TWI827677B - 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物 - Google Patents

作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI827677B
TWI827677B TW108133442A TW108133442A TWI827677B TW I827677 B TWI827677 B TW I827677B TW 108133442 A TW108133442 A TW 108133442A TW 108133442 A TW108133442 A TW 108133442A TW I827677 B TWI827677 B TW I827677B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
alkyl
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hydrogen
Prior art date
Application number
TW108133442A
Other languages
English (en)
Other versions
TW202026299A (zh
Inventor
繼平 傅
焱 婁
一剛 何
Original Assignee
美商尼坎醫療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商尼坎醫療公司 filed Critical 美商尼坎醫療公司
Publication of TW202026299A publication Critical patent/TW202026299A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI827677B publication Critical patent/TWI827677B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本揭露提供了某些稠合的三環衍生物，其為Src同源-2磷酸酶（SHP2）抑制劑並且因此可用於治療藉由抑制SHP2可治療之疾病。還提供了含有此類化合物之藥物組成物以及用於製備此類化合物之方法。

Description

作為SRC同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物
本揭露提供了某些稠合的三環衍生物，其為Src同源-2磷酸酶（SHP2）抑制劑並且因此可用於治療藉由抑制SHP2可治療的疾病。還提供了含有此類化合物的藥物組成物以及用於製備此類化合物之方法。
SHP2係在多種組織和細胞類型中普遍表現的非受體蛋白質磷酸酶（參見綜述：Tajan M等人, Eur J Med Genet [歐洲醫學遺傳學雜誌] 2016 58(10):509-25；Grossmann KS等人, Adv Cancer Res [癌症研究進展] 2010 106:53-89）。SHP2由在其NH2末端上的兩個Src同源2（N-SH2和C-SH2）結構域、催化PTP（蛋白質-酪胺酸磷酸酶）結構域、以及具有調節特性的C末端尾部構成。在基礎狀態下，SH2結構域與PTP結構域之間的分子間相互作用防止底物進入催化口袋，使SHP2保持為封閉的、被自動抑制的（auto-inhibited）構象。響應於刺激，帶磷-酪胺酸模體的SHP2激活蛋白與SH2結構域結合，導致活性位點的暴露以及SHP2的酶活化。
SHP2在基本細胞功能中起到重要作用，該等基本細胞功能包括增殖、分化、細胞週期維持以及遷移。藉由將其相關訊號分子去磷酸化，SHP2響應於廣泛範圍的生長因子、細胞介素、和激素而調節多個細胞內傳訊途徑。SHP2參與的細胞傳訊過程包括RAS-MAPK（促分裂原活化蛋白激酶）途徑、PI3K（磷酸肌醇3-激酶）-AKT途徑、以及JAK-STAT途徑。
RAS-MAPK傳訊途徑對於腫瘤形成和維持係至關重要的。編碼此途徑的多種組分（包括RTK（受體酪胺酸激酶）、SHP2、NF1、RAS、或RAF）的基因在癌症中突變，導致MAPK傳訊的上調。SHP2在此途徑中還起到訊號增強的作用，作用在RTK下游和RAS上游。經證實，RTK驅動的癌細胞依靠SHP2生存。因此，已經提出SHP2抑制劑作為RTK驅動的癌症的有效治療方式（參見Prahallad, A.等人. Cell Reports [細胞通訊] 12, 1978–1985 (2015)；Chen YN, Nature [自然] 535, 148-152(2016)）。
已經做出很多努力來開發針對RAS-MAPK途徑上各種節點的藥理學試劑，如RTK抑制劑、BRAF抑制劑、以及MEK抑制劑，用以治療癌症。雖然該等試劑示出良好的初始功效，但是頻繁發生對該等試劑的抗性。抗性的一個常見機制涉及RTK的活化，其刺激MAPK傳訊的再活化。由於多個RTK的下游需要SHP2用於訊息傳導，所以SHP2抑制可以提供用於防止對MAPK途徑靶向癌症藥物的抗性的一般策略。臨床前模型的最近研究已經示出，當SHP2抑制與以下組合時克服了抗性並且提供了協同治療效果：ALK抑制劑（參見Dardaei L等人. Nat Med.[自然醫學] 24, 512-17 (2018)）、MEK抑制劑（參見Mainardi, S.等人. Nat. Med.[自然醫學] https://doi.org/10.1038/s41591-018-0023-9 (2018)；Ruess, D. A. 等人. Nat. Med.[自然醫學] https://doi.org/10.1038/s41591-018-0024-8 (2018)；Wong, G. S. 等人. Nat. Med.[自然醫學] https://doi.org/10.1038/s41591-018-0022-x (2018)；Fedele C 等人. Cancer Discov [癌症探索] pii: CD-18-0444. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0444 (2018)）、或BRAF抑制劑（參見Prahallad, A. 等人. Cell Reports [細胞通訊] 12, 1978–1985 (2015)）。特別地，已經確定MEK/SHP2的組合抑制具有治療由KRAS（最常突變的致癌基因）驅動的癌症的潛力。儘管已投入了多年的努力，直接靶向KRAS的抑制劑尚未成功開發用於臨床應用。抑制MEK（KRAS的下游效應子）僅暫時抑制MAPK傳訊。MEK/SHP2雙重抑制的發現在為更好地理解且有療效地針對KRAS驅動的癌症的長期努力中獲得了重要進展。
鑒於SHP2所起到的基本生理功能，預期針對SHP2失調具有廣泛的治療應用。PTPN11（編碼SHP2的基因）中的功能獲得性突變與若干種人類疾病有因果聯繫，該等人類疾病包括努南氏症、幼年型骨髓單核球性白血病、急性骨髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合症、以及急性B淋巴球性白血病。SHP2起到致癌基因的作用，並且其過表現和/或激活突變在多種實體瘤中有所報導，如神經母細胞瘤、乳癌、結腸癌、肺癌、黑色素瘤、以及肝細胞癌。
此外，據信SHP-2藉由使CD28去磷酸化介導多種受體（例如PD-1）的抑制性免疫檢查點傳訊。為支持這個觀點，顯性負性SHP-2廢除PD-1傳訊途徑並且恢復細胞毒性CAR T細胞的功能。因此，SHP-2抑制劑具有用在與現有靶向和免疫腫瘤學（IO）試劑的組合療法中的潛力。
除了人類腫瘤之外，SHP2的表現或活性增加還涉及自身免疫性疾病的發病機理，如全身性紅斑狼瘡（Wang J 等人. J Clin Invest.[臨床研究雜誌]2016年6月1日; 126(6):2077-92）以及類風濕性關節炎（參見Stanford S. M等人. Arthritis Rheum.[關節炎與風濕病]2013 5月; 65(5):1171-80；Maeshima K 等人. JCI Insight.[JCI洞察]2016年5月19日; 1(7)）。最近，SHP2還被表徵為TGFβ誘發的JAK2/STAT3傳訊的分子檢查點，表明SHP2抑制可以提供對於治療纖維化的治療益處（參見Zehender A等人. Nat Commun.[自然通訊]2018年8月14日;9(1):3259）。因此，SHP2代表了開發治療多種疾病的新穎療法的極具吸引力的目標。
在第一方面中，提供了一種具有式 (I) 之化合物： (I) 其中： A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 、以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且R5 和R6 中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR7 R8 ，其中R7 和R8 獨立地是氫或烷基； Z1 係具有式 (a) 或 (b) 之基團：或 (a)              (b) 其中： R9 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R10 係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； R13 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R14 係氫、烷基或鹵代烷基； R11 和R15 選自胺基和胺基烷基； R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基； 或R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： e係0、1或2； k係0、1、或2，前提係e + k係1、2、或3； q係0、1、或2、或3； R17 和R18 獨立地選自氫、烷基、環烷基、以及鹵代烷基； R19 各自獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、視需要取代的雜環基、以及視需要取代的雜芳基；或 當兩個R19 基團附接至同一個碳原子時，該兩個R19 基團與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
環D不存在或存在；其中： (i)        當環D不存在時，則Q和W中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Q和W中的另一個係CH2 ；並且 (ii)       當環D存在時，則Q和W獨立地是N或C，前提係Q和W中的僅一個係N；並且環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括Q和W在內含有一至三個獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且環D視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、以及視需要取代的雜環基； 或其藥學上可接受的鹽。
在第二方面中，提供了一種具有式 (IA) 之化合物： (IA) 其中： A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 、以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或其中R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且R5 和R6 中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR7 R8 ，其中R7 和R8 獨立地是氫或烷基； Z1 係具有式 (a) 或 (b) 之基團：或 (a)              (b) 其中： R9 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R10 係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； R13 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R14 係氫、烷基或鹵代烷基； R11 和R15 選自胺基和胺基烷基； R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基； 或R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： e係0、1或2； k係0、1、或2，前提係e + k係1、2、或3； q係0、1、或2、或3； R17 和R18 獨立地選自氫、烷基、環烷基和鹵代烷基， R19 各自獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、視需要取代的雜環基、以及視需要取代的雜芳基；或 當兩個R19 基團附接至同一個碳原子時，該兩個R19 基團與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
環D不存在或存在；其中： (i)        當環D不存在時，則Q和W中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Q和W中的另一個係CH2 ；並且 (ii)       當環D存在時，則Q和W獨立地是N或C，前提係Q和W中的僅一個係N；並且環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括Q和W在內含有一至三個獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且環D視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、以及視需要取代的雜環基； 或其藥學上可接受的鹽；前提係，當具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽係具有式的化合物、或其藥學上可接受的鹽（其中R9 係氫，R10 不是氫、胺基、和胺基烷基，並且L、R11 和R12 係如式 (I) 中定義的）時；則： (i) 當R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的四個係氫並且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的剩餘兩個獨立地選自氫、烷基、環烷基、胺基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、和胺基烷基時；則Z不是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、-ORa （其中Ra 係氫或烷基）、-OC(O)NH2 、-O-四氫呋喃-3-基、-O-氧雜環丁-3-基、氰基、吡唑-1-基、-CH2 OCH3 、-OCH2 OCH3 、-OCH2 環丙基、-O-CH2 CH2 OCH3 、以及-SO2 CH3 ， (ii)       當R5 和R6 係氫並且R1 、R2 、R3 、和R4 中的兩個係氫，並且a) R1 和R2 以及b) R3 和R4 中的一個係氫並且a) R1 和R2 、以及b) R3 和R4 中的另一個附接至同一個碳並且組合在一起以形成伸烷基、3至6員伸環烷基或4至6員伸雜環基時，則Z不是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、-ORa （其中Ra 係氫或烷基）、-NH2 、和-Y-M（其中Y係鍵並且M係被-ORa 或-NRp Rq 取代的烷基，其中每個Ra 係氫或烷基，並且Rp 和Rq 獨立地是氫、烷基、羥烷基或烷氧基烷基，或Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基）；並且 (iii)      當Z係氫，a) R1 和R2 、以及b) R3 和R4 中的一個附接至同一個碳並且組合在一起以形成3至6員伸環烷基或4至6員伸雜環基，並且剩餘R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的三個係氫時，則R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的剩餘一個不是氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基烷基、或胺基。
在第三方面中，提供了一種具有式 (IB) 之化合物： (IB) 其中： A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵代烷基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、以及雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 ，並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基以及雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或其中R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且R5 和R6 中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR7 R8 ，其中R7 和R8 獨立地是氫或烷基； Z1 係具有式 (a) 或 (b) 之基團：或 (a)              (b) 其中： R9 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R10 係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； R13 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R14 係氫、烷基或鹵代烷基； R11 和R15 選自胺基和胺基烷基； R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基； 或R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： e係0、1或2； k係0、1、或2，前提係e + k係1、2、或3； q係0、1、或2、或3； R17 和R18 獨立地選自氫、烷基、環烷基和鹵代烷基， R19 各自獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、視需要取代的雜環基、以及視需要取代的雜芳基；或 當兩個R19 基團附接至同一個碳原子時，該兩個R19 基團與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
環D不存在或存在；其中： (i)        當環D不存在時，則Q和W中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Q和W中的另一個係CH2 ；並且 (ii)       當環D存在時，則Q和W獨立地是N或C，前提係Q和W中的僅一個係N；並且環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括Q和W在內含有一至三個獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且環D視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、以及視需要取代的雜環基； 或其藥學上可接受的鹽；前提係，當具有式 (I) 之化合物、或其藥學上可接受的鹽係具有式的化合物、或其藥學上可接受的鹽（其中R9 係氫，R10 不是氫、胺基、和胺基烷基，並且L、R11 和R12 係如式 (IB) 中定義的）時；則 (i) 當R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的四個係氫並且R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的剩餘兩個獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、和胺基烷基時；則Z不是氫、鹵基、烷基、鹵代烷基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-ORa 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs （其中Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、和Rr 獨立地是氫、烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基）、以及-Y-M（其中 (a) Y係鍵或O，並且M係被-ORa 或-NRp Rq 取代的烷基，其中Ra 係氫或烷基，並且Rp 和Rq 獨立地是氫、烷基、羥烷基或烷氧基烷基，或Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，並且 (b) Y係SO2 ，並且M係環烷基（被-ORa 取代）、雜芳基或雜環基，其中雜芳基或雜環基獨立地被-ORa 、-S(O)2 Rd 、或-NRp Rq 取代；其中Ra 係氫或烷基，Rd 係烷基，並且Rp 和Rq 獨立地是氫或烷基，並且環烷基視需要進一步被一個鹵基取代，並且雜環基和雜芳基視需要進一步被1或2個鹵基取代）； (ii)       當R5 和R6 各自是氫並且R1 、R2 、R3 、和R4 中的兩個各自是氫，並且a) R1 和R2 、以及b) R3 和R4 中的一個係氫並且a) R1 和R2 、以及b) R3 和R4 中的另一個附接至同一個碳並且組合在一起以形成伸烷基、3至6員伸環烷基或4至6員伸雜環基時，則Z不是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、氰基、環烷基、-ORa （其中Ra 係氫或烷基）、-NH2 、以及-Y-M（其中Y係鍵，並且M係被-ORa 或-NRp Rq 取代的烷基，其中每個Ra 係氫或烷基，並且Rp 和Rq 獨立地是氫、烷基、羥烷基或烷氧基烷基，或Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基）；並且 (iii)      當Z係氫，a) R1 和R2 、以及b) R3 和R4 中的一個附接至同一個碳並且組合在一起以形成3至6員伸環烷基或4至6員伸雜環基，並且剩餘R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的三個係氫時，則R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 中的剩餘一個不是氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、氰基、環烷基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥烷基、胺基烷基、或胺基。
在第四方面中，提供了一種具有式 (IC) 之化合物： (IC) 其中： A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 、以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或其中R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR7 R8 ，其中R7 和R8 獨立地是氫或烷基； Z1 係具有式 (a) 或 (b) 之基團：或 (a)              (b) 其中： R9 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R10 係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； R13 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R14 係氫、烷基或鹵代烷基； R11 和R15 選自胺基和胺基烷基； R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基； 或R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： e係0、1或2； k係0、1、或2，前提係e + k係1、2、或3； q係0、1、或2、或3； R17 和R18 獨立地選自氫、烷基、環烷基、以及鹵代烷基； R19 各自獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、視需要取代的雜環基、以及視需要取代的雜芳基；或 當兩個R19 基團附接至同一個碳原子時，該兩個R19 基團與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
環D不存在或存在；其中： (i)        當環D不存在時，則Q和W中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Q和W中的另一個係CH2 ；並且 (ii)       當環D存在時，則Q和W獨立地是N或C，前提係Q和W中的僅一個係N；並且環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括Q和W在內含有一至三個獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且環D視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、以及視需要取代的雜環基； 或其藥學上可接受的鹽；前提係具有式 (IC) 之化合物不是下文所揭露的如實施方式37至42和45至63以及其中含有的實施方式中任一項所述之化合物、或其藥學上可接受的鹽。
在第五方面中，提供了一種藥物組成物，其包含具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（或本文所述的其任何實施方式）、或其藥學上可接受的鹽；以及藥學上可接受的賦形劑。
在第六方面中，提供了一種用於治療藉由抑制患者中SHP2可治療的疾病的方法，該方法包括向患者、較佳的是對此類治療有需要的患者投與治療有效量的具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（或本文所述的其任何實施方式），或包括向患者、較佳的是對此類治療有需要的患者投與藥物組成物，該藥物組成物包含具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC)的化合物（或本文所述的其任何實施方式）以及藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方式中，該疾病係癌症。在另一個實施方式中，該疾病係選自以下的癌症：肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、腎癌、乳癌、胰臟癌、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、以及急性骨髓細胞白血病。在一個實施方式中，該疾病選自努南氏症和Leopard症候群。
在第七方面中，提供了一種具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（或本文所述的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
在第八方面中，提供了具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物或其藥學上可接受的鹽（以及本文所揭露的其任何實施方式）在製造用於治療對此類治療有需要的患者的其中SHP2的活性促進疾病的病理和/或症狀的疾病的藥物中的用途。
在第九方面中，提供了一種抑制SHP2的方法，該方法包括使SHP2與具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（或本文所述的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽接觸；或使SHP2與包含本揭露之化合物（或本文所述的其任何實施方式）或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組成物接觸。
在第十方面，提供了一種具有式 (V) 之中間體： 其中： Q係鹵基或SH； A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)y ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 、以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或其中R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且R5 和R6 中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或其可接受的鹽。
在第十方面的第一實施方式中，Q係鹵基。在第一實施方式的子實施方式中，Q係氯、溴、或碘。
在第十方面的第二實施方式中，Q係-S- M+ ，其中M+ 係金屬離子。在第二實施方式的子實施方式中，M+ 係鈉或鉀。
在第十方面中的任一個的第三實施方式、第一和第二實施方式以及其中含有的子實施方式中，係。
在第十方面中的任一個的第四實施方式、第一、第二和第三實施方式以及其中含有的子實施方式中，A、E、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 如在下文實施方式部分中定義的。
相關申請的交叉引用
本申請係要求2018年9月18日提交的美國臨時申請案號62/733,061、2018年10月23日提交的美國臨時申請案號62/749,655、2019年2月26日提交的美國臨時申請案號62/810,911、2019年8月6日提交的美國臨時申請案號62/883,120、以及2019年8月6日提交的美國臨時申請案號62/883,121的權益的國際申請；該等申請的全部內容藉由援引併入本文。
本文中提供的某些結構使用一個或多個浮動取代基繪製。除非另外規定或以其他方式從上下文中清楚看出，否則該一個或多個取代基可以存在於其所附接的環中的任何原子上，只要係化學上可行的並且化合價規則允許。例如，在以下結構中：，R3 、R4 、和Z取代基可以代替包含基團A的6員環上的任何氫，包括當A係CH2 時該CH2 基團的一個或兩個氫，並且包括當A係NH時NH的氫。在另一個實例中，在具有式 (c) 之環中：，當環D不存在並且Q和/或W係CH2 時，該等氫的一個或兩個視需要被一個或兩個R19 基團代替。 定義：
除非另外說明，在本說明書和申請專利範圍中使用的以下術語係出於本申請的目的定義的並且具有以下含義： 「烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈飽和一價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、戊基等。熟悉該項技術者將認識到術語「烷基」可以包括「伸烷基」基團。
除非另外說明，「伸烷基」意指具有一至六個碳原子的直鏈飽和二價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基、伸乙基、伸丙基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基等。
「烯基」意指含有雙鍵的具有二至六個碳原子的直鏈一價烴基或具有三至六個碳原子的支鏈一價烴基，例如丙烯基、丁烯基等。
「烷基二烯基」係藉由末端二價碳附接的如以上定義的烯基。例如，在以下化合物中：，烷基二烯基被箭頭所指示的框圈出。
「烷硫基」意指-SR基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基等。
「烷基磺醯基」意指–SO2 R基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基等。
「烷基亞碸」意指–SOR基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲基亞碸、乙基亞碸等。
「胺基」意指–NH2 。
「烷基胺基」意指-NHR基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、或2-丙基胺基等。
「醯胺基」意指–NHC(O)R基團，其中R係如以上定義的烷基，例如乙醯基胺基、丙醯基胺基等。
「胺基烷基」意指被–NR’R”取代的具有一至六個碳原子的直鏈一價烴基或具有三至六個碳的支鏈一價烴基，其中R’和R”獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或烷氧基烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基，每個均如在本文中所定義的，例如胺基甲基、胺基乙基、甲基胺基甲基、𠰌啉基乙基、哌𠯤-1-基乙基等。
「烷氧基」意指-OR基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、或三級丁氧基等。
「烷氧基烷基」意指被至少一個如以上定義的烷氧基（如一或兩個烷氧基）取代的具有一至六個碳原子的直鏈一價烴基或具有三至六個碳的支鏈一價烴基，例如2‑甲氧基乙基、1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
「烷氧基羰基」意指–C(O)OR基團，其中R係如以上定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
「芳基」意指具有6至10個環原子的一價單環或雙環芳族烴基，例如苯基或萘基。
「芳烷基」意指–(伸烷基)-R，其中R係如以上定義的芳基，例如苄基或苯乙基。
除非另有說明，否則「環烷基」意指視需要被一或兩個取代基取代的具有三至十個碳原子的單環飽和一價烴基，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、烷氧基、羥基、和氰基。實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、或環己基等。
「環烷基烷基」意指-(伸烷基)-R基團，其中R係如以上定義的環烷基，例如環丙基甲基、環己基甲基等。
除非另有說明，否則「伸環烷基」意指視需要被一或兩個取代基取代的具有三至六個碳原子的單環飽和二價烴基，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、烷氧基、羥基、以及氰基（每個均如在本文中定義的）。實例包括但不限於伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、或伸環己基等。
「羧基」意指–C(O)OH。
「二烷基胺基」意指-NRR’基團，其中R係R’係如以上定義的烷基，例如二甲基胺基、甲基乙基胺基等。
「胺基磺醯基」意指–SO2 NRR’基團，其中R和R’獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或烷氧基烷基（每個均如在本文中定義的），例如胺基磺醯基、甲基胺基磺醯基、二甲基胺基磺醯基等。
「胺基羰基」意指–CONRR’基團，其中R和R’獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或烷氧基烷基（每個均如在本文中定義的），例如胺基羰基、甲基胺基羰基、二甲基胺基羰基、乙基甲基胺基羰基等。
「胺基羧基」意指–C(O)ONRR’基團，其中R和R’獨立地是氫、烷基、鹵代烷基、羥烷基、或烷氧基烷基（每個均如在本文中定義的），例如胺基羰基氧基、甲基胺基羰基氧基、二甲基胺基羰基氧基等。
「鹵基」意指氟、氯、溴、或碘，較佳的是氟或氯。
「鹵代烷基」意指被一個或多個鹵素原子，例如一至五個鹵素原子，如氟或氯取代的如以上定義的烷基，包括被不同鹵素取代的那些，例如-CH2 Cl、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CF3 、-CF(CH3 )2 等。當烷基僅被氟取代時，在本申請中其可以被稱作氟烷基。
「鹵代烷氧基」意指–OR基團，其中R係如以上定義的鹵代烷基，例如-OCF3 、-OCHF2 等。當R係其中烷基僅被氟取代的鹵代烷基時，在本申請中其可以被稱作氟烷氧基。
「羥烷基」意指被一個或兩個羥基取代的具有一至六個碳原子的直鏈一價烴基或具有三至六個碳的支鏈一價烴基，前提係如果存在兩個羥基，則它們二者不在同一個碳原子上。代表性實例包括但不限於羥基甲基、2-羥基-乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1‑(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基以及2‑(羥基甲基)-3-羥基丙基，較佳的是2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基、以及1‑(羥基甲基)-2-羥基乙基。
「雜環基」意指具有4至10個環原子的飽和或不飽和一價單環或雙環的環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O、和S(O)n 的雜原子，其中n係從0至2的整數，剩餘環原子為C。此外，雜環基環中的一個或兩個環碳原子可以視需要被–CO-基團代替。更確切地，術語雜環基包括但不限於吡咯啶基、哌啶基、高哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、2-側氧基哌啶基、𠰌啉基、哌𠯤基、四氫-哌喃基、硫代𠰌啉基、6,7,8,9-四氫-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮、6,7-二氫嘧啶并[2,1-c][1,4]㗁𠯤-4(9H)-酮等。當雜環基環不飽和時，其可以含有一個或兩個環雙鍵，前提係該環不是芳族的。當雜環基基團含有至少一個氮原子時，在本文中其還被稱作雜環胺基並且是雜環基基團的子集。
除非另有說明，否則「伸雜環基」意指具有4至6個環原子的飽和或不飽和二價單環或雙環的環，其中一個、兩個或三個環原子係選自N、O、和S(O)n 的雜原子，其中n係從0至2的整數，剩餘環原子為C。伸雜環基可以視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、或羥基（每個均如在本文中定義的）。
除非另有說明，否則「雜芳基」意指具有5至10個環原子的一價單環或雙環芳族基團，其中一個或多個（在一個實施方式中，一個、兩個或三個）環原子係選自N、O、或S的雜原子，剩餘環原子為碳。代表性實例包括但不限於吡咯基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、異吲哚基、㗁唑基、異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并㗁唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、三唑基、四唑基等。如在本文中定義的，術語「雜芳基」和「芳基」係互相排斥的。當雜芳基環含有5或6個環原子時，在本文中其也被稱為5員或6員雜芳基。
「雜芳烷基」意指–(伸烷基)-R，其中R係如以上定義的雜芳基，例如苄基或苯乙基。
如本文單獨或組合使用的，術語「側氧基」係指=(O)。
當需要時，本文的任何定義可以與任何其他定義組合使用，來描述複合結構基團。按照慣例，任何此類定義的尾隨元素係附接到母體部分上的元素。例如，複合基團烷氧基烷基意指烷氧基藉由烷基附接到母體分子上。
本揭露還包括具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物或其實施方式的受保護的衍生物。例如，當具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物含有如羥基、羧基、硫醇或含有一個或多個氮原子的任何基團等基團時，該等基團可以被合適的保護基團保護。合適的保護基團的綜合列表可以在T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis [有機合成中的保護基團], 第五版, 約翰·威利父子公司（John Wiley & Sons, Inc.） (2014)中找到，其揭露內容藉由援引以其全文併入本文。具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物的受保護的衍生物可以藉由本領域熟知的方法製備。
本揭露還包括具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物的多晶型形式和氘化形式。術語「前驅藥」係指在體內變得更具活性的化合物。本文所揭露的某些化合物還可以作為前驅藥存在，如在Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism : Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003) [藥物和前驅藥代謝中的水解：化學、生物化學與酶學（Testa, Bernard和Mayer, Joachim M.，威利-VHCA，蘇黎世，瑞士，2003）]中描述的。本文所述之化合物的前驅藥係以下化合物的結構修飾形式：該化合物在生理條件下容易進行化學變化來提供活性化合物。因為在一些情況下前驅藥比化合物或母體藥物更容易投與，所以它們經常是有用的。例如，它們可以是藉由口服投與而生物可利用的，而母體藥物卻不行。本領域已知多種多樣的前驅藥衍生物，如依賴於前驅藥的水解裂解或氧化活化的那些。前驅藥的實例係（但不限於）作為酯（該「前驅藥」）投與的化合物，但是然後代謝水解為羧酸，活性實體。另外的實例包括化合物的肽基衍生物。
具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物的「藥學上可接受的鹽」意指藥學上可接受並且具有希望的母體化合物的藥理活性的鹽。此類鹽包括： 與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的酸加成鹽；或與有機酸如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4‑甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡萄庚酸、4,4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等所形成的酸加成鹽；或 當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）替換所形成的鹽；或與有機鹼（如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇、N-甲基葡糖胺等）配位所形成的鹽。應理解的是藥學上可接受的鹽係無毒的。關於合適的藥學上可接受的鹽的其他資訊可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥學科學], 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA [賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司], 1985中找到，其藉由援引以其全文併入本文。
具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物可以具有不對稱中心。含有不對稱地取代的原子的具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物可以以旋光體或消旋體形式被分離。化合物的單獨立體異構物可以從可商購的含有手性中心的起始材料合成製備，或藉由製備鏡像異構物的產物的混合物隨後分離，如轉化為非鏡像異構物的混合物隨後分離或重結晶、層析技術、在手性層析柱上直接分離鏡像異構物，或本領域已知的任何其他適當的方法來製備。除非明確地指示特定的立體化學或異構物形式，否則所有手性、非鏡像異構物、手性或非鏡像異構物形式的所有混合物、以及消旋體形式均在本揭露的範圍內。熟悉該項技術者還應理解的是當化合物被表示為 (R) 立體異構物時，其可以含有對應的 (S) 立體異構物作為雜質，並且反之亦然。
某些具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物可以作為互變異構物和/或幾何異構物存在。所有可能的互變異構物以及順式和反式異構物，呈單獨的形式和其混合物均在本揭露的範圍內。此外，如在本文中使用的，術語烷基包括所述烷基的所有可能的異構物形式，儘管僅列出了幾個實例。此外，當如芳基、雜芳基、雜環基等環狀基團係被取代的時，它們包括所有位置異構物，儘管僅列出了幾個實例。此外，具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物的所有水合物均在本揭露的範圍內。
具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物還可以在構成此類化合物的一個或多個原子處含有非天然的量的同位素。非天然的量的同位素可以被定義為範圍從在自然界發現的量至所討論的原子的100%的量，其僅在存在一種或多種富含同位素的原子時有所不同。可以摻入本發明的化合物（如具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（以及本文所揭露的其任何實施方式，包括特定化合物））中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、以及碘的同位素，分別如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I、以及125 I。同位素標記的化合物（例如被3 H和14 C標記的那些）可以用在化合物或底物組織分佈測定中。氚化的（即，3 H）和碳-14（即，14 C）同位素因其易於製備和可檢測性而是有用的。此外，用較重的同位素如氘（即，2 H）進行取代可以賦予由更好的代謝穩定性引起的某些治療優勢（例如，增加的體內半衰期或降低的劑量需求）。在一些實施方式中，在本文所揭露的化合物（包括在下表1中）中，一個或多個氫原子被2 H或3 H代替，或一個或多個碳原子被13 C-或14 C-富集碳代替。正電子發射同位素（如15 O、13 N、11 C、和15 F）可用於正電子發射斷層掃描（PET）研究以檢查底物受體佔有率。同位素標記的化合物總體上可以藉由遵照與本文中的方案或實例中揭露的那些類似的程序、藉由用同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑來製備。
「視需要取代的芳基」意指視需要被一個、兩個、或三個取代基取代的芳基，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、烷硫基、烷基磺醯基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、以及氰基。
「視需要取代的芳烷基」意指–(伸烷基)-R，其中R係如以上定義的視需要取代的芳基。
「視需要取代的雜芳基」意指視需要被一個、兩個或三個取代基取代的如以上定義的雜芳基，該取代基獨立地選自烷基、烷硫基、烷基磺醯基、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、烷氧基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、以及氰基。
「視需要取代的雜芳烷基」意指–(伸烷基)-R，其中R係如以上定義的視需要取代的雜芳基。
「視需要取代的雜環基」意指視需要被一個、兩個或三個取代基取代的如以上定義的雜環基，該取代基獨立地選自烷基、烷硫基、烷基磺醯基、、環烷基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥烷基、烷氧基、烷氧基烷基、胺基烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、以及氰基。
「視需要取代的雜環基烷基」意指–(伸烷基)-R，其中R係如以上定義的視需要取代的雜環基。
「藥學上可接受的載體或賦形劑」意指總體上安全、無毒，並且既不是生物學上也不是其他方面不希望的可用於製備藥物組成物的載體或賦形劑，並且包括可為獸用以及人類藥用接受的載體或賦形劑。如本說明書和申請專利範圍中所用的「藥學上可接受的載體/賦形劑」包括一種和超過一種的此種賦形劑。
如本文所使用的術語「約」旨在限定它所修飾的數值，表示此值在誤差界限內可變。當未列出特定的誤差界限（如在數據圖或表中給出的平均值的標準差）時，術語「約」應理解為意指涵蓋 ± 10%、較佳的是 ± 5%的範圍，包括所列舉值和範圍。
如本文所使用的，術語「疾病」旨在通常與術語「障礙」、「綜合症」和「病症」（如在醫學病症中）同義並且可以與該等術語互換使用，因為所有該等都反映了人類或動物體的或其部位之一的損害了正常功能的異常情況，典型地表現為區別的體征和症狀，並且使人或動物有減少的壽命期限或生活品質。
術語「組合療法」意指投與兩種或更多種治療劑來治療本揭露中所述之疾病或障礙。這種投與涵蓋以基本上同時的方式共投與該等治療劑，如在具有固定比例活性成分的單個膠囊中或者在針對每種活性成分的多個分開的膠囊中。此外，這種投與還涵蓋以順序方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，治療方案將在治療本文所述的病症或障礙中提供藥物組合的有益作用。
術語「患者」通常與術語「受試者」同義，並且包括所有哺乳動物，包括人。患者的實例包括人、牲畜（如牛、山羊、綿羊、豬和兔）和寵物（如狗、貓、兔和馬）。較佳的是，患者係人。
疾病的「治療（treating或treatment）」包括： (1) 預防疾病，即使得在可能暴露於或易患疾病但還未經歷或顯示疾病症狀的哺乳動物中疾病的臨床症狀不發展； (2) 抑制疾病，即阻止或降低疾病或其臨床症狀的發展；或 (3) 緩解疾病，即使得疾病或其臨床症狀消退。在一個實施方式中，治療（treating或treatment）意指以上的 (2) 或 (3)。
「治療有效量」意指當向患者投與以便用於治療疾病時，足以影響該疾病的此類治療的具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物或其藥學上可接受的鹽的量。「治療有效量」將根據化合物、疾病及其嚴重性以及待治療的哺乳動物的年齡、體重等而變化。
