TW202317589A - 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本揭露提供了某些伸烷基衍生物，其抑制某些K-Ras蛋白並因此可用於治療由此類蛋白質介導的癌症。還提供了含有此類化合物的藥物組成物以及用於製備此類化合物之方法。

Description

作為KRAS抑制劑的伸烷基衍生物
本揭露提供了某些伸烷基衍生物化合物，其抑制某些K-Ras蛋白並因此可用於治療由此類蛋白質介導的癌症。還提供了含有此類化合物的藥物組成物以及用於製備此類化合物之方法。
柯爾斯頓（Kirsten）大鼠肉瘤2病毒致癌基因同源物（KRAS）基因係一種普遍的癌基因，其編碼一種稱為K-Ras的小GTP酶轉導蛋白。K-Ras可以藉由在活性GTP結合形式和非活性GDP結合形式之間循環來充當分子開關（參見Science [科學] 2001;294:1299-304）。K-Ras傳訊由RAS鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）（例如非七激酶子（Son of Sevenless）同源物（SOS）蛋白）激活，該交換因子促進K-Ras的GDP與GTP交換（參見Curr Biol [當代生物學] 2005;15:563-74）。K-Ras和GTP酶激活蛋白（GAP）（如p120GAP和神經纖維瘤蛋白）之間的相互作用增強了K-Ras內在GTP酶活性並加速GTP水解和K-Ras傳訊的減少（參見Curr. Biol. [當代生物學] 2005;15:563-74）。
K-Ras通過幾個主要下游途徑（包括MAPK、PI3K和Ral-GEF途徑）進行傳訊，在細胞增殖、分化和存活的調節中發揮著至關重要的作用（參見Lung Cancer [肺癌] 2018;124: 53-64），其中，MAPK途徑最具特徵性（參見Mol. Cell Biol.[分子細胞生物學] 1995;15:6443-6453）。K-Ras-GTP結合並激活RAF激酶，使MEK磷酸化並隨後使ERK磷酸化。磷酸化ERK可以進一步激活下游胞質蛋白，然後其易位到細胞核以驅動不同基因的表現，傳播生長訊息。
PI3K途徑也參與RAS介導的腫瘤發生（參見Cell [細胞] 2007;129:957-968）。在被K-Ras-GTP激活後，PI3K使PIP2磷酸化以形成PIP3，激活PDK1，並且然後使AKT磷酸化。pAKT產生幾種生理底物（例如，mTOR、FOXO和NF-κB）的磷酸化，該等生理底物的磷酸化促進代謝、細胞週期進展、對細胞凋亡的抗性、細胞存活和遷移。Ral-GEF傳訊途徑在RAS介導的腫瘤發生中也起關鍵作用（參見Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. [美國國家科學院院刊] 1994; 91:11089-11093）。K-Ras效應器（RALGDS）刺激RAS家族RAL-A/B小GTP酶用於隨後的傳訊級聯。RALGDS還可以促進JNK途徑以刺激促存活和細胞週期進展基因的轉錄，以促進細胞增殖和存活。
KRAS基因係人類癌症中最常見的突變的致癌基因。KRAS突變與不良臨床結果相關，並且在胰臟癌（約90%）、結腸直腸癌（約44%）和非小細胞肺癌（NSCLC）（約29%）中發現的頻率很高（參見Cancer Discov. [癌症發現] 2021;11:1-16）。KRAS突變也存在於乳癌、肝癌、膽道惡性腫瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌和骨髓性白血病中。最常見的KRAS突變在殘基G12（77%）、G13（10%）和Q61（6%）處觀察到，並且人類惡性腫瘤中最主要的KRAS變體係G12D（35%），其次係G12V（29%）、G12C（21%）、G12A（7%）、G12R（5%）、和G12S（3%）（參見Cancer Discov. [癌症發現] 2021;11:1-16）。該等突變藉由干擾GAP結合/刺激和/或降低K-Ras內在GTP酶活性來擾亂K-Ras的GTP水解，導致蛋白質和K-Ras傳訊的組成型激活。
靶向KRAS傳訊一直以來都是藥物開發的長期追求。在KRAS突變體中，K-Ras G12C提供了特殊的機會，因為它攜帶一個非天然半胱胺酸殘基，該非天然半胱胺酸殘基可以作為親核試劑，並且因此可以被共價附著靶向。包括AMG510、MRTX849、JNJ-74699157和LY349944631在內的幾種此類共價抑制劑正在臨床試驗中，用於治療患有KRAS G12C突變的癌症患者（參見ACS Cent. Sci. [ACS中心科學] 2020;6:1753-1761）。該等化合物在K-Ras的開關II區域佔據一個動態口袋，從而不可逆地將K-Ras G12C鎖定在非活性的GDP結合狀態。由於包括G12C在內的KRAS突變主要富集癌細胞中的活性狀態蛋白，因此需要足夠的殘餘GTP酶活性和核苷酸循環才能藉由非活性狀態選擇性藥物有效抑制K-Ras（參見Cell [細胞] 2020; 183(4):850-859）。目前，臨床試驗中沒有分子可以藉由與其活性GTP形式或GTP和GDP形式結合來抑制K-Ras G12C。K-Ras活性形式的抑制劑在抑制細胞生長和存活方面應該更有效，並且與結合至K-Ras非活性形式的抑制劑相比，對適應性抗性的敏感性更低。與K-ras G12C突變體相比，其他普遍的K-Ras突變體（如G12D）不含非天然半胱胺酸殘基，並以極低的速率通過非活性狀態循環，從而使非G12C突變體特異性藥物發現更具挑戰性。
鑒於K-Ras突變體在人類惡性腫瘤中的作用，對於為具有KRAS突變的癌症患者開發新治療的醫療需求仍未得到滿足。本揭露滿足此需求及相關需求。
在第一方面，提供了具有式 (I) 之化合物：
Figure 02_image001
(I) 其中： U、V和W係CH；或U、V和W中的一個或兩個係N並且U、V和W中的另一個係CH； R 1係具有下式之環：
Figure 02_image003
其中： m和n中的一個係0、1或2，並且m和n中的另一個係0、1、2或3； m1、n1、m5和n5獨立地是0、1或2，條件是m5和n5中的一個係至少1； p、q、p4和q4獨立地是0、1或2，並且y係0或1； R 6、R 8、R 10、R 26和R 28獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，條件是R 6、R 10和R 28未附接至環-NH-； R 7、R 9、R 11、R 27和R 29獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，條件是R 7、R 11和R 29未附接至環-NH-；或 當R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，則R 6和R 7可以組合形成-(CH 2) z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R 6a係氫、氘、烷基、伸烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件是R 6a未附接至環-NH-； R 6b係氫或烷基，條件是R 6b未附接至環-NH-；或 當R 6a和R 6b附接至環(a’)的同一碳上時，它們可以組合形成環伸烷基； R 29a和R 29b獨立地是氫、烷基、羥基、氰基或氰基甲基，條件是R 29a和R 29b未附接至環-NH-； R 2係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基，條件是當U、V和W中的兩個係N時，R 2不存在； R 3係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R 4係-Z-R 30，其中Z係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R 30係雜環基烷基、稠合的雜環基烷基、二環雜環基、二環雜環基烷基、稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、環烯基稠合的二環雜環基、環烯基稠合的二環雜環基烷基、雜環烯基稠合的二環雜環基、雜環烯基稠合的二環雜環基烷基、二環雜環烯基、二環雜環烯基烷基、三環雜環基、三環雜環基烷基、稠合的三環雜環基或稠合的三環雜環基烷基，其中： (1) 稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基被R a、R b和R c取代，其中R a係氫、烷基、烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基或=CR 31R 32； (2) 雜環基烷基的雜環基和二環雜環基——本身或作為二環雜環基烷基的一部分被R d、R e和R f取代，其中R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基，或R d係=CR 33R 34； (3) 稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分、以及稠合的三環雜環基——本身或作為稠合的三環雜環基烷基的一部分獨立地被R g、R h和R i取代，其中R g係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基或=CR 35R 36；並且 (4) 二環雜環烯基——本身或作為二環雜環烯基烷基的一部分、環烯基稠合的二環雜環基——本身或作為環烯基稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環烯基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環烯基稠合的二環雜環基烷基的一部分獨立地被R j、R k和R m取代，其中R j係氫、烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基或烷氧基伸烷基或=CR 37R 38；其中： R 31、R 33、R 35和R 37獨立地是氫、烷基或氟並且R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是氰基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或環烷基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基和環烷基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羥基）、雜環基、苯基或雜芳基（其中雜環基、苯基和雜芳基視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基和羥基），或彼此獨立地，R 31和R 32、R 33和R 34、R 35和R 36、以及R 37和R 38與它們所附接的碳原子一起形成視需要被以下取代的環伸烷基：烷基、鹵代、烷氧基或羥基； R b、R e、R h和R k獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——本身或作為雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）或-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基），條件是當R 30係雜環基烷基、二環雜環基或二環雜環基烷基並且R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基或烷氧基伸烷基時，則R e不是氫；並且 R c、R f、R i和R m獨立地是氫、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基；並且 R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R 44係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基；或 其藥學上可接受的鹽。
在第一方面的一個實施方式中，具有式 (I) 之化合物不是： 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基-4-亞甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇；或 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((5,5-二甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇。
在第二方面，提供了藥物組成物，其包含具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
在第三方面，提供了一種抑制細胞中K-Ras，特別是K-Ras G12D之方法，該方法包括使細胞與具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）接觸。在第三方面的一個實施方式中，該接觸係在體外。在第三方面的另一個實施方式中，該接觸係在體內。
在第四方面，提供了一種在體外或體內抑制細胞增殖之方法，該方法包括使細胞與如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥物組成物接觸。在第四方面的一個實施方式中，該接觸係在體外。在第四方面的另一個實施方式中，該接觸係在體內。
在第五方面，提供了在患者（較佳的是需要這種治療的患者）中治療癌症之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與如本文所述之治療有效量的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物。
在第六方面，提供了在患者（較佳的是需要這種治療的患者）中治療與K-Ras，特別是K-Ras G12D相關的癌症之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這種治療的患者）投與如本文所述之治療有效量的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物。
在第七方面，提供了如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用作藥物。在一個實施方式中，該藥物可用於治療癌症。
在第八方面，提供了如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）、或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組成物，用於作為療法使用。
在第九方面，提供了如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）、或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組成物，用於在癌症的治療中使用。
在第十方面，提供了如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，用於在治療與KRas相關的癌症，特別是與K-Ras G12D相關的癌症中使用。
在第十一方面，提供了如本文揭露的具有式 (I) 之化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，用於在抑制K-Ras，特別是K-Ras G12D中使用。在第十二方面中，提供了選自以下的中間體：
Figure 02_image005
Figure 02_image007
Figure 02_image009
Figure 02_image011
，其中每個R係烷基並且每個PG x係羥基保護基團（例如，Boc、三級丁基二甲基矽基、三級丁基二苯基矽基或CBz）。
在第十三方面，提供了一種製備具有式 (I) 之化合物之方法，其中R 4係
Figure 02_image013
，該方法包括以下步驟： (i) 在胺甲醯化反應條件下，用式HR 39（其中R 39如第一方面（或本文下面的其任一實施方式）的式 (I) 中所定義）的胺處理具有式 3-a（其中PG係胺基保護基團並且U、V、W、R 2、R 3、R 5、R 6、R 7、R 6a、R 6b如第一方面（或本文下面揭露的任一實施方式）的式 (I) 中所定義）的化合物：
Figure 02_image015
以提供具有式3-b之化合物：
Figure 02_image017
；以及 (ii) 去除該胺基保護基團。
在第十三方面的一個實施方式中，步驟 (1) 在偶合劑（例如，N,N'-羰基二咪唑或氯甲酸4-硝基苯氯甲酸酯）的存在下進行。
在涉及治療癌症的上述方面中的任一項中，進一步的實施方式包括將具有式 (I) 之化合物（或本文揭露的其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗癌劑組合投與。當使用組合療法時，可同時地或依次地投與該等藥劑。
相關申請的交叉引用
本申請要求2021年7月14日提交的美國臨時申請案號63/221,764的優先權和權益，將其內容藉由援引以其全文併入本文。 定義：
除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請之目的定義的並且具有以下含義：
「烷基」意指一至六個碳原子的直鏈飽和單價烴基或三至六個碳原子的支鏈飽和單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。
除非另有說明，否則「伸烷基」意指一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。
「烯基」意指含有雙鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
「炔基」意指含有三鍵的二至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳原子的支鏈單價烴基，例如，乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基等。
「烷基胺基」意指-NHR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲基胺基、乙基胺基等。
「烷硫基」意指-SR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲硫基、乙硫基等。
「烷基磺醯基」意指-SO 2R基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
「烷氧基」意指-OR基，其中R係如上所定義的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基等。
「烷氧基烷基」意指經至少一個烷氧基（如上所定義的一或兩個烷氧基）取代的一至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳的支鏈單價烴基，例如，2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
「烷氧基烷基氧基」意指-OR基，其中R係如上文所定義的烷氧基烷基。實例包括但不限於，2-甲氧基乙基氧基，1-、2-或3-甲氧基丙基氧基，2-乙氧基乙基氧基等。
「烷氧基烷基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上所定義的烷基氧基烷基。實例包括但不限於，2-甲氧基乙基氧基甲基，甲氧基甲氧基甲基，1-、2-或3-甲氧基丙基氧基甲基，2-乙氧基乙基氧基甲基等。
「伸烷基」意指式R=的基團，其中R係如上所定義的烷基。實例包括但不限於，亞甲基(H 2C=)、伸乙基(CH 3CH=)、伸己基(CH 3(CH 2) 4CH=)、2-伸丙基(=C(CH 3) 2)等。例如，在以下的化合物中：
Figure 02_image019
箭頭所指示的方框內包圍的係伸烷基基團（亞甲基）。
「烷氧基伸烷基」意指式=R的基團，其中R係如上所定義的烷氧基烷基。實例包括但不限於，甲氧基伸乙基(CH 3OCH 2CH=)、乙氧基伸乙基(C 2H 5OCH 2CH=)、1-甲氧基伸乙基(=C(CH 3)OCH 3)等。例如，在以下的化合物中：
Figure 02_image021
箭頭所指示的方框內包圍的係烷氧基伸烷基基團（甲氧基伸乙基）。
「烷氧羰基」意指-C(O)OR基（其中R係如上所定義的烷基），例如，甲氧羰基、乙氧羰基等。
「胺基」意指-NH 2基。
「芳基」意指6至10個環原子的單價單環或二環芳族烴基，例如，苯基或萘基。
「芳烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的芳基。實例包括但不限於，苄基、苯乙基等。
除非另有說明，否則「二環雜環基」意指具有8個至12個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。此外，雜環基環中的一或兩個環碳原子可以視需要經-CO-基團置換。更特別地，術語二環雜環基包括但不限於六氫-1H-吡口巾基等。
「二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的二環雜環基。實例包括但不限於，六氫-1H-吡口巾基甲基、六氫-1H-吡口巾基乙基等。
除非另有說明，否則「二環雜環烯基」意指具有8個至12個環原子的單價稠合的二環，其含有雙鍵並且其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。此外，該雜環基環中的一或兩個環碳原子可以視需要經-CO-基團置換。更特別地，術語二環雜環烯基包括但不限於2,3-二氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基等。
「二環雜環烯基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的二環雜環烯基。實例包括但不限於，2,3-二氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基甲基、2,3-二氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基乙基等。
「橋接的環烷基」意指具有5至8個環碳環原子的飽和二環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CRR')n基團連接，其中n係1至3並且R和R'獨立地是H或甲基（在本文中也可稱為「橋接」基團）。除非另有說明，否則橋接的環烷基視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、和氰基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基等。
「橋接的環烷基氧基」意指-OR基，其中R係如上所定義的橋接的環烷基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊氧基、雙環[2.1.1]己氧基等。
「橋接的環烷基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上所定義的橋接的環烷基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊氧基-甲基、雙環[1.1.1]戊氧基乙基、雙環[2.1.1]己氧基甲基等。
「橋接的環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的橋接的環烷基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊基甲基、雙環[2.1.1]己基甲基等。
「橋接的環烷基烷基氧基」意指-O-R基，其中R係如上所定義的橋接的環烷基烷基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊基甲基氧基、雙環[1.1.1]戊基乙基氧基、雙環[2.1.1]己基甲基氧基等。
「橋接的環烷基烷基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上所定義的橋接的環烷基烷基。實例包括但不限於，雙環[1.1.1]戊基甲基氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基乙基氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基乙基氧基乙基、雙環[2.1.1]己基甲基氧基乙基等。
「環烷基」意指三至十個碳原子的單環飽和單價烴基。實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
「環伸烷基」意指三至十個碳原子的單環飽和二價烴基。實例包括但不限於，1,1-環伸丙基、1,1-環伸丁基、1,1-環伸戊基等。
「環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於，環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基等。
「環烷基氧基」或「環烷氧基」意指-OR基，其中R係如上文所定義的環烷基。實例包括但不限於，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊氧基、環己氧基等。
「環烷基烷基氧基」意指-OR基，其中R係如上文所定義的環烷基烷基。實例包括但不限於，環丙基甲基氧基、環丁基甲基氧基、環戊基甲基氧基、環己基乙基氧基等。
「環烷基氧基烷基」或「環烷氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於，環丙基氧基甲基、環丁基氧基甲基等。
「環烷基烷基氧基烷基氧基」意指-OR基，其中R係如上文所定義的環烷基烷基氧基烷基。實例包括但不限於，環丙基甲基氧基乙基氧基、環丁基乙基氧基乙基氧基等。
「環烷基烷基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上文所定義的環烷基烷基。實例包括但不限於，環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基等。
「環烯基」係指具有三個至十個碳原子的單環單價烴基，其含有雙鍵。實例包括但不限於，環丁烯基、環戊基、環戊-2-烯基、環己烯基等。
除非另有說明，否則「環烯基稠合的二環雜環基」意指具有8個至10個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C，並且其中該二環的兩個相鄰環原子稠合到如本文所定義的環烯基的兩個相鄰環原子。實例包括但不限於2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氫環戊[b]吡口巾-7a-基等。
「環烯基稠合的二環雜環基烷基」意指(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的環烯基稠合的二環雜環基。實例包括但不限於2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氫環戊[b]吡口巾-7a-基甲基、2,3,3a,5,6,7,7a,8-八氫環戊[b]吡口巾-7a-基乙基等。
「氰基烷基」意指經氰基取代的一至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳的支鏈單價烴基，例如氰基甲基、氰基乙基等。
「氰基烯基」意指如上所定義的烯基，其中烯基鏈中的一個氫原子被氰基取代。實例包括但不限於，-C=C(CN)、-CH 2C=C(CN)等。
「氰基炔基」意指如上所定義的炔基，其中炔基鏈中的一個氫原子被氰基取代。實例包括但不限於,-C≡C(CN)、-CH 2C≡C(CN)等。
「氘」意指 2H或D。
「二烷基胺基」意指-NRR’基，其中R和R’獨立地是如上所定義的烷基，例如，二甲胺基、甲基乙胺基等。
除非另有說明，否則「稠合的二環雜環基」意指具有8個至10個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，一個環原子可為-CO-，並且剩餘的環原子係C，並且其中該二環的兩個相鄰環原子稠合到苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子上，各自如本文所定義，除非另外說明。更特別地，術語稠合的二環雜環基包括但不限於，2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[3,2-a]吡口巾-3b-基等。
「稠合的二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的稠合的二環雜環基。實例包括但不限於，六氫-1H-吡口巾基甲基、六氫-1H-吡口巾基乙基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基甲基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基甲基等。
如本文所用，「稠合的環烷基」係指如上所定義的環烷基，其中環烷基環的兩個相鄰環原子稠合至苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子，各自如本文所定義，除非另外說明。稠合的環烷基可以附接在環的任何原子處。稠合的環烷基之非限制性實例包括雙環[4.1.0]庚-1,3,5-三烯、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯等。
「稠合的螺環烷基」意指如本文所定義的螺環烷基，其中螺環烷基的兩個相鄰環原子稠合至苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子，各自如本文所定義。
「稠合的雜環基」意指具有4個至7個環原子的飽和的單價單環，具有一個至三個獨立地選自N、O和S(O)n（其中n係0）的雜原子，一個環原子可為-CO-，並且剩餘的環原子係碳，並且進一步的其中該單環的兩個相鄰環原子稠合到環烷基、苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子上，各自如本文所定義，除非另外說明。一或多個氮原子視需要被氧化視需要四級銨化並且飽和的單環中稠合的環原子的一個或兩個碳原子包括與稠合的苯基或五或六員雜芳基共用的兩個共同環頂點。稠合的雜環基可以附接在環的任何原子處。稠合的雜環烷基之非限制性實例包括2,3-二氫苯并[b][1,4]-二㗁𠯤基、2-氧雜雙環[3.1.0]己烷基、吲哚啉-2-酮-1-基、二氫吲哚基等。
如本文所用，「稠合的雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的稠合的雜環基。
除非另有說明，否則「稠合的三環雜環基」意指具有9個至16個環原子（較佳的是，10至14個環原子）的飽和的單價稠合三環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，一個環原子可為-CO-，並且剩餘的環原子係C，並且其中該三環的兩個相鄰環原子（較佳的是，除了三環的中心環之外的環的兩個相鄰環原子）稠合到環烷基、苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子上，各自如本文所定義，除非另外說明。術語稠合的三環雜環基包括但不限於，
Figure 02_image023
等。
「稠合的三環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的稠合的三環雜環基。實例包括但不限於，
Figure 02_image025
等。
如本文所定義，「稠合的雜芳基」意指稠合的二環雜芳基，其中雜芳基環的兩個相鄰環原子稠合至苯基的兩個相鄰環原子。
「鹵代」意指氟、氯、溴或碘，較佳的是氟或氯。
「鹵代烷基」係指被一或多個鹵素原子（例如一個至五個鹵素原子（如氟或氯））取代的如上所定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH 2Cl、-CF 3、-CHF 2、-CH 2CF 3、-CF 2CF 3、-CF(CH 3) 2等。當烷基僅經氟取代時，在本申請中可將其稱為氟烷基。
「鹵代伸烷基」意指式=R的基團，其中R係如上所定義的鹵代烷基。實例包括但不限於，二氟亞甲基(=CF 2)、2,2-二氟伸乙基(=CHCHF 2)、1-氟伸乙基=CFCH 3)等。例如，在以下的化合物中：
Figure 02_image027
箭頭所指的基團係鹵代伸烷基基團、二氟亞甲基。
「鹵代烷氧基」係指-OR基（其中R係如上所定義的鹵代烷基），例如-OCF 3、-OCHF 2等。當R係鹵代烷基（其中該烷基僅被氟取代）時，在本申請中其可被稱作氟烷氧基。
「羥基烷基」意指經一或兩個羥基取代的一至六個碳原子的直鏈單價烴基或三至六個碳的支鏈單價烴基，條件是如果存在兩個羥基，則它們兩個不在同一碳原子上。代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
「雜烷基」意指如上所定義的烷基，其中一個或兩個碳原子被O、NR（R為H或烷基）或S置換，條件是雜烷基基團經由碳原子附接至分子的其餘部分，例如甲氧基甲基、甲基乙基胺基乙基等。
除非另有說明，否則「雜芳基」意指5至10個環原子的單價單環或稠合的二環芳族基，其中一或多個（在一個實施方式中，一、二或三個）環原子係選自N 、O或S的雜原子，剩餘的環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、噠𠯤基、三唑基、四唑基等。如本文所定義，術語「雜芳基」和「芳基」係相互排斥的。當雜芳基環含有5或6個環原子時，本文中還將其稱為5員或6員雜芳基。當雜芳基環係9或10個環原子之稠合的二環芳香族基時，本文中還將其稱為稠合的二環雜芳基。
「雜芳烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的雜芳基，例如，吡啶基甲基等。當雜芳烷基中的雜芳基環含有5或6個環原子時，本文中還將其稱為5員或6員雜芳烷基。
除非另有說明，否則「雜環基」係指具有4個至8個環原子的飽和或不飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。此外，雜環基環中的一或兩個環碳原子可以視需要經-CO-基團置換。更特別地，術語雜環基包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉基等。當雜環基環係不飽和的時，它可以含有一個或兩個環雙鍵，條件是該環不是芳香的並且在本文中可以稱為雜環烯基。當雜環基基團含有至少一個氮原子時，其在本文中也被稱為雜環胺基並且其係雜環基基團的子集。
「雜環基烷基」或「雜環烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的雜環基環，例如，四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基等。
「雜環基氧基」意指如上所定義的、其中R係雜環基的-OR基。實例包括但不限於，四氫呋喃基氧基、吡咯啶基氧基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基、𠰌啉基氧基等。
「雜環基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上文所定義的雜環基。實例包括但不限於，四氫呋喃基氧基甲基、吡咯啶基氧基甲基、吡咯啶基氧基乙基、哌啶基氧基、哌𠯤基氧基乙基、𠰌啉基氧基乙基等。
「雜環基烷基氧基」意指如上所定義的、其中R係雜環基烷基的-O-R基。實例包括但不限於，四氫呋喃基甲基氧基、吡咯啶基甲基氧基、吡咯啶基乙基氧基、哌啶基甲基氧基、哌𠯤基甲基氧基、𠰌啉基乙基氧基等。
「雜環基烷基氧基烷基」意指-(伸烷基)-OR基，其中R係如上文所定義的雜環基烷基。實例包括但不限於，四氫呋喃基甲基氧基甲基、吡咯啶基甲基氧基甲基、吡咯啶基乙基氧基甲基、哌啶基甲基氧基甲基、哌𠯤基甲基乙基、𠰌啉基乙基氧基甲基等。
「雜環基稠合的二環雜環基」意指如本文所定義的二環雜環基（較佳的是8至10個環原子的二環雜環基），其中二環雜環基的兩個相鄰環原子與如本文定義的二環雜環基環的兩個相鄰環原子融合，條件是雜環基環含有至少兩個獨立地選自N、O和S(O) n的雜原子，其中n係0至2的整數。術語雜環基稠合的二環雜環基包括但不限於，
Figure 02_image029
等。
「雜環基稠合的二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的雜環基稠合的二環雜環基。
除非另有說明，否則「雜環烯基稠合的二環雜環基」意指具有8個至10個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C，並且其中該二環的兩個相鄰環原子稠合到如本文所定義的雜環烯基的兩個相鄰環原子。實例包括但不限於1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氫哌喃[4,3-b]吡口巾-5a-基等。
「雜環烯基稠合的二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的雜環烯基稠合的二環雜環基。實例包括但不限於1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氫哌喃[4,3-b]吡口巾-5a-基甲基、1,3,5,5a,6,7,8,9a-八氫哌喃[4,3-b]吡口巾-5a-基乙基等。
如本文所用的「側氧基」，單獨或組合情況下，係指=(O)。
「視需要取代的芳基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的芳基，該等取代基獨立地選自烷基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、烷基磺醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。當芳基係苯基時，視需要取代的芳基在本文中被稱為視需要取代的苯基。
「視需要取代的雜芳基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜芳基，該等取代基獨立地選自烷基、烷基磺醯基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、和氰基。
除非另有說明，否則「視需要取代的雜環基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、羥基、環烷基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、氰基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。
「視需要取代的雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的視需要取代的雜環基。
除非另有說明，否則「三環雜環基」意指具有9個至14個，較佳的是12至14個環原子的飽和的單價稠合三環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，一個環原子可為-CO-，並且剩餘的環原子係C。此外，雜環基環中的一或兩個環碳原子可以視需要經-CO-基團置換。術語三環雜環基包括但不限於，
Figure 02_image031
等。
「三環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的三環雜環基。實例包括但不限於，
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
等。
本揭露還包括具有式 (I) 之化合物的受保護的衍生物。例如，當具有式 (I) 之化合物含有基團（如羥基、羧基或含有一或多個氮原子的任何基團）時，該等基團可以被適合的保護基團保護。適合的保護基團的綜合列表可以發現於T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團], 第5版, John Wiley & Sons，Inc [約翰·威利父子出版公司]. (2014)中，將該文獻的揭露內容藉由援引以其全文併入本文。本揭露之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知的方法製備。
本揭露還包括具有式 (I) 之化合物的多晶形式和氘化的形式或其藥學上可接受的鹽。
術語「前驅藥」係指在體內變得更具活性的化合物。具有式 (I) 之某些化合物還可以作為前驅藥存在，如在 Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology[在藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學、以及酶學]（Testa, Bernard和Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, 蘇黎世, 瑞士 2003）中所描述。本文描述的化合物的前驅藥係在生理條件下容易進行化學變化以提供活性化合物的化合物的結構修飾形式。因為在一些情況下前驅藥比化合物或母體藥物更容易投與，所以它們經常是有用的。例如，它們可以藉由口服投與而具有可生物利用性，然而母體藥物卻不行。本領域已知多種前驅藥衍生物，例如依賴前驅藥的水解切割或氧化激活的那些。前驅藥之實例（但不限於）係作為酯（該「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸，活性實體。另外的實例包括化合物的肽基衍生物。
化合物的「藥學上可接受的鹽」意指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望的藥理學活性的鹽。此類鹽包括： 與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等形成的酸加成鹽；或 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子）置換而形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、 N-甲基葡糖胺等）配位形成的鹽。應理解，藥學上可接受的鹽係無毒的。關於適合的藥學上可接受的鹽的另外的資訊可以發現於 Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]，第17版，Mack Publishing Company [馬克出版公司]，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985中，將其藉由援引以其全文併入本文。
該具有式 (I) 之化合物可以具有多個不對稱中心。包含不對稱取代的原子的具有式 (I) 之化合物能以旋光活性形式或消旋形式被分離。化合物的單獨的立體異構物可以藉由從含有手性中心的可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物產物的混合物隨後分離（例如轉化成非對映體的混合物隨後分離或重結晶、層析技術、在手性層析柱上直接分離鏡像異構物、或本領域已知的任何其他適當的方法）來製備。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、手性或非對映體形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本揭露的範圍之內。本領域的普通技術者也應理解，當化合物表示為(R)立體異構物時，它可以含有對應的(S)立體異構物作為雜質，並且反之亦然。
某些具有式 (I) 之化合物能夠以互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露的範圍之內。此外，如本文使用的，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當該等環基團（例如芳基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是其包括所有可能的異構物。此外，具有式 (I) 之化合物的所有水合物都在本揭露的範圍之內。
具有式 (I) 之化合物還可以在構成此類化合物的一或多個原子上包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可經定義為從自然中發現的量至所討論的原子的100%的量，僅在一或多種同位素富集原子的存在方面不同。可摻入本發明化合物（例如式 (I) 之化合物（以及本文揭露的其任何實施方式，包括具體化合物））中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別為例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I和 1251。同位素標記的化合物（例如，用 3H和 14C標記的化合物）可用於化合物或基質組織分佈測定中。氚化的（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素因其容易製備和可檢測性而是有用的。此外，經較重同位素，如氘（即， 2H）取代可提供由更高代謝穩定性產生的某些治療優點（例如，增加的活體內半衰期或降低的劑量要求）。在一些實施方式中，在具有式 (I) 之化合物中，包括在下表1和2中，一或多個氫原子被 2H或 3H置換，或者一或多個碳原子被 13C-或 14C-富集的碳置換。正電子發射同位素（例如 15O、 13N、 11C和 15F）可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究，以檢查基質受體的佔有率。藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑，通常可以藉由以下程序來製備同位素標記的化合物，該等程序類似於本文方案或實例中揭露的那些。
「藥學上可接受的載劑或賦形劑」意指在製備藥物組成物中有用的載劑或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載劑或賦形劑。
如在本說明書和申請專利範圍中使用的「藥學上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和超過一種此類賦形劑兩者。
「螺環烷基」意指具有5個至10個環原子的飽和二環單價環，其中該等環僅通過一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為四級碳（「螺碳」）。除非另有說明，否則螺環烷基視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、和氰基。代表性實例包括但不限於，螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]-壬烷等。
