JP5615902B2 - イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5615902B2 JP5615902B2 JP2012502778A JP2012502778A JP5615902B2 JP 5615902 B2 JP5615902 B2 JP 5615902B2 JP 2012502778 A JP2012502778 A JP 2012502778A JP 2012502778 A JP2012502778 A JP 2012502778A JP 5615902 B2 JP5615902 B2 JP 5615902B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- imidazo
- thiadiazol
- substituted
- optionally
- pyridin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 *c1c(*)nc2[s]c(I)n[n]12 Chemical compound *c1c(*)nc2[s]c(I)n[n]12 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Description
[式中、
R1は:
(i)A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール;
(ii)場合によりA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し;
R2は、水素または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−3アルキルを表し;
R3は、各々が、場合によりそれぞれA3およびA4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し;
各々のA1、A2、A3およびA4は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
(i)Q1;
(ii)両方が、場合により=O、=S、=N(R10a)およびQ2から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル;
(iii)両方が、場合によりQ3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ1、Q2およびQ3は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
ハロ、−CN、−NO2、−N(R10a)R11a、−OR10a、−C(=Y)−R10a、−C(=Y)−OR10a、−C(=Y)N(R10a)R11a、−OC(=Y)−R10a、−OC(=Y)−OR10a、−OC(=Y)N(R10a)R11a、−OS(O)2OR10a、−OP(=Y)(OR10a)(OR11a)、−OP(OR10a)(OR11a)、−N(R12a)C(=Y)R11a、−N(R12a)C(=Y)OR11a、−N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a、−NR12aS(O)2R10a、−NR12aS(O)2N(R10a)R11a、−S(O)2N(R10a)R11a、−SC(=Y)R10a、−SC(=Y)OR10a、−SC(=Y)N(R10a)R11a、−S(O)2R10a、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2OR10a、C1−12アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、場合により=O、=S、=N(R20)およびE1から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりE2から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)
を表し;
各々のR10a、R11aおよびR12aは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、C1−12アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、場合により=O、=S、=N(R20)およびE3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりE4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)を表すか;または
R10a、R11aおよびR12aの任意の適切な対は(例えば、同じ原子、隣接する原子(すなわち1,2−関係)または2個の原子が離れている、すなわち1,3−関係の原子に結合している場合)、共に連結されて(例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に)、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子(例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される1またはそれ以上のヘテロ原子)を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和(例えば三重結合または、好ましくは二重結合)を含む、4〜20(例えば4〜12)員環を形成してもよく、前記環は、場合により=O、=S、=N(R20)およびE5から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
(i)Q4;
(ii)両方が、場合により=OおよびQ5から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル;
(iii)両方が、場合によりQ6から選択される1またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ4、Q5およびQ6は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
ハロ、−CN、−NO2、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y)−R20、−C(=Y)−OR20、−C(=Y)N(R20)R21、−OC(=Y)−R20、−OC(=Y)−OR20、−OC(=Y)N(R20)R21、−OS(O)2OR20、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−N(R22)C(=Y)R21、−N(R22)C(=Y)OR21、−N(R22)C(=Y)N(R20)R21、−NR22S(O)2R20、−NR22S(O)2N(R20)R21、−S(O)2N(R20)R21、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2OR20、C1−12アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、場合により=OおよびJ1から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりJ2から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)
を表し;
各々のYは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、=O、=Sまたは=NR23を表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素、C1−6アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、場合によりJ3および=Oから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)、アリールまたはヘテロアリール(最後の2つの基は、場合によりJ4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)を表すか;または
R20、R21およびR22の任意の適切な対は(例えば、同じ原子、隣接する原子(すなわち1,2−関係)または2個の原子が離れている、すなわち1,3−関係の原子に結合している場合)、共に連結されて(例えばそれらが結合していてもよい必須の窒素原子と共に)、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子(例えば、既に存在してもよいものに加えて、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される1またはそれ以上のヘテロ原子)を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和(例えば三重結合または、好ましくは二重結合)を含む、4〜20(例えば4〜12)員環を形成してもよく、前記環は、場合によりJ5および=Oから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
各々のJ1、J2、J3、J4およびJ5は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
(i)Q7;
(ii)両方が、場合により=OおよびQ8から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル;
(iii)両方が、場合によりQ9から選択される1またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ7、Q8およびQ9は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、
−CNまたは、より好ましくはハロ、−N(R50)R51、−OR50、−C(=Ya)−R50、−C(=Ya)−OR50、−C(=Ya)N(R50)R51、−N(R52)C(=Ya)R51、−NR52S(O)2R50、−S(O)2R50、−SR50、−S(O)R50または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−6アルキルを表し;
各々のYaは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、=O、=Sまたは=NR53を表し;
各々のR50、R51、R52およびR53は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表すか;または
R50、R51およびR52の任意の適切な対は(例えば同じ原子または隣接する原子に結合している場合)、共に連結されて、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子(例えば、既に存在してもよいものに加えて、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子)を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和(例えば三重結合または、好ましくは二重結合)を含む、3〜8員環を形成してもよく、前記環は、場合により=OおよびC1−3アルキルから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
R60、R61およびR62は、独立して水素または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−6アルキルを表し;
但し、R2がHを表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルを表すときには、R3は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さず;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表すときには、R3は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない]
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩が提供され、前記化合物、エステル、アミド、溶媒和物および塩は、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称される。
R1が置換アリールを表す場合、それは、好ましくはA1から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されたフェニルであるか;および/または
R1は、場合によりA2から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表し;
R3は非置換アリール(例えばフェニル)を表すか;および/または
R3がヘテロアリール基を表す場合、それは、好ましくは:
(i)場合によりA4から選択される1またはそれ以上の置換基で置換された単環式5員ヘテロアリール基;
(ii)ヘテロ原子が酸素および硫黄から選択され、そしてその基が、場合によりA4から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されている、単環式6員ヘテロアリール基;
(iii)2またはそれ以上の窒素原子が存在し、その基が、場合によりA4から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されている、単環式6員ヘテロアリール基;
(iv)式Iの必須の二環式環への結合点が、ヘテロ原子を含む環を介し、そしてその二環式環が、場合によりA4から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されている、二環式ヘテロアリール基(例えば8、9または10員環);
(v)A4から選択される1またはそれ以上の置換基で置換された二環式ヘテロアリール基
を表す
ものを含む。
R1およびR3が表してよいヘテロアリール基の結合点が、そのヘテロアリール基の複素環(例えば複素芳香環)を介しており(例えば、ヘテロアリール環が、複素環に縮合したベンゼン環が存在する二環式環である場合、結合点は、ベンゼン環ではなく複素環を介する、例えばインドリル基は、好ましくは2位または3位を介して連結される);
R10a、R11aおよびR12aならびに/またはR20、R21およびR22の任意の適切な対が共に連結されている場合、それらは、それらの置換基が同じ原子(すなわちそれらが必然的に結合している同じ窒素原子)に結合しているときには連結されてよく;
R1およびR3のいずれかがヘテロアリール基を表す場合、それは、
(i)1〜4個のヘテロ原子(例えば1〜3個、好ましくは1または2個)を含み、そのヘテロ原子が、好ましくは酸素、硫黄および、特に窒素から選択され、その環が、場合により本明細書で定義されるように置換されている、単環式5または6員環;
(ii)1〜4個のヘテロ原子(例えば1〜3個、好ましくは1または2個)を含み、その二環式環が、別の5または6員環と縮合した5または6員環から成る、二環式8、9または10員ヘテロアリール基[好ましくは、これは、本明細書で定義される単環式ヘテロアリール基(例えば上記で定義された5または6員環)に縮合したベンゼン環から成る]
であってよい
ものを含む。
A1、A2、A3およびA4が、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Q1または、Q2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し;
各々のQ1、Q2およびQ3は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−NO2、−N(R10a)R11a、−OR10a、−C(=Y)−R10a、−C(=Y)−OR10a、−C(=Y)N(R10a)R11a、−N(R12a)C(=Y)R11a、−N(R12a)C(=Y)OR11a、−NR12aS(O)2R10a、−S(O)2N(R10a)R11a、−S(O)2R10a、−SR10a、−S(O)R10aまたはC1−12(例えばC1−6)アルキル(場合により=Oおよび、好ましくはE1から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)を表し;
各々のR10a、R11aおよびR12aは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合により=Oおよび、好ましくはE3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたC1−12アルキルを表すか;または
R10a、R11aおよびR12aの任意の適切な対(例えばR10aとR11a)は、共に連結されて(例えば、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に)、場合により1またはそれ以上(例えば1または2)の二重結合を含む、4〜8員環を形成してもよく、前記環は、さらなる2個または、好ましくは1個のヘテロ原子(好ましくは窒素および、特に酸素から選択される)を含んでもよく、そして前記環は、場合によりE5および=Oから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
E1、E2、E3、E4およびE5(例えばE1、E2およびE3)は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Q4または、場合により=Oおよび、好ましくはQ5から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し(最も好ましくは、そのようなE1〜E5基はQ4を表す);
各々のQ4、Q5およびQ6(例えばQ4)は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ハロ、−CN、−NO2、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y)−R20、−C(=Y)−OR20、−C(=Y)N(R20)R21、−N(R22)C(=Y)R21、−N(R22)C(=Y)OR21、−NR22S(O)2R20、−S(O)2N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20または、場合によりフルオロから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表し;
各々のYは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、=Oを表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりJ3および=Oから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−3アルキルを表すか;または
R20、R21およびR22の任意の対(例えばR20とR21)は、共に連結されて(例えば、同じ窒素原子に結合している場合、それらが結合している必須の窒素原子と共に)、場合により1またはそれ以上(例えば1または2)の二重結合を含む、4〜8員環を形成してもよく、前記環は、さらなる2個または、好ましくは1個のヘテロ原子(好ましくは窒素および、特に酸素から選択される)を含んでもよく、そして前記環は、場合によりJ5および=Oから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
各々のJ1、J2、J3、J4およびJ5は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、(i)Q7;または(ii)場合により=OおよびQ8から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し(より好ましくは、各々のJ1、J2、J3、J4およびJ5(例えば各々のJ1およびJ2)は、独立してQ7を表す);
各々のQ7、Q8およびQ9(例えばQ7)は、独立して、−N(R50)R51、−OR50または、好ましくはハロ(例えばフルオロ)または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−3アルキル(例えばメチル)を表し;
各々のYaは、独立して=Oを表し;
各々のR50、R51、R52およびR53は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6(例えばC1−3)アルキルを表し;
R60、R61およびR62は、独立してメチルまたは水素を表す
ものを含む。
=O(例えばシクロアルキルまたは、好ましくはヘテロシクロアルキル基の場合);
−CN;
ハロ(例えばフルオロ、クロロまたはブロモ);
C1−4アルキル、前記アルキル基は、環状、部分環状、不飽和または、好ましくは直鎖または分枝鎖であってよい(例えば、そのすべてが場合により−ORz1、−N(Rz4)Rz5(それ故、例えば−CH2−CH2−OHまたは−CH2−CH2−N(CH3)2基を形成する)および、好ましくはハロ(例えばフルオロ;それ故、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは、好ましくはトリフルオロメチル)から選択される1またはそれ以上の置換基で置換されている、C1−4アルキル(例えばエチル、n−プロピル、イソプロピル、t−ブチルまたは、好ましくはn−ブチルまたはメチル);
適切な場合は、アリール(例えばフェニル)(例えばアルキル基上の置換基である場合は、それにより、例えばベンジル基を形成する)、;
−ORz1;
−C(O)Rz2;
−C(O)ORz3;
−N(Rz4)Rz5;
−S(O)2Rz6;
−S(O)2N(Rz7)Rz8;
−N(Rz9)Rz10;
[式中、Rz1〜Rz10は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Hまたは、場合によりハロ(例えばフルオロ)、−N(Rz11)C(O)ORz12および−C(O)N(Rz13)Rz14[式中、Rz11〜Rz14は、独立してHまたはC1−4アルキル(例えばメチルまたはt−ブチル)を表すか、またはRz13とRz14は、共に連結されて5または6員環(場合によりさらなるヘテロ原子を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する)を形成する]から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたC1−4アルキル(例えばエチル、n−プロピル、t−ブチルまたは、好ましくはn−ブチル、メチルまたはイソプロピル)を表す]
を含む。
R1が、A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール(例えばフェニル)または、場合によりA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール(例えば3−ピリジルなどのピリジル)を表し;
