TWI698438B - Ｋv１.３抑制劑及其醫學應用 - Google Patents

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TWI698438B TW105107666A TW105107666A TWI698438B TW I698438 B TWI698438 B TW I698438B TW 105107666 A TW105107666 A TW 105107666A TW 105107666 A TW105107666 A TW 105107666A TW I698438 B TWI698438 B TW I698438B
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Abstract

本發明涉及一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，連同它們參與的醫學用途，其中
Figure 105107666-A0202-11-0001-3
A1選自由以下各項組成之群組：N和C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：N和C-R3；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-R9；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基以及(C1-C3)鹵代烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素以及(C1-C3)烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、NR4R5、(C1-C3)烷基-NR4R5以及氰基；其中R4和R5獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、(C3-C5)環烷基、(C3-C5)雜環烷基、(C1-C3)烷基，或者R4和R5與它們所附接的氮原子一起形成5員至7員雜環，該雜環除前述氮原子之外，還視情況包括 另外的雜原子基團，該基團選自由以下各項組成之群組：O和NR6，其中R6選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、乙醯基和甲醯基；Y選自由以下各項組成之群組：O和S；R7選自由以下各項組成之群組：氫、和(C1-C3)烷基；R8選自由以下各項組成之群組：(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基、以及(C3-C5)雜環烷基；並且R9選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基，以及涉及用於產生此類化合物的方法。

Description

Kv1.3抑制劑及其醫學應用
本發明涉及電位閘控的鉀通道Kv1.3的抑制劑及其用於治療其中Kv1.3活性促成疾病狀態的病症之應用，特別是針對藉由活化的效應記憶T細胞介導的那些病症之應用。
電位閘控鉀通道構成在應激的和非應激的細胞兩者中檢測到的主要離子電導，並且是細胞過程如離子平衡的調節、膜電位、分泌和細胞興奮性中的重要參與者(蘭(Lan)等人，《癌症生物學與治療》(Cancer Biol.Ther.)2005,4,1342)。此類事件可以介導或觸發某些傳訊級聯放大，導致非常多樣性的細胞過程。
免疫系統的某些細胞，例如，需要不同離子通道的複雜相互作用以便將病原性刺激轉化為適當的作用，如增殖和/或細胞介素分泌。尤其在T-和B-淋巴細胞中，這種活化類型觸發細胞內的鈣信號，其必須維持一段延長時期，以便產生轉錄活性並且因此完成啟動程序。對於T細胞，經由T細胞受體(TCR)的啟動觸發傳訊級聯，導致鈣從內質網膜系釋放至細胞液中。這種釋放觸發CRAC(Ca2+釋放啟動的通道)開口，這使得強的鈣內流至細胞中。為了維持此類鈣內流持續一段延長的時間段，這需要在細胞水平上的有效T細胞應答，鉀必須從胞液中釋放。
為此目的，T細胞配備有兩個鉀通道，KCa3.1(IK-1)，其係鈣閘 控的並且因而在增加胞質鈣濃度後開啟；以及Kv1.3，其係電位閘控的並且由於鈣內流引起的膜電位去極化而開啟。兩者一起作用於鉀流出，現在允許經由CRAC進一步鈣內流至細胞中。CRAC、IK-1和Kv1.3的這種相互作用對於淋巴細胞的啟動係關鍵的，以產生增殖和/或細胞介素產生(路易斯(Lewis)，《免疫學年報綜述》(Annu.Rev.Immunol.)2001,19,497；維格(Vig)等人，《自然免疫學》(Nat.Immunol.)2009,10,21；費斯克(Feske)等人，《自然綜述免疫學》(Nat.Rev.Immunol.)2012,12,532)。
不同T-和B-細胞亞群展示出IK-1和Kv1.3的不同表現數目，其類別轉換的記憶B細胞和反復活化的效應記憶T細胞(TEM細胞；CD4+ T細胞和CD8+ T細胞)藉由Kv1.3占主導。該等淋巴細胞亞群都屬於Kv1.3高IK-1低表型，其中發現Kv1.3表現數目為1000至2900通道/細胞，然而在該等細胞中IK-1通道數目係明顯低於100。相比之下，其他啟動的T-和B-細胞亞群展示出Kv1.3和IK-1相當相似的表現數目為各自數百/細胞，並且在一些情況下甚至偏愛IK-1(對於進一步資訊參見以下列出的綜述文章)。
因此，在Kv1.3高IK1低表型的淋巴細胞中，Kv1.3的抑制係有效減少淋巴細胞增殖和/或細胞介素產生，然而預期其他淋巴細胞亞群不顯著響應(對於進一步資訊參見以下段落中列出的綜述文章以及沙哈(Shah)等人，《細胞免疫學》(Cell.Immunol.)2003,22,100)。
若干綜述文章解決了Kv1.3通道架構、人組織中的分佈、和細胞類型以及在其抑制中的藥理學電位以治療疾病，包括：伍爾夫(Wulff)等人，《化學評論》(Chem.Rev.)2008,108,1744；拉姆(Lam)等人，《藥物開發研究》(Drug Dev.Res.)2011,72,573；王(Wang)等人，《藥物治療》(Pharmacother.)2013,33,515。
Kv1.3高IK1低表型的TEM細胞已假設為在T細胞驅動的自身免疫障 礙中是介導疾病的淋巴細胞的關鍵亞群(對於進一步資訊參見以上段落中列出的綜述文章)。這已經直接在患有以下項的人類患者的分離物之內證明：例如，1型糖尿病(T1D；《美國國家科學院院刊》(PNAS)2006,103,17414)、類風濕性關節炎(RA；《美國國家科學院院刊》(PNAS)2006,103,17414)、多發性硬化(MS；《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)2003,111,1703；《美國國家科學院院刊》(PNAS)2005,102,11094)、牛皮癬和牛皮癬關節炎(《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)2011,131,118；《自身免疫雜誌》(J.Autoimmunity)2014,55,63)、以及抗腎小球基膜型腎小球腎炎(《美國生理學雜誌：心臟與循環生理學》(Am.J.Physiol.Renal Physiol.)2010,299,F1258)。在分離自患有急性冠狀動脈症候群(ACS)的PBMC中，CD4+CD28無 T細胞的數目顯著地高於健康對照中的並且與該等患者中的hs-CRP水平直接相關。這種疾病相關的T細胞亞群顯著地在該等患者中過度表現Kv1.3(黃(Huang)等人，《老年心血管病》(J.Geriatric Cardiol.)2010,7,40)並且經鑒定主要由TEM細胞組成(徐(Xu)等人，《臨床免疫學》(Clin.Immunol.)2012,142,209)。在誘導痰形式氣喘患者內，TEM細胞的增加水平被鑒定，屬於Kv1.3高表型(科夏伊(Koshy)等人，《生物化學雜誌》(J.Biol.Chem.)2014,289,12623)。
已報導TEM細胞係慢性疾病的疾病發展和/或進展的主要貢獻者，該等慢性疾病如抗中性粒細胞胞漿自身抗體(ANCA)相關性脈管炎(AAV；Abdulahad等人，《關節炎研究與治療》Arthritis Res.Ther.2011,13,236；王爾德(Wilde)等人，《關節炎研究與治療》2010,12,204)、全身性紅斑狼瘡(SLE；多爾夫(Dolff)等人，《風濕病年鑒》(Ann.Rheum.Dis.)2010,69,2034)、移植物抗宿主疾病(山下(Yamashita)等人，《血液》(Blood)2004,103,3986；張(Zhang)等人，《免疫學雜誌》(J.Immunol.)2005,174,3051；比頓(Beeton)等人，《神經系 統科學家》(Neuroscientist)2005,11,550)、炎性腸疾病(IBD；葉(Kanai)等人，《美國生理學雜誌-胃腸與肝臟生理學》(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.)2006,290,G1051)，包括克羅恩病(德特納(de Tena)等人，《臨床免疫學雜誌》(J.Clin.Immunol.)2004,24,185；比頓(Beeton)等人，《神經系統科學家》2005,11,550)、自體免疫甲狀腺炎和橋本氏病(塞登(Seddon)等人，《實驗醫學雜誌》(J.Exp.Med.)1999,189,279；比頓(Beeton)，《神經系統科學家》2005,11,550)、包括睫狀體扁平部炎的眼色素層炎(佩德羅薩-賽裡斯(Pedroza-Seres)等人，《英國眼科學雜誌》(Br.J.Ophthalmol.)2007,91,1393；哦(Oh)等人，《免疫學雜誌》2011,187,3338；比頓(Beeton)等人，《神經系統科學家》2005,11,550)、斑禿(吉哈爾(Gilhar)等人，《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)2013,133,2088)、白癜風、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、以及硬皮病(比頓(Beeton)等人，《神經系統科學家》2005,11,550)。此外，類別轉換的記憶B細胞對於疾病發病機理的重要作用還已經針對T1D、RA和MS(伍爾夫(Wulff)等人，《免疫學雜誌》(J.Immunol.)2004,173,776)、格雷弗氏病和橋本病、以及乾燥綜合症(比頓(Beeton)等人，《神經系統科學家》2005,11,550)進行了描述。此外，已報導Kv1.3抑制劑抑制CD8+ TEM/TEMRA細胞分化與增殖及它們的顆粒酶B釋放，並且與它們的神經毒性的降低關聯，並且因此與神經炎性病症如MS的可能性治療關聯(王(Wang)等人，《公共科學圖書館期刊》(PLoS One)2012,7,e43950；胡(Hu)等人，《公共科學圖書館期刊》2013,8,e54267)。
此外，Kv1.3已經在以下項中被鑒定：免疫系統的其他細胞類型，如巨噬細胞(德庫西(DeCoursey)等人，《細胞膜生物學雜誌》(J.Membrane Biol.)1996,152,141；比利亞隆加(Villalonga)等人，《生物化學和生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Commun.) 2007,352,913)、小膠質細胞(埃德爾(Eder)，《美國生理細胞生理學雜誌》(Am.J.Physiol.Cell Physiol.)1998,275,C327；梅恩埃安(Menteyne)等人，《公共科學圖書館期刊》(PLoS One)2009,4,e6770；帕恩希(Pannasch)等人，《分子細胞神經科學》(Mol.Cell.Neurosci.)2006,33,401)、樹突細胞(西羅(Zsiros)等人，《免疫學雜誌》(J.Immunol.)2009,183,4483)、非黏附的自然殺手細胞(科夏伊(Koshy)等人，《公共科學圖書館期刊》2013,8,e76740)；CNS細胞，如人類神經祖細胞(王(Wang)等人，《神經科學雜誌》(J.Neurosci.)2010,30,5020；彭(Peng)等人，《神經科學雜誌》2010,30,10609)、神經節後的交感神經元(postganglionic sympathetic neuron)(多可茲(Doczi)等人，《美國生理學：調整、綜合和比較生理學雜誌》(Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.)2008,295,733)、選擇中樞和外周神經元、孤束細胞核的神經元(拉米雷斯-納瓦羅(Ramirez-Navarro)等人，《神經生理學雜誌》(J.Neurophysiol.)2011,105,2772)、以及寡樹突細胞(特格拉(Tegla)等人，《實驗分子病理學》(Exp.Mol.Pathol.)2011,91,335.)。關於小膠質細胞，其在用HIV-1糖蛋白gp120亦或HIV-1Tat蛋白啟動後的毒害神經作用在用Kv1.3抑制劑治療後消除，這強調了它們治療HIV-1相關的神經認知疾患(HAND)和其他炎症介導的神經障礙的可能性(劉(Liu)等人，《細胞死亡與疾病》(Cell Death Dis.)2012,3,e254；以及《公共科學圖書館期刊》(PLoS One)2013,8,e64904)。此外，小膠質細胞的引發(藉由澱粉樣-β在二級刺激後導致活性氧簇(ROS)產生)藉由用Kv1.3抑制劑治療而抑制，因此使致使Kv1.3通道為潛在靶點以減少在阿茲海默症中的小神經膠質誘導的氧化應激(席林(Schilling)等人，《細胞生理學雜誌》(J.Cell.Physiol.)2011,226,3295)。此外，顯示Kv1.3抑制作用減少小膠質細胞遷移(努蒂勒-麥梅內米(Nutile-McMenemy)等人，《神經化學雜誌》(J. Neurochem.)2007,103,2035)。關於巨噬細胞，顯示Kv1.3抑制劑例如調節膽固醇代謝相關聯的分子，從而抑制巨噬細胞分化成泡沫細胞，這代表了用於治療動脈粥樣硬化的策略(也已知動脈硬化性血管疾病或ASVD)(楊(Yang)等人，《脂質研究雜誌》(J.Lipid Res.)2013,54,34)。
Kv1.3還已在以下項中被鑒定：視網膜神經節細胞(庫伯倫(Koeberle)等人，《細胞死亡與分化》(Cell Death Diff.)2010,17,134)、血小板和巨核細胞(科克洛斯基(cCloskey)等人，《生理學雜誌》(J.Physiol.)2010,588,1399；愛默生(Emerson)，《生理學雜誌》2010,588,1809)、和致瘤人乳腺上皮細胞(江(Jang)等人，《BMB報告》(BMB reports)2009,42,535)、人類卵巢癌細胞樣SKOV3(翁(Weng)等人，《調整生物醫學進展》(Prog.Mod.Biomed.)2011,11,2053)、人肺腺癌細胞A549(江(Jang)等人，《歐洲藥學雜誌》(Eur.J.Pharmacol.)2011,651,26)、棕色脂肪組織和肝細胞(阿帕德海耶(Upadhyay)等人，《美國國家科學院院刊》(PNAS)2013,110,E2239)、以及骨骼肌細胞系(漢密爾頓(Hamilton)等人.，《生理科學雜誌》(J.Physiol.Sci.)2014,64,13)。此外，報導Kv1.3代表在嗅球之內代謝的潛在感測器(法度爾(Fadool)等人，《公共科學圖書館期刊》(PLoS One)2011,6,e24921；塔克(Tucker)等人，《生理學雜誌》(J.Physiol.)2013,10,2541以及《神經內分泌學雜誌》(J.Neuroendocrinol.)2012,24,1087)。此外，Kv1.3在線粒體的內膜中被鑒定，其中它們參與內在的細胞凋亡途徑，並且針對治療慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)評估它們的抑制(利恩紮(Leanza)等人，《白血病》(Leukemia)2013,27,1782)、骨肉瘤、神經胚細胞瘤和黑素瘤(Leanza等人，《歐洲分子生物學學會期刊》(EMBO Mol.Med.)2012,4,577；吳(Wu)等人.，《分子科學國際雜誌》(Int.J.Mol.Sci.)2013,14,19245；利恩紮(Leanza)等人， 《現代藥物設計》(Curr.Pharmaceut.Design)2014,20,189)，並且表明腫瘤相關的巨噬細胞的耗盡(利恩紮(Leanza)等人，《當今醫藥化學》(Curr.Med.Chem.)2012,19,5394)。還顯示Kv1.3的抑制劑有效地抑制血管平滑肌細胞的遷移與增殖，這可能代表治療再狹窄/新生內膜增生的新原理(傑克遜(Jackson)，《動脈硬化、血栓形成與血管生物學》(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.)2010,30,1073；章(Cheong)等人，《心血管研究》(Cardiovasc.Res.)2011,89,282；(Olschewski)，《心血管研究》2011,89,255；西達德(Cidad)等人，《動脈硬化、血栓形成與血管生物學》2012,32,1299；石井(Ishii)等人，《自由基生物醫學》(Free Rad.Biol.Med.)2013,65,102；西達德(Cidad)等人，《弗魯格檔案-歐洲生理學雜誌》(Pflugers Arch.Eur.J.Physiol.)；DOI 10.1007/s00424-014-1607-y)。
也已經顯示Kv1.3表現為來自潰瘍性結腸炎患者的發炎黏膜的生檢中的潛在的疾病標誌物並且與某些細胞介素表現水平相關(漢森(Hansen)等人，《克羅恩病和結腸炎雜誌》(J.Crohn’s Col.)2014,8,1378)。
Kv1.3抑制劑已經示出減少來自患有急性缺血性中風(AIS)患者的PBMC中的Th2細胞和細胞毒性CD8+ T細胞的啟動水平，從而潛在地減少其不想要的臨床後果(佛麗維奇(Folyovich)等人，《CNS神經紊亂藥物靶標》(CNS Neurol.Diorders Drug Targets)2014,13,801)。
對於從分離自患有原發性高血壓患者的PBMC的CD4+ T淋巴細胞，報導慢性低級別炎性疾病與未患病對照組相比增加了Kv1.3表現水平(李(Li)，《實驗和臨床心臟病學》(Exp.Clin.Cardiol.)2014,20,5870)。
Kv1.3抑制劑的功效已經在用於以下項的相關動物模型中被報導：自身免疫疾病，如牛皮癬、MS、斑禿、類風濕性關節炎、I型糖 尿病、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎(Azam等人，《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)2007,127,1419；上山(Ueyama)等人，《臨床實驗皮膚病學》(Clin.Experiment.Dermatol.)2013,38,897；昆都-瑞查德夫裡(Kundu-Raychaudhuri)等人，《自身免疫雜誌》(J.Autoimmunity)2014,55,63)、抗腎小球基膜型腎小球腎炎(作為快速進行性腎小球腎炎的原因)，並且還用於氣喘、慢性腎臟疾病、腎纖維化在慢性腎衰竭和終末期腎病(三田(Kazama)，《生理科學雜誌》(J.Physiol.Sci.)2015,65,25；三田(Kazama)等人，《國際腎臟學雜誌》(Int.J.Nephrol.)2012，文章ID 581581)，並且用於黑色素瘤、肥胖、胰島素抵抗、以及神經保護作用和神經修復(彭(Peng)等人.，《神經腫瘤》(Neuro-Oncology)2014,16,528)。報導Kv1.3酶抑制劑減小使用人肺腺癌細胞A549的異種移植模型中的腫瘤體積(薑(Jang)等人，《歐洲藥學雜誌》(Eur.J.Pharmacol.)2011,651,26)，並且降低內膜增生形成，這表明針對再狹窄的治療潛力(西達德(Cidad)等人，《心血管藥物與治療》(Cardiovasc.Drugs Ther.)2014,28,501)。在用於動脈粥樣硬化的大鼠模型中，Kv1.3抑制防止斑塊形成並且降低了來自CD4+CD28無 T細胞的胞質顆粒的胞洩作用，這揭示了抑制動脈粥樣硬化的發展及預防急性冠狀動脈症候群的潛力(吳(Wu)等人，《心血管》(Heart Vessels)2015,30,108)。
IK-1抑制劑和Kv1.3抑制劑的組合已顯示可有效預防動物模型中的移植物排斥(戈瑞奇(Grgic)等人，《移植學進展》(Transplant.Proc.)2009,41,2601)。報導了Kv1.3抑制劑柯雷歐立德C(Correolide C)在血管化複合物同種異體移植(VCA)模型內的類似效果(華烏茨(Hautz)等人，《國際移植雜誌》(Transplant.Int.)2013,26,552)。也已經顯示Kv1.3抑制有效預防T細胞介導的炎性骨吸收疾病(瓦爾韋爾德(Valverde)等人，《骨礦物質研究雜誌》(J.Bone Miner.Res.)2004,19, 155)。
已經報導了某些小分子Kv1.3抑制劑。對於簡短的綜述，參見伍爾夫(Wulff)等人，《化學評論》(Chem.Rev.)2008,108,1744；以及伍爾夫(Wulff)等人，《自然評論：藥物發現》(Nat.Rev.Drug Disc.)2009,8,982。此外，某些化合物作為Kv1.3抑制劑被公開，其屬於支架，如磺胺類(WO 2011/073269、WO 2011/073273、WO 2011/073277、WO 2010/130638、WO 2010/023448)、螺環化合物(WO 2010/066840)、吡唑和咪唑(WO 2007/020286)、二氧化苯並噻唑(哈夫納(Haffner)等人，《生物有機化學醫藥化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2010,20,6983和6989；WO 2005/11304)、以及啡啶(佩戈阿羅(Pegoraro)等人，《生物有機化學醫藥化學通訊》2009,19,2299和2011,21,5647)。
出自此組化合物，尤其某些凱林酮(貝爾(Baell)等人，《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)2004,47,2326；哈威(Harvey)等人，《藥物化學雜誌》2006,49,1433；齊安奇(Cianci)等人，《生物有機化學醫藥化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2008,18,2055；WO 03/078416；WO 2006/096911；WO 2008/040057；WO 2008/040058；WO 2009/043117；WO 2009/149508)以及補骨脂素衍生物PAP-1(文內坎普(Vennekamp)等人，《分子藥理學》(Mol.Pharmacol.)2004,65,1364；施米茨(Schmitz)等人，《分子藥理學》2005,68,1254；博登迪克(Bodendiek)等人，《歐洲藥物化學雜誌》(Eur.J.Med.Chem.)2009,44,1838；WO 2006/041800；US 7,772,408)，關於它們作為Kv1.3抑制劑的潛力已經被評估。
此外，某些Kv1.3抑制劑已經描述於心血管病理學領域、特別是來源於內膜增生的疾病領域(WO 2010/040803)中，並且用於在神經退行性變疾病中應用，特別地用於神經保護作用和神經生長的刺激(WO 2007/139771)以及小膠質細胞介導的神經毒性的減少(WO 2012/170917)。還已報導Kv1.3抑制劑影響重量控制、體脂肪和食物攝入的控制並且因此用於治療肥胖症、糖尿病和胰島素不敏感性(WO 2002/100248)。此外，Kv1.3抑制劑與植入前因子肽的組合用於治療來源於例如萊姆病(Lyme disease)、心血管疾病、十二指腸消化性潰瘍、動脈粥樣硬化或結核病的細胞內損害被描述(WO 2012/119072)。WO 2013/052507描述了靶向Kv1.3通道作為肥胖和肥胖相關障礙的治療。
某些5-苯基-呋喃並[3,2-g]香豆素(即4-苯基-補骨脂素)衍生物的合成已經被描述於文獻中，其通常參與佩奇曼環化(Pechmann cyclization)和麥克勞德反應(McLeod’s reaction)。參見，例如安沙瑞(Ansary)，《開羅大學藥學院公報》(Bull.Fac.Pharm.Cairo Univ.)1998,36,85；加拉德(Garazd)等人，《天然化合物化學雜誌》(Chem.Nat.Comp.)2000,36,478；加拉德等人，《天然化合物化學雜誌》2002,38,539；特拉文(Traven)等人，《雜環通訊》(Heterocyclic Commun.)1997,3,339；帕爾達納尼(Pardanani)等人，《工業化學會志》(J.Ind.Chem.Soc.)1969,46,1014。顛倒內酯環和呋喃的稠合順序的特定途徑被描述於川瀬(Kawase)等人，《日本化學學會公報》(Bull.Chem.Soc.Jpn.)1978,51,1907-1908；張(Zhang)等人，《歐洲藥物化學雜誌》(Eur.J.Med.Chem.)2010,45,5258中。某些呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮、噻吩並[3,2-g]香豆素、6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0010-39
唑-6-酮(即
Figure 105107666-A0202-12-0010-40
唑並香豆素)和8-氮雜補骨脂素衍生物的合成途徑被描述於古伊托(Guiotto)等人，《藥物Il》(Il Farmaco)1995,50,479；基林(Chilin)等人，《義大利化學雜誌》(Gazz.Chim.Ital.)1988,118,513，以及羅迪吉羅(Rodighiero)等人，《雜環化學期刊》(J.Heterocyclic Chem.)1998,35,847中，然而，該等化合物都僅具有甲基取代基。
尤其已經描述了某些特定的補骨脂素和黃原毒的潛在光生物學 活性以及其在光線化學療法(PUVA=補骨脂素+UVA輻射)中的用途(帕塔克(Pathak)等人，《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)1959,32,255；Juettermann等人，《藥物版技術革命》(Farmaco,Edizione Scientifica)1985,40,3；托特(Toth)等人，《光化學與光生物學雜誌B：生物學》(J.Photochem.Photobiol.B Biol.)1988,2,209；Nofal等人，《巴基斯坦科學與工業研究雜誌》(Pakistan J.Scientific Ind.Res.)1990,33,148；杜維森(Tuveson)等人，《光化學與光生物學雜誌》(Photochem.Photobiol.)1992,56,341；貝克爾(Becker)等人，《化學社會雜誌：法拉第會報》(J.Chem.Soc.Faraday Trans.)1993,89,1007；克爾內爾(Körner)，《藥物醫藥化學檔案》(Arch.Pharm.Med.Chem.)2002,5,187)。也已經針對某些5-苯基-呋喃並[3,2-g]香豆素(即是4-苯基-補骨脂素)衍生物進行了此類研究：法拉傑(Farag)，《歐洲藥物化學雜誌》(Eur.J.Med.Chem.)2009,44,18；勞恩(Lown)等人，《生物有機化學》(Bioorg.Chem.)1978,7,85；埃爾(Ansary)，《開羅大學藥學院公報》(Bull.Fac.Pharm.Cairo Univ.)1998,36,85。對於特定的線性呋喃並[3,2-g]喹啉酮、噻吩並[3,2-g]香豆素、8-氮雜補骨脂素和噻吩-[3,2-g]-8-氮雜-香豆素衍生物，此類光生物學作用也已經被研究：古伊托(Guiotto)等人，《雜環化學雜誌》(J.Heterocyclic Chem.)1989,26,917；古伊托(Guiotto)等人，《藥物Il》(Il Farmaco)1995,50,479；奧班(Aubin)等人，《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)1991,97,50和995；維達爾第(Vedaldi)等人，《藥物Il》1991,46,1407。
