KR20180006389A - 화학요법 및 방사선요법 유도 인지 장애, 신경병증 및 비활동성을 치료하기 위한 nad+ 표적화 - Google Patents

화학요법 및 방사선요법 유도 인지 장애, 신경병증 및 비활동성을 치료하기 위한 nad+ 표적화 Download PDF

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린제이 우
데이비드 에이. 싱클레어
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뉴사우쓰 이노베이션스 피티와이 리미티드
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Abstract

이를 필요로하는 대상체에서 말초 신경병증, 인지 결함, 비활동성, 우울증, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증 및 인지 결함을 예방 또는 치료하고, 인지 수행을 개선하는 방법 및 조성물이 개시된다. 개시된 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.

Description

화학요법 및 방사선요법 유도 인지 장애, 신경병증 및 비활동성을 치료하기 위한 NAD+ 표적화
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2015년 4월 28일에 제출된 미국 가출원 제62/153,876호의 이익을 주장하며, 이는 그 전체로 본원의 일부로 포함된다.
연방 정부 후원 연구 또는 개발에 관한 진술
해당되지 않음.
화학요법 및 방사선요법은 신경 독성일 수 있어, 신경 손상을 발생시켜, 신경병증 및/또는 인지 장애를 야기할 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 상당수의 암 생존자들이 기억, 작업 기억 및 주의에 관한 어려움을 강조하면서, 치료 이후의 진행성 인지 문제를 보고한다[2]. 일상 기능, 업무로의 복귀 및 삶의 질에 대한 결과적 영향은 환자가 대면하는 가장 고질적인 생존 문제로 알려져 있다[3]. 상기 화학요법 유도 인지 장애(chemotherapy-induced cognitive impairment)(CICI)는 여러 방식으로 입증되어 왔다. 첫째, 객관적 신경심리 검사는 17-50%의 생존자에서, 처리 속도, 주의/집중, 집행 기능, 및 언어적 및 시각적 기억에서 장애를 나타내며, 이는 치료후 수년동안 계속된다[4]. 둘째, 암 생존자의 신경영상 연구는 기억 및 집행 기능 과제의 손상된 수행을, 이러한 과제를 위해 중요한 영역, 예컨대 해마 및 전전두 피질에서 뇌 형태(morphology) 및 활성화 패턴의 변화[5, 6], 및 인지 손상과 연관된 대규모 백질 이상(white matter abnormality)과 관련시켰다[7].
추가 증거는 화학요법 및 방사선요법이 신경 독성 부작용을 갖는다는 것을 나타낸다. 많은 환자들은 화학요법, 특히 탁산(taxane), 예컨대 도세탁셀, 및 백금 화합물, 예컨대 옥살리플라틴(oxaliplatin)을 투여받는 동안 고통스럽고 장애를 가져오는 신경병증이 발생한다. 환자의 70-90%가 치료 동안 화학요법 유도 말초 신경병증(chemotherapy-induced peripheral neuropathies)(CIPN)을 겪는 것으로 추산되고 있다[8]. CIPN은 진행성 및 지속성 아린감, 무감각, 때때로 팔과 다리를 포함하여 손과 발에서 시작하는 추위 및 접촉에 대한 강한 통증 및 과민증으로 나타날 수 있다. CIPN은 치료 동안 상당한 고충의 근원이며, 용량 감소 또는, 드문 경우 화학요법의 중단을 야기하는 치료에서의 속도 제한 요인일 수 있다. 이들 효과는 지속적이다. 치료의 6개월 이후에, 30%의 환자가 CIPN을 계속 겪으며[8], 10-20%의 환자에서 비가역적이다[9]. CIPN은 치료 이후 환자의 삶의 질, 수면 및 기분에 명백하고 극심한 부정적 효과를 갖는다[9].
중요하게는, 인지 검사에서의 장애는 운동 활동성, 또는 불안, 쾌감결여 또는 우울증 유사 행동에서의 변화 부재시 발생할 수 있다[16]. 또한, 인지 장애는 실험 래트(rat)에서의 이질통(allodynia)에 비해 더 오래 계속되며, 이는 인지 검사에서의 성능 부진이 고통과 연관된 장애와 관련되지 않았음을 나타낸다[11].
화학요법은 비활동성, 권태감(malaise) 및 무기력을 야기할 수 있으며, 이는 건강의 하향 곡선에 관여할 수 있다. 자발적 활동성을 증가시키는 개입은 이를 완화하고, 암 생존자의 육체적, 신경적 및 정신적 건강을 개선할 수 있다.
화학요법은 우울증, 불안, 수면 장애를 포함한 일주기성 리듬 장애, 정신 건강 문제, 신경정신계 장애 및 신경심리적 장애를 야기할 수 있으며, 이는 암 생존자의 삶의 질을 손상시킬 수 있다.
NAD+ 수준은 인간 및 설치류에서 나이에 따라 감소하며[17], 칼로리 제한 및 운동에 의해 증가한다. NAD+를 증가시키는 개입(예를 들어, 칼로리 제한 및 운동)은 암 위험을 감소시키고 종양 성장을 예방하며[19, 20], CIPN 및 CICI를 감소시키는 것으로 나타났다[42].
NAD+ 전구체 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(nicotinamide mononucleotide)(NMN) 및 니코틴아미드 리보사이드(nicotinamide riboside)(NR)는 물질대사를 개선하고, 노령의 마우스에서 노화의 양태를 반전시키는 것으로 나타났다[17].
축삭돌기 퇴행은 신경퇴행성 질환 및 말초 신경병증에서 자주 발생한다. 절단된 축삭돌기의 퇴행은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(nicotinamide adenine dinucleotide)(NAD+) 합성 효소, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase)(Nmnat1)에 의한 융합 단백질의 과발현을 갖는 월러 변성 슬로우(Wallerian degeneration slow)(Wlds) 마우스에서 지연된다. 양측 Wld(들) 및 Nmnat1 자체는 신경 배양에서 축삭돌기 퇴행을 예방하는데 기능적이다.
NAD+ 수준은 손상된, 질환에 걸린, 또는 퇴행하는 신경 세포에서 감소한다(Araki et al Science 2004).
요약하면, 화학요법 및/또는 방사선요법을 이용한 항암 치료는 생존자 삶의 질에 유의미한 영향을 갖는 극심한 부작용을 대가로 하여 많은 암에 대하여 증가된 생존율을 전달해왔으며, 이는 CIPN 및 인지 장애의 경우 진행중인 치료의 실행가능성에 영향을 미친다. 따라서, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애 및/또는 신경병증을 치료 또는 예방하기 위한 새로운 치료 전략에 대한 필요성이 있다.
신경 손상 또는 장애에는 여러가지 원인이 있을 수 있다.
신경 손상은 인지 결함, 예컨대 기억 감소, 느려진 처리 속도, 집중/주의력 감소, 공간적, 언어적 및 시각적 기억 손상, 집행 기능 손상, 사회적 상호작용 약화, 언어적 및 비-언어적 의사소통 약화, 및 사회적 상호작용 약화를 야기할 수 있다.
신경 손상은 또한 정신 건강 장애, 예컨대 우울증, 불안, 자해 및 자살의 위험, 약물 중독 및 남용을 야기할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경병증 및/또는 통증; 및 경련, 신경근육 마비, 감각의 손실/무감각, 아린감 (tingling feeling), 운동 기능의 손실, 성 기능 장애를 포함한 관련 장애를 예방, 치료하거나 이에 대한 저항력을 증가시키는 방법을 개시한다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 기억, 처리 속도, 집행 기능, 주의, 집중, 및 전반적인 지능을 포함한 인지 기능을 개선하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 인지 결함, 신경인지 결함 및/또는 신경발달 장애를 예방 또는 치료하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 자발적 활동성, 증가된 지구력 및 체력을 증가시키는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서의 비활동성, 권태감, 무기력, 및 우울감을 예방 또는 치료하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 및 다른 정신 건강 및 심리적 장애를 예방 또는 치료하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 손상 및/또는 장애와 연관된 성 기능 장애를 예방 또는 치료하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 기능 및 운동 기능을 개선하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 독성 손상을 예방 또는 치료하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 신경 독성 손상을 예방하는 약제의 유효량을, 심리적 또는 육체적 스트레스, 유해화학물질, 방사선, 충격, 폭발적 충격, 감전사, 기계적 손상, 외과적 손상, 열상, 탈진, 저산소증, 무산소증, 실혈, 뇌졸중, 염증, 자가-염증(auto-inflammation), 감염, 상처 치유, 영양실조, 약물 중독, 약물 과다복용, 또는 다른 손상에 대한 노출을 겪거나, 상기 스트레스에 노출될 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
우리는 NAD+ 수준 증가가 인지 수행을 개선하고 신경인지 감소를 예방한다는 것을 본원에 개시한다.
우리는 NAD+ 수준 증가가 통증을 치료하고, 통증에 대한 저항을 증가시킨다는 것을 본원에 개시한다.
우리는 NAD+ 수준 증가가 자발적 활동성, 지구력 및 체력을 증가시킨다는 것을 본원에 개시한다.
제1 양태에서, 본 발명은 질환, 심리적 스트레스, 육체적 스트레스, 유해화학물질, 방사선, 충격, 폭발적 충격, 감전사, 기계적 손상, 외과적 손상, 열상, 탈진, 저산소증, 무산소증, 실혈, 뇌졸중, 영양실조, 약물 중독, 약물 과다복용, 상처 치유, 염증, 감염에 대한 노출, 오염, 예컨대 공기 및 수질 오염, 또는 다른 손상에 대한 노출 동안 신경 조직에 대한 독성 및 손상을 예방하는 방법을 포함한다.
일부 실시양태에서, 예방되는 신경 독성 손상은 신경인지 장애를 야기하는 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 신경 독성 손상은 통증 및/또는 말초 신경병증을 야기하는 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 신경 독성 손상은 육체적 비활동성, 무기력 또는 권태감을 야기하는 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 신경 독성 손상은 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 수면 장애 또는 다른 일주기성 리듬 장애, 손상된 정산 건강 또는 다른 신경심리적 장애를 야기하는 손상이다.
다른 양태에서, 본 발명은 통증을 치료하고, 증가된 통증에 대한 저항을 제공하는 방법을 포함한다.
우리는 NAD+ 수준 증가가 건강한 신경 조직에 대한 화학요법 유도 독성에 대해 견고한 보호를 제공하며, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN), 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI), 및 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 비활동성, 무기력, 권태감, 불안, 우울증, 수면 장애 또는 다른 일주기성 리듬 장애, 손상된 정산 건강 또는 다른 신경심리적 장애를 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 본원에 개시한다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 화학요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 약제의 유효량을, 화학요법을 겪은, 화학요법 및/또는 방사선요법을 겪고 있는, 또는 화학요법 및/또는 방사선요법을 겪을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 비활동성, 무기력 또는 권태감과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 손상된 정신 건강, 또는 다른 신경심리적 장애 또는 신경정신계 장애와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 약제는 화학요법 약제가 대상체에 투여되기 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여된다. 일부 상기 실시양태에서, 화학요법 약제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민(altretamine), 플리카마이딘(plicamydin), 클로람부실, 클로르메틴(chlormethine), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란, 카르무스틴, 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신, 부설판, 다카바진, 메클로레타민, 프로카바진(procarbazine), 테모졸로미드, 티오TEPA, 우라무스틴(uramustine), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 에토포시드, 테니포시드(teniposide), 메토트렉세이트, 페메트렉시드(pemetrexed), 랄티트렉시드(raltitrexed), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 플루다라빈(fludarabine), 메르캅토푸린, 티오구아닌(tioguanine), 카페시타빈, 시타라빈, 풀루오로우라실, 플럭스우리딘(fluxuridine), 젬시타빈, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신(idarubicin), 미톡산트론, 발루비신(valrubicin), 블레오마이신, 히드록시우레아(hydroxyurea), 미토마이신, 토포테칸, 이리노테칸, 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 메틸아미노레불리네이트(methylaminolevulinate), 포르피머 소듐(porfimer sodium), 베르테포르핀(verteporfin), 알리트레티노인, 알트레타민(altretamine), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아르세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide), 아스파라기나제, 벡사로텐, 보테조밉(bortezomib), 세레콕시브(celecoxib), 데니류킨(denileukin), 디프티톡스(diftitox), 엘로티닙(erlotinib), 에스트라무스틴(estramustine), 제피티닙, 히드록시카바마이드(hydroxycarbamide), 이마티닙, 펜토스타틴(pentostatin), 마소프로콜(masoprocol), 미토테인, 페가스파가제, 트레티노인, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그(prodrug)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 1일 당 0.5 - 5 그램(gram) 사이의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 소모 효소, 예컨대 CD38 또는 PARP의 억제제이다. 일 실시양태에서, 효소는 아피제닌, 루테올린, 트리포스틴(tryphostin) 8뿐 아니라 GSK에 의해 개발된 일부 화합물: 티오졸로퀸(아즈)올린(온)에스(thiozoloquin(az)olin(on)es)를 포함할 수 있다. Haffner CD et al J Med Chem 2015를 참조한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 세포독성 손상을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경인지 및 신경병증 쇠약을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 통증, 신경병증 및 관련 장애를 예방 또는 치료하고; 통증, 신경병증 및 관련 장애에 대한 저항력을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인지 수행을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 자발적 활동성, 지구력, 및 체력을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 경련, 떨림, 발작(spasm), 마비, 신경근육 마비, 난청, 시각 장애, 미각 손실을 예방하고, 기량, 보행, 및 조정력의 감소를 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경 손상 또는 장애와 연관된 성 기능 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경 기능 및 운동 기능을 개선하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 비활동성, 무기력 또는 권태감과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 또는 다른 심리적 장애와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NAD+를 증가시키는 약제는 NAD+ 소모 효소, 예컨대 CD38 또는 PARP 효소의 억제제이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 신경 손상 또는 쇠약을 예방하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 개선된 신경인지 기능을 포함한 신경 기능을 개선하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 독성 손상, 신경병증을 치료하거나, 신경 기능을 개선하는 방법이다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 신경 독성 손상의 증상 중 1종이 감소되는 약제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 치료되는 신경 독성 손상은 인지 장애와 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료되는 신경 독성 손상은 말초 신경병증 및/또는 통증과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료되는 신경 독성 손상은 비활동성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료되는 신경 독성 손상은 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 및 다른 신경심리적 장애와 연관된 손상이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 상기 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 화학요법 유도 신경 독성 손상의 1종 이상의 증상이 감소되는 약제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상의 1종 이상의 증상은, 비제한적으로 작열감, 아린감(tingling sensation), 감각의 손실, 물건을 집거나 잡기 위해 손가락을 사용하기 어려움, 물건을 떨어뜨림, 균형잡기 어려움, 보행중 발을 헛디디거나 걸려 넘어짐, 또는 압력 또는 온도 민감성을 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성은 비활동성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성은 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 및 다른 정신 건강 또는 신경심리적 장애와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, NAD+ 증가 약제는 기존의 통증 치료제, 예컨대 파라세타몰, 아스피린, 이부프로펜, 오피오이드와 함께 투여되어, 효능을 개선하거나, 공동 투여되는 통증 치료제의 요구량을 감소시키거나, 기존 통증 치료제 조합에서 일부 약제를 대신하거나, 통증에 대한 저항력을 증가시킨다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 소모 효소, 예컨대 CD38 또는 PARP의 억제제이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 1일 당 0.5 - 5 그램 사이의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, NAD+의 수준을 증가시키는 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
일 실시양태에서, 대상체는 경주마, 반려 애완동물 및 가축으로 이루어진 군으로부터 선택되는 포유동물이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 손상을 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
일 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 신경 손상은 인지 장애와 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 신경 손상은 말초 신경병증 및/또는 통증과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 신경 손상은 비활성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 신경 손상은 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 손상된 정신 건강, 및 다른 신경심리적 장애와 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 치료 또는 예방되는 신경 손상은 심리적 또는 감정적 스트레스 및 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애와 연관된 손상이다.