R1が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは、2個または、好ましくは1個のヘテロ原子(好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される)を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基(例えば5または、好ましくは6員単環式ヘテロアリール基)を表し;
R2は、水素またはメチルを表し;
R3は、場合によりA3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール(例えばフェニル)または、場合によりA4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール(例えば3−ピリジルなどのピリジルおよび5−ピリミジニルなどのピリミジニル)を表し;
R3が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは1または2個のヘテロ原子(好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される)を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基(例えば5または、好ましくは6員単環式ヘテロアリール基)を表し;
R1およびR3の両方が、好ましくは、本明細書で定義される置換芳香族(アリールまたはヘテロアリール)基を表し;
R2が水素を表す場合、R1は、本明細書で定義される、場合により置換されたヘテロアリールを表すことが好ましく;
A1、A2、A3およびA4は、独立してQ1を表し;
各々のQ1、Q2およびQ3(例えばQ1)は、独立してハロ(例えばフルオロ)、−CN、−OR10a、−N(R10a)R11a、−C(=Y)OR10aまたは−S(O)2R10aを表し;
各々のR10a、R11aおよびR12a(例えばR10a)は、独立して水素、場合によりE3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたC1−3アルキル(例えばメチルまたはエチル)を表し;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5(例えばE3)は、独立してQ4を表し;
各々のQ4、Q5およびQ6(例えばQ4)は、独立して−N(R20)R21、−C(=Y)N(R20)R21または−N(R22)C(=Y)OR21を表し;
各々のYは、独立して=Sまたは、好ましくは=Oを表し;
R20、R21およびR22(例えばR20およびR21)は、独立して水素または、好ましくはC1−4アルキル(例えばメチルまたはt−ブチル)を表すか:または
R20およびR21は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子(例えば窒素または、好ましくは酸素)を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、5または6員環を形成し;
R22は水素を表す
ものを含む。
R1が、A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール(例えばフェニル)または、場合によりA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール(例えば、ピラゾリル(例えば4−ピラゾリル)などの5員ヘテロアリール基、インドリル(例えば5−インドリルもしくは2−オキソ−1,2−ジヒドロインドリル)などの9もしくは10員縮合二環式環もしくは、好ましくは6員ヘテロアリール基、例えば3−ピリジルなどのピリジル)を表し;
R1が二環式ヘテロアリールを表す場合、それは、芳香環(例えばベンゼン環)を介して本発明の化合物(上記式I参照)の必須のイミダゾチアジアゾールに連結されており;
R2は、水素またはメチル(好ましくは水素)を表し;
R3は、場合によりA3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたアリール(例えばフェニル)または、場合によりA4から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロアリール(例えばピリダジニルまたは、好ましくは3−ピリジルなどのピリジルおよび5−ピリミジニルなどのピリミジニル)を表し;
R3が、場合により置換されたヘテロアリールを表す場合、それは、好ましくは1または2個のヘテロ原子(好ましくは酸素、硫黄または、特に窒素から選択される)を含む、好ましくは場合により置換された単環式ヘテロアリール基(例えば5または、好ましくは6員単環式ヘテロアリール基)を表し;
R1およびR3の両方が、好ましくは、本明細書で定義される置換芳香族(アリールまたはヘテロアリール)基を表し;
R2が水素を表す場合、R1は、本明細書で定義される、場合により置換されたヘテロアリールを表すことが好ましく;
A1、A2、A3およびA4は、独立してQ1を表すか、または(例えばA1、A2またはA4は)、選択的に、両方が、場合により1もしくはそれ以上のQ2置換基によって置換されている、C1−6(例えばC1−3)アルキル(例えばメチルもしくはエチル)またはヘテロシクロアルキル(例えば6員ヘテロシクロアルキル基;これは、ヘテロシクロアルキル基と、そのヘテロシクロアルキル基が結合しているアリールもしくはヘテロアリール基の非芳香環に共通の1個の炭素原子を介して連結されていてよい)を表してもよく;
各々のQ1、Q2およびQ3(例えばQ1)は、独立して、C1−6(例えばC1−3)アルキル(場合により1またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている)、5または6員ヘテロシクロアルキル基(場合によりE1から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている;これは、好ましくは1または2個のヘテロ原子を含む)、−SR10a、−S(O)R10a、−NR12aS(O)2R10a、−C(=Y)−N(R10a)R11a、−S(O)2N(R10a)R11a、−N(R12a)C(=Y)R11aまたは、より好ましくはハロ(例えばクロロまたは、好ましくはフルオロ)、−CN、−OR10a、−N(R10a)R11a、−C(=Y)OR10aまたは−S(O)2R10aを表し;
Q2は、ハロ(例えばフルオロ)または−NR12aS(O)2R10a(例えば、アルキル基上にある場合)またはC1−6(例えばC1−3)アルキル(例えばメチル;前記アルキル基は、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されている)または−C(=Y)OR10a(例えば、ヘテロ原子、例えばヘテロシクロアルキル基のヘテロ原子上にある場合)を表し;
各々のR10a、R11aおよびR12a(例えばR10a)は、独立して水素、C1−3アルキル(例えばメチルもしくはエチル)またはヘテロシクロアルキル(例えば4−ピペリジニルなどのピペリジニル)を表すか[最後の2つの基は、場合によりE3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている(好ましくは各々のR10a、R11aおよびR12aは、独立して水素または、場合によりE3から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されたC1−3アルキルを表す;前記E3は、フルオロまたは−N(R20)R21などの本明細書で定義される別の置換基であってよい)];または
R10aは(例えば上記−NR12aS(O)2R10a基の一部として)、場合によりE4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール(好ましくは、フェニルなどのアリール)を表してもよく;または
R10aとR11aは(例えば−S(O)2N(R10a)R11aの場合)、共に連結されて、場合により1個のさらなるヘテロ原子(例えば窒素または、好ましくは酸素)を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、5または、好ましくは6員環を形成してもよく(前記環は、1またはそれ以上のE5置換基によって置換されていてもよいが、例えば−S(O)2N(R10a)R11a基の連結によって形成される環の場合は、好ましくは置換されていない);
R12aはC1−3アルキルまたは、好ましくは水素を表し;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5(例えばE3)は、独立してC1−6(例えばC1−3)アルキル、ヘテロシクロアルキル(最後の2つの基は、場合により=Oおよび、好ましくはQ5から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている)を表すか、またはE1〜E5(例えばE3)は、独立して(そしてより好ましくは)Q4を表し(前記E4は、好ましくはハロ(例えばフルオロ)である);
各々のQ4、Q5およびQ6は(例えばQ4)は、独立してハロ(例えばフルオロ)、−C(=Y)−OR20または、より好ましくは−N(R20)R21、−C(=Y)N(R20)R21または−N(R22)C(=Y)OR21を表し;
各々のYは、独立して=Sまたは、好ましくは=Oを表し;
R20、R21およびR22(例えばR20およびR21)は、独立して水素または、好ましくはC1−4アルキル(例えばメチルもしくはt−ブチル)を表すか:または
R20およびR21は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子(例えば窒素または、好ましくは酸素)を含み、それ故、例えばモルホリニル基を形成する、5または6員環を形成し;
R22は水素を表す
ものを含む。
R1が、−NR12aS(O)2R10aで置換され(例えばイミダゾチアジアゾールへの結合点に対してメタ位で、すなわち3−ピリジルの場合は、5位で)、そして場合によりA1またはA2(適宜に)から選択される1またはそれ以上(例えばR1がピリジルを表す場合は、1〜3個)のさらなる置換基で置換された、アリールまたは、好ましくはヘテロアリール(例えば3−ピリジル)を表し;
R12aは、C1−3アルキルまたは、好ましくは水素を表し;
R10a(例えば上記−NR12aS(O)2R10a基の一部として)は、場合によりE4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール(好ましくはフェニルなどのアリール)を表し(好ましくは、それがフェニルを表す場合、その基は、好ましくは、例えばオルト位およびパラ位に位置する2個のE4で置換されている;前記の各々のE4は、好ましくはフルオロを表す);
R1が、5位で−NR12aS(O)2R10aによって置換されたピリジル(例えば3−ピリジル)を表す場合、2位および4位は、好ましくは置換されておらず、そして6位は、場合により(しかし好ましくは)A2によって置換されており;
R1が、3位で−NR12aS(O)2R10aによって置換されたフェニルを表す場合、2位、5位および6位は、好ましくは置換されておらず、そして4位は、場合により(しかし好ましくは)A1によって置換されており;
A1およびA2は、独立してQ1を表し;
Q1は−OR10aを表し(式中、R10aは、好ましくは、場合により1またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−3アルキルを表す;好ましくは、この場合のR10aは非置換メチルを表す);
E4はQ4を表し;
Q4はハロ(特にフルオロ)を表し;
R2は、水素またはC1−3アルキル(例えばメチル)(好ましくは水素)を表し;
R3は、1またはそれ以上のA4置換基で置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない、6員単環式ヘテロアリール基(この基には、好ましくは窒素から選択される1または2個のヘテロ原子が存在する;それ故、例えばピリダジニル(例えば4−ピリダジニル)基を形成する;好ましくは非置換)を表す
ものを含む。
(i)式II:
[式中、L1は、適切な脱離基、例えばヨード、ブロモ、クロロまたはスルホン酸基(例えば−OS(O)2CF3、−OS(O)2CH3または−OS(O)2PhMe)を表し(最も好ましくは、L1はヨードを表す)、そしてR1およびR2は前記で定義されたとおりである]
の対応する化合物と、式III:
[式中、L2は、適切な基、例えば−B(OH)2、−B(ORwx)2または−Sn(Rwx)3を表し、各々のRwxは、独立してC1−6アルキル基を表すか、または−B(ORwx)2の場合は、それぞれのRwx基は共に連結されて、4〜6員環状基(例えば4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル基など)を形成してもよく、そしてR3は前記で定義されたとおりである(最も好ましくは、L2は−B(ORwx)2を表す)]
の化合物との反応。この反応は、例えば適切な触媒系、例えば金属(またはその塩もしくは錯体)、例えばCuI、Pd/C、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(Ph3P)2Cl2、Pd(Ph3P)4(すなわちパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン)、Pd2(dba)3またはNiCl2およびリガンド、例えばt−Bu3P、(C6H11)3P、Ph3P、AsPh3、P(o−Tol)3、1,2−ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、2,2’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビフェニル、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ−フェロセン)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、キサントホス、またはそれらの混合物の存在下で、適切な溶媒、例えばジオキサン、トルエン、エタノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン(DME)またはそれらの混合物中の(好ましくは極性非プロトン性溶媒、例えばジオキサンまたはDMEが使用される)適切な塩基、例えばNa2CO3、K3PO4、Cs2CO3、NaOH、KOH、K2CO3、CsF、Et3N、(i−Pr)2NEt、t−BuONaまたはt−BuOK(またはそれらの混合物)と共に、実施してよい。この反応はまた、例えば室温またはそれ以上の温度で(例えば溶媒系の還流温度などの高温で)実施してもよい。この反応はまた、マイクロ波照射反応条件下で、例えば高温で(例えば100℃以上で、例えば約135〜140℃で)実施されてもよい。挙げられる代わりのL2基は、ハロゲン化マグネシウム(すなわちグリニャール試薬)に変換され得る、アルカリ金属基(例えばリチウム)およびハロ基を含み、その場合マグネシウムは「金属交換」反応を受け、それによって、例えば亜鉛と交換されてよい;
(ii)式IV:
[式中、L3は、L1に関して前記で定義されたもののような(例えばヨード)、適切な脱離基を表し、そしてR2およびR3は前記で定義されたとおりである]
の化合物と、式V:
[式中、L4は、L2に関して前記で定義されたもののような(例えばボロン酸)、適切な脱離基を表し、そしてR1は前記で定義されたとおりである]
の化合物との、例えば上記工程段階(i)に関して前述したような反応条件下での反応。あるいは、段階(i)と(ii)は同じポット中で実施してもよく、すなわちL1およびL3部分を同じポット中でR3およびR1に置き換えてもよい;
(iii)Q1〜Q6置換基が存在し(すなわちQ1、Q2、Q3、Q4、Q5および/またはQ6置換基が存在する)、そのような基が、適宜に−OR10aまたは−OR20を表し、前記式中、R10aおよびR20は水素を表さない(そして最も好ましくは、本明細書で定義される場合により置換されたアルキル、例えば場合により本明細書で定義されるように置換されたC1−12またはC1−6アルキルを表す)、式Iの化合物に関しては、−OR10aまたは−OR20(適宜に)を表すQ1〜Q6が存在し、前記式中、R10aおよびR20が水素を表す、式Iの対応する化合物と、式VI:
[式中、L5は、L1の定義に関して本明細書で定義されたもののような(例えばクロロまたは、好ましくはブロモ)、適切な脱離基を表し、そしてRxはR10aまたはR20(適宜に)を表すが、但し、それらは水素を表さない(そして好ましくは、場合により本明細書で定義されるように置換されたC1−12またはC1−6アルキルを表す)]
の化合物との、当業者に公知の反応条件下での反応。この反応は、ほぼ室温またはそれ以上の温度で(例えば40〜180℃まで)、場合により適切な塩基(例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン、水酸化ナトリウム、N−エチルジイソプロピルアミン、N−(メチルポリスチレン)−4−(メチルアミノ)ピリジン、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物)および適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサン、トリエチルアミン、水またはそれらの混合物)の存在下で実施してよい。
[式中、R1およびR2は前記で定義されたとおりである]
の化合物と、ハロゲン化物イオンの供給源との反応によって調製され得、例えばヨウ化物イオンの供給源を提供する求電子試薬は、ヨウ素、ジヨードエタン、ジヨードテトラクロロエタンまたは、好ましくはN−ヨードスクシンイミドを含み、臭化物イオンの供給源は、N−ブロモスクシンイミドおよび臭素を含み、そして塩化物イオンの供給源は、N−クロロスクシンイミド、塩素および一塩化ヨウ素を含む。
[式中、R1は前記で定義されたとおりである]
の化合物と、式IX:
[式中、R2aは、水素または、場合により1もしくはそれ以上のハロ(例えばフルオロ)原子によって置換されたC1−3アルキルを表す(最も好ましくは、R2aは水素またはメチルを表す)]
の化合物との、当業者に公知の標準的な条件下での反応によって調製し得る。例えば、式IXの化合物は既に水中に存在してもよく、従って、反応は、溶媒としての水の存在下で、場合によりアルコール(例えばn−ブタノール)などのさらなる溶媒の存在下に、例えば室温でまたは、好ましくは還流などの高温で実施してよい。
[式中、L1は前記で定義されたとおりである]
の対応する化合物と、前記で定義された式Vの化合物との、例えば式Iの化合物の調製に関して前述したような(工程段階(ii))反応条件下での反応によって調製し得る。
の対応する化合物の、ハロゲン化物イオン(例えば臭化物イオンの場合は、臭素)の供給源、例えば式IIの化合物の調製に関して前述したものなどの存在下で、例えばアルコール(例えばメタノール)などの適切な溶媒の存在下に、場合により適切な塩基、例えば弱無機塩基、例えば重炭酸ナトリウムなどの存在下での反応によって調製し得る。
Werber,G. et al.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827;
Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651-5659;
Paul Heinz et al. Monatshefte fur Chemie, 1977, 108, 665-680;
M.A. El-Sherbeny et al. Boll. Chim. Farm. 1997, 136, 253-256;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872
Asuncion Marin et al. Farmaco 1992, 47 (1), 63-75;
Severinsen, R. et al. Tetrahedron 2005, 61, 5565-5575;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337;
Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Lett. 2005, 7 (21), 4757-4759;
Nicolaou, K. C.; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49;
J. Kobe et al., Tetrahedron, 1968, 24, 239;
P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407;
F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett., 1985, 25, 839;
M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull., 1996, 44, 122;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, and references cited therein;
L. Wengwei et al., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941;
M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269;
Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991;
O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385;
N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 9111;
S.J. Gregson et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 1161;
A. M. Abdel Magib, et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849;
A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537;
T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001, 55, 99;
E. Abignente et al., Il Farmaco, 1990, 45, 1075;
T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915;
T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, NY, 1999;
S. Y. Han and Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447;
J. A. H. Lainton et al., J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; or
Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741.