如本文使用的，術語「約」旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變數。當沒有列舉出特定的誤差範圍（例如，數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為表示涵蓋 ± 10%，較佳的是為 ± 5%的範圍，包括所列舉的值和範圍。
式 (I) 中R dd的定義中的短語視需要取代的芳基（以及用於定義式 (I) 中其他基團的類似短語）旨在涵蓋未取代的芳基以及被取代基取代的芳基，該取代基由本申請中取代基的定義表示。
本文提供的某些結構被繪製為具有一或多個浮動的取代基。除非另外提供或另外從上下文清楚可見，否則在化學上可行且化合價規則允許的情況下，一或多個取代基可以存在於它們通過環所繪製的該環的任何原子上。例如，在具有式 (I) 之結構中：
Figure 02_image037
(I) R 2和R 3基團係浮動的取代基，並且當U、V和W係CH時，該等取代基可以置換喹唑啉環的
Figure 02_image039
部分的U、V、W中任一個的氫原子。
如本文使用的，術語「疾病」旨在為一般同義的，並且可以與術語「障礙」、「綜合症」和「病症」（在醫學病症時）互換使用，其中所有該等都反映了人類或動物體的或者損害了其正常功能的部分之一的異常情況，典型表現為差異的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。
術語「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露中所述之疾病或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與或以每種活性成分的多個分開的膠囊投與。此外，這種投與還涵蓋以依次的方式使用每種類型的治療劑。在任何一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病症或障礙方面提供藥物組合的有益作用。
術語「患者」通常與術語「受試者」同義，並且包括所有哺乳動物，包括人。患者之實例包括人、牲畜（例如牛、山羊、綿羊、豬和兔）和寵物（例如狗、貓、兔和馬）。較佳的是，患者係人。
「治療（treating或treatment）」疾病包括： (1) 預防該疾病，即，使疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病，但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的哺乳動物中不發展； (2) 抑制該疾病，即，延遲，阻滯（即，穩定），或降低該疾病或其臨床症狀的發展或嚴重程度；或 (3) 緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
在一個實施方式中，治療疾病或疾病的治療包括抑制該疾病，即延遲、阻滯或降低該疾病的發展或嚴重程度或其臨床症狀；或緩解疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。
「治療有效量」係指當向患者投與以用於治療疾病時，足以影響該疾病的此類治療的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病和它的嚴重性以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。本文揭露的治療有效量的K-ras抑制劑可以以單一劑型或其多個劑型投與於患者。例如，600 mg劑量的K-ras抑制劑可以以單一的600 mg片劑或兩個300 mg片劑投與。
與K-Ras G12D相關的術語「抑制」和「降低」或該等術語的任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以達到所需的結果。例如，與正常活性相比，減少可為K-Ras G12D GTP酶活性降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍；K-Ras G12D GTP結合親和力可能減少或G12D GDP結合親和力可能增加；GTP解離速率可能增加或GDP解離速率可能減少；K-Ras途徑下游訊息轉導分子水平可能減少，例如，pERK水平可能減少；和/或K-Ras複合物與下游傳訊分子結合可能減少。
以下化合物表1中揭露了代表性的具有式 (I) 之化合物： 化合物表1
化合物編號 化合物 名稱
1
Figure 02_image041
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
2
Figure 02_image043
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
3
Figure 02_image045
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6S,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
4
Figure 02_image047
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
5
Figure 02_image049
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(環丙基甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
6a
Figure 02_image051
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
6b
Figure 02_image053
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
7
Figure 02_image055
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇 和 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
8
Figure 02_image057
 4-(4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
9
Figure 02_image059
 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇
10
Figure 02_image061
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
11
Figure 02_image063
 4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
12
Figure 02_image065
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
13
Figure 02_image067
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
14
Figure 02_image069
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
15
Figure 02_image071
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
16
Figure 02_image073
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
17
Figure 02_image075
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
18
Figure 02_image077
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
19
Figure 02_image079
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
20a
Figure 02_image081
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
20b
Figure 02_image083
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
21
Figure 02_image085
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
22
Figure 02_image087
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
23a
Figure 02_image089
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶   
23b
Figure 02_image091
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
24
Figure 02_image093
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
25
Figure 02_image095
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
26
Figure 02_image097
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
27
Figure 02_image099
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
28
Figure 02_image101
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
29
Figure 02_image103
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-(丙-2-亞基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
30
Figure 02_image105
 7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
31
Figure 02_image107
 2-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷
32
Figure 02_image109
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
33a
Figure 02_image111
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
33b
Figure 02_image113
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
34
Figure 02_image115
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶 和 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
35
Figure 02_image117
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
36
Figure 02_image119
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
37
Figure 02_image121
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(環丙氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
38
Figure 02_image123
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
39
Figure 02_image125
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
40
Figure 02_image127
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
41
Figure 02_image129
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
42
Figure 02_image131
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
43
Figure 02_image133
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-異丁基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
44
Figure 02_image135
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-環丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
45
Figure 02_image137
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-異丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
46
Figure 02_image139
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
47
Figure 02_image141
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-環丙氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
48
Figure 02_image143
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
49
Figure 02_image145
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
50
Figure 02_image147
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
51
Figure 02_image149
 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
52
Figure 02_image151
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 二甲基胺基甲酸酯
53
Figure 02_image153
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 氮雜環丁烷-1-甲酸酯
54
Figure 02_image155
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸酯
55
Figure 02_image157
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲酸酯
56
Figure 02_image159
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 吡咯啶-1-甲酸酯
57
Figure 02_image161
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-氟吡咯啶-1-甲酸酯
58
Figure 02_image163
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸酯
59
Figure 02_image165
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 乙基(甲基)胺基甲酸酯
60
Figure 02_image167
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 𠰌啉-4-甲酸酯
61
Figure 02_image169
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 (S)-3-氟吡咯啶-1-甲酸酯
62
Figure 02_image171
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 (R)-3-氟吡咯啶-1-甲酸酯
63
Figure 02_image173
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
64
Figure 02_image175
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 哌啶-1-甲酸酯
65
Figure 02_image177
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3,3-二氟哌啶-1-甲酸酯
66
Figure 02_image179
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-(三氟甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸酯
67
Figure 02_image181
 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
所考慮的具有式 (I) 之化合物在以下的化合物表2中提供： 化合物表 2
化合物編號 結構 名稱
2-1
Figure 02_image183
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(2-(2-甲氧基乙氧基)伸乙基)-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-2
Figure 02_image185
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((2-(2-(環丙基甲氧基)伸乙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-3
Figure 02_image187
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-((2-(甲氧基甲基)環丙基)-亞甲基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-4
Figure 02_image189
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-((2-甲氧基環丙基)亞甲基)-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-5
Figure 02_image191
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(2-(2-甲氧基環丙基)伸乙基)-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-6
Figure 02_image193
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(3-甲氧基環伸丁基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-7
Figure 02_image195
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(1-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-伸乙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-8
Figure 02_image197
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1,3,5,7,8,9a-六氫哌喃[4,3-b]吡口巾-5a(6H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-9
Figure 02_image199
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2,3,3a,6,7,8-六氫環戊-[b]吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-10
Figure 02_image201
 (7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 二甲基胺基甲酸酯
2-11
Figure 02_image203
 (7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羥基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯
2-12
Figure 02_image205
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((6-亞甲基六氫-1H-呋喃并[3,4-b]-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-13
Figure 02_image207
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-(氟亞甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
2-14
Figure 02_image209
 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((5-(氟亞甲基)-1-甲基-1,5,6,8-四氫吡唑并[4,3-a]吡口巾-3b(4H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-萘-2-醇
2-15
Figure 02_image211
 7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基八氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡口巾
實施方式 A ：
在以下另外的實施方式1-109中，本揭露包括：
1.     在實施方式1中，提供了如在概述的第一方面所定義的具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和/或概述中的其第一實施方式。
2.     在實施方式2中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係稠合的雜環基烷基，其中稠合的雜環基烷基中的稠合的雜環基被如概述中所定義的R a、R b和R c取代。
3.     在實施方式3中，實施方式1和2中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基係被如其中定義的R a、R b和R c取代的異二氫吲哚基。
4.     在實施方式4中，實施方式1、2或3的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a係氫。
5.     在實施方式5中，實施方式1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a係烷基。
6.     在實施方式6中，實施方式1至3和5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、或三級丁基。
7.     在實施方式7中，實施方式1至3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a係烯基或鹵代烯基。
8.     在實施方式8中，實施方式1至3和7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a係乙烯基、2-氟乙烯基、2-丙烯-1-基或2-丁烯-1-基。
9.     在實施方式9中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係雜環基烷基、二環雜環基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和二環雜環基——本身或作為二環雜環基烷基的一部分被如其中定義的R d、R e和R f取代。
10.   在實施方式10中，實施方式1和9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係雜環基烷基，其中雜環基烷基的雜環基被如其中定義的R d、R e和R f取代。
11.   在實施方式11中，實施方式1、9和10中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜環基烷基係吡咯啶-2-基甲基、哌啶-2-基甲基或哌啶-3-基甲基，較佳的是被如其中定義的R d、R e和R f取代的吡咯啶-2-基甲基。
12.   在實施方式12中，實施方式1和9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R d、R e和R f取代的二環雜環烷基烷基。
13.   在實施方式13中，實施方式1、9和12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係六氫-1H-吡口巾-7a-基烷基，較佳的是，六氫-1H-吡口巾-7a-基甲基，其中六氫-1H-吡口巾-7a-基被如其中定義的R d、R e和R f取代。14. 在實施方式14中，實施方式1、9和12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image213
，並且被如其中定義的R e和R f取代，較佳的是，
Figure 02_image213
係
Figure 02_image216
，其中R d、R e和R f係如其中定義的。
15.   在實施方式15中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基、三環雜環基烷基、稠合的三環雜環基或稠合的三環雜環基烷基，其中稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分、以及稠合的三環雜環基——本身或作為稠合的三環雜環基烷基的一部分獨立地被如其中定義的R g、R h和R i取代。
15a.  在實施方式15a中，實施方式1或15的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R g、R h和R i取代的稠合的二環雜環基。
16.   在實施方式16中，實施方式1、15或15a的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基係具有下式之環：
Figure 02_image218
，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R h和R i取代，其中R g、R h和R i係如其中定義的，較佳的是，環A係被如其中定義的R h和R i取代的苯基或5員或6員雜芳基。
17.   在實施方式17中，實施方式1和15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係稠合的二環雜環烷基烷基，其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基被如其中定義的R g、R h和R i取代。
18.   在實施方式18中，實施方式1、15或17的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基係被如其中定義的R g、R h和R i取代的2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[3,2-a]吡口巾-3b-基、1-甲基-1,3b,4,5,6,8-六氫-吡咯并[4,3-a]吡口巾-3b-基、4b,6,7,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-a]吡口巾-4b-基、3,3a,4,5-四氫-2H-哌喃[4,3,2-cd]異吲哚-5-基或11,2,3,5,10,10a-六氫吡咯并[1,2-b]異喹啉-10a-基。
19.   在實施方式19中，實施方式1、15或17的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image220
，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且稠合的二環雜環基另外地被R h和R i取代，其中R g、R h和R i係如其中定義的，較佳的是，環A係被如其中定義的R h和R i取代的苯基或5員或6員雜芳基。
20.   在實施方式20中，實施方式1和15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R g、R h和R i取代的三環雜環基。
21.   在實施方式21中，實施方式1、15和20中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中三環雜環基係具有下式之環：
Figure 02_image222
，該環被如其中定義的R h和R i取代的。
22.   在實施方式22中，實施方式1和15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係三環雜環基烷基，其中三環雜環基烷基的三環雜環基被如其中定義的R g、R h和R i取代。
23.   在實施方式21中，實施方式1、15和22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中三環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image224
，該環被如其中定義的R h和R i取代的。
24.   在實施方式24中，實施方式1和15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R g、R h和R i取代的稠合的三環雜環基。
25.   在實施方式25中，實施方式1、15或24的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的三環雜環基係具有下式之環：
Figure 02_image226
26.   在實施方式26中，實施方式1和15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係稠合的三環雜環基烷基，其中稠合的三環雜環基烷基的稠合的三環雜環基被如其中定義的R g、R h和R i取代。
27.   在實施方式27中，實施方式1、15或26的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的三環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image228
該環被如其中定義的R h和R i取代。
28.   在實施方式28中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係二環雜環烯基、二環雜環烯基烷基、環烯基稠合的二環雜環基、環烯基稠合的雜環基烷基、雜環烯基稠合的雜環基和雜環烯基稠合的雜環基烷基，其中二環雜環烯基——本身或作為二環雜環烯基烷基的一部分、環烯基稠合的二環雜環基——本身或作為環烯基稠合的二環雜環基烷基的一部分以及雜環烯基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環烯基稠合的二環雜環基烷基的一部分獨立地被如其中定義的R j、R k和R m取代。
29.   在實施方式29中，實施方式1和28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的二環雜環烯基或二環雜環烯基烷基。
30.   在實施方式30中，實施方式1、28和29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的二環雜環烯基。
30a.  在實施方式30a中，實施方式30的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環烯基係具有下式之環：
Figure 02_image230
，該環被如其中定義的R j、R k和R m取代。
31.   在實施方式31中，實施方式1、28和29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的二環雜環烯基烷基。
31a.  在實施方式31a中，實施方式30的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環烯基稠合的二環雜環烷基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image232
，該環被如其中定義的R j、R k和R m取代。
32.   在實施方式32中，實施方式1和28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的環烯基稠合的二環雜環基。
33.   在實施方式33中，實施方式1和28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的環烯基稠合的二環雜環烷基烷基。
34.   在實施方式34中，實施方式1、28或33的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中環烯基稠合的二環雜環烷基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image234
，該環被如其中定義的R j、R k和R m取代。
35.   在實施方式35中，實施方式1和28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的雜環烯基稠合的二環雜環基。
36.   在實施方式36中，實施方式1和28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 30係被如其中定義的R j、R k和R m取代的雜環烯基稠合的二環雜環烷基烷基。
37.   在實施方式37中，實施方式1、28或36的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜環烯基稠合的二環雜環烷基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image236
，該環被如其中定義的R j、R k和R m取代。
37a.  在實施方式37a中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4係選自以下的基團： (i)
Figure 02_image216
； (ii)
Figure 02_image239
（其中環A係苯基或5員或6員雜芳基，每個環被R h和R i取代） (iii)
Figure 02_image241
（其中每個環被R h和R i取代）；以及 (iv)
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
和
Figure 02_image236
（其中每個環被R k和R m取代）。
38.   在實施方式38中，實施方式1至3和9至37a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j獨立地是鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基或烷氧基伸烷基。
39.   在實施方式39中，實施方式1至3和9至38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j係伸烷基。
40.   在實施方式39中，實施方式1至3和9至39中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j係亞甲基。
41.   在實施方式41中，實施方式1至3和9至38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j係鹵代伸烷基。
42.   在實施方式42中，實施方式1至3、9至38和41中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j獨立地是=CHF、=CF 2、=CHCH 2F、=C(CH 3)F或=CHCHF 2。
43.   在實施方式43中，實施方式1至3和9至38中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j係烷氧基伸烷基。
44.   在實施方式44中，實施方式1至3、9至38、和43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j獨立地是=CH 2O(CH 2) 2OCH 3或=CH 2O(CH 2) 2OC 2H 5。
45.   在實施方式45中，實施方式1至3和9至37a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R a、R d、R g和R j分別是=CR 31R 32、=CR 33R 4、=CR 35R 36和=CR 37R 38。
46.   在實施方式46中，實施方式1至3、9至37a、和45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31、R 33、R 35和R 37係氫。
47.   在實施方式47中，實施方式1至3、9至37a、和45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31、R 33、R 35和R 37各自是氟。
48.   在實施方式48中，實施方式1至3、9至37a、和45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31、R 33、R 35和R 37各自是烷基。
49.   在實施方式48中，實施方式1至3、9至37a、45和48中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31、R 33、R 35和R 37獨立地是甲基、乙基或丙基。
50.   在實施方式50中，實施方式1至3、9至37a、和45至49中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是氰基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或環烷基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基和環烷基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羥基）。
51.   在實施方式51中，實施方式1至3、9至37a、和45至50中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是氰基、甲氧基甲基氧基甲基、2-甲氧基乙基氧基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基或環戊基甲基氧基甲基，其中環丙基、環丁基或環戊基——本身或分別作為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基和環戊基甲基氧基甲基的一部分視需要被甲氧基、氟、或甲氧基甲基取代。
52.   在實施方式52中，實施方式1至3、9至37a、和45至50中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38係氰基。
52a.  在實施方式52a中，實施方式1至3、9至37a、和45至50中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是甲氧基甲基氧基甲基或2-甲氧基乙基氧基甲基。
52b. 在實施方式52b中，實施方式1至3、9至37a、和45至50中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基或環戊基甲基氧基甲基，其中環丙基、環丁基或環戊基——本身或分別作為環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環丙基甲基氧基甲基、環丁基甲基氧基甲基和環戊基甲基氧基甲基的一部分視需要被甲氧基、氟或甲氧基甲基取代。
53.   在實施方式53中，實施方式1至3、9至37a、和45至49中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是雜環基、苯基或雜芳基（其中雜環基、苯基、和雜芳基視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基和羥基）。
54.   在實施方式54中，實施方式1至3、9至37a、45至49、和53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是苯基、吡咯啶基、呋喃基、哌喃基、哌啶基、𠰌啉基或5員或6員雜芳基，每個環視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基和羥基。
55.   在實施方式55中，實施方式1至3、9至37a、45至49、53和54中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 32、R 34、R 36和R 38獨立地是苯基、吡咯啶基、呋喃基、哌喃基、哌啶基、𠰌啉基、5員或6員雜芳基，每個環視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、乙基、丙基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、氰基或羥基。
56.   在實施方式56中，實施方式1和28至37a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R j係氫。
57.   在實施方式57中，實施方式1至3、9至37a、和45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31和R 32、R 33和R 4、R 35和R 36、以及R 37和R 38與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基。
58.   在實施方式58中，實施方式1至3、9至37a、45和57中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 31和R 32、R 33和R 34、R 35和R 36、以及R 37和R 38與它們所附接的碳原子一起形成環丙基、環伸丁基、或環伸戊基，每個環視需要被甲基、氟或甲氧基取代。
59.   在實施方式59中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R b、R e、R h和R k獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基，（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、以及雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
60.   在實施方式60中，實施方式1至59中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是氫、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基、環丙基、環丙基甲基、吡咯啶基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌𠯤基、哌𠯤基甲基或哌𠯤基乙基（其中環丙基——本身或作為環丙基甲基的一部分、吡咯啶基——本身或作為吡咯啶基甲基和吡咯啶基乙基的一部分、哌啶基——本身或作為哌啶基甲基和哌啶基乙基的一部分、以及哌𠯤基——本身或作為哌𠯤基甲基和哌𠯤基乙基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
61.   在實施方式61中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R b、R e、R h和R k獨立地是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——作為環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——作為雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
