ES2818102T3 - Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas - Google Patents

Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas Download PDF

Info

Publication number
ES2818102T3
ES2818102T3 ES16709798T ES16709798T ES2818102T3 ES 2818102 T3 ES2818102 T3 ES 2818102T3 ES 16709798 T ES16709798 T ES 16709798T ES 16709798 T ES16709798 T ES 16709798T ES 2818102 T3 ES2818102 T3 ES 2818102T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
methyl
hydrogen
quinolin
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16709798T
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Tasler
Ilga Krimmelbein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
4SC AG
Original Assignee
4SC AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 4SC AG filed Critical 4SC AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2818102T3 publication Critical patent/ES2818102T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Biochemistry (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (III) o una sal, solvato o profármaco del mismo, **(Ver fórmula)** en donde A1 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R8; A2 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R3; A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R9; A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C-R1; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi(C1-C3) y haloalquilo(C1-C3); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo(C1-C3); R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), NR4R5, alquilo(C1-C3)-NR4R5 y ciano; en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo(C3-C5), heterocicloalquilo(C3-C5), alquilo(C1-C3), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente además del átomo de nitrógeno mencionado anteriormente un grupo heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, acetilo y formilo; Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C3); R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5) y heterocicloalquilo(C3-C5); R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3); y en donde dicho profármaco tiene cualquiera de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** en donde P es **(Ver fórmula)** y en donde Q, Q1 y Q2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(C1-C3) y M+ es un contraión catiónico, en donde alquilo incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en donde cicloalquilo(C3-C5).y heterocicloalquilo(C3-C5) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi(C1-C3) y/o alquilo(C1-C3).

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas
La presente invención se refiere a inhibidores del canal de potasio Kv1.3 dependiente del voltaje, y su aplicación para el tratamiento de afecciones en las que la actividad de Kv1.3 contribuye al estado patológico, en particular para aquellas mediadas por células T de memoria efectora activadas.
Antecedentes de la invención
Los canales de potasio dependientes del voltaje constituyen la principal conductancia iónica detectada tanto en células excitables como no excitables y son actores importantes en procesos celulares tales como la regulación del equilibrio iónico, potencial de membrana, secreción y excitabilidad celular (Lan et al., Cancer Biol. Ther. 2005, 4, 1342). Tales eventos pueden mediar o desencadenar ciertas cascadas de señalización, dando como resultado procesos celulares de gran diversidad.
Ciertas células del sistema inmunológico, por ejemplo, requieren una interacción compleja de diferentes canales iónicos para convertir un estímulo patógeno en una acción apropiada como la proliferación y/o secreción de citocinas. Especialmente en los linfocitos T y B, este tipo de activación desencadena una señal de calcio dentro de la célula, que debe mantenerse durante un período prolongado para dar como resultado una actividad transcripcional y, por lo tanto, la finalización del programa de activación. Para las células T, la activación a través del receptor de células T (TCR) desencadena una cascada de señalización que da como resultado la liberación de calcio desde el retículo endoplasmático hacia el citosol. Esta liberación desencadena la apertura del CRAC (canal activado de la liberación del Ca2+), lo que permite una fuerte entrada de calcio en la célula. Para mantener tal entrada de calcio durante un período prolongado de tiempo, lo que es necesario para una respuesta eficaz de las células T a nivel celular, el citosol debe liberar potasio.
Para este propósito, las células T están equipadas con dos canales de potasio, el KCa3.1 (IK-1), que está regulado por calcio y, por lo tanto, se abre al aumentar las concentraciones de calcio citosólico, y Kv1.3, que está regulado por voltaje y se abre debido a la despolarización del potencial de membrana provocada por la entrada de calcio. Ambos actúan juntos para la salida de potasio, lo que ahora permite una mayor entrada de calcio a través de CRAC en la célula. Esta interacción de CRAC, IK-1 y Kv1.3 es crucial para que una activación de linfocitos dé como resultado la proliferación y/o producción de citocinas (Lewis, Annu. Rev. Immunol. 2001, 19, 497; Vig et al., Nat. Immunol. 2009, 10, 21; Feske et al., Nat. Rev. Immunol. 2012, 12, 532).
