TW202416987A - 作為ｋｒａｓ抑制劑之四環衍生物 - Google Patents

Abstract

本揭露提供了某些四環衍生物，其抑制某些K-Ras蛋白並因此可用於治療由這樣的蛋白質介導的癌症。還提供了含有這樣的化合物的藥物組成物以及用於製備這樣的化合物之方法。

Description

作為KRAS抑制劑之四環衍生物

本揭露提供了某些四環衍生物，其抑制某些K-Ras蛋白並因此可用於治療由這樣的蛋白質介導的癌症。還提供了含有這樣的化合物的藥物組成物以及用於製備這樣的化合物之方法。

柯爾斯頓（Kirsten）大鼠肉瘤2病毒癌基因同源物（KRAS）基因係一種普遍的癌基因，其編碼一種稱為K-Ras的小GTP酶轉導蛋白。K-Ras可以藉由在活性GTP結合形式和非活性GDP結合形式之間循環來充當分子開關（參見Science [科學] 2001;294:1299-304）。K-Ras傳訊由RAS鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）（例如非七激酶子（Son of Sevenless）同源物（SOS）蛋白）活化，該交換因子促進K-Ras的GDP與GTP交換（參見Curr Biol [當代生物學] 2005;15:563-74）。K-Ras和GTP酶活化蛋白（GAP）（如p120GAP和神經纖維瘤蛋白）之間的相互作用增強了K-Ras內在GTP酶活性並加速GTP水解和K-Ras傳訊的減少（參見Curr. Biol. [當代生物學] 2005;15:563-74）。

K-Ras藉由幾個主要下游途徑（包括MAPK、PI3K和Ral-GEF途徑）進行傳訊，在細胞增殖、分化和存活的調節中發揮著至關重要的作用（參見Lung Cancer [肺癌] 2018;124: 53-64），其中，MAPK途徑最具特徵性（參見Mol. Cell Biol.[分子細胞生物學] 1995;15:6443-6453）。K-Ras-GTP結合並活化RAF激酶，使MEK磷酸化並隨後使ERK磷酸化。磷酸化ERK可以進一步活化下游胞質蛋白，然後其易位到細胞核以驅動不同基因的表現，傳播生長信號。

PI3K途徑也參與RAS介導的腫瘤發生（參見Cell [細胞] 2007;129:957-968）。在被K-Ras-GTP活化後，PI3K使PIP2磷酸化以形成PIP3，活化PDK1，並且然後使AKT磷酸化。pAKT產生幾種生理底物（例如，mTOR、FOXO和NF-κB）的磷酸化，該等生理底物的磷酸化促進代謝、細胞週期進展、對細胞凋亡的抗性、細胞存活和遷移。Ral-GEF傳訊途徑在RAS介導的腫瘤發生中也起關鍵作用（參見Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. [美國國家科學院院刊] 1994; 91:11089-11093）。K-Ras效應器（RALGDS）刺激RAS家族RAL-A/B小GTP酶用於隨後的傳訊級聯。RALGDS還可以促進JNK途徑以刺激促存活和細胞週期進展基因的轉錄，以促進細胞增殖和存活。

KRAS基因係人類癌症中最常見的突變的癌基因。KRAS突變與不良臨床結果相關，並且在胰臟癌（約90%）、大腸直腸癌（約44%）和非小細胞肺癌（NSCLC）（約29%）中發現的頻率很高（參見Cancer Discov. [癌症發現] 2021;11:1-16）。KRAS突變也存在於乳腺癌、肝癌、膽道惡性腫瘤、子宮內膜癌、子宮頸癌、膀胱癌和髓細胞性白血病中。最常見的KRAS突變在殘基G12（77%）、G13（10%）和Q61（6%）處觀察到，並且人類惡性腫瘤中最主要的KRAS變體係G12D（35%），其次係G12V（29%）、G12C（21%）、G12A（7%）、G12R（5%）、和G12S（3%）（參見Cancer Discov. [癌症發現] 2021;11:1-16）。該等突變藉由干擾GAP結合/刺激和/或降低K-Ras內在GTP酶活性來擾亂K-Ras的GTP水解，導致蛋白質和K-Ras傳訊的組成型活化。

靶向KRAS傳訊一直以來皆為藥物開發的長期追求。在KRAS突變體中，K-Ras G12C提供了特殊的機會，因為它攜帶一個非天然半胱胺酸殘基，該非天然半胱胺酸殘基可以作為親核試劑，並且因此可以被共價附著靶向。除了被批准用於治療K-Ras G12C驅動的癌症的藥物AMG510之外，包括MRTX849、JNJ-74699157和LY349944631在內的幾種其他K-Ras G12C共價抑制劑正在臨床試驗中，用於治療患有KRAS G12C突變的癌症患者（參見ACS Cent. Sci. [ACS中心科學] 2020;6:1753-1761）。該等化合物在K-Ras的開關II區域佔據一個動態口袋，從而不可逆地將K-Ras G12C鎖定在非活性的GDP結合狀態。由於包括G12C在內的KRAS突變主要富集癌細胞中的活性狀態蛋白，因此需要足夠的殘餘GTP酶活性和核苷酸循環才能藉由非活性狀態選擇性藥物有效抑制K-Ras（參見Cell [細胞] 2020; 183(4):850-859）。目前，臨床試驗中沒有分子可以藉由與其活性GTP形式或GTP和GDP形式結合來抑制K-Ras G12C。與K-ras G12C突變體相比，其他普遍的K-Ras突變體（如G12D）不含非天然半胱胺酸殘基，並以極低的速率藉由非活性狀態循環，從而使非G12C突變體特異性藥物發現更具挑戰性。

鑒於K-Ras突變體在人類惡性腫瘤中的作用，對於為具有KRAS突變的癌症患者開發新治療的醫療需求仍未得到滿足。本揭露滿足此需求及相關需求。

在第一方面，提供了具有式 (I) 的化合物： (IA) 其中： X係N或CH； Z係CH ₂、O或NH； m和n中的一個係1或2，並且m和n中的另一個係1、2或3； 當Z係O或NH時，p係1、2或3；並且當Z係CH ₂時，p係0、1或2； q係0、1、2、3； R ¹獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，條件係R ¹未附接至環-NH-； R ^1a獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，條件係R ^1a未附接至環-NH-；或者 當R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，則R ¹和R ^1a可以組合形成-(CH ₂) _z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R ^1b係氫、氘、烷基、亞烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件係R ^1b未附接至環-NH-； R ^1c係氫或烷基，條件係R ^1c未附接至環-NH-；或者 當R ^1b和R ^1c附接至環的同一碳上時，它們可以組合形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ²係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基； R ³係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R ⁴係-Z ¹-R ⁶，其中Z ¹係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R ⁶係雜環基烷基、稠合的雜環基烷基、二環雜環基、二環雜環基烷基、稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基或三環雜環基烷基，其中： (1) 稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基被R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代，其中R ^a係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基（alkylidene）、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁷R ⁸，並且稠合的雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (2) 雜環基烷基的雜環基和本身或作為二環雜環基烷基的一部分的二環雜環基被R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代，其中R ^d係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁹R ¹⁰，並且雜環基烷基和二環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (3) 稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、和三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分獨立地被R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代，其中R ^g係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ¹¹R ¹²，並且稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基和三環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； R ⁷、R ⁹和R ¹¹獨立地是氫、氘、烷基、鹵代或鹵代烷基，並且R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、苯基或雜芳基；或彼此獨立地，R ⁷和R ⁸，R ⁹和R ¹⁰，以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ^b、R ^e和R ^h係： (i) 當X係CH並且Z係CH ₂或NH時；或當Z係O並且q係1、2或3時；或當Z係O並且p係2或3時；或當X係N時；則R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：氫、烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、二環雜環基 ^R、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的二環雜環基、二環雜環基 ^R、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基)或-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分、鹵代烷氧基烷基、雜芳基——本身或作為雜芳基烷基的一部分、芳基——本身或作為芳基烷基的一部分被獨立地選自以下的R ^w、R ^x和R ^y取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈）；以及 (ii)       當X係CH，Z係O，p係1並且q係0時，則R ^b、R ^e和R ^h係-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、二環雜環基 ^R、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 二環雜環基、二環雜環基 ^R、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基)或-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））； R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氫、氘、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基； R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹獨立地選自氫、氘、烷基和鹵代；並且 R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基；或者 其藥學上可接受的鹽。

在第二方面，提供了具有式 (I) 的化合物： (I) 其中： X係N或CH； Z係CH ₂、O或NH； m和n中的一個係1或2，並且m和n中的另一個係1、2或3； 當Z係O或NH時，p係1、2或3；並且當Z係CH ₂時，p係0、1或2； q係0、1、2、3； R ¹獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，條件係R ¹未附接至環-NH-； R ^1a獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，條件係R ^1a未附接至環-NH-；或者 當R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，則R ¹和R ^1a可以組合形成-(CH ₂) _z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R ^1b係氫、氘、烷基、亞烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件係R ^1b未附接至環-NH-； R ^1c係氫或烷基，條件係R ^1c未附接至環-NH-；或者 當R ^1b和R ^1c附接至環的同一碳上時，它們可以組合形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ²係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基； R ³係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R ⁴係-Z ¹-R ⁶，其中Z ¹係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R ⁶係雜環基烷基、稠合的雜環基烷基、二環雜環基、二環雜環基烷基、稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基或三環雜環基烷基，其中： (1) 稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基被R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代，其中R ^a係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁷R ⁸，並且稠合的雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (2) 雜環基烷基的雜環基和本身或作為二環雜環基烷基的一部分的二環雜環基被R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代，其中R ^d係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁹R ¹⁰，並且雜環基烷基和二環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (3) 稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、和三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分獨立地被R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代，其中R ^g係氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ¹¹R ¹²，並且稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基和三環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； R ⁷、R ⁹和R ¹¹獨立地是氫、氘、烷基、鹵代或鹵代烷基，並且R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、苯基或雜芳基；或彼此獨立地，R ⁷和R ⁸，R ⁹和R ¹⁰，以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ^b、R ^e和R ^h係： (i) 當X係CH並且Z係CH ₂或NH時；或當Z係O並且q係1、2或3時；或當Z係O並且p係2或3時；或當X係N時；則R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：氫、烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基)或-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分、鹵代烷氧基烷基、雜芳基——本身或作為雜芳基烷基的一部分、芳基——本身或作為芳基烷基的一部分被獨立地選自以下的R ^w、R ^x和R ^y取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈）；以及 (ii)       當X係CH，Z係O，p係1並且q係0時，則R ^b、R ^e和R ^h係-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基)或-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））； R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氫、氘、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基； R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹獨立地選自氫、氘、烷基和鹵代；並且 R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基；或者 其藥學上可接受的鹽。

在第三方面，提供了藥物組成物，其包含具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。

在第四方面，提供了抑制細胞中K-Ras，特別是K-Ras G12D之方法，該方法包括使細胞與具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）接觸。在第三方面的一個實施方式中，該接觸係在體外。在第三方面的另一個實施方式中，該接觸係在體內。

在第五方面，提供了在體外或體內抑制細胞增殖之方法，該方法包括使細胞與如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥物組成物接觸。在第五方面的一個實施方式中，該接觸係在體外。在第五方面的另一個實施方式中，該接觸係在體內。

在第六方面，提供了治療患者（較佳的是需要這樣的治療的患者）的癌症之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這樣的治療的患者）投與如本文揭露的治療有效量的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物。

在第七方面，提供了治療患者（較佳的是需要這樣的治療的患者）的與K-Ras，特別是K-Ras G12D相關的癌症之方法，該方法包括向該患者（較佳的是需要這樣的治療的患者）投與如本文揭露的治療有效量的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物。

在第八方面，提供了如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用作藥物。在一個實施方式中，該藥物可用於治療癌症。

在第九方面，提供了如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用作療法。

在第十方面，提供了如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用於在癌症的治療中使用。

在第十一方面，提供了如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用於在治療與KRas相關的癌症，特別是與K-Ras G12D相關的癌症中使用。

在第十二方面，提供了如本文揭露的具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文所述之其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽或其藥物組成物，其用於在抑制K-Ras，特別是K-Ras G12D中使用。

在涉及治療癌症的上述方面中的任一項中，進一步的實施方式包括將具有式 (IA) 或 (I) 的化合物（或本文揭露的其任一實施方式）或其藥學上可接受的鹽與至少一種另外的抗癌劑組合投與。當使用組合療法時，可以同時地或依序地投與該等藥劑。

相關申請的交叉引用

本申請要求於2022年9月7日提交的美國臨時申請案號63/374,875和於2022年12月29日提交的國際申請案號PCT/CN2022/143140的優先權和權益，將其各自的內容藉由援引以其全文併入本文。 定義：

除非另外說明，否則在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的定義的並且具有以下含義：

除非另有說明，「烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈飽和的單價烴基，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。

除非另有說明，否則「伸烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。

「烯基」意指含有雙鍵的、具有二至六個碳原子的直連或支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、丁烯基、戊烯基等。

「炔基」意指含有三鍵的、具有二至六個碳原子的直鏈或支鏈單價烴基，例如，乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、丁炔基等。

「烷基胺基」意指-NHR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲基胺基、乙基胺基等。

「烷硫基」意指-SR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲硫基、乙硫基等。

「烷基磺醯基」意指-SO ₂R基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。

「烷氧基」意指-OR基（其中R係如上所定義的烷基），例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或三級丁氧基等。

「烷氧基烷基」係指被至少一個如上所定義的烷氧基基團（例如一個或兩個烷氧基基團）取代的具有一至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三至六個碳的支鏈單價烴基，例如2-甲氧基乙基，1-、2-、或3-甲氧基丙基，2-乙氧基乙基等。

「亞烷基」意指式R=的基團，其中R係如上所定義的烷基。實例包括但不限於，亞甲基（H ₂C=）、亞乙基（CH ₃CH=）、亞己基（CH ₃(CH ₂) ₄CH=）、2-亞丙基（=C(CH ₃) ₂）等。例如，在以下的化合物中： 箭頭所指示的方框內包圍的是亞烷基基團（亞甲基）。

「烷氧基亞烷基」意指式=R的基團，其中R係如上所定義的烷氧基烷基。實例包括但不限於，甲氧基亞乙基（CH ₃OCH ₂CH=）、乙氧基亞乙基（C ₂H ₅OCH ₂CH=）、1-甲氧基亞乙基（=C(CH ₃)OCH ₃）等。例如，在以下的化合物中： 箭頭所指示的方框內包圍的是烷氧基亞烷基基團（甲氧基亞乙基）。

「烷基羰基」意指-C(O)R基（其中R係如上所定義的烷基），例如，-C(O)CH ₃等。

「烷氧基羰基」意指-C(O)OR基（其中R係如上所定義的烷基），例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基等。

「胺基」意指-NH ₂基。

「芳基」意指6至10個環原子的單價單環或二環芳香族烴基，例如，苯基或萘基。

「芳烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的芳基。實例包括但不限於，苄基、苯乙基等。

除非另有說明，否則「二環雜環基」意指具有8個至12個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) _n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更特別地，術語二環雜環基包括但不限於六氫-1H-吡咯𠯤基等。

除非另有說明，否則「二環雜環基 ^R」意指具有8至12個環原子的飽和的單價稠合二環，其中三個環原子係獨立地選自N、O和S(O) _n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更特別地，術語二環雜環基包括但不限於，六氫-5H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡咯-1-基等。

「二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的二環雜環基。實例包括但不限於，六氫-1H-吡咯𠯤基甲基、六氫-1H-吡咯𠯤基乙基等。

「橋接雜環基」意指具有5至9個環原子的飽和二環，其中兩個不相鄰的環原子藉由(CRR’)n基團（在本文中也可稱為「橋接」基團）連接，其中n為1至3，並且R和R’獨立地為H或甲基，並且進一步的其中一個或兩個環原子（包括橋接基團的原子）係獨立地選自N、O和S(O) _n的雜原子，其中n為從0至2的整數。實例包括但不限於，6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-基8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基等。

「環烷基」意指三至十個碳原子的單環飽和的單價烴基。實例包括但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。

「環伸烷基」意指三至十個碳原子的單環飽和二價烴基。實例包括但不限於，1,1-環伸丙基、1,1-環伸丁基、1,1-環伸戊基等。

「環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的環烷基。實例包括但不限於，環丙基甲基、環丁基乙基、環戊基甲基、環己基甲基等。

「環烷基氧基」或「環烷氧基」意指-OR基，其中R係如上文所定義的環烷基。實例包括但不限於，環丙基氧基、環丁基氧基、環戊氧基、環己氧基等。

「氰基烷基」係指被氰基取代的具有一至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三至六個碳的支鏈單價烴基，例如氰基甲基、氰基乙基等。

「氰基烯基」意指如上所定義的烯基，其中烯基鏈中的一個氫原子被氰基替代。實例包括但不限於，-C=C(CN)、-CH ₂C=C(CN)等。

「氰基炔基」意指如上所定義的炔基，其中炔基鏈中的一個氫原子被氰基替代。實例包括但不限於，-C≡C(CN)、-CH ₂C≡C(CN)等。

「氘」意指 ²H或D。

「氘代烷基」意指如上所定義的被一個或兩個氘取代的烷基，例如，CD ₂、CHD等。

「氘代伸烷基」意指如上所定義的被一個或兩個氘取代的伸烷基，例如，CD ₂、CHD等。

「氘代亞烷基」意指式R=的基團，其中R係如上所定義的氘代烷基。實例包括但不限於，(D ₂C=)、亞乙基-2,2,2-d3（CD ₃CH=），例如，在以下的化合物中： 箭頭所指示的方框內包圍的是亞烷基基團（亞甲基-d ₂）。

「二烷基胺基」意指-NRR’基，其中R和R’獨立地是如上所定義的烷基，例如，二甲基胺基、甲基乙基胺基等。

除非另有說明，否則「稠合的二環雜環基」意指具有8至10個環原子的飽和的單價稠合二環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) _n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，一個環原子可以是-CO-，並且剩餘的環原子係C，並且其中該二環的兩個相鄰環原子稠合到苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子上，各自如本文所定義，除非另有說明。更特別地，術語稠合的二環雜環基包括但不限於，2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[3,2-a]吡咯𠯤-3b-基等。

「稠合的二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的稠合的二環雜環基。實例包括但不限於，六氫-1H-吡咯𠯤基甲基、六氫-1H-吡咯𠯤基乙基、2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基甲基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基甲基等。

如本文所用，「稠合的環烷基」係指如上所定義的環烷基，其中環烷基環的兩個相鄰環原子稠合至苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子，各自如本文所定義，除非另有說明。稠合的環烷基可以附接在環的任何原子處。稠合的環烷基的非限制性實例包括雙環[4.1.0]庚-1,3,5-三烯、雙環[4.2.0]八-1,3,5-三烯等。

「稠合的螺環烷基」意指如本文所定義的螺環烷基，其中螺環烷基的兩個相鄰環原子稠合至苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子，各自如本文所定義。

「稠合的雜環基」意指具有4至7個環原子的飽和的單價單環，具有一至三個獨立地選自N、O和S(O)n（其中n係0）的雜原子，一個環原子可以是-CO-，並且剩餘的環原子係碳，並且進一步的其中該單環的兩個相鄰環原子稠合到環烷基、苯基或五或六員雜芳基的兩個相鄰環原子上，各自如本文所定義，除非另有說明。一個或多個氮原子視需要被氧化視需要季銨化並且飽和的單環中稠合的環原子的一個或兩個碳原子包括與稠合的苯基或五或六員雜芳基共用的兩個共同環頂點。稠合的雜環基可以附接在環的任何原子處。稠合的雜環烷基的非限制性實例包括2,3-二氫苯并[b][1,4]-二㗁𠯤基、2-氧雜雙環[3.1.0]己烷基、吲哚啉-2-酮-1-基、二氫吲哚基等。

如本文所用，「稠合的雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的稠合的雜環基。

如本文所定義，「稠合的雜芳基」意指稠合的二環雜芳基，其中雜芳基環的兩個相鄰環原子稠合至苯基的兩個相鄰環原子。

「鹵代」意指氟、氯、溴、或碘，較佳的是氟或氯。

「鹵代烷基」意指被一個或多個鹵素原子，例如一至五個鹵素原子，如氟或氯取代的如上所定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH ₂Cl、-CF ₃、-CHF ₂、-CH ₂CF ₃、-CF ₂CF ₃、-CF(CH ₃) ₂等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。

「鹵代亞烷基」意指式=R的基團，其中R係如上所定義的鹵代烷基。實例包括但不限於，二氟亞甲基(=CF ₂)、2,2-二氟亞乙基(=CHCHF ₂)、1-氟亞乙基=CFCH ₃)等。例如，在以下的化合物中： 箭頭所指的基團係鹵代亞烷基基團、二氟亞甲基。

「鹵代烷氧基」係指-OR基（其中R係如上所定義的鹵代烷基），例如-OCF ₃、-OCHF ₂等。當R係鹵代烷基（其中該烷基僅被氟取代）時，在本申請中其可被稱作氟烷氧基。

「鹵代烷氧基烷基」意指-(伸烷基)OR基（其中R係如上所定義的鹵代烷基），例如，三氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基等。

「鹵代烷基羰基」意指-C(O)R基（其中R係如上所定義的鹵代烷基），例如，-C(O)CF ₃、-C(O)CHF ₂等。

「羥基烷基」係指被一個或兩個羥基基團取代的具有一至六個碳原子的直鏈單價烴基或具有三至六個碳的支鏈單價烴基，條件係如果存在兩個羥基基團，則它們兩個不在同一碳原子上。代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基、和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。

「雜烷基」意指如上所定義的烷基，其中一個或兩個碳原子被O、NR（R為H或烷基）或S替代，條件係雜烷基基團經由碳原子附接至分子的其餘部分，例如甲氧基甲基、甲基乙基胺基乙基等。

除非另有說明，否則「雜芳基」意指5至10個環原子的單價單環或稠合的二環芳香族基，其中一或多個（在一個實施方式中，一、二或三個）環原子係選自N 、O和S的雜原子，剩餘的環原子係碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基等。如本文所定義，術語「雜芳基」和「芳基」係相互排斥的。當雜芳基環含有5或6個環原子時，本文中還將其稱為5員或6員雜芳基。當雜芳基環係稠合的二環芳香族基（9或10個環原子）時，本文中還將其稱為稠合的二環雜芳基。

「雜芳烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的雜芳基，例如，吡啶基甲基等。當雜芳烷基中的雜芳基環含有5或6個環原子時，本文中還將其稱為5員或6員雜芳烷基。

除非另有說明，否則「雜環基」意指具有4至8個環原子的飽和單價單環基團，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) _n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。更特別地，術語雜環基包括但不限於，吡咯啶代、哌啶代、高哌啶代、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉代、哌𠯤代、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉代等。當該雜環基基團含有至少一個氮原子時，其在本文中也被稱為雜環胺基並且其係雜環基基團的子集。

^「雜環基烷基」或「雜環烷基」意指-(伸烷基)-R基（其中R係如上所定義的雜環基環），例如四氫呋喃基甲基、哌𠯤基甲基、𠰌啉基乙基等。

「雜環基稠合的二環雜環基」意指如本文所定義的二環雜環基（較佳的是8至10個環原子的二環雜環基），其中二環雜環基的兩個相鄰環原子與如本文定義的雜環基環的兩個相鄰環原子稠合，條件係雜環基環含有至少兩個獨立地選自N、O和S(O) _n的環雜原子，其中n係0至2的整數。術語雜環基稠合的二環雜環基包括但不限於， 等。

「雜環基稠合的二環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的雜環基稠合的二環雜環基。

如本文所用的「側氧基」，單獨或組合情況下，係指=(O)。

「視需要被取代的芳基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的芳基，該等取代基獨立地選自烷基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、烷基磺醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、和氰基。當芳基係苯基時，視需要被取代的芳基在本文中被稱為視需要被取代的苯基。

「視需要被取代的雜芳基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜芳基，該等取代基獨立地選自烷基、烷基磺醯基、羥基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、和氰基。

除非另有說明，否則「視需要被取代的雜環基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的如上所定義的雜環基，該等取代基獨立地選自烷基、烷基磺醯基、烷基羰基、羥基、環烷基、環烷基烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基和氰基。

「視需要被取代的雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R，其中R係如上所定義的視需要被取代的雜環基。

「螺環烷基」意指具有5至10個環原子的飽和單價二環，其中該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。除非另有說明，否則螺環烷基視需要被一個或兩個取代基取代，該等取代基獨立地選自烷基、鹵代、烷氧基、羥基、和氰基。代表性實例包括但不限於，螺[3.3]庚烷、螺[3.4]辛烷、螺[3.5]-壬烷等。

「螺雜環基」意指具有6至10個環原子的飽和的單價二環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O和S(O)n（其中n係選自0至2的整數）的雜原子，其餘的環原子係C，並且該等環僅藉由一個原子連接，該連接原子也稱為螺原子，最通常為季碳（「螺碳」）。代表性實例包括但不限於，2,6-二氮雜螺-[3.3]庚基、2,2-二側氧基-2-硫雜螺[3.3]庚-6-基、2,6-二氮雜螺[3.4]辛基、2-氮雜螺[3.4]辛基、2-氮雜螺[3.5]-壬基、2,7-二氮雜螺[4.4]壬基等。

除非另有說明，否則「三環雜環基」意指具有9至14個，較佳的是12至14個環原子的飽和的單價稠合三環，其中一個或兩個環原子係獨立地選自N、O和S(O) _n（其中n係從0至2的整數）的雜原子，一個環原子可以是-CO-，並且剩餘的環原子係C。另外，在該雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被-CO-基團替代。術語三環雜環基包括但不限於， 等。

「三環雜環基烷基」意指-(伸烷基)-R基，其中R係如上所定義的三環雜環基。實例包括但不限於， 、 等。

本揭露還包括具有式 (IA) 和 (I) 的化合物的受保護的衍生物。例如，當具有式 (I) 的化合物含有基團（如羥基、羧基或含有一個或多個氮原子的任何基團）時，該等基團可以被合適的保護基團保護。合適的保護基團的完整列表可以在以下文獻中找到：T.W.Greene, Protective Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護性基團], 第5版, John Wiley & Sons, Inc. [約翰·威利父子出版公司] (2014)，其揭露內容藉由援引以其全文併入本文。本揭露之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知之方法製備。

本揭露還包括具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的多晶形式和氘代形式。

術語「前驅藥」係指在體內變得更具活性的化合物。某些具有式 (IA) 和 (I) 的化合物也可以作為前驅藥存在，如在以下文獻中所述： Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology[藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學和酶學]（Testa, Bernard和Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA [威利-VHCA公司], Zurich, Switzerland [瑞士蘇黎世] 2003）。本文描述的化合物的前驅藥係在生理條件下容易進行化學變化以提供活性化合物的化合物的結構修飾形式。因為在一些情況下前驅藥比化合物或母體藥物更容易投與，所以它們經常是有用的。例如，它們可以藉由口服投與而具有可生物利用性，然而母體藥物卻不行。本領域已知多種前驅藥衍生物，如依賴前驅藥的水解切割或氧化活化的那些。前驅藥的實例（而不限於）將是作為酯（「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸，活性實體。另外的實例包括化合物的肽基衍生物。

化合物的「藥學上可接受的鹽」意指藥學上可接受的並且具有母體化合物的所希望的藥理學活性的鹽。這樣的鹽包括： 與無機酸（如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等）形成的酸加成鹽；或與有機酸（如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4'-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸等）形成的酸加成鹽；或者 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子）替代而形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、 N-甲基葡糖胺等）配位形成的鹽。應理解，藥學上可接受的鹽係無毒的。關於合適的藥學上可接受的鹽的另外資訊可以發現於 Remington’s Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學], 第17版, Mack Publishing Company [馬克出版公司], 伊斯頓, 賓夕法尼亞州, 1985中，將其藉由援引以其全文併入本文。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以具有不對稱中心。包含不對稱取代的原子的具有式 (IA) 和 (I) 的化合物能以光學活性形式或外消旋形式被分離。化合物的單獨的立體異構物可以藉由從含有手性中心的可商購的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物產物的混合物隨後分離（例如轉化成非鏡像異構物的混合物隨後分離或重結晶、層析技術、在手性層析柱上直接分離鏡像異構物、或本領域已知的任何其他適當之方法）來製備。除非確切地指出特定的立體化學形式或異構物形式，所有的手性形式、非鏡像異構物形式、手性或非鏡像異構物形式的所有混合物、以及外消旋形式都在本揭露之範圍之內。熟悉該項技術者還應理解，當化合物表示為(R)立體異構物時，它可以含有對應的(S)立體異構物作為雜質，並且反之亦然。

某些具有式 (IA) 和 (I) 的化合物能以互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物（作為單獨的形式及其混合物）都在本揭露之範圍之內。另外，如本文所用，雖然僅列出了幾個實例，但是術語烷基包括所述烷基基團的所有可能的異構物形式。此外，當該等環狀基團（如芳基）被取代時，雖然僅列出了幾個實例，但是其包括所有可能的異構物。此外，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物的所有水合物都在本揭露之範圍之內。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物還可以在構成這樣的化合物的一個或多個原子上包含非天然量的同位素。非天然量的同位素可以被定義為範圍從自然中發現的量至所討論的原子的100%的量，僅在一種或多種同位素富集原子的存在方面不同。可摻入具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（以及本文揭露的其任一實施方式，包括特定的化合物）中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，分別為例如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³²P、 ³³P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ¹²³I和 ¹²⁵1。同位素標記的化合物（例如，用 ³H和 ¹⁴C標記的化合物）可以用於化合物或基質組織分佈測定中。氚代的（即， ³H）和碳-14（即， ¹⁴C）同位素因其容易製備和可檢測性而可以是有用的。進一步，用較重的同位素如氘（即， ²H）的取代可以賦予由更大的代謝穩定性產生的某些治療優勢（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）。在一些實施方式中，在具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（包括在下表1和2中）中，一個或多個氫原子被 ²H或 ³H替代，或者一個或多個碳原子被 ¹³C-或 ¹⁴C-富集的碳替代。正電子發射同位素（如 ¹⁵O、 ¹³N、 ¹¹C和 ¹⁵F）可用於正電子發射斷層成像（PET）研究，以檢查基質受體的佔有率。通常藉由以下與本文方案或實例中揭露的那些類似的程序，藉由用同位素標記的試劑取代非同位素標記的試劑，可以製備同位素標記的化合物。

