KR20090033833A - 신경병증성 통증의 치료를 위한 이미다조［2，1―ｂ］―1，3，4―티아디아졸―2―술폰아미드 화합물의 이용 - Google Patents

신경병증성 통증의 치료를 위한 이미다조［2，1―ｂ］―1，3，4―티아디아졸―2―술폰아미드 화합물의 이용 Download PDF

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킴벌레이 헤위트
피터 위노코울
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에게라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

개체의 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법은 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 약리학적 유효량의 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염을 투여하는 과정을 포함하는 것으로 구성되어 있다.
Figure 112008077173445-PCT00146
(I)
상기 식에서, A, R5 및 R6는 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신경병증성 통증의 치료를 위한 이미다조［2，1―ｂ］―1，3，4―티아디아졸―2―술폰아미드 화합물의 이용 {Use of Imidazo[2,1-b]-1,3,4-Thiadiazole-2-Sulfonamide Compounds to Treat Neuropathic Pain}
본 발명은 포유류, 특히 인간에서 신경병증성 통증(neuropathic pain)을 치료하기 위한 약제로서 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드의 이용에 관한 것이다.
신경병증성 통증은 말초신경계 또는 중추신경계의 손상 또는 기능부전의 결과이다. 신경병증성 통증은 감각 과민증(자연 자극에 대해 증가된 민감성), 통각과민증(통증에 대한 비정상적인 민감성), 이질통(정상적으로 고통스럽지 않은 자극에 대한 통증) 및/또는 자발적 발화 통증으로 특징지워진다. 인간에게서, 신경병증성 통증은 만성적인 경향이 있다. 통증은 종종 상처에 의해 시작되지만, 이러한 상처는 신경계에 대한 실질적인 손상일 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 신경은 종양에 의해 침입 당하거나 압박될 수 있고, 흉터에 의해 조여지거나, 헤르페스 바이러스 또는 인간 면역결핍 바이러스와 같은 바이러스 감염에 의해 자극될 수도 있다. 통증은 경우에 따라 화상, 상해 또는 전기자극으로 유발된다. 빛 접속과 같은 비통증성 자극으로부터 유발되는 통증인 지속적인 이질통(allodynia)은 신경병 증성 통증의 공통적인 특성이다. 통증은 어떠한 손상 조직의 외견상 치료후에도 몇 달 또는 몇 년가 지속될 수도 있다. 이 경우, 통증 신호는 더 이상 상처에 대한 경고를 나타내지 않고, 대신, 경고 시스템 자체가 망가진다. 그러한 예에는 헤르페스후 신경통 또는 대상포진후 신경통(post herpetic (or post-shingles) neuralgia), 반사성 교감 신경장애증(reflex sympathetic dystrophy) / 작열통(causalgia) (신경 외상: nerve trauma), 암 통증(cancer pain)의 요소들, 환상지통(phantom limb pain), 포착성 신경병증(entrapment neuropathy) (예를 들어, 팔목터널 증후군: carpal tunnel syndrome), 및 말초신경병증(peripheral polyneuropathy) (광범위한 신경 손상: widespread nerve damage). 신경병증성 통증의 많은 원인들 가운데, 당뇨병이 가장 흔하지만, 만성 알코올 흡입, 기타 독성들에 노출(많은 화학요법제들을 포함함), 비타민 결핍, 및 많은 기타 의학적 다양성들에 의해 유발될 수 있다-이러한 상태의 원인들을 진단하기 어렵다는 것이 특수한 경우는 아니다.
신경병증성 통증은 종래에는 오포이드(opoids)와 같은 마취성 진통제를 사용하여 치료해 왔다. 모르핀 등과 같은 다양한 오포이드 유도체들의 투여는 그러나 장기간 치료에 실질적이지 못한 양에서 어느 정도 통증 완화를 제공할 수 있다 (Bennett, Hosp. Practice Vol. 33, pages 95 to 114, 1998). 최근에 프레가발린(Pregabalin)이 당뇨병성 말초 신경장애(DN)와 대상포진과 관련한 신경병증성 통증의 치료용으로 승인되었다; 그러나, 제한된 치료 효능을 나타내고 매일 여러 번 복용해야만 한다. 신경병증성 통증을 치료하는데 사용되는 기타 약제들에는 항우 울제, 항경련제, 국소마취제 등이 있다. 이들 중의 많은 약제들이 통증의 징후 완화를 제공한다고 할지라도, 이들의 장기간 사용은 제한된 치료 효능, 활성의 단기 지속 및 비연관성 작용 등에 의해 곤란해진다; 특징적인 부작용으로는 현기증, 졸음, 기능 장애, 착란, 비정상적 사고, 시력 약화, 근육 불능, 의존성, 탐닉 등을 들 수 있다. 전반적으로, 이러한 유형의 약제들은 한정적인 치료 목적을 만족시키며, 신경병증성 통증의 치료, 예방 또는 완치를 위한 대체 치료법에 대한 필요성을 유발한다.
본 출원인은 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드의 패밀리 화합물들이, NGF 금단의 상 경추 신경절(SCG) 뉴론의 세포자살형 사망(apoptotic death)으로부터 보호로 특징되는, 생체외 신경보호 효과를 나타냄을 이전에 밝힌 바 있다. 이들 화합물들은, 탁산, 백금 유도체들, 빈카 알카노이드 등과 같은 세포독성제와의 치료를 포함하여, 다중 신경독성 상해(multiple neurotoxic insults)로부터 배향 뉴론들을 또한 보호한다. 이들 화합물들에서의 선택과 이들의 N-아실 프로드럭 유도체들은 말초 신경장애 동물 모델에서 효능을 나타내었고, 그 결과 화학요법제 유래 신경장애(CTIN)를 유발하는 것과 같은 독성 말초 자극으로부터 강화된 기능 확보를 가져왔다. 기능 회복은 회복된 신경 전도 속도와 향상된 걸음거리 이동의 측면에서 측정되었다. 화합물들은 신경 손상 모델에서 향상된 신경돌기 재성장과, 망막 국소 빈혈에 뒤이어 향상된 망전도(electroretinograph) 기능을 보여 주었다. 뉴론 성장 인자(NGF) 금단과 같은 신경독성 상해로부터 배향 뉴론의 보호에 대한 이러한 특성으로 인해, 이들 화합물들은 뉴로트로핀 생존 신호 경 로(neurotrophin survival signaling pathway)에 작용하는 것으로 믿어졌다. NGF 대체요법은 당뇨병성 말초 신경장애 및 HIV-유도 말초 신경장애에 대한 병리적 치료법으로서 설명되어 왔다; 그러나, 이는 유도 통각과민증과 주사 부위의 국부적 통증에 허용되기 어려운 수준과 관련된 것으로 확인되었다. 분명히, 신경병증성 통증을 유도하거나 악화시키지 않으면서, 진행중인 신경장애를 치료할 수 있는 화합물을 찾는 것이 필요할 것이다.
본 발명은 본 발명의 화합물들이 당뇨병, 염증성 조정기(inflammatory mediators) 등에 의해 유발되는 것과 같은 신경장애성 통증 상태를 치료하여 빠르고 오래 지속되는 통증 완화를 가져올 수 있다는 전혀 예측하지 못한 발견에 기초하고 있다. 또한, 이러한 유형의 화합물들은, 운동 및 감각 신경 전도 속도(NCV) 측정과 신경돌기 반경과 몰포로지의 손실의 반전에 대한 평가에 의해 나타나는 것과 같이, 당뇨병성 신경장애 모델에서 신경 손상을 방지하고 반전시키는 것으로 확인되었다.
최근의 활동적인 반응기전 연구는, 많은 말초 신경독성 손상에서 공통적인 분자 연결이, 예를 들어, 배측각 뉴론(dorsal horn neurons) 등과 같은 뉴론에서 JNK 인산화의 유도이고, 이는 뉴런의 세포자멸 상태를 초래한다는 것을 밝혀 주었다. 본 발명의 화합물들은 생체외 뉴론 세포 배양에서 이러한 JNK 인산화의 유도를 차단할 수 있다.
최근 문헌은 과조절된(upregulated) JNK 인산화와 활성이 당뇨병성 신경장애(DN)의 전임상 모델에서 PNS의 뉴론에서 또한 관찰됨을 설명하고 있다 (Daulhac et al., 2006; Zhuang et al., 2006; Middlemas, Agthong, & Tomlinson, 2006). 그와 유사하게, 신경세포 JNK 인산화가 염증성 통증 모델에서 최근 관찰되었다 (Doya et al., 2005; Liu et al., 2007). JNK 억제제의 척수 적용은 동물에서 통증 상태를 반전시키는데 효과적인 것으로 확인되었다 (Zhuang et al., 2006; Liu et al., 2007). 비정상적인 JNK 인산화는 당뇨병 환자의 신경 생검 샘플에서도 관찰되었다 (Purves et al., 2001). 이러한 작용기전 연결은 질환 모델에서 신경병증성 통증 완화에 대한 발명자들의 관찰을 지지하고, 더 나아가 여기에 개시되어 있는 화합물들이 인간 상태에서 신경병증성 통증의 다중 상태에 대한 치료에 유용함을 발견하게 됨을 예견한다.
본 발명은 앞서 설명한 유형의 신경병증성 통증을 치료하기 위한 조성물과 방법을 제공한다. 상기 조성물과 방법은 활성 성분으로서 아실화(acylated) 또는 비아실화(non-acylated)의 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드를 사용한다. 상기 화합물의 다수는 PCT 출원 제PCT/CA02/01942호로 공개되어 있는 미국출원 제10/498,548호와, PCT 출원 제PCT/CA2004/000873호로 공개되어 있는 미국출원 제10/599,675호에서 이미 알려져 있다.
본 발명의 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드은 당뇨성 신경병증성 통증과 염증성 신경병증성 통증의 in vivo 모델들에서 전신에 투여되었을 때 예상치 못한 활성의 개시(onset) 및 지속 효과를 나타내었다. 또한, 이들 화합물의 일부는 만성 치료에 바람직한 경구 투여시 효능을 나타내었다.
전혀 예상치 못하게, 이들 화합물들은, 단일 투여후 오직 2-6 시간 동안 활성이 있는 NSAIDS, 오피오이드(opioids), 가바펜틴(gabapentin) 등과 같은 종래의 진통제들과는 다르게 행동한다. 즉, 본 발명의 화합물에 의해 제공되는 통증 완화는 화합물의 단일 용량 후 24 시간까지 지속되는 것으로 나타났다.
또한, 이러한 유형의 화합물들은, 운동 및 감각 신경 전도 속도(NCV) 측정 및 축삭(axonal) 몰포로지의 평가에서 보는 바와 같이, DN 모델에서 손상을 방지 또는 복원시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 하나의 실시예에 따르면, 하나 이상의 아실화 또는 비아실화 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드 화합물의 약리학적 유효량을 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 투여하는 과정을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 약리학적 유효량으로 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염을 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 투여하는 과정을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008077173445-PCT00001
(I)
상기 식에서,
n은 1 또는 2이고;
m은 0 내지 22의 정수이고;
s는 0 내지 6의 정수이고;
p는 0 내지 1의 정수이고;
Y는 NH, O 또는 S이고;
A는 -S(O)2NR1R2이고;
R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
1) H,
2) C1-C6 알킬, 또는
3) C(O)R4;
R4는,
1) C1-C18 알킬,
2) 아릴,
3) 헤테로아릴,
4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
R5는,
1) H,
2) 할로겐,
3) C1-C6 알킬,
4) 페닐,
5) S-아릴, 또는
6) S-헤테로아릴 이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
R6는,
1) 할로알킬,
2) 아다만틸(adamantly),
3) 아릴,
4) 헤테로아릴,
5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬(fused phenyl-cycloalkyl), 또는
6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴(fused phenyl-heterocyclyl) 이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
R10은,
1) C1-C6 알킬,
2) C3-C7 시클로알킬,
3) 할로알킬,
4) C2-C6 알케닐,
5) C2-C6 알키닐,
6) C5-C7 시클로알케닐,
7) 아릴,
8) 헤테로아릴, 또는
9) 헤테로시크릴 이고,
여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
1) C1-C6 알킬,
2) C3-C7 시클로알킬,
3) 할로알킬,
4) 아릴,
5) 헤테로아릴,
6) 헤테로시크릴,
7) CO-C1-C6 알킬,
8) CO-C3-C7 시클로알킬,
9) CO-아릴,
10) CO-헤테로아릴,
11) CO-헤테로시크릴,
12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
14) C(O)Y-아릴,
15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
16) C(O)Y-헤테로시크릴,
여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
R15는,
1) NO2,
2) CN,
3) 할로겐,
4) C1-C6 알킬,
5) C3-C7 시클로알킬,
6) 할로알킬,
7) 아릴,
8) 헤테로아릴,
9) 헤테로시크릴,
10) OR10,
11) S(O)nR10,
12) NR11R12,
13) COR10,
14) CO2R14,
15) CONR11R12, 또는
16) S(O)nR11R12 이고,
여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
R20은,
1) NO2,
2) CN,
3) N3,
4) B(OH)2,
5) 아다만틸,
6) 할로겐,
7) C1-C6 알킬,
8) C3-C7 시클로알킬,
9) 아릴,
10) 헤테로아릴,
11) 헤테로시크릴,
12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
13) 할로알킬,
14) OR10,
15) SR10,
16) S(O)nR10,
17) NR11R12, 또는
18) COR10 이고,
여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 것으로 구성된 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물을 제공한다:
Figure 112008077173445-PCT00002
(I)
상기 식에서, A, R5 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 고통의 경감을 유도하기에 충분한 약리학적으로 유효한 양으로, 화학식(I)의 화합물과 또다른 약제의 조합을, 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 투여하는 과정을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 고통의 경감을 유도하기에 충분한 약제학적으로 유효한 양으로, 앞서 설명한 조성물과 또다른 약제의 조합을, 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 투여하는 과정을 포함하는, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 앞서 설명한 약제 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에, 화학식(I)의 화합물 또는 앞서 설명한 약제 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위해, 화학식(I)의 화합물 또는 앞서 설명한 약제 조성물과 또다른 약제의 조합의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에, 화학식(I)의 화합물 또는 앞서 설명한 약제 조성물과 또다른 약제의 조합의 용도를 제공한다.