關於SHP2的術語「抑制」和「降低」或該等術語的任何變體包括任何可測量的減少或完全抑制以實現希望的結果。例如，相比於正常情況，可以存在這樣的減少：約、至多約、或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、或更多、或其中可衍生的任何範圍的 SHP2活性下降。
代表性的具有式 (I) 之化合物揭露於下表 (I) 中 [表1]
化合物 # 結構 名稱  
1 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
2 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((R)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
3 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
4 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
5 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
6 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
7 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇  
8 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇  
9 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
10 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
11 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
12 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
13 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(氧雜環丁-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
14 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
15 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(2-甲氧基乙氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
16 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(環丙基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
17 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤]-4'-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
18 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇  
19 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇  
20 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-甲腈  
21 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲基磺醯基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
22 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯  
23 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯  
24 (6-(((6aS,8S)-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡𠯤-2-基)甲醇  
25 (6-(((6aS,8R)-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡𠯤-2-基)甲醇  
26 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((R)-6a,7,9,10-四氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
27 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a,7,9,10-四氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
28 4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,9,10-四氫-6H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻𠯤并[4,3-d][1,4]㗁𠯤8,8-二氧化物  
29 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
30 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
31 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
32 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
33 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
34 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((氧雜環丁-3-基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
35 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-2-胺基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇甲酸酯  
36 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
37 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
38 (3-((S)-5-胺基-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
39 (3-((S)-5-胺基-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
40 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((甲氧基甲氧基)甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
41 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(羥甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇  
  42 (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
  43 (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
  44 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
  45 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
  46 (S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
  47 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
  48 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
  49 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-5-甲基吡𠯤-2-基)甲醇
  50 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
  51 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
  52 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
  53 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)甲醇
  54 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)甲醇
所考慮的具有式 (I) 之化合物揭露於下表2中
II-1 6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-2 2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-3 6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-4 2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-5 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-5-甲基吡𠯤-2-基)甲醇
II-6 (S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-7 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-8 (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
II-9 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺
II-10 6-胺基-2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-11 2-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-5-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮
II-12 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
II-13 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
II-14 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇
II-15 (S)-1'-(5-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-16 (S)-1'-(5-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-17 (S)-1'-(5-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-18 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-19 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
II-20 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺
實施方式：
在以下進一步的實施方式1-36中，本揭露包括：
1.     在實施方式1中，提供了如在以上發明內容中描述的具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式1的第一子實施方式中，該化合物係具有式 (I) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在實施方式1的第二子實施方式中，該化合物係具有式 (IA) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在實施方式1的第三子實施方式中，該化合物係具有式 (IB) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。在實施方式1的第四子實施方式中，該化合物係具有式 (IC) 之化合物或其藥學上可接受的鹽。
2.     在實施方式2中，如實施方式1和實施方式1中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (II) 之結構：（即Z1 係具有式 (a) 之基團） (II)。
3.     在實施方式3中，如實施方式1和2以及其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (IIA) 之結構： (IIA)。
4.     在實施方式4中，如實施方式1和實施方式1中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (III) 之結構：（即Z1 係具有式 (b) 之基團） (III)。
5.     在實施方式5中，如實施方式1和4以及其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (IIIA) 之結構： (IIIA)。
6.     在實施方式6中，如實施方式1至5和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中E係O並且A係CH2 或鍵。
7.     在實施方式7中，如實施方式1至5和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中E係O並且A係鍵。
8.     在實施方式8中，如實施方式3和其中含有的子實施方式所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (IIB) 之結構： (IIB)。
9.     在實施方式9中，如實施方式5和其中含有的子實施方式所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (IIIB) 之結構： (IIIB)
10.   在實施方式10中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、-OC(O)NRi Rj 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 ，並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、或-NRp Rq 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）。
11.   在實施方式11中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係-Y-M（其中Y係鍵或O，並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、或-S(O)2 NRn Ro 取代。
12.   在實施方式12中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係-Y-M（其中Y係鍵並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O-Ra 取代，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
13.   在實施方式13中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係-Y-M（其中Y係鍵並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)ORa 取代，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
14.   在實施方式14中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係-ORa ，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
15.   在實施方式15中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係-O(alk)ORb ，其中Rb 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
16.   在實施方式16中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係氫、氟、氰基、甲氧基、羥基、環戊基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、氧雜環丁-3-基氧基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲基磺醯基、胺基羰基氧基、吡唑-1-基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
17.   在實施方式17中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
18.   在實施方式18中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
19.   在實施方式19中，如實施方式1至9和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Z係氟。
20.   在實施方式20中，如實施方式1至19和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9 和R13 係氫。
21.   在實施方式21中，如實施方式1至19和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9 和R13 係胺基。
21A.在實施方式21A中，如實施方式1至19和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9 和R13 係甲基。
21B.在實施方式21B中，如實施方式1至19和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R9 和R13 獨立地是氫、烷基、或胺基。
22.   在實施方式22中，如實施方式1至21B和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係S。
23.   在實施方式23中，如實施方式1至21B和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係S(O)或S(O)2 。
24.   在實施方式24中，如實施方式1至21B和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係鍵。
25.   在實施方式25中，如實施方式1至24和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係CR7 R8 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基。在實施方式25的一個子實施方式中，L係CH2 。在實施方式25的另一個子實施方式中，L係C(CH3 )2 。
26.   在實施方式26中，如實施方式1至3、6-8、和10至25以及其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10 係羥烷基。在實施方式26的第一子實施方式中，R10 係羥甲基。
27.   在實施方式27中，如實施方式1至3、6-8、和10至25以及其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10 係烷基磺醯基。在實施方式27的第一子實施方式中，R2 係甲基磺醯基或乙基磺醯基。
27A.在實施方式27A中，如實施方式1至3、6-8、和10至25以及其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R10 係氫。
28.   在實施方式28中，如實施方式11至25和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14 係氫。
29.   在實施方式29中，如實施方式11至25和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R14 係-烷基。在第一子實施方式中，R14 係甲基。
30.   在實施方式30中，如實施方式1至29和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R11 和R15 選自胺基和胺基烷基；並且R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、和雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基和雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、和氰基。在實施方式30的子實施方式中，R11 和R15 係胺基甲基，並且R12 和R16 係甲基。
31.   在實施方式31中，如實施方式1至29和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環：。
在實施方式31的第一子實施方式中，式 (c) 之環係：。
在實施方式31的第二子實施方式中，式 (c) 之環係。
32.   在實施方式32中，如實施方式1至29和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成式 (c) 之環：。
在實施方式32的第一實施方式中，式 (c) 之環係： 33.      在實施方式33中，如實施方式1至32和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、或羥基、胺基。在第一子實施方式33中，R1 、R2 、R3 、和R4 中的一個係氫，並且R1 、R2 、R3 、和R4 中的剩餘三個獨立地選自氫、甲基、氟、甲氧基、羥基、或胺基。在第二子實施方式33中，R1 、R2 、R3 、和R4 中的兩個或三個係氫，並且R1 、R2 、R3 、和R4 中的剩餘一個或兩個獨立地選自氫、甲基、氟、甲氧基、羥基、或胺基。在第三子實施方式33中，R1 、R2 、R3 、和R4 係氫。
34.   在實施方式34中，如實施方式1至32和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係氫、烷基、鹵基、或胺基，並且R6 係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、或氰基。
35.   在實施方式35中，如實施方式1至32和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R5 係氫、氯、甲基、或胺基，並且R6 係氫、甲基、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、或甲氧基。
36.   在實施方式34中，如實施方式1至32和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，R5 和R6 係氫。
應理解，以上所述的實施方式包括本文列出的實施方式和子實施方式的所有組合。例如，實施方式31以及實施方式31的第一和第二子實施方式中列出的式 (c) 之環可以獨立地與實施方式1-30和32-36和/或其中含有的子實施方式中的一個或多個組合。
另外的實施方式包括以下實施方式37-63：
37.   一種具有式 (I’) 之化合物： (I’) 其中： A係被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代的或，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、胺基、環烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、烷氧基烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-S(O)R、S(O)2 R、-C(O)R、-OR’、-NR’C(O)R、-NR’SO2 R、-OC(O)NR’R”、-C(O)NR’R”、-S(O)2 NR’R”、-NR’R”、或-NR’C(O)C(O)R，其中R係烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R’’獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基；或當Rc 和Ra 附接至環烷基或稠合的雜芳基環的同一個碳時，則Rc 和Ra 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； 或A具有結構 (d)： (d) 其中： t係0、1或2； 環E係含有獨立地選自O、N、S、和SO2 的1或2個雜原子的4至7員雜環，其中剩餘原子係碳；並且W係O、CH2 、或N；其被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、胺基、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、或烷氧基；或當Ra 和Rc 附接至同一個碳原子時，Ra 和Rc 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基 Q1 係N或CR1 ，其中R1 係氫或氘； Q2 係N或CH、或CD； R2 係烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基； 並且係具有式 (a) 或 (b) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2，其中當n係2時，則CH2 中的一個可以被O、S、或SO2 代替；前提係m + n係1、2、或3； k係0、1、或2； z係0、1、或2； Rd 各自獨立地是氫、烷基或鹵素； Re 和Re1 獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基或側氧基；或 當Re 和Re1 附接至同一個碳原子時，則Re 和Re1 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； Rf 和Rg 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Rh 各自獨立地是烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基、氰基、或側氧基；或 當一個Rh 連接至哌啶 (b) 環的碳2或3並且第二Rh 附接至哌啶 (b) 環的碳5或6時，氮原子在1位，則第一和第二Rh 組合形成伸烷基鏈； 環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括X和X1 在內含有獨立地選自N、O、和S的一至三個雜原子，並且環D可以視需要被一個或兩個基團取代，該基團獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、環烷基、雜環基、雜芳基、以及醯胺基； X和X1 獨立地是N或C，前提係X和X1 中的僅一個可以為N； R3 係胺基或胺基烷基； R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、胺基、胺基烷基、烷基亞碸、或烷基磺醯基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Rk 和Rm 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、雜環基、和雜芳基；或 當Rn 和Ro 附接至同一個碳原子時，則Rn 和Ro 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基；或 其藥學上可接受的鹽。
38.   如實施方式37所述之化合物，其具有式 (I’A) 之結構： (I’A) 其中： A係被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代的或，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、胺基、環烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-S(O)R、S(O)2 R、-C(O)R、-NR’C(O)R、-NR’SO2 R、-C(O)NR’R”、-S(O)2 NR’R”、-NR’R”、或-NR’C(O)C(O)R，其中R係烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R’’獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基；或當Rc 和Ra 附接至環烷基或稠合的雜芳基環的同一個碳時，則Rc 和Ra 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； A具有結構 (d)： (d) 其中： t係0、1或2； 環E係含有獨立地選自O、N、S、和SO2 的1或2個雜原子的4至7員雜環，其中剩餘原子係碳；並且W係O、CH2 、或N；其視需要被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、胺基、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、或烷氧基；或當Ra 和Rc 附接至同一個碳原子時，Ra 和Rc 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； Q1 係N或CR1 ，其中R1 係氫或氘； Q2 係N或CH、或CD； R2 係烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基； 並且係具有式 (a) 或 (b) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2；前提係m + n係1、2、或3； k係0、1、或2 z係0、1、或2 Rd 各自獨立地是氫、烷基或鹵素； Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基或側氧基； Rf 和Rg 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Rh 各自獨立地是烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基、氰基、或側氧基；或 當一個Rh 連接至哌啶 (b) 環的碳2或3並且第二Rh 附接至哌啶 (b) 環的碳5或6時，氮原子在1位，則第一和第二Rh 組合形成伸烷基鏈； 環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括X和X1 在內含有獨立地選自N、O、和S的一至三個雜原子，並且環D可以視需要被一個或兩個基團取代，該基團獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、環烷基、雜環基、雜芳基、以及醯胺基； X和X1 獨立地是N或C，前提係X和X1 中的僅一個可以為N； R3 係胺基或胺基烷基； R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、胺基、胺基烷基、烷基亞碸、或烷基磺醯基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Rk 和Rm 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、雜環基、和雜芳基；或 其藥學上可接受的鹽。
39.   一種具有式 (I’B) 之化合物： (I’B) 其中： A係被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代的或，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-S(O)R、S(O)2 R、-C(O)R、-NR’C(O)R、-NR’SO2 R、-C(O)NR’R”、-S(O)2 NR’R”、-NR’R”、或-NR’C(O)C(O)R，其中R係烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R’’獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； Q1 係N或CR1 ，其中R1 係氫或氘； Q2 係N或CH、或CD； R2 係烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基； 並且係具有式 (a) 或 (b) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2；前提係m + n係1、2、或3； k係0、1、或2 z係0、1、或2 Rd 各自獨立地是氫、烷基或鹵素； Re 係氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基或側氧基； Rf 和Rg 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Rh 各自獨立地是烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基、氰基、或側氧基；或 當一個Rh 連接至哌啶 (b) 環的碳2或3並且第二Rh 附接至哌啶 (b) 環的碳5或6時，氮原子在1位，則第一和第二Rh 組合形成伸烷基鏈； 環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括X和X1 在內含有獨立地選自N、O、和S的一至三個雜原子，並且環D可以視需要被一個或兩個基團取代，該基團獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、環烷基、雜環基、雜芳基、以及醯胺基； X和X1 獨立地是N或C，前提係X和X1 中的僅一個可以為N； R3 係胺基或胺基烷基； R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、雜環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基本身或作為芳烷基或雜芳烷基的一部分被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、胺基、胺基烷基、烷基亞碸、或烷基磺醯基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Rk 和Rm 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、雜環基、和雜芳基；或 其藥學上可接受的鹽。
40.   一種具有式 (I’C) 之化合物： (I’C) 其中： A係被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代的或，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、胺基、環烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-NHCOR、或-NR’R”，其中R係烷基、環烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R”獨立地是氫或烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基；或當Rc 和Ra 附接至環烷基或稠合的雜芳基環的同一個碳時，則Rc 和Ra 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； A具有結構 (d)： (d) 其中： t係0、1或2； 環E係含有獨立地選自O、N、S、和SO2 的1或2個雜原子的4至7員雜環，其中剩餘原子係碳；並且W係O、CH2 、或N；其視需要被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、胺基、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、或烷氧基；或當Ra 和Rc 附接至同一個碳原子時，Ra 和Rc 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
Q1 係N或CR1 ，其中R1 係氫或氘； Q2 係N、CH、或CD； R2 係烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； L係鍵、O、S、SO、SO2 、或CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基； 並且係具有式 (a) 或 (b) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2；前提係m + n係1、2、或3； Rd 係氫或烷基； Re 係氫、烷基、鹵素、或側氧基； Rh 獨立地是烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基、氰基、或側氧基； 環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括X和X1 在內含有獨立地選自N、O、或S的一至三個雜原子，並且環D可以視需要被烷基取代； X和X1 獨立地是N或C，前提係X和X1 中的僅一個可以為N； R3 係胺基或胺基烷基； R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、或烷基磺醯基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、SO、SO2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或側氧基；或 其藥學上可接受的鹽。
41.   一種具有式 (I’D) 之化合物： (I’D) 其中： A係被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代的或，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-NHCOR、或-NR’R”，其中R係烷基、環烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R”獨立地是氫或烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； Q1 係N或CR1 ，其中R1 係氫或氘； Q2 係N、CH、或CD； R2 係烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； L係鍵、O、S、SO、SO2 、或CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基； 並且係具有式 (a) 或 (b) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2；前提係m + n係1、2、或3； Rd 係氫或烷基； Re 係氫、烷基、鹵素、或側氧基； Rh 獨立地是烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、羥基、氰基、或側氧基； 環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括X和X1 在內含有獨立地選自N、O、或S的一至三個雜原子，並且環D可以視需要被烷基取代； X和X1 獨立地是N或C，前提係X和X1 中的僅一個可以為N； R3 係胺基或胺基烷基； R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、或烷基磺醯基；或 R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、SO、SO2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、或側氧基；或 其藥學上可接受的鹽。
42.   在實施方式42中，如實施方式37至41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (III’) 之結構： (III’)
43.   在實施方式43中，如實施方式37至41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (IV’) 之結構： (IV’)
44.   在實施方式44中，如實施方式37至41中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (V’) 或 (VI’) 之結構：或 (V’)            (VI’) 在實施方式44的一個子實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽具有結構 (V)。在實施方式44的另一個子實施方式中，化合物或其藥學上可接受的鹽具有結構 (VI)。
45.   在實施方式45中，如實施方式37至43和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氫。
46.   在實施方式46中，如實施方式37至43和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R1 係氘。
47.   在實施方式47中，如實施方式37至46和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係S。
48.   在實施方式48中，如實施方式37至46和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係S(O)或S(O)2 。
49.   在實施方式49中，如實施方式37至46和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係鍵。
50.   在實施方式50中，如實施方式37至46和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中L係CR5 R6 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基。在實施方式50的一個子實施方式中，L係CH2 。在實施方式50的另一個子實施方式中，L係C(CH3 )2 。
51.   在實施方式51中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係羥烷基。在實施方式51的第一子實施方式中，R2 係羥甲基。
52.   在實施方式52中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基磺醯基。在實施方式52的第一子實施方式中，R2 係甲基磺醯基或乙基磺醯基。
53.   在實施方式53中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷基亞碸。在實施方式53的第一子實施方式中，R2 係甲基亞碸、乙基亞碸、或異丙基亞碸。在實施方式53的第二子實施方式中，R2 係甲基亞碸。
54.   在實施方式54中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係-CD2 OH。
55.   在實施方式55中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係烷氧基羰基、胺基磺醯基或胺基羰基。在實施方式55的第一子實施方式中，R2 係–S(O)2 NH2 。在實施方式55的第二子實施方式中，R2 係-CONH2 。在實施方式55的第三子實施方式中，R2 係–C(O)CH3 。
56.   在實施方式56中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係羥基。
57.   在實施方式57中，如實施方式37至50和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R2 係鹵基。在實施方式57的子實施方式中，R2 係氯。
58.   在實施方式58中，如實施方式37至57和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：係具有式 (a) 之環： 其中： m係0、1、或2； n係0、1、或2，其中當n係2時，則CH2 中的一個可以被O、S、或SO2 代替；前提係m + n係1、2、或3； k係0、1、或2 z係0、1、或2 Rd 各自獨立地是氫、烷基或鹵素； Re 和Re1 獨立地是氫、烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基或側氧基；或 當Re 和Re1 附接至同一個碳原子時，則Re 和Re1 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
在實施方式58的第一實施方式中，係具有下式的環：。
59.   在實施方式59中，如實施方式37至57和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：係具有式 (a) 之環： 在實施方式59的第一子實施方式中，係： 在實施方式59的第二子實施方式中，係： 在實施方式59的第三子實施方式中，係或。
60.   在實施方式60中，如實施方式37至57和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中係： 較佳的是其中z係1，並且 其中R3 係胺基或胺基烷基；並且 R4 係烷基、環烷基烷基、鹵基、羥基、胺基、烷氧基羰基、羥烷基、烷氧基烷基、5或6員雜芳基、或4至6員雜環基，其中雜芳基或雜環基被Ri 和/或Rj 取代，Ri 和Rj 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、或烷基磺醯基。在實施方式60的子實施方式中，z係0，R3 係胺基甲基，並且R4 係甲基。
61.   在實施方式61中，如實施方式37至57和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中係 較佳的是其中z係1，並且 其中R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Rk 和Rm 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、雜環基、和雜芳基；或 當Rn 和Ro 附接至同一個碳原子時，則Rn 和Ro 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基； 在實施方式61的第一子實施方式中，
62.   在實施方式62中，如實施方式37至57和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中係 較佳的是其中z係1，並且 其中R3 和R4 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： m1係0、1、或2； n1係0、1、或2；前提係m1 + n1係1、2、或3； Rk 和Rm 獨立地是氫、烷基或鹵代烷基； Y和Z中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Y和Z中的另一個係CH2 ；並且其中具有式 (c) 之環被Rn 和/或Ro 取代，Rn 和Ro 獨立地選自氫、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、雜環基、和雜芳基。
在實施方式62的第一子實施方式中，係： 在實施方式62的第二子實施方式中，係：。
在實施方式62的第三子實施方式中，係： 在實施方式62的第四子實施方式中，係。
63.   在實施方式63中，如實施方式37至60和其中含有的子實施方式中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、胺基、環烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、烷氧基、視需要取代的雜環基、視需要取代的芳基、視需要取代的雜芳基、-S(O)R、S(O)2 R、-C(O)R、-NR’C(O)R、-NR’SO2 R、-C(O)NR’R”、-S(O)2 NR’R”、-NR’R”、或-NR’C(O)C(O)R，其中R係烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，並且R’和R’’獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基，或R’和R”與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基；或 當Rc 和Ra 附接至環烷基或稠合的雜芳基環的同一個碳時，則Rc 和Ra 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