此外，報導了某些5-苯基-呋喃並[3,2-g]香豆素在治療或預防由幽門螺桿菌引起或介導的疾病(CN 102091067，張(Zhang)等人，《歐洲藥物化學雜誌》(Eur.J.Med.Chem.)2010,45,5258)中、在治療糖尿病及其並發病(CN 101307056)中具有潛力，用於控制球蟲(JP 63057590)，並且作為NFkB的抑制劑及其在囊性纖維化中功能(皮克利(Piccagli)等人，《生物有機化學與醫藥化學》(Bioorg.Med.Chem.)2010,18,8341)。
關於呋喃並喹啉酮，僅已報導了4-甲基苯並呋喃並[3,2-g]喹啉-2(1H)-酮的某些生物活性：作為FKBP52增強的類固醇受體活性(WO 2011/034834)的抑制劑、作為用於增強用化學治劑治療腫瘤細胞的方法的ABCG2蛋白的抑制劑(WO 2009/061770)，並且以刺激或抑制結合至SR-BI並藉由SR-BI介導的脂質運動，以及脂質和膽固醇藉由細胞的重定向攝取和代謝(WO 2004/032716)。
關於藉由反復活化的TEM細胞驅動的炎性疾病、尤其是自身免疫性疾病的治療，在目前實施的治療方案中使用通用免疫抑制劑(例如黴酚酸酯(mycophenolate mofetil)、環磷醯胺、環孢黴素(cyclosporine)A、硫唑嘌呤等)，導致淋巴細胞的一般抑制，從而增加了機會性感染的風險。此外，長期治療常常導致降低整體順應性的副作用(例如用糖皮質激素治療的皮膚萎縮和增加的骨質疏鬆風險，在局部他克莫司(tacrolimus)治療後增加的皮膚癌和橫紋肌溶解風險，用環磷醯胺和環孢黴素A的噁心和嘔吐)。最近審批用於治療此類疾病的藥物包括幾種生物劑(例如阿法賽特(Alefacept)、那他珠單抗(Natalizumab)、阿達木單抗(Adalimumab)、優特克單抗(Ustekinumab)、貝利木單抗(Belimumab))，其展示出針對此類藥物已知的一般副作用譜像致敏、過敏性休克、耐藥性的可能性，並且再次常常顯示出增加的機會性感染的風險。
因此，對於新的小分子藥物存在一種需要，與上述治療劑相比，其針對免疫系統的特定細胞亞群尤其更具選擇性並且尤其避免上述的副作用，特別是在以上醫療病症的治療中。
現在已經發現，此類小分子藥物可以藉由Kv1.3抑制劑來代表，這與上述治療劑相比，針對Kv1.3高表型細胞、特別是類別轉換的記憶B細胞和/或效應記憶T細胞(其係屬於Kv1.3高表型的)係尤其更具選擇性的，並且尤其避免上述的副作用，特別是在以上醫療病症的治療中。
本發明的實施方式詳述於以下項目中：
1.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，
Figure 105107666-A0202-12-0013-4
其中A1選自由以下各項組成之群組：N和C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：N和C-R3；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-R9；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基以及(C1-C3)鹵代烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素以及(C1-C3)烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、NR4R5、(C1-C3)烷基-NR4R5以及氰基；其中R4和R5獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、(C3-C5)環烷基、(C3-C5)雜環烷基、(C1-C3)烷基，或者R4和R5與它們所附接的氮原子一起形成5員至7員雜環，該雜環除前述氮原子之外，還視情況包括另外的雜原子基團，該基團選自由以下各項組成之群組：O和NR6，其中R6選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、乙醯基和甲醯基； Y選自由以下各項組成之群組：O和S；R7選自由以下各項組成之群組：氫、和(C1-C3)烷基；R8選自由以下各項組成之群組：(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基、以及(C3-C5)雜環烷基；並且R9選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基。
2.根據項目1所述的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中如果Y係O，則A1、A2或A3中至少一者係N。
3.根據項目1所述的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-R8；A2係C-R3；A3係C-R9；並且Y係O。
4.根據項目1至3項中任一項所述之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、溴和甲基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、
Figure 105107666-A0202-12-0014-41
啉基、
Figure 105107666-A0202-12-0014-42
啉代甲基、N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基胺基甲基以及氰基；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R8選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基以及環丙基；並且R9選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及甲氧基。
5.根據項目1至4項中任一項所述之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；Y係O；A2選自由以下各項組成之群組：N和CH； A3選自由以下各項組成之群組：N和C-CH3；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；並且R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
6.根據項目1、或3至5項中任一項所述之化合物或者其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；A2係C-H；A3係C-CH3；Y係O；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；並且R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
7.根據項目1至6中任一項所述的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中R2選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
8.根據項目1所述的化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其選自由以下各項組成之群組：如本發明的實例在表1中所列出的化合物。
9.一種醫藥組成物，包括根據項目1至8中任一項所述的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
10.根據項目1至8中任一項所述的化合物用於在治療疾病或醫學病症中使用。
11.根據項目1至8中任一項所述的化合物用於製造醫藥組成物之用途，該醫藥組成物用於治療疾病或醫學病症。
12.根據項目9所述的化合物或根據項目10所述的用途，其中所 述疾病或醫學病症係其中電位閘控鉀通道Kv1.3的抑制係有益的疾病或醫學病症。
13.根據項目12所述的化合物或用途，其中所述疾病或醫學病症選自由以下各項組成之群組：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、格雷弗氏病(Grave’s disease)、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎(白赫鐵列夫症(Morbus Bechterew))、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症(Sjögren’s syndrome)、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、乳癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、人肺腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、骨肉瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌和黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、HIV-1相關性神經認知疾患(HAND)、阿茲海默症中小神經膠質誘導的氧化應激、肥胖症、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群、急性缺血性中風、高血壓。
14.一種用於產生根據本發明的式III之化合物之方法，其中A1係C-R8並且A2選自由以下各項組成之群組：CH和N；並且其 中所述方法的特徵在於以下轉換：
Figure 105107666-A0202-12-0017-5
其中A3、A4、A5、A6、R2、R7、R8和Y如以上所定義；W選自由以下各項組成之群組
Figure 105107666-A0202-12-0017-6
以及
Figure 105107666-A0202-12-0017-7
， 其中R8如以上所定義的，W2選自由以下各項組成之群組：CH2、CH-CH3、C(CH3)2、CH-CH2-CH3、C(CH3)-CH2-CH3、CH-CH(CH3)-CH3、以及CH-CH2-CH2-CH3，並且所述方法進一步包括在以上式III’中用星號標記的位置處過渡金屬介導的分子內烷化的步驟；或者W係氫並且所述方法進一步包括在以上式III’中用星號標記的位置處過渡金屬介導的醯化，所述醯化使用
Figure 105107666-A0202-12-0017-8
 其中W2如以上所定義並且Rc係(C1-C4)烷基；接著使用羥胺環化。
本發明的另外的實施方式詳述於以下項目中：
B1.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1選自由以下各項組成之群組：N和C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：N和C-R3；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-R9；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1； R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、溴和甲基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、
Figure 105107666-A0202-12-0018-43
啉基、
Figure 105107666-A0202-12-0018-44
啉代甲基、N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基胺基甲基以及氰基；Y選自由以下各項組成之群組：O和S；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R8選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基以及環丙基；R9選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及甲氧基。
B2.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；Y係O；A2選自由以下各項組成之群組：N和CH；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-CH3；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
B3.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1選自由以下各項組成之群組：N和C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：N和C-R3；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-R9；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基； R2選自由以下各項組成之群組：氫、溴和甲基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、
Figure 105107666-A0202-12-0019-45
啉基、
Figure 105107666-A0202-12-0019-46
啉代甲基、N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基胺基甲基以及氰基；Y選自由以下各項組成之群組：O和S；其中，如果Y係O，則A1、A2或A3中至少一者係N；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R8選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基以及環丙基；R9選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及甲氧基。
B4.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；Y係O；A2選自由以下各項組成之群組：N和CH；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-CH3；A2或A3中至少一者係N；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
B5.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；Y係O；A2選自由以下各項組成之群組：N和CH；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-CH3；A2或A3中至少一者係N；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和CH；R2選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
B6.一種選自下組的化合物，該組由以下各項組成：3,6,9-三甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0020-47
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8-三甲基-5-苯基呋喃並[2,3-b][1,8]
Figure 105107666-A0202-12-0020-55
啶-7(8H)-酮，3,9-二甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0020-50
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0020-51
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，以及3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)異
Figure 105107666-A0202-12-0020-52
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，或其鹽、溶劑化物或前藥。
B7.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-R8；A2係C-R3；A3係C-R9；Y係O；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、溴和甲基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、
Figure 105107666-A0202-12-0020-53
啉基、
Figure 105107666-A0202-12-0020-54
啉代甲基、N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基胺基甲基以及氰基；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R8選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基以及環丙基；R9選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及甲氧基。
B8.一種具有通式(III)之化合物或其鹽、溶劑化物或前藥，其中A1係C-CH3；A2係C-H；A3係C-CH3；Y係O；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
B9.一種選自下組的化合物，該組由以下各項組成： 6-溴-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氟苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氯苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氯苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氟苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，以及5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，或其鹽、溶劑化物或前藥。
在本發明的具體實施方式中，A6係C-R1，更具體地是C-H。
在本發明的其他具體實施方式中，A6係N。
本發明的更具體實施方式係以下表1和/或2的相應的特定化合物，該等化合物由上述列舉實施方式的各自相應的所涵蓋，甚至更特別是具有用“++”或“+++”標記的IC50的那些，仍甚至更特別是那些具有用“+++”標記的IC50的那些。
為了保持盡可能短的定義，術語“烷基”應被理解為在某些實施 方式中涵蓋烷基、烯基和炔基。不包括“C1-烯基”和“C1-炔基”對熟練人員而言是顯而易見的。
在本發明的上下文中，如果未另外說明，(C1-C4)烷基基團具體表示直鏈或支鏈的(C1-C4)烷基，更特別地選自由以下各項組成之群組：-CH3、-C2H5、-CH=CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH=CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、以及-C(CH3)3，甚至更特別地選自由以下各項組成之群組：-CH3、-C2H5、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、以及-C(CH3)3。上述烷基基團可以獨立地被一個或多個(C1-C3)烷氧基基團、特別地被一個(C1-C3)烷氧基基團所取代，其中特別地，所述(C1-C3)烷氧基未被取代。
在本發明的上下文中，如果未另外說明，(C1-C3)烷基基團特別表示直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基，更特別地選自由以下各項組成之群組：-CH3、-C2H5、-(CH2)2CH3、-CH(CH3)2、-(CH2)3CH3、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、以及-C(CH3)3。上述烷基基團可以獨立地被一個或多個(C1-C3)烷氧基基團、特別地被一個(C1-C3)烷氧基基團所取代，其中特別地，所述(C1-C3)烷氧基未被取代。
在本發明的上下文中，(C3-C5)環烷基基團表示包含三至五個碳原子的非芳香族環系統，特別是環丙烷、環丁烷、環戊烷和環戊烯。上述環烷基基團可以獨立地被一個或多個(C1-C3)烷氧基和/或(C1-C3)烷基基團、特別地被一個(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基基團所取代，其中特別地，所述(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基未被取代。
在本發明的上下文中，(C3-C5)雜環烷基基團表示包含三至五個碳原子的非芳香族環系統，其中該環的碳原子中的一個或多個(特別是一個)被雜原子取代，該雜原子選自下組，該組由包括O、S、SO、SO2、N、以及NR”，特別地選自下組，該組包括O、SO2以及NR”，其中R” 獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C4)烷基、甲醯基、以及乙醯基。特別地，所述(C3-C5)雜環烷基基團選自由以下各項組成之群組：-氧雜環丁烷-2-基、-氧雜環丁烷-3-基、-四氫呋喃-2-基、-四氫呋喃-3-基、-氮丙啶-2-基、-氮雜環丁-2-基、-氮雜環丁-3-基、-吡咯啶-2-基、-吡咯啶-3-基、1,1-二氧化四氫噻吩-3-基、1,1-二氧化硫雜環丁烷-3-基，更特別地選自由以下各項組成之群組：-四氫呋喃-2-基、-四氫呋喃-3-基、-氮丙啶-2-基、-吡咯啶-2-基、以及-吡咯啶-3-基，其中獨立地-氮丙啶-2-基、-氮雜環丁-2-基、-氮雜環丁-3-基、-吡咯啶-2-基、-吡咯啶-3-基，所述(C3-C5)雜環烷基基團係在它們相應的氮原子上被如以上詳述的殘基R”取代。上述雜環烷基基團可以獨立地被一個或多個(C1-C3)烷氧基和/或(C1-C3)烷基基團、特別地被一個(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷基基團所取代，其中特別地，所述(C1-C3)烷氧基和(C1-C3)烷基未被取代。
(C1-C3)烷氧基基團表示O-(C1-C3)烷基基團，其中該相應的烷基部分係如以上所定義的；在本發明的具體實施方式中，該(C1-C3)烷氧基基團選自下組，該組包括甲氧基、乙氧基、以及異丙氧基。
(C1-C3)鹵代烷基基團表示如以上所定義的(C1-C3)烷基基團，其被一個或多個鹵素原子取代，特別地被一個至五個鹵素原子取代。更特別地，(C1-C3)鹵代烷基基團選自由以下各項組成之群組：-C(R10)3、-CR10(R10’)2、-CR10(R10’)R10”、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-C(R10’)2-CH(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)2、-CH2-CR10(R10’)R10”、-C3(R10)7、或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10’、R10”獨立地代表F、Cl、Br或I，特別是F；更特別地，(C1-C3)鹵代烷基係CF3。
在本發明的具體實施方式中，鹵素或鹵素基團表示氟、氯、溴、或碘；特別是溴、氯或氟。
除非另有說明，如本文所述被視情況取代的成分可以在任何化學 上可能的位置被取代。
本發明包括如在此以書面和/或作為結構圖明確揭露的本發明化合物的所有互變異構形式，特別地包括由NR7和相鄰的C=O基團(如果R7係氫)形成的內醯胺的內醯亞胺式。
根據專業技術人員的知識，本發明之化合物及其鹽例如當以結晶形式分離時可以包含不同量的溶劑。因此，本發明之範圍包括本發明化合物的所有溶劑化物並且特別是所有水合物，以及本發明化合物的鹽的所有溶劑化物並且特別是所有水合物。具體的溶劑化物或水合物係化學計量或亞化學計量的溶劑化物或水合物，其每分子本發明化合物包括0.5、1或2個溶劑化物或水分子。
在用於生產本發明化合物之方法中， 其中W係
Figure 105107666-A0202-12-0024-9
或其中
Figure 105107666-A0202-12-0024-10
被用於在式III’中用星號標記的位置處過渡金屬介導的醯化，在式III’中用星號標記的位置處過渡金屬介導的偶合後，R8從上述基團W2形成，其中氫原子被添加至成為雙鍵一部分的W2的碳原子上，其中所得R8在這種情況下可以選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基以及異丁基。
為了進一步詳細描述用於生產本發明化合物的方法的某個方面，在式III’中用星號標記的位置處的過渡金屬介導的烷基化尤其意指在式III’中用星號標記的位置處的碳原子與成為該雙鍵(至碳亦或氧)一部分的基團W的碳原子之間形成碳-碳鍵(因此代替該溴原子)並且允許用於環外環化反應(導致形成5員環)。
為了進一步詳細描述的本發明某個方面，在用於生產其中W係氫(即，基團-Y-W係-Y-H)的本發明化合物之方法中，該如上所述在式III’中用星號標記的位置處的過渡金屬介導的醯化係首先完成的(因此 用基團-CO-R8代替該溴原子)，隨後使用羥胺環化。在所述方法(其中W係氫)的具體實施方式中，使用羥胺的所述環化表徵為，使用羥胺將上述基團-CO-R8的羰基基團轉化成肟的步驟，隨後將所述肟的羥基官能團轉化為合適的離去基團(例如藉由用Ac2O醯化)、接著藉由無溶劑(neat)亦或在鹼性條件下(例如在K2CO3或吡啶存在下)加熱的分子內環化的步驟；可能的代表發現於方案5、步驟SP-5A和SP-5C中。
在用於生產本發明化合物(其中W係
Figure 105107666-A0202-12-0025-11
)的方法的具體實施方式中，所述在式III’中用星號標記的位置處的過渡金屬介導的分子內烷基化係藉由使用一種基於鈀的催化劑、更特別是Pd(OAc)2、特別地在一種極性非質子溶劑中、更特別地在DMF中、特別地在從60℃至130℃的溫度下、更特別地在約80℃下、甚至更特別地在DMF中在約80℃下來完成的。
