TW201321403A - 藉由Ｋｖ１．３鉀通道之藥物標靶治療肥胖及肥胖相關疾病 - Google Patents

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Sanjeev Kumar Upadhayay
Ping H Wang
Paolo Sassone-Corsi
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Jogesh Mukherjee
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Abstract

本發明係藉由向人類或非人類動物個體投與鉀通道抑制劑在該個體中激活褐色脂肪組織、治療肥胖及/或治療肥胖相關疾病。該鉀通道抑制劑可包含ShK毒素或經修飾ShK毒素。經修飾ShK毒素之實例包括ShK-186。

Description

藉由Kv1.3鉀通道之藥物標靶治療肥胖及肥胖相關疾病
本發明概言之係關於生物學及醫學且更具體而言係關於治療肥胖及肥胖相關疾病之方法。
本申請案主張於2011年10月3日提出申請之美國臨時專利申請案第61/542,751號之優先權，該案件之整個揭示內容明確地以引用方式併入本文中。
關於政府支持之聲明
本發明係在由國立衛生研究院(the National Institutes of Health)授予之授權編號NS48252、R43AI08569及R01HL096987並在政府支持下進行。美國政府對本發明擁有一定的權利。
現在肥胖正致命的全球流行。2008年，美國成人中超重加上肥胖之盛行率係68%(約2億人)。尤其若腹部中存在過量脂肪，則甚至中等程度之肥胖亦會增加2型糖尿病、心血管病症、中風及一些形式之癌症之風險。每年肥胖之經濟成本估計為2700億美元。藉由限制飲食或藉由鍛煉管控體重之方法大部分無效，此乃因很少有人能長期遵守飲食方案，且規則鍛煉之順應性相當差。結果通常係出現體重減輕(體重穩定)之暫時時期，之後返回朝向肥胖之軌跡上。該等失敗已突出對安全抗肥胖療法之需要。
在人類及許多其他哺乳動物中，脂肪儲存於脂肪組織中。將脂肪組織分為兩類，白色脂肪組織(即「白色脂 肪」)及褐色脂肪組織(即「褐色脂肪」)。白色脂肪在個別細胞中將卡路里儲存為大的脂滴1。在食物消耗後，過量卡路里在白色脂肪中儲存為脂肪，其主要位於女性臀部及腿之皮膚下方及男性內部器官周圍。相比之下，褐色脂肪儲存極少脂肪，而是將其燃燒以產生熱量並調節體溫1。褐色脂肪燃燒而非儲存卡路里之能力取決於具有許多線粒體之每一褐色脂肪細胞。褐色脂肪細胞之線粒體之獨特之處在於其含有UCP1，一種自ATP產生之機制解偶以產生熱的蛋白質2。小的哺乳動物及新生人類在其肩胛周圍具有大量褐色脂肪，該等脂肪幫助其在冷溫下存活。最近研究已確定地鑒定成年人類中主要在頸下方及鎖骨以及胸及腹部之脊柱之肌肉周圍具有褐色脂肪3-5。經由刺激褐色脂肪中之產熱調控來管控肥胖之概念目前集中了醫藥、營養及功能食物工業之大量注意力6。骨骼肌係參與產熱調控之另一組織，且由此組織標靶產熱調控之藥物可能亦具有控制肥胖之價值6,7。
褐色脂肪主要係由交感神經系統削弱。在內分泌性激活時，褐色脂肪產生熱量並生成過量能量。在實驗性動物中，褐色脂肪中之產熱調控係由自交感神經系統釋放之去甲腎上腺素控制；去甲腎上腺素主要與β-腎上腺素能受體相互作用以刺激產熱調控(圖1)2,8。因此，在大鼠中，β-腎上腺素能拮抗劑普萘洛爾(propranolol)(5 mg/kg體重)消除18-氟-去氧葡萄糖攝入褐色脂肪中8,9。在人類中，普萘洛爾(1 mg/kg)具有相同效應10,11，此明確指示，同樣在人類中， 葡萄糖攝入(及因此可能產熱調控)係在β-腎上腺素能控制下。
刺激產熱調控以管控或輔助管控肥胖之觀點具有很長歷史6。在19世紀末期用於肥胖療法中之甲狀腺提取物誘導體重顯著減輕，但其在肥胖療法中之使用由於不可接受之副作用(包括心臟刺激及增加之蛋白質分解代謝)陷於聲名狼藉6。在瞭解交感腎上腺系統在誘導褐色脂肪及骨骼肌中之產熱調控中的關鍵作用後，1990年代之人類試驗評價所有臨床上使用之擬交感神經藥的生熱抗肥胖性質12。然而，醫藥公司關心研發許多脫離專利保護之舊藥物作為抗肥胖藥物。大約此時間，報告b3-腎上腺素受體為關鍵受體，經由其交感神經釋放之NA激活周圍組織中之產熱調控及脂肪氧化，包括調介褐色脂肪中之產熱調控的UCP1之激活。在齧齒類動物及狗中，若干b3-腎上腺素受體激動劑顯示具有有效生熱抗肥胖效應-不產生與傳統腎上腺素受體刺激相關之心血管副作用13。b3-腎上腺素受體證實存於人類脂肪組織及骨骼肌中。然而，該等藥物對人類b3-腎上腺素受體具有差的選擇性或差的口服利用度，且藥物之進展均未超出II期臨床試驗13。
用以促進產熱調控以治療肥胖及肥胖相關疾病之平行努力已包括植物藥療法(例如麻黃(Ma Huang)及巴西可可(Guarana))及食物成份(甲基黃嘌呤、多酚化合物、辣椒素及香草醇酯)、高蛋白飲食及富含長鏈不飽和脂肪酸之飲食。就此而言，標題為Agent for Increasing Brown Fat Comprising Conjugated Linoleic Acid as Active Ingredient之美國專利第6,451,336號(Sugano等人)闡述藉由投與偶聯亞麻油酸刺激褐色脂肪組織產生的方法。同時，美國專利第5,453,270號(Bills)闡述藉由向個體投與一定量囊封於半透膜中之經培養褐色脂肪細胞增加個體中之褐色脂肪組織之量的方法。
除醫藥或營養方法外，亦可藉由暴露於較冷氣候刺激褐色脂肪。在The New England Journal of Medicine中公佈之標題為「Identification and Importance of Brown Adipose Tissue in Adult Humans」的2009研究中，編製人報告在室外溫度增加時，褐色脂肪活性降低。此外，小鼠中之最近研究顯示，短期冷暴露由於至褐色脂肪中之攝入增加而加速三酸甘油酯之血漿清除率，且在病理病況中，冷暴露校正高脂血症14。該等發現可為有用的，此乃因具有代謝活性褐色脂肪之個體可能能夠藉由冷暴露減輕體重。體重減少亦可經由藉由激活交感神經系統模擬低溫的藥物達成。
另一可能用途可為利用褐色脂肪與以下發現間之關係：與白色脂肪細胞相比，鋅指蛋白PRDM16於褐色脂肪細胞中高度富集。2007研究發現，白色脂肪儲積中生理程度之PRDM16轉基因表現可刺激褐色脂肪細胞之形成，而經由褐色脂肪細胞之shRNA表現耗盡PRDM16可引起褐色特徵之幾乎全部喪失。
電位閘控鉀通道(IKv)及鈣激活鉀通道(IKca)二者均存於褐色脂肪組織細胞之細胞膜中。參見Lucero,M.T.等人； Voltage-Gated Potassium Channels in Brown Fat Cells；J.Gen.Physiol.93：451-472(1989)。然而，在使用鉀通道阻斷劑四乙銨(TEA)之先前研究中，得出以下結論：褐色脂肪中鉀通道之阻斷不改變褐色脂肪組織細胞對腎上腺素能刺激之代謝反應。Pappone,P.A.等人，Potassium Channel Block Does Not Affect Metabolic Responses of Brown Fat Cells；Am J Physiol.262(3 Pt 1)：C678-81(1992)。
因此，需要研發刺激褐色脂肪組織及/或骨骼肌生成及激活以促進體重減少並增加胰島素敏感性的試劑及方法。
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本發明提供藉由投與鉀通道抑制劑治療人類或動物個體或患者之肥胖及肥胖相關疾病的方法。本發明亦提供鉀通道抑制劑在治療肥胖及肥胖相關疾病中之用途。