在實施方式63的第一子實施方式中，Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、胺基、環烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、和氰基，並且Rc 係氫或-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、或視需要取代的雜環基。
在實施方式63的第二子實施方式中，Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、和氰基，並且Rc 係氫或-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、或視需要取代的雜環基。
在實施方式63的第三子實施方式中，Ra 和Rb 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、和氰基，並且Rc 係氫或-NR’R”，其中R’和R”獨立地是氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、或視需要取代的雜環基。
在實施方式63的第四子實施方式中，Ra 和Rb 獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羥基、或氰基，並且Rc 係氫。
在實施方式63的第五子實施方式、以及其中的第一子實施方式中，環A具有結構 (d)： (d) 其中： t係0、1或2； 環E係含有獨立地選自O、N、S、和SO2 的1或2個雜原子的4至7員雜環，其中剩餘原子係碳；並且W係O、CH2 、或N；其被Ra 、Rb 、和/或Rc 取代，其中Ra 和Rb 獨立地選自氫、胺基、烷基、烷基二烯基、烯基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基烷基、羧基、和烷氧基羰基，並且Rc 係氫、烷基、鹵基、羥基、或烷氧基；或 當Ra 和Rc 附接至同一個碳原子時，Ra 和Rc 與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
在第五子實施方式的第一實施方式中，環A係。在第四子實施方式的第二實施方式中，環A係： 在第五子實施方式的第二實施方式中，環A係： 在實施方式63的第六子實施方式中，環A係： 。
應理解，以上所述的實施方式37至63包括本文列出的實施方式和子實施方式的所有組合。例如，實施方式63的第五子實施方式中列出的環A可以獨立地與實施方式35至62和/或其中含有的子實施方式中的一個或多個組合。
另外的實施方式包括以下實施方式66至112：
66.   一種具有式 (I) 之化合物： (I) 其中： A和E獨立地選自鍵、CH2 、O、NH、S、和S(O)2 ； Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、和雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、-NRr C(O)C(O)Rs 或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)Rc 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-NRr C(O)C(O)Rs 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）；其中每個y係0或1，每個alk係伸烷基，並且Rc 、Rd 、Rf 、Rh 、和Rs 各自獨立地是烷基、環烷基、環烷基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；並且Ra 、Rb 、Re 、Rg 、Ri 、Rj 、Rk 、Rm 、Rn 、Ro 、Rp 、Rq 、Rr 、和Rs 各自獨立地是氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、羥烷基、烷氧基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、視需要取代的芳烷基、視需要取代的雜芳基、或視需要取代的雜芳烷基；或者，彼此獨立地，每個Ri 和Rj 、Rk 和Rm 、Rn 和Ro 、以及Rp 和Rq 與它們所附接的氮原子一起形成視需要取代的雜環基； R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； 或者，R1 和R2 以及R3 和R4 中的一個，當附接至同一個碳時，組合形成側氧基、烷基二烯基、3至6員伸環烷基、或4至6員視需要取代的伸雜環基； R5 和R6 獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基，或其中R5 和R6 中的一個係視需要取代的雜環基並且R5 和R6 中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基、以及胺基烷基； L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2 、或CR7 R8 ，其中R7 和R8 獨立地是氫或烷基； Z1 係具有式 (a) 或 (b) 之基團：或 (a)              (b) 其中： R9 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R10 係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2 OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基、或烷氧基羰基； R13 係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基、或鹵代烷基； R14 係氫、烷基或鹵代烷基； R11 和R15 選自胺基和胺基烷基； R12 和R16 選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基； 或R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環： 其中： e係0、1、或2； k係0、1、或2，前提係e + k係1、2、或3； q係0、1、或2、或3； R17 和R18 獨立地選自氫、烷基、環烷基以及鹵代烷基； R19 各自獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、烷基亞碸、烷基磺醯基、側氧基、環烷基、視需要取代的雜環基、以及視需要取代的雜芳基；或 當兩個R19 基團附接至同一個碳原子時，該兩個R19 基團與它們所附接的碳原子一起形成伸環烷基或伸雜環基。
環D不存在或存在；其中： (i)        當環D不存在時，則Q和W中的一個係CH2 、O、S、S(O)、S(O)2 、或NH；並且Q和W中的另一個係CH2 ；並且 (ii)       當環D存在時，則Q和W獨立地是N或C，前提係Q和W中的僅一個係N；並且環D係苯基或5或6員雜芳基環，該雜芳基環包括Q和W在內含有一至三個獨立地選自N、O、和S的雜原子，並且環D視需要被一個或兩個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、胺基烷基、羧基、以及視需要取代的雜環基； 或其藥學上可接受的鹽。
67.   如實施方式66所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (II) 之結構： (II)。
68.   如實施方式67或68所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (IIA) 之結構： (IIA)。
69.   如實施方式66所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (III) 之結構： (III)。
70.   如實施方式66或69所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中該化合物具有式 (IIIA) 之結構： (IIIA)。
71.   如實施方式66至70中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E係O並且A係CH2 或鍵。
72.   如實施方式66至70中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，E係O並且A係鍵。
73.   如實施方式68所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (IIB) 之結構： (IIB)。
74.   如實施方式70所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其具有式 (IIIB) 之結構： (IIIB)。
75.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、環烷基、雜環基、雜芳基（其中環烷基、雜環基、以及雜芳基視需要被一至三個鹵基取代）、-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、-OC(O)NRi Rj 、-S(O)2 NRn Ro 、-NRp Rq 、或-Y-M（其中Y係鍵、O、或SO2 ，並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)y Ra 、-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、或-NRp Rq 取代，並且環烷基、雜環基、和雜芳基視需要進一步被1至3個鹵基取代）。
76.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係-Y-M（其中Y係鍵或O並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)ORb 、-S(O)2 Rd 、-NRe C(O)Rf 、-NRg SO2 Rh 、-OC(O)NRi Rj 、-C(O)NRk Rm 、或-S(O)2 NRn Ro 取代。
77.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係-Y-M（其中Y係鍵並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O-Ra 取代，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
78.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係-Y-M（其中Y係鍵並且M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基被-O(alk)ORa 取代，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
79.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係-ORa ，其中Ra 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
80.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係-O(alk)ORb ，其中Rb 係烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基烷基、視需要取代的雜環基、視需要取代的雜環基烷基、視需要取代的芳基、或視需要取代的雜芳基。
81.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係氫、氟、氰基、甲氧基、羥基、環戊基氧基、四氫呋喃-3-基氧基、氧雜環丁-3-基氧基、甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲基磺醯基、胺基羰基氧基、吡唑-1-基、羥甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
82.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
83.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
84.   如實施方式66至74中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，Z係氟。
85.   如實施方式66至84中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9 和R13 係氫。
86.   如實施方式66至84中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9 和R13 係胺基。
87.   如實施方式66至84中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9 和R13 係胺基。
88.   如實施方式66至84中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9 和R13 係甲基。
89.   如實施方式66至84中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R9 和R13 獨立地是氫、烷基或胺基。
90.   如實施方式66至89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L係S。
91.   如實施方式66至89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L係S(O)或S(O)2 。
92.   如實施方式66至89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L係鍵。
93.   如實施方式66至89中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，L係CR7 R8 ，其中R5 和R6 獨立地是氫或烷基。
94.   如實施方式66至68、71至73和75至93中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R10 係羥烷基。
95.   如實施方式66至68、71至73和75至93中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R10 係羥甲基。
96.   如實施方式66、69至72、以及74至93中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R14 係氫或甲基。
97.   如實施方式66至96中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中： R11 和R15 選自胺基和胺基烷基；並且R12 和R16 獨立地選自氫、氰基、鹵基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、以及雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基、雜環基以及雜芳基視需要被一至三個取代基取代，該取代基獨立地選自烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、以及氰基。
98.   如實施方式97所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R11 和R15 係胺基甲基，並且R12 和R16 係甲基。
99.   如實施方式66至96中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環：。
100. 如實施方式99所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，具有式 (c) 之環係：
101. 如實施方式66至96中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R11 和R12 、以及R15 和R16 與它們所附接的碳原子一起形成具有式 (c) 之環：
102. 如實施方式101所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，具有式 (c) 之環係：
103. 如實施方式66至102中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 、R2 、R3 、和R4 獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、和羥基、胺基。
104. 如實施方式103所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 、R2 、R3 、和R4 係氫並且R1 、R2 、R3 、和R4 中的剩餘三個獨立地選自氫、甲基、氟、甲氧基、羥基、和胺基。
105. 如實施方式103所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R1 、R2 、R3 、和R4 係氫。
106. 如實施方式66至105中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5 係氫、烷基、鹵基、或胺基，並且R6 係氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、或氰基。
107. 如實施方式106所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R5 和R6 係氫。
108. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式66至107中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的賦形劑。
109. 一種用於治療藉由抑制患者中SHP2可治療的疾病的方法，該方法包括向患者、較佳的是對此類治療有需要的患者投與治療有效量的如實施方式66至107中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，或該方法包括向患者、較佳的是對此類治療有需要的患者投與藥物組成物，該藥物組成物包含如實施方式66至107中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽、以及藥學上可接受的賦形劑。
110. 如實施方式109所述之方法，其中該疾病係癌症。
111. 如實施方式110所述之方法，其中該癌症選自肺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、腎癌、乳癌、胰臟癌、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、以及急性骨髓細胞白血病。
112. 如實施方式109所述之方法，其中該疾病選自努南氏症和Leopard症候群。通用合成方案
本揭露之化合物可以藉由以下示出的反應方案中描繪的方法來製備。
用於製備該等化合物的起始材料和試劑係可從商業供應商（如奧德里奇化工有限公司（Aldrich Chemical Co.）（密爾沃基，威斯康辛州）、巴亨公司（Bachem）（托倫斯，加利福尼州）、或西格瑪公司（Sigma）（聖路易斯，密蘇里州））獲得的，或係藉由熟悉該項技術者已知的方法、依照在以下參考文獻中所述的程序製備的，如費塞爾和費塞爾的有機合成試劑（Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis），第1-17卷（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），1991）；羅德氏碳化合物化學（Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds），第1-5卷以及增刊（愛思唯爾科學出版社（Elsevier Science Publishers），1989）；有機反應（Organic Reactions），第1-40卷（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），1991）；馬奇的高等有機化學（March’s Advanced Organic Chemistry）（約翰·威利父子出版公司（John Wiley and Sons），第4版）以及拉羅克的綜合有機轉化（Larock’s Comprehensive Organic Transformations）（VCH出版公司（VCH Publishers Inc.），1989）。該等方案僅是可以合成本揭露之化合物的一些方法的說明，並且可以對該等方案做出多種修改，並且熟悉該項技術者閱讀本揭露時將得到啟示。如果需要，可以使用常規技術將反應的起始材料和中間體、以及最終產物分離並純化，該等常規技術包括但不限於過濾、蒸餾、結晶、層析法等。此類材料可以使用常規手段來表徵，該等常規手段包括物理常數和光譜數據。
除非相反地規定，本文中描述的反應在大氣壓下在從約–78ºC至約150ºC的溫度範圍內，如從約0ºC至約125ºC，並且進一步如在約室溫（或環境溫度）下例如約20ºC下發生。通用合成方案
具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物（其中L係S並且其他基團如在發明內容中定義的）可以如在以下方案1中說明和描述的製備。
方案 1 在過渡金屬催化劑（如Pd2 (dba)3 ）和xantphos的存在下在標準偶聯條件下，將具有式1-a 的化合物（其中X1 係鹵素，其中Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、和R6 係如在發明內容中定義的或係其先質基團，並且E和A係如在發明內容中定義的）與具有式1-d 的化合物（其中M1 係金屬如鈉或鉀）偶聯產生具有式 (I) 之 化合物。如果具有式1-a 的化合物被胺基取代，則在偶聯反應之前可以使用合適的保護基團（如胺基甲酸三級丁酯）保護該胺基。藉由本領域中熟知的方法將胺基保護基團去除然後產生具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物。
可替代地，具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物可以藉由以下方法製備：在過渡金屬催化劑（如Pd2 (dba)3 ）和xantphos的存在下在標準偶聯條件下使具有式1-a 的化合物與3-巰基丙酸酯反應，以提供具有式1-b 的化合物，其中R’係烷基（如3-甲基庚烷）。用鹼（如三級丁醇鉀、三級‑丁醇鈉、甲醇鈉等）處理具有式1-b 的化合物提供具有式1-c 的化合物作為硫代鹽，其中M+ 係金屬離子，如鉀或鈉。將1-c 與具有式1-e 或式1-f （其中X2 或X3 係鹵基）的化合物偶聯提供具有式 (I)、(IA)、(IB)、或 (IC) 之化合物，其中Z1分別是具有式 (a) 或 (b) 之基團。
具有式1-a 的化合物（其中X1 係鹵素，E係O，並且A、E、Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 係如在發明內容中定義的或係其先質基團）可以如在以下方法1和2中說明並描述的來製備。
方法 (1) ： 在光延（Mitsunobu）條件下，例如使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，將具有式2-b 的化合物（其中R5 和R6 係如在發明內容中定義的或係其先質基團）與具有式2-a 的醇（其中PG係合適的胺基保護基團，如Boc）偶聯，提供具有式2-c 的化合物。具有式2-b 的化合物係可商購的或它們可以藉由本領域中熟知的方法製備。例如，2-氟吡啶-3-醇係可商購的。具有式2-a 的化合物係可商購的或它們可以藉由本領域中熟知的方法製備。例如，(S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(R)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(2S,4R)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(S)-4,4-二氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(2S,4R)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯、(S)-6-(羥甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-甲酸三級丁酯、(R)-3-(羥甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯、(S)-3-(羥甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯、(R)-2-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯、(S)-2-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯係可商購的。
將胺基保護基團去除提供具有式2-d 的化合物。例如，可以在酸性條件下（如HCl在二㗁𠮿中）將Boc基團裂解。用鹼（如K2 CO3 、碳酸鈉等）將化合物2-d 環化提供具有式2-e 的化合物。使用烷基鋰（如n-BuLi）將化合物2-e 鋰化，然後用碘捕獲，提供具有式1-a 的化合物。
方法 (2) 可替代地，在光延條件下，例如使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯基膦，將具有式3-a 的化合物（其中X1 係鹵素，R5 和R6 係如在發明內容中定義的）與具有式2-a 的醇（其中PG係胺基保護基團，如Boc）偶聯，提供具有式3-b 的化合物。具有式3-a 的化合物係可商購的或它們可以藉由本領域中熟知的方法製備。例如，2-氟-4-碘吡啶-3-醇係可商購的。將化合物3-c 轉化成如在以上方案1中描述的具有式1-a 的化合物。效用
Src同源-2磷酸酶（SHP2）係由PTPNl 1基因編碼的蛋白酪胺酸磷酸酶，其有助於多種細胞功能，包括增殖、分化、細胞週期維持以及遷移。SHP2參與經由Ras-促分裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途徑的傳訊。SHP2藉由受體酪胺酸激酶（如ErbBl、ErbB2和c-Met）介導Erkl和Erk2（Erkl/2，Erk）MAP激酶的激活。
SHP2具有兩個N-末端Src同源2結構域（N-SH2和C-SH2），催化結構域（PTP）、以及C末端尾部。這兩個SH2結構域控制SHP2的亞細胞定位和功能調節。該分子以非活性構象存在，藉由包含來自N-SH2和PTP結構域兩者的殘基的結合網路而抑制其自身的活性。響應於生長因子刺激，SHP2藉由其SH2結構域與停靠蛋白（如Gabl和Gab2）上的特定酪胺酸-磷酸化位點結合。這誘發構象變化，導致SHP2激活。
PTPN11中的突變已經在若干種人類疾病中被識別出，如努南氏症、Leopard症候群、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓細胞白血病和乳房、肺和結腸中的癌症。對於多種受體酪胺酸激酶（包括血小板衍生生長因子的受體（PDGF-R）、成纖維細胞生長因子的受體（FGF-R）和表皮生長因子的受體（EGF-R））而言，SHP2係重要的下游傳訊分子。SHP2還是對於絲裂原活化蛋白（MAP）激酶途徑的激活而言重要的下游傳訊分子，其可以導致細胞轉化，這係癌症發展的先決條件。敲低SHP2顯著抑制具有SHP2突變或EML4/ALK易位的肺癌細胞系以及EGFR擴增的乳癌和食管癌的細胞生長。SHP2還是胃癌、間變性大細胞淋巴瘤和成膠質細胞瘤中致癌基因的激活下游。
努南氏症（NS）和Leopard症候群（LS）：PTPN11突變引發LS（多發性黑子、心電圖傳導異常、眼距過寬、肺動脈狹窄、生殖器異常、生長遲緩、感音神經性耳聾）和NS（先天異常，包括心臟缺陷、顱面骨畸形和身材矮小）。這兩種障礙均是常染色體顯性遺傳綜合症家族的一部分，該綜合症係由正常的細胞生長和分化所需的RAS/RAF/MEK/ERK促分裂原活化蛋白激酶途徑的組成部分的種系突變引起的。此途徑的異常調節具有很大影響，特別是對心臟發育，導致多種異常，包括瓣膜中隔缺陷（valvuloseptal defects）和/或肥厚型心肌病（HCM）。MAPK傳訊途徑的擾亂已被確立為對該等障礙而言係重要的，並且已經在人類中識別出沿此途徑的幾個候選基因，包括KRAS、NRAS、SOS1、RAF1、BRAF、MEK1、MEK2、SHOC2、和CBL中的突變。在NS和LS中最常突變的基因係PTPNl 1。在-50%的NS病例中以及幾乎所有具有NS的某些特徵的患有LS的患者中發現了PTPNl 1（SHP2）中的種系突變。對於NS，蛋白質中Y62D和Y63C置換係基本上不變的，並且是最常見的突變之一。這兩種突變均影響SHP2的無催化活性構象，而不會擾亂磷酸酶與其磷酸化傳訊配偶體的結合。
幼年型骨髓單核球性白血病（JMML）：- PTPNl 1（SHP2）中的體細胞突變發生在約35%的患有JMML（兒童骨髓增生障礙（MPD））的患者中。該等功能獲得性突變通常是N-SH2結構域或磷酸酶結構域中的點突變，其阻止催化結構域與N-SH2結構域之間的自抑制，產生SHP2活性。
急性骨髓細胞白血病：已經在以下項中識別出PTPNl 1突變：-10%的兒科急性白血病，如骨髓增生異常綜合症（MDS）；-7%的B細胞急性淋巴球性白血病（B-ALL）；和-4%的急性骨髓細胞白血病（AML）。
NS和白血病突變引起位於自抑制SHP2構象中N-SH2和PTP結構域形成的介面處的胺基酸的改變，破壞抑制性分子內相互作用，導致催化結構域的活動過度。
SHP2在受體酪胺酸激酶（RTK）傳訊中充當正調節物。含有RTK改變（EGFR擴增的、Her2擴增的、FGFR擴增的、Met 31 " 15、易位/活化的RTK，即ALK、BCR/ABL）的癌症包括食管癌、乳癌、肺癌、結腸癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸癌。
食管癌（或食道癌）係食管的惡性腫瘤。存在多種亞型，主要有鱗狀細胞癌（＜ 50%）和腺癌。在食管腺癌和鱗狀細胞癌中存在高比率的RTK表現。因此，本發明的SHP2抑制劑可以用於創新的治療策略。
乳癌係癌症的主要類型並且是女性死亡的主要原因，其中患者對現有藥物產生抗性。存在乳癌的四種主要亞型，包括管腔上皮（luminal）A型、管腔上皮B型、Her2型、以及三陰性/基底樣型。三陰性乳癌（TNBC）係缺少特異性靶向療法的侵襲性乳癌。發現表皮生長因子受體I（EGFR）係TNBC中有前景的靶標。藉由SHP2對Her2和EGFR進行抑制可能是乳癌的有前景的療法。
肺癌 - NSCLC目前係癌症相關的死亡率的主要原因，占肺癌（主要是腺癌和鱗狀細胞癌）的約85%。儘管細胞毒性化學療法仍係治療的重要部分，但是基於腫瘤中遺傳改變（如EGFR和ALK）的靶向療法更有可能從靶向療法中獲益。
結腸癌 - 已知約30%至50%的結腸直腸腫瘤具有突變的（異常的）KRAS，並且在10%至15%的結腸直腸癌中發生BRAF突變。對於已經證明過表現EGFR的結腸直腸腫瘤的患者亞群，該等患者展示出對於抗EGFR療法的良好臨床響應。
胃癌係最普遍的癌症類型之一。在本領域中已知酪胺酸激酶的異常表現（如藉由胃癌細胞中異常酪胺酸磷酸化反映出的）。三種受體-酪胺酸激酶：c-met（HGF受體）、FGF受體2、和erbB2/neu在胃癌中經常是擴增的。因此，不同訊號途徑的破壞可能促進不同類型的胃癌的發展。
神經母細胞瘤係發育中的交感神經系統的兒科腫瘤，占兒童癌症的約8%。已經假定間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因的基因組改變促成神經母細胞瘤的發病機理。
頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）。高水平的EGFR表現與多種癌症中（主要在頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）中）的預後不良和對於放射療法的抗性有關。EGFR傳訊的阻斷導致抑制受體的刺激、細胞增殖，以及減小的侵襲性和轉移。因此，在SCCHN中，EGFR係新的抗癌療法的主要靶標。
本發明涉及能夠抑制SHP2活性的化合物。本發明進一步提供了用於製備本發明的化合物和包含此類化合物的藥物製劑的方法。本發明的另一個方面涉及治療SHP2-介導的障礙的方法，該方法包括向對其有需要的患者投與治療有效量的如在發明內容中定義的具有式I的化合物的步驟。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述SHP2-介導的障礙係選自以下但不限於此的癌症：JMML；AML；MDS；B-ALL；神經母細胞瘤；食管癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌、頭頸癌。
本發明的化合物還可用於治療與SHP2的異常活性有關的其他疾病或病症。因此，作為另一方面，本發明涉及治療選自以下的障礙之方法：NS；LS；JMML；AML；MDS；B-ALL；神經母細胞瘤；食管癌；乳癌；肺癌；結腸癌；胃癌；頭頸癌。
本發明的SHP2抑制劑可以與另一種藥理學活性化合物、或與兩種或更多種其他藥理學活性化合物組合使用，特別是在癌症的治療中。例如，如以上定義的本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種選自以下的藥劑組合而同時、按順序或分別地投與：化學治療劑，例如有絲分裂抑制劑，如紫杉烷、長春花生物鹼、紫杉醇、多西他賽（docetaxel）、長春新鹼（vincristine）、長春鹼（vinblastine）、長春瑞濱（vinorelbine）或長春氟寧（vinflunine），以及其他抗癌劑，例如順鉑、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(l H,3H)-嘧啶二酮（5FU）、氟他胺或吉西他濱（gemcitabine）。此類組合可以在療法中提供顯著優勢，包括協同活性。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物經腸胃外投與。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物經肌內、靜脈內、皮下、經口、經肺、鞘內、局部地或鼻內投與。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述化合物經全身投與。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述患者係哺乳動物。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述患者係靈長類動物。
在某些實施方式中，本發明涉及上述方法，其中所述患者係人類。
在另一個方面，本發明涉及治療SHP2-介導的障礙的方法，其包括以下步驟：向對其有需要的患者投與與治療有效量的如在發明內容中定義的具有式I的化合物的組合的治療有效量的化療劑。
除了人類癌症，SHP2的抑制對於治療全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎和纖維化也有治療潛力。測試
可以使用以下生物學實例1中描述的體外測定來測試具有式 (I)、(IA)、(IB)、和 (IC) 之化合物的SHP2抑制活性。藥物組成物
一般而言，本揭露之化合物將以治療有效量藉由用於類似效用的藥劑的任何接受的投與方式進行投與。本揭露之化合物的治療有效量可以在每天每千克患者體重從約0.01至約500 mg的範圍內，其能以單劑量或多劑量投與。合適的劑量水平可以是每天約0.1至約250 mg/kg；每天約0.5至約100 mg/kg。合適的劑量水平可以是每天約0.01至約250 mg/kg、每天約0.05至約100 mg/kg或每天約0.1至約50 mg/kg。在此範圍內，劑量可以是每天約0.05至約0.5 mg/kg、約0.5至約5 mg/kg或約5至約50 mg/kg。對於口服投與，該等組成物能以片劑形式提供，所述片劑含有約1.0毫克至約1000毫克的活性成分，特別地約1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。本揭露之化合物（即，活性成分）的實際量將取決於多種因素，如待治療的疾病的嚴重性、患者的年齡和相對健康狀況、所利用的化合物的效價、投與的途徑和形式以及其他因素。
一般而言，本揭露之化合物將作為藥物組成物藉由以下途徑中的任何一個來投與：口服、全身（例如，經皮膚、鼻內或藉由栓劑）、或腸胃外（例如，肌內、靜脈內或皮下）投與。較佳的投與方式係使用方便的日劑量方案口服，其可以根據患病程度進行調整。組成物可以採取片劑、丸劑、膠囊劑、半固體劑、粉劑、緩釋配製物、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑或任何其他適當的組成物的形式。
配製物的選擇取決於多種因素，如藥物投與方式（例如，對於口服投與，片劑、丸劑或膠囊劑形式的配製物，包括腸溶包衣的或緩釋的片劑、丸劑或膠囊劑係較佳的）和藥品的生物利用度。
該等組成物通常由本揭露之化合物與至少一種藥學上可接受的賦形劑的組合構成。可接受的賦形劑係無毒的，有助於投與，並且不會不利地影響本揭露之化合物的治療益處。這樣的賦形劑可以是任何固體、液體、半固體或在氣溶膠組成物的情況下是熟悉該項技術者通常可用的氣體賦形劑。
固體藥物賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、水稻、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂乳粉等。液體和半固體賦形劑可以選自甘油、丙二醇、水、乙醇以及多種油，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。較佳的液體載體（特別是用於可注射的溶液）包括水、生理鹽水、水性葡萄糖、以及二醇類。
化合物可以被配製為用於藉由注射（例如藉由推注或連續輸注）進行腸胃外投與。用於注射的配製物可以以單位劑型而存在，例如在添加有防腐劑的安瓿中或在多劑量容器中。該等組成物可以採取此類形式，如油性或水性媒介物中的混懸劑、溶液或乳劑，並且可以含有配製劑，如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。配製物可以呈現在單位劑量或多劑量容器（例如密封的安瓿和小瓶）中，並且可以以粉末形式或於冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，並且僅需要在即將使用之前添加無菌液體載體（例如生理鹽水或無菌無熱原質水）。臨時注射溶液和懸浮液可以由先前描述類型的無菌粉末、顆粒和片劑製備。
用於腸胃外投與的配製物包括活性化合物的水性和非水性（油性）無菌注射溶液，其可以包含抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑和使配製物與預期接受者的血液等滲的溶質；以及水性和非水性無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。適合的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成的脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂質體。水性注射懸浮液可以含有增加懸浮液的粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。視需要，該懸浮液還可以含有合適的穩定劑或增加化合物的溶解度的藥劑，以允許製備高度濃縮的溶液。
除了前述配製物之外，該化合物還可以被配製為長效製劑。此類長效配製物可以藉由植入（例如經皮下或肌內）或藉由肌內注射來投與。因此，例如，該等化合物可以與合適的聚合物或疏水性材料（例如，作為在可接受的油中的乳液）或離子交換樹脂一起配製，或被配製成略微可溶的衍生物，例如被配製成略微可溶的鹽。
對於經頰或舌下投與，該等組成物可以按常規方式採用片劑、錠劑、軟錠劑或凝膠劑的形式。此類組成物可以包含調味基料如蔗糖和阿拉伯膠或黃茋膠中的活性成分。
該化合物還可以被配製為直腸組成物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規栓劑基質，如可可脂、聚乙二醇、或其他甘油酯。
本文所揭露的某些化合物可以局部地投與，即藉由非全身投與。這包括將本文所揭露的化合物經外部施用至表皮或口腔以及將此種化合物滴注至耳朵、眼睛和鼻子中，使得該化合物不會大量進入血流。相比之下，全身投與係指口服、靜脈內、腹膜內和肌內投與。
適於局部投與的配製物包括適於滲透藉由皮膚至炎症位點的液體或半液體製劑，如凝膠、擦劑、洗劑、乳膏、軟膏劑或糊劑，以及適於投與至眼睛、耳朵或鼻子的滴劑。局部投與的活性成分可以構成例如配製物的從0.001%至10% w/w（按重量計）。在某些實施方式中，活性成分可以構成多達10% w/w。在其他實施方式中，其可以構成小於5% w/w。在某些實施方式中，活性成分可以構成從2% w/w至5% w/w。在其他實施方式中，其可以構成配製物的從0.1%至1% w/w。
針對藉由吸入投與，化合物可以方便地從吹入器、噴霧器加壓包或其他遞送氣霧劑噴霧的方便的手段來遞送。加壓包可以包含合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，劑量單位可以藉由提供用於遞送一個計量量的閥門來確定。可替代地，針對藉由吸入或吹入投與，根據本揭露之化合物可以採取乾燥粉末組成物的形式，例如化合物和合適的粉末基質如乳糖或澱粉的粉末混合物。粉末組成物可以按單位劑型呈現在例如膠囊、藥筒、明膠或泡罩包裝中，粉末從中可以借助於吸入器或吹入器投與。其他合適的藥物賦形劑及其配製物描述在由E. W. Martin編輯的Remington's Pharmaceutical Sciences [雷明頓藥物科學]（馬克出版公司（Mack Publishing Company），第20版，2000）中。
配製物中化合物的水平可以在熟悉該項技術者所使用的全範圍內變化。典型地，基於總配製物，配製物將含有以重量百分比（wt. %）為基準的從約0.01-99.99 wt.%的本揭露之化合物，餘量為一種或多種合適的藥物賦形劑。例如，化合物以約1-80 wt %的水平存在。組成物與組合療法
本揭露之化合物可以與一種或多種其他藥物組合用於治療本揭露之化合物或其他藥物可能具有效用的疾病或病症。這樣的一種或多種其他藥物可以藉由某一途徑並且以其常用的量與具有式 (I) 之化合物同時地或依次地投與。當本揭露之化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，含有這樣的其他藥物和具有式 (I) 之化合物的單位劑型的藥物組成物係較佳的。然而，組合療法還可以包括本揭露之化合物和一種或多種其他藥物以不同的重疊時間表投與的療法。還考慮了當與一種或多種其他活性成分組合使用時，具有式 (I) 之化合物和其他活性成分能以比各自單獨使用時更低的劑量使用。
因此，具有式 (I) 之藥物組成物還包括除了具有式 (I) 之化合物之外還含有一種或多種其他藥物的那些。
以上組合不僅包括本揭露之化合物與一種其他藥物的組合，還包括與兩種或更多種其他活性藥物的組合。類似地，本揭露之化合物可以與用於預防、治療、控制、改善其中本揭露之化合物係有用的疾病或病症、或降低其中本揭露之化合物係有用的疾病或病症的風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以藉由某一途徑並且以其常用的量與具有式 (I) 之化合物同時地或依次地投與。當本揭露之化合物與一種或多種其他藥物同時使用時，可以使用除了本揭露之化合物之外還含有此類其他藥物的藥物組成物。因此，具有式 (I) 之藥物組成物還包括除了本揭露之化合物之外還含有一種或多種其他活性成分的那些。本揭露之化合物與第二活性成分的重量比可以變化並且將取決於每種成分的有效劑量。通常，將使用各自的有效劑量。
當有需要的受試者患有癌症或有患上癌症的風險時，可以用本揭露化合物與一種或多種其他抗癌劑的任何組合來治療該受試者，該等其他抗癌劑包括但不限於： MAP激酶途徑（RAS/RAF/MEK/ERK）抑制劑，其包括但不限於：威羅菲尼（Vemurafanib）（PLX4032）、達拉菲尼（Dabrafenib）、康奈非尼（Encorafenib）（LGX818）、TQ-B3233、XL-518（Cas號：1029872- 29-4，從ACC公司（ACC Corp）可獲得）；曲美替尼（trametinib）、司美替尼（selumetinib）（AZD6244）、TQ-B3234、PD184352、PD325901、TAK-733、皮馬替尼（pimasertinib）、比美替尼（binimetinib）、瑞法替尼（refametinib）、考比替尼（cobimetinib）（GDC-0973）、AZD8330、BVD-523、LTT462、優立替尼（Ulixertinib）、AMG510、ARS853、以及揭露於專利WO 2016049565、WO 2016164675、WO 2016168540、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、WO 2017058805、WO 2017058807、WO 2017058902、WO 2017058915、WO 2017070256、WO 2017087528、WO 2017100546、WO 2017172979、WO 2017201161、WO 2018064510、WO 2018068017、WO 2018119183中的任何RAS抑制劑。
CSF1R抑制劑（PLX3397、LY3022855等）和CSF1R抗體（IMC-054、RG7155）TGF β受體激酶抑制劑，如LY2157299。
BTK抑制劑，如依魯替尼（ibrutinib）；BCR-ABL抑制劑：伊馬替尼（Imatinib）（Gleevec®）；尼洛替尼鹽酸鹽；尼洛替尼（Nilotinib）（Tasigna®）；達沙替尼（Dasatinib）（BMS-345825）；博舒替尼（Bosutinib）（SKI-606）；帕納替尼（Ponatinib）（AP24534）；巴氟替尼（Bafetinib）（INNO406）；達魯舍替（Bafetinib）（PHA-739358）、AT9283（CAS 1133385-83-7）；塞卡替尼（Saracatinib）（AZD0530）；以及A/-[2-[(15,4R)-6-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-l,2,3,4-四氫萘-l,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺（PF-03814735，CAS 942487-16-3）。
ALK抑制劑：PF-2341066（XALKOPJ ®；克唑替尼（crizotinib））；5-氯-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌𠯤-l-基)哌啶-l-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺；GSK1838705 A；CH5424802；色瑞替尼（ZYKADIA）；TQ-B3139、TQ-B3101 PI3K抑制劑：4-[2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌𠯤-l-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]𠰌啉（也被稱為GDC 0941並且描述於PCT公開案號WO 09/036082和WO 09/055730中）、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基]丙腈（也被稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，並且描述於PCT公開案號WO 06/122806中）。
血管內皮生長因子（VEGF）受體抑制劑：貝伐單抗（Bevacizumab）（由基因泰克公司（Genentech）/羅氏公司（Roche）在商標Avastin®下出售）、阿昔替尼（axitinib）、（N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]巰基]苯甲醯胺，也被稱為AG013736，並且描述於PCT公開案號WO 01/002369中）、丙胺酸布立尼布（Brivanib）（(S)-((R)-l-(4-(4-氟-2-甲基-lH-吲哚-5-基氧基)-5-甲基吡咯并[2,l-f][l,2,4]三𠯤-6-基氧基)丙烷-2-基)2-胺基丙酸酯，也被稱為BMS-582664）、莫特塞尼（motesanib）（N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-lH-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺，並且描述於PCT公開案號WO 02/066470中）、帕瑞肽（pasireotide）（也被稱為SOM230，並且描述於PCT公開案號WO 02/010192中）、索拉非尼（sorafenib）（以商品名Nexavar®出售）；AL-2846 MET抑制劑，如福瑞替尼（foretinib）、卡博替尼（carbozantinib）、或克唑替尼（crizotinib）。