在用於生產本發明化合物(其中W係
Figure 105107666-A0202-12-0025-12
)的方法的其他具體實施方式中，在式III’中用星號標記的位置處的所述過渡金屬介導的分子內烷基化是藉由使用Ni(II)和Cr(II)鹽的混合物、更特別地氯化鎳(II)和氯化鉻(II)的混合物，特別地在極性非質子溶劑中、更特別地在DMF中，特別地在從100℃至150℃的溫度下、更特別地在從120℃至140℃的溫度下、甚至更特別地在DMF中在從120℃至140℃的溫度下完成的。
在又另一個具體實施方式中，用於生產本發明化合物(其中W係氫)的方法，在式III’中用星號標記的位置處的所述過渡金屬介導的醯化係藉由使用基於鈀的催化劑(更特別是PdCl2(PPh3)2)和1-乙氧基乙烯基-三-正丁基錫，特別地在極性非質子溶劑、更特別是DMF，特別 地在從120℃至180℃的溫度下、更特別地在約160℃下、甚至更特別地在DMF中在約160℃下、又甚至更具體地在微波輻射下完成的。
如本文所用，術語疾病、適應症和醫學病症可交換地使用。
本發明的一個另外的實施方式係用作藥物的本發明之化合物。本發明的一個另外的實施方式係本發明的化合物用於製造藥物之用途。本發明的一個另外的實施方式係治療方法，所述方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的本發明的化合物。
應該理解，本發明的實施方式涉及本發明之化合物、特別是用於在治療疾病或醫學病症中使用；劑型；施用途徑等，如在此詳述，同樣涉及本發明的化合物用於製造用於在治療所述疾病或醫學病症中使用的藥物之用途，以及治療所述疾病或醫學病症之方法，該等方法包括向對其有需要的受試者給予治療有效量的本發明之化合物。
在一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療其中對該電位閘控鉀通道Kv1.3進行抑制係有益的疾病或醫學病症中使用，特別是用於選自下組的疾病或醫學病症，該組由以下各項組成：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎(白赫鐵列夫症)、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、乳癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、人肺 腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、骨肉瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌和黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、HIV-1相關性神經認知疾患(HAND)、阿茲海默症中小神經膠質誘導的氧化應激、肥胖症、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群、急性缺血性中風、高血壓。
在一個另外的具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療其中對該電位閘控鉀通道Kv1.3進行抑制是有益的疾病或醫學病症中使用，特別是用於選自下組的疾病或醫學病症，該組由以下各項組成：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、與內膜增生相關的疾病、乳癌、白血病、人肺腺癌、慢性淋巴球性白血病、骨肉瘤、黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、HIV-1相關性神經認知疾患(HAND)、阿茲海默症中小神經膠質誘導的氧化應激、肥胖症、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群、急性缺血性中風、高血壓。
在一個另外的具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療其中對Kv1.3進行抑制導致(部分)免疫抑制的一種疾病或醫學病症中使用，更特別是用於選自下組的自身免疫疾病或慢性炎性疾病，該組由以下各項組成：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀 腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、慢性腎臟疾病、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、再狹窄/新生內膜增生、神經炎性障礙、神經退行性變、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、高血壓。
在又一個另外的具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療選自下組的疾病或醫學病症中使用，該組由以下各項組成：牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、慢性腎臟疾病、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病(Behcet disease)、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、再狹窄/新生內膜增生、神經炎性障礙、神經退行性變、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、高血壓。
在又另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在 治療選自下組的疾病或醫學病症中使用，該組由以下各項組成：牛皮癬、類風濕性關節炎、I型糖尿病、多發性硬化、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、變應性和刺激性接觸性皮膚炎、移植排斥、終末期腎病、氣喘、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、人肺腺癌、黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、肥胖、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群。
在又另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療選自下組的疾病或醫學病症中使用，該組由以下各項組成：類風濕性關節炎、I型糖尿病、多發性硬化、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、變應性和刺激性接觸性皮膚炎、移植排斥、氣喘、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、人肺腺癌、黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、肥胖、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群。
在又一個另外的具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療選自下組的疾病或醫學病症中使用，該組由以下各項組成：牛皮癬、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、以及眼色素層炎、多發性硬化。
在又一個另外的具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療選自下組的疾病或醫學病症中使用，該組由以下各項組成：異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、類風濕性關節炎、以及眼色素層炎、多發性硬化。
在另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治 療其中對Kv1.3進行抑制導致抗增殖應答的一種疾病或醫學病症中使用，特別是選自下組的疾病或醫學病症，該組由以下各項組成：乳癌、卵巢癌、白血病、慢性淋巴球性白血病、骨肉瘤、神經母細胞瘤、人肺腺癌、黑素瘤、再狹窄、新生內膜增生。
在另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療其中對Kv1.3進行抑制導致神經保護應答的疾病或醫學病症、特別是用於治療神經退行性變中使用。
在另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療其中對Kv1.3進行抑制導致細胞代謝調節的疾病或醫療病症中使用，特別是選自下組的疾病或醫學病症，該組由以下各項組成：肥胖以及胰島素抗性。
在另一個具體實施方式中，本發明涉及本發明之化合物用於在治療以下疾病或醫學病症中使用，該疾病或醫學病症藉由抑制Kv1.3高表型細胞、特別是Kv1.3高表型免疫系統細胞是可治療的，更特別是Kv1.3高表型的類別轉換記憶B細胞和/或效應記憶T細胞，甚至更特別是T細胞驅動的自身免疫紊亂和慢性炎症病症，特別地選自由以下各項組成之群組：牛皮癬性關節炎、1型糖尿病、風濕性關節炎、多發性硬化、牛皮癬、氣喘、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、急性冠狀動脈症候群。在本文中，Kv1.3高表型細胞係這樣的細胞，其中Kv1.3表現數目的範圍為從750至2900、特別950至2900Kv1.3通道/細胞，其可以藉由熟練人員所熟知並且例如描述於伍爾夫(Wulff)等人，《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)2003, 111,1703；魯斯(Rus)等人，《美國國家科學院院刊》(PNAS)2005, 102,11094中的免疫組織化學染色亦或膜片鉗分析來確定。
在本發明的上下文中，在受試者細胞中的Kv1.3表現是否如在此定義的高，可以特別地藉由以下項來確定 1)從所述受試者獲得樣品；2)視情況分離細胞，其中Kv1.3表現有待從所述樣品中確定，3)視情況在合適的培養基中培養所述細胞，4)確定在所述細胞中的Kv1.3表現，其中-所述樣品具體是流體樣品，特別是例如來自懷疑患有類風濕性關節炎受試者的滑液或腦脊液樣品、白細胞去除術樣品、或外周血液樣品；或者組織樣品，特別是來自患病組織的樣品，例如來自所述受試者的牛皮癬皮損、滑膜組織或腦滲透物；-其中Kv1.3表現有待被確定的所述細胞特別是淋巴細胞、B-細胞、或T-細胞，例如TEM細胞；CD4+ T-細胞或CD8+ T-細胞；-其中Kv1.3表現有待被確定的所述細胞係藉由本領域已知的技術、特別是密度梯度離心和FACS(螢光活化細胞分選術)分離的，其中在流體樣品的情況下尤其使用此類分離；-所述合適的培養基係本領域中已知的，例如達爾伯克培養基，如伊斯科夫改良的達爾伯克培養基(Iscove’s modified Dulbecco’s medium)，其可以補充有必要的添加劑，如抗生素；-在組織樣品的情況下，分離和培養可在某些情況下被樣品製備例如石蠟製備的步驟所替代；-在所述細胞中的Kv1.3表現經由本領域已知的技術、特別是藉由膜片鉗(例如在此引用的膜片鉗技術)、或藉由使所述細胞經受免疫組織化學染色來確定，並且藉由螢光顯微法(例如在此包括的參考文獻中所述的)確定Kv1.3表現，其中在所述細胞中相應的Kv1.3表現可以從藉由上述技術經由本領域已知的方法(例如描述於在此包括的參考文獻中)所獲得的結果中計算；此類方法的實例描述於例如《美國國家科學院院刊》(PNAS)2006, 103,17414；《臨床研究雜誌》(J.Clin.Invest.)2003,111,1703；《研究性皮膚病學雜誌》(J.Invest.Dermatol.)2011,131,118；《美國國家科學院院刊》(PNAS)2005,102,11094。
本發明進一步涉及包括本發明化合物的醫藥組成物、套組以及成套套組。
本發明進一步涉及本發明化合物用於生產醫藥組成物之用途，並且涉及包括本發明化合物的醫藥組成物，該等醫藥組成物在另外的具體實施方式中被用於治療和/或預防在此所揭露的疾病和/或病症。
特別地，在此所述的醫藥組成物包括本發明之化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
此外，本發明涉及製品，其包括包封材料和包含在所述包封材料內的藥劑，其中該藥劑針對在此所述的醫學病症係治療有效的，並且其中該包封材料包括標籤或指示藥劑可用於預防或治療在此所揭露的醫學病症的包裝插入物，並且其中所述藥劑包括一種或多種本發明之化合物。另外，包封材料、標籤和包裝插入物與通常視為具有相關用途的藥物的標準包封材料、標籤和包裝插入物相似或類似。
藉由自身已知並且熟習該項技術者熟悉的方法製備本發明的醫藥組成物。作為藥物製劑，本發明之化合物可直接使用亦或具體地與合適藥物助劑和/或賦形劑組合使用，例如片劑、包衣片劑、膠囊、囊片、栓劑、貼劑(例如，TTS)、乳劑、混懸劑、凝膠或溶液的形式，該活性化合物含量例如為從0.1%-99%或從0.1%-95%，並且當藉由適當選擇助劑和/或賦形劑時，能實現適於活性化合物和/或所需作用起效的藥物給藥形式(例如，延釋形式或腸溶形式)。
在具體實施方式中，給藥途徑選自由以下各項組成之群組：靜脈內、口服、肌肉內、眼內、局部、和腸內。
在全身性療法(p.o.)的情況下，本發明化合物之常規劑量通常 是在0.3與30mg/kg/天之間、或0.3與100mg/kg/天之間，(i.v.)通常是在0.3與30mg/kg/h之間。在各情況下，最佳給藥方案和療程的選擇、特別是需要的活性化合物的最佳給藥劑量和給藥方式可由熟習該項技術者根據他/她的專業知識而確定。
熟習該項技術者基於他/她的專業知識熟悉適於所需藥物配製物、製劑或組成物的助劑、媒介物、賦形劑、稀釋劑、載體或佐劑。除了溶劑、凝膠形成物、軟膏基質和其它活性化合物賦形劑之外，在本發明之醫藥組成物中還可使用例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、增溶劑、著色劑、配位劑或促滲劑。
根據待治療或預防的具體疾病和/或醫學病症，另外的治療活性劑(其通常被給藥以治療或預防該疾病)可以視情況與本發明的化合物共同給藥。如本文所用，熟練人員已知通常被給藥以治療或預防具體疾病的另外的治療劑對於正在治療的疾病而言是合適的。
在本發明的一個另外的方面，本發明之化合物可以與標準治療劑組合，所述治療劑通常用於治療在此所述的醫學疾症，更特別地選自下組，該組包括但不限於胺甲喋呤、皮質類固醇(如普賴鬆、普賴蘇穠、甲普賴蘇穠(methylprednisolone)、地塞米松、貝皮質醇、可體松和類似物)；黴酚酸酯、他克莫司、來氟米特(leflunomide)或特立氟胺(teriflunomide)、環孢菌素A、環磷醯胺、米托蒽醌(mitoxanthrone)、芬戈莫德(fingolimod)、硫唑嘌呤、醋酸格拉默(glatiramer)、二甲基富馬酸鹽、IK-1抑制劑(如TRAM-34)、JAK抑制劑(如托法替尼(Tofacitinib)或braticinip)、SYK抑制劑(如福他替尼(Fostamatinib)、干擾素-β(IFN-β))。
熟習該項技術者基於他/她的專業知識會認識到共同給藥的一種或多種其它治療劑的每日總劑量和給藥形式。所述每日總劑量能在廣泛範圍內變化。在實踐本發明中並根據上述其用途的細節、特性和目 的，本發明之化合物可以分別、依次、同時或按時間交錯地在與一種或多種標準治療劑的組合療法中給藥(例如，以組合單元劑型、以分開的單元劑型或相鄰的離散單元劑型、以固定或非固定組合、以成套套組或以混合物)。在某些實施方式中，該等標準治療劑包括本領域已知的化學療法或靶位特異性的抗癌劑。
因此，本發明的另一方面係包括為本發明化合物或其鹽或溶劑化物的第一活性成分、為本領域已知的用於在此所述醫學病症的標準治療劑的第二活性成分，以及視情況藥學可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑的組合或醫藥組成物，其以任何順序用於依次、分別、同時或按時間交錯地在治療中使用，例如以治療、預防或緩解如在此所述的疾病和/或醫學病症。
在本文中，本發明進一步涉及包括第一活性成分(其為至少一種本發明化合物)和第二活性成分(其為至少一種本領域已知的用於在此所述的醫學病症的標準治療劑)之組合，其用於分別、依次、同時或按時間交錯地在治療中使用，例如在此所提及的那些疾病的治療中。
根據本發明的術語“組合”可以以固定組合、非固定組合或成套套組存在。“固定組合”被定義為這樣一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分共同存在於一個單位劑量或單一實體中。“固定組合”的一個實例係這樣一種醫藥組成物，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於混合物中用於同時給藥，例如在製劑中。“固定組合”的另一實例係這樣一種藥物組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在於一個單元中但不混合。
“成套套組”被定義為這樣一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分以一個以上單元存在中。“成套套組”的一個實例係這樣一種組合，其中所述第一活性成分和所述第二活性成分係分開存在的。成套套組的組分可以分別、依次、同時或按時間交錯地給予。
本發明之組合或成套套組的第一和第二活性成分能以分開的配製物(即，彼此獨立的)形式提供，其隨後組合到一起以同時、依次、分別或按時間交錯地用於組合治療；或一起包封和提供以作為用於同時、依次、分別或按時間交錯用於組合療法的組合包裝的分開的組分。
本發明之成套套組的組合的第一和第二活性成分的藥物配製物類型可以相似，即，兩種成分均以分開的片劑或膠囊中配製，或可以不同，即，適於不同給藥形式，例如，一種活性成分被配製為片劑或膠囊，而另一種活性成分則配製為用於例如靜脈內注射給藥。
本發明的組合、組成物或套組的第一和第二活性成分的量可以共同是用於治療、預防或減緩本文所述醫學病症的治療有效量。
本發明的另一方面係用於在需要這樣的治療的患者中共同治療地治療本文所述的醫學病症之方法，其包括向所述患者分別、依次、同時給予固定或非固定的藥學活性的和治療有效的和耐受量的一種或多種本發明化合物以及藥學活性的和治療有效的和耐受量的一種或多種本領域已知的用於本文所述醫學疾病狀態的治療劑。
為了製備醫藥組成物，本發明的該等化合物適宜地與合適的藥物助劑混合，並進一步加工以給出合適的藥物配製物。合適的藥物配製物例如為散劑、乳劑、混懸劑、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、乳膏、糊劑、凝膠或溶液。本發明之醫藥組成物藉由自身已知的方法而製備。
如在此所使用的，術語“室溫(room temperature)”或“室溫(r.t.)”通常是指約25℃。
所使用的分析裝置
分析型LC/ESI-MS：沃特斯(Waters)2700自動進樣器。沃特斯1525多溶劑遞送系統。5μL樣品環。柱，菲羅門(Phenomenex)Onyx Monolythic C18 50 x 2mm，具有不銹鋼2μm預過濾器。洗提液A，H2O +0.1% HCOOH；洗提液B，MeCN。梯度，在3.80min內5% B至100% B， 然後，等度持續0.20min，然後在0.07min內返回5% B，然後等度持續0.23min；流動，0.6ml/min和1.2mL/min。
具有電灑源的沃特斯Micromass ZQ 4000單四極杆質譜儀。MS方法，MS4_15min PM-80-800-35V；陽性/陰性離子模式掃描，0.5s內m/z 80-800；毛細管電壓，3.50kV；錐體電壓，50V；倍增器電壓，650V；離子源和去溶劑化氣體溫度分別是120℃和300℃。沃特斯2487雙λ吸光度檢測器設置到254nm。軟體，Waters Masslynx V4.0。
具有電灑源的沃特斯微質量LCZ平臺(Micromass LCZ Platform)4000單四極杆質譜儀。MS方法，MS4_15min PM-80-800-35V；陽性/陰性離子模式掃描，1s內m/z 80-800；毛細管電壓，4.0kV；錐體電壓，30V；倍增器電壓，900V；離子源和去溶劑化氣體溫度分別是120℃和300℃。沃特斯996光電二極體陣列檢測器，設定200至400nm。軟體，沃特斯Masslynx V4.0。
在實施方式中給出的[M+H]+值係在相應的LC/MS色譜圖內針對相應的化合物所發現的那些。與當化合物質子化後計算的準確質量相比，發現該等值均在+/- 0.3單位的容許界限之內。
製備型薄層層析(製備型TLC)：默克(Merck)PLC板，矽膠60 F254，0.5mm、1.0mm或2.0mm。
柱層析：阿克羅斯(Acros)桂膠60A，0.035-0.070mm。
製備型HPLC-MS：沃特斯2767自動進樣器，具有分析泵壓頭(100μL)的沃特斯600多溶劑遞送系統；沃特斯600控制器；具有製備泵壓頭(500μL)的沃特斯2525二元梯度模組。在柱稀釋：溶劑1，MeCN：H2O 70：30(v/v)，溶劑2，MeCN：MeOH：DMF 80：15：5(v/v/v)；流速，5mL/min。具有10mL注射器和10mL樣品環的自動取樣器2767。柱6-位閥富勒姆(Flom)401，具有沃特斯X-Terra RP18，5μm，19 x 150mm，具有X-Terra RP18保護管柱5μm，19 x 10mm，以流速 20mL/min使用；沃特斯SunFire Prep OBD 5μm，30 x 50mm，具有SunFire RP18保護管柱5μm，19 x 10mm，以流速25mL/min使用；沃特斯Atlantis Prep T3 OBD 5μm，30 x 50mm，具有Atlantis保護管柱，以流速50mL/min使用；沃特斯X-Bridge Prep OBD 5μm，19 x 150mm，具有X-Bridge RP18保護管柱5μm，19 x 10mm，以流速20mL/min使用；沃特斯Atlantis Prep T3 OBD 5μm，19 x 50mm，具有Atlantis保護管柱，以流速25mL/min使用，以及YMC-Actus Hydrosphere C18 5μm，20 x 50mm，具有Actus保護管柱，以流速20mL/min使用。洗提液A，含有0.1%(v/v)HCO2H的H2O或含有0.1%(v/v)NEt3的H2O；洗提劑B，MeCN。不同的線性梯度，各自適於樣品。注射體積，9mL，這取決於樣品。補充溶劑，MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80：15：4.95：0.05(v/v/v/v)。補充泵，Waters Reagent Manager，流率0.5mL/min。具有電噴霧源的沃特斯ZQ單四級杆質譜。正或負離子模式掃描，在1s內m/z 105-950；毛細管，3.6kV；錐電壓，45V；倍增電壓，700V；探頭和脫溶氣體溫度分別為120℃和250℃。沃特斯級分收集器2767，由質量或UV引發級分收集。沃特斯2487雙λ吸光度檢測器設置到254nm。軟體，沃特斯Masslynx V4.0 SP4。
1H NMR譜在室溫下被記錄在布魯克斯普德斯傅立葉(Bruker Supraleitendes Fourier)核磁共振波譜儀Avance TM 300MHz上。化學位移δ以ppm報導。某些信號的多重性(單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰)藉由相應的縮寫(分別為s、d、t、q、m)來指示。“br s”指示寬峰，“mC”係中心化多重峰。將溶劑殘餘信號用作內部標準：δ(CDCl3)=7.26,δ(d6-DMSO)=2.50,δ(CD3OD)=3.31,δ(d6-丙酮)=2.05。
用於製備型TLC或矽膠柱層析(CC)的洗提液：
洗提液1：石油醚/CH2Cl2/MeOH；洗提液2：CH2Cl2/MeOH；洗提 液3：石油醚/乙酸乙酯；對於每個洗提液，以不同比率使用上述溶劑，這取決於相應的化合物
構建單元的標準方案和合成：
如果不能商購獲得，所需的β-酮酯b1(方案1)從適當取代的苯甲酸酯和相應的α-取代的乙酸酯根據以下項經由克萊森縮合(Claisen condenzation)來合成：泰泊爾(Taber)等人，《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1995,60,1093以及米勒(Müller)等人，《瑞士化學學報》(Helvetica Chim.Acta)1998,81,317，將其合成方案藉由引用結合在此。所希望的構建單元以β-酮酯互變異構形式作為唯一或主要組分來獲得，在大多數情況下伴隨它們的互變異構形式3-羥基-3-芳基-2-丙酸烷基酯：3-(2-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯、3-(2-乙氧基苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯、3-(2-甲氧基苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯、3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯、2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯、3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯、2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯、3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯、3-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯、2-甲基-3-(鄰-甲苯基)-3-側氧基丙酸甲酯。
示例性給出的是2-甲基-3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯的NMR，其僅在β-酮酯形式內獲得：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.16(3H,t,OEt),1.49(3H,d,Me),4.15(2H,q,OEt),4.37(1H,q,CH),7.47(2H,tt,Ar-H),7.58(1H,tt,Ar-H),7.98(2H,dt,Ar-H)。同樣地，示例性地給出的是3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯的NMR，將其作為與它的互變異構體的3：2混合物而獲得：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.48(3H,d,Me，酮基)，1.59(3H,s,Me，烯醇)，3.68(3H,s,OMe，酮基)，3.85(3H,s,OMe，烯醇)，4.35(1H,q,CH，酮基)，7.30-7.49(4H酮基+4H烯醇，m,Ar-H),12.57(1H,s,OH，烯醇)。
方案1：
Figure 105107666-A0202-12-0039-14
標準程序1(SP-1)：呋喃香豆素的合成(參見方案1)