此外根據本發明，提供治療哺乳動物個體之肥胖或肥胖相關疾病的方法，該方法包含向個體投與治療有效量之組合物的步驟，該組合物抑制鉀通道且藉此藉由增加褐色脂肪及/或骨骼肌之活性具有抗肥胖效應。在一些實施例中，該組合物可包含美國專利申請公開案第2008/0221024號(現頒發為美國專利第8,080,523號(Chandy等人)，其整個揭示內容明確地以引用方式併入本文中)中所述之一或多種抑制鉀通道之組合物。美國專利申請公開案第2008/0221024號中所述抑制鉀通道之組合物通常包含海葵毒素ShK之衍生物。ShK毒素之已知胺基酸序列係Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg- Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys(SEQ ID NO：1)。美國專利申請公開案第2008/0221024號中所述之抑制鉀通道之組合物包括彼等具有以下序列者：p-磷酸化-Tyr-AEEAc-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys (SEQ ID NO：2)；p-磷酸化-Tyr-AEEAc-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-醯胺(SEQ ID NO：3)；Tyr-AEEAc-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-醯胺(SEQ ID NO：4)。
NH2-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Gln-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-X，其中X代表羧基末端羧基或醯胺基團中之一者(SEQ ID NO：5)。
NH2-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys-Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Arg-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-X，其中X代表羧基末端羧基或醯胺基團中之一者(SEQ ID NO：6)。
p-磷酸化-Tyr-AEEAc-Arg-Ser-Cys-Ile-Asp-Thr-Ile-Pro-Lys- Ser-Arg-Cys-Thr-Ala-Phe-Arg-Cys-Lys-His-Ser-Met-Lys-Tyr-Arg-Leu-Ser-Phe-Cys-Arg-Lys-Thr-Cys-Gly-Thr-Cys-X，其中X代表羧基末端羧基或醯胺基團中之一者(SEQ ID NO：7)。
本發明亦提供該等特定鉀通道抑制化合物在治療肥胖及肥胖相關疾病中之用途。
仍進一步根據本發明，提供藉由向哺乳動物個體投與治療有效量之物質組合物治療該等個體之肥胖或肥胖相關疾病的方法，該物質組合物包含附接至具有陰離子電荷之有機或無機化學實體的ShK。本發明亦包括該等物質組合物之用途，其用於治療肥胖或肥胖相關疾病。該等物質組合物、有機或無機化學實體可附接至ShK之N末端殘基。具有可附接至ShK之陰離子電荷之化學實體的實例包括(但不一定限於)AEEAc-L-Tyr(PO3H2)、AEEAc-L-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH,Et)、AEEAc-L-Pmp(Et2)、AEEAc-D-Pmp(Et2)、AEEAc-L-Tyr、AEEAc-L-Phe(p-NH2)、AEEAc-L-Phe(p-CO2H)、AEEAc-L-天冬胺酸鹽、AEEAc-D-天冬胺酸鹽、AEEAc-L-麩胺酸鹽或AEEAc-D-麩胺酸鹽。
仍進一步根據本發明，提供藉由向哺乳動物個體投與治療有效量之如附錄A中定義之ShK(L5)來治療該個體之肥胖或肥胖相關疾病的方法。ShK(L5)包含附接至AEEAc-L-Tyr(PO3H2)-即上述SEQ ID NO：2之ShK。本發明亦包括此組合物(SEQ ID NO：2)之用途，其用於治療肥胖或肥胖相 關疾病。本文所用術語ShK(L5)、ShK-186及SEQ ID NO.：2含義相同。
仍進一步根據本發明，上文概述之物質組合物可用於減弱體重及/或體重增加且因此可用於治療有需要之患者之能量體內穩態及代謝相關病症、疾病及/或病況(例如糖尿病)、食物攝入相關及/或能量平衡及體重相關病症、疾病及/或病況(包括肥胖及超重)及與肥胖及/或超重相關之病症、疾病及/或病況(例如2型糖尿病及代謝症候群)。個體或患者可為人類或非人類動物。
以下實施方式及其提及附圖意欲闡述一些(但並非全部)本發明之實例或實施例。所述實施例應在所有方面視為闡釋性而非限制性。此實施方式及附圖之內容不以任何方式限制本發明之範疇。
術語「組合物」(如醫藥組合物中)意欲涵蓋包含活性成份及構成載劑之惰性成份之產物，以及直接或間接得自以下之任一產物：任兩種或更多種成份之組合、複合或凝聚、或一或多種成份之解離、或一或多種成份之其他類型的反應或相互作用。因此，用於本發明中之醫藥組合物涵蓋藉由混合活性成份與一或多種醫藥上可接受之載劑來製備之任一組合物。
本文所用術語「藥理有效量」(包括「治療有效量」)意指本發明之肽足以誘導期望治療性效應或生物效應之量。
本文所用術語「治療有效量」意指本發明之肽可在內科 醫生或其他臨床醫師正在治療之哺乳動物中激發生物或醫學反應之量。
本文所用術語「預防有效的」或「預防的」意指本發明之肽可在患者開始罹患指定病症或疾病之前，在患有內科醫生或其他臨床醫師正試圖預防、抑制或減輕之醫學病況之哺乳動物中預防或抑制痛苦或減輕痛苦之量。
術語「糖尿病」包括1型糖尿病，其係根據Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus(Diabetes Care，第24卷，增刊1，2001年1月)中公開之標準來診斷之胰島素依賴性糖尿病，其中空腹血糖含量大於或等於126毫克/分升且其主要病因係胰腺β細胞破壞；2型糖尿病，其係根據Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus中公開之標準診斷之非胰島素依賴性糖尿病，其中空腹血糖含量大於或等於126毫克/分升；及成人潛伏性自體免疫糖尿病(LADA)。
術語「代謝症候群」係指代謝疾病，尤其係葡萄糖及脂質調節性疾病，包括胰島素抗性及胰腺β細胞之胰島素分泌缺陷；且另外可包括諸如以下等病況及狀態：腹型肥胖、血脂異常、高血壓、葡萄糖耐受不良或血栓前狀態；且其可另外導致諸如以下疾病：高脂血症、肥胖、糖尿病、胰島素抗性、葡萄糖耐受不良、高血糖症及高血壓。
本文所揭示組合物及方法可用於醫學應用及畜牧業或獸醫學應用二者。通常，該等方法用於人類，但亦可用於其 他哺乳動物。術語「患者」意欲表示哺乳動物個體，且在整個說明書及申請專利範圍中如此使用。
本發明之主要應用涉及人類患者，但本發明可應用於實驗室動物、農場動物、動物園動物、野生動物、寵物、運動用動物或其他動物中。
臨床適應症及具體應用包括以下：肥胖及相關代謝症候群；涉及能量體內穩態及代謝之病症、疾病及/或病況(例如糖尿病，具體而言2型糖尿病；血脂異常；脂肪肝；高膽固醇血症；高三酸甘油酯血症；高尿酸血症；葡萄糖耐受不良；空腹葡萄糖異常；胰島素抗性症候群；及代謝症候群)；食物攝取(例如飲食過量；暴食症；貪食症及強迫進食症)；及/或能量平衡及體重相關病症、疾病及/或病況，更具體而言特徵在於體重超重及/或食物攝入過量之該等病症、疾病及病況。