FLT3抑制劑s - 蘋果酸舒尼替尼（由輝瑞公司（Pfizer）以商品名Sutent®出售）；PKC412（米哚妥林）；坦度替尼（tanutinib）、索拉非尼（sorafenib）、來他替尼（lestaurtinib）、KW-2449、奎紮替尼（quizartinib）（AC220）和色瑞諾替尼（crenolanib）。
表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑：吉非替尼（Gefitnib）（以商品名Iressa®出售）、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)胺基]-7-[[(3"S")-四氫-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4(二甲基胺基)-2-丁醯胺，由勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）以商品名Tovok®出售）、西妥昔單抗（cetuximab）（由百時美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）以商品名Erbitux®出售）、帕尼單抗（panitumumab）（由美商安進公司（Amgen）以商品名Vectibix®出售）。
HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗（Trastuzumab）（由基因泰克公司/羅氏公司（在商標Herceptin®下出售））、來那替尼（neratinib）（也被稱為HKI-272、(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺、並且描述於PCT公開案號WO 05/028443中）、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼（由葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline）在商標Tyke（）rb®下出售）；曲妥珠單抗恩他新（Trastuzumab emtansine）（在美國，阿多-曲妥珠單抗恩他新，商品名Kadcyla） - 抗體-藥物軛合物，其由與細胞毒性劑美登素（DM1）連接的單株抗體曲妥珠單抗（赫塞汀（Herceptin））組成； HER二聚抑制劑：帕妥珠單抗（由基因泰克公司在商標Omnitarg®下出售）。
CD20抗體：利妥昔單抗（Rituximab）（由基因泰克公司/羅氏公司在商標Riuxan®和MabThera®下出售）、托西莫單抗（tositumomab）（由葛蘭素史克公司在商標Bexxar®下出售）、奧法木單抗（ofatumumab）（由葛蘭素史克公司在商標Arzerra®下出售）。
酪胺酸激酶抑制劑：埃羅替尼鹽酸鹽（由基因泰克公司/羅氏公司在商標Tarceva®下出售）、利尼伐尼（Linifanib）（N-[4-(3-胺基-lH-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也被稱為ABT869，從基因泰克公司可獲得）、蘋果酸舒尼替尼（由輝瑞公司以商品名Sutent®出售）、博舒替尼（bosutinib）（4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)胺基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌𠯤-l-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也被稱為SKI-606，並且描述於美國專利案號6,780,996中）、達沙替尼（dasatinib）（由百時美施貴寶公司以商品名Sprycel®出售）、armala（也被稱為帕唑帕尼（pazopanib），由葛蘭素史克公司以商品名Votrient®出售）、伊馬替尼（imatinib）和甲磺酸伊馬替尼（由諾華公司（Novartis）以商品名Gilvec®和Gleevec®出售）。
DNA合成抑制劑：卡培他濱（）（由羅氏公司在商標Xeloda®下出售）、鹽酸吉西他濱（由禮來公司（Eli Lilly and Company）在商標Gemzar®下出售）、奈拉濱（(2R,3S,4R,5R)-2-(2-胺基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-(羥甲基)氧雜戊環-3,4-二醇，由葛蘭素史克公司以商品名Arranon®和Atriance®出售）。
抗腫瘤劑：奧沙利鉑（oxaliplatin）（由賽諾菲-安萬特公司（Sanofi- Aventis）以商品名Eloxatin®出售並且描述於美國專利案號4,169,846中）。
人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）調節劑：非格司亭（Filgrastim）（由美商安進公司以商品名Neupogen®出售）。
免疫調節劑：阿夫土珠（Afutuzumab）（從Roche®可獲得）、培非格司亭（pegfilgrastim）（由美商安進公司以商品名Neulasta®出售）、來那度胺（也被稱為CC-5013，以商品名Revlimid®出售）、薩力多胺（lenalidomide）（以商品名Thalomid®出售）； CD40抑制劑：達西珠單抗（Dacetuzumab）（也被稱為SGN-40或huS2C6，從西雅圖遺傳學公司（Seattle Genetics, Inc）可獲得）；促細胞凋亡受體激動劑（PARA）：杜拉樂明（Dulanermin）（也被稱為AMG-951，從美商安進公司/基因泰克公司（Amgen/Genentech）可獲得）。
Hedgehog拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺（也被稱為GDC-0449，並且描述於PCT公開案號WO 06/028958中）； 磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷（Anagrelide）（以商品名Agrylin®出售）； BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-l-環己烯-l-基]甲基]-l-哌𠯤基]-N-[[4-[[(lR)-3-(4-𠰌啉基)-l-[(苯基硫代)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺（也被稱為ABT-263並且描述於PCT公開案號WO 09/155386中）； MCl-1抑制劑：MIK665、S64315、AMG 397、以及AZD5991； 芳香化酶抑制劑：依西美坦（Exemestane）（由輝瑞公司在商標Aromasin®下出售）、來曲唑（letrozole）（由諾華公司以商品名Femara®出售）、阿那曲唑（letrozole）（以商品名Arimidex®出售）； 拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康（Irinotecan）（由輝瑞公司在商標Camptosar®下出售）、鹽酸拓撲替康（topotecan hydrochloride）（由葛蘭素史克公司以商品名Hycamtin®出售）； 拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷（etoposide）（也被稱為VP-16和磷酸依託泊苷，以商品名Toposar®、VePesid®和Etopophos®出售）、替尼泊苷（teniposide）（也被稱為VM-26，以商品名Vumon®出售）； mTOR抑制劑：替西羅莫司（Temsirolimus）（由輝瑞公司以商品名Torisel®出售）、地磷莫司（ridaforolimus）（正式被稱為deferolimus，(lR,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R, 23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-l,18-二羥基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五側氧基-11,36-二氧雜-4-氮雜三環[30.3.1.0 4 ' 9 ] 三十六烷-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧基環己基二甲基次膦酸酯，也被稱為AP23573和MK8669，並且描述於PCT公開案號WO 03/064383中）、依維莫司（由諾華公司以商品名Afinitor®出售）； 蛋白酶體抑制劑，如卡非佐米（carfilzomib）、MLN9708、德蘭佐米（delanzomib）、或硼替佐米（bortezomib） BET抑制劑，如INCB054329、OTX015、CPI-0610；LSD1抑制劑，如GSK2979552、INCB059872；HIF-2α抑制劑，如PT2977和PT2385； 破骨細胞骨吸收抑制劑：l-羥基-2-咪唑-l-基-磷醯乙基)膦酸一水合物（由諾華公司以商品名Zometa®出售）；CD33抗體藥物軛合物：吉妥珠單抗奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）（由輝瑞公司/惠氏公司（Pfizer/Wyeth）以商品名Mylotarg®出售）； CD22抗體藥物軛合物：奧英妥珠單抗（Inotuzumab ozogamicin）（也被稱作CMC-544和WAY-207294，從杭州聖科化工有限公司（Hangzhou Sage Chemical Co., Ltd.）可獲得）； CD20抗體藥物軛合物：替伊莫單抗（Ibritumomab tiuxetan）（以商品名Zevalin®出售）； 生長抑素類似物：奧曲肽（octreotide）（也被稱為醋酸奧曲肽，以商品名Sandostatin®和Sandostatin LAR®出售）； 合成白介素-11（IL-11）：奧普瑞白介素（oprelvekin）（由輝瑞公司/惠氏公司以商品名Neumega®出售）； 合成紅血球生成素：阿法達貝泊汀（Darbepoetin alfa）（由美商安進公司以商品名Aranesp®出售）； 核因子κB（RANK）抑制劑的受體活化劑：狄諾塞麥（Denosumab）（由美商安進公司以商品名Prolia®出售）； 促血小板生成素模擬肽體：羅米司亭（Romiplostim）（由美商安進公司以商品名Nplate®出售）； 細胞生長刺激劑：帕利夫明（Palifermin）（由美商安進公司以商品名Kepivance®出售）； 抗-胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）抗體：芬妥木單抗（Figitumumab）（也被稱為CP-751,871，從ACC公司可獲得），羅妥木單抗（robatumumab）（CAS號934235-44-6）； 抗-CSl抗體：埃羅妥珠單抗（Elotuzumab）（HuLuc63，CAS號915296-00-3）； CD52抗體：阿侖單抗（Alemtuzumab）（以商品名Campath®出售）； 組蛋白脫乙醯化酶抑制劑（HDI）：伏立諾他（Voninostat）（由默克公司（Merck）以商品名Zolinza®出售）； 烷基化劑：替莫唑胺（Temozolomide）（由先靈葆雅公司（Schering-Plough）/默克公司以商品名Temodar®和Temodal®出售）、更生黴素（dactinomycin）（也被稱為放線菌素-D並且以商品名Cosmegen®出售）、美法侖（melphalan）（也被稱為L-PAM、L-苯丙胺酸氮芥、和苯丙胺酸氮芥，以商品名Alkeran®出售）、六甲蜜胺（也被稱為六甲三聚氰胺（HMM）、以商品名Hexalen®出售）、卡莫司汀（以商品名BiCNU®出售）、苯達莫司汀（以商品名Treanda®出售）、白消安（以商品名Busulfex®和Myleran®出售）、卡鉑（以商品名Paraplatin®出售）、洛莫司汀（也被稱為CCNU，以商品名CeeNU®出售）、順鉑（也被稱為CDDP，以商品名Platinol®和Platinol®-AQ出售）、苯丁酸氮芥（以商品名Leukeran®出售）、環磷醯胺（以商品名Cytoxan®和Neosar®出售）、達卡巴𠯤（carboplatin）（也被稱為DTIC、DIC和咪唑甲醯胺，以商品名DTIC-Dome®出售）、六甲蜜胺（也被稱為六甲三聚氰胺（HMM），以商品名Hexalen®出售、異環磷醯胺（以商品名Ifex®出售）、丙卡巴肼（以商品名Matulane®出售）、二氯甲基二乙胺（也被稱為氮芥（nitrogen mustard）、氮介（mustine）和二氯甲基二乙胺鹽酸鹽（mechloroethamine hydrochloride），以商品名Mustargen®出售）、鏈脲菌素（以商品名Zanosar®出售）、噻替哌（thiotepa）（也被稱為硫代磷醯胺，TESPA和TSPA，以商品名Thioplex®出售）；生物應答調節劑：卡介苗（bacillus calmette-guerin）（以商品名theraCys®和TICE® BCG出售）、地尼白介素（denileukin diftitox）（以商品名Ontak®出售）； 抗-腫瘤抗生素：阿黴素（doxorubicin）（以商品名Adriamycin®和Rubex®出售）、博來黴素（bleomycin）（以商品名lenoxane®出售）、道諾黴素（daunorubicin）（也被稱為鹽酸道諾黴素，柔毛黴素、和鹽酸紅比黴素，以商品名Cerubidine®出售）、道諾黴素脂質體（檸檬酸道諾黴素脂質體，以商品名DaunoXome®出售）、米托蒽醌（mitoxantrone）（也被稱為DHAD，以商品名Novantrone®出售）、表阿黴素（以商品名Ellence™出售）、伊達比星（idarubicin）（以商品名Idamycin®、Idamycin PFS®出售）、絲裂黴素（mitomycin）C（以商品名Mutamycin®出售）； 抗微管劑：雌莫司汀（以商品名Emcyl®出售）； 組織蛋白酶K抑制劑：奧當卡替（Odanacatib）（也被稱為MK-0822、N-(l-氰基環丙基)-4-氟-N 2 - { ( 1 S)-2,2,2-三氟-l -[4'-(甲基磺醯基)二苯基-4-基]乙基 } -L-亮胺醯胺，從蘭州博興生化科技有限公司（Lanzhou Chon Chemicals）、ACC公司、以及化學科技公司（ChemieTek）可獲得，並且描述於PCT公開案號WO 03/075836中）；埃博黴素B類似物：伊沙匹隆（Ixabepilone）（由百時美施貴寶公司以商品名Lxempra®出售）； 熱休克蛋白（HSP）抑制劑：坦螺旋黴素（Tanespimycin）（17-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素，也被稱為KOS-953和17-AAG，從西格瑪公司（SIGMA）可獲得，並且描述於美國專利案號4,261,989中）、NVP-HSP990、AUY922、AT13387、STA-9090、Debio 0932、KW-2478、XL888、CNF2024、TAS-116 TpoR激動劑：艾曲波帕（Eltrombopag）（由葛蘭素史克公司以商品名Promacta®和Revolade®出售）； 抗-有絲分裂劑：多西他賽（Docetaxel）（由賽諾菲-安萬特公司以商品名Taxotere®出售）；腎上腺類固醇抑制劑：胺魯米特（aminoglutethimide）（以商品名Cytadren®出售）； 抗-雄激素：尼魯米特（Nilutamide）（以商品名Nilandron®和Anandron®出售）、比卡魯胺（bicalutamide）（以商品名Casodex®出售）、氟他胺（flutamide）（以商品名Fulexin™出售）； 雄激素：氟甲睾酮（Fluoxymesterone）（以商品名Halotestin®出售）； 蛋白酶體抑制劑：硼替佐米（Bortezomib）（以商品名Velcade®出售）； CDK（CDK1、CDK2、CDK3、CDK5、CDK7、CDK8、或CDK9）抑制劑，包括但不限於阿伏西地（Alvocidib）（泛-CDK抑制劑，也被稱為黃酮吡多（flovopirdol）或HMR-1275，2-(2-氯苯基)-5,7-二羥基-8-[(3S,4R)-3-羥基-l-甲基-4-哌啶基]-4-色滿酮（chromenone），並且描述於美國專利案號5,621,002中）； CDK4/6抑制劑哌柏西利（pabociclib）、瑞博西尼（ribociclib）、阿貝西利（abemaciclib）、和曲拉西利（Trilaciclib）；CDK9抑制劑AZD 4573、P276-00、AT7519M、TP-1287； 促性腺激素釋放激素（GnRH）受體激動劑：亮丙瑞林（Leuprolide）或醋酸亮丙瑞林（由拜爾公司（Bayer AG）以商品名Viadure®出售，由賽諾菲-安萬特公司（Sanofi-Aventis）以Eligard®出售、以及由雅培藥廠（Abbott Lab）以Lupron®出售）； 紫杉烷抗-腫瘤劑：卡巴他賽（Cabazitaxel）（l-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧紫衫-l l-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(三級丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯）、拉洛他賽（larotaxel）（(2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-l-羥基-9-側氧基-5,20-環氧基-7,19-環紫衫-l l-烯-2-基苯甲酸酯）； 5HTla受體激動劑：紮利羅登（Xaliproden）（也被稱為SR57746、l-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-l,2,3,6-四氫吡啶，並且描述於美國專利案號5,266,573中）；HPC疫苗：由葛蘭素史克公司出售的Cervarix®、由默克公司出售的Gardasil®；鐵螯合劑：地拉羅司（Deferasinox）（由諾華公司以商品名Exjade®出售）； 抗-代謝物：克拉屈濱（Claribine）（2-氯去氧腺苷，以商品名leustatin®出售）、5-氟尿嘧啶（以商品名Adrucil®出售）、6-硫鳥嘌呤（以商品名Purinethol®出售）、培美曲塞（以商品名Alimta®出售）、阿糖胞苷（也被稱為阿拉伯糖基胞嘧啶（Ara-C）、以商品名Cytosar-U®出售）、阿糖胞苷脂質體（也被稱為脂質體Ara-C，以商品名DepoCyt™出售）、地西他濱（以商品名Dacogen®出售）、羥基脲（以商品名Hydrea®、Droxia™和Mylocel™出售）、氟達拉濱（以商品名Fludara®出售）、氟尿苷（以商品名FUDR®出售）、克拉屈濱（也被稱為2-氯去氧腺苷（2-CdA），以商品名Leustatin™出售）、胺甲喋呤（也被稱為胺甲蝶呤（amethopterin）、胺甲喋呤鈉（MTX）、以商品名Rheumatrex®和Trexall™出售）、噴司他丁（pentostatin）（以商品名Nipent®出售）； 二膦酸鹽：帕米膦酸鹽（Pamidronate）（以商品名Aredia®出售）、唑來膦酸（zoledronic acid）（以商品名Zometa®出售）；脫甲基化劑：5-阿紮胞苷（5-azacitidine）（以商品名Vidaza®出售）、地西他濱（以商品名Dacogen®出售）； 植物生物鹼：蛋白質結合型紫杉醇（以商品名Abraxane®出售）、長春鹼（也被稱為硫酸長春鹼、長春花鹼和VLB，以商品名Alkaban-AQ®和Velban®出售）、長春新鹼（也被稱為硫酸長春新鹼、LCR、和VCR，以商品名Oncovin®和Vincasar Pfs®出售）、長春瑞濱（vinorelbine）（以商品名Navelbine®出售）、紫杉醇（以商品名Taxol和Onxal™出售）； 類視黃醇：阿利維甲酸（Ali tretinoin）（以商品名Panretin®出售）、維甲酸（全反式視黃酸，也被稱為ATRA，以商品名Vesanoid®出售）、異維甲酸（13-順式視黃酸，以商品名Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Clarus®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®、和Sotret®出售）、蓓薩羅丁（bexarotene）（以商品名Targretin®出售）； 糖皮質激素：氫化可體松（也被稱為可體松、氫化可體松琥珀酸鈉、氫化可體松磷酸鈉，並且以商品名Ala-Cort®、氫化可體松磷酸鹽、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®和Lanacort®出售）、地塞米松（(8S,9R,10S,l lS,13S,14S,16R,17R)-9-氟-l l,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,l l,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊二烯并[a]菲-3-酮）、普賴蘇穠（以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®和Prelone®出售）、強體松（以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®和Orasone®出售）、甲基普賴蘇穠（也被稱為6-甲基普賴蘇穠、甲基普賴蘇穠乙酸酯、甲基普賴蘇穠琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®和Solu-Medrol®出售）； 細胞介素：白介素-2（也被稱為阿地白介素和IL-2，以商品名Proleukin®出售）、白介素-11（也被稱為oprevelkin，以商品名Neumega®出售）、干擾素α（也被稱為IFN-α，以商品名Intron® A、和Roferon-A®出售）；[00209] 雌激素受體下調劑：氟維司群（Fulvestrant）（以商品名Faslodex®出售）； 抗-雌性激素：它莫西芬（tamoxifen）（以商品名Novaldex®出售）；托瑞米芬（以商品名Fareston®出售）； 選擇性雌激素受體調節劑（SERM）：雷洛昔芬（Raloxifene）（以商品名Evista®出售）； 促黃體生成激素釋放激素（LHRH）激動劑：戈舍瑞林（Goserelin）（以商品名Zoladex®出售）；黃體酮：甲地孕酮（megestrol）（也被稱為醋酸甲地孕酮，以商品名Megace®出售）； 其他細胞毒性劑：三氧化二砷（以商品名Trisenox®出售）、天冬醯胺酶（也被稱為L-天冬醯胺酶、歐文氏菌L-天冬醯胺酶，以商品名Elspar®和Kidrolase®出售）； 一種或多種附加的免疫檢查點抑制劑可以與如本文中描述的化合物組合使用，用以治療與SHP2相關的疾病、障礙或病症。示例性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD39、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM激酶、精胺酸酶、CD137（也被稱為4-1BB）、ICOS、A2AR、A2BR、HIF-2α、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、CD96、TIGIT、PD-1、PD-L1和PD-L2的抑制劑（Smac分子或生物製劑）。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係選自以下的刺激性檢查點分子：CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR、CD137和STING。在一些實施方式中，免疫檢查點分子係選自以下的抑制性檢查點分子：B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、TDO、精胺酸酶、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、CD96、TIGIT和VISTA。在一些實施方式中，本文中提供的化合物可以與選自以下的一種或多種藥劑組合使用：KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑和TGFRβ抑制劑。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-1的抑制劑，例如抗-PD-1單株抗體。在一些實施方式中，抗-PD-1單株抗體係納武單抗（ivolumab）、派姆單抗（pembrolizumab）（也被稱為MK-3475）、皮地利珠單抗（pidilizumab）、SHR-1210、PDR001、或AMP-224。在一些實施方式中，抗-PD-1單株抗體係納武單抗、或派姆單抗或PDR001。在一些實施方式中，抗-PD1抗體係派姆單抗。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係PD-L1的抑制劑，例如抗-PD-L1單株抗體。在一些實施方式中，抗-PD-L1單株抗體係BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A（也被稱為RG7446）、或MSB0010718C。在一些實施方式中，抗-PD-L1單株抗體係MPDL3280A（阿特珠單抗（atezolizumab））或MEDI4736（德瓦魯單抗（durvalumab））。
在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係CTLA-4的抑制劑，例如抗-CTLA-4抗體。在一些實施方式中，抗-CTLA-4抗體係伊匹單抗或曲美木單抗。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係LAG3的抑制劑，例如抗-LAG3抗體。在一些實施方式中，抗-LAG3抗體係BMS-986016或LAG525。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係GITR的抑制劑，例如抗-GITR抗體。在一些實施方式中，抗-GITR抗體係TRX518或MK-4166、INCAGN01876或MK-1248。在一些實施方式中，免疫檢查點分子的抑制劑係OX40的抑制劑，例如抗-OX40抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施方式中，抗-OX40抗體係MEDI0562或INCAGN01949、GSK2831781、GSK-3174998、MOXR-0916、PF-04518600或LAG525。在一些實施方式中，OX40L融合蛋白係MEDI6383。
本發明的化合物還可以用於增加或增強免疫應答，包括增加對抗原的免疫應答；用於改進免疫作用，包括增加疫苗功效；以及用於增加炎症。在一些實施方式中，本發明的化合物可以用於增強對疫苗的免疫應答，該等疫苗包括但不限於李斯特菌疫苗、溶瘤細胞病毒疫苗、以及癌症疫苗，如GVAX®（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CF）基因轉染的腫瘤細胞疫苗）。抗癌疫苗包括樹突細胞、合成肽、DNA疫苗和重組病毒。其他免疫調節劑還包括阻斷免疫細胞遷移的那些，如趨化因子受體（包括CCR2和CCR4）的拮抗劑；Sting激動劑和Toll受體激動劑。
其他抗癌劑還包括增強免疫系統的那些，如輔助性或過繼性T細胞轉移。本申請的化合物作為對於T細胞激活的增強劑（booster）與CAR（嵌合抗原受體）T細胞治療組合可能是有效的。
本發明的化合物還可以與以下輔助療法組合使用： 抗-噁心藥物：NK-1受體拮抗劑：卡索匹坦（casopitant）（由葛蘭素史克公司以商品名Rezonic®和Zunrisa®出售）；以及 細胞保護劑：胺磷汀（Amifostine）（以商品名Ethyol®出售）、甲醯四氫葉酸（leucovorin）（也被稱為甲醯四氫葉酸鈣、嗜橙菌因子（citrovorum factor）和亞葉酸）。實例
提供以下具有式 (I) 之化合物的中間體（參比）的製備，使得熟悉該項技術者能夠更清楚地理解並實施本揭露。它們不應被認為係對本揭露範圍的限制，而僅僅是對於本揭露為說明性的並代表性的。參比 1 (5S)-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5-胺二鹽酸鹽的合成
步驟 1 ： 1-[1-[(三級丁氧基)(羥基)甲基]-4-[羥基(甲氧基)甲基]哌啶-4-基]乙-1-醇 在氮氣氣氛下，向在-78ºC下的[1-[(三級丁氧基)(羥基)甲基]哌啶-4-基](甲氧基)甲醇（20 g，80.86 mmol，1.0當量）在THF（200 mL）中的溶液中滴加LDA（48.52 mL，97.03 mmol，1.2當量）。在-78ºC至-60ºC下攪拌1.5 h後，在-78ºC下在5分鐘內向以上混合物中滴加乙醛（5.34 g，121.29 mmol，1.5當量），並且在-78ºC至‑40ºC下將所得混合物再攪拌2 h。然後將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液中並且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE，0%-50%）純化，以提供12 g（50.9%產率）的呈淺黃色 油狀物的標題化合物。
步驟 2 ：4-[1-(三氟甲烷磺醯基氧基)乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁基4-甲酯 在氮氣氣氛下在0ºC下向4-(1-羥乙基)哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁基4-甲酯（9.5 g，33.06 mmol，1當量）在DCM（100 mL）中的溶液中滴加吡啶（10.4 g，131.48 mmol，4.0當量）和(三氟甲烷)磺醯基三氟甲烷磺酸酯（18.7 g，66.27 mmol，2.0當量）。在0ºC下攪拌2 h後，在0ºC下將反應混合物用水淬滅。將所得混合物用CH2 Cl2 萃取。將有機層用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥並且在減壓下濃縮，以產生20 g（粗）的標題化合物。此粗產物無需進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟 3 ：4-乙烯基哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁基4-甲酯 在室溫下在氮氣氣氛下向4-[1-(三氟甲烷磺醯基氧基)-乙基]哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁基4-甲酯（20 g，粗）在DCM（300 mL）中的經攪拌的溶液中添加DBU（28.50 mL，187.18 mmol）。在室溫下攪拌4 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE，6%）純化，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（4.5 g，兩個步驟的產率為55.2%）。
步驟 4 ：1-[(三級丁氧基)羰基]-4-乙烯基哌啶-4-甲酸 在室溫下，向4-乙烯基哌啶-1,4-二甲酸1-三級丁基4-甲酯（4.8 g，17.82 mmol，1.0當量）在MeOH（40 mL）中的溶液中添加水（10 mL）和LiOH（2.35 g，98.01 mmol，5.5當量）。在室溫下攪拌16 h後，用0.5 M HCl水溶液將混合物酸化至pH=5。然後，將反應混合物用CH2 Cl2 萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並且濃縮，以產生呈淺黃色油狀物的標題化合物（4.5 g，98.9%產率），其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟 5 ： 4-乙烯基-4-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向1-[(三級丁氧基)羰基]-4-乙烯基哌啶-4-甲酸（4.5 g，17.62 mmol，1.0當量）和甲氧基(甲基)胺（1.61 g，26.43 mmol，1.5當量）在DCM（70 mL）中的溶液中添加HATU（13.40 g，35.25 mmol，2.0當量）和Et3 N（5.35 g，52.86 mmol，3.0當量）。在室溫下攪拌12 h後，在室溫下將反應混合物用水淬滅並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE，5%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（5 g，95%產率）。
步驟 6 ： 4-乙醯基-4-乙烯基哌啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在氮氣氣氛下，向4-乙烯基-4-[甲氧基(甲基)胺基甲醯基]哌啶-1-甲酸三級丁酯（5 g，16.75 mmol，1.0當量）在THF（60 mL）中的溶液中滴加2.5 M CH3 MgBr（16.76 mL，41.89 mmol，2.50當量）。在室溫下攪拌12 h後，在0ºC下將反應用飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並且將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE，1/3）純化，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（3.5 g，82.4%產率）。
步驟 7 ： 4-[(2Z)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-4-乙烯基哌啶-1-甲酸三級丁酯 在100ºC下在氮氣氣氛下將4-乙醯基-4-乙烯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.2 g，8.68 mmol，1.0當量）在[(三級丁氧基)(二甲基胺基)甲基]二甲基胺（2 mL，9.69 mmol，1.1當量）中的溶液攪拌4 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（1.6 g，59.7%產率）。
步驟 8 ： 4-乙烯基-4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在25ºC下在氮氣氣氛下，向4-[(2Z)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]-4-乙烯基哌啶-1-甲酸三級丁酯（2.2 g，7.13 mmol，1.0當量）在EtOH（50 mL）中的經攪拌的溶液中添加一水合肼（0.54 g，10.78 mmol，1.5當量）。在25ºC下攪拌16 h後，將反應用水淬滅，並且將所得混合物用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（30%-60%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（1.6 g，80.8%產率）。
步驟 9 ： 4-(環氧乙烷-2-基)-4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下向4-乙烯基-4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（2 g，7.2 mmol，1.0當量）和甲基三氧化錸(VII)（179.72 mg，0.72 mmol，0.1當量）在DCM（30 mL）中的經攪拌的混合物中添加吡啶（228.14 mg，2.88 mmol，0.4當量）和H2 O2 （30%）（1.23 g，10.85 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應用水淬滅並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（30%-60%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（0.8 g，37.82%）。
步驟 10 ： 5-羥基-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯 在室溫下向4-(環氧乙烷-2-基)-4-(1H-吡唑-5-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯（0.7 g，2.38 mmol，1.0當量）在THF（10 mL）中的經攪拌的溶液中添加LiBr（0.62 g，7.15 mmol，3.0當量）和CH3 COOH（0.43 g，7.15 mmol，3.0當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在45ºC下攪拌8 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅並且將混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（30%-100%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（0.4 g，57.1%產率）。
步驟 11 ： 5-側氧基-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯 在室溫下向5-羥基-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯（0.4 g，1.36 mmol，1.0當量）在DCM（8 mL）中的溶液中添加戴斯-馬丁（Dess-Martin）（0.87 g，2.04 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌4 h後，在室溫下將反應混合物用飽和NaHCO3 水溶液淬滅並且用DCM萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法（EtOAc/PE，20% - 60%）純化，以提供呈白色固體的標題化合物（0.36 g，90.62%）。
步驟 12 ： (S)-5-[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向5-側氧基-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯（0.36 g，1.23 mmol，1.0當量）在THF（6 mL）中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺（0.30 g，2.47 mmol，2.0當量）和Ti(OEt)4 （1.13 g，4.94 mmol，4.0當量）。在75ºC下攪拌4小時後，將反應混合物冷卻至-20ºC。在-20ºC下向以上混合物中添加MeOH（1 mL）和LiBH4 （40.38 mg，1.85 mmol，1.50當量）。在0ºC下再攪拌6 h後，在0ºC下將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。然後將混合物過濾，並且將濾餅用EtOAc洗滌。將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物溶解在MeOH（3 mL）中。在室溫下向以上混合物中添加LiBH4 （80.75 mg，3.71 mmol，3.0當量）。將所得混合物在45ºC下再攪拌8 h。在0ºC下將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（30%-70%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（200 mg，40.8%產率）。
步驟 13 ： (5S)-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-5-胺二鹽酸鹽 在室溫下向(S)-5-[(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯基)胺基]-5,6-二氫螺[哌啶-4,4-吡咯并[1,2-b]吡唑]-1-甲酸三級丁酯（100 mg，0.252 mmol，1.0當量）在1,4-二㗁𠮿（0.5 mL）中的經攪拌的溶液中滴加HCl在二㗁𠮿（4 M，0.50 mL）中的溶液。在室溫下攪拌30 min後，將反應混合物在減壓下濃縮。向殘餘物中添加Et2 O（1 mL）並且藉由過濾收集沈澱物，以提供呈白色固體的標題化合物（60 mg，89.7%產率）。實例 1 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(2S)-2-[[(2-氟吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向2-氟吡啶-3-醇（1 g，8.84 mmol，1.00當量）和(2S)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（2.14 g，10.61 mmol，1.2當量）在THF（15 mL）中的經攪拌的混合物中添加PPh3 （3.48 g，13.26 mmol，1.50當量）和DEAD（2.31 g，13.26 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（15 : 1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（2.5 g，95.4%產率）。
步驟2：2-氟-3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶二鹽酸鹽 在室溫下向(2S)-2-[[(2-氟吡啶-3-基)氧基]甲基]-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（2500 mg，8.43 mmol，1.00當量）在DCM（15 mL）中的經攪拌的溶液中添加氯化氫（4 M，在二㗁𠮿中）（15 mL）。在室溫下攪拌4 h後，將反應混合物在真空下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（2.20 g，96.8%產率）。
步驟3：(S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下向2-氟-3-[[(2S)-吡咯啶-2-基]甲氧基]吡啶二鹽酸鹽（2.20 g，8.17 mmol，1.00當量）在乙醇（50 mL）中的經攪拌的溶液中添加K2 CO3 （5.64 g，40.87 mmol，5.00當量），並且將所得混合物在65ºC下攪拌12 h。然後將混合物過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以提供呈無色油狀物的標題化合物（1.34 g，93%產率）。
步驟4：(S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在-78ºC下在N2 氣氛下向(S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（600 mg，3.41 mmol，1.00當量）在THF（15 mL）中的經攪拌的溶液中滴加正丁基鋰溶液（2.5 M在己烷中，3.4 mL，8.5 mmol，2.50當量）。使反應混合物升溫至0ºC並攪拌1.5 h。在-78ºC下向以上混合物中滴加I2 （950.60 mg，3.74 mmol，1.10當量）在THF（2 mL）中的溶液。使所得混合物升溫至室溫並在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅並且用EtOAc稀釋。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（700 mg，68%產率）。
步驟5：3-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯 在室溫下在氮氣氣氛下向(S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（150.00 mg，0.496 mmol，1.00當量）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（162.62 mg，0.745 mmol，1.50當量）、Pd2 (dba)3 （22.73 mg、0.025 mmol、0.05當量）和Xantphos（14.36 mg、0.025 mmol、0.05當量）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（192.51 mg，1.489 mmol，3.00當量）。在90ºC下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-30%）洗脫，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（160 mg，82%產率）。
步驟6：(S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-硫醇鉀 在-10ºC下向3-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯（140.00 mg，0.357 mmol，1.0當量）在THF（2 mL）中的經攪拌的溶液中添加1.0 M t-BuOK（0.43 mL，0.43 mmol，1.20當量）。在0ºC下攪拌0.5 h後，將反應混合物用石油醚稀釋。藉由過濾收集沈澱的固體，用乙酸乙酯洗滌，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（75 mg，85%產率）。
步驟7：6-溴-3-[(3S,4S)-4-[[(三級丁氧基)羰基]胺基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡𠯤-2-甲酸甲酯 在55ºC下將3,6-二溴吡𠯤-2-甲酸甲酯（500 mg，1.690 mmol，1當量）、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽（493.05 mg，2.028 mmol，1.2當量）和DIEA（1091.88 mg，8.448 mmol，5.0當量）在DMA（10 mL）中的溶液攪拌2 h。然後，添加二碳酸二三級丁酯（552.33 mg，2.531 mmol，1.5當量），並且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將反應混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc =1 : 1洗脫，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（615 mg，2個步驟的產率為75%）。
步驟8：N-[(3S,4S)-8-[5-溴-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯 在-78ºC下在氮氣氣氛下向6-溴-3-[(3S,4S)-4-[[(三級丁氧基)羰基]-胺基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡𠯤-2-甲酸甲酯（150 mg，0.309 mmol，1當量）在DCM（3.75 mL）中的經攪拌的溶液中滴加DIBAL-H（1.0 M在DCM中，1.24 mL，1.240 mmol，4.01當量）。在-78ºC下在氮氣氣氛下將所得混合物攪拌30 min，升溫至室溫，然後藉由添加飽和羅謝爾鹽（Rochelle's salt）水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（65 mg，46%）。
步驟9：((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向N-[(3S,4S)-8-[5-溴-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯（25.00 mg，0.055 mmol，1.00當量）、(S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-硫醇鉀（20.20 mg，0.082 mmol，1.50當量）、Pd2 (dba)3 （15.02 mg，0.0164 mmol，0.30當量）和Xantphos（9.49 mg，0.0164 mmol，0.30當量）在1,4-二㗁𠮿（1 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（21.19 mg，0.164 mmol，3.00當量）。在100ºC下攪拌1.5 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（50%-100%）洗脫，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（25 mg，78%產率）。
步驟10：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇甲酸酯 在室溫下向((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((S)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（20.00 mg，0.034 mmol，1.0當量）在DCM（1.5 mL）中的經攪拌的溶液中添加TFA（0.3 mL）。在室溫下攪拌5 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（7 mg，39%產率）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 485.2。實例 2 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((R)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