다른 양태에서, 본 발명은 통증을 예방, 치료하고/하거나 통증에 대한 저항을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 신경 기능을 개선하여, 인지 수행, 운동 기능, 자발적 활동성, 체력 및 지구력을 향상시키고, 통증 및 신경병증에 대한 저항을 제공하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 비활동성, 무기력 및 권태감이다.
일 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 정신 건강 장애 및 다른 신경심리적 장애이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상은 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 전구체이다. 일부 상기 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일부 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
다른 실시양태에서, 약제는 통증 및 신경병증을 예방, 치료하거나 이에 대한 저항을 증가시키는데 사용된다. 이의 비제한적 실시예는 화학물질 노출, 방사선 노출, 광 노출, 상처, 외상, 기계적 스트레스, 열적 스트레스, 고온, 저온, 일광화상, 신경병증 질환, 또는 신경에 대한 손상을 야기하는 질환을 포함한다.
다른 실시양태에서, 약제는 진통제, 예컨대 파라세타몰, 아스피린, 이부프로펜, 또는 오피오이드와 조합되어 투여되거나 이를 대신하여 투여된다. 본원에 개시된 약제와의 공동 투여는 진통제의 필요량을 감소시키고/시키거나 효능을 개선하거나, 특정 진통제에 대한 필요성을 대신하기 위해 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약제는 기억 손실 또는 손상된 인지 기능, 예컨대 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 치매, 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)을 야기하는 신경 장애를 치료하는데 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 통증 내성을 개선하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 환각지(phantom limb)를 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 통증의 치료를 위해 통증 치료제, 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 파라세타몰, 오피오이드, 및 다른 통증 치료제를 이용한 치료 이전, 이와 동시에, 이와 조합되어, 그 이후, 또는 이를 대신하여 전달되는 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 비제한적으로 통증 및 신경병증의 치료를 위해 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드 및 이부프로펜, 아스피린, 인도메타신, COX-2 억제제, 및 메페남산(mefenamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-스테로이드성 항-염증제를 포함한 항-염증 치료제를 이용한 치료 이전, 이와 동시에, 이와 조합되어, 그 이후, 또는 이를 대신하여 전달되는 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 자발적 육체 활동성, 체력 및 지구력을 증가시키기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 인지 수행을 개선하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 약물 남용, 및 다른 정신 건강 또는 신경심리적 장애를 치료하거나 이에 대해 보호하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 당뇨병성 신경병증을 예방 또는 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약물 남용 및 중독을 예방 또는 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 공기 오염, 수질 오염, 및 식품 오탁을 포함한 오염에 대한 노출에 의해 야기된 신경인지 또는 신경발달 장애를 예방하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 신경(nerve) 및 뉴런(neuron) 손상을 예방 또는 치료하는 약제이다.
일 실시양태에서, NAD+ 전구체는 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제이다.
도 1A-1D. 수컷 SD 래트는 NMN (200 mg/kg)의 공동 투여를 갖거나 갖지 않는 독소루비신(4 mg/kg)의 단일 i.p. 주사의 24시간 전후에 음료수(500 mg/L)로의 NMN의 첨가 이전에 기준선(baseline) 검사를 받았다. A) 자발적 휠 러닝(wheel running), 이어서 B) 3일차에, 기계적 이질통(통증)에 대한 본 프레이(von Frey) 검사. 8일차에, C) 신규 위치 인지 검사를 사용하여 단기 공간적 기억을 평가하였다. 9일차에, D) 신규 물건 인지 검사를 사용하여 단기 물건 기억을 평가하였다. n=8, *p<0.05, **p<0.01, ****p<0.0001. 던의 다중 비교 검사(Dunn's multiple comparison test), 크러스컬 월리스 일원 변량 분석(Kruskal Wallis one-way ANOVA).
도 2A-2B. A) 뇌에서 NMNAT3-히스(His) 전이유전자의 발현에 대한 히스-택(His-tag) 웨스턴 블롯. B) NMNAT3 형질전환의 조직(간)에서 팔미토일-카르니틴 미토콘드리아 호흡.
도 3A-3C. A) 미토콘드리아 호흡을 조사하기 위한 설험 설계[43], B) 클라크형(Clarke type) 전극에서 O2 소모율의 추적 예, C) 노령의 NMN 치료된 마우스의 근육 미토콘드리아의 호흡 용량의 변화.
I. 정의:
본원에 사용된 바와 같은 문구 "하나" 또는 "한"("a" 또는 "an") 개체는 상기 개체의 하나 이상을 지칭한다; 예를 들어, a compound(화합물)는 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 지칭한다. 상기와 같이, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 이상", 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 이어서 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나, 그럴 필요는 없으며, 상기 기재내용은 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 그렇지 않은 사례를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의의 결합"은 상기 결합이 존재하거나 존재하지 않을 수 있고, 상기 기재내용은 단일, 이중, 또는 삼중 결합을 포함한다는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "신경병증"은, 예를 들어 교세포(glia), 근육 세포, 섬유아세포 등과 같은 뉴런 및/또는 지지 세포를 포함하는 임의의 질환 또는 병태, 특히 축삭돌기 손상을 포함하는 상기 질환 또는 병태를 지칭한다. 축삭돌기 손상은 외상성 손상, 질환 또는 병태로 인한 비-기계적 손상, 또는 화학적으로 유도된 장해 또는 손상에 의해 야기될 수 있다. 상기 손상의 결과는 축삭돌기의 퇴행 또는 기능장애 및 기능적 신경 활동의 손실일 수 있다. 상기 축삭돌기 손상을 발생시키거나 이와 연관된 질환 및 병태는 다수의 신경병증 질환 및 병태 중에 있다. 상기 신경병증은 말초 신경병증, 중추 신경병증, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 말초 신경병증 징후는 주로 중추 신경계에 집중된 질환에 의해 발생할 수 있으며, 중추 신경계 징후는 기본적으로 말초 또는 전신 질환에 의해 발생할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "화학요법 유도 말초 신경병증" 또는 "CIPN"은 통증, 무감각, 아린감 및 손과 발, 및 식도에서의 추위에 대한 민감성(때때로 팔과 다리로 진행함)이 특징인 진행성, 지속성, 및 흔히 비가역적인 병태를 지칭하며, 이는 화학요법을 겪는 환자의 30 내지 40 퍼센트(percent)를 괴롭힌다. CIPN에서, 항암제는 감각 및 운동 기능 둘 다를 손상시킬 수 있다. 증상은 대개 손 및/또는 발에서 시작되며, 팔과 다리로 서서히 올라간다. 때때로 그것은 아린감 또는 무감각처럼 느껴진다. 다른 때에는, 전격통 및/또는 작열통 또는 온도에 대한 민감성이 더 크다. 그것은 날카로운 통증, 찌름 통증을 포함할 수 있다. CIPN은 또한 난청, 시력 저하 및 미각의 변화를 야기할 수 있다. CIPN은 셔츠 단추 잠그기, 지갑에서 동전 구분하기, 또는 보행과 같은 정상적인 일상 과제를 어렵게 할 수 있다. 또한, 운동 뉴런 기능장애가 경련, 양호한 운동 활동(예를 들어, 쓰기 또는 전화 걸기)의 어려움, 보행 장애, 마비, 발작, 떨림 및 허약화로 나타난다. 유사한 장애가 방사선요법 동안 관찰된다.
화학요법 약제는 일반적으로 그것들의 작용 방식 및/또는 그것들이 작용하는 세포 표적에 따라 그룹화된다. 예를 들어, 화학요법 약제는 DNA-상호작용제(토포이소머라제 억제제, DNA 가닥 파손제 및 DNA 부구(minor groove) 결합제를 포함함), 알킬화제, 대사길항물질, 튜불린-상호작용제 및 호르몬제로 분류될 수 있다. 본 발명의 방법이 적용 가능한 화학요법 약제는 이들 예시적 그룹들 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 화학요법 약제 및 그것들의 투여 방법의 상세한 논의를 위해, 본원에 참고로 포함되는 Dorr, et al, Cancer Chemotherapy Handbook, 2판, 15-34 페이지, Appleton and Lang (Connecticut, 1994)을 참조한다.
CIPN과 연관된 화학요법 약물 또는 약제는 아르세닉 트리옥사이드(Trisenox), 시타라빈(Cytosar-U, Depocyt, generics), 에토포시드, 헥사메틸멜라민(altretamine[Hexalen]), 이포스파미드(Ifex, generics), 메토트렉세이트(Trexall, generics), 프로카바진(Matulane) 및 빈블라스틴, 탈리도마이드, 에포틸론(epothilone), 예컨대 익사베필론(Ixabepilone)(Ixempra 키트), 빈카 알카로이드 빈크리스틴 및 빈블라스틴, 탁산 파클리탁셀 및 도세탁셀, 에포틸론(익사베필론), 탈리도마이드(Thalomid), 레날리도마이드, 프로테아좀 억제제, 예컨대 보테조밉(Velcade), 및 백금계 약물 시스플라틴, 옥살리플라틴 및 카보플라틴을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따른 예의 방식만으로, 화학요법 약제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민, 플리카마이딘, 클로람부실, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 카르무스틴, 포테무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 부설판, 다카바진, 메클로레타민, 프로카바진, 테모졸로미드, 티오TEPA, 우라무스틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 헥사메틸멜라민, 에토포시드, 테니포시드, 메토트렉세이트, 페메트렉시드, 랄티트렉시드, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 카페시타빈, 시타라빈, 풀루오로우라실, 플럭스우리딘, 젬시타빈, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 블레오마이신, 히드록시우레아, 미토마이신, 토포테칸, 이리노테칸, 아미노레불린산, 메틸 아미노레불리네이트, 포르피머 소듐, 베르테포르핀, 알리트레티노인, 알트레타민, 암사크린, 아나그렐리드, 아르세닉 트리옥사이드, 아스파라기나제, 벡사로텐, 보테조밉, 세레콕시브, 데니류킨, 디프티톡스, 엘로티닙, 에스트라무스틴, 제피티닙, 히드록시카바마이드, 이마티닙, 펜토스타틴, 마소프로콜, 미토테인, 페가스파가제, 및 트레티노인으로부터 선택될 수 있다.