Los diferentes subconjuntos de células T y B muestran diferentes números de expresión de IK-1 y Kv1.3, de los cuales las células B de tipo de memoria conmutada y células T de memoria efectora activadas repetidamente (células Te m ; células T CD4+ y células T CD8+) están dominadas por Kv1.3. Estos subconjuntos de linfocitos son del fenotipo Kv1.3altoIK-1bajo, en el que se encontraron números de expresión de Kv1.3 de 1000 a 2900 canales por célula, mientras que los números de canales IK-1 en estas células están claramente por debajo de 100. Por el contrario, otros subconjuntos de células T y B activadas muestran números de expresión bastante similares para Kv1.3 e IK-1 de varios cientos por célula cada uno, y en algunos casos incluso con una preponderancia de IK-1 (para obtener más información, consulte los artículos de revisión enumerados a continuación).
Por lo tanto, la inhibición de Kv1.3 es eficaz para disminuir la proliferación de linfocitos y/o la producción de citocinas en linfocitos del fenotipo Kv1.3altoIK-1bajo, mientras que se espera que otros subconjuntos de linfocitos no respondan de manera significativa (para obtener más información, consulte los artículos de revisión enumerados en el siguiente párrafo y Shah et al., Cell. Immunol. 2003, 22, 100).
Varios artículos de revisión tratan sobre la arquitectura del canal Kv1.3, su distribución en tejidos humanos y tipos de células y el potencial farmacológico en su inhibición para tratar enfermedades, incluyendo: Wulff et al., Chem. Rev.
2008, 108, 1744; Lam et al., Drug Dev. Res. 2011,72, 573; Wang et al., Pharmacother. 2013, 33, 515.
Se ha postulado que las células Te m del fenotipo Kv1.3altoIK-1bajo son el subconjunto crucial de linfocitos que median enfermedades en los trastornos autoinmunes impulsados por células T (para obtener más información, consulte los artículos de revisión enumerados en el párrafo anterior). Esto se ha demostrado directamente en aislados de pacientes humanos con, por ejemplo, diabetes tipo 1 (T1D; PNAS 2006, 103, 17414), artritis reumatoide (RA; PNAS 2006, 103, 17414), esclerosis múltiple (MS; J. Clin. Invest.2003, 111, 1703; PNAS 2005, 102, 11094), psoriasis y artritis psoriásica (J. Invest. Dermatol. 2011, 131, 118; J. Autoinmunity 2014, 55, 63) y glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular (Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2010, 299, F1258). En PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) aisladas de pacientes con síndrome coronario agudo (ACS), el número de células T CD4+CD28nuN fue significativamente mayor que en los controles sanos y se correlacionó directamente con los niveles de PCR-hs en estos pacientes. Este subconjunto de células T relevante para la enfermedad sobreexpresaba significativamente Kv1.3 en estos pacientes (Huang et al., J. Geriatric Cardiol. 2010, 7, 40) y se identificó que consistía principalmente en células Te m (Xu et al., Clin. Immunol. 2012, 142, 209). Dentro de pacientes de asma del tipo inducida por esputo, se identificó un aumento de los niveles de células Te m , que eran del fenotipo Kv1.3 alto (Koshy et al., J. Biol. Chem. 2014, 289, 12623).
También se ha informado que las células Te m son importantes contribuyentes al desarrollo y/o progresión de enfermedades crónicas como la vasculitis asociada a autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) (AAV; Abdulahad et al., Arthritis Res. Ther. 2011, 13, 236); Wilde et al., Arthritis Res. Ther. 2010, 12, 204), lupus eritematoso sistémico (SLE; Dolff et al., Ann. Rheum. Dis. 2010, 69, 2034), enfermedad de injerto contra huésped (Yamashita et al., Blood 2004, 103, 3986; Zhang et al., J. Immunol. 2005, 174, 3051; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), enfermedad inflamatoria del intestino (EII; Kanai et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2006, 290, G1051) que incluye la enfermedad de Crohn (de Tena et al., J. Clin. Immunol. 2004, 24, 185; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11,550), tiroiditis autoinmune y enfermedad de Hashimoto (Seddon et al., J. Exp. Med. 1999, 189, 279; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11, 550), uveítis que incluye pars planitis (Pedroza-Seres et al., Br. J. Ophthalmol. 2007, 91, 1393; Oh et al., J. Immunol. 2011, 187, 3338; Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11,550), alopecia areata (Gilhar et al., J. Invest. Dermatol. 2013, 133, 2088), vitiligo, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis y escleroderma (Beeton et al., Neuroscientist 2005, 11,550). Además el papel importante de las células B de tipo de memoria conmutada para la patogénesis de la enfermedad ha sido también descrito para T1D, RA y MS (Wulff et al., J. Inmunol. 2004, 173, 726), enfermedad de Grave y Hashimoto y el síndrome de S. Sjogren (Beeton et al., Neuroscientist, 205, 11 550. Además, se ha informado que los inhibidores de Kv1.3 inhiben la diferenciación y proliferación de células CD8+ Te m /Te m r a y su liberación y proliferación de Granzima B, y se relacionan con una reducción de su neurotoxicidad y, por lo tanto, con un posible tratamiento de trastornos neuroinflamatorios como la MS (Wang et al., PLoS One 2012, 7, e43950; Hu et al., PLoS One 2013, 8, e54267).