62.   在實施方式62中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基氧基、環丙基甲基氧基、環丙基氧基甲基、環烷基氧基乙基氧基、環丙基甲基氧基甲基、雙環[1.1.1]戊氧基、雙環[1.1.1]戊氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基甲基氧基、雙環[1.1.1]戊基-甲基氧基甲基、四氫呋喃基氧基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基氧基甲基、吡咯啶基氧基乙基、吡咯啶基甲基氧基、吡咯啶基乙基氧基、吡咯啶基甲基氧基甲基、吡咯啶基乙基氧基甲基、哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲基氧基、哌啶基乙基氧基、哌啶基甲基氧基甲基、哌啶基乙基氧基甲基、哌𠯤基氧基、哌𠯤基氧基甲基、哌𠯤基氧基乙基、哌𠯤基甲基氧基、哌𠯤基乙基氧基、哌𠯤基甲基氧基甲基、哌𠯤基乙基氧基甲基、𠰌啉基氧基、𠰌啉基氧基甲基、𠰌啉基氧基乙基、𠰌啉基甲基氧基、𠰌啉基乙基氧基、𠰌啉基甲基氧基甲基、𠰌啉基乙基氧基甲基（其中環丙基——作為環丙基氧基、環丙基甲基氧基、環烷基氧基乙基氧基、環丙基氧基甲基和環丙基甲基氧基甲基的一部分，雙環[1.1.1]戊基——作為雙環[1.1.1]戊氧基、雙環[1.1.1]戊氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基甲基氧基和雙環[1.1.1]戊基甲基氧基甲基的一部分，吡咯啶基——作為吡咯啶基氧基、吡咯啶基氧基甲基、吡咯啶基氧基乙基、吡咯啶基甲基氧基、吡咯啶基乙基氧基、吡咯啶基甲基-氧基甲基和吡咯啶基乙基氧基甲基的一部分，哌啶基——作為哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲基氧基、哌啶基乙基氧基、哌啶基甲基氧基甲基和哌啶基乙基氧基甲基的一部分，哌𠯤基——作為哌𠯤基氧基、哌𠯤基氧基甲基、哌𠯤基氧基乙基、哌𠯤基甲基氧基、哌𠯤基乙基氧基、哌𠯤基甲基氧基甲基和哌𠯤基乙基氧基甲基的一部分，以及𠰌啉基——作為𠰌啉基氧基、𠰌啉基氧基甲基、𠰌啉基氧基乙基、𠰌啉基甲基氧基、𠰌啉基乙基氧基、𠰌啉基甲基-氧基甲基和𠰌啉基乙基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
63.   在實施方式63中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基。
64.   在實施方式64中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是環丙基氧基、環丙基甲基氧基、環丙基氧基甲基、環烷基氧基乙基氧基或環丙基甲基氧基甲基（其中環丙基——作為環丙基氧基、環丙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、環烷基氧基乙基氧基和環丙基甲基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
65.   在實施方式65中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是雙環[1.1.1]戊氧基、雙環[1.1.1]戊氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基甲基氧基或雙環[1.1.1]戊基-甲基氧基甲基（其中雙環[1.1.1]戊基——作為雙環[1.1.1]戊氧基、雙環[1.1.1]戊氧基甲基、雙環[1.1.1]戊基甲基氧基和雙環[1.1.1]戊基甲基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基和氰基）。
66.   在實施方式66中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k獨立地是四氫呋喃基氧基、吡咯啶基氧基、吡咯啶基氧基甲基、吡咯啶基氧基乙基、吡咯啶基甲基氧基、吡咯啶基乙基氧基、吡咯啶基甲基氧基甲基、吡咯啶基乙基氧基甲基、哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲基氧基、哌啶基乙基氧基、哌啶基甲基氧基甲基或哌啶基乙基氧基甲基（其中吡咯啶基——作為吡咯啶基氧基、吡咯啶基氧基甲基、吡咯啶基氧基乙基、吡咯啶基甲基氧基、吡咯啶基乙基氧基、吡咯啶基甲基-氧基甲基和吡咯啶基乙基氧基甲基的一部分，哌啶基——作為哌啶基氧基、哌啶基氧基甲基、哌啶基氧基乙基、哌啶基甲基氧基、哌啶基乙基氧基、哌啶基甲基氧基甲基和哌啶基乙基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
67.   在實施方式67中，實施方式1至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k係-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基）。
68.   在實施方式68中，實施方式1至58和67中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基並且R 39係甲基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基。
69.   在實施方式69中，實施方式1至58和67中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基並且R 39係吡咯啶-1-基、哌啶-1-基或𠰌啉-4-基，每個環視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
70.   在實施方式70中，實施方式1至58和67中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R b、R e、R h和R k係R b為3-甲氧基吡咯啶-1-基羰基氧基甲基。
71.   在實施方式71中，實施方式1至70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R c、R f、R i和R m獨立地是氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
72.   在實施方式72中，實施方式1至70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R c、R f、R i和R m係氫。
73.   在實施方式73中，實施方式1至70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R c、R f、R i和R m獨立地是甲基、甲氧基、甲基氧基、氯或氟。
74.   在實施方式74中，實施方式1、2或3的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的雜環基烷基係：
Figure 02_image244
。
75.   在實施方式75中，實施方式1、9、12和14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係：
Figure 02_image246
76.   在實施方式76中，實施方式1、9、12和14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係：
Figure 02_image248
。
77.   在實施方式77中，實施方式1、9、12和14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係：
Figure 02_image250
Figure 02_image252
78.   在實施方式78中，實施方式1、15和19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image254
， 其中苯基和雜芳基環被如其中定義的R h和R i取代。
79.   在實施方式79中，實施方式1、15和22的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中三環雜環基烷基係
Figure 02_image256
。
80.   在實施方式80中，實施方式1至79中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z係O。
81.   在實施方式81中，實施方式1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 4係選自以下的基團：
Figure 02_image258
Figure 02_image260
Figure 02_image262
Figure 02_image264
， 其中每個R g係=CH 2、=CHF或=CF 2；較佳的是，Z係O。
82.   在實施方式82中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中:
R 1係具有下式之環：
Figure 02_image266
，m和n中的一個係0、1或2，並且m和n中的另一個係0、1、2或3。
82a.  在實施方式82a中，實施方式1的化合物係其中該化合物係具有式 (I’c) 之化合物：
Figure 02_image268
(I’c) 其中： m和n中的一個係0、1或2，並且m和n中的另一個係0、1、2或3； R 6係氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，條件是R 6未附接至環-NH-； R 7係氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，其條件是R 7未附接至環-NH-；或 當R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，R 6和R 7可以組合形成-(CH 2) z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R 6a係氫、氘、烷基、伸烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件是R 6a未附接至環-NH-； R 6b係氫或烷基，條件是R 6b未附接至環-NH-；或 當R 6a和R 6b附接至環(a’)的同一碳上時，R 6a和R 6b可以組合形成環伸烷基； R 2係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基； R 3係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R 4係-Z-R 30，其中Z係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R 30係二環雜環基烷基，其中二環雜環基烷基的二環雜環基部分被R d、R e和R f取代，其中R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基，或R d係=CR 33R 34； 其中R 33係氫、烷基或氟並且R 34係氰基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或環烷基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基和環烷基烷基氧基烷基的一部分視需要被一或多個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羥基）、雜環基、苯基或雜芳基（其中雜環基、苯基和雜芳基視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基和羥基），或R 33和R 34與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R e係氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——本身或作為雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）或-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基），條件是當R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基或烷氧基伸烷基時，則R e不是氫；並且 R f係氫、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基；並且 R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R 44係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基；或 其藥學上可接受的鹽。
82b. 在實施方式82b中，實施方式82a的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中
Figure 02_image266
係：
Figure 02_image271
；並且二環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image273
，該環被R e和R f取代，並且其中R d係烷叉基。
82c.  在實施方式82c中，實施方式82a或82b的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係具有下式之環：
Figure 02_image275
係
Figure 02_image277
，其中R d係甲叉基並且Z係-O-。
82d. 在實施方式82d中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基）。
82e.  在實施方式1e中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基並且R 39係甲基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基。
82f.  在實施方式1f中，實施方式82a至1c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基並且R 39係吡咯啶-1-基、哌啶-1-基或𠰌啉-4-基，每個環視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
82g. 在實施方式1g中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、以及雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
82h. 在實施方式1h中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係氫、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基、環丙基、環丙基甲基、吡咯啶基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌𠯤基、哌𠯤基甲基或哌𠯤基乙基（其中環丙基——本身或作為環丙基甲基的一部分、吡咯啶基——本身或作為吡咯啶基甲基和吡咯啶基乙基的一部分、哌啶基——本身或作為哌啶基甲基和哌啶基乙基的一部分、以及哌𠯤基——本身或作為哌𠯤基甲基和哌𠯤基乙基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
82i.  在實施方式82i中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——作為環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——作為雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
82j.  在實施方式82j中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基。
82k. 在實施方式82k中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R e係環丙基氧基、環丙基甲基氧基、環丙基氧基甲基、環烷基氧基乙基氧基或環丙基甲基氧基甲基（其中環丙基——作為環丙基氧基、環丙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、環烷基氧基乙基氧基和環丙基甲基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
82l.  在實施方式82l中，實施方式82a至82k的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R f係氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
82m. 在實施方式82m中，實施方式82a至82k的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R f係氫。
82n. 在實施方式82n中，實施方式82a至82c的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中
Figure 02_image273
係：
Figure 02_image280
。
82o. 在實施方式82o中，實施方式82a至82n的化合物或其藥學上可接受的鹽係具有式 (I’d) 之結構的化合物：
Figure 02_image282
(I’d)。
82a1.      在實施方式82a1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自是1，或m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。
82b1.      在實施方式82b1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自是1，或m和n中的一個係1。
82c1.      在實施方式82c1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。
82d1.      在實施方式82d1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自是1。
82e1.      在實施方式82e1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m係1並且n係3。
82f1.       在實施方式82f1中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6和R 7獨立地選自氫、甲基和乙基，並且R 6a和R 6b係氫。
82g1.      在實施方式82g1中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6係氰基甲基並且R 7係氫、甲基或乙基，較佳的是，R 7係氫，並且R 6a和R 6b係氫。
82h1.      在實施方式82h1中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH 2) z-，其中z係1、2或3，較佳的是，z係2，並且R 6a和R 6b係氫。
82i1. 在實施方式82i1中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-CH=CH-並且R 6a和R 6b係氫。
82j1. 在實施方式82j1中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH 2) z-，其中z係1、2或3，較佳的是2，R 6b係氫並且R 6a附接至-(CH 2) z-基團的碳上並且係伸烷基，較佳的是=CH 2。
82k1.      在實施方式82k中，實施方式1至82a和82c至82e1中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH 2) z-，其中z係1、2或3，較佳的是2，並且R 6a和R 6b附接至-(CH 2) z-基團的同一碳上並且組合形成環伸烷基，較佳的是1,1-環伸丙基。
8211.      在實施方式8211中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image271
。
82m1.     在實施方式82m1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image285
。
82n1.      在實施方式82n1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image287
或
Figure 02_image289
。
82o1.      在實施方式82o1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image291
其中R 6a和R 6b不是氫。
82p1.      在實施方式82p1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image293
，其中R 6b不是氫。
82q1.      在實施方式82q1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image295
。
82r1.       在實施方式82r1中，實施方式1至82a和82c至82o中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image297
。
83.   在實施方式83中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係具有下式之環：
Figure 02_image299
。
83a.  在實施方式83a中，實施方式1至81和83中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m1、n1、p、q和y中的每一個係1。
83b. 在實施方式83b中，實施方式1至81和83中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m1、n1、p和q中的每一個係0並且y係1。
83c.  在實施方式83c中，實施方式1至81和83中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m1和n1中的每一個係1，p係0、1或2，q係0，並且y係0或1。
83d. 在實施方式83d中，實施方式1至81和83中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m1係0或1，n1係0，p係0、1或2，q係0並且y係0。
83e.  在實施方式83e中，實施方式1至81和83至83d中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 8、R 9、R 10和R 11係氫。
83f.  在實施方式83f中，實施方式1至81和83至83d中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 8、R 9、R 10和R 11中的一個或兩個獨立地是甲基或乙基並且R 8、R 9、R 10和R 11中的另一個係氫。
83g. 在實施方式83g中，實施方式1至81和83至83d中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 8和R 10中的一個係氰基甲基並且另一個係氫並且R 9和R 11係氫。
84.   在實施方式84中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係具有下式之環：
Figure 02_image301
。
84a.  在實施方式84a中，實施方式1至81和84中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m5、n5、p4和q4中的每個係1。
84b. 在實施方式84b中，實施方式1至81和84中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m5係1，n5係0，p4係0，並且q4係2。
84c.  在實施方式84c中，實施方式1至81和84中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m5和n5中的一個係1或2並且m5和n5中的另一個係0、1或2；並且p4和q4中的一個係1或2並且p4和q4中的另一個係0、1或2。
84d. 在實施方式84d中，實施方式1至81和84至84c中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 26至R 29各自是氫。
84e.  在實施方式84e中，實施方式1至81和84至84c中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 26至R 29中的一個或兩個係甲基並且R 26至R 29中的另一個係氫。
84f.  在實施方式84f中，實施方式1至81和84至84c中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 28係氰基並且附接至與環N相鄰的橋頭碳，該環N將環 (f’) 附接至具有式 (IIA’) 或 (II’) 之化合物的其餘部分，並且R 26、R 27和R 29係氫。
84g. 在實施方式84g中，實施方式1至81和84中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係
Figure 02_image303
、
Figure 02_image305
。
85.   在實施方式85中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係具有下式之環：
Figure 02_image307
86.   在實施方式86中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係具有下式之環：
Figure 02_image309
或
Figure 02_image311
。
87.   在實施方式87中，實施方式1至81中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 1係具有下式之環：
Figure 02_image313
。在子實施方式中，R 29a和R 29b係氫。
88.   在實施方式88中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (I’a) 之結構：
Figure 02_image315
(I’a)。
89.   在實施方式89中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (Ib’) 或 (IIb’) 之結構：
Figure 02_image317
(Ib’)。
90.   在實施方式90中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (I’c) 之結構：
Figure 02_image319
(I’c)。
91.   在實施方式91中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (I’d) 之結構：
Figure 02_image321
(I’d)。
92.   在實施方式92中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (I’e) 之結構：
Figure 02_image323
(I’e)。
93.   在實施方式93中，實施方式1至82和82a1至87中任一項的具有式 (I) 之化合物，或其藥學上可接受的鹽，具有如下具有式 (I’f) 之結構：
Figure 02_image325
(I’f)。
94.   在實施方式94中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、雜芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、雜芳基和稠合的雜芳基被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地是選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
95.   在實施方式95中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係伸烷基並且R 44係環烷基、芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫或鹵代，並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
96.   在實施方式96中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係-C(O)-並且R 44係環烷基、芳基、稠合的雜芳基或雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫或鹵代，並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
97.   在實施方式97中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 44係環烷基、稠合的環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
98.   在實施方式98中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的苯基或萘基。
99.   在實施方式99中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係被R aa、R bb和R dd取代的苯基或萘基，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
100. 在實施方式100中，實施方式1至99中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa和R bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R cc係氫、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基或氟，並且R dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。
101. 在實施方式101中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的雜芳基或稠合的雜芳基。
102. 在實施方式102中，實施方式1至93和101中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 36係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的單環雜芳基（例如，吡啶基、嘧啶基）。
103. 在實施方式103中，實施方式1至93和101中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 36，其中Q係鍵並且R 36係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的二環雜芳基（例如，喹啉基、異喹啉基或吲唑基）。
104. 在實施方式104中，實施方式1至93和101至103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜芳基被R aa、R bb和R dd取代，其中R aa和R bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基並且R dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基。
105. 在實施方式105中，實施方式1至93和101至103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R aa和R bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R cc係氫或氟，並且R dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。
106. 在實施方式106中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係：
Figure 02_image327
106a.      在實施方式106a中，實施方式1至93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係：
Figure 02_image329
。
106b.      在實施方式106b中，實施方式1至93和106a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係： 。
Figure 02_image331
。
107. 在實施方式107中，實施方式1至106b中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2係氫、鹵代或烷基，並且R 3係氫、鹵代、環烷基氧基或烷基。
108. 在實施方式108中，實施方式1至106b中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2和R 3各自是氫。
109. 在實施方式109中，實施方式1至106b中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R 2係氫或氯並且R 3係氫、氟或環丙基氧基，較佳的是，R 3係氟。 通用合成方案
具有式 (I) 之化合物可以藉由在以下示出反應方案中描繪的方法制得。
用於製備該等化合物的起始材料和試劑可從商業供應商（如奧德里奇化學公司（Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州），巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼亞州），或西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯，密蘇里州）獲得或藉由熟悉該項技術者已知的方法遵循以下參考文獻列出的程序製備，該等文獻例如：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis [費塞爾和費塞爾氏有機合成試劑], 1-17卷（約翰·威利父子出版公司, 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds [羅德氏碳化合物化學], 1-5卷及增補（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers）, 1989）；Organic Reactions [有機反應]，第1-40卷（約翰·威利父子出版公司, 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry [馬馳氏高等有機化學]（約翰·威利父子出版公司, 第4版）以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations [拉羅克氏綜合有機轉化]（VCH出版公司（VCH Publishers Inc.）, 1989）。該等方案僅僅是說明藉由它可以合成具有式 (I) 之化合物的一些方法，且可以對該等方案做出不同修改並且熟悉該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果希望的話，該等起始材料和中間體以及反應的最終產物可以使用常規技術（包括但不局限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。此類材料可以使用常規手段，包括物理常數以及光譜數據進行表徵。
除非指出與此相反，否則本文所述之反應在大氣壓下，在從約-78°C至約150°C，例如從約0°C至約125°C的溫度範圍下，並且進一步例如在約室溫（或環境溫度），例如約20°C下發生。
可以如以下方案1所說明和描述的那樣製備具有式 (I) 之化合物（其中R 1係例如具有式 (a’) 之環（其中R 6a和R 6b分別是氫，R 4係-O-R 30，並且其他基團如概述中所定義））。 方案 1
Figure 02_image333
視需要在鹼（例如DIPEA）的存在下，用合適的氯化試劑例如POCl 3對具有式 1-a之化合物（其中X a係鹵素，並且其他基團如概述或其先質基團（如本文使用的先質基團係可以轉化為式 (I) 所涵蓋的基團的基團。在以下的方案3中說明並描述先質基團轉化為式 (I) 所涵蓋的基團的代表性實例）所定義）進行氯化，提供了具有式 1-b之2,4-二氯化合物。具有式 1-a之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。這樣的方法在以下方法 A (i) 和 (ii) 中說明和描述。
在鹼（例如，DEA或DBU等）的存在下，用具有式 (a”)的胺（其中m、n、R 6和R 7如概述或其先質基團中所定義並且PG係合適的胺基保護基團（例如Boc、CBz等））處理化合物 1-b，提供了具有式 1-c之2-氯化合物。用具有式 1-f之醇（其中R 30如概述或其先質基團所定義）置換化合物 1-c中C-2位置的氯基團，提供了具有式 1-d之化合物。具有式 1-f之醇係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。用於製備具有式 1-f之化合物的代表性方法描述於以下方法 (c) 至 (e) 中。具有式 1-d之化合物（其中R 4不是-O-R 30）可以藉由本領域熟知的方法製備，例如PCT申請公開案號WO 2019099524。
具有式 (a”)的胺係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，苄基 2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯、三級丁基 2-(氰基甲基)哌𠯤-1-甲酸酯、苄基 2,5-二甲基哌𠯤-1-甲酸酯、三級丁基 2-甲基哌𠯤-1-甲酸酯、三級丁基 哌𠯤-1-甲酸酯、苄基哌𠯤-1-甲酸酯係可商購的。其他可以藉由本領域熟知的方法製備。
在鈴木（Suzuki）、根岸（Negishi）和施蒂勒（Stille）反應條件下，藉由使化合物 1-d與具有式R 5-M（其中R 5係如概述中定義的環烷基、芳基或雜芳基，並且M係硼酸、硼酸酯或錫烷）的合適的有機金屬試劑反應，可以將除氫之外的各種R 5基團安裝在化合物 1-d中，以提供具有式 1-e之化合物。
在標準反應條件下去除 1-e中的胺基保護基團PG，提供了具有式 (I) 之化合物。對於熟悉該項技術者來說將顯而易見的是，可以類似地藉由使用適當的單保護胺來製備具有式 (I) 之化合物（其中R 1係具有式 (b’)、(f’) 或 (g’) 之基團）。例如，可以使用三級丁基 2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯和三級丁基 2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸酯來製備具有式 (I) 之化合物（其中R 1係具有式 (b’) 之環）。其他單保護胺可以藉由PCT申請公開案號WO 2019099524中揭露的方法或藉由本領域公知的方法製備。一些此類的方法在以下的方法 (a) 和 (b) 中描述。
可以藉由本領域熟知的方法製備具有式 1-a之化合物。例如，
1.     可以如以下所說明和描述的那樣製備具有式 1-a之化合物（其中X a係鹵素，U係CH，V係N，W係CH，R 2和R 3如概述（或其任何實施方式）中所定義）。
Figure 02_image335
用NIS和合適的酸（例如TsOH）對具有式 1之化合物（其中X a係鹵代並且R 2和R 3如概述中所定義）進行碘化，提供了具有式 2之化合物。可以在一氧化碳氣氛下和乙醇溶劑中在包括Pd催化劑（例如Pd(PPh 3) 4）的羰基化條件下將 2中的碘轉化為羧酸乙酯，以提供具有式 3之化合物。化合物 3可以與三光氣反應以提供具有式 4之三氯乙醯胺基化合物，其在用有機溶劑如甲醇中的胺處理後進行環化以提供具有式 1-a之化合物。具有式 1之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，2-氯-3-氟吡啶-4-胺和2-氯吡啶-4-胺係可商購的。
2.     可以藉由使具有式
Figure 02_image337
之化合物與尿素在升高的溫度下反應來製備具有式 1-a之化合物（其中X a係鹵素，U、V和W係CH，R 2和R 3如概述（或其任何實施方式）中所定義）。具有式 5之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，2-胺基-4-溴-5-氯-3-氟苯甲酸、2-胺基-4-溴-3-氟苯甲酸和2-胺基-4-溴苯甲酸係可商購的。 方法 (a)： (i)
Figure 02_image339
用強鹼（例如LDA）對Boc保護的氧氮雜環丁烷 a-1進行去質子化，隨後用4-甲基苯磺醯氰處理，得到CN取代的氧氮雜環丁烷 a-2，然後將其用鹼（例如NaH）進行去質子化，隨後用1-疊氮基-2-溴乙烷進行烷基化，提供了雙取代的氧氮雜環丁烷 a-3。 a-3的疊氮基團可以藉由催化加氫還原形成NH 2基團，該基團在分子內與酮基基團反應以形成亞胺中間體 a-4。藉由催化加氫或三乙醯氧基硼氫化鈉進一步還原 a-4上的亞胺基團，提供了二環胺 a-5。 (ii)
Figure 02_image341
可替代地，可以對化合物 a-2進行去質子化，並且然後用 (2-溴乙氧基)-(三級丁基)二甲基矽烷進行烷基化，以得到雙取代的氧氮雜環丁烷 a-5。在本領域熟知的條件下去除 a-5的TBS基團，隨後將羥基轉化為合適的離去基團例如甲苯磺酸酯，提供了化合物 a-6。將 a-6與苄基胺在還原胺化條件下反應，隨後對所得胺化合物進行分子內環化，提供了二環胺 a-8，其在去除苄基保護基團後提供了胺化合物 (f”)。 方法 (b)： (i)
Figure 02_image343
用Cbz基團保護化合物 b-1的游離胺基團提供了化合物 b-2。將 b-2用強鹼（例如NaH）去質子化，隨後用 (Z)-1,4-二氯丁-2-烯環化，提供了烯烴 b-3。然後將 b-3的雙鍵氫化以產生1,4-二氮雜環辛烷 b-4，其在本領域熟知的條件下去除Cbz基團後提供了具有式 (a”)之胺。 (ii)
Figure 02_image345
可替代地，烯烴 b-3可以藉由分子內閉環複分解由二烯烴 b-5制得。可以藉由用去質子化試劑（例如氫化鈉）處理化合物 b-2並用烯丙基溴處理所得的去質子化中間體來製備化合物 b-5。然後可以將化合物 b-3轉化為如上所述之化合物 (a”)。 (iii)
Figure 02_image347
在鋅粉和甲醯胺的存在下對化合物 b-3進行Ni催化氫氰化提供腈 b-6，其在去除Cbz基團後提供化合物 (a”)。
可以藉由本領域熟知的方法製備具有式R 30-OH之化合物。一些此類的方法在以下方法 (c) 至 (e) 中描述如下。 方法 (c)： 可以如以下所說明和描述的那樣製備式
Figure 02_image349
的R 30OH（其中t係1至3，R e係氫、烷基、氟、烷氧基或羥基，R f、R 35和R 36如概述中所定義）。
Figure 02_image351
在鹼（例如LHMDS）的存在下，具有式 c-1之化合物（其中t係1至3，R係烷基，R e係氫、烷基、氟、烷氧基或羥基且R f如概述中所定義）可以與具有式 c-2之化合物（其中每個X 1係鹵代，例如3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯）進行環化，以提供具有式 c-3之化合物，其可用合適的還原劑（例如LiAlH 4）進行還原，以得到具有式 1-f之化合物，其中R 35和R 36係H。具有式 c-2之化合物係可商購的，或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。
具有式 1-f之化合物（其中R 35和R 36如概述中所定義）可以藉由在氧化切割條件例如NaIO 4和催化量的RuCl 3下將化合物 c-3轉化為相應的具有式 c-4之酮來製備。在標準維蒂烯化條件下處理酮 c-4可以提供具有式 c-5之烯烴。可替代地，化合物 c-3可以在烯烴複分解催化劑如Hoveyda-Grubbs Catalyst® [CAS號301224-40-8] 或詹氏催化劑 [CAS號918870-76-5]的存在下與具有式 c-6之化合物進行交叉複分解，以提供化合物 c-5。用合適的還原劑如LiAlH 4還原 c-5的酯基，提供了具有式 1-f之化合物。 方法 (d)： 可以如以下所說明和描述的那樣製備具有式 c-5、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
或
Figure 02_image357
（其中苯基和四氫呋喃部分可以被如概述中所定義的R h和R i取代並且R 38和R 39如概述中所定義）的R 30OH。
Figure 02_image359
用鹼（例如LHMDS）處理具有式 d-1之化合物（其中環a係：
Figure 02_image361
，苯基和四氫呋喃部分可以被如概述中所定義R h和R i取代並且R係烷基），隨後用具有式 c-2之試劑進行處理可以提供具有式 d-2之化合物。
如以上方法 (c) 中所述，在酸條件（例如HCl或TFA）下，去除化合物 d-2中的Boc基團，提供了化合物 d-3，該化合物 d-3可以被轉化為具有式 1-f之化合物，其中環a係如上所定義的。
對於熟悉該項技術者來說將顯而易見的是，基於具有式 d-4之化合物中R e和R f基團的性質，以上所說明的方法可以包括另外的視需要的步驟，例如添加和去除保護基團和/或將R e和/或R f修飾為如概述中所定義的其他R e和R f基團。例如，可以對具有式 d-4（其中R e係羥基烷基）之化合物進行烷基化，隨後對酯基進行還原，以提供具有式 1-f之化合物。
具有式 d-1之化合物係可商購的或它們可以藉由本領域熟知的方法製備。例如，乙基 2,3-二氫-1 H-異吲哚-1-甲酸酯、乙基 4,7-二氫-5,6-二甲基-2 H-異吲哚-1-甲酸酯、2-(三級丁基) 1-甲基 異吲哚啉-1,2-二甲酸酯、1 H-呋喃并[3,4- c]吡咯-4,5(3 H)-二羧酸、四氫-, 5-(1,1-二甲基乙基)酯係可商購的。