CIPN이 발생할지, 어느 정도일지 여부는 약물 및/또는 방사선요법의 선택, 사용 기간, 총 소모량 및 환자가 이미 말초 신경병증을 갖고 있는지 여부에 의해 결정된다. 증상은 주로 감각적 - 통증, 아린감, 무감각, 경련, 신경근육 마비 및 온도 민감성 - 이지만, 일부 경우에 운동 신경, 및 간혹 자율 신경계 또한 영향을 받는다.
CIPN은 흔히 첫번째 화학요법 용량에 따르며, 치료가 계속될수록 중증도가 증가하지만, 이러한 진행은 대개 치료의 완료시 안정된다. 백금계 약물은 예외이며; 이들 약물과 함께, 감각은 치료의 종료 이후에 수개월간 악화가 계속될 수 있고, CIPN은 치료후 수십년 동안 지속될 수 있다. 일부 CIPN은 비가역적인 것으로 보인다. 통증은 흔히 약물 또는 다른 치료의 도움을 받을 수 있으나, 무감각은 대개 치료에 저항력이 있다.
CIPN 관리의 중요한 것들 중 하나가 오피오이드계 약물 치료제이다. 오피오이드 치료제는 임상적 저항(clinical challenge), 예컨대 오피오이드 중독, 금단 증상, 호흡 억제, 변비, 어지럼증, 메스꺼움, 구토, 변비, 및 신체적 의존성을 나타낸다. 또한, 오피오이드 치료제의 처방은 남용 및 범죄 활동의 기회를 제공한다. 오피오이드계 치료제에 대한 대체제가 의학적 관점, 심리학적 관점, 및 법 집행 관점에서 바람직할 것이다.
CIPN은 여가, 업무 및 가족 관계를 방해하고, CIPN의 통증은 흔히 수면 및 기분 장애, 피로 및 기능적 장애를 동반한다. 2007년 미국 연구는 대부분의 환자가 CIPN에 대비하여야 한다는 충고를 듣지 못하였으며, 병태를 모니터링하는 의사들은 그것이 일상 생활에 어떻게 영향을 미치는지를 거의 문의하지 않고, 현실적인 영향, 예컨대 손재주 및 보행에 집중하고 있음을 밝혀내었다. 무엇이 병태를 야기하는지는 알려지지 않았으나, 미세소관 및 미토콘드리아 손상, 및 신경 세포 주위의 누수 혈관이 조사될 가능성들 중 일부이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "화학요법 유도 인지 기능장애 또는 손상", "CICI", "화학요법후 인지 장애(post-chemotherapy cognitive impairment)", 또는 "PCCI"는 화학요법 치료로부터 야기될 수 있는 인지 장애를 지칭한다. 화학요법을 겪은 사람 중 대략 20-30%가 어느 정도의 화학요법 후 인지 장애를 겪는다.
CICI는 암 환자에서 삶의 질 및 삶 자체에 심각하게 영향을 미칠 수 있다. CICI는 뇌병 증후군 및 착란 상태, 발작 활동, 두통, 뇌혈관계 합병증 및 뇌졸중, 시력 손실, 소뇌 기능장애, 및 척수병증을 갖는 척수 손상을 포함한 많은 방식으로 나타날 수 있다. 치료의 결과로서, 암 생존자의 일부는 화학요법의 완료 이후 수년동안 지속될 수 있는 인지 문제를 겪는다는 것이 이제 알려졌다. 인지 문제는 주의력 결함, 기억 손실, 및 혼란스러운 사고 과정을 포함한다. 최대 70%의 환자에게 그들의 인지 문제가 치료 과정 이후에도 계속된다고 보고되어 있다.
화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애의 병인은 주로 알려져있지 않지만, 산화 스트레스, 손상된 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier)(BBB), 신경염증(neuroinflammation), 감소된 신경발생 등을 포함한 일부 후보 메커니즘이 제시되어 왔다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는", "치료", "예방하는" 및 "예방"은 병태 또는 증상을 개선하거나, 병태 또는 질환의 확립을 예방하거나, 다르게는, 무엇이든 임의의 방식으로 병태 또는 질환 또는 다른 소망하지 않는 증상의 진행을 예방, 저해, 지연, 또는 반전시키는 임의의 모든 사용을 지칭한다. 따라서, 용어 "치료하는" 및 "예방하는" 등은 그것들의 가장 광범위한 문맥으로 고려되어야 한다. 예를 들어, 치료는 반드시 환자가 완전 회복까지 치료되는 것을 의미하는 것은 아니다. 마찬가지로, 본원의 문맥에서, 치료는 또한 그 범위에서 기존의 신경 손상 또는 신경병증의 반전을 포함하지만, 상기 신경 손상 또는 신경병증의 부재가 발생한 것으로 예상되는 정상 수준까지 이들의 완전한 반전을 반드시 포함하는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "신경병증 관련 병태"는 특히 말초 신경계의 뉴런에 대한 신경 손상과 적어도 부분적으로 연관된 병태를 지칭한다. 병태는 상기 손상이 특징일 수 있으며, 직접적으로 또는 간접적으로 상기 손상 또는 상기 신경 손상을 야기하는 그 자체의 결과로서 발생할 수 있다. 전형적으로, "신경병증 연관 병태"는 신경병증, 전형적으로 말초 신경병증과 일치하는 적어도 하나의 증상을 공유할 것이다. 상기 증상은 통증, 무감각을 포함한 감각의 손실, 팔다리(limb) 또는 신체 사지에서의 아린감 또는 작열감, 감각이상(parasthesia), 근육 약화, 신경근육 반사의 감소, 경련, 신경근육 마비, 및 성 기능 장애를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료 또는 요법을 위해 선택되는 인간 또는 비-인간 동물을 의미한다. 본원에 사용된 바와 같은 문구 "치료적 유효량" 및 "유효량"은 대상체에서 세포의 적어도 아집단(sub-population)에서 타당한 정도의 소망하는 치료 효과를 발생시키기에 유효한 약제의 양을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "프로드러그"는 가수분해, 산화, 또는 이와 달리 생물학적 상태(시험관내(in vitro) 또는 생체내(in vivo)) 하에서 반응하여 본 발명의 방법에 유용한 것으로 본원에 개시된 화합물을 형성할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 전형적으로 생물학적 상태 하에서의 반응에 대해 활성 화합물을 제공하도록 설계되는 한편, 프로드러그는 프로드러그로서 유사한 활성을 가질 수 있다. 프로드러그를 개시하고 있는 Goodman and Gilman(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15); T. Higuchi and V. Stella(Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the AC.S. Symposium Series); 및 Bioreversible Carriers in Drug Design(E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987)에 의한 참고문헌은 일반적으로 본원에 참고로 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 프로드러그는 수정이 모 성분에 대해 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 분해되는 방식으로 상기 성분에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그의 전형적인 예는 예를 들어 WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 및 WO 99/33792에 개시되어 있으며, 이들 각각은 이들 교시(teaching)에 대하여 참고로 본원에 포함된다. 프로드러그는 증가된 생체이용률이 특징이며, 생체내 활성 억제제로 용이하게 대사될 수 있다.
프로드러그의 예는 본원에 개시된 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니며, 생체가수분해성 모이어티(biohydrolyzable moiety), 예컨대 생체가수분해성 아미드, 생체가수분해성 에스테르, 생체가수분해성 카바메이트, 생체가수분해성 카보네이트, 생체가수분해성 우레이드, 및 생체가수분해성 포스페이트 유사체를 더 포함한다. 프로드러그의 다른 예는 NO, N02, ONO, 또는 ON02 모이어티를 포함하는, 본원에 개시된 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드러그는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)에 개시된 것들을 사용하여 제조되며, 이들의 전체 교시는 본원에 참고로 포함된다.
본원에 개시된 바와 같이, 용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 타당한 의학적 판단의 범위에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하는 용도에 적합하고, 타당한 이익/위험 비율과 적합한 염을 지칭한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al.,은 J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세하게 개시한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 비독성 산 첨가 염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산을 이용하거나 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나, 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트(borate), 부티레이트(butyrate), 캄포레이트(camphorate), 캄포설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트(dodecylsulfate), 에탄 설포네이트(ethane sulfonate), 포르메이트(formate), 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트(gluconate), 헤미설페이트(hemisulfate), 헵타노에이트, 헥사노에이트(hexanoate), 히드로아이오다이드(hydroiodide), 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트(lactobionate), 락테이트(lactate), 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트(malate), 말리에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메탄 설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트(naphthalenesulfonate), 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트(oleate), 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(pamoate), 펙티네이트(pectinate), 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트(phenylpropionate), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트(pivalate), 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 언데카노에이트(undecanoate), 발레레이트(valerate) 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(Cl-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 또한, 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절한 때에, 비독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할라이드, 히드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 적합한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 유기 용매, 예컨대 비제한적으로 알코올, 케톤, 에스테르 등에 의해 형성될 수 있는 임의의 조합물을 포함한다. 상기 염, 수화물, 용매화물 등 및 이들의 제조는 당업자에게 명백할 것이며; 예를 들어, US 6,372,778, US 6,369,086, US 6,369,087 및 US 6,372,733에 개시된 염, 수화물, 용매화물 등을 참고하기 바란다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "NAD+ 전구체"는 생리적 조건 하에서 NAD+로 결합될 수 있는 전구체 화합물을 지칭한다. 일부 예시적인 NAD+ 전구체는 비제한적으로 트립토판, 퀴놀린산, 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 및 이들의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머, 중합체 및 프로드러그를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "NAD+ 수준을 증가"는 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시킬 수 있는 임의의 수단 또는 방법을 지칭한다. 예를 들어, 하나는 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시킬 수 있는 약제의 유효량을 대상체에 투여함으로써, 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시킬 수 있다. 상기 약제의 예는 상기 논의된 바와 같고 당업자에 의해 인식될 수 있는 임의의 NAD+ 전구체, 예컨대 NMN 또는 이의 염 또는 이의 프로드러그를 포함한다. 약제의 다른 예는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 예컨대 NMNAT-1 또는 NAMPT, 또는 이의 효소 활성 단편, 또는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 또는 이의 효소 활성 단편을 포함할 수 있다.
NAD+ 수준은 NAD+ 생합성(드노보 합성(de novo synthesis) 또는 샐비지 경로(salvage pathway))에 관여하는 효소의 활성을 증가시킴으로써 증가될 수 있다. NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 예컨대 니코티네이트 포스포리보실 트랜스퍼라제 1(nicotinate phosphoribosyl transferase 1)(NPT1), 피라진아미다제(pyrazinamidase)/니코틴아미다제(nicotinamidase) 1(PNC1), 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제(nicotinic acid mononucleotide adenylyltransferase) 1(NMA1), 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제 2(NMA2), 니코틴아미드 N-메틸트랜스퍼라제(nicotinamide N-methyltransferase)(NNMT), 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(NAMPT 또는 NAMPRT), 니코티네이트(nicotinate)/니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴 트랜스퍼라제(nicotinamide mononucleotide adenylyl transferase) 1(NMNAT-1), 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴 트랜스퍼라제 2 (NMNAT-2)가 본원에 참고로 포함되는 미국특허 제7,977,049호에 개시되어 있다.
일 실시양태에서, 대상체에서 NAD+ 수준은 상기 논의된 바와 같은 NAD+ 생합성에 관여하는 효소의 단백질 또는 활성 수준을 증가시키는 약제를 대상체에 투여함으로써 증가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 상기 용도를 위한 약제는 NAD+로의 가용성 전구체(예를 들어, 트립토판, 퀴놀린산, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드, 니코틴아미드 리보사이드, 및 니코틴산), 피세틴, 퀘르세틴, 레스베라트롤, DOI, 히드록시티로솔(hydroxytyrosol), 피로로퀴놀린 퀴논(pyrroloquinoline quinone), 메트포르민, 아피제닌, 루테올린, 트리포스틴 8, 베르베린, CD38 억제제, SRT-1720, SIRTI 활성제, 화학식 I-XV 중 임의의 1종의 화합물, 또는 이들의 기능성 유도체를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 용어 "정제된"은 주어진 화합물의 순도를 지칭한다. 예를 들어, 주어진 화합물이 조성물의 주요 성분일 때, 화합물은 "정제"되어 있으며, 즉 적어도 50% w/w 순수하다. 따라서, "정제된"은 적어도 50% w/w 순도, 적어도 60% w/w 순도, 적어도 70% 순도, 적어도 80% 순도, 적어도 85% 순도, 적어도 90% 순도, 적어도 92% 순도, 적어도 94% 순도, 적어도 96% 순도, 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포괄하며, "실질적으로 순수"는 적어도 97% 순도, 적어도 98% 순도, 적어도 99% 순도, 적어도 99.5% 순도, 및 적어도 99.9% 순도를 포함한다.
본원에 개시된 바와 같은 용어 "대사물질"은 이를 필요로 하는 대상체에 투여한 이후에 생체내 형성되는 화합물을 지칭한다.
용어 "약"은 언급된 수치 값이 표준 실험 오차 내에서 변화하는 범위 부분이라는 것을 의미한다.
