MX2015007269A - Composiciones que comprenden vortioxetina y donepezilo. - Google Patents

Composiciones que comprenden vortioxetina y donepezilo.

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Abstract

Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden vortioxetina y donepezilo y el uso de una composición de este tipo para el tratamiento de disfunciones cognitivas.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN VORTIOXETINA Y DONEPEZILO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden vortioxetina y donepezilo y al uso de vortioxetina junto con donepezilo en el tratamiento de una disfunción cognitiva.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Algunas solicitudes de patente internacionales, que incluyen WO 03/029232 y WO 2007/144005, describen el compuesto 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina y sales farmacéuticamente aceptables de este. La OMS ha publicado desde entonces que vortioxetina es la Denominación Común Internacional (DCI) para la l-[2-(2,4-dimetilfenilsulfañil)fenil]piperazina. Previamente, se había hecho referencia a la vortioxetina en la bibliografía como LU AA21004. En septiembre de 2013, la FDA aprobó la vortioxetina para el tratamiento de un trastorno depresivo mayor con el nombre comercial Brintellix™.
La vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HTID, un agonista del receptor 5-HTIA y un agonista parcial del receptor 5-HTIB, y un inhibidor del transportador de la serotonina. Además, se ha demostrado que la vortioxetina incrementa los niveles de los neurotransmisores serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina e histamina en zonas especificas del cerebro. Se considera que todas estas actividades son relevantes desde un punto de vista clínico y que intervienen potencialmente en el mecanismo de acción del compuesto [J.Med. Chem. , 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol . , 18(supl. 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol . , 21(supl.4), S407-408, 2011; Int. J. Psychía try Clin Pract . 5, 47, 2012].
Se ha comprobado en ensayos clínicos que la vortioxetina es un tratamiento seguro y eficaz para la depresión. El 18 de julio de 2011, la revista Int . J. Neuropsychopharm . publicó en línea un artículo de los autores Alvares et al . que describía los resultados de un estudio demostrativo preliminar que tenía como objetivo evaluar la eficacia y la tolerabilidad del compuesto en pacientes con un trastorno depresivo mayor (TDM). Los resultados del estudio aleatorizado, controlado con placebo, con una duración de seis semanas y con aproximadamente 100 pacientes en cada grupo muestran que la vortioxetina difiere significativamente del placebo en el tratamiento de los síntomas de depresión y ansiedad en los pacientes con TDM. También se describe que no se observó ningún cambio relevante desde un punto de vista clínico en los resultados clínicos de laboratorio, las constantes vitales, el peso o los parámetros del ECG. Los resultados de un estudio a largo plazo también demuestran que la vortioxetina es eficaz en la prevención de la recidiva en pacientes que padecen un TDM [Eur. Neuropsychopharmacol . 21(sup. 3), S396-397, 2011] Un estudio con pacientes deprimidos de edad avanzada publicado en Int . Clin . Psychopharm. , 27, 215-227, 2012 muestra que la vortioxetina se puede utilizar para tratar disfunciones cognitivas.
La solicitud internacional publicada como WO 2009/062517 describe que la vortioxetina se puede combinar con otros tipos de principios farmacéuticamente activos tales como interferones, opiáceos, inhibidores de ECA e inhibidores de la acetilcolina-esterasa.
El efecto que pueden tener los niveles de serotonina y la activación o inhibición de los receptores de serotonina sobre los niveles de acetilcolina ha sido revisado exhaustivamente - remítase a Pharmacol Rev, 59, 360-417, 2007. En este artículo de revisión se pone de manifiesto que la influencia del sistema serotonérgico sobre la liberación de acetilcolina es extremadamente complicada y todavía queda mucho para comprenderla completamente.
La acetilcolina es un neurotransmisor que actúa en el sistema nervioso central así como también en el periférico. Se ha asociado un nivel bajo de acetilcolina con enfermedades en las que la disfunción cognitiva desempeña una función significativa tales como la enfermedad de Alzheimer. De hecho, la administración de inhibidores de la acetilcolina-esterasa constituye uno de los dos paradigmas de tratamiento principales para la enfermedad de Alzheimer. El otro paradigma de tratamiento principal consiste en la administración de memantina, un antagonista del receptor NMDA. Los tres inhibidores de acetilcolina-esterasa están aprobados actualmente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, es decir, el donepezilo, la rivastigmina y la galantamina. El donepezilo fue aprobado por primera vez por la FDA en 1996, la rivastigmina fue aprobada por primera vez por la FDA en 2000 y la galantamina fue aprobada por primera vez por la FDA en 2001.
Además de los tres inhibidores de acetilcolina-esterasa mencionados anteriormente, el compuesto tacrina ha sido aprobado previamente por la FDA. Adicionalmente, la bibliografía de patentes contiene una amplia gama de documentos que describen compuestos que actúan como inhibidores de la acetilcolina-esterasa, cuyos ejemplos incluyen WO 88/08708, WO 93/13100, W097/38993, WO 2003/082820, US 4.914.102, US 5.231.093, US 5.246.947, EP 268871, EP 298202, EP 409676, EP477903 y EP 703901.
La disfunción cognitiva desempeña una función importante en muchas enfermedades del SNC (sistema nervioso central). Estas incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular y la disfunción cognitiva asociada con la depresión, esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, abuso o enfermedad de Huntington. La disfunción cognitiva no se trata de forma adecuada con la terapia actual y la presente invención intenta proporcionar modos alternativos y más eficaces para tratar la disfunción cognitiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ha descubierto que el uso combinado del inhibidor de acetilcolina-esterasa donepezilo y la vortioxetina origina un incremento sinérgico del nivel extracelular de la acetilcolina en el cerebro.