SP-1A(改適自《有機化學雜誌》(J.Org.Chem.)1962,27,3703)：將相應的間苯二酚a(0.36至4.0mmol，1.0eq.)用相應的β-酮酯b1(1.0eq.)和三氟乙酸(1-2mL/mmol)在回流下處理過夜。藉由添加冰水淬滅反應。將該混合物用乙酸乙酯萃取三次，將合併的有機相用水性NaHCO3(5%)洗滌一次並且經MgSO4乾燥以給出粗香豆素c1。
SP-1B(改適自《雜環通訊》(Heterocyclic Commun.)1997,3,339；《天然化合物化學雜誌》(Chem.Nat.Comp.)2000,36,478；《天然化合物化學雜誌》(Chem.Nat.Comp.)2002, 38,539)：關於間苯二酚用於SP-1A中的量，當量(eq.)被提及。
第一步：將粗香豆素c1溶解於丙酮(10mL/mmol；對於更大規模，使用5mL/mmol)中，添加K2CO3(2.0e.q)、NaI(0.3eq.)和相應的α-鹵代-酮d1(1.6eq.)，並且將該混合物在回流下攪拌過夜。過濾掉鹽，將濾餅用丙酮洗滌並且將濾液濃縮至乾燥。
第二步：將該粗混合物吸收在iPrOH(3-10mL/mmol)中並且用1.0N水性NaOH(3-10mL/mmol)溶液在80℃下處理5h。將該混合物冷卻至室溫並且用5%水性HCl酸化(至pH 1-2)。添加另外的H2O並且將所得懸浮液儲存在約4℃下過夜。取決於結果，將沈澱物過濾出並且用5%水性NaHCO3、去離子水洗滌並且最終用Et2O洗滌(SP-1B-1)，亦或在混濁混合物的情況下，將所述混合物用乙酸乙酯或CH2Cl2萃取，將合併的有機相用飽和水性NaHCO3洗滌，經MgSO4乾燥，並且藉 由製備型TLC或矽膠柱層析進行純化用於對更大規模合成(SP-1B-2)，以給出呋喃香豆素e。
方案2：
Figure 105107666-A0202-12-0040-18
3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(e1)係根據SP-1A、使用2-甲基間苯二酚和苯甲醯乙酸乙酯；53%產率(30mmol；當冷卻反應混合物至室溫時，產物沈澱，將其過濾出並且用水和MeOH洗滌，或者將該反應混合物用水稀釋並且用乙酸乙酯萃取)以及SP-1B-1(使用氯丙酮d2；藉由矽膠柱層析從100%石油醚至洗提液3-6：4最終純化，並且從MeOH中重結晶)來合成的。
7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(c1，方案1)：1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=2.21(3H,d,Me),6.12(1H,s,Ar-H),6.84(1H,d,Ar-H),7.11(1H,d,Ar-H),7.45-7.59(5H,m,Ar-H),10.49(1H,s,OH)。
3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(e1)：LC/MS[M+H]+：290.93；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.16(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.31(1H,s,Ar-H),7.37(1H,s,Ar-H),7.45(1H,m,Ar-H),7.47-7.51(2H,m,Ar-H),7.52-7.58(3H,m,Ar-H)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=2.12(3H,d,Me),2.53(3H,s,Me),6.34(1H,s,Ar-H), 7.37(1H,s,Ar-H),7.56-7.62(5H,m,Ar-H),7.88(1H,m,Ar-H)。
3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(e1)的溴化
將(e1)(3.4mmol)溶解於CH2Cl2和AcOH(各自4.5mL/mmol)中。添加N-溴代琥珀醯亞胺(1.2eq.，於CH2Cl2中，2mL/mmol)，並且將該混合物在室溫下攪拌1h，並且然後用CH2Cl2稀釋並用5%水性NaHCO3洗滌。將該有機相經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。如果必要，該殘餘物藉由製備型TLC(CH2Cl2 100%)純化；84%-96%產率。2-溴-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(f)：LC/MS[M+H]+：368.90；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.11(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.33(1H,s,Ar-H),7.29(1H,s,Ar-H),7.45-7.51(2H,m,Ar-H),7.53-7.61(3H,m,Ar-H)。
3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(e1)的氯甲基化
將氯甲基甲基醚(25eq.)添加至(e1)(3.4mmol)在HOAc(22mL/mmol)中的溶液裡，並且在室溫下攪拌過夜。添加另外的氯甲基甲基醚(25eq.)並且該混合物在室溫下攪拌另外的24h，然後傾倒在冰/水混合物上，並且將所得沈澱過濾出，用水洗滌並乾燥。將粗產物藉由矽膠柱層析(洗提液3-4：1)純化；11%產率。2-(氯甲基)-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(h)：LC/MS[M+H]+：338.86；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.19(3H,d,Me),2.65(3H,s,Me),4.72(2H,s,CH2),6.33(1H,s,Ar-H),7.35(1H,s,Ar-H),7.39-7.51(2H,m,Ar-H),7.52-7.58(3H,m,Ar-H)。
方案3
Figure 105107666-A0202-12-0042-19
標準程序2(SP-2)：呋喃並喹啉酮的合成(參見方案3)
SP-2A
將3-胺基-鄰-甲苯酚(k1)(1.0eq.)和相應的3-芳基-3-側氧基-丙酸甲酯/乙酯b2(1.0eq.)混合並在145℃下加熱5h以主要給出N-(3-羥基-2-甲基苯基)-3-側氧基-3-芳基丙醯胺，然後將其在72℃下藉由用TFA(2.5mL/mmol)處理該漿液1-3h而環化。添加冰/水混合物，並且將所得沈澱過濾出並用水洗滌以給出粗7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮l1(SP-2A-1)。可替代地(SP-2A-2)，將該混合物在水與乙酸乙酯之間分層，將合併的有機相用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，並且將該粗產物藉由柱層析(洗提液3，1：1)純化。
SP-2B
將7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮l1(1.0eq.)懸浮於CH2Cl2(5mL/mmol)和DMSO(0.75mL/mmol)中並且冷卻至-10℃。添加HN(iPr)2(0.5eq.)，逐滴添加NBS[1.0eq.於CH2Cl2(2.5mL/mmol)和DMSO(0.38mL/mmol)中]。在-10℃下攪拌1h後，緩慢地添加另外的NBS[0.5eq.，如以上於CH2Cl2和DMSO中]，將其再重複一次。將該混合物在CH2Cl2與0.5M水性HCl之間分層。將合併的有機相用飽和 水性NaHCO3洗滌並經MgSO4乾燥。矽膠層析法給出3,6-二溴-7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮m1。
SP-2C(改適的第一步：《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)2004,47,6392和《化學與藥學通報》(Chem.Pharm.Bull.) 1983,852)
第一步：將3,6-二溴-7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮m1(1.0eq.)溶解於iPrOH(5mL/mmol)和1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(1.5eq.)中並且用氯丙酮(d2)(1.2eq.)在80℃下處理2.5h。在不完全轉化的情況下，再次添加上述量的DBU和氯丙酮(d2)並且在80℃下繼續攪拌1.5h。將該混合物在CH2Cl2或乙酸乙醋與水之間分層。將合併的有機相用檸檬酸(5%，水性)和鹽水洗滌並且經MgSO4乾燥。藉由矽膠層析實現3,6-二溴-8-甲基-7-(2-側氧基丙氧基)-4-芳基喹啉-2(1H)-酮的分離。
第二步：將3,6-二溴-8-甲基-7-(2-側氧基丙氧基)-4-芳基喹啉-2(1H)-酮(1.0eq.)在氬氣氣氛下溶解於DMF(30mL/mmol)中。添加NiCl2(0.33eq.)和CrCl2(10eq.)並且將該混合物在125℃下攪拌1-2h。藉由過濾去除鹽，將濾餅用DMF洗滌。將該濾液在CH2Cl2或乙酸乙醋與1.0M水性HCl之間分層。將合併的有機相用鹽水洗滌並經MgSO4乾燥，隨後藉由製備型TLC(洗提液1-4：6：1)進行純化，以通常給出作為主要產物的3,9-二甲基-5-芳基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮n1(R2=H)以及作為次要副產物的6-溴-3,9-二甲基-5-芳基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮n1(R2=Br)。
方案4
Figure 105107666-A0202-12-0044-17
標準程序3(SP-3)：呋喃並喹啉酮的合成(參見方案4)
SP-3A
第一步：將相應的3-芳基-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯/乙酯或3-芳基-3-側氧基丙酸甲酯/乙酯b1(1.1eq.)溶解於中反式-十氫萘(1mL/mmol；=反式-十氫萘)。添加相應的3-胺基-鄰-甲苯酚k1或k2(1.0eq.)，並且將所得混合物在170℃下攪拌5-10h。在冷卻至室溫後，傾析該溶劑，並且將殘餘物用石油醚洗滌。將所得3-芳基-N-(3-羥基-2-甲基苯基)-3-側氧基丙醯胺在真空中乾燥。
第二步：將3-芳基-N-(3-羥基-2-甲基苯基)-3-側氧基丙醯胺在TFA(3mL/mmol)中在72℃下環化2h。將TFA在減壓下去除，並且將殘餘物在水與乙酸乙酯之間分層。將合併的有機層用飽和的水性NaHCO3和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將相應的中間體4-芳基-7-羥基-8-甲基喹啉-2(1H)-酮l2藉由矽膠層析純化。
SP-3B
將在位置3中具有不同取代基的4-芳基-7-羥基-8-甲基喹啉-2(1H)-酮l2溶解於CH2Cl2/DMSO(2：1；5mL/mmol)中並冷卻至0℃。添加NBS(1.4eq.)在DMSO(0.35mL/mmol NBS)中的溶液，並且將所 得混合物在0℃下攪拌1h。如果藉由TLC的反應控制指示不完全轉化，將裡另外的NBS(1.4eq.)作為固體一次性加入，並且在0℃下繼續攪拌1h。將該反應混合物用飽和的水性Na2SO3淬滅，用水稀釋並且用EtOAc萃取。將合併的有機層用1N水性HCl和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以提供相應的粗3-取代-6-溴-4-芳基-7-羥基-8-甲基喹啉-2(1H)-酮m2。
SP-3C
第一步：將不同地3-取代-6-溴-4-芳基-7-羥基-8-甲基喹啉-2(1H)-酮m2(1.0eq.)懸浮於iPrOH(6.0mL/mmol)中。添加DBU(1.8eq.)和烯丙基溴(1.7eq.)，並且將所得混合物加熱至80℃持續2h。將該反應混合物用水稀釋並且將所得沈澱過濾出，用水洗滌並在真空中乾燥，以給出相應的粗O-烯丙基化化合物。如果沈澱出現不足，將該混合物(或可替代地上清液和來自沈澱的沖洗溶液)在H2O與CH2Cl2之間分層。
第二步：將相應的7-(烯丙氧基)-6-溴-8-甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮衍生物(1.0eq.)、四丁基氯化銨水合物(1.1eq.)、甲酸鈉(1.0eq.)、Na2CO3(2.5eq.)和Pd(OAc)2(0.2eq.)放置於螺口小瓶中。添加DMF(20mL/mmol)，並且將所得混合物藉由使氬氣鼓泡通過該溶液來脫氣。然後將該混合物在90℃下在氬氣氛下攪拌1-16h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的有機層用1N水性NaOH和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將相應的產物n3藉由矽膠層析純化。
SP-4(參見方案3)：呋喃並喹啉酮的N/O-甲基化
將相應的3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮(帶有不同的6-取代基)n1(1.0eq.)溶解於DMF(1mL/0.1mmol)中。添加K2CO3(3.0eq.)和碘甲烷(2.5eq.)，並且將該混合物加熱至90℃持續2h。過濾該懸浮液，將濾餅用乙酸乙酯洗滌並且將濾液用檸檬酸 (5%，水性)和鹽水萃取。將該有機相經MgSO4乾燥並且藉由製備型TLC(洗提液1-10：6：1)實現產物分離(n2和o)。
方案5
Figure 105107666-A0202-12-0046-20
SP5：異
Figure 105107666-A0202-12-0046-56
唑並香豆素和異
Figure 105107666-A0202-12-0046-57
唑並喹啉酮的合成(參見方案5)
SP-5A：
將6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或不同地N-取代的6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮m3(1.0eq.)和PdCl2(PPh3)2(0.15eq.)放置於微波瓶中。添加DMF(4.0mL/mmol)和1-乙氧基乙烯基-三-正丁基錫(1.1eq.)，並且將所得混合物在微波中加熱至160℃持續15min。添加另外的PdCl2(PPh3)2(0.05eq.)和1-乙氧基乙烯基-三-正丁基錫(0.5eq.)，並且將該混合物再次在微波中加熱至160℃持續15min。添加1N水性HCl，並且將該混合物在室溫下攪拌30min。用水稀釋後，將該混合物用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由矽膠層析純化以給出相應的6-乙醯基衍生物p。
SP-5B：(SP-5A的替代方案：弗里斯重排)
第一步：將對應的和有潛力進一步被取代的7-羥基-8-甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮l3(1.0eq.) 溶解於吡啶(3mL/mmol)中。添加乙醯氯(2.0eq.)，並且將所得混合物在室溫下攪拌18h。如果藉由TLC的反應控制顯示不完全轉化，添加另外的乙醯氯(2.0eq.)，並且在室溫下繼續攪拌17h。在起始材料溶解性差的情況下，可以添加NMP。將該反應混合物用水稀釋並且用CH2Cl2或乙酸乙酯萃取。將合併的有機層用飽和NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物(有潛力進一步被取代的7-乙醯氧基-8-甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或7-乙醯氧基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮)直接用於隨後弗里斯重排。
第二步(類似於《工業化學會誌》(J.Ind.Chem.Soc.)1969,46,1014和《有機化學檔案》(ARKIVOC)2000,6,931)：將相應的和有潛力進一步被取代的7-乙醯氧基-8-甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或7-乙醯氧基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮(1.0eq.)以及AlCl3(5.0eq.)加熱接近於170℃(該混合物在大約145℃下變成液體/油狀)並且在此溫度下攪拌2.5h。將該反應混合物冷卻至室溫並用1N水性HCl處理(超音波處理)。將所得懸浮液用水稀釋並且用CH2Cl2或乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由製備型TLC(洗提液2)純化以給出相應的、視情況被進一步取代的6-乙醯基-7-羥基-8-甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或6-乙醯基-7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-酮衍生物p。
SP-5C：
將該相應的、視情況被進一步取代的6-乙醯基-7-羥基-8-甲基-4-芳基-2H-苯并哌喃-2-酮或6-乙醯基-7-羥基-8-甲基-4-芳基喹啉-2(1H)-衍生物p(1.0eq.)、H2NOH．HCl(5.0eq.)和NaAc(5.0eq.)懸浮於MeOH(7mL/mmol)中並且在回流下加熱3h，然後進行濃縮，並且將該殘餘物在水與EtOAc之間分層。將水層用EtOAc萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將所得粗產物 懸浮於乙酸酐(7.0mL/mmol)中，並且添加CH2Cl2、二
Figure 105107666-A0202-12-0048-58
、DMF或NMP以改善溶解度。將該混合物在室溫下攪拌24h。將該反應混合物用水稀釋並攪拌15min。如果形成沈澱，將其過濾出，用水洗滌並吸收於CH2Cl2中。將此有機相經Na2SO4乾燥。如果沈澱沒有出現或不足，則將該混合物用乙酸乙酯萃取，將合併的有機層用飽和水性NaHCO3和鹽水洗滌並且經Na2SO4乾燥。在上述情況的任一者中，將溶劑在真空中去除並且將所得中間體藉由用在甲苯懸浮液(7mL/mmol)中的K2CO3(2.2eq.)在110℃下處理2h來環化。將甲苯在真空中去除。將殘餘物懸浮於CH2Cl2中並過濾。將該濾液進行濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠層析法進行純化以產生所希望的產物q。
方案6
Figure 105107666-A0202-12-0048-21
方案7
Figure 105107666-A0202-12-0049-22
本發明化合物的前藥的製備
在本發明的某些實施方式中，內醯胺單元(R7=H)可以被用來附接官能團，從而產生所述化合物的前藥。若干選擇描述於“前藥：挑戰與獎賞，第2部分系列：生物技術：藥物方面(Prodrugs：Challenges and Rewards,Part 2,Series：Biotechnology：Pharmaceutical Aspects)”(斯特拉(Stella)，博哈特(Borchardt)，哈格曼(Hageman)，奧利艾(Oliyai)，馬格(Maag)，蒂利(Tilley)；編著)，斯普林格(Springer)2007，第3.4章。親電子試劑可以與內醯胺單元在去質子化後在氮原子處亦或以內醯亞胺形式在氧原子處進行反應。此類親電子試劑可以由次磺醯氯代表，特別是衍生自半胱胺酸(參見瓜利諾(Guarino)等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》(Biorg.Med.Chem.Lett.)2007,17,4910)。另一組前藥可以經由將包括亞甲基-接頭的基團附接至內醯胺氮或氧兩者來產生。此類基團可以選自磷酸鹽和磷酸酯(參見沙桑(Chassaing)等人，《藥物化學雜誌》(J.Med.Chem.)2008,51,1111)、硫酸鹽或經由它們的羧基連接的胺基酸衍生物。因此，本發明化合物的前藥選自由以下各項組成之群組：所述化合物的內醯胺或內醯亞胺式的次磺醯基衍生物、磺醯氧基甲基衍生物、磷醯氧基甲基衍生物、 或醯氧基甲基衍生物，特別是以下方案8中所示的衍生物。
方案8
Figure 105107666-A0202-12-0050-23
本發明的化合物的實例：
大多數合成程序參考以上標準程序(SP)。在適用情況下，與SP的偏離被詳述於圓括號中，然而未提及的步驟已經根據SP方案進行並因此不再明確指定。
注意實例1-25、35、37-39、41-48、50、53、57、58、62以及63不是本發明的一部分並且充當說明性實例。
實例1：5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.36mmol)，隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液1-4：6：1；或CC，洗提液3-4：1)，從(2-甲氧基苯甲醯基)乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成；23%產率。1H NMR(300MHz, CDCl3)：δ=2.13(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),3.75(3H,s,OMe),6.30(1H,s,Ar-H),7.08(1H,dd,Ar-H),7.09(1H,s,Ar-H),7.12(1H,td,Ar-H),7.27(1H,dd,Ar-H),7.43(1H,m,Ar-H),7.51(1H,td,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：321,08。
實例2：5-(3-甲氧基苯基)-3,9-二甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.36mmol)，隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液1-4：6：1)，以11%產率從(3-甲氧基苯甲醯基)乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.17(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),3.88(3H,s,OMe),6.32(1H,s,Ar-H),7.01(1H,m,Ar-H),7.05-7.10(2H,m,Ar-H),7.40(1H,s,Ar-H),7.45(1H,t,Ar-H),7.46(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：321,05。
實例3：5-(2-氯苯基)-3,9-二甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.64mmol)，隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液3-3：1)，以25%產率從(2-氯苯甲醯基)乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.13(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar-H),6.97(1H,s,Ar-H),7.35(1H,dd,Ar-H),7.44(1H,td,Ar-H),7.45(1H,m,Ar-H),7.49(1H,td,Ar-H),7.58(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：325,07。
實例4：3,9-二甲基-5-(3-(三氟甲基)苯基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.81mmol)、隨後SP-1B-1(使用丙酮d2)以及針對濾液的製備型TLC(洗提液1-4：6：1)，從(3-三氟甲基苯甲醯基)乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成；36%產率。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.16(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.33(1H,s,Ar-H),7.23(1H,s,Ar-H),7.48(1H,m,Ar-H),7.67-7.73(2H,m,Ar-H),7.76(1H,s,Ar-H), 7.80-7.85(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：359,03。
實例5：5-(2-氟苯基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol；反應時間為5.5h，香豆素c1藉由製備型TLC、洗提液3 7：3純化)、隨後SP-1B-2(2.6eq.氯丙酮d2；製備型TLC，CH2Cl2)，以23%產率從3-(2-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.00(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.86(1H,s,Ar-H),7.22-7.32(2H,m,Ar-H),7.35(1H,td,Ar-H),7.42(1H,m,Ar-H),7.49-7.58(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：322,89。
實例6：5-(3-甲氧基苯基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮。
根據SP-1A(1.0mmol)、隨後SP-1B-2(2.6eq.氯丙酮d2；製備型TLC，洗提液1-4：6：1)，從3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以17%產率合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.21(3H,d,Me),2.42(3H,s,Me),2.67(3H,s,Me),3.82(3H,s,OMe),7.03-7.12(2H,m,Ar-H),7.39(1H,m,Ar-H),7.33-7.45(2H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：334,88。