可以如以下所說明和描述的那樣製備
Figure 02_image363
。
Figure 02_image365
DMF溶劑中1-(三級丁基) 2-乙基 4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯和DMA之間的反應可以提供1-(三級丁基) 2-乙基 (E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-側氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯，其可以與甲基肼反應，以提供5-(三級丁基) 4-甲基 1-乙基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯。
可替代地，具有式
Figure 02_image367
（其中環b係所述之R 30環，其中=CR iR ii係如概述中所定義的伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基、=CR 31R 32、=CR 35R 36、=CR 38R 39或=CR 41R 42）的R 30OH可以如以下所描述來製備： 方法 (e)
Figure 02_image369
用合適的氧化劑（例如戴斯-馬丁試劑）或在斯文氧化下處理具有式 e-1之羥基化合物（其中PG係合適的羥基保護基團，例如烷基羰基），提供了具有式 e-2之酮化合物，該酮化合物可以轉化為如以上方法c中所述之具有式e-3之伸烷基化合物。去除羥基保護基團然後提供了具有式 1-f之化合物。
可以如以下方案2所說明和描述的那樣製備具有式 (I) 之化合物（其中R 1係例如，具有式 (a’) 之環，R 4係-O-R 30，並且其他基團如概述中所定義））。 方案 2
Figure 02_image371
分別在鈴木、根岸和施蒂勒反應條件下，化合物 1-a和具有式R 5-M（其中R 5係如概述或其先質基團中定義的環烷基、芳基或雜芳基，並且M係硼酸、硼酸酯或錫烷）的合適的有機金屬試劑之間的偶合反應，提供了具有式 2-a之化合物。視需要在鹼（例如DIPEA）的存在下，用合適的氯化試劑（例如POCl 3）對具有式 2-a之化合物進行氯化，提供了具有式 2-b之化合物。將化合物 2-b轉化為如以上方案1中所述之具有式 (I) 之化合物。
可以藉由如以下方案3中所說明和描述的具有式
Figure 02_image373
之先質基團來製備具有式 (I) 之化合物（其中R 4係
Figure 02_image013
）。 方案 3
Figure 02_image376
用偶合劑（例如CDI等）處理具有式 3-a之化合物，用具有式HR 39（其中R 39係如概述中所定義的）之胺處理所得的中間體，提供了具有式3-b之化合物，該具有式3-b之化合物可以轉化為如上所述之具有式 (I) 之化合物。 效用
本揭露提供了由K-ras，特別是由K-ras G12D突變體介導的癌症的治療。在一些實施方式中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、甲狀腺癌和膽管癌。在某些實施方式中，肺癌係非小細胞肺癌（NSCLC），例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一些實施方式中，肺癌係小細胞肺癌。可用本揭露之化合物治療的其他肺癌包括但不限於腺體腫瘤、類癌瘤和未分化癌。
在影響血液、骨髓和/或淋巴結的血液惡性腫瘤中觀察到K-ras G12D突變。因此，具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療急性淋巴球白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）、慢性淋巴球白血病（CLL）、小淋巴球性淋巴瘤（SLL）、慢性骨髓性白血病（CML）、急性單核細胞白血病（AMoL）和/或其他白血病、淋巴瘤（例如何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤的所有亞型）、漿細胞惡性腫瘤（例如多發性骨髓瘤、套細胞淋巴瘤和瓦登斯特隆巨球蛋白血症）。
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療患有癌症的人的過度增殖性障礙或轉移，例如急性骨髓性白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症（例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤）、肛門癌、附件癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤、類癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎細胞瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴球白血病（CLL）、慢性骨髓性白血病（CML）、慢性骨髓增殖性疾病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌（DCIS）、胚胎細胞瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神經膠質瘤、Ewing氏肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸部腫瘤、心癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎癌、喉頭癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌（LCIS）、肺癌、淋巴瘤、原發灶不明的轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌腫瘤綜合症、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣肉芽腫病、骨髓化生不良症候群、骨髓化生不良/骨髓增生性腫瘤、多發性骨髓瘤、Merkel氏細胞癌、惡性間皮瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻旁竇癌、咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭瘤樣增生、副神經節瘤、副鼻竇和鼻腔癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統（CNS）淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌（胃部癌症）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉菌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、滋養細胞腫瘤、罕見的兒童癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、陰門癌或病毒誘導癌症。具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療非癌性過度增殖性障礙，例如皮膚良性增生（例如，牛皮癬）、良性增生性再狹窄或前列腺良性增生（例如，良性前列腺肥大（BPH））。 測試
可使用以下生物學實例1中所述之活體外測定測試具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的K-Ras G12D活性。 藥物組成物
通常，具有式 (I) 之化合物（除非另有說明，對本文的化合物/具有式 (I) 之化合物的提及包括本文所述之其任何實施方式或其藥學上可接受的鹽）將以治療有效量藉由針對用於相似效用的藥劑的可接受的投與模式中的任一項進行投與。具有式 (I) 之化合物的治療有效量範圍可從約0.01至約500 mg/kg患者體重/天，其可以單一劑量或多個劑量投與。適合的劑量水平可為從約0.1至約250 mg/kg/天；約0.5至約100 mg/kg/天。適合的劑量水平可為從約0.01至約250 mg/kg/天、約0.05至約100 mg/kg/天、或約0.1至約50 mg/kg/天。在此範圍內，劑量可是約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg/天。對於口服投與，組成物能以含有約1.0至約1000毫克的活性成分，特別是約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分的片劑的形式提供了。具有式 (I) 之化合物（即，活性成分）的實際量將取決於許多因素，如待治療的疾病的嚴重性、患者的年齡及相對健康、正在利用的化合物的效力、投與的途徑及形式及其他因素。
通常，具有式 (I) 之化合物將呈藥物組成物藉由下列途徑中的任一項投與：口服、全身（例如，經皮、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如，肌內、靜脈內或皮下）投與。較佳的投與方式係使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、混懸液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當的組成物的形式。
配製物的選擇取決於多種因素，如藥物投與方式（例如，對於口服投與，較佳的是呈片劑、丸劑或膠囊形式的配製物，包括腸溶包衣的或緩釋的片劑、丸劑或膠囊）和藥物物質的生體可用率。
該等組成物通常由具有式 (I) 之化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合構成。可接受的賦形劑通常是無毒的，有助於投與，並且不會不利地影響具有式 (I) 之化合物的治療益處。此類賦形劑可為任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下係本領域的普通技術者通常可用的氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑（特別是對於可注射溶液）包括水、鹽水、水性右旋糖和甘油。
具有式 (I) 之化合物可配製為用於藉由注射（例如，藉由推注或連續輸注）進行腸胃外投與。注射用配製物可以以單位劑型提供，例如，在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組成物可以採取例如處於油性或水性媒劑中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑（如混懸劑、穩定劑和/或分散劑）。配製物可存在於單位劑量或多劑量容器（例如，密封的安瓿和小瓶）中，並且可以以粉末形式儲存或在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，只需要在使用前即時添加無菌液體載劑（例如，鹽水或無菌的無熱原水）。臨時的注射溶液和混懸液可由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。
用於腸胃外投與的配製物包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可包含抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使配製物與預期接受體的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸液，其可以包括混懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油（如芝麻油）、或合成的脂肪酸酯（如油酸乙酯或甘油三酯）、或脂質體。水性注射混懸液可包含增加混懸液的黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、或葡聚糖。視需要，混懸液還可含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的藥劑，以允許製備高度濃縮的溶液。
除了前述配製物之外，具有式 (I) 之化合物還可配製成貯庫（depot）製劑。此類長效型配製物可藉由植入（例如，皮下或肌內）或藉由肌內注射進行投與。因此，例如，化合物可以用合適的聚合或疏水性材料配製（例如配製成可接受的油中的乳液）或用離子交換樹脂配製，或配製成難溶性衍生物，例如配製成難溶性鹽。
對於口腔含化或舌下投與，組成物可以採取以常規方式配製的片劑、錠劑、糖果錠劑、或凝膠的形式。此類組成物可以包含調味基質（如蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠）中的活性成分。
具有式 (I) 之化合物還可被配製成直腸組成物（如栓劑或保留灌腸劑），例如包含常規的栓劑基質（如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯）。
某些具有式 (I) 之化合物可經局部投與，即藉由非全身投與。這包括將具有式 (I) 之化合物外部投與於表皮或口腔以及將此類化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得該化合物不顯著進入血流。相比之下，全身投與係指口服、靜脈內、腹膜內及肌肉內投與。
適用於局部投與的配製物包括適用於通過皮膚滲透至發炎部位的液體或半液體製劑，如凝膠、擦劑、洗液、乳霜、軟膏或膏劑及適用於向眼睛、耳朵或鼻投與的滴劑。用於局部投與的活性成分可包含例如配製物的0.001%至10% w/w（以重量計）。在某些實施方式中，活性成分可包含多達10% w/w。在其他實施方式中，其可包含少於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可包含2% w/w至5% w/w。在其他實施方式中，其可以包含配製物的0.1%至1% w/w。
對於藉由吸入的投與，具有式 (I) 之化合物可以從吹入器、噴霧器加壓包或遞送氣溶膠噴霧的其他方便方法方便地遞送。加壓包可以包含適合的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在增壓式氣溶膠的情況下，劑量單位可藉由提供閥以遞送計量的量來確定。可替代地，針對藉由吸入或吹入的投與，具有式 (I) 之化合物可採用乾粉末組成物的形式，例如化合物與適合的粉末基（如乳糖或澱粉）的粉末混合物。粉末組成物可以呈單位劑型，例如以膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝存在，從該單位劑型粉末可借助於吸入器或吹入器投與。其他適合的藥物賦形劑及其配製物描述於藉由E. W. Martin編輯的Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（Mack Publishing Company [馬克出版公司], 第20版, 2000）中。
具有式 (I) 之化合物的水平可於由熟悉該項技術者採用的全範圍內變化。典型地，配製物將含有（基於重量百分比（wt.%））基於總配製物的約0.01至99.99 wt.%的具有式 (I) 之化合物，其餘的係一或多種適合的藥物賦形劑。例如，化合物係在約1至80 wt.%的水平下存在。 組合和組合療法
具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一或多種其他藥物組合用於治療疾病或病症，對於該等疾病或病症具有式 (I) 之化合物或其他藥物可具有效用。此類一或多種其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽同時地或依次地投與。當具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與一或多種其他藥物同時使用時，可以使用含有此類其他藥物和具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的單位劑型的藥物組成物。因此，本揭露之藥物組成物還包括除了具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽之外還含有一或多種其他藥物的那些。組合療法還可以包括其中具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽和一或多種其他藥物以不同的重疊時間表投與的療法。還預期，當與一或多種其他活性成分組合使用時，具有式 (I) 之化合物和其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。本揭露之化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。
在有需要的受試者患有癌症或有患上癌症的風險的情況下，可以用具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽與一或多種其他抗癌劑的任何組合來治療患者，該等抗癌劑包括但不限於： MAP激酶途徑（RAS/RAF/MEK/ERK）抑制劑，其包括但不限於：威羅菲尼（PLX4032，CAS號918504-65-1）、達帕菲尼（CAS號1195765-45-7）、康奈非尼（LGX818 CAS號1269440-17-6）、TQ-B3233、XL-518（CAS號1029872- 29-4，可獲得自ACC公司）；曲美替尼（CAS號871700-17-3）、司美替尼（AZD6244 CAS號606143-52-6）、TQ-B3234、PD184352（CAS號212631-79-3）、PD325901（CAS號391210-10-9）、TAK-733（CAS號1035555-63-5）、皮馬替尼（pimasertinib）（CAS號1236699-92-5）、比美替尼（binimetinib）（CAS號606143-89-9）、瑞法替尼（refametinib）（CAS號923032-37-5）、考比替尼（GDC- 0973 CAS號934660-93-2）、AZD8330（CAS號869357-68-6）、BVD-523（CAS號869886-67-9）、LTT462（CAS號869886-67-9）、、AMG510（CAS號2296729-00-3）、ARS853（CAS號1629268-00-3）、以及任何在以下專利中揭露的RAS抑制劑：WO 2016049565、W020l6l64675,W020l6l68540、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、W020l7058805,W02017058807、W02017058902、WO 2017058915、W02017070256、WO 2017087528、W02017100546、WO 2017172979、W02017201161、WO 2018064510、WO 2018068017和WO 2018119183； SHP2抑制劑包括但不限於：SHP099（CAS號2200214-93-1）、TNO155（CAS號1801765-04-7）、RMC4630、JAB-3312、JAB-3068和ERAS-601； SOS1抑制劑包括但不限於BI1701963和BAY-293； CSF1R抑制劑（PLX3397、LY3022855）和CSF1R抗體（IMC-054、RG7l55）； TGFβ受體激酶抑制劑（如LY2157299）； BTK抑制劑例如依魯替尼；BCR-ABL抑制劑：伊馬替尼（CAS號152459-95-5）；鹽酸尼洛替尼（Inilotinib hydrochloride）；尼祿替尼（CAS號923288-95-3）；達沙替尼（BMS-345825 CAS號302962-49-8）；博舒替尼（SKI-606 CAS號380843-75-4）；帕納替尼（AP24534 CAS號943319-70-8）；巴氟替尼（INNO406 CAS號859212-16-1）；達魯舍替（PHA-739358 CAS號827318-97-8）、AT9283（CAS號896466-04-9）；塞卡替尼（AZD0530 CAS號379231-04-6）；以及PF-03814735（CAS 942487-16-3）； ALK抑制劑：PF-2341066（XALKOPJ®；克唑替尼）；5-氯-N4-(2-(異丙基-磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A（CAS號1116235-97-2）；CH5424802（CAS號1256580-46-7）；色瑞替尼（ZYKADIA CAS號1032900-25-6）；TQ-B3139以及TQ-B3101； PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)-哌𠯤-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也稱為GDC 0941並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730中）、BEZ235或NVP-BEZ235（CAS號915019-65-7），揭露於PCT公開案號WO 06/122806中）； 血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑：貝伐單抗（由基因泰克公司（Genentech）/羅氏公司（Roche）以商標Avastin®銷售）、阿昔替尼（N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]硫烷基]苯甲醯胺，也稱為AG013736並且描述於PCT公開案號WO 01/002369中）、丙胺酸布立尼布（(S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-4H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，也稱為BMS-582664）、莫特塞尼（N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，並描述於PCT公開案號WO 02/066470中）、帕瑞肽（也稱為SOM230、並描述於PCT公開案號WO 02/010192中）、索拉非尼（以商標Nexavar®銷售，CAS號284461-73-0）；或AL-2846； MET抑制劑例如芙瑞替尼（foretinib）（CAS號849217-64-7）、卡柏善替尼（cabozantinib）（CAS號1140909-48-3）、卡馬替尼（capmatinib）（CAS號1029712-80-8）、特泊替尼（tepotinib）（CAS號1100598-32-0）、沃利替尼（savolitinib）（CAS號1313725-88-0），或克唑替尼（CAS號877399-52-5）； FLT3抑制劑 - 蘋果酸舒尼替尼（CAS號341031-54-7，由輝瑞公司（Pfizer）以商標Sutent®銷售）；PKC412（CAS號120685-11-2，米哚妥林）；坦度替尼（tandutinib）（CAS號387867-13-2）、索拉非尼（CAS號284461-73-0）、來他替尼（CAS號：111358-88-4）、KW-2449（CAS號1000669-72-6）、奎紮替尼（AC220，CAS號950769-58-1）、或克拉尼布（crenolanib）（CAS號670220-88-9）； 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼（Gefitnib）（以商標Iressa®銷售）、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁醯胺，由勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）以商標Tovok®銷售）、西妥昔單抗（由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以商標Erbitux®銷售）、或帕尼單抗（由安進公司（Amgen）以商標Vectibix®銷售）； HER2受體抑制劑：曲妥單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Herceptin®銷售）、來那替尼（也稱為HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並描述於PCT公開案號WO 05/028443中）、拉帕替尼（CAS號231277-92-2）或二甲磺酸拉帕替尼（CAS號：388082-77-7）（由葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）以商標Tykerb®銷售）；或曲妥珠單抗恩他新（在美國，阿多-曲妥珠單抗恩他新，商標名Kadcyla）——一種由與細胞毒性劑美登素（mertansine）（DM1）連接的單株抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）組成的抗體-藥物軛合物； HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗（由基因泰克公司以商標Omnitarg®銷售）； FGFR抑制劑：厄達替尼（Erdafitinib）（CAS號1346242-81-6）、培米替尼（Pemigatinib）（CAS號1513857-77-6）或英菲格拉替尼（Infigratinib）（CAS號872511-34-7） 極光激酶抑制劑：TAS-119（CAS號1453099-83-6）、LY3295668（CAS號1919888-06-4）或阿利色替（alisertib）（CAS號1028486-01-2）； CD20抗體：利妥昔單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Riuxan®和MabThera®銷售）、托西莫單抗（由葛蘭素史克公司以商標Bexxar®銷售）、或奧法木單抗（由葛蘭素史克公司以商標Arzerra®銷售）； 酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸厄洛替尼（CAS號183319-69-9，由基因泰克公司/羅氏公司以商標Tarceva®銷售）、利尼伐尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可獲得自基因泰克公司）、蘋果酸舒尼替尼（CAS號341031-54-7，由輝瑞公司以商標Sutent®銷售）、博舒替尼（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）、達沙替尼（CAS號302962-49-8，由百時美施貴寶公司以商標Sprycel®銷售）、維全特（armala）（CAS號444731-52-6，也稱為帕唑帕尼，由葛蘭素史克公司以商標Votrient®銷售）、伊馬替尼（CAS號152459-95-5）以及甲磺酸伊馬替尼（CAS號220127-57-1）（由諾華公司（Novartis）以商標Gilvec®和Gleevec®銷售）； DNA合成抑制劑：卡培他濱（CAS號154361-50-9）（由羅氏公司以商標Xeloda®銷售）、鹽酸吉西他濱（CAS號122111-03-9）（由禮來公司（Eli Lilly and Company）以商標Gemzar®銷售）、或奈拉濱（nelarabine）（(2R3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)氧戊環-3,4-二醇，由葛蘭素史克公司以商標Arranon®和Atriance®銷售）； 抗腫瘤劑：奧沙利鉑（CAS號61825-94-3）（由賽諾菲公司（Sanofi- Aventis）以商標Eloxatin®銷售並描述於美國專利案號4,169,846中）； 人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）調節劑：非格司亭（由安進公司以商標Neupogen®銷售）； 免疫調節劑：阿托珠單抗（Afutuzumab）（可獲得自Roche®）、乙二醇化非格司亭（由安進公司以商標Neulasta®銷售）、來那度胺（CAS號191732-72-6，也稱為CC-5013，以商標Revlimid®銷售）、或沙利度胺（CAS號50-35-1，以商標Thalomid®銷售）； CD40抑制劑：達西珠單抗（也稱為SGN-40或huS2C6，可獲得自西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics, Inc））； 促凋亡受體促效劑（PARA）：杜拉樂明（也稱為AMG-951，可獲得自安進公司/基因泰克公司）； Hedgehog拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺（也稱為GDC-0449，並且描述於PCT公開案號WO 06/028958中）； 磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷（CAS號58579-51-4，以商標Agrylin®銷售）； BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-環己烯-l-基]甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-𠰌啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也稱為ABT-263並且描述於PCT公開案號WO 09/155386中）； MCL-1抑制劑：MIK665（CAS號1799631-75-6，S64315）、AMG 397和AZD5991（CAS號2143010-83-5）；芳香酶抑制劑：伊析美斯坦（CAS號107868-30-4，由輝瑞公司以商標Aromasin®銷售）、利妥唑（CAS號112809-51-5，由諾華公司以商標Femara®銷售）、或阿那曲唑（CAS號120511-73-1，以商標Arimidex®銷售）； 拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康（CAS號97682-44-5，由輝瑞公司以商標Camptosar®銷售）、拓撲替康（CAS號119413-54-6，由葛蘭素史克公司以商標Hycamtin®銷售）； 拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷（CAS號33419-42-0，也稱為VP-16和磷酸依託泊苷，以商標Toposar®、VePesid®和Etopophos®出售）、或替尼泊苷（CAS號29767-20-2，也稱為VM-26，以商標Vumon®銷售）； mTOR抑制劑：替西羅莫司（CAS號162635-04-3，由輝瑞公司以商標Torisel®銷售）、地磷莫司（CAS號572924-54-0，以前稱為狄弗利斯（deferolimus）、AP23573和MK8669，並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中）、或依維莫司（CAS號159351-69-6，由諾華公司以商標Afmitor®銷售）； 蛋白酶體抑制劑例如卡非佐米（CAS號868540-17-4）、MLN9708（CAS號1201902-80-8）、德蘭佐米（CAS號847499-27-8）、或硼替佐米（CAS號179324-69-7）； BET抑制劑例如INCB054329（CAS號1628607-64-6）、OTX015（CAS號202590-98-5）、或CPI-0610（CAS號1380087-89-7）； LSD1抑制劑例如GSK2979552或INCB059872； HIF-2α抑制劑例如PT2977（1672668-24-4）、NKT2152、或PT2385（CAS號1672665-49-4）； 破骨性骨吸收抑制劑：1-羥基-2-咪唑并-l-基-膦醯基乙基)膦酸一水化物（由諾華公司以商標Zometa®銷售）； CD33抗體藥物軛合物：吉妥單抗（由輝瑞公司/惠氏公司（Wyeth）以商標Mylotarg®銷售）； CD22抗體藥物軛合物：奧英妥珠單抗（也稱為CMC-544和WAY-207294，可獲得自杭州賽盛化工有限公司（Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.））； CD20抗體藥物軛合物：替伊莫單抗（以商標Zevalin®銷售）； 生長抑素（Somatostain）類似物：奧曲肽（也稱為醋酸奧曲肽，以商標Sandostatin®和Sandostatin LAR®出售）； 合成介白素- 11（IL-l 1）：奧普瑞介白素（oprelvekin）（由輝瑞公司/惠氏公司以商標Neumega®銷售）； 合成紅血球生成素：達依泊汀α（由安進公司以商標Aranesp®銷售）； 核因子k B受體激活劑（RANK）抑制劑：地諾單抗（由安進公司以商標Prolia®銷售）； 血小板生成素模擬肽：咯咪珀咯（Romiplostim）（由安進公司以商標Nplate®出售； 細胞生長刺激物：帕利夫明（Palifermin）（由安進公司以商標Kepivance®銷售）； 抗胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）抗體：芬妥木單抗（Figitumumab）（也稱為CP-751,871，可獲得自ACC公司），羅妥木單抗（robatumumab）（CAS號934235-44-6）； 抗CSl抗體：埃羅妥珠單抗（Elotuzumab）（HuLuc63，CAS號915296-00-3）； CD52抗體：阿侖單抗（以商標Campath®銷售）； 組蛋白脫乙醯酶抑制劑：伏立諾他（Voninostat）（由默克公司（Merck）以商標Zolinza®銷售）； 烷基化劑：替莫唑胺（由先靈葆雅公司（Schering-Plough）/默克公司以商標Temodar®和Temodal®銷售）、更生黴素（也稱為放線菌素D並以商標Cosmegen®銷售）、黴法蘭（也稱為L-PAM、左旋苯丙胺酸氮芥和苯丙胺酸氮芥，以商標Alkeran®銷售）、六甲蜜胺（也稱為六甲嘧胺（HMM），以商標Hexalen®銷售）、卡莫司汀（以商標BiCNU®銷售）、苯達莫司汀（以商標Treanda®銷售）、白消安（以商標Busulfex®和Myleran®銷售）、卡鉑（以商標Paraplatin®銷售）、羅氮芥（也稱為CCNU，以商標CeeNU®銷售）、順鉑（也稱為CDDP，以商標Platinol®和Platinol®-AQ銷售）、氯芥苯丁酸（以商標Leukeran®銷售）、環磷醯胺（以商標Cytoxan®和Neosar®銷售）、達卡巴𠯤（也稱為DTIC、DIC和咪唑羧醯胺，以商標DTIC -Dome®銷售）、依弗醯胺（以商標Ifex®銷售）、甲基苄肼（以商標Matulane®銷售）、二氯甲基二乙胺（也稱為氮芥子氣（nitrogen mustard）、氮芥（mustine）和鹽酸氮芥（mechloroethamine hydrochloride），以商標Mustargen®銷售）、鏈脲佐菌素（以商標Zanosar®銷售）、噻替派（也稱為硫代磷酸醯胺、TESPA和TSPA，以商標Thioplex®銷售； 生物反應調節劑：卡介苗（以商標theraCys®和TICE® BCG銷售）、或地尼介白素（以商標Ontak®銷售）； 抗腫瘤抗生素：阿黴素（以商標Adriamycin®和Rubex®銷售）、博來黴素（以商標lenoxane®銷售）、道諾黴素（也稱為道諾黴素鹽酸鹽、正定黴素、和柔紅黴素鹽酸鹽，以商標Cerubidine®銷售），道諾黴素脂質體（檸檬酸道諾黴素脂質體，以商標DaunoXome®銷售）、米托蒽醌（也稱為DHAD，以商標Novantrone®銷售）、表柔比星（以商標Ellence™銷售）、伊達比星（以商標Idamycin®、Idamycin PFS®銷售）、或絲裂黴素C（以商標Mutamycin®銷售）； 抗微管劑：雌莫司汀（CAS號52205-73-9，以商標Emcyl®銷售）； 組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替（Odanacatib）（CAS號603139-19-1，也稱為MK-0822，可獲得自蘭州化學分公司（Lanzhou Chon Chemicals）、ACC公司和ChemieTek公司，並且描述於PCT公開案號WO 03/075836中）； 埃博黴素B類似物：伊沙匹隆（CAS號219989-84-1，由百時美施貴寶以商標Lxempra®銷售）； 熱激蛋白（HSP）抑制劑：坦螺旋黴素（Tanespimycin）（l7-烯丙基胺基-l7-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可獲得自西格瑪公司（SIGMA），並且描述於美國專利案號4,261,989）、NVP-HSP990（CAS號934343-74-5）、AUY922（CAS號747412-49-3）、AT13387（CAS號912999-49-6）、STA-9090（CAS號888216-25-9）、Debio 0932、KW-2478（CAS號819812-04-9）、XL888（CAS號1149705-71-4）、CNF2024（CAS號848695-25-0）和TAS-116（CAS號1260533-36-5）； TpoR促效劑：艾曲波帕（由葛蘭素史克公司以商標Promacta®和Revolade®銷售）； 抗有絲分裂劑：多西他賽（CAS號114977-28-5，由賽諾菲公司以商標Taxotere®銷售）；腎上腺類固醇抑制劑：胺麩精（CAS號125-84-8，以商標Cytadren®銷售）； 抗雄激素：尼魯米特（CAS號63612-50-0，以商標Nilandron®和Anandron®銷售）、比卡魯胺（CAS號90357-06-5，以商標Casodex®銷售）或氟他米特（CAS號13311-84-7，以商標Fulexin™銷售）； 雄激素：氟羥甲基睪酮（CAS號76-43-7，以商標Halotestin®銷售）； CDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8或CDK9）抑制劑包括但不限於：阿伏西地（Alvocidib）（CAS號146426-40-6，泛-CDK抑制劑，也稱為夫拉平度或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色酮，並且描述於美國專利案號5,621,002中）； CDK2抑制劑PF-07104091； CDK4/6抑制劑：帕博西尼（pabociclib）（CAS號827022-33-3）、瑞博西尼（CAS號1211441-98-3）、阿貝西利（CAS號1231929-97-7）、PF-06873600（CAS號2185857-97-8）、NUV-422和曲拉西利（CAS號1374743-00-6）； CDK7抑制劑CT7001（CAS號1805789-54-1）和SY-1365（CAS號1816989-16-8）； CDK9抑制劑AZD 4573（CAS號2057509-72-3）、P276-00（CAS號920113-03-7）、AT7519（CAS號844442-38-2）、CYC065（CAS號1070790-89-4）或TP-1287； 促性腺激素釋放激素（GnRH）受體促效劑：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林（由拜耳公司（Bayer AG）以商標Viadure®、由賽諾菲公司以Eligard®和由雅培公司（Abbott Lab）以Lupron®銷售）； 紫杉烷抗腫瘤劑：卡巴他賽（l-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧紫衫-11-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]-胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯）、或拉洛他賽（(2a,3x,4a,5b,7a,10b,13a)-4,10-雙(乙醯基氧基)-l3-({(2R,3S)-3-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-l-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,l9-環紫衫-11-烯-2-基苯甲酸酯）； 5HTla受體促效劑：紮利羅登（也稱為SR57746，l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氫吡啶，並且描述於美國專利案號5,266,573中）； HPC疫苗：Cervarix®由葛蘭素史克公司銷售、Gardasil®由默克公司銷售； 鐵螯合劑：地拉羅司（CAS號201530-41-8，由諾華公司以商標Exjade®銷售）； 抗代謝藥：克拉屈濱（2-氯去氧腺苷、以商標leustatin®銷售）、5-氟尿嘧啶（以商標Adrucil®銷售）、6-硫鳥嘌呤（以商標Purinethol®銷售）、培美曲塞（以商標Alimta®銷售）、阿糖孢苷（也稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷（Ara-C），以商標Cytosar-U®銷售）、阿糖胞苷脂質體（也稱為脂質體Ara-C，以商標DepoCyt™銷售）、地西他濱（以商標Dacogen®銷售）、羥基脲（以商標Hydrea®、Droxia™和Mylocel™銷售）、氟達拉濱（以商標Fludara®銷售）、氟尿苷（以商標FUDR®銷售）、克拉屈濱（也稱為2-氯去氧腺苷（2-CdA），以商標Leustatin™銷售）、甲胺蝶呤（也稱為胺甲蝶呤、甲胺蝶呤鈉（MTX），以商標Rheumatrex®和Trexall™銷售）或噴司他丁（以商標Nipent®銷售）； 雙磷酸鹽：帕米磷酸二鈉（CAS號57248-88-1，以商標Aredia®銷售）、唑來磷酸CAS號118072-93-8（以商標Zometa®銷售）； 去甲基化劑：5-氮雜胞苷（CAS號320-67-2，以商標Vidaza®銷售）、地西他濱（CAS號2353-33-5，以商標Dacogen®銷售）； 植物生物鹼類：紫杉醇蛋白結合型（以商標Abraxane®銷售）、長春鹼（也稱為硫酸長春鹼、長春質鹼和VLB，以商標Alkaban-AQ®和Velban®銷售）、長春新鹼（也稱為硫酸醛基長春鹼、LCR和VCR，以商標Oncovin®和Vincasar Pfs®銷售）、長春瑞濱（以商標Navelbine®銷售）、或紫杉醇（以商標Taxol和Onxal™銷售）； 類視黃醇；阿利維A酸（以商標Panretin®銷售）、維甲酸（全反式維甲酸，也稱為ATRA，以商標Vesanoid®銷售）、異維甲酸（13-順維甲酸，以商標Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®和Sotret®銷售）或蓓薩羅丁（以商標Targretin®銷售）； 糖皮質激素：氫化可體松（也稱為可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、氫化可體松磷酸鈉，並且以商標Ala- Cort®、磷酸氫化可體松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®和Lanacort®銷售）、地塞米松（(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮）、普賴蘇穠（以商標Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®和Prelone®銷售）、強體松（以商標Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®和Orasone®銷售）、或甲基普賴蘇穠（也稱為6-甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠醋酸酯、甲氫普賴蘇穠琥珀酸鈉，以商標Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®和Solu- Medrol®銷售）； 細胞介素：介白素-2（也稱為阿地介白素和IL-2，以商標Proleukin®銷售）、介白素-11（也稱為oprevelkin，以商標Neumega®銷售）α干擾素（也稱為IFN-α，以商標Intron® A和Roferon-A®銷售）； 雌激素受體下調劑：氟維司群（CAS號129453-61-8，以商標Faslodex®銷售）； 抗雌激素：三苯氧胺（CAS號10540-29-1，以商標Novaldex®銷售）；或托瑞米芬（CAS號89778-27-8，以商標Fareston®銷售）； 選擇性雌激素受體調節劑（SERM）：雷洛昔芬（CAS號84449-90-1，以商標Evista®銷售）； 白血球化激素釋放激素（LFfRH）促效劑：戈舍瑞林（CAS號145781-92-6，以商標Zoladex®銷售）；黃體酮：甲地孕酮（也稱為醋酸甲地孕酮，CAS號595-33-5，以商標Megace®銷售）； 雜類細胞毒性劑：三氧化二砷（以商標Trisenox®銷售）、或天冬醯胺酶（也稱為L-天冬醯胺酶，歐文氏菌L-天冬醯胺酶，以商標Elspar®和Kidrolase®銷售）； 示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子（如CD27、CD28、CD40、CD 122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精胺酸酶、CD137（也稱為4-1BB）、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2a、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-l、PD-L1和PD-L2）的抑制劑（打擊（smack）分子或生物製品）。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係刺激性檢查點分子，該刺激性檢查點分子選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係抑制性檢查點分子，該抑制性檢查點分子選自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精胺酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與一或多種藥劑組合使用，該等藥劑選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑和TGFRβ抑制劑。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-l的抑制劑，例如，抗PD-l單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-l單株抗體係納武單抗、派姆單抗（也稱為MK-3475）、佩蒂單抗（pidilizumab）、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施方式中，抗PD-l單株抗體係納武單抗、或派姆單抗或PDR001。在一些實施方式中，抗PD 1抗體係派姆單抗。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑，例如，抗PD-L1單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A（也稱為RG7446）、或MSB0010718C。在一些實施方式中，抗PD-L1單株抗體係MPDL3280A（阿特珠單抗）或MEDI4736（德瓦魯單抗）。在一些實施方式中，抗PD-L1小分子抑制劑係INCB86550。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係CTLA-4的抑制劑，例如，抗CTLA-4抗體。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗或曲美木單抗。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係LAG3的抑制劑，例如，抗LAG3抗體。在一些實施方式中，抗LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係GITR的抑制劑，例如，抗GITR抗體。在一些實施方式中，抗GITR抗體係TRX518、或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係0X40的抑制劑，例如，抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施方式中，抗OX40抗體係MED 10562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施方式中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