人們尤其相信本發明之肽可用於治療特徵在於體重超重之體重相關病症、疾病及/或病況，包括肥胖及超重(藉由促進體重減輕、維持體重減輕及/或防止體重增加(包括藥物誘導之體重增加或戒煙後之體重增加)來治療)、及與肥胖及/或超重相關之病症、疾病及/或病況，例如胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；2型糖尿病；代謝症候群；血脂異常(包括高脂血症)；高血壓；心臟病(例如冠狀動脈心臟病、心肌梗塞)；心血管病；非酒精性脂肪肝病症(包括非酒精性脂肪性肝炎)；關節疾病(包括繼發性骨關節炎)；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動脈粥樣硬化；中風；大血管 及微血管病症；皮脂腺病(例如在肝中)；膽結石；及膽囊疾病。
人們尤其相信本發明之肽可用於治療肥胖及2型糖尿病，更尤其肥胖。應理解，肥胖及超重具有醫學界公認之定義。
可藉由(例如)量測身體質量指數(BMI)並將結果與定義對比來鑒定係由本發明治療之候選者的個體，該指數係藉由將體重(以公斤表示)除以身高(以米表示)之平方來計算。由鑒定、評估及治療成人超重及肥胖專家組(Expert Panel on the Identification,Evaluation and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)所採納且由保健專家之領導組織所認可之人類BMI推薦分類法如下：體重過輕<18.5 kg/m2，正常體重18.5-24.9 kg/m2，超重25-29.9 kg/m2，肥胖(1類)30-34.9 kg/m2，肥胖(2類)35-39.9 kg/m2，嚴重肥胖(3類)係40 kg/m2(鑒定、評估及治療成人超重及肥胖之實踐指南(Identification,Evaluation,and Treatment of Overweight and Obesity in Adults)，The North American Association for the Study of Obesity (NAASO)and the National Heart,Lung and Blood Institute (NHLBI)2000)。此分類法之修改形式可用於特定種族人群及兒童。
評價超重及肥胖之另一替代性方式係量測腰圍。已提出若干種分類法且其截止值根據種族人群不同而存在差異。舉例而言，根據國際糖尿病聯合會(International Diabetes Federation)之分類法，腰圍大於94 cm(白色人種之截止值)之男性及腰圍大於80 cm(白色人種之截止值)之女性因腹部脂肪過多而患糖尿病、血脂異常、高血壓及心血管疾病之風險較高。另一種分類法係基於成人治療準則第三版(Adult Treatment Panel III)之推薦，其中推薦截止值係102 cm(男性)及88 cm(女性)。然而，本發明之肽亦可用於減少自我診斷之超重及降低因生活方式、遺傳因素、遺傳及/或其他因素而變胖之風險。
據信本發明之肽在投與包括人類在內之動物後可降低該動物之體重及/或體重增加。
某些適應症之組合療法
本發明之肽、組合物及方法可用於藉由與一或多種其他醫藥活性化合物組合投與來治療任一上述病症、適應症、病況或症候群、或任一病症、適應症、病況或症候群。該組合投與可藉助單一劑型來實施，其包括本發明之肽及一或多種其他醫藥活性化合物二者，該單一劑型包括錠劑、膠囊、噴霧劑、吸入用粉劑、注射用液體或諸如此類。或者，組合投與可藉助投與兩種不同劑型來實施，其中一種劑型含有本發明之肽，且另一劑型包括另一種醫藥活性化合物。在此情況下，該等劑型可相同或不同。下文例示某些可用組合療法但並不欲限制組合療法。
小鼠肥胖模型
附圖顯示飲食誘導之肥胖模型中C57BL/J小鼠中之ShK-186的肥胖製止功效(飲食包括21%脂肪+60%果糖-水)。8週 齡C57BL/6小鼠係購自Harlan公司(Indianapolis,IN)。對其飼餵購自Harlan公司(Indianapolis,IN)之專門高脂肪飲食(編號TD88137；21%脂肪)，且其接受60%果糖溶液飲用。藉由皮下注射隔天投與小鼠媒劑(P6N)或ShK-186(20、100或500 μg/kg)。隔天稱重動物。每6天藉由尾部靜脈取樣使用來自Roche之Accu-Chek緊湊式血糖測計儀監測血糖含量。動物試驗方案係由University of California,Irvine之Institutional Animal Care and Use Committee批准。
在CT掃描之前使小鼠禁食過夜。所有CT採集均係利用Inveon(Siemens Medical Solutions)臨床前CT掃描儀實施。在掃描期間，使用2%異氟烷並使小鼠以仰臥姿勢平躺於掃描儀上。使用快速MAP算法利用0.1之平滑因數將影像重構為128×128矩陣。藉由使用水CT密度(CT HU=0)及空氣CT密度(CT HU=-1000)之線性插入校準CT數據而獲得WAT之CT HU。在掃描程序後，使動物自麻醉蘇醒，置於其籠中並監測正常蘇醒。所有掃描數據均係以全列表模式獲取且分類成單一圖框，即三維正弦圖，其係使用Fourier重新分裝演算法(Fourier rebinning algorithm)重新分裝。使用Nyquist截止值為0.5之Hanning濾波器進行二維濾波反投影來重構影像，並使用Co-57衰減掃描數據校正衰減。所有CT數據分析均係使用PMOD 3.0軟體完成。
18F-FDG係購自PETNET。在CT或PET掃描之前使小鼠禁食過夜。對於PET掃描而言，向動物注射存於無菌鹽水中之0.1-0.2 mCi 18F-FDG。在2%異氟烷下靜脈內(尾部靜脈) 投與約0.02 ml至0.05 ml且使動物在其籠中保持清醒60 min以使18F-FDG分佈並攝入。在掃描期間，使用2%異氟烷並使小鼠以仰臥姿勢平躺於掃描儀上。所有PET採集均係利用Inveon(Siemens Medical Solutions)臨床前PET掃描儀實施。採集PET數據30 min。在利用PET掃描儀時，在PET成像後即刻獲得CT數據，而無需改變動物之位置。針對衰減、掃描儀、隨機及停滯時間校正PET影像。使用快速MAP算法利用0.1之平滑因數將影像重構為128×128矩陣。藉由使用水CT密度(CT HU=0)及空氣CT密度(CT HU=-1000)之線性插入校準CT數據而獲得BAT及WAT之CT HU。在掃描程序後，使動物自麻醉蘇醒，置於其籠中並監測正常蘇醒。所有掃描數據均係以全列表模式獲取且分類成單一圖架，即三維正弦圖，其係使用Fourier重新分裝演算法重新分裝。使用Nyquist截止值為0.5之Hanning濾波器進行二維濾波反投影來重構影像，並使用Co-57衰減掃描數據校正衰減。所有MicroPET及CT數據分析均係使用PMOD 3.0軟體完成。
所有小鼠貫穿實驗均接受高脂肪/高果糖飲食。其藉由皮下注射隔日接受媒劑(P6N)或ShK-186(20、100或500 μg/kg)。在研究開始時將體重正規化至平均重量。此研究中之所有小鼠均係雄性。使用重複量測ANOVA，所有ShK-186劑量之p值<0.0001。
如圖1A中所示，與經媒劑治療之小鼠相比，隔天藉由皮下投與之ShK-186以劑量依賴性方式顯著減少體重增加(對 於所有ShK-186劑量，p值<0.0001)。通常，出現此體重增加減少而不改變血糖含量，如由圖1B所示。