實例7：5-(2-甲氧基苯基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(2.0mmol)、隨後SP-1B-2(2.6eq.氯丙酮d2；將中間體溶解於CH2Cl2中並且通過矽膠過濾，將最終產物藉由製備型TLC、CH2Cl2純化)，從3-(2-甲氧苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以29%產率合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.94(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),3.74(3H,s,OMe),6.86(1H,s,Ar-H),7.07-7.16(3H,m,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.45-7.54(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：334,86。
實例8：5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol)、隨後SP-1B-1(使用氯丙酮d2)以及藉由柱層析(洗提液2-9：1)的最後純化，從(2-氟苯甲醯基)乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚合成；31%收率。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=2.11(3H,d,Me),2.55(3H,s,Me),6.46(1H,s,Ar-H),7.16(1H,d,Ar-H),7.41-7.50(2H,m,Ar-H),7.56(1H,td,Ar-H),7.62-7.70(1H,m,Ar-H),7.89(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：309,12。
實例9：3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol)、隨後SP-1B-1(2.6eq.氯丙酮d2；將中間體溶解於CH2Cl2中並且通過矽膠過濾)、藉由進一步矽膠過濾(CH2Cl2)的最後純化以及從EtOH中重結晶，從2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以52%產率合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.98(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.88(1H,s,Ar-H),7.27(1H,dd,Ar-H),7.42(1H,m,Ar-H),7.47-7.61(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：305,16。
實例10：5-(2-乙氧基苯基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(2.0mmol)、隨後SP-1B-2(2.6eq.氯丙酮d2；製備型TLC，CH2Cl2)，從3-(2-乙氧基苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以5%產率合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.18(3H,t,OEt),1.96(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),4.01(2H,qd,OEt),6.88(1H,s,Ar-H),7.05-7.14(3H,m,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.42-7.50(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：348,87。
實例11：5-(2-氯苯基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.48mmol)、隨後SP-1B-2(2.6eq.氯丙酮d2；製備型TLC，洗提液3-9：1)，從3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯和 2-甲基間苯二酚合成；4%產率。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.96(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.64(3H,s,Me),6.73(1H,s,Ar-H),7.21-7.26(1H,m,Ar-H),7.42(1H,m,Ar-H),7.43-7.52(1H,m,Ar-H),7.58-7.63(1H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：339,14。
實例12：3,9-二甲基-2-
Figure 105107666-A0202-12-0054-59
啉代-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(參見方案2，g)。
在密封管中、在氬氣氣氛中，將70mg的2-溴-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(f1)(0.19mmol)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3，0.05eq.)、2-(二-三級丁基膦基)二苯基(0.2eq.)以及三級戊醇鈉(1.4eq.)在甲苯(2mL/mmol)中混合。添加
Figure 105107666-A0202-12-0054-60
啉(1.2eq.)後，將該混合物在110℃下攪拌過夜。將該混合物通過脫脂棉過濾，將濾液濃縮，並且將殘餘物藉由製備型TLC(洗提液3-2：1；隨後用石油醚/乙酸乙酯/Me OH-6：3：1進行二次層析)純化兩次，以按13%產率給出該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.07(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.31(4H,t，
Figure 105107666-A0202-12-0054-61
啉基)，3.85(4H,t，
Figure 105107666-A0202-12-0054-62
啉基)，6.28(1H,s,Ar-H),7.14(1H,s,Ar-H),7.46-7.56(5H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：375,94。
實例13：3,9-二甲基-7-側氧基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-2-甲腈(參見方案2，g)。
將2-溴-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(f1)(0.3mmol)、CuCN(4.0eq.)、Pd2dba3(0.2eq.)和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(1.6eq.)懸浮於二
Figure 105107666-A0202-12-0054-63
(5mL)中，並且將該混合物在100℃下攪拌5h。將該反應混合物用乙酸乙酯稀釋並且經矽藻土®(Celite®)過濾。將濾液用5%水性NaHCO3、鹽水和H2O洗滌。將該有機層經MgSO4乾燥並濃縮。將殘餘物經由製備型TLC(洗提液3-2：1)純化以按10%產率給出該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.38(3H,s, Me),2.65(3H,s,Me),6.37(1H,s,Ar-H),7.45-7.48(3H,m,Ar-H),7.55-7.59(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：315,93。
實例14：3,9-二甲基-2-(
Figure 105107666-A0202-12-0055-64
啉代甲基)-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(參見方案2，i)
將2-(氯甲基)-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(h1)(0.07mmol)、
Figure 105107666-A0202-12-0055-65
啉(2.0eq.)和K2CO3(3.0eq.)於乙腈(14mL/mmol)中的混合物在回流下攪拌16h，隨後冷卻至室溫，過濾，用乙腈洗滌，並且在真空中濃縮。藉由與甲苯共蒸發去除過量的
Figure 105107666-A0202-12-0055-66
啉。將殘餘物藉由製備型TLC(洗提液2-95：5)純化；產率：27%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.29(3H,s,Me),2.64(3H,s,Me),3.12(4H,br s,
Figure 105107666-A0202-12-0055-68
啉基)，4.05(4H,br s，
Figure 105107666-A0202-12-0055-67
啉基)，4.25(2H,br s,CH2),6.34(1H,s,Ar-H),7.40(1H,s,Ar-H),7.44-7.50(2H,m,Ar-H),7.53-7.58(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：389,94。
實例15：2-((二甲基胺基)甲基)-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(參見方案2，i)。
在密閉小瓶中，將在THF(1.5mL/mmol)中的2-(氯甲基)-3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(h1)(0.12mmol)和KI(0.1eq.)用二甲胺(2M於THF中，10eq.)在65℃下處理90min，然後在EtOAc與2M水性NaOH之間分層。將該有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物經由製備型TLC(洗提液2-95：5)純化；產率：61%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.14(3H,s,Me),2.32(6H,s,NMe2),2.63(3H,s,Me),3.59(2H,s,CH2),6.29(1H,s,Ar-H),7.31(1H,s,Ar-H),7.46-7.57(5H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：347,94。
實例16：3-乙基-6,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol)，隨後SP-1B-1、使用1-溴-2-丁酮(2.6eq.；該產物沈澱並將其過濾出，吸收於CH2Cl2中並且藉由用CH2Cl2作為洗 提液的矽膠墊過濾)，從2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以21%產率合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.20(3H,t,Et),1.98(3H,s,Me),2.52(2H,qd,Et),2.63(3H,s,Me),6.90(1H,s,Ar-H),7.23-7.28(2H,m,Ar-H),7.41(1H,t,Ar-H),7.47-7.59(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：318,89。
實例17：3-甲基-5-(鄰-甲苯基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.7mmol)、隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(2.6eq.；製備型TLC，洗提液3-3：1；隨後用洗提液1-70：60：15進行第二次層析)，從3-側氧基-3-鄰-甲苯基丙酸乙酯和間苯二酚以10%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.12(3H,d,Me),2.19(3H,s,Me),6.26(1H,s,Ar-H),7.11(1H,s,Ar-H),7.23(1H,d,Ar-H),7.36(1H,t,Ar-H),7.38(1H,d,Ar-H),7.43(1H,m,Ar-H),7.44(1H,td,Ar-H),7.49(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：291,13。
實例18：3-甲基-5-(間甲苯基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.72mmol)、隨後SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)，從3-側氧基-3-間甲苯基丙酸乙酯和間苯二酚以40%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.17(3H,d,Me),2.47(3H,s,Me),6.31(1H,s,Ar-H),7.29(1H,d,Ar-H),7.30(1H,m,Ar-H),7.36(1H,d,Ar-H),7.44(1H,t,Ar-H),7.45(1H,m,Ar-H),7.49(1H,s,Ar-H),7.54(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：291,13。
實例19：5-(2-甲氧苯基)-3-甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.72mmol)、隨後SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)(2.6eq.)，從(2-甲氧基苯甲醯基)乙酸乙酯和間苯二酚以18%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.11(3H,d,Me),3.73(3H,s,OMe),6.28(1H,s,Ar-H),7.06(1H,d,Ar-H),7.10(1H,td,Ar-H),7.22(1H,s,Ar-H),7.25(1H,dd,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.43(1H,s, Ar-H),7.49(1H,td,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：307,07。
實例20：5-(3-甲氧苯基)-3-甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.70mmol)、隨後SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)，從(3-甲氧基苯甲醯基)乙酸乙酯和間苯二酚以29%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.18(3H,d,Me),3.88(3H,s,OMe),6.33(1H,s,Ar-H),7.02(1H,s,Ar-H),7.05-7.13(2H,m,Ar-H),7.45(1H,m,Ar-H),7.45-7.52(2H,m,Ar-H),7.56(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：307,10。
實例21：5-(2-氯苯基)-3-甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.66mmol)、隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液1-70：60：15)，以52%產率從(2-氯苯甲醯基)乙酸乙酯和間苯二酚合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.14(3H,d,Me),6.31(1H,s,Ar-H),7.12(1H,s,Ar-H),7.36(1H,dd,Ar-H),7.44(1H,m,Ar-H),7.45(1H,td,Ar-H),7.49(1H,s,Ar-H),7.50(1H,td,Ar-H),7.59(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：311,03。
實例22：5-(3-氯苯基)-3-甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.68mmol)、隨後SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)，從(3-氯苯甲醯基)乙酸乙酯和間苯二酚以43%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.19(3H,d,Me),6.31(1H,s,Ar-H),7.38(1H,d,Ar-H),7.42-7.58(6H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：311,09。
實例23：9-甲氧基-3-甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.57mmol)、隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液1-10：6：1)，以17%產率從苯甲醯乙酸乙酯和2-甲氧基間苯二酚合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.15(3H,d,Me),4.32(3H,s,OMe),6.32(1H,s,Ar-H),7.19(1H,s,Ar-H),7.45(1H,m,Ar-H),7.47-7.58(5H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：307,07。
實例24：3-甲基-5-苯基-7H-呋喃並[2,3-b]哌喃並[3,2-e]吡啶-7-酮(參見方案6)
根據SP-3A(第一步)、使用苯甲醯乙酸乙酯(b4)和吡啶-2,6-二醇鹽酸鹽(r2)(6.78mmol)進行該反應。此外，添加NEt3(1.2eq.)。因為此反應步驟直接產生了環化的中間體，省略用TFA處理(SP-3A，第二步)。從沈澱產物中傾析溶劑，將沈澱產物用石油醚洗滌並藉由製備型TLC(洗提液2-9：1)純化以給出7-羥基-4-苯基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-2-酮(s)。根據SP-1B-2將此中間體轉化為7-(2-側氧基丙氧基)-4-苯基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-2-酮以按2%的總產率給出該標題化合物：第一步，使用2.6eq.氯丙酮(d2)(反應時間3h)。在去除鹽後，將該濾液藉由製備型TLC(洗提液2-95：5)、隨後藉由製備型TLC(CH2Cl2/MeOH/NEt3-96：2：2)純化。
中間體7-(2-側氧基丙氧基)-4-苯基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶-2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.27(3H,s,Me),5.05(2H,s,CH2),6.29(1H,s,Ar-H),6.81(1H,d,Ar-H),7.39-7.43(2H,m,Ar-H),7.50-7.55(3H,m,Ar-H),7.80(1H,d,Ar-H)。
標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.20(3H,d,Me),6.40(1H,s,Ar-H),7.46-7.50(2H,m,Ar-H),7.52(1H,m,Ar-H),7.56-7.61(3H,m,Ar-H),7.95(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：277,91。
實例25：3,6-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[2,3-b]哌喃並[3,2-e]吡啶-7-酮(參見方案6)
類似於實例24、在第一反應步驟(加熱延長至12h)中使用適當的β-酮酯2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯(b4)和吡啶-2,6-二醇鹽酸鹽(r2)合成此化合物。總產率：3%。
中間體3-甲基-7-(2-側氧基丙氧基)-4-苯基-2H-哌喃並[2,3-b]吡啶 -2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.96(3H,s,Me),2.25(3H,s,Me),5.02(2H,s,CH2),6.71(1H,d,Ar-H),7.18-7.22(2H,m,Ar-H),7.32(1H,d,Ar-H),7.45-7.57(3H,m,Ar-H)。
標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.01(3H,s,Me),2.13(3H,d,Me),7.26-7.30(2H,m,Ar-H),7.46-7.48(2H,m,Ar-H),7.52-7.63(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：291,83。
實例26：6-溴-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-2(3.0mmol；SP-2A-1；處理SP-2B，藉由柱層析、洗提液2-95：5；處理SP-2C，第一步，藉由製備型TLC、洗提液1-4：10：1)從3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲酚以4%總產率合成，連同以8%總產率的3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮。
中間體7-羥基-8-甲基-4-苯基-1,2-二氫喹啉-2-酮(l1，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD；針對CD3OD的殘餘信號而校準的)：δ=2.32(3H,s,Me),6.38(1H,s,Ar-H),6.71(1H,d,Ar-H),7.21(1H,d,Ar-H),7.35-7.40(2H,m,Ar-H),7.42-7.49(3H,m,Ar-H)；1H NMR(300MHz,d6-丙酮)：δ=2.42(3H,s,Me),6.26(1H,s,Ar-H),6.79(1H,d,Ar-H),7.16(1H,d,Ar-H),7.42-7.47(2H,m,Ar-H),7.48-7.56(3H,m,Ar-H)。
中間體3,6-二溴-7-羥基-8-甲基-4-苯基-1,2-二氫喹啉-2-酮(m1，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.46(3H,s,Me),6.08(1H,br s,OH),7.09(1H,s,Ar-H),7.22-7.26(2H,m,Ar-H),7.49-7.59(3H,m,Ar-H),9.53(1H,br s,NH)。
副產物3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮(n1，R2=H，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD 10：1；針對CDCl3的殘餘信號而校準的)：δ=2.14(3H,d,Me),2.67(3H,s,Me),6.62(1H,s,Ar-H),7.26(1H,s,Ar-H),7.44-7.54(6H,m,Ar-H)。
標題化合物(n1，R2=Br，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.09(3H,d,Me),2.62(3H,s,Me),7.05(1H,s,Ar-H),7.28-7.33(2H,m,Ar-H),7.41(1H,m,Ar-H),7.51-7.62(3H,m,Ar-H),9.10(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：367,92。
可替代地，根據SP-3(16.0mmol；處理SP-3A，第二步，藉由用CH2Cl2洗滌所得粗固體；進行SP-3B以產生雙-溴化；處理SP-3C，第二步，藉由製備型TLC、石油醚/CH2Cl2/乙酸乙酯-2：5：3)從3-側氧基-3-苯基丙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲酚以2%總產率來合成該標題化合物(參見方案4)。
實例27：6-溴-5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-2(2.0mmol；SP-2A-2；處理SP-2B，藉由製備型TLC、洗提液1-4：6：1；處理SP-2C第一步，藉由製備型TLC、洗提液3-1：1)從(2-氟苯甲醯基)乙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲酚以0.5%總產率來合成該標題化合物，連同以1%總產率的5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮。
中間體4-(2-氟苯基)-7-羥基-8-甲基-1,2-二氫喹啉-2-酮(l1，方案3)：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ=2.34(3H,s,Me),6.34(1H,s,Ar-H),6.73(1H,d,Ar-H),6.97(1H,dd,Ar-H),7.22-7.40(3H,m,Ar-H),7.49-7.56(1H,m,Ar-H)。
中間體3,6-二溴-4-(2-氟苯基)-7-羥基-8-甲基-1,2-二氫喹啉-2-酮(m1，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.43(3H,s,Me),7.07(1H,s,Ar-H),7.19-7.40(4H,m,Ar-H和OH),7.50-7.58(1H,m,Ar-H),9.19(1H,br s,NH)。
中間體3,6-二溴-4-(2-氟苯基)-8-甲基-7-(2-側氧基丙氧基)-1,2-二氫喹-啉-2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.38(3H,s,Me),2.56(3H,s,Me),4.51(2H,s,CH2),7.17(1H,s,Ar-H),7.20-7.39(3H,m, Ar-H),7.52-7.60(1H,m,Ar-H),10.16(1H,br s,NH)。
副產物5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮(n1，R2=H，方案3)：LC/MS[M+H]+：307.92的結果