정의
별도로 특정하지 않는 한, 다음의 정의를 적용한다.
문장에서 단수 형태들은 해당 내용이 명료하게 달리 설명되어 있지 않는 한, 대응하는 복수의 형태들도 포함한다.
여기서 사용된 용어 "구성된다(comprising)"는 그것에 뒤따르는 요소들이 필요하거나 의무적인 반면에, 기타 요소들이 선택적이고 포함될 수도 있고 그렇지 않음을 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "이루어진다(consisting of)"는 그것에 뒤따르는 요소들을 포함하고 그로 한정되는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 따라서, 그에 관련된 문장은 열거된 요소들이 필요하거나 의무적이고 다른 요소들이 포함되지 않을 수 있음을 나타낸다.
여기서 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 특정한 수의 탄소원자를 가진 분지형과 직쇄형 포화 지방족 탄화수소기를 모두 포함하는 것으로 사용된다: 예를 들어, C1-C6-알킬에서 C1-C6는 선형 또는 분지형 배열로서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소를 가진 기(group)을 포함하는 것으로 정의되고, C1-C4 알킬에서 C1-C4는 선형 또는 분지형 배열로서 1, 2, 3 또는 4개 탄소를 가진 기를 포함하는 것으로 정의된다. 상기에서 정의된 C1-C6-알킬과 C1-C4 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, i-부틸, 페닐, 헥실 등을 포함하지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 또한, C1-C18 알킬에서 C1-C18은 선형 또는 분지형 배열로서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개 탄소를 가진 기를 포함하는 것으로 정의된다.
여기서 사용된 용어 "알케닐(alkenyl)"은 특정한 수의 탄소원자를 가진 불포화 직쇄 또는 분지형 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용되며, 여기서 적어도 두 개의 탄소원자들은 서로 이중결합에 의해 연결되어 있고, E 또는 Z 이성질체와 이들의 조합을 가진다. 예를 들어, C2-C6 알케닐에서 C2-C6는 선형 또는 분지형 배열로서 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소를 가지며 적어도 2개의 탄소원자들은 이중결합에 의해 함께 결합되어 있는 기를 포함하는 것으로 정의된다. C2-C6 알케닐의 예에는 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐 등이 포함된다.
여기서 사용된 용어 "알키닐(alkynyl)"은 특정한 수의 탄소원자를 가진 불포화 직쇄 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용되며, 여기서 적어도 두 개의 탄소원자들은 함께 삼중결합에 의해 연결되어 있다. 예를 들어, C2-C4 알키닐에서 C2-C4는 쇄 중에 2, 3 또는 4개의 탄소를 가지며 적어도 2개의 탄소원자들은 삼중결합에 의해 함께 결합되어 있는 기를 포함하는 것으로 정의된다. 그러한 알키닐의 예에는 에티닐, 1-프로피닐 등이 포함된다.
여기서 사용된 용어 "시클로알킬(cycloalkyl)"은 특정한 수의 탄소원자를 가진 단일환 포화 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용된다; 예를 들어, C3-C7 시클로알킬에서 C3-C7은 단일환 배열로서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 가진 기를 포함하는 것으로 정의된다. 그러한 C3-C7 시클로알킬의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜실, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "시클로알케닐(cycloalkenyl)"은 특정한 수의 탄소원자를 가진 단일 환 포화 지방족 탄화수소기를 의미하는 것으로 사용되는 바, 예를 들어, C3-C7 시클로알케닐에서 C3-C7은 단일 환 배열에서 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소를 가진 기로서 정의된다. 상기 C3-C7 시클로알케닐의 예에는 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 각각의 수소원자가 할로겐 원자로 치환될 수 있는 알킬을 의미하는 것으로 사용된다. 할로알킬의 예로는 CH2F, CHF2, CF3 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 6 내지 10 개의 탄소원자들을 포함하는 안정한 단일환 또는 이중환 방향족 탄소 환을 의미하는 것으로 사용된다. 그러한 아릴 치환기의 예로는 페닐과 나프틸을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "비페닐(biphenyl)"은 페닐 환에서 가능할 수 있는 어떠한 사이트에서라도 함께 연결되어 있는 두 개의 페닐기들을 의미하는 것으로 사용된다. 예를 들어 하기와 같다.
Figure 112008077173445-PCT00003
여기서 사용된 용어 "융합 아릴-C3-C7 시클로알킬(fused aryl-C3-C7 cycloalkyl)"은 앞서 정의한 시클로알킬기와 융합되어 있는 아릴기를 의미하는 것으로 사용된다. 융합 아릴-C3-C7 시클로알킬은 시클로알킬 환 또는 방향족 환에서 어떠한 적당한 위치에서 또다른 기에 연결될 수도 있다. 예를 들어 하기와 같다.
Figure 112008077173445-PCT00004
환 구조에서 시작된 화살표는 결합이 적당한 환 원자들 중의 어느 것과도 연결될 수 있음을 나타낸다.
여기서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴-C3-C7 시클로알킬(fused heteroaryl-C3-C7 cycloalkyl)"은 앞서 정의한 시클로알킬기와 융합되어 있는 헤테로아릴기를 의미하는 것으로 사용된다. 융합 헤테로아릴-C3-C7 시클로알킬은 시클로알킬 환 또는 헤테로 방향족 환에서 어떠한 적당한 위치에서 또다른 기에 연결될 수도 있다.
여기서 사용된 용어 "융합 아릴-헤테로시크릴(fused aryl-heterocyclyl)"은 앞서 정의한 아릴기와 융합되어 있는 헤테로시크릴기를 의미하는 것으로 사용된다. 융합 아릴-헤테로시크릴은 아릴 환 또는 헤테로시크릴 환에서 어떠한 적당한 위치에서 또다른 기에 연결될 수도 있다. 융합 아릴-헤테로시크릴의 예로는 벤조[d][1,3]디옥솔, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "융합 헤테로아릴-헤테로시크릴(fused heteroaryl-heterocyclyl)"은 앞서 정의한 헤테로시크릴기와 융합되어 있는 헤테로아릴기를 의미하는 것으로 사용된다. 융합 헤테로아릴-헤테로시크릴은 헤테로아릴 환 또는 헤테로시크릴 환에서 어떠한 적당한 위치에서 또다른 기에 연결될 수도 있다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 10개까지의 원자들로 이루어진 단일환 또는 이중환 계로서 적어도 하나의 환은 방향족이고, O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자들을 포함하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 헤테로아릴 치환기는 환 탄소원자 또는 헤테로 원자들 중의 어느 하나를 경유하여 연결될 수 있다. 헤테로아릴기의 예로는, 티에닐, 벤지미다조릴, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크산테닐, 2H-피로릴, 피로릴, 이마다조릴, 피라조릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인도리지닐, 인소인도릴, 3H-인도릴, 인도릴, 인다조릴, 푸리닐, 4H-퀴노리지닐, 이소퀴노릴, 퀴노릴, 프탈리지닐, 나프티리디닐, 퀴노잘리닐, 퀴나졸리닐, 신노리닐, 프텔리디닐, 이소티아조릴, 이소크로마닐, 크로마닐, 이소자조릴, 푸라자닐, 인도리닐, 이소인도리닐 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "헤테로사이클(heterocycle, heterocyclic)" 또는 "헤테로시크릴(heterocyclyl)"은 O, N 및 S로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자들을 포함하는 5, 6 또는 7원 비방향족 환 구조를 의미하는 것으로 사용된다. 헤테로사이클의 예로는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리딜, 피롤리닐, 피페라지닐, 이미다조리디닐, 모르포리닐, 이미다조리닐, 피라조리디닐, 피라조리닐 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "신경병증성 통증(neuropathic pain)"은 다음의 것에 의해 유발되는 통증을 의미하는 것으로 사용된다: 말초신경 외상(peripheral nerve trauma), 포착성 신경병증(entrapment neuropathy), 외과 처치를 포함한 신경 처치(nerve transaction), 커사그리아(causaglia), 절단 통증(amputation and stump pain), 신경종(neuroma), 및 후-초라코토미 통증(post-choracotomy pain), 당뇨성(diabetic), 악성 신경/신경망 침해(malignant nerve/plexus invasion), 빈혈성 조사(ischemic irradiation), 결합조직 질병(connective tissue disease), 루마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 난창(systemic lupus erythematosus), 다발 동맥염 결절(polyarteritis nodosa) 등과 같은 다발 신경병증(mononeuropathies); 당뇨성(diabetic), 알코올 중독성(alcoholic), 영양성(nutritional), 아밀로이드(amyloid), 파르리병(Fabry disease), 화합물(chemical) (예를 들어, 화학요법제), 특발성 질환 및 AIDS 신경병증(idiopathic and AIDS neuropathy) 등과 같은 다발 신경병증(polyneuropathies); 치근 및 배면치근 신경절(root and dorsal root ganglion), 판탈출증/압박증(prolapsed disk/compression), 후포진성 삼차 신경통(postherpetic or trigeminal neuralgia), 거미막(arachnoiditis), 치근 결출(root avulsion), 종양 압박증(tumor compression) 및 외과 근절개술(surgical rhizotomy); 외상(trauma), 처치(transaction), 치아분할술(hemisection), 리사우어로 분할(Lissauer tract section), 시링크스(syrinx), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 종양 압박(tumor compression), 폐동정맥 기형(arteriovenous malformation), 디스트래피즘(Dyscraphism), 비타민 B12 결핍증(Vitamin B12 deficiency), 척수내출혈(hematomyelia), 매독성 척수염(syphilitic myelitis), 및 척수절개술(Commissural myelotomy) 등과 같은 척수외상(spinal cord injury); 월렌버그 증후군(Wallenberg's syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 결핵종(tuberculoma), 종양(tumor), 및 시링크스(syrinx) 등과 같은 뇌간 손상(brain stem injury); 주감각핵(main, sensory nucleus)에서의 경색(infarction), 종양(tumor), 외과 상해(surgical lesions), 및 출혈(hemorrahage) 등과 같은 시상 손상(thalamus injury); 경색(infarction), 외상(trauma), 종양(tumor), 및 동정맥성 기형(arteriovenous malformation) 등과 같은 외피/내피 손상(corrical/subcorrical injury); 이들은 Rochelle Wagner and Robert R. Myers 저서의 Pain Management에 정의되어 있는 바와 같다. 기타 유형으로는, 동통증 당뇨성 말초신경 장애(painful diabetic peripheral neuropathy), 대상포진후 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차신경통(trigeminal neuralgia), PSP(post-stroke pain), 다발경화성 관련 통증(multiple sclerosis-associated pain), 특발성 또는 외상후 신경장애(idiopathic or post-traumatic neuropathy)에서와 같은 신경장애 관련 통증(neuropathies-associated pain) 및 단발성신경염(mononeuritis), HIV 관련 신경병증 통증(HIV-associated neuropathic pain), 암 관련 신경병증 통증(cancer-associated neuropathic pain), 수근관 관련 신경병증 통증(carpal tunnel-associated neuropathic pain), 척수 외상 관련 통증(spinal cord injury-associated pain), 복합 국소성 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 섬유근통 관련 신경병증 통증(fibromyalgia-associated neuropathic pain), 요추 및 경추 통증(lumbar and cervical pain), 반사성 교감신경 영양장애(reflex sympathic dystrophy), 환영사지증후군(phantom limb syndrome), 및 기타 만성 및 악화 상태 관련 통증 증후군들(chronic and debilitating condition-associated pain syndromes) 등이 있다.