Por consiguiente, en una realización, la presente invención se refiere a una composición que comprende vortioxetina y donepezilo.
En una realización, la invención se refiere al uso de vortioxetina y donepezilo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una disfunción cognitiva.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una disfunción cognitiva, donde el método comprende la administración combinada de vortioxetina y donepezilo a un paciente que lo necesite.
En una realización, la invención se refiere a la vortioxetina y el donepezilo para el uso combinado en un método para el tratamiento de una deficiencia cognitiva.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS En las Figuras 1A, IB y 1C se muestran las respuestas farmacodinámicas de la acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas con libertad de movimiento después de la administración combinada de vortioxetina y donepezilo.
En la Figura 1A se muestra la respuesta de la acetilcolina para 0 mg/kg de vortioxetina y 0 mg/kg de donepezilo (#); 0.3 mg/kg de donepezilo (A); o 1 mg/kg de donepezilo (¦).
En la Figura IB se muestra la respuesta de la acetilcolina para 5 mg/kg de vortioxetina y 0.3 mg/kg de donepezilo (A); y 1 mg/kg de donepezilo (¦). Se incluye el vehículo/vehículo (·) como referencia.
En la Figura 1C se muestra la respuesta de la acetilcolina para 10 mg/kg de vortioxetina y 0.3 mg/kg de donepezilo (A); y 1 mg/kg de donepezilo (¦). Se incluye el vehículo/vehículo (·) como referencia.
En las Figuras 2A y 2B se muestran las respuestas farmacodinámicas de la acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas con libertad de movimiento después de la administración combinada de vortioxetina y donepezilo.
En la Figura 2A se muestra la gráfica en donde se muestra la respuesta de la acetilcolina para 0.3 mg/kg de donepezilo y 0 mg/kg de vortioxetina (A); 5 mg/kg de vortioxetina (¦); o 10 mg/kg de vortioxetina (X). Se incluye el vehículo/vehículo (·) como referencia.
En la Figura 2B se muestra la respuesta de la acetilcolina para 1 mg/kg de donepezilo y 0 mg/kg de vortioxetina (A); 5 mg/kg de vortioxetina (¦); o 10 mg/kg de vortioxetina (X). Se incluye el vehículo/vehículo (·) como referencia.
En la Figura 3 se muestra la respuesta farmacodinámica de la acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas con libertad de movimiento después de la administración de vortioxetina. Respuesta de la acetilcolina para 0 (·), 2.5 mg/kg (A), 5 mg/kg (¦) y 10 mg/kg (X) de vortioxetina.
En las Figuras 4A, 4B y 4C se muestran las respuestas farmacodinámicas de la acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas con libertad de movimiento después de la administración combinada de vortioxetina y galantamina.
En la Figuras 4A, se muestra la respuesta de la acetilcolina para el vehículo (inyectado en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (O); y para el vehículo (inyectado en ®) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (·).
En la Figura 4B se muestra la respuesta de la acetilcolina para la galantamina con una dosis de 0.3 mg/kg (inyectada en ©) y el vehículo (inyectado en q) (D); y para la galantamina con una dosis de 1.0 mg/kg (inyectada en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (A).
En la Figura 4C se muestra la respuesta de la acetilcolina para el vehículo (inyectado en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (O); el vehículo (inyectado en ©) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (·) ; la galantamina con una dosis de 0.3 mg/kg (inyectada en F) y el vehículo (inyectado en q) (D); la galantamina con una dosis de 1.0 mg/kg (inyectada en F) y el vehículo (inyectado en Q) (Q ); la galantamina con una dosis de 0.3 mg/kg (inyectada en ©) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (A); y la galantamina con una dosis de 1.0 mg/kg (inyectada en F) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (¦).
En las Figuras 5A y 5B se muestran las respuestas farmacodinámicas de la acetilcolina en el hipocampo ventral de ratas con libertad de movimiento después de la administración combinada de vortioxetina y rivastigmina.
En la Figura 5A se muestra la respuesta de la acetilcolina para la rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg (inyectada en F) y el vehículo (inyectado en Q) (+); y para la rivastigmina con una dosis de 0.6 mg/kg (inyectada en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (x).
En la Figura 5B se muestra la respuesta de la acetilcolina para el vehículo (inyectado en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (O); el vehículo (inyectado en ©) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (·); la rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg (inyectada en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (+); la rivastigmina con una dosis de 0.6 mg/kg (inyectada en ©) y el vehículo (inyectado en Q) (x); la rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg (inyectada en ©) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (O); y la rivastigmina con una dosis de 0.6 mg/kg (inyectada en F) y la vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg (inyectada en Q) (¨) · En la Figura 6 se muestra un índice de reconocimiento obtenido a partir del reconocimiento de un objeto nuevo en ratas tratadas con vehículo; escopolamina (0.5 mg/kg); escopolamina (0.5 mg/kg) + vortioxetina (5 mg/kg); escopolamina (0.5 mg/kg) + donepezilo (0.5 mg/kg); o escopolamina (0.5 mg/kg) + vortioxetina (5 mg/kg) + donepezilo (0.5 mg/kg).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención engloba el uso de vortioxetina para el tratamiento de una disfunción cognitiva. En el contexto de la presente, el término "vortioxetina" incluye la vortioxetina como base libre y como sal farmacéuticamente aceptable. Se hace mención particular a la sal del HBr, la sal de tipo tartrato y la sal de tipo (DL)-lactato.