本發明之化合物還可用於增加或增強免疫回應，包括增加對抗原的免疫回應；改善免疫接種，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。在一些實施方式中，本發明之化合物可被用於增強對疫苗的免疫回應，該等疫苗包括但不限於李斯特菌屬（Listeria）疫苗、溶瘤細胞病毒疫苗及癌症疫苗，如GVAX®（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CF）基因轉染的腫瘤細胞疫苗）。抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗以及重組病毒。其他免疫調節劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，如趨化因子受體（包括CCR2和CCR4）的拮抗劑；Sting促效劑和Toll受體促效劑。其他抗癌劑還包括增強免疫系統（如佐劑或授受性T細胞轉移）的那些。本申請之化合物在與CAR（嵌合抗原受體）T細胞治療組合作為T細胞活化的加強劑中可有效。
本發明之化合物還可以與以下輔助療法組合使用：抗噁心藥：NK-l受體拮抗體：卡索匹坦（Casopitant）（由葛蘭素史克公司以商標Rezonic®和Zunrisa®銷售）；以及細胞保護劑：胺磷汀（以商標Ethyol®銷售）、甲醯四氫葉酸（也稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌因子和亞葉酸）。將上文提及的PCT申請的揭露內容藉由援引以其全文併入本文。 實例
給出本揭露（實例）的中間體和化合物的以下製備，以使熟悉該項技術者能夠更清楚地理解和實踐本揭露。不應該認為它們限制本揭露之範圍，而僅僅是作為其說明和代表。 合成實例 中間體 1(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image378
步驟1：乙基-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image380
在-78°C下在氮氣氛下向(氟甲基)三苯基磷四氟硼酸酯（3.6 g，9.42 mmol，2.49當量）在THF（26 mL）中之攪拌混合物滴加n-BuLi（3.8 mL，2.5 M，9.50 mmol，2.51當量）。在-78°C下攪拌1 h後，在-78°C下經10 min滴加乙基 2,5-二側氧基-四氫吡口巾-7a-甲酸酯（800 mg，3.79 mmol，1.00當量）在THF（30 mL）中之攪拌溶液。將所得的混合物升溫並在RT下攪拌過夜。在RT下將反應混合物用飽和的NH 4Cl（水性）淬滅，用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 2）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（100 mg，11.6%）。 步驟2：(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image382
在0°C下在氮氣氛下，向乙基-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（80 mg，0.35 mmol，1.00當量）在THF（0.80 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加LiAlH 4在THF中之溶液（0.70 mL，2.0 M，1.40 mmol，4.00當量）。將所得混合物在70°C下在氮氣氛下回流3 h，冷卻，並且然後添加Na 2SO 4。將所得混合物藉由添加水淬滅，過濾並將固體濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的標題化合物（70 mg），其不進一步純化即用於下一步驟。 中間體 2(2-(2,2-二氟伸乙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image384
步驟1：2-溴-2,2-二氟乙酸鉀
Figure 02_image386
在0°C下，向KOH（4.15 g，73.90 mmol，1.00當量）在MeOH（70 mL）中之攪拌混合物中滴加乙基 2-溴-2,2-二氟乙酸酯（15.0 g，73.90 mmol，1.00當量）。將所得的混合物在RT下攪拌16 h並且然後濃縮。將殘餘物與DCM一起研磨，以給出呈白色固體的標題化合物（14.0 g，88.9%）。 步驟2：2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸酯
Figure 02_image388
在RT下在N 2氣氛下，向2-溴-2,2-二氟乙酸鉀（14.0 g，65.72 mmol，1.00當量）在DMF（140 mL）中之攪拌混合物中添加PPh 3（34.0 g，129.63 mmol，1.97當量）。在RT下攪拌16 h後，將反應混合物過濾並將固體濾餅用冷DMF、水並且然後Et 2O洗滌，以給出呈白色固體的標題化合物（12.0 g，51.2%）。 步驟3：(二氟甲基)三苯基溴化膦
Figure 02_image390
在RT下在N 2氣氛下，向2,2-二氟-2-(三苯基磷鎓基)乙酸酯（11.0 g，30.87 mmol，1.00當量）在THF（30 mL）中之攪拌混合物中添加40% HBr水溶液（5.0 mL）。將所得混合物回流1 h，冷卻，濃縮以去除大部分THF，並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。藉由與Et 2O一起研磨純化殘餘物，以給出呈白色固體的標題化合物（8.0 g，66.1%）。 步驟4：乙基 2-(2,2-二氟伸乙基)-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image392
將Ir(ppy) 3（75 mg，0.115 mmol，0.03當量）、CuBr 2（171 mg，0.765 mmol，0.2當量）、(二氟甲基)三苯基溴化膦（4.51 g，11.499 mmol，3.00當量）和乙基 2-亞甲基-5-側氧基-四氫吡口巾-7a-甲酸酯（800 mg，3.823 mmol，1.00當量）在DMF（5 mL）中之混合物藉由冷凍-泵-融化程序脫氣三次。將反應混合物用藍色LED照射10 h，並且然後添加DBU（3.49 g，22.924 mmol，6.00當量）。攪拌10 h後，將反應混合物倒入鹽水，用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（380 mg，38.3%）。 步驟5：(2-(2,2-二氟伸乙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image394
在0°C下在氮氣氛下，向乙基 2-(2,2-二氟伸乙基)-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（300 mg，1.157 mmol，1.00當量）在THF（3.0 mL）中之攪拌溶液中經10 min裝入在THF中之2.0 M LiAlH 4（2.3 mL，4.60 mmol，3.98當量）。所得混合物在0°C下攪拌10 min，並且然後回流3 h。向冷卻的反應混合物添加Na 2SO 4，隨後在RT下緩慢添加水。將所得混合物過濾並將固體濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的標題化合物（230 mg，97.8%）。MS (ES, m/z): [M+1] += 228.2。 中間體 3((3aR,7aR,8aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡口巾-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image396
步驟1：2-(三級丁基) 7a-甲基 (2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基 (2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯
Figure 02_image398
在RT下，向L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（22.0 g，132.83 mmol，1.00當量）在甲苯（800 mL）中之攪拌溶液中添加AgOAc（1.11 g，6.65 mmol，0.050當量）、2-(苄氧基)乙醛（19.95 g，132.84 mmol，1.00當量）、丙烯酸三級丁酯（17.00 g，132.64 mmol，1.00當量）和三乙胺（14.79 g，146.16 mmol，1.10當量）。在黑暗條件下在RT下攪拌16 h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.50 g，4.8%）。 步驟2：2-(三級丁基) 7a-甲基 (2S,3R,7aR)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基 (2R,3S,7aS)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯
Figure 02_image400
在50°C下在氫氣氛（20 atm）下，將2-(三級丁基) 7a-甲基 (2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基 (2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)-甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯（2.40 g，6.16 mmol，1.00當量）、在MeOH（1滴）中之HCl（g）和在MeOH（240 mL）中之10% Pd/C（7.20 g）的混合物攪拌16 h。將反應混合物用胺水溶液鹼化至pH = 9。將所得混合物過濾，並且將濾餅用MeOH洗滌。將濾液濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/CH 2Cl 2（0-10%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（900 mg，48.9%）。 步驟3：2-(三級丁基) 7a-甲基 (2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基 (2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯
Figure 02_image402
在5°C下，向2-(三級丁基) 7a-甲基 (2S,3R,7aR)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基 (2R,3S,7aS)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯（900 mg，3.01 mmol，1.00當量）、DMAP（73 mg，0.60 mmol，0.20當量）和三乙胺（608 mg，6.01 mmol，2.00當量）在DCM（18 mL）中之攪拌溶液中滴加對甲苯磺醯氯（745 mg，3.91 mmol，1.30當量）在DCM（3.6 mL）中之溶液。將所得混合物在RT下攪拌2 h，濃縮，並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（900 mg，65.8%）。 步驟4：((2S,3R,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸鹽和((2R,3S,7aS)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image404
在5°C下，向2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡口巾-2,7a(5H)-二甲酸酯（760 mg，1.68 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1.0 M LiAlH 4（5.0 mL，5.00 mmol，2.98當量）。在5°C下再攪拌1 h後，將反應混合物用THF稀釋，添加Na 2SO 4，在5°C下用水淬滅。將所得混合物過濾，並將濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的粗標題化合物（450 mg，75.6%），其不進一步純化即用於下一步驟。 步驟5：((3aR,7aR,8aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡口巾-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image406
在5°C下，向((2S,3R,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸鹽和((2R,3S,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸鹽（450 mg，1.27 mmol，1.00當量）在THF（12 mL）中之攪拌溶液中分批添加60%氫化鈉（152 mg，3.80 mmol，3.00當量）。將所得混合物在RT下攪拌40 h。將反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 中間體 4(2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image408
步驟1：1-(三級丁基) 2-乙基 1H-吲哚-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image410
在0°C下在氮氣氛下，向乙基 1H-吲哚-2-甲酸酯（30.0 g，158.66 mmol，1.00當量）和DMAP（3.87 g，31.68 mmol，0.20當量）在CH 3CN（400 mL）中之攪拌溶液中滴加Boc 2O（69.2 g，317.07 mmol，2.00當量）在CH 3CN（200 mL）中之溶液。在RT下，將反應混合物攪拌3 h，濃縮，並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（7 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（38.1 g，83.0%）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image412
在RT下在氫氣氛（1 atm）下，將1-(三級丁基) 2-乙基 1H-吲哚-1,2-二甲酸酯（38.1 g，131.68 mmol，1.00當量）和10% Pd/C（3.8 g）在EtOH（380 mL）中之混合物攪拌6 h。將反應混合物過濾並濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物（37.0 g，96.4%）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image414
在-78°C下在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯（15.0 g，51.48 mmol，1.00當量）在THF（300 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1.0 M LiHMDS（77 mL，77 mmol，1.50當量）。攪拌30 min後，在-78°C下滴加1-氯-3-溴丙烷（40.5 g，257.24 mmol，5.00當量）。將所得混合物升溫至RT並且然後攪拌過夜。將反應混合物用飽和的NH 4Cl（水性）淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-30%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（10.0 g，52.8%）。 步驟4：乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸酯
Figure 02_image416
在RT下，將1-(三級丁基) 2-乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯（10.0 g，27.18 mmol，1.00當量）在TFA（100 mL）中之混合物攪拌30 min。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（7.0 g，96.2%）。 步驟5：乙基 2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸酯
Figure 02_image418
在RT下，將乙基 乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸酯（1.50 g，5.60 mmol，1.00當量）和K 2CO 3（3.87 g，28.00 mmol，5.00當量）在EtOH（30 mL）中之混合物攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（1.02 g，78.8%）。 步驟6：(2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇
Figure 02_image420
在RT下，向乙基 2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸酯（1.0 g，4.32 mmol，1.00當量）在THF（10 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1.0 M LiAlH 4（5.2 mL，5.2 mmol，1.20當量）。在RT下，將所得混合物攪拌2 h，藉由添加MeOH和Na 2SO 4·10H 2O進行淬滅。將所得混合物過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH 2Cl 2/MeOH（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（450 mg，55.1%）。 中間體 5(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image422
步驟1：甲基(2-溴苄基)脯胺酸酯
Figure 02_image424
在25°C下，將脯胺酸甲酯（5.0 g，38.71 mmol，1.00當量）和2-溴苯甲醛（14.32 g，77.40 mmol，2.00當量）在DCM（50 mL）中之溶液攪拌1 h。在5°C下，向該溶液分批添加NaBH(OAc) 3（16.41 g，77.43 mmol，2.00當量，並將所得混合物在25°C攪拌5 h。將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（9/1）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（4.5 g，39.0%）。 步驟2：三級丁基 2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-甲酸酯
Figure 02_image426
在N 2氣氛下，在25°C下，將t-BuOLi（2.35 g，29.34 mmol，3.50當量）、DavePhos（0.16 g，0.42 mmol，0.05當量）和Pd 2(dba) 3（0.15 g，0.17 mmol，0.02當量）在1,4-二㗁𠮿（25 mL）中之混合物攪拌5 min。在25°C下，向該混合物中添加十二烷（0.43 g，2.52 mmol，0.30當量）和甲基(2-溴苄基)脯胺酸酯（2.5 g，8.38 mmol，1.00當量）。在N 2氣氛下，將所得混合物在85°C下攪拌12 h，用水稀釋並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/5）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（1.1 g，50.6%）。 步驟3：(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇
Figure 02_image428
在0°C下在N 2氣氛下，向三級丁基 2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-甲酸酯（1.0 g，3.86 mmol，1.00當量）在THF（1.0 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1.0 M LiAlH 4（5.8 mL，5.8 mmol，1.50當量）。在0°C下，將所得混合物在0°C下攪拌1 h，依次用水、15%水性NaOH並且然後水淬滅。將所得混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液濃縮以給出淺黃色固體的標題化合物（369.7 mg，50.6%）。 中間體 63,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
Figure 02_image430
步驟1：三級丁基 3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氫-6H-4,8-環亞胺基異㗁唑並[4,5-d]氮呯-6-甲酸酯
Figure 02_image432
在75°C下在氮氣氛下，將三級丁基 (1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯（1.00 g，3.04 mmol，1.00當量）、二溴羥基碳亞胺（1.24 g，6.11 mmol，2.00當量）和NaHCO 3（1.28 g，15.24 mmol，5.01當量）在EtOAc（10 mL）中之混合物攪拌16 h。將反應混合物冷卻，用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（12 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（0.95 g，69.4%）。 步驟2：三級丁基 6-氰基-7-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure 02_image434
在RT下在氫氣氛下（2 atm），將三級丁基 (3aR,4S,8S,8aR)-3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氫-6H-4,8-環亞胺基異㗁唑並[4,5-d]氮呯-6-甲酸酯（900 mg，2.00 mmol，1.00當量）、硼酸（371 mg，6.00 mmol，3.00當量）和雷尼鎳（8.56 mg）在MeOH（5 mL）和H 2O（1 mL）中之混合物攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈灰白色油狀物的標題化合物（380 mg，51.0%）。 步驟3：三級丁基 6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯
Figure 02_image436
在0°C下在氮氣氛下，向三級丁基 (1S,5S,7R)-6-氰基-7-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯（380 mg，1.02 mmol，1.00當量）和TEA（207.02 mg，2.05 mmol，2.00當量）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中滴加MsCl（140.61 mg，1.23 mmol，1.20當量）。在RT下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用DCM萃取。將合併的有機層濃縮。在RT下，將殘餘物溶解於DCE（10 mL）中並向所得溶液中滴加DBU（467.18 mg，3.07 mmol，3.00當量）。在RT下進一步攪拌1 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將有機層用Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（295 mg，81.4%）。 步驟4：3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image438
在80°C下在氮氣氛下，將三級丁基 (1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯（290 mg，0.82 mmol，1.00當量）在TFA（3 mL）中之混合物攪拌2 h。將反應混合物冷卻並且然後濃縮。將殘餘物與Et 2O一起研磨，以得到呈白色油狀物的標題化合物（215 mg，72.0%）。 中間體 7(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
Figure 02_image440
步驟1：三級丁基 (3S,4R)-3,4-二羥吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image442
在RT下在氮氣氛下，向三級丁基 2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸酯（2.5 g，14.78 mmol，1.00當量）在丙酮（24 mL）和H 2O（6 mL）中之攪拌溶液中分批添加NMO（2.6 g，22.16 mmol，1.50當量）和K 2OsO 4·2H 2O（163 mg，0.44 mmol，0.030當量）。將所得混合物在RT下攪拌3 h，用水性Na 2S 2O 3淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/EA（10 : 1至1 : 10）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.8 g，93.2%）。 步驟2：三級丁基 雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸酯
Figure 02_image444
在0°C下在氮氣氛下，向三級丁基 (3R,4S)-3,4-二羥吡咯啶-1-甲酸酯（2.50 g，12.30 mmol，1.00當量）在DCM（25 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加碘苯二乙酯（5.94 g，18.44 mmol，1.50當量）。在RT下，將所得混合物攪拌1 h，冷卻至-78°C並且然後經20分鐘緩慢添加在THF中之1.0 M乙烯基溴化鎂（74 mL，74.0 mmol，6.02當量）。在RT下攪拌16 h後，將反應混合物用1.0 M水性HCl淬滅，並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.6 g，82.1%）。 步驟3：((三級-丁氧基羰基)氮烷二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯亞胺醯乙酸酯)
Figure 02_image446
在0°C下，向三級丁基 雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸酯（1.2 g，4.66 mmol，1.00當量）在DCM（16 mL）中之攪拌溶液中滴加2,2,2-三氯乙氰（4.04 g，27.98 mmol，6.00當量）、DBU（0.35 g，2.30 mmol，0.49當量）。在RT下攪拌18h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（0.8 g，31.3%）。 步驟4：三級丁基 (3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌𠯤-1-甲酸酯
Figure 02_image448
在0°C下在氮氣氛下，向2-苯基丙-2-胺（238 mg，1.76 mmol，1.21當量）在DCE（5 mL）中之攪拌溶液中滴加[Ir(cod)Cl] 2（49 mg，0.074 mmol，0.051當量），隨後滴加((三級-丁氧基羰基)氮烷二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯亞胺醯乙酸酯)（800 mg，1.46 mmol，1.00當量）在DCE（4.4 mL）中之溶液。在RT下攪拌過夜後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（315 mg，60.3%）。 步驟5：(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯
Figure 02_image450
在RT下在氮氣氛下，向三級丁基(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌𠯤-1-甲酸酯（315 mg，0.88 mmol，1.00當量）在甲苯（10 mL）中之攪拌溶液中一次性添加Grubbs第二代催化劑（37.51 mg，0.044 mmol，0.050當量）。將反應混合物在120°C下攪拌12 h，冷卻並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（70 mg，23.9%）。 步驟6：(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image452
在氮氣氛下，將三級丁基(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯（200 mg，0.61 mmol，1.00當量）在TFA（3 mL）中之混合物回流2 h。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物與Et 2O一起研磨，以得到呈白色油狀物的標題化合物（172.3 mg，83.6%）。 中間體 87,9-雙氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
Figure 02_image454
步驟1：三級丁基 9-(2-苯基丙-2-基)-7,9-雙氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸酯
Figure 02_image456
在0-5°C下，向KOH（3.0 g，21.39 mmol，14.07當量，40%水溶液）和醚（10 mL）的攪拌混合物中分批添加1-甲基-1-亞硝基脲（1.0 g，9.70 mmol，6.38當量）。將所得混合物在相同的溫度下攪拌5 min並分離醚層。在RT下，向三級丁基(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯（500 mg，1.52 mmol，1.00當量）和Pd(acac) 2（46 mg，0.15 mmol，0.10當量）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中滴加以上醚溶液。將所得混合物在RT下攪拌30 min，用水稀釋並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（350 mg，67.1%）。 步驟2：7,9-雙氮雜三環[3.3.1.0 2,4]壬烷 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image458
與以上中間體6，步驟4中所述類似地進行，但使用三級丁基(1R,2R,4S,5S)-9-(2-苯基丙-2-基)-7,9-雙氮雜三環[3.3.1.02,4]壬烷-7-甲酸酯和TFA提供標題化合物。 中間體 96-亞甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
Figure 02_image460
步驟1：三級丁基 6-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure 02_image462
在0°C下在氮氣氛下，向三級丁基 8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯（374 mg，1.14 mmol，1.00當量）在THF（12 mL）中之攪拌溶液中滴加1.0 M BH 3 . THF（4.5 mL，4.5 mmol，3.95當量）。在RT下攪拌過夜後，在0°C下經10 min添加5% NaOH（水性）（4.5 mL），隨後添加30%H 2O 2（390 mg，3.44 mmol，3.02當量）。在RT下將所得混合物攪拌1 h,並且然後用DCM萃取。將有機層濃縮並藉由與Et 2O一起研磨純化殘餘物，以得到呈白色油狀物的標題化合物（300 mg，76.3%）。 步驟2：三級丁基 6-側氧基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure 02_image464
在0°C下，向三級丁基 6-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯（300 mg，0.87 mmol，1.00當量）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中分批添加戴斯-馬丁試劑（551 mg，1.30 mmol，1.49當量）。在0°C下攪拌1 h後，將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將有機層用水、NaHCO 3（水性）洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（210 mg，70.1%）。 步驟3：三級丁基 6-亞甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯
Figure 02_image466
在氮氣氛下在10°C下，將甲基三苯基碘化膦（528 mg，1.31 mmol，3.00當量）和t-BuOK（147 mg，1.31 mmol，3.00當量）在DMSO（3 mL）中之溶液攪拌10 min。在10°C下，向該攪拌混合物滴加三級丁基(1R,5R)-6-側氧基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯（150 mg，0.44 mmol，1.00當量）在DMSO（1 mL）中之溶液。在RT下攪拌3 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（99 mg，65.9%）。 步驟4：6-亞甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
Figure 02_image468
與以上中間體6，步驟4中所述類似地進行，但使用三級丁基 6-亞甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯和TFA提供標題化合物。 中間體 10((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image470
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image472
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.00 g，17.2 mmol，1當量）、4-硝基苯甲酸（3.17 g，18.9 mmol，1.1當量）和PPh 3（6.79 g，25.8 mmol，1.5當量）在THF（60 mL）中之溶液中添加DIAD（5.23 g，25.8 mmol，5.03 mL，1.5當量）並將混合物在20°C下攪拌12 h。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（5.00 g）。 步驟2：甲基(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亞甲基-2-(4-硝基苯甲醯基)氧基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸酯
Figure 02_image474
向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S,5R)-2-[2-(氯甲基)烯丙基]-5-甲基-4-(4-硝基苯甲醯基)氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.00 g，2.01 mmol，1當量）在DCM（12 mL）中之溶液中添加TFA（6.16 g，54.0 mmol，4 mL，26.8當量）並將混合物在20°C下攪拌2 h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於THF中。添加K 2CO 3（834 mg，6.04 mmol，3當量）並將所得混合物在20°C下攪拌2 h。然後將混合物過濾並濃縮，以得到標題化合物（2.9 g，粗品）。 步驟3：甲基(2S,3R,8R)-2-羥基-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸酯
Figure 02_image476
向甲基(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亞甲基-2-(4-硝基苯甲醯基)氧基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸酯（2.90 g，8.05 mmol，1當量）在MeOH（5 mL）中之溶液中添加K 2CO 3（2.78 g，20.1 mmol，2.5當量）並將混合物在20°C下攪拌2 h。將混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（700 mg）。 步驟4. 甲基(2R,3R,8R)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸酯
Figure 02_image478
在-60°C下，向甲基(2S,3R,8R)-2-羥基-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-甲酸酯（0.25 g，1.18 mmol，1當量）在DCM（4 mL）中之溶液中滴加DAST（572 mg，3.55 mmol，469 uL，3當量）。將混合物升溫至rt並攪拌12 h。將反應混合物在冰水浴中冷卻並用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（170 mg）。 步驟5：((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image480
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=186.2。 中間體 11((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image482
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image484
在-78°C下，在氮氣氛下，將HMDS（52 g，320 mmol，1.15當量）在THF（1000 mL）中之溶液用n-BuLi（128 mL，320 mmol，1.15當量）處理30 min，隨後在-78°C下滴加1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，278 mmol，1.0當量）。在-78°C下經20 min滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（87 g，695 mmol，2.5當量）並將所得混合物在室溫下再攪拌12 h。在5°C下將反應用NH 4Cl（水性）淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（87 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image486
在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，223 mmol，1.0當量）在THF（1000 mL）中之溶液中滴加TBAF（267 mL，267 mmol，1.2當量，1 M在THF中）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（65 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image488
在-78°C，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（60 g，180 mmol，1.0當量）在DCM（600 mL）中之攪拌溶液中滴加BAST（59.6 g，270 mmol，1.5當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌16 h。藉由添加水淬滅反應並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到標題化合物（30 g）。 步驟4：甲基(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image490
在0°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（30 g，89.3 mmol，1當量）在DCM（225 mL）中之溶液中滴加TFA（75 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌4 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並在0-5°C下藉由添加在MeOH中之NH 3溶液將殘餘物鹼化至pH 8。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（16 g）。 步驟5：((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image492
在0°C下，向甲基(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（2 g，10 mmol，1當量）在THF（20 mL）中之攪拌溶液中滴加LiAlH 4（10 mL，10 mmol，1.0當量，1.0 M在THF中）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在0°C下，將反應用15% NaOH（水性）和水淬滅。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到標題化合物（1.73 g）。MS (ES, m/z): [M+H] += 172.2。 中間體 12((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image494
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基 (2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image496