「藥學上可接受的載劑或賦形劑」意指在製備藥物組成物中有用的載劑或賦形劑，其通常是安全、無毒的並且不是生物學上或其他方面不希望的，並且包括對於獸用連同人類藥用係可接受的載劑或賦形劑。

如在本說明書和申請專利範圍中使用的「藥學上可接受的載劑/賦形劑」包括一種和超過一種這樣的賦形劑兩者。

如本文所用，術語「約」旨在限定它所修飾的數值，表示這個值為在誤差界限之內的變數。當沒有列舉出特定的誤差範圍（例如，數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為意指所列舉的值± 10%的所列舉的值，較佳的是所列舉的值± 5%的所列舉的值，包括所列舉的值和範圍。

「視需要的」或「視需要」意指隨後描述的事件或情況可以但不必發生，並且意指描述包括其中該事件或情況發生的情形以及其不發生的情形。例如，被烷基取代的視需要被取代的芳基旨在涵蓋未被烷基取代的芳基和被烷基取代的芳基。

本文提供的某些結構被繪製為具有一個或多個浮動的取代基（即，它們不與馬庫什結構中的環的特定原子結合）。除非另外提供或另外從上下文清楚可見，否則在化學上可行且化合價規則允許的情況下，一個或多個取代基可以存在於它們藉由環所繪製的該環的任何原子上。例如，在具有式 (I) 的結構中： (I)

R ²和R ³基團係浮動取代基，並且在化合價允許的情況下，可以替代所描繪的環的 部分的任何未取代的碳原子，包括當X係具有式 (I) 的結構（以及本文所定義的其任何實施方式）中所述之CH時。

類似地，R ^1b和R ^1c基團係浮動取代基，並且可以替代式 (I) 中設計為「A」和「B」的環 的任何未取代的碳原子，包括當Z係CH ₂或NH時，除非R ^1b和/或R ^1c的鍵藉由環「A」或「B」。

如本文所用的術語「疾病」旨在係大體同義的，並且可以與術語「病症」、「綜合症」和「病況」（如在醫學病況中）互換使用，其中所有該等都反映了人或動物體的或者損害了其正常功能的部分之一的異常情況，典型表現為區別的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。

術語「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑以治療本揭露中描述的疾病或病症。這樣的投與涵蓋以基本上同時的方式共同投與該等治療劑，如以具有固定比率的活性成分的單個膠囊投與或以每種活性成分的多個分開的膠囊投與。另外，這樣的投與還涵蓋以依序的方式使用每種類型的治療劑。在任一種情況下，治療方案將在治療本文所述之病況或病症方面提供藥物組合的有益效果。

術語「患者」與術語「受試者」大體同義，並且包括所有哺乳動物，包括人。患者的實例包括人、牲畜（如牛、山羊、綿羊、豬和兔）和伴生動物（如狗、貓、兔和馬）。較佳的是，患者係人。

「治療（treating或treatment）」疾病包括： (1) 預防該疾病，即，使疾病的臨床症狀在可能暴露於或易患該疾病但尚未經歷或顯示該疾病的症狀的哺乳動物中不發展； (2) 抑制該疾病，即，延遲、阻滯（即，穩定）或降低該疾病或其臨床症狀的發展或嚴重程度；或者 (3) 緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。

在一個實施方式中，治療（treating或treatment）疾病包括抑制該疾病，即，延遲、阻滯或降低該疾病或其臨床症狀的發展或嚴重程度；或緩解該疾病，即，使該疾病或其臨床症狀消退。

「治療有效量」意指當向患者投與以用於治療疾病時，足以影響該疾病的這樣的治療的本揭露化合物或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重程度以及所要治療的哺乳動物的年齡、體重等變化。本文揭露的治療有效量的K-ras抑制劑可以以單一劑型或其多個劑型投與於患者。例如，600 mg劑量的K-ras抑制劑可以以單一的600 mg片劑或兩個300 mg片劑投與。

與K-Ras G12D相關的術語「抑制」和「降低」或該等術語的任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以達到所需的結果。例如，與正常活性相比，減少可以是K-Ras G12D GTP酶活性降低約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或更多，或其中可衍生的任何範圍；K-Ras G12D GTP結合親和力可能減少或G12D GDP結合親和力可能增加；GTP解離速率可能增加或GDP解離速率可能減少；K-Ras途徑下游傳訊分子水平可能減少，例如，pERK水平可能減少；和/或K-Ras複合物與下游傳訊分子結合可能減少。

具有式 (IA) 和 (I) 的代表性化合物在下表1中揭露。 [ 表 1]

化合物#	結構	名稱
1a                1b	和	((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯； 和 (3S,7aS)-7a-((((6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]-萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基-六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的混合物
1a		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
1b		((3S,7aS)-7a-((((6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2		((3S,7aS)-7a-((((5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
3a          3b	和	((3S,7aS)-7a-((((6aS,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯和((3S,7aS)-7a-((((6aR,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的混合物
4		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 2-羥基-2-甲基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸酯
5		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 六氫-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯-4-甲酸酯
6		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (R)-3-(甲氧基甲基)-𠰌啉-4-甲酸酯
7		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-3-甲酸酯
8		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (R)-3-乙基吡咯啶-1-甲酸酯
9		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (S)-3-乙基吡咯啶-1-甲酸酯
10		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 3-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-甲酸酯
11		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-甲酸酯
12		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺氮呯[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de]喹唑啉-14-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
13		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H)-甲酸酯
14		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬烷-7-甲酸酯
15		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 4-甲氧基哌啶-1-甲酸酯
16		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (4aR,7aS)-六氫-6H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡咯-6-甲酸酯

具有式 (IA) 和 (I) 的代表性預期化合物在以下化合物表2中揭露： 化合物表2

化合物#	結構	名稱
2-1		(7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺氮呯[2',1':3,4]-[1,4]氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-1a		((3S,7aS)-7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-3-氯-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-6,9-環亞胺氮呯[2',1':3,4][1,4]-氧氮呯并[5,6,7-de]喹唑啉-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-2		(7a-(((11-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-1,2,3,4,5,13,14,14a-八氫-1,4-環亞胺-氮呯[1',2':1,7]-氮呯[2,3,4-de]喹唑啉-8-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-2a		((3S,7aS)-7a-(((11-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-12-氯-10-氟-1,2,3,4,5,13,14,14a-八氫-1,4-環亞胺氮呯-[1',2':1,7]氮呯[2,3,4-de]喹唑啉-8-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-3		(7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-3a		((3S,7aS)-7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-4		(7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1-氟-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-4a		((3S,7aS)-7a-(((2-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1-氟-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-5		(7a-(((2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基-六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-5a		((3S,7aS)-7a-(((2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-6		(7a-(((2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-6a		((3S,7aS)-7a-(((2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-4,5,5a,6,7,8,9,10-八氫-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-7		((3S,7aR)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-8		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺氮呯[1',2':5,6][1,5]-氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de]喹唑啉-14-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯
2-9		((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-乙烯基萘-1-基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺氮呯[1',2':5,6][1,5]-氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de]喹唑啉-14-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯

實施方式 A ：

在以下另外的實施方式1-177中，本揭露包括： 1A.      在實施方式1A中，提供如發明內容第一方面所定義的具有式 (IA) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。 1.  在實施方式1中，提供如發明內容第二方面所定義的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。 2.  在實施方式2中，實施方式1A或1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ia)： (Ia)。 3.  在實施方式3中，實施方式1A、1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ia1)： (Ia1)。 4.  在實施方式4中，實施方式1A或1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ib)： (Ib)。 5.  在實施方式5中，實施方式1A、1或4的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ib1)： (Ib1)。 6.  在實施方式6中，實施方式1A或1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ic)： (Ic)。 7.  在實施方式7中，實施方式1A、1或6的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ic1)： (Ic1)。 8.  在實施方式8中，實施方式1A至7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的雜環基烷基，其中稠合的雜環基烷基中的稠合的雜環基被如發明內容中所定義的R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代。 9.  在實施方式9中，實施方式1A至8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基係被如其中定義的R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代的異二氫吲哚基。 10.       在實施方式10中，實施方式1A至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係伸烷基。 11.       在實施方式11中，實施方式1A至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係氘代亞烷基。 12.       在實施方式12中，實施方式1A至11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係亞甲基或亞甲基-d ₂。 13.       在實施方式13中，實施方式1A至9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係鹵代亞烷基。 14.       在實施方式14中，實施方式1A至13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^a、R ^b和R ^c係如其中定義的並且R ^c1係氫。 15.       在實施方式15中，實施方式1A至7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基、二環雜環基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和本身或作為二環雜環基烷基的一部分的二環雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 16.       在實施方式16中，實施方式1A至7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和二環雜環基烷基的二環雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代並且雜環基烷基和二環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 17.       在實施方式17中，實施方式1A至7、15和16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基，其中R ⁶的雜環基烷基的雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代（為避免疑義，實施方式17涵蓋雜環基烷基，其中雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代以及不被一個或兩個氘取代）。 18A.    在實施方式18A中，實施方式1A至7、15和17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基、哌啶-2-基甲基或哌啶-3-基甲基。 18.       在實施方式18中，實施方式1A至7、15、17和18A中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基。 19.       在實施方式19中，實施方式1A至7、15、17和18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被R ^e、R ^f和R ^f1取代的具有結構 的吡咯啶-2-基甲基，其中R ^f1係氫。 20A.    在實施方式20A中，實施方式1A至7、16和17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基-d2、哌啶-2-基甲基-d2或哌啶-3-基甲基-d2。 20.       在實施方式20中，實施方式1A至7、16、17和20A中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基-d2。 21.       在實施方式21中，實施方式1A至7、15和16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的二環雜環烷基烷基（為避免疑義，實施方式21涵蓋二環雜環基烷基，其中二環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代以及不被一個或兩個氘取代）。 22A.    在實施方式22A中，實施方式1A至7、15和21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基烷基，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 22.       在實施方式22中，實施方式1A至7、15、21和22A中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基甲基，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 23A.    在實施方式23A中，實施方式1A至7、16和21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基烷基-d2，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 23.       在實施方式23中，實施方式1A至7、16、21和23A中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基甲基-d2，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 24.       在實施方式24中，實施方式1A至7、15、21和22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係具有下式的環： ，並且被如其中定義的R ^e、R ^f和R ^f1取代，較佳的是， 係 ，其中R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1係如其中定義的。 25.       在實施方式25中，實施方式1A至7、15、21、22和24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^d、R ^e、R ^f係如其中定義的並且R ^f1係氫。 26.       在實施方式26中，實施方式1A至7、15、21、22A、22、24和25中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，較佳的是 ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的。 27.       在實施方式27中，實施方式1A至7、16、21和23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： 被如其中定義的R ^e、R ^f和R ^f1取代的 ，較佳的是， 係 ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的。 28.       在實施方式28中，實施方式1A至7、16、21、23和27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的並且R ^f1係氫。 29.       在實施方式29中，實施方式1A至7的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基或三環雜環基烷基，其中稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、或三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分獨立地被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代。 30.       在實施方式30中，實施方式1A至7的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基或三環雜環基烷基，其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基的雜環基稠合的二環雜環基、以及三環雜環基烷基的三環雜環基獨立地被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代並且稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基和三環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 31.       在實施方式31中，實施方式1A至7或29的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代的稠合的二環雜環基。 32.       在實施方式32中，實施方式1A至7、29或31的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的，較佳的是，環A係被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代的苯基或5員或6員雜芳基。 33.       在實施方式33中，實施方式1A至7、29或31的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 34.       在實施方式34中，實施方式1A至7、29和30中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環烷基烷基，其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 35.       在實施方式35中，實施方式1A至7、29或34的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的。 36.       在實施方式36中，實施方式1A至7、29、34或35的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 37.       在實施方式37中，實施方式1A至7、30或34的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的。 38.       在實施方式38中，實施方式1A至7、30、34或37的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 39.       在實施方式39中，實施方式1A至7和29至38的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基和R ⁶的稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基係2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[3,2-a]吡咯𠯤-3b-基、1-甲基-1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[4,3-a]吡咯𠯤-3b-基、4b,6,7,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-a]-吡咯𠯤-4b-基、3,3a,4,5-四氫-2H-哌喃并[4,3,2-cd]異吲哚-5-基或1,2,3,5,10,10a-六氫吡咯并[1,2-b]異喹啉-10a-基，每個環被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 40.       在實施方式40中，實施方式1A至7和29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代的三環雜環基。 41.       在實施方式41中，實施方式1A至7和29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係三環雜環基烷基，其中三環雜環基烷基的三環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 42.       在實施方式42中，實施方式1A至7和30中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係三環雜環基烷基，其中三環雜環基烷基的三環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代並且三環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 43.       在實施方式43中，實施方式1A至7、15、21、22和24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，較佳的是 。 44.       在實施方式44中，實施方式1A至7和15至43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g獨立地是亞烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基或烷氧基亞烷基。 45.       在實施方式45中，實施方式1A至7和15至44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞烷基。 46.       在實施方式46中，實施方式1A至7和15至45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞甲基。 47.       在實施方式47中，實施方式1A至7和15至44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係鹵代亞烷基。 48.       在實施方式48中，實施方式1A至7、13、15至44和47中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是=CHF、=CF ₂、=CHCH ₂F、=C(CH ₃)F或=CHCHF ₂。 49.       在實施方式49中，實施方式1A至9、和14至44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g係烷氧基亞烷基。 50.       在實施方式50中，實施方式1A至9、14至44和49中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是=CH(CH ₂) ₂OCH ₃或=CH(CH ₂) ₂OC ₂H ₅。 51.       在實施方式51中，實施方式1A至7和15至44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係氘代亞烷基。 52.       在實施方式52中，實施方式1A至7和15至44和51中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g獨立地是=CD ₂。 53.       在實施方式53中，實施方式1A至9和14至43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g分別是=CR ⁷R ⁸、=CR ⁹R ¹⁰和=CR ¹¹R ¹²。 54.       在實施方式54中，實施方式1A至9、14至43和53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係氫。 55.       在實施方式55中，實施方式1A至9、14至43和53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係氟。 56.       在實施方式56中，實施方式1A至9、14至43和53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係烷基。 57.       在實施方式57中，實施方式1A至9、14至43、53和56中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹獨立地是甲基、乙基或丙基。 58.       在實施方式58中，實施方式1A至9、14至43、和53至57中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環烷基或環烷基烷基。 59.       在實施方式59中，實施方式1A至9、14至43、和53至58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基或環戊基乙基。 60.       在實施方式60中，實施方式1A至9、14至43、和53至59中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²係氰基。 61.       在實施方式61中，實施方式1A至9、14至43、和53至57中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是雜環基、苯基或雜芳基。 62.       在實施方式62中，實施方式1A至9、14至43、53至57、和61中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是苯基、吡咯啶基、呋喃基、哌喃基、哌啶基、𠰌啉基或5員或6員雜芳基。 63.       在實施方式63中，實施方式1A至9和14至43、和53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷和R ⁸、R ⁹和R ¹⁰、以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基。 64.       在實施方式64中，實施方式1A至9和14至43、53和63中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷和R ⁸、R ⁹和R ¹⁰、以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成環丙基、環伸丁基或環伸戊基，每個環視需要被甲基、氟或甲氧基取代。 65.       在實施方式65中，實施方式1A至9和15至43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基或鹵代烷氧基。 66.       在實施方式66中，實施方式1A至9、15至43和65中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是氫或氟。 67.       在實施方式67中，實施方式1A至66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分、鹵代烷氧基烷基、雜芳基——本身或作為雜芳基烷基的一部分、芳基——本身或作為芳基烷基的一部分被獨立地選自以下的R ^w、R ^x和R ^y取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈）。 68.       在實施方式68中，實施方式1A至67中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、甲基、氟、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。 69.       在實施方式69中，實施方式1A至68中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h係氟。 70.       在實施方式70中，實施方式1A至66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴。 71.       在實施方式71中，實施方式1A至66和70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係伸烷基。 72.       在實施方式72中，實施方式1A至66和70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係氘代烷基。 73.       在實施方式73中，實施方式1A至66和70至72中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基、伸乙基、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂-或-CD ₂-。 74.       在實施方式74中，實施方式1A至66、70、71和73中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基、伸乙基、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂。 74a.     在實施方式74a中，實施方式1A至66、70、71、73和74中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基。 75.       在實施方式75中，實施方式1A至66、72和73中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係-CD ₂-。 76.       在實施方式68中，實施方式1A至66和70至75中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或被R ^j和R ^k取代的雜環基。 77.       在實施方式77中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫或氘。 78.       在實施方式78中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係烷基。 79.       在實施方式79中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係鹵代烷基。 80.       在實施方式80中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係鹵代烷氧基烷基。 81.       在實施方式81中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係烷氧基烷基。 82.       在實施方式82中，實施方式1A至66和70至76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氘代烷基。 83.       在實施方式83中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係烷氧基。 84.       在實施方式84中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係烷氧基烷基。 85.       在實施方式85中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係鹵代烷基。 86.       在實施方式86中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係鹵代烷氧基烷基。 87.       在實施方式87中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係環烷基。 88.       在實施方式88中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係氘代烷基。 89.       在實施方式80中，實施方式1A至66和70至82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係被R ^j和R ^k取代的雜環基。 90.       在實施方式90中，實施方式1A至66和70至89中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫、甲基、甲基-d3、甲氧基乙基、乙氧基乙基或丙氧基乙基；並且R ¹⁴係甲基-d3、環丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。 91.       在實施方式91中，實施方式1A至66和70至75中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代並且 (b) 二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被R ^q、R ^r和R ^s取代。 92.       在實施方式92中，實施方式1A至66、70至75和91中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代的雜環基。 93.       在實施方式93中，實施方式1A至66、70至75、和91中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，每個環獨立地被R ^q、R ^r和R ^s取代。 94.       在實施方式94中，實施方式1A至66、70至75、91和92中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-4-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代。 95.       在實施方式95中，實施方式1A至66、70至75、91、92和94中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-4-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、甲基、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或甲氧基，R ^o係氫、氘、甲氧基甲基或氟，並且R ^p係氫、氘或氟。 95a.     在實施方式95a中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：3-氟吡咯啶-1-基和4-甲氧基-哌啶-1-基。 96a.     在實施方式96a中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m係氫。 96b.     在實施方式96b中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m和R ⁿ係氫。 96c.     在實施方式96c中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m和R ⁿ係氫並且R ^o係烷氧基烷基。 96.       在實施方式96中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p係氫。 97.       在實施方式97中，實施方式1A至66、70至75、91、92、94和95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：3-甲氧基甲基氮雜環丁烷-1-基、2-甲氧基甲基-哌啶-1-基、3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基、𠰌啉-4-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。 98.       在實施方式98中，實施方式1A至66、70至75、91、92、和94至97中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：𠰌啉-4-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。 99-1.    在實施方式99-1中，實施方式1A、2至66、70至75、91和93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的二環雜環基 ^R。 99.       在實施方式99中，實施方式1A至66、70至75、91和93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的二環雜環基。 99a.     在實施方式99a中，實施方式1A至66、70至75、91、93和99中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成六氫-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基或六氫-5H-[1,4]二氧雜環己烯并[2,3-c]吡咯-6-基。 100.     在實施方式100中，實施方式1A至66、70至75、91和93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的橋接雜環基。 101.     在實施方式101中，實施方式1A至66、70至75、91和93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的稠合的雜環基。 102.     在實施方式102中，實施方式1A至66、70至75、91和93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的螺雜環基。 102a.   在實施方式102a中，實施方式1A至66、70至75、91、93和102中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成2-氧雜-7-氮雜螺[4.4]壬-7-基。 103.     在實施方式103中，實施方式1A至66、70至75、91、93、和99-1至102中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的環： ，其中每個環被R ^q、R ^r和R ^s取代。 103a.   在實施方式103a中，實施方式1A至66、70至75、91、93、和99-1至103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的環： ， 其中每個環被R ^q、R ^r和R ^s取代。 104.     在實施方式104中，實施方式1A至66、70至75、91、93、和99-1至103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^s係氫。 105.     在實施方式105中，實施方式1A至66、70至75、91、和99-1至103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^r和R ^s係氫。 106.     在實施方式106中，實施方式1A至66、70至75、91、和99-1至105中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^q、R ^r和R ^s（在適用的情況下）獨立地選自氫、甲基、甲氧基或氟。 107.     在實施方式107中，實施方式1A至66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是-(Q ²)-OR ^13a。 108.     在實施方式108中，實施方式1A至66和107中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係伸烷基。 109.     在實施方式109中，實施方式1A至66、107和108中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係氘代伸烷基。 110.     在實施方式110中，實施方式1A至66和107至109中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係亞甲基、亞甲基-d2、伸乙基、伸丙基或伸丁基。 111.     在實施方式111中，實施方式1A至66和107至110中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係亞甲基、亞甲基-d2、伸乙基或伸丙基。 112.     在實施方式112中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代的環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基）：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈。 113.     在實施方式113中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代的環烷基烷基（例如環丙基甲基或環丙基乙基、環丁基甲基或環丁基乙基、環戊基甲基或環戊基乙基或環己基甲基或環己基乙基）：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈。 114.     在實施方式114中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係鹵代烷氧基烷基，例如三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基。 115.     在實施方式115中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜環基（例如吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基）。 116.     在實施方式116中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜環基烷基（例如吡咯啶基甲基或吡咯啶基乙基、哌啶基甲基或哌啶基乙基、哌𠯤基甲基或哌𠯤基乙基或𠰌啉基甲基或𠰌啉基乙基）。 117.     在實施方式117中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的苯基。 118.     在實施方式118中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的苯基甲基或乙基。 119.     在實施方式119中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜芳基（例如呋喃基、吡啶基、吡𠯤基、喹啉基或異喹啉基）。 120.     在實施方式120中，實施方式1A至66和107至111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜芳烷基（例如呋喃基甲基或呋喃基乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基、吡𠯤基甲基或吡𠯤基乙基、喹啉基甲基或喹啉基乙基、或異喹啉基甲基或異喹啉基乙基）。 121.     在實施方式121中，實施方式1A至120中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氫、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。 122.     在實施方式122中，實施方式1A至121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ係氫。 123.     在實施方式123中，實施方式1A至121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ係氘。 124.     在實施方式124中，實施方式1A至121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是甲基、甲氧基、甲基氧基、氯或氟。 125.     在實施方式125中，實施方式1A至121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氯或氟，較佳的是，R ^c、R ^f和R ⁱ係氟。 126.     在實施方式126中，實施方式1A至125中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹獨立地選自氫、氘或氟。 127.     在實施方式127中，實施方式1A至126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氫。 128.     在實施方式128中，實施方式1A至126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氘。 129.     在實施方式129中，實施方式1A至126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氟。 130.     在實施方式130中，實施方式1A、1、和8至129中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z ¹係O。 131.     在實施方式130中，實施方式A1至130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係0。 132.     在實施方式132中，實施方式1A至130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係1。 133.     在實施方式133中，實施方式1A至130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係2。 134.     在實施方式134中，實施方式1A至133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係1。 135.     在實施方式135中，實施方式1A至133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係2。 135a.   在實施方式135a中，實施方式1A至133和135中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物不是： (5-乙炔基-4-((6aR,7S,10S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-7,10-甲橋苯并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-醇)或 (5-乙炔基-4-((6aR,7S,9S)-1-氟-12-(((2R,7aS)-2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-7,9-甲橋苯并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-醇)。 135b.   在實施方式135b中，實施方式1A至133和135中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中該化合物不是： (5-乙炔基-4-(1-氟-12-((2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-7,10-甲橋苯并[4,5]環八-[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-醇)或 (5-乙炔基-4-(1-氟-12-((2-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-6,6a,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-7,9-甲橋苯并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-2-基)萘-2-醇)。 136.     在實施方式136中，實施方式1A至3和6至133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係3。 137.     在實施方式137中，實施方式1A、4、5和8至133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係0。 138.     在實施方式138中，實施方式1A至137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1，或m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。 139.     在實施方式139中，實施方式1A至137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1，或m和n中的一個係1。 140.     在實施方式140中，實施方式1A至137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。 141.     在實施方式141中，實施方式1A至137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1。 142.     在實施方式142中，實施方式1A至137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m係1並且n係3。 143.     在實施方式143中，實施方式1A至142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a獨立地選自氫、甲基和乙基，並且R ^1b和R ^1c係氫。 144.     在實施方式144中，實施方式1A至142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹係氰基甲基並且R ^1a係氫、甲基或乙基，較佳的是R ^1a係氫，並且R ^1b和R ^1c係氫。 145.     在實施方式145中，實施方式1A至142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係1、2或3，較佳的是，z係2，並且R ^1b和R ^1c獨立地是氫或烷基，較佳的是甲基。 146.     在實施方式146中，實施方式1A至142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係1、2或3，較佳的是2，R ^1c係氫並且R ^1b附接至-(CH ₂) _z-基團的碳上並且是亞烷基，較佳的是=CH ₂。 147.     在實施方式147中，實施方式1A至139、141和145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 147a.   在實施方式147中，實施方式1A至139、141和145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 148.     在實施方式148中，實施方式1A至139、141和145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 149.     在實施方式149中，實施方式131至148中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z係O。 150.     在實施方式150中，實施方式1A和8至148中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z係CH ₂。 151.     在實施方式151中，實施方式1A至150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、雜芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、雜芳基和稠合的雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 152.     在實施方式152中，實施方式1A至150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係伸烷基並且R ¹⁵係環烷基、芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 153.     在實施方式153中，實施方式1A至150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係-C(O)-並且R ¹⁵係環烷基、芳基、稠合的雜芳基或雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 154.     在實施方式154中，實施方式1A至150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 155.     在實施方式155中，實施方式1A至151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的苯基或萘基。 156.     在實施方式156中，實施方式1A至151和156中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的苯基或萘基，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基，R ^cc係氫、氟、炔基，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 157.     在實施方式157中，實施方式1A至156中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R ^cc係氫、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基或氟，並且R ^dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。 158.     在實施方式158中，實施方式1A至151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的雜芳基或稠合的雜芳基。 159.     在實施方式159中，實施方式1A至151和158中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的單環雜芳基（例如，吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基）。 160.     在實施方式160中，實施方式1A至151和158中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的二環雜芳基（例如，喹啉基、異喹啉基或吲唑基）。 161.     在實施方式161中，實施方式1A至151和158至160中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜芳基被R ^aa、R ^bb和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 162.     在實施方式162中，實施方式1A至151和158至161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R ^cc係氫或氟，並且R ^dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。 162a.   在實施方式162a中，實施方式1A至151和158至161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基，並且R ^dd係烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 162b.   在實施方式162b中，實施方式1A至151和158至161、和162a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb係氫，R ^cc係烯基、炔基、氰基烯基或氰基炔基，並且R ^dd係鹵代。 162c.   在實施方式162c中，實施方式1A至151和158至161、162a和162b中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^cc係炔基並且R ^dd係鹵代。 163.     在實施方式163中，實施方式1A至162中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫或鹵代，並且R ^cc係炔基。 164.     在實施方式164中，實施方式1A至162中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^cc係氫並且R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫、烷基、鹵代烷基或胺基。 165.     在實施方式165中，實施方式1A至151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 被R ^aa、R ^bb和R ^dd取代的 ，其中R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫或鹵代，並且R ^cc係炔基。 166.     在實施方式166中，實施方式1A至151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的吡啶基，其中R ^cc係氫並且R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫、烷基、鹵代烷基或胺基。 167.     在實施方式167中，實施方式1A至151和155至157中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 168.     在實施方式168中，實施方式1A至151、155至157和167中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 169.     在實施方式169中，實施方式1A至151、155至157、167和168中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 170.     在實施方式170中，實施方式1A至151和158-161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 171.     在實施方式171中，實施方式1A至170中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫、鹵代或烷基，並且R ³係氫、鹵代、環烷基、環烷基氧基或烷基。 172.     在實施方式172中，實施方式1A至171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²和R ³各自係氫。 173.     在實施方式173中，實施方式1A至171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫或氯並且R ³係氫、氟、環丙基或環丙基氧基。 174.     在實施方式174中，實施方式1A至171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫並且R ³係氟或環丙基。 175.     在實施方式175中，實施方式1A至171、173和174中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫並且R ³係氟或環丙基並且R ³附接至X的間位的碳上。 176.     在實施方式175中，實施方式1A至175中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X係N。 177.     在實施方式177中，實施方式1A至175中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X係CH或C（當附接至R ²或R ³時）。