A continuación se representa la estructura molecular de la vortioxetina en forma de base libre.
La presente invención engloba el uso de donepezilo para el tratamiento de una disfunción cognitiva. En el contexto de la presente, el término "donepezilo" incluye el donepezilo como base libre y como sal farmacéuticamente aceptable. Se hace mención particular a la sal del HCl.
A continuación se representa la estructura molecular del donepezilo en forma de base libre.
En términos más generales, dichas sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido obtenidas a partir de ácidos que son atóxicos. Dichas sales incluyen sales obtenidas a partir de ácidos orgánicos tales como el ácido maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succinico, oxálico, bis-metilenosalicilico, metanosulfónico, etanodisulfónico, acético, propiónico, tartárico, salicilico, cítrico, glucónico, láctico, álico, mandélico, cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ácidos teofilinacéticos, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo, la 8-bromoteofilina. Dichas sales también se pueden obtener a partir de sales inorgánicas tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico.
En las solicitudes de patente internacional publicadas como WO 03/029232, WO 2007/144005 y WO 2010/094285 se describen procesos para la elaboración de vortioxetina. El donepezilo se puede adquirir fácilmente a partir de muchos proveedores comerciales.
La administración combinada de vortioxetina y donepezilo puede adoptar la forma de una administración simultánea. En esta realización, la vortioxetina y el donepezilo se administran al paciente esencialmente a la vez, ya sea como una forma de administración que comprende tanto vortioxetina como donepezilo o como formas de administración separadas, es decir, una primera forma de administración que comprende vortioxetina y una segunda forma de administración que comprende donepezilo.
Como alternativa, la administración combinada de vortioxetina y donepezilo comprende un intervalo temporal entre la administración de vortioxetina y la administración de donepezilo. En esta realización, la vortioxetina o el donepezilo se pueden administrar en primer lugar. Según ponen de manifiesto los datos que se muestran en la parte de los Ejemplos, existe un efecto sinérgico entre la vortioxetina y el donepezilo. Dicho efecto sinérgico depende de la presencia de cantidades farmacológicamente relevantes tanto de vortioxetina como de donepezilo en el cuerpo al mismo tiempo. Esto impone un limite superior al intervalo temporal que se puede establecer entre la administración de vortioxetina y la administración de donepezilo. En la práctica, es probable que el efecto sinérgico se reduzca si la administración de vortioxetina y la administración de donepezilo se separan con un intervalo superior a aproximadamente 2 semividas del primero de los dos compuestos que se han de administrar. En una realización, la administración de los dos compuestos se separa con un intervalo que corresponde a 0-1 semivida del primer compuesto que se ha de administrar. En el contexto de la presente, el término "semivida" se refiere al tiempo requerido para que el nivel en plasma de un principio farmacéuticamente activo alcance un 50% de su valor inicial.
La semivida del donepezilo en seres humanos es de aproximadamente 70 horas [xPharm : The Comprehensive Pharmacology Reference, 1-5, Elsevier, 2007].
La semivida de la vortioxetina en seres humanos es de aproximadamente 57 horas [Basic&Clin Pharm&Tox, 111, 198-205, 2012] La vortioxetina se administra habitualmente con una dosis de 1-100 mg/dia, tal como 1-50 mg/dia, tal como 5, 10, 15, 20 o 30 mg/dia.
El donepezilo se administra habitualmente con una dosis de 1-100 mg/dia, tal como 1-30 mg/dia, tal como 1, 5, 15 o 25 mg/dia.
Esta dosis diaria de vortioxetina y donepezilo se puede administrar en una porción o en dos o más porciones.
Según se demuestra en la parte de los ejemplos, la administración combinada de vortioxetina y donepezilo origina un efecto sinérgico en los niveles de acetilcolina en el cerebro. Además, la parte de los ejemplos también demuestra que la administración combinada de otros inhibidores de la acetilcolina-esterasa, tales como la galantamina y la rivastigmina, no proporciona tal efecto sinérgico. Por lo tanto, los datos muestran que la combinación de vortioxetina/donepezilo goza de propiedades que son únicas de esta combinación particular y que no comparten las combinaciones de vortioxetina y otros inhibidores de la acetilcolina-esterasa.
Este descubrimiento se ve respaldado además por el experimento que se describe en el ejemplo 5, en el cual se ha investigado el efecto del donepezilo y la vortioxetina sobre la memoria en ratas. La prueba utilizada es la prueba de reconocimiento de un objeto nuevo, que es un método reconocido para evaluar el efecto de un tratamiento determinado sobre la memoria. La prueba se basa en la tendencia natural de las ratas a explorar objetos nuevos en su entorno y cuantifica la medida en que las ratas recuerdan los objetos a los que ya han sido expuestas. En una fase de habituación, se permite que las ratas exploren el entorno de la sala de prueba y dos objetos que difieren en forma, color y textura. En la fase de prueba, uno de los objetos se intercambia, de manera que las ratas se exponen a un objeto nuevo y un objeto familiar. Se registra el tiempo transcurrido explorando el objeto nuevo y el familiar tras la administración de los compuestos de prueba. Los resultados del ejemplo 5 muestran que la vortioxetina con una dosis de 5 mg/kg no compensa la deficiencia de memoria inducida por 0.5 mg/kg de escopolamina. De forma similar, el donepezilo con una dosis de 0.5 mg/kg no compensa la deficiencia de memoria inducida por 0.5 mg/kg de escopolamina. Sin embargo, cabe destacar que cuando la vortioxetina y el donepezilo se administran conjuntamente con estas dosis subeficaces, se obtiene una mejora significativa en la memoria de las ratas. Los resultados de este modelo de comportamiento muestran que al parecer el incremento sinérgico en los niveles de acetilcolina mostrado en los ejemplos 1-4 se refleja en el comportamiento de las ratas.