여기서 사용된 용어 "헤테로 원자(hetero atom)"는 O, S 또는 N를 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(optionally substituted with one or more substituents)" 또는 그것의 등가 용어 "적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다(optionally substituted with at least one substituent)"는 설명되어 있는 상황들이 일어날 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 것과, 상기 표현은 상황들이 일어날 때의 예들과 그렇지 않을 때의 예들을 포함하는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 상기 정의는 전혀 치환기가 없는 경우부터 5개의 치환기들이 있는 경우를 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "약리학적 유효량(therapeutically effective amount)"는 치료 및/또는 예방에 의해 신경병증성 통증을 경감 또는 예방하는데 유효한 본 발명 화합물의 양을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "개체(subject)"는 인간과, 영장류, 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼, 쥐 등과 같은 비인간 포유류를 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 휘석제 또는 부형제(pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient)"는 개체, 바람직하게는 인간에게 사용이 허용될 수 있는, 보조제, 담체, 부형제, 글리던트(glidant), 감미제, 휘석제, 보존제, 염료/색제, 향미 강화제, 계면활성제, 가습제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 강장제, 용매, 유화제, 또는 리포좀, 시클로덱스트린, 캡슐화 고분자 전달계 또는 폴리에틸렌글리콜 매트릭스 등의 캡슐화제 등을 의미하는 것으로 사용되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
여기서 사용된 용어 "약제학적 허용 염(pharmaceutically acceptable salt)"는 산과 염기 부가 염들을 모두 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염(pharmaceutically acceptable acid addition salt)"는, 염산, 브롬산, 황산, 질산,인산 등과 같은 무기산, 아세트산, 삼불아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피르브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탈술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등과 같은 유기산으로 형성된 염으로서, 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않다면 바람직하지 못한 유리 염기(free base)의 생물학적 효능과 물성을 보유하는 염을 의미하는 것으로 사용된다.
여기서 사용된 용어 "약제학적 허용 염이기 부가 염(pharmaceutically acceptable base addition salt)"는 생물학적이지 않거나 또는 그렇지 않다면 바람직하지 못한 유리 산의 생물학적 효능과 물성을 보유하는 염을 의미하는 것으로 사용된다. 이들 염은 유리 산에 대한 무기 염기 또는 유기 염기의 부가에 의해 얻어진다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 마그네슘, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 유기 염기로부터 유도되는 염은, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아민에탄올, 2-디에틸아민에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로케인, 히드라바민, 크로린, 베테인, 에틸렌디아민, 그루코사민, 메틸그루카민, 테오브롬, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등과 같은, 일차, 이차, 삼차 아민, 천연 치환 아민을 포함하여 치환 아민들, 환형 아민, 염기 이온 교환 수지 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 허용 염은 하나 이상의 비대칭 중심(asymmetric centers), 비대칭 축(chiral axes) 및 비대칭 면(chiral planes)을 포함할 수 있고, 따라서, 대장체(enantiomers), 편좌우 이성질체(diastereomers), 기타 입체이성질체들을 초래할 수 있으며, 입체화학적 용어로서 (R)- 또는 (S)-나, 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)- 등과 같이 정의될 수도 있다. 본 발명은 그러한 가능한 이성체들 뿐만 아니라, 라세믹 형태 및 광학적으로 순수한 형태들을 모두 포함하는 것을 의도한다. 광학적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)-이성질체들은 키랄 신톤(chiral synthons) 또는 키랄제(chiral agents) 등을 사용하여 제조될 수 있고, 또는 역상 HPLC 등과 같은 종래기술을 사용하여 분리할 수도 있다. 라세믹 혼합물을 제조한 후 개개의 광학 이성질체로 분리하거나, 또는 이들 광학 이성질체들을 키랄 합성에 의해 제조할 수도 있다. 대장체는 당업계에 공지되어 있는 방법, 예를 들어, 편좌우 이성질체 염의 형성한 후 결정화, 기액 또는 액상 크로마토그래피, 대장체 특이적 물질과 특정 대장체와의 반응 등과 같은 방법에 의해 분리할 수도 있다. 또한, 소망하는 대장체를 분리 기술에 의해 또다른 화합물로 변환할 때, 소망하는 대장체 형태를 형성하기 위해 추가적인 단계가 필요하다는 것은 당업자라면 인식하고 있을 것이다. 또다른 방법으로서, 광학적 활성제, 기질, 촉매, 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성이나, 비대칭 변환에 의해 하나의 대장체를 다른 대장체로 변경함으로써, 특정 대장체를 합성할 수도 있다.
본 발명의 화합물 중에는 쌍극성 이온(Zwitterionic) 형태로 존재하는 것이 있을 수 있고, 본 발명은 이러한 쌍극성 이온 형태의 화합물들과 이들의 혼합물을 모두 포함한다.
1. 화합물
본 발명의 화합물은 화학식(I)로 표현될 수 있다. 본 발명의 화합물은 WO 03/051,890 A1과 WO 2004/111,061 A에 개시되어 있는 화학 또는 그것의 응용예들을 사용하여 합성할 수 있으며, 상기 출원들의 전체 내용은 참조로서 본 발명에 합체된다.
화학식(I)의 화합물들의 하나의 예에는 화학식(Ia)의 화합물과 그것의 염을 포함한다:
Figure 112008077173445-PCT00005
(Ia)
상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식(Ia)의 하나의 예에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 예에서, R1 및 R2는 각각 H이다. 화학식(Ia)의 또다른 예에서, R2는 H이고 R1은 C(O)R4이며, 여기서 R4는 상기에서 정의한 바와 같다.
화학식(Ia)의 하나의 예에서, R5는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐이다. 하나의 예에서, R5는 H이다.
화학식(Ia)의 하나의 예에서, R6는,
1) 할로알킬,
2) 아다만틸,
3) 아릴,
4) 헤테로아릴,
5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴
이고, 여기서 알릴 및 헤테로알릴은 서로 독립적으로 R20에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
상기에 기재되어 있는 R6의 하나의 예에서, R6는 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있는 페닐이다. 하나의 예에서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112008077173445-PCT00006
Figure 112008077173445-PCT00007
Figure 112008077173445-PCT00008
Figure 112008077173445-PCT00009
Figure 112008077173445-PCT00010
Figure 112008077173445-PCT00011
Figure 112008077173445-PCT00012
Figure 112008077173445-PCT00013
Figure 112008077173445-PCT00014
Figure 112008077173445-PCT00015
Figure 112008077173445-PCT00016
Figure 112008077173445-PCT00017
Figure 112008077173445-PCT00018
Figure 112008077173445-PCT00019
Figure 112008077173445-PCT00020
Figure 112008077173445-PCT00021
Figure 112008077173445-PCT00022
Figure 112008077173445-PCT00023
Figure 112008077173445-PCT00024
Figure 112008077173445-PCT00025
Figure 112008077173445-PCT00026
Figure 112008077173445-PCT00027
Figure 112008077173445-PCT00028
Figure 112008077173445-PCT00029
Figure 112008077173445-PCT00030
Figure 112008077173445-PCT00031
Figure 112008077173445-PCT00032
Figure 112008077173445-PCT00033
화학식(Ia)의 또다른 예에서, R6는 헤테로아릴, 둘 이상의 메틸기로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는 시클로헥산으로 치환된 융합 페닐-헤테로시크릴이다. 하나의 예에서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택된다:
Figure 112008077173445-PCT00034
Figure 112008077173445-PCT00035
Figure 112008077173445-PCT00036
Figure 112008077173445-PCT00037
및
Figure 112008077173445-PCT00038
화학식(Ia)의 특정한 예들은 하기 표 1의 화합물들을 포함한다.
<표 1>
Figure 112008077173445-PCT00039
Figure 112008077173445-PCT00040
Figure 112008077173445-PCT00041
Figure 112008077173445-PCT00042
Figure 112008077173445-PCT00043
Figure 112008077173445-PCT00044
Figure 112008077173445-PCT00045
Figure 112008077173445-PCT00046
Figure 112008077173445-PCT00047
Figure 112008077173445-PCT00048
Figure 112008077173445-PCT00049
Figure 112008077173445-PCT00050
Figure 112008077173445-PCT00051
Figure 112008077173445-PCT00052
Figure 112008077173445-PCT00053
Figure 112008077173445-PCT00054
기타 특정한 예들은 화학식(Ia)의 화합물들을 포함한다.
Figure 112008077173445-PCT00055
(Ia)
Figure 112008077173445-PCT00056
Figure 112008077173445-PCT00057
Figure 112008077173445-PCT00058
본 발명의 방법을 실시함에 유용할 수 있는 기타 이미다조 티아디아졸 화합물들은 다음의 것들을 포함한다.
Figure 112008077173445-PCT00059
2. 조성물
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 허용 염 또는 그것의 프로드럭은 순수한 형태 또는 적절한 약제학적 조성물로서 투여될 수 있으며, 갈레노스 약학 실무의 허용된 임의의 방식으로 수행될 수도 있다.
적절한 약제학적 허용 담체, 희석제 또는 부형제를 수반한 본 발명의 약제 조성물은, 본 발명의 화합물과 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합한 후 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제, 젤, 마이크로스피어 및 에어로졸 등과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 조성물의 통상적인 투여 루트는 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구(피하 주사, 혈관, 근육, 흉골 주사 또는 주입 기술), 혀밑, 눈, 직장, 질, 코 등이다. 본 발명의 약제 조성물은 거기에 포함되어 있는 활성 성분이 조성물을 개체에 투여할 때 생물학적으로 유용할 수 있도록 제형화 한다. 개체에 투여되거나 또는 환자가 먹는 약제 조성물은 하나 이상의 용량 단위의 형태일 수 있으며, 예를 들어, 정제는 단일 용량 단위일 수 있고, 에어로졸 형태에서의 본 발명의 화합물의 용기는 다수의 용량 단위를 포함할 수 있다. 그러한 용량 형태를 제조하는 실제 방법은 당업계에 알려져 있다; 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)를 참조할 수 있다. 어떠한 경우에든, 투여될 조성물은 앞서 설명한 바와 같이 신경병증성 통증의 치료를 위해, 본 발명에 따른 화합물 또는 그것의 약제학적 허용 염의 약리학적 유효량을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 일 측면에서, 담체는 조성물이 예를 들어 정제 또는 분말 형태일 수 있도록 담체가 입자이다. 담체는 조성물이 예를 들어 구강 시럽, 주사가능한 액체 또는 예를 들어 흡입 투여에 유용한 에어로졸일 수 있도록 액체일 수 있다.
구강 투여를 위해, 약제 조성물은 통상적으로 고체 또는 액체 형태이며, 여기에는 반고체, 반액체, 현탁액과 겔 형태가 고체 또는 액체로서 여기서 고려되는 범위에서 포함된다.
구강 투여용 고체 조성물로서, 약제 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 추잉 껌, 웨이퍼 등과 같은 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 통상적으로 하나 이상의 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 추가적으로, 다음 중의 하나 이상의 것이 존재할 수 있다: 카르복시메틸셀룰로우즈, 에틸 셀룰로우즈, 마이크로스탈린 셀룰로우즈, 검 트래거캔스 고무 또는 젤라틴 등과 같은 바인더; 녹말, 락토즈 또는 덱스트린 등과 같은 부형제, 알긴산, 알긴산 나트륨염, 프리모겔, 옥수수 녹말 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스 등과 같은 윤활제; 콜로이달 이산화규소 등과 같은 글리단트(glidant); 스크로즈, 사카린 등과 같은 감미료; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 오렌지 향미 등과 같은 향미제; 유색제.