においても説明され得る。
(i)例えばカルボン酸(またはエステル)の、アルデヒドまたはアルコールのいずれかへの、適切な還元条件を使用した還元(例えば−C(O)OH(またはそのエステル))は、それぞれDIBALおよびLiAlH4(または同様の化学選択的還元剤)を使用して、−C(O)Hまたは−CH2−OH基に変換され得る);
(ii)アルデヒド(−C(O)H)基のアルコール基(−CH2OH)への、上記(i)項で挙げたような適切な還元条件を使用した還元;
(iii)例えばアルコール基(例えば−CH2OH)を含む部分のアルデヒド(例えば−C(O)H)への、または−S−部分の−S(O)−もしくは−S(O)2−部分への(または逆の還元反応)、例えば適切な酸化剤、例えばMnO2またはmcpba等の存在下での酸化;
(iv)アルデヒドおよびアミンの、適切な反応条件下での、例えば適切な還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等のような化学選択的還元剤の存在下での「ワンポット」手順での、還元的アミノ化。あるいは、そのような反応は、2段階で、例えば縮合段階(例えば脱水剤、例えばオルトギ酸トリメチルまたはMgSO4または分子ふるい等の存在下で)、次いで還元段階(例えば還元剤、例えば上記で挙げた化学選択的還元剤またはNaBH4、AlH4等の存在下での反応による)の2段階で実施してもよく、例えば−NH2の−N(H)−イソプロピルへの変換は、アセトン(H3C−C(O)−CH3)の存在下での縮合、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下での還元の2段階で実施してよい(すなわち全体的として還元的アミノ化);
(v)例えば塩化スルホニルとアミンとの反応またはアミドカップリング反応による、アミドまたはスルホンアミドの形成、すなわちカルボン酸(またはそのエステル)からのアミドの形成、例えば−C(O)OH(またはそのエステル)は、−C(O)N(R10a)R11a基(式中、R10aおよびR11aは前記で定義されたとおりであり、例えば上記で定義されたように、共に連結されていてもよい)に変換され得、前記反応(例えば−COOHに関して)は、適切なカップリング試薬(例えば1,1’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド等)の存在下で実施してよく、またはエステル(例えば−C(O)OCH3もしくは−C(O)OCH2CH3)の場合は、例えばトリメチルアルミニウムの存在下で実施してよく、あるいは−C(O)OH基を、最初に、対応するハロゲン化アシル(例えば−C(O)Cl、塩化オキサリル、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン等での処理によって)に活性化してもよく、すべての場合に、関連化合物を、当業者に公知の標準的な条件下で(例えば、場合により適切な溶媒、適切な塩基の存在下でおよび/または不活性雰囲気中で)、式HN(R10a)R11a(式中、R10aおよびR11aは前記で定義されたとおりである)と反応させる;
(vi)例えば脱水反応条件下、例えばPOCl3等の存在下での、第一級アミドのニトリル官能基への転換;
(vii)任意の求核試薬が脱離基を置換する、求核置換(例えば芳香族求核置換)反応、例えばアミンは−S(O)CH3脱離基を置換し得る;
(viii)適切な試薬、例えばフッ化ホウ素−ジメチルスルフィド錯体またはBBr3(例えばジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で)の存在下での反応による、メトキシ基のヒドロキシ基への変換;
(ix)塩基または溶媒(前記で述べたものなど)の存在下で実施し得る、アルキル化、アシル化またはスルホニル化反応;
(x)酸の存在下での反応によるN−Boc保護基の脱保護などの、特定の脱保護段階、またはシリルエーテル(例えばtert−ブチルジメチルシリル保護基)として保護されたヒドロキシ基は、フッ化物イオンの供給源との反応によって、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)試薬を使用することによって脱保護され得る。
本発明の化合物は薬剤として必要とされる。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための本発明の化合物が提供される。
(A)前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物;ならびに
(B)癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分(A)および(B)の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される、組合せ製品が提供される。
(1)前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤;ならびに
(2)以下の成分:
(a)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義されたとおりであるが、但し書きを伴わない本発明の化合物を含有する医薬製剤;および
(b)医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含み、成分(a)および(b)が、各々、他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキット
がさらに提供される。
(i)後ほど併用療法において相互に併用使用されるために一緒にされる、別々の製剤として(すなわち互いに独立して)提供されてもよく;または
(ii)併用療法において相互に一緒に使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
PI3K活性アッセイ
キナーゼ活性の普遍的産物、ADPの蓄積を測定する均一アッセイである、DiscoveRx(No.33−016)より入手可能な市販のADP Hunter(商標)Plusアッセイを使用することによってキナーゼ活性を測定した。酵素PI3K(p110α/p85α)はCarna Biosciences(No.07CBS−0402A)より購入した。アッセイは、わずかな変更を加えて、製造者の推奨に従って実施した:主として、キナーゼ緩衝液を50mM HEPES、pH7.5、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EGTA、0.04%CHAPS、2mM TCEPおよび0.01mg/ml BGGに置き換えた。PI3K活性を、阻害アッセイのための最適タンパク質濃度を決定する滴定実験において検定した。ETP化合物のIC50を計算するため、化合物の連続1:5希釈物を固定濃度(2.5μg/mL)で酵素に添加した。酵素を阻害剤および30μM PIP2基質(P9763、Sigma)と共に5分間プレインキュベートし、次にATPを添加して50μMの最終濃度にした。反応を25℃で1時間実施した。試薬AとBを連続的にウエルに添加し、プレートを37℃で30分間インキュベートした。蛍光カウントをVictor装置(Perkin Elmer)において推奨設定(励起波長および発光波長としてそれぞれ544nmおよび580nm)で読み取った。値を、各々の酵素について含めた対照活性(すなわち、化合物なしで、100%PI3Kキナーゼ活性)に対してノーマライズした。これらの値を阻害剤濃度に対してプロットし、Graphpadソフトウエアを使用することによってS字形用量反応曲線に適合させた。
上記で与えた化合物名は、MDL ISIS/DRAW 2.5 SP 2、Autonom 2000で作成した。
5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミンを、国際公開公報第WO2008/138834号に記載されている手順に従って合成した。
2−ブロモ−6−メチル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
水(24mL)中の5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(1g、5.55mmol、1当量)とクロロアセトン(1.327mL、16.665mmol、3当量)を還流温度で一晩撹拌した。さらなるクロロアセトン(1.106mL、13.887mmol、2.5当量)を添加し、週末の間加熱を続けた。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3(飽和溶液、43mL)に注ぎ入れて、DCMで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮し、暗褐色残留物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM)によって精製し、所望生成物を得た(白色固体、0.613g、50%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.7mL/分):tR=4.81分、[M+H]+m/z 217.9;1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),2.32(s,3H)。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
DME(3mL)中の2−ブロモ−6−メチル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.550g、2.522mmol、1当量)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.551g、3.026mmol、1.2当量)およびPd(dppf)Cl2・DCM(0.209g、0.252mmol、0.1当量)の混合物にK2CO3(1mL、飽和水溶液)を添加した。混合物をマイクロ波オーブンで加熱し(130℃、1時間)、室温に冷却して、DCMで希釈し、水で洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残留物(黄色固体、0.720g)を自動フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/0〜40%MeOH)によって精製し、所望生成物を得た(黄色固体、0.347g、50%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.77分、[M+H]+m/z 276.1。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.346g、1.257mmol)をDCM(4.2mL)に溶解し、NIS(0.283mg、1.257mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、チオ硫酸塩飽和水溶液でクエンチングして、DCMで抽出した。有機層を合わせ、NH4Cl飽和水溶液で洗浄して、乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮した。残留物をEt2Oに懸濁し、固体をろ取し、Et2Oで洗浄し、減圧下で乾燥して、所望生成物を得た(褐色固体(0.295g、58%))。TLC(シクロヘキサン/EtOAc 1:1)Rf0.46;HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.53分、[M+H]+m/z 402.0;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 7.37(s,1H)、7.32(d,J=8.3,1H)、6.86(d,J=8.3,1H)、3.91(d,J=14.3,6H)、2.31(s,3H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(1.8mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.035g、0.087mmol、1当量)の懸濁液に、3−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.047g、0.217mmol、2.5当量)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.006g、0.0087mmol、0.1当量)、炭酸カリウム(0.06g、0.435 mmol、5当量)および水(0.8mL)を添加した。反応混合物をMW照射(120℃、35分、200W)に供し、室温に冷却して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜0.5%MeOH)によって精製した。生成物画分から油性残留物を得、それをEt2Oでトリチュレートすることによってさらに精製して、淡黄色固体(0.02g)を得、分取HPLCによって純粋な生成物を得た(0.010g、25%)。HPLC−MS:(8分で50〜100%B、0.6mL/分):tR=2.41分、[M+H]+m/z 448.1。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 8.03(dd,J=8.3,7.7,1H)、7.81−7.70(m,2H)、7.39(dt,J=3.4,2.0,2H)、6.94(d,J=8.2,1H)、3.96(s,3H)、3.94(s,3H)、3.26(s,3H)、2.59(s,3H).
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
DME(4mL)および水(0.1mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.125g、0.312mmol、1当量)、2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.095g、0.414mmol、1.33当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.008g、0.009mmol、0.03当量)および炭酸セシウム(0.305g、0.935mmol、3当量)の混合物をマイクロ波オーブンで加熱し(45分、130℃)、室温に冷却して、水で希釈し、EtOAcで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%DCM、次にDCM中0〜3%MeOH)によって精製した。生成物画分を濃縮して固体を得、それを分取HPLCによってさらに精製して、純粋な生成物を得た(0.002g、収率2%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分):tR=5.52分、[M+H]+m/z 378.1。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 9.16(d,J=1.5,1H)、8.18(dd,J=8.4,2.2,1H)、7.82−7.67(m,1H)、7.41−7.28(m,2H)、6.89(d,J=8.4,0H)、3.91(s,3H)、3.89(s,3H)、2.54(s,1H).
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
DME(4mL)および水(0.1mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.125g、0.312mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.119g、0.414mmol、1.33当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.008g、0.009mmol、0.03当量)および炭酸セシウム(0.305g、0.935mmol、3当量)の混合物をマイクロ波オーブンで加熱し(45分、130℃)、室温に冷却して、水で希釈し、EtOAcで抽出して、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)によって精製した。生成物画分を濃縮し、Et2Oでトリチュレートして、固体をろ取し、乾燥して、所望生成物を得た(固体、0.070g、52%)。 HPLC−MS:(8分で50〜100%B、0.8mL/分):tR=1.11分、[M+H]+m/z 436.0。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 8.62(d,J=1.6,1H)、8.22(d,J=1.6,0H)、7.44(d,J=2.2,1H)、7.39(dd,J=8.2,2.2,1H)、6.96(d,J=8.5,1H)、5.11(s,1H)、3.99(s,3H)、3.97(s,3H)、2.53(s,1H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−5−ピリジン−3−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
DME(1.7mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.070g、0.174mmol)、ピリジン−3−ボロン酸(0.026g、0.209mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.014g、0.017mmol)および炭酸カリウム(0.5mL、飽和水溶液)の混合物をマイクロ波オーブンにおいて150℃で2時間加熱した。変換が不完全であったので、さらなる1.2当量のピリジン−3−ボロン酸および0.1当量のPd(dppf)Cl2・DCMを添加し、混合物をさらに7時間、150℃のマイクロ波照射に供した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。黄色固体(0.055g)を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0〜60%EtOAc)によって精製して、所望生成物を得た(白色固体、0.042g、39%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=4.09分、[M+H]+m/z 353.1。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 9.00(d,J=2.2,1H)、8.53(dd,J=4.8,1.6,1H)、8.00(dd,J=8.0,1.8,1H)、7.48−7.29(m,3H)、6.88(d,J=9.0,1H)、3.90(d,J=5.0,7H)、2.50(s,3H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
DME(2.5mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.10g、0.249mmol)、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(0.046g、0.299mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.021g、0.025mmol)および炭酸カリウム(0.7mL、飽和水溶液)の混合物を封管中にて130℃で5時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。黄色固体(0.120g)を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/0〜40%MeOH)によって精製して、褐色固体(0.080g)を得た。2回目のクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/0〜60%EtOAc)によって純粋な生成物を得た(白色固体、0.056g、59%)。TLC(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 1:2)Rf=0.19;HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.58分、[M+H]+m/z 383.1。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 8.48(d,J=2.1,1H)、7.88(dd,J=8.7,2.4,1H)、7.39−7.23(m,2H)、6.88(dt,J=17.3,8.7,2H)、4.01−3.80(m,9H)、2.52−2.31(m,3H).
2,5−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
DME(1.7mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.070g、0.174mmol)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.038g、0.209mmol)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.014g、0.017mmol)および炭酸カリウム(0.5mL、飽和水溶液)の混合物をマイクロ波オーブンにおいて150℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮した。黄色固体(0.054g)を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/0〜60%EtOAc)によって精製して、所望生成物を得た(白色固体、0.030g、42%)。TLC(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 1:2)Rf=0.20;HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.47分、[M+H]+m/z 412.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 7.32(dd,J=7.9,5.6,3H)、6.91(dd,J=23.2,8.3,2H)、3.94−3.81(m,13H)、2.47(s,3H).
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミン
水(0.3mL)およびジオキサン(2.2mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.041g、0.102mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリミジン−2−アミン(0.056g、0.255mmol、2.5当量)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.007g、0.0102mmol、0.1当量)および炭酸カリウム(0.07g、0.51mmol、5当量)の混合物をMW照射に供した(120℃、35分、200W)。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜3%MeOH)および分取HPLC(RP−C18、ACN/水)によって精製し、所望生成物を得た(0.012g)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=4.08分、[M+H]+m/z 369.1。
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−オール
25%HCl(0.75mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.028g、0.073mmol、1当量)の溶液をマイクロ波照射に供した(95℃、2時間、200W)。反応混合物を室温に冷却し、NaHCO3(飽和溶液)で中和して、EtOAcで抽出し、その後CH2Cl2/MeOH(9:1)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮した。粗生成物(0.007g)を分取HPLC(RP−C18、ACN/水)によって精製し、所望生成物を得た(帯黄色固体、0.005g、19%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=3.94分、[M+H]+m/z 369.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 12.94(s,2H)、7.82(dd,J=9.5,2.5,1H)、7.72(d,J=2.2,1H)、7.34(dd,J=8.3,2.0,1H)、7.30(d,J=2.0,1H)、6.88(d,J=8.4,1H)、6.69(d,J=9.5,1H)、3.92(s,3H)、3.89(s,3H)、2.40(s,3H).
2−メトキシ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)フェノール
ジオキサン(30mL)中の2−ブロモ−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(1.53g、7.02mmol、1当量)の溶液に、2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(1.76g、7.02mmol、1当量)を添加し、次いで2M Na2CO3水溶液(15mL、30mmol、4.3当量)を添加した。懸濁液を脱気し(N2、15分)、アルゴンバルーンを取り付けた。Pd(Ph3P)2Cl2(1.23g、1.75mmol、0.25当量)を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴(115℃)に入れた。還流温度で2時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水中に取り、DCMで抽出した;有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮し、2−メトキシ−4−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)フェノールを粗生成物(褐色固体、3g)として得て、それを、さらに精製することなく次の段階で使用した。HPLC−MS(4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.5mL/分、50℃):tR=3.27分、[M+H]+m/z 262.0。
4−(5−ヨード−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノール
前の段階からの粗物質をドライDMF(25mL)に溶解し、NIS(1.7g、7.7mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌し、その後濃縮した。残留物を、DCMと、多少のチオ硫酸ナトリウム水溶液を含む水に分配した。有機相を分離し、乾燥して(MgSO4)、濃縮し、黒色油を得て、それをEt2Oでトリチュレートした。固体をろ取し、減圧下で乾燥して、所望生成物を明褐色固体として得た(0.73g)。HPLC−MS(4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.5mL/分、50℃):tR=3.99分(純度50%)、[M+H]+m/z 387.9。
4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノール
DME(20mL)および水(4mL)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ヨード−2−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン(前の段階からの粗物質、0.72g、1.8mmol、1.0当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.70g、2.42mmol、1.3当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.31g、0.37mmol、0.20当量)およびCs2CO3(1.80g、5.59mmol、3.0当量)の混合物を脱気し(Ar)、Ar下に保持して、還流冷却器を取り付けた2首丸底フラスコ中で加熱した(3時間、115℃)。変換が完了すれば直ちに、反応混合物を室温に冷却し、NH4Clの飽和水溶液を添加することによってpHを7に調整した。溶媒を蒸発させ、残留物を水中に取って、DCMで抽出した(3×)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、減圧下で濃縮した。粗生成物(0.9g)をシリカに吸着させ、カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH)によって精製して、所望生成物を得た(褐色固体、0.143g、0.34mmol、収率5%、3段階)。少量を分取HPLC(RP−C18、ACN/水)およびEt2Oでのトリチュレートによってさらに精製した。HPLC−MS:(4分で10〜95%B、0.5mL/分+2分の100%B、0.8mL/分):tR=3.99分、[M+H]+m/z 422.1;1HNMR(300 MHz,MeOD)δ/ppm 1H NMR(300 MHz,MeOD)δ8.42(s,1H)、8.09(s,1H)、7.73−7.65(m,1H)、7.51−7.39(m,2H)、4.07−3.93(m,4H)、2.40−2.25(m,3H).
tert−ブチル2−(4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)エチルカルバメート
ドライDMF(0.8mL)中の4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノール(0.030g、0.07mmol、1当量)の溶液に、tert−ブチル2−ブロモエチルカルバメート(0.020g、0.09mmol、1.25当量)およびK2CO3(0.01g、0.09mmol、1.25当量)を添加した。混合物を105℃で2時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をDCM中に取り、水で洗浄して(2×1mL)、乾燥し(MgSO4)、ろ過して、濃縮乾燥した。分取HPLC(RP−C18、ACN/水)によって精製して、所望生成物を得た(0.006g、15%)。HPLC−MS:(8分で50〜100%B、0.8mL/分):tR=1.75分、[M+H]+m/z 565;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 8.42(d,J=1.7,1H)、7.95(d,J=1.8,1H)、7.49(s,1H)、7.41(t,J=2.5,1H)、7.32(t,J=4.5,1H)、5.19(s,2H)、5.01(s,1H)、3.99(s,3H)、3.48−3.43(m,2H)、2.40−2.32(m,3H)、2.19−2.07(m,8H)、1.98(s,3H).