圖2A顯示血漿中之三酸甘油酯及非酯化脂肪酸含量。圖2B顯示血漿中之膽固醇、HLD及LDL。藉由心臟穿刺將血液抽至肝素管中並分離血漿並儲存於-20℃下。於University of California Davis之Comparative Pathology Laboratory處使用Roche Diagnostics COBAS INTEGRA 400 Plus使用製造商之推薦分析血漿中之脂質含量。p值=0.01325，NEFA；p<0.05，三酸甘油酯。
如由圖3A中之箭頭突出顯示且如圖3B之條形圖中所示，與媒劑治療小鼠相比，ShK-186-治療顯著減少飲食誘導之肥胖模型中白色脂肪組織之體積(p=0.000708)。
圖4A至4D顯示在量測期開始時投與媒劑(對照)或ShK-186之小鼠的進食及飲水。前24 hr後所有圖中p<0.05。在進行量測之前，使小鼠在代謝籠中適應2天。對照小鼠在暗循環期間進食並飲水且在明循環期間「靜息」，而ShK-186治療之小鼠在暗及明循環期間均進食且飲水。
圖5A至5D顯示媒劑對照(n-2)及ShK-186治療之小鼠(n=2)中之呼吸換氣比率(RER)及能量消耗。在個體係純脂肪代謝時，RER為0.70，而在個體係純碳水化合物代謝時，RER為1.0。尤其在明循環期間，ShK-186治療之小鼠代謝之碳水化合物比水多。ShK-186治療之小鼠在日間具有較大能量消耗，但在夜間大致相當能量消耗。
圖6A及6B顯示由箭頭突出顯示之褐色脂肪組織中之18 氟-去氧葡萄糖(18FDG)攝入的PET掃描。圖6A顯示ShK-186(以100 μg/kg及500 μg/kg)誘導褐色脂肪組織攝入18FDG。圖6B顯示褐色脂肪組織之18FDG攝入受普萘洛爾(5 m/kg)抑制。
圖7顯示利用由箭頭突出顯示之骨骼肌之18FDG攝入的PET成像。ShK-186(以20、100及500 μg/kg)增加骨骼肌之18FDG攝入，但普萘洛爾(5 mg/kg)並不抑制此攝入。PET掃描係以關於圖6相同之方式實施。
肥胖及相關代謝症候群之組合療法
一或多種本發明之肽可與一或多種其他藥理活性劑組合，該等其他藥理活性劑可用於治療各種體重及進食相關疾病，例如肥胖及/或超重，具體而言該等其他藥理活性劑係其他抗肥胖藥物，其可影響能量消耗、糖酵解、糖原異生、糖原分解、脂解作用、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪儲存、脂肪排泄、饑餓及/或飽足感及/或渴望機制、食欲/動機、食物攝入或胃腸活動。降低能量攝入之藥物包括(部分)各種稱作食欲減退劑之藥理性藥劑，其可用作體重減輕方案中行為療法之佐藥。
一般而言，在單一劑量或2-4次分開劑量中，下述肥胖控制劑或藥物在與一或多種本發明之肽組合使用時之總劑量可在0.1-3,000 mg/天、較佳約1-1,000 mg/天且更佳約1-200 mg/天範圍內。然而，確切劑量係由出診臨床醫師決定且取決於諸如以下等因素：所投與化合物之效能、患者之年齡、體重、健康狀況及反應。
一或多種本發明之肽可與一或多種可用於治療糖尿病之其他藥理活性劑組合，例如其他抗糖尿病藥物。
另外或或者，一或多種本發明之肽可另外與一或多種可用於治療與肥胖及/或超重相關之病症、疾病及/或病況的其他藥理活性劑組合，該等病症、疾病及/或病況係例如胰島素抗性；葡萄糖耐受不良；2型糖尿病；代謝症候群；血脂異常(包括高脂血症)；高血壓；心臟病(例如冠狀動脈心臟病、心肌梗塞)；心血管病；非酒精性脂肪肝病症(包括非酒精性脂肪性肝炎)；關節疾病(包括繼發性骨關節炎)；胃食管反流；睡眠呼吸暫停；動脈粥樣硬化；中風；大血管及微血管病症；皮脂腺病(例如在肝中)；膽結石；及膽囊疾病。
根據本發明之另一態樣，提供組合治療，其包含向需要該治療性治療之諸如人類等哺乳動物投與藥理有效量之本發明之肽、或其醫藥上可接受之鹽、以及視情況醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，且同時、依序或分開投與一或多種選自以下之藥劑：(1)胰島素及胰島素類似物；(2)胰島素促分泌劑，包括磺脲(例如格列吡嗪(glipizide))及餐時葡萄糖調節劑(有時稱作「短效促分泌劑」)，例如氯茴苯酸(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide)及那格列奈(nateglinide))；(3)改良腸降血糖素作用之藥劑，例如二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑(例如維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)及西格列汀(sitagliptin))及高血糖素樣肽-1(GLP-1)激動劑(例如依澤那太(exenatide))；(4)胰島素 敏化劑，包括過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARy)激動劑，例如噻唑啶二酮(例如吡咯列酮(pioglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone))及具有PPAR α、γ及δ活性之任一組合之藥劑；(5)可調節肝葡萄糖平衡之藥劑，例如雙胍(例如二甲雙胍(metformin))、果糖1,6-二磷酸酶抑制劑、糖原磷酸化酶抑制劑、糖原合成酶激酶抑制劑及葡糖激酶激活劑；(6)經設計可降低/減慢自腸吸收葡萄糖之藥劑，例如α-葡糖苷酶抑制劑(例如米格列醇(miglitol)及阿卡波糖(acarbose))；及(7)拮抗高血糖素之作用或降低其分泌之藥劑，例如澱粉不溶素類似物(例如普蘭林肽(pramlintide))；(7)預防腎臟重吸收葡萄糖之藥劑，例如鈉依賴性葡萄糖轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑(例如達帕洛珍(dapagliflozin))；(8)經設計可治療延長高血糖症之併發症的藥劑，例如醛糖還原酶抑制劑(例如依帕司他(epalrestat)及雷尼司他(ranirestat))；及用於治療與微血管病相關之併發症的藥劑；(9)抗血脂異常藥劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(statin)，例如瑞舒伐他汀(rosuvastatin))及其他降膽固醇藥；PPARα激動劑(貝特類(fibrate)，例如吉非貝齊(gemfibrozil)及非諾貝特(fenofibrate))；膽汁酸螯合劑(例如考來烯胺(cholestyramine))；(10)膽固醇吸收抑制劑(例如植物固醇(即植物甾醇)、合成抑制劑)；膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑；回腸膽汁酸轉運系統抑制劑(IBAT抑制劑)；膽汁酸結合樹脂；菸酸(尼克酸(niacin))及其類似物；抗氧化劑，例如普羅布克(probucol)；及ω-3脂肪酸； (11)抗高血壓藥，包括腎上腺素能受體拮抗劑，例如β阻斷劑(例如阿替洛爾(atenolol))、α阻斷劑(例如多沙唑嗪(doxazosin))及混合α/β阻斷劑(例如拉貝洛爾(labetalol))；腎上腺素能受體激動劑，包括α-2激動劑(例如可樂定(clonidine))；血管緊張肽轉化酶(ACE)抑制劑(例如賴諾普利(lisinopril))；鈣通道阻斷劑，例如二氫吡啶(例如硝苯地平(nifedipine))、苯基烷基胺(例如維拉帕米(verapamil))及苯并硫氮雜(例如地爾硫卓(diltiazem))；血管緊張肽II受體拮抗劑(例如坎地沙坦(candesartan))；醛固酮受體拮抗劑(例如依普利酮(eplerenone))；中樞作用腎上腺素能藥，例如中樞α激動劑(例如可樂定)；及利尿劑(例如呋塞米(furosemide))；(12)瘀血調節劑，包括抗凝劑，例如纖維蛋白溶解激活劑；凝血酶拮抗劑；因子ViIa抑制劑；抗凝血藥，例如維生素K拮抗劑(例如華法林(warfarin))、肝素及其低分子量類似物、因子Xa抑制劑及直接凝血酶抑制劑(例如阿加曲班(argatroban))；抗血小板藥，例如環加氧酶抑制劑(例如阿司匹林(aspirin))、腺苷二磷酸(ADP)受體抑制劑(例如氯吡格雷(clopidogrel))、磷酸二酯酶抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))、糖蛋白IIB/IIA抑制劑(例如替羅非班(tirofiban))及腺苷再攝取抑制劑(例如雙嘧達莫(dipyridamole))；(14)抗肥胖藥劑，例如食欲抑制劑(例如麻黃素(ephedrine))，包括去甲腎上腺素能藥(例如芬特明(phentermine))及血清素作用劑(例如西布曲明(sibutramine))、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他 (orlistat))、微粒體轉移蛋白(MTP)調節劑、二醯基甘油醯基轉移酶(DGAT)抑制劑及大麻素(CB1)受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))；(15)進食行為改性劑，例如食欲素(orexin)受體調節劑及黑色素聚集激素(MCH)調節劑；(16)高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體調節劑；(17)神經肽Y(NPY)/NPY受體調節劑；(18)丙酮酸脫氫酶激酶(PDK)調節劑；(19)血清素受體調節劑；(20)瘦素/瘦素受體調節劑；(21)饑餓素(ghrelin)/饑餓素受體調節劑；或(22)單胺傳導調節劑，例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)(例如氟西汀(fluoxetine))、正腎上腺素再攝取抑制劑(NARI)、正腎上腺素-血清素再攝取抑制劑(SNRI)、三單胺再攝取阻斷劑(例如特索芬辛(tesofensine))及單胺氧化酶抑制劑(MAOI)(例如托洛沙酮(toloxatone)及阿米夫胺(amiflamine))，或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、此鹽之溶劑合物或前藥，以及視情況醫藥上可接受之載劑。
根據本發明另一態樣，提供組合治療，其包含投與藥理有效量之本發明化合物、或其醫藥上可接受之鹽、以及視情況醫藥上可接受之載劑，且同時、依序或分開投與極低熱量飲食(VLCD)或低熱量飲食(LCD)。
製備肽之方法
一般而言，本發明之肽可藉由固相合成來合成並根據業內已知方法來純化。可使用採用多種樹脂及試劑之多種熟知程序中的任一種來製備本發明之肽。在該等方法中，本發明之肽之合成可根據固相方法之一般原則藉由向生長之 肽鏈中一次引入一個期望胺基酸殘基來實施。該等方法揭示於多個參考文獻中，包括Merrifield,R.B.,Solid phase synthesis(Nobel lecture).Angew Chem 24：799-810(1985)及Barany等人，The Peptides,Analysis,Synthesis and Biology，第2卷，Gross,E.及Meienhofer,J.編輯Academic Press 1-284(1980)。在肽之化學合成中，用適宜保護基團保護各胺基酸殘基之反應性側鏈基團，從而在移除保護基團之前防止在該位點發生化學反應。通常在胺基酸殘基或片段於羧基處反應時亦保護該實體之α胺基，隨後選擇性地移除α胺基保護基團，從而允許該位點進行後續反應。業內已揭示具體保護基團且可參見固相合成方法及溶液相合成方法。α胺基可藉由適宜保護基團來保護，包括胺基甲酸酯型保護基團，例如苄氧基羰基(Z)及經取代苄氧基羰基，例如對氯苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基、對溴苄氧基羰基、對聯苯基-異丙氧基羰基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)及對甲氧基苄氧基羰基(Moz)；及脂肪族胺基甲酸酯型保護基團，例如第三丁氧基羰基(Boc)、二異丙基甲氧基羰基、異丙氧基羰基及烯丙氧基羰基(Alloc)。對於α胺基保護而言，Fmoc較佳。胍基可由適宜保護基團來保護，例如硝基、對甲苯磺醯基(Tos)、Z、五甲基色烷磺醯基(Pmc)、金剛烷氧基羰基、五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基(Pbf)及Boc。Pbf及Pmc係精胺酸之較佳保護基團。
固相合成係藉由將經保護α胺基酸偶聯至適宜樹脂而自該肽之C-末端開始。該起始材料係藉由將α胺基經保護之 胺基酸經由醯胺鍵附接至4-(2',4'-二甲氧基苯基-胺基甲基-苯氧基(Rink Amide)樹脂、4-(2',4'-二甲氧基苯基-胺基甲基)-苯氧基乙醯胺基-正白胺醯基-MBHA樹脂、胺基-呫噸-3-基氧基-merifiel樹脂(Sieber Amide)樹脂、或經酯鍵附接至對苄氧基苄醇(Wang)樹脂、2-氯三苯甲基氯樹脂、或藉由其他業內熟知方式來製備。Fmoc-連接體-BHA樹脂載體可自市場上購得且在通常在可行時使用。根據需要反覆循環使用樹脂以依序添加胺基酸。
在鹼性條件下移除α胺基Fmoc保護基團。存於N,N二甲基甲醯胺(DMF)中之六氫吡啶、六氫吡嗪、二乙胺或嗎啉(20-40% v/v)可用於此目的。在移除α胺基保護基團後，使隨後經保護胺基酸以期望次序逐步偶聯，以獲得中間體，即經保護之肽-樹脂。
在肽之固相合成法中用於偶聯胺基酸之激活劑為業內所熟知。在肽合成後，若需要，可使用業內熟知之方法來移除正交保護之側鏈保護基團以進一步進行肽之衍化作用。
肽中之反應性基團可在固相合成期間或在自樹脂移除後進行選擇性修飾。
最後，肽可在其N末端處經修飾，以獲得本申請案之若干較佳實施例，包括藉由添加AEEAc-L-Tyr(PO3H2)、AEEAc-L-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH,Et)、AEEAc-L-Pmp(Et2)、AEEAc-D-Pmp(Et2)、AEEAc-L-Tyr、AEEAc-L-Phe(p-NH2)、AEEAc-L-Phe(p-CO2H)、AEEAc-L-天冬胺酸鹽、AEEAc-D-天冬胺酸鹽、 AEEAc-L-麩胺酸鹽或AEEAc-D-麩胺酸鹽。
本發明之肽可在粗製肽自樹脂解離後藉由空氣氧化或使用麩胱甘肽交換系統來環化。業內已知多種特定環化方法。環化肽可藉由逆相高效液相層析法(RP-HPLC)使用適宜管柱(例如C18管柱)，或亦可採用其他分離或純化方法(例如基於肽之大小或電荷之方法)來純化。在純化後，可藉由任一種方法來分析肽之特徵，例如高效液相層析(HPLC)、胺基酸分析、質譜及諸如此類。
對於本發明之具有C末端經取代醯胺衍生物或N-烷基之肽，可藉由將經保護α胺基酸偶聯至適宜樹脂，而開始於肽之C末端進行固相合成法來合成。業內已闡述該等在固相上製備經取代醯胺衍生物之方法。例如，參見Barn D.R.等人，Synthesis of an array of amides by aluminum chloride assisted cleavage on resin bound esters.Tetrahedron Letters,37：3213-3216(1996)；DeGrado W.F.及Kaiser E.T.,Solidphase synthesis of protected peptides on a polymer bound oxime：Preparation of segments comprising the sequences of a cytotoxic 26-peptide analogue.J.Org.Chem.,47：32583261(1982)。