약제 조성물이 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 형태일 때, 상기 유형의 물질들에 추가하여 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 액체 담체, 또는 콩기름, 체소유 등과 같은 오일이 포함될 수 있다.
약제 조성물은 영약(elixir), 시럽, 용액, 유화액, 현탁액 등과 같은 액체 형태일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사 투여용일 수 있다. 경구 투여용을 의도할 때, 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 하나 이상의 감미료, 방부제, 염료/착색제 및 향미 강화제 등을 포함할 수 있다. 주사에 의해 투여되도록 의도된 조성물에는, 하나 이상의 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 버퍼, 안정화제, 등장화제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 액상 약제 조성물은 그것이 용액, 현탁액 또는 기타의 형태 등이든 간에, 하나 이상의 하기와 같은 보조제를 포함할 수 있다: 주사용 물로서의 멸균수, 식염수, 통상적인 약리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매체로서 작용할 수 있는 합성 모도 또는 디글리세라이드 등과 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산, 소듐 바이설파이트 등과 같은 항산화제; 에틸렌디아민 테트라아세트산 등과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 등과 같은 버퍼, 염화나트륨, 데스트론 등과 같은 강장 조절제. 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰플, 개봉형 실린지 또는 멀티플 도즈 바이알 등에 밀봉될 수 있다. 주사용 약제 조성물은 통상적으로 멸균처리된다.
비경구 또는 경구 투여를 위한 본 발명의 액상 약제 조성물은 적당한 용량이 얻어질 수 있는 본 발명 화합물의 함량을 포함하여야 한다. 통상적으로 이러한 양은 본 발명의 화합물이 조성물에서 적어도 0.01% 이어야 한다. 경구 투여용으로 의도되었을 때, 이러한 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70%에서 변화될 수 있다. 비경구용으로의 사용을 위해, 본 발명에 따른 조성물 및 제제는 비경구 복용 단위가 본 발명의 화합물의 적어도 0.01 중량%를 포함하도록 제조된다.
본 발명의 약제 조성물은 국부 투여용으로 사용될 수 있으며, 이 경우, 담체는 용액, 유화액, 연고 또는 젤 기반으로 적절히 구성될 수 있다. 상기의 담체는 예를 들어 이하의 것들 중의 하나 이상으로 구성될 수 있다: 페트로라튬, 라노린, 폴리에틸렌 글리콜, 벌 왁스, 광유, 물 및 알코올 등과 같은 희석제, 유화제 및 안정화제. 농화제(thicknening agent)가 국부 투여용 약제 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도될 때, 조성물은 경피 패치 또는 이온도입(iontophoresis) 장치를 포함할 수 있다. 국부 제형은 본 발명의 화합물을 적어도 0.1% w/v(단위 부피당 중량)의 농도로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 예를 들어 직장에서 녹아 약제를 방출하게 되는 좌약 형태로 직장 투여용으로 사용될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적당한 비자극형 부형제로서 유질 기재를 포함할 수 있다. 그러한 기질로는 라노린, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제 조성물은 고체 또는 액체 복용 단위의 물리적 형태를 변경하는 다양한 물질들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 통상적으로 불활성이고, 설탕, 셀락, 기타 장 코팅제 등으로부터 선택될 수 있다. 또다른 방법으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐내에 밀봉될 수도 있다.
고체 또는 액체 형태의 본 발명에 따른 약제 조성물은 본 발명의 화합물에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 성분을 포함할 수 있다. 그렇게 작용할 수 있는 적절한 물질로는 모노클로랄 또는 폴리클로랄 항체, 단백질 또는 리포좀 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 복용 단위로 이루어질 수 있다. 용어 에어로졸은 콜로이드성 특성의 것부터 가압 용기로 이루어진 시스템에 이르기까지의 다양한 시스템들을 함축하는 의미로 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스에 의해 또는 활성 성분을 분사하는 적절한 펌프 시스템에 의해 수행될 수 있다. 본 발명 화합물의 에어로졸은 활성 성분을 전달하기 위하여 단일상, 이중상, 상중상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달은 필요한 용기, 작동기, 밸브, 보조용기 등을 포함하며, 이들은 함께 키트를 형성할 수 있다. 당업자라면, 불필요한 실험을 수행하지 않고도 소정의 에어로졸을 만들 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 약제 분야에 공지되어 있는 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 약제 조성물은 본 발명의 화합물을 용액을 형성하도록 멸균수, 증수류 등과 혼합하여 제조할 수 있다. 균일한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제를 추가할 수 있다. 계면활성제는 액상 전달계로 화합물의 용해 또는 균일한 현탁을 용이하게 할 수 있도록 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
본 발명의 화합물 또는 그것의 약제학적 허용 염은 약리학적 유효량으로 투여되는 바, 이는 사용된 특정 화합물의 활성을 포함한 다음과 같은 다양한 요소들에 따라 변화될 것이다: 화합물의 신진대사 안전성과 활동 거리; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강 상태, 성별, 소화력; 투여 방식과 시간; 배설 속도; 약제 조합; 신경병증성 통증의 정도; 개체의 치료력.
3. 활용
본 출원의 발명자들은 아실화 또는 비아실화 이미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드 화합물은 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하는 것을 발견하였다. 따라서, 여기에 기재되어 있는 화합물과 약제 조성물은 포유류, 특히 인간에게 신경병증성 통증을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료학으로서의 용도를 제공한다.
앞서 설명한 바와 같이, 여기에 기재되어 있는 화합물은 다양한 약제 전달 시스템에서의 사용에 적합하다. 통증 관련 상태를 치료하기 위한 주사량은 혈관 방식에서 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 근육 주사 방식에서는 상기 양을 하루 한차례 내지 세차례에 걸쳐 투여할 수 있다. 약 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 그 이상의 미리 설치한 알약(preloading bolus)이 적합한 지속 수준을 달성하도록 투여될 수도 있다. 최대 양은 40 내지 80 kg 인간 환자에 대해 약 2 g/day를 초과하지 않도록 한다.
만성 신경병증성 통증과 같은 장기간 상태의 치료를 위해, 여러 차례의 치료가 여러 달 또는 여러 해에 걸쳐 수행될 수 있고, 따라서 경구 약제가 환자의 편의와 인내를 위해 통상적이다. 경구 투여의 경우, 하루 한번 내지 다섯번, 특히 두번 내지 네번, 통상적으로 세번의 경구 투여가 대표적인 방식이다. 이러한 투여 방식을 사용할 때, 각각의 투여에서 화합물 약 0.1 내지 약 100 mg/kg을 제공하며, 통상적으로 약 0.1 내지 약 50 mg/kg을 제공할 수 있다.
화합물은 졸 활성제로서 투여될 수 있고, 또는 모르핀, 트라마도, 부프레노르핀, 페티딘, 옥시코돈, 히드로코돈, 디아모르핀 등을 포함하는 오피오이드 진통제, 파라세타몰, 가바펜틴, 아스피린 및 NSAID 등과 같은 활성 진통제와 함께 투여될 수 있다.
또한, 아미트립트린, 데시프라민, 마프로티린, 파로세틴, 노르트립티린 및 벤라파신 등과 같은 항우울제; 카르바마제핀, 발프로에이트, 가바펜틴 및 크로나제팜 등과 같은 항경련제; 및 메시레틴 및 리도케인 등과 같은 국소 진통제 등의 약제들이 본 발명의 화합물과 조합 치료에 유용할 수 있다.
신경병증성 통증의 예방을 위해, 앞서 설명한 조성물들이 또한 개체에 투여될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면들과 잇점들을 하기 도면들과 관련한 기재들을 참조하여 설명한다.
도 1은 당뇨병 래트에서, 전도 속도 결핍이 이미 분명해진 후 치료를 개시하는 조건으로, 처리 2 개월 후의 감각 신경 전도 속도(SNCV)에 대한 화합물 150의 충격을 보여주는 그래프이다;
도 2는 당뇨병 래트에서, 전도 속도 결핍이 이미 분명해진 후 치료를 개시하는 조건으로, 처리 2 개월 후의 운동 신경 전도 속도(MNCV)에 대한 화합물 150의 충격을 보여주는 그래프이다;
도 3은 비복 신경의 수초성 신경돌기의 형태학적 계측 분석을 보여주는 그래프인 바, 여기서 D는 비히클 처치 동물을, B는 화합물 150 처치 동물을, D1은 당뇨병 래트를, C는 비당뇨병 대조군을 각각 나타내며, 도 3a는 평균 신경돌기 영역을 보여주고, 도 3b는 크기 당 빈복 그래프를 보여준다;
도 4는 대 직경(9 제곱 마이크로 이상)의 비복 신경의 수초성 신경돌기의 형태학적 계측 분석을 보여주는 그래프이고, 도 4a는 평균 신경돌기 면적을, 도 4b는 크기당 분류한 빈도 그래프를 보여 주며, 여기서 D는 비히클 처치 동물을, B는 화합물 150 처치 동물을, D1은 당뇨병 래트를, C는 비당뇨병 대조군을 각각 나타낸다;
도 5는 1, 5 및 10 처치 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 150의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 6은 1, 13 및 14 매일 처치 전과 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 7은 1, 13 및 14 매일 처치 전과 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 8은 단일 피하내 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 156의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 9는 피하내 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 10은 경구 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 11은 피하내 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 154의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 12는 피하내 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 158의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 13은 피하내 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 160의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 14는 5일 연속으로 매일 한번씩 경구로 제공하는 방식으로, 약제의 5번째 경구 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 15는 5일 연속으로 매일 한번씩 경구로 제공하는 방식으로, 약제의 5번째 경구 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 화합물 158의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 16은 피하내 투여 후의 CFA 통증 모델에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 150의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 17은 피하내 투여 후의 CFA 통증 모델에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 155의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 18은 피하내 투여 후의 CFA 통증 모델에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 19는 피하내 투여 후의 CFA 통증 모델에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 158의 효과를 보여 주는 그래프이다;
도 20은 경구 투여 후의 CFA 통증 모델에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다; 및
도 21은 5일 연속으로 매일 한번씩 경구로 제공하는 방식으로, 약제의 5번째 경구 투여 6 시간 후의 당뇨병 래트에서 촉각 통각과민증에 대한 화합물 157의 효과를 보여 주는 그래프이다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 목적이고, 본 발명의 범주가 그것에 의해 한정되는 것은 아니다.
화합물 1의 합성:
6-Phenylimidazo[2,1- b ]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide
2-Bromoacetophenone(4.00 g, 20.0 mmol)과 2-amino-1,3,4-thiadiazole-5-sulfonamide(3.60 g, 20.0 mmol)을 에탄올(150 mL)에서 60 시간 동안 환류시켰다. 얻어진 용액을 얼음으로 냉각시키고, 얻어진 침전물을 걸러서 모은 다음 에탄올올 세척하여 백색 결정의 화합물 1(2.50 g, 44 %)을 제조하였다. 1H NMR (200MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1 H), 8.72 (br s, 2H), 7.90 (d, J=7.3Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.3Hz, 2H), 7.32 (t, J=7.3Hz, 1H).
화합물 148의 합성:
6-Phenylimidazo[2,1-/j]-1,3,4-thiadiazole-2-sulfonamide mono sodium salt
화합물 1(200 mg, 0.71 mmol)을 4:1 MeOH/H2O(5 mL)으로 수산화나트륨(28 mg, 0.71 mmol) 용액에 첨가하였다. 용액을 하룻밤 동안 상온에서 교반하였다. 감압하에서 휘발성분을 제거하여 백색 고체로서 화합물 148(235 mg, 99%)을 제조하였다. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.32 (m, 3H).
약물 동태학
화합물은 예를 들어, IV, SC, 근육내 또는 경구를 포함하는 다양한 경로를 통해 전달될 수 있다. 다양한 전달 경로들과 제형화가 가능하다. 예를 들어, 하나의 수용성 액상 제형화는 20% HPCD에서 본 발명의 화합물의 단일 나트륨 염의 용해시키고 때에 따라서는 소듐 바이카보네이트로 버퍼시키는 것이다. 이러한 수용성 제형화는 약제의 허용가능한 혈장 농도를 제공하는 약제의 SC, IV, IM 및 경구 투여에 적합할 수 있다.
또는, 본 발명의 화합물들을 고체 상태 또는 적절한 용매나 부형제 혼합물에 녹인 상태로서 그것의 모제/비이온화 형태로 투여할 수도 있다.