본원에 개시된 바와 같은 용어 "염"은 양이온 및 음이온을 포함하는 화합물을 지칭하며, 이는 양성자-수용 모이어티의 양성자화 및/또는 양성자-공여 모이어티의 탈양성자화에 의해 형성될 수 있다. 양성자-수용 모이어티의 양성자화는 생리적 음이온의 존재에 의해 전하가 균형을 이루는 양이온 종들의 형성을 야기하는 반면에, 양성자-공여 모이어티의 탈양성자화는 생리적 양이온의 존재에 의해 전하가 균형을 이루는 음이온 종들의 형성을 야기한다는 것을 주목해야 한다.
문구 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용될 수 있는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 다음을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 이용하여 형성되거나; 유기산, 예컨대 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄 술폰산(ethane sulfonic acid), 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포술폰산(camphorsulfonic acid), 라우릴 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 살리실산, 뮤콘산 등을 이용하여 형성된 산 첨가 염(acid addition salt) 또는 (2) 상기 열거된 무기산 중 임의의 것의 짝염기를 이용하여 형성된 염기 첨가 염(basic addition salt), 여기서 짝염기(conjugate base)는 Na+, K+, Mg2 +, Ca2 +, NHgR'''4-g+ 중에서 선택되는 양이온 성분을 포함하고, 여기서 R'''은 C1-3 알킬이고 g는 0, 1, 2, 3, 또는 4 중에서 선택되는 수이다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 참고는 동일한 산 첨가 염의, 본원에 정의된 바와 같은 용매 첨가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "제제" 또는 "투약 형태"는 활성 화합물의 고체 및 액체 제형 둘 다를 포함하는 것으로 의도되며, 당업자는 활성 성분이 소망하는 용량 및 약동학적 파라미터에 따라 상이한 제제로 존재할 수 있음을 인식할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "부형제"는 약제학적 조성물을 제조하는데 사용되 는 화합물을 지칭하며, 일반적으로 안전하고, 비독성이며 생물학적으로나 그외에도 바람직하지 않은 것은 아니고, 수의과 용도뿐 아니라 인간 약제학적 용도로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
다음 구조
Figure pct00001
,
에 대응하는 "니코틴아미드"는, B-복합체 비타민 니아신의 2개의 주요 형태 중 하나이다. 니아신의 다른 주요 형태는 니코틴산이다; 그러나, 본원에서 상세하게 논의된 바와 같이, 니코틴산보다는 니코틴아미드가 포유동물에서 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 생합성을 위한 주요 물질이다. 니코틴아미드는 니코틴아미드로서 알려진 것 이외에, 3-피리딘카르복사미드, 피리딘-3-카르복사미드, 니코틴산 아미드, 비타민 B3, 및 비타민 PP로도 알려져 있다. 니코틴아미드는 C6H6N2O의 분자식을 가지며, 그것의 분자량은 122.13 달톤(Dalton)이다. 니코틴아미드는 여러 공급원으로부터 상업적으로 이용 가능하다.
다음 구조
Figure pct00002
,
에 대응하는 "니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드"(NAD)는, Nampt에 의해 촉진되는 NMN으로의 니코틴아미드의 전환, 및 이어서 Nmnat에 의해 촉진되는 NAD로의 NMN의 전환으로부터 생성된다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)는 C21H27N7O14P2의 분자식 및 663.43의 분자량을 갖는다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)는 시그마 알드리치(Sigma-Aldrich)(St. Louis, Mo.)와 같은 공급원으로부터 상업적으로 이용 가능하다. 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드는 각각 NAD+ 및 NADH로 축약되는 산화 형태 및 환원 형태의 2개 형태로 존재한다.
다음 구조
Figure pct00003
,
에 대응하는 "니코틴아미드 모노뉴클레오티드"(NMN)는, NAD 생합성 경로에서 니코틴아미드로부터 생성되며, 반응은 Nampt에 의해 촉진된다. NMN은 NAD 생합성 경로에서 NAD로 더 전환되며, 반응은 Nmnat에 의해 촉진된다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 C11H15N2O8P의 분자식 및 334.22의 분자량을 갖는다. 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)는 시그마 알드리치(St. Louis, Mo.)와 같은 공급원으로부터 상업적으로 이용 가능하다.
다음 구조
Figure pct00004
,
에 대응하는 "니코틴아미드 리보사이드"(NR)는, 예를 들어 미국특허 제8, 106, 184호에 개시된 바와 같은 특징이 있으며, 이와 같이 합성된다.
"니코틴산 모노뉴클레오티드"(NaMN)는 다음 구조에 대응한다:
Figure pct00005
"니코틴산 리보사이드"(NaR)는 다음 구조에 대응한다:
Figure pct00006
다음 구조
Figure pct00007
,
에 대응하는 "5-아미노이미다졸-4-카르복사미드 리보뉴클레오티드"(AICAR)는, 아데닌 디뉴클레오티드(AMP)의 전구체이다.
II. NAD + 수준 증가는 화학요법 투여 동안 단기 및 장기 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증 및 인지 결함을 예방한다.
화학요법 및 방사선요법은 항암 치료의 중대한 요소이며, 많은 암에서 극적으로 증가된 생존율을 야기하여 왔다. 암 세포를 파괴하는데 효과적이지만, 치료에서 중요한 제한 요인은 화학요법 약제 및 방사선요법이 뇌 및 신경계를 포함하여 신체에 걸쳐 건강한 조직에 광범위한 독성을 갖는다는 사실이다. 단기간에, 이것은 괴로운 신경병증, 피로, 및 신경심리적 장애를 야기하며, 이들 모두는 공통적으로 치료 이후 수년까지 연장된다. 따라서, 화학요법 및/또는 방사선요법에 의해 야기된 신경병증 및 신경심리적 장애를 예방 및 치료하는 것은 암 환자의 삶의 질을 개선하고, 그들의 장기 건강 결과를 개선하는 것이 중대한 목표이다.
화학요법 및/또는 방사선요법 유도 NAD+ 손실은 비정상 유전자 발현, 미토콘드리아 기능, 및 감소된 대사 능력을 야기하며, 이는 암 화학요법으로부터 야기된 신경심리적 장애 및 신경병증 통증의 기본이 될 수 있다. NAD+의 이러한 감소 및 이어진 대사성 기능장애 및 후성적 기능장애는 세포 투과성 NAD+ 전구체 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)를 이용한 치료에 의해 구제될 수 있다. 본 출원인의 기초 데이터는 간단한 NMN 치료가 손상된 기억, 감소된 자발적 활동성, 및 기계적 이질통을 포함하여 안트라시클린(anthracycline) 화학요법 독소루비신에 의해 야기된 신경인지 결함을 구제한다는 것을 나타낸다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시킴으로써 화학요법 투여 동안의 단기 및 장기 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증 및 인지 결함을 예방 또는 치료하는 방법이다. 본 출원인은 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시키는 것이 단기 및 장기 화학요법 유도 말초 신경병증의 예방 또는 치료를 야기할 수 있다는 것을 발견하였다. 예로써, 본 출원인은 NAD+ 전구체(즉, NMN)를 투여하여 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시키는 것이 단기 및 장기 화학요법 유도 말초 신경병증의 예방 또는 치료를 야기할 수 있음을 입증한다.
일 실시양태에서, 화학요법 및/또는 방사선요법 투여 동안 이를 필요로 하는 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증 및 인지 결함을 예방 또는 치료하는 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 상기 약제는 NAD+ 전구체이다. 일 구체적 실시양태에서, NAD+ 전구체는 NMN 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그이다. 실시예 1 및 도 1은 NAD+ 전구체 NMN이 독소루비신에 의해 야기된 기억 장애, 비활동성 및 이질통을 치료 및 예방하는데 효과적이라는 것을 나타낸다. 도 1에 나타난 바와 같이, 단일 용량의 독소루비신은 감소된 자발적 휠 러닝, 증가된 통증, 및 감소된 단기 공간적 기억을 포함한 신경인지 결함을 야기하였다. 놀랍게도, NMN의 투여가 이들 측정치 모두에서 독소루비신의 효과를 감소시켰으며, NMN 치료가 화학요법 및/또는 방사선요법 치료에 의해 야기된 신경인지 결함을 적어도 완화시킬 수 있음을 입증하였다.
개시된 바와 같은 방법은 NAD+ 수준을 증가시키기 위한 임의의 다른 NAD+ 전구체의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 누군가는 당업자에 의해 인식된 바와 같은 임의의 다른 NAD+ 전구체를 대상체에 투여하여, 대상체에서 NAD+ 수준을 증가시킬 수 있다. 일부 예시적인 NAD+ 전구체는 트립토판, 퀴놀린산, 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN) 및 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 포함할 수 있다.
일 실시양태에서, 추가 NAD+ 전구체가 다른 공지된 NAD+ 전구체, 예를 들어 NMN의 이합체화, 올리고머화, 및 중합으로부터 형성될 수 있다.
개시된 바와 같은 방법은 또한 NAD+ 수준을 증가시키기 위한 임의의 다른 약제의 사용을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 또는 이의 효소 활성 단편, 또는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 또는 이의 효소 활성 단편이다. 예를 들어, 누군가는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 또는 이의 효소 활성 단편, 또는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 또는 이의 효소 활성 단편의 유효량을 투여함으로써 대상체에서의 NAD+ 수준을 증가시킬 수 있다.
NAD+ 생합성에 관여하는 효소는 본원에 참고로 포함되는 US 7,977,049에 개시된 바와 같은 니코티네이트 포스포리보실 트랜스퍼라제 1(NPT1), 피라진아미다제/니코틴아미다제 1(PNC1), 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제 1(NMA1), 니코틴산 모노뉴클레오티드 아데닐릴트랜스퍼라제 2(NMA2), 니코틴아미드 N-메틸트랜스퍼라제(NNMT), 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(NAMPT 또는 NAMPRT), 니코티네이트/니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴 트랜스퍼라제 1(NMNAT-1), 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴 트랜스퍼라제 2(NMNAT-2) 및 니코틴아미드 모노뉴클레오티드 아데닐릴 트랜스퍼라제 3(NMNAT-3)을 포함할 수 있다.
NAD+ 수준은 NAD+ 생합성(드노보 합성 또는 샐비지 경로)에 관여하는 효소의 활성을 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 따라서, 일 실시양태에서, 본 발명의 약제는 관련 효소의 활성을 증가시킬 수 있는 임의의 물질일 수 있다. 예를 들어, 약제는 관련 효소를 활성화시키는 것으로 당업계에 공지된 활성제 중 임의의 것일 수 있다.
NAD+ 수준을 증가시키기 위한 임의의 수단은 화학요법 및/또는 방사선요법 투여 동안의 단기 및 장기 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증 및 인지 결함을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
일 실시양태에서, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)의 증상은 작열감, 아린감("핀스 앤드 니들스(pins and needles)" 감각), 감각의 손실(압력, 접촉, 열, 또는 추위를 감지하는데 대한 무감각 또는 단지 적은 능력일 수 있음), 물건을 집거나 잡기 위해 손가락을 사용하기 어려움, 물건을 떨어뜨림, 균형잡기 어려움, 보행중 발을 헛디디거나 걸려 넘어지는 어려움, 평소보다 압력 또는 온도에 더 아픔(대부분 추위; 이를 저온 감수성이라 칭함), 근육 수축, 근육 약화, 삼키기 어려움, 변비, 소변을 참기 어려움, 혈압 변화, 반사가 감소되거나 없는 변화된 신경 전도 속도, 경련, 신경근육 마비, 및 성 기능 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 수많은 이들 증상은 또한 칼슘 신호전달 조절장애(calcium signaling dysregulation)와도 연관되어 있다.
일 실시양태에서, 상기 말초 신경병증의 전형적인 증상은 허약화, 무감각, 감각이상(비정상 감각, 예컨대 작열감, 간지럼, 따끔함 또는 아린감), 성 기능 장애, 및 팔, 손, 다리 및/또는 발에서의 통증을 포함할 수 있다. 신경병증은 또한 미토콘드리아 기능장애와 연관될 수 있다. 상기 신경병증은 감소된 에너지 수준, 즉 NAD 및 ATP의 감소된 수준을 나타낼 수 있다.
일 구체적 실시양태에서, CIPN의 증상은 촉각 및 저온 이질통, 기계적 또는 열적 통각과민, 단기 또는 장기 기억 손실, 공간 인지의 어려움, 집행 기능의 어려움, 또는 작업 기억 손실을 포함할 수 있다.
화학요법 및/또는 방사선요법 약제의 사용은 당업자에게 잘 알려져 있다.