在-78°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（40 g，162 mmol，1.0當量）在THF（400 mL）中之攪拌溶液中滴加LiHMDS（324 mL，324 mmol，2.0當量，1.0 M在THF中）。將所得混合物攪拌15 min。在-78°C下在氮氣氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（30.4 g，243 mmol，1.5當量）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。在0°C下，將反應用1.0 M HCl水溶液酸化至pH = 7並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（20 g）。 步驟2：甲基(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image498
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（20 g，59.5 mmol，1當量）在DCM（150 mL）中之攪拌溶液中滴加TFA（50 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌4 h。然後將混合物在減壓下濃縮並在0-5°C下用在MeOH中之NH 3溶液將殘餘物鹼化至pH 8。然後將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（10.7 g）。 步驟3：((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image500
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=172.2。 中間體 13((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image502
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image504
在-78°C下在氮氣氛下，向HMDS（52 g，320 mmol，1.15當量）在THF中（1000 mL）中之攪拌溶液中滴加n-BuLi（20 g，320 mmol，1.15當量）並將所得混合物在-78°C下在氮氣氛下攪拌30 min。添加1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，278 mmol，1當量）並將所得混合物在-78°C下在氮氣氛下攪拌15 min。將3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（87 g，695 mmol，2.5當量）添加至以上溶液中並將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。在0°C下將反應用飽和NH 4Cl（水性）淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到標題化合物（75 g）。 步驟2：甲基(2S,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image506
在0°C，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（60 g，134 mmol，1當量）在DCM（450 mL）中之溶液中滴加TFA（150 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用MeOH中的NH 3溶液鹼化至pH 8。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（18.8 g）。 步驟3：甲基(2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image508
在-78°C下，向甲基(2S,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（1.0 g，5.1 mmol，1當量）在DCM（10 mL）中之攪拌溶液中滴加DAST（1.23 g，7.6 mmol，1.5當量）並所得混合物在室溫下攪拌2 h。然後將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（300 mg）。 步驟4：((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image510
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 172.1 中間體 14((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成：
Figure 02_image512
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image514
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7.5 g，22.5 mmol，1當量）、4-硝基苯甲酸（4.5 g，27.0 mmol，1.2當量）和PPh 3（7.1 g，27.0 mmol，1.2當量）在THF中（75 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加DEAD（4.7 g，27 mmol，1.2當量）。允許所得混合物升溫至室溫並且然後在25°C下在N 2氣氛下攪拌1 h。在0°C下，將反應用NaHCO 3水溶液淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（5.0 g）。 步驟2：甲基(6R,7aS)-2-亞甲基-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image516
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（11 g，22.78 mmol，1.0當量）在DCM（100 mL）中之溶液中滴加TFA（50 mL）並所得混合物在室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物用在MeOH中之NH 3溶液中和至pH 7。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（6.3 g）。 步驟3：甲基(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image518
在室溫下，將甲基(6R,7aS)-2-亞甲基-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（5.8 g，16.7 mmol，1.0當量）和K 2CO 3（4.63 g，33.5 mmol，2.0當量）在MeOH（58 mL）中之混合物攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（2.8 g）。 步驟4：甲基(2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image520
在0°C下，在N 2氣氛下，向甲基(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（2.0 g，10 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中之溶液中滴加BAST（3.37 g，15 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用在MeOH中之NH 3溶液鹼化至pH = 7並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（900 mg）。 步驟5：((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image522
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 172.2 中間體 15((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image524
步驟1：甲基(6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image526
向管中裝入甲基(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯（2.5 g，12.55 mmol，1.0當量）、Grubbs第二代催化劑（3.2 g，3.76 mmol，0.3當量）和DCM（50 mL）。在0°C下，將丙烯氣體鼓泡進混合物持續10 min。將該管在40°C下密封並攪拌過夜。冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫。將產物進一步藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（1 g）。 步驟2：((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image528
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=186.2 中間體 16((6S,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image530
藉由與中間體15，步驟1-2中所述類似地進行，使用甲基(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯和亞甲基環丁烷代替步驟1中之甲基(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯和丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 212.2。 中間體 17((6R,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image532
藉由與中間體15、步驟1-2中所述類似地進行，使用亞甲基環丁烷代替步驟1中之丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 212.2。 中間體 18((2R,7aR)-2-氟-6-(丙-2-亞基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image534
藉由與中間體15、步驟1-2中所述類似地進行，使用2-甲基丙-1-烯代替步驟1中之丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 200.2。 中間體 19((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image536
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image538
在室溫下，向1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]吡咯啶-1,2-二甲酸酯（25 g，56 mmol，1當量）在THF中（250 mL）中之溶液中添加TBAF（18 g，67 mmol，1.2當量）並將所得混合物在室內條件下攪拌2 h。然後將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 1）洗脫，以得到標題化合物（15 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image540
在室溫下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.6 g，7.8 mmol，1.0當量）、CH 3I（2.2 g，15.6 mmol，2.0當量）和Ag 2O（9.0 g，39 mmol，5.0當量）在丙酮（30 mL）中之混合物攪拌過夜。將反應混合物過濾並將濾餅用丙酮洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出標題化合物（2.3 g）。 步驟5：甲基(2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image542
在0-5°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.3 g，6.6 mmol，1.0當量）在DCM（25 mL）中之溶液中滴加TFA（8 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用在MeOH中之NH 3溶液鹼化至pH = 8。將揮發性溶劑在真空下去除並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10:1）洗脫，以得到標題化合物（880 mg）。 步驟6：((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image544
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+Na] += 206.2 中間體 20((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image546
藉由與中間體19，步驟2-6中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中之1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 184.2 中間體 21((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image548
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image550
在50°C下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基-苯甲醯)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（4.8 g，10 mmol，1當量）和LiOH.H 2O（1.2 g，50 mmol，5當量）在THF中（50 mL）中之混合物攪拌1 h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將粗產物（2.9 g）不經進一步純化即可立即用於下一步驟。 步驟2：((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image552
藉由與中間體19，步驟2-6中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中之1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 184.2。 中間體 22((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image554
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image556
向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（13 g，39 mmol，1.0當量）在THF（140 mL）中之溶液中添加4-硝基苯甲酸（7.8 g，47 mmol，1.2當量）、PPh 3（12.26 g，46.733 mmol，1.2當量）和DEAD（8.1 g，47 mmol，1.2當量）。將所得混合物在室溫下在N 2氣氛下攪拌3 h。添加水並將反應混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（13.5 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image558
向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.5 g，13.5 mmol，1.0當量）在THF（65 mL）中之溶液中添加LiOH（6.5 g，270 mmol，20當量）並將所得混合物在室溫下攪拌6 h。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。該粗材料不需進行另外的純化即可用於下一步驟。 步驟3：((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image554
藉由與中間體19，步驟2-6中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中之1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 184.1。 中間體 23((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image561
步驟1.1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image563
在50°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（25.0 g，102 mmol，1.0當量）和CuI（3.9 g，20 mmol，0.2當量）在MeCN（270 mL）中之溶液中滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（21.8 g，122 mmol，1.2當量）在MeCN（100 mL）中之溶液並將所得混合物在50°C下攪拌1 h。然後將反應混合物在0°C下冷卻並用飽和的硫代硫酸鈉水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（18 g）。 步驟2：((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image565
藉由如中間體12，步驟1-3中所述進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟1中之1-三級丁基 2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯類似地製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 184.2。 中間體 24((2R,7aR)-2-(環丙基甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image567
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(環丙基甲氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image569
在室溫下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10.0 g，30 mmol，1.0當量）、Cs 2CO 3（29.28 g，90 mmol，3.0當量）和(溴甲基)環丙烷（4.85 g，36 mmol，1.2當量）在DMF（100 mL）中之混合物攪拌12 h。添加水，並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（1.0 g）。 步驟3：((2R,7aR)-2-(環丙基甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image571
藉由與中間體12，步驟2-3中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(環丙基-甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中之1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 224.1。 中間體 25((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image573
步驟1：三級丁基 (2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image575
在-78°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，411 mmol，1.0當量）在DCM（1500 mL）中之攪拌溶液中滴加在甲苯中之1.0 M DIBAl-H（1644 mL，1644 mmol，4.0當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌30 min。然後允許混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。冷卻至0°C後，將混合物在0°C下逐滴用MeOH和2 M HCl淬滅。將混合物在室溫下攪拌2 h並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（20%-80%）洗脫，以得到標題化合物（45 g）。 步驟2：三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image577
在0°C下，向三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（36.0 g，15.6 mmol，1.0當量）在DMF（120 mL）中之溶液中分批添加NaH（12.5 g，31.2 mmol，2.0當量，60%）持續15 min，隨後在0°C下滴加CH 3I（44.3 g，31.2 mmol，2.0當量）。將所得混合物攪拌2 h並且然後用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EAc/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（22.5 g）。 步驟3：三級丁基(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image579
在0°C下，將三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（22.5 g，91.7 mmol，1.0當量）在DCM（220 mL）中之溶液用TMSOTf（30.6 g，137.5 mmol，1.5當量）處理15 min，隨後在0°C下滴加氰化三甲基矽烷（13.6 g，137.5 mmol，1.5當量）。在0°C下，將混合物攪拌2 h並且然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（10%-30%）洗脫，以得到標題化合物（19 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image581
在室溫下，將三級丁基(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（13.5 g，56.2 mmol，1.0當量）和K 2CO 3（7.8 g，56.2 mmol，1.0當量）在CH 3OH（135 mL）中之溶液攪拌2 h。將混合物用10% HCl（70 mL）酸化至pH 4並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（10%-50%）洗脫，以得到標題化合物（10.8 g）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image583
在-80°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10.8 g，39.5 mmol，1.0當量）在THF中（108 mL）中之溶液中滴加LiHMDS（13.2 g，79.0 mmol，2.0當量）持續30 min，隨後滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（19.8 g，158.0 mmol，4.0當量）。將所得混合物在室溫下再攪拌12 h並且然後在0°C下用水淬滅。將所得混合物用EA萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EA/PE（0-25%）洗脫）進行純化，以得到標題化合物（11.3 g）。 步驟6：甲基(5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯和甲基(5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image585
在5°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（11.3 g，31.2 mmol，1.0當量）在DCM（113 mL）中之攪拌溶液中滴加TFA（40 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h並且然後減壓濃縮。向所得殘餘物中添加K 2CO 3（8.6 g，62.4 mmol，2.0當量）和CH 3OH（113 mL）並將混合物在室溫下攪拌2 h。添加EtOAc並將混合物用水和鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（30%-50%）洗脫，以得到標題化合物（4.5 g）和（400 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] +=226.2。 步驟7：((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image587
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=198.2 中間體 26((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇和((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成：
Figure 02_image589
藉由與中間體23，步驟1-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟1中之1-(三級丁基) 2-甲基(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=198.2。 中間體 27[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基]-甲醇和((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image591
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基-甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image593
在-78°C下，在氮氣氛下，向HMDS（12.2 g，75.6 mmol，1.15當量）在THF中（360 mL）中之攪拌溶液中滴加n-BuLi（30.3 mL，75.6 mmol，1.15當量，2.5 M在己烷中）並將所得混合物攪拌30 min。在-78°C下滴加1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（18 g，65.9 mmol，1當量）並將所得混合物攪拌15 min。在-78°C下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（20.5 g，164 mmol，2.5當量）並將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加飽和的NH 4Cl（水性）將混合物淬滅並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na 2SO 4乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法（用EA/PE（0-10%）洗脫）進行純化，以得到標題化合物（19.9 g）。 步驟2：甲基(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯[A]和甲基(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯[B]
Figure 02_image595
在5°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10 g，13.8 mmol，1當量）在DCM（75 mL）中之攪拌溶液中滴加TFA（25 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將甲醇（100 mL）和K 2CO 3（19 g，138 mmol，10當量）添加至殘餘物，並將混合物在室溫下攪拌2 h。將揮發性溶劑在真空下去除，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫。將材料進一步藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物。 步驟4：[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基]甲醇
Figure 02_image597
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原甲基(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯和甲基(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 198.2。 中間體 28甲基(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯之合成
Figure 02_image599
步驟1：三級丁基(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image601
在0°C下，在氮氣氛下，向三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（50.0 g，216 mmol，1.0當量）和咪唑（22.0 g，324 mmol，1.5當量）在DCM（500 mL）中之攪拌溶液中分批添加TBSCl（39.0 g，259 mmol，1.2當量）並將所得混合物在室溫下攪拌3 h。添加水後，將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（61.0 g）。 步驟2：三級丁基 (2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image603
在-78°C下，在氮氣氛下，向三級丁基(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（65.0 g，188 mmol，1.00當量）在DCM（650 mL）中之攪拌溶液中滴加TMSOTf（2.0 g，9.4 mmol，0.05當量）和TMSCN（28.0 g，282 mmol，1.50當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌1 h。在-78°C下，將混合物用飽和NaHCO 3（水性）淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（32.0 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image605
在室溫下，將三級丁基(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸酯（32.0 g，94 mmol，1.00當量）和K 2CO 3（26.0 g，188 mmol，2.00當量）在MeOH（340 mL）中之混合物攪拌3 h。將混合物用10% HCl水溶液酸化至pH = 2並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（17.0 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image607
在0°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（17.0 g，65.5 mmol，1.00當量）和咪唑（6.69 g，98.3 mmol，1.50當量）在DCM（170 mL）中之攪拌溶液中滴加TBDPSCl（21.62 g，78.6 mmol，1.20當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0°C下，將反應用水淬滅，並將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（24.0 g）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image609
在-78°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（23.0 g，46.2 mmol，1.00當量）在THF（230 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之LiHMDS（92.42 mL，1.0 M，92.4 mmol，2.00當量）。將所得混合物在-78°C下攪拌10 min並且然後在-78°C下在氮氣氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（11.55 g，92.4 mmol，2.00當量）。在室溫下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。在0°C下，將混合物用水淬滅並將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（21.0 g）。 步驟6：甲基(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image611
在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（21.0 g，35.82 mmol，1.00當量）在DCM（210 mL）中之溶液中滴加TFA（100 mL）並將所得混合物攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（210 mL）中並添加K 2CO 3。將混合物在室溫下攪拌40 min並且然後在室溫下用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（8.5 g）。 步驟7：甲基(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image613
在室溫下，向甲基(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（8.5 g，18.9 mmol，1.00當量）在THF中（85 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之TBAF（28.3 mL，1 M，28.3 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫下攪拌3 h並且然後用水淬滅並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到標題化合物（2.8 g）。 中間體 29((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image615
步驟1：甲基(5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image617
在-78°C下，在氮氣氛下，向甲基(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（100 mg，0.51 mmol，1.00當量）在DCM（1 mL）中之攪拌溶液中滴加BAST（160 mg，7.12 mmol，1.50當量）並將所得混合物在室溫下攪拌12 h。冷卻至0°C後，將反應用鹽水淬滅。將所得混合物用NaHCO 3（水性）稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到標題化合物（30 mg）。 步驟2：((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image619
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。 中間體 30((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image621
步驟1：甲基(5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image623
在0°C下，向甲基(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（400 mg，1.89 mmol，1.0當量）在THF（4 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaH（113 mg，2.84 mmol，60%，1.5當量）並將所得混合物在0°C下攪拌5 min。在0°C下滴加2-溴乙基甲基醚（395 mg，2.84 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在0°C下將反應用水淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（80 mg）。 步驟2：((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image625
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=242.2。 中間體 31((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image627
步驟1：甲基(5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image629
在50°C下，在氮氣氛下，向甲基(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（1 g，4.7 mmol，1.00當量）和CuI（0.18 g，0.9 mmol，0.20當量）在CH 3CN（15 mL）中之攪拌混合物中滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（2.53 g，14.2 mmol，3.00當量）並將所得混合物在50°C下攪拌2 h。冷卻至室溫後，在室溫下將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅。然後將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（100 mg）。 步驟2：((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image627
藉由與中間體11，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。 中間體 32((5S,7aS)-5-(環丙氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image632
步驟1：三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-((乙烯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image634
在室溫下，在氮氣氛下，將Pd(OAc) 2（194 mg，0.86 mmol，0.02當量）和1,10-啡啉（155 mg，0.86 mmol，0.02當量）在乙烯基乙醚（100 mL）中之混合物攪拌20 min。添加三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（10.0 g，43.2 mmol，1.00當量）並將所得混合物在45°C下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮並將水和EtOAc添加至殘餘物。分離各相，並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-5%）洗脫，以得到標題化合物（4.3 g）。 步驟2：三級丁基(2S)-2-(環丙氧基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image636
在0°C下，向40% KOH（240 mL）和Et 2O（600 mL）的攪拌混合物中分批添加1-甲基-1-亞硝基脲（77.5 g，752 mmol，45.00當量）並將所得混合物在0°C下攪拌10 min。將水層用Et 2O萃取。在0°C下，在氮氣氛下，將醚溶液滴加至三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-((乙烯基氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸酯（4.3 g，16.7 mmol，1.00當量）和Pd(acac) 2（510 mg，1.67 mmol，0.10當量）在DCM（50 mL）中之混合物中。在0°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌20 min。將混合物用水淬滅並將水層用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-5%）洗脫，以得到標題化合物（2.5 g）。 步驟3：((5S,7aS)-5-(環丙氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image638
藉由與中間體25，步驟3-7中所述類似地進行，使用三級丁基(2S)-2-(環丙氧基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯代替步驟3中三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯製備標題化合物。 中間體 33((5S,7aS)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image640
步驟1：三級丁基(2S)-2-((環丙基甲氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image642
在0°C下，在氮氣氛下，向三級丁基(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（10.0 g，43.2 mmol，1.00當量）和(溴甲基)環丙烷（17.5 g，130 mmol，3.00當量）在THF（100 mL）中之溶液中滴加在THF中之t-BuOK（108 mL，1 M，108 mmol，2.50當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在室溫下，將反應用飽和NH 4Cl（水性）淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（6.5 g）。 步驟2：((5S,7aS)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image644
藉由與中間體25，步驟3-7中所述類似地進行，使用三級丁基(2S)-2-((環丙基甲氧基)甲基)-5-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸酯代替三級丁基(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯製備標題化合物 中間體 34((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image646
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image648
在0°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，25.989 mmol，1.0當量）（藉由 Synlett[合成快報] 1999, 1660-1662中描述的方法製備）在THF中（90 mL）和H 2O（30 mL）中之溶液中添加K 2OsO 4.2H 2O（0.96 g，2.6mmol，0.1當量）和NaIO 4（16.68 g，78.0 mmol，3.0當量）。然後將所得混合物在室溫下在空氣下攪拌16 h。將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc萃取並將合併的有機層用NaHSO 3（水性）和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（3.3 g）。MS (ES, m/z): [M-100+H] +=172.2。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image650