La ocupación del receptor en las ratas tras la administración de vortioxetina ha sido investigada en J pharmacol Exp Ther. 340, 345-366, 2012 y Eur Neuropsychopharm, 23, 133-145, 2013. Los resultados muestran que la vortioxetina con una dosis de 5-10 mg/kg proporciona una ocupación casi completa de las dianas relevantes, tales como el transportador de la serotonina, el receptor 5-HT3 y el receptor 5-HTiB. La ocupación del transportador de la serotonina en seres humanos ha sido investigada en Basic & Clin Pharmacol &Tox, 110, 401-404, 2012. Se observó que 5, 10 y 20 mg/día proporcionan una ocupación de un 51, 63 y 90%, respectivamente. La correlación entre la concentración en plasma de donepezilo y la inhibición de la acetilcolina-esterasa ha sido investigada en Neurol, 50, 136-145, 1998. Se observó que una concentración en plasma de ~20 ng/ml origina una inhibición de ~60% y que una concentración en plasma de ~6 ng/ml origina una inhibición de un 15%. A este respecto, también cabe destacar que las secuencias activas de la acetilcolina-esterasa humana (Uniprot P22303) y de ratus norvegucus (Uniprot P37136) tienen una identidad de casi un 90%. Con estos antecedentes, y teniendo en cuenta los niveles en plasma descritos en el Ejemplo 1, se concluye que el nivel investigado de vortioxetina (5-10 mg/kg) corresponde a una dosis clínica de 5-20 mg de vortioxetina al día en seres humanos. De forma similar, la dosis investigada de 0.3 mg/kg de donepezilo corresponde a una dosis subeficaz, mientras que una dosis de 1 mg/kg corresponde a una dosis clínica de 5-25 mg al día en seres humanos.
La dosis de mantenimiento aprobada (FDA) para el donepezilo es de 10 o 23 mg al día, con 5 mg como dosis inicial. De este modo, en una realización, la invención se refiere a la administración de 1 mg o más, tal como 2 mg o más, tal como 5 mg o más, tal como 10 mg o más de donepezilo al día, combinados con vortioxetina, que se administra habitualmente con una dosis de 1, 5, 15 o 20 mg al día. Los ejemplos particulares incluyen 5-10 mg de donepezilo combinados con 5-20 mg, tales como 10 o 15 mg, de vortioxetina al día. Los ejemplos particulares incluyen 10-25 mg de donepezilo, tales como 23 mg de donepezilo, combinados con 5-20 mg, tales como 10 o 15 mg, de vortioxetina al día.
Los principios farmacéuticos activos utilizados en la presente invención, es decir, la vortioxetina y el donepezilo, se pueden administrar solos como compuestos puros o combinados con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como también con otros adyuvantes y excipientes conocidos cualesquiera de acuerdo con téenicas convencionales tales como las que se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21 edición, Hauber, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para su administración por cualquier vía adecuada, tal como la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye la vía bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye la vía subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), siendo la vía oral la preferida. Se sobreentenderá que la vía preferida puede depender del estado de salud general y la edad del sujeto que se ha de tratar, la naturaleza de la afección que se ha de tratar y el principio activo seleccionado.
Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas farmacéuticas sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas, polvos y gránulos. Cuando sea conveniente, se pueden preparar con recubrimientos.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, así como también polvos estériles que se han de reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de usarlos.
Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, aerosoles, pomadas, cremas, geles, inhaladores, parches dérmicos, implantes, etc.
Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa, o aceite de sésamo o maní. Estas soluciones acuosas deben estar debidamente tamponadas, cuando proceda, y en primer lugar se debe garantizar que el diluyente liquido sea isotónico añadiendo suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados se pueden obtener, todos ellos, fácilmente mediante téenicas estándar conocidas por los expertos en la materia.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, solución acuosa estéril y diversos disolventes orgánicos. Algunos ejemplos de portadores sólidos son lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres de alquilos inferiores de la celulosa. Los ejemplos de portadores líquidos incluyen jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el compuesto utilizado en la invención y los portadores farmacéuticos aceptables se administran después fácilmente en diversas formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración descritas.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos, donde cada una contiene una cantidad predeterminada del principio activo y las cuales pueden incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones disponibles para la administración oral pueden estar en forma de un polvo o gránulos, una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o una emulsión liquida de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se dt ^iza un portador sólido para la I administración 'bral, el preparado se puede comprimir, p. ej., introducir en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pellet, o puede estar en forma de una tableta o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar, pero normalmente estará comprendida entre 25 mg y aproximadamente 1 g.
Si se utiliza un portador liquido, el preparado puede estar en forma de un jarabe, una emulsión, una cápsula de gelatina blanda o un líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Los comprimidos se pueden preparar mezclando un principio activo con diluyentes y/o adyuvantes habituales y posteriormente comprimiendo la mezcla en una prensa convencional para formar comprimidos. Los ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden emplear cualesquiera adyuvantes o aditivos diferentes de uso común con tales fines, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los principios activos.