另外的實施方式包括以下實施方式B1至B32： B1.      在實施方式B1中，提供了一種具有式 (I) 的化合物： (I) 其中： X係N或CH； Z係CH ₂、O或NH； m和n中的一個係1或2，並且m和n中的另一個係1、2或3； 當Z係O或NH時，p係1、2或3；並且當Z係CH ₂時，p係0、1或2； q係0、1、2、3； R ¹獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基或氰基甲基，條件係R ¹未附接至環-NH-； R ^1a獨立地是氫、氘、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基或烷氧基烷基，條件係R ^1a未附接至環-NH-；或者 當R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上時，則R ¹和R ^1a可以組合形成-(CH ₂) _z-或-CH=CH-，其中（z係1、2或3）； R ^1b係氫、氘、烷基、亞烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基、氰基甲基、氰基乙基或2-氰基乙烯基， 條件係R ^1b未附接至環-NH-； R ^1c係氫或烷基，條件係R ^1c未附接至環-NH-；或者 當R ^1b和R ^1c附接至環的同一碳上時，它們可以組合形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ²係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、羥基或氰基； R ³係氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、烷氧基、環烷基、環烷基氧基、羥基或氰基； R ⁴係-Z ¹-R ⁶，其中Z ¹係鍵、O、NH、N(烷基)或S；並且R ⁶係雜環基烷基、稠合的雜環基烷基、二環雜環基、二環雜環基烷基、稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基或三環雜環基烷基，其中： (1) 稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基被R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代，其中R ^a係伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁷R ⁸，並且稠合的雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (2) 雜環基烷基的雜環基和本身或作為二環雜環基烷基的一部分的二環雜環基被R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代，其中R ^d係亞烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ⁹R ¹⁰，並且雜環基烷基和二環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； (3) 稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、和三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分獨立地被R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代，其中R ^g係伸烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基、烷氧基亞烷基或=CR ¹¹R ¹²，並且稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基和三環雜環基烷基的烷基部分視需要被一個或兩個氘取代； R ⁷、R ⁹和R ¹¹獨立地是氫、氘、烷基、鹵代或鹵代烷基，並且R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、苯基或雜芳基；或彼此獨立地，R ⁷和R ⁸，R ⁹和R ¹⁰，以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基； R ^b、R ^e和R ^h係： (i) 當X係CH並且Z係CH ₂或NH時；或當Z係O並且q係1、2或3時；或當Z係O並且p係2或3時；或當X係N時；則R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：氫、烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基、-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分、鹵代烷氧基烷基、雜芳基——本身或作為雜芳基烷基的一部分、芳基——本身或作為芳基烷基的一部分被獨立地選自以下的R ^w、R ^x和R ^y取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈）；以及 (ii)       當X係CH，Z係O，p係1並且q係0時，則R ^b、R ^e和R ^h係-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴（其中n1係0或1；Q ¹係伸烷基或氘代伸烷基，R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基，並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基、或被獨立地選自以下的R ^j和R ^k取代的雜環基：烷基、鹵代、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基；或R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 由R ¹³和R ¹⁴一起形成的雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟，並且 (b) 二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被獨立地選自以下的R ^q、R ^r和R ^s取代：氫、氘、烷基、烷硫基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基或-(Q ²)-OR ^13a（其中Q ²係伸烷基或氘代伸烷基，R ^13a係環烷基、環烷基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜環基、雜環基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基（其中R ^13a的每個環——本身或作為另一基團的一部分被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈））； R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氫、氘、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基或羥基； R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹獨立地選自氫、氘、烷基和鹵代；並且 R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵、伸烷基或-C(=O)-；並且R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、稠合的雜芳基或雜芳烷基，其中芳基、芳烷基中的芳基、雜芳基、稠合的雜芳基以及雜芳烷基中的雜芳基獨立地被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基；或者 其藥學上可接受的鹽。 B2.      在實施方式B2中，實施方式B1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ia1)： (Ia1)。 B3.      在實施方式B3中，實施方式B1或B2的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和二環雜環基烷基的二環雜環基被R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 B4.      在實施方式4中，實施方式B1至B3中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的二環雜環烷基烷基。 B5.      在實施方式B5中，實施方式B1至B4中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^f1係氫。 B6.      在實施方式B6中，實施方式B1至B5中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： 。 B7.      在實施方式B7中，實施方式B1至B6中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g獨立地是亞烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基或烷氧基亞烷基。 B8.      在實施方式B8中，實施方式B1至B7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞烷基。 B9.      在實施方式B9中，實施方式B1至B8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞甲基。 B10.    在實施方式B10中，實施方式B1至B9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴。 B11.    在實施方式B11中，實施方式B1至B10中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係伸烷基。 B12.    在實施方式B12中，實施方式B1至B11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基、伸乙基、-CH(CH ₃)-或-C(CH ₃) ₂。 B13.    在實施方式B13中，實施方式B1至B12中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基。 B14.    在實施方式B14中，實施方式B1至B13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代並且 (b) 二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被R ^q、R ^r和R ^s取代。 B15.    在實施方式B15中，實施方式B1至B14中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代的雜環基。 B16.    在實施方式B16中，實施方式B1至B15中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-1-基和高𠰌啉-1-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代。 B17.    在實施方式B17中，實施方式B1至B16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-1-基和高𠰌啉-1-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、甲基、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和甲氧基，R ^o係氫、氘、甲氧基甲基或氟，並且R ^p係氫、氘或氟。 B18.    在實施方式B18中，實施方式B1至B17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：𠰌啉-1-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。 B19.    在實施方式B19中，實施方式B1至B18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ、R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氫。 B20.    在實施方式B20中，實施方式B1至B19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係0並且p係1。 B21.    在實施方式B21中，實施方式B1至B19中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係0並且p係2。 B22.    在實施方式B22中，實施方式B1至B21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係1、2或3，並且R ^1b和R ^1c獨立地是氫或烷基。 B23.    在實施方式B23中，實施方式B1至B22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 B24.    在實施方式B24中，實施方式1至22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 B25.    在實施方式B25中，實施方式1至24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 被R ^aa、R ^bb和R ^dd取代的 ，其中R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫或鹵代，並且R ^cc係炔基、烯基或烷基。 B26.    實施方式B1至B25中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 B27.    在實施方式B27中，實施方式B1至B26中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫並且R ³係氟或環丙基並且R ³附接至X的間位的碳上。 B28.    在實施方式B28中，實施方式B1至B27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中X係N。 B29.    在實施方式B29中，提供一種藥物組成物，其包含實施方式B1至B28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。 B30.    在實施方式B30中，提供了一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如實施方式B1至B28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽；或實施方式B29的藥物組成物。 B31.    在實施方式B31中，實施方式B30之方法係其中該癌症係非小細胞肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌。 B32.    在實施方式B32中，實施方式B30或B31之方法係其中實施方式B1至B28中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽；或實施方式B29的藥物組成物與至少一種另外的抗癌劑組合投與。

本文包括的另外的實施方式係下文所述之實施方式C1至C175。 C1.      在實施方式C1中，提供如發明內容第一方面所定義的具有式 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。 C2.      在實施方式C2中，實施方式C1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ia)： (Ia)。 3.  在實施方式3中，實施方式1或2的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ia1)： (Ia1)。 C4.      在實施方式C4中，實施方式C1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ib)： (Ib)。 C5.      在實施方式C5中，實施方式C1或C4的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ib1)： (Ib)。 C6.      在實施方式C6中，實施方式C1的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ic)： (Ic)。 C7.      在實施方式C7中，實施方式C1或C6的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中具有式 (I) 的化合物根據結構 (Ic1)： (Ic1)。 C8.      在實施方式C8中，實施方式C1至C7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的雜環基烷基，其中稠合的雜環基烷基中的稠合的雜環基被如發明內容中所定義的R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代。 C9.      在實施方式C9中，實施方式C1至C8中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的雜環基烷基的稠合的雜環基係被如其中定義的R ^a、R ^b、R ^c和R ^c1取代的異二氫吲哚基。 C10.    在實施方式C10中，實施方式C1至C9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係伸烷基。 C11.    在實施方式C11中，實施方式C1至C9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係氘代亞烷基。 C12.    在實施方式C12中，實施方式C1至C11中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係亞甲基或亞甲基-d ₂。 C13.    在實施方式C13中，實施方式C1至C9中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a係鹵代亞烷基。 C14.    在實施方式C14中，實施方式C1至C13中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^a、R ^b和R ^c係如其中定義的並且R ^c1係氫。 C15.    在實施方式C15中，實施方式C1至C7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基、二環雜環基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和本身或作為二環雜環基烷基的一部分的二環雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 C16.    在實施方式C16中，實施方式C1至C7中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基或二環雜環烷基烷基，其中雜環基烷基的雜環基和二環雜環基烷基的二環雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代並且雜環基烷基和二環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 C17.    在實施方式C17中，實施方式C1至C7、C15和C16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係雜環基烷基，其中R ⁶的雜環基烷基的雜環基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代（為避免疑義，實施方式C17涵蓋雜環基烷基，其中雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代以及不被一個或兩個氘取代）。 C18-1. 在實施方式C18-1中，實施方式C1至C7、C15和C17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基、哌啶-2-基甲基或哌啶-3-基甲基。 C18.    在實施方式C18中，實施方式C1至C7、C15和C17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基。 C19.    在實施方式C19中，實施方式C1至C7、C15、C17和C18中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被R ^e、R ^f和R ^f1取代的具有結構 的吡咯啶-2-基甲基，其中R ^f1係氫。 C20-1. 在實施方式C20-1中，實施方式C1至C7、C16和C17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基-d2、哌啶-2-基甲基-d2或哌啶-3-基甲基-d2。 C20.    在實施方式C20中，實施方式C1至C7、C16和C17中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的雜環基烷基係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的吡咯啶-2-基甲基-d2。 C21.    在實施方式C21中，實施方式C1至C7、C15和C16中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代的二環雜環烷基烷基（為避免疑義，實施方式21涵蓋二環雜環基烷基，其中二環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代以及不被一個或兩個氘取代）。 C22-1. 在實施方式C22-1中，實施方式C1至C7、C15和C21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基烷基，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 C22.    在實施方式C22中，實施方式C1至C7、C15和C21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基甲基，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 C23-1. 在實施方式C23-1中，實施方式C1至C7、C16和C21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基烷基-d2，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 C23.    在實施方式C23中，實施方式C1至C7、C16和C21中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基甲基-d2，其中六氫-1H-吡咯𠯤-7a-基被如其中定義的R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1取代。 C24.    在實施方式C24中，實施方式C1至C7、C15、C21和C22中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中二環雜環基烷基係具有下式的環： ，並且被如其中定義的R ^e、R ^f和R ^f1取代，較佳的是， 係 ，其中R ^d、R ^e、R ^f和R ^f1係如其中定義的。 C25.    在實施方式C25中，實施方式C1至C7、C15、C21、C22和C24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^d、R ^e、R ^f係如其中定義的並且R ^f1係氫。 C26.    在實施方式C26中，實施方式C1至C7、C15、C21、C22、C24和C25中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，較佳的是 ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的。 C27.    在實施方式C27中，實施方式C1至C7、C16、C21和C23中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： 被如其中定義的R ^e、R ^f和R ^f1取代的 ，較佳的是， 係 ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的。 C28.    在實施方式C28中，實施方式C1至C7、C16、C21、C23和C27中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中R ^d、R ^e和R ^f係如其中定義的並且R ^f1係氫。 C29.    在實施方式C29中，實施方式C1至C7的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環基、稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基、三環雜環基或三環雜環基烷基，其中稠合的二環雜環基——本身或作為稠合的二環雜環基烷基的一部分、雜環基稠合的二環雜環基——本身或作為雜環基稠合的二環雜環基烷基的一部分、或三環雜環基——本身或作為三環雜環基烷基的一部分獨立地被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代。 C30.    在實施方式C30中，實施方式C1至C7的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基或三環雜環基烷基，其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基、雜環基稠合的二環雜環基烷基的雜環基稠合的二環雜環基、以及三環雜環基烷基的三環雜環基獨立地被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代並且稠合的二環雜環基烷基、雜環基稠合的二環雜環基烷基和三環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 C31.    在實施方式C31中，實施方式C1至C7或C29的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^g、R ^h、R ⁱ和R ⁱ¹取代的稠合的二環雜環基。 C32.    在實施方式C32中，實施方式C1至C7、C29或C31的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的，較佳的是，環A係被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代的苯基或5員或6員雜芳基。 C33.    在實施方式C33中，實施方式C1至C7、C29或C31的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 C34.    在實施方式C34中，實施方式C1至C7、C29和C30中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係稠合的二環雜環烷基烷基，其中稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 C35.    在實施方式C35中，實施方式C1至C7、C29或C34的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的。 C36.    在實施方式C36中，實施方式C1至C7、C29、C34或C35的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 C37.    在實施方式C37中，實施方式C1至C7、C30或C34的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，其中環A係苯基或5員或6員雜芳基並且該稠合的二環雜環基另外地被R ^h和R ⁱ取代，其中R ^g、R ^h和R ⁱ係如其中定義的。 C38.    在實施方式C38中，實施方式C1至C7、C30、C34或C37的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的稠合的二環雜環基係具有下式的環： ，其中環A係苯基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，每個環被如其中定義的R ^h和R ⁱ取代。 C39.    在實施方式C39中，實施方式C1至C7和C29至C38的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中稠合的二環雜環基和R ⁶的稠合的二環雜環基烷基的稠合的二環雜環基係2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基、2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基、1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[3,2-a]吡咯𠯤-3b-基、1-甲基-1,3b,4,5,6,8-六氫吡咯并[4,3-a]吡咯𠯤-3b-基、4b,6,7,9-四氫-5H-吡啶并[3,2-a]-吡咯𠯤-4b-基、3,3a,4,5-四氫-2H-哌喃并[4,3,2-cd]異吲哚-5-基或1,2,3,5,10,10a-六氫吡咯并[1,2-b]異喹啉-10a-基，每個環被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 C40.    在實施方式C40中，實施方式C1至C7和C29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代的三環雜環基。 C41.    在實施方式C41中，實施方式C1至C7和C29中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係三環雜環基烷基，其中三環雜環基烷基的三環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代。 C42.    在實施方式C42中，實施方式C1至C7和C30中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶係三環雜環基烷基，其中三環雜環基烷基的三環雜環基被如其中定義的R ^g、R ^h和R ⁱ取代並且三環雜環基烷基的烷基被一個或兩個氘取代。 C43.    在實施方式C43中，實施方式C1至C7、C15、C21、C22和C24中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁶的二環雜環基烷基係具有下式的環： ，較佳的是 。 C44.    在實施方式C44中，實施方式C1至C7和C15至C43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g獨立地是亞烷基、氘代亞烷基、鹵代亞烷基或烷氧基亞烷基。 C45.    在實施方式C45中，實施方式C1至C7和C15至C44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞烷基。 C46.    在實施方式C46中，實施方式C1至C7和C15至C45中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係亞甲基。 C47.    在實施方式C47中，實施方式C1至C7和C15至C44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係鹵代亞烷基。 C48.    在實施方式C48中，實施方式C1至C7、C13、C15至C44和C47中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是=CHF、=CF ₂、=CHCH ₂F、=C(CH ₃)F或=CHCHF ₂。 C49.    在實施方式C49中，實施方式C1至C9和C14至C44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g係烷氧基亞烷基。 C50.    在實施方式C50中，實施方式C1至C9、C14至C44和C49中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是=CH(CH ₂) ₂OCH ₃或=CH(CH ₂) ₂OC ₂H ₅。 C51.    在實施方式C51中，實施方式C1至C7和C15至C44中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g係氘代亞烷基。 C52.    在實施方式C52中，實施方式C1至C7和C15至C44和51中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^d和R ^g獨立地是=CD ₂。 C53.    在實施方式C53中，實施方式C1至C9和C14至C43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g分別是=CR ⁷R ⁸、=CR ⁹R ¹⁰和=CR ¹¹R ¹²。 C54.    在實施方式C54中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係氫。 C55.    在實施方式C55中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係氟。 C56.    在實施方式C56中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹係烷基。 C57.    在實施方式C57中，實施方式C1至C9、C14至C43、C53和C56中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷、R ⁹和R ¹¹獨立地是甲基、乙基或丙基。 C58.    在實施方式C58中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53至C57中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環烷基或環烷基烷基。 C59.    在實施方式C59中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53至C58中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是氰基、環丙基、環丁基、環戊基、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環丙基乙基、環丁基乙基或環戊基乙基。 C60.    在實施方式C60中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53至C59中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²係氰基。 C61.    在實施方式C61中，實施方式C1至C9、C14至C43和C53至C57中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是雜環基、苯基或雜芳基。 C62.    在實施方式C62中，實施方式C1至C9、C14至C43、C53至C57和C61中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁸、R ¹⁰和R ¹²獨立地是苯基、吡咯啶基、呋喃基、哌喃基、哌啶基、𠰌啉基或5員或6員雜芳基。 C63.    在實施方式C63中，實施方式C1至C9和C14至C43和C53中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷和R ⁸、R ⁹和R ¹⁰、以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成視需要被烷基、鹵代、烷氧基或羥基取代的環伸烷基。 C64.    在實施方式C64中，實施方式C1至C9和C14至C43、C53和C63中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁷和R ⁸、R ⁹和R ¹⁰、以及R ¹¹和R ¹²與它們所附接的碳原子一起形成環丙基、環伸丁基或環伸戊基，每個環視需要被甲基、氟或甲氧基取代。 C65.    在實施方式C65中，實施方式C1至C9和C15至C43中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是氫、烷基、烷氧基、鹵代、鹵代烷基或鹵代烷氧基。 C66.    在實施方式C66中，實施方式C1至C9、C15至C43和C65中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^a、R ^d和R ^g獨立地是氫或氟。 C67.    在實施方式C67中，實施方式C1至C66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、烷基、鹵代、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環基、雜環基烷基、鹵代烷氧基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、芳基、芳基烷基（其中環烷基——本身或作為環烷基烷基的一部分、雜環基——本身或作為雜環基烷基的一部分、鹵代烷氧基烷基、雜芳基——本身或作為雜芳基烷基的一部分、芳基——本身或作為芳基烷基的一部分被獨立地選自以下的R ^w、R ^x和R ^y取代：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈）。 C68.    在實施方式C68中，實施方式C1至C67中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是氫、甲基、氟、甲氧基、乙氧基或甲氧基甲基。 C69.    在實施方式C69中，實施方式C1至C68中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h係氟。 C70.    在實施方式C70中，實施方式1至66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是-(Q ¹) _n1-OC(O)NR ¹³R ¹⁴。 C71.    在實施方式C71中，實施方式C1至C66和C70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係伸烷基。 C72.    在實施方式C72中，實施方式C1至C66和C70中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係氘代烷基。 C73.    在實施方式C73中，實施方式C1至C66和C70至C72中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基、伸乙基、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂-或-CD ₂-。 C74.    在實施方式C74中，實施方式C1至C66、C70、C71和C73中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基、伸乙基、-CH(CH ₃)-、-C(CH ₃) ₂。 C74a.  在實施方式C74a中，實施方式C1至C66、C70、C71、C73和C74中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係亞甲基。 C75.    在實施方式C75中，實施方式C1至C66、C72和C73中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ¹係-CD ₂-。 C76.    在實施方式C68中，實施方式C1至C66和C70至C75中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫、氘、烷基、氘代烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或烷氧基烷基並且R ¹⁴係氫、烷基、氘代烷基、環烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基烷基或被R ^j和R ^k取代的雜環基。 C77.    在實施方式C77中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫或氘。 C78.    在實施方式C78中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係烷基。 C79.    在實施方式C79中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係鹵代烷基。 C80.    在實施方式C80中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係鹵代烷氧基烷基。 C81.    在實施方式C81中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係烷氧基烷基。 C82.    在實施方式C82中，實施方式C1至C66和C70至C76中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氘代烷基。 C83.    在實施方式C83中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係烷氧基。 C84.    在實施方式C84中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係烷氧基烷基。 C85.    在實施方式C85中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係鹵代烷基。 C86.    在實施方式C86中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係鹵代烷氧基烷基。 C87.    在實施方式C87中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係環烷基。 C88.    在實施方式C88中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係氘代烷基。 C89.    在實施方式C80中，實施方式C1至C66和C70至C82中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁴係被R ^j和R ^k取代的雜環基。 C90.    在實施方式C90中，實施方式C1至C66和C70至C89中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³係氫、甲基、甲基-d3、甲氧基乙基、乙氧基乙基或丙氧基乙基；並且R ¹⁴係甲基-d3、環丙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙氧基甲基、2,2,2-三氟乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、氧雜環丁烷-3-基、四氫呋喃基或四氫哌喃基。 C91.    在實施方式C91中，實施方式C1至C66和C70至C75中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成雜環基、二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，其中 (a) 雜環基被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代並且 (b) 二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基和螺雜環基獨立地被R ^q、R ^r和R ^s取代。 C92.    在實施方式C92中，實施方式C1至C66、C70至C75和C91中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代的雜環基。 C93.    在實施方式C93中，實施方式C1至C66、C70至C75和C91中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成二環雜環基、橋接雜環基、稠合的雜環基或螺雜環基，每個環獨立地被R ^q、R ^r和R ^s取代。 C94.    在實施方式C94中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C92中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-4-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代。 C95.    在實施方式C95中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92和C94中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-4-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、甲基、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或甲氧基，R ^o係氫、氘、甲氧基甲基或氟，並且R ^p係氫、氘或氟。 C95a.  在實施方式C95a中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：3-氟吡咯啶-1-基和4-甲氧基-哌啶-1-基。 C96.    在實施方式C96中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p係氫。 C96a.  在實施方式C96a中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m係氫。 C96b.  在實施方式96b中，實施方式C1至C66、70至75、91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m和R ⁿ係氫。 C96c.  在實施方式96c中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92和C94中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m和R ⁿ係氫並且R ^o係烷氧基烷基。 C96d.  在實施方式96d中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^m和R ⁿ係氫並且R ^o係甲氧基甲基。 C97.    在實施方式C97中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92、C94和C95中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：3-甲氧基甲基氮雜環丁烷-1-基、2-甲氧基甲基哌啶-1-基、3,3,4,4-四氟吡咯啶-1-基、𠰌啉-4-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。 C98.    在實施方式C98中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91、C92和C94至C97中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：𠰌啉-4-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。 C99.    在實施方式C99中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的二環雜環基。 C100.  在實施方式C100中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的橋接雜環基。 C101.  在實施方式C101中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的稠合的雜環基。 C102.  在實施方式C102中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C93中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^q、R ^r和R ^s取代的螺雜環基。 C103.  在實施方式103中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C99至C102中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的環： 每個環被R ^q、R ^r和R ^s取代。 C104.  在實施方式C104中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C99至C103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^s係氫。 C105.  在實施方式C105中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C99至C103中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^r和R ^s係氫。 C106.  在實施方式C106中，實施方式C1至C66、C70至C75、C91和C99至C105中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^q、R ^r和R ^s（在適用的情況下）獨立地選自氫、甲基、甲氧基或氟。 C107.  在實施方式C107中，實施方式C1至C66中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^b、R ^e和R ^h獨立地是-(Q ²)-OR ^13a。 C108.  在實施方式C108中，實施方式C1至C66和C107中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係伸烷基。 C109.  在實施方式C109中，實施方式C1至C66、C107和C108中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係氘代伸烷基。 C110.  在實施方式C110中，實施方式C1至C66和C107至C109中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係亞甲基、伸甲基-d2、伸乙基、伸丙基或伸丁基。 C111.  在實施方式C111中，實施方式C1至C66和C107至C110中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Q ²係亞甲基、亞甲基-d2、伸乙基或伸丙基。 C112.  在實施方式C112中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代的環烷基（例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基）：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈。 C113.  在實施方式C113中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被獨立地選自以下的R ^t、R ^u和R ^v取代的環烷基烷基（例如環丙基甲基或環丙基乙基、環丁基甲基或環丁基乙基、環戊基甲基或環戊基乙基或環己基甲基或環己基乙基）：氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、羥基烷基和腈。 C114.  在實施方式C114中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係鹵代烷氧基烷基，例如三氟甲氧基甲基或二氟甲氧基甲基。 C115.  在實施方式C115中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜環基（例如吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基或𠰌啉基）。 C116.  在實施方式C116中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜環基烷基（例如吡咯啶基甲基或吡咯啶基乙基、哌啶基甲基或哌啶基乙基、哌𠯤基甲基或哌𠯤基乙基或𠰌啉基甲基或𠰌啉基乙基）。 C117.  在實施方式C117中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的苯基。 C118.  在實施方式C118中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的苯基甲基或乙基。 C119.  在實施方式C119中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜芳基（例如呋喃基、吡啶基、吡𠯤基、喹啉基或異喹啉基）。 C120.  在實施方式C120中，實施方式C1至C66和C107至C111中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^13a係被R ^t、R ^u和R ^v取代的雜芳烷基（例如呋喃基甲基或呋喃基乙基、吡啶基甲基或吡啶基乙基、吡𠯤基甲基或吡𠯤基乙基、喹啉基甲基或喹啉基乙基、或異喹啉基甲基或異喹啉基乙基）。 C121.  在實施方式C121中，實施方式C1至C120中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氫、氘、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氧基、乙基氧基、氯或氟。 C122.  在實施方式C122中，實施方式C1至C121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ係氫。 C123.  在實施方式C123中，實施方式C1至C121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ係氘。 C124.  在實施方式C124中，實施方式C1至C121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是甲基、甲氧基、甲基氧基、氯或氟。 C125.  在實施方式C125中，實施方式C1至C121中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c、R ^f和R ⁱ獨立地是氯或氟，較佳的是，R ^c、R ^f和R ⁱ係氟。 C126.  在實施方式C126中，實施方式C1至C125中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹獨立地選自氫、氘或氟。 C127.  在實施方式C127中，實施方式C1至C126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氫。 C128.  在實施方式C128中，實施方式C1至C126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氘。 C129.  在實施方式C129中，實施方式C1至C126中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^c1、R ^f1和R ⁱ¹係氟。 C130.  在實施方式C130中，實施方式C1至C129中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z ¹係O。 C131.  在實施方式C130中，實施方式C1至C130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係0。 C132.  在實施方式C132中，實施方式C1至C130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係1。 C133.  在實施方式C133中，實施方式C1至C130中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中q係2。 C134.  在實施方式C134中，實施方式C1至C133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係1。 C135.  在實施方式C135中，實施方式C1至C133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係2。 C136.  在實施方式C136中，實施方式C1至C3和C6至C133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係3。 C137.  在實施方式C137中，實施方式C1、C4、C5和C8至C133中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中p係0。 C138.  在實施方式C138中，實施方式C1至C137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1，或m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。 C139.  在實施方式C139中，實施方式C1至C137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1，或m和n中的一個係1。 C140.  在實施方式C140中，實施方式C1至C137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n中的一個係1並且m和n中的另一個係2。 C141.  在實施方式C141中，實施方式C1至C137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m和n各自係1。 C142.  在實施方式C142中，實施方式C1至C137中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中m係1並且n係3。 C143.  在實施方式143中，實施方式1至142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a獨立地選自氫、甲基和乙基，並且R ^1b和R ^1c係氫。 C144.  在實施方式C144中，實施方式C1至C142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹係氰基甲基並且R ^1a係氫、甲基或乙基，較佳的是R ^1a係氫，並且R ^1b和R ^1c係氫。 C145.  在實施方式C145中，實施方式C1至C142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係1、2或3，較佳的是，z係2，並且R ^1b和R ^1c獨立地是氫或烷基，較佳的是甲基。 C145a. 在實施方式C145a中，實施方式C1至C142和C145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係2，並且R ^1b和R ^1c獨立地是氫或烷基。 C146.  在實施方式C146中，實施方式C1至C142中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹和R ^1a附接至環上彼此相對或成對角的碳原子上並且組合形成-(CH ₂) _z-，其中z係1、2或3，較佳的是2，R ^1c係氫並且R ^1b附接至-(CH ₂) _z-基團的碳上並且是亞烷基，較佳的是=CH ₂。 C147.  在實施方式C147中，實施方式C1至C139、C141和C145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 C147a. 在實施方式C147中，實施方式C1至C139、C141、C145和C145a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 C147b.       在實施方式C147中，實施方式C1至C139、C141、C145和C145a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 C148.  在實施方式C148中，實施方式C1至C139、C141和C145中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中 係 。 C149.  在實施方式C149中，實施方式C1和C8至C148中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z係O。 C150.  在實施方式C150中，實施方式C1和8C至C148中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中Z係CH ₂。 C151.  在實施方式C151中，實施方式C1至C150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、稠合的螺環烷基、芳基、雜芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、雜芳基和稠合的雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷硫基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C152.  在實施方式C152中，實施方式C1至C150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係伸烷基並且R ¹⁵係環烷基、芳基或稠合的雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C153.  在實施方式C153中，實施方式C1至C150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係-C(O)-並且R ¹⁵係環烷基、芳基、稠合的雜芳基或雜芳基，其中芳基、稠合的雜芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C154.  在實施方式C154中，實施方式C1至C150中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ¹⁵係環烷基、稠合的環烷基、芳基或雜芳基，其中芳基和雜芳基被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C155.  在實施方式C155中，實施方式C1至C151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的苯基或萘基。 C156.  在實施方式C156中，實施方式C1至C151和C155中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的苯基或萘基，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基，R ^cc係氫、氟、炔基，並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C157.  在實施方式C157中，實施方式C1至C156中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R ^cc係氫、乙炔基、2-氰基乙烯基、2-氰基乙炔-1-基或氟，並且R ^dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。 C158.  在實施方式C158中，實施方式C1至C151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的雜芳基或稠合的雜芳基。 C159.  在實施方式C159中，實施方式C1至C151和C158中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的單環雜芳基（例如，吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基）。 C160.  在實施方式C160中，實施方式C1至C151和C158中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的二環雜芳基（例如，喹啉基、異喹啉基或吲唑基）。 C161.  在實施方式C161中，實施方式C1至C151和C158至C160中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中雜芳基被R ^aa、R ^bb和R ^dd取代，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、鹵代、鹵代烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、胺基、氰基和羥基烷基並且R ^dd係氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C162.  在實施方式C162中，實施方式C1至C151和C158至C161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、甲基、乙基、氟、氯、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、羥基、甲基、乙氧基、環丙基、胺基、氰基和羥基甲基，R ^cc係氫或氟，並且R ^dd係氫、甲基、氟、胺基或環丙基。 C162a. 在實施方式C162a中，實施方式C1至C151和C158至C161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基，並且R ^dd係烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基。 C162b.       在實施方式C162b中，實施方式C1至C151和C158至C161和C162a中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa和R ^bb係氫，R ^cc係烯基、炔基、氰基烯基或氰基炔基，並且R ^dd係鹵代。 C162c. 在實施方式C162c中，實施方式C1至C151和C158至C161、C162a和C162b中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^cc係炔基並且R ^dd係鹵代。 C163.  在實施方式C163中，實施方式C1至C162中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫或鹵代，並且R ^cc係炔基。 C164.  在實施方式C164中，實施方式C1至C162中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ^cc係氫並且R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫、烷基、鹵代烷基或胺基。 C165.  在實施方式C165中，實施方式C1至C151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 被R ^aa、R ^bb和R ^dd取代的 ，其中R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫或鹵代，並且R ^cc係炔基。 C166.  在實施方式C166中，實施方式C1至C151中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的吡啶基，其中R ^cc係氫並且R ^aa、R ^bb和R ^dd獨立地是氫、烷基、鹵代烷基或胺基。 C167.  在實施方式C167中，實施方式C1至C151和C155至C157中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： C168.  在實施方式C168中，實施方式C1至C151、C155至157和C167中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 C169.  在實施方式C169中，實施方式C1至C151、C155至C157、C167和C168中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 C170.  在實施方式C170中，實施方式C1至C151和C158-C161中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵並且R ¹⁵係： 。 C171.  在實施方式C171中，實施方式C1至C170中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫、鹵代或烷基，並且R ³係氫、鹵代、環烷基、環烷基氧基或烷基。 C172.  在實施方式C172中，實施方式C1至C171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²和R ³各自係氫。 C173.  在實施方式C173中，實施方式C1至C171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫或氯並且R ³係氫、氟、環丙基或環丙基氧基。 C174.  在實施方式C174中，實施方式C1至C171中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫並且R ³係氟或環丙基。 C175.  在實施方式C175中，實施方式C1至C171、C173和C174中任一項的化合物或其藥學上可接受的鹽係其中R ²係氫並且R ³係氟或環丙基並且R ³附接至X的間位的碳上。 通用合成