化合物2 係藉由實例1中描述的方法使用(2R)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯代替步驟1中的(2S)-2-(羥基甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 485.3。實例 3 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC-5ºC下在氮氣氣氛下向(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸（2.33 g，9.99 mmol，1.0當量）在THF（25 mL）中的經攪拌的溶液中滴加BH3 -Me2 S（2.8 mL，29.5 mmol，3.0當量），並且將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物冷卻至0ºC並且用MeOH淬滅。將所得混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（1/1）洗脫，以產生標題化合物（2.0 g，91.3%）。
步驟2：(2S,4S)-4-氟-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在氮氣氣氛下向2-氟-4-碘吡啶-3-醇（436 mg，1.82 mmol，1.0當量）、(2S,4S)-4-氟-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（400 mg，1.82 mmol，1.0當量）和PPh3 （717 mg，2.73 mmol，1.5當量）在THF（4.00 mL）中的經攪拌的溶液中滴加DEAD（476 mg，2.73 mmol，1.5當量）。將所得混合物在氮氣氣氛下在室溫下攪拌過夜。將反應混合物用水淬滅，並且將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（610 mg，75.5%）。
步驟3：2-氟-3-(((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-碘吡啶鹽酸鹽 在0ºC下向(2S,4S)-4-氟-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（560 mg，1.272 mmol，1.0當量）在1,4-二㗁𠮿（5 mL）中的經攪拌的溶液中滴加3.3 M HCl在1,4-二㗁𠮿（5 mL，16.5 mmol，13當量）中的溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物用Et2 O研磨。將固體藉由過濾收集，並且在真空下乾燥，以產生呈HCl鹽的產物（375 mg，78.3%）。
步驟4：(6aS,8S)-8-氟-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在60ºC下將2-氟-3-(((2S,4S)-4-氟吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-碘吡啶鹽酸鹽（370 mg，0.983 mmol，1.0當量）和K2 CO3 （407 mg，2.95 mmol，3.0當量）在EtOH（4 mL）中的混合物攪拌2 h。將所得混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-30%）洗脫，以提供標題化合物（245 mg，77.9%）。
步驟5：3-([5-[(3S,4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基]巰基)丙酸2-乙基己酯 將N-[(3S,4S)-8-[5-溴-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯（580.0 mg，1.27 mmol，1.0當量）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（332.29 mg，1.52 mmol，1.2當量）、Pd2 (dba)3 （116.1 mg，0.127 mmol，0.10當量）、XantPhos（73.38 mg，0.127 mmol，0.10當量）和DIEA（491.69 mg，3.804 mmol，3.00當量）在1,4-二㗁𠮿（12.0 mL）中的溶液在氮氣氣氛下在100ºC下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（600 mg，79.54%）。
步驟6：5-((3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]-癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-硫醇鈉 在5ºC下向3-([5-[(3S,4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基]巰基)丙酸2-乙基己酯（680.0 mg，1.14 mmol，1.0當量）在CH3 OH（6.80 mL）中的經攪拌的溶液中滴加CH3 ONa（247.04 mg，1.372 mmol，1.20當量，在MeOH中30%）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物用Et2 O研磨，以提供標題化合物（390 mg，粗），其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟7：((3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 將(6aS,8S)-8-氟-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（30.00 mg，0.094 mmol，1.0當量）、5-((3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-硫醇鈉（48.64 mg，0.112 mmol，1.2當量）、Pd2 (dba)3 （25.75 mg，0.028 mmol，0.30當量）、XantPhos（16.27 mg，0.028 mmol，0.30當量）和DIEA（36.34 mg，0.281 mmol，3.00當量）在二㗁𠮿（0.90 mL）中的溶液在80ºC下在氮氣氣氛下攪拌1 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。將有機層用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/CH2 Cl2 （0%-10%）洗脫，以提供標題化合物（32 mg，56.4%）。
步驟8：(3-((S)-4-胺基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在5ºC下向((3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（26 mg，0.043 mmol，1.00當量）在DCM（1.2 mL）中的溶液中滴加TFA（0.4 mL，5.23 mmol，122當量）。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以產生標題化合物（3.1 mg，14.30%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 503.2。實例 4 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-氟-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由實例3 中描述的方法在步驟1中使用(2S,4R)-1-(三級丁氧基羰基)-4-氟吡咯啶-2-甲酸合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 503.3。實例 5 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯 在0ºC-5ºC下向(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（6.0 g，24.46 mmol，1.0當量）和咪唑（2.5 g，36.72 mmol，1.50當量）在DCM（60 mL）中的經攪拌的溶液中分部分添加TBS-Cl（5.53 g，36.69 mmol，1.50當量）。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物用MeOH和水淬滅，並且將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-10%）洗脫，以提供標題化合物（9.0 g，102.3%）。
步驟2：(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在氮氣氣氛下向(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（3.0 g，8.344 mmol，1.0當量）在THF（30 mL）中的經攪拌的混合物中分部分添加LiAlH4 （475 mg，12.516 mmol，1.50當量），並且將所得混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌2 h。冷卻至0ºC後，將反應混合物用飽和Na2 SO4 水溶液淬滅。將反應混合物過濾並且將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供標題化合物（1.6 g，57.8%）。
步驟3：(2S, 4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在氮氣氣氛下向2-氟-4-碘吡啶-3-醇（400 mg，1.674 mmol，1.0當量）、(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（555 mg，1.674 mmol，1.00當量）和PPh3 （658 mg，2.511 mmol，1.50當量）在THF（4 mL）中的經攪拌的混合物中滴加DEAD（437 mg，2.51 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌2 h，然後在0ºC下用水淬滅並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-30%）洗脫，以提供標題化合物（735 mg，79.4%）。
步驟4：(3S, 5S)-5-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-3-醇鹽酸鹽 在0ºC-5ºC下向(2S,4S)-4-[(三級丁基二甲基矽基)氧基]-2-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（750 mg，1.357 mmol，1.0當量）的經攪拌的溶液中滴加3.0 M HCl在1,4-二㗁𠮿（5 mL，15 mmol，11當量）中的溶液。在室溫下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物用Et2 O研磨。將沈澱物藉由過濾收集並且在減壓下乾燥以產生標題化合物（400 mg，78.7%）。
步驟5：(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇 將(3S, 5S)-5-[[(2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基]甲基]吡咯啶-3-醇鹽酸鹽（400 mg，1.068 mmol，1.00當量）和K2 CO3 （443 mg，3.205 mmol，3.00當量）在EtOH（4 mL）中的混合物在60ºC下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將所得混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-40%）洗脫，以提供標題化合物（300 mg，88.3%）。
步驟6：(6aS,8S)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下向(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（100.00 mg，0.314 mmol，1.0當量）和Ag2 O（364.23 mg，1.572 mmol，5.0當量）在DMF（1.00 mL）中的經攪拌的溶液中滴加MeI（133.86 mg，0.943 mmol，3.00當量），並且將所得混合物在50ºC下攪拌4 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾。將濾液用H2 O和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（2/1）洗脫，以提供標題化合物（89 mg，85.2%）。
步驟7：((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在N2 氣氛下向(6aS,8S)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（30.00 mg，0.090 mmol，1.0當量）和N-[(3S,4S)-8-[3-(羥甲基)-5-巰基吡𠯤-2-基]-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基]胺基甲酸三級丁酯（37.08 mg，0.090 mmol，1.0當量）在二㗁𠮿（0.30 mL）中的經攪拌的混合物中添加Pd2 (dba)3 （24.81 mg，0.027 mmol，0.30當量）、Xantphos（15.68 mg，0.027 mmol，0.30當量）和DIEA（35.02 mg，0.271 mmol，3.0當量）。將所得混合物在N2 氣氛下在80ºC下攪拌1 h。冷卻至室溫後，將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10/1）洗脫，以提供標題化合物（25 mg，45.6%）。
步驟8：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇甲酸酯 在室溫下將TFA（1.3 mL）添加至((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（130.0 mg，0.21 mmol，1.0當量）在DCM（3.0 mL）中的溶液中。在室溫下攪拌2 h後，將反應溶液濃縮，並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以產生產物（19 mg，16.1%）。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 515.3。實例 6 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aS,8R)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 化合物(6aS,8R)-4-碘-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤係藉由實例5，步驟1-6中描述的方法在步驟1中使用(2S,4S)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯合成的。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3。實例 7 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇的合成
標題化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的方法在步驟7中使用(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.3。實例 8 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇的合成
標題化合物係藉由如實例7 中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.3。實例 9 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8R)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成 標題化合物係藉由如實例5，步驟2-8中描述的那樣類似地進行、在步驟2中使用(2R,4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 515.3。實例 10 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8S)-8-甲氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例5，步驟2-8中描述的那樣類似地進行、在步驟2中使用(2R,4S)-2-(羥甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.2。實例 11 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aS,8S)-4-碘-8-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在0ºC下在氮氣氣氛下向(3R)-氧雜戊環-3-基4-甲基苯磺酸酯（457 mg，1.886 mmol，3當量）和(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（200 mg，0.629 mmol，1.00當量）在DMF（2.00 mL）中的經攪拌的溶液中分部分添加NaH（88 mg，2.200 mmol，3.5當量，60%），並且將所得混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌過夜。在冷卻至0ºC後，將反應用水淬滅，並且將所得混合物用水稀釋並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC（EtOAc 100%）純化，以提供標題化合物（70 mg，28.7%）。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，由(6aS,8S)-4-碘-8-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 571.3。實例 12 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例11中描述的那樣類似地進行，由(3S)-氧雜戊環-3-基4-甲基苯磺酸酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 571.3。實例 13 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(氧雜環丁-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基三氟甲烷磺酸酯 在5ºC下向(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（400 mg，1.257 mmol，1.00當量）和DIEA（244 mg，1.886 mmol，1.50當量）在DCM（4.00 mL）中的經攪拌的溶液中滴加Tf2 O（426 mg，1.509 mmol，1.20當量）。將反應溶液在5ºC下攪拌30 min並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-40%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（300 mg，53.0%）。
步驟2：(6aS,8S)-4-碘-8-(氧雜環丁-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在5ºC下向氧雜環丁-3-醇（99 mg，1.336 mmol，2.00當量）在DMF（3.00 mL）中的經攪拌的溶液中添加60% NaH（67 mg，1.67 mmol，2.50當量）。將混合物在此溫度下攪拌1 h。在20ºC下添加(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基三氟甲烷磺酸酯（300.00 mg，0.666 mmol，1.00當量）。使所得混合物升溫至50ºC並且攪拌10 min。將反應在5ºC下用水淬滅並且將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供呈白色固體的標題化合物（20 mg，8.0%）。
步驟3：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(氧雜環丁-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由如實例5步驟7-8中描述的那樣類似地進行，在步驟7中使用(6aS,8S)-4-碘-8-(氧雜環丁-3-基氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 557.3。實例 14 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aS,8S)-4-碘-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下在N2 氣氛下向(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]㗁𠯤-8-醇（60 mg，0.189 mmol，1.00當量）和DIEA（49 mg，0.377 mmol，2.00當量）在DME（1.00 mL）中的經攪拌的溶液中滴加溴(甲氧基)甲烷（35.35 mg，0.283 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫下在N2 氣氛下攪拌4 h，並且然後用H2 O淬滅。將所得混合物用EA萃取，並且將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/1）洗脫，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（50 mg，73.2%）。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由如實例5步驟7-8中描述的那樣類似地進行，在步驟7中使用((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 545.2。實例 15 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(2-甲氧基乙氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例14中描述的那樣類似地進行，在步驟1中使用2-溴乙基甲基醚合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3。實例 16 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(環丙基甲氧基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例14中描述的那樣類似地進行，在步驟1中使用(溴甲基)環丙烷合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 555.4。實例 17 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤]-4'-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(S)-4'-碘-6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]㗁𠯤] 化合物(S)-4'-碘-6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤]係藉由如實例1，步驟1-4中描述的那樣類似地進行，在步驟1中使用(6S)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸5-三級丁基6-甲酯合成的。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤]-4'-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由如實例1，步驟5-8中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ =511.3。實例 18 和 19 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇和(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇的合成
步驟1：(S)-4-碘-6a,7-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8(9H)-酮 在-78ºC下在氮氣氣氛下向草醯氯（209.47 mg，1.650 mmol，1.5當量）在DCM（1.4 mL）中的經攪拌的溶液中滴加在DCM（0.2 mL）中的DMSO（257.89 mg，3.301 mmol，3.0當量），並且在此溫度下攪拌30 min。在–78ºC下向以上溶液中添加(6aS)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（350.00 mg，1.100 mmol，1.00當量）在DCM（2.0 mL）中的溶液。在-78ºC下攪拌30 min後，在-78ºC下滴加DIEA（853.1 mg，6.6 mmol，6.0當量）。將所得混合物在-78ºC下再攪拌30 min，然後在30 min內升溫至室溫。在室溫下攪拌10 min後，將反應混合物冷卻至5ºC並且在5ºC下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮，以提供標題化合物（250 mg，71.8%）。
步驟2：3-(((S)-8-側氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯 將(S)-4-碘-6a,7-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8(9H)-酮（220.00 mg，0.696 mmol，1.00當量）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（182.37 mg，0.835 mmol，1.20當量）、Pd2 (dba)3 （63.73 mg，0.070 mmol，0.10當量）、XantPhos（40.27 mg，0.070 mmol，0.10當量）和DIEA（269.85 mg，2.088 mmol，3.00當量）在二㗁𠮿（4.40 mL）中的溶液在100ºC下在氮氣氣氛下攪拌1 h。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（280 mg，99%）。
步驟3：3-(((6aS)-8-羥基-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯 在5ºC下在氮氣氣氛下向3-(((S)-8-側氧基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯（160 mg，0.394 mmol，1.00當量）在THF（1.60 mL）中的經攪拌的溶液中滴加2.0 M 溴(甲基)鎂（0.24 mL，0.48 mmol，1.22當量），並且將所得混合物在5ºC下攪拌1 h。將反應在5ºC下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液淬滅，並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供標題化合物（90 mg，54.1%）。
步驟4：(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇和(6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇。
標題化合物係藉由如實例1，步驟6-8中描述的那樣類似地進行，由3-(((6aS)-8-羥基-8-甲基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 515.3。實例 20 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-甲腈的合成
步驟1：(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基甲烷磺酸酯 在室溫下向(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（400.00 mg，1.257 mmol，1.00當量）在DCM（6.00 mL）中的經攪拌的溶液中添加TEA（190.86 mg，1.886 mmol，1.50當量）和MsCl（172.85 mg，1.509 mmol，1.20當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物冷卻至0ºC並且用水淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（450 mg，90.3%）。
步驟2：(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-甲腈 在室溫下向(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基甲烷磺酸酯（300.00 mg，0.757 mmol，1.00當量）在DMF（5.00 mL）中的經攪拌的溶液中添加NaCN（55.66 mg，1.136 mmol，1.50當量）。在75ºC下攪拌16 h後，將反應混合物在室溫下冷卻並且用水淬滅。然後，將混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（140 mg，56.5%）。
步驟3：(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-㗁𠯤-8-甲腈 化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，由(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-甲腈合成的。[M+1]+ = 510.2。實例 21 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲基磺醯基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(2S, 4R)-4-(甲烷磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯 在0ºC下向(2S,4R)-4-羥基吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（9 g，36.7 mmol，1.0當量）和TEA（7.43 g，73.4 mmol，2.0當量）在DCM（100 mL）中的經攪拌的溶液中滴加MsCl（5 g，43.6 mmol，1.2當量），並且將所得混合物在0ºC下攪拌1 h。將反應用水淬滅並且用DCM萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-50%）洗脫，以提供標題化合物（10.5 g，88.5%）。
步驟2：(2R,4R)-4-甲氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯 在30ºC下在(2S,4R)-4-(甲烷磺醯基氧基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（4.30 g，13.298 mmol，1.00當量）在乾燥DMF（20.00 mL）中的溶液中添加NaSCH3 （1.07 g，15.27 mmol，1.07當量）。在室溫下攪拌過夜後，將反應混合物倒入水中並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/1）洗脫，以提供標題化合物（4 g，109.2%）。
步驟3：(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲硫基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下向(2S,4S)-4-(甲基巰基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-三級丁基2-甲酯（3.70 g，13.44 mmol，1.0當量）在THF（37.0 mL）中的經攪拌的混合物中分部分添加LiAlH4 （0.76 g，20.03 mmol，1.5當量）。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物在室溫下用Na2 SO4 ·10H2 O淬滅。將所得混合物過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，以產生標題化合物（2.6 g，78.2%）。
步驟4：(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下向(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲基巰基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（3.70 g，14.959 mmol，1.00當量）在DCM（40 mL）中的經攪拌的溶液中在5 h內分部分添加m-CPBA（77%，12.91 g，57.60 mmol，3.85當量）。將所得混合物用DCM稀釋並且用飽和NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（20/1）洗脫，以提供標題化合物（1 g，23.9%）。
步驟5：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲基磺醯基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由實例1，步驟2-8中描述的方法由(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 563.3。實例 22 (6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯的合成
步驟1：(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯 在5ºC下向(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇（150.0 mg，0.472 mmol，1.0當量）在DCM（1.80 mL）中的經攪拌的溶液中滴加三氯乙醯異氰酸酯（222.08 mg，1.179 mmol，2.5當量），並且將所得混合物在此溫度下攪拌約30 min。在室溫下，向以上溶液中添加K2 CO3 （129.88 mg，0.940 mmol，2.0當量）和MeOH（1.80 mL），並且將所得混合物在室溫下再攪拌6 h。將混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供標題化合物（100 mg，58.7%）。
步驟2：(6aS,8S)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]-㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯 標題化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，由(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲基磺醯基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 544.3。實例 23 (6aS,8R)-4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基胺基甲酸酯的合成
標題化合物係藉由如實例22中描述的那樣，由((6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-醇合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 544.2。實例 24 (6-(((6aS,8S)-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aS,8S)-4-碘-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在5ºC下向吡唑（17.18 mg，0.252 mmol，1.0當量）在DMF（0.75 mL）中的經攪拌的溶液中分部分添加NaH（20.19 mg，0.505 mmol，2.0當量，60%），並且將所得混合物在5ºC下攪拌1 h。在室溫下向以上混合物中添加(6aS,8R)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基甲烷磺酸酯（100.00 mg，0.252 mmol，1.00當量），並且將所得混合物在50ºC下攪拌。在冷卻至0ºC後，將反應藉由添加水淬滅，並且然後用EtOAc萃取。將合併的有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供標題化合物（60 mg，64.5%）。
步驟2：(6-(((6aS,8S)-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，由(6aS,8S)-4-碘-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 551.3實例 25 (6-(((6aS,8R)-8-(1H-吡唑-1-基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]-吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由實例24中描述的方法由(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基甲烷磺酸酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 551.3。實例 26 和 27 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((R)-6a,7,9,10-四氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇和(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-6a,7,9,10-四氫-6H-[1,4]㗁𠯤并[4,3-d]吡啶并[3,2-b][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例5，步驟2-8中描述的那樣類似地進行，在步驟2中使用3-(羥甲基)𠰌啉-4-甲酸三級丁酯合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 501.2。實例 28 4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,9,10-四氫-6H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻𠯤并[4,3-d][1,4]㗁𠯤8,8-二氧化物的合成
步驟1：4-(三級丁氧基羰基)硫代𠰌啉-3-甲酸 在室溫下在N2 氣氛下向硫代𠰌啉-3-甲酸（3000 mg，20.382 mmol，1.00當量）和Et3 N（4125 mg，40.764 mmol，2.00當量）在DCM（50.00 mL）中的經攪拌的溶液中分部分添加Boc2 O（6672 mg，30.57 mmol，1.50當量）。將所得混合物在室溫下在N2 氣氛下攪拌16 h，並且然後用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10/1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（3.2 g，63.5%）。
步驟2：3-(羥甲基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯 在0ºC下在N2 氣氛下向4-(三級丁氧基羰基)硫代𠰌啉-3-甲酸（2000 mg，8.087 mmol，1.00當量）在THF（20 mL）中的經攪拌的溶液中滴加1M BH3 -THF（16.18 mL，16.180 mmol，2.00當量）。將所得混合物在45ºC下在N2 氣氛下攪拌16 h，並且然後在0ºC下用MeOH淬滅。將所得混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10/1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（1.8 g，95.4%）。
步驟3：3-(羥甲基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物 將3-(羥甲基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯（500 mg，2.143 mmol，1.00當量）和m-CPBA（77%，851 mg，3.78 mmol，1.77當量）在DCM（10 mL）中的溶液在室溫下在N2 氣氛下攪拌16 h。在室溫下將反應用飽和NaHCO3 （5 mL）淬滅。將所得混合物用DCM萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3 洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10/1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（400 mg，70.4%）。
步驟4：3-(羥甲基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物;三氟乙酸 在室溫下向3-(羥甲基)硫代𠰌啉-4-甲酸三級丁酯1,1-二氧化物（180 mg，0.678 mmol，1.00當量）在DCM（5.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加TFA（3.868 g，33.921 mmol，50.00當量）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以提供呈白色固體的標題化合物（170 mg，89.74%）。
步驟5：4-碘-6a,7,9,10-四氫-6H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻𠯤并[4,3-d][1,4]㗁𠯤8,8-二氧化物 在室溫下在氮氣氣氛下向3-(羥甲基)硫代𠰌啉1,1-二氧化物三氟乙酸（180 mg，0.645 mmol，1.00當量）和2-氟-4-碘吡啶-3-醇（154 mg，0.645 mmol，1.00當量）在甲苯（3.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加PPh3 （254 mg，0.967 mmol，1.50當量）和DEAD（168 mg，0.967 mmol，1.50當量）。將所得混合物在60ºC下在氮氣氣氛下攪拌16 h並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型-TLC（PE/EtOAc 5 : 1）純化，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（45 mg，19.1%）。
步驟6：4-((5-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)-吡𠯤-2-基)硫代)-6a,7,9,10-四氫-6H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻𠯤并[4,3-d][1,4]㗁𠯤8,8-二氧化物 標題化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，在步驟7中使用4-碘-6a,7,9,10-四氫-6H-吡啶并[3,2-b][1,4]噻𠯤并[4,3-d][1,4]㗁𠯤8,8-二氧化物合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 549.2。實例 29 和 30 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [29 ] 和(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [30 ] 的合成
步驟1：(S)-4-(甲氧基亞甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯 在0ºC下在氮氣氣氛下向(S)-4-側氧基吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯（4.00 g，16.443 mmol，1.00當量）和K2 CO3 （1.50 g，10.853 mmol，0.66當量）在MeOH（80.0 mL）中的經攪拌的混合物中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯（9.48 g，49.330 mmol，3.00當量）。在室溫下攪拌12 h後，將反應混合物倒入水中，並且將所得混合物用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（3 : 1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（1.45 g，32.5%）。
步驟2：(2S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯 在室溫下在氫氣氣氛下向(S)-4-(甲氧基亞甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯（1.45 g，5.344 mmol，1.00當量）和10% Pd/C（145 mg）在MeOH（20.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加MgO（220 mg，5.46 mmol，1.02當量）。在室溫下攪拌2 h後，將所得混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（1.35 g，92.42%），其不經任何進一步的純化而直接用於下一步驟。
步驟3：(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下向(2S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1,2-二甲酸1-(三級丁基)2-甲酯（180 mg，0.659 mmol，1.00當量）在THF（4.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加LiAlH4 （37 mg，0.975 mmol，1.50當量）。在室溫下攪拌2 h後，將所得混合物用DCM稀釋並且在0ºC下用水淬滅。過濾後，將濾餅用DCM洗滌。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（90 mg，55.7%）。
步驟4：(2S)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向(2S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（90 mg，0.367 mmol，1.00當量）和2-氟-4-碘吡啶-3-醇（88 mg，0.367 mmol，1.00當量）在THF（2.00 mL）中的經攪拌的溶液中添加PPh3 （144 mg，0.550 mmol，1.50當量）和DEAD（96 mg，0.55 mmol，1.50當量）。在室溫下攪拌16 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-60%）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（115 mg，67.2%）。