Convenientemente, los compuestos de la invención se administran en una forma farmacéutica unitaria que contiene vortioxetina y donepezilo, cada uno de ellos en una cantidad de aproximadamente 1-100 mg. En particular, una dosis unitaria de vortioxetina puede ser de 5, 10, 15, 20 o 25 mg. En particular, una dosis unitaria de donepezilo puede ser de 1, 2, 5, 10, 15, 20 o 25 mg.
La disfunción cognitiva incluye una reducción de las funciones cognitivas o dominios cognitivos, p. ej., la memoria de trabajo, atención y vigilancia, memoria y aprendizaje verbal, memoria y aprendizaje visual, razonamiento y resolución de problemas, p. e:·, función ejecutiva, velocidad de procesamiento y/o cognición social. En particular, la disfunción puede indicar déficits de atención, pensamiento desorganizado, pensamiento lento, dificultad de comprensión, mala concentración, deficiencia en la resolución de problemas, mala memoria, dificultades a la hora de expresar pensamientos y/o dificultades a la hora de integrar pensamientos, sentimientos y comportamiento, o dificultades a la hora de suprimir pensamientos irrelevantes. La demencia es una manifestación de la disfunción cognitiva. Las expresiones "déficits cognitivos" y "deficiencia cognitiva" se pueden utilizar como sinónimos junto con la expresión "disfunción cognitiva".
Según se ha mencionado anteriormente, la disfunción cognitiva constituye una parte importante de la manifestación clínica de una serie de enfermedades del SNC. Para algunas enfermedades del SNC, la disfunción cognitiva es la manifestación principal de la enfermedad, tal como, p. ej., la enfermedad de Alzheimer. Para otras enfermedades, tal como la depresión, la disfunción cognitiva puede formar parte de la manifestación clínica de las enfermedades, pero también es, en una medida significativa, independiente de la depresión. Se ha observado, por ejemplo, que el resultado de las escalas cognitivas y de depresión no es paralelo en ensayos clínicos respecto a los antidepresivos en pacientes deprimidos. A menudo la disfunción cognitiva persiste tras la recuperación de los síntomas de la depresión. Con estos antecedentes, se cree que la administración combinada de vortioxetina y donepezilo es útil para el tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
En una realización, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre disfunción cognitiva, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia, donde el método comprende la administración combinada de una cantidad terapéuticamente eficaz de vortioxetina y donepezilo a un paciente que lo necesite.
En una realización, la invención se refiere al uso de vortioxetina y donepezilo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre disfunción cognitiva, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
En una realización, la invención se refiere a la vortioxetina y el donepezilo para el uso combinado en un método para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre disfunción cognitiva, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creut zfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de los compuestos, tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad suficiente para curar, aliviar o detener parcialmente las manifestaciones clínicas de una enfermedad determinada y sus complicaciones en una intervención terapéutica que comprenda la administración de dichos compuestos. Una cantidad adecuada para conseguir este efecto se define como una "cantidad terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para cada fin dependerán de la gravedad de la enfermedad o lesión, así como también del peso y el estado de salud general del sujeto.
Los términos "tratamiento y "tratar", tal como se utilizan en la presente, se refieren al control y al cuidado de un paciente con el fin de combatir una afección, tal como una enfermedad o un trastorno. Se pretende que los términos incluyan toda la gama de tratamientos para una afección determinada que sufra el paciente, tales como la administración de los compuestos activos para aliviar los síntomas o las complicaciones, para ralentizar el avance de la afección y/o para curar o eliminar la afección. El paciente que se ha de tratar es preferentemente un mamífero, en particular un ser humano.
Todas las referencias, incluidas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en la presente se incorporan en su totalidad a la presente por referencia y en la misma medida que si se indicara de forma individual y especifica que cada referencia se ha de incorporar por referencia y se expusiera en su totalidad en la presente (en la mayor medida permitida por la lcy), independientemente de cualquier incorporación proporcionada por separado de documentos particulares realizada en cualquier otra sección de la presente.
Se debe interpretar que el uso de los términos "un/a" y "el/la" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. Por ejemplo, se debe sobreentender que la frase "el compuesto" se refiere a varios "compuestos" de la invención o el aspecto descrito particular, a menos que se indique lo contrario.
Se pretende que la descripción en la presente de cualquier aspecto o aspecto de la invención en la que se utilicen términos tales como "que comprende", "que tiene", "que incluye" o "que contiene", al hacer referencia a un elemento o elementos, proporcione apoyo para un aspecto o aspecto de la invención similar que "está constituido por", "está constituido esencialmente por" o "comprende sustancialmente" dicho elemento o elementos particulares, a menos que se establezca lo contrario o el contexto lo contradiga claramente (p. ej., se debe sobreentender que una composición descrita en la presente como que comprende un elemento particular también se describe como una composición que está constituida por dicho elemento, a menos que se establezca lo contrario o el contexto lo contradiga claramente).
Ejemplos La cantidad administrada de un compuesto se indica como la cantidad de la base libre correspondiente.