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以藉由在以下示出反應方案中描繪之方法製得。

用於製備該等化合物的起始材料和試劑係從商業供應商（如奧德里奇化工有限公司（Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州）、巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼州）、或西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯，密蘇里州））可獲得的，或係藉由熟悉該項技術者已知之方法、依照在以下參考文獻中所述之程序製備的，如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis [費塞爾和費塞爾的有機合成試劑], 第1-17卷（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds [羅德氏碳化合物化學], 第1-5卷以及增刊（Elsevier Science Publishers [愛思唯爾科學出版社], 1989）；Organic Reactions [有機反應], 第1-40卷（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry [馬馳氏高等有機化學]（John Wiley and Sons [約翰·威利父子出版公司], 第4版）以及Larock’s Comprehensive Organic Transformations [拉羅克氏綜合有機轉化]（VCH Publishers Inc. [VCH出版公司], 1989）。該等方案僅僅是說明藉由它可以合成具有式 (I) 的化合物的一些方法，且可以對該等方案做出不同修改並且熟悉該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果希望的話，該等起始材料和中間體以及反應的最終產物可以使用常規技術（包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析等）進行分離與純化。這樣的材料可以使用常規手段，包括物理常數以及光譜數據進行表徵。

除非指出與此相反，否則本文所述之反應在大氣壓下，在從約-78°C至約150°C，例如從約0°C至約125°C的溫度範圍下，並且進一步例如在約室溫（或環境溫度），例如約20°C下發生。

可以藉由本領域已知之方法製備具有式 (IA) 和 (I) 的化合物。例如，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（其中R ⁴係-O-R ⁶，Z係O，q係0，並且其他基團如在發明內容中定義的）可以如在以下方案1中說明和描述的製備。 方案 1

用具有式 1-f的醇（其中PG ¹係合適的胺保護基團，例如Boc，並且其他基團如發明內容中所定義）處理具有式 1-a的化合物（其中X ¹、X ²和X ³係鹵代）提供具有式 1-b的化合物。化合物 1-b可以在合適的偶合試劑（例如BOP-Cl）的存在下進行環化，以提供具有式 1-c的化合物。分別在鈴木、根岸和施蒂勒反應條件下，化合物 1-c和具有式R ⁵-M（其中R ⁵係如發明內容中所定義的環烷基、芳基或雜芳基或其先質基團並且M係硼酸、硼酸酯或錫烷）的合適的有機金屬試劑之間的偶合反應，提供了具有式 1-d的化合物。

用具有式 1-g的醇置換化合物 1-d中的X ²基團提供了具有式 1-e的化合物。去除胺基保護基團提供了具有式 (I) 的化合物。

可替代地，具有式 1-e的化合物可以如在以下方案1a中說明和描述的製備。 方案 1a

具有式 1-h的化合物（其中X ¹，X ³係鹵代）可以轉化為如在方案1a中所述之 1-k的化合物。氧化化合物 1-k中的甲基硫醚，隨後用具有式 1-g的醇置換所得的亞碸或碸，提供了具有式 1-e的化合物。

具有式 1-a 、 1-f 、 1-g 和 1-h的醇係可商購的或它們可以藉由本領域已知之方法製備。例如，具有式 1-a的化合物（其中X ¹、X ³係鹵素，X ²係Cl，並且其他基團如發明內容中所定義）可以如以下所說明和描述的那樣製備。

在標準醯胺偶合條件（例如HATU，NH ₄Cl和DIPEA）下，具有式 2-a的化合物（其中X ¹，X ³係鹵素，R ²和R ³如發明內容中所定義）可以轉化為醯胺 2-b。藉由用硫光氣處理，化合物 2-b可以進行環化以提供具有式 1-a的化合物。

具有式 1-h的化合物（其中X ¹，X ³係鹵素並且其他基團如發明內容中所定義）可以如以下所說明和描述的那樣製備。

在標準醯胺偶合條件（例如HATU，NH ₄Cl和DIPEA）下處理具有式 2-c的化合物（其中X ¹，X ³係鹵素，並且R ³和R ³如發明內容中所定義）可以提供具有式 2-d的醯胺化合物。藉由用NH ₄SCN和亞硫醯氯進行處理，化合物 2-d可以進行環化以提供具有式 2-e的化合物。藉由與甲基碘和合適的鹼（例如NaOH）反應使化合物 2-e中的硫醇甲基化可以提供化合物 1-h。

具有式 1-f的化合物（其中m，n和p係1，PG ¹係Boc，R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）可以如以下所示合成。

可以用鹼（例如s-BuLi）對具有式 4-a的化合物（其中R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）進行去質子化，隨後用氯甲酸甲酯捕獲所得的陰離子可以提供具有式 4-b的化合物。可以用合適的還原劑（例如LiAlH ₄）還原 4-b中的酯基團，以提供醇 4-c，其可以藉由用鹼（例如NaH）處理轉化為環胺基甲酸酯 4-d。 4-d中的苄基基團可以在氫化條件（例如Pd/碳作為催化劑，在氫氣氛下）下進行切割。在鹼（例如DIPEA）存在下，可以藉由與Boc ₂O進行反應將胺 4-e保護為胺基甲酸三級丁酯。最終，環胺基甲酸酯可以藉由用鹼（例如在EtOH/水溶劑中的NaOH）處理而水解以提供醇 1-f。

具有式 1-f的化合物（其中m、n係1，並且p係2，PG ¹係Boc，R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）可以如以下所示合成。 。

用鹼（例如s-BuLi）對具有式 4-a的化合物（其中R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）進行去質子化，隨後用烯丙基鹵（例如，烯丙基溴）捕獲所得的陰離子可以提供具有式 4-h的化合物。用氧化試劑（例如K ₂OsO ₄和NaIO ₄）對 4-h中的烯烴進行氧化切割可以提供醛 4-i，其可以用合適的還原劑（例如NaBH ₄）還原，以提供具有式 4-j的化合物。藉由所述從 4-c合成 1-f（其中p係1）之方法，可以將化合物 4-j轉化為化合物 1-f。

用於製備具有式 1-g的化合物的代表性方法描述於以下工作實例中。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（其中R ⁴係-O-R ⁶，Z係CH ₂，q係1，並且其他基團如在發明內容中定義的）可以如在方案2中說明和描述的製備。 方案 2

將化合物 1-i（其中PG ¹係合適的保護基團，例如Boc，並且其他基團如發明內容中所定義）硼氫化，隨後在標準鈴木偶合條件下用化合物 1-a偶合所得的產物，可以提供具有式 1-h的化合物。化合物 1-h可以轉化為如在方案1中所述之化合物 (I)。

具有式 1-i的化合物（其中m、n係1，並且p係0，PG ¹係Boc，R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）可以如以下所示合成。

在鹼（例如DIPEA）的存在下，化合物 1-f（其中R ¹和R ^1a如發明內容中所定義）中的胺可以藉由與CbzCl反應保護為苄基胺基甲酸酯，以提供化合物 5-a。 5-a中的羥基基團可以藉由氧化試劑（例如戴斯-馬丁過碘酸酯）氧化，以提供醛 5-b，其可以藉由用亞甲基三苯基膦（藉由用n-BuLi對甲基三苯基溴化鏻去質子化生成）處理轉化為烯烴 5-c。最終，在Pd催化劑（例如，Pd(OAc) ₂）的存在下，藉由與三乙基矽烷反應切割Cbz基團，以提供具有式 1-i的化合物。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（其中R ^b係-(Q ¹)OC(O)NR ¹³R ¹⁴，其中Q ¹係伸烷基）可以來自如以下方案3中說明和描述的化合物（其中R ^b係-(Q ¹)OC(O)NR ¹³R ¹⁴的先質基團）。 方案 3

去除式 3-a（如在以上方案1或2中所述合成）中的羥基保護基團提供具有式 3-b的化合物。用偶合劑（例如CDI、(4-硝基苯基)氯甲酸酯等）處理具有式 3-b的化合物，隨後用具有式HR ¹³R ¹⁴（其中R ¹³和R ¹⁴如發明內容中所定義）的胺處理所得的中間體，提供具有式 3-c的化合物，其可以轉化為如上所述具有式(IA) 或 ( I) 的化合物。 效用

本揭露提供了作為K-Ras，特別是K-Ras G12D的抑制劑的化合物。本揭露還提供了由K-ras，特別是由K-ras G12D突變體介導的癌症的治療。在一些實施方式中，癌症係胰臟癌、大腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、甲狀腺癌和膽管癌。在某些實施方式中，肺癌係非小細胞肺癌（NSCLC），例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在一些實施方式中，肺癌係小細胞肺癌。可用本揭露之化合物治療的其他肺癌包括但不限於腺體腫瘤、類癌腫瘤和未分化癌。

在影響血液、骨髓和/或淋巴結的血液惡性腫瘤中觀察到K-ras G12D突變。因此，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療急性淋巴球性白血病（ALL）、急性髓細胞性白血病（AML）、慢性淋巴球性白血病（CLL）、小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）、慢性髓細胞性白血病（CML）、急性單核細胞白血病（AMoL）和/或其他白血病、淋巴瘤（例如何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤的所有亞型）、漿細胞惡性腫瘤（例如多發性骨髓瘤、外膜細胞淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症）。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療患有癌症的人的過度增殖性病症或轉移，例如急性髓系白血病、青少年癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症（例如，淋巴瘤和卡波西氏肉瘤）、肛門癌、附件癌、星形細胞瘤、非典型類畸胎瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、柏基特氏淋巴瘤、類癌腫瘤、非典型畸胎瘤、胚胎瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、心臟腫瘤、慢性淋巴球性白血病（CLL）、慢性髓細胞性白血病（CML）、慢性骨髓增殖性病症、大腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌（DCIS）、胚胎瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食管癌、鼻腔神經膠質瘤、尤因肉瘤、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼癌、骨纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸類癌瘤、胃腸道間質瘤（GIST）、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸部腫瘤、心癌、肝癌、何杰金氏淋巴瘤、下咽癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、唇和口腔癌、肝癌、小葉原位癌（LCIS）、肺癌、淋巴瘤、原發灶不明的轉移性鱗狀頸癌、中線道癌、口腔癌、多發性內分泌腫瘤綜合症、多發性骨髓瘤/漿細胞瘤、蕈樣肉芽腫病、骨髓增生異常綜合症、骨髓增生異常/骨髓增生性腫瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌、惡性間皮瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤和骨肉瘤、鼻腔和鼻旁竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭瘤樣增生、神經節細胞瘤、副鼻竇和鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、鼻咽癌、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統（CNS）淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌（胃部癌症）、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂和輸尿管移行細胞癌、滋養細胞腫瘤、罕見的兒童癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導癌症。具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽可用於治療非癌性過度增殖性病症，例如皮膚良性增生（例如，牛皮癬）、良性增生性再狹窄或前列腺良性增生（例如，良性前列腺肥大（BPH））。

本揭露進一步提供了抑制某些癌細胞，例如，胰臟癌細胞（例如，ASPC-1細胞）或胃癌細胞（例如，AGS細胞）的增殖的化合物。

進一步，本揭露提供了口服生物可利用的化合物。 測試

可使用以下生物學實例中所述之體外和體內測定測試具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的K-Ras G12D活性。 藥物組成物

通常，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（除非另有說明，對本文的化合物/具有式 (IA) 和 (I) 的化合物的提及包括本文所述之其任一實施方式或其藥學上可接受的鹽）將以治療有效量藉由針對用於相似效用的藥劑的可接受的投與模式中的任一項進行投與。具有式 (IA) 和 (I) 的化合物的治療有效量範圍可以從約0.01至約500 mg/kg患者體重/天，其可以以單一劑量或多個劑量投與。適合的劑量水平可以是從約0.1至約250 mg/kg/天；約0.5至約100 mg/kg/天。合適的劑量水平可以是每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可係約0.05至約0.5、約0.5至約5或約5至約50 mg/kg/天。對於口服投與，該等組成物能以片劑形式提供，該等片劑含有約1.0至約1000毫克的活性成分，特別地約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。具有式 (IA) 和 (I) 的化合物（即，活性成分）的實際量將取決於許多因素，如待治療的疾病的嚴重程度、患者的年齡及相對健康、正在利用的化合物的效力、投與的途徑及形式、以及其他因素。

通常，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物將作為藥物組成物藉由以下途徑中的任何一種來投與：口服、全身（例如，經皮膚、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如，肌內、靜脈內或皮下）投與。較佳的投與方式係使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊、半固體、粉末、緩釋配製物、溶液、混懸液、酏劑、氣溶膠或任何其他適當的組成物的形式。

配製物的選擇取決於多種因素，如藥物投與方式（例如，對於口服投與，較佳的是呈片劑、丸劑或膠囊形式的配製物，包括腸溶包衣的或緩釋的片劑、丸劑或膠囊）和藥物物質的生體可用率。

該等組成物通常由具有式 (IA) 和 (I) 的化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合構成。可接受的賦形劑通常是無毒的，有助於投與，並且不會不利地影響具有式 (IA) 和 (I)的化合物的治療益處。這樣的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下是熟悉該項技術者通常可用的氣態賦形劑。

固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載劑（特別是對於可注射溶液）包括水、鹽水、水性右旋糖和二醇。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以配製為用於藉由注射（例如，藉由團注或連續輸注）進行腸胃外投與。注射用配製物可以以單位劑型提供，例如，在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。組成物可以採取例如以油性或水性媒介物中的混懸液、溶液或乳液的形式，並且可以含有配製劑（如混懸劑、穩定劑和/或分散劑）。配製物可以存在於單位劑量或多劑量容器（例如，密封的安瓿和小瓶）中，並且可以以粉末形式儲存或在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，只需要在使用前即時添加無菌液體載劑（例如，鹽水或無菌的無熱原水）。臨時的注射溶液和混懸液可以由前述種類的無菌粉末、顆粒和片劑製備。

用於腸胃外投與的配製物包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可以含有抗氧化劑、緩衝液、抑菌劑和使配製物與預期接受體的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌混懸液，其可以包括混懸劑和增稠劑。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油（如芝麻油）、或合成的脂肪酸酯（如油酸乙酯或甘油三酯）、或脂質體。水性注射混懸液可以含有增加混懸液的黏度的物質，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。視需要，混懸液還可以含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的藥劑，以允許製備高度濃縮的溶液。

除了前述配製物之外，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物還可以配製成貯庫（depot）製劑。這樣的長效型配製物可以藉由植入（例如，皮下或肌內）或藉由肌內注射進行投與。因此，例如，該等化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料（例如，作為在可接受的油中的乳液）或離子交換樹脂一起配製，或被配製成略微可溶的衍生物，例如被配製成略微可溶的鹽。

對於經頰或舌下投與，該等組成物可以按常規方式採用片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑的形式。這樣的組成物可以包含調味基料如蔗糖和阿拉伯膠或黃茋膠中的活性成分。

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物還可以被配製成直腸組成物（如栓劑或保留灌腸劑），例如含有常規的栓劑基質（如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯）。

某些具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以經局部投與，即藉由非全身性投與。這包括將具有式 (IA) 和 (I) 的化合物外部施用於表皮或口腔以及將這樣的化合物滴入耳、眼以及鼻中，使得該化合物不顯著進入血流。相比之下，全身投與係指口服、靜脈內、腹膜內和肌內投與。

適於局部投與的配製物包括適於滲透通過皮膚至炎症位點的液體或半液體製劑，如凝膠、擦劑、洗劑、乳膏、軟膏劑或糊劑，以及適於投與至眼睛、耳朵或鼻子的滴劑。局部投與的活性成分可以構成例如配製物的從0.001%至10% w/w（按重量計）。在某些實施方式中，活性成分可以構成多達10% w/w。在其他實施方式中，其可以構成小於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可以構成從2% w/w至5% w/w。在其他實施方式中，其可以構成配製物的從0.1%至1% w/w。

對於藉由吸入的投與，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以從吹入器、噴霧器加壓包或遞送氣溶膠噴霧的其他方便方法方便地遞送。加壓包可以包含合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以藉由提供用於遞送一個計量量的閥門來確定。可替代地，針對藉由吸入或吹入投與，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物可以採取乾燥粉末組成物的形式，例如化合物和合適的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。粉末組成物可以按單位劑型呈現在例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，粉末從中可以借助於吸入器或吹入器投與。其他合適的藥物賦形劑及其配製物描述在由E. W. Martin編輯的Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（Mack Publishing Company [馬克出版公司], 第20版, 2000）中。

配製物中具有式 (IA) 和 (I) 的化合物的水平可以在由熟悉該項技術者採用的全範圍內變化。典型地，配製物將含有（基於重量百分比（wt.%））基於總配製物的從約0.01-99.99 wt. %的具有式 (IA) 和 (I) 的化合物，其餘的是一種或多種合適的藥物賦形劑。例如，化合物以約1-80 wt.%的水平存在。 組合和組合療法

具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一或多種其他藥物組合用於治療疾病或病況，對於該等疾病或病況具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其他藥物可具有效用。這樣的一種或多種其他藥物可以藉由一種途徑以及其常用的量與具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽同時地或依次地投與。當具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用含有此類其他藥物和具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽的單位劑型的藥物組成物。因此，本揭露之藥物組成物還包括除了具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽之外還含有一種或多種其他藥物的那些。組合療法還可以包括其中具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽和一種或多種其他藥物以不同的重疊時間表投與的療法。還考慮了當與一種或多種其他活性成分組合使用時，具有式 (IA) 和 (I) 的化合物和其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。本揭露之化合物與第二活性成分的重量比可以變化，並且將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。