步驟5：2-氟-4-碘-3-(((2S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶鹽酸鹽.HCl 在室溫下向(2S)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（115 mg，0.247 mmol，1.00當量）在二㗁𠮿（1.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加HCl（4.0 M在二㗁𠮿中，0.62 mL，2.48 mmol，10.00當量）。在室溫下攪拌5 h後，將反應混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（110 mg，粗），其不經過進一步純化而直接用於下一步驟。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 367.0。
步驟6：(6aS)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下向2-氟-4-碘-3-(((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-甲氧基)吡啶鹽酸鹽（110 mg，0.273 mmol，1.00當量）在EtOH（3.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加K2 CO3 （208 mg，1.50 mmol，5.51當量）。在60ºC下攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-60%）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（80 mg，2個步驟93.5%）。
步驟7：((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向(6aS)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并-[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（80 mg，0.231 mmol，1.00當量）、5-((3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥基-甲基)吡𠯤-2-硫醇鈉（100 mg，0.231 mmol，1.0當量）、Pd2 (dba)3 （63 mg，0.069 mmol，0.30當量）和XantPhos（40 mg，0.069 mmol，0.30當量）在二㗁𠮿（1.50 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（90 mg，0.693 mmol，3.00當量）。在80ºC下攪拌1 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用MeOH/DCM（0%-10%）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（110 mg，75.7%）。
步驟8：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-吡𠯤-2-基)甲醇[29] 和(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇[30] 在室溫下向((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（70.00 mg，0.111 mmol，1.00當量）在DCM（1.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加TFA（0.20 mL，2.61 mmol，23.5當量）。在室溫下攪拌2 h後，將反應混合物在減壓下濃縮。將混合物藉由製備型-HPLC純化以提供50 mg的粗產物。將粗產物（50 mg）藉由手性-HPLC進一步純化，以提供標題化合物[29] （9.9 mg，16.8%），MS (ES, m/z): [M+1]+ = 529.3和[30] （5.5 mg，9.4%），MS (ES, m/z): [M+1]+ = 529.3；標題化合物呈白色固體。實例 31 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在N2 氣氛下向(2S,4S)-1-(三級丁氧基羰基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-甲酸（180 g，694.171 mmol，1.00當量）在THF（1.8 L）中的經攪拌的溶液中滴加BH3 -Me2 S（173.00 mL，1824.073 mmol，2.63當量）。將所得混合物在室溫下在N2 氣氛下攪拌16 h。將反應在0ºC下用MeOH（200 mL）淬滅，並且將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（1/1）洗脫，以提供呈無色油狀物的標題化合物（160 g，94%）。
步驟2：(2S,4S)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在室溫下在N2 氣氛下向(2S,4S)-2-(羥甲基)-4-(甲氧基甲基)-吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（7.0 g，28.534 mmol，1.00當量）、2-氟-4-碘吡啶-3-醇（6.8 g，28.534 mmol，1.00當量）和PPh3 （11.2 g，42.7 mmol，1.50當量）在THF（140.00 mL）中的經攪拌的溶液中滴加DEAD（7.5 g，43 mmol，1.5當量），並且將所得混合物在室溫下攪拌16 h。然後將反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（5/1）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（11.5 g，86.4%）。
步驟3：2-氟-4-碘-3-(((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)甲氧基)吡啶二鹽酸鹽 將在1,4-二㗁𠮿（20.0 mL）中的(2S,4S)-2-(((2-氟-4-碘吡啶-3-基)氧基)甲基)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（11.5 g，24.663 mmol，1.00當量）以及在1,4-二㗁𠮿（50.0 mL）中的4.0 M HCl的溶液在室溫下在N2 氣氛下攪拌3 h。將所得混合物在減壓下濃縮，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（14 g，粗），其不經進一步純化而用於下一步驟。
步驟4：(6aS,8S)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 將粗2-氟-4-碘-3-(((2S,4S)-4-(甲氧基甲基)吡咯啶-2-基)-甲氧基)吡啶二鹽酸鹽（14.0 g，31.88 mmol，1.00當量）和K2 CO3 （15.9 g，115 mmol，3.6當量）在EtOH（280.0 mL）中的混合物在60ºC下攪拌3 h。在室溫下冷卻後，將所得混合物過濾並且將濾餅用EtOAc洗滌。將合併的濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（2/1）洗脫，以提供呈淺黃色固體的標題化合物（6.6 g，2個步驟77%）。
步驟5：((6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)-甲醇 在室溫下在氮氣氣氛下向(6aS,8S)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（250 mg，0.722 mmol，1.00當量）和NaI（357 mg，2.383 mmol，3.3當量）在CH3 CN（5.00 mL）中的經攪拌的混合物中滴加SiCl4 （405 mg，2.383 mmol，3.30當量）。將所得混合物在氮氣氣氛下在80ºC下攪拌2 h。使混合物冷卻至室溫，用水稀釋，並且用飽和NaHCO3 水溶液將溶液的pH調整至pH = 8。將所得混合物用DCM萃取，並且將有機層經無水Na2 SO4 乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（200 mg，83.4%）。
步驟6：(6aS,8S)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下在氮氣氣氛下向((6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-8-基)甲醇（75 mg，0.226 mmol，1.00當量）和DIEA（88 mg，0.68 mmol，3.0當量）在DCM（3.75 mL）中的經攪拌的溶液中滴加溴(甲氧基)甲烷（85 mg，0.68 mmol，3.0當量）。將所得混合物在室溫下在氮氣氣氛下攪拌24 h。將反應溶液藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（1 : 1）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（65 mg，76.5%）。
步驟7：((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 在室溫下在氮氣氣氛下向5-((3S,4S)-4-((三級丁氧基羰基)胺基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(羥甲基)吡𠯤-2-硫醇鈉（55 mg，0.127 mmol，1.00當量）、(6aS,8S)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（48 mg，0.128 mmol，1當量）和XantPhos（22 mg，0.038 mmol，0.30當量）在二㗁𠮿（2.0 mL）中的經攪拌的混合物中分部分添加DIEA（82 mg，0.63 mmol，5當量）和Pd2 (dba)3 （35 mg，0.038 mmol，0.30當量）。將所得混合物在80ºC下在氮氣氣氛下攪拌1 h，並且然後用水稀釋，並且用EtOAc萃取。將有機層經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用DCM/MeOH（10 : 1）洗脫，以提供呈棕色固體的標題化合物（45 mg，53.8%）。
步驟8：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在室溫下向((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基-甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（35 mg，0.053 mmol，1.00當量）在DCM（1.80 mL）中的經攪拌的溶液中滴加TFA（0.15 mL）。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，並且然後用氫氧化氨水溶液鹼化至pH=8。在真空下除去有機溶劑，並且藉由製備型-HPLC純化殘餘物，以提供呈白色固體的標題化合物（7 mg，23.6%）。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 559.3。實例 32 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((2-甲氧基乙氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例31，步驟6-8中描述的那樣類似地進行，在步驟6中使用1-溴-2-甲氧基乙烷合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 573.3。實例 33 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((環丙基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例31，步驟6-8中描述的那樣類似地進行，在步驟6中使用(溴甲基)環丙烷合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 569.3實例 34 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((氧雜環丁-3-基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例31，步驟6-8中描述的那樣類似地進行，在步驟6中使用3-(溴甲基)氧雜環丁烷合成的。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 585.3實例 35 甲酸;(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-2-胺基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-醇 在0ºC下在氮氣氣氛下向2-氟-4-碘吡啶-3-醇（100 mg，0.418 mmol，1.00當量）和Bu4 NNO3 （191 mg，0.628 mmol，1.50當量）在DCM（2.0 mL）中的經攪拌的溶液中滴加TFAA（0.10 mL，0.595 mmol，1.42當量），並且將所得混合物在0ºC下攪拌1 h。將反應在0ºC下用飽和NH4 Cl（水溶液）淬滅，並且將所得混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（10 mg，8.4%）。
步驟2：(S)-2-(((2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯 在0ºC下在氮氣氣氛下向2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-醇（170 mg，0.599 mmol，1.00當量）、(2S)-2-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（180 mg，0.898 mmol，1.50當量）和PPh3 （235 mg，0.9 mmol，1.5當量）在THF（2 mL）中的經攪拌的溶液中滴加DIAD（181 mg，0.9 mmol，1.5當量）。將所得混合物在60ºC下在氮氣氣氛下攪拌過夜，並且然後在室溫下用水淬滅。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-30%）洗脫，以提供呈黃色油狀物的標題化合物（50 mg，17.9%）。
步驟3：(S)-2-氟-4-碘-6-硝基-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶鹽酸鹽 在0ºC下向8 mL密封管中添加(S)-2-(((2-氟-4-碘-6-硝基吡啶-3-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯（50 mg，0.107 mmol，1.00當量）以及4 M HCl在1,4-二㗁𠮿（0.50 mL, 2.0 mmol, 18.69當量）中的溶液。將反應溶液在室溫下攪拌1 h，並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物用Et2 O研磨以提供呈黃色油狀物的粗標題產物（30 mg），其無需進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟4：(S)-4-碘-2-硝基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 在室溫下向8 mL密封管中添加(S)-2-氟-4-碘-6-硝基-3-(吡咯啶-2-基甲氧基)吡啶鹽酸鹽（30 mg，粗）、K2 CO3 （34 mg，0.246 mmol）和EtOH（0.30 mL）。將所得混合物在60ºC下攪拌2 h並且然後使其冷卻至室溫。將所得混合物用EtOAc萃取，並且將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EtOAc（5 : 1）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（13 mg，2個步驟34.6%）。
步驟5：(S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-2-胺 將(S)-4-碘-2-硝基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（13 mg，0.037 mmol，1.0當量）、NH4 Cl（4 mg，0.075 mmol，2.0當量）和Fe（4 mg，0.075 mmol，2.0當量）在EtOH（0.10 mL）和H2 O（0.10 mL）中的混合物在60ºC下攪拌2 h。然後使混合物冷卻至室溫並且過濾。將濾餅用EtOAc洗滌，並且將濾液用水和鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥。過濾後，將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-100%）洗脫，以提供呈黃色固體的標題化合物（9 mg，75.8%）。
步驟6：甲酸;(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((S)-2-胺基-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物係藉由如實例5，步驟7-8中描述的那樣類似地進行，在步驟7中使用(S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-2-胺合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ =500.3。實例 36 和 37 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [36 ] 和(3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [37 ] 的合成
步驟1：3-(((6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯 在室溫下在氮氣氣氛下向(6aS)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（500 mg，1.444 mmol，1.00當量）、3-巰基丙酸2-乙基己酯（378 mg，1.733 mmol，1.20當量）、Pd2 (dba)3 （130 mg，0.142 mmol，0.10當量）和XantPhos（85 mg，0.147 mmol，0.10當量）在1,4-二㗁𠮿（7.5 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（560 mg，4.333 mmol，3.00當量），並且將所得混合物在85ºC下攪拌2 h。在冷卻至室溫後，將反應用水淬滅並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥並且濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-60%）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（500 mg，79.3%）。
步驟2：(6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-硫醇鈉 在室溫下向3-(((6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯（500 mg，1.145 mmol，1.00當量）在MeOH（10.0 mL）中的經攪拌的溶液中添加NaOMe（68 mg，1.260 mmol，1.10當量）。在室溫下攪拌5 h後，將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物用Et2 O研磨，以提供呈黃色固體的標題化合物（220 mg，70%）。
步驟3：(3-氯-6-(((6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在室溫下在氮氣氣氛下向(6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-硫醇鈉（100 mg，0.365 mmol，1.00當量）、(6-溴-3-氯吡𠯤-2-基)甲醇（90 mg，0.40 mmol，1.10當量）、Pd2 (dba)3 （33 mg，0.036 mmol，0.10當量）和XantPhos（21 mg，0.036 mmol，0.10當量）在1,4-二㗁𠮿（2 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（141 mg，1.09 mmol，3.0當量）。在85ºC下攪拌2 h後，將反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EtOAc/PE（0%-60%）洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（105 mg，72.9%）。
步驟4：(3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇和(3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8R)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在室溫下向(3-氯-6-(((6aS)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇（50 mg，0.127 mmol，1.00當量）和(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三鹽酸鹽（50 mg，0.159 mmol，1.25當量）在ACN（2.0 mL）中的經攪拌的混合物中添加DIEA（82 mg，0.63 mmol，5.0當量），並且將所得混合物在80ºC下攪拌48 h。在冷卻至室溫後，將反應混合物過濾並且將濾餅用MeOH洗滌，並且將合併的濾液濃縮，並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供標題化合物。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 562.3。實例 38 (3-((S)-5-胺基-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
將(3-氯-6-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇（35 mg，0.089 mmol，1.00當量）、(S)-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56 .24 ]十三烷-5-胺二鹽酸鹽（29 mg，0.106 mmol，1.20當量）和DIEA（57 mg，0.443 mmol，5.00當量）在CH3 CN（0.56 mL）中的溶液在80ºC下攪拌16 h。將反應混合物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈黃色固體的標題化合物（9.8 mg，18.4%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 555.2。實例 39 和 40 (3-((S)-5-胺基-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56.24]十三烷-9-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [39 ] 的合成
標題化合物係藉由如實例36和37中描述的那樣類似地進行，由(6aS,8S)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤和(S)-13-氧雜-9-氮雜二螺[3.1.56 .24 ]十三烷-5-胺二鹽酸鹽合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 585.3。
(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(((甲氧基甲氧基)甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 [40 ]作為副產物分離。實例 41 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(羥甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-(羥甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在實例31合成期間，化合物42也作為副產物分離。MS (ES,m/z ): [M+1]+ = 515.3。實例 42 (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
步驟1：(6aS,8S)-4-((5-氯吡𠯤-2-基)硫代)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 將(6aS,8S)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（90 mg，0.239 mmol，1.00當量）、5-氯吡𠯤-2-硫醇鈉（61 mg，0.36 mmol，1.51當量）（參見WO2016/203406）、Pd2 (dba)3 （22 mg，0.024 mmol，0.10當量）、Xantphos（14 mg，0.024 mmol，0.10當量）和DIEA（93 mg，0.72 mmol，3.0當量）在THF（2 mL）中的混合物在60ºC下在氮氣氣氛下攪拌0.5 h。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（93 mg，98.5%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 395.2。
步驟2：(3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 將(6aS,8S)-4-((5-氯吡𠯤-2-基)硫代)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（40 mg，0.101 mmol，1.00當量）、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽（42 mg，0.173 mmol，1.70當量）和DIEA（65 mg，0.50 mmol，5.00當量）在CH3 CN（0.40 mL）中的溶液在100ºC下攪拌16 h。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈灰白色固體的標題化合物（16 mg，29.9%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ =529.3實例 43 (3S,4S)-8-(5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
標題化合物係藉由如實例42中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 499.3。實例 44 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
步驟1：6-氯-3-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-胺 將(6aS,8S)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（90.00 mg，0.239 mmol，1.00當量）、3-胺基-5-氯吡𠯤-2-硫醇鈉（60 mg，0.359 mmol，1.5當量）（參見WO2015/107494）、Pd2 (dba)3 （22 mg，0.024 mmol，0.1當量）、Xantphos（14 mg，0.024 mmol，0.1當量）和DIEA（93 mg，0.72 mmol，3.0當量）在THF（2.00 mL）中的混合物在60ºC在氮氣氣氛下攪拌0.5 h。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，以提供呈棕色油狀物的標題化合物（93 mg，98.9%）。
步驟2：(3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺 將6-氯-3-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-胺（40 mg，0.1 mmol，1.00當量）、(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽（42 mg，0.17 mmol，1.76當量）和DIEA（65 mg，0.5 mmol，5.1當量）在CH3 CN（0.40 mL）中的溶液在100ºC下攪拌16 h。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈灰白色固體的標題化合物（16 mg，30%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ =544.3。實例 45 (3S,4S)-8-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺的合成
標題化合物係藉由如實例44中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 514.3實例 46 (S)-1'-(5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的合成
將(6aS,8S)-4-((5-氯吡𠯤-2-基)硫代)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（40 mg，0.10 mmol，1.0當量）、(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三鹽酸鹽（48 mg，0.15 mmol，1.5當量）和DIEA（65 mg，0.50 mmol，5.00當量）在CH3 CN（0.40 mL）中的溶液在100ºC下攪拌16 h。將反應溶液藉由製備型-HPLC純化以提供呈灰白色固體的標題化合物（12.0 mg，21.2%），MS (ES, m/z): [M+1]+ = 562.3。實例 47 (S)-1'-(6-胺基-5-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺的合成
將6-氯-3-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-胺（40 mg，0.098 mmol，1.00當量）、(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三鹽酸鹽（46 mg，0.147 mmol，1.50當量）和DIEA（63 mg，0.487 mmol，5.0當量）在CH3 CN（0.40 mL）中的溶液在100ºC下攪拌16 h。將反應溶液藉由製備型-HPLC純化，以提供呈灰白色固體的標題化合物（16.0 mg，28.4%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 577.3。實例 48 (3-((S)-5-胺基-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-1'-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并-[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
在室溫下在氮氣氣氛下向(S)-5,7-二氫螺[環戊二烯并[b]吡啶-6,4'-哌啶]-5-胺三鹽酸鹽（28 mg，0.09 mmol，1.53當量）和DIEA（38 mg，0.294 mmol，5.0當量）在ACN（0.5 mL）中的經攪拌的溶液中添加(3-氯-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇（25 mg，0.059 mmol，1.00當量）。將所得混合物在100ºC下攪拌過夜，並且使混合物冷卻至室溫。將粗產物藉由製備型-HPLC純化，以提供呈白色固體的標題化合物（6.5 mg，18.67%）。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 592.3。實例 49 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)-5-甲基吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例31中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 573.3。實例 50 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(3-氯-6-(((6aS)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并-[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在室溫下向(6aS)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（1.00 g，2.658 mmol，1.00當量）和5-氯-6-(羥甲基)吡𠯤-2-硫醇鈉（0.78 g，3.93 mmol，1.48當量）在THF（10.00 mL）中的混合物中添加XantPhos（0.15 g，0.26 mmol，0.10當量）和DIEA（1.02 g，7.892 mmol，2.97當量）。然後在氮氣氣氛下將Pd2 (dba)3 （0.12 g，0.13 mmol，0.05當量）添加至溶液中，並且將所得混合物在60ºC在氮氣氣氛下攪拌1 h。將所得混合物冷卻至室溫並過濾，並且將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用PE/EA（0%-100%）洗脫，以提供產物（790 mg，69.9%）。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aS,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 在室溫下向(3S,4S)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-胺二鹽酸鹽（730 mg，3.002 mmol，1.72當量）和DIEA（1.30 g，10.06 mmol，5.77當量）在ACN（5 mL）中的混合物中添加(3-氯-6-(((6aS)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇（740 mg，1.742 mmol，1.00當量）。將所得混合物在60ºC下在氮氣氣氛下攪拌16 h，並且然後藉由製備型-HPLC和手性HPLC純化以提供產物。MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3。實例 51 和 52 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇和(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：(6aR)-4-碘-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤 標題化合物係藉由如實例29-30，步驟1-6中描述的那樣類似地進行而合成的。
步驟2：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇和(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺-[4.5]癸-8-基)-6-(((6aR,8R)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硫代)吡𠯤-2-基)甲醇 標題化合物的混合物係藉由如實例31，步驟5-8中描述的那些類似地進行而合成的。然後將材料藉由HPLC純化，以產生化合物51 和52 。化合物51 ：MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3。化合物52 ：MS (ES, m/z): [M+1]+ = 559.3。實例 53 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
步驟1：((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d]-[1,4]㗁𠯤-4-基)硼酸 在室溫下在N2 氣氛下向(6aS,8S)-4-碘-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤（100 mg，0.289 mmol，1.00當量）、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜環戊硼烷)（110 mg，0.433 mmol，1.5當量）、AcOK（57 mg，0.581 mmol，2.0當量）在甲苯（2 mL）中的經攪拌的溶液中添加Pd(dppf)Cl2 （12 mg，0.0164 mmol，0.057當量）。將所得混合物在100ºC下在N2 氣氛下攪拌16 h，並且所得混合物不經進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟2：((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯 在N2 下向來自上一步驟的((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)硼酸在甲苯中的混合物中添加K2 CO3 （120 mg，0.87 mmol，3.00當量）、((3S,4S)-8-(5-溴-3-(羥甲基)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（132 mg，0.290 mmol，1.00當量）、Pd(dppf)Cl2 （12.00 mg，0.064 mmol，0.057當量）和H2 O（0.2 mL）。在100ºC下攪拌3 h後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析法純化，用EA洗脫，以提供呈淺黃色油狀物的標題化合物（70 mg，40.7%，2個步驟）。MS (ES, m/z): [M+1] = 597.3。
步驟3：(3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)甲醇 將((3S,4S)-8-(3-(羥甲基)-5-((6aS,8S)-8-(甲氧基甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-4-基)胺基甲酸三級丁酯（70 mg，0.117 mmol，1.00當量）在DCM（3 mL）和TFA（1 mL）中的混合物在室溫下攪拌3 h。將所得混合物濃縮並藉由製備型-HPLC純化，以提供標題化合物（17 mg，29.3%）。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 497.3。實例 54 (3-((3S,4S)-4-胺基-3-甲基-2-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)-6-((6aS,8S)-8-((甲氧基甲氧基)甲基)-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]㗁𠯤-4-基)吡𠯤-2-基)甲醇的合成
標題化合物係藉由如實例54中描述的那樣類似地進行而合成的。MS (ES, m/z): [M+H]+ = 527.3。生物測定 SHP2 變構抑制測定
SHP2具有兩個N-末端Src同源2（SH2）結構域、中心蛋白質-酪胺酸磷酸酶（PTP）結構域、和C末端尾部。在基礎狀態下，SHP2係被自動抑制的，並且底物與催化位點之間的通路被SH2結構域與PTP結構域之間的分子間相互作用阻斷。當雙-酪胺醯-磷酸化肽與SHP2的SH2結構域結合時，PTP結構域變得可用於底物識別和反應催化，並且SHP2被變構地激活。可以使用螢光人工底物DiFMUP來測定SHP2催化活性。
在室溫下在384孔黑色聚苯乙烯板（葛萊娜第一生化有限公司（Greiner Bio-One），目錄#784076）中，使用測定緩衝液（含有60 mM HEPES，pH 7.2，75 mM NaCl，75 mM KCl，1 mM EDTA，0.05% P-20，和5 mM DTT）進行磷酸酶反應。
在室溫下將0.33 nM的SHP2與0.5 μM的二磷酸-IRS1肽（序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-醯胺）和不同濃度的化合物共溫育30-60 min。然後藉由添加替代底物DiFMUP（英傑公司（Invitrogen），目錄# D6567，最終為100 uM）激活反應。
使用酶標儀（microplate reader）（CLARIOstar，BMG萊伯泰科公司（BMG Labtech））（其激發波長和發射波長分別為340 nm和450 nm），每5 min測定DiFMUP至DiFMU（6,8-二氟-7-羥基-4-甲基-香豆素）的即時轉化，總計30 min。藉由數據的線性擬合確定初始反應速率，並且使用用基於對照的歸一化擬合的歸一化的IC50 回歸曲線來分析抑制劑劑量響應曲線。
以上化合物表1中編號的化合物的IC50 值在下面於下表4中給出，其中測定IC50 為100 nM或更小。 [表4]
來自表 1 的化合物 # 結構 Shp2 IC50 （ nM ）
1 3
2 4
3 13
4 5
5 8
6 6
7 6
8 8
9 8
10 10
11 14
12 12
13 8
14 5
15 10
16 3
17 2
18             19    21和22之一係13並且另一個係8   
20 11
21 13
22 6
23 8
24 10
25 11
26和27 26和27之一係10並且另一個係8
28 13
29 3.6
30 3.8
31 4.2
32 4
33 2.3
34 6.2
35 18   
36和37 36和37之一係2.7並且另一個係4.2
38 5.7
39 7.0
40 5.9
41 5.0
42 5.9
43 4.5
44 5.9
45 9.4
46 3.9
47 8.4
48 3.3
49 12
50 3.5
51 4.9
52 3.7
p-ERK 細胞測定
將Detroit562細胞接種在96孔板中並且培養過夜（每孔30,000個細胞，總體積200 ul）。第二天早上，使用本揭露之化合物處理細胞，其中起始濃度為10 uM，並且½ log稀釋至1nM，在37ºC下持續2小時。DMSO處理作為對照。然後使用AlphaLISA® SureFire® Ultra™ p-ERK 1/2（Thr202/Tyr204）測定套組（Assay Kit）（珀金埃爾默公司（PerkinElmer），ALSU-PERK-A500）按照說明測定p-ERK。簡略地，去除培養基並且添加50 ul 1X裂解緩衝液，然後在室溫下在平板振盪器上溫育10分鐘。然後將10 ul的裂解液轉移至白色384孔板，並且添加5 ul受體混合物（Acceptor mix）、和5 ul供體混合物（Donor mix）（兩者均根據製造商的說明製備）。將板用箔包裹，在板讀取器上振盪1-2分鐘並且溫育 ＞2 小時。然後在CLARIOstar®板讀取器上測定訊號。基於DMSO處理作為100%的訊號，計算抑制百分比，並且藉由Graphpad Prism 7計算IC50 。 配製物實例
以下是含有具有式 (I) 之化合物的代表性藥物配製物。 片劑配製物
將以下成分密切混合並且壓成單刻痕片劑。
成分 量 / 片劑（ mg ）
本揭露之化合物 400
玉米澱粉 50
交聯羧甲基纖維素鈉 25
乳糖 120
硬脂酸鎂 5
膠囊配製物
將以下成分密切混合並且裝入硬殼明膠膠囊中。
成分 量 / 膠囊（ mg ）
本揭露之化合物 200
噴霧乾燥的乳糖 148
硬脂酸鎂 2
可注射的配製物
在2% HPMC中的本揭露之化合物（例如，化合物1），在DI水中的1%吐溫80，pH 2.2（使用MSA），補足至至少20 mg/mL 吸入組成物
為製備用於吸入遞送的藥物組成物，將20 mg的本文所揭露的化合物與50 mg的無水檸檬酸和100 mL的0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物摻入適於吸入投與的吸入遞送單元（如噴霧器）中。 局部凝膠組成物
為製備藥用局部凝膠組成物，將100 mg的本文所揭露的化合物與1.75 g的羥丙基纖維素、10 mL的丙二醇、10 mL的肉豆蔻酸異丙酯和100 mL的純化的醇USP混合。然後將所得凝膠混合物摻入適於局部投與的容器（如管）中。 眼用溶液組成物
為製備藥用眼用溶液組成物，將100 mg的本文所揭露的化合物與在100 mL淨化水中的0.9 g的NaCl混合，並且使用0.2微米過濾器過濾。然後將所得等滲溶液摻入適於眼部投與的眼用遞送單元（如滴眼劑容器）中。 鼻用噴霧溶液
為製備藥用鼻用噴霧溶液，將10 g的本文所揭露的化合物與30 mL的0.05 M磷酸鹽緩衝溶液（pH 4.4）混合。將溶液置於設計為每次施用遞送100 ul的噴霧的鼻用投與器中。
無
無
無

Claims (44)

  1. 一種具有式(IIB)之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，
    Figure 108133442-A0305-02-0207-1
     其中：Z係-Y-M；Y係鍵；M係烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基或雜芳基，其中烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基和雜芳基經-O(伸烷基)ORa取代；Ra是：烷基，環烷基，環烷基烷基，胺基烷基，視需要取代的雜環基，視需要取代的雜環基烷基，視需要取代的芳基，或視需要經取代的雜芳基； 或Z為甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基、氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基；或Z為(甲氧基甲氧基)甲氧基甲基；R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基、羥基烷基、胺基以及胺基烷基；R5和R6獨立地選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基以及胺基烷基，或其中R5和R6中的一個係視需要經取代的雜環基，且R5和R6中的另一個選自氫、烷基、環烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、羥基、氰基、羥基烷基、胺基以及胺基烷基；L係鍵、O、S、S(O)、S(O)2或CR7R8，其中R7和R8獨立地是氫或烷基；R9係氫、烷基、鹵基、羥基、胺基或鹵代烷基；R10係氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基、-CD2OH、烷基亞碸、烷基磺醯基、胺基、胺基烷基、胺基磺醯基、胺基羰基、羧基、氰基或烷氧基羰基；且R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成：
    Figure 108133442-A0305-02-0208-2
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中Z係甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基或環丙基甲基氧基甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基及胺基。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R1、R2、R3和R4之一者係氫，且R1、R2、R3和R4中剩餘的三者獨立地選自氫、甲基、氟、甲氧基、羥基以及胺基。
  8. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R1、R2、R3和R4之三者係氫，且R1、R2、R3和R4中剩餘的一者係選自氫、甲基、氟、甲氧基、羥基以及胺基。
  9. 如申請專利範圍第6項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R1、R2、R3和R4各係氫。
  10. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中L係S、S(O)或S(O)2。