어느 경우에든, 활성 종이고 생체내에서 정량화되는 것은 유리 염기이다. 예를 들어, 화합물 1은 유리 염기 또는 모제 형태를 나타내고, 화합물 148은 화합물 1의 단일 나트륨 염이다. 화합물 148은 20% HPCD에서 제형화되어 동물에 SC로 전달될 수 있다. 그러나, 화합물 148이 20% HPCD로부터 일단 분리되면, 혈장내에서 중화되고 유리 염기인 화합물 1로서 냉체내에서 순환된다. 유사하게, 20% HPCD 내 화합물 148의 경구를 통한 전달은 위산에 의한 화합물 148의 중화를 초래하고, 그에 따라 화합물 1이 개체에 흡수된다.
화학물 148에 대해 상기에 기재된 바와 유사한 방법으로, 하기 유리 염기들은 그에 대응하는 단일 나트륨 염으로 변환될 수 있다.
유리 염기 (화합물 번호) Na 염 (화합물 번호)
1 148
12 154
21 155
24 156
30 157
49 158
52 159
53 160
81 150
본 발명의 화합물들은 다양한 경로로 투여될 때 허용될 수 있는 약물 동태학을 보여준다.
본 발명의 화합물들은 STZ 처리 당뇨병 쥐에서 전도 속도 부족을 역전시키고, 신경돌기 위축증을 감소시키며, 신경병증성 통증을 개선하고, CFA-조절 통각과 민증을 억제한다.
본 출원인은 이전에 본 발명의 화합물들이 NGF 금단 또는 화학요법제에 대한 노출로부터 상체외에서 신경세포 사멸을 경감시킴을 보인 바 있다. 상체내에서, 이들 화합물들은 시스플라틴(cisplatin), 팩리타셀(paclitaxel) 및 옥사리플라틴(oxaliplatin)에 의해 유도된 화학요법-유도 신경장애를 감소시킬 수 있다. 여기에 제공된 데이터는 당뇨병 쥐에 대한 화합물 150 처치는 임상처리(2 개월)시 신경 전도 속도(NCV)와 신경돌기 위축증에서 신경병증성 변화를 개선할 수 있음을 보여준다. 더욱이, 화합물 155, 157, 154, 158 및 160은 피하 및/또는 경구 경로로 제공될 때 당뇨병 쥐에서 신경병증성 통증을 역전시킬 수 있다. 진통 효과의 유일적인 특징은 단일 투여 후 화합물들의 약력학 효과를 명료하게 보여주는데 대략 3-6 시간이 소요되고(화합물 150 및 158의 예시), 반복적 투여시 이러한 효과는 24-48 시간 지속될 수 있다는 것이다. 이는 약제의 약력학 효과가 혈장 약물 동태학과 일치하여 짧은 효과 지속과 잦은 복용의 필요성을 초래하는 종래의 경우들과 매우 다른 프로파일이다.
이러한 유형의 화합물들의 진통 효과를 확대하고 입증하기 위하여, 쥐에서 통각과민증의 CFA(Complete Freund's Adjuvant) 모델을 대상으로 상기 화합물들을 테스트하였다. 화합물 150, 155, 157 및 158은 피하 및/또는 경구 약물 전달 후 활성을 나타내어 쥐에서 통증 민감도를 형상으로 복원시켰다.
그 결과를 하기 표에 정리하여 나타내었다.
Figure 112008077173445-PCT00060
JHK 경로를 억제하고 그것의 활성을 경감시킬 수 있는 이들 화합물들의 능력은 신경장애 상태에서 비정상적 통증 반응성을 해결하기 위한 새로운 반응기전을 나타낸다. 화합물 150은 실험적인 당뇨병성 신경장애의 진행중인 병적 상태(전도 속도 부족 및 신경돌기 위축증)에 충격을 주는 유일적인 화합물을 의미하며, 이러한 유형의 화합물들은 전반적으로 신경장애성 또는 염증성 통증 상태를 치료하는데 새로운 접근방식을 나타낸다.
당뇨병성 신경장애에서의 화합물 150의 효과 - 신경 전도 속도 및 퇴화
신경 전도(운동 및 감각) 및 신경돌기 위축증에 대한 화합물 150의 효과를 당뇨병 뒤에 대해 실험하였다. Blinded reversal interventional paradigm이, 2 개월간 지속되는 실험적 래트 당뇨병성 말초 신경장애에서의 두 개의 관련 소 분자들을, 특히, 운동 및 감각 전도와 장딴지 축색돌기 직경을 측정함으로써, 평가하는데 적용되었다.
방법:
방 안에서 톱밥으로 덮인 우리에 넣고 정상적인 빛과 어둠 시간으로 표준 래트 음식을 먹인 숫컷 Sprague-Dawley 래트(200-300 g)를 본 실험에 사용하였다. 프로토콜은 CCAC(Canadian Council on Animal Care)의 지침에 충실한 University of Calgary Animal Care Committee에 의해 검토되었고 승인되었다. STZ(streptozotocin)가 없는 버퍼를 투여한 대조군과 함께, 당뇨병은 시트르산염 버퍼 STZ(65 mg/kg)의 단일 복강내 주사에 의해 유도하였다. 5-7 일 후의 공복 글루코스 수준이 ≥16.0 mmol/L이면, 동물을 본 연구에 사용하였다(One Touch FasTake strips, Johnson and Johnson).
처치는 2 개월의 지속 중에 2 개월의 고혈당 후에 수행하였다. 운동 전도 기록(1-3)은 조정 전에 그런다음 당뇨병의 1 및 2 개월 후에 하였다. 감각 전도는 좌골 신경의 지두 분지(digital branches)의 자극과, 근 신경 온도를 37℃로 유지한 상태로 오금(popliteal fossa)의 수준으로 좌골 신경에서 기록하는 것에 관한 Parry와 Kozu의 방식을 이용하였다(4).
종지 시점(당뇨병 후 4 개월, 처치 후 4 개월)에서, 래트를 안락사시키고, 형태학적 연구를 위해 좌골 신경을 채취하였다. 이전의 연구(5,6)에서처럼, 좌골 신경을 카코딜레이트(cacodylate) 버퍼 글루타르알데하이드(glutaraldehyde)로 고정하고, 알코올로 탈수시키며, 오스뮴 테트록사이드(osmium tetroxide)에서 고정한 후, 1 마이크로 크기의 분할들을 생성하기 위해 에폰(epon)에 넣었다. 전체 좌골 신경을 샘플링하기 위해, 분할들을 오일에 담그고 촬영하였다(1000X). 영상을 사이온 영상 오프라인(Scion image offline)을 사용하여 분석함으로써, 각각의 좌골 신경 섬유속에 대해 100 미엘린 엑손(myelinated axons)에 대한 신경돌기 영역을 측정하였다. 데이터는 임의적이고 무작위적으로 선택된, 9 제곱 마이크로 면적 이상인 80 개의 엑손("대 엑손")과 9 제곱 마이크로 면적보다 작은 20 개의 엑손("소 엑손")으로 이루어져 있었다. 사이온 영상 분석 기술에 의해 생성된 표면적들은 실제 엑손 영역들을 나타내며, 몇몇 프로그램에서 일어나는 것과 같은, 당연한 간주되는 원형 형상으로 보정되지 않는다. 평균 좌골 신경돌기 면적은, 더 큰 평균 좌골 연적을 생성하는 방법(1,7,8)인, 신경돌기 외주로부터 원형 신경돌기 면적에 대한 평가를 생성하는 프로그램에 의해 변환되었다. 하나 이상의 신경속을 가진 좌골 신경에 있어서, 각각의 신경속에 대해 별도의 분석을 하였고, 평균 신경돌기 면적을 신경속으로부터 래트에 대해 계산하였다. 모든 측정은 처치군에 대해 모르는 실험자들에 의해 수행하였다.
통계적 분석을 위해, 하나의 방식인 ANOVA로 간섭 군들(interventional groups)에서 평균과 비교 값들의 표준 에러로 평균 값을 연구하였고, 측정 ANOVA 및 post hoc Student's Wests를 반복하였다.
결과
(i) SNCV : Within Comparisons (Diabetic Groups Only): 비히클-처치 당뇨병 군은 SNCV에서 기본 수준(baseline)로부터 2 개월 후(p=0.005)가지 현저한 감소가 일어 났다. 화합물 150-처치 군은 기본 수준으로부터 현저한 변화는 없었다. 따라서, 당뇨병 동물이 악화되면서도, 약제-처치 동물들은 동일한 기간에 걸쳐서 안정적인 SNCV를 나타내었다.
Between Group Comparisons (Diabetics v Normals): 화합물 150-처치(주당 5일) 동물은 처리 2 개월 후 화합물 150-처치 동물과 크게 다르지 않았으며(p>0.05), 이는 주당 5일간 복용한 화합물 150은 당뇨병 래트의 SNCV에서 당뇨병의 영향을 역전시켰다. 주당 2일간 복용한 화합물 150은 당뇨병 래트가 비히클 또는 화합물 150을 처치한 정상 동물들과 크게 다르기 때문에 유사한 보호 특성을 제공하지 않았다.
Between Group Comparisons (Diabetics ONLY): 기본 수준: 모든 당뇨병 군들은 대등하였다. 2 개월 시점: 화합물 150(5일/주)을 받은 동물들은 비히클-처치 당뇨병들보다 현저히 좋았다(p=0.04). 주당 2번 제공된 화합물 150은 유사한 보호 특성을 제공하지 않았다.
상기 결과들은 도 1에 개시되어 있다.
(ii) MNCV : Within Comparisons (Diabetic groups only): 전 기간에 걸쳐 당뇨병 대조군에서는 변화가 없었다. 화합물 150(주당 5일)은 당뇨병 동물들에서 기본 수준으로부터 2 개월까지 MNCV에서 현저한 향상을 초래하였다(p = 0.007). 화합물 150(주당 2일)은 당뇨병 래트에서 주당 5일 약제가 제공된 경우와 동일한 효과를 발휘하였다(각각 p = 0.005 및 0.001).
Between Group Comparisons (Diabetic v Normals): 화합물 150(주당 5일)은 당뇨병 래트에서 MNCV를 정상으로 복원시키지 않았다(화합물 150으로 유사하게 처치한 정상군에 비교). 화합물 150(주당 2일)은 MNCV를 정상으로 복원시키지 않았다(비히클 처치 정상군과 화합물 150으로 주당 5일 처치한 정상군에 비교).
Between Group Comparisons (Diabetics ONLY): 기본 수준: 모든 당뇨병 군들은 대등하였다. 2 개월 시점: 모든 화합물 150을 받은 동물(주당 5일 및 2X/주)은 비히클 처치 당뇨병보다 현저히 좋았다(각각, p=0.007 및 0.002).
상기 결과들은 도 2에 개시되어 있다.
(iii) Sural nerve myelinated axon mophometrv : 보다 확고한 근전도 가진 것에서의 변화를 분석하기 위하여 비당뇨병 군과 화합물 150(7일중 5일) 또는 비히클을 제공한 당뇨병 군에 대해 형태학적 연구를 한정하였다. 모두 4개 군들에서 모든 측정 신경돌기들의 평균 영역에서, ANOVA는 현저하지 않았지만, 화합물 150이 제공된 군에 대한 비히클을 제공한 당뇨병 군을 오직 비교한 별도의 분석(two tailed Student's t-test)는 활성제에 의한 평균 신경돌기 영역에서의 상승을 확인시켜 주었다 (p=0.016). 비당뇨병 군과 비히클 제공 당뇨병 군을 비교하였을 때, 더 작은 평균 영역으로의 비특이적인 경향만이 관찰되었다. 다음으로, 오직 "큰"(9 제곱 마이크로 영역보다 큰) 유골수(myelinated axons) 신경돌기에서의 평균 신경돌기 영역의 비교를 수행하였다. 그러나, 상기 분석에서처럼, 화합물 150에 대한 비히클 제공 당뇨병 군의 비교(two tailed Student's t-test)는 활성제에 의한 평균 신경돌기 영역에서의 현저한 향상을 보여 준다(p=0.012). 위에서처럼, 비당뇨병 군 과 비히클 제공 당뇨병 군을 비교하였을 때, 더 작은 평균 영역으로의 비특이적인 경향만이 관찰되었다.
상기 결과들은 도 3 및 4에 개시되어 있다.
