CN104853755A - 包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物 - Google Patents

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Abstract

提供了包含沃替西汀和多奈哌齐的药物组合物以及这样的组合物用于治疗认知功能障碍的用途。

Description

包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物
技术领域
本发明涉及包含沃替西汀和多奈哌齐的药物组合物并且涉及沃替西汀连同多奈哌齐在治疗认知功能障碍中的用途。
背景
包括WO 03/029232和WO 2007/144005在内的国际专利申请披露了化合物1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪及其药学上可接受的盐。WHO曾经公布沃替西汀是1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪的推荐的国际非专有名称(INN)。沃替西汀从前在文献中被称为LU AA21004。2013年9月，FDA批准沃替西汀在商品名BrintellixTM下用于治疗重性抑郁障碍。
沃替西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受体的拮抗剂，是5-HT1A受体的激动剂和5-HT1B受体的部分激动剂并且是血清素转运体抑制剂。另外，已经证明沃替西汀在脑的特定区域中增强神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱以及组胺的水平。所有这些活性被认为是临床相关的并且可能涉及该化合物的作用机制[J.Med.Chem.(《药物化学杂志》)，54，3206-3221，2011；Eur.Neuropshycopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)，18(增刊4)，S321，2008；《欧洲神经精神药理学》，21(增刊4)，S407-408，2011；Int.J.Psychiatry Clin Pract.(《精神病学与临床实践国际杂志》)5，47，2012]。
在临床试验中已经显示沃替西汀是一种用于抑郁的安全且有效的治疗。一篇阿尔瓦雷斯(Alvares)等人创作出版的论文报道了一项概念验证研究的结果，该研究在患有重性抑郁障碍(MDD)的患者中评估该化合物的疗效和耐受性，该论文通过2011年7月18日的《国际神经精神药理学杂志》(Int.J.Neuropsychopharm.)是在线可得到的。来自这一在每组中具有大约100位患者的为时六周、随机的、以安慰剂为对照的研究的结果显示，沃替西汀与安慰剂在治疗患有MDD的患者的抑郁和焦虑症状中区别显著。还报道了，在临床实验室结果、生命体征、体重或ECG参数中未见到临床上相关的变化。来自一项长期研究的结果还显示，沃替西汀可有效预防患有MDD的患者的复发[Eur.Neuropsychopharmacol.(《欧洲神经精神药理学》)21(增刊3)，S396-397，2011]。在《国际临床精神药理学杂志》(Int.Clin.Psychopharm.，27，215-227，2012)中报道的关于老年抑郁患者的研究显示，沃替西汀可以用来治疗认知功能障碍。
以WO 2009/062517公开的国际申请披露，沃替西汀可以与其他类型的药学活性成分组合，例如干扰素(interferone)、阿片类、ACE抑制剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。
已经广泛评述了血清素水平和血清素受体的激活或抑制可能对乙酰胆碱水平具有影响-参见《药理学评论》(Pharmacol Rev，59，360-417，2007)。该评论认为血清素系统对乙酰胆碱释放的影响是极其复杂的并且远远未被了解。
乙酰胆碱是作用于中枢神经系统以及周围神经系统的神经递质。低水平的乙酰胆碱与其中认知功能障碍起重要作用的疾病(如阿尔茨海默病)相关。事实上，给予乙酰胆碱酯酶抑制剂是阿尔茨海默病的两种主要治疗范例之一。另一种治疗范例是给予美金刚，其为NMDA受体拮抗剂。目前批准了用于治疗阿尔茨海默病的三种乙酰胆碱酯酶抑制剂，即多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。多奈哌齐首次于1996年由FDA批准；利凡斯的明首次于2000年由FDA批准；并且加兰他敏首次于2001年由FDA批准。