儘管主要參照固相Fmoc化學方法來闡述合成，但應理解，可採用其他化學及合成方法來製備本發明環肽，例如但不限於採用Boc化學之方法、溶液化學方法、及其他化學及合成方法。
應理解，當在本文中提及本發明之肽(包括特定化學式 或名稱)時，皆意欲包括其所有醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物、多晶形、前藥、代謝物、立體異構體及互變異構體。
本發明之肽可呈任何醫藥上可接受之鹽的形式。術語「醫藥上可接受之鹽」係指自醫藥上可接受之無毒鹼或酸(包括無機或有機鹼及無機或有機酸)製備之鹽(參見「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use」，P.H.Stahl,P.G.Wermuth,IUPAC,Wiley-VCH,2002)。衍生自無機鹼之鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及諸如此類。尤佳者係銨鹽、鈣鹽、鋰鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。衍生自醫藥上可接受之有機無毒鹼之鹽包括以下之鹽：一級、二級以及三級胺、經取代胺(包括天然經取代胺)、環胺以及鹼性離子交換樹脂，例如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基六氫吡啶、還原葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、離胺酸、甲基還原葡糖胺、嗎啉、六氫吡嗪、六氫吡啶、聚胺樹脂、普魯卡因(procaine)、嘌呤、可可鹼、三乙胺、三甲胺、三丙胺、胺丁三醇及類似鹼。當本發明之肽係鹼性時，可自醫藥上可接受之無毒酸(包括無機及有機酸)來製備酸加成鹽。該等酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、羧酸、檸檬酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、 葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、黏酸、硝酸、巴莫酸(pamoic acid)、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及諸如此類。本發明之肽之酸加成鹽係在肽之適宜溶劑及過量酸中製備，該等酸係(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸(TFA)、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸或甲磺酸。乙酸鹽、乙酸銨及TFA酸鹽形式尤其有用。
醫藥組合物
本發明提供包括一或多種本發明之肽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。在用醫藥上可接受之載劑調配時，本發明化合物可以以總組合物之重量計0.0001-99.5%、例如0.001-95%之濃度存於醫藥組合物中。熟習此項技術者可熟練地選擇載劑且該選擇取決於(例如)投與模式、劑型及活性化物之物理特性，例如溶解度及穩定性。本文所用術語「載劑」係指無治療活性成份。劑型可為固體、半固體、液體或自膠凝系統。調配物可為立即釋放及/或修飾釋放調配物，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、受控釋放、靶向釋放及程式化釋放調配物。載劑可為液體調配物，且較佳係緩衝溶液、等滲溶液、水性溶液。醫藥上可接受之載劑亦可包括賦形劑(例如稀釋劑、載劑及諸如此類)及添加劑(例如穩定劑、防腐劑、增溶劑、緩衝劑及諸如此類)，如下文所述。
調配物賦形劑可包括聚乙烯吡咯啶酮、明膠、羥丙基纖 維素(HPC)、阿拉伯膠、聚乙二醇、甘露醇、氯化鈉及檸檬酸鈉。對於注射用調配物或其他液體投與調配物，至少含有一或多種緩衝組份之水較佳，且亦可採用穩定劑、防腐劑及增溶劑。較佳實施例包括含有存於溶液中之1、10或25 mg/mL肽的液體調配物，該溶液包括注射用水中之10 mM磷酸鈉、0.8%(w/v)NaCl、0.05%(w/v)聚山梨醇酯20之溶液(pH 6)。
對於固體投與調配物，可採用各種增稠劑、填充劑、增量劑及載劑添加劑中之任一者，例如澱粉、糖、纖維素衍生物、脂肪酸及諸如此類。對於局部投與調配物而言，可採用各種乳膏、軟膏劑、凝膠、洗劑及諸如此類中之任一者。
對於大多數醫藥調配物而言，以重量或體積計，非活性成份可佔製劑之較大部分。對於醫藥調配物，亦涵蓋可採用多種計量釋放、緩釋或持續釋放調配物及添加劑中之任一者，從而使得劑量可經調配以經一段時間來遞送本發明之肽。一般而言，端視投與模式、所用調配物及期望反應而定，投與患者之本發明肽之實際量可在相當寬範圍內變化。在實際應用中，可根據習用醫藥混合技術將本發明之肽作為活性成份與醫藥載劑組合成混合物。端視投與之期望製劑形式而定，載劑可採用眾多種形式，例如經口、非經腸(包括靜脈內)、經尿道、經陰道、經鼻、含服、經舌下或諸如此類。
在口服劑型組合物製備中，可採用任何常用醫藥介質， 在諸如懸浮液、酏劑及溶液等口服液體製劑情形下可採用(例如)水、二醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑及諸如此類；或者在諸如粉劑、硬膠囊及軟膠囊及錠劑等口服固體製劑情形下可採用載劑，例如澱粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及諸如此類。由於錠劑及膠囊易於投與，故其代表有利的口服劑量單位形式。若期望，可藉由標準水性或非水性技術來塗佈錠劑。活性肽於該等治療有用之組合物中之量應可達成有效劑量。在另一劑量單位形式中，可採用舌下構成物，例如薄片、晶片、錠劑或諸如此類。
錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有黏合劑，例如聚維酮(povidone)、黃耆膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；稀釋劑；填充劑，例如微晶纖維素；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或海藻酸；防腐劑；著色劑；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精。當劑量單位形式係膠囊時，其除上述類型之材料外亦可含有諸如脂肪油等液體載劑。可採用各種其他材料作為包衣或用於改變劑量單位之物理形式。舉例而言，可用蟲膠、糖或二者塗佈錠劑。糖漿或酏劑除活性成份外亦可含有蔗糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及矯味劑(例如，櫻桃味或橙味矯味劑)。
若調配用於經口遞送，則對肽之調配及製備較佳應使得將其包裝於腸保護劑中，更佳地使得在錠劑或膠囊運送至 胃部、且視情況進一步運送至部分小腸中之前不釋放該等肽。在此應用之背景下，應理解，術語腸包衣或材料係指可基本上完整地通過胃部但在通過胃部後會崩解以釋放活性藥物之包衣或材料。可用材料包括乙酸鄰二苯甲酸纖維素、琥珀酸羥丙基甲基乙基纖維素、鄰二苯甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰二苯甲酸聚乙酸乙烯、及甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物。所用腸包衣可促使劑型主要在胃外位點溶解，且所選腸包衣應可在約至少5.5之pH、更佳約6.0至約8.0之pH下溶解。