Ejemplo 1. Efectos de la vortioxetina y el donepezilo sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento Para los experimentos, se emplearon ratas Wistar macho adultas. Las ratas se anestesiaron antes de la operación quirúrgica. Cada animal se colocó en un marco estereotáxico (Kopf Instruments, EE. UU.) y se realizó una incisión en la parte superior del cráneo. Se implantó una sonda de microdiálisis con una superficie expuesta de 4 mm2 (membrana de poliacrilonitrilo, Brainlink, Países Bajos) en el hipocampo ventral. Las coordenadas fueron las siguientes: AP = -5.3 mm (hasta el bregma), lateral +4.8 mm (hasta la línea central), ventral -8.0 mm (hasta la duramadre), la barra incisiva se fijó a -3.3 rain [Paxinos y Watson, The ra t hrain in stereotaxic coordina tes , Academic Press, 6.a edición, Nueva York, 2008]. Las sondas se unieron al cráneo con tornillos de acero inoxidable y cemento dental. Los experimentos se iniciaron tras un día de recuperación.
Se preparó vortioxetina -HBr en 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina al 10% con una concentración de 0, 5 o 10 mg/ml. Se preparó donezepilo -HCl en agua ultrapura con una concentración de 0, 0.3 o 1.0 mg/ml. La vortioxetina se administró por via subcutánea y el donepezilo se administró por via intraperitoneal.
El día del experimento, la sonda de microdiálisis se conectó con un tubo flexible de PEER a una bomba de microperfusión (Harvard) y se realizó la perfusión con fluido cerebroespinal artificial que contenia NaCl 147 mM, KC1 3.0 mM, CaCl21.2 mM y MgCl21.2 mM con una tasa de flujo de 1.5 ml/min. Después de dos horas de preestabilización, se tomaron muestras (30 ml) y se conservaron en ácido fórmico 20 mM y un 0.04% de ácido ascórbico (10 m?).
La concentración de acetilcolina en las muestras se determinó mediante HLPC dotada de espectrometría de masas tándem (MS/MS) para la detección utilizando acetil-b- metilcolina como patrón interno. La separación cromatográfica se llevó a cabo en una columna Phenomenex Synergi Max-RP de fase inversa (2.0 x 150 mm, tamaño de partícula de 4 pm) a 50 °C. Los componentes se separaron utilizando un flujo isocrático de eluyente A (acetato de amonio 20 mM, 5% de acetonitrilo y 0.3% de ácido trifluoroacético) con una tasa de flujo de 0.25 ml/min.
Los análisis de MS se llevaron a cabo utilizando un sistema de MS/MS API 3000 constituido por un detector de MS/MS API 3000 y una interfaz Turbo Ion Spray. Las adquisiciones se llevaron a cabo en un modo de ionización positivo con un voltaje de nebulización para la ionización fijado a 4.5 kV y una temperatura de la sonda fijada a 550 °C. El instrumento se operó en un modo de monitorización de reacción múltiple.
La media de tres muestras previas a la administración se fijó a un 100%. Si las muestras relativas eran < 50% o > 150%, se consideraron atípicas y no se utilizaron para el cálculo de la línea base. Todas las muestras posteriores a la administración se expresaron como un porcentaje del nivel basal para el mismo sujeto. Los efectos del tratamiento y el tiempo se compararon utilizando una ANOVA de dos vías para medidas repetidas seguida de una prueba post-hoc de Student-Newman-Keuls. La significancia se definió como p < 0.05.
Se expusieron grupos de cinco animales a combinaciones de vortioxetina (vehículo, 5 mg/kg y 10 mg/kg se) y donepezilo (vehículo, 0.3 mg/g y 1 mg/kg ip) administrados simultáneamente. Los datos se representan en las figuras 1A-C y 2A-B.
Además, se tomaron muestras de sangre de cada animal para medir el nivel en plasma de los principios activos. La tabla 1 siguiente representa los resultados.
Los datos de la tabla anterior muestran que los animales fueron expuestos, en efecto, a los dos principios activos y que se detectaron niveles coherentes a lo largo de los experimentos.
Los datos obtenidos para los niveles de acetilcolina en el hipocampo ventral y representados en las figuras 1A-C y 2A-B muestran que los niveles de acetilcolina para 10 mg/kg de vortioxetina y 1 mg/kg de donepezilo se incrementaron significativamente en comparación con los niveles de acetilcolina en cualquier otro tratamiento. Los datos también muestran que los niveles de acetilcolina para 5 mg/kg de vortioxetina y 1 mg/kg de donepezilo se incrementaron significativamente en comparación con los niveles de acetilcolina para cualquier nivel de vortioxetina con 0 y 0.3 mg/kg de donepezilo. Los datos también muestran que la administración de donepezilo con una dosis de 1 mg/kg y vehículo incrementa significativamente los niveles de acetilcolina en comparación con el tratamiento de vehículo + vehículo.
Ejemplo 2. Efecto de la vortioxetina sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento Este experimento se llevó a cabo esencialmente como se ha descrito en el Ejemplo 1. Los parámetros analíticos se modificaron ligeramente como se indica a continuación. La separación cro atográfica se llevó a cabo en una columna analítica de 150 x 2.00 mm (4 pm) de fase inversa (Phenomenex Synergy MAX-RP, Bester) protegida con una precolumna de 4 x 2.0 mm (Phenomenex Synergy MAX-RP AJO-6073, Bester), ambas mantenidas a una temperatura de 30 °C. La fase móvil (isocrática) estaba constituida por agua/acetonitrilo (ACN) y ácido trifluoroacético (TFA) (agua:ACN:TFA = 95.0:5:0.1% v/v/v) con una tasa de flujo de 0.200 ml/min.
Los análisis de MS se llevaron a cabo utilizando un sistema de MS/MS API 3000 constituido por un detector de MS/MS API 3000 y una interfaz Turbo Ion Spray (ambos de Applied Biosystems, Países Bajos). Las adquisiciones se llevaron a cabo en un modo de ionización positivo con un voltaje de nebulización iónica fijado a 5.5 kV y una temperatura de la sonda de 450 °C.