除了三种上述乙酰胆碱酯酶抑制剂之外，先前由FDA批准了化合物他克林。此外，专利文献含有披露用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的化合物的诸多文件，这些文件的实例包括WO 88/08708、WO 93/13100、WO 97/38993、WO 2003/082820、US 4,914,102、US 5,231,093、US 5,246,947、EP 268871、EP 298202、EP 409676、EP477903和EP 703901。
认知功能障碍在许多CNS(中枢神经系统)疾病中起重要作用。这包括例如，阿尔茨海默病、血管性痴呆、以及抑郁症相关认知功能障碍、精神分裂症、帕金森病、滥用或亨廷顿病。以当前的治疗尚未充分解决认知功能障碍，于是本发明力图提供替代的并且更有效的治疗认知功能障碍的途径。
发明概述
本发明人已经发现，乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐和沃替西汀的合并使用引起脑中的乙酰胆碱的细胞外水平的协同增加。
因此，在一个实施例中，本发明涉及一种包含沃替西汀和多奈哌齐的组合物。
在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐在用于制造治疗认知功能障碍的药剂中的用途。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗认知功能障碍的方法，该方法包括向对其有需要的患者联合给予沃替西汀和多奈哌齐。
在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐，用于在治疗认知损害的方法中的联合使用。
附图
图1：在联合给予沃替西汀和多奈哌齐之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反应。图1A：在0mg/kg沃替西汀和0mg/kg多奈哌齐(●)；0.3mg/kg多奈哌齐(▲)；或1mg/kg多奈哌齐(■)时的乙酰胆碱反应。图1B：在5mg/kg沃替西汀和0.3mg/kg多奈哌齐(▲)；以及1mg/kg多奈哌齐(■)时的乙酰胆碱反应。载体/载体(●)被包括在内用作参考。图1C：在10mg/kg沃替西汀和0.3mg/kg多奈哌齐(▲)；以及1mg/kg多奈哌齐(■)时的乙酰胆碱反应。载体/载体(●)被包括在内用作参考。
图2：在联合给予沃替西汀和多奈哌齐之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反应。
图2A：在0.3mg/kg多奈哌齐和0mg/kg沃替西汀(▲)；5mg/kg沃替西汀(■)；或10mg/kg沃替西汀(×)时的乙酰胆碱反应。载体/载体(●)被包括在内用作参考。图2B：在1mg/kg多奈哌齐和0mg/kg沃替西汀(▲)；5mg/kg沃替西汀(■)；或10mg/kg沃替西汀(×)时的乙酰胆碱反应。载体/载体(●)被包括在内用作参考。
图3：在给予沃替西汀之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反应。在0(●)、2.5mg/kg(▲)、5mg/kg(■)和10mg/kg(×)沃替西汀时的乙酰胆碱反应。
图4：在联合给予沃替西汀和加兰他敏(galantaine)之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反应。图4a：在载体(以①注射)和载体(以注射)(○)；以及载体(以①注射)和10mg/kg的沃替西汀(以注射)(●)时的乙酰胆碱反应。图4b：在0.3mg/kg加兰他敏(以①注射)和载体(以注射)(Δ)；以及1.0mg/kg加兰他敏(以①注射)和载体(以注射)(▲)时的乙酰胆碱反应。图4C：在载体(以①注射)和载体(以注射)(○)；载体(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(●)；0.3mg/kg加兰他敏(以①注射)和载体(以注射)(Δ)；1.0mg/kg加兰他敏((以①注射)和载体(以注射)(□)；0.3mg/kg加兰他敏(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(▲)；以及1.0mg/kg加兰他敏(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(■)时的乙酰胆碱反应。
图5：在联合给予沃替西汀和利凡斯的明之后在自由活动大鼠的腹侧海马中的药效学乙酰胆碱反应。图5a：在0.2mg/kg利凡斯的明(以①注射)和载体(以注射)(+)；以及0.6mg/kg利凡斯的明(以①注射)和载体(以注射)(x)时的乙酰胆碱反应。图5b：在载体(以①注射)和载体(以注射)(○)；载体(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(●)；0.2mg/kg利凡斯的明(以①注射)和载体(以注射)(+)；0.6mg/kg利凡斯的明((以①注射)和载体(以注射)(x)；0.2mg/kg利凡斯的明(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(◇)；以及0.6mg/kg利凡斯的明(以①注射)和10mg/kg沃替西汀(以注射)(◆)时的乙酰胆碱反应。