2−(4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド
ドライDMF(1mL)中の4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノール(0.042g、0.1mmol、1当量)の溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド(0.016g、0.13mmol、1.25当量)およびK2CO3(0.018g、0.13mmol、1.25当量)を添加した。混合物を105℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をDCM中に取って、水で洗浄し(2×1mL)、乾燥して(MgSO4)、ろ過し、濃縮乾燥した。分取HPLC(RP−C18、ACN/水)およびEt2Oでのトリチュレートによって精製し、所望生成物を得た。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分):tR=4.68分、[M+H]+m/z 507.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=1.7,1H)、7.95(d,J=1.8,1H)、7.49(s,1H)、7.42(d,J=2.1,1H)、7.29(d,J=2.1,1H)、5.12−5.01(m,2H)、4.57(d,J=9.2,2H)、4.03−3.90(m,3H)、3.47(s,2H)、2.92(s,3H)、2.82(s,3H)、2.37(d,J=0.6,3H).
5−(2−(4−(2−モルホリノエトキシ)−3−メトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン
ドライDMF(1mL)中の4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノール(0.042g、0.1mmol、1当量)の溶液に、4−(2−クロロエチル)モルホリンヒドロクロリド(0.024g、0.13mmol、1.25当量)、iPr2EtN(0.021mL、0.13mmol、1.3当量)およびK2CO3(0.018g、0.13mmol、1.25当量)を添加した。混合物を105℃で1時間撹拌し、室温に冷却した。溶媒を蒸発させ、乾燥残留物をDCM中に取って、水で洗浄し(2×1mL)、乾燥して(MgSO4)、ろ過し、濃縮乾燥した。予備充填カートリッジを使用した逆相クロマトグラフィー(RP−C18、ACN/水)および、その後、分取HPLCによって精製して、所望生成物を得た。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.6mL/分):tR=3.3分、[M+H]+m/z 534.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ/ppm 8.44(d,J=1.7,1H)、7.98(d,J=1.8,1H)、7.49(d,J=0.8,1H)、7.41(d,J=2.0,1H)、7.31(d,J=2.1,1H)、5.07(s,2H)、4.01−3.89(m,6H)、3.69−3.59(m,4H)、3.47(s,3H)、2.62−2.51(m,3H)、2.38(dd,J=9.0,2.7,7H).
2−ブロモイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
H2O(1.5L)中の5−ブロモ−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(60g、0.33mol)の懸濁液に、クロロアセトアルデヒド(水中50重量%、64.5mL、0.50mol)の溶液を添加し、混合物を還流温度で5時間撹拌した。2回目の分のクロロアセトアルデヒド(20.6mL、0.5当量)を添加し、一晩撹拌を続けた。出発物質は完全に消費されており、反応混合物を室温に冷却した。固体をろ過によって除去し、水で洗浄した。母液をNaHCO3の飽和水溶液で中和し、DCM(2×1L)で抽出した。有機層をブライン(2×600mL)で洗浄し、乾燥して、減圧下で蒸発させた。得られた褐色残留物をMeOHとMTBEの混合物(1:1、70mL)でトリチュレートし、所望生成物を淡黄色固体として得た。母液をクロマトグラフィー(SiO2、DCM)によって精製して、多少のさらなる生成物を得た。合わせた収量:9.4g(14%)。MS(ESI+):m/z=204[M+H]+;1H−NMR(CDCl3):7.36(d,1H);7.56(d,1H)。
2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
NIS(3.83g、16.2mmol、1.1当量)を、ドライDMF(50mL)中の2−ブロモイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(3.0g、14.7mmol、1当量)の溶液に添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、次にNa2S2O3 水溶液(10%)に注ぎ入れて、EtOAcで希釈した。有機相を水で洗浄し、乾燥して、濃縮し、所望生成物を得た(淡褐色固体;4.34g、収率89%)。1H(300MHz、CDCl3):δ/ppm 7.29(1H,s)。
4−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
無水THF(8mL)中の2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.8g、3.2mmol、1当量)、1−boc−4−ヒドロキシピペリジン(0.97g、4.8mmol、1.5当量)およびトリフェニルホスフィン(1.26g、4.8mmol、1.5当量)の溶液に、DIAD(0.94mL、4.8mmol、1.5当量)を0℃で滴下した。溶液を室温で45時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた明橙色油性残留物を20%AcOEt/c−ヘキサンで処理して、白色結晶(PPh3O)を得、それをろ取して、同じ混合物で洗浄した。ろ液を蒸発させ、油性残留物を得て、それをc−ヘキサンおよび数滴のAcOEtで処理し、白色沈殿物を得て、それをろ過によって除去し、静置後、凝固した油性残留物を得た。粗生成物(多少のc−ヘキサンを含有して、1.93g)をそのままその後の段階で使用した。残りをカラムクロマトグラフィー(Isolute Flash Si IIカラム、25gシリカゲル、c−ヘキサン中0〜8%AcOEt)によって精製し、純粋な所望生成物を得た(0.991g)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=5.10分、[M+H]+m/z 334.3。
4−[4−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
1,4−ジオキサン(13mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.262g、0.794mmol、1当量)の懸濁液に、4−[2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.413g、0.953mmol、1.2当量)、Cs2CO3(0.517g、1.588mmol、2当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.056g、0.079mmol、0.1当量)および水(6ml)を添加した。生じた混合物を115℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をIsolute Flash Si IIカラム(シリカゲル25g、c−ヘキサン中10%〜21%EtOAc)で精製して、所望生成物を得た(0.21g)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.98分、[M+H]+m/z 557.1。
4−{4−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−メトキシフェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(94mg、0.169mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(73mg、0.253mmol、1.5当量)、1,4−ジオキサン(5ml)、K2CO3(70mg、0.507mmol、3当量)、H2O(2ml)およびPd(PPh3)2Cl2(12mg、0.0169mmol、0.1当量)の混合物をマイクロ波照射下で加熱した(120℃、30分)。溶媒を除去し、残留物をH2OとEtOAcに分配した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をIsolute Flash Si IIカラム(c−ヘキサン中10〜25%EtOAcおよびDCM中20%MeOH)中でおよび分取HPLCによって精製し、所望生成物(7mg)を黄色固体として得た。水相をMeOH/DCM 1:9でさらに抽出し、有機層を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物をMeOH/DMSOでトリチュレートし、ろ過して、CH3CNで洗浄し、所望生成物を得た(18mg、全体的収率:25%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=2.95分、[M+H]+m/z 591.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.86(d,J=1.8 Hz,1H)、8.43(d,J=2.1 Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.49(m,2H)、7.27(d,J=9.2 Hz,1H)、6.73(s,2H)、4.67(m,1H)、3.89(s,3H)、3.68(m,2H)、3.21(m,2H)、1.92(m,2H)、1.57(m,2H)、1.41(s,9H).
5−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
4−{4−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−メトキシフェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(23mg;0.039mmol;1当量)を無水DCM(3ml)に懸濁し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(0.097ml、0.39mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMと共蒸発させた(×3)。残留物をCH3CN中でトリチュレートし、ろ過して、所望生成物をHCl塩として得た(19mg、92%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=3.25分、[M+H]+m/z 491.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.10(s,2H)、8.88(s,1H)、8.49(d,J=1.6 Hz,1H)、7.87(s,1H)、7.53(m,2H)、7.31(d,J=9.1 Hz,1H)、4.76(s,1H)、3.91(s,3H)、3.17(m,2H)、3.09(m,2H)、2.12(m,2H)、1.90(m,2H).
4−{2−メトキシ−4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(94mg、0.169mmol、1当量)、2−メトキシ−5−ピリジンボロン酸(39mg、0.253mmol、1.5当量)、EtOH(5ml)、Et3N(0.070ml、0.507mmol、3当量)およびPd(PPh3)2Cl2(12mg、0.0169mmol、0.1当量)の混合物をマイクロ波照射下で加熱した(120℃、30分)。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEt2Oで処理した。ろ液を蒸発させ、残留物をHPLCによって精製して、所望生成物(12mg;13%)を無色の油として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=3.30分、[M+H]+m/z 538.3;1H NMR(300 MHz,CD3COCD3)δ8.87(m,1H)、8.28(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H)、7.64(s,1H)、7.59(d,J=2.1 Hz,1H)、7.54(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H)、7.24(d,J=8.4 Hz,1H)、6.89(dd,J=8.7,0.7 Hz,1H)、4.71(m,1H)、3.96(s,3H)、3.93(s,3H)、3.75(m,2H)、3.32(m,2H)、1.98(m,2H)、1.70(m,2H)、1.45(s,9H).
2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
4−{2−メトキシ−4−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(11mg;0.0204mmol;1当量)を無水DCM(1ml)に溶解し、4M HCl(0.051ml、0.204mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。過剰の酸をDCMと共蒸発させ(×3)、所望生成物(9mg、100%)を白色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=3.24分、[M+H]+m/z 438.2;1H NMR(300 MHz,MeOD)δ8.98(s,1H)、8.54(m,1H)、8.25(m,1H)、7.66(m,2H)、7.28(m,2H)、4.76(m,1H)、4.10(s,3H)、3.94(s,3H)、3.45(m,2H)、3.21(m,2H)、2.17(m,4H).
4−{4−[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−メトキシフェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−[4−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(82mg、0.147mmol、1当量)、2−アミノピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(48mg、0.22mmol、1.5当量)、1,4−ジオキサン(4mL)、K2CO3(61mg、0.441mmol、3当量)、H2O(1.6ml)およびPd(PPh3)2Cl2(10mg、0.0147mmol、0.1当量)の混合物をマイクロ波照射下で加熱した(120℃、30分)。溶媒を除去し、残留物をIsolute Flash Si IIカラム(DCM中0〜3%MeOH)で精製した。得られた生成物をEtOAcでトリチュレートし、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をアセトンでトリチュレートした。ろ液を蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc)によって精製し、所望生成物を得た(11mg、14%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.90分、[M+H]+m/z 524.2;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.86(s,2H)、7.43(m,2H)、7.36(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H)、6.96(d,J=8.4 Hz,1H)、5.26(s,2H)、4.53(m,1H)、3.93(s,3H)、3.75(m,2H)、3.29(m,2H)、1.93(m,2H)、1.81(m,2H)、1.45(s,9H).
5−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミン
4−{4−[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−メトキシフェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(9mg;0.017mmol;1当量)を無水DCM(1mL)に溶解し、1,4−ジオキサン中の4M HCl(0.042ml、0.17mmol、10当量)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCMと共蒸発させた(×3)。残留物をCH3CN中でトリチュレートし、ろ過した。得られた油性固体をMeOHに溶解し、蒸発させて、所望生成物をHCl塩として得た(6mg、77%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=3.29分、[M+H]+m/z 424.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.93(s,3H)、7.77(s,1H)、7.55(m,2H)、7.29(d,J=8.9 Hz,1H)、4.76(m,1H)、3.92(s,3H)、3.23(m,2H)、3.09(m,2H)、2.11(m,2H)、1.90(m,2H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
2−ブロモ−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.5g、2.5 mmol、1当量)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.683g、3.7mmol、1.5当量)、ジオキサン(12.5mL)およびNa2CO3(2M水溶液、3.8mL)の溶液を室温で20分間脱気した。Pd(Ph3P)2Cl2を添加し、反応物をアルゴン雰囲気中110℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/20〜100%酢酸エチル)によって精製した。生成物をEt2Oでトリチュレートすることによってさらに精製し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た(0.080g)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ/ppm 8.18(d, J=1.4,1H),7.47(m,2H),7.33(d,J=1.4,1H),7.15(d,J=8.3,1H),3.86(s,3H),3.75(s,3H)。ろ液を濃縮し、DCMに再溶解して、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/1%MeOH)によって精製し、所望生成物を得(多少のPh3POを含有して、0.65g)、それをそのまま次の段階で使用した。
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(前の段階から、0.65g、2.50mmol、1当量)をDMF(9mL)に溶解し、NIS(0.41g、1.75mmol、0.7当量)を添加した。混合物をアルゴン雰囲気中、室温で撹拌した。2時間後、HPLC−MS分析は不完全な変換を示した;NIS 0.1gを添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるNIS 0.08gを添加し、室温でさらに2時間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(10%)20mLに注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥して(Na2SO4)、濃縮し、残留物(0.888g)をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/20〜100%EtOAc)によって精製して、所望生成物を得た(白色固体、0.336g、収率36%、2段階)。HPLC−MS:(4分で10〜95%B、0.5mL/分+2分の100%B、0.7mL/分):tR=4.42分、[M+H]+m/z 387.9;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ/ppm 7.50(dd,J=2.2,8.4,1H)、7.42(d,J=2.1,1H)、7.37(s,1H)、7.16(d,J=8.5,1H)、3.89(s,3H)、3.86(s,3H).
2,5−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.10g、0.3mmol、1当量)、ジオキサン(5mL)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.12g、0.6mmol、2.5当量)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.018g、0.1当量)、K2CO3(0.178g、1.3mmol、5当量)および水(2mL)の混合物をマイクロ波オーブンにおいて加熱した(120℃、30分)。反応混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/5〜100%EtOAc)によって精製した。得られた生成物をMeOH/Et2Oでトリチュレートし、所望生成物を得た(黄色固体、0.026g、26%)。HPLC−MS:(10分で5〜100%B、0.6mL/分、50℃):tR=7.24分、[M+H]+m/z 398.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ/ppm 7.74(s,1H)、7.70(d,J=2.0,1H)、7.61(dd,J=2.0,8.4,1H)、7.57−7.50(m,2H)、7.17(d,J=8.2,1H)、7.09(d,J=8.5,1H)、3.88(s,6H)、3.86(s,3H)、3.81(s,3H).
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.10g、0.3mmol、1当量)、ジオキサン(5mL)、2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.155g、0.64mmol、2.5当量)、Pd(Ph3P)2Cl2(0.018g、0.1当量)、炭酸カリウム(0.178g、1.3mmol、5当量)および水(2mL)の混合物をマイクロ波オーブンにおいて加熱し(120℃、30分)、放置して室温に冷却させた。形成された沈殿物をろ取し(0.048g)、Et2Oと少量のMeOHの混合物で洗浄して、所望生成物を得た(白色固体、0.029g、31%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.37分、[M+H]+m/z 364.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)d 9.47−9.39(m,1H)、8.68(dd,J=8.3,2.3,1H)、8.23−8.10(m,2H)、7.60(dd,J=8.3,2.3,1H)、7.51(d,J=2.1,1H)、7.17(d,J=8.5,1H)、3.91(s,3H)、3.87(s,3H);
2−アミノ−5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ニコチノニトリル
ジオキサン中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.1g、0.258mmol、1当量)、2−アミノ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ニコチノニトリル(0.11g、0.449mmol、1.74当量)、PdCl2(Ph3P)2(36mg、0.052mmol、0.2当量)およびNa2CO3(2M水溶液、0.5mL)の混合物を110℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、次にろ過した。固体を水、Et2O、Et2O/MeOH(9:1)で洗浄し、乾燥した。残留物をシリカゲル(isolute flash Si II、DCM/MeOH 5〜10%MeOHおよびbiotage、MeOH/DCM、0%〜10%)で精製し、所望生成物を得た(21mg、22%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=4.68分、[M+H]+m/z 379.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.91(d,J=2.4 Hz,1H)、8.45(d,J=2.4 Hz,1H)、7.72(s,2H)、7.56(dd,J=8.4,2.1 Hz,1H)、7.48(d,J=2.1 Hz,1H)、7.17(m,3H)、3.89(s,3H)、3.86(s,3H).