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中L係S。
  12. 如申請專利範圍第10項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中L係S(O)2。
  13. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R9是氫、胺基或烷基。
  14. 如申請專利範圍第13項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R9係氫。
  15. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R10係羥烷基。
  16. 如申請專利範圍第15項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R10係羥甲基。
  17. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中：Z係甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基；R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基及胺基；L係S、S(O)或S(O)2；R9為氫、胺基或烷基；且R10係羥烷基。
  18. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0211-12
  19. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0211-13
  20. 如申請專利範圍第18項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0211-14
  21. 如申請專利範圍第17項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0211-15
  22. 如申請專利範圍第21項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0212-16
  23. 如申請專利範圍第21項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0212-17
  24. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中：Z係甲氧基甲基氧基、甲氧基乙基氧基、甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基、甲氧基乙基氧基甲基、環丙基甲基氧基甲基或氧雜環丁-3-基甲基氧基甲基；R1、R2、R3和R4獨立地選自氫、烷基、鹵基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、氰基、羥基及胺基；L係S、S(O)或S(O)2；R9為氫、胺基或烷基；R10係羥烷基；且R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0213-18
  25. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中：Z係甲氧基甲基、甲氧基甲基氧基甲基、乙氧基甲基氧基甲基或甲氧基乙基氧基甲基；R1、R2、R3和R4為氫；L係S、S(O)或S(O)2；R9為氫；R10係羥烷基；且R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0213-20
  26. 如申請專利範圍第25項之化合物，或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0213-21
  27. 如申請專利範圍第25項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中R11和R12與它們所附接的碳原子一起形成選自以下之環：
    Figure 108133442-A0305-02-0214-23
  28. 如申請專利範圍第25項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中L係S。
  29. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係選自由以下組成之群：
    Figure 108133442-A0305-02-0214-5
    Figure 108133442-A0305-02-0215-4
  30. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物，其中該化合物係：
    Figure 108133442-A0305-02-0215-8
  31. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物以及藥學上可接受的賦形劑。
  32. 一種如申請專利範圍第1至30項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或立體異構物之用途，其係用以製備用於治療可藉由抑制患者SHP2治療的疾病之醫藥品。
  33. 如申請專利範圍第32項之用途，其中該疾病係癌症。
  34. 如申請專利範圍第33項之用途，其中該癌症選自肺癌、胃癌(stomach cancer)、肝癌、胃癌(gastric cancer)、頭頸癌、結腸癌、腎癌、結腸直腸癌、乳癌、胰臟癌、幼年型骨髓單核球性白血病、神經母細胞瘤、黑色素瘤以及急性骨髓細胞白血病。
  35. 一種式(A)之化合物，
    Figure 108133442-A0305-02-0216-9
     其中X為鹵基或硫醇基；Y為不存在、CH2、O或C=O；Z為CH2或O；且R係選自不存在、氫、烷基、烷氧基、羥基、甲氧基烷氧基、雜環基甲基氧基及環烷基甲氧基甲基。
  36. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中X係鹵基。
  37. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中X係碘或溴。
  38. 如申請專利範圍第35項之化合物，其中X係硫醇基。
  39. 如申請專利範圍第35至38項中任一項之化合物，其中Y係O。
  40. 如申請專利範圍第35至38項中任一項之化合物，其中Y係CH2。
  41. 如申請專利範圍第35至38項中任一項之化合物，其中Z係O。
  42. 如申請專利範圍第35至38項中任一項之化合物，其中Z係CH2。
  43. 如申請專利範圍第35項之化合物，其係((6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]
    Figure 108133442-A0305-02-0217-24
    -8-基)-甲醇：
    Figure 108133442-A0305-02-0217-10
  44. 如申請專利範圍第35項之化合物，其係(6aS,8S)-4-碘-6a,7,8,9-四氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡咯并[1,2-d][1,4]
    Figure 108133442-A0305-02-0217-25
    -8-醇：
    Figure 108133442-A0305-02-0217-11
TW108133442A 2018-09-18 2019-09-17 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物 TWI827677B (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862733061P 2018-09-18 2018-09-18
US62/733,061 2018-09-18
US201862749655P 2018-10-23 2018-10-23
US62/749,655 2018-10-23
US201962810911P 2019-02-26 2019-02-26
US62/810,911 2019-02-26
US201962883120P 2019-08-06 2019-08-06
US201962883121P 2019-08-06 2019-08-06
US62/883,120 2019-08-06
US62/883,121 2019-08-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW202026299A TW202026299A (zh) 2020-07-16
TWI827677B true TWI827677B (zh) 2024-01-01

Family

ID=68084982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108133442A TWI827677B (zh) 2018-09-18 2019-09-17 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (6) US20200115389A1 (zh)
EP (2) EP3853234A1 (zh)
JP (2) JP2022501431A (zh)
KR (2) KR20210060555A (zh)
CN (2) CN113227103A (zh)
AU (2) AU2019344899A1 (zh)
BR (1) BR112021005082A2 (zh)
CA (2) CA3113234A1 (zh)
CL (1) CL2021000628A1 (zh)
CO (1) CO2021004436A2 (zh)
CR (1) CR20210175A (zh)
MX (1) MX2021003158A (zh)
PH (1) PH12021550604A1 (zh)
SG (1) SG11202102679QA (zh)
TW (1) TWI827677B (zh)
WO (2) WO2020061103A1 (zh)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2019000548A (es) 2016-07-12 2019-10-30 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituidas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituidas como inhibidores alostericos de shp2.
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
AR110740A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CA3078565A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
CA3094690A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
WO2020156243A1 (zh) * 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2021043077A1 (zh) * 2019-09-06 2021-03-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
CN116113418A (zh) * 2020-08-25 2023-05-12 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
CA3187757A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Ethan AHLER Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20220119409A1 (en) 2020-09-23 2022-04-21 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
KR20230151981A (ko) * 2020-12-11 2023-11-02 에라스카, 아이엔씨. 암 치료를 위한 병용 요법
WO2022125962A1 (en) * 2020-12-11 2022-06-16 Erasca, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
EP4259638A2 (en) * 2020-12-11 2023-10-18 Erasca, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer
WO2022133345A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL303782A (en) * 2020-12-18 2023-08-01 Genzyme Corp Preparation process of SHP2 inhibitors
WO2022206684A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 南京明德新药研发有限公司 一系列含Se的吡嗪类化合物及其应用
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
AU2022300368A1 (en) * 2021-06-24 2024-01-18 Erasca, Inc. Erk1/2 and shp2 inhibitors combination therapy
WO2022271966A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Erasca, Inc. Shp2 and cdk4/6 inhibitors combination therapies for the treatment of cancer
WO2022271919A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Erasca, Inc. Erk1/2 or shp2 inhibitors and flt3 inhibitors combination therapy
IL309086A (en) 2021-09-01 2024-02-01 Novartis Ag Pharmaceutical combinations involving a tonic inhibitor and its uses for the treatment of cancer
WO2023044065A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Erasca, Inc. Jak inhibitor with erk1/2 and/or shp2 inhibitors combination therapy
CA3233995A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 Leslie Harris BRAIL Uses of tri-substituted heteroaryl derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
US11878958B2 (en) 2022-05-25 2024-01-23 Ikena Oncology, Inc. MEK inhibitors and uses thereof
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024042361A1 (en) * 2022-08-24 2024-02-29 Sudo Biosciences Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors

Family Cites Families (381)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6041077B2 (ja) 1976-09-06 1985-09-13 喜徳 喜谷 １，２‐ジアミノシクロヘキサン異性体のシス白金（２）錯体
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
JPS62135835A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
JPS62135830A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料及びその処理方法
JPS62135832A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
JPS62135834A (ja) 1985-12-09 1987-06-18 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料の処理方法
JPS62136651A (ja) 1985-12-10 1987-06-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料の処理方法
JPS62136654A (ja) 1985-12-10 1987-06-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPS62136650A (ja) 1985-12-11 1987-06-19 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料及びその処理方法
JPS62206545A (ja) 1986-03-07 1987-09-11 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
GB8729614D0 (en) 1987-12-18 1988-02-03 Beecham Group Plc Novel compounds
US5266573A (en) 1989-08-07 1993-11-30 Elf Sanofi Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines for the treatment and/or prophylaxis of intestinal motility disorders
US5360459A (en) 1991-05-13 1994-11-01 The Lubrizol Corporation Copper-containing organometallic complexes and concentrates and diesel fuels containing same
JPH05196976A (ja) 1991-11-18 1993-08-06 Toshiba Corp 有機非線形光学材料
JPH05181221A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
GB9201755D0 (en) 1992-01-28 1992-03-11 British Bio Technology Compounds
FR2687932A1 (fr) 1992-02-27 1993-09-03 Oreal Dispersion huile-dans-l'eau susceptible de former des films composites.
EP0647450A1 (en) 1993-09-09 1995-04-12 BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft Improved prodrugs for enzyme mediated activation
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
WO1998006709A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclic urea compounds, their production and use as herbicides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6117973A (en) 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP2000072695A (ja) 1998-08-24 2000-03-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 環状化合物
US6465467B1 (en) 1999-05-21 2002-10-15 Biovitrum Ab Certain aryl-aliphatic and heteroaryl-aliphatic piperazinyl pyrazines and their use in the treatment of serotonin-related diseases
BR0010783A (pt) 1999-05-21 2002-04-09 Biovitrum Ab Novos compostos, seu uso e preparação
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
BR0012984A (pt) 1999-08-04 2002-07-16 Millennium Pharm Inc Método para tratar um estado associado com o mc4-r em um mamìfero, composto de ligação ao mc4-r, e, composição farmacêutica
US6699873B1 (en) 1999-08-04 2004-03-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
EP1217001B1 (en) 1999-09-28 2005-12-07 Eisai Co., Ltd. Quinuclidine compounds and drugs containing the same as the active ingredient
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
JP4548761B2 (ja) 2000-06-15 2010-09-22 富士フイルムホールディングス株式会社 潤滑剤組成物
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
DE10032633A1 (de) 2000-07-05 2002-01-17 Bayer Ag Verfahren zum Auffinden von Hemmstoffen der Protoporphyrinogen-Oxidase
JP2002122954A (ja) 2000-08-08 2002-04-26 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性ハロゲン化銀写真乳剤、これを含有するハロゲン化銀写真感光材料および感光性ハロゲン化銀写真乳剤の感度向上方法
WO2002015910A1 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Sterix Limited 2-substituted estradiol derivative for inhibiting superoxid dismutase
WO2002028813A1 (en) 2000-09-30 2002-04-11 Loctite Low shrinkage thermosetting resin compositions and methods of use therefor
US6963001B2 (en) 2000-09-30 2005-11-08 Henkel Corporation Low shrinkage thermosetting resin compositions and methods of use therefor
US20020173524A1 (en) 2000-10-11 2002-11-21 Tularik Inc. Modulation of CCR4 function
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
SE0103646D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic chroman compounds
MXPA03006250A (es) 2001-01-16 2003-09-22 Astrazeneca Ab Compuestos heterociclicos terapeuticos.
WO2002055013A2 (en) 2001-01-16 2002-07-18 Astrazeneca Ab Therapeutic chromone compounds
BR0207809A (pt) 2001-03-01 2004-03-09 Shionogi & Co Compostos heteroarila contendo nitrogênio possuindo atividade inibidora contra integrase de hiv
PT1383731E (pt) 2001-04-06 2009-11-03 Biocryst Pharm Inc Compostos de biarilo como inibidores de serina-protease
WO2003003008A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 7Tm Pharma A/S Chemical libraries useful for drug discovery processes
WO2003003009A1 (en) 2001-06-29 2003-01-09 7Tm Pharma A/S Use of metal-ion chelates in validating biological molecules as drug targets in test animal models
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP4547911B2 (ja) 2002-02-01 2010-09-22 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド リン含有化合物およびその用途
BRPI0308208B8 (pt) 2002-03-05 2021-05-25 Axys Pharm Inc compostos inibidores de catepsina cisteína protease e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos
EP1487850A2 (en) 2002-03-15 2004-12-22 Nuevolution A/S A building block forming a c-c or a c-hetero atom bond upon reaction
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2004017922A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 University Of Connecticut Keto cannabinoids with therapeutic indications
US7071355B2 (en) 2002-12-23 2006-07-04 4 Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004080966A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
GB0306430D0 (en) 2003-03-20 2003-04-23 Bp Chem Int Ltd Polymerisation and oligomerisation catalysts
WO2004110350A2 (en) 2003-05-14 2004-12-23 Torreypines Therapeutics, Inc. Compouds and uses thereof in modulating amyloid beta
US20070010529A1 (en) 2003-05-19 2007-01-11 Kanji Takahashi Nitrogenous heterocyclic compounds and medical use thereof
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
JP4231379B2 (ja) 2003-10-15 2009-02-25 富士フイルム株式会社 潤滑剤組成物
JP2005170939A (ja) 2003-11-20 2005-06-30 Takeda Chem Ind Ltd 糖尿病の予防・治療剤
DE10355066A1 (de) 2003-11-25 2005-06-23 Basf Ag Verfahren zur asymmetrischen Synthese
US7632946B2 (en) 2004-02-06 2009-12-15 Abbott Laboratories Naphthyridine-based antibacterial compositions
JP2005263787A (ja) 2004-02-17 2005-09-29 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd アミド系化合物又はその塩、並びにそれらを含有するサイトカイン産生抑制剤
JP4790703B2 (ja) 2004-04-07 2011-10-12 武田薬品工業株式会社 環式化合物
EP1595888A1 (en) 2004-05-11 2005-11-16 Degussa AG Cycloolefin phosphine ligands and their use in catalysis
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1760071A4 (en) 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
GB0415879D0 (en) 2004-07-15 2004-08-18 Bp Chem Int Ltd Polymerisation catalyst
GB0418022D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Bp Chem Int Ltd Polymerisation and oligomerisation catalyst
EP1789390B1 (en) 2004-09-02 2011-11-09 Genentech, Inc. Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling
GB0420396D0 (en) 2004-09-14 2004-10-13 Bp Chem Int Ltd Polyolefins
WO2006038594A1 (ja) 2004-10-04 2006-04-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ｎ型カルシウムチャネル阻害薬
GB2436261B (en) 2004-12-11 2010-06-09 Merck Patent Gmbh Liquid crystal compounds,liquid crystal medium and liquid crystal display
WO2006077367A1 (en) 2005-01-19 2006-07-27 Biolipox Ab Indoles useful in the treatment of inflamation
JP4749000B2 (ja) 2005-02-22 2011-08-17 富士フイルム株式会社 グリース組成物
US20070135437A1 (en) 2005-03-04 2007-06-14 Alsgen, Inc. Modulation of neurodegenerative diseases
US20080134938A1 (en) 2005-03-15 2008-06-12 Fujifilm Corporation Surface Treatment Method Employing Discotic Compound, (Lubricant) Composition to Be Used Surface Treatments, and Surface-Treated Articles
US20060156481A1 (en) 2005-03-22 2006-07-20 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
JP2008534750A (ja) 2005-03-31 2008-08-28 サード−オーダー ナノテクノロジーズ， インク． 新規の電子受容システムを有するヘテロ環式発色団の構造
EP1871374B1 (en) 2005-04-21 2011-09-14 Merck Serono SA 2,3 substituted pyrazine sulfonamides as inhibitors of crth2
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
EP1883687A1 (en) 2005-05-09 2008-02-06 Technische Universität Braunschweig Light emitting compound for electroluminescent applications
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080027890A (ko) 2005-06-27 2008-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈전성 증상의 치료에 유용한 ｐ2ｙ1 수용체의 ｎ-연결헤테로시클릭 길항제
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007011721A1 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
WO2007011759A2 (en) 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
CN101331124B (zh) 2005-10-19 2013-08-14 格吕伦塔尔有限公司 新颖的辣椒素受体配体和它们用于生产药物的用途
FR2892859B1 (fr) 2005-10-27 2008-06-06 Commissariat Energie Atomique Procede de greffage de molecules d'interet sur des surfaces inorganiques, surfaces obtenues et applications
US8642278B2 (en) 2005-11-22 2014-02-04 University Of South Florida Inhibition of cell proliferation
WO2007064869A2 (en) 2005-12-01 2007-06-07 Yale University Catalysts for aryl sulfide synthesis and method of producing aryl sulfides
JP2008007634A (ja) 2006-06-29 2008-01-17 Fujifilm Corp 潤滑剤組成物
EP2061466A4 (en) 2006-08-23 2010-12-29 Xtl Biopharmaceuticals Ltd COMPOUNDS BASED ON QUINOLINE AND THIO-SUBSTITUTED NAPHTHYRIDINE IN POSITION 4
US8414983B2 (en) 2006-09-02 2013-04-09 MERCK Patent Gesellschaft mit beschränkter Haftung Particle beam process for the alignment of reactive mesogens
WO2008118626A2 (en) 2007-03-08 2008-10-02 Burnham Institute For Medical Research Inhibitors of jnk and methods for identifying inhibitors of jnk
US7956020B2 (en) 2007-03-29 2011-06-07 Fujifilm Corporation Lubricant composition, mechanical element, and method for producing triazine derivatives
WO2008125811A1 (en) 2007-04-11 2008-10-23 Astrazeneca Ab N-[HETEROARYLCARBONYL]-S-THIENYL-L-ALANINE DERIVATIVES AS α5β1 ANTAGONISTS
TW201716375A (zh) 2007-06-12 2017-05-16 Achaogen Inc 抗菌劑
US8063165B2 (en) 2007-06-18 2011-11-22 Bridgestone Corporation Functional polymers prepared with sulfur-containing initiators
JP2009013314A (ja) 2007-07-06 2009-01-22 Toyo Ink Mfg Co Ltd 光硬化型インキ
CN104130247B (zh) 2007-08-21 2018-06-01 塞诺米克斯公司 人t2r苦味受体及其用途
US8143276B2 (en) 2007-08-22 2012-03-27 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. 4-thio substituted quinoline and naphthyridine compounds
EP2183255A4 (en) 2007-08-29 2011-06-15 Methylgene Inc METHOD AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION OF CONDENSED HETEROCYCLIC KINASE INHIBITORS
CN101790574B (zh) 2007-08-29 2013-09-18 默克专利股份有限公司 液晶显示器
TWI471134B (zh) 2007-09-12 2015-02-01 Genentech Inc 肌醇磷脂３－激酶抑制劑化合物及化療劑之組合及使用方法
US9340506B2 (en) 2007-10-08 2016-05-17 Advinus Therapeutics Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
ES2446932T3 (es) 2007-10-08 2014-03-10 Advinus Therapeutics Private Limited Derivados de acetamida como activadores de glucoquinasa, su procedimiento y aplicaciones en medicina
WO2009055730A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Genentech, Inc. Process for making thienopyrimidine compounds
WO2009055917A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US8304553B2 (en) 2007-12-19 2012-11-06 Nanyang Technological University Method of forming oseltamivir and derivatives thereof
EP2098226A1 (de) 2008-03-06 2009-09-09 Forschungsverbund Berlin e.V. AKAP-PKA-Interaktionshemmer zur Anwendung in der Behandlung von Herzkrankheiten
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
KR101612577B1 (ko) 2008-07-28 2016-04-14 메르크 파텐트 게엠베하 액정 디스플레이
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
DE102009055829A1 (de) 2008-12-22 2010-06-24 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallanzeige
WO2010075273A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Schering Corporation Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
DE102010006691A1 (de) 2009-02-06 2010-10-28 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Medium und Flüssigkristallanzeige
US20120077959A1 (en) 2009-02-16 2012-03-29 Zhang X Peter Asymmetric Cobalt-Catalyzed Cyclopropanation With Succinimidyl Diazoacetate
CA2753313A1 (en) 2009-02-23 2010-08-26 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of hcv ns5a
JP2010217692A (ja) 2009-03-18 2010-09-30 Konica Minolta Holdings Inc 表示素子
JP5615902B2 (ja) 2009-04-02 2014-10-29 セントロ ナシオナル デ インベスティガシオネス オンコロヒカス（セエネイオ）Ｃｅｎｔｒｏ Ｎａｃｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｓ（Ｃｎｉｏ） イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール誘導体
WO2010115098A2 (en) 2009-04-03 2010-10-07 The Scripps Research Institute Palladium-catalyzed ortho-fluorination
DE102010012900A1 (de) 2009-04-23 2010-11-25 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallanzeige
CN102482277B (zh) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 表皮生长因子受体抑制剂及治疗障碍的方法
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
WO2010147973A1 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
WO2010147969A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Schering Corporation Gamma secretase modulators
EP2443119A1 (en) 2009-06-16 2012-04-25 Schering Corporation Gamma secretase modulators
ES2885698T3 (es) 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
WO2010148422A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Compounds and methods for treating parasitic infestations
US20120149663A1 (en) 2009-08-18 2012-06-14 Georgetown University Boronic acid compositions and methods related to cancer
CN102596932A (zh) 2009-09-04 2012-07-18 拜耳医药股份有限公司 作为酪氨酸苏氨酸激酶抑制剂的取代氨基喹喔啉
EP2292720A1 (en) 2009-09-08 2011-03-09 Merck Patent GmbH Liquid-crystal display
US8877930B2 (en) 2009-11-04 2014-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
KR20110088098A (ko) 2010-01-28 2011-08-03 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
US20130065883A1 (en) 2010-02-18 2013-03-14 Centro Nacional de Investigaceiones Oncologicas (CNIO) Triazolo [4, 5- B] Pyridin Derivatives
WO2011109059A1 (en) 2010-03-01 2011-09-09 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
KR20110101444A (ko) 2010-03-08 2011-09-16 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
KR20110104765A (ko) 2010-03-17 2011-09-23 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자
US9725479B2 (en) 2010-04-22 2017-08-08 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 5′-end derivatives
EP2595989B1 (en) 2010-05-06 2016-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
NZ705135A (en) 2010-05-26 2017-10-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Heteroaryl compounds and methods of use thereof
ES2634087T3 (es) 2010-06-03 2017-09-26 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lípidos biodegradables para la administración de agentes activos
JP5889895B2 (ja) 2010-07-29 2016-03-22 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ａｍｐｋ活性化複素環化合物およびその使用方法
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
US20130202652A1 (en) 2010-07-30 2013-08-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2012020215A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors
WO2012020357A1 (en) 2010-08-09 2012-02-16 Advinus Therapeutics Ltd. Acetamide compounds, their process and pharmaceutical application
MX2013002011A (es) 2010-08-20 2013-03-25 Gruenenthal Gmbh Derivados ciclicos de carboxamida y urea sustituidos como ligandos del receptor vainiloide.