图6：从用载体；东莨菪碱(0.5mg/kg)；东莨菪碱(0.5mg/kg)+沃替西汀(5mg/kg)；东莨菪碱(0.5mg/kg)+多奈哌齐(0.5mg/kg)；或东莨菪碱(0.5mg/kg)+沃替西汀(5mg/kg)+多奈哌齐(0.5mg/kg)治疗的大鼠中的新物体识别获得的识别指数。
发明详细说明
本发明涵盖沃替西汀用于治疗认知功能障碍的用途。在本发明上下文中，“沃替西汀”包括作为游离碱和作为药学上可接受的盐的沃替西汀。特别提及的是HBr盐、酒石酸盐(tatrate)和(DL)乳酸盐。
沃替西汀游离碱的分子结构描绘如下。
本发明涵盖多奈哌齐用于治疗认知功能障碍的用途。在本发明上下文中，“多奈哌齐”包括作为游离碱和作为药学上可接受的盐的多奈哌齐。特别提及的是HCl盐。
多奈哌齐游离碱的分子结构描绘如下。
在更通用的术语中，所述药学上可接受的盐是无毒性酸的酸加成盐。所述盐包括从有机酸制成的盐，所述有机酸例如马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、亚甲基双水杨酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、茶碱乙酸、以及8-卤代茶碱，例如8-溴茶碱。所述盐也可以从无机盐制成，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸。
用于制造沃替西汀的方法披露于以WO 03/029232，WO 2007/144005和WO 2010/094285公开的国际专利申请中。多奈哌齐可容易地从许多商业供应商获得。
沃替西汀和多奈哌齐的联合给药可采取同时给药的形式。在这个实施例中，沃替西汀和多奈哌齐基本上在相同的时间给予患者，其所处形式为包含沃替西汀和多奈哌齐两者的给药形式，或者其所处形式为分开给药形式，即，包含沃替西汀的第一给药形式以及包含多奈哌齐的第二给药形式。
可替代地，沃替西汀和多奈哌齐的联合给药包括在给予沃替西汀与给予多奈哌齐之间的时间间隙(time gab)。在这个实施例中，可以首先给予沃替西汀或多奈哌齐。正如在实例部分中所示的数据证明，在沃替西汀与多奈哌齐之间具有协同效应。所述协同效应取决于药理学相关量的沃替西汀和多奈哌齐两者同时在体内的存在。这对可在给予沃替西汀与给予多奈哌齐之间的时间间隙赋予了上限。实际上，如果以待给予的两种化合物的第一者的大于约2个半衰期将给予沃替西汀与给予多奈哌齐间隔开，则该协同效应很有可能降低。在一个实施例中，以有待给予的第一种化合物的0-1个半衰期将这两种化合物的给予间隔开。在本发明上下文中，“半衰期”是药学上可接受的活性成分的血浆水平达到其初始值的50％所需要的时间。
多奈哌齐在人体中的半衰期大约是70小时[《全面系统的药理学参考工具书》(xPharm：The Comprehensive Pharmacology Reference)，1-5，爱思唯尔出版公司(Elsevier)，2007]。
沃替西汀在在人体中的半衰期大约是57小时[《临床药理学和毒理学基础》(Basic&Clin Pharm&Tox)，111，198-205，2012]。
一般以1-100mg/天，如1-50mg/天，如5、10、15、20或30mg/天给予沃替西汀。
一般以1-100mg/天，如1-30mg/天，如1、5、15或25mg/天给予多奈哌齐。
可以一个部分或以两个或更多个部分给予沃替西汀和多奈哌齐的每日剂量。
正如在实例部分中证明，沃替西汀和多奈哌齐的联合给药在脑中对乙酰胆碱水平产生协同效应。而且，实例部分还证明，其他乙酰胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏和利凡斯的明的联合给药并不产生这样的协同效应。因此这些数据表明，沃替西汀/多奈哌齐的联合被赋予了针对这种特定联合的独特的并且并非沃替西汀与其他乙酰胆碱酯酶抑制剂联合所共有的特性。
这一发现进一步由实例5中报道的实验得到支持，其中研究了多奈哌齐和沃替西汀对大鼠记忆的影响。所用的试验是新物体识别试验，该试验为公认的用来评定给定治疗对记忆影响的方法。该试验依赖于大鼠在其环境中探索新物体的自然倾向，并且将大鼠记住曾经暴露于它们的物体的范围定量。在适应阶段，允许大鼠探索试验室环境以及在形状、颜色和质地上不同的两个物体。在试验阶段，这些物体之一被更换，使得这些大鼠暴露于一个新的物体和一个熟悉的物体。在给予试验化合物之后，记录探索该新的物体和该熟悉的物体所花费的时间。在实例5中的结果表明，5mg/kg的沃替西汀不能补偿由0.5mg/kg东莨菪碱诱导的记忆损害。类似地，0.5mg/kg的多奈哌齐不能补偿由0.5mg/kg东莨菪碱诱导的记忆损害。然而值得注意的是，当以这些亚效应剂量一起给予沃替西汀和多奈哌齐时并不带来大鼠在记忆上的显著改进。来自这个行为模型的结果表明，在实例1-4中证明的乙酰胆碱水平的协同增加似乎反映在大鼠的行为上。
已经在《药理学与实验治疗学杂志》(J pharmacol Exp Ther.340，345-366，2012)和《欧洲神经精神药理学》(Eur Neuropsychopharm，23，133-145，2013)中研究了在给予沃替西汀之后的大鼠中的受体占有率。结果表明，以5-10mg/kg给药的沃替西汀在相关靶标(如血清素转运体、5-HT3-受体和5-HT1B-受体)上产生几乎完全的占有率。在《临床药理学和毒理学基础》(Basic&Clin Pharmacol&Tox，110，401-404，2012)中研究了在人体中的血清素转运体占有率。发现5、10和20mg/天分别产生51％、63％和90％的占有率。在《神经病学》(Neurol，50，136-145，1998)中已经研究了多奈哌齐的血浆浓度与乙酰胆碱酯酶的抑制之间的关联。发现约20ng/ml的血浆浓度产生约60％的抑制，并发现约6ng/ml的血浆浓度产生15％的抑制。在这个方面应该指出，人乙酰胆碱酯酶(Uniprot P22303)和褐家鼠(ratus norvegucus)乙酰胆碱酯酶(Uniprot P37136)的活性序列具有将近90％的一致性。基于这种背景，并且留意到在实例1中报道的血浆水平，可以得出结论，沃替西汀的研究水平(5-10mg/kg)相应于在人体中每天的沃替西汀的5-20mg临床剂量。类似地，多奈哌齐0.3mg/kg的研究水平相应于亚效应剂量，而1mg/kg剂量相应于在人体中每天5-25mg的临床剂量。
多奈哌齐的公认维持剂量(FDA)是每天10或23mg，以5mg作为初始剂量。因此，在一个实施例中，本发明涉及每天给予1mg或更多，例如2mg或更多，如5mg或更多如10mg或更多的多奈哌齐与每天一般给予1、5、15或20mg的沃替西汀相结合。具体实例包括每天5-10mg多奈哌齐与5-20mg比如10或15mg沃替西汀的组合。具体实例包括每天10-25mg比如23mg多奈哌齐与5-20mg比如10或15mg沃替西汀的组合。
在本发明中使用的活性药物成分，即，沃替西汀和多奈哌齐，可以单剂量或多剂量作为纯化合物单独给予，或者与药学上可接受的载体或赋形剂组合给予。根据本发明的药物组合物可以用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其他已知的佐剂和赋形剂根据常规技术配制，这些常规技术是例如以下披露的技术：《雷明顿：药学科学与实践》(Remington：The Scienceand Practice of Pharmacy)，第21版，郝博(Hauber)编辑，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)，2006。
药物组合物可以被具体配制以通过任何适合途径给予，例如经口、经直肠、经鼻、经肺、局部(包括经颊及舌下)、经皮、脑池内、腹膜内、经阴道及非经肠(包括皮下、肌肉内、鞘内、静脉内及皮内)途径，经口途径是优选的。将领会的是，优选途径将取决于欲治疗的受试者的一般状况及年龄、欲治疗的病症的性质以及所选活性成分。
用于经口给予的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖衣丸、丸剂、锭剂、粉剂以及颗粒剂。适当时，可以用包衣制备它们。
用于经口给予的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆以及酏剂。
用于非经肠给予的药物组合物包括无菌水性及非水性可注射溶液、分散液、悬浮液或乳液以及欲在使用之前在无菌可注射溶液或分散液中复水的无菌粉剂。
其他适合的给予形式包括栓剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴片、植入物等。
对于非经肠给予，可以采用本发明的化合物在无菌水溶液、水性丙二醇、水性维生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要时应该适当缓冲此类水溶液并且首先用足够盐水或葡萄糖使液体稀释剂变得等张。水溶液特别适于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给予。采用的无菌水性介质通过本领域的普通技术人员已知的标准技术都是容易可得的。
适合的药物载体包括惰性固体稀释剂或填料、无菌水溶液以及不同有机溶剂。固体载体的实例是乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸以及纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。通过组合本发明中使用的化合物与药学上可接受的载体而形成的药物组合物接着以多种适于所披露的给予途径的剂型容易地给予。
适于经口给予的本发明的配制品能以离散单位呈现，例如各自包含预定量的活性成分并且可以包括一种适合的赋形剂的胶囊或片剂。此外，经口可用配制品可以呈粉剂或颗粒剂、水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水液体乳液的形式。
若将一种固体载体用于经口给予，则该制剂可以是片剂，例如以粉剂或丸粒形式置于硬明胶胶囊中或呈糖锭或锭剂形式。固体载体的量可以变化，但是将通常从约25mg至约1g。
若使用一种液体载体，则该制剂可以呈糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌可注射液体(例如水性或非水性液体悬浮液或溶液)形式。
可以通过混合活性成分与普通佐剂和/或稀释剂，随后在常规压片机中压紧该混合物来制备片剂。佐剂或稀释剂的实例包括：玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶以及类似物。可以使用通常用于此类目的的任何其他佐剂或添加剂，例如着色剂、调味剂、防腐剂等，其条件是它们与活性成分兼容。
合宜地，以含有各自的量为大约1-100mg的沃替西汀和多奈哌齐的单位剂型给予本发明的这些化合物。具体地说，沃替西汀的单位剂量可以是5、10、15、20或25mg。具体地说，多奈哌齐的单位剂量可以是1、2、5、10、15、20或25mg。
认知功能障碍包括在认知功能或认知域例如工作记忆、注意力和警觉、言语学习和记忆、推理和问题解决(例如执行功能、处理速度和/或社会认知)方面的下降。具体地说，功能障碍可以指示注意力缺陷、思维瓦解、思维迟钝、理解困难、注意力不集中、解决问题的能力损害、记忆力差、思维表达困难和/或思维、感觉和行为整合困难、或无关思维消退困难。痴呆是认知功能障碍的表现。术语“认知缺陷”和“认知损害”可以与“认知功能障碍”作为同义词使用。
如上文所述，认知功能障碍形成许多CNS疾病的临床表现的重要部分。对于一些CNS疾病，认知功能障碍是该疾病(例如像阿尔茨海默病)的主要表现。对于其他疾病，如抑郁症，认知功能障碍可以形成所述疾病的临床表现的一部分，但是它也在很大程度上不依赖于抑郁症。例如，在抑郁患者中已经发现，在认知和抑郁量表上的结果并不与用抗抑郁药的临床试验平行。认知功能障碍常常在从抑郁症状中恢复时持续。基于这种背景，人们认为联合给予沃替西汀和多奈哌齐可用于治疗阿尔茨海默病性痴呆、血管性痴呆、皮克病(Pick’s disease)性痴呆、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)性痴呆、亨廷顿病(Huntington’s disease)性痴呆、帕金森病(Parkinson’s disease)性痴呆、HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆、滥用者(酒精或药物)的痴呆、MCI(轻度认知损害)、抑郁症相关认知功能障碍和精神分裂症相关认知功能障碍。
在一个实施例中，本发明涉及用于治疗选自以下的疾病的方法：认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆、MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍，该方法包括向对其有需要的患者联合给予治疗有效量的沃替西汀和多奈哌齐。
在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐在制造一种药剂中的用途，该药剂用于治疗选自以下的疾病：认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆；MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍。
在一个实施例中，本发明涉及沃替西汀和多奈哌齐用于在治疗选自以下的疾病的方法中的联合使用：认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆；MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍。
如在此所述的化合物的“治疗有效量”意指足以在包括给予所述化合物的治疗性介入中治愈、缓解或部分阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现以上的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。
在此使用的术语“治疗(treatment和treating)”意指出于抗击病症(例如疾病或障碍)的目的管理并护理患者。该术语预期包括对患者所患的给定病症的治疗的完整范围，例如给予活性化合物以缓解症状或并发症、以延迟病症的进展、和/或以治愈或消除该病症。欲治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请、以及专利)均通过引用以其全部内容由此结合，并且引用的程度如同每个文献被个别地并且明确地指示通过引用结合并且以其全部内容在此阐述(至法律允许的最大程度)，而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的结合。
除非在此另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种”和“该”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另外指示，否则短语“该化合物”应理解为是指本发明的多种“化合物”或具体描述的方面。
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包括(comprising)”、“具有”、“包括(including)”或“包含”的本发明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物应理解为也描述由那个要素组成的组合物)。
实例
给予化合物的量指示为相应游离碱的量。
实例1沃替西汀和多奈哌齐对自由活动大鼠海马中的乙酰胆碱水平的影响
成年雄性维斯塔尔(Wistar)大鼠用于实验中。手术前将大鼠麻醉。每只动物置于立体定向架(Kopf仪器公司，美国)中并且在头盖骨的顶部上作切口。具有4mm2暴露表面(聚丙烯腈膜，Brainlink，荷兰)的微透析探针被植入腹侧海马中。坐标为AP＝-5.3mm(到前囟)、侧面+4.8mm(到正中线)、腹侧-8.0mm(到硬脑膜)，将切棒设定在-3.3mm[帕西诺斯(Paxinos)和瓦生(Watson)，《大鼠脑立体定向图谱》(The rat brain instereotaxic coordinates)，学术出版社，第6版，纽约，2008]。用不锈钢螺丝钉和牙粘固粉将这些探针附着到头盖骨上。在一天的恢复之后开始实验。
制备在10％的2-羟丙基-β-环糊精中的0、5或10mg/ml的沃替西汀HBr。制备在超纯水中的0、0.3或1.0mg/ml的多奈哌齐HCl。皮下给予沃替西汀，并且腹膜内给予多奈哌齐。
在实验的当天，用柔性PEEK管将微透析探针连接到微量灌流泵(哈佛)上并且用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mMMgCl2的人工脑脊液以1.5μl/min的流率进行灌注。在预稳定二个小时之后，收集样品(30μl)并储存在20mM的甲酸和0.04％的抗坏血酸(10μl)中。
使用乙酰基-β-甲基-胆碱作为内标，通过用于检测的带有串联质谱仪(MS/MS)的HLPC确定样品中乙酰胆碱的浓度。在反向PhenomenexSynergi Max-RP柱(2.0x150mm，粒径4μm)上在50℃进行色谱分离。使用洗脱剂A(20mM乙酸铵、5％乙腈和0.3％三氟乙酸)的等度流以0.25ml/min的流率分离组分。
使用由API 3000MS/MS检测器和Turbo离子喷雾接口组成的API 3000MS/MS系统进行MS分析。在正离子模式下进行获取，其中离子喷雾电压设定在4.5kV并且探针温度为550℃。以多反应监测模式运行该仪器。
三个预给药样品的平均值设定为100％。如果相对样品<50％或>150％，它们被考虑为离群值并且不被用于基线计算。所有给药后样品表示为在相同受试者内的基础水平的百分比。对于重复测量使用双向ANOVA比较时间和治疗效应，随后进行学生-纽曼-科伊尔斯(Student-Newman-Keuls)事后检验。显著性定义为p<0.05
具有五只动物的组暴露于同时给予的沃替西汀(载体，5mg/kg和10mg/kg皮下注射)与多奈哌齐(载体，0.3mg/g和1mg/kg腹膜内注射)的组合。数据描述于图1a-c和2a-b中。
另外，从每只动物取得血样，以测量活性成分的血浆水平。下表描述了这些结果
表1
以上表中的数据表明，这些动物实际上暴露于两种活性成分，并且在整个实验中发现一致的水平
描述于图1a-c和2a-b中的获得的腹侧海马中的乙酰胆碱水平数据表明，与任何其他治疗的乙酰胆碱水平相比，10mg/kg的和沃替西汀和1mg/kg的多奈哌齐的乙酰胆碱水平显著增加。这些数据还表明，与在多奈哌齐为0和0.3mg/kg时的任何水平的沃替西汀的乙酰胆碱水平相比，5mg/kg的沃替西汀和1mg/kg的多奈哌齐的乙酰胆碱水平显著增加。这些数据还表明，与载体+载体治疗相比，给予1mg/kg的多奈哌齐和载体显著增加了乙酰胆碱水平。
实例2沃替西汀对自由活动大鼠海马中的乙酰胆碱水平的影响
这个实验基本上如在实例1中所述进行。略微修改分析设置如下。在反相150x2.00mm(4μm)分析柱(Phenomenex Synergy MAX-RP，百斯特公司(Bester))上进行色谱分离并且通过4x2.0mm保护柱(PhenomenexSynergy MAX-RP AJO-6073，百斯特公司)进行保护，两者都在30℃的温度下进行。流动相(等度)由水-乙腈(ACN)、和三氟乙酸(TFA)(水:ACN:TFA＝95.0:5:0.1v/v/v％)组成，流率为0.200ml/min。
使用API 3000MS/MS系统进行MS分析，该系统由API 3000MS/MS检测器和Turbo离子喷雾接口组成(两者都来自应用生物系统公司(AppliedBiosystems)，荷兰)。在正离子模式下进行获取其中离子喷雾电压设定在5.5kV，探针温度为450℃。
具有五只动物的组暴露于沃替西汀(载体，2.5mg/kg，5mg/kg和10mg/kg皮下注射)。数据描述于图3中。
在实例1和2中获得的结果清楚地证实，作为联合给予沃替西汀和多奈哌齐的结果获得的细胞外乙酰胆碱水平显著高于单独给予沃替西汀和多奈哌齐所获得的水平。即，已经证明在沃替西汀与多奈哌齐之间的乙酰胆碱水平的协同效应。
可以至少两种方式利用在两种药学活性化合物之间的协同效应。在使用两种药学活性化合物的单一治疗中通常应用的剂量可以在联合治疗中维持，并且可以实现比预期临床效应更大的效应。可替代地，比在使用这两种药学活性化合物的单一治疗中通常应用的剂量更低的剂量可以用于这些化合物的任一者或两者，以便维持临床效应，但是药物暴露量更低。更低的药物暴露量是有利的，因为可以预期不良事件将随着载药量的增加而增加。
实例3沃替西汀和加兰他敏对自由活动大鼠海马中的乙酰胆碱水平的影响
成年雄性斯普拉-道来(Sprague Dawley)大鼠用于实验中。手术前将大鼠麻醉。将这些动物置于立体定向架(Kopf仪器公司，美国)上，并且对准腹侧海马将CMA12导引套管(CMA微透析公司(Microdialysis)，瑞典)植入。对于探针尖端的坐标为AP＝-5.3mm到前卤，侧面(ML)＝-4.8mm到正中线以及腹侧＝-8.0mm到硬脑膜(帕西诺斯(Paxinos)和瓦生(Watson))。
加兰他敏，其化学名称为(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂卓-6-醇，其以HBr盐给予。沃替西汀以HBr盐给予。沃替西汀和加兰他敏制备在0.9％盐水中。以10mg/kg皮下给予沃替西汀并且以0.3mg/kg和1.0mg/kg皮下给予加兰他敏。
在实验之前一天，将微透析探针(CMA/12，4mm，PAES，MWKO 100kDa)插入到觉醒大鼠中的对应导引套管中。用含有148mM NaCl、4mMKCl、0.8mM MgCl2、1.4mM CaCl2、1.2mM Na2HPO4、0.3mM NaH2PO4的pH 7.2的无菌人工脑脊液以1μl/min的恒定流率灌洗这些探针。在实验当天，在给药之前以30min的间隔收集样品，以便定义基线。数据被提供为在相同动物中的基线的百分比。显著性定义为p<0.05。根据实验方案使动物接受治疗，并且以30分钟的间隔收集样品。
使用沃特斯(Waters)Acquity HPLC系统确定样品中的乙酰胆碱浓度，该系统配备有Sunshell RP-Aqua 2.1x100mm，配有在MS/MS模式下运行的沃特斯(Waters)Quattro Premier XE三重四极杆质谱仪的2.6μm颗粒柱。使用洗脱剂A(在milliQ水中的100mM乙酸铵)的等度流来分离组分。
具有6-8只动物的组暴露于沃替西汀(载体和10mg/kg)与加兰他敏(载体，0.3mg/g和1.0mg/kg)的组合。在注射沃替西汀之前60分钟注射加兰他敏。获得的数据描述于图4a-4c中
数据表明，给予0.3和1.0mg/kg的加兰他敏在自由活动大鼠的海马中产生了剂量依赖性的显著的乙酰胆碱水平增加。这些结果还表明，给予10mg/kg的沃替西汀在自由活动大鼠的海马中产生了显著的乙酰胆碱水平增加。这些结果支持在实例2中的发现。这些数据还表明，跟以任何水平的加兰他敏与载体一起给予相比，0.3或1.0mg/kg的加兰他敏与沃替西汀的联合给药并不产生显著的乙酰胆碱水平增加。事实上，跟以任何水平的加兰他敏与载体的给予相比，对于联合给予任何水平的加兰他敏以及沃替西汀的乙酰胆碱水平的数值是更低的。重要的是，来自实例3中的结果表明，联合给予沃替西汀和加兰他敏对于乙酰胆碱水平不具有协同效应。
实例4沃替西汀和利凡斯的明对自由活动大鼠海马中的乙酰胆碱水平的影响
除了试验化合物之外，基本上类似于实例3来进行实例4。在0.9％盐水中制备利凡斯的明并且以0.2mg/kg和0.6mg/kg皮下给予。利凡斯的明，化学名称为(S)-N-乙基-N-甲基-3-[1-(二甲氨基)乙基]-苯基氨基甲酸酯，以酒石酸盐给予。
获得的数据描述于图5d-5e中，对于载体-载体试验描述于图4a中。
数据表明，给予0.2和0.6mg/kg利凡斯的明以剂量依赖的方式并且显著增加了乙酰胆碱水平。数据还表明，与给予利凡斯的明和载体相比，联合给予沃替西汀和0.6mg/kg的利凡斯的明并不产生乙酰胆碱水平的增加。数据表明，与给予0.2mg/kg利凡斯的明和载体相比，联合给予0.2mg/kg的利凡斯的明和沃替西汀产生了显著更高的乙酰胆碱水平。数据表明，在给予沃替西汀+载体以及0.2mg/kg利凡斯的明+载体之后的乙酰胆碱水平的总和与在联合给予0.2mg/kg利凡斯的明和沃替西汀之后的乙酰胆碱水平并无差异。这表明联合给予沃替西汀和0.2mg/kg利凡斯的明对于在自由活动大鼠的海马中的乙酰胆碱水平产生了相加作用。重要的是，数据表明，联合给予加兰他敏和沃替西汀对于海马中的乙酰胆碱水平并不产生协同效应。
实例5多奈哌齐和沃替西汀对大鼠中的短期情节记忆的影响。
使用新物体识别任务(NOR)来评估沃替西汀和多奈哌齐(单独地或以联合方式)对具有东莨菪碱诱导的记忆损害的大鼠的记忆的影响。使用斯普拉-道来(Sprague-Dawley)大鼠。
在实验的第1天和第2天，使大鼠接受对包括两个物体(熟悉的物体)的试验室环境的两个习惯阶段。每个阶段持续6分钟。从该试验中剔除不探索这些物体的大鼠或者对于一个物体比另一个物体具有天然偏爱的大鼠。在试验当天，五组大鼠接受第三个习惯试验(熟悉试验)，这之后将它们从该试验设备中移出并且将这些物体之一用一个新的物体更换。在四个小时后，将这些大鼠放回该试验设备中(试验阶段)并记录探索该熟悉的物体和该新的物体所用的时间。
五组大鼠用载体、东莨菪碱、沃替西汀、多奈哌齐和沃替西汀+多奈哌齐腹膜内治疗如下。括弧中的数字指示每个组中的大鼠数目
图6借助于识别指数(RI)描述了新物体的探索，识别指数定义为
RI = N - F N + F x 100 %
其中N是对于新物体花费的时间，并且F是对于熟悉的物体花费的时间。
数据表明，对于组2、3和4的RI显著(p<0.001)低于组1的RI，并且组5的RI显著(p<0.05)高于组2、3和4的任一者的RI。这表明东莨菪碱损害了大鼠的短期记忆，并且5mg/kg的沃替西汀或0.5mg/kg的多奈哌齐都不能逆转这种损害。与之相比，5mg/kg的沃替西汀和0.5mg/kg的多奈哌齐的联合作用逆转了由东莨菪碱诱导的记忆损害。

Claims (12)

1.一种包含沃替西汀和多奈哌齐连同药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其包含5-25mg多奈哌齐。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其包含5-20mg沃替西汀。
4.沃替西汀和多奈哌齐在制造一种药剂中的用途，该药剂用于治疗选自以下的疾病：认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆；MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述药剂包含5-25mg多奈哌齐。
6.根据权利要求4或5所述的用途，其中所述药剂包含5-20mg沃替西汀。
7.沃替西汀和多奈哌齐用于在治疗选自以下的疾病的方法中使用：认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆；MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述多奈哌齐为5和25mg之间的多奈哌齐。
9.根据权利要求7或8所述的用途，其中所述沃替西汀为5和20mg之间的沃替西汀。
10.一种用于治疗疾病的方法，该疾病选自认知功能障碍；阿尔茨海默病性痴呆；血管性痴呆；皮克病性痴呆；克罗伊茨费尔特-雅各布病性痴呆；亨廷顿病性痴呆；帕金森病性痴呆；HIV(人免疫缺陷病毒)性痴呆；滥用者(酒精或药物)的痴呆；MCI(轻度认知损害)；抑郁症相关认知功能障碍；和精神分裂症相关认知功能障碍，该方法包括向对其有需要的患者联合给予沃替西汀和多奈哌齐。
11.根据权利要求11所述的用途，其中所述患者被给予5-25mg多奈哌齐。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中所述患者被给予5-20mg沃替西汀。
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