화학요법 및/또는 방사선요법 투여 동안 대상체에서의 CIPN 및 인지 결함을 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명의 약제가 화학요법 약제의 투여와 동시에 또는 화학요법 약제의 투여 직후에, 또는 화학요법 및/또는 방사선요법이 완료된지 일정 기간 이후에 대상체에 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 약제의 치료적 유효량은 화학요법 약제와 함께 공동 투여될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약제의 치료적 유효량은 화학요법 약제의 투여 직후에 투여될 수 있다. 용어 "직후"에 대해, 우리는 대상체가 여전히 화학요법 치료 하에 있을 때, 약제가 대상체에 투여된다는 것을 의미한다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약제의 치료적 유효량은 화학요법 치료가 중단된 이후에 투여되어, 이들 약제가 화학요법 효능에 개입하거나 종양 성장을 증가시킬 가능성을 회피할 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 약제의 치료적 유효량은 장기간 계속되는 신경병증 또는 인지 문제를 가진 암 생존자에 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시킬 수 있는 약제를 포함하는 조성물 또는 제형을 개시한다. 상기 조성물 또는 제형은 부형제, 담체, 희석제, 및 등가 배지(equivalent medium) 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 매체(pharmaceutically acceptable medium); 및 본원에 개시되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 화합물을 추가로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 건강 병태 중 임의의 것의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 조성물 또는 제형을 개시한다. 상기 조성물 또는 제형은 부형제, 담체, 희석제, 및 등가 배지 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 매체; 및 본원에 개시되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 화합물을 포함한다.
III. NAD + 수준 증가는 기존의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경인지 장애를 반전시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 대상체에서의 NAD+ 수준을 증가시킴으로써 기존의 CIPN 및 인지 결함을 치료 및 반전시키는 방법이다.
화학요법 및/또는 방사선요법 투여 동안의 단기 및 장기 CIPN 및 인지 결함을 예방 또는 치료하는 것 이외에, 본 출원인은 NAD+ 수준 증가가 대상체에서의 기존의 CIPN 및 인지 결함을 또한 치료 또는 반전시킬 수 있다고 예상한다.
일 실시양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서의 기존의 CIPN 및 인지 결함을 또한 치료 또는 반전시키는 방법은 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시양태에서, 상기 약제는 상기 논의되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 임의의 NAD+ 전구체이다.
일 구체적 실시양태에서, NAD+ 전구체는 NMN 또는 이의 염, 또는 이의 프로드러그이다.
일 실시양태에서, 약제는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 또는 이의 효소 활성 단편, 또는 NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 또는 이의 효소 활성 단편이다. 효소는 상기 논의되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 효소 중 임의의 것일 수 있다.
일 구체적 실시양태에서, 효소는 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT이다.
일 실시양태에서, 약제는 또한 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제일 수 있다.
일 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
대상체에서의 기존의 CIPN 및 인지 결함을 예방 또는 치료하기 위해, 본 발명의 약제가 화학요법 약제 또는 방사선요법의 투여 이후에 대상체에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제는 화학요법 치료 또는 방사선요법 이후에 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상체에서의 NAD+의 수준을 증가시킬 수 있는 약제를 포함하는 조성물 또는 제형을 개시한다. 상기 조성물 또는 제형은 부형제, 담체, 희석제, 및 등가 배지 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 매체; 및 본원에 개시되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 화합물을 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 질환 또는 건강 병태 중 임의의 것의 치료 및/또는 예방용 의약을 제조하기 위한 조성물 또는 제형을 개시한다. 상기 조성물 또는 제형은 부형제, 담체, 희석제, 및 등가 배지 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 매체; 및 본원에 개시되거나 당업자에 의해 인식된 바와 같은 화합물을 포함한다.
IV. NAD + 증가는 통증을 치료한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 신경병증 통증을 포함한 급성 또는 만성 통증을 치료 또는 예방하기 위해 단독으로 또는 기존의 통증 치료와 조합하여 본 발명의 약제의 치료적 유효량을 투여하는 방법을 제시한다. 통증은 특정 약제에 대한 노출(예를 들어, 화학요법), 방사선, 화학물질 노출, 상처, 화상, 일광화상, 충격, 폭발적 충격, 감전사, 염증, 감염, 상처 치유, 고온, 저온, 기계적 스트레스, 수술, 신경병증 질환, 영양실조, 약물 중독, 약물 과다복용, 또는 신경병증 및/또는 통증을 야기하는 질환을 포함하나 이에 제한되지 않는 요인에 의해 유도될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약제는 진통제, 예컨대 파라세타몰, 아스피린, 이부프로펜, 또는 오피오이드와 조합하여 또는 이를 대신하여 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은 약제와의 공동 투여는 진통제의 필요량을 감소시키고/시키거나 효능을 개선하거나, 특정 진통제에 대한 필요성을 대신하기 위해 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 약제는 통증에 대한 저항을 제공하기 위해 사용된다.
V. NAD + 증가는 인지 결함을 치료하고 신경인지 기능을 개선한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 건강하거나 감염된 개체에서의 기억을 향상시키고 인지 기능을 개선하는 방법을 제시한다. 인지 기능의 비제한적인 예는 처리 속도, 집행 기능, 주의 시간 및 집중, 언어적 기억, 시각적 기억, 및 공간적 기억을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 인지 결함과 관련된 임의의 질환을 치료하는 방법을 제시한다. 일부 예시적인 질환이 하기에 열거된다. 그러나, 본 출원인은 본 발명이 당업자에 의해 인식된 바와 같은 임의의 인지 결함 질환에 적용 가능하다고 예상한다. 구체적으로, 본 발명은 인지 기능의 장애를 치료하는 방법을 제시하며, 이의 비제한적인 예는 처리 속도, 집행 기능, 주의 시간 및 집중, 언어적 기억, 시각적 기억 및 공간적 기억을 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 오염, 예컨대 공기 오염(예를 들어, PM 2.5 및 PM 10 입자), 수질 오염, 및 식품의 오염 오탁에 대한 노출에 의해 야기된 신경인지 및/또는 신경발달 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제시한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 심리적 스트레스, 예컨대 전투 임무(combat duty), 치안 유지 활동(policing) 및 외상 후 스트레스 장애를 야기할 수 있는 다른 환경에 의해 야기된 신경인지 결함 및 정신 건강 장애를 예방 및/또는 치료하는 방법을 제시한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 약물 남용 및/또는 중독을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제시한다.
본태 떨림(essential tremor)(ET)은 가장 일반적인 운동 장애이다. 그것은 느리게 진행하는 자세성 및/또는 운동성 떨림이 특징인 증후군이며, 대개 상지(upper extremities) 양측에 영향을 미친다.
파킨슨병(PD)은 도파민성 흑질 선조체 신경원의 손실과 연관된 진행성 신경퇴행 장애이다.
알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 일반적인 형태이다. 그것은 노령과 깊이 연관된 뇌의 진행성 퇴행 질환이다. 시간에 걸쳐, 상기 질환을 가진 사람들은 그들의 명확한 사고력 및 추리력, 상황 판단력, 문제 해결력, 집중력, 유용한 정보의 기억력, 그들 자체를 돌보는 능력, 및 말하기 능력을 잃는다. 수많은 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병은 뇌에서 그들의 생물학적 영향을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 개시된 다이머, 올리고머 및 중합체는 혈액-뇌 장벽(BBB)을 통과할 수 있는 유리 화합물을 방출한다.
헌팅턴병(Huntington disease)(HD)은 기저핵 및 피질에서 뉴런의 특정 부분집합에서의 세포 손실과 연관된 불치성, 성인 발병, 상염색체 우성 유전 장애이다.
운동실조는 정상적 자세 및 부드러운 운동을 유지하는데 불능인 것으로 정의된다. 신경 증상 및 징후, 예컨대 발작 및 운동 장애(예를 들어, 근육긴장이상, 무도병)가 운동실조를 동반할 수 있다.
긴장증은 분명히 깨어있는 사람에서의 외부 자극에 대한 명백한 무반응 상태이다. 뇌전증은 자발적 재발성 발작이 특징인 만성 병태로 정의되며; 발작은 일시적 과동조(hypersynchronous) 뉴런 방전과 연관된 임상 사건으로 정의된다.
신경이완제 악성 증후군(Neuroleptic malignant syndrome)(NMS)은 항정신병 약물 사용의 심각한 합병증으로 발생할 수 있는 고열, 경직, 및 자율신경 조절장애의 조합으로 지칭된다.
무도병은 흔히 패턴화되지 않은 안면 찡그림과 연관된 임의의 팔다리의 돌연적이고, 간단하며, 불규칙적이고, 비반복적인 운동이 특징인 불수의 비정상 운동(involuntary abnormal movement)이다. 임신 무도병(chorea gravidarum)(CG)은 임신 도중 발생한 무도병에 대해 주어진 용어이다.
대뇌 피질 기저핵 변성(cortical basal ganglionic degeneration)(CBGD) 임상 특징은 진행성 치매, 파킨슨증, 및 사지 실행증(limb apraxia)을 포함한다. 중추 및 말초 신경계 경로의 기능장애는 자율신경 실조증을 야기할 수 있다.
근육긴장이상은 대개 비틀림 및 반복 운동 또는 비정상적 자세를 발생시키는 지속된 근육 수축 증후군이다. 서경(writer's cramp)은 과제 특이적 국소성 이긴장증(focal dystonia)의 형태이다.
정신 지체(mental retardation)(MR)는 지적 능력이 유의미하게 제한된 병태이다. 발달 장애는 특정 사회 환경에서 예상되는 바와 같은 활동 및 역할을 수행하는 개인의 능력을 제한하는 병태를 나타낸다. 흔히, MR 및 발달 장애는 뇌 손상의 결과로서 동시에 나타난다.
신경가시세포증가증(neuroacanthocytosis)은 운동 장애, 인격 변환, 인지 저하, 축삭 신경병증, 및 발작이 특징인 진행성 신경 질환이다. 대부분의 환자는 질환의 과정 동안 일부 시점에서 말초 혈액 도말 상의 가시세포증가증을 갖는다.
펠리제우스-메르츠바하 병(Pelizaeus-Merzbacher disease)(PMD) 및 X-연결 강직 하반신 마비 2형(spastic paraplegia type 2)(SPG2)은 동일 유전자인 프로테오리피드 단백질 1(proteolipid protein 1)(PLPI) 유전자의 돌연변이에 의해 야기된 X-연결 질환의 임상 스펙트럼의 대향 단부에 있으며, 결함성 중추신경계(CNS) 수초화를 야기한다. 임상 징후는 대개 안진, 천명, 경련성 사지불완전마비, 긴장감퇴, 인지 장애, 운동실조, 떨림, 및 MRI 스캔 상의 미만성 백질뇌증의 일부 조합을 포함한다.
스틸-리처드슨-올스제브스키(Steele-Richardson-Olszewski) 증후군으로도 알려진 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy)(PSP)는 인지, 안구 운동, 및 자세에 영향을 미치는 신경퇴행성 질환이다.
선조체흑질변성(striatonigral degeneration)(SND)은 다계통 위축(multiple system atrophy)(MSA)의 징후를 나타내는 신경퇴행성 질환이다. 다른 징후는 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군(예를 들어, 자율신경 기능상실 우성) 및 산발적 올리브교소뇌위축(sporadic olivopontocerebellar degeneration)(sOPCA, 소뇌 우성)이다.
허혈성 뇌졸중은 뇌의 일부에 대한 혈액 공급의 손실로 인해 발생하며, 허혈성 캐스케이드(cascade)를 개시한다. 60 내지 90초를 초과하는 동안의 산소가 결핍되는 경우, 뇌 조직은 기능을 중단하고, 수시간 이후에 조직의 사멸, 즉 경색을 야기할 가능성이 있는 비가역적 손상을 겪을 것이다. 죽상동맥경화증은 혈류의 감소를 야기하는 혈관의 내강 협착, 관내 혈전 형성 야기, 또는 죽상경화판의 분해를 통한 작은 색전 소나기 배출에 의해 혈액 공급을 방해할 수 있다. 색전 경색증은 색전이 순환계의 다른 곳에서, 전형적으로 심방 세동(atrial fibrilation)의 결과로서 심장에서, 또는 경동맥에서 형성되었을 때 발생한다. 이들은 분리되어 뇌순환으로 들어가고, 이어서 뇌 혈관에 박혀 이를 폐색시킨다.
허혈에 의해 영향을 받은 뇌 조직 영역에서의 부행 순환(collateral circulation)으로 인해 중증도의 스펙트럼이 존재한다. 따라서, 조직의 일부분은 즉시 사멸하는 한편, 다른 부분은 손상만 입을 수 있으며, 잠재적으로 회복될 수 있다. 조직이 회복될 수 있는 허혈 구역은 허혈성 반음영부로 지칭된다.
산소 또는 글루코스가 허혈성 뇌 조직에서 고갈됨에 따라서, 고에너지 인산 화합물, 예컨대 아데닌 트리포스페이트(adenine triphosphate)(ATP)의 형성은 조직 세포 생존에 필요한 에너지 의존성 과정의 이상(failure)을 야기하지 못한다. 이는 세포 손상 및 사멸을 야기하는 일련의 상호관련된 사건을 유발한다. 이들은 미토콘드리아의 이상을 포함하고, 이는 에너지 고갈을 더 야기할 수 있으며, 아폽토시스(apoptosis)로 인한 세포 사멸을 촉발시킬 수 있다. 다른 과정은 뇌 세포에서의 전해질 불균형을 야기하는 막 이온 펌프 기능의 손실을 포함한다. 또한, 과농도에서 독성 효과를 갖는 흥분성 신경전달물질의 배출이 존재한다.