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2 g，7.8 mmol，1當量）在MeOH（15 mL）中之溶液中分批添加NaBH 4（557 mg，14.75 mmol，2.0當量）並在0°C下將所得混合物攪拌30 min。將混合物用HCl水溶液淬滅至pH = 7。將混合物在減壓下濃縮並將剩餘材料用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（1.7 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image652
在0°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.4 g，5.1 mmol，1.0當量）、DABCO（115 mg，1.0 mmol，0.2當量）和TEA（622 mg，6.1 mmol，1.2當量）在甲苯（20 mL）中之溶液中添加MsCl（645 mg，5.6 mmol，1.1當量）在甲苯（1 mL）中之溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/EA（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（1.5 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image654
在室溫下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-[2-(甲磺醯基氧基)乙基]-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.4 g，4.0 mmol，1當量）和TEA（565 mg，5.6 mmol，1.4當量）在THF中（14 mL）中之溶液中添加TBAF（5.18 mL，5.179 mmol，1.3當量）並將所得混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（710 mg）。MS (ES, m/z): [M-Boc+H] +=176.1。 步驟5：((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image656
藉由與中間體25，步驟4-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中之1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=200.2。 中間體 35((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image658
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-羥基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image660
在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.5 g，24.1 mmol，1.0當量）在THF中（65 mL）中之溶液中滴加9-BBN（1.0 M溶液在THF中，72.4 mL，72.4 mmol，3.0當量）並將混合物在室溫下攪拌過夜。向以上混合物中添加H 2O 2（30%水溶液）（65 mL），隨後分批添加十水四硼酸鈉（27.6 g，72.4 mmol，3.0當量）並將混合物在室溫下攪拌3 h。然後將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（4.6 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image662
向草醯氯（2.12 g，16.7 mmol，2當量）在DCM（25 mL）中之溶液中添加DMSO（27 mL）。在-78°C下攪拌5 min後，在-78°C下滴加1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-羥基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.4 g，8.4 mmol，1當量），隨後滴加Et 3N（3.4 g，33.4 mmol，4當量）。在-78°C下攪拌2 h後，將混合物用NH 4Cl水溶液稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（2 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image664
在-10°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2 g，7 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中之溶液中滴加BAST（2.33 g，10.5 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並且然後用飽和的NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 7。將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（350 mg）。 步驟6：((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇
Figure 02_image666
藉由與中間體25，步驟4-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中之1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=232.1。 中間體 36((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image668
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-羥基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image670
在-40°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（15 g，61.7 mmol，1.0當量）在THF（150 mL）中之溶液中滴加(3,3,3-三氟丙基)氯化鎂（2.0 M在THF溶液中，185 mL，92.5 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0°C下將反應藉由添加飽和NH 4Cl水溶液淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（8 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image672
在0°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-羥基-5-(3,3,3-三氟丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，20.5 mmol，1.0當量）在EtOAc（70 mL）中之溶液中添加NaBH(OAc) 3（5.65 g，26.7 mmol，1.3當量）並且然後將反應混合物在0°C攪拌30 min。在0°C下滴加TFA（7.7 g，67.7 mmol，3.3當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0°C下將反應用飽和NaHCO 3水溶液淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（5 g）。 步驟3：((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇
Figure 02_image674
藉由與中間體25，步驟4-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中之1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] += 250.2 中間體 37((5S,7aS)-5-異丁基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image676
藉由與中間體36，步驟1-3中所述類似地進行，使用異丁基溴化鎂代替步驟1中之(3,3,3-三氟丙基)-氯化鎂製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=210.3。 中間體 38((5S,7aS)-5-環丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image678
藉由與中間體36，步驟1-3中所述類似地進行，使用環丙基溴化鎂代替步驟1中之(3,3,3-三氟-丙基)氯化鎂製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=194.4。 中間體 39((5S,7aS)-5-環丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image680
藉由與中間體36，步驟1-3中所述類似地進行，使用(異丙基)溴化鎂代替步驟1中之(3,3,3-三氟-丙基)氯化鎂製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=196.2。 中間體 40((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image682
步驟1：甲基(2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image684
在50°C下，在氮氣氛下，向甲基(2S,7aR)-2-羥基-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯（1.0 g，5.1 mmol，1.0當量）和CuI（386 mg，2 mmol，0.40當量）在CH 3CN（10 mL）中之混合物中滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（5.4 g，30.6 mmol，6.0當量）並將所得混合物在50°C下攪拌1.5 h。冷卻至rt後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫。將材料進一步藉由逆相快速層析法純化以得到標題化合物（140 mg）。 步驟2：((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image686
藉由與中間體12，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。 中間體 41((2R,7aR)-2-環丙氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image688
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-(乙烯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image690
在室溫下，在氮氣氛下，將Pd(OAc) 2（366 mg，1.63 mmol，0.02當量）和1,10-啡啉（294 mg，1.63 mmol，0.02當量）在乙烯基乙醚（200 mL）中之混合物攪拌20 min。在室溫下，經5 min向以上混合物中滴加1-三級丁基 2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（20.0 g，81.5 mmol，1.00當量）並將所得混合物在45°C下攪拌16 h。冷卻至rt後，將反應混合物在減壓下濃縮並向剩餘材料中添加EtOAc。然後將混合物用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-5%）洗脫，以得到標題化合物（6.2 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-環丙氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image692
在0°C下，向40% KOH（水性，300 mL）和Et 2O（780 mL）的攪拌混合物中分批添加1-甲基-1-亞硝基脲（106 g，1028 mmol，45.00當量）並將所得混合物攪拌10 min。將水層用Et 2O萃取並且將有機層合併。將該醚溶液滴加至1-三級丁基 2-甲基(2R,4R)-4-(乙烯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.2 g，22.8 mmol，1.00當量）和Pd(acac) 2（696.2 mg，2.285 mmol，0.10當量）在DCM（50.0 mL）中之攪拌溶液中。將所得混合物攪拌1 h，然後用水淬滅，用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到標題化合物（6.2 g）。 步驟3：((2R,7aR)-2-環丙氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image694
藉由與中間體12，步驟2-3中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-環丙氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中之1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 中間體 42((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)-甲醇之合成
Figure 02_image696
步驟1：3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁基 4-甲基苯磺酸鹽
Figure 02_image698
在室溫下，向3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁烷-1-醇（16 g，74 mmol，1當量）（ J. Org. Chem.[有機化學雜誌] 1996, 61, 6936 - 6940]）和TEA（22 g，222 mmol，3.0當量）在DCM（150 mL）中之攪拌溶液中添加對甲苯磺醯氯（17 g，89 mmol，1.2當量），並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（12 g）。 步驟2：甲基 (2S,4R)-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸酯
Figure 02_image700
在0°C下，在氮氣氛下，向甲基(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸酯鹽酸鹽（3.5 g，19.0 mmol，1.0當量）和TEA（5.8 g，57 mmol，3.0當量）在DMF（100 mL）中之攪拌溶液中滴加3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-亞甲基丁基 4-甲基苯磺酸鹽（7 g，19 mmol，1.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用二乙基醚稀釋並將有機層用水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（4.7 g）。 步驟3：甲基(2S,4R)-4-氟-1-(3-羥基-2-亞甲基丁基)吡咯啶-2-甲酸酯
Figure 02_image702
在室溫下，向甲基(2S,4R)-1-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-亞甲基丁基}-4-氟吡咯啶-2-甲酸酯（4.7 g，13.6 mmol，1.0當量）在THF中（50 mL）中之攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M溶液在THF中，27.2 mL，27.2 mmol，2.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（2.0 g）。 步驟4：甲基(2S,4R)-1-(3-氯-2-亞甲基丁基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸酯
Figure 02_image704
在50°C下，將甲基(2S,4R)-4-氟-1-(3-羥基-2-亞甲基丁基)吡咯啶-2-甲酸酯（2 g，8.6 mmol，1當量）在三氯氧磷（10 mL）中之溶液攪拌30 min。冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮。添加DCM並將有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（240 mg）。 步驟5：甲基(6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image706
在0°C下，向甲基(2S,4R)-1-(3-氯-2-亞甲基丁基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸酯（700 mg，2.8 mmol，1當量）在THF中（20 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1 M LiHMDS（11 mL，11 mmol，4當量）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h並且然後用水稀釋。將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（100 mg，16.7%）。 步驟6：((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image708
藉由與中間體12，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH 4還原酯基製備標題化合物。[M+H] +=186.2。 中間體 43((2R,7aS)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image710
步驟1：甲基(2R,7aS)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image712
在0°C下，在空氣氣氛下，向甲基(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯（500 mg，2.5 mmol，1.0當量）和咪唑（258 mg，3.8 mmol，1.5當量）在CH 2Cl 2中之溶液中滴加TBDPSCl（1.05 g，3.8 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（834 mg）。 步驟2：((2R,7aS)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image714
藉由與中間體12，步驟3中所述類似地進行，藉由使用LiAlH 4還原酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=408.3； 中間體 44((2S,7aR)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成：
Figure 02_image716
藉由與中間體43之合成，步驟1-2中所述類似地進行，藉由使用甲基(2S,7aR)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯代替步驟1中之甲基(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=408.3； 中間體 45((2R,7aR)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image718
藉由與中間體43之合成，步驟1-2中所述類似地進行，藉由使用甲基(2R,7aR)-2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯代替步驟1中之甲基(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] +=408.3； 中間體 46((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇之合成
Figure 02_image720
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)-烯丙基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image722
向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（22.0 g，58.8 mmol，1當量）在THF中（250 mL）中之溶液滴加LiHMDS（1 M，117 mL，2當量）並將混合物在-60°C下攪拌1 h。添加3-氯-2-(氯甲基 丙-1-烯（11.0 g，88.3 mmol，1.5當量）並將所得溶液在20°C下攪拌2 h。將混合物在5°C下用水淬滅，並用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用（EA/PE = 0-20%）洗脫，以得到標題化合物（22.0 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image724
向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（21.0 g，45.4 mmol，1當量）在DMF（120 mL）中之溶液中添加CsF（40.0 g，263 mmol，9.72 mL，5.8當量）和H 2O（2.46 g，136 mmol，2.46 mL，3當量）並將混合物在60°C下在N 2下攪拌12 h。冷卻至rt後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（14.0 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image726
在-60°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.00 g，2.87 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中之溶液中添加BAST（1.91 g，8.62 mmol，1.89 mL，3當量）。將混合物緩慢升溫至20°C並在20°C下攪拌12 h。在5°C下將混合物用飽和NaHCO 3水溶液淬滅，並且然後用二氯甲烷萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（1.50 g）。 步驟4.((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image728
藉由與中間體11，步驟4-5中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中之1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 實例 14-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇之合成
Figure 02_image730
步驟1：乙基 2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image732
在-40°C下，在氮氣氛下，向乙基 5-側氧基吡咯啶-2-甲酸酯（50.0 g，318.13 mmol，1.00當量）和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（159.0 g，1272.10 mmol，4.00當量）在THF（300 mL）中之攪拌混合物中滴加LiHMDS（668 mL，1.0 M，668 mmol，2.10當量）。在0-5°C下，將所得混合物在RT下攪拌過夜，用飽和NH 4Cl（水性）淬滅，並且然後用1.0 M水性HCl中和至pH = 7。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，並且然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（35.0 g，52.6%）。 步驟2：乙基 2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image734
在RT下，在氮氣氛下，向乙基 2-亞甲基-5-側氧基-四氫吡口巾-7a-甲酸酯（1.0 g，4.78 mmol，1.00當量）在THF（10 mL）中之攪拌溶液中滴加在THF中之1.0 M LiAlH 4（14.4 mL，14.4 mmol，3.01當量）。將所得混合物回流3 h，冷卻並且然後用MeOH和Na 2SO 4 .10H 2O淬滅。將所得混合物通過矽藻土墊過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈無色油狀物的標題化合物（200 mg，27.3%）。 步驟3：三級丁基 (1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image736
在-40°C下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（10.0 g，39.61 mmol，1.00當量）在DCM（160 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加DIPEA（12.8 g，99.03 mmol，2.50當量）。將所得混合物在-40°C下攪拌15 min，然後在-40°C下滴加三級丁基(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（8.4 g，39.57 mmol，1.00當量）在DCM（35 mL）中之溶液。將所得混合物在-40°C下再攪拌15 min，用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（13.6 g，80.2%）。 步驟4：三級丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image738
在80°C下，將三級丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（200 mg，0.47 mmol，1.00當量）、(2-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇（107 mg，0.70 mmol，1.49當量）和DIPEA（181 mg，1.40 mmol，2.98當量）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中之混合物攪拌3 h。將所得混合物冷卻並用水稀釋。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/CH 2Cl 2（0-10%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（135 mg，53.2%）。 步驟5：三級丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image740
在85°C下，在氮氣氛下，將三級丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（120 mg，0.22 mmol，1.00當量）、三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷（130 mg，0.26 mmol，1.18當量）、PdCl 2(dtbpf)（14 mg，0.021 mmol，0.095當量）和K 2CO 3（60 mg，0.43 mmol，1.95當量）在1,4-二㗁𠮿（1.0 mL）和H 2O（0.1 mL）中之混合物攪拌過夜。將所得混合物冷卻，用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/CH 2Cl 2（0-10%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（30 mg，15.5%）。 步驟6：三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亞甲基 四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image742
在RT下，向三級丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（33 mg，0.038 mmol，1.00當量）在DMF（0.6 mL）中之攪拌溶液中添加CsF（29 mg，0.19 mmol，5.00當量）。將所得混合物在RT下攪拌3 h，用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（24 mg，86.8%）。 步驟7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
Figure 02_image744
在0°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((2-亞甲基 四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（24 mg，0.033 mmol，1.00當量）在DCM（0.5 mL）中之溶液中添加在二㗁𠮿中之HCl（0.5 mL，4.0 M，2.0 mmol，60.61當量）。將反應混合物在0°C下攪拌30 min，用在MeOH中之NH 3鹼化至pH = 8並且然後濃縮。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈黃色固體的標題化合物（5.5 mg，28.8%）。MS (ES, m/z): [M+1] +=577.3。 實例 24-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基- 萘-2-醇之合成
Figure 02_image746
步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯之混合物
Figure 02_image748
在25°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（30.0 g，122.31 mmol，1.00當量）和咪唑（16.65 g，244.58 mmol，2.00當量）在DMF（300 mL）中之攪拌溶液中分批添加TBSCl（22.12 g，146.76 mmol，1.20當量）。將所得混合物在25°C下攪拌5 h，用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物（40.1 g，91.2%）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image750
在-78°C下，在氮氣氛下，向HMDS（4.94 g，30.61 mmol，1.10當量）在無水THF（100 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加n-BuLi（2.5 M在己烷中，12.2 mL，30.50 mmol，1.10當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌30 min。在-78°C下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10.0 g，27.81 mmol，1.00當量）在無水THF（100 mL）中之溶液緩慢加入並將所得混合物在-78°C下攪拌15 min。在-78°C下，向以上混合物中滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（4.17 g，33.36 mmol，1.20當量）。將所得混合物在25°C下攪拌12 h，在5°C下用飽和的NH 4Cl水溶液淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（10.0 g，80.3%）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image752
在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（8.0 g，17.85 mmol，1.00當量）在THF中（80 mL）中之攪拌溶液中分批添加TBAF（6.4 g，24.48 mmol，1.37當量）。將所得混合物在25°C下攪拌12 h，在5°C下用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物（4.5 g，75.5%）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯
Figure 02_image754
在-78ºC下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（4.5 g，13.48 mmol，1.00當量）在DCM（45 mL）中之攪拌溶液中滴加DAST（3.26 g，20.22 mmol，1.50當量）。將所得混合物在25°C下攪拌12 h，在5°C下用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物（3.0 g，66.2%）。 步驟5：甲基 2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-甲酸酯
Figure 02_image756
在5°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.5 g，7.44 mmol，1.00當量）在DCM（25 mL）中之攪拌溶液中滴加TFA（8.0 mL）。將所得混合物在25°C下攪拌2 h並且然後濃縮。將殘餘物用水性NaHCO 3處理並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺棕色油狀物的標題化合物（1.01 g，68.1%）。 步驟6：2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇
Figure 02_image758
在0°C下，向甲基 2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-甲酸酯（600 mg，3.01 mmol，1.00當量）在無水THF（5 mL）中之攪拌溶液中滴加LAH（1.0 mol/L，4.50 mL，4.50 mmol，1.50當量）。將所得混合物在25°C下攪拌2 h，在0°C下依次用水、15%水性NaOH並且然後水淬滅。將所得混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液濃縮以給出呈淺黃色固體的粗標題化合物（1.1 g），其不進一步純化即用於下一步驟。 步驟7：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇
Figure 02_image760
通過與以上實例1，步驟4-7中所述類似地進行，但使用2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇代替步驟4中之(2-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基)甲醇提供標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] += 595.3。 實例 34-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇之合成
Figure 02_image762
步驟1：三級丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image764
在-40°C下，向2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶（10.0 g，39.61 mmol，1.00當量）在DCM（160 mL）中之攪拌溶液中緩慢添加DIPEA（12.8 g，99.03 mmol，2.50當量）。將所得混合物在-40°C下攪拌15 min，並在-40°C下滴加三級丁基(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（8.4 g，39.57 mmol，1.00當量）在DCM（35 mL）中之溶液。在-40°C下將所得混合物再攪拌15 min後，將混合物用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（13.6 g，80.2%）。 步驟2：三級丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image766
在0°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（200 mg，0.47 mmol，1當量）和((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇（79 mg，0.47 mmol，1.0當量）在THF（2 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaH（22 mg，0.93 mmol，2.0當量）。在室溫下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌3 h，並且然後在0°C下藉由添加冰/鹽（20 mL）淬滅。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（130 mg）。 步驟3：三級丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-((三異丙基矽基)-乙炔基)萘-1-基)-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image768
在室溫下在氮氣氛下，向三級丁基 3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基]甲氧基}-7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-8-甲酸酯（135 mg，0.24 mmol，1.0當量）和{2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基]乙炔基}三異丙基矽烷（147.47 mg，0.29 mmol，1.2當量）在DME/H 2O（3 mL）中之攪拌混合物中分批添加K 2CO 3 （66.27 mg，0.48 mmol，2.0當量）和CATACXIUM A Pd G3（17.77 mg，0.024 mmol，0.1當量）。在80°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌3 h。將混合物冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-5%）洗脫，以得到標題化合物（85 mg）。 步驟4：三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image770
在室溫下，在氮氣氛下，將三級丁基 3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基]甲氧基}-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-[2-(三異丙基矽基)乙炔基]-萘-1-基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（75 mg，0.08 mmol，1.0當量）和CsF（62.38 mg，0.41 mmol，5.0當量）在DMF（1.5 mL）中之混合物攪拌過夜。將所得混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將有機層合併並在減壓下濃縮以得到呈棕色粗固體的標題化合物（50 mg）。 步驟5：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇
Figure 02_image772
在0°C下，在氮氣氛下，向三級丁基 3-(2-{[(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a-基]甲氧基}-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基]-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（40 mg，0.05 mmol，1.0當量）在DCM（2 mL）中之攪拌混合物中滴加在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中之HCl（氣體）。在0°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌1 h並且然後用NH 3MeOH鹼化至pH 8。將所得混合物在減壓下濃縮。將粗產物（mg）藉由製備型HPLC純化，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（10 mg，30.88%）。MS (ES, m/z): [M+1] +=613.4。
與實例3，步驟2-5中所述類似地進行，藉由在步驟2中用其中指示的醇置換((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四-氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇製備以下表A中所示的以下化合物。 [表A]
化合物 步驟 2中使用的醇 MS [M+H] +
Figure 02_image774
 中間體11 613.4
Figure 02_image776
 中間體15   
Figure 02_image778
 中間體16 653.4
Figure 02_image780
 中間體23 661.4
Figure 02_image782
 中間體24 665.4
Figure 02_image784
 中間體25 639.4
Figure 02_image786
 中間體26 639.4
與實例1，步驟1-5中所述類似地進行，藉由用其中指示的胺置換步驟1中之三級丁基(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯合成以下表B中的化合物。 [表B]
化合物 步驟 1中使用的胺 MS [M+H]+
Figure 02_image788
Figure 02_image790
 631.4
Figure 02_image792
Figure 02_image794
 627.3
Figure 02_image796
Figure 02_image798
 611.3
Figure 02_image800
Figure 02_image798
 611.3
與實例3，步驟2-5中所述類似地進行，使用步驟3中之三異丙基((6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)矽烷並且在步驟2中用其中指示的醇置換((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四-氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇製備以下表C中的化合物。 [表C]
化合物 步驟2中使用的醇 MS [M+H] +
Figure 02_image802
 中間體11 595.3
Figure 02_image804
 中間體12 595.3
Figure 02_image806
 中間體13 595.3   
Figure 02_image808
 中間體14 595.3   
Figure 02_image810
 中間體19 607.4
Figure 02_image812
 中間體20 607.3
Figure 02_image814
 中間體21 607.4
Figure 02_image816
 中間體22 607.3
Figure 02_image818
 中間體27 621.3
實例 44-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,9bS)-2-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇之合成
Figure 02_image820
步驟1：三級丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image822
在5°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（3.2 g，7.47 mmol，1.0當量）和((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇（1.28 g，7.47 mmol，1.0當量）在THF中（32 mL）中之攪拌溶液中分批添加NaH（658.81 mg，14.95 mmol，2.0當量，40%）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將混合物添加至水中並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（50%-90%）洗脫，以得到標題化合物（3.4 g）。 步驟2：三級丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image824