在有需要的受試者患有癌症或有患上癌症的風險的情況下，可以用具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽與一種或多種其他抗癌劑的任何組合來治療患者，該等抗癌劑包括但不限於： MAP激酶途徑（RAS/RAF/MEK/ERK）抑制劑，其包括但不限於：威羅菲尼（PLX4032，CAS號918504-65-1）、達帕菲尼（CAS號1195765-45-7）、康奈非尼（LGX818 CAS號1269440-17-6）、TQ-B3233、XL-518 （Cas號1029872- 29-4，可獲得自ACC公司）；曲美替尼（CAS號871700-17-3）、司美替尼（AZD6244 CAS號606143-52-6）、TQ-B3234、PD184352（CAS號212631-79-3）、PD325901（CAS號391210-10-9）、TAK-733（CAS號1035555-63-5）、皮馬替尼（pimasertinib）（CAS號1236699-92-5）、比美替尼（binimetinib）（CAS號606143-89-9）、瑞法替尼（refametinib）（CAS號923032-37-5）、考比替尼（GDC- 0973 CAS號934660-93-2）、AZD8330（CAS號869357-68-6）、BVD-523（CAS號869886-67-9）、LTT462（CAS號869886-67-9）、AMG510（CAS號2296729-00-3）、ARS853（CAS號1629268-00-3）、以及任何在以下專利中揭露的RAS抑制劑：WO 2016049565、W020l6l64675,W020l6l68540、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、W020l7058805,W02017058807、W02017058902、WO 2017058915、W02017070256、WO 2017087528、W02017100546、WO 2017172979、W02017201161、WO 2018064510、WO 2018068017和WO 2018119183； SHP2抑制劑包括但不限於：SHP099（CAS號2200214-93-1）、TNO155（CAS號1801765-04-7）、RMC4630、JAB-3312、JAB-3068和ERAS-601； SOS1抑制劑包括但不限於BI1701963和BAY-293； CSF1R抑制劑（PLX3397、LY3022855）和CSF1R抗體（IMC-054、RG7l55）； TGFβ受體激酶抑制劑（如LY2157299）； BTK抑制劑，如依魯替尼；BCR-ABL抑制劑：伊馬替尼（CAS號152459-95-5）；鹽酸尼洛替尼（Inilotinib hydrochloride）；尼祿替尼（CAS號923288-95-3）；達沙替尼（BMS-345825 CAS號302962-49-8）；博舒替尼（SKI-606 CAS號380843-75-4）；帕納替尼（AP24534 CAS號943319-70-8）；巴氟替尼（INNO406 CAS號859212-16-1）；達魯舍替（PHA-739358 CAS號827318-97-8）、AT9283（CAS號896466-04-9）；塞卡替尼（AZD0530 CAS號379231-04-6）；以及PF-03814735（CAS 942487-16-3）； ALK抑制劑：PF-2341066（XALKOPJ®；克唑替尼）；5-氯-N4-(2-(異丙基-磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705A（CAS號1116235-97-2）；CH5424802（CAS號1256580-46-7）；色瑞替尼（ZYKADIA CAS號1032900-25-6）；TQ-B3139以及TQ-B3101； PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)-哌𠯤-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也稱為GDC 0941並描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730中）、BEZ235或NVP-BEZ235（CAS號915019-65-7），揭露於PCT公開案號WO 06/122806中）； 血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑：貝伐單抗（由基因泰克公司（Genentech）/羅氏公司（Roche）以商標Avastin®銷售）、阿昔替尼（N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]氫硫基]苯甲醯胺，也稱為AG013736並且描述於PCT公開案號WO 01/002369中）、丙胺酸布立尼布（(S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-4H-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯，也稱為BMS-582664）、莫特塞尼（N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，並描述於PCT公開案號WO 02/066470中）、帕瑞肽（也稱為SOM230、並描述於PCT公開案號WO 02/010192中）、索拉非尼（以商標Nexavar®銷售，CAS號284461-73-0）；或AL-2846； MET抑制劑例如芙瑞替尼（foretinib）（CAS號849217-64-7）、卡柏善替尼（cabozantinib）（CAS號1140909-48-3）、卡馬替尼（capmatinib）（CAS號1029712-80-8）、特泊替尼（tepotinib）（CAS號1100598-32-0）、沃利替尼（savolitinib）（CAS號1313725-88-0），或克唑替尼（CAS號877399-52-5）； FLT3抑制劑 - 蘋果酸舒尼替尼（CAS號341031-54-7，由輝瑞公司（Pfizer）以商標Sutent®銷售）；PKC412（CAS號120685-11-2，米哚妥林）；坦度替尼（tandutinib）（CAS號387867-13-2）、索拉非尼（CAS號284461-73-0）、來他替尼（CAS號：111358-88-4）、KW-2449（CAS號1000669-72-6）、奎紮替尼（AC220，CAS號950769-58-1）、或克拉尼布（crenolanib）（CAS號670220-88-9）； 表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼（Gefitnib）（以商標Iressa®銷售）、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3S)-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁醯胺（由勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）以商標Tovok®銷售）、西妥昔單抗（由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以商標Erbitux®銷售）、或帕尼單抗（由安進公司（Amgen）以商標Vectibix®銷售）； HER2受體抑制劑：曲妥單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Herceptin®銷售）、來那替尼（也稱為HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺，並描述於PCT公開案號WO 05/028443中）、拉帕替尼（CAS號231277-92-2）或二甲磺酸拉帕替尼（CAS號：388082-77-7）（由葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）以商標Tykerb®銷售）；或曲妥珠單抗恩他新（在美國，阿多-曲妥珠單抗恩他新，商標名Kadcyla）——一種由與細胞毒性劑美登素（mertansine）（DM1）連接的單株抗體曲妥單抗（Herceptin）組成的抗體-藥物軛合物； HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗（由基因泰克公司以商標Omnitarg®銷售）； FGFR抑制劑：厄達替尼（Erdafitinib）（CAS號1346242-81-6）、培米替尼（Pemigatinib）（CAS號1513857-77-6）或英菲格拉替尼（Infigratinib）（CAS號872511-34-7） 極光激酶抑制劑：TAS-119（CAS號1453099-83-6）、LY3295668（CAS號1919888-06-4）或阿利色替（alisertib）（CAS號1028486-01-2）； CD20抗體：利妥昔單抗（由基因泰克公司/羅氏公司以商標Riuxan®和MabThera®銷售）、托西莫單抗（由葛蘭素史克公司以商標Bexxar®銷售）、或奧法木單抗（由葛蘭素史克公司以商標Arzerra®銷售）； 酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸厄洛替尼（CAS號183319-69-9，由基因泰克公司/羅氏公司以商標Tarceva®銷售）、利尼伐尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也稱為ABT 869，可獲得自基因泰克公司）、蘋果酸舒尼替尼（CAS號341031-54-7，由輝瑞公司以商標Sutent®銷售）、博舒替尼（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤4-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）、達沙替尼（CAS號302962-49-8，由百時美施貴寶公司以商標Sprycel®銷售）、維全特（armala）（CAS號444731-52-6，也稱為帕唑帕尼，由葛蘭素史克公司以商標Votrient®銷售）、伊馬替尼（CAS號152459-95-5）以及甲磺酸伊馬替尼（CAS號220127-57-1）（由諾華公司（Novartis）以商標Gilvec®和Gleevec®銷售）； DNA合成抑制劑：卡培他濱（CAS號154361-50-9）（由羅氏公司以商標Xeloda®銷售）、鹽酸吉西他濱（CAS號122111-03-9）（由禮來公司（Eli Lilly and Company）以商標Gemzar®銷售）、或奈拉濱（nelarabine）（(2R3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基嘌呤-9-基)-5-(羥基甲基)氧戊環-3,4-二醇，由葛蘭素史克公司以商標Arranon®和Atriance®銷售）； 抗腫瘤劑：奧沙利鉑（CAS號61825-94-3）（由賽諾菲公司（Sanofi- Aventis）以商標Eloxatin®銷售並描述於美國專利案號4,169,846中）； 人粒細胞群落刺激因子（G-CSF）調節劑：非格司亭（由安進公司以商標Neupogen®銷售）； 免疫調節劑：阿托珠單抗（Afutuzumab）（可獲得自Roche®）、乙二醇化非格司亭（由安進公司以商標Neulasta®銷售）、來那度胺（CAS號191732-72-6，也稱為CC-5013，以商標Revlimid®銷售）、或沙利度胺（CAS號50-35-1，以商標Thalomid®銷售）； CD40抑制劑：達西珠單抗（也稱為SGN-40或huS2C6，可從西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics, Inc）獲得）； 促凋亡受體促効劑（PARA）：杜拉樂明（也稱為AMG-951，可從安進公司/基因泰克公司獲得）； Hedgehog拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺（也稱為GDC-0449，並且描述於PCT公開案號WO 06/028958中）； 磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷（CAS號58579-51-4，以商標Agrylin®銷售）； BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-環己烯-l-基]甲基]-1-哌𠯤基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-𠰌啉基)-l-[(苯硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也稱為ABT-263並且描述於PCT公開案號WO 09/155386中）； MCL-1抑制劑：MIK665（CAS號1799631-75-6，S64315）、AMG 397和AZD5991（CAS號2143010-83-5）；芳香化酶抑制劑：依西美坦（CAS號107868-30-4，由輝瑞公司以商標Aromasin®銷售）、來曲唑（CAS號112809-51-5，由諾華公司以商標Femara®銷售）、或阿那曲唑（CAS號120511-73-1，以商標Arimidex®銷售）； 拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康（CAS號97682-44-5，由輝瑞公司以商標Camptosar®銷售）、拓撲替康（CAS號119413-54-6，由葛蘭素史克公司以商標Hycamtin®銷售）； 拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷（CAS號33419-42-0，也稱為VP-16和磷酸依託泊苷，以商標Toposar®、VePesid®和Etopophos®銷售）、或替尼泊苷（CAS號29767-20-2，也稱為VM-26，以商標Vumon®銷售）； mTOR抑制劑：替西羅莫司（CAS號162635-04-3，由輝瑞公司以商標Torisel®銷售）、地磷莫司（CAS號572924-54-0，以前稱為狄弗利斯（deferolimus）、AP23573和MK8669，並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中）、或依維莫司（CAS號159351-69-6，由諾華公司以商標Afmitor®銷售）； 蛋白酶體抑制劑例如卡非佐米（CAS號868540-17-4）、MLN9708（CAS號1201902-80-8）、德蘭佐米（CAS號847499-27-8）、或硼替佐米（CAS號179324-69-7）； BET抑制劑例如INCB054329（CAS號1628607-64-6）、OTX015（CAS號202590-98-5）、或CPI-0610（CAS號1380087-89-7）； LSD1抑制劑例如GSK2979552或INCB059872； HIF-2α抑制劑例如PT2977（1672668-24-4）、NKT2152、或PT2385（CAS號1672665-49-4）； 破骨性骨吸收抑制劑：1-羥基-2-咪唑并-l-基-膦醯基乙基)膦酸一水化物（由諾華公司以商標Zometa®銷售）； CD33抗體藥物軛合物：吉妥珠單抗奧唑米星（由輝瑞公司/惠氏公司（Wyeth）以商標Mylotarg®銷售）； CD22抗體藥物軛合物：奧英妥珠單抗（也稱為CMC-544和WAY-207294，可從杭州賽盛化工有限公司（Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.）獲得）； CD20抗體藥物軛合物：替伊莫單抗（以商標Zevalin®銷售）； 生長抑素類似物：奧曲肽（也稱為醋酸奧曲肽，在商標Sandostatin®和Sandostatin LAR®下銷售）； 合成白介素- 11（IL-l 1）：奧普瑞白介素（oprelvekin）（由輝瑞公司/惠氏公司以商標Neumega®銷售）； 合成促紅血球生成素：達依泊汀α（由安進公司以商標Aranesp®銷售）； 核因子k B受體活化劑（RANK）抑制劑：地諾單抗（由安進公司以商標Prolia®銷售）； 血小板生成素模擬肽：咯咪珀咯（Romiplostim）（由安進公司以商標Nplate®銷售； 細胞生長刺激物：帕立非明（由安進公司以商標Kepivance®銷售）； 抗胰島素樣生長因子-l受體（IGF-1R）抗體：芬妥木單抗（Figitumumab）（也稱為CP-751,871，可從ACC公司獲得）、羅妥木單抗（robatumumab）（CAS號934235-44-6）； 抗CSl抗體：艾洛珠單抗（Elotuzumab）（HuLuc63，CAS號915296-00-3）； CD52抗體：阿侖單抗（以商標Campath®銷售）； 組蛋白脫乙醯酶抑制劑：伏立諾他（Voninostat）（由默克公司（Merck）以商標Zolinza®銷售）； 烷基化劑：替莫唑胺（由先靈葆雅公司（Schering-Plough）/默克公司以商標Temodar®和Temodal®銷售）、更生黴素（也稱為放線菌素D並以商標Cosmegen®銷售）、美法侖（也稱為L-PAM、左旋苯丙胺酸氮芥和苯丙胺酸氮芥，以商標Alkeran®銷售）、六甲蜜胺（也稱為六甲嘧胺（HMM），以商標Hexalen®銷售）、卡莫司汀（以商標BiCNU®銷售）、苯達莫司汀（以商標Treanda®銷售）、白消安（以商標Busulfex®和Myleran®銷售）、卡鉑（以商標Paraplatin®銷售）、羅氮芥（也稱為CCNU，以商標CeeNU®銷售）、順鉑（也稱為CDDP，以商標Platinol®和Platinol®-AQ銷售）、苯丁酸氮芥（以商標Leukeran®銷售）、環磷醯胺（以商標Cytoxan®和Neosar®銷售）、達卡巴𠯤（也稱為DTIC、DIC和咪唑羧醯胺，以商標DTIC -Dome®銷售）、六甲蜜胺（也稱為六甲嘧胺（HMM），以商標Hexalen®銷售）、異環磷醯胺（以商標Ifex®銷售）、甲基苄肼（以商標Matulane®銷售）、二氯甲基二乙胺（也稱為雙氯乙基甲胺（nitrogen mustard）、氮芥（mustine）和鹽酸氮芥（mechloroethamine hydrochloride），以商標Mustargen®銷售）、鏈脲佐菌素（以商標Zanosar®銷售）、噻替派（也稱為硫代磷酸醯胺、TESPA和TSPA，以商標Thioplex®銷售）； 生物應答調節劑：卡介苗（以商標theraCys®和TICE® BCG銷售）、或地尼白介素（以商標Ontak®銷售）； 抗腫瘤抗生素：阿黴素（以商標Adriamycin®和Rubex®銷售）、博來黴素（以商標lenoxane®銷售）、道諾黴素（也稱為道諾黴素鹽酸鹽、正定黴素、和柔紅黴素鹽酸鹽，以商標Cerubidine®銷售），道諾黴素脂質體（檸檬酸道諾黴素脂質體，以商標DaunoXome®銷售）、米托蒽醌（也稱為DHAD，以商標Novantrone®銷售）、表柔比星（以商標Ellence™銷售）、伊達比星（以商標Idamycin®、Idamycin PFS®銷售）、或絲裂黴素C（以商標Mutamycin®銷售）； 抗微管劑：雌莫司汀（CAS號52205-73-9，以商標Emcyl®銷售）； 組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替（Odanacatib）（CAS號603139-19-1，也稱為MK-0822，可獲得自蘭州化學分公司（Lanzhou Chon Chemicals）、ACC公司和ChemieTek公司，並且描述於PCT公開案號WO 03/075836中）； 埃博黴素B類似物：伊沙匹隆（CAS號219989-84-1，由百時美施貴寶以商標Lxempra®銷售）； 熱激蛋白（HSP）抑制劑：坦螺旋黴素（Tanespimycin）（l7-烯丙基胺基-l7-去甲氧基格爾德黴素，也稱為KOS-953和17-AAG，可獲得自西格瑪公司（SIGMA），並且描述於美國專利案號4,261,989）、NVP-HSP990（CAS號934343-74-5）、AUY922（CAS號747412-49-3）、AT13387（CAS號912999-49-6）、STA-9090（CAS號888216-25-9）、Debio 0932、KW-2478（CAS號819812-04-9）、XL888（CAS號1149705-71-4）、CNF2024（CAS號848695-25-0）和TAS-116（CAS號1260533-36-5）； TpoR促効劑：艾曲波帕（由葛蘭素史克公司以商標Promacta®和Revolade®銷售）； 抗有絲分裂劑：多西他賽（CAS號114977-28-5，由賽諾菲公司以商標Taxotere®銷售）；腎上腺類固醇抑制劑：胺魯米特（CAS號125-84-8，以商標Cytadren®銷售）； 抗雄激素：尼魯米特（CAS號63612-50-0，以商標Nilandron®和Anandron®銷售）、比卡魯胺（CAS號90357-06-5，以商標Casodex®銷售）或氟他米特（CAS號13311-84-7，以商標Fulexin™銷售）； 雄激素：氟羥甲基睾丸酮（CAS號76-43-7，以商標Halotestin®銷售）； CDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8或CDK9）抑制劑包括但不限於：阿伏西地（Alvocidib）（CAS號146426-40-6，泛-CDK抑制劑，也稱為夫拉平度或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色酮，並且描述於美國專利案號5,621,002中）； CDK2抑制劑PF-07104091； CDK4/6抑制劑：帕博西尼（pabociclib）（CAS號827022-33-3）、瑞博西尼（CAS號1211441-98-3）、阿貝西利（CAS號1231929-97-7）、PF-06873600（CAS號2185857-97-8）、NUV-422和曲拉西利（CAS號1374743-00-6）； CDK7抑制劑CT7001（CAS號1805789-54-1）和SY-1365（CAS號1816989-16-8）； CDK9抑制劑AZD 4573（CAS號2057509-72-3）、P276-00（CAS號920113-03-7）、AT7519（CAS號844442-38-2）、CYC065（CAS號1070790-89-4）或TP-1287； 促性腺激素釋放激素（GnRH）受體促効劑：亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林（由拜耳公司（Bayer AG）以商標Viadure®、由賽諾菲公司（Sanofi-Aventis）以Eligard®和由雅培公司（Abbott Lab）以Lupron®銷售）； 紫杉烷抗腫瘤劑：卡巴他賽（l-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧紫衫-11-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]-胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯）、或拉洛他賽（(2a,3x,4a,5b,7a,10b,13a)-4,10-雙(乙醯基氧基)-l3-({(2R,3S)-3-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-l-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,l9-環紫衫-11-烯-2-基苯甲酸酯）； 5HTla受體促効劑：紮利羅登（也稱為SR57746、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氫吡啶，並且描述於美國專利案號5,266,573中）； HPC疫苗：由葛蘭素史克公司銷售的Cervarix®、由默克公司銷售的Gardasil®； 鐵螯合劑：地拉羅司（CAS號201530-41-8，由諾華公司以商標Exjade®銷售）； 抗代謝藥：克拉屈濱（2-氯去氧腺苷、以商標leustatin®銷售）、5-氟尿嘧啶（以商標Adrucil®銷售）、6-硫鳥嘌呤（以商標Purinethol®銷售）、培美曲塞（以商標Alimta®銷售）、阿糖孢苷（也稱為阿糖胞嘧啶（Ara-C），以商標Cytosar-U®銷售）、阿糖胞苷脂質體（也稱為脂質體Ara-C，以商標DepoCyt™銷售）、地西他濱（以商標Dacogen®銷售）、羥基脲（以商標Hydrea®、Droxia™和Mylocel™銷售）、氟達拉濱（以商標Fludara®銷售）、氟尿苷（以商標FUDR®銷售）、克拉屈濱（也稱為2-氯去氧腺苷（2-CdA），以商標Leustatin™銷售）、胺甲喋呤（也稱為甲胺喋呤、胺甲喋呤鈉（MTX），以商標Rheumatrex®和Trexall™銷售）或噴司他丁（以商標Nipent®銷售）； 雙膦酸鹽：帕米磷酸二鈉（CAS號57248-88-1，以商標Aredia®銷售）、唑來磷酸CAS號118072-93-8（以商標Zometa®銷售）； 去甲基化劑：5-氮雜胞苷（CAS號320-67-2，以商標Vidaza®銷售）、地西他濱（CAS號2353-33-5，以商標Dacogen®銷售）； 植物生物鹼類：紫杉醇蛋白結合型（以商標Abraxane®銷售）、長春鹼（也稱為硫酸長春鹼、長春質鹼和VLB，以商標Alkaban-AQ®和Velban®銷售）、長春新鹼（也稱為硫酸醛基長春鹼、LCR和VCR，以商標Oncovin®和Vincasar Pfs®銷售）、長春瑞濱（以商標Navelbine®銷售）、或紫杉醇（以商標Taxol和Onxal™銷售）； 類視黃醇：阿利維A酸（以商標Panretin®銷售）、維甲酸（全反式維甲酸，也稱為ATRA，以商標Vesanoid®銷售）、異維甲酸（13-順-維甲酸，以商標Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®和Sotret®銷售）、或蓓薩羅丁（以商標Targretin®銷售）； 糖皮質激素：氫化可的松（也稱為可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉，並且以商標Ala- Cort®、磷酸氫化可的松、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®和Lanacort®銷售）、地塞米松（(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9, 10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊[a]菲-3-酮）、潑尼松龍（以商標Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®和Prelone®銷售）、強的松（以商標Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®和Orasone®銷售）、或甲基強的松龍（也稱為6-甲基強的松龍、甲基潑尼松龍醋酸酯、甲氫潑尼松琥珀酸鈉，以商標Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®和Solu- Medrol®銷售）； 細胞介素：白介素-2（也稱為阿地白介素和IL-2，以商標Proleukin®銷售）、白介素-11（也稱為奧普瑞白介素，以商標Neumega®銷售）、α干擾素α（也稱為IFN-α，以商標Intron® A和Roferon-A®銷售）； 雌激素受體下調劑：氟維司群（CAS號129453-61-8，以商標Faslodex®銷售）； 抗雌激素：三苯氧胺（CAS號10540-29-1，以商標Novaldex®銷售）；或托瑞米芬（CAS號89778-27-8，以商標Fareston®銷售）； 選擇性雌激素受體調節劑（SERM）：雷洛昔芬（CAS號84449-90-1，以商標Evista®銷售）； 白血球化激素釋放激素（LFfRH）促効劑：戈舍瑞林（CAS號145781-92-6，以商標Zoladex®銷售）；孕酮：甲地孕酮（也稱為醋酸甲地孕酮，CAS號595-33-5，以商標Megace®銷售）； 雜類細胞毒性劑：三氧化二砷（以商標Trisenox®銷售）、或天冬醯胺酶（也稱為L-天冬醯胺酶，歐文氏菌L-天冬醯胺酶，以商標Elspar®和Kidrolase®銷售）； 示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子（如CD27、CD28、CD40、CD 122、CD96、CD73、CD39、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精胺酸酶、CD137（也稱為4-1BB）、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2a、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-l、PD-L1和PD-L2）的抑制劑（打擊（smack）分子或生物製品）。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係刺激性檢查點分子，該刺激性檢查點分子選自CD27、CD28、CD40、ICOS、0X40、GITR、CD137和STING。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係抑制性檢查點分子，該抑制性檢查點分子選自B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精胺酸酶、KIR、LAG3、PD-l、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些實施方式中，本文提供的化合物可以與一種或多種藥劑組合使用，該等藥劑選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑和TGFRβ抑制劑。

在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-l的抑制劑，例如，抗PD-l單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-l單株抗體係納武單抗、派姆單抗（也稱為MK-3475）、佩蒂單抗（pidilizumab）、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施方式中，抗PD-l單株抗體係納武單抗、或派姆單抗或PDR001。在一些實施方式中，抗PD 1抗體係派姆單抗。

在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑，例如，抗PD-Ll單株抗體。在一些實施方式中，抗PD-Ll單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A（也稱為RG7446）、或MSB0010718C。在一些實施方式中，抗PD-Ll單株抗體係MPDL3280A（阿特珠單抗）或MEDI4736（德瓦魯單抗）。在一些實施方式中，抗PD-L1小分子抑制劑係INCB86550。

在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係CTLA-4的抑制劑，例如，抗CTLA-4抗體。在一些實施方式中，抗CTLA-4抗體係伊匹單抗或曲美木單抗。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係LAG3的抑制劑，例如，抗LAG3抗體。在一些實施方式中，抗LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係GITR的抑制劑，例如，抗GITR抗體。在一些實施方式中，抗GITR抗體係TRX518或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係0X40的抑制劑，例如，抗OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施方式中，抗OX40抗體係MED 10562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施方式中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。

本發明之化合物還可用於增加或增強免疫反應，包括增加對抗原的免疫反應；改善免疫接種，包括增加疫苗功效；以及增加炎症。在一些實施方式中，本發明之化合物可被用於增強對疫苗的免疫回應，該等疫苗包括但不限於李斯特菌屬（Listeria）疫苗、溶瘤細胞病毒疫苗及癌症疫苗，如GVAX®（顆粒球巨噬細胞株刺激因子（GM-CF）基因轉染的腫瘤細胞疫苗）。抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗以及重組病毒。其他免疫調節劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，如趨化因子受體（包括CCR2和CCR4）的拮抗劑；Sting促効劑和Toll受體促効劑。其他抗癌劑還包括增強免疫系統（如佐劑或授受性T細胞轉移）的那些。本申請的化合物在與CAR（嵌合抗原受體）T細胞治療組合作為T細胞活化的加強劑中可以是有效的。

本發明之化合物還可以與以下輔助療法組合使用：止嘔藥物：NK-l受體拮抗劑：卡索吡坦（由葛蘭素史克公司以商標Rezonic®和Zunrisa®銷售）；和細胞保護劑：胺磷汀（Amifostine）（以商標Ethyol®銷售）、亞葉酸（leucovorin）（也稱為亞葉酸鈣、檸膠因子和亞葉酸（folinic acid））。將上文提及的PCT申請的揭露內容藉由援引以其全文併入本文。 實例

給出本揭露（實例）的中間體和化合物的以下製備，以使熟悉該項技術者能夠更清楚地理解和實踐本揭露。不應該認為它們限制本揭露之範圍，而僅僅是作為其說明和代表。 合成實例 中間體 1(2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯

在-40°C下在氮氣氛下，向5-側氧基吡咯啶-2-甲酸乙基酯（50.0 g，318.13 mmol，1.00當量）和3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（159.0 g，1272.10 mmol，4.00當量）在THF（300 mL）中的攪拌混合物中滴加LiHMDS（668 mL，1.0 M，668 mmol，2.10當量）。將所得混合物在RT下攪拌過夜，在0°C-5°C下用飽和NH ₄Cl（水性）淬滅，並且然後用1.0 M水性HCl中和至pH = 7。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，並且然後經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（35.0 g，52.6%）。 步驟2：2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯

在RT下在氮氣氛下，向2-亞甲基-5-側氧基-四氫吡咯𠯤-7a-甲酸乙基酯（1.0 g，4.78 mmol，1.00當量）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1.0 M LiAlH ₄（14.4 mL，14.4 mmol，3.01當量）。將所得混合物回流3 h，冷卻並且然後用MeOH和Na ₂SO ₄ ^.10H ₂O淬滅。將所得混合物通過矽藻土墊過濾並濃縮，以得到標題化合物。 中間體 2((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下，在氮氣氛下，將HMDS（52 g，320 mmol，1.15當量）在THF（1000 mL）中的溶液用n-BuLi（128 mL，320 mmol，1.15當量）處理30 min，隨後在-78°C下滴加1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，278 mmol，1.0當量）。在-78°C下經20 min滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（87 g，695 mmol，2.5當量）並將所得混合物在室溫下再攪拌12 h。在5°C下將反應用NH ₄Cl（水性）淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（87 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，223 mmol，1.0當量）在THF（1000 mL）中的溶液中滴加TBAF（267 mL，267 mmol，1.2當量，1 M在THF中）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（65 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（60 g，180 mmol，1.0當量）在DCM（600 mL）中的攪拌溶液中滴加BAST（59.6 g，270 mmol，1.5當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌16 h。藉由添加水淬滅反應並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到標題化合物（30 g）。 步驟4：(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（30 g，89.3 mmol，1當量）在DCM（225 mL）中的溶液中滴加TFA（75 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌4 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮並在0°C-5°C下藉由添加在MeOH中的NH ₃溶液將殘餘物鹼化至pH 8。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（16 g）。 步驟5：((2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

在0°C下，向(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（2 g，10 mmol，1當量）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加LiAlH ₄（10 mL，10 mmol，1.0當量，1.0 M在THF中）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在0°C下，將反應用15% NaOH（水性）和水淬滅。將所得混合物過濾，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮以得到標題化合物（1.73 g）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 172.2。 中間體 3((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（40 g，162 mmol，1.0當量）在THF（400 mL）中的攪拌溶液中滴加LiHMDS（324 mL，324 mmol，2.0當量，1.0 M在THF中）。將所得混合物攪拌15 min。在-78°C下在氮氣氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（30.4 g，243 mmol，1.5當量）。將所得混合物在氮氣氛下在室溫下攪拌過夜。在0°C下，將反應用1.0 M HCl水溶液酸化至pH = 7並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（20 g）。 步驟2：(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯（20 g，59.5 mmol，1當量）在DCM（150 mL）中的攪拌溶液中滴加TFA（50 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌4 h。然後將混合物在減壓下濃縮並在0°C-5°C下用在MeOH中的NH ₃溶液將殘餘物鹼化至pH 8。然後將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（10.7 g）。 步驟3：((2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=172.2。 中間體 4((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下在氮氣氛下，向HMDS（52 g，320 mmol，1.15當量）在THF（1000 mL）中的攪拌溶液中滴加n-BuLi（20 g，320 mmol，1.15當量）並將所得混合物在-78°C下在氮氣氛下攪拌30 min。添加1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，278 mmol，1當量）並將所得混合物在-78°C下在氮氣氛下攪拌15 min。將3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（87 g，695 mmol，2.5當量）添加至以上溶液中並將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。在0°C下將反應用飽和NH ₄Cl（水性）淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到標題化合物（75 g）。 步驟2：(2S,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（60 g，134 mmol，1當量）在DCM（450 mL）中的溶液中滴加TFA（150 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用MeOH中的NH ₃溶液鹼化至pH 8。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（18.8 g）。 步驟3：(2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在-78°C下，向(2S,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（1.0 g，5.1 mmol，1當量）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中滴加DAST（1.23 g，7.6 mmol，1.5當量）並所得混合物在室溫下攪拌2 h。然後將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（300 mg）。 步驟4：((2R,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 172.1 中間體 5((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7.5 g，22.5 mmol，1當量）、4-硝基苯甲酸（4.5 g，27.0 mmol，1.2當量）和PPh ₃（7.1 g，27.0 mmol，1.2當量）在THF（75 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加DEAD（4.7 g，27 mmol，1.2當量）。允許所得混合物升溫至室溫並且然後在25°C下在N ₂氣氛下攪拌1 h。在0°C下，將反應用NaHCO ₃水溶液淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（5.0 g）。 步驟2：(6R,7aS)-2-亞甲基-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（11 g，22.78 mmol，1.0當量）在DCM（100 mL）中的溶液中滴加TFA（50 mL）並所得混合物在室溫下攪拌1 h。然後將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物用在MeOH中的NH ₃溶液中和至pH 7。將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（6.3 g）。 步驟3：(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在室溫下，將(6R,7aS)-2-亞甲基-6-((4-硝基苯甲醯基)氧基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（5.8 g，16.7 mmol，1.0當量）和K ₂CO ₃（4.63 g，33.5 mmol，2.0當量）在MeOH（58 mL）中的混合物攪拌1 h。將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（2.8 g）。 步驟4：(2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，在N ₂氣氛下，向(2R,7aS)-2-羥基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（2.0 g，10 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中的溶液中滴加BAST（3.37 g，15 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。將混合物用在MeOH中的NH ₃溶液鹼化至pH = 7並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（900 mg）。 步驟5：((2S,7aS)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 172.2 中間體 6((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：(2S)-三級丁基 2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯

向(S)-1-三級丁基 2-甲基 5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（150 g，617 mmol）在DCM（900 mL）中的溶液中添加DIBAL-H（1 M，2.47 L）並在-78°C下將所得混合物攪拌0.5 h，然後在20°C下攪拌2 h。冷卻至0°C後，添加甲醇（3000 mL）和2 M HCl（5000 mL）。將混合物在室溫下攪拌2 h並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（42.0 g，181 mmol，36.8%產率）。 步驟2：(5S)-三級丁基 2-氰基-5-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯

在-70°C下，向(2S)-三級丁基 2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯（48.0 g，208 mmol）在DCM（500 mL）中的溶液中滴加TMSCN（51.5 g，519 mmol，64.9 mL）並且然後滴加BF ₃.Et ₂O（64.8 g，457 mmol，56.4 mL）。然後將所得混合物在-70°C下攪拌1 h，並且然後用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅。然後將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（31.0 g）。 步驟3：(2S)-2-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-5-氰基-吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向(5S)-2-氰基-5-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（50 g，220 mmol，1當量）在THF（500 mL）中的溶液中添加咪唑（37.6 g，552.43 mmol，2.5當量）和三級丁基-氯二苯基矽烷（66.8 g，243 mmol，62.4 mL，1.1當量）。將混合物在20°C下攪拌12 h並且然後用H ₂O淬滅，並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（69.0 g）。 步驟4：(5S)-1-三級丁基 2-甲基 5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在50°C下，在N ₂氣氛下，將(2S)-2-[[三級丁基(二苯基)矽基]氧基甲基]-5-氰基-吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（69.0 g，148 mmol，1當量）和K ₂CO ₃（26.6 g，193 mmol，1.3當量）在MeOH（500 mL）中的混合物攪拌12 h。將混合物用1.0 M HCl（水性）酸化至pH= 4並且然後用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（12 g，19.53 mmol）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-70°C下，向(5S)-1-三級丁基 2-甲基 5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（12.0 g，24.1 mmol，1當量）在THF（100 mL）中的溶液中添加LiHMDS（1 M，48.22 mL，2當量）並將混合物在-70°C下攪拌15 min。在-70°C下在氮氣氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（4.52 g，36.1 mmol，4.19 mL，1.5當量）並將所得混合物在20°C下攪拌16 h。將混合物用飽和NaHCO ₃（水性）淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（11 g）。 步驟6：(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10.7 g，18.2 mmol，1當量）在DCM（90 mL）中的溶液中添加TFA（45 mL）並將所得混合物在20°C下攪拌2 h。在0°C下，藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液將反應淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（3.2 g，粗品）。 步驟7：((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

在-40°C下，向LiAlH ₄（540 mg，14.2 mmol，2當量）在THF（20 mL）中的溶液中滴加在THF（10 mL）中的(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（3.2 g，7.12 mmol，1當量）並且將所得混合物在-40°C下攪拌1 h。將混合物冷卻至0°C後，藉由添加Na ₂SO ₄.10H ₂O將混合物淬滅。然後將混合物在減壓下過濾並濃縮，以給出標題化合物（2.83 g，粗品）。MS (ESI) m/z = 422.6 [M+1] ⁺ 中間體 7((5S,7aS)-5-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (2R)-5-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（ J. Org. Chem.[有機化學雜誌] 2008, 73, 1661）（25 g，96 mmol，1當量）和烯丙基三甲基矽烷（49.60 g，434 mmol，4.5當量）在DCM（250 mL）中的攪拌溶液中滴加TiCl ₄（18.29 g，96 mmol，1當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌1 h。將反應混合物用飽和的NaHCO ₃水溶液鹼化至pH = 7。將混合物過濾並將濾液用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（10 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-三級丁基 2-甲基 (2R,5S)-5-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10 g，37 mmol，1當量）在THF（120 mL）和H ₂O（40 mL）中的溶液中添加K ₂OsO ₄.2H ₂O（1.36 g，3.7 mmol，0.1當量）和NaIO ₄（23.80 g，111 mmol，3.0當量）。在空氣氣氛下，在室溫下，將所得混合物攪拌16 h。然後將混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc萃取。將合併的有機層用NaHSO ₃水溶液和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（7 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，25 mmol，1當量）在MeOH（15 mL）中的攪拌溶液中分批添加NaBH ₄（1.95 g，51 mmol，2當量）並將所得混合物在0°C下攪拌30 min。將混合物用2.0 M HCl水溶液酸化至pH = 6並且然後在減壓下濃縮。然後將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（7 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，25 mmol，1當量）和TBDPSCl（8.45 g，30 mmol，1.2當量）在DCM（150 mL）中的攪拌溶液中分批添加咪唑（2.62 g，38 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（7.0 g）。 步驟5：((5S,7aS)-5-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體6，步驟5-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基 (2R,5S)-5-(2-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟5中的(5S)-1-三級丁基 2-甲基 5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 中間體 8((4aS,8aR,9aS)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-基)甲醇 [Int-8a]和((4aR,8aS,9aR)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-基)甲醇 [Int-8b]的合成 步驟1：7a-(三級丁基) 2-甲基(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(三級丁基) 2-甲基(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯

在室溫下，向L-脯胺酸三級丁基酯（15.0 g，87.6 mmol，1.0當量）在甲苯（600 mL）中的攪拌溶液中一次性添加乙酸銀（0.73 g，4.4 mmol，0.050當量）、3-(苄氧基)丙醛（14.4 g，87.7 mmol，1.0當量）、丙烯酸甲酯（7.5 g，87.1 mmol，1.0當量）和三乙胺（9.8 g，96.8 mmol，1.1當量）。在室溫下在黑暗下攪拌16 h後，將反應混合物濃縮。藉由矽膠柱層析法將殘餘物純化兩次，用EA / PE（0-30%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.3 g，6.5%）。 步驟2：(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯

在5°C下在氮氣氛下，向7a-(三級丁基) 2-甲基(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和7a-(三級丁基) 2-甲基(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯（1.5 g，3.7 mmol，1.0當量）在THF（15 mL）中的攪拌溶液中滴加DIBAL-H（7.5 mL，7.5 mmol，1.0 M，2.0當量）。攪拌30 min後，滴加另外的DIBAL-H（3.7 mL，3.7 mmol，1.0 M，1.0當量）。將反應混合物用水淬滅，用THF稀釋，並且然後添加Na ₂SO ₄·10H ₂O。將所得混合物過濾，並將濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮以去除大部分有機溶劑，並將所得水性殘餘物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（600 mg，43.2%）。 步驟3：(2S,3S,7aR)-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯

在50°C下在20 atm氫氣氛下，將(2S,3S,7aR)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯和(2R,3R,7aS)-3-(2-(苄氧基)乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯（350 mg，0.93 mmol，1.0當量）、在MeOH（50 mg）中的HCl（g）和在MeOH（17.5 mL）中的10% Pd/C（525 mg）的混合物攪拌16 h。將反應混合物過濾並將濾餅用MeOH洗滌。將濾液濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-20%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（150 mg，57.0%）。 步驟4：(4aS,8aR,9aS)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-甲酸三級丁基酯和(4aR,8aS,9aR)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-甲酸三級丁基酯

在5°C下在氮氣氛下，向(2S,3S,7aR)-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯 (2R,3R,7aS)-3-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸三級丁基酯（150 mg，0.53 mmol，1.0當量）在THF（4.5 mL）中的攪拌溶液中分批添加60%氫化鈉（74 mg，1.85 mmol，3.5當量），隨後在5°C下滴加甲磺醯氯（60 mg，0.52 mmol，1.0當量）在THF（0.5 mL）中的溶液。在室溫下將所得混合物再攪拌16 h，在5°C下用水淬滅，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（60 mg，42.3%）。 步驟5：((4aS,8aR,9aS)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-基)甲醇和((4aR,8aS,9aR)-六氫-1H,3H-哌喃并[3,4-b]吡咯𠯤-8a(6H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 198.2。 中間體 9(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：(2-溴苄基)脯胺酸甲基酯