標題化合物(n1，R2=Br，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.11(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),7.03(1H,s,Ar-H),7.27-7.33(2H,m,Ar-H),7.37(1H,td,Ar-H),7.43(1H,m,Ar-H),7.55(1H,m,Ar-H),8.98(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：385,72。
實例28：6-溴-3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
實例29：3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-2(2.0mmol；SP-2A-2；處理SP-2B，藉由製備型TLC、洗提液1-4：6：1；處理SP-2C第一步，藉由製備型TLC、洗提液3-1：1)從3-側氧基-3-鄰-甲苯基丙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲酚針對6-溴-3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮以1%總產率、連同3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮以0.5%總產率合成標題化合物(實例28和29)。
中間體7-羥基-8-甲基-4-(2-甲基苯基)-1,2-二氫喹啉-2-酮(l1，方案3)：1H NMR(300MHz,CD3OD)：δ=2.08(3H,s,Me),2.34(3H,s,Me),6.23(1H,s,Ar-H),6.68(1H,d,Ar-H),6.79(1H,d,Ar-H),7.15(1H,d,Ar-H),7.26-7.40(3H,m,Ar-H)。
中間體3,6-二溴-7-羥基-8-甲基-4-(2-甲基苯基)-1,2-二氫喹啉-2-酮(m1，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.07(3H,s,Me),2.44(3H,s,Me),6.96(1H,s,Ar-H),7.06(1H,d,Ar-H),7.31-7.46(4H,m,Ar-H和OH),9.24(1H,br s,NH)。
中間體3,6-二溴-8-甲基-4-(2-甲基苯基)-7-(2-側氧基丙氧基)-1,2-二氫喹-啉-2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.07(3H,s,Me),2.38(3H,s,Me),2.56(3H,s,Me),4.50(2H,s,CH2),7.05(1H,s,Ar-H),7.06 (1H,d,Ar-H),7.33-7.47(3H,m,Ar-H),10.07(1H,br s,NH)。
標題化合物，實例28：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.08(3H,d,Me),2.09(3H,s,Me),2.62(3H,s,Me),6.93(1H,s,Ar-H),7.12(1H,d,Ar-H),7.35-7.48(4H,m,Ar-H),9.08(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：381,75。
標題化合物，實例29：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.11(3H,d,Me),2.14(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),6.49(1H,s,Ar-H),7.05(1H,s,Ar-H),7.26-7.45(5H,m,Ar-H),8.99(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：303,92。
實例30：5-(2-氟苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-3A(柱層析，洗提液2-95：5)、SP-3B和SP-2C(藉由製備型TLC、洗提液2-95：5；隨後製備型TLC、洗提液2-95：5；隨後製備型HPLC進行純化)從3-(2-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲苯酚(8.0mmol)以4%的總產率來合成該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.86(3H,s,Me),2.02(3H,d,Me),2.60(3H,s,Me),6.84(1H,s,Ar-H),7.37(1H,td,Ar-H),7.41-7.49(2H,m,Ar-H),7.62(1H,m,Ar-H),7.75(1H,m,Ar-H),11.13(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：322,05。
實例31：3,6,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-3(SP-3A：柱層析，洗提液2-95：5；SP-3C第二步：製備型TLC，洗提液2-95：5)從3-胺基-鄰-甲苯酚(6.5mmol)和2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯以10%的總產率來合成該標題化合物。
中間體7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-1,2-二氫喹啉-2-酮(l2，方案4)：1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.78(3H,s,Me),2.25(3H,s,Me),6.56(1H,d,Ar-H),6.62(1H,d,Ar-H),7.19-7.23(2H,m,Ar-H),7.43-7.56(3H,m,Ar-H),9.82(1H,br s,NH或OH),10.68(1H,br s,OH 或NH)。
標題化合物：1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.83(3H,s,Me),2.00(3H,d,Me),2.59(3H,s,Me),6.84(1H,s,Ar-H),7.29(2H,m,Ar-H),7.49-7.62(3H,m,Ar-H),7.73(1H,m,Ar-H),11.03(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：304,18。
可替代地，根據SP-2C(將產物從MeOH中反復結晶，將母液藉由製備型TLC、洗提液3-9：1純化)基於3-胺基-鄰-甲酚以6%總產率可以將從步驟SP-3B所得的6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-1,2-二氫喹啉-2-酮轉化為標題化合物(參見方案4)。
實例32：3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-4從3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮(實例26的合成的副產物；0.1mmol)以11%產率來合成該標題化合物，連同45%副產物7-甲氧基-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉。
標題化合物(n2，R2=H，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.13(3H,d,Me),2.85(3H,s,Me),3.92(3H,s,NMe),6.57(1H,s,Ar-H),7.42-7.53(7H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：304,16。
內醯亞胺醚副產物7-甲氧基-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉(o，R2=H，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.20(3H,d,Me),2.90(3H,s,Me),4.15(3H,s,OMe),6.81(1H,s,Ar-H),7.46-7.55(6H,m,Ar-H),7.66(1H,m,Ar-H)。
實例33：6-溴-3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-4從實例26(0.1mmol)以3%產率來合成該標題化合物，伴隨33%副產物6-溴-7-甲氧基-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉。
標題化合物(n2，R2=Br，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.08(3H,d,Me),2.84(3H,s,Me),4.00(3H,s,NMe),7.05(1H,s,Ar-H),7.26-7.31(2H,m,Ar-H),7.41(1H,m,Ar-H),7.51-7.60(3H,m, Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：381,80。
內醯亞胺醚副產物6-溴-7-甲氧基-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉(o，R2=Br，方案3)：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.13(3H,d,Me),2.89(3H,s,Me),4.23(3H,s,OMe),7.20(1H,s,Ar-H),7.29-7.34(2H,m,Ar-H),7.47(1H,m,Ar-H),7.50-7.60(3H,m,Ar-H)。
實例34：3,6,8,9-四甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據US 2004/0127747、實例3(參見方案4，k1至k2的轉化)合成2-甲基-3-(甲基胺基)苯酚：將3-胺基-鄰-甲苯酚(4.1mmol，1.0eq.)和沸石鈉Y(125mg/mmol；自西格瑪奧德里奇(Sigma Aldrich)，訂單號334448)懸浮於碳酸二甲酯(5mL/mmol)中。將所得混合物在90℃下攪拌48h。將該反應混合物冷卻到室溫，過濾並在真空中濃縮。將粗產物未經純化而用於進一步轉化。
根據SP-3(SP-3A：柱層析、洗提液2-95：5；SP-3C第一步：反應時間1h，製備型TLC，洗提液3-1：1；SP-3C第二步：藉由製備型TLC、洗提液3-1：1純化)從2-甲基-3-(甲胺基)-苯酚(6.5mmol)和2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯來合成該標題化合物，總產率3%。
中間體6-溴-1,3,8-三甲基-4-苯基-7-(丙-2-烯-1-基氧基)-1,2-二氫喹啉-2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.96(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.79(3H,s,NMe),4.50(2H,dt,CH2),5.30(1H,dq，烯基-CH2),5.45(1H,dq，烯基-CH2),6.16(1H,ddt，烯基-CH),7.09(1H,s,Ar-H),7.14-7.19(2H,m,Ar-H),7.42-7.54(3H,m,Ar-H)。
標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.98(3H,s,Me),2.07(3H,d,Me),2.83(3H,s,Me),3.95(3H,s,NMe),6.98(1H,s,Ar-H),7.21-7.25(2H,m,Ar-H),7.38(1H,m,Ar-H),7.44-7.55(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：318,10。
實例35：3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-苯并哌喃[6,7-d]異
Figure 105107666-A0202-12-0064-70
唑-7-酮
遵循SP-1A(4.0至8.0mmol；將粗產物通過矽膠墊過濾，CH2Cl2至洗提液2-95：5)、如以上所述(實例9的合成中的中間體)合成起始材料7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮，79%產率。
將7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(1.88mmol)根據SP-3B而溴化，以按64%產率(在藉由製備型TLC、洗提液CH2Cl2純化後)給出6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.95(3H,s,Me),2.43(3H,s,Me),5.87(1H,br s,OH),6.94(1H,s,Ar-H),7.17-7.22(2H,m,Ar-H),7.46-7.57(3H,m,Ar-H)。
根據SP-5A和SP-5C(各自藉由製備型TLC、洗提液CH2Cl2純化)從6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(1.0mmol)以16%的總產率來合成該標題化合物(參見方案5)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.99(3H,s,Me),2.44(3H,s,Me),2.67(3H,s,Me),7.01(1H,s,Ar-H),7.24-7.28(2H,m,Ar-H),7.50-7.61(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：306,09。
實例36：3,6,9-三甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0065-71
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮
6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮的合成被描述為實例31的合成中的中間體，由SP-3A(20-70mmol)和SP-3B(0.4-14mmol)以33%產率產生。
根據SP-5A和SP-5C(各自藉由製備型TLC、洗提液2-95：5純化)從6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮(0.9mmol)以8%的總產率來合成該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.84(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),7.06(1H,s,Ar-H),7.28-7.33(2H,m,Ar-H),7.51-7.64(3H,m,Ar-H),11.24(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：305,05。
實例37：6,9-二甲基-4-苯基-2H-噻吩並[3,2-g]苯并哌喃-2-酮(參 見方案7)
起始材料7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮的合成在以上被描述為方案2的化合物e1的合成中的中間體，即3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮，其遵循SP-1A(50mmol)以75%產率從苯甲醯乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚獲得。
將7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(c2)(2.0mmol)溶解於二
Figure 105107666-A0202-12-0066-72
(5mL/mmol)中，添加4-二甲基胺基吡啶(0.1eq.)、二甲基硫代胺甲醯氯(1.2eq.)和三乙胺(2.0eq.)，並且將該混合物在100℃下攪拌過夜。將該反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾餅用二
Figure 105107666-A0202-12-0066-73
Figure 105107666-A0202-12-0066-74
洗滌並且將該濾液在真空中濃縮。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.34(3H,s,Me),3.40和3.48(各自3H,s,NMe2),6.35(1H,s,Ar-H),6.93(1H,d,Ar-H),7.34(1H,d,Ar-H),7.45-7.47(2H,m,Ar-H),7.50-7.53(3H,m,Ar-H)。
將所得鄰-(8-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯(v)溶解於二苯醚(5mL/mmol)中並且在250℃下在微波輻射下攪拌2h。將該反應混合物直接載入在快速層析柱(石油醚至洗提液3，2：1)上，以經兩步以83%產率給出S-(8-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.60(3H,s,Me),3.09(6H,br s,NMe2),6.39(1H,s,Ar-H),7.30(1H,d,Ar-H),7.38(1H,d,Ar-H),7.41-7.45(2H,m,Ar-H),7.49-7.53(3H,m,Ar-H)。
將S-(8-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯溶解於MeOH(20mL/mmol)中。添加2M水性NaOH(6eq.)，並且將該混合物在回流下攪拌過夜，隨後在水與CH2Cl2之間分層。然後將水相用HCl酸化。用Et2O乾燥，將有機相經MgSO4乾燥並且去除溶劑給出粗7-巰基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(w)。
根據SP-1B-1將7-巰基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(w)用氯丙酮(d2)(2.6eq.)轉化為標題化合物。將該產物沈澱，過濾出，吸收於CH2Cl2中並且通過矽膠墊、洗提液CH2Cl2過濾。經3步產率(參考S-(8-甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯)：8%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.32(3H,d,Me),2.70(3H,s,Me),6.37(1H,s,Ar-H),7.06(1H,m,Ar-H),7.52-7.58(5H,m,Ar-H),7.60(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：306,85。
實例38：2,4-二甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0067-75
唑-6-酮(參見方案7)
起始材料7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮的合成在以上被描述為方案2的化合物e1中的合成中的中間體，即2,3,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮，將其遵循SP-1A(50mmol)以75%產率從苯甲醯乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚獲得。
將7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(c2)(4.8mmol；1.0eq.)溶解於濃硫酸(1.9mL/mmol)中。在冷卻至-20℃後，經30min一段時間緩慢添加濃硝酸和濃鹽酸(0.3mL/mmol)的1：3(v/v)混合物。繼續在-20℃下攪拌10min。將該混合物傾倒在冰上。將所得懸浮液(在冰解凍後)用CH2Cl2萃取，將合併的有機層經MgSO4乾燥，並且將粗產物藉由製備型TLC(洗提液3-2：1)純化，以按33%產率給出7-羥基-8-甲基-6-硝基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.45(3H,s,Me),6.34(1H,s,Ar-H),7.41-7.45(2H,m,Ar-H),7.56-7.59(3H,m,Ar-H),8.18(1H,s,Ar-H),11.20(1H,s,OH)。
硝基的還原係在高壓釜中實現的：將7-羥基-8-甲基-6-硝基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(1.5mmol，1.0eq.)溶解於MeOH(7.5mL/mmol)中。添加Pd/C(10%，在碳上；0.05eq.Pd)並且將該混合物在氫氣氛(4bar)下在室溫下攪拌90min。將該懸浮液通過PTFE-針筒式過濾器 (孔徑大小：0.45μm)過濾，並且將濾液進行濃縮並在高真空中乾燥，以按88%產率給出粗6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(y)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.29(3H,s,Me),4.42(3H,br s,OH/NH2),6.09(1H,s,Ar-H),6.60(1H,s,Ar-H),7.31-7.36(2H,m,Ar-H),7.39-7.43(3H,m,Ar-H)。
將粗6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(y)(1.2mmol，1.0eq.)溶解於DMF(2.5mL/mmol)中，並且添加對甲苯磺酸吡啶嗡鹽(0.15eq.)和1,1,1-三甲氧基乙烷(1.7eq.)。將該混合物在60℃下攪拌90min。將揮發物在減壓下去除，並且將殘餘物在高真空中乾燥。在經由製備型TLC(洗提液3-4：1)純化後以15%獲得該標題化合物2,4-二甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0068-76
唑-6-酮(z)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.64(3H,s,Me),2.66(3H,s,Me),6.36(1H,s,Ar-H),7.44-7.47(2H,m,Ar-H),7.51-7.54(3H,m,Ar-H),7.57(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：291,83。
實例39：4-甲基-2-((甲基胺基)甲基)-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0068-78
唑-6-酮
將粗6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮如實例38中所描述的來合成。類似於《四面體》(Tetrahedron)2010,66,8189進行環化以給出2-(溴甲基)-4-甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0068-77
唑-6-酮：向6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(1.0mmol，1.0eq.)在多磷酸(40eq.)中的混合物裡添加溴乙酸(1.15eq.)。將該混合物在130℃下攪拌過夜。在添加水(40ml)後，將該漿液在60℃下攪拌30min並再次冷卻至室溫。將該混合物用CH2Cl2萃取，將合併的有機層用水洗滌並經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮以按50%產率給出2-(溴甲基)-4-甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0068-79
唑-6-酮。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.67(3H,s,Me),4.58(2H,s,CH2),6.39 (1H,s,Ar-H),7.43-7.47(2H,m,Ar-H),7.50-7.55(3H,m,Ar-H),7.66(1H,s,Ar-H)。
將2-(溴甲基)-4-甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0069-80
唑-6-酮(0.3mmol，1.0eq.)和碘化鉀(0.1eq.)懸浮於THF(2mL/mmol)中。在添加甲胺(2M在THF中；1.2eq.)後，將該混合物在65℃下攪拌90min。冷卻後，將該混合物在EtOAc與2N水性NaOH之間分層。將合併的有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將該粗產物藉由重複製備型TLC(第一，洗提液2-95：5；第二，洗提液3-1：2)純化，以按4%產率給出該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.65(3H,s,NMe),2.67(3H,s,Me),4.20(2H,s,CH2),6.38(1H,s,Ar-H),7.43-7.47(2H,m,Ar-H),7.51-7.54(3H,m,Ar-H),7.64(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：321,17。
實例40：5-(2-氯苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-3A(柱層析，洗提液2-95：5)、SP-3B以及SP-2C(藉由製備型TLC，第一步：洗提液2-95：5；第二步：洗提液2-95：5，隨後製備型HPLC來純化)從3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯和3-胺基-鄰-甲苯酚(8.1mmol)以4%的總產率來合成該標題化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.80(3H,s,Me),2.01(3H,d,Me),2.60(3H,s,Me),6.70(1H,s,Ar-H),7.37(1H,m,Ar-H),7.57(2H,m,Ar-H),7.69-7.73(1H,m,Ar-H),7.74(1H,m,Ar-H),11.12(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：338,02。