논의
래트에서 제1형 당뇨병성 신경장애의 실험적 모델을 사용하였다. 실험적 당뇨병에 2 개월간 노출시키고 연이어 화합물 150으로 주당 5/7일 처리한 래트들은 비히클 만으로 처치한 래트들과 비교할 때 운동 및 감각 신경 전도 속도에서 잇점들을 발휘하였다. 화합물 150의 5/7일 처치 군은 비히클만을 제공한 군보다 큰 영역을 가지고 있었다. 이러한 발견은 화합물 150이 3 가지 유형의 실험적 당뇨병들에서의 영향을 확인시켜 준다.
감각 손실, 통증 및 족 절단의 높은 위험성과 관련이 있는 인간 당뇨병성 말초신경병증(DPN)은 일반적이며(당뇨병 개체의 50%) 치료가 불가능하다. 병을 억제하거나 반전시키는데 사용될 수 있는 치료법은 없다. 감각 곤란(sensory involvement)는 인간에게서 당뇨병의 가장 초기 및 보편적인 형태이지만, 그런 다음 운동 약화로 발전할 수 있다. 신규한 형태의 치료요법을 테스트 하기 위한 몇가지 실험 모델이 존재하지만, 가장 보편적으로 연구되고 보고된 모델은 래트에서의 STZ(streptozotocin)와 관련된 것이다. STZ는, 3-5일 내에 고혈당증의 갑작스런 시작과 관련이 있고 제1형 인간 당뇨병의 모델로서 사용되는, 베타 세포 독소이다. STZ를 제공한 래트는 인슐린에 대한 요구없이 12 개월을 너머 생존한다. 인 슐린이 없으면, 인슐린의 신경 영약학적 특성을 혼동시키는 잠재적인 문제들이 없기 때문에, 모델들에 대해 DPN의 발달에 대한 더욱 빠른 분석을 가능케 한다. 인간 치료법을 개발함에 있어서 이러한 모들을 사용하는 것에 대한 접근방식의 많은 문헌들이 있다. 미래의 인간 치료법을 예상할 때 가치를 향상시킬 수 있는 모델을 사용함에 있어서, 몇가지 주의점들이 나타났다. 많은 연구들은 질병의 검증적인 근전도 특징인 운동 전도 저하를 보여주는 반면에, 그러한 저하는 모델에서 매우 초기에 발생하고, 보고된 수많은 접근방식들에 순응적이다. 그것은 또한 당뇨병에서 직접적인 감각 손상을 반영하지 못할 수도 있다. 더욱 정밀한 접근방식들은 다음의 것을 강조한다: (i) 신경 온도 조절에 가까운 엄격한 조건에서 운동 및 감각(꼬리 신경, 또는 더욱 최근에는 좌골판 신경) 상태의 기록; (ii) 당뇨병과 DPN 특징들이 이미 성립된 후에 처치를 적용할 수 있도록 하기 위한 "반전(reversal)" 방식; (iii) 모델 정보를 DPN이 수십년에 걸쳐 발달하는 인간 당뇨병에 보다 잘 반영하기에 충분한 지속 기간(8주 보다 훨씬 긴 최종 지속기간)을 갖는 모델; (iv) 연구에 종점으로서 DPN의 추가적인 색인을 부가함 (예를 들어, 비복 신경 형태계측, 상피섬유 신경감응, 촉각 이질통). 당뇨병의 STZ 래트 모델이 좌골 또는 비복 신경에서 신경돌기의 명백한 탈리(dropout)이나 신경절에서 감각 뉴론의 손실을 나타내지는 않지만, 비복 신경돌기의 위측증(당뇨병이 적어도 2-3 개월 지속된다면)과 상기 신경돌기의 손실은 있다. 본 출원인은 큰 뉴론 손실을 포함하지 않는 인간 DPN의 초기 특징들을 모델링함에 있어서 전반적으로 STZ 모델이 가치가 있음을 제안하였다. 그렇기 때문에, 모델은 유일적인 병태생리적 과정을 설명한다: 신경돌 기의 퇴화 위측증을 가진 타겟 조직(예를 들어, 피부)에서 우선 말단 섬유를 채취, 민감성에서의 동시 발생적 변화(전도 속도), 신경돌기에 대해 정해진 구조적 및 기타 단백질들의 감각 뉴론에서의 유전자 발현의 저조절(몇몇 생존 및 손상된 분자들에서의 과조절과 함께) 및 그런 다음 아주 나중에 뉴론 또는 선경돌기의 최종적인 탈리. STZ 래트에서, 탈리는 당뇨병의 12 개월까지 일어나지 않는다.
고혈당증은 운동 및 감각 전도 속도의 2 개월 저하에 의한 DPN의 확고한 근전도 특징들과 관련이 있었다. 앞서 논의한 바와 같이, 비복 신경 미엘린(myelin) 박화(thinning)와 프랭크 신경돌기 탈리는 이러한 모델의 특징들은 아니다. 그러나, 신경돌기 위측증은 이러한 모델을 사용하는 기간 동안의 일부 여군에서 관찰될 수 있지만 일반적으로 심하지 않다. 위측증은 평균 신경돌기 면적 또는 직경에서의 감소를 나타난대. 이 연구에서, 비복 신경 영역은 비당뇨병 군과 비교하여 비히클로 처치한 당뇨병 군에서 낮은 값으로 가는 경향이 있었지만 그 차이는 통계학적 유의성을 주지는 않았다.
성립된 DPN의 2 개월 시점에 개시된 화합물 150은 운동 및 감각 전도 속도의 저하를 역전시켰다. 어떠한 대체적인 것도 그러한 저하를 정성화시키지 못했고, 오직 처치 1개월 후에는 어떠한 향상되는 경향도 관찰되지 않았다. 어떠한 물질도 신경독증의 증거를 보여주지는 않았다. 화합물 150은 가장 확고한 향상을 보여 주었고, 형태학적 계측 작업을 위해 선택되었다. 비히클로 처치된 당뇨병 군들과의 직접적인 비교를 통해, 화합물 150을 받은 당뇨병 군들에서 증가된 신경돌기 면적을 확인하였다.
인간 DPN 연구로의 가능한 해석을 위해 정해진 잠재적인 새로운 화합물들을 평가함에 있어서, 가장 최근의 임상 시도들은 전임상 신경 전도 데이터에 기반하고 있다. 운동 전도 속도의 향상을 확인하는 STZ 래트 모델에서 수많은 접근법들이 있었다. 그러나, 많은 수는 매우 단기간의 실험적 당뇨병들을 평가하는 것으로, 고혈당증의 개시로부터 개입을 적용(억제 방식) 또는 오직 운동 전도 결과에 기반하는 것으로 비판 받을 수 있다. 최근의 연구에서, 접근법은 성립된 근전도 비정상체들을 역전시켰고, 운동 및 감각 신경돌기들에서 동시발생적인 변화들이 있었다. 화합물 150을 처치한 동일 연령군에서 신경돌기 직경의 증가에 대한 확인은, 그것이 마일드(및 당뇨병 군에서 오직 위측증으로의 경향과 함께) 할지라도, 마일드한 위측증이 유사한 지속의 이러한 모델에서 설명될 수 있고 다른 접근법들(내척수강내 인슐린)에서의 그것의 역전이 근전도 향상과 역시 병행되었기 때문에 중요하다. 위측증은 뉴론 합성, 신경미세섬유의 신경돌기 부위로의 유출 및 삽입에서의 손상을 가장 잘 반영한다(5). 신경돌기 위측증이 신경돌기에서 전도의 저하를 초래할 수 있는 한편, 당뇨병에서 그것의 발달은 질환의 차별적이고 구조적인 양상을 잘 나타낸다. 위측증 또는 신경미세섬유 유출에서 감소가 확인될 수 있기 전에, 전도 저하가 STX 당뇨병에서 빠르게 일어난다. 이는 Sima 등에 의해 설명된 바와 같이, 신경돌기 민감성에서 신진대사적 유도 변화를 더욱 잘 반영한다(12). 따라서, 상기 결과들은 실험적 DPN에서 화합물들의 3 가지 각각의 충격들을 확인시켜 준다: 운도 전도, 감각 전도 및 신경돌기 직경.
당뇨병성 신경장애와 관련된 신경병증성 통증의 치료
당뇨병 래트에서 촉각 이질통으로 특징지워지는 신경병증성 통증 반응들에 대한 화합물 150, 155, 157 및 158의 효과를 실험하였다. 비정상적 통증 상태가 확실히 만들어졌을 때 치료요법을 개시하는 하면서, 화합물들을 평가하기 위하여 Blinded reversal interventional paradigm를 적용하였다. 단일 또는 반복(주당 5 또는 2일) 투약 방식의 효과를 다음에 설명하는 바와 같이 평가하였다.
방법:
상업적으로 수득가능한 물질인 streptozotocin을 래트(female Sprague Dawley; 250-270 g)에 당뇨병을 유발하고, 비히클-처치 대응 대조군과 비교하였으며, 6 주 이상 동안 유지하였다. 동물의 신진대사 상태를 평가하기 위하여, 연구 전, 연구 동안, 및 연구 후에 표준 생리학적 변수들(체중 및 혈당)을 기록하였다.
- 연구 1: 정상 및 당뇨병 군들을 각각 12 마리씩 2 개의 군으로 나누고, 비히클 또는 20% HPCD의 화합물 150(10 mg/kg, sc)을 주당 5일씩 2주 동안 제공하였다. 감각 신경 기능(촉각 반응 역치)의 표준 항목을 기준 상태 시점, 약제 처치 전 시점, 5번째 투약 후 48 시간 시점, 및 희생시키기 전 시점(10번째 투약 후)에서 다시 한번 체중 및 혈당의 표준 생리학적 변수들과 함께 측정하였다.
- 연구 2: 연속 14일 동안 20% HPCD의 화합물 157 또는 158(10 mg/kg, sc)을 동물에 처치한 것을 제외하고는 연구 1에서와 같음.
- 연구 3: 당뇨병 유발 후 1 개월 시점에서, 앞서 설명한 바와 같이 20% HPCD의 화 합물 150, 155, 157, 154, 158 또는 160을 래트에 피하내로 단일 투여하였다; 화합물 157을 강제 주입 방식으로 경구를 통해 단일 투여하거나, 또는 누적 효과를 평가하기 위하여 화합물 157 또는 158을 경구 강제 방식으로 5일 연속 투여하였다. 단일 또는 최종 투여 후 6 시간 시점에 화합물들의 효과를 평가하였다.
행동적 책무(behavioral tasks)를 실행하기 위한 자세한 방법은 다음에서 볼 수 있다: Journal of Neuroscience Methods (1994), 53: 55-63 및 Methods in Molecular Medicine, Volume 99: Pain Research: methods and protocols, edited by Z.D. Luo, Humana Press Inc., Totowa, NJ.
결과:
연구 1:
비히클 또는 화합물 150의 1, 5 및 10회 주사전과 후에 촉각 이질통을 동물에 대해 테스트하였다. 결과는 도 5에 개시되어 있다. 당뇨병 동물들은 기본 수준에서 현저한 이질통을 나타내었다 (도 5): 후미 발톱의 발 바닥면에 가해진 von Frey filaments에 대해 낮은 반응 역치. 화합물 150의 초기 처리 후 6 시간 시점에서, 촉각 이질통은 당뇨병 동물에서 역전되었다. 이러한 효과는 실험의 나머지 전반에 걸쳐 지속되었다(도 5).
결론: 화합물 150은 이질통의 역전에서 보는 바와 같이, 당뇨병 유도 신경병증성 통증에 현저한 효과를 나타내었다. 이 약제는 통상적인 진통제와는 전혀 다른 프로파일을 가졌으며, 통증에 영향을 미치는 매우 유일적인 반응기전을 가진 것 같다. 대부분의 직접적인 진통제들은 빠른 개시와 단기간의 작용을 나타낸다. 당뇨병 래트에 초기 주입한 후, 화합물 150은 통증에 충격을 주는데 4 내지 6 시간이 걸렸으며, 이는 적어도 24 시간 동안 지속되었다. 다중 복용은 당뇨병 동물들이 촉각 자극에 대해 정상적인 범위내에서 계속적으로 반응하도록 해 주었다.
연구 2:
화합물 157(도 6)과 158(도 7)은 초기 처치 후 3-6 시간부터 시작하여 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 대한 빠른 효과를 보여 주었고, 화합물 157의 효과는 초기 투여 후 24 시간 동안 지속되었다. 연구 1의 화합물 150에서와 같이, 반복적인 투여에 의해, 이러한 효과는 화합물 157과 158에 대한 복용 후 적어도 24 시간 동안 나타났다 (연구에서 평가된 최종 시점) (도 6-7).