척수 손상, 또는 척수병증은 감각 및 운동성의 손실을 야기하는 척수의 장애이다. 척수 손상의 2개의 공통 유형은 외상(자동차 사고, 추락, 총격, 다이빙 사고 등), 질환(소아마비, 척추갈림증, 종양, 프리드라이히 운동실조(friedreich's ataxia) 등)이다. 기능의 손실이 있기 위해 척수가 완전히 중증이어야 하는 것은 아니라는 것을 주의하는 것이 중요하다. 사실, 척수는 척수 손상의 대부분의 경우에 온전하게 남아 있다.
두개내 손상으로도 지칭되는 뇌에 대한 외상성 손상인 외상성 뇌손상(traumatic brain injury)(TBI)은 갑작스러운 외상이 뇌 손상을 야기하였을 때 발생한다. TBI는 폐쇄성 두부 외상 또는 침투성 두부 손상으로 야기될 수 있으며, 후천적 뇌손상(acquired brain injury)(ABI)의 2개의 부분집합 중 하나 이다. 나머지 부분집합은 비-외상성 뇌손상(즉, 뇌졸중, 뇌수막염, 무산소증)이다. 손상될 수 있는 뇌 부분은 대뇌 반구, 소뇌, 및 뇌줄기를 포함한다. TBI의 증상은 뇌에 대한 손상의 정도에 따라 가벼움, 중간, 또는 중증일 수 있다. 결과는 완전한 회복에서 영구적 장애 또는 사망까지 임의의 것일 수 있다. 혼수 또한 소아의 뇌에 영향을 미칠 수 있다. TBI로부터의 손상은 뇌의 일 구역에 국한되어 집중되거나, 확산되어 뇌의 일 구역을 초과하여 관련될 수 있다. 뇌에 대한 미만성 외상은 뇌진탕(머리의 갑작스러운 운동에 반응한 뇌의 흔들림), 미만성 축삭 손상, 또는 혼수와 자주 연관된다. 국소 손상은 신경행동 징후, 편측마비 또는 다른 국소 신경 결함과 연관될 수 있다.
손상을 야기할 수 있는 뇌에 대한 다른 해(insult)는 무산소증이다. 무산소증은 조직에 충분한 혈류가 있더라도 기관의 조직에 대한 산소 공급이 부재한 병태이다. 저산소증은 산소의 완전한 부재보다는 산소 공급의 감소를 지칭하며, 허혈은 뇌 팽창의 사례에서 나타나는 바와 같은 불충분한 산소 공급이다. 충분한 산소가 없는 이들 사례 중 임의의 것에서는, 허혈성 캐스케이드로 지칭되는 생화학적 캐스케이드가 촉발되며, 뇌의 세포가 수분 내에 사멸될 수 있다. 이 유형의 손상은 익수(near-drowning) 피해자, 심장마비 환자(특히, 심장 정지로 고통받은 이들), 또는 순환(저혈량성) 쇼크로 인해 뇌에 대한 혈류의 감소를 이어서 야기하는 다른 손상으로부터의 유의미한 혈액 손실로 고통받는 사람들에서 자주 나타난다. 중증 상처 치유 또는 흡출(예를 들어, 에볼라 사이토카인 스톰 억제(Ebola cytokine storm suppression))과 함께 발생하는 바와 같은 관련 병태가 또한 개시된 약제로 치료될 수 있다.
화학요법 후 인지 장애는 기억 손실, 감소된 처리 속도, 집행 기능의 손실, 및 IQ의 전반적인 감소를 포함한 일시적 또는 장기 지속되는 신경인지 결함이 특징이다. 이들 문제들은 화학요법을 받은 환자에 광범위하게 적용될 수 있으며, 발달적으로 중요한 단계(소아기) 동안 화학요법을 받았거나 받고 있는 환자에 대해 특히 문제이다.
VI. 자발적 활동성, 무기력, 권태감 및 정신 건강 장애를 개선하기 위한 NAD + 증가
일 실시양태에서, 개시된 약제는 건강한 개체에서 자발적 육체 활동성을 증가시키는데 사용될 수 있다.
개시된 약제는 건강 상태, 감염되거나 손상된 질환 상태 하에서의 인간 또는 동물에서 육체적 체력 및 지구력을 증가시키는데 사용될 수 있다.
개시된 약제는 우울증 또는 우울증 유사 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 개시된 약제는 이를 필요로 하는 감염된 개체에서 비활동성, 무기력 및 권태감을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 비제한적인 예는 메스꺼움, 병, 손상, 외상 후 스트레스 장애, 또는 정신 건강 장애로 고통받는 환자를 포함한다.
개시된 약제는 증가된 자해의 위험을 포함한 우울증 또는 우울증 유사 증상을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
개시된 약제는 약물 남용과 같은 중독성 행동을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
개시된 약제는 언어적 및 비-언어적 의사소통을 포함한 손상된 사회성 발달을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 예에서, 개시된 약제는 심리적 및 정신적 건강 장애, 예컨대 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 실시양태에서, 개시된 약제는 화학요법 유도 비활동성, 무기력, 권태감, 및 우울증을 치료하는데 사용될 수 있다.
VII. 약제학적 제형 및 투여 경로
약제학적 제형.
개시된 약제는 일상적인 실시에 따라 선택될 종래의 담체 및 부형제를 이용하여 제형화될 수 있다. 정제는 부형제, 활택제(glidant), 필러(filler), 결합제 등을 함유할 수 있다. 수성 제형은 무균 형태로 제조되며, 경구 투여 이외의 다른 것에 의해 전달되는 것으로 의도될 때 등장성일 것이다. 모든 제형은 임의로 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)에 개시된 바와 같은 부형제를 함유할 것이다. 가능한 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트제(chelating agent), 예컨대 EDTA, 탄수화물, 예컨대 덱스트란, 히드록시알킬셀루로스, 히드록시알킬메틸셀루로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제형의 pH는 임의로 약 3 내지 약 11의 범위이나, 일상적으로 약 7 내지 10이다.
개시된 약제는 서방성(slow release) 담체, 예컨대 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 덱스트란, 히알루론산 등을 이용하여 제형화될 수 있다.
활성 성분에 대해서는 단독으로 투여되는 것이 가능하나, 약제학적 제형으로서 그것들을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 수의과 용도 및 인간 용도 둘 다에 대한 제형은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분과 함께 이에 대한 1종 이상의 허용 가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 포함한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분들과 양립 가능한 의미에서 "허용 가능"해야하며, 이의 수용체(recipient)에 대해 생리적으로 무해해야 한다.
제형은 상기 투여 경로에 적합한 것들을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 투여될 수 있으며, 약제학 업계에 잘 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co., Easton, Pa.)에서 찾아볼 수 있다. 상기 방법은 활성 성분을 1종 이상의 부성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분과 액상 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 둘 다를 균일하고 친밀하게 결합시키는 단계, 및 이어서 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의해 제조된다.
경구 투여에 적합한 개시된 약제의 제형은 별개의 단위, 예컨대 각각 소정량의 활성 성분을 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 내의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 유중수 액체 에멀전 또는 수중유 액체 에멀전으로서 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제로 제시될 수 있다. 활성 성분은 또한 덩어리(bolus), 연질약 또는 페이스트로서 제시될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 부성분과 함께, 압축 또는 몰딩(molding)에 의해 제조된다. 압축된 정제는 적합한 기계에서 활성 성분을 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태로 압축함으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 적합한 기계에서 불활성 액상 희석제로 촉촉해진 분말 활성 성분의 혼합물을 몰딩함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링되며, 임의로 제형화되어 이로부터 활성 성분의 지효성 또는 서방성(controlled release)을 제공할 수 있다.
본 발명의 에멀전의 유상 상태(oily phase)는 공지된 방식에서 공지된 성분으로 구성될 수 있다. 상기 상태는 단지 유화제(그렇지 않으면, 에멀전트(emulgent)로 알려짐)를 포함할 수 있으나, 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다의 혼합물을 바람직하게 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제가 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것 또한 바람직하다. 이와 함께, 안정제(들)를 갖거나 갖지 않는 유화제는 소위 유화 왁스(emulsifying wax)를 이루고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 소위 유화 연고 기재(emulsifying ointment base)를 이루며, 이는 유상 분산상의 크림 제형을 형성한다.
본 발명의 제형에 사용하기에 적합한 에멀전트 및 에멀전 안정제는 TweenTM 60, SpanTM 80, 세토스테아릴 알코올(cetostearyl alcohol), 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
제형에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 소망하는 미용 특성을 달성하는 것을 기본으로 한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 농도(consistency)를 갖는 비-지성, 비-염색성 및 워셔블(washable) 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 단염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예컨대 디-이소아디페이트(di-isoadipate), 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3개가 바람직한 에스테르일 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질, 예컨대 화이트 소프트 파라핀(white soft paraffin) 및/또는 액상 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
개시된 약제의 약제학적 제형은 1종 이상의 상기 화합물과 함께 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제의 조합을 포함할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 약제학적 제형은 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 경구용으로 사용될 때에는, 예를 들어 정제, 트로키(troche), 로진지(lozenge), 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)가 제조될 수 있다. 경구 용도로 의도된 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 상기 조성물은 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제(sweetening agent), 착향료, 착색제 및 방부제를 포함한 1종 이상의 약제를 함유할 수 있다. 정제의 제조에 적합한 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물로 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 락토스, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나, 미세캡슐형성(microencapsulation)을 포함한 공지된 기법에 의해 코팅되어, 위장관에서 붕괴 및 흡수를 지연시켜, 더 긴 기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연재, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 포스페이트 또는 카올린(kaolin)과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매체, 예컨대 땅콩 오일(peanut oil), 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로 제시될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 상기 부형제는 서스펜션화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파타이드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 방부제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 착향료 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀에서 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제(thickening agent), 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 기재된 바와 같은 감미제, 및 착향료가 첨가되어 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 서스펜션화제, 및 1종 이상의 방부제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시될 수 있다. 추가 부형제, 예를 들어 감미제, 착향료 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 유중수 에멀전의 형태일 수 있다. 유상 상태는 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 검, 예컨대 검 아카시아 및 검 트라가칸트, 천연 발생 포스파타이드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올리에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다. 에멀전은 또한 감미제 및 착향료를 함유한다. 시럽 및 엘릭시르제는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 상기 제형은 또한 완화제(demulcent), 방부제, 착향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 무균(sterile) 주사용 제제, 예컨대 무균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태로 있을 수 있다. 이 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제를 사용하여 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의 무균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 내의 용액이거나 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액(Ringer's solution) 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 무균 고정유가 용매 또는 서스펜션화 배지로 편리하게 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다.
담체 물질과 조합되어 단일 투약 형태를 형성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주(host) 및 특정 투여 방식에 따라 변화될 것이다. 예를 들어, 인간에 대한 경구 투여용으로 의도된 경시적 방출(time-release) 제형은 담체 물질의 적절하고 편리한 양과 함께 화합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있으며, 이는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 변화될 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도된 수성 용액은 약 30mL/hr의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생하도록 용액의 밀리리터 당 약 3 내지 500μg의 활성 성분을 함유할 수 있다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제형은 또한 안약을 포함하며, 여기서 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된다. 활성 성분은 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 및 상세하게는 약 1.5 중량%의 농도로 상기 제형에 바람직하게 존재한다.
입의 국소 투여에 적합한 제형은 착향 기반의 활성 성분, 대개 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트; 불활성 기반의 활성 성분, 예컨대 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로스와 아카시아를 포함하는 캔디; 및 적합한 액상 담체에서의 활성 성분을 포함하는 마우쓰워시(mouthwash)를 포함하는 로진지를 포함한다.
직장 투여용 조성물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함한 적합한 염기를 갖는 좌약으로 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제형은, 예를 들어 0.1 내지 500 미크론의 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 등의 입자 크기를 가지며, 이는 비도를 통한 빠른 흡입에 의하거나 입을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달한다. 적합한 제형은 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제형은 종래 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제, 예컨대 하기 개시된 바와 같이 이제까지 HCV 감염의 치료 또는 예방에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제형은 활성 성분 이외에 당업계에 적절한 것으로 알려진 담체를 함유하는 질좌약, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 거품 또는 스프레이 제형으로 제시될 수 있다.
비경구적 투여에 적합한 제형은 항산화제, 버퍼, 세균발육억제제(bacteriostat) 및 의도된 수용체의 혈액과 등장성인 제형을 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 무균 주사용 용액; 및 서스펜션화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 무균 현탁액을 포함한다.
제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 유리병(vial)으로 제시될 수 있으며, 사용 직전에 무균 액상 담체, 예를 들어, 주사용 물의 첨가만이 필요한 프리즈-드라이드(freeze-dried)(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 개시된 종류의 무균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투약 제형은 본원에서 상기 언급된 바와 같은 활성 성분의 일일 용량 또는 단위 일일 보조-용량, 또는 이의 적절한 일부를 함유하는 것일 수 있다.
성분 이외에 특히 상기 언급된 제형은 관련 유형의 문제의 제형을 가진 당업계의 종래 다른 약제를 포함할 수 있다는 것, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것이 착향료를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분과 함께 이를 위한 수의용 담체를 포함하는 수의용 조성물을 더 제시한다.