實例41：3-環丙基-9-甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
該起始材料7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮的合成在以上被描述為方案2的化合物e1的合成中的中間體，將其遵循SP-1A(50mmol)以75%產率從苯甲醯乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚獲得。
用7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(0.4mmol)起始，遵 循SP-1B-2、使用2.6eq.2-溴-1-環丙基乙酮(反應時間：3h)以34%產率來合成該標題化合物(在萃取後，將最終產物從甲醇中結晶)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=0.60(2H,m,CH2),0.87(2H,m,CH2),1.71(1H,mC,CH),2.61(3H,s,Me),6.31(1H,s,Ar-H),7.35(1H,s,Ar-H),7.48-7.57(6H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：317,05。
實例42：3-環丙基-6,9-二甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.2mmol；將粗產物通過矽膠墊、CH2Cl2至洗提液2-95：5過濾)、隨後SP-1B-2、使用2-溴-1-環丙基乙酮(2.6eq.；反應時間步驟1=75min；反應時間步驟2=45min)(製備型TLC，洗提液1-7：3：0.1)，從2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以12%產率合成該化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=0.54(2H,m,CH2),0.81(2H,m,CH2),1.63(1H,mC,CH),1.99(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),7.01(1H,s,Ar-H),7.26-7.31(3H,m,Ar-H),7.48-7.60(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：331,03。
實例43：3,6,9-三甲基-4-苯基-2H-噻吩並[3,2-g]苯并哌喃-2-酮
遵循SP-1A(4.0至8.0mmol；將粗產物通過矽膠墊過濾，CH2Cl2至洗提液2-95：5)、如以上所述(實例9的合成中的中間體)合成起始材料7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮，產率為79%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.95(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),6.67(1H,d,Ar-H),6.73(1H,d,Ar-H),7.18-7.23(2H,m,Ar-H),7.42-7.55(3H,m,Ar-H)。
類似於實例37，用4.0mmol 7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(c2，參見方案7)起始進行進一步轉化，以給出該標題化合物：
-步驟1：另外的製備型TLC(洗提液2-95：5)，以63%產率的 O-(3,8-二甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯(v)；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.02(3H,s,Me),2.37(3H,s,Me),3.43和3.49(各自3H,s,NMe2),6.87(1H,d,Ar-H),6.91(1H,d,Ar-H),7.24-7.29(2H,m,Ar-H),7.47-7.58(3H,m,Ar-H)。
-步驟2：以85%產率的S-(3,8-二甲基-2-側氧基-4-苯基-2H-苯并哌喃-7-基)二甲基硫代胺基甲酸酯；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.00(3H,s,Me),2.59(3H,s,Me),3.08(6H,br s,NMe2),6.83(1H,d,Ar-H),7.19-7.29(3H,m,Ar-H),7.47-7.55(3H,m,Ar-H)。
-步驟3：另外的製備型TLC(洗提液2-98：2)，以42%產率的7-巰基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(w)。
-步驟4：根據SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)(2.6eq.)來實現7-巰基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮至該標題化合物的轉化。將產物沈澱，過濾出，藉由製備型TLC(洗提液1-4：6：0.1)純化。產率：10%。
中間體3,8-二甲基-7-[(2-側氧基丙基)硫烷基]-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.95(3H,s,Me),2.25(3H,s,Me),2.51(3H,s,Me),3.69(2H,s,CH2),6.76(1H,d,Ar-H),6.96(1H,d,Ar-H),7.16-7.20(2H,m,Ar-H),7.42-7.53(3H,m,Ar-H)。
標題化合物：1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.01(3H,s,Me),2.23(3H,d,Me),2.68(3H,s,Me),7.01(1H,m,Ar-H),7.11(1H,s,Ar-H),7.26-7.30(2H,m,Ar-H),7.49-7.60(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：321,06。
實例44：3,9-二甲基-5-(吡啶-3-基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.64mmol)、隨後SP-1B-2、使用氯丙酮(d2)(製備型TLC，洗提液1-10：6：1)，以16%產率從3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸甲酯和2-甲基間苯二酚合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)： δ=2.15(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar-H),7.24(1H,s,Ar-H),7.46(1H,m,Ar-H),7.52(1H,ddd,Ar-H),7.83(1H,dt,Ar-H),8.76(1H,d,Ar-H),8.80(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：292,04。
實例45：3,9-二甲基-7-側氧基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-2-甲腈
根據針對方案2(e2至f2的轉化)所述的溴化方案將3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(實例9，8.0mmol)進行2-溴化，從而在藉由製備型TLC(洗提液2-99：1)純化後產生98%的2-溴-3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮。根據針對實例13所述的程序(藉由隨後的製備型TLC、洗提液2-98：2、然後洗提液3-9：1純化)以6%產率將後者(0.39mmol)轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.99(3H,s,Me),2.30(3H,s,Me),2.63(3H,s,Me),6.98(1H,s,Ar-H),7.23-7.27(2H,m,Ar-H),7.51-7.60(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：330,05。
實例46：2-((二甲基胺基)甲基)-3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
將3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮(實例9，2.3mmol)根據針對方案2(e2至h2的轉化)的氯甲基化方案進行2-氯甲基化，從而在將沈澱從甲醇中重結晶後產生73%的2-(氯甲基)-3,6,9-三甲基-5-苯基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮。根據針對實例15所述的程序(藉由重複的製備型TLC、洗提液2-95：5、然後洗提液3-9：1純化)以18%產率將後者(0.39mmol)轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.97(3H,s,Me),2.07(3H,s,Me),2.30(6H,s,NMe2),2.62(3H,s,Me),3.57(2H,s,CH2),6.82(1H,s,Ar-H),7.23-7.28(2H,m,Ar-H),7.47-7.58(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：361,97。
實例47：4-甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0072-81
唑-6-酮
將6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮如針對實例38所描述的來合成(參見方案7)。給出該標題化合物的轉化以33%產率實現：將6-胺基-7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(y)(0.58mmol；1.0eq.)溶解於DMF(1.5mL)中，並且添加對甲苯磺酸吡啶嗡鹽(0.15eq.)和原甲酸三甲酯(1.7eq.)。將該混合物在60℃下攪拌90min。將揮發物在減壓下蒸發，將殘餘物在真空中乾燥並且經由連續的製備型TLC(第一：洗提液2-95：5；第二：洗提液1-10：9：1)純化。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.66(3H,s,Me),6.36(1H,s,Ar-H),7.42-7.48(2H,m,Ar-H),7.50-7.55(3H,m,Ar-H),7.71(1H,s,Ar-H),8.12(1H,s,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：278,05。
實例48：2,4,7-三甲基-8-苯基-6H-苯并哌喃並[6,7-d]
Figure 105107666-A0202-12-0073-82
唑-6-酮
該起始材料7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮的合成在以上被描述為實例9的合成中的中間體，將其遵循SP-1A(4.0至8.0mmol，將粗產物通過矽膠墊、CH2Cl2至洗提液2-95：5過濾)以79%產率獲得。類似於針對實例38所述的合成程序進行另外的步驟(參見方案7)：a)將7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(c2)(4.5mmol)進行亞硝基化，以按24%產率給出7-羥基-3,8-二甲基-6-硝基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮；b)使用0.1eq.[Pd]、反應時間16h將6-硝基基團還原，以給出6-胺基-7-羥基-3,8-二甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮(y)。將粗產物藉由製備型TLC(洗提液2-95：5)純化；產率：33%；c)用1,1,1-三甲氧基乙烷進行環化以23%產率給出該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.99(3H,s,Me),2.61(3H,s,Me),2.62(3H,s,Me),7.06(1H,s,Ar-H),7.19-7.24(2H,m,Ar-H),7.44-7.55(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：306,06。
實例49：3,6,8-三甲基-5-苯基呋喃並[2,3-b][1,8]
Figure 105107666-A0202-12-0074-83
啶-7(8H)-酮
在0℃下，向2-甲氧基-6-甲基胺基吡啶(20mmol，1.0eq.)在四氫呋喃(0.75ml/mmol)中的溶液裡添加N,N-二異丙基乙胺(1.5eq.)。經20分鐘向該反應混合物裡逐滴添加丙醯氯(1.5eq.)在四氫呋喃(0.75ml/mmol)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾並用四氫呋喃洗滌固體。將濾液在減壓下濃縮。將粗殘餘物在CH2Cl2與飽和水性NaHCO3溶液之間分層，將水相用CH2Cl2萃取若干次。將合併的有機相經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗殘餘物通過Kugelrohr(“球筒”)真空蒸餾(沸點：在5mbar下180℃)進行純化以按88%產率給出呈黃色油的N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基丙醯胺；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=0.99(3H,t,CH3),2.33(2H,q,CH2),3.24(3H,s,NMe),3.83(3H,s,OMe),6.71(1H,d,Ar-H),7.04(1H,d,Ar-H),7.77(1H,t,Ar-H)。
將在乾THF(1.5mL/mmol)中的二異丙基胺基鋰溶液(1.2eq.，1.6M在THF中)冷卻至-15℃，將N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N-甲基丙醯胺(15mmol，1.0eq.)溶解於乾THF(2mL/mmol)中並且在3分鐘內在劇烈攪拌下在惰性氣氛中逐滴添加。將該反應混合物在-15℃下攪拌另外的60分鐘。將苯甲酸乙酯(1.2eq.)溶解於THF(1.5mL/mmol)中並在15分鐘內在-15℃下逐滴添加。允許將該混合物在3h之內加熱至室溫並且在室溫下攪拌另外的15h，然後，將其用飽和水性NH4Cl和鹽水萃取，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將所得紅-橙色油狀物從CH2Cl2/石油醚中結晶以按36%收率給出呈淡黃色固體的N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N,2-二甲基-3-側氧基-3-苯基丙醯胺；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.45(3H,d,Me),3.33(3H,s,NMe),3.88(3H,s,OMe),4.63(1H,q,CH),6.62(1H,d,Ar-H),6.78(1H,d,Ar-H),7.39(2H,tt,Ar-H),7.51(1H,tt,Ar-H),7.58(1H,t,Ar-H),7.86(2H,dt,Ar-H)。
根據SP-3A第二步將N-(6-甲氧基吡啶-2-基)-N,2-二甲基-3-側氧基-3-苯基丙醯胺(5.2mmol)環化為7-甲氧基-1,3-二甲基-4-苯基-1,2-二氫-1,8-
Figure 105107666-A0202-12-0075-84
啶-2-酮(86%產率)：反應7h；將該反應藉由將該混合物逐滴添加在冰水上來淬滅。將所得沈澱過濾出，用水性NaHCO3(5%)洗滌，吸收於CH2Cl2/MeOH 95：5中並再次過濾。將濾液經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮；1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.01(3H,s,Me),3.90(3H,s,NMe),4.04(3H,s,OMe),6.47(1H,d,Ar-H),7.20(2H,dt,Ar-H),7.29(1H,d,Ar-H),7.40-7.54(3H,m,Ar-H)。
將7-甲氧基-1,3-二甲基-4-苯基-1,2-二氫-1,8-
Figure 105107666-A0202-12-0075-85
啶-2-酮(4.3mmol，1.0eq.)懸浮於水性HBr(37%；5mL/mmol)中並冷卻至0℃。逐滴添加溴(1.1eq.)。將該反應混合物在0℃攪拌30min並且在100℃下攪拌2h，然後冷卻至室溫。將所得沈澱過濾出並用小量的MeOH洗滌，以按93%產率給出呈淺橙色固體的6-溴-7-羥基-1,3-二甲基-4-苯基-1,8-
Figure 105107666-A0202-12-0075-89
啶-2(1H)-酮；1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.85(3H,s,Me),3.70(3H,s,NMe),7.28(1H,s,Ar-H),7.29(2H,dt,Ar-H),7.49-7.62(3H,m,Ar-H)。
遵循SP-2C(3.5mmol；第二步：反應時間2h，藉由柱層析、CH2Cl2/乙酸乙酯-7：3進行最終純化)將6-溴-7-羥基-1,3-二甲基-4-苯基-1,8-
Figure 105107666-A0202-12-0075-86
啶-2(1H)-酮以51%產率轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.04(3H,s,Me),2.12(3H,m,Me),3.97(3H,s,NMe),7.24-7.28(2H,m,Ar-H),7.41(1H,m,Ar-H),7.49(1H,s,Ar-H),7.48-7.59(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：305,05。
實例50：3,9-二甲基-5-苯基-7H-苯并哌喃並[6,7-d]異
Figure 105107666-A0202-12-0075-88
唑-7-酮
將起始材料7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮如以上(在方案2的化合物e1合成中的中間體)所述的來合成，遵循SP-1A(50mmol)以75%產率從苯甲醯乙酸乙酯和2-甲基間苯二酚中獲得。
將7-羥基-8-甲基-4-苯基-2H-苯并哌喃-2-酮至該標題化合物的進一步轉化根據SP-5B(2.0mmol；製備型TLC，洗提液2-100：1)和SP-C-5C(製備型TLC，洗提液2-95：5)以16%產率來實現。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.51(3H,s,Me),2.67(3H,s,Me),6.35(1H,s,Ar-H),7.45-7.49(2H,m,Ar-H),7.51(1H,s,Ar-H),7.54-7.59(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：292,01。
實例51：3,9-二甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0076-90
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮
將該起始材料7-羥基-8-甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮的合成根據SP-3A(16.2mmol；藉由將固體用CH2Cl2洗滌進行最終純化)、從3-胺基-鄰-甲苯酚和2-甲基-3-側氧基-3-苯基-丙酸乙酯起始以57%產率來實現。
將7-羥基-8-甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮至該標題化合物的進一步轉化根據SP-5B(1.6mmol；製備型TLC，洗提液2-95：5)和SP-5C(製備型TLC，洗提液2-95：5)以14%產率來實現。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.51(3H,s,Me),2.72(3H,s,Me),6.64(1H,s,Ar-H),7.45-7.49(2H,m,Ar-H),7.53-7.60(3H,m,Ar-H),7.64(1H,s,Ar-H),10.01(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：291,06。
實例52：3,6,8,9-四甲基-5-苯基異
Figure 105107666-A0202-12-0076-91
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮
遵循SP-3A(4.37mmol)，將起始材料7-羥基-1,3,8-三甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮如以上(實例34中的中間體)所述的來合成，37%產率。
根據SP-5B(產率25%)(0.9mmol；製備型TLC第一步洗提液2-95：5；第二步洗提液3-1：1)和SP-5C(製備型HPLC)，將7-羥基-1,3,8-三甲基-4-苯基喹啉-2(1H)-酮進一步轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.97(3H,s,Me),2.42(3H,s,Me),2.87(3H,s,Me),3.94(3H,s,NMe),7.10(1H,s,Ar-H),7.19-7.24(2H,m,Ar-H),7.47-7.58(3H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：318,94。
實例53：3,6,9-三甲基-5-(吡啶-3-基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(8.1mmol；在將來自萃取的有機相濃縮後，化合物沈澱)、隨後SP-1B-2、使用2.6eq.氯丙酮(d2)(步驟1=2h，步驟2=1h；製備型TLC、洗提液2-95：5，從EtOH中重結晶)從2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以43%產率合成該化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.00(3H,s,Me),2.10(3H,d,Me),2.63(3H,s,Me),6.79(1H,s,Ar-H),7.43(1H,m,Ar-H),7.54(1H,ddd,Ar-H),7.66(1H,dt,Ar-H),8.58(1H,dd,Ar-H),8.80(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：306,00。
實例54：3,6,9-三甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
根據SP-3A(8.1mmol)從2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯和3-胺基-鄰-甲苯酚以95%產率合成構建單元7-羥基-3,8-二甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；在反式-十氫萘中加熱已經導致使內醯胺單位幾乎完全環化。為了實現完全轉化，根據SP-3A第二步實施在TFA中加熱；在去除TFA後，將油狀殘餘物吸收於CH2Cl2中並且藉由添加二乙醚粉碎。
將7-羥基-3,8-二甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮的溴化根據SP-3B以65%產率來實現(2.8mmol)：在用水淬滅和稀釋後，6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮沈澱並且將其在用小量的MeOH洗滌並在真空中乾燥之後，按原樣使用。
經由SP-3C(0.72mmol；第二步：製備型TLC純化，洗提液2-95：5)以11%產率將6-溴-7-羥基-3,8-二甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.02(3H,s,Me),2.09(3H,d,Me),2.62(3H,s,Me),6.89(1H,s,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.53(1H,ddd,Ar-H),7.65(1H,dt,Ar-H),8.57(1H,d,Ar-H), 8.79(1H,dd,Ar-H),9.20(1H,br s,NH)；[M+H]+(HPLC/MS)：305,00。
實例55：3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
對於構建單元2-甲基-3-(甲胺基)苯酚的合成，參見實例34。
根據SP-3A(4.0mmol)從2-甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙酸乙酯和2-甲基-3-(甲胺基)苯酚以55%產率合成構建單元7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮；在反式-十氫萘中加熱已經導致使內醯胺單位幾乎完全環化。如果小量的N-(3-羥基-2-甲基苯基)-N,2-二甲基-3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙醯胺仍然存在，則根據SP-3A第二步將該等藉由在TFA中加熱轉化為所希望的產物；在去除TFA後，將油狀殘餘物吸收於CH2Cl2/MeOH 95：5中並且藉由添加二乙醚粉碎。
將7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮的溴化根據SP-3B以76%產率來實現(1.7mmol)：在用水淬滅和稀釋後，將6-溴-7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮用乙酸乙酯萃取。將此化合物不經進一步純化而按原樣使用。