결론: 화합물 157과 158 모두 당뇨병 래트에서 성립된 신경병증성 통증 상태를 역전시켰다. 이들 화합물들은, 반복 복용시 신경병증성 통증에 긴 지속 효과가 있기 때문에, Gabapentin에 대해 보고된 것 이상의 잇점을 제공하는 것으로 보이며, 이는 잦은 복용의 필요성이 없이도 더 우수한 효능을 제안한다.
연구 3:
당뇨병 래트에 단일 후 6 시간 시점에서 실험함으로써, 화합물 150, 155, 157(sc 및 po로 제공)과 154, 158 및 160의 단일 투여의 효과를 관찰하였다(각각 도 8-13). 화합물 157과 158을 경구를 통해 5일 연속 복용시켰을 때, 대등한 효능 이 관찰되었는 바(도 14-15), 이는 이들 화합물들의 경구 활성을 확인시켜 준다. 화합물 157은 10-20 mg/kg에서 단일 복용으로 효과가 있는 반면에, 반복적으로 투여하면 효능에 필요한 복용량이 5-10 mg/kg, po로 줄어 들었다.
결론: 이러한 유형의 화합물들의 공통적인 특징은 당뇨병 래트에서 촉각 이질통에 의해 측정한 바와 같이 신경병증성 통증을 역전시킬 수 있는 이들의 능력이다. 이들 화합물들은 경구적으로 활성이 있고, 누적 복용 후 연장된 항이질통 혀과를 가진다.
CFA-매개 통증에 대한 화합물들의 효과
염증성 반응을 유도하여 통각과민증을 초래하기 위하여 CFA(Complete Freund's Adjuvant)를 사용하였다. 이 모델은 통증 상태에 대응한 화합물들의 활성에 대한 직접적인 증거를 얻기 위하여 두번째 실험적 방식으로 선택되었다; 이는 비정상적 JNK 인산화의 유도와 연결되어 있고, 이러한 신호화 캐스케이드(signaling cascade)가 이러한 모델에서 통증 반응을 적어도 부분적으로 조절하는 것으로 나타난다는 증거 때문이다(Doya et al., 2005).
방법:
통증 테스트 6 시간 전에, 비히클 화합물 150(10 mg/kg, sc), 155(1-10 mg/kg, sc), 157(1-10 mg/kg, sc; 10-40 mg/kg, po) 또는 158(10mg/kg, sc)을 암컷 Sprague Dawley 래트에 주었다. 화합물 157은 5일 연속 5-20 mg/kg, po로 제공하 는 반복 복용의 조건하에서도 실험하였다. 모든 처치 조건들에서, CFA(50 uL)의 단일 주사는 통증 테스트 1 시간 전(즉, 화합물의 최종 투여 후 5 시간 시점)에 우측 후미 발톱의 발 바닥면에 수행하였다. CFA 주사 직후, 동물들을 길들이기 위하여 와이어 매쉬 바닥을 가진 테스트 챔버에 넣었다. 표준 von Frey filaments를 사용하여 촉각 반응 역치를 평가하였다. 우측, 비주사 발을 대조군으로 하였다. Dixon(1980)에 의해 기술된 방식으로 업-다운 방법을 사용하여 파이버를 부가하였다. 각각의 발에 대해 50% 금단 역치(in grams)를 정하였다.
결과:
화합물 150, 155, 157 및 158은 피하내로의 복용 에서 CFA 유도 촉각 통각과민증을 모두 경감시켰다(도 16-19). 화합물 157에 대해서는 경구 투여에 대해서도 테스트 하였으며, 20-40 mg/kg의 복용 범위에서 효과를 보임으로써, 다시 한번 경구 활성을 입증하였다(도 20). 그러나, 반복적 복용 방식이 5일 연속 매일 동물에 제공하는 방식으로 적용된다면, 필요한 복용 범위는 5-10 mg/kg, po로 줄어 들었다(도 21).
결론:
이러한 유형의 화합물들은 촉각 통각과민증을 유도하기 위해 CFA를 사용하는 2차 통증 모델에서 확고한 효능을 보여 준다. STZ 모델에서와 같이, 반복적인 약제 전달은 더욱 낮은 복용 필요성을 초래하였다.
참고문헌
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여기에 예시되어 있는 화합물들은 당뇨병 유도 신경장애에 다중 양상으로 충격을 가할 능력이 있다. 확립된 전도 속도 결손과 신경병증성 통증을 가진 동물들에서, 이들 화합물들은 촉각 이질통을 완화시키면서 큰 감소(SNCV)를 방지하거나, 전도 결손을 실질적으로 역전시킬(MNCV) 수 있다. 더욱이, 신경돌기 위측증도 화 합물 처치에 의해 호의적으로 충격을 받는 바, 이는 이들 화합물들이 신경장애의 증후학(symptomology)를 단지 막는 것이 아니라 신경 건강과 기능을 호전적으로 촉진할 수 있음을 제안한다. 2차 모델인 염증성 통증 모델에 대한 화합물들의 진통 효과는 이들이 다른 통증 상태를 유도하는 공통적 반응기전에 충격을 주는 것 같음을 설명해 준다. 이는 인산화된 JNK의 비정상적인 수준에서 약제 유도 절감으로부터 초래되는 새로운 반응기전인 것으로 믿어진다. 끝으로, 이들 화합물들의 또 다른 잇점은, 효과가 24 시간까지, 몇몇 경우에는 반복 복용 후 48 시간까지 확인됨으로써, 활성의 장기간 지속이다. 이는 복용 횟수가 하루 한차례로서 매우 작거나 또는 하루건너 한번씩일 수 있음을 제안한다. 이는, 하루 여러 차례 복용을 필요로 하며 많은 환자들에 대해 심각한 부작용이 없이 행할 수 없는 아편류와 같은 현재의 약제들과 채널 모듈레이터(channel modulators)에 대해 분명한 잇점을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주내에서 다양한 응용 및 변형을 행하는 것이 가능할 것이다.
본 명세서에서 언급된 모든 자료들은 참조로서 본 발명에 합체된다.

Claims (53)

  1. 신경병증성 통증(neuropathic pain)으로 고통받는 개체에 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염을 약리학적 유효량으로 투여하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
    Figure 112008077173445-PCT00061
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸(adamantly),
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 약제학적 허용 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008077173445-PCT00062
    (Ia)
    상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서, R2는 H이고 R1은 C(O)R4인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서, R5는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, R5는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 3 항에 있어서, R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴
    이고, 여기서 알릴 및 헤테로알릴은 서로 독립적으로 R20에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, R6는 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008077173445-PCT00063
    Figure 112008077173445-PCT00064
    Figure 112008077173445-PCT00065
    Figure 112008077173445-PCT00066
    Figure 112008077173445-PCT00067
    Figure 112008077173445-PCT00068
    Figure 112008077173445-PCT00069
    Figure 112008077173445-PCT00070
    Figure 112008077173445-PCT00071
    Figure 112008077173445-PCT00072
    Figure 112008077173445-PCT00073
    Figure 112008077173445-PCT00074
    Figure 112008077173445-PCT00075
    Figure 112008077173445-PCT00076
    Figure 112008077173445-PCT00077
    Figure 112008077173445-PCT00078
    Figure 112008077173445-PCT00079
    Figure 112008077173445-PCT00080
    Figure 112008077173445-PCT00081
    Figure 112008077173445-PCT00082
    Figure 112008077173445-PCT00083
    Figure 112008077173445-PCT00084
    Figure 112008077173445-PCT00085
    Figure 112008077173445-PCT00086
    Figure 112008077173445-PCT00087
    Figure 112008077173445-PCT00088
    Figure 112008077173445-PCT00089
    Figure 112008077173445-PCT00090
    Figure 112008077173445-PCT00091
    Figure 112008077173445-PCT00092
    Figure 112008077173445-PCT00093
    Figure 112008077173445-PCT00094
    및
    Figure 112008077173445-PCT00095
  12. 제 9 항에 있어서, R6는 헤테로아릴, 둘 이상의 메틸기로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는 시클로헥산으로 치환된 융합 페닐-헤테로시크릴인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112008077173445-PCT00096
    Figure 112008077173445-PCT00097
    Figure 112008077173445-PCT00098
    Figure 112008077173445-PCT00099
    및
    Figure 112008077173445-PCT00100
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 화합물 번호 12, 154, 21, 155, 24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81 및 150으로 이루어진 군에서 선택되는 것 을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물은 피하, 근육, 혈관 또는 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은, 말초신경 외상(peripheral nerve trauma), 포착성 신경병증(entrapment neuropathy), 외과 처치를 포함한 신경 처치(nerve transaction), 커사그리아(causaglia), 절단 통증(amputation and stump pain), 신경종(neuroma), 및 후-초라코토미 통증(post-choracotomy pain), 당뇨성(diabetic), 악성 신경/신경망 침해(malignant nerve/plexus invasion), 빈혈성 조사(ischemic irradiation), 결합조직 질병(connective tissue disease), 루마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 난창(systemic lupus erythematosus), 다발 동맥염 결절(polyarteritis nodosa) 등과 같은 다발 신경병증(mononeuropathies); 당뇨성(diabetic), 알코올 중독성(alcoholic), 영양성(nutritional), 아밀로이드(amyloid), 파르리병(Fabry disease), 화합물(chemical) (예를 들어, 화학요법제), 특발성 질환 및 AIDS 신경병증(idiopathic and AIDS neuropathy) 등과 같은 다발 신경병증(polyneuropathies); 치근 및 배면치근 신경절(root and dorsal root ganglion), 판탈출증/압박증(prolapsed disk/compression), 후포진성 삼차 신경통(postherpetic or trigeminal neuralgia), 거미막(arachnoiditis), 치근 결출(root avulsion), 종양 압박증(tumor compression) 및 외과 근절개술(surgical rhizotomy); 외상(trauma), 처치(transaction), 치아분할술(hemisection), 리사우어로 분할(Lissauer tract section), 시링크스(syrinx), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 종양 압박(tumor compression), 폐동정맥 기형(arteriovenous malformation), 디스트래피즘(Dyscraphism), 비타민 B12 결핍증(Vitamin B12 deficiency), 척수내출혈(hematomyelia), 매독성 척수염(syphilitic myelitis), 및 척수절개술(Commissural myelotomy) 등과 같은 척수외상(spinal cord injury); 월렌버그 증후군(Wallenberg's syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 결핵종(tuberculoma), 종양(tumor), 및 시링크스(syrinx) 등과 같은 뇌간 손상(brain stem injury); 주감각핵(main, sensory nucleus)에서의 경색(infarction), 종양(tumor), 외과 상해(surgical lesions), 및 출혈(hemorrahage) 등과 같은 시상 손상(thalamus injury); 경색(infarction), 외상(trauma), 종양(tumor), 및 동정맥성 기형(arteriovenous malformation) 등과 같은 외피/내피 손상(corrical/subcorrical injury); 동통증 당뇨성 말초신경 장애(painful diabetic peripheral neuropathy), 대상포진후 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차신경통(trigeminal neuralgia), PSP(post-stroke pain), 다발경화성 관련 통증(multiple sclerosis-associated pain), 특발성 또는 외상후 신경장애(idiopathic or post-traumatic neuropathy)에서와 같은 신경장애 관련 통 증(neuropathies-associated pain) 및 단발성신경염(mononeuritis), HIV 관련 신경병증 통증(HIV-associated neuropathic pain), 암 관련 신경병증 통증(cancer-associated neuropathic pain), 수근관 관련 신경병증 통증(carpal tunnel-associated neuropathic pain), 척수 외상 관련 통증(spinal cord injury-associated pain), 복합 국소성 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 섬유근통 관련 신경병증 통증(fibromyalgia-associated neuropathic pain), 요추 및 경추 통증(lumbar and cervical pain), 반사성 교감신경 영양장애(reflex sympathic dystrophy), 환영사지증후군(phantom limb syndrome), 및 기타 만성 및 악화 상태 관련 통증 증후군들(chronic and debilitating condition-associated pain syndromes)로부터 유발되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨성 신경장애로 유발되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 촉각 이질통을 경감시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 뉴런 위측증을 경감시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 약리학적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염과 약제학적 허용 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 조성물:
    Figure 112008077173445-PCT00101
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  22. 신경병증성 통증으로 고통받는 개체의 고통을 줄이기에 충분한 약리학적 유효량으로, 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염과 또다른 약제를 함께 투여하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
    Figure 112008077173445-PCT00102
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  23. 신경병증성 통증으로 고통받는 개체의 고통을 줄이기에 충분한 약리학적 유효량으로, 제 21 항에 따른 조성물과 또다른 약제를 함께 투여하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법:
  24. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 또다른 약제는 활성 진통제(active analgesic agent)인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 상기 진통제는 합성 진통제(opioid analgesic agent), 파라세타몰(paracetamol), 아스피린 또는 NSAID인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 또다른 약제는 항우울제(antidepressant), 항경련제(anti-convulsant) 또는 국소 마취제(local anesthetic)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 하나 이상의 화학식(I)의 아실화(acylated) 또는 비아실화(non-acylated) 이 미다조[2,1-b]-1,3,4-티아디아졸-2-술폰아미드 화합물을, 신경병증성 통증으로 고통받는 개체에 약리학적 유효량으로 투여하는 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법.