4−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(4.5mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.3g、0.775mmol、1当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.11g、0.155mmol、0.2当量)、2−(4−boc−ピペラジン−1−イル)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.454g、1.16mmol、1.5当量)およびNa2CO3(2M水溶液、1.5mL)の混合物を110℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、ろ過した。固体を水、Et2Oで洗浄し、乾燥して、所望生成物を得た(416mg、100%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=6.48分、[M+H]+m/z 524.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.99(s,2H)、7.70(s,1H)、7.55(d,J=8.4 Hz,1H)、7.47(s,1H)、7.15(d,J=8.4 Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.86(s,3H)、3.80(m,4H)、3.43(m,4H)、1.43(s,9H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(1.5mL)中の4−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.105g、0.201mmol、1当量)の懸濁液に、0℃でジオキサン中の4M HCl(0.5mL、0.2mmol、10当量)を添加した。反応物を室温に温め、一晩撹拌した。18時間後、さらなるHCl(0.5mL)を添加し、反応物を7時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をCH3CNで処理した。固体をろ取し、CH3CNで洗浄して、所望生成物をHCl塩として得た(72mg、77%)。HPLC−MS:(8分で5〜40%B、0.8mL/分、50℃):tR=4.68分、[M+H]+m/z 424.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.97(s,2H)、7.69(s,1H)、7.56(d,J=8.3 Hz,1H)、7.49(s,1H)、7.16(d,J=8.5 Hz,1H)、3.89(s,3H)、3.86(s,3H)、3.75(m,4H)、2.79(m,4H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
MeOH(2mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(52mg、0.113mmol、1当量)、Et3N(0.032mL、0.226mmol、2当量)、ホルムアルデヒド(0.102mL、1.36mmol、12当量)および酢酸(0.02mL、0.136mmol、1.2当量)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.1g、1.58mmol、14当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を飽和NaHCO3/EtOAcに溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をHPLCによって精製し、所望生成物を得た(6mg、12%)。 HPLC−MS:(8分で5〜40%B、0.8mL/分、50℃):tR=4.64分、[M+H]+m/z 438.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.98(s,2H)、7.70(s,1H)、7.56(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H)、7.49(d,J=2.0 Hz,1H)、7.16(d,J=8.5 Hz,1H)、3.90(s,3H)、3.86(s,3H)、3.80(m,4H)、2.38(m,4H)、2.22(s,3H).
4−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(4mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.2g、0.517mmol、1当量)、PdCl2(Ph3P)2(73mg、0.103mmol、0.2当量)、4−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル]−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.354g、0.775mmol、1.5当量)およびNa2CO3(2M水溶液、1mL)の混合物を110℃で2.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水で処理し、超音波処理して、ろ過した。固体を水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(Biotage、cHex/EtOac 10〜100%)によって精製して、所望生成物を得た(170mg、56%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=7.36分、[M+H]+m/z 591.2;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.98(d,J=2.0 Hz,1H)、8.56(d,J=2.2 Hz,1H)、7.62(s,1H)、7.42(m,2H)、6.95(m,1H)、3.98(s,3H)、3.96(s,3H)、3.57(m,4H)、3.31(m,4H)、1.50(s,9H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(4mL)中の4−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.15g、0.254mmol、1当量)の溶液に、0℃でジオキサン中の過剰の4M HCl(20当量)を添加した。反応物を室温に温め、6.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、所望生成物をHCl塩として得た(146mg、100%)。HPLC−MS:(8分で5〜40%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.65分および5.96分、[M+H]+m/z 491.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.24(d,J=1.9 Hz,1H)、8.77(d,J=2.1 Hz,1H)、8.03(s,1H)、7.56(dd,J=8.4,1.9 Hz,1H)、7.50(d,J=1.9 Hz,1H)、7.19(d,J=8.5 Hz,1H)、3.88(s,3H)、3.85(s,3H)、3.45(m,4H)、3.24(m,4H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
MeOH(4mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(105mg、0.199mmol、1当量)、Et3N(0.056mL、0.399mmol、2当量)、ホルムアルデヒド(0.180mL、2.39mmol、12当量)および酢酸(0.02mL、0.239mmol、1.2当量)の混合物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.175g、2.79mmol、14当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を飽和NaHCO3/EtOAcに溶解した。層を分離し、水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をシリカゲル(isolute flash Si II、10g、96:4 DCM/MeOH中7N NH3)で精製し、所望生成物を得た(50mg、50%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=3.47分、[M+H]+m/z 505.3;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H)、8.49(d,J=1.9 Hz,1H)、7.52(s,1H)、7.42(d,J=1.7 Hz,1H)、7.36(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H)、6.90(d,J=8.4 Hz,1H)、3.94(s,3H)、3.88(s,3H)、3.41(m,4H)、2.57(m,4H)、2.34(s,3H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
1,2−DME/H2O(9/1、5mL)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.25g、0.646mmol、1当量)、2−(メチルチオ)ピリミジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.244g、0.968mmol、1.5当量)およびK2CO3(0.357g、2.584mmol、4当量)の混合物を室温で10分間撹拌した。次に、PdCl2(dppf)(0.053g、0.0646mmol、0.1当量)を添加し、反応混合物を85℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物に水を添加した。懸濁液をEtOAcで抽出し(×3)、合わせた有機物を乾燥して、ろ過し、蒸発させた。残留物を、DCM中のMeOH(0%〜1%)を使用してIsolute Si IIカートリッジにおいて精製し、所望生成物を得た(47mg)。水相を蒸発乾燥させ、残留物をDCMに再溶解して、ろ過した。ろ液を蒸発させ、前述したように精製して、付加的な所望生成物を得た(136mg)。得られた総量:183mg。全体的収率:73%。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.46分、[M+H]+m/z 386.2;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.15(d,J=5.8 Hz,2H)、7.64(s,1H)、7.45(m,2H)、6.97(m,1H)、3.99(s,3H)、3.98(s,3H)、2.64(s,3H).
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
MCPBA(0.043g、0.249mmol、1.2当量)を、Ar下に0℃で無水DCM(最小容量)中の2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.08g、0.207mmol、1当量)の溶液に添加した。反応混合物を室温にし、2時間撹拌した。さらなるDCMを添加し、有機相を2N Na2CO3水溶液で洗浄し(2×)、乾燥して(MgSO4)、ろ過し、濃縮して、乾燥し、所望生成物を淡黄色固体として得た(72mg、87%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=3.98分、[M+H]+m/z 402.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ9.48(s,2H)、7.80(s,1H)、7.46−7.39(m,2H)、6.96(d,J=8.1 Hz,1H)、3.97(d,J=9.9 Hz,7H)、2.99(s,3H)ppm.
N’−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(66mg、0.164mmol、1当量)を75℃で1,4−ジオキサン(最小容量)に溶解した。N,N−ジメチルエチレンジアミン(0.053ml、0.493mmol、3当量)を添加し、溶液を85℃で4時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEt2O中でトリチュレートして、ろ過し、さらなる溶媒で洗浄して、所望生成物を淡黄色固体として得た(46mg、66%)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=2.87分、[M+H]+m/z 426.3;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H)、7.43−7.38(m,3H)、6.93(d,J=9.0 Hz,1H)、5.86(s,1H)、3.95(d,J=9.0 Hz,7H)、3.52(dd,J=11.4,5.7 Hz,2H)、2.56(t,J=6.0 Hz,2H)、2.28(s,7H)ppm.
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.20g、0.606mmol、1当量)をジオキサン(4mL)に溶解し、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(0.121g、0.667mmol、1.1当量)、次いで飽和K2CO3溶液(1mL)を添加した。懸濁液を脱気し(N2、10分)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.085g、0.121mmol、0.2当量)を添加した。混合物を窒素雰囲気中110℃で2時間加熱し、その時点でLC−MSにより完全な変換を認めた。 3−メトキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.284g、1.21mmol、2当量)、次いでPd(dppf)Cl2・DCM(0.085g、0.121mmol、0.2当量)および飽和K2CO3溶液(1mL)を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で撹拌し(120℃、30分)、室温に冷却して、濃縮した。残留物をAcOEtおよびn−BuOH中に取り、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥して(Na2SO4)、ろ過し、濃縮して、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM/EtOAc)によって精製し、その後分取HPLC(RP−C18、ACN/水)によって精製して、所望生成物を得た。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.09分、[M+H]+m/z 369.1;1H−NMR(DMSO−d6):δ=8.82(1H,d,J=1.5 Hz)、8.21(1H,d,J=2.7 Hz)、7.99(1H,dd,J=2.7,1.5 Hz)、7.94(1H,s)、7.52(1H,dd,J=8.4,2.1 Hz)、7.46(1H,d,J=2.1 Hz)、7.12(1H,d,J=8.4 Hz)、3.88(3H,s)、3.83(3H,s)、3.81(3H,s)ppm.
5−[2−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(3ml)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.150g、0.455mmol)、3−メトキシフェニルボロン酸(0.477mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(0.064g)の反応混合物に飽和K2CO3水溶液(1mL)を添加した。混合物を封管中にて110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをEt2Oで洗浄した。残留物をジオキサン(3mL)に懸濁し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(1.2当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)および飽和K2CO3溶液(1mL)を添加して、100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を自動クロマトグラフィー(DCM/MeOH、100:0〜95:5)、次に分取HPLCによって精製して、明黄色固体5mgを得、それをMeOHとEt2Oで洗浄して、所望生成物2mgを得た。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.63分、[M+H]+m/z 392.1;1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ8.86(s,1H)、8.41(s,1H)、7.80(s,1H)、7.53(t,J=11.5 Hz,3H)、7.24(s,1H)、6.74(s,2H)、3.88(s,3H)、3.85(s,1H).
3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.150g、0.455mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(0.477mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(0.064g)の混合物にNa2CO3水溶液(2M、0.9mL)を添加した。反応混合物を封管中にて110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをEt2Oで洗浄した。残留物をジオキサン(3mL)に懸濁し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(1.05当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)および飽和K2CO3水溶液(0.9mL)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱し、その後濃縮乾燥させた。残留物を水、次いでエチルエーテルで洗浄した。生じた固体をDCM、次いでMeOHで洗浄した。DCMろ液を蒸発させ、HPLCによって精製して、所望生成物を得た(0.10g)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.15分、[M+H]+m/z 387.1;1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ8.90(s,1H)、8.49(s,1H)、8.38−8.25(m,2H)、8.12(d,J=7.9 Hz,1H)、7.92−7.74(m,2H)、6.75(s,2H)ppm.
5−[2−(4−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.150g、0.455mmol)、3−シアノフェニルボロン酸(0.477mmol)およびPdCl2(Ph3P)2(0.064g)の混合物にNa2CO3水溶液(2M、0.9mL)を添加した。反応混合物を封管中にて110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で沈殿させて、乾燥した後、生じたガムをEt2Oで洗浄した。残留物をジオキサン(3mL)に懸濁し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(1.05当量)、PdCl2(Ph3P)2(0.2当量)および飽和K2CO3溶液(0.9mL)を添加し、100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させた。残留物を水、次いでエチルエーテルで洗浄した。生じた沈殿物をDCM、次いでMeOHで洗浄し、分取HPLCによって精製して、所望生成物を得た(0.010g)。HPLC−MS:(8分で5〜100%B、0.8mL/分、50℃):tR=5.57分、[M+H]+m/z 392.1;1H NMR(300 MHz,DMSO−d6)δ=8.85(d,J=1.6 Hz,1H)、8.36(d,J=1.9 Hz,1H)、7.91(d,J=8.8 Hz,2H)、7.75(s,1H)、7.16(d,J=8.9 Hz,2H)、6.72(s,2H)、3.86(s,3H)ppm.
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(150mg、0.455mmol、1当量)、3−(メチルスルホニルアミノ)フェニルボロン酸(127mg、0.591mmol、1.3当量)、PdCl2(PPh3)2(64mg、0.091mmol、0.2当量)および2M Na2CO3水溶液(1mL)の混合物を2時間還流した。ジオキサンを蒸発させ、水を添加して、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物(130mg)を、同じ条件下で実施した(5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン170mgおよびPdCl2(PPh3)270mgを使用する)2回目のカップリングのためにそのまま使用した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、固体をろ過し、水で洗浄した。静置後、固体が水ろ液中に出現した。それをろ過し、エーテルで洗浄して、所望生成物を得た(43mg、21%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.57分、[M+H]+m/z 458.1;1H NMR(700 MHz,CDCl3)δ7.24(s,3H)、7.11(s,2H)、3.95(s,6H)、3.93(s,6H)、3.92(s,3H)、3.89(s,3H).
5−(2−ピリジン−3−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(150mg、0.455mmol、1当量)、ピリジン−3−ボロン酸(67mg、0.546mmol、1.1当量)、PdCl2(PPh3)2(80mg、0.114mmol、0.25当量)および2M Na2CO3水溶液(1mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させ、水を添加して、混合物をEt2Oで抽出した。有機層を廃棄し、水相をCHCl3/iPrOH 1:1で再抽出した。有機物を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、多少のDCMおよびMeOHを含むエーテル中で沈殿させ、ろ過して、所望中間体を得た(77mg、50%)。この中間体を、同じ条件下で実施した(5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン110mgおよびPdCl2(PPh3)2 70mgを使用する)2回目のカップリングのために使用した。溶媒を減圧下で除去し、水を添加して、混合物をCHCl3/iPrOH 1:1で抽出した。有機物を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物を、多少のDCMおよびMeOHを含むエーテル中で沈殿させ、ろ過した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、10:0〜9:1〜95:5、1%TEA)およびHPLCによって精製して、所望生成物を得た(2mg、1%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.28分、[M+H]+m/z 363.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.17(d,J=1.9 Hz,1H)、8.88(d,J=1.8 Hz,1H)、8.81(dd,J=4.8,1.5 Hz,1H)、8.38(m,2H)、7.82(s,1H)、7.67(dd,J=7.9,5.0 Hz,1H)、6.76(s,2H).
4−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(150mg、0.455mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(70mg、0.477mmol)、PdCl2(Ph3P)2(64mg、0.091mmol)の混合物および飽和K2CO3(1mL)を110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、水を添加して、スラリー沈殿物をろ取し、Et2OとMeOHで洗浄して、所望中間体(50mg)を得た。この生成物をジオキサンに懸濁し、次に5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(1.2当量)、PdCl2(Ph3P)2および飽和K2CO3(1mL)を添加した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発乾燥させ、残留物を自動クロマトグラフィー(DCM/MeOH−NH3、100〜95:5)によって精製して褐色固体を得、それをHPLCによって再精製して、所望生成物(5mg、3%)を明黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.24分、[M+H]+m/z 387.0;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.87(s,1H)、8.34(s,1H)、8.17(d,J=8.4,2H)、8.09(d,J=8.4,2H)、7.83(s,1H)、6.75(s,2H).
N−[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ベンジル]−メタンスルホンアミド
2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.25g、0.757mmol、1当量)、(3−メタンスルホニルアミノメチルフェニル)ボロン酸(0.208g、0.908mmol、1.2当量)、炭酸セシウム(0.493g、1.514mmol、2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.053g、0.075mmol、0.1当量)、1,4−ジオキサン(6mL)および水(6mL)の混合物を、圧力管中115℃で4時間加熱した。溶媒を除去し、得られたスラリーを水とDCM中10%MeOHに分配した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をIsolute Flash Si IIカラム(EtOAc)において精製し、所望生成物を得た(77mg、23%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.04分、[M+H]+m/z 435.0。
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド
N−[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ベンジル]−メタンスルホンアミド(77mg、0.177mmol、1当量)を1,4−ジオキサン(3mL)に溶解し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(76mg、0.265mmol、1.5当量)、K2CO3(73mg、0.531mmol、3当量)、H2O(2mL)およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(12mg、0.0177mmol、0.1当量)を添加した。反応混合物を圧力管中105℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、得られた残留物を水に懸濁して、EtOAcで2回抽出した。有機層を乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をCH3CNでトリチュレートし、ろ過した。固体をIsolute Si IIカートリッジ(DCM/MeOH、0%〜5%)において精製した。得られた生成物をCH3CN中で沈殿させ、ろ過して、所望生成物を得た(5mg、6%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.70分、[M+H]+m/z 469.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.88(s,1H)、8.35(s,1H)、7.95(s,1H)、7.90(m,1H)、7.80(s,1H)、7.73(t,J=6.3 Hz,1H)、7.62(d,J=4.7 Hz,2H)、6.74(s,2H)、4.29(d,J=6.3 Hz,2H)、2.93(s,3H).