Se expusieron grupos de cinco animales a la vortioxetina (vehículo, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg y 10 mg/kg se). Los datos se representan en la figura 3.
Los resultados obtenidos en los Ejemplos 1 y 2 establecen claramente que los niveles extracelulares de acetilcolina obtenidos como resultado de la administración combinada de vortioxetina y donepezilo son significativamente superiores a los niveles obtenidos tras la administración individual de vortioxetina y donepezilo. Es decir, se ha demostrado que se produce un efecto sinérgico sobre los niveles de acetilcolina entre la vortioxetina y el donepezilo.
Un efecto sinérgico entre dos compuestos farmacéuticamente activos se puede explotar al menos de dos maneras. Las dosis aplicadas normalmente en un monotratamiento utilizando los dos compuestos farmacéuticamente activos se pueden mantener en un tratamiento combinado y se puede conseguir un efecto clínico más prolongado de lo esperado. Como alternativa, se pueden aplicar dosis inferiores a las aplicadas normalmente en el monotratamiento que emplea los dos compuestos farmacéuticamente activos, para cada uno de los compuestos o para ambos, con el fin de mantener el efecto clínico, pero con una exposición al fármaco menor. Una exposición al fármaco menor puede resultar beneficiosa ya que cabe esperar que los efectos adversos se incrementen al incrementar las cargas de fármaco.
Ejemplo 3. Efectos de la vortioxetina y la galantamina sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento En estos experimentos, se emplearon ratas Sprague Dawlcy macho adultas. Las ratas se anestesiaron antes de la operación quirúrgica. Los animales se colocaron en un marco estereotáxico (Kopf Instruments, EE. UU .) y se les implantaron cánulas guía CMA12 (CMA Microdialysis, Suecia) que tenían como diana el hipocampo ventral. Las coordenadas para las puntas de las sondas fueron las siguientes: AP = -5.3 mm hasta el bregma, lateral (ML) = -4.8 mm hasta la línea central y ventral = -8.0 mm hasta la duramadre (Paxinos y Watson).
La galantamina, cuyo nombre químico es (4aS, 6R, 8aS) -4a,5,9,10,11,12-hexahidro-3-metoxi-ll-metil-6íf-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol, se administró como la sal del HBr. La vortioxetina se administró como la sal del HBr. La vortioxetina y la galantamina se prepararon en solución salina al 0.9%. La vortioxetina se administró por vía subcutánea con una dosis de 10 mg/kg y la galantamina se administró por vía subcutánea con una dosis de 0.3 mg/kg y 1.0 mg/kg.
El día antes del experimento, se insertó una sonda de microdiálisis (CMA/12, 4 m , PAES, MWKO 100 kDa) en la cánula guia respectiva en las ratas despiertas. Las sondas perfundieron con una tasa de flujo constante de 1 ml/min con fluido cerebroespinal artificial estéril que contenia NaCl 148 mM, KC1 4 mM, MgCl20.8 mM, CaCl21.4 M, Na2HP04 1.2 mM, NaH2P040.3 mM, pH 7.2. El día del experimento, se tomaron muestras en intervalos de 30 min antes de la administración para definir la linea base. Los datos se presentan como el porcentaje de linea base para el mismo animal. La significancia se define como p < 0.05. Los animales recibieron tratamientos de acuerdo con el protocolo experimental y se tomaron muestras en intervalos de 30 minutos.
La concentración de acetilcolina en las muestras se determinó utilizando un sistema de HPLC Waters Acquity con una columna Sunshell RP-Aqua 2.1x100 mm, de partículas de 2.6 mm acoplada a un espectrómetro de masas de cuadrupolo triple Waters Quattro Premier XE que operaba en el modo MS/MS. Los componentes se separaron utilizando un flujo isocrático de eluyente A (acetato de amonio 100 mM en agua milliQ) .
Se expusieron grupos de 6-8 animales a combinaciones de vortioxetina (vehículo y 10 mg/kg) y galantamina (vehículo, 0.3 mg/g y 1.0 mg/kg). La inyección de galantamina se realizó 60 minutos antes de la inyección de vortioxetina. Los datos obtenidos se representan en las figuras 4A-4C.
Los datos muestran que la administración de galantamina con una dosis de 0.3 y 1.0 mg/kg origina un incremento significativo y dependiente de la dosis en los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento. Los datos también muestran que la administración de vortioxetina con una dosis de 10 mg/kg origina un incremento significativo en los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento. Esos resultados concuerdan con las observaciones del ejemplo 2. Los datos también muestran que la administración de galantamina con una dosis de 0.3 o 1.0 mg/kg combinada con vortioxetina no origina ningún incremento significativo en los niveles de acetilcolina en comparación con la administración de galantamina en cualquier nivel junto con vehículo. De hecho, los valores numéricos de los niveles de acetilcolina son inferiores para la administración combinada de galantamina en cualquier nivel y vortioxetina en comparación con la administración de galantamina en cualquier nivel y vehículo. Cabe destacar que los resultados del ejemplo 3 muestran que la administración combinada de vortioxetina y galantamina no ejerce ningún efecto sinérgico sobre los niveles de acetilcolina.