  28. 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염의 용도(use):
    Figure 112008077173445-PCT00103
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  29. 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염의 용도(use):
    Figure 112008077173445-PCT00104
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  30. 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염 및 또다른 약제의 조합의 용도(use):
    Figure 112008077173445-PCT00105
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  31. 개체에서 신경병증성 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 하기 화학식(I)의 화합물 또는 그것의 염과 또다른 약제의 조합의 용도(use):
    Figure 112008077173445-PCT00106
    (I)
    상기 식에서,
    n은 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 22의 정수이고;
    s는 0 내지 6의 정수이고;
    p는 0 내지 1의 정수이고;
    Y는 NH, O 또는 S이고;
    A는 -S(O)2NR1R2이고;
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) H,
    2) C1-C6 알킬, 또는
    3) C(O)R4;
    R4는,
    1) C1-C18 알킬,
    2) 아릴,
    3) 헤테로아릴,
    4) (CH2)S-(C(O))p-(OCH2CH2)mOR10, 또는
    5) C1-C6 알킬-NR11R12 이고;
    여기서, 알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R5는,
    1) H,
    2) 할로겐,
    3) C1-C6 알킬,
    4) 페닐,
    5) S-아릴, 또는
    6) S-헤테로아릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R20으로 치환될 수 있으며;
    R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 서로 독립적으로 R20으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며;
    R10은,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) C2-C6 알케닐,
    5) C2-C6 알키닐,
    6) C5-C7 시클로알케닐,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴, 또는
    9) 헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐 및 시클로알케닐은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 하기에서 선택되며,
    1) C1-C6 알킬,
    2) C3-C7 시클로알킬,
    3) 할로알킬,
    4) 아릴,
    5) 헤테로아릴,
    6) 헤테로시크릴,
    7) CO-C1-C6 알킬,
    8) CO-C3-C7 시클로알킬,
    9) CO-아릴,
    10) CO-헤테로아릴,
    11) CO-헤테로시크릴,
    12) C(O)Y-C1-C6 알킬,
    13) C(O)Y-C3-C7 시클로알킬,
    14) C(O)Y-아릴,
    15) C(O)Y-헤테로아릴, 또는
    16) C(O)Y-헤테로시크릴 이고,
    여기서, 알킬 및 시클로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있고, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 비페닐은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    또는, R11 및 R12는 그것에 결합되는 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클 환을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클 환은 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있으며;
    R15는,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) 할로겐,
    4) C1-C6 알킬,
    5) C3-C7 시클로알킬,
    6) 할로알킬,
    7) 아릴,
    8) 헤테로아릴,
    9) 헤테로시크릴,
    10) OR10,
    11) S(O)nR10,
    12) NR11R12,
    13) COR10,
    14) CO2R14,
    15) CONR11R12, 또는
    16) S(O)nR11R12 이고,
    여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R10 치환기로 치환될 수 있으며;
    R20은,
    1) NO2,
    2) CN,
    3) N3,
    4) B(OH)2,
    5) 아다만틸,
    6) 할로겐,
    7) C1-C6 알킬,
    8) C3-C7 시클로알킬,
    9) 아릴,
    10) 헤테로아릴,
    11) 헤테로시크릴,
    12) 융합 페닐 헤테로시크릴,
    13) 할로알킬,
    14) OR10,
    15) SR10,
    16) S(O)nR10,
    17) NR11R12, 또는
    18) COR10 이고,
    여기서, 아킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시크릴 및 헤테로알킬은 하나 이상의 R15 치환기로 치환될 수 있다.
  32. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 약제학적 허용 염인 것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(Ia)의 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112008077173445-PCT00107
    (Ia)
    상기 식에서, R1, R2, R5 및 R6는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  34. 제 33 항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제 34 항에 있어서, R1 및 R2는 각각 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  36. 제 33 항에 있어서, R2는 H이고 R1은 C(O)R4인 것을 특징으로 하는 용도.
  37. 제 33 항에 있어서, R5는 H, C1-C6 알킬 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 용도.
  38. 제 37 항에 있어서, R5는 H인 것을 특징으로 하는 용도.
  39. 제 33 항에 있어서, R6는,
    1) 할로알킬,
    2) 아다만틸,
    3) 아릴,
    4) 헤테로아릴,
    5) 알킬로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는
    6) 시클로알킬로 치환될 수 있는 융합 페닐-헤테로시크릴 이고,
    여기서 알릴 및 헤테로알릴은 서로 독립적으로 R20에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
  40. 제 39 항에 있어서, R6는 하나 이상의 R20 치환기로 치환될 수 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 용도.
  41. 제 40 항에 있어서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112008077173445-PCT00108
    Figure 112008077173445-PCT00109
    Figure 112008077173445-PCT00110
    Figure 112008077173445-PCT00111
    Figure 112008077173445-PCT00112
    Figure 112008077173445-PCT00113
    Figure 112008077173445-PCT00114
    Figure 112008077173445-PCT00115
    Figure 112008077173445-PCT00116
    Figure 112008077173445-PCT00117
    Figure 112008077173445-PCT00118
    Figure 112008077173445-PCT00119
    Figure 112008077173445-PCT00120
    Figure 112008077173445-PCT00121
    Figure 112008077173445-PCT00122
    Figure 112008077173445-PCT00123
    Figure 112008077173445-PCT00124
    Figure 112008077173445-PCT00125
    Figure 112008077173445-PCT00126
    Figure 112008077173445-PCT00127
    Figure 112008077173445-PCT00128
    Figure 112008077173445-PCT00129
    Figure 112008077173445-PCT00130
    Figure 112008077173445-PCT00131
    Figure 112008077173445-PCT00132
    Figure 112008077173445-PCT00133
    Figure 112008077173445-PCT00134
    Figure 112008077173445-PCT00135
    Figure 112008077173445-PCT00136
    Figure 112008077173445-PCT00137
    Figure 112008077173445-PCT00138
    Figure 112008077173445-PCT00139
    및
    Figure 112008077173445-PCT00140
  42. 제 39 항에 있어서, R6는 헤테로아릴, 둘 이상의 메틸기로 치환된 융합 페닐-시클로알킬, 또는 시클로헥산으로 치환된 융합 페닐-헤테로시크릴인 것을 특징으로 하는 용도.
  43. 제 42 항에 있어서, R6는 하기 치환기들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:
    Figure 112008077173445-PCT00141
    Figure 112008077173445-PCT00142
    Figure 112008077173445-PCT00143
    Figure 112008077173445-PCT00144
    및
    Figure 112008077173445-PCT00145
  44. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 화합물 번호 12, 154, 21, 155, 24, 156, 30, 157, 49, 158, 52, 159, 53, 160, 81 및 150으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  45. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화합물은 피하, 근육, 혈관 또는 구강으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
  46. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 용도.
  47. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 신경병증성 통증은, 말초신경 외상(peripheral nerve trauma), 포착성 신경병증(entrapment neuropathy), 외과 처치를 포함한 신경 처치(nerve transaction), 커사그리아(causaglia), 절단 통증(amputation and stump pain), 신경종(neuroma), 및 후-초라코토미 통증(post-choracotomy pain), 당뇨성(diabetic), 악성 신경/신경망 침해(malignant nerve/plexus invasion), 빈혈성 조사(ischemic irradiation), 결합조직 질병(connective tissue disease), 루마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 난창(systemic lupus erythematosus), 다발 동맥염 결절(polyarteritis nodosa) 등과 같은 다발 신경병증(mononeuropathies); 당뇨성(diabetic), 알코올 중독성(alcoholic), 영양성(nutritional), 아밀로이드(amyloid), 파르리병(Fabry disease), 화합물(chemical) (예를 들어, 화학요법제), 특발성 질환 및 AIDS 신경병증(idiopathic and AIDS neuropathy) 등과 같은 다발 신경병증(polyneuropathies); 치근 및 배면치근 신경절(root and dorsal root ganglion), 판탈출증/압박증(prolapsed disk/compression), 후포진성 삼차 신경통(postherpetic or trigeminal neuralgia), 거미막(arachnoiditis), 치근 결출(root avulsion), 종양 압박증(tumor compression) 및 외과 근절개술(surgical rhizotomy); 외상(trauma), 처치(transaction), 치아분할술(hemisection), 리사우어로 분할(Lissauer tract section), 시링크스(syrinx), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 종양 압박(tumor compression), 폐동정맥 기형(arteriovenous malformation), 디스트래피즘(Dyscraphism), 비타민 B12 결핍증(Vitamin B12 deficiency), 척수내출혈(hematomyelia), 매독성 척수염(syphilitic myelitis), 및 척수절개술(Commissural myelotomy) 등과 같은 척수외상(spinal cord injury); 월렌버그 증후군(Wallenberg's syndrome), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 결핵종(tuberculoma), 종양(tumor), 및 시링크스(syrinx) 등과 같은 뇌간 손상(brain stem injury); 주감각핵(main, sensory nucleus)에서의 경색(infarction), 종양(tumor), 외과 상해(surgical lesions), 및 출혈(hemorrahage) 등과 같은 시상 손상(thalamus injury); 경색(infarction), 외상(trauma), 종양(tumor), 및 동정맥성 기형(arteriovenous malformation) 등과 같은 외피/내피 손상(corrical/subcorrical injury); 동통증 당뇨성 말초신경 장애(painful diabetic peripheral neuropathy), 대상포진후 신경통(post-herpetic neuralgia), 3차신경통(trigeminal neuralgia), PSP(post-stroke pain), 다발경화성 관련 통증(multiple sclerosis-associated pain), 특발성 또는 외상후 신경장 애(idiopathic or post-traumatic neuropathy)에서와 같은 신경장애 관련 통증(neuropathies-associated pain) 및 단발성신경염(mononeuritis), HIV 관련 신경병증 통증(HIV-associated neuropathic pain), 암 관련 신경병증 통증(cancer-associated neuropathic pain), 수근관 관련 신경병증 통증(carpal tunnel-associated neuropathic pain), 척수 외상 관련 통증(spinal cord injury-associated pain), 복합 국소성 통증 증후군(complex regional pain syndrome), 섬유근통 관련 신경병증 통증(fibromyalgia-associated neuropathic pain), 요추 및 경추 통증(lumbar and cervical pain), 반사성 교감신경 영양장애(reflex sympathic dystrophy), 환영사지증후군(phantom limb syndrome), 및 기타 만성 및 악화 상태 관련 통증 증후군들(chronic and debilitating condition-associated pain syndromes)로부터 유발되는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 47 항에 있어서, 상기 신경병증성 통증은 당뇨성 신경장애로 유발되는 것을 특징으로 하는 용도.
  49. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 촉각 이질통을 경감시키는 것을 특징으로 하는 용도.
  50. 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 하나에 있어서, 상기 화학식(I)의 화합물은 뉴런 위측증을 경감시키는 것을 특징으로 하는 용도.
  51. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 또다른 약제는 활성 진통제(active analgesic agent)인 것을 특징으로 하는 용도.
  52. 제 51 항에 있어서, 상기 진통제는 합성 진통제(opioid analgesic agent), 파라세타몰(paracetamol), 아스피린 또는 NSAID인 것을 특징으로 하는 용도.
  53. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 또다른 약제는 항우울제(antidepressant), 항경련제(anti-convulsant) 또는 국소 마취제(local anesthetic)인 것을 특징으로 하는 용도.
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