3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ベンズアミド
ジオキサン(1.5mL)および水(0.3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(150mg、0.45mmol)、3−アミノカルボニルフェニルボロン酸(85mg、0.50mmol)、PdCl2(PPh3)2(32mg、0.045mmol)およびNa2CO3(145mg、1.4mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、DCM(35mL)および飽和NaHCO3(20mL)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3(3×20mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過して、所望生成物を得た(73mg、42%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.59分、[M+H]+m/z 371.1。
3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンズアミド
ジオキサン(2mL)および水(0.5mL)中の3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ベンズアミド(70mg、0.18mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(75mg、0.24mmol)、PdCl2(PPh3)2(20mg)およびNa2CO3(60mg、0.567mmol)の混合物を封管中100℃で2時間加熱した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)およびブライン(30mL)で洗浄して、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーおよびHPLCによって精製し、所望生成物を得た(2mg、3%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.26分、[M+H]+m/z 405.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.84(s,1H)、8.34(s,1H)、8.30(s,1H)、8.22(s,1H)、8.06(t,J=8.6 Hz,2H)、7.75(s,1H)、7.66(t,J=7.8 Hz,1H)、7.55(s,1H)、6.67(s,2H).
2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(3mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.18g、0.546mmol、1当量)、1−エチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.145g、0.655mmol、1.2当量)、Pd(PPh3)2Cl2(0.077g、0.109mmol、0.2当量)および2M Na2CO3水溶液(1mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理した。懸濁液をろ取し(より重い帯赤色固体を取らないようにする)、水で洗浄した。固体(110mg)を、さらに処理することなく合成の次の段階で使用した。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.98分、[M+H]+m/z 345.9。
5−[2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(3mL)中の2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(110mg、0.319mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(119mg、0.414mmol、1.3当量)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg、0.064mmol、0.2当量)および2M Na2CO3水溶液(1mL)の混合物を2時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理した。懸濁液をろ取し、Et2Oで洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 9:1)によって精製し、所望生成物を得た(16mg、13%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.62分、[M+H]+m/z 380.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.84(s,1H)、8.61(s,1H)、8.29(d,J=2.0 Hz,1H)、8.08(s,1H)、7.74(s,1H)、6.72(s,2H)、4.24(q,J=7.3 Hz,2H)、1.43(t,J=7.3 Hz,3H).
5−ヨード−2−(4−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(0.5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(50mg、0.152mmol)、4−メチルピリジン−3−ボロン酸(23mg、0.167mmol)、PdCl2(dppf)(25mg、0.03mmol)および飽和K2CO3水溶液(0.25ml)を110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM、0%〜40%)によって精製し、所望生成物を得た(50mg、96%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.75分、[M+H]+m/z 343.1。
5−[2−(4−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
DME(0.5mL)中の5−ヨード−2−(4−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(18mg、0.053mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(20mg、0.068mmol、1.3当量)、Pd(PPh3)2Cl2(9mg、0.011mmol、0.2当量)および飽和K2CO3水溶液(0.22mL)の混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。冷却後、DCMを添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 95:5)によって精製し、所望生成物を得た(8mg、40%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.32分、[M+H]+m/z 377.1;1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.80(s,1H)、8.70(s,1H)、8.55(d,J=5.0 Hz,1H)、8.31(s,1H)、7.56(s,1H)、7.28(d,J=5.0 Hz,1H)、5.39(s,2H)、2.63(s,3H).
5−ヨード−2−(1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
DME(1mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(100mg、0.303mmol)、1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−ボロン酸(115mg、0.333mmol)、PdCl2(dppf)(50mg、0.061mmol)および飽和K2CO3溶液(0.37mL)の混合物を90℃で20時間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0%〜10%MeOH)によって精製し、所望生成物を(46mg、28%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.72分、[M+H]+m/z 552.2。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H)、7.81(s,1H)、7.75(d,J=8.0 Hz,1H)、7.05(d,J=8.1 Hz,1H)、3.90(m,4H)、1.93(m,4H)、1.53(s,9H).
5−[2−(1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
DME(0.82mL)中の5−ヨード−2−(1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(46mg、0.082mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(31mg、0.106mmol)、PdCl2(dppf)(13mg、0.016mmol)および飽和Na2CO3(0.41mL)の混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isolute/Flash、SiII、DCM中0%〜5%MeOH)によって精製し、所望生成物(19.5mg、41%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.77分、[M+H]+m/z 586.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.90(s,1H)、8.87(d,J=1.8 Hz,1H)、8.43(d,J=2.0 Hz,1H)、8.01(d,J=1.6 Hz,1H)、7.83(dd,J=8.1,1.7 Hz,1H)、7.77(s,1H)、7.07(d,J=8.2 Hz,1H)、6.72(s,2H)、3.71(s,4H)、1.77(m,4H)、1.46(s,9H).
5−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
MeOH(0.2mL)中の5−[2−(1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(6.4mg、0.011mmol)およびHCl(ジオキサン中4N、0.03mL、0.11mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEt2Oからトリチュレートして、所望生成物をHCl塩として得た(5mg、86%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=3.01分、[M+H]+ m/z 486.1;1H NMR(300 MHz,D2O)δ8.19(m,1H)、8.04(m,1H)、7.31(m,3H)、6.56(m,1H)、3.49(m,2H)、3.21(m,2H)、3.10(m,2H)、1.92(m,2H)、1.72(m,2H).
5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−1H−インドール
ジオキサン(5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.150g、0.455mmol、1当量)および5−インドリルボロン酸(0.088g、0.546mmol、1.2当量)、2M Na2CO3水溶液(1mL)およびPdCl2(PPh3)2(0.064g、0.091mmol、0.2当量)の混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、DCM/水(150mL)に再溶解して、DCMで抽出した(2×80mL)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜70%EtOAc)によって精製し、所望生成物(91mg、54%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.53分、[M+H]+m/z 367.0。
5−[2−(1H−インドール−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(5mL)中の5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−1H−インドール(0.091g、0.247mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.107g、0.371mmol、1.5当量)、2M Na2CO3水溶液(1mL)およびPdCl2(PPh3)2(0.035g、0.049mmol、0.2当量)の混合物を110℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、DCM/水(150mL)に再溶解して、DCMで抽出した(2×80mL)。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜10%MeOHおよび2番目のカラムはDCM中0〜5%MeOH)によって精製し、所望生成物(12mg、12%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.08分、[M+H]+m/z 401.0;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ11.57(s,1H)、8.90(d,J=1.8 Hz,1H)、8.39(d,J=2.1 Hz,1H)、8.20(d,J=1.6 Hz,1H)、7.75(s,1H)、7.73(dd,J=9.2,2.4 Hz,1H)、7.61(d,J=8.6 Hz,1H)、7.52(m,1H)、6.73(s,2H)、6.64(s,1H).
5−ヨード−2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.20g、0.606mmol、1当量)、3−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.182g、0.909mmol、1.5当量)、PdCl2(PPh3)2(0.085g、0.121mmol、0.2当量)および2M Na2CO3(1.0mL)の混合物を110℃で24時間加熱した。さらなるPdCl2(PPh3)2(0.1当量)を添加し、反応混合物を110℃で4時間加熱した。溶媒を除去し、水を添加して、混合物をDCMで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をMeOHからトリチュレートし、ろ過して、所望生成物(91mg、37%)を橙色固体として得た。それを、さらに処理することなく合成の次の段階で使用した。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.98分、[M+H]+m/z 405.9。
5−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
5−ヨード−2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.091g、0.225mmol、1当量)、および5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.097g、0.337mmol、1.5当量)、PdCl2(PPh3)2(32mg、0.045mmol、0.2当量)および2M Na2CO3(1mL)およびジオキサン(5mL)の混合物。反応混合物を110℃で24時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をDCM/水(150mL)に再溶解し、DCMで抽出した(2×80mL)。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をMeOHからトリチュレートし、ろ取した。固体をカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)によって精製し、所望生成物(20mg、20%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.25分、[M+H]+m/z 440.0;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.90(d,J=1.8 Hz,1H)、8.44(d,J=1.6 Hz,1H)、8.37(d,J=2.0 Hz,1H)、8.33(d,J=7.9 Hz,1H)、8.19(d,J=8.1 Hz,1H)、7.92(t,J=7.9 Hz,1H)、7.84(s,1H)、6.74(s,2H)、3.32(s,3H).
[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ジメチルアミン
2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.150g、0.455mmol、1当量)、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(0.113g、0.682mmol、1.5当量)、Cs2CO3(0.296g、0.909mmol、2当量)およびPd(PPh3)4(0.032g、0.027mmol、0.06当量)の混合物をジオキサン(8mL)および水(2mL)に溶解した。反応混合物を95℃で24時間加熱した。さらなる量の3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニルボロン酸(1.5当量)およびPd(PPh3)4(0.06当量)を添加し、反応混合物を95℃で3日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、DCM/水(150mL)に再溶解して、DCMで抽出した(2×80mL)。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(シクロヘキサン中20〜70%EtOAc)によって精製し、所望生成物(36mg、21%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.73分、[M+H]+m/z 371.1。
5−[2−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−ジメチルアミン(0.084g、0.226mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.098g、0.339mmol、1.5当量)、2M Na2CO3水溶液(1mL)およびPdCl2(PPh3)2(0.032g、0.045mmol、0.2当量)の混合物を110℃で24時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCM/水(150mL)に再溶解して、DCMで抽出した(2×80mL)。有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をMeOHからトリチュレートし、ろ取した。固体をカラムクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)によって精製し、所望生成物(15mg、16%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.97分、[M+H]+m/z 405.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.86(d,J=1.8 Hz,1H)、8.45(d,J=2.0 Hz,1H)、7.80(s,1H)、7.40(t,J=8.1 Hz,1H)、7.20(m,2H)、6.99(dd,J=9.1,2.0 Hz,1H)、6.75(s,2H)、3.00(s,6H).
5−ヨード−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(7mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(169mg、0.512mmol、1当量)、2−ピコリン−5−ボロン酸ピナコールエステル(137mg、0.614mmol、1.2当量)、PdCl2(PPh3)2(73mg、0.102mmol、0.2当量)および2M Na2CO3水溶液(1.5mL)の混合物を110℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンに再溶解して、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。残留物(226mg)を、さらに精製することなく合成の次の段階で使用した。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.79分、[M+H]+m/z 342.9。
5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(7mL)中の5−ヨード−2−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(226mg、0.661mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(228mg、0.793mmol、1.2当量)、PdCl2(PPh3)2(95mg、0.132mmol、0.2当量)および2M Na2CO3水溶液(1.6mL)の混合物を110℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に懸濁して、ろ過した。固体をジエチルエーテル、メタノールおよびアセトンで洗浄した。残留物をHPLCによって精製し、所望生成物を得た(4.7mg、2%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.23分、[M+H]+m/z 377.0;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ9.02(s,1H)、8.87(s,1H)、8.36(s,1H)、8.25(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H)、7.81(s,1H)、7.52(d,J=8.2 Hz,1H)、6.75(s,2H)、2.59(s,3H).
5−ヨード−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(8mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(200mg、0.44mmol)、4−(4−モルホリニルスルホニル)フェニルボロン酸(144mg、0.52mmol)、PdCl2(PPh3)2(60mg、0.088mmol)および2M Na2CO3水溶液(1.2mL)の混合物を90℃で18時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcからトリチュレートして、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をMeOHから再結晶化して、所望生成物(89mg、31%)を褐色固体として得た。
5−{2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
ジオキサン(4mL)中の5−ヨード−2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(85mg、0.18mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(60mg、0.27mmol)、PdCl2(PPh3)2(26mg、0.037mmol)および2M Na2CO3水溶液(0.5mL)の混合物を90℃で18時間加熱した。冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAcからトリチュレートして、ろ取した。ろ液を蒸発させ、残留物をMeOHから再結晶化して、ろ過し、水で洗浄した。固体をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製し、所望生成物(31mg、34%)を黄色固体として得た。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.12分、[M+H]+m/z 511.2;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.89(s,1H)、8.36(s,1H)、8.26(d,J=8.3 Hz,2H)、7.97(d,J=8.3 Hz,2H)、7.84(s,1H)、6.77(s,2H)、3.65(s,4H)、2.95(s,4H).
5−ヨード−2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(1.5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.05g、0.152mmol)、4−メチルピリジン−3−ボロン酸(0.023g、0.167mmol)、PdCl2(dppf)(0.025g、0.03mmol)および飽和K2CO3(0.25ml)の混合物を添加し、110℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、0〜40%)によって精製し、所望生成物を得た(31mg、22%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.36分、[M+H]+m/z 477.1。
5−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
DME(0.5mL)中の5−ヨード−2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(18mg、0.053mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(20mg、0.068mmol)、PdCl2(dppf)(9mg、0.011mmol)および飽和K2CO3(0.22mL)の混合物をマイクロ波照射下に120℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、DCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH)によって精製し、所望生成物を得た(6.2mg、19%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.13分、[M+H]+m/z 511.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.75(s,1H)、8.29(s,1H)、8.20(d,J=7.6 Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.83(m,2H)、7.72(s,1H)、6.65(s,2H)、3.53(m,4H)、2.84(m,4H).
N−[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド
ジオキサン(5mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.127g、0.4mmol、1当量)、3−アセトアミドベンゼンボロン酸(0.091g、1.3当量、1.3当量)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.055g、02当量)および2M Na2CO3水溶液(1.1ml)の混合物を110℃で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルに再溶解して、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、濃縮した。残留物(0.167g)を、さらに精製することなく合成の次の段階で使用した。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.03分、[M+H]+m/z 385.1。
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−アセトアミド
ジオキサン(5mL)中のN−[3−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−フェニル]−アセトアミド(0.16g、0.416mmol、1当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(0.12g、0.416mmol、1当量)、2M Na2CO3水溶液(0.9mL)およびPdCl2(PPh3)2(60mg、0.083mmol、0.2当量)の混合物を110℃で90分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をDCMに再溶解して、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH、5〜15%)およびHPLCによって精製し、所望生成物を得た(7mg、4%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.74分、[M+H]+m/z 419.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ10.30(s,1H)、8.89(s,1H)、8.32(m,2H)、7.81(m,2H)、7.62(d,J=7.8 Hz,1H)、7.54(t,J=7.9 Hz,1H)、6.75(s,2H)、2.09(s,3H).
5−ヨード−2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール
ジオキサン(4mL)中の2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(100mg、0.303mmol、1当量)、3−メトキシピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル(78mg、0.333mmol、1当量)、PdCl2(dppf)(25mg、0.030mmol、0.1当量)および飽和K2CO3(0.6mL)の混合物を110℃で2日間加熱した。さらなる量の触媒(0.05当量)を添加し、反応混合物をマイクロ波照射下に130℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をEtOAcで希釈して、超音波処理し、セライトのプラグを通してフラッシュした。ろ液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中MeOH、0〜10%)によって精製して、所望生成物を得た(26mg、24%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.97分、[M+H]+m/z 359.0。
5−[2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
DME(4mL)中の5−ヨード−2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(26mg、0.073mmol、1.0当量)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン(27mg、0.096mmol、1.3当量)、PdCl2(dppf)(12mg、0.015mmol、0.2当量)、飽和K2CO3(0.5mL)の混合物をマイクロ波照射下に120℃30分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をDCMで希釈して、H2Oおよびブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(Isolute Si II;DCM中MeOH、0〜3%)によって精製し、所望生成物を得た(12mg、42%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.76分、[M+H]+m/z 393.0;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ8.87(d,J=1.8 Hz,1H)、8.75(d,J=1.7 Hz,1H)、8.53(d,J=2.8 Hz,1H)、8.38(d,J=2.0 Hz,1H)、7.85(m,2H)、6.76(s,2H)、3.96(s,3H).