Ejemplo 4. Efectos de la vortioxetina y la rivastigmina sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento El ejemplo 4 se llevó a cabo de un modo esencialmente similar al ejemplo 3, excepto por los compuestos de prueba. La rivastigmina se preparó en solución salina al 0.9% y se administró por vía subcutánea con una dosis de 0.2 mg/kg y 0.6 mg/kg. La rivastigmina, cuyo nombre químico es carbamato de () -Af-etil-N-metil-3[1-(dimetilamino)etil]fenilo, se administró como la sal de tipo tartrato.
Los datos obtenidos se representan en las figuras 5A-5B y la figura 4A para las pruebas de vehículo-vehículo.
Los datos muestran que la administración de rivastigmina con una dosis de 0.2 y 0.6 mg/kg incrementa significativamente y de un modo dependiente de la dosis los niveles de acetilcolina. Los datos también muestran que la administración combinada de vortioxetina y rivastigmina con una dosis de 0.6 mg/kg no origina ningún incremento en los niveles de acetilcolina en comparación con la administración de rivastigmina y vehículo. Los datos muestran que la administración combinada de rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg y vortioxetina origina un nivel significativamente superior de acetilcolina en comparación con la administración de rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg y vehículo. Los datos muestran que la suma de los niveles de acetilcolina tras la administración de vortioxetina + vehículo y rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg + vehículo no difiere de los niveles de acetilcolina tras la administración combinada de rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg y vortioxetina. Esto muestra que la administración combinada de vortioxetina y rivastigmina con una dosis de 0.2 mg/kg origina un efecto aditivo sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo de ratas con libertad de movimiento. Cabe destacar que los datos muestran que la administración combinada de galantamina y vortioxetina no origina ningún efecto sinérgico sobre los niveles de acetilcolina en el hipocampo.
Ejemplo 5. Efectos del donepezilo y la vortioxetina sobre la memoria episódica a corto plazo en ratas Se utilizó la tarea de reconocimiento de un objeto nuevo (ÑOR, por sus siglas en inglés) para evaluar el efecto de la vortioxetina y el donepezilo, solos o combinados, sobre la memoria de ratas con un deterioro de la memoria inducido con escopolamina. Se emplearon ratas Sprague-Dawlcy.
El dia 1 y el dia 2 del experimento, las ratas recibieron dos sesiones de habituación al entorno de la sala de prueba que incluía dos objetos (objetos familiares). Cada sesión duró 6 minutos. Las ratas que no exploraron los objetos o las ratas que presentaron una preferencia natural por un objeto respecto al otro se excluyeron del ensayo. El día de la prueba, cinco grupos de ratas recibieron una tercera prueba de habituación (ensayo de familiarización) tras la cual se retiraron del aparato de prueba y uno de los objetos se reemplazó con un objeto nuevo. Cuatro horas después, se volvieron a colocar las ratas en el aparato de prueba (fase de prueba) y se registró el tiempo empleado explorando el objeto familiar y el nuevo.
Los cinco grupos de ratas se trataron con vehículo, escopolamina, vortioxetina, donepezilo y vortioxetina + donepezilo por vía intraperitoneal como se indica a continuación. Los números entre paréntesis indican el número de ratas en cada grupo.
La figura 6 representa la exploración del objeto nuevo mediante el indice de reconocimiento (IR), que se define como donde N es el tiempo que pasa con el objeto nuevo y F es el tiempo que pasa con el objeto familiar.
Los datos muestran que el IR para los grupos 2, 3 y 4 es significativamente (p < 0.001) inferior al IR para el grupo 1, y que el IR para el grupo 5 es significativamente (p < 0.05) superior al IR para cualquiera de los grupos 2, 3 y 4. Esto muestra que la escopolamina deteriora la memoria a corto plazo en ratas y que ni la vortioxetina con una dosis de 5 mg/kg ni el donepezilo con una dosis de 0.5 mg/kg son capaces de invertir este deterioro, Por el contrario, el efecto combinado de la vortioxetina con una dosis de 5 mg/kg y el donepezilo con una dosis de 0 5 mg/kg invierte el deterioro de la memoria inducido por la escopolamina.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende vortioxetina y donepezilo junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende 5-25 mg de donepezilo .
3. La composición de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende 5-20 mg de vortioxetina.
4. El uso de vortioxetina y donepezilo para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre disfunción cognitiva, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
5. El uso de conformidad con la reivindicación 4, donde dicho medicamento comprende 5-25 mg de donepezilo.
6. El uso de conformidad con la reivindicación 4 o 5, donde dicho medicamento comprende 5-20 mg de vortioxetina.
7. La vortioxetina y el donepezilo para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre disfunción cognitiva, demencia en la enfermedad de Alzheimer, demencia vascular, demencia en la enfermedad de Pick, demencia en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, demencia en la enfermedad de Huntington, demencia en la enfermedad de Parkinson, demencia en el V1H (virus de la inmunodeficiencia humana), demencia en personas con adicciones (alcohol o drogas), DCL (deterioro cognitivo leve), disfunción cognitiva asociada con la depresión y disfunción cognitiva asociada con la esquizofrenia.
8. La vortioxetina de conformidad con la reivindicación 7, donde dicho donepezilo es entre 5 y 25 mg de donepezilo.
9. La vortioxetina de conformidad con la reivindicación 7 u 8, donde dicha vortioxetina es entre 5 y 20 mg de vortioxetina.
MX2015007269A 2012-12-13 2013-12-12 Composición sinérgica que comprende vortioxetina y donepezilo para incrementar los niveles de acetilcolina en el cerebro, y el uso de la misma en el tratamiento de una disfunción cognitiva. MX362886B (es)

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