US9463256B2 (en) 2010-10-14 2016-10-11 Koninklijke Philips N.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
WO2012052540A1 (en) 2010-10-21 2012-04-26 Universitaet Des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
JP2013542219A (ja) 2010-10-28 2013-11-21 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 含窒素複素環式カルベン錯体、その製造及びその使用方法
US20120108819A1 (en) 2010-10-28 2012-05-03 Basf Se N-Heterocyclic Carbene Complexes, Their Preparation And Use
KR20120045905A (ko) 2010-11-01 2012-05-09 한국화학연구원 헤테로고리 축합된 피리도 화합물 및 이의 제조방법
US9090633B2 (en) 2010-11-18 2015-07-28 Kasina Laila Innova Pharmaceuticals Private Limited Substituted 4-(arylamino) selenophenopyrimidine compounds and methods of use thereof
CA2818903C (en) 2010-12-14 2021-03-23 Electrophoretics Limited 5-(1,3-benzoxazol-2-yl)-4-(pyridin-4-yl)pyrimidin-2-amine and its use as a casein kinase 1delta inhibitor
WO2012085789A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Koninklijke Philips Electronics N.V. Agents for clearing biomolecules from circulation
US8987271B2 (en) 2010-12-22 2015-03-24 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. 2,2′-biphenazine compounds and methods useful for treating disease
JP5618815B2 (ja) 2010-12-24 2014-11-05 富士フイルム株式会社 感活性光線性又は感放射線性樹脂組成物、並びに、この組成物を用いた感活性光線性又は感放射線性膜及びパターン形成方法
TWI450891B (zh) 2010-12-29 2014-09-01 Dev Center Biotechnology 新穎微管蛋白抑制劑
CA2827392A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Emory University Noggin blocking compositions for ossification and methods related thereto
US20150072396A1 (en) 2011-03-04 2015-03-12 Life Technologies Corporation Compounds and Methods for Conjugation of Biomolecules
DE102012003796A1 (de) 2011-03-18 2012-09-20 Merck Patent Gmbh Flüssigkristallines Medium
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN106701102A (zh) 2011-03-29 2017-05-24 默克专利股份有限公司 液晶介质
JP2014511865A (ja) 2011-04-07 2014-05-19 コーネル ユニバーシティー 水溶液中で多量化できるシリル単量体、およびその使用法
EP2522369A1 (en) 2011-05-09 2012-11-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. Pretargeting kit, method and agents used therein
DK2707101T3 (da) 2011-05-12 2019-05-13 Proteostasis Therapeutics Inc Proteostaseregulatorer
US20160151505A1 (en) 2011-05-16 2016-06-02 Koninklijke Philips N.V. Bio-orthogonal drug activation
EP2524918A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors
JP5782836B2 (ja) 2011-05-27 2015-09-24 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子材料、有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置、照明装置、並びに化合物
JP6266509B2 (ja) 2011-06-03 2018-01-24 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｚ選択的閉環メタセシス反応
CN103619903B (zh) 2011-06-28 2016-12-07 默克专利股份有限公司 作为有机半导体的引达省衍生物
JP6193226B2 (ja) 2011-07-07 2017-09-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 液晶媒体
JP2014532084A (ja) 2011-07-08 2014-12-04 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 共役ポリマー
ES2731471T3 (es) 2011-09-09 2019-11-15 Lantheus Medical Imaging Inc Composiciones, métodos y sistemas para la síntesis y el uso de agentes de obtención de imágenes
JP6093770B2 (ja) 2011-09-27 2017-03-08 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のためのｍｄｍ２阻害剤としての複素環化合物
EP2615083A1 (en) 2012-01-10 2013-07-17 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the asymmetric oxidation of organic compounds with peroxides in the presence of a chiral acid catalyst
JP5814141B2 (ja) 2012-01-23 2015-11-17 ユー・ディー・シー アイルランド リミテッド 合成法、その合成法を用いて合成された化合物および有機電界発光素子
EP2817388B1 (en) 2012-02-22 2020-03-25 Merck Patent GmbH Liquid crystalline medium
US9217050B2 (en) 2012-04-03 2015-12-22 3M Innovative Properties Company Crosslinkable composition comprising photobase generators
MX2014012449A (es) 2012-04-20 2015-01-19 Bayer Cropscience Ag Derivados de n-cicloalquil-n-[(heterociclilfenil)metilen]-(tio) carboxamida.
FR2992317B1 (fr) 2012-06-22 2016-05-13 Diverchim Procede de preparation de peptides chiraux
US8575283B1 (en) 2012-06-28 2013-11-05 Formosa Plastics Corporation, U.S.A. Heterocyclic organic compounds as electron donors for polyolefin catalysts
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
KR102189940B1 (ko) 2012-09-04 2020-12-14 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 이미다졸린 유도체, 이의 제조 방법, 및 이들의 의약에서의 용도
IN2015DN02008A (zh) 2012-09-21 2015-08-14 Advinus Therapeutics Ltd
JPWO2014068893A1 (ja) 2012-10-29 2016-09-08 コニカミノルタ株式会社 位相差フィルム、円偏光板、及び画像表示装置
CA2890900A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Basf Se Lubricant compositions comprising epoxide compounds to improve fluoropolymer seal compatibility
EP2922574B1 (en) 2012-11-22 2023-05-17 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Chemically cleavable group
WO2014081301A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Bio-orthogonal drug activation
WO2014081299A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Activatable liposomes
WO2014081300A1 (en) 2012-11-22 2014-05-30 Tagworks Pharmaceuticals B.V. Channel protein activatable liposomes
JP6472755B2 (ja) 2012-12-12 2019-02-20 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 液晶媒体
JP6335428B2 (ja) 2012-12-21 2018-05-30 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子および電子機器
WO2014106524A2 (de) 2013-01-03 2014-07-10 Merck Patent Gmbh Materialien für elektronische vorrichtungen
JP6322587B2 (ja) 2013-02-08 2018-05-09 株式会社Ｊｏｌｅｄ 有機エレクトロルミネッセンス素子
CA2901577A1 (en) 2013-02-18 2014-08-21 The Scripps Research Institute Modulators of vasopressin receptors with therapeutic potential
WO2014134141A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of acyclic and cyclic amines using iron-catalyzed nitrene group transfer
WO2014134127A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Northeastern University Cannabinergic nitrate esters and related analogs
US9963452B2 (en) 2013-03-14 2018-05-08 Augusta Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds, and compositions for inhibition of ROS
US9290528B1 (en) 2013-03-15 2016-03-22 University Of Kentucky Research Foundation Light-activated compounds
JP5902641B2 (ja) 2013-03-27 2016-04-13 富士フイルム株式会社 光干渉顔料およびその製造方法
WO2014165827A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists
KR20200133011A (ko) 2013-04-08 2020-11-25 메르크 파텐트 게엠베하 열 활성화 지연 형광 재료를 갖는 유기 전계발광 디바이스
CN111430557A (zh) 2013-04-08 2020-07-17 默克专利有限公司 有机电致发光器件
CN110423212B (zh) 2013-04-26 2023-05-09 美国印第安纳大学研究和技术公司 Shp2的基于羟基吲哚羧酸的抑制剂
JP2014232188A (ja) 2013-05-29 2014-12-11 コニカミノルタ株式会社 セルロースアシレートフィルム、円偏光板及び画像表示装置
WO2015003137A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 University Of Connecticut Polymerization of diene monomers
US10478445B2 (en) 2013-07-03 2019-11-19 Georgetown University Boronic acid derivatives of resveratrol for activating deacetylase enzymes
CA2953482A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 Indiana University Research & Technology Corporation Shp2 inhibitors and methods of treating autoimmune and/or glomerulonephritis-associated diseases using shp2 inhibitors
GB201312991D0 (en) 2013-07-19 2013-09-04 Isis Innovation Process
CN104371744B (zh) 2013-08-02 2019-01-01 默克专利股份有限公司 液晶介质
WO2015042375A1 (en) 2013-09-20 2015-03-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US20160257657A1 (en) 2013-09-20 2016-09-08 University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education Small molecule inhibitors of the nuclear translocation of androgen receptor for the treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2015048547A2 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods for using and biomarkers for ampk-activating compounds
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
EP2857405A1 (en) 2013-10-01 2015-04-08 Studiengesellschaft Kohle mbH Process for the trans-selective hydroboration of internal alkynes
LT3060550T (lt) 2013-10-21 2019-08-12 Merck Patent Gmbh Heteroarilo junginiai, kaip btk inhibitoriai, ir jų panaudojimas
JP6088995B2 (ja) 2013-10-24 2017-03-01 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子および電子機器
JP6522313B2 (ja) 2013-10-24 2019-05-29 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子および電子機器
KR101537860B1 (ko) 2013-11-22 2015-07-20 롯데케미칼 주식회사 내감마선 성능이 향상된 폴리카보네이트 수지 조성물 및 이를 이용한 성형품
JP6215674B2 (ja) 2013-11-29 2017-10-18 出光興産株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子および電子機器
JP6309834B2 (ja) 2013-12-11 2018-04-11 株式会社Adeka 着色性組成物
JP2015163671A (ja) 2013-12-13 2015-09-10 株式会社Adeka ラジカル重合性組成物
US10131841B2 (en) 2013-12-16 2018-11-20 Merck Patent Gmbh Liquid-crystalline medium
US10020455B2 (en) 2014-01-07 2018-07-10 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Tetradentate platinum and palladium complex emitters containing phenyl-pyrazole and its analogues
JP6510539B2 (ja) 2014-01-09 2019-05-08 ザ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン インスティテューツ， ア テスタメンタリー トラスト エスタブリッシュド アンダー ザ ウィル オブ ジェイ． デヴィッド グラッドストーン 置換ベンゾオキサジン及び関連化合物
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US10093646B2 (en) 2014-01-17 2018-10-09 Novartis Ag 1-pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of SHP2
KR20150091942A (ko) 2014-02-04 2015-08-12 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
JP6313604B2 (ja) 2014-02-05 2018-04-18 富士フイルム株式会社 感活性光線性又は感放射線性樹脂組成物、感活性光線性又は感放射線性膜、感活性光線性又は感放射線性膜を備えたマスクブランクス、パターン形成方法、及び電子デバイスの製造方法
EP3110794A1 (en) 2014-02-27 2017-01-04 Merck Patent GmbH Heterocyclic compounds as nav channel inhibitors and uses thereof
CN106458856A (zh) 2014-03-07 2017-02-22 约翰霍普金斯大学 组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(lsd1)和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)的抑制剂
CN106459059B (zh) 2014-05-13 2019-09-24 豪夫迈·罗氏有限公司 氘化杂环化合物和其作为成像剂的用途
AU2015258904A1 (en) 2014-05-16 2016-11-17 Liqwd, Inc. Keratin treatment formulations and methods
NZ726874A (en) 2014-05-19 2018-03-23 Merial Inc Anthelmintic compounds
CN106573907B (zh) 2014-06-05 2020-09-08 默克专利有限公司 喹啉衍生物及其用于神经退化性疾病的用途
WO2016010485A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Agency For Science, Technology And Research Donor-acceptor polymers
US9818959B2 (en) 2014-07-29 2017-11-14 Arizona Board of Regents on behlaf of Arizona State University Metal-assisted delayed fluorescent emitters containing tridentate ligands
WO2016022645A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic cgrp receptor antagonists
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
CN105556696B (zh) 2014-08-26 2019-02-22 出光兴产株式会社 有机电致发光元件及电子设备
HUE064081T2 (hu) 2014-08-28 2024-02-28 Samsung Electronics Co Ltd Kompozit elektrolit és az ezt tartalmazó lítium akkumulátor
WO2016049565A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Compositions and methods for inhibition of ras
AU2015360416A1 (en) 2014-12-10 2017-06-08 Massachusetts Institute Of Technology Fused 1,3-azole derivatives useful for the treatment of proliferative diseases
KR102384224B1 (ko) 2014-12-30 2022-04-08 삼성전자주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
WO2016145383A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Board Of Regents, University Of Texas System Mth1 inhibitors for treating disease
KR102434696B1 (ko) 2015-03-13 2022-08-22 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
TW201706244A (zh) 2015-05-07 2017-02-16 必治妥美雅史谷比公司 作為ＲＯＲγ調節劑之三環碸類
US9458308B1 (en) 2015-05-12 2016-10-04 Lotte Chemical Corporation Polycarbonate resin composition with increased gamma-radiation resistant property and molded article using the same
US9879039B2 (en) 2015-06-03 2018-01-30 Arizona Board Of Regents On Behalf Of Arizona State University Tetradentate and octahedral metal complexes containing naphthyridinocarbazole and its analogues
US10308660B2 (en) 2015-06-19 2019-06-04 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN112625028A (zh) 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
FR3037952B1 (fr) 2015-06-24 2019-01-25 Compagnie Generale Des Etablissements Michelin Procede de synthese d'oximes aromatiques
EP3112440B1 (en) 2015-07-02 2019-07-24 Merck Patent GmbH Liquid-crystal medium
JP6869947B2 (ja) 2015-07-22 2021-05-12 アラクセス ファーマ エルエルシー 置換キナゾリン化合物ならびにそのｇ１２ｃ変異ｋｒａｓ、ｈｒａｓおよび／またはｎｒａｓタンパク質の阻害剤としての使用
GB201514015D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arnér Elias S J And Dept Of Health And Human Services Novel pyridazinones and their use in the treatment of cancer
GB201514018D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arnér Elias S J And United States Of America Asrepresented By The Sec Dep Of Health And Human Servic Novel tricyclic compounds and their use in the treatment of cancer
WO2017026516A1 (ja) 2015-08-12 2017-02-16 持田製薬株式会社 イソチアゾール誘導体
EP3133078B1 (en) 2015-08-18 2019-01-30 Samsung Electronics Co., Ltd. Organometallic compound and organic light-emitting device including the same
KR101796227B1 (ko) 2015-08-21 2017-11-10 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US10240085B2 (en) 2015-08-27 2019-03-26 Samsung Electronics Co., Ltd. Thin film and organic light-emitting device including the same
KR102542465B1 (ko) 2015-09-22 2023-06-12 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
SE541053C2 (sv) 2015-09-30 2019-03-19 Epiroc Rock Drills Ab System och förfarande för borrplansgenerering, borrigg, datorprogram samt datorprogramprodukt
CA3001857A1 (en) 2015-10-14 2017-04-20 Aquinnah Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods of use against stress granules
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
EP3162875B1 (en) 2015-10-30 2018-05-23 Merck Patent GmbH Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
WO2017077280A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Sonia Lain Tetrahydroindazoles and medical uses thereof
WO2017087528A1 (en) 2015-11-16 2017-05-26 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
KR20170069342A (ko) 2015-12-10 2017-06-21 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
CN106892924B (zh) 2015-12-17 2021-01-08 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 短效苯并二氮*衍生物、其制备方法及其用途
KR102579752B1 (ko) 2015-12-22 2023-09-19 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR20170075118A (ko) 2015-12-22 2017-07-03 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US10336772B2 (en) 2015-12-28 2019-07-02 Samsung Electronics Co., Ltd. Bicarbazole compound, material for organic light-emitting device including bicarbazole compound, and organic light-emitting device including bicarbazole compound
KR102419178B1 (ko) 2015-12-29 2022-07-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR102396293B1 (ko) 2015-12-29 2022-05-11 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
US10072017B2 (en) 2015-12-30 2018-09-11 Flatley Discovery Lab, Llc Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
KR20170082126A (ko) 2016-01-05 2017-07-13 삼성전자주식회사 조성물, 상기 조성물을 포함한 박막 및 이를 포함한 유기 발광 소자
KR102633852B1 (ko) 2016-01-25 2024-02-07 삼성디스플레이 주식회사 카바졸계 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
EP3414231B1 (en) 2016-02-08 2020-08-19 H. Lundbeck A/S Synthesis of 1-[2-(2,4-dimethyl-phenylsulfanyl)-phenyl]piperazine
KR102628850B1 (ko) 2016-03-07 2024-01-25 삼성디스플레이 주식회사 축합환 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
DK3426654T3 (en) 2016-03-09 2022-01-03 Harvard College Direct palladium-catalyzed aromatic fluorination
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP7059009B2 (ja) 2016-03-31 2022-04-25 株式会社Ｄｎｐファインケミカル 感光性着色樹脂組成物、カラーフィルタ及びその製造方法、並びに表示装置
KR102606277B1 (ko) 2016-04-06 2023-11-27 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
KR102642199B1 (ko) 2016-04-07 2024-03-05 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2017201161A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
KR102666178B1 (ko) 2016-06-07 2024-05-14 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2017211303A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
ES2810852T3 (es) 2016-06-14 2021-03-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2
JP2019518063A (ja) 2016-06-20 2019-06-27 クラ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｅｒｋ阻害剤を用いた扁平上皮細胞癌の処置
US20180002604A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Merck Patent Gmbh Liquid-crystalline medium
US11299673B2 (en) 2016-08-12 2022-04-12 Merck Patent Gmbh Liquid-crystal medium
KR20180019803A (ko) 2016-08-16 2018-02-27 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
JP6589795B2 (ja) 2016-09-27 2019-10-16 信越化学工業株式会社 スルホニウム塩、レジスト組成物及びパターン形成方法
JP7179735B2 (ja) 2016-09-28 2022-11-29 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 重合性液晶材料および重合された液晶膜
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
US11424410B2 (en) 2016-09-29 2022-08-23 Sumitomo Chemical Company, Limited Light emitting device
WO2018068017A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Araxes Pharma Llc Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018071620A1 (en) 2016-10-13 2018-04-19 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic sulfones as ror gamma modulators
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
CN110278711B (zh) 2016-11-09 2023-12-15 百时美施贵宝公司 作为RORγ调节剂的三环砜
WO2018119263A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers
KR102592246B1 (ko) 2016-12-22 2023-10-23 암젠 인크 폐암, 췌장암 또는 대장암을 치료하기 위한 kras g12c 억제제로서의 벤즈이소티아졸, 이소티아졸로[3,4-b]피리딘, 퀴나졸린, 프탈라진, 피리도[2,3-d]피리다진 및 피리도[2,3-d]피리미딘 유도체
EP3568204B1 (en) 2017-01-10 2023-08-30 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and an shp2 inhibitor
AR110740A1 (es) 2017-01-23 2019-05-02 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos como inhibidores alostéricos de shp2
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2018146471A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 Oblique Therapeutics Ab Heterocyclylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
CN110382486A (zh) 2017-02-07 2019-10-25 欧比力克治疗公司 杂芳磺酰基取代的吡啶和其在癌症治疗中的用途
WO2018161033A1 (en) 2017-03-02 2018-09-07 Wright, Adrian Small molecule ire1-alpha inhibitors
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
KR102395784B1 (ko) 2017-03-27 2022-05-10 삼성전자주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
KR102461719B1 (ko) 2017-05-23 2022-11-01 삼성전자주식회사 유기금속 화합물, 이를 포함한 유기 발광 소자 및 이를 포함한 진단용 조성물
EP3630770A1 (en) 2017-05-26 2020-04-08 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
WO2018230595A1 (ja) 2017-06-14 2018-12-20 富士フイルム株式会社 組成物、膜、レンズ、固体撮像素子、化合物
KR20180137311A (ko) 2017-06-16 2018-12-27 삼성전자주식회사 유기금속 화합물, 이를 포함한 유기 발광 소자 및 이를 포함한 진단용 조성물
EP3645528A1 (en) 2017-06-26 2020-05-06 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Compounds having multimodal activity against pain
WO2019018119A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Pairnomix, Llc METHODS FOR TREATING EPILEPSY AND DISORDERS ASSOCIATED WITH KCNTI
KR20190014187A (ko) 2017-07-27 2019-02-12 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
GB201712110D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Thomas Helledays Stiftelse För Medicinsk Forskning New compounds and uses
JP7346015B2 (ja) 2017-09-06 2023-09-19 住友化学株式会社 発光素子
EP3678703A1 (en) 2017-09-07 2020-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
KR102526756B1 (ko) 2017-09-29 2023-04-27 삼성전자주식회사 유기금속 화합물, 이를 포함한 유기 발광 소자 및 이를 포함한 진단용 조성물
US11299676B2 (en) 2017-09-29 2022-04-12 Merck Patent Gmbh Polymerisable compounds and the use thereof in liquid-crystal displays
CA3078565A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric shp2 inhibitors
KR102518722B1 (ko) 2017-11-21 2023-04-07 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물 및 이를 포함한 유기 발광 소자
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
EP3728217B1 (en) 2017-12-22 2023-11-15 HiberCell, Inc. Chromenopyridine derivatives as phosphatidylinositol phosphate kinase inhibitors
WO2019136442A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Kleo Pharmaceuticals, Inc. Cd16a binding agents and uses thereof
KR102595918B1 (ko) 2018-01-18 2023-11-14 삼성디스플레이 주식회사 유기금속 화합물, 이를 포함한 유기 발광 소자 및 상기 유기 발광 소자를 포함한 유기 발광 장치
CN110066277B (zh) 2018-01-24 2021-07-23 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用
CN110066276B (zh) 2018-01-24 2020-09-18 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
KR20190098676A (ko) 2018-02-13 2019-08-22 삼성디스플레이 주식회사 유기 발광 소자 및 이를 포함한 표시 장치
MA51845A (fr) 2018-02-13 2020-12-23 Shanghai Blueray Biopharma Co Ltd Composé cyclique fusionné à une pyrimidine, son procédé de préparation et son application
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
NZ766835A (en) 2018-03-02 2023-09-29 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
US20190280215A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Samsung Display Co., Ltd. Organic light-emitting device
EP3537493A1 (en) 2018-03-09 2019-09-11 Samsung Display Co., Ltd Electronic apparatus
EP3768680A1 (en) 2018-03-21 2021-01-27 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CA3094690A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
KR20200144102A (ko) 2018-03-21 2020-12-28 신블리아 테라퓨틱스 인코포레이티드 Shp2 억제제 및 이의 용도
CN108794485B (zh) 2018-04-28 2020-04-24 北京施安泰医药技术开发有限公司 一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途
KR102611661B1 (ko) 2018-05-02 2023-12-08 나비레 파르마, 인코퍼레이티드 Ptpn11의 치환된 헤테로사이클릭 억제제
CN110492006B (zh) 2018-05-14 2020-06-12 江苏三月光电科技有限公司 一种基于含硼有机化合物的电致发光器件
CN108840886A (zh) 2018-06-22 2018-11-20 南京工业大学 一种铂配合物蓝光材料以及有机发光器件
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
CN108863982B (zh) 2018-08-04 2022-02-01 南昌航空大学 一种吩噻嗪/吩恶嗪类化合物的有机电合成方法
WO2020033286A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Purdue Research Foundation Novel sesquiterpenoid analogs
JP2021534124A (ja) 2018-08-10 2021-12-09 ナビール ファーマ，インコーポレイティド 癌治療用ｐｔｐｎ１１（ｓｈｐ２）阻害剤としての６−（４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−２−メチルピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体及び関連化合物
US20200115389A1 (en) 2018-09-18 2020-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
EP3856345A1 (en) 2018-09-29 2021-08-04 Novartis AG Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
WO2020065452A1 (en) 2018-09-29 2020-04-02 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2022508651A (ja) 2018-10-08 2022-01-19 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド 癌を処置するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CL2021000628A1 (es) 2021-09-20
JP2022501431A (ja) 2022-01-06
KR20210060555A (ko) 2021-05-26
EP3853233A1 (en) 2021-07-28
EP3853234A1 (en) 2021-07-28
CN113227103A (zh) 2021-08-06
AU2019344897B2 (en) 2024-01-18
JP7337174B2 (ja) 2023-09-01
PH12021550604A1 (en) 2022-02-14
BR112021005082A2 (pt) 2021-06-08
CA3113233A1 (en) 2020-03-26
MX2021003158A (es) 2021-07-16
CO2021004436A2 (es) 2021-04-30
US11459340B2 (en) 2022-10-04
US20210188876A1 (en) 2021-06-24
SG11202102679QA (en) 2021-04-29
WO2020061101A1 (en) 2020-03-26
CR20210175A (es) 2021-06-01
AU2019344899A1 (en) 2021-04-15
JP2022501430A (ja) 2022-01-06
AU2019344897A1 (en) 2021-04-15
KR20210060556A (ko) 2021-05-26
TW202026299A (zh) 2020-07-16
CN112996795A (zh) 2021-06-18
CA3113234A1 (en) 2020-03-26
US20200277308A1 (en) 2020-09-03
WO2020061103A1 (en) 2020-03-26
US20200115389A1 (en) 2020-04-16
US11518772B2 (en) 2022-12-06
US20210380604A1 (en) 2021-12-09
US20230167134A1 (en) 2023-06-01
US20210040122A1 (en) 2021-02-11
US11034705B2 (en) 2021-06-15
US10894797B2 (en) 2021-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI827677B (zh) 作為src同源-2磷酸酶抑制劑之稠合三環衍生物
US10435389B2 (en) Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
EP4301363A1 (en) Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors
EA031573B1 (ru) N-азаспироциклоалканзамещенные n-гетероарильные соединения и композиции для ингибирования активности shp2
TW202317589A (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑的伸烷基衍生物
IL303661A (en) COMPOUNDS FOR BREAKING CYCLIN-DEPENDENT KINASE 2 THROUGH THE UBIQUITIN PROTEOSOME PATHWAY
WO2022187527A1 (en) Quinazoline nitrile derivatives as kras inhibitors
WO2022015670A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2023249970A1 (en) Bifunctional compounds containing pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2023250029A1 (en) Bifunctional compounds containing substituted pyrimidine derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
EA044940B1 (ru) Производные конденсированного трициклического кольца в качестве ингибиторов фосфатазы с доменом гомологии src2
WO2024091409A1 (en) Tricyclic derivatives as kras inhibitors
TW202416987A (zh) 作為ｋｒａｓ抑制劑之四環衍生物
WO2023249968A1 (en) Bifunctional compounds containing pyrido[2,3-djpyrimidin-7(8h)-one derivatives for degrading cyclin-dependent kinase 2 via ubiquitin proteasome pathway
WO2023240024A1 (en) Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
TW202346292A (zh) 作為週期蛋白依賴性激酶２抑制劑的磺醯胺基衍生物