可採用多種滲透促進劑中之任一者來增強腸包衣在溶解後於腸中之攝入。在一個態樣中，滲透促進劑促進細胞旁或跨細胞轉運系統。該等滲透促進劑之代表性非限制性實例包括鈣螯合劑、膽汁鹽(例如膽酸鈉)及脂肪酸。在一些實施例中，另外添加用作腸蛋白酶受質之肽或多肽。亦可非經腸投與肽。可在(例如)混合有(例如)羥丙基纖維素之水中製備該等活性肽之溶液或懸浮液。亦可在甘油、液體聚乙二醇及其存於油中之混合物中製備分散液。該等製劑可視情況含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射使用之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於即時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉劑。在所有情形中，該形式必須無菌且其流動程度必須使其可藉由注射器來投與。該形式在製造及儲存條件下必須穩定，且必須防止諸如細菌及真菌等微生物之污染作用。載劑可為含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇或液體 聚乙二醇)、其適宜混合物及植物油之溶劑或分散介質。
本發明之肽可藉助經鼻投與來治療性應用。「經鼻投與」意指本發明任何環肽之任何形式之鼻內投與。該等肽可呈水性溶液形式，例如包括鹽水、檸檬酸鹽或其他常用賦形劑或防腐劑之溶液。該等肽亦可呈乾燥或粉劑調配物形式。
若呈水性溶液形式，則肽可藉助鹽水、乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽或其他緩衝劑來加以適當緩衝，該等緩衝劑可具有任何生理上可接受之pH，例如約pH 4至約pH 7。亦可採用緩衝劑之組合，例如磷酸鹽緩衝鹽水、鹽水及乙酸鹽緩衝液及諸如此類。在鹽水之情形下，可採用0.9%之鹽水溶液。在乙酸鹽、磷酸鹽、檸檬素鹽及諸如此類之情形下，可採用50 mM溶液。除緩衝劑外，可採用適宜防腐劑來防止或限制細菌及其他微生物生長。一種該可用防腐劑係0.05%苯紮氯銨(benzalkonium chloride)。
在一替代實施例中，本發明之肽可直接投與至肺中。可藉助計量吸入器來實施肺內投與，該裝置使得患者可藉由在吸氣時推動自投與經計量大劑量之本發明之肽。可使用多種不同技術中之任一者來製備乾燥粉劑微粒，包括(但不限於)微研磨、噴霧乾燥及快速冷凍氣溶膠後凍乾。
本發明之肽可藉助注射持續釋放調配物來治療性投與。一般而言，在可注射持續釋放調配物中可採用多種可注射生物蝕解聚合物中之任一者。或者，可採用其他持續釋放調配物，包括容許皮下注射之調配物，該等其他調配物可 包括存於油中之以下中之一或多者：奈米球體/微球體、脂質體、乳液(例如油包水乳液)、凝膠、不溶性鹽或懸浮液。端視肽之濃度及量、所用材料之持續釋放速率及熟習此項技術者已知之其他因素而定，調配物可能需要每日、每週、每月或基於其他週期來注射。
投與途徑
若藉由注射投與包括本發明之一或多種肽之組合物，則注射可為靜脈內、皮下、肌內、腹膜腔內或業內已知之其他方式。一般而言，可採用任何跨越表皮細胞層引入本發明之肽之投與途徑。因此，投與方式可包括經由黏膜投與、含服投與、經口投與、經皮投與、吸入投與、經鼻投與、經尿道投與、經陰道投與及諸如此類。
治療有效量
一般而言，端視投與模式、患者情況(包括體重、性別、健康狀況及飲食)、所用調配物及期望反應而定，投與患者之本發明肽之實際量可在相當寬之範圍內變化。治療劑量係藉由上述任一方式或業內已知之任何其他方式來投與足以引發期望治療效應之量。本發明之肽肽具有高活性。舉例而言，端視所選特定肽、期望治療反應、投與途徑、調配物及彼等熟習此項技術者已知之其他因素，可以約0.001、0.01、0.5、1、5、50、100、500、1000、5000、10000或25000 μg/kg體重投與肽(以單一劑量或以分開之多個日劑量)。
本發明另外意欲包括本發明之肽之前藥，其在投與時因 代謝過程而發生化學轉化，從而變成藥理活性肽。一般而言，該等前藥可為本發明之肽之功能性衍生物，其在體內易於轉化。前藥係任一共價鍵結化合物，其在體內釋放活性母體肽藥物。選擇及製備適宜前藥衍生物之習用程序闡述於(例如)「Design of Prodrugs」，編輯H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
可對本發明之肽進行某些修飾以延長該肽之半衰期(參見Pasuta及F.M.Veronese(2007)「Polymer-drug conjugation,recent achievements and general strategies」Progress in Polymer Science 32(8-9)：933-961)。
應瞭解，儘管上文已參照本發明之某些實例或實施例闡述了本發明，但可對彼等所述實例及實施例作出各種添加、刪除、改變及修改，此並不背離本發明之預期精神及範疇。舉例而言，可將一個實施例或實例之任何要素、步驟、成員、組份、組合物、反應物、部件或部分納入另一實施例或實例中或與其一起使用，除非另外指明或除非該操作可使得該實施例或實例不適於其預期用途。同時，若以特定次序闡述或列舉方法或製程之步驟，則可改變該等步驟之次序，除非另外指明或除非該操作可使得該方法或製程不適於其預期用途。另外，除非另外說明，否則本文所述任一發明或實例之要素、步驟、成員、組份、組合物、反應物、部件或部分可視情況在實質上不存在其他要素、步驟、成員、組份、組合物、反應物、部件或部分下存在或採用。所有合理添加、刪除、修改及改變應視為所 述實例及實施例之等效形式且欲包括於以下申請專利範圍之範疇內。
圖1A係飲食誘導之肥胖小鼠模型中體重增加百分比對時間的圖。所有小鼠貫穿實驗均接受高脂肪/高果糖飲食。其藉由皮下注射隔日接受媒劑(P6N)或ShK-186(20、100或500 μg/kg)。在研究開始時將體重正規化至平均重量。此研究中之所有小鼠均係雄性。使用重複量測ANOVA，所有ShK-186劑量之p值<0.0001。
圖1B係飲食誘導之肥胖小鼠模型中血糖濃度對時間的圖。所有小鼠貫穿實驗均接受高脂肪/高果糖飲食。其藉由皮下注射隔日接受媒劑(P6N)或ShK-186(以20、100或500 μg/kg)。每6天量測每一動物中之血糖濃度。
圖2A及2B係顯示飲食誘導之肥胖模型中之脂質特性的條形圖。
圖3A顯示服用高脂肪/高果糖飲食45天後對照及ShK-186治療(500 μg/kg)小鼠之CT掃描。白色脂肪組織由箭頭突出顯示。
圖3B係比較對照小鼠之白色脂肪組織含量與接受500 mg/kg劑量之ShK-186之小鼠之白色脂肪組織含量的條形圖。
圖4A至4D顯示負流量CLAMS(綜合實驗室動物監測系統)代謝籠中分析之小鼠之進食及飲水型式。在代謝籠研究之前用高脂肪/高果糖飲食使所有動物適應至少7天。將 所有動物個別地置於每一代謝籠中並在正常12 hr明-暗循環下適應2天。
圖5A至5D顯示媒劑對照(n-2)及ShK-186-治療小鼠(n=2)中之呼吸換氣比率(RER)及能量消耗。
圖6A及6B顯示利用18氟-去氧葡萄糖(18FDG)之PET掃描。褐色脂肪組織中攝入之18FDG由箭頭突出顯示。
圖7顯示利用由箭頭突出顯示之骨骼肌之18FDG攝入的PET成像。

Claims (48)

  1. 一種用於激活褐色脂肪組織之鉀通道抑制劑的用途，其用於在人類或動物個體中治療肥胖或治療肥胖相關疾病。