수의용 담체는 조성물의 투여 목적에 유용한 물질이며, 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 그 외에 불활성이거나 수의과 업계에서 허용 가능하며 활성 성분과 양립 가능하다. 이들 수의용 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 임의의 다른 소망하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
개시된 약제는 활성 성분으로서 본 발명의 1종 이상의 화합물을 함유하는 서방성 약제학적 제형("서방성 제형")을 형성하는데 사용되며, 활성 성분의 방출은 투여된 활성 성분을 덜 빈번하게 투여시키거나 이의 약동학적 또는 유독성 프로파일을 개선하도록 제어 및 조절된다. 비제한적인 실시예에서, 치료용 단량체의 방출 속도와 역비례하여 관련될 수 있는 개시된 올리고머 및 중합체의 크기는 크기 배제 크로마토그래피, 막을 통한 여과, 원심분리 또는 다른 방법을 사용하여 선택될 수 있다.
활성 성분의 유효량은 치료되는 병태의 적어도 하나의 본질, 독성, 화합물이 예방적으로 사용되는 것이거나(낮은 용량) 활성 바이러스성 감염에 대하여 사용되는 것인지 여부, 전달 방법, 및 약제학적 제형에 의존하며, 종래의 용량 에스컬레이션(escalation) 연구를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다. 1일 당 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg체중; 전형적으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 10 mg/kg체중; 더욱 전형적으로, 1일 당 약 0.01 내지 약 5 mg/kg체중; 가장 전형적으로, 1일 당 약 0.05 내지 약 0.5 mg/kg체중일 것으로 예상된다. 예를 들어, 대략 70 kg 체중의 성인 인간에 대한 일일 후보 용량은 1 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 5 mg 내지 500 mg의 범위일 것이고, 단일 또는 다중 용량의 형태를 취할 수 있다.
투여 경로
개시된 약제 중 1종 이상(본원에서 활성 성분으로 지칭된다)은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 코, 국부(구강 및 설하(sublingual)를 포함함), 질 및 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 진피내, 경막내 및 경막외를 포함함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용체의 병태에 따라 변화될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 발명의 화합물의 이점은 그것들이 경구적으로 생체이용 가능하며, 경구적으로 투여될 수 있다는 것이다.
다른 실시양태에서, 더 개시된 약제 중 하나는 소망하는 구역으로의 국부 적용, 경막내 투여, 개시된 약제에서 조직의 배싱(bathing), 또는 지효성 장치, 젤, 또는 매트릭스의 외과적 배치를 통해 수술 도중에 투여된다.
VIII. 선택된 예시적 실시양태( 실시예 )의 설명
다음 실시예들은 예시적 목적을 위해서만 제공되며, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제로, 본원에 나타내고 개시된 것들을 제외한 본 발명의 다양한 변형이 앞선 설명 및 다음 실시예들로부터 당업자에게 명확해질 것이며, 첨부된 청구항의 범위에 속할 것이다.
실시예 1:
NAD + 전구체 NMN은 독소루비신에 의해 야기된 기억 장애, 비활동성 및 이질통을 치료 및 예방하는데 효과적이다.
본 실시예에서, 전략은 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN)로 알려진 세포 투과성 NAD+ 전구체를 동물에 화학요법 치료 동안 투여함으로써 NAD+ 수준을 증가시키는 것이다. NMN은 신체의 모든 세포내에서 발견되는 양성 화합물이며, 핵, 세포질/골지(golgi) 및 미토콘드리아에 각각 국환된 NMNAT 효소(NMNAT1-3)에 의해 하나의 단계에서 NAD+로 전환된다. 화학요법 유도 기억 손실의 이전 조사를 고려하면[11-15, 37, 38], NMN이 일반적으로 사용되는 안트라시클린 화학요법제인 독소루비신에 의해 야기된 신경인지 결함을 개선할 수 있는지 여부가 결정된다. 예상된 바와 같이, 단일 용량의 독소루비신은 감소된 자발적 휠 러닝, 증가된 통증, 및 감소된 단기 공간적 기억을 포함한 신경인지 결함을 야기하였다(도 1). 놀랍게도, NMN의 투여는 이들 측정치 모두에서 독소루비신의 효과를 감소시켜, NMN 치료가 화학요법 치료에 의해 야기된 신경인지 결함을 완화시킬 수 있다는 우리의 가설의 증거를 제공하였다.
도 1은 수컷 스프라그-달리(Sprague-Dawley) 래트가 NMN (200 mg/kg)의 공동 투여를 갖거나 갖지 않는 독소루비신(4 mg/kg)의 단일 i.p. 주사의 24시간 전후에 음료수(500 mg/L)로의 NMN의 첨가 이전에 기준선 검사를 받았음을 나타낸다.
상기 데이터는 NAD+ 전구체 NMN이 독소루비신에 의해 야기된 기억 장애, 비활동성 및 이질통을 치료 및 예방하는데 효과적이라는 것을 제시한다.
예언적 확장에서, NAD+ 전구체는 또한 기억의 다른 파라미터, 예컨대 모리스 수중 미로(Morris water maze)에 의해 평가된 바와 같은 공간 인지 및 장기 기억; 역전 학습의 모리스 수중 미로 검사에 의해 측정된 바와 같은 집행 기능; 및 위치 검사에 매칭(matching)시킨 모리스 수중 미로에 의해 평가된 작업 기억을 개선할 것이다.
기계적 이질통 이외에, 다른 예언적 확장에서, NMN은 또한 촉각 및 열적 이질통에 대한 보호를 제공할 것이다.
예언적 확장에서, NMN은 다른 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴 또는 도세탁셀에 대한 보호를 제공할 것이다.
실시예 2
실시예 1의 결과의 확장
이 예언적 실시예에서, 우리는 상기 실험 결과를 4개의 방식으로 어떻게 확장할지 개요를 서술한다. 첫째, 우리는 화학요법 후 NMN 투여가 CIPN 및 CICI와 연관된 기존의 신경병리를 반전시키는데 효과적일 것이라고 가정한다. 둘째, 우리는 NAD+ 생합성 효소 NMNAT1 및 NMNAT3을 과발현하는 마우스가 CIPN 및 CICI와 연관된 신경병리에 대해 보호될 것이라고 가정한다. 셋째, 우리는 NMN 치료, 또는 NMNAT1 또는 NMNAT3 과발현이 화학요법 유도 세포 아폽토시스, 괴사, 노쇠, 염증, 손상된 미토콘드리아 기능, 대사성 기능장애, DNA 손상, 및 다른 신경 손상의 마커에 대한 보호를 입증할 것이라는 점을 뇌와 신경 조직의 조직학적 및 분자 특성화가 나타낼 것이라고 가정한다.
상기 실시예들에서, NAD+ 치료 화합물을 이용한 동물의 치료는 러닝 휠, 대사 케이지의 레이저 빔 브레이크(break), 및 비디오 모니터링에 의해 측정된 바와 같은 증가된 자발적 활동성을 나타낼 것이다.
실시예 3:
육체적 활동성, 운동 조정력, 체력 및 지구력을 증가시키는 NMN의 능력 검사
본 예언적 실시예에서, NAD+ 증가 약제를 이용한 그 외의 건강한 동물의 치료는 트레드밀에서의 달리기 거리, 로타로드(rotarod)를 가속하는 능력, 및 자발적 운동성을 증가시킬 것이다.
실시예 4:
외과적 신경 손상을 예방 또는 치료하는 NMN의 능력 검사
본 예언적 실시예에서, NAD+ 증가 약제를 이용한 그 외의 건강한 동물의 치료는 트레드밀에서의 달리기 거리, 로타로드(rotarod)를 가속하는 능력, 및 자발적 운동성을 증가시킬 것이다.
실시예 5:
NMN 치료, NMNAT1 및 NMNAT3 과발현 동안 뇌에서 화학요법에 대한 분자 반응 조사
본 예언적 실시예에서, 우리는 NMN이 CIPN 및 CICI에 대해 보호하는 것을 통하여 분자 경로의 상세한 특성화를 수행한다고 가정한다. 우리는 실시예 3 및 5에서와 같이 NMN 치료와 함께, 또는 NMNAT1 및 NMNAT3 형질전환 마우스에서 독소루비신을 반복하고, 하기 개시되는 분자 분석을 위한 조직을 수득하기 위해 독소루비신 1주일 후에 동물을 도태시킬 것이다. 가설적 실시예 3에서 열거된 바와 같은 NMN 치료를 위해, 우리는 형질전환 리포터(reportor) 마우스 혈통을 사용할 것이며, 이는 독소, 예컨대 화학요법에 의해 야기된 세포 노쇠를 비-침습적으로 이미지화하게 한다. 우리는 또한 실시예 5에 개시된 바와 같이 NMNAT1 및 NMNAT3 형질전환 마우스와 그것들의 WT 한배새끼(littermate)에서 독소루비신을 반복할 것이다.
미토콘드리아 기능을 갓 단리된 뇌 미토콘드리아에서 평가할 것이며, 전극(electrode)전달계 각각의 복합체의 활성을 앞선 개시[43] 및 도 3에서 나타낸 바와 같이 용존 산소 클라크형 전극에서 평가할 것이다. 전극전달계 각각의 복합체에 특이적인 물질 및 억제제를 첨가하여, 각각의 복합체의 활성을 계산하게 할 것이다. 이들 데이터는 임의의 미토콘드리아 기능장애의 본질을 정확히 찾아내는데 중요할 것이며, 우리는 우리가 기초 데이터(도 2b 및 3c) 및 최근의 간행물[17]에서 발견한 바와 같이 반전시키기 위한 NMN 또는 NMNAT3 과발현을 예상한다.
아폽토시스는 분해된 카스파제 3 및 γH2AX에 대한 웨스턴 블롯을 통해 측정할 것이다. DNA 손상 및 PARP 활성은 폴리-ADP 리보스(poly-ADP ribose)(PAR)에 대한 웨스턴 블롯에 의해 평가할 것이다. 아폽토시스의 면역조직화학 분석은 하기 개시된 바와 같이 평가할 것이다.
유전자 발현은 RNA 서열화를 사용하여 해마에서 실시하여 코딩 및 비코딩 RNA를 검출한다.
조직화학:
일부 실험에서, 마우스를 마취 하에서 4% 파라포름알데히드로 관류하고, 뇌를 제거하며, 고정 후 절단할 것이다. 상기 조직을 CIPN 및 CICI와 연관된 병리학용 조직학적 분석을 위해 준비할 것이다. 검사될 조직은 척수, 뇌, 말초 신경, 배근 신경절을 포함할 것이다. 조직을 신경발생에 대한 마커로서 Ki67, DNA 손상 및 아폽토시스에 대한 마커로서 TUNEL, 및 교세포 활성화에 대해 GFAP로 염색할 것이다.
전력 계산:
이들 연구에 대한 주요 결과는 뇌 미토콘드리아의 복합체 IV 호흡 용량일 것이다. 효과 크기 f=0.3로 가정하면, 우리는 실험당 126마리의 동물이 필요할 것이다. 우리는 후속 조직학적 분석을 위한 파라포름알데히드의 경심 관류(transcardial perfusion)를 위해 별도의 동물이 필요할 것이며, 추가적인 94마리의 동물이 필요할 것이다(f=0.35). NMN 치료, NMNAT1 및 NMNAT3 과발현에 대해, 우리는 이 목적을 위해 총 660마리의 마우스가 필요할 것이다.
우리는 NMN이 NAD+의 화학요법 유도 손실, 손상된 미토콘드리아 기능, 뉴런 독성, 세포 노쇠, 및 아폽토시스로부터 보호할 것이라 예상한다.
다른 실시양태 및 용도는 본원에 개시된 본 발명의 설명 및 실시로부터 고려하여 당업자에게 명확해질 것이다. 본 발명은 본원에 예시 및 개시된 특정 시약, 제형, 반응 조건 등에 국한되지 않지만, 다음 청구항의 범위에 있는 바와 같은 이의 변형된 형태를 포괄하는 것으로 이해된다.
실시예 6:
뉴런에 대한 외과적 손상
본 예언적 실시예에서, 마우스에 외과적 조작을 통해 신경 손상을 줄 것이다.
외과적 조작 이전에, 마우스에 i.p. 주사, 위관영양법 또는 음료수로의 첨가를 통해 NMN 및/또는 AICAR을 전달할 것이다.
여러 이질통 검사를 통해 통증을 수술후에 평가할 것이며, NMN 및/또는 AICAR 사전치료가 통증 또는 신경병증을 야기하는 신경 손상을 예방할 것으로 예상된다.
다른 예언적 실시예에서, NMN을 수술 동안 신경에 적용하고, 나중에 이질통을 평가한다. 수술 동안 NMN 방출 장치의 적용 또는 이식이 통증 또는 신경병증을 야기하는 신경 손상을 감소시키거나 예방할 것이다.
모든 저널 인용과 미국/외국 특허 및 특허 출원을 포함하여 임의의 이유로 본원에 언급된 모든 참고문헌은 본원에 참고로 상세하고 완전하게 포함된다.
참고문헌:
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Claims (114)

  1. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경병증 및/또는 통증; 및 경련, 신경근육 마비, 감각의 손실/무감각, 아린감(tingling feeling), 운동 기능의 손실, 성 기능 장애를 포함한 관련 장애를 예방, 치료하거나 이에 대한 저항력을 증가시키는 방법.