5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシピリジン−3−アミン
ジオキサン(5mL)および2M Na2CO3水溶液(1.5mL)を2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(200mg)および(5−アミノ−6−メトキシピリジン−3−イル)ボロン酸ピナコールエステル(200mg)に添加し、懸濁液を減圧下で脱気して、アルゴンを充填した(3×)。PdCl2(PPh3)2(90mg)を迅速に添加し、反応混合物を還流で2時間撹拌した。水を添加し、形成された沈殿物をろ取して、水、次いでエーテルおよびエーテル/MeOH 10:1で洗浄して、乾燥し、所望生成物(150mg)を得て、それを、さらに精製することなくその後の段階で使用した。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.12分、[M+H]+m/z 373.9。
2,4−ジフルオロ−N−[2−メトキシ−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
塩化スルホニル(0.06mL)を、室温でピリジン(1mL)中の5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシピリジン−3−アミンの溶液(1mL)に添加した。混合物をAr下で一晩撹拌し、さらなる塩化スルホニル0.05mLを添加した後、さらに5時間撹拌した。水(10mL)を添加し、混合物をCHCl3/iPrOH 1:1で抽出した。有機相を分離し、乾燥して(MgSO4)、濃縮し、粗生成物を得て、それをDCM、MeOHおよびエーテルで処理した。形成された沈殿物をろ過によって分離し、ろ液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物を得た(102mg)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.59分、[M+H]+m/z 550.0。
2,4−ジフルオロ−N−[2−メトキシ−5−(5−ピリダジン−4−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド
ジオキサン(2mL)および2M Na2CO3水溶液(0.5mL)を2,4−ジフルオロ−N−[2−メトキシ−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド(100mg)およびピリダジン−4−ボロン酸ピナコールエステル(80mg)に添加し、懸濁液を減圧下で脱気して、アルゴンを充填した(2×)。触媒(30mg)を迅速に添加し、反応混合物を還流で2時間撹拌した。さらなるボロン酸塩(50mg)を添加し、混合物を再び脱気して、次にさらなる触媒(25mg)を添加し、撹拌を還流で4時間続けた。溶媒を蒸発させ、残留物を水中で36時間撹拌した。形成されていた沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を濃縮して、NH4Cl水溶液中に取った。沈殿物を一晩の間に形成し、ろ取し、水、次いでエーテルで洗浄して、乾燥した。固体をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 98:2〜9:1、24mgの粗生成物を得た)によって精製し、その後分取HPLCによって精製して、所望生成物を得た(5mg)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=4.57分、[M+H]+m/z 502.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ=10.56(s,1H)、9.82(s,1H)、9.25(d,J=5.5 Hz,1H)、8.57(s,1H)、8.35−8.16(m,2H)、8.06(s,1H)、7.79(dd,J=15.0,8.6 Hz,1H)、7.50(s,1H)、7.20(t,J=8.3 Hz,1H)、3.70(s,3H)ppm.
3−(トリフルオロメチル)−5−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン
2−ブロモ−5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール(0.469g、2.3mmol、1当量)、3−(トリフルオロメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(1.7g、3.5mmol、1.5当量)、ジオキサン(8mL)および飽和K2CO3水溶液(1mL)の溶液を室温で脱気した(N2、5分)。Pd(Ph3P)2Cl2(0.404g、0.250mmol、1当量)を添加し、反応混合物をN2下に110℃で2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOEtおよびn−BuOH中に取り、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥して(Na2SO4)、ろ過し、濃縮した。残留物をMeOHで処理し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た(0.244g、37%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=3.61分、[M+H]+m/z 286.0。
3−(トリフルオロメチル)−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン
3−(トリフルオロメチル)−5−(イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.244g、0.855mmol、1当量)をDMF(5mL)に溶解し、NIS(0.212g、0.941mmol、1.1当量)を添加した。反応混合物をN2下に室温で18時間撹拌し、次にチオ硫酸ナトリウム(10%)水溶液に注ぎ入れて、AcOEtで抽出した。有機相を分離し、氷水および塩化アンモニウムで洗浄して、乾燥し(Na2SO4)、ろ過して、蒸発乾燥させた。残留物をEt2Oで処理し、ろ取して、乾燥し、所望生成物を得た(0.240g、68%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.27分、[M+H]+m/z 411.9。
5−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
3−(トリフルオロメチル)−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.100g、0.243mmol、1当量)をジオキサン(1.5mL)に溶解し、次に4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(0.078g、0.389mmol、1.6当量)、次いで2M Na2CO3水溶液(0.5mL、4当量)を添加した。懸濁液を脱気し(N2、15分)、アルゴンバルーンを取り付けた。Pd(Ph3P)2Cl2(0.043g、0.061mmol、0.25当量)を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴(115℃)に入れた。還流温度で3時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を水中に取り、得られた固体をろ取して、Et2Oで洗浄し、乾燥した。粗生成物を50℃でCH3CNに懸濁し、ろ取して、減圧下で乾燥し、所望生成物を得た(0.061g、57%)。HPLC−MS(0.5mL、4分で10〜95%B+2分の100%B、流速0.8mL/分、50℃):tR=4.04分、[M+H]+m/z 440.0;1H−NMR(DMSO−d6+TFA):δ=8.88(1H,s)、8.36(2H,d,J=8.4 Hz)、8.28(1H,s)、8.17(1H,s)、8.06(2H,d,J=8.4 Hz)、3.24(3H,s)ppm.
5−[5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン
3−(トリフルオロメチル)−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.100g、0.243mmol、1当量)をジオキサン(1.5mL)に溶解し、次に2−フルオロピリジン−5−ボロン酸(0.055g、0.389mmol、1.6当量)、次いで2M Na2CO3水溶液(0.5mL、4当量)を添加した。懸濁液を脱気し(N2、15分)、アルゴンバルーンを取り付けた。Pd(Ph3P)2Cl2(0.043g、0.061mmol、0.25当量)を迅速に添加し、反応フラスコをあらかじめ加熱した浴(115℃)に入れた。還流温度で3時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をEtOAcおよび水に懸濁し、透明な水相を除去した。残りを濃縮して乾燥させ、Et2Oでトリチュレートして、ろ取し、Et2Oで洗浄して、減圧下で乾燥し、所望生成物を得た(0.049g、53%)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.14分、[M+H]+m/z 381.0;1H−NMR(DMSO−d6):δ=8.93(1H,bs)、8.84(1H,bs)、8.67−8.58(1H,m)、8.24(1H,bs)、7.92(1H,s)、7.42−7.34(3H,m)ppm
4−[2−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−2−メトキシ安息香酸メチルエステル
DME中の3−(トリフルオロメチル)−5−(5−ヨードイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)ピリジン−2−アミン(0.500g、1.216mmol、1当量)、3−メトキシ−4−メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.306g、1.459mmol、1.2当量)、Pd(dppf)Cl2・DCM(0.105g、0.126mmol、0.1当量)の懸濁液に飽和Na2CO3水溶液(2mL)を添加した。反応混合物を封管中90℃で週末の間加熱した。固体をろ取し、MeOHで洗浄して、DCMとMeOHの混合物で処理した。固体をろ過によって除去し、ろ液を蒸発乾燥させて、所望生成物を得た(0.005g)。HPLC−MS(0.8mL、8分で5〜100%B):tR=5.50分、[M+H]+m/z 450.1;1H NMR(300 MHz,DMSO)δ=8.82(d,J=1.8,1H)、8.24(s,1H)、8.01(s,1H)、7.87(s,1H)、7.80(d,J=8.1,1H)、7.71(d,J=8.2,1H)、7.42(br s,2H)、3.95(s,3H)、3.80(s,3H)ppm.
実施例の化合物を、それらのPI3K結合活性に関して評価した。実施例の化合物は、10nM未満から約10μMまでの範囲のPI3K結合活性を示した(例えば、以下の表1の代表的実施例によって示されるように)。例えば、実施例/本発明の化合物は、50nM未満のIC50値でPI3K結合活性を有していた。
表1:10μMの化合物濃度での代表的実施例のPI3Kα活性の阻害(%)
表2:代表的実施例についてのIC50値[μM]で表したPI3Kα活性の阻害
Claims (15)
- 式I:
[式中、
R1は:
(i)A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたアリール;または (ii)場合によりA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリール
を表し;
R2は、水素または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−3アルキルを表し;
R3は、各々が、場合によりそれぞれA3およびA4から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリールを表し;
各々のA1、A2、A3およびA4は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
(i)Q1;
(ii)両方が、場合により=O、=S、=N(R10a)およびQ2から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル;または
(iii)両方が、場合によりQ3から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ1、Q2およびQ3は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−CN、−NO2、−N(R10a)R11a、−OR10a、−C(=Y)−R10a、−C(=Y)−OR10a、−C(=Y)N(R10a)R11a、−OC(=Y)−R10a、−OC(=Y)−OR10a、−OC(=Y)N(R10a)R11a、−OS(O)2OR10a、−OP(=Y)(OR10a)(OR11a)、−OP(OR10a)(OR11a)、−N(R12a)C(=Y)R11a、−N(R12a)C(=Y)OR11a、−N(R12a)C(=Y)N(R10a)R11a、−NR12aS(O)2R10a、−NR12aS(O)2N(R10a)R11a、−S(O)2N(R10a)R11a、−SC(=Y)R10a、−SC(=Y)OR10a、−SC(=Y)N(R10a)R11a、−S(O)2R10a、−SR10a、−S(O)R10a、−S(O)2OR10a、場合により=O、=S、=N(R 20 )およびE 1 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−12アルキル、場合により=O、=S、=N(R 20 )およびE 1 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりE 2 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりE 2 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表し;
各々のR10a、R11aおよびR12aは、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、場合により=O、=S、=N(R 20 )およびE 3 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−12アルキル、場合により=O、=S、=N(R 20 )およびE 3 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりE 4 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりE 4 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表すか;または
R10a、R11aおよびR12aの任意の適切な対は、共に連結されて、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和結合を含む、4〜20員環を形成してもよく、前記環は、場合により=O、=S、=N(R20)およびE5から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
(i)Q4;
(ii)両方が、場合により=OおよびQ5から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−12アルキルまたはヘテロシクロアルキル;または
(iii)両方が、場合によりQ6から選択される1またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ4、Q5およびQ6は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−CN、−NO2、−N(R20)R21、−OR20、−C(=Y)−R20、−C(=Y)−OR20、−C(=Y)N(R20)R21、−OC(=Y)−R20、−OC(=Y)−OR20、−OC(=Y)N(R20)R21、−OS(O)2OR20、−OP(=Y)(OR20)(OR21)、−OP(OR20)(OR21)、−N(R22)C(=Y)R21、−N(R22)C(=Y)OR21、−N(R22)C(=Y)N(R20)R21、−NR22S(O)2R20、−NR22S(O)2N(R20)R21、−S(O)2N(R20)R21、−SC(=Y)R20、−SC(=Y)OR20、−SC(=Y)N(R20)R21、−S(O)2R20、−SR20、−S(O)R20、−S(O)2OR20、場合により=OおよびJ 1 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−12アルキル、場合により=OおよびJ 1 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりJ 2 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりJ 2 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表し;
各々のYは、独立して、ここで使用される各々の場合に、=O、=Sまたは=NR23を表し;
各々のR20、R21、R22およびR23は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素、場合によりJ 3 および=Oから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−6アルキル、場合によりJ 3 および=Oから選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキル、場合によりJ 4 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているアリールまたは場合によりJ 4 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロアリールを表すか;または
R20、R21およびR22の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和結合を含む、4〜20員環を形成してもよく、前記環は、場合によりJ5および=Oから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
各々のJ1、J2、J3、J4およびJ5は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
(i)Q7;
(ii)両方が、場合により=OおよびQ8から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されている、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキル;または
(iii)両方が、場合によりQ9から選択される1またはそれ以上の置換基に置換されている、アリールまたはヘテロアリール
を表し;
各々のQ7、Q8およびQ9は、独立して、ここで使用される各々の場合に、
ハロ、−CN、−N(R50)R51、−OR50、−C(=Ya)−R50、−C(=Ya)−OR50、−C(=Ya)N(R50)R51、−N(R52)C(=Ya)R51、−NR52S(O)2R50、−S(O)2R50、−SR50、−S(O)R50または場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−6アルキルを表し;
各々のYaは、独立して、ここで使用される各々の場合に、=O、=Sまたは=NR53を表し;
各々のR50、R51、R52およびR53は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、場合によりフルオロ、−OR60および−N(R61)R62から選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されたC1−6アルキルを表すか;または
R50、R51およびR52の任意の適切な対は、共に連結されて、場合により1またはそれ以上のヘテロ原子を含み、場合により1またはそれ以上の不飽和結合を含む、3〜8員環を形成してもよく、前記環は、場合により=OおよびC1−3アルキルから選択される1またはそれ以上の置換基によって置換されており;
R60、R61およびR62は、独立して水素または、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたC1−6アルキルを表し;
但し、R2がHを表す場合、
(I)R1が4−クロロフェニルを表す場合、R3は非置換フェニルまたは4−クロロフェニルを表さず;
(II)R1が4−メトキシフェニルを表す場合、R3は4−クロロフェニルまたは非置換フェニルを表さない]
の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
(ここで、前記医薬的に許容されるエステルは、場合により置換されたC 1−6 アルキル、C 5−10 アリールおよび/またはC 5−10 アリール−C 1−6 アルキルエステルであり、前記医薬的に許容されるアミドは、式−C(O)N(R z1 )R z2 [式中、R z1 およびR z2 は、独立して、場合により置換されたC 1−6 アルキル、C 5−10 アリールまたはC 5−10 アリール−C 1−6 アルキレンを表す]のアミドである)。 - 式中、R1が、A1から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたフェニルを表す;および/またはR1が、場合によりA2から選択される1もしくはそれ以上の置換基で置換されたヘテロアリールを表す、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
- 式中、R1および/またはR3によって定義される芳香族基が置換されている、請求項1または請求項2に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
- 式中、R1および/またはR3が、パラ位および/またはメタ位に位置する1または2個の置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
- 式中、A1、A2、A3およびA4は、独立してQ1を表すか、あるいは、両方が場合により1またはそれ以上のQ2置換基によって置換されている、C1−6アルキルまたはヘテロシクロアルキルを表してもよく;各々のQ1、Q2およびQ3は、独立して、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されているC1−6アルキル、場合によりE 1 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されている5または6員ヘテロシクロアルキル基、−SR10a、−S(O)R10a、−NR12aS(O)2R10a、−C(=Y)−N(R10a)R11a、−S(O)2N(R10a)R11a、−N(R12a)C(=Y)R11a、ハロ、−CN、−OR10a、−N(R10a)R11a、−C(=Y)OR10aまたは−S(O)2R10aを表し;Q2は、ハロ、−NR12aS(O)2R10a、場合により1もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されているC1−6アルキルまたは−C(=Y)OR10aを表し;各々のR10a、R11aおよびR12a は、独立して水素、場合によりE 3 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−3アルキルまたは場合によりE 3 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルを表すか;またはR10a は、アリールまたはヘテロアリールを表してもよく;またはR10aおよびR11a は、共に連結されて、場合により1個のさらなるヘテロ原子を含み、1もしくはそれ以上のE 5 置換基によって置換されていてもよい5または6員環を形成してもよく;R12aは、C1−3アルキルまたは水素を表し;各々のE1、E2、E3、E4およびE5は、独立して、場合により=OおよびQ 5 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているC1−6アルキル、場合により=OおよびQ 5 から選択される1もしくはそれ以上の置換基によって置換されているヘテロシクロアルキルを表し;各々のQ4、Q5およびQ6は、独立してハロ、−C(=Y)−OR20、−N(R20)R21、−C(=Y)N(R20)R21または−N(R22)C(=Y)OR21を表し;各々のYは、独立して=Oを表し;R20およびR21は、独立して水素またはC1−4アルキルを表すか;またはR20およびR21は、同じ窒素原子に結合している場合、共に連結されて、場合によりさらなるヘテロ原子を含む5または6員環を形成し;および/またはR22は水素を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
- 2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(3−フルオロ−4−メタンスルホニルフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチル−5−ピリジン−3−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2,5−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イルアミン;
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−オール;
tert−ブチル2−(4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)エチルカルバメート;
2−(4−(5−(6−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−2−メトキシフェノキシ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
5−(2−(4−(2−モルホリノエトキシ)−3−メトキシフェニル)−6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−アミン;
5−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
4−{4−[5−(2−アミノ−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−メトキシフェノキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
5−{2−[3−メトキシ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−ピリミジン−2−イルアミン;
2,5−ビス−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリジン−2−カルボニトリル;
2−アミノ−5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ニコチノニトリル;
4−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−ピペラジン−1−イル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−ピリミジン−5−イル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール; 2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(6−ピペラジン−1−イル−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
N’−{5−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−ピリミジン−2−イル}−N,N−ジメチルエタン−1,2−ジアミン;
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール;
5−[2−(3−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
5−[2−(4−メトキシフェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−メタンスルホンアミド;
5−(2−ピリジン−3−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル)−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
4−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンゾニトリル;
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンジル}−メタンスルホンアミド;
3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−ベンズアミド;
5−[2−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2−(4−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン; 5−[2−(1’−(tert−ブトキシカルボニル)−2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2−(2−オキソ−1,2−ジヒドロスピロ[インドール−3,4’−ピペリジン]−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2−(1H−インドール−5−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2−(3−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[2−(3−ジメチルアミノ−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン; 5−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン; 5−{2−[4−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−{2−[3−(モルホリン−4−スルホニル)−フェニル]−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル}−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