在85°C下，在氮氣氛下，將三級丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（3.4 g，6.03 mmol，1.0當量）、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（4.10 g，9.05 mmol，1.5當量）、CATACXIUM A Pd G3（0.44 g，0.60 mmol，0.1當量）和K 2CO 3（1.67 g，12.07 mmol，2.0當量）在DME（34 mL）和H 2O（3.4 mL）中之混合物攪拌12 h。將混合物冷卻至rt後，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（3.5 g）。 步驟3：三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image826
在室溫下，將三級丁基(1R,5S)-3-(8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（3.5 g，4.27 mmol，1.0當量）和CsF（6499.08 mg，42.78 mmol，10.0當量）在DMF（36 mL）中之混合物攪拌2 h。向所得混合物中添加EtOAc並且然後用水和鹽水洗滌，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（30%-80%）洗脫，以得到標題化合物（2.3 g）。 步驟4：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure 02_image828
在0°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（2.3 g，3.30 mmol，1.0當量）在DCM（18 ml）中之溶液中滴加HCl溶液（4.0 M在1,4-二㗁𠮿中，9 mL）並將所得混合物在5°C下攪拌1 h。然後在5°C下將反應混合物用在MeOH中之NH 3（1 mol/L）鹼化至pH 8。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以得到標題化合物（900 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] += 597.4。 實例 54-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶之合成
Figure 02_image830
步驟1：8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二醇
Figure 02_image832
在室溫下，在氮氣氛下，向7-氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇（4.0 g，18.6 mmol，1.0當量）和((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)-三異丙基矽烷（10.9 g，24.1 mmol，1.3當量）在EtOH（150 mL）和H 2O（50 mL）中之混合物中添加CATACXIUM A Pd G3（2.4 g，3.3 mmol，0.18當量）、K 3PO 4（11.7 g，55.1 mmol，3.0當量）。在80°C下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。冷卻至rt後，向混合物中添加水，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（5.5 g）。 步驟2：7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇
Figure 02_image834
在50°C下，在氮氣氛下，將8-氟-7-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇（10.0 g，19.8 mmol，1.0當量）和CsF（12.0 g，79.0 mmol，4.0當量）在DMF（100 mL）中之混合物攪拌1 h。冷卻至rt後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（6.0 g）。 步驟3：2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure 02_image836
在0-5°C下，向POCl 3（15.8 g，103.0 mmol，30.3當量）和DIPEA（13.4 g，103.7 mmol，30.5當量）的溶液中分批添加7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]-嘧啶-2,4-二醇（1.2 g，3.4 mmol，1.0當量）並將所得混合物攪拌1 h。將混合物濃縮並將殘餘物用冰水稀釋，並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮以得到呈棕色固體的標題化合物（1.5 g，粗品），其不進一步純化即用於下一步驟。 步驟4：三級丁基(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image838
在-40°C下，向2,4-二氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并-[4,3-d]嘧啶（1.5 g，3.9 mmol，1.0當量，粗品）在DCM（30 mL）中之溶液中滴加DIEA（1.1 g，8.5 mmol，2.2當量）。在-40°C下攪拌5 min後，滴加三級丁基(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（870 mg，4.1 mmol，1.1當量）在THF中（5 mL）中之溶液中並將所得混合物在-40°C下再攪拌15 min。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（770 mg）。 步驟5：三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image840
在0°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（50.0 mg，0.90 mmol，1.0當量）和((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇（18.0 mg，0.10 mmol，1.1當量）在THF中（0.5 mL）中之溶液中分批添加NaH（7.0 mg，0.21 mmol，2.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。向反應混合物中添加水並用EtOAc萃取。將有機層合併並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（51.0 mg，83.61%）。 步驟6：4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure 02_image842
在0-5°C下，向三級丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]-嘧啶-4-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（51.0 mg，0.07 mmol，1.0當量）在DCM（0.5 mL）中之溶液中滴加HCl溶液（4.0 M溶液在1,4-二㗁𠮿中，156 uL，0.62 mmol，8.7當量）並將所得混合物在0-5°C下攪拌30 min。然後將混合物用在MeOH中之NH 3鹼化至pH 8-9。將揮發性溶劑去除後，將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到30 mg粗材料，其進一步藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物（7.0 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] += 609.5。
與實例5，步驟5和6中所述類似地進行，在步驟5中用其中指示的醇置換((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲醇製備以下表D中之化合物。 [表D]
化合物 步驟5中使用的醇 MS [M+H] +
Figure 02_image844
 中間體22 609.5
Figure 02_image846
 中間體11 609.5
Figure 02_image848
 中間體27 623.4
Figure 02_image850
 中間體12 597.4
Figure 02_image852
 中間體14 597.3
Figure 02_image854
 中間體13 597.3
Figure 02_image856
 中間體11 597.3
Figure 02_image858
 中間體17 637.4
Figure 02_image860
 中間體18    625.4
Figure 02_image862
 中間體11 611.3
Figure 02_image864
 中間體12 597.3
Figure 02_image866
 中間體20 609.4
Figure 02_image868
 中間體25 623.4 623.4
Figure 02_image870
 中間體26 623.4 623.4
Figure 02_image872
 中間體30 667.4
Figure 02_image874
 中間體31 659.4
Figure 02_image876
 中間體32 649.4
Figure 02_image878
 中間體33 663.4
Figure 02_image880
 中間體29 609.4
Figure 02_image882
 中間體35 657.4
Figure 02_image884
 中間體34 625.4
Figure 02_image886
 中間體36 675.3
Figure 02_image888
 中間體37 635.4
Figure 02_image890
 中間體38 619.4
Figure 02_image892
 中間體39 621.4
Figure 02_image894
 中間體40 645.3
Figure 02_image896
 中間體41 635.4
Figure 02_image898
 中間體23 645.3
Figure 02_image900
 中間體42 611.4
Figure 02_image902
 中間體60 611.3
Figure 02_image904
 中間體46 611.3
實例 6[8-[[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-3-基]甲基 3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸酯之合成
Figure 02_image906
步驟1：三級丁基 3-[2-[[(3S,8S)-3-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H 吡口巾-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image908
在0°C下，向三級丁基 3-[2-氯-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（900 mg，1.60 mmol，1當量）和[(3S,8S)-3-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲醇（742 mg，1.76 mmol，1.1當量）在THF（20 mL）中之溶液中緩慢添加NaH（160 mg，4.00 mmol，60%純度，2.5當量）。將混合物在20°C下在N 2下攪拌2 h。在0°C下，藉由添加水性NH 4Cl（10 mL）將混合物淬滅，並且然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫以得到標題化合物（1.00 g）。 步驟2：三級丁基 3-[7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-2-[[(3S,8S)-3-(羥基甲基)-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image910
向三級丁基 3-[2-[[(3S,8S)-3-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（450 mg，475 umol，1當量）在THF（5 mL）中之溶液中添加TBAF（1 M，2.38 mL，5當量）和AcOH（142 mg，2.38 mmol，135 uL，5當量）。將混合物在40°C下在N 2下攪拌4 h。將混合物用水淬滅並且然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫以得到標題化合物（650 mg）。 步驟3：三級丁基 3-[2-[[3-[(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯
Figure 02_image912
向三級丁基 3-[7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-2-[[(3S,8S)-3-(羥基甲基)-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]-嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（100 mg，141 umol，1當量）在THF（2 mL）中之溶液中添加TEA（85.6 mg，0.846 mmol，0.117 mL，6.0當量）和4-硝基苯基氯碳酸酯（142 mg，0.705 mmol，5當量）。將混合物在25°C攪拌2 h。添加3,3-二氟吡咯啶（90.6 mg，0.846 mmol，0.057 mL，6當量）並將混合物在25°C下攪拌0.5 h。將混合物用NaHCO 3飽和水溶液淬滅，並用EtOAc萃取。將合併的有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到標題化合物（60.0 mg）。 步驟4：[8-[[4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基]氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-3-基]-甲基 3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸酯
Figure 02_image914
在0°C下，向三級丁基 3-[2-[[3-[(3,3-二氟吡咯啶-1-羰基)氧基甲基]-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡口巾-8-基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-1-萘基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯（60.0 mg，71.2 umol，1當量）在DCM（1 mL）中之溶液中添加TFA（154 mg，1.35 mmol，0.1 mL，18.9當量）並將混合物在0°C下攪拌0.5 h。藉由添加在MeOH中之NH 3溶液將反應混合物鹼化至pH = 8。將揮發性溶劑去除後，將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物（31.0 mg）。MS (ES, m/z): [M+1] +=742.2。
與實例6，步驟3和4中所述類似地進行，藉由在步驟3中用其中指示的醇置換3,3-二氟吡咯啶製備以下表E中的化合物。
化合物 步驟3中使用的胺基 MS [M+H] +
Figure 02_image916
Figure 02_image918
 680.2
Figure 02_image920
   
Figure 02_image922
 692.3
Figure 02_image924
Figure 02_image926
 710.2
Figure 02_image928
Figure 02_image930
 728.2
Figure 02_image932
Figure 02_image934
 706.3
Figure 02_image936
Figure 02_image938
 724.2
Figure 02_image940
Figure 02_image942
 742.2
Figure 02_image165
Figure 02_image945
 694.2
Figure 02_image167
Figure 02_image948
 722.1
Figure 02_image169
Figure 02_image951
 724.2
Figure 02_image171
Figure 02_image954
 724.2
Figure 02_image175
Figure 02_image957
 720.3
Figure 02_image177
Figure 02_image960
 756.4
Figure 02_image179
Figure 02_image963
 760.2
Figure 02_image181
Figure 02_image966
 774.2
生物學實例 實例 1 p-ERK 細胞 1- 平板測定
使用如下所述之具有KRAS G12D突變的AGS（科佰公司（Cobioer），CBP60476）細胞系測試具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（測試化合物）抑制K-Ras G12D活性的能力。
將AGS（科佰公司，CBP60476）接種在384孔板中並培養過夜（5,000個細胞/孔，總體積40 μl）。第二天早上，將細胞在37°C下用測試化合物（起始濃度為10 μM並且3倍稀釋至0.5 nM）處理3 h。將DMSO處理作為對照。然後按照製造商如下的說明書，使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）測定套組（Kit）（珀金埃爾默（Perkin Elmer），目錄號ALSU-PERK）測量p-ERK。
簡而言之，將培養基去除並向每個孔中添加10 μl 1×裂解緩衝液，隨後在室溫下在板振盪器上孵育10分鐘。根據製造商的說明書製備受體混合物。將5 μl受體混合物添加到細胞裂解物中，將平板用箔包裹，以500 rpm旋轉10 s，並在RT下孵育60 min。在柔和的光線下製備供體混合物。將5 μl供體混合物添加到細胞裂解物中，將平板以500 rpm旋轉10 s，並在RT下在黑暗中再培養60 min。然後在EnVision 2105多模式讀板器上測量信號。使用DMSO處理作為100%的信號計算抑制百分比，並藉由XL fit5.5.x計算IC 50。 實例 2 p-ERK 細胞 2- 平板測定
使用如下所述之具有KRAS G12D突變的AGS（科佰公司，CBP60476）細胞系測試具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（測試化合物）抑制K-Ras G12D活性的能力。
將AGS（科佰公司，CBP60476）接種在384孔板中並培養過夜（10,000個細胞/孔，總體積40 μl）。第二天早上，將細胞在37°C下用測試化合物（起始濃度為10 μM並且3倍稀釋至0.5 nM）處理3小時。將DMSO處理作為對照。然後按照製造商如下的說明書，使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）測定套組（珀金埃爾默，目錄號ALSU-PERK）測量p-ERK。
簡而言之，將培養基去除並向每個孔中添加20 μl 1×裂解緩衝液，隨後在室溫下在板振盪器上孵育30分鐘。然後將10 μl裂解物轉移到白色384孔平板中。根據製造商的說明書製備受體混合物。將5 μl受體混合物添加到細胞裂解物中，將平板用箔包裹，以500 rpm旋轉10 s，並在RT下孵育60 min。在柔和的光線下製備供體混合物。將5 μl供體混合物添加到細胞裂解物中，將平板以500 rpm旋轉10 s，並在RT下在黑暗中再培養60 min。然後在EnVision 2105多模式讀板器上測量信號。使用DMSO處理作為100%的信號計算抑制百分比，並藉由XL fit5.5.x計算IC50。 實例 3p-ERK細胞測定
使用如下所述之PANC-1（ATCC，CRL-1469）和A-427（ATCC，HTB-53）細胞系測試具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（測試化合物）抑制K-Ras G12D活性的能力。
將PANC-1（ATCC，CRL-1469）或A-427（ATCC，HTB-53）（具有KRAS G12D突變）接種在96孔板中並培養過夜（20,000個細胞/孔，總體積200 μl）。第二天早上，將細胞在37°C下用測試化合物（起始濃度為10 μM並且½對數稀釋至1 nM）處理3小時。將DMSO處理作為對照。然後按照製造商的說明書，使用Advanced Phospho-ERK 1/2（Thr202/Tyr204）測定套組（科佰公司，目錄號64AERPET）測量p-ERK。
簡而言之，將培養基去除並向每個孔中添加40 μl 1×裂解緩衝液，隨後在室溫下在板振盪器上孵育30分鐘。然後將8 μl裂解物轉移到白色低容量384孔平板中。根據製造商的說明書，用檢測緩衝液稀釋（1 : 20）受體d2抗體和穴狀物（Cryptate）抗體並輕輕混合（1 : 1）。將2 μl抗體混合物添加到細胞裂解物中，並用箔包裹平板，在讀板器上振搖1-2分鐘，並在室溫下孵育 ＞ 4小時。然後在CLARIOstar®讀板器上測量信號。使用DMSO處理作為100%的信號計算抑制百分比，並藉由Graphpad Prism 7計算IC 50。
下表中揭露了上述測定中上述化合物表1中揭露的化合物的IC 50。
化合物編號 （來自化合物表1） AGS 平板1 EC 50nM AGS平板2 EC 50nM A427 EC 50uM 化合物編號 （來自化合物表1） AGS 平板1 EC 50nM AGS 平板2 EC 50nM A427 EC 50uM
1    0.07 0.35 30 170      
2 0.36       31 ＞ 100      
3 3.1       32    5.9 23
4 0.57       33 21 3.8 8 18 23
5 1.1       34a和34b    34a和34b中的一個係9.6。 另一個 ＞ 100   
6a和6b    6a和6b中的一個係0.03並且 另一個係 0.12    37 22      
7    0.16 1.0 1.9 38 15      
8 11       39 724      
9 1.2       40         
10    0.55       41         
11    28    42       25
12    0.04 0.6 43       12
13    0.08 0.79 44 14    44
14    0.2 1.0 45    14    38
15    8.3    46 62      
16    23    47 23      
17    0.36    48 54      
18    0.19    49         
19    0.06 0.59 50         
20a和20b    20a和20b中的一個係0.07並且 另一個係 1.8    51       42
21    7.1 22 52       12
22    32    53       105
23    58    54    9.5 23
24    3.0 5.5 55    5.7 15
25    82    56    3.7 12
26    22 48 57    21 15
27    13 71 58    9 13
28       85 59 28 1.6 9
29 15       60 11    13
30 170       61 28      
31 ＞ 100       62 19      
32    5.9 23 64 41      
33a和33b    33a和33b中的一個係3.8。 另一個係8    65 37      
35 4.4       66 47      
36 10       67 50      
實例 4 PK 研究
如下所述在小鼠和大鼠中測定化合物表1（測試化合物）中揭露的一些非酚類化合物（即，R 5係缺乏-OH的萘基環）的PK參數和生體可用率。 小鼠PK研究
研究中使用雄性CD-1小鼠。用於IV和PO投與的所有動物都禁食過夜，並在收集4 h後進食。在每項研究中，包括兩隻或三隻動物。小鼠以1-5 mg/kg藉由IV給藥，或以1-30 mg/kg口服給藥。測試化合物按以下配製物之一進行配製： 1.  10% DMSO：40% PEG 400：50% "10% HP-β-CD於水中 2.  10% DMSO/5% Cremophor RH 40/85%（10% HP-β-CD於水中）； 3.  DMSO/PEG400/’10% HP-β-CD’於水中（v : v）：1 : 4 : 5。 4.  10% Captisol於「50 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0」中
在IV給藥後5 min.、15 min.、30 min.、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h以及PO給藥後15 min.、30 min.、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h採集血液樣本。將採集的每個樣本的血液轉移到含有抗凝劑肝素-Na或EDTA-K2的塑膠微量離心管中，並與抗凝劑充分混合。將樣本在4°C冰浴中以4000 rpm離心5分鐘以獲得血漿。在分析前，將樣本以-75 ± 15°C儲存在冰箱中。
藉由LC-MS/MS方法測定血漿樣本中每種測試化合物的濃度。口服生體可用率按以下公式計算 F% =（口服AUC/劑量）/(IV AUC/劑量) 大鼠PK研究
使用上述方案進行大鼠PK研究，除了在研究中使用雄性SD大鼠之外。
通常，測試的化合物在小鼠中具有約7%和約22%之間的口服生體可用率（PO F%），在大鼠中具有約5%和約18%之間的口服生體可用率。在一個實施方式中，本揭露之化合物在小鼠中具有約70%的生體可用率並且在大鼠中具有約47%的生體可用率。 配製物 實例
以下係含有本揭露之化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物
將以下成分緊密混合並且壓制成單槽片劑。
成分 量/片劑（mg）
具有式 (I) 的化合物 400
玉米澱粉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 25
乳糖 120
硬脂酸鎂 5
膠囊配製物
將以下成分緊密混合並裝入硬殼的明膠膠囊中。
成分 量/膠囊（mg）
具有式 (I) 之化合物 200
噴霧乾燥的乳糖 148
硬脂酸鎂 2
可注射配製物
在2% HPMC中之本揭露之化合物（例如，化合物1）、在DI水中之1% Tween 80，用MSA使得pH 2.2，適量到至少20 mg/mL 吸入組成物
為了製備用於吸入遞送的藥物組成物，將20 mg本文揭露的化合物與50 mg無水檸檬酸和100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適用於吸入投與的吸入遞送裝置（如噴霧器）中。 局部凝膠組成物
為了製備藥用局部凝膠組成物，將100 mg本文揭露的化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL異丙基肉豆蔻酸酯以及100 mL純化的醇USP混合。然後將所得凝膠混合物併入適用於局部投與的容器（如管）中。 眼用溶液組成物
為了製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg本文揭露的化合物與在100 mL淨化水中之0.9 g NaCl混合並且用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液併入適用於眼科投與的眼科遞送裝置（如眼藥水容器）中。 鼻腔噴霧溶液
為了製備藥用鼻腔噴霧溶液，將10 g本文揭露的化合物與30 mL的0.05 M磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.4）混合。將溶液置於鼻腔給藥器中，該給藥器設計為遞送100 ul噴霧用於每次給藥。
無
無
無
Figure 111126182-A0101-11-0001-1

Claims (30)

  1. 一種具有式 (I’c) 之化合物：
    Figure 03_image268
    (I’c) 其中： m和n中的一個係0、1或2，並且m和n中的另一個係0、1、2或3； R 6係氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，其條件是R 6、R 10和R 28未附接至環-NH-； R 7係氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，其條件是R 7未附接至環-NH-；或 當R 6和R 7附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，則R 6和R 7可以組合形成-(CH 2) z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R 6a係氫、氘、烷基、伸烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件是R 6a未附接至環-NH-； R 6b係氫或烷基，條件是R 6b未附接至環-NH-；或 當R 6a和R 6b附接至環(a’)的同一碳上時，R 6a和R 6b可以組合形成環伸烷基； R 2係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基； R 3係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R 4係-Z-R 30，其中Z係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R 30係二環雜環基烷基，其中二環雜環基烷基的二環雜環基部分被R d、R e和R f取代，其中R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基、烷氧基伸烷基，或R d係=CR 33R 34； 其中       R 33係氫、烷基或氟並且R 34係氰基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基或環烷基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基和環烷基烷基氧基烷基的一部分視需要被一或多個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基和羥基）、雜環基、苯基或雜芳基（其中雜環基、苯基和雜芳基視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基和羥基），或R 33和R 34與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R e係氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——本身或作為雜環基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）或-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基），條件是當R d係烯基、鹵代烯基、伸烷基、鹵代伸烷基或烷氧基伸烷基時，則R e不是氫；並且 R f係氫、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基；並且 R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R 44係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R aa、R bb、R cc和R dd取代，其中R aa和R bb各自獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、視需要取代的雜環基或視需要取代的雜環基烷基；或 其藥學上可接受的鹽。
  2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：
    Figure 03_image266
    係：
    Figure 03_image271
    ；並且 該二環雜環基烷基係具有下式之環：
    Figure 03_image273
    ，該環被R e和R f取代，並且其中R d係伸烷基。
  3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該二環雜環基烷基係具有下式之環：
    Figure 03_image275
    或
    Figure 03_image277
    ，其中R d係甲叉基並且Z係-O-。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39（其中R 39係視需要被一個或兩個取代基取代的胺基、烷基胺基、二烷基胺基或雜環基，該等獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基）。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基並且R 39係甲基胺基、二甲基胺基或二乙基胺基。
  6. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係-(伸烷基)-OC(O)R 39，其中伸烷基係亞甲基或伸乙基，並且R 39係吡咯啶-1-基、哌啶-1-基或𠰌啉-4-基，每個環視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氟、三氟甲基、三氟甲氧基和甲氧基。
  7. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、環烷基、環烷基烷基、雜環基或雜環基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、以及雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
  8. 如請求項1至3和7中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係氫、甲基、氟、氯、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、羥基、環丙基、環丙基甲基、吡咯啶基、吡咯啶基甲基、吡咯啶基乙基、哌啶基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、哌𠯤基、哌𠯤基甲基或哌𠯤基乙基（其中環丙基——本身或作為環丙基甲基的一部分、吡咯啶基——本身或作為吡咯啶基甲基和吡咯啶基乙基的一部分、哌啶基——本身或作為哌啶基甲基和哌啶基乙基的一部分、以及哌𠯤基——本身或作為哌𠯤基甲基和哌𠯤基乙基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
  9. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基、環烷基烷基氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基氧基、橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基、橋接的環烷基烷基氧基烷基、雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基、雜環基烷基氧基烷基（其中環烷基——作為環烷氧基、環烷基烷基氧基、環烷氧基烷基、環烷基烷基氧基烷基和環烷基烷基氧基烷基氧基的一部分，橋接的環烷基——作為橋接的環烷基氧基、橋接的環烷基氧基烷基、橋接的環烷基烷基氧基和橋接的環烷基烷基氧基烷基的一部分，以及雜環基——作為雜環基氧基、雜環基氧基烷基、雜環基烷基氧基和雜環基烷基氧基烷基的一部分視需要被一個、兩個或三個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基和羥基）。
  10. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基。
  11. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R e係環丙基氧基、環丙基甲基氧基、環丙基氧基甲基、環烷基氧基乙基氧基或環丙基甲基氧基甲基（其中環丙基——作為環丙基氧基、環丙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、環烷基氧基乙基氧基和環丙基甲基氧基甲基的一部分視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自甲基、氯、氟、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、甲氧基甲基和氰基）。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R f係氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。
  13. 如請求項1至11中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R f係氫。
  14. 如請求項1至3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中
    Figure 03_image273
    係：
    Figure 03_image975
  15. 如請求項2至14中任一項所述之具有式 (I’c) 之化合物或其藥學上可接受的鹽，該化合物具有如下具有式 (I’d) 之結構：
    Figure 03_image282
    (I’d)。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的苯基或萘基。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R aa和R bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R cc係氫、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基、或氟，並且R dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。
  18. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係被R aa、R bb、R cc和R dd取代的雜芳基或稠合的雜芳基。
  19. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係：
    Figure 03_image978
    Figure 03_image980
  20. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係：
    Figure 03_image982
    。
  21. 如請求項1至15中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 5係-Q-R 44，其中Q係鍵並且R 44係：
    Figure 03_image331
    。
  22. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫、鹵代或烷基，並且R 3係氫、鹵代、環烷基氧基或烷基。
  23. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2和R 3各自是氫。
  24. 如請求項1至21中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 2係氫或氯並且R 3係氟。
  25. 一種化合物，其選自： 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6S,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(環丙基甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-(2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 5-乙炔基-6-氟-4-(8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基-6-氟萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔基萘-2-醇； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((6R,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-(丙-2-亞基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 2-(7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((二氟甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(環丙氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-((環丙基甲氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-異丁基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((5S,7aS)-5-環丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((5S,7aS)-5-異丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-環丙氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； 4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟-2-(((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡口巾-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 二甲基胺基甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 氮雜環丁烷-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3,3-二氟氮雜環丁烷-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 吡咯啶-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3-氟吡咯啶-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 3,3-二氟吡咯啶-1-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 乙基(甲基)胺基甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 𠰌啉-4-甲酸酯； ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 (S)-3-氟吡咯啶-1-甲酸酯；以及 ((3S,7aS)-7a-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡口巾-3-基)甲基 (R)-3-氟吡咯啶-1-甲酸酯；或 其藥學上可接受的鹽。
  26. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
  27. 一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；或如請求項26所述之藥物組成物。
  28. 如請求項27所述之方法，其中該癌症由kras G12D突變體介導。
  29. 如請求項27或28所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、結腸直腸癌或胰臟癌。
  30. 如請求項27至29中任一項所述之方法，其中如請求項1至25中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項26所述之藥物組成物與至少一種另外的抗癌劑組合投與。
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