在25°C下，將脯胺酸甲酯（5.0 g，38.71 mmol，1.00當量）和2-溴苯甲醛（14.32 g，77.40 mmol，2.00當量）在DCM（50 mL）中的溶液攪拌1 h。在5°C下，向該溶液分批添加NaBH(OAc) ₃（16.41 g，77.43 mmol，2.00當量），並將所得混合物在25°C攪拌5 h。將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（9/1）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（4.5 g，39.0%）。 步驟2：2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-甲酸三級丁基酯

在N ₂氣氛下，在25°C下，將t-BuOLi（2.35 g，29.34 mmol，3.50當量）、DavePhos（0.16 g，0.42 mmol，0.05當量）和Pd ₂(dba) ₃（0.15 g，0.17 mmol，0.02當量）在1,4-二㗁𠮿（25 mL）中的混合物攪拌5 min。在25°C下，向該混合物中添加十二烷（0.43 g，2.52 mmol，0.30當量）和(2-溴苄基)脯胺酸甲基酯（2.5 g，8.38 mmol，1.00當量）。在N ₂氣氛下，將所得混合物在85°C下攪拌12 h，用水稀釋並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/5）洗脫，以得到呈淺黃色固體的標題化合物（1.1 g，50.6%）。 步驟3：(2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇

在0°C下在N ₂氣氛下，向2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-甲酸三級丁基酯（1.0 g，3.86 mmol，1.00當量）在THF（1.0 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1.0 M LiAlH ₄（5.8 mL，5.8 mmol，1.50當量）。在0°C下，將所得混合物在0°C下攪拌1 h，依次用水、15%水性NaOH並且然後水淬滅。將所得混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液濃縮以給出淺黃色固體的標題化合物（369.7 mg，50.6%）。 中間體 10((5S,7aS)-5-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：(2S)-三級丁基 2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸酯

在-78°C下，向(S)-1-三級丁基 2-甲基 5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（20 g，82.3 mmol，1.0當量）在DCM（200 mL）中的溶液中添加DIBAL-H（1 M，329.2 mL）並將所得混合物在-78°C下攪拌0.5 h並在20°C下攪拌2 h。冷卻至0°C後，在0°C下向以上溶液中滴加甲醇（320 mL）和2.0 M HCl水溶液（320 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（14.0 g）。 步驟2：(2S)-2-甲醯基-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

向(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（9.0 g，38.9 mmol，1當量）在DCM（90 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷（19.8 g，46.7 mmol，1.2當量）並將所得混合物在25°C下攪拌12 h。將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅。將混合物過濾並將濾液用水稀釋，並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-25%）洗脫，以得到標題化合物（4.9 g）。 步驟3：(2S)-2-(1-羥基乙基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向(2S)-2-甲醯基-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（4.9 g，21.4 mmol，1.0當量）在THF（50 mL）中的溶液中滴加在THF中的CH ₃MgCl（3.0 M，64.1mmol，21.4 mL，3.0當量）並將所得混合物在25°C下攪拌1 h。冷卻至0°C後，在0°C下藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液將混合物淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（3.7 g）。 步驟3：(5S)-2-氰基-5-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在-70°C下，向(2S)-2-(1-羥基乙基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（3.7 g，15.1 mmol，1.0當量）在DCM（35 mL）中的溶液中滴加TMSCN（3.7g，37.7 mmol，2.5當量）並且然後在-70°C下滴加BF ₃.Et ₂O（4.7 g，33.2 mmol，2.2當量）。將所得混合物在-70°C下攪拌1 h。升溫至0°C後，將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並且然後用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（2.7 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基 (5S)-5-(1-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在25°C下，在N ₂氣氛下，將(5S)-2-氰基-5-(1-羥基乙基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（2.7 g，11.2 mmol，1當量）和K ₂CO ₃（3.1 g，22.5 mmol，2.0當量）在MeOH（25 mL）中的混合物攪拌3 h。將混合物用1.0 M HCl水溶液淬滅至pH = 2並且然後在25°C下攪拌過夜。藉由添加飽和NaHCO ₃水溶液將混合物鹼化至pH = 8並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-35%）洗脫，以得到標題化合物（1.6 g）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)吡咯啶1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (5S)-5-(1-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.6 g，5.9 mmol，1.0當量）在DMF（2 mL）中的溶液中添加咪唑（1.2 g，17.6 mmol，3.0當量）和三級丁基-氯二苯基矽烷（3.2 g，11.7 mmol，2.0當量）並將所得混合物在20°C下攪拌12 h。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到粗化合物。將粗化合物藉由反相柱純化以得到呈無色油狀物的標題化合物（2.6 g）。 步驟6：((5S,7aS)-5-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體6，步驟5-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基 (5S)-5-(1-((三級丁基二苯基矽基)氧基)乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟5中的(5S)-1-三級丁基 2-甲基 5-(((三級丁基二苯基矽基)-氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 中間體 11(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：乙基-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸酯

在-78°C下在氮氣氛下，向(氟甲基)三苯基磷四氟硼酸酯（3.6 g，9.42 mmol，2.49當量）在THF（26 mL）中的攪拌混合物滴加n-BuLi（3.8 mL，2.5 M，9.50 mmol，2.51當量）。在-78°C下攪拌1 h後，在-78°C下經10 min滴加2,5-二側氧基-四氫吡咯𠯤-7a-甲酸乙基酯（800 mg，3.79 mmol，1.00當量）在THF（30 mL）中的溶液。將所得的混合物升溫並在RT下攪拌過夜。在RT下將反應混合物用飽和的NH ₄Cl（水性）淬滅，用水稀釋，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 2）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（100 mg，11.6%）。 步驟2：(2-(氟亞甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

在0°C下在氮氣氛下，向乙基-2-(氟亞甲基)-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸酯（80 mg，0.35 mmol，1.00當量）在THF（0.80 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加LiAlH ₄在THF中的溶液（0.70 mL，2.0 M，1.40 mmol，4.00當量）。將所得混合物在70°C下在氮氣氛下回流3 h，冷卻，並且然後添加Na ₂SO ₄。將所得混合物藉由添加水淬滅，過濾並將固體濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的標題化合物（70 mg）。 中間體 12(2-(2,2-二氟伸乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：2-(2,2-二氟伸乙基)-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯

將Ir(ppy) ₃（75 mg，0.115 mmol，0.03當量）、CuBr ₂（171 mg，0.765 mmol，0.2當量）、(二氟甲基)三苯基溴化膦（4.51 g，11.499 mmol，3.00當量）和2-亞甲基-5-側氧基-四氫吡咯𠯤-7a-甲酸乙基酯（800 mg，3.823 mmol，1.00當量）在DMF（5 mL）中的混合物藉由冷凍-泵-融化程序脫氣三次。將反應混合物用藍色LED照射10 h，並且然後添加DBU（3.49 g，22.924 mmol，6.00當量）。攪拌10 h後，將反應混合物倒入鹽水，用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以給出呈淺黃色固體的標題化合物（380 mg，38.3%）。 步驟2：(2-(2,2-二氟伸乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

在0°C下在氮氣氛下，向2-(2,2-二氟伸乙基)-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯（300 mg，1.157 mmol，1.00當量）在THF（3.0 mL）中的攪拌溶液中經10 min裝入在THF中的2.0 M LiAlH ₄（2.3 mL，4.60 mmol，3.98當量）。將所得混合物在0°C下攪拌10 min，並且然後回流3 h。向冷卻的反應混合物添加Na ₂SO ₄，隨後在RT下緩慢添加水。將所得混合物過濾並將固體濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的標題化合物（230 mg，97.8%）。MS (ES, m/z): [M+1] ⁺= 228.2。 中間體 13((3aR,7aR,8aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯

在RT下，向L-脯胺酸甲酯鹽酸鹽（22.0 g，132.83 mmol，1.00當量）在甲苯（800 mL）中的攪拌溶液中添加AgOAc（1.11 g，6.65 mmol，0.050當量）、2-(苄氧基)乙醛（19.95 g，132.84 mmol，1.00當量）、丙烯酸三級丁酯（17.00 g，132.64 mmol，1.00當量）和三乙胺（14.79 g，146.16 mmol，1.10當量）。在黑暗條件下在RT下攪拌16 h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.50 g，4.8%）。 步驟2：2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯

在50°C下在氫氣氛（20 atm）下，將2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((苄氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((苄氧基)-甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯（2.40 g，6.16 mmol，1.00當量）、在MeOH（1滴）中的HCl（g）和在MeOH（240 mL）中的10% Pd/C（7.20 g）的混合物攪拌16 h。將反應混合物用氨水溶液鹼化至pH = 9。將所得混合物過濾，並且將濾餅用MeOH洗滌。將濾液濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/CH ₂Cl ₂（0-10%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（900 mg，48.9%）。 步驟3：2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯

在5°C下，向2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-(羥基甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯（900 mg，3.01 mmol，1.00當量）、DMAP（73 mg，0.60 mmol，0.20當量）和三乙胺（608 mg，6.01 mmol，2.00當量）在DCM（18 mL）中的攪拌溶液中滴加對甲苯磺醯氯（745 mg，3.91 mmol，1.30當量）在DCM（3.6 mL）中的溶液。將所得混合物在RT下攪拌2 h，濃縮，並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（900 mg，65.8%）。 步驟4：((2S,3R,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯和((2R,3S,7aS)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯

在5°C下，向2-(三級丁基) 7a-甲基(2S,3R,7aR)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯和2-(三級丁基) 7a-甲基(2R,3S,7aS)-3-((甲苯磺醯側氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-2,7a(5H)-二甲酸酯（760 mg，1.68 mmol，1.00當量）在THF（5.0 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1.0 M LiAlH ₄（5.0 mL，5.00 mmol，2.98當量）。在5°C下再攪拌1 h後，將反應混合物用THF稀釋，添加Na ₂SO ₄，在5°C下用水淬滅。將所得混合物過濾，並將濾餅用THF洗滌。將濾液濃縮，以得到呈無色油狀物的粗標題化合物（450 mg，75.6%），其不經進一步純化即可用於下一步驟。 步驟5：((3aR,7aR,8aS)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇和((3aS,7aS,8aR)-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

在5°C下，向((2S,3R,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯和((2R,3S,7aR)-2,7a-雙(羥基甲基)六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 4-甲基苯磺酸酯（450 mg，1.27 mmol，1.00當量）在THF（12 mL）中的攪拌溶液中分批添加60%氫化鈉（152 mg，3.80 mmol，3.00當量）。將所得混合物在RT下攪拌40 h。將反應混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。 中間體 14(2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-乙基 1H-吲哚-1,2-二甲酸酯

在0°C下在氮氣氛下，向1H-吲哚-2-甲酸乙基酯（30.0 g，158.66 mmol，1.00當量）和DMAP（3.87 g，31.68 mmol，0.20當量）在CH ₃CN（400 mL）中的攪拌溶液中滴加Boc ₂O（69.2 g，317.07 mmol，2.00當量）在CH ₃CN（200 mL）中的溶液。在RT下，將反應混合物攪拌3 h，濃縮，並且然後藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（7 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（38.1 g，83.0%）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯

在RT下在氫氣氛（1 atm）下，將1-(三級丁基) 2-乙基 1H-吲哚-1,2-二甲酸酯（38.1 g，131.68 mmol，1.00當量）和10% Pd/C（3.8 g）在EtOH（380 mL）中的混合物攪拌6 h。將反應混合物過濾並濃縮，以給出呈灰白色固體的標題化合物（37.0 g，96.4%）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯

在-78°C下在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯（15.0 g，51.48 mmol，1.00當量）在THF（300 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1.0 M LiHMDS（77 mL，77 mmol，1.50當量）。攪拌30 min後，在-78°C下滴加1-氯-3-溴丙烷（40.5 g，257.24 mmol，5.00當量）。將所得混合物升溫至RT並且然後攪拌過夜。將反應混合物用飽和的NH ₄Cl（水性）淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-30%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（10.0 g，52.8%）。 步驟4：2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙基酯

在RT下，將1-(三級丁基) 2-乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-1,2-二甲酸酯（10.0 g，27.18 mmol，1.00當量）在TFA（100 mL）中的混合物攪拌30 min。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（7.0 g，96.2%）。 步驟5：2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙基酯

在RT下，將乙基 2-(3-氯丙基)吲哚啉-2-甲酸乙基酯（1.50 g，5.60 mmol，1.00當量）和K ₂CO ₃（3.87 g，28.00 mmol，5.00當量）在EtOH（30 mL）中的混合物攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮，以給出呈黃色油狀物的標題化合物（1.02 g，78.8%）。 步驟6：(2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-基)甲醇

在RT下，向2,3-二氫-1H-吡咯并[1,2-a]吲哚-9a(9H)-甲酸乙基酯（1.0 g，4.32 mmol，1.00當量）在THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1.0 M LiAlH ₄（5.2 mL，5.2 mmol，1.20當量）。在RT下，將所得混合物攪拌2 h，藉由添加MeOH和Na ₂SO ₄·10H ₂O進行淬滅。將所得混合物過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用CH ₂Cl ₂/MeOH（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（450 mg，55.1%）。 中間體 15((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：(6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

向管中裝入(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯（2.5 g，12.55 mmol，1.0當量）、Grubbs第二代催化劑（3.2 g，3.76 mmol，0.3當量）和DCM（50 mL）。在0°C下，將丙烯氣體鼓泡進混合物持續10 min。然後將該管在40°C下密封並攪拌過夜。冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫。將產物進一步藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（1 g）。 步驟2：((6R,7aR)-2-伸乙基-6-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，藉由用1.0當量的LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=186.2 中間體 16((6S,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體15，步驟1-2中所述類似地進行，使用(2S,7aR)-2-氟-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯和亞甲基環丁烷代替步驟1中的(2R,7aR)-2-氟-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯和丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 212.2。 中間體 17((6R,7aR)-2-環伸丁基-6-氟四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體15、步驟1-2中所述類似地進行，使用亞甲基環丁烷代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 212.2。 中間體 18((2R,7aR)-2-氟-6-(丙-2-亞基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成

藉由與中間體15、步驟1-2中所述類似地進行，使用2-甲基丙-1-烯代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 200.2。 中間體 19((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，向1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]吡咯啶-1,2-二甲酸酯（25 g，56 mmol，1當量）在THF（250 mL）中的溶液中添加TBAF（18 g，67 mmol，1.2當量）並將所得混合物在室內條件下攪拌2 h。然後將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 1）洗脫，以得到標題化合物（15 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.6 g，7.8 mmol，1.0當量）、CH ₃I（2.2 g，15.6 mmol，2.0當量）和Ag ₂O（9.0 g，39 mmol，5.0當量）在丙酮（30 mL）中的混合物攪拌過夜。將反應混合物過濾並將濾餅用丙酮洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出標題化合物（2.3 g）。 步驟3：(2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C-5°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.3 g，6.6 mmol，1.0當量）在DCM（25 mL）中的溶液中滴加TFA（8 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物用在MeOH中的NH ₃溶液鹼化至pH = 8。將揮發性溶劑在真空下去除並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以得到標題化合物（880 mg）。 步驟4：((2S,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+Na] ⁺= 206.2 中間體 20((2R,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體19，步驟2-6中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中的1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 184.2 中間體 21((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在50°C下，將1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基-苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（4.8 g，10 mmol，1當量）和LiOH.H ₂O（1.2 g，50 mmol，5當量）在THF（50 mL）中的混合物攪拌1 h。冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。該粗產物（2.9 g）不經進一步純化即可立即用於下一步驟。 步驟2：((2R,7aS)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體19，步驟2-4中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中的1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 184.2。 中間體 22((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（13 g，39 mmol，1.0當量）在THF（140 mL）中的溶液中添加4-硝基苯甲酸（7.8 g，47 mmol，1.2當量）、PPh ₃（12.26 g，46.733 mmol，1.2當量）和DEAD（8.1 g，47 mmol，1.2當量）。將所得混合物在室溫下在N ₂氣氛下攪拌3 h。添加水並將反應混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（13.5 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.5 g，13.5 mmol，1.0當量）在THF（65 mL）中的溶液中添加LiOH（6.5 g，270 mmol，20當量）並將所得混合物在室溫下攪拌6 h。添加水並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。該粗材料不經進一步純化即可用於下一步驟。 步驟3：((2S,7aR)-2-甲氧基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體19，步驟2-4中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中的1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 184.1。 中間體 23((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1.1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在50°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（25.0 g，102 mmol，1.0當量）和CuI（3.9 g，20 mmol，0.2當量）在MeCN（270 mL）中的溶液中滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（21.8 g，122 mmol，1.2當量）在MeCN（100 mL）中的溶液並將所得混合物在50°C下攪拌1 h。然後將反應混合物在0°C下冷卻並用飽和的次硫酸鈉水溶液淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（18 g）。 步驟2：((2R,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體3，步驟1-3中所述進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R)-4-(二氟甲氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟1中的1-三級丁基 2-甲基(2S,4R)-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯類似地製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 184.2。 中間體 24((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（100 g，411 mmol，1.0當量）在DCM（1500 mL）中的攪拌溶液中滴加在甲苯中的1.0 M DIBAl-H（1644 mL，1644 mmol，4.0當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌30 min。然後允許混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。冷卻至0°C後，將混合物在0°C下逐滴用MeOH和2 M HCl淬滅。將混合物在室溫下攪拌2 h並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（20%-80%）洗脫，以得到標題化合物（45 g）。 步驟2：(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（36.0 g，15.6 mmol，1.0當量）在DMF（120 mL）中的溶液中分批添加NaH（12.5 g，31.2 mmol，2.0當量，60%）持續15 min，隨後在0°C下滴加CH ₃I（44.3 g，31.2 mmol，2.0當量）。將所得混合物攪拌2 h並且然後用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EAc/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（22.5 g）。 步驟3：(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下，將(5S)-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（22.5 g，91.7 mmol，1.0當量）在DCM（220 mL）中的溶液用TMSOTf（30.6 g，137.5 mmol，1.5當量）處理15 min，隨後在0°C下滴加氰化三甲基矽烷（13.6 g，137.5 mmol，1.5當量）。在0°C下，將混合物攪拌2 h並且然後用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（10%-30%）洗脫，以得到標題化合物（19 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，將(5S)-2-氰基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（13.5 g，56.2 mmol，1.0當量）和K ₂CO ₃（7.8 g，56.2 mmol，1.0當量）在CH ₃OH（135 mL）中的溶液攪拌2 h。將混合物用10% HCl（70 mL）酸化至pH 4並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（10%-50%）洗脫，以得到標題化合物（10.8 g）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-80°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10.8 g，39.5 mmol，1.0當量）在THF（108 mL）中的溶液中滴加LiHMDS（13.2 g，79.0 mmol，2.0當量）持續30 min，隨後滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（19.8 g，158.0 mmol，4.0當量）。將所得混合物在室溫下再攪拌12 h並且然後在0°C下用水淬滅。將所得混合物用EA萃取並將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-25%）洗脫，以得到標題化合物（11.3 g）。 步驟6：(5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯和(5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在5°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基 (5S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（11.3 g，31.2 mmol，1.0當量）在DCM（113 mL）中的攪拌溶液中滴加TFA（40 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h並且然後在減壓下濃縮。向所得殘餘物中添加K ₂CO ₃（8.6 g，62.4 mmol，2.0當量）和CH ₃OH（113 mL）並將混合物在室溫下攪拌2 h。添加EtOAc並將混合物用水和鹽水洗滌並經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（30%-50%）洗脫，以得到標題化合物（4.5 g）和（400 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=226.2。 步驟7：((5S,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇和((5S,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=198.2 中間體 25((5R,7aR)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇和((5R,7aS)-5-(甲氧基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成

藉由與中間體24，步驟1-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟1中的1-(三級丁基) 2-甲基(S)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=198.2。 中間體 26[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-基]-甲醇和((2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-(甲氧基-甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向HMDS（12.2 g，75.6 mmol，1.15當量）在THF（360 mL）中的攪拌溶液中滴加n-BuLi（30.3 mL，75.6 mmol，1.15當量，2.5 M在己烷中）並將所得混合物攪拌30 min。在-78°C下滴加1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（18 g，65.9 mmol，1當量）並將所得混合物攪拌15 min。在-78°C下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（20.5 g，164 mmol，2.5當量）並將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌16 h。在室溫下藉由添加飽和的NH ₄Cl（水性）將混合物淬滅並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌並經無水Na ₂SO ₄乾燥。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（19.9 g）。 步驟2：(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯[A]和(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯[B]

在5°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯和1-三級丁基 2-甲基(2S,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（10 g，13.8 mmol，1當量）在DCM（75 mL）中的攪拌溶液中滴加TFA（25 mL）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物在真空下濃縮。將甲醇（100 mL）和K ₂CO ₃（19 g，138 mmol，10當量）添加至殘餘物，並將混合物在室溫下攪拌2 h。將揮發性溶劑在真空下去除，將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫。將材料進一步藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物。 步驟4：[(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-基]甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原(2S,7aR)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯和(2S,7aS)-2-(甲氧基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 198.2。 中間體 27((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-羥基-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-40°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2R)-5-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（15 g，61.7 mmol，1.0當量）在THF（150 mL）中的溶液中滴加(3,3,3-三氟丙基)氯化鎂（2.0 M在THF溶液中，185 mL，92.5 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0°C下將反應藉由添加飽和NH ₄Cl水溶液淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（8 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，在氮氣氛下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-羥基-5-(3,3,3-三氟丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，20.5 mmol，1.0當量）在EtOAc（70 mL）中的溶液中添加NaBH(OAc) ₃（5.65 g，26.7 mmol，1.3當量）並且然後將反應混合物在0°C下攪拌30 min。在0°C下滴加TFA（7.7 g，67.7 mmol，3.3當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0°C下將反應用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅並將混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（5 g）。 步驟3：((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(3,3,3-三氟丙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇

藉由與中間體6，步驟5-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基 (2R,5S)-5-(3,3,3-三氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟5中的(5S)-1-三級丁基 2-甲基 5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 250.2 中間體 28((5S,7aS)-5-異丁基-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體27，步驟1-3中所述類似地進行，使用異丁基溴化鎂代替步驟1中的(3,3,3-三氟丙基)-氯化鎂製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=210.3。 中間體 29((5S,7aS)-5-異丙基-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體27，步驟1-3中所述類似地進行，使用(異丙基)溴化鎂代替步驟1中的(3,3,3-三氟-丙基)氯化鎂製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=196.2。 中間體 30((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：(2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在50°C下，在氮氣氛下，向(2S,7aR)-2-羥基-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-7a-甲酸甲基酯（1.0 g，5.1 mmol，1.0當量）和CuI（386 mg，2 mmol，0.40當量）在CH ₃CN（10 mL）中的混合物中滴加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸（5.4 g，30.6 mmol，6.0當量）並將所得混合物在50°C下攪拌1.5 h。冷卻至rt後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫。將材料進一步藉由反相快速層析法純化以得到標題化合物（140 mg）。 步驟2：((2S,7aR)-2-(二氟甲氧基)-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。 中間體 31((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁基 4-甲基苯磺酸酯

在室溫下，向3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁烷-1-醇（16 g，74 mmol，1當量）（ J. Org.Chem.[有機化學雜誌] 1996, 61, 6936 - 6940]）和TEA（22 g，222 mmol，3.0當量）在DCM（150 mL）中的攪拌溶液中添加對甲苯磺醯氯（17 g，89 mmol，1.2當量），並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。然後將混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（12 g）。 步驟2：(2S,4R)-1-(3-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-亞甲基丁基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲基酯

在0°C下，在氮氣氛下，向(2S,4R)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲基酯鹽酸鹽（3.5 g，19.0 mmol，1.0當量）和TEA（5.8 g，57 mmol，3.0當量）在DMF（100 mL）中的攪拌溶液中滴加3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-亞甲基丁基4-甲基苯磺酸酯（7 g，19 mmol，1.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用二乙基醚稀釋並將有機層用水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（4.7 g）。 步驟3：(2S,4R)-4-氟-1-(3-羥基-2-亞甲基丁基)吡咯啶-2-甲酸甲基酯

在室溫下，向(2S,4R)-1-{3-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-亞甲基丁基}-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲基酯（4.7 g，13.6 mmol，1.0當量）在THF（50 mL）中的攪拌溶液中添加TBAF（1.0 M溶液在THF中，27.2 mL，27.2 mmol，2.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（2.0 g）。 步驟4：(2S,4R)-1-(3-氯-2-亞甲基丁基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲基酯

在50°C下，將(2S,4R)-4-氟-1-(3-羥基-2-亞甲基丁基)吡咯啶-2-甲酸甲基酯（2 g，8.6 mmol，1當量）在三氯氧磷（10 mL）中的溶液攪拌30 min。冷卻至rt後，將混合物在減壓下濃縮。添加DCM並將有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（240 mg）。 步驟5：(6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在0°C下，向(2S,4R)-1-(3-氯-2-亞甲基丁基)-4-氟-吡咯啶-2-甲酸甲基酯（700 mg，2.8 mmol，1當量）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1 M LiHMDS（11 mL，11 mmol，4當量）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h並且然後用水稀釋。將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌、經無水Na ₂SO ₄乾燥，並過濾。將濾液在減壓下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（100 mg，16.7%）。 步驟6：((6R,7aS)-6-氟-1-甲基-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。[M+H] ⁺=186.2。 中間體 32((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)-烯丙基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（22.0 g，58.8 mmol，1當量）在THF（250 mL）中的溶液中滴加LiHMDS（1 M，117 mL，2當量）並將混合物在-60°C下攪拌1 h。添加3-氯-2-(氯甲基 丙-1-烯（11.0 g，88.3 mmol，1.5當量）並將所得溶液在20°C下攪拌2 h。將混合物在5°C下用水淬滅，並用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用（EA/PE = 0-20%）洗脫，以得到標題化合物（22.0 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（21.0 g，45.4 mmol，1當量）在DMF（120 mL）中的溶液中添加CsF（40.0 g，263 mmol，9.72 mL，5.8當量）和H ₂O（2.46 g，136 mmol，2.46 mL，3當量）並將混合物在60°C下在N ₂下攪拌12 h。冷卻至rt後，將混合物過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（14.0 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-60°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.00 g，2.87 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中的溶液中添加BAST（1.91 g，8.62 mmol，1.89 mL，3當量）。將混合物緩慢升溫至20°C並在20°C下攪拌12 h。在5°C下將混合物用飽和NaHCO ₃水溶液淬滅，並且然後用二氯甲烷萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（1.50 g）。 步驟4. ((2S,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟4-5中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-氟-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中的1-三級丁基 2-甲基(2R,4S)-2-[2-(氯甲基)丙-2-烯-1-基]-4-氟吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 中間體 33(2-伸乙基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：2-伸乙基-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯

在室溫下在丙烯氣氛下，將2-亞甲基-5-側氧基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸乙基酯（1.5 g，7.2 mmol，1.0當量）和Grubbs第二代催化劑（0.61 g，0.74 mmol，0.1當量）在DCM（10 mL）中的混合物攪拌12 h。將所得的混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（35%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（500 mg，30.6%）。 步驟2：(2-伸乙基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 168.2。 中間體 34(2-(2-甲氧基伸乙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體33中所述類似地進行，使用3-甲氧基丙-1-烯（5.0當量）代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。 中間體 35(2-伸丁基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體33中所述類似地進行，使用戊-1-烯（5.0當量）代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。 中間體 36(2-(2-甲基伸丙基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體33中所述類似地進行，使用3-甲基-1-丁烯（5.0當量）代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] ⁺=196.1。 中間體 37(2-(3-甲基伸丁基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體33中所述類似地進行，使用3-甲基-1-戊烯（5.0當量）代替步驟1中的丙烯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1] ⁺=196.1 中間體 38((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4S,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-甲基-4-((4-硝基苯甲醯基)氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,4R,5R)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-4-羥基-5-甲基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.00 g，17.2 mmol，1當量）、4-硝基苯甲酸（3.17 g，18.9 mmol，1.1當量）和PPh ₃（6.79 g，25.8 mmol，1.5當量）在THF（60 mL）中的溶液中添加DIAD（5.23 g，25.8 mmol，5.03 mL，1.5當量）並將混合物在20°C下攪拌12 h。將混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層濃縮並將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（5.00 g）。 步驟2：(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亞甲基-2-(4-硝基苯甲醯基)氧基-2,3,5,7-四氫-1H-吡咯𠯤-8-甲酸甲基酯

向1-三級丁基 2-甲基(2R,4S,5R)-2-[2-(氯甲基)烯丙基]-5-甲基-4-(4-硝基苯甲醯基)氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.00 g，2.01 mmol，1當量）在DCM（12 mL）中的溶液中添加TFA（6.16 g，54.0 mmol，4 mL，26.8當量）並將混合物在20°C下攪拌2 h。將混合物濃縮並將殘餘物溶解於THF中。添加K ₂CO ₃（834 mg，6.04 mmol，3當量）並將所得混合物在20°C下攪拌2 h。然後將混合物過濾並濃縮，以得到標題化合物（2.9 g，粗品）。 步驟3：(2S,3R,8R)-2-羥基-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡咯𠯤-8-甲酸甲基酯

向(2S,3R,8R)-3-甲基-6-亞甲基-2-(4-硝基苯甲醯基)氧基-2,3,5,7-四氫-1H-吡咯𠯤-8-甲酸甲基酯（2.90 g，8.05 mmol，1當量）在MeOH（5 mL）中的溶液中添加K ₂CO ₃（2.78 g，20.1 mmol，2.5當量）並將混合物在20°C下攪拌2 h。將混合物過濾並且將濾液濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（700 mg）。 步驟4. (2R,3R,8R)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡咯𠯤-8-甲酸甲基酯