遵循SP-2C(0.70mmol；在第一步之後，藉由製備型TLC、洗提液2-95：5純化；最終藉由製備型TLC、洗提液2-95：5進行最終純化)以6%產率將6-溴-7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮轉化為該標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.99(3H,s,Me),2.08(3H,d,Me),2.84(3H,s,Me),3.95(3H,s,NMe),6.85(1H,s,Ar-H),7.40(1H,m,Ar-H),7.55(1H,ddd,Ar-H),7.66(1H,dt,Ar-H),8.54(1H,dd,Ar-H),8.78(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：319,11。
實例56：3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)異
Figure 105107666-A0202-12-0078-93
唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮
構建單元6-溴-7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮的合成係針對實例55所描述的。遵循SP-5A(0.70mmol；製備型TLC純化、洗提液2-95：5)以及SP-5C(製備型HPLC純化)以8%產率將6-溴-7-羥基-1,3,8-三甲基-4-(吡啶-3-基)喹啉-2(1H)-酮轉化為該標題化 合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.99(3H,s,Me),2.44(3H,s,Me),2.88(3H,s,Me),3.95(3H,s,NMe),6.97(1H,s,Ar-H),7.59(1H,dd,Ar-H),7.68(1H,dt,Ar-H),8.55(1H,s,Ar-H),8.81(1H,d,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：320,01。
實例57：3,9-二甲基-5-(吡啶-2-基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(0.41mmol)、隨後SP-1B-1、使用氯丙酮(d2)，以41%產率從3-側氧基-3-(吡啶-2-基)丙酸甲酯和2-甲基間苯二酚合成此化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=2.15(3H,d,Me),2.61(3H,s,Me),6.43(1H,s,Ar-H),7.44(1H,m,Ar-H),7.50(1H,ddd,Ar-H),7.53(1H,s,Ar-H),7.61(1H,d,Ar-H),7.94(1H,td,Ar-H),8.82(1H,d,Ar-H).；[M+H]+(HPLC/MS)：292,06。
實例58：3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol；製備型TLC，洗提液2-95：5)、隨後SP-1B-2、使用2.6eq.氯丙酮(d2)(反應時間步驟1=1h，步驟2=1h；製備型TLC，洗提液2-95：5)，從3-側氧基-3-(鄰-甲苯基)丙酸乙酯和2-甲基間苯二酚以7%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=2.06(3H,d,Me),2.13(3H,s,Me),2.55(3H,s,Me),6.30(1H,s,Ar-H),6.93(1H,s,Ar-H),7.29(1H,dd,Ar-H),7.38(1H,td,Ar-H),7.42(1H,dd,Ar-H),7.45(1H,td,Ar-H),7.88(1H,d,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：305,3。
實例59：3,6,8,9-四甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
對於構建單元2-甲基-3-(甲胺基)苯酚的合成，參見實例34。
根據SP-3(SP-3A，第一步：在微波輻射下加熱至170℃持續2.5h；SP-3A，第二步：在微波輻射下加熱至150℃持續1h；製備型TLC，洗提液2-95：5；SP-3C，第一步：在微波輻射下加熱至100℃持續1h，在H2O與CH2Cl2之間分層；SP-3C，第二步：反應時間1h，藉由製備型 TLC、洗提液2-95：5純化)從2-甲基-3-(甲基胺基)苯酚(0.5mmol)和2-甲基-3-(鄰-甲苯基)-3-側氧基丙酸甲酯來合成該標題化合物，總產率4%。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ=1.92(3H,s,Me),2.02(3H,s,Me),2.06(3H,d,Me),2.85(3H,s,Me),3.97(3H,s,NMe),6.87(1H,s,Ar-H),7.07(1H,d,Ar-H),7.29-7.42(4H,m,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：332,3。
實例60：5-(2-氯苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
對於構建單元2-甲基-3-(甲胺基)苯酚的合成，參見實例34。
根據SP-3(SP-3A：製備型TLC，洗提液2-95：5；SP-3C，第一步：反應時間2h，在H2O與CH2Cl2之間分層；SP-3C，第二步：反應時間1h，藉由連續的製備型TLC、洗提液3-3：2然後洗提液2-98：2進行純化)從2-甲基-3-(甲胺基)-苯酚(3.3mmol)和3-(2-氯苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯來合成該標題化合物，總產率1%。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.80(3H,s,Me),2.01(3H,d,Me),2.83(3H,s,Me),3.87(3H,s,NMe),6.75(1H,s,Ar-H),7.35(1H,m,Ar-H),7.52-7.61(2H,m,Ar-H),7.71(1H,m,Ar-H),7.79(1H,d,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：352,3。
實例61：5-(2-氟苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
對於構建單元2-甲基-3-(甲胺基)苯酚的合成，參見實例34。
根據SP-3(SP-3A：製備型TLC，洗提液2-95：5；SP-3C，第一步：反應時間2h，在H2O與CH2Cl2之間分層；SP-3C，第二步：反應時間1h，藉由連續的製備型TLC、洗提液3-3：2然後洗提液2-98：2進行純化)從2-甲基-3-(甲胺基)-苯酚(3.3mmol)和3-(2-氟苯基)-2-甲基-3-側氧基丙酸乙酯來合成該標題化合物，總產率1%。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.85(3H,s,Me),2.02(3H,d,Me),2.82(3H,s,Me),3.86(3H,s,NMe),6.89(1H,s,Ar-H),7.35(1H,td,Ar-H),7.40-7.48(2H,m, Ar-H),7.62(1H,mC,Ar-H),7.79(1H,d,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：336,3。
實例62：5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(4.0mmol；製備型TLC，洗提液2-95：5)、隨後SP-1B-2、使用2.6eq.氯丙酮(d2)(反應時間步驟1=1h，步驟2=1h；製備型TLC，洗提液2-95：5)，從3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯和2-甲基間苯二酚以5%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.83(3H,s,Me),2.07(3H,d,Me),2.54(3H,s,Me),3.83(3H,s,OMe),6.84(1H,s,Ar-H),7.25(1H,dd,Ar-H),7.73(1H,dd,Ar-H),7.85(1H,d,Ar-H),8.41(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：336,3。
實例63：5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-3,6,9-三甲基-7H-呋喃並[3,2-g]苯并哌喃-7-酮
根據SP-1A(2.0mmol；製備型TLC，洗提液4-95：5)、隨後SP-1B-2、使用2.6eq.氯丙酮(d2)(反應時間步驟1=2h，連續的製備型TLC，洗提液3-3：2，然後洗提液2-95：5；步驟2=1h；製備型TLC，洗提液2-95：5)，從3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯和2-甲基間苯二酚以2%產率合成此化合物。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.84(3H,s,Me),2.07(3H,d,Me),2.54(3H,s,Me),3.82(3H,s,OMe),6.84(1H,s,Ar-H),7.34(1H,d,Ar-H),7.85(1H,d,Ar-H),8.31(1H,s,Ar-H),8.67(1H,d,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：336,2。
實例64：5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮
對於構建單元2-甲基-3-(甲胺基)苯酚的合成，參見實例34。
根據SP-3(SP-3A：製備型TLC，洗提液2-95：5；SP-3C，第一步： 反應時間2h，在H2O與CH2Cl2之間分層；SP-3C，第二步：反應時間1h，藉由製備型TLC、洗提液3-3：2進行純化)從2-甲基-3-(甲胺基)-苯酚(3.6mmol)和3-(2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-3-側氧基丙酸甲酯來合成該標題化合物，總產率1%。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：δ=1.80(3H,s,Me),2.03(3H,d,Me),2.82(3H,s,Me),3.78(3H,s,OMe),3.85(3H,s,NMe),6.84(1H,s,Ar-H),7.21(1H,dd,Ar-H),7.64(1H,dd,Ar-H),7.78(1H,d,Ar-H),8.37(1H,dd,Ar-H)；[M+H]+(HPLC/MS)：349,3。
對Kv1.3的抑制活性的膜片鉗測定
對於Kv1.3膜片鉗測定的描述，參見桂斯茂(Grissmer)等人，《分子藥理學》(Mol.Pharmacol.)1994,45,1227；全細胞膜片鉗記錄係用n
Figure 105107666-A0202-12-0082-94
2獨立實驗在每個化合物濃度下使用不同細胞進行的。確定每個劑量反應曲線的三個或更多個不同濃度。如從其中計算的IC50顯示在表1中。
Figure 105107666-A0202-12-0082-24
Figure 105107666-A0202-12-0083-25
Figure 105107666-A0202-12-0084-26
Figure 105107666-A0202-12-0085-27
Figure 105107666-A0202-12-0086-29
Figure 105107666-A0202-12-0087-30
T細胞增殖測定(類似於佩戈阿羅(Pegoraro)等人，《生物有機化學與醫藥化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2009,19,2299)
藉由在水性溶液中的密度梯度離心分離來自健康人供體的外周血單核細胞(PBMC)，該水性溶液包括高分子量多糖和泛影酸鈉並且具有1.077±0.001的密度(藉由西格瑪-奧德里奇(Sigma-Aldrich)，德國的聚庶糖-泛影葡胺(Ficoll-Hypaque)；根據製造商的說明書)。將純化的PBMC用PBS洗滌兩次，並且在RPMI1640培養基(吉博克(Gibco)-生命技術公司)中再懸浮，所述培養基補充有10%熱失活胎牛血清、1.5mM L-穀胺醯胺、100U青黴素/ml以及100mg鏈黴素/ml(所有均來自PAA-GE醫療保健公司(GE Healthcare))。為了刺激，將PBMC以1 x 105細胞/孔接種，用TRAM-34(5μM)和測試化合物孵育4h，並且用50ng/ml抗-CD3(來自e生物科學(eBioscience))啟動。在48小時之後，根據手冊，使用基於BrdU的細胞增殖ELISA來測量增殖。如從其中計算的IC50顯示在表2中。
Figure 105107666-A0202-12-0088-31
姥鮫烷誘導的關節炎(PIA)模型：
在第0天在雌性黑刺鼠中藉由皮內注射150μL/大鼠姥鮫烷至尾巴的基部中誘導關節炎，這根據文吉蔔(Vingsbo)等人，《美國病理學雜誌》(Am.J.Pathol.)1996,149,1675。在第16天開始化合物治療並且繼續直至第30天，以60mg/kg(p.o.、sid)給藥實例53，以45mg/kg(p.o.、bid)給予實例34，各自以親脂性配製物。作為陽性對照，將胺甲喋呤(MTX)以0.05mg/kg(i.p.、sid)給藥，也在第16天開始。藉由針對四肢的宏觀評分系統每天監測關節炎發展，該系統的範圍為從0至4(0=沒有關節炎可見效果；1=一個趾的水腫和/或紅斑；2=兩個關節的水腫和/或紅斑；3=多於兩個關節的水腫和/或紅斑；4=整個爪和趾的嚴重關節炎，與關節僵硬和爪畸形相關)，從而導致關節炎指數(AI)反映所有4肢/大鼠的評分總和(最大AI=16)。兩種治療方案導致關節炎的顯著改善：
Figure 105107666-A0202-12-0089-32
鹽水治療和載體治療的對照動物的疾病誘導達到AI最大值為約14。MTX治療導致疾病穩定約AI=8.7(p=0.001)。用實施方式53治療將AI降低至約10.4(p=0.01)並且用實施方式34將AI降低至約9.1(p<0.001)。
Figure 105107666-A0202-11-0004-1

Claims (14)

  1. 一種具有通式(III)之化合物或其鹽、水合物或前藥，
    Figure 105107666-A0305-02-0094-10
     其中A1選自由以下各項組成之群組：N和C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：N和C-R3；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-R9；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、鹵素、(C1-C3)烷氧基以及(C1-C3)鹵代烷基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、鹵素以及(C1-C3)烷基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、NR4R5、(C1-C3)烷基-NR4R5以及氰基；其中R4和R5獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、(C3-C5)環烷基、(C3-C5)雜環烷基、(C1-C3)烷基，或者R4和R5與它們所附接的氮原子一起形成5員至7員雜環，該雜環除前述氮原子之外，還視情況包括另外的雜原子基團，該基團選自由以下各項組成之群組：O和NR6，其中R6選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、乙醯基和甲醯基；Y選自由以下各項組成之群組：O和S；R7選自由以下各項組成之群組：氫、和(C1-C3)烷基；R8選自由以下各項組成之群組：(C1-C4)烷基、(C3-C5)環烷基、 以及(C3-C5)雜環烷基；並且R9選自由以下各項組成之群組：氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基；其中該(C3-C5)雜環烷基為包含三至五個碳原子的非芳香族環系統，其中該環中的一個或多個碳原子被選自以下組成之群組的雜原子取代：O、S、SO、SO2、N及NR”，其中R”獨立地選自下列群組：氫、(C1-C4)烷基、甲醯基及乙醯基；以及其中該前藥具有下列化學式之一：
    Figure 105107666-A0305-02-0095-2
     其中P為
    Figure 105107666-A0305-02-0095-11
     且其中Q、Q1及Q2各自獨立地選自H及(C1-C3)烷基組成之群組，且M+為陽離子相對離子。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中如果Y係O，則A1、A2或A3中至少一者係N。
  3. 如請求項1之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中A1係C-R8；A2係C-R3；A3係C-R9；並且Y係O。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、甲氧基、乙氧基和三氟甲基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、溴和甲基；R3選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、
    Figure 105107666-A0305-02-0096-13
    啉基、
    Figure 105107666-A0305-02-0096-14
    啉代甲基、N-甲基胺基甲基、N,N-二甲基胺基甲基以及氰基；R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基；R8選自由以下各項組成之群組：甲基、乙基以及環丙基；並且R9選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及甲氧基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中A1係C-CH3；Y係O；A2選自由以下各項組成之群組：N和CH；A3選自由以下各項組成之群組：N和C-CH3；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基；R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；並且R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
  6. 如請求項1或3之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中A1係C-CH3；A2係C-H；A3係C-CH3；Y係O；A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和C-R1；R1選自由以下各項組成之群組：氫、甲基、氯、氟、以及甲氧基； R2選自由以下各項組成之群組：氫、甲基以及溴；並且R7選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中A4和A5和A6獨立地選自由以下各項組成之群組：N和CH；並且R2選自由以下各項組成之群組：氫和甲基。
  8. 如請求項1之化合物或其鹽、水合物或前藥，其係選自由以下各項組成之群組6-溴-3,9-二甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-5-(2-氟苯基)-3,9-二甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,9-二甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氟苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，6-溴-3,8,9-三甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-苯基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-苯基異
    Figure 105107666-A0305-02-0097-19
    唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氯苯基)-3,6,9-三甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8-三甲基-5-苯基呋喃並[2,3-b][1,8]
    Figure 105107666-A0305-02-0097-15
    啶-7(8H)-酮，3,9-二甲基-5-苯基異
    Figure 105107666-A0305-02-0097-16
    唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-苯基異
    Figure 105107666-A0305-02-0097-17
    唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,9-三甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，3,6,8,9-四甲基-5-(吡啶-3-基)異
    Figure 105107666-A0305-02-0097-18
    唑並[4,5-g]喹啉-7(8H)-酮， 3,6,8,9-四甲基-5-(鄰-甲苯基)呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氯苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，5-(2-氟苯基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，以及5-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3,6,8,9-四甲基呋喃並[3,2-g]喹啉-7(8H)-酮，及其鹽、水合物或前藥。
  9. 一種醫藥組成物，包括如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
  10. 如請求項1至3及8中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥，用於在治療疾病或醫學病症中使用。
  11. 如請求項10之化合物或其鹽、水合物或前藥，其中所述疾病或醫學病症選自由以下各項組成之群組：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎(白赫鐵列夫症)、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、乳癌、白血病、人肺腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、骨肉瘤、 神經母細胞瘤、卵巢癌和黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、HIV-1相關性神經認知疾患(HAND)、阿茲海默症中小神經膠質誘導的氧化應激、肥胖症、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群、急性缺血性中風及高血壓。
  12. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥之用途，其用於製造抑制電位閘控鉀通道Kv1.3之醫藥組成物。
  13. 一種如請求項1至8中任一項之化合物或其鹽、水合物或前藥之用途，其用於製造治療疾病或醫學病症之醫藥組成物，其中所述疾病或醫學病症選自由以下各項組成之群組：牛皮癬、牛皮癬性關節炎、自體免疫甲狀腺炎、橋本氏病、格雷弗氏病、類風濕性關節炎、白癜風、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、炎性腸疾病、關節黏連性脊椎炎(白赫鐵列夫症)、牙周疾病、I型糖尿病、多發性硬化、全身性紅斑狼瘡、抗腎小球基膜型腎小球腎炎、快速進行性腎小球腎炎、晚期慢性腎衰竭、慢性腎臟疾病、腎纖維化、眼色素層炎、睫狀體扁平部炎、氣喘、落葉性天疱瘡、包涵體肌炎、皮肌炎、硬皮病、白塞病、異位性皮膚炎、變應性以及刺激性接觸性皮膚炎、扁平苔癬、休格倫氏症、移植物抗宿主反應、宿主抗移植物反應、移植排斥、終末期腎病、血管化複合物同種異體移植排斥、斑禿、炎性骨吸收疾病、抗中性粒細胞胞漿自身抗體相關性脈管炎、骨關節炎、與內膜增生相關的疾病、乳癌、白血病、人肺腺癌、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、骨肉瘤、神經母細胞瘤、卵巢癌和黑素瘤、神經炎性障礙、神經退行性變、HIV-1相關性神經認知疾患(HAND)、阿茲海默症中小神經膠質誘導的氧化應激、肥胖症、以及胰島素抗性、再狹窄/新生內膜增生、動脈粥樣硬 化(動脈硬化性血管疾病或ASVD)、急性冠狀動脈症候群、急性缺血性中風及高血壓。
  14. 一種用於製造下式III之化合物之方法，
    Figure 105107666-A0305-02-0100-12
     其中A1係C-R8；A2選自由以下各項組成之群組：CH和N；A3、A4、A5、A6、R2、R7、R8和Y係如請求項1中所定義；且其中所述方法的特徵在於以下轉換：
    Figure 105107666-A0305-02-0100-20
     W選自由以下各項組成之群組：
    Figure 105107666-A0305-02-0100-6
    和
    Figure 105107666-A0305-02-0100-7
    ，其中R8係如請求項1中所定義，W2選自由以下各項組成之群組：CH2、CH-CH3、C(CH3)2、CH-CH2-CH3、C(CH3)-CH2-CH3、CH-CH(CH3)-CH3、以及CH-CH2-CH2-CH3，並且所述方法進一步包括在以上式III’中用星號標記的位置處過渡金屬介導的分子內烷基化的步驟；或W係氫並且所述方法進一步包括在以上式III’中用星號標記的位置處使用以下項的過渡金屬介導的醯化：
    Figure 105107666-A0305-02-0100-9
     其中W2選自由以下各項組成之群組：CH2、CH-CH3、C(CH3)2、CH-CH2-CH3、C(CH3)-CH2-CH3、CH-CH(CH3)-CH3、以及CH-CH2-CH2-CH3，並且Rc係(C1-C4)烷基；接著使用羥胺進行環化。
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