  2. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 기억, 처리 속도, 집행 기능, 주의, 집중, 및 전반적인 지능을 포함한 인지 기능을 개선하는 방법.
  3. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 인지 퇴행, 신경인지 퇴행, 또는 신경발달 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  4. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 자발적 활동성, 증가된 지구력 및 체력을 증가시키는 방법.
  5. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 비활동성, 권태감, 무기력, 및 우울감을 예방 또는 치료하는 방법.
  6. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 및 다른 정신 건강 및 심리적 장애를 예방 또는 치료하는 방법.
  7. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경 손상 및/또는 장애와 연관된 성 기능 정애를 예방 또는 치료하는 방법.
  8. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시키는 약제의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경 기능 및 운동 기능을 개선하는 방법.
  9. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 신경 독성 손상을 예방하는 약제의 유효량을, 심리적 또는 육체적 스트레스, 유해화학물질, 방사선, 충격, 폭발적 충격, 감전사, 기계적 손상, 외과적 손상, 열상, 탈진, 저산소증, 무산소증, 실혈, 뇌졸중, 염증, 자가-염증(auto-inflammation), 감염, 상처 치유, 영양실조, 약물 중독, 약물 과다복용, 또는 다른 손상을 겪거나, 상기 스트레스에 노출될 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경 독성 손상을 예방 또는 치료하는 방법.
  10. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 약제의 유효량을, 화학요법 및/또는 방사선요법을 겪은, 화학요법 및/또는 방사선요법을 겪고 있는, 또는 화학요법 및/또는 방사선요법을 겪을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(chemotherapy and/or radiotherapy-induced cognitive impairment)(CICI)와 연관된 손상인 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(chemotherapy and/or radiotherapy-induced peripheral neuropathies)(CIPN)과 연관된 손상인 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 비활동성과 연관된 손상인 방법.
  14. 제10항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 또는 다른 정신 건강/심리적 장애와 연관된 손상인 방법.
  15. 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제는 화학요법 및/또는 방사선요법 약제가 대상체에 투여되기 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여되는 방법.
  16. 제9항에 있어서,
    예방되는 신경 독성 손상이 인지 장애와 연관된 손상인 방법.
  17. 제9항에 있어서,
    예방되는 신경 독성 손상이 통증 및/또는 말초 신경병증과 연관된 손상인 방법.
  18. 제9항에 있어서,
    예방되는 신경 독성 손상이 비활동성, 무기력, 및 권태감과 연관된 손상인 방법.
  19. 제9항에 있어서,
    예방되는 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 우울증, 불안, 우울감, 외상 후 스트레스 장애 또는 다른 정신 건강/심리적 장애와 연관된 손상인 방법.
  20. 제9항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 손상 이전, 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여되는 방법.
  21. 제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학요법 및/또는 방사선요법 약제가 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 알트레타민(altretamine), 플리카마이딘(plicamydin), 클로람부실, 클로르메틴(chlormethine), 이포스파미드(ifosfamide), 멜팔란, 카르무스틴, 포테무스틴(fotemustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조신, 부설판, 다카바진, 메클로레타민, 프로카바진(procarbazine), 테모졸로미드, 티오TEPA, 우라무스틴(uramustine), 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신(vindesine), 비노렐빈(vinorelbine), 헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine), 에토포시드, 테니포시드(teniposide), 메토트렉세이트, 페메트렉시드(pemetrexed), 랄티트렉시드(raltitrexed), 클라드리빈(cladribine), 클로파라빈(clofarabine), 플루다라빈(fludarabine), 메르캅토푸린, 티오구아닌(tioguanine), 카페시타빈, 시타라빈, 풀루오로우라실, 플럭스우리딘(fluxuridine), 젬시타빈, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 아이다루비신(idarubicin), 미톡산트론, 발루비신(valrubicin), 블레오마이신, 히드록시우레아(hydroxyurea), 미토마이신, 토포테칸, 이리노테칸, 아미노레불린산(aminolevulinic acid), 메틸아미노레불리네이트(methylaminolevulinate), 포르피머 소듐(porfimer sodium), 베르테포르핀(verteporfin), 알리트레티노인, 알트레타민(altretamine), 암사크린(amsacrine), 아나그렐리드(anagrelide), 아르세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide), 아스파라기나제, 벡사로텐, 보테조밉(bortezomib), 세레콕시브(celecoxib), 데니류킨(denileukin), 디프티톡스(diftitox), 엘로티닙(erlotinib), 에스트라무스틴(estramustine), 제피티닙, 히드록시카바마이드(hydroxycarbamide), 이마티닙, 펜토스타틴(pentostatin), 마소프로콜(masoprocol), 미토테인, 페가스파가제, 트레티노인, 및/또는 직접 조사 또는 방사선 방출 동위원소의 투여를 통한 α, β 및 γ-조사, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 전구체인 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(nicotinamide mononucleotide)(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(nicotinamide riboside)(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그(prodrug)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 CD38 또는 PARP와 같은 NAD+ 소모 효소의 억제제인 방법.
  25. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 방법.
  27. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 1일 당 0.5 - 5 그램(gram) 사이의 용량으로 투여되는 방법.
  29. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인 방법.
  30. 신경 독성 손상을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  31. 신경인지 및 신경병증 쇠약을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  32. 통증, 신경병증 및 관련 장애를 예방 또는 치료하고; 통증, 신경병증 및 관련 장애에 대한 저항력을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  33. 인지 수행을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  34. 자발적 활동성, 지구력, 체력을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  35. 경련, 떨림, 발작(spasm), 마비, 신경근육 마비, 난청, 시각 장애, 미각 손실을 예방, 기량, 보행, 및 조정력의 감소를 개선 또는 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  36. 신경 손상 또는 장애와 연관된 성 기능 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  37. 신경 기능 및 운동 기능을 개선하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  38. 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  39. 제38항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상인 약제.
  40. 제38항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상인 약제.
  41. 제38항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 비활동성, 무기력 또는 권태감과 연관된 손상인 약제.
  42. 제38항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 또는 다른 심리적 장애와 연관된 손상인 약제.
  43. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 전구체인 약제.
  44. 제43항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  45. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+를 증가시키는 약제가 CD38 또는 PARP 효소와 같은 NAD+ 소모 효소의 억제제인 약제.
  46. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  47. 제46항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 약제.
  48. 제28항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 약제.
  49. 신경 손상 또는 쇠약을 예방하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  50. 개선된 신경인지 기능을 포함한 신경 기능을 개선하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  51. 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 예방하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  52. 제51항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상인 약제.
  53. 제38항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상인 약제.
  54. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 전구체인 약제.
  55. 제54항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  56. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  57. 제56항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 약제.
  58. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 약제.
  59. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 신경 독성 손상의 증상 중 1종이 감소되는 약제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 신경 독성 손상, 신경병증을 치료하거나, 신경 기능을 개선하는 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    치료되는 신경 독성 손상이 인지 장애와 연관된 손상인 방법.
  61. 제59항에 있어서,
    치료되는 신경 독성 손상이 말초 신경병증 및/또는 통증과 연관된 손상인 방법.
  62. 제59항에 있어서,
    치료되는 신경 독성 손상이 비활동성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상인 방법.
  63. 제59항에 있어서,
    치료되는 신경 독성 손상이 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 및 다른 신경심리적 장애와 연관된 손상인 방법.
  64. 대상체에서 NAD+의 수준을 증가시켜, 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상의 1종 이상의 증상이 감소되는 약제의 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상인 방법.
  66. 제64항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상인 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상의 1종 이상의 증상이 작열감, 아린감(tingling sensation), 감각의 손실, 물건을 집거나 잡기 위해 손가락을 사용하기 어려움, 물건을 떨어뜨림, 균형잡기 어려움, 보행중 발을 헛디디거나 걸려 넘어짐, 압력 또는 온도 민감성, 및 성 기능 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  68. 제64항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성이 비활동성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상인 방법.
  69. 제64항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성이 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 및 다른 정신 건강 또는 신경심리적 장애와 연관된 손상인 방법.
  70. 제59항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 전구체인 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  72. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 1일 당 0.5 - 5 그램 사이의 용량으로 투여되는 방법.
  73. 제59항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  74. 제73항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 방법.
  75. 제59항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서,
    NAD+의 수준을 증가시키는 약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 방법.
  76. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인 방법.
  77. 제59항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 경주마, 반려 애완동물 또는 가축인 방법.
  78. 대상체에서의 신경 손상을 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  79. 대상체에서의 통증을 치료하고/하거나 통증에 대한 저항을 증가시키는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  80. 대상체에서의 신경 기능을 개선하여, 인지 수행, 운동 기능, 자발적 활동성, 체력 및 지구력을 향상시키고, 통증 및 신경병증에 대한 저항을 제공하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  81. 제78항에 있어서,
    치료 또는 예방되는 신경 손상은 인지 장애와 연관된 손상인 약제.
  82. 제78항에 있어서,
    치료 또는 예방되는 신경 손상은 말초 신경병증 및/또는 통증과 연관된 손상인 약제.
  83. 제78항에 있어서,
    치료 또는 예방되는 신경 손상은 비활성, 무기력 및 권태감과 연관된 손상인 약제.
  84. 제78항에 있어서,
    치료 또는 예방되는 신경 손상은 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 손상된 정신 건강, 및 다른 신경심리적 장애와 연관된 손상인 약제.
  85. 제78항에 있어서,
    치료 또는 예방되는 신경 손상은 심리적 또는 감정적 스트레스 및 관련 장애, 예컨대 외상 후 스트레스 장애와 연관된 손상인 약제.
  86. 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  87. 제86항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상인 약제.
  88. 제86항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상인 약제.
  89. 제86항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 비활동성, 무기력 및 권태감인 약제.
  90. 제86항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 우울증, 불안, 수면 장애, 일주기성 리듬 장애, 정신 건강 장애 및 다른 신경심리적 장애인 약제.
  91. 제78항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 전구체인 약제.
  92. 제91항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  93. 제78항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  94. 제93항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 약제.
  95. 제78항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 약제.
  96. 대상체에서의 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상을 치료하는 의약을 제조하는데 사용하기 위한 NAD+의 수준을 증가시키는 약제.
  97. 제96항에 있어서,
    치료되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 인지 장애(CICI)와 연관된 손상인 약제.
  98. 제96항에 있어서,
    예방되는 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 신경 독성 손상이 화학요법 및/또는 방사선요법 유도 말초 신경병증(CIPN)과 연관된 손상인 약제.
  99. 통증 내성을 개선하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  100. 환각지(phantom limb)를 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  101. 통증 치료제, 예컨대 이부프로펜, 아스피린, 파라세타몰, 오피오이드, 및 통증의 치료를 위한 다른 통증 치료제를 이용한 치료 이전, 이와 동시에, 이와 결합하여, 그 이후, 또는 이를 대신하여 전달되는 NAD+를 증가시키는 약제.
  102. 통증 및 신경병증의 치료를 위한 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드 및 이부프로펜, 아스피린, 인도메타신, COX-2 억제제, 및 메페남산(mefenamic acid)로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-스테로이드성 항-염증제를 포함한 항-염증 치료제를 이용한 치료 이전, 이와 동시에, 이와 결합하여, 그 이후, 또는 이를 대신하여 전달되는 NAD+를 증가시키는 약제.
  103. 자발적 육체 활동성, 체력 및 지구력을 증가시키기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  104. 인지 수행을 개선하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  105. 우울증, 불안, 외상 후 스트레스 장애, 약물 남용, 및 다른 정신 건강 또는 신경심리적 장애를 치료하거나 이에 대해 보호하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  106. 당뇨병성 신경병증을 예방 또는 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  107. 약물 남용 및 중독을 예방 또는 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  108. 공기 오염, 수질 오염, 및 식품 오염을 포함한 오염에 대한 노출에 의해 야기된 신경인지 또는 신경발달 장애를 예방하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  109. 신경 및 뉴런(neuron) 손상을 예방 또는 치료하기 위해 NAD+를 증가시키는 약제.
  110. 제78항 내지 제91항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 전구체인 약제.
  111. 제110항에 있어서,
    NAD+ 전구체가 니코틴아미드 모노뉴클레오티드(NMN), 니코틴산, 니코틴아미드, 니코틴아미드 리보사이드(NR), 니코틴산 모노뉴클레오티드, 니코틴산 리보사이드, AICAR, 아데노신, 아데닌, 아데노신 모노포스페이트, 상기 것들 중 임의의 것의 유사체, 헤테로- 또는 호모-다이머, 올리고머 또는 중합체, 또는 이들의 염 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  112. 제78항 내지 제91항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소, 상기 효소의 효소 활성 단편, NAD+ 생합성에 관여하는 효소를 코딩하는 핵산, 및 상기 핵산의 효소 활성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  113. 제112항에 있어서,
    효소가 NMNAT-1, NMNAT2, NMNAT3 또는 NAMPT인 약제.
  114. 제78항 내지 제91항 및 제99항 내지 제109항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제가 NAD+ 생합성에 관여하는 효소에 대한 활성제인 약제.

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