在-60°C下，向(2S,3R,8R)-2-羥基-3-甲基-6-亞甲基-2,3,5,7-四氫-1H-吡咯𠯤-8-甲酸甲基酯（0.25 g，1.18 mmol，1當量）在DCM（4 mL）中的溶液中滴加DAST（572 mg，3.55 mmol，469 uL，3當量）。將混合物升溫至rt並攪拌12 h。將反應混合物在冰水浴中冷卻並用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層濃縮。將殘餘物藉由柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（170 mg）。 步驟5：((2R,3R,7aR)-2-氟-3-甲基-6-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=186.2。 中間體 39(1-甲基-1,5,6,8-四氫吡唑并[4,3-a]吡咯𠯤-3b(4H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(S,E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在105°C下，將1-三級丁基2-甲基(2S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（20.0 g，82.2 mmol，1.0當量）和DMF-DMA（13.9 g，116.6 mmol，1.4當量）在DMF（100 mL）中的溶液攪拌過夜。將反應混合物冷卻並且然後用水稀釋。將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（50%）洗脫，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（13.2 g，53.8%）。 步驟2：5-(三級丁基) 4-甲基(S)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二甲酸酯

在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(S,E)-3-((二甲基胺基)亞甲基)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（13.2 g，44.2 mmol，1.0當量）在EtOH（60 mL）中的攪拌溶液中滴加80% NH ₂NH ₂·H ₂O（3.2 g，63.9 mmol，1.4當量）。將所得混合物在室溫下攪拌3 h，用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。在0°C-5°C下，將殘餘物溶解於DCM（100 mL）中，並且然後滴加TsOH（2.0 g，11.6 mmol，0.26當量）在MeOH（20 mL）中的溶液。將所得混合物在0°C-5°C下攪拌2 h，用水稀釋，並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（50%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（6.0 g，50.7%）。 步驟3：5-(三級丁基) 4-甲基(S)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯

在0°C下向5-(三級丁基) 4-甲基(S)-2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(4H)-二甲酸酯（6.0 g，22.4 mmol，1.0當量）和K ₂CO ₃（4.6 g，33.3 mmol，1.5當量）在DMF（3 mL）中的攪拌混合物中滴加CH ₃I（9.6 g，67.6 mmol，3.0當量）。在環境溫度下攪拌過夜後，將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到呈黃色固體的標題化合物（5.5 g，87.5%）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,4S)-4-((三級丁基二甲基矽基)氧基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下在氮氣氛下，向HMDS（988 mg，6.1 mmol，1.1當量）在THF（20 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加在正己烷中的2.5 M n-BuLi（2.4 mL，6.0 mmol，1.1當量）。攪拌30 min後，在-78°C下緩慢添加5-(三級丁基) 4-甲基(S)-1-甲基-4,6-二氫-吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯（1.55 g，5.5 mmol，1.00當量）在THF（20 mL）中的溶液。將所得混合物在-78°C下攪拌15 min，並且然後滴加1-溴-3-氯丙烷（1.04 g，6.6 mmol，1.2當量）。在環境溫度下將所得混合物再攪拌12 h，在5°C下用水性NH ₄Cl淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（30%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（1.0 g，50.9%）。 步驟5：(1-甲基-1,5,6,8-四氫吡唑并[4,3-a]吡咯𠯤-3b(4H)-基)甲醇

在0°C下，將5-(三級丁基) 4-甲基4-(3-氯丙基)-1-甲基-4,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-4,5(1H)-二甲酸酯（1.2 g，3.4 mmol，1.0當量）和TFA（1.0 mL）在THF（10 mL）中的溶液攪拌1 h。將所得混合物濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（10 mL）中，並且然後在25°C下添加K ₂CO ₃（10.0 g，72.4 mmol，21.3當量）。將所得混合物在25°C下再攪拌1 h，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（50%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（300 mg，41.2%）。 步驟6：(1-甲基-1,5,6,8-四氫吡唑并[4,3-a]吡咯𠯤-3b(4H)-基)甲醇

藉由與中間體1，步驟2中所述類似地進行，製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 194.2。 中間體 40(7-亞甲基六氫吲哚𠯤-8a(1H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體14，步驟2-6中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基4-亞甲基哌啶-1,2-二甲酸酯代替步驟2中的1-(三級丁基) 2-乙基吲哚啉-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。 中間體 41(2-亞甲基六氫吲哚𠯤-8a(1H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(2-(氯甲基)烯丙基)哌啶-2-甲酸甲基酯

在0°C下，向哌啶-2-甲酸甲基酯（0.6 g，4.2 mmol，1.0當量）和K ₂CO ₃（848 mg，6.1 mmol，1.5當量）在DMF（5 mL）中的攪拌混合物中添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（756 mg，6.0 mmol，1.4當量）。將所得混合物在室溫下攪拌16 h，用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（1.0 g，粗品，100%），其不進一步純化即用於下一步驟。 步驟2：2-亞甲基六氫吲哚𠯤-8a(1H)-甲酸甲基酯

在-78°C下在氮氣氛下，向1-(2-(氯甲基)烯丙基)哌啶-2-甲酸甲基酯（1.0 g，4.3 mmol，1.0當量）在無水THF（10 mL）中的攪拌溶液中滴加1.0 M LiHMDS（8.0 mL，8.0 mmol，1.9當量）。將所得混合物在-78°C下攪拌2 h，並且然後在室溫下攪拌16 h。將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（0.60 g，72.1%）。 步驟3：(2-亞甲基六氫吲哚𠯤-8a(1H)-基)甲醇

藉由與實例1，步驟2中所述類似地進行，製備標題化合物。 中間體 422,2,2-三氟-1-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮的合成 步驟1：(1S,5R)-8-苄基-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在-78°C下，向(1R,5S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（1.1 g，3.6 mmol，1.0當量）和TMEDA（2.2 g，18.9 mmol，5.2當量）在THF（5 mL）中的攪拌溶液中添加在正己烷中的1.3 M s-BuLi（14.5 mL，18.9 mmol，5.3當量）。在-78°C下，將所得混合物攪拌1 h，並且然後滴加MeI（1.0 g，7.0 mmol，1.9當量）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-10%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（880 mg，77.8%）。 步驟2：(1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在氫氣氛下在室溫下，將(1S,5R)-8-苄基-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（1.1 g，3.5 mmol，1.0當量）和5% Pd/C（185 mg）在MeOH（10 mL）中的混合物攪拌16 h。將反應混合物通過矽藻土墊過濾並且然後濃縮，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（760 mg，97.1%）。 步驟3：(1S,5R)-2-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在0°C下在氮氣氛下，向(1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（880 mg，3.9 mmol，1.0當量）和TEA（1.18 g，11.7 mmol，3.0當量）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中添加TFAA（2.5 g，11.9 mmol，3.1當量）。攪拌1 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/THF（0-20%）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（560 mg，43.6%）。 步驟4：2,2,2-三氟-1-((1S,5R)-2-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基)乙-1-酮

在0°C下，向(1S,5R)-2-甲基-8-(2,2,2-三氟乙醯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（500 mg，1.55 mmol，1.00當量）在DCM（5 mL）中的攪拌溶液中添加在1,4-二㗁𠮿中的HCl（2.5 mL，4.0 M）。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，濃縮，用ACN稀釋，並且然後用K ₂CO ₃（粉末）鹼化至pH = 7。將所得混合物過濾，並將濾餅用ACN洗滌。將濾液濃縮以給出呈淺黃色油狀物的標題化合物（210 mg，61.3%）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=223.1。 中間體 433,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)的合成 步驟1：3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氫-6H-4,8-環亞胺基異㗁唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸三級丁基酯

在75°C下在氮氣氛下，將(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸三級丁基酯（1.00 g，3.04 mmol，1.00當量）、二溴羥基碳亞胺（1.24 g，6.11 mmol，2.00當量）和NaHCO ₃（1.28 g，15.24 mmol，5.01當量）在EtOAc（10 mL）中的混合物攪拌16 h。將反應混合物冷卻，用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，用Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（12 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（0.95 g，69.4%）。 步驟2：6-氰基-7-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在RT下在氫氣氛下（2 atm），將(3aR,4S,8S,8aR)-3-溴-9-(2-苯基丙-2-基)-3a,4,5,7,8,8a-六氫-6H-4,8-環亞胺基異㗁唑并[4,5-d]氮呯-6-甲酸三級丁基酯（900 mg，2.00 mmol，1.00當量）、硼酸（371 mg，6.00 mmol，3.00當量）和雷氏鎳（8.56 mg）在MeOH（5 mL）和H ₂O（1 mL）中的混合物攪拌2 h。將所得混合物過濾，並且將濾餅用MeOH洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以給出呈灰白色油狀物的標題化合物（380 mg，51.0%）。 步驟3：6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸三級丁基酯

在0°C下在氮氣氛下，向(1S,5S,7R)-6-氰基-7-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（380 mg，1.02 mmol，1.00當量）和TEA（207.02 mg，2.05 mmol，2.00當量）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中滴加MsCl（140.61 mg，1.23 mmol，1.20當量）。在RT下攪拌16 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用DCM萃取。將合併的有機層濃縮。在RT下，將殘餘物溶解於DCE（10 mL）中並向所得溶液中滴加DBU（467.18 mg，3.07 mmol，3.00當量）。在RT下進一步攪拌1 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將有機層用Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈白色固體的標題化合物（295 mg，81.4%）。 步驟4：3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-6-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸酯)

在80°C下在氮氣氛下，將(1R,5S)-6-氰基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸三級丁基酯（290 mg，0.82 mmol，1.00當量）在TFA（3 mL）中的混合物攪拌2 h。將反應混合物冷卻並且然後濃縮。將殘餘物與Et ₂O一起研磨，以得到呈白色油狀物的標題化合物（215 mg，72.0%）。 中間體 44(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯雙(2,2,2-三氟乙酸酯)的合成 步驟1：(3S,4R)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在RT下在氮氣氛下，向2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸三級丁基酯（2.5 g，14.78 mmol，1.00當量）在丙酮（24 mL）和H ₂O（6 mL）中的攪拌溶液中分批添加NMO（2.6 g，22.16 mmol，1.50當量）和K ₂OsO ₄·2H ₂O（163 mg，0.44 mmol，0.030當量）。將所得混合物在RT下攪拌3 h，用水性Na ₂S ₂O ₃淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/EA（10 : 1至1 : 10）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.8 g，93.2%）。 步驟2：雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯

在0°C下在氮氣氛下，向(3R,4S)-3,4-二羥基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（2.50 g，12.30 mmol，1.00當量）在DCM（25 mL）中的攪拌溶液中緩慢添加(二乙醯氧基碘)苯（5.94 g，18.44 mmol，1.50當量）。在RT下，將所得混合物攪拌1 h，冷卻至-78°C並且然後經20分鐘緩慢添加在THF中的1.0 M乙烯基溴化鎂（74 mL，74.0 mmol，6.02當量）。在RT下攪拌16 h後，將反應混合物用1.0 M水性HCl淬滅，並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.6 g，82.1%）。 步驟3：((三級-丁氧基羰基)氮烷二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯亞胺醯乙酸酯)

在0°C下，向雙(2-羥基丁-3-烯-1-基)胺基甲酸三級丁基酯（1.2 g，4.66 mmol，1.00當量）在DCM（16 mL）中的攪拌溶液中滴加2,2,2-三氯乙腈（4.04 g，27.98 mmol，6.00當量）、DBU（0.35 g，2.30 mmol，0.49當量）。在RT下攪拌18 h後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10:1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（0.8 g，31.3%）。 步驟4：(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下在氮氣氛下，向2-苯基丙-2-胺（238 mg，1.76 mmol，1.21當量）在DCE（5 mL）中的攪拌溶液中滴加[Ir(cod)Cl] ₂（49 mg，0.074 mmol，0.051當量），隨後滴加((三級-丁氧基羰基)氮烷二基)雙(丁-3-烯-1,2-二基)雙(2,2,2-三氯亞胺醯乙酸酯)（800 mg，1.46 mmol，1.00當量）在DCE（4.4 mL）中的溶液。在RT下攪拌過夜後，將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（315 mg，60.3%）。 步驟5：(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸酯

在RT下在氮氣氛下，向(3S,5R)-4-(2-苯基丙-2-基)-3,5-二乙烯基哌𠯤-1-甲酸三級丁基酯（315 mg，0.88 mmol，1.00當量）在甲苯（10 mL）中的攪拌溶液中一次性添加Grubbs第二代催化劑（37.51 mg，0.044 mmol，0.050當量）。將反應混合物在120°C下攪拌12 h，冷卻並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈淺黃色油狀物的標題化合物（70 mg，23.9%）。 步驟6：(1R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)

在氮氣氛下，將(1R,5S)-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸三級丁基酯（200 mg，0.61 mmol，1.00當量）在TFA（3 mL）中的混合物回流2 h。將反應混合物濃縮，並且將殘餘物與Et ₂O一起研磨，以得到呈白色油狀物的標題化合物（172.3 mg，83.6%）。 中間體 456-亞甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷雙(2,2,2-三氟乙酸酯)的合成 步驟1：6-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在0°C下在氮氣氛下，向8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-甲酸三級丁基酯（374 mg，1.14 mmol，1.00當量）在THF（12 mL）中的攪拌溶液中滴加1.0 M BH ₃ ^. THF（4.5 mL，4.5 mmol，3.95當量）。在RT下攪拌過夜後，在0°C下經10 min添加5% NaOH（水性）（4.5 mL），隨後添加30%H ₂O ₂（390 mg，3.44 mmol，3.02當量）。在RT下將所得混合物攪拌1 h,並且然後用DCM萃取。將有機層濃縮並藉由與Et ₂O一起研磨純化殘餘物，以得到呈白色油狀物的標題化合物（300 mg，76.3%）。 步驟2：6-側氧基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向6-羥基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（300 mg，0.87 mmol，1.00當量）在DCM（10 mL）中的攪拌溶液中分批添加戴斯-馬丁試劑（551 mg，1.30 mmol，1.49當量）。在0°C下攪拌1 h後，將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將有機層用水、NaHCO ₃（水性）洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（210 mg，70.1%）。 步驟3：6-亞甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在氮氣氛下在10°C下，將甲基三苯基碘化膦（528 mg，1.31 mmol，3.00當量）和t-BuOK（147 mg，1.31 mmol，3.00當量）在DMSO（3 mL）中的溶液攪拌10 min。在10°C下，向該攪拌混合物滴加(1R,5R)-6-側氧基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（150 mg，0.44 mmol，1.00當量）在DMSO（1 mL）中的溶液。在RT下攪拌3 h後，將反應混合物用水淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（10 : 1）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（99 mg，65.9%）。 步驟4：6-亞甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷 雙(2,2,2-三氟乙酸酯)

與中間體44，步驟5中所述類似地進行，但使用6-亞甲基-8-(2-苯基丙-2-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和TFA提供標題化合物。 中間體 46(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯的合成 步驟1：(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在0°C下，在氮氣氛下，向(2S)-2-(羥基甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（50.0 g，216 mmol，1.0當量）和咪唑（22.0 g，324 mmol，1.5當量）在DCM（500 mL）中的攪拌溶液中分批添加TBSCl（39.0 g，259 mmol，1.2當量）並將所得混合物在室溫下攪拌3 h。添加水後，將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（61.0 g）。 步驟2：(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（65.0 g，188 mmol，1.00當量）在DCM（650 mL）中的攪拌溶液中滴加TMSOTf（2.0 g，9.4 mmol，0.05當量）和TMSCN（28.0 g，282 mmol，1.50當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌1 h。在-78°C下，將混合物用飽和NaHCO ₃（水性）淬滅並將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（32.0 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，將(2S)-2-(((三級丁基二甲基矽基)氧基)甲基)-5-氰基吡咯啶-1-甲酸三級丁基酯（32.0 g，94 mmol，1.00當量）和K ₂CO ₃（26.0 g，188 mmol，2.00當量）在MeOH（340 mL）中的混合物攪拌3 h。將混合物用10% HCl水溶液酸化至pH = 2並將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（17.0 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（17.0 g，65.5 mmol，1.00當量）和咪唑（6.69 g，98.3 mmol，1.50當量）在DCM（170 mL）中的攪拌溶液中滴加TBDPSCl（21.62 g，78.6 mmol，1.20當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0°C下，將反應用水淬滅，並將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（24.0 g）。 步驟5：1-(三級丁基) 2-甲基(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)-氧基)甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（23.0 g，46.2 mmol，1.00當量）在THF（230 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的LiHMDS（92.42 mL，1.0 M，92.4 mmol，2.00當量）。將所得混合物在-78°C下攪拌10 min並且然後在-78°C下在氮氣氛下滴加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯（11.55 g，92.4 mmol，2.00當量）。在室溫下，在氮氣氛下，將所得混合物攪拌16 h。在0°C下，將混合物用水淬滅並將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（21.0 g）。 步驟6：(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2S,5S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-(2-(氯甲基)烯丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（21.0 g，35.82 mmol，1.00當量）在DCM（210 mL）中的溶液中滴加TFA（100 mL）並將所得混合物攪拌2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH（210 mL）中並添加K ₂CO ₃。將混合物在室溫下攪拌40 min並且然後在室溫下用水淬滅。將混合物用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（8.5 g）。 步驟7：(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在室溫下，向(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（8.5 g，18.9 mmol，1.00當量）在THF（85 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的TBAF（28.3 mL，1 M，28.3 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫下攪拌3 h並且然後用水淬滅並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到標題化合物（2.8 g）。 中間體 47((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：(5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向(5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（100 mg，0.51 mmol，1.00當量）在DCM（1 mL）中的攪拌溶液中滴加BAST（160 mg，7.12 mmol，1.50當量）並將所得混合物在室溫下攪拌12 h。冷卻至0°C後，將反應用鹽水淬滅。將所得混合物用NaHCO ₃（水性）稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到標題化合物（30 mg）。 步驟2：((5S,7aS)-5-(氟甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體2，步驟5中所述類似地進行，藉由用LiAlH ₄還原酯基團製備標題化合物。 中間體 48((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-(丙-2-烯-1-基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（7 g，25.989 mmol，1.0當量）（藉由 Synlett[合成快報] 1999, 1660-1662中描述之方法製備）在THF（90 mL）和H ₂O（30 mL）中的溶液中添加K ₂OsO ₄.2H ₂O（0.96 g，2.6mmol，0.1當量）和NaIO ₄（16.68 g，78.0 mmol，3.0當量）。然後將所得混合物在室溫下在空氣下攪拌16 h。將反應混合物過濾，將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc萃取並將合併的有機層用NaHSO ₃（水性）和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（3.3 g）。MS (ES, m/z): [M-100+H] ⁺=172.2。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-側氧基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2 g，7.8 mmol，1當量）在MeOH（15 mL）中的溶液中分批添加NaBH ₄（557 mg，14.75 mmol，2.0當量）並在0°C下將所得混合物攪拌30 min。將混合物用HCl水溶液淬滅至pH = 7。將混合物在減壓下濃縮並將剩餘材料用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（1.7 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-((甲基磺醯基)氧基)乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在0°C下，在氮氣氛下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-羥基乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.4 g，5.1 mmol，1.0當量）、DABCO（115 mg，1.0 mmol，0.2當量）和TEA（622 mg，6.1 mmol，1.2當量）在甲苯（20 mL）中的溶液中添加MsCl（645 mg，5.6 mmol，1.1當量）在甲苯（1 mL）中的溶液，並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/EA（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（1.5 g）。 步驟4：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，向1-三級丁基 2-甲基(2R,5S)-5-[2-(甲磺醯基氧基)乙基]-吡咯啶-1,2-二甲酸酯（1.4 g，4.0 mmol，1當量）和TEA（565 mg，5.6 mmol，1.4當量）在THF（14 mL）中的溶液中添加TBAF（5.18 mL，5.179 mmol，1.3當量）並將所得混合物在60°C下攪拌3 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（710 mg）。 步驟5：((5S,7aS)-5-(2-氟乙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇

藉由與中間體24，步驟5-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(2-氟乙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中的1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=200.2。 中間體 49((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-羥基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在室溫下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-烯丙基吡咯啶-1,2-二甲酸酯（6.5 g，24.1 mmol，1.0當量）在THF（65 mL）中的溶液中滴加9-BBN（1.0 M溶液在THF中，72.4 mL，72.4 mmol，3.0當量）並將混合物在室溫下攪拌過夜。向以上混合物中添加H ₂O ₂（30%水溶液）（65 mL），隨後分批添加十水四硼酸鈉（27.6 g，72.4 mmol，3.0當量）並將混合物在室溫下攪拌3 h。然後將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（4.6 g）。 步驟2：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

向草醯氯（2.12 g，16.7 mmol，2當量）在DCM（25 mL）中的溶液中添加DMSO（27 mL）。在-78°C下攪拌5 min後，在-78°C下滴加1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-羥基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2.4 g，8.4 mmol，1當量），隨後滴加Et ₃N（3.4 g，33.4 mmol，4當量）。在-78°C下攪拌2 h後，將混合物用NH ₄Cl水溶液稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（2 g）。 步驟3：1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯

在-10°C下，向1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3-側氧基丙基)吡咯啶-1,2-二甲酸酯（2 g，7 mmol，1當量）在DCM（20 mL）中的溶液中滴加BAST（2.33 g，10.5 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物用水稀釋並且然後用飽和的NaHCO ₃水溶液鹼化至pH = 7。將混合物用DCM萃取，並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（350 mg）。 步驟6：((5S,7aS)-5-(3,3-二氟丙基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)-甲醇

藉由與中間體24，步驟5-7中所述類似地進行，使用1-(三級丁基) 2-甲基(2R,5S)-5-(3,3-二氟丙基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯代替步驟4中的1-(三級丁基) 2-甲基(5S)-5-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1,2-二甲酸酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=232.1。 中間體 50(6-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-6-氟苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=208.1。 中間體 51(7-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-5-氟苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 208.1。 中間體 52(8-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-4-氟苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 208.1。 中間體 53(9-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-3-氟苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 208.2。 中間體 54(8,9-二氫-5H-吡啶并[2,3-a]吡咯𠯤-9a(7H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴吡啶-3-甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=191.1。 中間體 55(6-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-6-甲氧基苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 220.1。 中間體 56(7-甲氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-5-甲氧基苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 220.1 中間體 57(6,7-二氫-5H-吡啶并[4,3-a]吡咯𠯤-4b(9H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用4-溴吡啶-3-甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=191.0。 中間體 58(8,9-二氫-5H-吡啶并[3,4-a]吡咯𠯤-9a(7H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用3-溴吡啶-4-甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=191.2。 中間體 59(6-(甲氧基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用2-溴-6-(甲氧基甲基)苯甲醛代替步驟1中的2-溴苯甲醛製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 234.2。 中間體 60(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的合成 步驟1：1-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯

在80°C下在氮氣氛下，將1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯（2.0 g，8.4 mmol，1.0當量）和NBS（1.8 g，10.1 mmol，1.2當量）、過氧化苯甲醯（0.21 g，0.87 mmol，0.10當量）在CCl ₄（20 mL）中的溶液攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物在石油醚中研磨，並將沈澱的固體藉由過濾收集，以得到呈黃色固體的標題化合物（2.0 g，75.0%）。 步驟2：(2-溴-6-(三氟甲基)苄基)脯胺酸三級丁基酯

在80°C下在氮氣氛下，將1-溴-2-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯（2.0 g，6.3 mmol，1.0當量）和吡咯啶-2-甲酸三級丁基酯（1.3 g，7.6 mmol，1.2當量）和K ₂CO ₃（1.7 g，12.6 mmol，2.0當量）在CH ₃CN（20 mL）中的混合物攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-10%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.1 g，81.0%）。 步驟3：(6-(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇

藉由與中間體9，步驟2-3中所述類似地進行，使用(2-溴-6-(三氟甲基)-苄基)脯胺酸三級丁基酯代替步驟2中的(2-溴苄基)脯胺酸甲基酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=258.1。 中間體 61(順-2-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇和(反-2-氟-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,1-a]異吲哚-9b(5H)-基)甲醇的混合物的合成

藉由與中間體9，步驟1-3中所述類似地進行，使用順-4-氟吡咯啶-2-甲酸甲基酯代替步驟1中的脯胺酸甲基酯製備標題化合物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以得到呈棕色油狀物的標題化合物（200 mg和220 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 208.2。 中間體 625,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的合成 步驟1：2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺

在室溫下，向2,6-二氯吡啶-4-胺（90 g，552 mmol，1.0當量）在MeOH（900 mL）和H ₂O（180 mL）中的攪拌混合物中分批添加selectfluor（219 g，618 mmol，1.1當量）並將所得混合物在45°C下攪拌16 h。然後將反應混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-20%）洗脫，以得到標題化合物（60 g）。 步驟2：(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸二三級丁基酯

在rt下，向2,6-二氯-3-氟吡啶-4-胺（59 g，326 mmol，1.0當量）和DMAP（1.99 g，17 mmol，0.05當量）在THF（590 mL）中的攪拌混合物中分批添加(Boc) ₂O（178 g，815 mmol，2.5當量）並將所得混合物在60°C下攪拌4 h。在rt下冷卻後，將反應混合物在真空下濃縮並向殘餘物中添加MeOH。將沈澱物藉由過濾收集以獲得標題化合物（54 g）。 步驟3：4-((三級-丁氧基羰基)胺基)-2,6-二氯-5-氟菸酸三級丁基酯

在-78°C下在氮氣氛下，向二異丙胺（40 g，397 mmol，2.8當量）在THF（200 mL）中的溶液中添加在己烷中的n-BuLi（2.5 M，159 mL，397 mmol，2.8當量）並將所得溶液在-78°C下攪拌1 h。向以上混合物中滴加(2,6-二氯-3-氟吡啶-4-基)胺基甲酸二三級丁基酯（54 g，142 mmol，1.0當量）在THF（300 mL）中的溶液並將所得混合物在-78°C下再攪拌1 h。在-78°C下藉由添加AcOH將反應淬滅。升溫至rt後，將反應混合物用EtOAc和水稀釋。分離各相，並將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-25%）洗脫，以得到標題化合物（28 g）。 步驟4：4-胺基-2,6-二氯-5-氟菸酸鹽酸鹽

在室溫下，向4-[(三級-丁氧基羰基)胺基]-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸三級丁基酯（28 g，73 mmol，1.0當量）在二㗁𠮿（150 mL）中的攪拌混合物中滴加濃HCl水溶液（30 mL）並將所得混合物在rt下攪拌16 h。將反應混合物在減壓下濃縮以提供標題化合物（18.6 g）。 步驟5：5,7-二氯-8-氟-2-巰基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇

在50°C下，將4-胺基-2,6-二氯-5-氟吡啶-3-甲酸（16 g，71 mmol，1.0當量）在SOCl ₂（285 mL）中的溶液攪拌3 h。冷卻至rt後，將反應混合物在真空下濃縮。然後在rt下將殘餘物溶解於丙酮（285 mL）中並將所得溶液滴加到NH ₄SCN（16 g，213 mmol，3.0當量）在丙酮（285 mL）中的溶液中。在rt下攪拌1 h後，將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，以提供標題化合物（8.6 g）。 步驟6：5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇

在室溫下，向5,7-二氯-8-氟-2-氫硫基吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（8.6 g，32 mmol，1.0當量）在MeOH（323 mL）和在水中的0.1 M NaOH（323 mL，32.3 mmol，2.0當量）中的攪拌溶液中滴加MeI（9.18 g，65 mmol，2.0當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌2 h。將混合物用濃HCl酸化至pH 6。將沈澱的固體藉由過濾收集並且用水洗滌。這產生呈淺黃色固體的標題化合物（7.8 g，86.15%）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 280.0。 中間體 63((3S,7aS)-7a-(羥基甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的合成 步驟1：(5S,7aR)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯

在室溫下，向(5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（5 g，11.11 mmol，1.0當量）在THF（50 mL）中的攪拌溶液中滴加在THF中的1 M TBAF（16.6 mL，16.6 mmol，1.5當量）。在室溫下，將所得混合物攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-50%）洗脫，以得到呈無色油狀物的標題化合物（2.1 g，89.36%）。 步驟2：((3S,7aS)-7a-(甲氧基羰基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯

在0°C-5°C下，向(5S,7aR)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-甲酸甲基酯（2.1 g，9.95 mmol，1.0當量）和TEA（6.0 g，59.7 mmol，6.0當量）在THF（100 mL）中的攪拌溶液中分批添加4-硝基苯基氯甲酸酯（10.0 g，49.75 mmol，5.0當量）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0°C-5°C下，向以上混合物中滴加𠰌啉（4.33 g，49.75 mmol，5.0當量）。將所得混合物在室溫下再攪拌16 h。將所得混合物用水稀釋。將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-100%）洗脫，以得到呈黃色油狀物的標題化合物（2.25 g，69.8 %）。 步驟3：((3S,7aS)-7a-(羥基甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯

在0°C下，向((3S,7aS)-7a-(甲氧基羰基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯（2.25 g，7.58 mmol，1.0當量）和CaCl ₂（2.1 g，18.9 mmol，2.5當量）在EtOH（24 mL）和H ₂O（6 mL）中的攪拌溶液中分批添加NaBH ₄（1.54 g，40.9 mmol，5.4當量）。在0°C-5°C下，將所得混合物攪拌1 h。在0°C下，將反應用水淬滅。將所得混合物用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。這產生呈黃色油狀物的標題化合物（1.7 g，82.5%）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=297.1。 中間體 64(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]-萘-15-甲酸三級丁基酯的合成 步驟1：(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向5,7-二氯-8-氟-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（12 g，42.8 mmol，1當量）和(1S,2R,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯（可以如在PCT申請公開案號WO 2023/030385中所述合成）（10.9 g，42.8 mmol，1當量）在THF（120 mL）中的溶液中分批添加NaH（5.14 g，128.5 mmol，3當量，60%）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在0°C下，將反應混合物冷卻並用飽和NH ₄Cl水溶液淬滅。將混合物用DCM萃取，並且將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，以得到標題化合物（25 g，粗品）。 步驟2：(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯

在rt下，向(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯（25 g，50.0 mmol，1當量）和DIEA（32.31 g，250.0 mmol，5當量）在CH ₃CN（375 mL）中的溶液中添加雙(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)次磷醯氯（15.27 g，60.0 mmol，1.2當量）並將所得混合物在60°C下攪拌1 h。冷卻至rt後，將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到標題化合物（9.8 g）。 步驟3：(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋-環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯

向燒瓶中裝入(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并-[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（8.8 g，18.3 mmol，1當量）、((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（10.74 g，23.7 mmol，1.3當量）、cataCXium-A-Pd-G3（2.66 g，3.7 mmol，0.20當量）、K ₃PO ₄（11.63 g，54.8 mmol，3.00當量）、二㗁𠮿（90 mL）和H ₂O（9 mL）。將混合物在氮氣氛下在90°C下攪拌2 h。冷卻至rt後，將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-40%）洗脫，以得到標題化合物（9.2 g）。 步驟4：(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亞磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋-環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基-磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

在0°C下，向(6aR,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)-乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（1.7 g，2.2 mmol）在乙酸乙酯（17.0 mL）中的攪拌溶液中添加3-氯過氧苯甲酸（894.1 mg，4.4 mmol）並將混合物在氬氣氛下攪拌6 h。將反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以得到標題化合物（1.7 g）。 步驟5：(6aR,7S,10R)-13-(((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基-矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯

在0°C下在氬氣氛下，向(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基亞磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋-環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（1.7 g，2.11 mmol）和((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲醇（980.68 mg，2.33 mmol）在無水甲苯（17.0 mL）中的攪拌溶液中添加三級丁醇鈉（406.37 mg，4.23 mmol）並將所得混合物在0°C下攪拌0.5 h。將混合物用飽和氯化銨水溶液淬滅並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用EtOAc/DCM（0-10%）洗脫以得到標題化合物（1.1 g）。 步驟6：(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]-萘-15-甲酸三級丁基酯

在20°C下，向(6aR,7S,10R)-13-(((5S,7aS)-5-(((三級丁基二苯基-矽基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（1.1 g，0.96 mmol）在無水四氫呋喃（5.0 mL）中的攪拌溶液中添加TBAF（9.6 mL，9.6 mmol，1.0 M在THF中），並將反應混合物攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用甲醇/二氯甲烷（0-5%）洗脫以得到標題化合物（580 mg）。 實例 1((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯（1a）和 ((3S,7aS)-7a-((((6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯（1b）的合成 步驟1：(1R,5S)-2-烯丙基-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在-78°C下，在氮氣氛下，向(1R,5S)-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（50 g，165 mmol，1.0當量）和TMEDA（25 g，215 mmol，1.3當量）在Et ₂O（500 mL）中的攪拌溶液中滴加s-BuLi（1.3 M在己烷中，165 mL，215 mmol，1.3當量）並將所得混合物在-78°C下攪拌1.5 h。然後在-78°C下將烯丙基溴（30 g，248 mmol，1.5當量）滴加到混合物中，並且然後將所得混合物在-78°C下再攪拌2 h。將反應混合物倒入NH ₄Cl水溶液中並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，並用EtOAc/PE（0-15%）洗脫，以得到標題化合物（30 g）。 步驟2：(1R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向(1R,5S)-2-烯丙基-8-苄基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（25 g，73 mmol，1.0當量）和NaIO ₄（46.8 g，219 mmol，3.0當量）在THF（750 mL）和H ₂O（250 mL）中的攪拌混合物中分批添加K ₂OsO ₄（2.43 g，7.3 mmol，0.1當量）並將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-30%）洗脫，以得到標題化合物（7.5 g）。 步驟3：(1R,5S)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯

在室溫下，向(1R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（16 g，46.4 mmol，1.0當量）在MeOH（160 mL）中的攪拌溶液中添加NaBH ₄（3.51 g，92.9 mmol，2.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌1.0 h。將反應混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮，以提供標題化合物（7 g）。 步驟4：(4aR,5S,8R)-11-苄基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮和(4aS,5R,8S)-11-苄基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮的混合物

在0°C下，在氮氣氛下，向(1R,5S)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（7 g，20.2 mmol，1.0當量）在THF（70 mL）中的攪拌溶液中分批添加NaH（2.4 g，60.6 mmol，3.0當量，60%）並將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌3 h。在0°C下藉由添加MeOH將反應混合物淬滅並將所得混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物的混合物（3.5 g）。 步驟5：(4aR,5S,8R)-八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮和(4aS,5R,8S)-八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮的混合物

向(4aR,5S,8R)-11-苄基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮和(4aS,5R,8S)-11-苄基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮的混合物（3.5 g，12.8 mmol，1.0當量）在MeOH（120 mL）中的攪拌溶液中添加Pd/C（10%，350 mg）。將混合物在室溫下在30 psi的氫下攪拌3 h。將混合物通過矽藻土過濾並將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物的混合物（2.0 g）。 步驟6：(4aR,5S,8R)-1-側氧基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁基酯和(4aS,5R,8S)-1-側氧基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁基酯的混合物

在室溫下，在氮氣氛下，向(4aR,5S,8R)-八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮和(4aS,5R,8S)-八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-1-酮的混合物（1.9 g，10.4 mmol，1.0當量）和DIEA（2 g，15.6 mmol，1.5當量）在DCM（20 mL）中的攪拌溶液中添加Boc ₂O（3.4 g，15.6 mmol，1.5當量）並將所得混合物在室溫下攪拌3 h。將反應混合物在真空下濃縮並將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用THF/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物的混合物（2.4 g）。 步驟7：(1S,2R,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物

在室溫下，向(4aR,5S,8R)-1-側氧基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁基酯和(4aS,5R,8S)-1-側氧基八氫-1H-5,8-環亞胺[1,3]㗁𠯤并[3,4-a]氮呯-11-甲酸三級丁基酯的混合物（2.3 g，8.1 mmol，1.0當量）在EtOH（20 mL）和水（7 mL）中的攪拌溶液中添加NaOH（0.98 g，24.4 mmol，3.0當量）並將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由添加2.0 M HCl水溶液，將反應混合物中和至pH = 6。將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮，以提供標題化合物的混合物（2.1 g）。 步驟8：(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)-乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物

在0°C-5°C下，向5,7-二氯-8-氟-2-(甲基氫硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇（1 g，3.57 mmol，1.0當量）和(1S,2R,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯（915 mg，3.57 mmol，1.0當量）的混合物在THF（10 mL）中的攪拌溶液中分批添加NaH（428 mg，10.7 mmol，3.0當量，60%）。將所得混合物在rt下攪拌2 h，用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。該粗產物不經進一步純化即可直接用於下一步驟。 步驟9：(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八-[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并-[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

向(1S,2R,5R)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-((7-氯-8-氟-4-羥基-2-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-基)氧基)乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物（來自步驟8的粗品，3.57 mmol，1.0當量）的溶液中添加在DCM（100 mL）中的雙(2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基)次磷醯氯（3.18 g，12.5 mmol，3.5當量）和DIEA（6 g，46.4 mmol，13.0當量）並將所得混合物在rt下攪拌40 h。將反應混合物用水稀釋並且然後用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA/PE（0-70%）洗脫，以得到標題化合物的混合物（700 mg）。 步驟10：(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)-乙炔基)-萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八-[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

在室溫下，在氮氣氛下，向(6aR,7S,10R)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-2-氯-1-氟-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（650 mg，1.35 mmol，1.0當量）和((2-氟-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)萘-1-基)乙炔基)三異丙基矽烷（915 mg，2.0 mmol，1.5當量）在DME（13 mL）和H ₂O（2.0 mL）的攪拌溶液中添加cataCXium A Pd G3（98 mg，0.135 mmol，0.1當量）和K ₂CO ₃（559 mg，4.0 mmol，3.0當量）。將所得混合物在85°C下攪拌2 h，冷卻至rt，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物的混合物（640 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=772.5。 步驟11：(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-萘-1-基)-13-(甲基磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋-環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

在rt下，向(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)-乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲硫基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（640 mg，0.83 mmol，1.0當量）在DCM（6.4 mL）中的攪拌溶液中分批添加m-CPBA（335 mg，1.66 mmol，2.0當量，85%）並將所得混合物在rt下攪拌2 h。在5°C下，將反應藉由添加NaHSO ₃水溶液淬滅，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物的混合物。 步驟12：(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-萘-1-基)-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-萘-1-基)-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

在0°C-5°C下，向(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(甲基磺醯基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（760 mg，0.945 mmol，1.0當量）和[(3S,7aS)-7a-(羥基甲基)-6-亞甲基-四氫-1H-吡咯𠯤-3-基]甲基𠰌啉-4-甲酸酯（560 mg，1.89 mmol，2.0當量）的混合物在二㗁𠮿（7.6 mL）中的攪拌溶液中分批添加t-BuONa（180 mg，1.88 mmol，2.0當量）。將所得混合物在rt下攪拌2 h，用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-100%）洗脫，以得到標題化合物的混合物（580 mg）。 步驟13：(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物

在rt下，向(6aR,7S,10R)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)萘-1-基)-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-1-氟-2-(7-氟-8-((三異丙基矽基)乙炔基)-萘-1-基)-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯的混合物（580 mg，0.57 mmol，1.0當量）在DMF（5.8 mL）中的攪拌溶液中分批添加CsF（604 mg，3.98 mmol，7.0當量）並將所得混合物在rt下攪拌1 h。將反應混合物用水稀釋並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，並且然後濃縮，以提供標題化合物的混合物（370 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=864.6。 步驟14：((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并-[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯和((3S,7aS)-7a-((((6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的混合物

在氮氣氛下，向(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯和(6aS,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-(((𠰌啉-4-羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸酯三級丁基的混合物（370 mg，0.428 mmol，1.0當量）在DCM（3.7 mL）中的攪拌溶液中添加在1,4-二㗁𠮿中的HCl溶液（4.0 M，0.35 mL）和DCM（1.75 mL）。將所得混合物在0°C下攪拌1 h，藉由添加NH ₃在MeOH中的溶液（1.0 M）鹼化至pH = 8，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到標題化合物（120 mg）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=764.4。

將兩種異構物藉由製備型手性HPLC使用以下條件進行分離，以提供異構物 1a和 1b。 柱：CHIRAL ART纖維素-SC，3*25 cm，5 μm； 流動相A：HEX : DCM = 3 : 1，流動相B：EtOH（0.1% IPA）； 流速：35 mL/min；梯度：等度30； 樣本溶劑：EtOH；樣本濃度：13 mg/mL；注射體積：1.5 mL 化合物 1a和 1b中的一種具有：保留時間4.38 min，MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=764.4.； 1a和 1b中的另一種具有：保留時間5.21 min，MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=764.4。 手性HPLC柱條件： Shimadzu LC-20AD 流動相：A：正己烷/DCM = 3/1 B：乙醇（0.1% IPA）；A/B = 7/3 柱：YMC纖維素-SC，100*4.6 mm，3 um 108YB10067 流速：1.0 mL/min 實例 2((3S,7aS)-7a-((((5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的合成 步驟1：8-(三級丁基) 2-乙基(1S,2S,5R)-4-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸酯

在rt下，向(1S,2S,5R)-4-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸乙基酯（8.0 g，40.4 mmol，1.0當量）和Boc ₂O（8.8 g，40.4 mmol，1.0當量）在DCM（80 mL）中的攪拌溶液中添加TEA（12.3 g，121 mmol，3.0當量）。再攪拌2 h後，將反應混合物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0-50%）洗脫，以得到標題化合物（7.7 g）。MS (ES, m/z): [M+Na] ⁺= 321.1。 步驟2：8-(三級丁基) 2-乙基(1S,2S,5R)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸酯

在室溫下，將8-三級丁基2-乙基(1S,2S,5R)-4-側氧基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸酯（7.7 g，25.8 mmol，1.0當量）和硼烷二甲基硫醚複合物在THF中的溶液（2.0 M，58 mL，116 mmol，4.5當量）的混合物攪拌16 h。然後藉由添加MeOH將反應混合物淬滅，並將所得混合物在真空下濃縮，以提供標題化合物（8 g）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 285.1。 步驟3：(1S,2S,5R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯

在0°C下，向8-三級丁基2-乙基(1S,2S,5R)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2,8-二甲酸酯（7.9 g，27.8 mmol，1.0當量）在THF（80 mL）中的攪拌溶液中滴加LiAlH ₄在THF中的溶液（1.0 M，33 mL，33 mmol，1.2當量）並將所得混合物在0°C下再攪拌30 min。在0°C下，將反應混合物藉由添加水隨後添加15% NaOH水溶液淬滅，將所得混合物經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾，並且然後濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-6%）洗脫，以得到標題化合物（2.8 g）。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 243.2。 步驟4. ((3S,7aS)-7a-((((5aS,6S,9R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5a,6,7,8,9,10-六氫-5H-4-氧雜-3,10a,11,13,14-五氮雜-6,9-甲橋萘并[1,8-ab]庚搭烯-12-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯

藉由與實例1，步驟8-14中所述類似地進行，使用(1S,2S,5R)-2-(羥基甲基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯代替步驟8中的(1R,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺= 750.4。 實例 3((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (R)-3-乙基吡咯啶-1-甲酸酯的合成 步驟1：(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯

在25°C下，向(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-5-(羥基甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（400 mg，0.53 mmol）和三乙胺（539.07 mg，5.33 mmol）在四氫呋喃（2 mL）中的攪拌溶液中添加4-硝基苯基氯甲酸酯（536.88 mg，2.66 mmol）並將所得混合物在25°C下在氬氣氛下攪拌6 h。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由快速層析法純化，用乙酸乙酯/石油醚（0-60%）洗脫，以得到標題化合物（380 mg）。 步驟2：(6aR,7S,10R)-13-(((5S,7aS)-5-((((R)-3-乙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯

向(3S)-3-乙基吡咯啶（1.95 mg，0.02 mmol）在NMP（1.0 mL）中的溶液中添加(6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-13-(((5S,7aS)-2-亞甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（12.0 mg，0.01 mmol）和三乙胺（4.0 mg，0.04 mmol），並將所得混合物在25°C下攪拌12小時。將反應混合物用水淬滅並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM = 0 - 4%洗脫，以提供標題化合物（8 mg）。 步驟3：((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基 (R)-3-乙基吡咯啶-1-甲酸酯

向(6aR,7S,10R)-13-(((5S,7aS)-5-((((R)-3-乙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-2-亞甲基四氫-1H-吡咯𠯤-7a(5H)-基)甲氧基)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]環八[1,2,3-de]萘-15-甲酸三級丁基酯（8.0 mg，0.01 mmol）在EtOAc（1.0 mL）中的溶液中添加HCl在EtOAc中的溶液（4.0 M，1.0 mL）並將所得混合物在25°C下攪拌1小時。將反應混合物濃縮並將殘餘物藉由反相C-18柱純化，用ACN/水（0.05% NH ₄HCO ₃）= 0 - 60%洗脫，以提供標題化合物。MS (ESI) m/z [M+H] ⁺=776.5。

藉由與以上實例3，步驟1-3中所述類似地進行，但用下表中揭露的胺替代步驟2中的(3S)-3-乙基吡咯啶製備上表1中的某些化合物。

來自上述化合物表1的化合物編號	步驟2中使用的胺	MS
4		832.5
5		790.4
6		808.4
7		776.4
9		776.5
10		774.5
11		788.5
13		790.4
14		804.5
15		792.5
16		806.5

實例 4((3S,7aS)-7a-((((6aS,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯和((3S,7aS)-7a-((((6aR,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并-[4,5]環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)-甲基𠰌啉-4-甲酸酯的合成 步驟1：(1R,2R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5R)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯的混合物

在0°C下，向8-苄基-2-(丙-2-烯-1-基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（80 g，233 mmol，1當量）和K ₂OsO ₄.2H ₂O（8.61 g，23.4 mmol，0.1當量）在THF（2400 mL）和H ₂O（800 mL）中的攪拌溶液中分批添加NaIO ₄（150 g，700 mmol，3當量）並將所得混合物在rt下攪拌3 h。然後將混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc萃取並將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/石油醚（0-15%）洗脫，以得到(1R,2S,5R)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯的混合物（第一級分）以及(1R,2R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯的混合物（第二級分）（24 g）。 步驟2：(1R,2R,5S)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯的混合物

在0°C下，向(1R,2R,5S)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-8-苄基-2-(2-側氧基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（20 g，58.1 mmol，1當量）在MeOH（100 mL）中的溶液中分批添加NaBH ₄（4.40 g，116.1 mmol，2當量）並將所得混合物在0°C下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物用水稀釋，用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮，以提供標題化合物（18 g）。 步驟3：(1R,2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯的混合物

在室溫下，向(1R,2R,5S)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]-辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-8-苄基-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環-[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（18 g，52.0 mmol，1當量）在MeOH（180 mL）中的溶液中分批添加Pd/C（5.52 g）並將所得混合物在室溫下在氫氣氛下攪拌過夜。將混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮，以提供標題化合物（12 g）。 步驟4：2-((1R,2R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)乙-1-醇和2-((1S,2S,5R)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)乙-1-醇的混合物

在0°C下，向(1R,2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸三級丁基酯（12 g，46.87 mmol，1當量）在DCM（120 mL）中的溶液中滴加4.0 M HCl在1,4-二㗁𠮿（60 mL）中的溶液並將所得混合物在rt下攪拌1 h。將混合物在減壓下濃縮，以提供標題化合物（8.7 g）。 步驟5：(1R,2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物

在室溫下，向2-((1R,2R,5S)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)乙-1-醇和2-((1S,2S,5R)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-基)乙-1-醇（8.7 g，55.8 mmol，1當量）和DIEA（21.6 g，167.4 mmol，3當量）在DCM（87 mL）中的混合物中分批添加Boc ₂O（12.0 g，55.8 mmol，1當量），並將所得混合物在rt下攪拌2 h。添加水並將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0-10%）洗脫，以得到標題化合物（2 g）。 步驟6：((3S,7aS)-7a-((((6aS,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯和((3S,7aS)-7a-((((6aR,7R,10S)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-4-氧雜-3,11a,12,14,15-五氮雜-7,10-甲橋環庚并[4,5]-環八[1,2,3-de]萘-13-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯

藉由與實例1，步驟8-14中所述類似地進行，使用(1R,2R,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1S,2S,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物代替步驟8中的(1S,2R,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物製備標題化合物。MS (ES, m/z): [M+H] ⁺=764.4。 實例 5((3S,7aS)-7a-((((6aR,7S,10R)-2-(8-乙炔基-7-氟萘-1-基)-1-氟-5,6,6a,7,8,9,10,11-八氫-7,10-環亞胺氮呯[1',2':5,6][1,5]氧氮雜環辛烷并[4,3,2-de]喹唑啉-14-基)氧基)甲基)-6-亞甲基六氫-1H-吡咯𠯤-3-基)甲基𠰌啉-4-甲酸酯的合成

藉由與實例1，步驟8-14中所述類似地進行，使用7-溴-5,8-二氟-2-(甲基氫硫基)-3H-喹唑啉-4-酮和(1S,2R,5R)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯代替5,7-二氯-8-氟-2-(甲基氫硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇和(1S,2R,5R)-2-(2-羥基-乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯和(1R,2S,5S)-2-(2-羥基乙基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁基酯的混合物製備標題化合物。MS (ES, m/z): 763。 生物學實例 實例 1 p-ERK 細胞 1- 平板測定

可以使用如下所述之具有KRAS G12D突變的AGS（科佰公司（Cobioer），CBP60476）或AsPC-1（科佰公司，CBP60546）細胞系測試具有式 (IA) 和 (I) 的化合物或其藥學上可接受的鹽（測試化合物）抑制K-Ras G12D活性的能力。

將AGS（科佰公司，CBP60476）或AsPC-1（科佰公司，CBP60546）細胞接種在384孔板中並培養過夜（5,000個細胞/孔，總體積40 μl）。第二天早上，將細胞在37°C下用測試化合物（起始濃度為10 μM並且3倍稀釋至0.5 nM）處理3 h。將DMSO處理作為對照。然後按照製造商如下的說明書，使用AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2（Thr202/Tyr204）測定套組（珀金埃爾默公司（Perkin Elmer），目錄#ALSU-PERK）測量p-ERK。

簡而言之，將培養基去除並向每個孔中添加10 μl 1×裂解緩衝液，隨後在室溫下在板振盪器上孵育10分鐘。根據製造商的說明書製備受體混合物。將5 μl受體混合物添加到細胞裂解物中，將板用箔包裹，以500 rpm旋轉10 s，並在RT下孵育60 min。在柔和的光線下製備供體混合物。將5 μl供體混合物添加到細胞裂解物中，將板以500 rpm旋轉10 s，並在RT下在黑暗中再孵育60 min。在EnVision 2105多模式讀板器上測量信號。使用DMSO處理作為100%的信號計算抑制百分比，並藉由XL fit5.5.x計算EC ₅₀。

下表A中揭露了該測定中上述化合物表1中揭露的化合物的EC ₅₀。 [表A]

化合物# （來自上述化合物表1）	AGS pERK EC 50（nM）	AsPC-1 pERK EC 50（nM）
1a和1b的混合物	1.8	14
2	7.0	51
1a	1.8	4.3
1b	235	621
3a和3b	129	86
4	8.1	13
5	1.2
6	3.9
7	2.2
11	8.9	7.9
8	10	13
9	12	14
10	16	7.5
13	2.0	5.3
14	0.7
15	2.8	3.3
16	1.3	3.6

實例 2 AGS/AsPC-1 3D 球狀體細胞增殖測定

將AGS或AsPC-1細胞接種於96孔圓形黑色/透明底、超低附著表面的板中，於100 μl細胞培養基（具有10% FBS的RPMI1640）中。在37°C和5% CO ₂下孵育3天後，藉由Tecan D300e分配器添加溶解在DMSO中的化合物（最終為0.5% DMSO）。在37°C和5% CO ₂下，將細胞孵育4天。藉由添加50 μl/孔的CellTiter-Glo® 3D試劑（普洛麥格公司（Promega））對細胞增殖進行定量。使用軌道板振盪器將板震盪10分鐘，使溶液充分混合，然後在室溫下孵育總共30分鐘。孵育後，在EnVision多模式讀板器（珀金埃爾默公司）上測定發光。將結果歸一化為抑制百分比（其中DMSO對照為0%抑制）。將歸一化發光結果相對於化合物濃度作圖，藉由 XLfit5.5.0將數據擬合到4參數邏輯斯諦（logistic）模型計算EC ₅₀。

下表B中揭露了該測定中上述化合物表1中揭露的化合物的EC ₅₀。 [表B]

化合物# （來自化合物表1）	AGS CTG EC 50（nM）	AsPC-1 3D CTG EC 50（nM）
1a和1b的混合物	30	22
2	66	70
1a	16	7
1b	1860	1535
3a和3b	351	242
4	169	29
5	42	31
6	20	16
7	211	45
8	78	52
9	24	53
10	38	48
11	45	70
12	73	21
13	10	9.7
14	7.8	6
15	26	6.8
16	14	3.7

實例 3 PK 研究小鼠PK研究：

研究中使用雄性CD-1小鼠。用於IV和PO投與的所有動物都禁食過夜，並在收集4 h後進食。在每項研究中，包括三隻動物。小鼠以2-5 mg/kg藉由IV給藥，或以10-30 mg/kg口服給藥。將測試化合物配製為DMSO/PEG400/10% HP-β-CD在水中的溶液（v : v）：1 : 4 : 5或在PEG400/Cremophor RH40/50 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0 = 20 : 5 : 75中的溶液。在IV給藥後5 min.、15 min.、30 min.、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h以及PO給藥後15 min.、30 min.、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h和24 h採集血液樣本。將血液樣本經由面靜脈採集至K2EDTA管中，首先在濕冰中保存，然後在採樣後15分鐘內離心以獲得血漿（2000 g，4°C，5 min）。在分析前，將血漿樣本以-70°C - -80°C儲存在冰箱中。藉由LC-MS/MS方法測定血漿樣本中每種測試化合物的濃度。口服生體可用率按以下公式計算：F% = （口服AUC/劑量）/(IV AUC/劑量)。 大鼠PK研究：

使用上述方案進行大鼠PK研究，除了在研究中使用雄性SD大鼠之外。大鼠以1 mg/kg藉由IV給藥，或以15 mg/kg口服給藥。 狗PK研究：

使用上述方案進行狗PK研究，除了在研究中使用雄性比格狗之外。狗以1 mg/kg藉由IV給藥，或以3 mg/kg口服給藥。將測試化合物配製為在PEG400/Cremophor RH40/50 mM檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0 = 20 : 5 : 75中的溶液。

化合物1a在上述所有三種動物（即小鼠、大鼠和狗）PK研究中進行了測試，並且在三項研究中具有約19%至約35%的口服生體可用率（F%）。 配製物 實例

以下是含有本揭露之化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物

將以下成分緊密混合並且壓製成單槽片劑。

成分	量/片劑（mg）
化合物式 (IA) 或 (I)	400
玉米澱粉	50
交聯羧甲基纖維素鈉	25
乳糖	120
硬脂酸鎂	5

膠囊配製物

將以下成分緊密混合並裝入硬殼的明膠膠囊中。

成分	量/膠囊（mg）
化合物式 (IA) 或 (I)	200
噴霧乾燥的乳糖	148
硬脂酸鎂	2

可注射配製物

在2% HPMC中的本揭露之化合物（例如，化合物1）、在DI水中的1% Tween 80，用MSA使得pH 2.2，適量到至少20 mg/mL 吸入組成物

為了製備用於吸入遞送的藥物組成物，將20 mg本文揭露的化合物與50 mg無水檸檬酸和100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入適用於吸入投與的吸入遞送單元（如噴霧器）中。 局部凝膠組成物

為了製備藥用局部凝膠組成物，將100 mg本文揭露的化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL豆蔻酸異丙酯以及100 mL純化的醇USP混合。然後將所得凝膠混合物併入適用於局部投與的容器（如管）中。 眼用溶液組成物

為了製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg本文揭露的化合物與在100 mL淨化水中的0.9 g NaCl混合並且使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液併入適用於眼科投與的眼用遞送單元（如眼藥水容器）中。 鼻腔噴霧溶液

為了製備藥用鼻腔噴霧溶液，將10 g本文揭露的化合物與30 mL的0.05 M磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.4）混合。將溶液置於鼻腔給藥器中，該給藥器設計為遞送100 ul噴霧用於每次給藥。

無

無

無

Claims (13)

1. 一種具有式 (I) 的化合物： (I) 其中： R ³係氟或環丙基； R ⁵係-Q-R ¹⁵，其中Q係鍵；並且R ¹⁵係被R ^aa、R ^bb、R ^cc和R ^dd取代的苯基或萘基，其中R ^aa和R ^bb獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基和氰基，R ^cc係氫、烯基、炔基、氰基烯基、氰基炔基或鹵代，並且R ^dd係氫、烷基、烷硫基、環烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、雜烷基、羥基烷基、胺基、氰基、視需要被取代的芳基、視需要被取代的雜芳基、視需要被取代的雜環基或視需要被取代的雜環基烷基；並且 R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代的雜環基，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、烷基、鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、烷氧基和羥基，R ^o係氫、氘、亞烷基、氘代亞烷基、烯基、炔基、氟、烷氧基烷基、烷基羰基、鹵代烷基羰基或烷基磺醯基，並且R ^p係氫、氘或氟；或者 其藥學上可接受的鹽。
2. 如請求項1所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (I) 的化合物根據結構 (I-1)： (I-1)。
3. 如請求項1或2所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (I) 的化合物根據結構 (I-2)： (I-2)。
4. 如請求項1-3中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該具有式 (I) 的化合物根據結構 (I-3)： (I-3) 其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-1-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代。
5. 如請求項1至4中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：氮雜環丁烷-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、哌𠯤-1-基、𠰌啉-4-基和高𠰌啉-1-基，每個環被R ^m、R ⁿ、R ^o和R ^p取代，其中R ^m和R ⁿ獨立地選自氫、氘、甲基、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基和甲氧基，R ^o係氫、氘、甲氧基甲基或氟，並且R ^p係氫、氘或氟。
6. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：𠰌啉-4-基、2,6-二甲基𠰌啉-4-基、2,2-二甲基𠰌啉-4-基、2-(三氟甲基)𠰌啉-4-基、2,2-二氟𠰌啉-4-基、2-甲基𠰌啉-4-基、3-甲基𠰌啉-4-基和2-(二氟甲基)𠰌啉-4-基。
7. 如請求項1至5中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R ¹³和R ¹⁴與它們所附接的氮原子一起形成選自以下的雜環基：3-氟吡咯啶-1-基和4-甲氧基哌啶-1-基。
8. 如請求項1所述之化合物，該化合物選自由以下組成之群組： a： ； b： ； c： 和 的混合物； d： 和 的混合物； e： ； f： ； g： ； h： ；和 i： ， 或前述任一種的藥學上可接受的鹽。
9. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
10. 一種治療患者的癌症之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量的如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽；或如請求項9所述之藥物組成物。
11. 如請求項10所述之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、大腸直腸癌或胰臟癌。
12. 如請求項10或11所述之方法，其中如請求項1至8中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、或如請求項9所述之藥物組成物與至少一種另外的抗癌劑組合投與。
13. 一種具有以下結構的化合物： 。