  2. 如請求項1之用途，其中該試劑包含ShK毒素(SEQ ID NO：1)。
  3. 如請求項1之用途，其中該試劑包含選自以下之經修飾ShK毒素：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7。
  4. 如請求項1之用途，其中該試劑包含附接至化學實體之ShK毒素。
  5. 如請求項4之用途，其中該附接至該ShK毒素之化學實體係選自：AEEAc-L-Tyr(PO3H2)、AEEAc-L-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH,Et)、AEEAc-L-Pmp(Et2)、AEEAc-D-Pmp(Et2)、AEEAc-L-Tyr、AEEAc-L-Phe(p-NH2)、AEEAc-L-Phe(p-CO2H)、AEEAc-L-天冬胺酸鹽、AEEAc-D-天冬胺酸鹽、AEEAc-L-麩胺酸鹽及AEEAc-D-麩胺酸鹽。
  6. 如請求項4或5中任一項之用途，其中該化學實體附接至該ShK之N末端殘基。
  7. 如前述請求項中任一項之用途，其中該ShK毒素係自天然來源獲得。
  8. 如前述請求項中任一項之用途，其中該ShK毒素係合成的。
  9. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包括螢光團標記。
  10. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Pmp(OH2)。
  11. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(OH2)。
  12. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(OH,Et)。
  13. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Pmp(Et2)。
  14. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(Et2)。
  15. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Tyr。
  16. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Phe(p-NH2)。
  17. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Phe(p-CO2H)。
  18. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-天冬胺酸鹽。
  19. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-天冬胺酸鹽。
  20. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-麩胺酸鹽。
  21. 如請求項4之用途，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-麩胺酸鹽。
  22. 如前述請求項中任一項之用途，其中該試劑另外包含框架內蛋白質或不同大小之聚乙二醇。
  23. 如前述請求項中任一項之用途，其中該試劑抑制Kv1.3鉀通道。
  24. 如前述請求項中任一項之用途，其中該試劑對Kv1.3之選擇性抑制性超過Kv1.1鉀通道。
  25. 一種激活褐色脂肪組織之方法，其用於在人類或動物個體中治療肥胖或治療肥胖相關疾病，該方法包含向該個體投與抑制鉀通道之試劑的步驟。
  26. 如請求項25之方法，其中該試劑包含ShK毒素(SEQ ID NO：1)。
  27. 如請求項25之方法，其中該試劑包含選自以下之經修飾ShK毒素：SEQ ID NO：2、SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5、SEQ ID NO：6或SEQ ID NO：7。
  28. 如請求項25之方法，其中該試劑包含附接至化學實體之ShK毒素。
  29. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體係選自：AEEAc-L-Tyr(PO3H2)、AEEAc-L-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH2)、AEEAc-D-Pmp(OH,Et)、AEEAc-L-Pmp(Et2)、AEEAc-D-Pmp(Et2)、AEEAc-L-Tyr、AEEAc-L-Phe(p-NH2)、AEEAc-L-Phe(p-CO2H)、AEEAc-L-天冬胺酸鹽、AEEAc-D-天冬胺酸鹽、AEEAc-L-麩胺酸鹽或 AEEAc-D-麩胺酸鹽。
  30. 如請求項25至29中任一項之方法，其中該化學實體附接至該ShK之N末端殘基。
  31. 如請求項25至30中任一項之方法，其中該ShK毒素係自天然來源獲得。
  32. 如請求項25至30中任一項之方法，其中該ShK毒素係合成的。
  33. 如請求項28之方法，其中該化學實體包括螢光團標記。
  34. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Pmp(OH2)。
  35. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(OH2)。
  36. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(OH,Et)。
  37. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Pmp(Et2)。
  38. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-Pmp(Et2)。
  39. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Tyr。
  40. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Phe(p-NH2)。
  41. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-Phe(p-CO2H)。
  42. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-天冬胺酸鹽。
  43. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-天冬胺酸鹽。
  44. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-L-麩胺酸鹽。
  45. 如請求項28之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體包含AEEAc-D-麩胺酸鹽。
  46. 如請求項25至45中任一項之方法，其中該試劑抑制Kv1.3鉀通道。
  47. 如請求項25至45中任一項之方法，其中該試劑對Kv1.3之選擇性抑制超過Kv1.1鉀通道。
  48. 如請求項25至47中任一項之方法，其中該附接至ShK毒素之化學實體另外包含框架內蛋白質或不同大小之聚乙二醇。
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