N−{3−[5−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−フェニル}−アセトアミド;
5−[2−(5−メトキシピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
2,4−ジフルオロ−N−[2−メトキシ−5−(5−ピリダジン−4−イル−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル)−ピリジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
5−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;
5−[5−(6−フルオロピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イルアミン;又は、
4−[2−(6−アミノ−5−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール−5−イル]−2−メトキシ安息香酸メチルエステル;
である、請求項1に記載の化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。 - 請求項1〜6のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬。
- 医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項1〜6のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する医薬製剤。
- 請求項1〜6のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を含有する、PI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、T細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにCNS障害の治療における使用のための医薬。
- PI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、T細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにCNS障害の治療のための医薬を製造するための、請求項1〜6のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
- PI3−Kの阻害が望ましいおよび/または必要とされる疾患である、癌、心臓血管疾患、ウイルス感染、炎症、神経障害、閉塞性気道疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、免疫抑制、良性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリポーシス、神経線維腫症、乾癬、骨障害、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎および術後狭窄、再狭窄、脳卒中、糖尿病、肝腫大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、破壊性骨障害、感染症、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病、肝疾患、T細胞活性化を含む病的免疫状態、ならびにCNS障害の治療の方法であって、請求項1〜6のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者(但し、ヒトを除く)に投与することを含む方法。
- (A)請求項1〜6のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩;および
(B)癌および/または増殖性疾患の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分(A)および(B)の化合物の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。 - 請求項1で定義される式Iの化合物の調製のための方法であって、
(i)式II:
[式中、L1は適切な脱離基を表し、そしてR1およびR2は請求項1で定義されたとおりである]の対応する化合物と、式III:
[式中、L2は、−B(OH) 2 、−B(OR wx ) 2 または−Sn(R wx ) 3 を表し、各々のR wx は、独立してC 1−6 アルキル基を表すか、または−B(OR wx ) 2 の場合は、それぞれのR wx 基は共に連結されて、4〜6員環状基を形成してもよく、そしてR3は請求項1で定義されたとおりである]
の化合物との反応;
(ii)式IV:
[式中、L3は適切な脱離基を表し、そしてR2およびR3は請求項1で定義されたとおりである]の化合物と、式V:
[式中、L4は適切な脱離基を表す]
の化合物との反応;
(iii)Q1〜Q6置換基が存在し、そのような基が、−OR10aまたは−OR20[式中、R10aおよびR20は水素を表さない]を表す式Iの化合物に関しては、−OR 10a または−OR 20 を表すQ 1 〜Q 6 が存在し、R 10a およびR 20 が水素を表す、式Iの対応する化合物と、式VI:
[式中、L5は適切な脱離基を表し、そしてRxはR10aまたはR20 を表すが、但し水素を表さない]
の化合物との反応
を含む方法。 - 請求項8で定義される医薬製剤の調製のための方法であって、請求項1〜6のいずれか一項で定義される式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
- 請求項12で定義される組合せ製品の調製のための方法であって、請求項1〜6のいずれか一項で定義されるが前記但し書きを伴わない式Iの化合物、またはその医薬的に許容されるエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、癌および/または増殖性疾患の治療において有用な他の治療薬ならびに少なくとも1つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09380069.6 | 2009-04-02 | ||
EP09380069 | 2009-04-02 | ||
PCT/GB2010/000674 WO2010112874A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-04-01 | Imidazo [2, 1-b] [ 1, 3, 4 ] thiadiazole derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012522759A JP2012522759A (ja) | 2012-09-27 |
JP2012522759A5 JP2012522759A5 (ja) | 2013-05-16 |
JP5615902B2 true JP5615902B2 (ja) | 2014-10-29 |
Family
ID=40750794
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012502778A Active JP5615902B2 (ja) | 2009-04-02 | 2010-04-01 | イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール誘導体 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8815918B2 (ja) |
EP (1) | EP2414369B1 (ja) |
JP (1) | JP5615902B2 (ja) |
KR (1) | KR101727264B1 (ja) |
CN (1) | CN102388055B (ja) |
AU (1) | AU2010231162B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1015367B8 (ja) |
CA (1) | CA2756873C (ja) |
CY (1) | CY1116880T1 (ja) |
DK (1) | DK2414369T3 (ja) |
EA (1) | EA022753B1 (ja) |
ES (1) | ES2548571T3 (ja) |
HK (1) | HK1166979A1 (ja) |
HR (1) | HRP20151126T1 (ja) |
HU (1) | HUE027964T2 (ja) |
IL (1) | IL215158A (ja) |
MX (1) | MX2011010372A (ja) |
NZ (1) | NZ595674A (ja) |
PL (1) | PL2414369T3 (ja) |
PT (1) | PT2414369E (ja) |
SG (1) | SG175001A1 (ja) |
SI (1) | SI2414369T1 (ja) |
WO (1) | WO2010112874A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201107350B (ja) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0821913D0 (en) | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
GB2480815A (en) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | Summit Corp Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
RS54781B1 (sr) | 2010-06-01 | 2016-10-31 | Summit Therapeutics Plc | Jedinjenja za lečenje bolesti povezane sa clostridium difficile |
WO2012020215A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors |
WO2012020217A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-02-16 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Amino- imidazolothiadiazoles for use as protein or lipid kinase inhibitors |
US20130196990A1 (en) | 2010-10-06 | 2013-08-01 | Junya Qu | Benzimidazole Derivatives As PI3 Kinase Inhibitors |
TWI617559B (zh) | 2010-12-22 | 2018-03-11 | 江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 2-芳基咪唑并[1,2-b]嗒.2-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶,和2-苯基咪唑并[1,2-a]吡衍生物 |
HRP20220319T1 (hr) | 2011-05-19 | 2022-05-13 | Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Makrociklički spojevi kao inhibitori protein kinaze |
KR101399484B1 (ko) | 2011-07-14 | 2014-05-29 | 한국화학연구원 | 허피스바이러스 엑소뉴클리에이즈 활성 억제 물질을 유효성분으로 함유하는 항허피스바이러스용 약학적 조성물 |
SG11201701580XA (en) * | 2014-08-29 | 2017-03-30 | Chdi Foundation Inc | Probes for imaging huntingtin protein |
HRP20211778T1 (hr) | 2014-08-29 | 2022-03-18 | Chdi Foundation, Inc. | Kontrastna sredstva za slikovnu dijagnostiku huntingtin proteina |
BR112021002515A2 (pt) * | 2018-08-21 | 2021-07-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | derivado de anel heteroaromático bicíclico |
CN113227103A (zh) | 2018-09-18 | 2021-08-06 | 尼坎医疗公司 | 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的三取代的杂芳基衍生物 |
WO2021078120A1 (en) | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Novartis Ag | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases |
JP2023541262A (ja) * | 2020-09-14 | 2023-09-29 | ザ ユニバーシティー オブ サセックス | Lemurチロシンキナーゼ3の小分子阻害剤 |
Family Cites Families (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1464259A (en) | 1975-10-03 | 1977-02-09 | Pfizer Ltd | Imidazo-thiazole and -thiadiazole sulphonamides and their use as therapeutic agents |
US4444770A (en) | 1980-05-29 | 1984-04-24 | Bayer Aktiengesellschaft | New imidazoazole-alkenoic acid amide compounds, intermediate products for their production, their production, and their medicinal use |
DE3208437A1 (de) | 1982-03-09 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Imidazothiadiazolalkencarbonsaeureamide, neue zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
IT1269176B (it) | 1994-01-11 | 1997-03-21 | Isagro Srl | Eterobicicli ad attivita' fungicida |
WO1997011075A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Triazole compounds, their production and use |
CA2411928A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole-thiazole compounds, pharmaceutical compositions containing them, and methods of their use for inhibiting cyclindependent kinases |
CA2364985A1 (en) * | 2001-12-14 | 2003-06-14 | John W. Gillard | Imidazo(2,1-b)thiadiazole sulfonamides |
JP4817661B2 (ja) | 2002-12-18 | 2011-11-16 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリダジン |
PA8595001A1 (es) | 2003-03-04 | 2004-09-28 | Pfizer Prod Inc | Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf) |
CA2527903A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Aegera Therapeutics, Inc. | Imidazo[2,1-b]-1,3,4-thiadiazole sulfoxides and sulfones |
EP1636242A1 (en) | 2003-06-13 | 2006-03-22 | Aegera Therapeutics Inc. | Acylated imidazo (2,1-b) -1,3,4,-thiadia zole-2-sulfonamides, and uses thereof |
SE0402735D0 (sv) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
AU2006254335A1 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Ucb Pharma, S.A. | 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives and their therapeutic use on the central nervous system |
WO2007025090A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase |
US7750000B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
BRPI0619252A2 (pt) | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Vertex Pharma | inibidores de c-met e seus usos |
KR20090033833A (ko) | 2006-04-13 | 2009-04-06 | 에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | 신경병증성 통증의 치료를 위한 이미다조[2,1―b]―1,3,4―티아디아졸―2―술폰아미드 화합물의 이용 |
US20090076009A1 (en) | 2006-05-03 | 2009-03-19 | Arnould Jean-Claude Retired | Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents |
WO2007136736A2 (en) | 2006-05-19 | 2007-11-29 | Codon Devices, Inc. | Methods for nucleic acid sorting and synthesis |
WO2007135398A1 (en) | 2006-05-22 | 2007-11-29 | Astrazeneca Ab | Indole derivatives |
JP5336375B2 (ja) | 2006-08-30 | 2013-11-06 | セルゾーム リミテッド | キナーゼ阻害剤としてのトリアゾール誘導体 |
AU2007292924A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | IRAK modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
WO2008060578A2 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Cytovia, Inc. | 3-aryl-6-aryl-[1,2,4] triazolo[3,4-b][1,3,4] thiadiazoles and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
CN101037445A (zh) | 2007-04-14 | 2007-09-19 | 西北师范大学 | 一种具有潜在生物活性的咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑衍生物及其合成方法 |
EA200901488A1 (ru) | 2007-05-09 | 2010-04-30 | Новартис Аг | Замещенные имидазолопиридазины, как ингибиторы липидкиназы |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
WO2008144767A1 (en) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Sgx Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic kinase modulators |
WO2009019708A2 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Urifer Ltd | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of cancer |
EP2193133B1 (en) * | 2007-09-27 | 2015-08-19 | Fundación Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III | Imidazolothiadiazoles for use as protein kinase inhibitors |
EP2211615A4 (en) | 2007-10-22 | 2010-10-13 | Glaxosmithkline Llc | PYRIDOSULFONAMIDE DERIVATIVES AS PI3 KINASE INHIBITORS |
AU2009275544B2 (en) | 2008-07-29 | 2013-09-12 | Merck Patent Gmbh | Imidazothiadiazoles derivatives |
-
2010
- 2010-04-01 DK DK10715318.1T patent/DK2414369T3/en active
- 2010-04-01 AU AU2010231162A patent/AU2010231162B2/en not_active Ceased
- 2010-04-01 WO PCT/GB2010/000674 patent/WO2010112874A1/en active Application Filing
- 2010-04-01 ES ES10715318.1T patent/ES2548571T3/es active Active
- 2010-04-01 EP EP10715318.1A patent/EP2414369B1/en active Active
- 2010-04-01 PL PL10715318T patent/PL2414369T3/pl unknown
- 2010-04-01 SG SG2011071412A patent/SG175001A1/en unknown
- 2010-04-01 BR BRPI1015367A patent/BRPI1015367B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 US US13/262,183 patent/US8815918B2/en active Active
- 2010-04-01 JP JP2012502778A patent/JP5615902B2/ja active Active
- 2010-04-01 KR KR1020117026103A patent/KR101727264B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-01 CN CN201080015246.6A patent/CN102388055B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-01 HU HUE10715318A patent/HUE027964T2/en unknown
- 2010-04-01 SI SI201031054T patent/SI2414369T1/sl unknown
- 2010-04-01 NZ NZ595674A patent/NZ595674A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 EA EA201101435A patent/EA022753B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-01 PT PT107153181T patent/PT2414369E/pt unknown
- 2010-04-01 CA CA2756873A patent/CA2756873C/en active Active
- 2010-04-01 MX MX2011010372A patent/MX2011010372A/es active IP Right Grant
-
2011
- 2011-09-15 IL IL215158A patent/IL215158A/en active IP Right Grant
- 2011-10-07 ZA ZA2011/07350A patent/ZA201107350B/en unknown
-
2012
- 2012-08-06 HK HK12107677.1A patent/HK1166979A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-10-26 HR HRP20151126TT patent/HRP20151126T1/hr unknown
- 2015-11-03 CY CY20151100981T patent/CY1116880T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5615902B2 (ja) | イミダゾ[2,1−b][1,3,4]チアジアゾール誘導体 | |
KR101792837B1 (ko) | 키나아제 억제제로서 사용을 위한 이미다조피라진 | |
ES2548768T3 (es) | Imidazolotiadiazoles para su uso como inhibidores de proteína quinasa | |
JP5997763B2 (ja) | タンパク質キナーゼ阻害剤としての大環状化合物 | |
ES2649144T3 (es) | Compuestos heteroaromáticos y su uso como ligandos de dopamina D1 | |
JP2017125037A (ja) | イミダゾピロリジノン化合物 | |
US20130131057A1 (en) | New bicyclic compounds as pi3-k and mtor inhibitors | |
JP5823657B1 (ja) | ドーパミンd1リガンドとしての複素芳香族化合物 | |
ES2813875T3 (es) | Compuestos y procedimientos de uso | |
JP2016504289A (ja) | がん治療用のピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 | |
JP6190076B2 (ja) | 複素芳香族化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
US20130065883A1 (en) | Triazolo [4, 5- B] Pyridin Derivatives | |
WO2014151630A2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases | |
US20130029967A1 (en) | Fused Imidazo [3,2 - D] Pyrazines as P13 Kinase Inhibitors | |
JP6564394B2 (ja) | 複素環式化合物およびそのドーパミンd1リガンドとしての使用 | |
JP2022519764A (ja) | 二環式スルホンアミド | |
WO2023185073A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130329 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130329 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140410 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140415 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140715 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140812 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140910 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5615902 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |