CN113350488B - 口服降糖肽ohp在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用 - Google Patents

口服降糖肽ohp在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及口服降糖肽OHP在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用，具体为用于制备治疗或预防神经退行性疾病的药物，该多肽为OHP2。该多肽能缓解β‑淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病样模型神经细胞死亡，能缓解MPP+诱导帕金森病样模型神经细胞死亡，能对β‑淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病动物模型认知能力和记忆功能退化起到缓解作用，且口服给药有效，因此该多肽可作为治疗或预防神经退行性疾病的候选分子，具有良好的应用前景。

Description

口服降糖肽OHP在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用
技术领域
本发明涉及口服降糖肽OHP在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用，属于生物医药技术领域。
背景技术
神经退行性疾病是一类以异常神经元死亡丢失为特征的疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症等。阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能和学习障碍、记忆力衰退等。随着人口老龄化不断加速，近年阿尔茨海默病患病人数正在急剧增加，其导致的社会负担也日益加剧，尤其在中国，阿尔茨海默病患者人数已居世界第一，防治阿尔茨海默病药物市场需求巨大。
帕金森病是最常见的神经退行性疾病之一，多发于老年人群体。帕金森病最主要的病理改变包括中脑黑质多巴胺能神经元异常退化，及其导致的纹状体多巴胺显著减少和路易小体的形成，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等运动障碍，甚至出现认知障碍等非运动症状。中国帕金森病患者在全球帕金森病高发国家中约占一半，且随着人口老龄化不断加速，帕金森病导致的社会负担也日益加剧。
用于阿尔茨海默病临床治疗的药物主要包括胆碱酯酶抑制剂和NMDA受体拮抗剂等，这些药物虽能在一定程度上缓解临床症状，但疗效有限，难以逆转疾病的发生发展。近年，生物药物的研制进入高速发展阶段，2021年6月FDA批准生物药物Aducanumab作为阿尔茨海默病疗法，这也是自2003年以来，FDA批准的首款抗阿尔茨海默病新药，显示了生物药物应用于神经退行性疾病领域的巨大潜力。但由于在胃肠道中易被酶解失活，大多数生物药物包括多肽、蛋白及抗体等需要长期注射给药，可能会给病人带来诸多不便，降低了病人长期用药的依从性。
因此，开发非注射途径给药的生物药物具有重要的临床意义。口服给药方式应用广泛、使用方便，也是多肽、蛋白质等生物药物的理想给药方式。
发明人在本领域已经获得了一些研究成果，先于2013年12月17日申请专利号CN201310694475.0、授权公告号CN103665148B的中国发明专利，再于2019年08月14日申请专利号CN201910747519.9、授权公告号CN110437329B的中国发明专利，已在前期研究中获得了系列具有可口服给药潜力的多肽，在此基础上发明人进行了大量探索、实验及研究工作，目前已取得进一步研究成果。
发明内容
本发明的目的在于：根据发明人新近研究成果，针对现有技术存在的问题，提出口服降糖肽OHP在制备抗神经退行性疾病药物方面的应用，尤其是制备抗阿尔茨海默病或帕金森病药物方面的应用。
本发明解决其技术问题的技术方案如下：
一种口服降糖肽的用途，其特征是，所述用途为用于制备治疗或预防神经退行性疾病的药物；
所述口服降糖肽的氨基酸序列为：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病或帕金森病。
优选地，所述药物的剂型为口服给药剂型。
优选地，所述药物的剂型为非口服给药剂型。
一种药物组合物的用途，其特征是，所述用途为用于制备治疗或预防神经退行性疾病的药物制剂；
所述药物组合物含有口服降糖肽，所述口服降糖肽的氨基酸序列为：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
优选地，所述药物组合物还包括促吸收剂。
更优选地，所述促吸收剂为胆汁酸或其药用盐。
更优选地，所述胆汁酸为脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠之一或其组合，所述药用盐包括钠盐、钾盐。
优选地，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病或帕金森病。
优选地，所述药物的剂型为口服给药剂型或非口服给药剂型。
本发明涉及的口服降糖肽为专利号CN201910747519.9、授权公告号CN110437329B的中国发明专利申请中具体实施方式记载的多肽OHP2。本发明的发明人在对该多肽做进一步研究后发现，该多肽能缓解β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病样模型神经细胞死亡，能缓解MPP+诱导帕金森病样模型神经细胞死亡，能对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病动物模型认知能力和记忆功能退化起到缓解作用，且口服给药有效，因此该多肽可作为治疗或预防神经退行性疾病的候选分子，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1的结果示意图，纵坐标为相对细胞存活率。
图2为本发明实施例2的结果示意图，其中A图为小鼠定位航行实验第5天轨迹图-学习能力的考察结果图，B图为小鼠空间探索实验轨迹图-空间记忆能力的考察结果图。
图3为本发明实施例3的结果示意图，其中A图为大鼠定位航行实验第5天轨迹图-学习能力的考察结果图，B图为大鼠空间探索实验轨迹图-空间记忆能力的考察结果图。
图4为本发明实施例4的结果示意图，纵坐标为相对细胞存活率。
具体实施方式
下面参照附图并结合实施例对本发明作进一步详细描述。但是本发明不限于所给出的例子。各实施例中，所用方法如无特别说明均为常规方法，所用试剂和材料如无特别说明均为市售品。
各实施例中提及的OHP2即本发明采用的口服降糖肽，其氨基酸序列为：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
各实施例中若有提到对比多肽TSME4，则该多肽是指CN103665148B中记载的多肽TSME4，其氨基酸序列为：His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Glu-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Thr-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Ser-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
各实施例中采用的多肽均由吉尔生化(上海)公司用固相合成法进行合成。
实施例1
本实施例为检测多肽OHP2对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病样模型神经细胞死亡的缓解作用。
具体过程如下：
待测多肽OHP2实验组：选择处于复苏后10代以内且处于对数生长期的SH-SY5Y神经细胞，接种于96孔板中，每个孔100μL培养基，在细胞培养箱(37℃、5％CO2)中培养24h，加入0.5μM的Aβ25-35(β-淀粉样蛋白片段)，并加入待测多肽OHP2。24h后，加入10％培养基体积的MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)，于细胞培养箱中继续孵育4h，弃去上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜后于摇板器上以500rpm振荡5min，振荡结束后置于酶标仪中以570nm为检测波长，630nm为参比波长，测定各孔的OD值，并计算细胞存活情况。
与上述待测多肽实验组相比，阴性对照组不加入Aβ25-35和待测多肽OHP2，模型组不加入待测多肽OHP2。
结果如图1所示，与模型组相比，多肽OHP2能缓解β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病样模型SH-SY5Y细胞死亡，且存在浓度依赖性，浓度越高，SH-SY5Y细胞的存活率越高。
实施例2
本实施例为检测多肽OHP2对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病小鼠模型认知能力和记忆功能退化的缓解作用。
具体过程如下：
实验动物饲养于温度为25℃±2℃的动物房中，自由饮食和水，每日光照12h。选用C57雄性小鼠(20±1.5g)作为实验对象，随机分为空白对照组和侧脑室注射Aβ25-35实验组，以侧脑室注射Aβ25-35建立阿尔茨海默病动物模型，具体造模操作如下：麻醉动物，剪去头顶多余毛发，并将其固定在脑立体定位仪上；常规消毒后，于头顶正中纵向剪开皮肤，钝性分离粘膜等组织，暴露出前囟；根据小鼠脑立体定位图谱定位；在小鼠前囟后0.8mm，矢状缝两侧各1.2mm处分别用0.5mm钻头钻破颅骨，微量进样器注射给药，深度为3.0mm，每侧缓慢注射4μL的Aβ25-35溶液(注射速度为1μL/min，注射完留针10min)；缓慢退针，缝合伤口，涂抹青霉素粉末预防感染。
侧脑室注射Aβ25-35实验组的小鼠随机分组，每组9只，分别为模型组(皮下注射生理盐水)、模型组(灌胃生理盐水)、OHP2(1.06mg/kg/day)灌胃给药组、OHP2(2.12mg/kg/day)灌胃给药组、OHP2(4.24mg/kg/day)灌胃给药组、OHP2(0.1mg/kg/day)皮下给药组、TSME4(0.1mg/kg/day)皮下给药组、TSME4(4.24mg/kg/day)灌胃给药组；连续给药14天。
本实施例采用Morris水迷宫评价实验动物的空间学习和记忆能力。
在第9天开始对实验动物进行定位航行实验，为期5天，定位航行实验用于评价动物的空间学习能力。将实验动物面向池壁放入池内，训练开始。如果小鼠在60s内找到平台并在平台上停留5s，训练停止；如果小鼠在60s内没有找到平台，则需引导小鼠到达平台并在平台上停留10s。每次实验结束后，将小鼠吹干，放回笼内。系统将会记录小鼠的游泳轨迹和逃避潜伏期等数据。
空间探索实验于第14天进行，用于评价动物的空间记忆能力。第14天将平台从池中撤出，而后将小鼠从离平台所在象限最远的象限中面向池壁放入水中，让其在水中游泳60s。系统将会记录小鼠的游泳轨迹，在原平台所在象限停留的时间及穿越原平台所在位置的次数。
小鼠Morris水迷宫实验结果如表1A和1B、图2A和图2B所示。
表1A、小鼠定位航行实验第5天的逃避潜伏期
Figure BDA0003167088760000061
注：(s.c.)为皮下给药，(i.g.)为灌胃给药
表1B、小鼠空间探索实验
Figure BDA0003167088760000062
注：(s.c.)为皮下给药，(i.g.)为灌胃给药
与模型组相比，OHP2(4.24mg/kg/day)灌胃给药组、OHP2(2.12mg/kg/day)灌胃给药组、OHP2(0.1mg/kg/day)皮下给药组中小鼠逃避潜伏期显著缩短，而其在原平台所在象限停留时间及穿越原平台所在位置的次数则明显增加，表明待测多肽OHP2对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病小鼠模型认知能力和记忆功能退化具有缓解作用，且口服给药有效。
与TSME4灌胃给药组和皮下给药组相比，相同浓度、相同给药方式的OHP2给药组小鼠逃离潜伏期均显著缩短，而其在原平台所在象限停留时间及穿越原平台所在位置的次数则明显增加，表明多肽OHP2在缓解阿尔茨海默病小鼠模型的认知能力和记忆功能退化方面明显优于TSME4。由此可知，虽然OHP2与TSME4同为Exendin-4类似物，且氨基酸序列非常接近，但是在本实施例中OHP2明显优于TSME4。
实施例3
本实施例为检测含多肽OHP2的药物片剂对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病大鼠模型认知能力和记忆功能退化的缓解作用。
具体过程如下：
实验动物饲养于温度为25℃±2℃的动物房中，自由饮食和水，每日光照12h。选用Wistar雄性大鼠(220±20g)作为实验对象，随机分为空白对照组和侧脑室注射Aβ25-35实验组，以侧脑室注射Aβ25-35建立阿尔茨海默病动物模型，具体造模操作如下：麻醉动物，剪去头顶多余毛发，并将其固定在脑立体定位仪上；常规消毒后，于头顶正中纵向剪开皮肤，钝性分离粘膜等组织，暴露出前囟；根据大鼠脑立体定位图谱定位；在大鼠前囟后1.0mm，矢状缝两侧各1.5mm处分别用1.0mm钻头钻破颅骨，微量进样器注射给药，深度为3.8mm，每侧缓慢注射5μL液体(注射速度为1μL/min，注射完留针10min)；缓慢退针，缝合伤口，涂抹青霉素粉末预防感染。
侧脑室注射Aβ25-35实验组的大鼠随机分组，每组8只，分别为模型组(皮下注射生理盐水)、模型组(灌胃素片)、OHP2(0.1mg/kg/day)皮下给药组、OHP2(含AE1低剂量OHP2片剂)灌胃给药组、OHP2(含AE1中剂量OHP2片剂)灌胃给药组、OHP2(含AE1高剂量OHP2片剂)灌胃给药组、OHP2(不含AE1高剂量OHP2片剂)灌胃给药组；连续给药14天。
注：AE1指脱氧胆酸钠；灌胃素片指不含OHP2和AE1的片剂；
含AE1低剂量OHP2片剂指含有OHP2和AE1的片剂，且给药量为OHP2(0.74mg/kg/day)+AE1(70mg/kg/day)；
含AE1中剂量OHP2片剂指含有OHP2和AE1的片剂，且给药量为OHP2(1.48mg/kg/day)+AE1(70mg/kg/day)；
含AE1高剂量OHP2片剂指含有OHP2和AE1的片剂，且给药量为OHP2(2.96mg/kg/day)+AE1(70mg/kg/day)；
不含AE1高剂量OHP2片剂指含有OHP2但不含AE1的片剂，且给药量为OHP2(2.96mg/kg/day)。
以上各片剂采用相同的常规药用片剂辅料配方。
本实施例采用Morris水迷宫评价实验动物的空间学习和记忆能力。
在第9天开始对实验动物进行定位航行实验，为期5天，定位航行实验用于评价动物的空间学习能力。将实验动物面向池壁放入池内，训练开始。如果大鼠在90s内找到平台并在平台上停留5s，训练停止；如果大鼠在90s内没有找到平台，则需引导大鼠到达平台并在平台上停留15s。每次实验结束后，将大鼠吹干，放回笼内。系统将会记录大鼠的游泳轨迹和逃避潜伏期等数据。
空间探索实验于第14天进行，用于评价动物的空间记忆能力。第14天将平台从池中撤出，而后将大鼠从离平台所在象限最远的象限中面向池壁放入水中，让其在水中游泳90s。系统将会记录大鼠的游泳轨迹，在原平台所在象限停留的时间及穿越原平台所在位置的次数。
大鼠Morris水迷宫实验结果如表2A和2B、图3A和图3B所示。
表2A、大鼠定位航行实验第5天的逃避潜伏期
Figure BDA0003167088760000081
表2B、大鼠空间探索实验
Figure BDA0003167088760000091
与模型组相比，OHP2皮下给药及OHP2低、中、高剂量片剂灌胃给药均可显著缩短模型大鼠逃避潜伏期，且提高模型大鼠在原平台所在象限停留时间及穿越原平台所在位置的次数，表明OHP2对β-淀粉样蛋白诱导阿尔茨海默病大鼠模型认知能力和记忆功能退化具有缓解作用，其口服片剂有效，当片剂中含有促吸收剂AE1时还可显著增强OHP2药效的发挥。
注：发明人在实践研究中还发现鹅脱氧胆酸钠、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠分别可以起到与脱氧胆酸钠基本一致的作用，受篇幅所限未将其实验数据列入此处。
实施例4
本实施例为检测多肽OHP2对MPP+诱导帕金森病样模型神经细胞死亡的缓解作用。
具体过程如下：
待测多肽OHP2实验组：SH-SY5Y细胞经过10μM维甲酸诱导分化6天后，选择处于对数生长期的分化后SH-SY5Y细胞，以3×104个/mL的密度接种于96孔板(每孔100μL)，在37℃、5％CO2细胞培养箱中培养。培养24h后，每孔加入1μM的MPP+，并加入待测多肽OHP2。24h后，加入10％培养基体积的MTT溶液(终浓度为0.5mg/mL)，于细胞培养箱中继续孵育4h，弃去上清液，每孔加入150μL二甲基亚砜后于摇板器上以500rpm振荡5min，振荡结束后置于酶标仪中以570nm为检测波长，630nm为参比波长，测定各孔的OD值，并计算细胞存活情况。
与上述待测多肽实验组相比，阴性对照组不加入MPP+和待测多肽OHP2，模型组不加入待测多肽OHP2。
结果如图4所示，与模型组相比，多肽OHP2能明显缓解MPP+诱导帕金森病样模型SH-SY5Y细胞死亡。
除上述实施例外，本发明还可以有其他实施方式。凡采用等同替换或等效变换形成的技术方案，均落在本发明要求的保护范围。

Claims (10)

1.一种口服降糖肽的用途，其特征是，所述用途为用于制备治疗或预防神经退行性疾病的药物；
所述口服降糖肽的氨基酸序列为：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病或帕金森病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述药物的剂型为口服给药剂型。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征是，所述药物的剂型为非口服给药剂型。
5.一种药物组合物的用途，其特征是，所述用途为用于制备治疗或预防神经退行性疾病的药物制剂；
所述药物组合物含有口服降糖肽，所述口服降糖肽的氨基酸序列为：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Ser-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Lys-Glu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Val-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-Cys。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是，所述药物组合物还包括促吸收剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征是，所述促吸收剂为胆汁酸或其药用盐。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征是，所述胆汁酸为脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸钠、甘氨脱氧胆酸钠之一或其组合，所述药用盐包括钠盐、钾盐。
9.根据权利要求5所述的用途，其特征是，所述神经退行性疾病包括阿尔茨海默病或帕金森病。
10.根据权利要求5所述的用途，其特征是，所述药物的剂型为口服给药剂型或非口服给药剂型。
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