Además, Kv1.3 se ha identificado en otros tipos de células del sistema inmunológico como los macrófagos (DeCoursey et al., J. Membrane Biol. 1996, 152, 141; Villalonga et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 352, 913), microglía (Eder, Am. J. Physiol. Cell Physiol. 1998, 275, C327; Menteyne et al., PLoS One 2009, 4, e6770; Pannasch et al., Mol. Cell. Neurosci. 2006, 33, 401), células dendríticas (Zsiros et al., J. Immunol. 2009, 183, 4483), células asesinas naturales no adherentes (Koshy et al., PLoS One 2013, 8, e76740), en las células del SNC como las células progenitoras neurales humanas (Wang et al., J. Neurosci. 2010, 30, 5020; Peng et al., J. Neurosci. 2010, 30, 10609), neuronas simpáticas posganglionares (Doczi et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 295, 733), ciertas neuronas centrales y periféricas, neuronas en el núcleo del tracto solitario (Ramírez-Navarro et al., J. Neurophysiol. 2011, 105, 2772), y oligodendrocitos (Tegla et al., Exp. Mol. Pathol. 2011, 91, 335). Con respecto a la microglía, su efecto neurotóxico tras la activación con la glicoproteína gp120 del VIH-1 o la proteína Tat del VIH-1 se derogó con el tratamiento con inhibidores de Kv1.3, lo que subraya su potencial para la terapia de los trastornos neurocognitivos asociados al VIH-1 (HAND) y otros trastornos neurológicos mediados por la inflamación (Liu et al., Cell Death Dis. 2012, 3, e254; y PLoS One 2013, 8, e64904). Además, el tratamiento con inhibidores de Kv1.3 inhibió el cebado de la microglía por el amiloide-p, lo que da como resultado la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) tras estimulación secundaria, lo que convierte a los canales de Kv1.3 en objetivos potenciales para reducir el estrés oxidativo inducido por la microglía en la enfermedad de Alzheimer (Schilling et al., J. Cell. Physiol. 2011, 226, 3295). Además, se mostró que la inhibición de Kv1.3 disminuye la migración de la microglía (Nutile-McMenemy et al., J. Neurochem. 2007, 103, 2035). Con respecto a los macrófagos, se mostró, por ejemplo, que los inhibidores de Kv1.3, modulan las moléculas asociadas al metabolismo del colesterol, inhibiendo así la diferenciación de los macrófagos en células espumosas, lo que representa una estrategia para el tratamiento de la aterosclerosis (también conocida como enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD) (Yang et al., J. Lipid Res. 2013, 54, 34).
Kv1.3 también se ha identificado en células ganglionares de la retina (Koeberle et al., Cell Death Diff. 2010, 17, 134), plaquetas y megacariocitos (McCloskey et al., J. Physiol. 2010, 588, 1399; Emerson, J. Physiol. 2010, 588, 1809) y células epiteliales mamarias humanas tumorogénicas (Jang et al., BMB reports 2009, 42, 535), células de cáncer de ovario humano como SKOV3 (Weng et al., Prog. Mod. Biomed. 2011, 11,2053), células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 (Jang et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 651, 26), tejido adiposo marrón y hepatocitos (Upadhyay et al., PNAS 2013, 110, E2239) y líneas de células del músculo esquelético (Hamilton et al., J. Physiol. Sci. 2014, 64, 13). Además, se informó que Kv1.3 representa un sensor potencial del metabolismo dentro del bulbo olfatorio (Fadool et al., PLoS One 2011, 6, e24921; Tucker et al., J. Physiol. 2013, 10, 2541 y J. Neuroendocrinol. 2012, 24, 1087). Además, se identificó Kv1.3 en la membrana interna de las mitocondrias, donde están involucradas en la vía intrínseca de la apoptosis, y se evaluó su inhibición para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC-B) (Leanza et al., Leukemia 2013, 27, 1782), osteosarcoma, neuroblastoma y melanoma (Leanza et al., EMBO Mol. Med. 2012, 4, 577; Wu et al., Int. J. Mol. Sci. 2013, 14, 19245; Leanza et al., Curr. Pharmaceut. Design 2014, 20, 189), y sugerido para la disminución de macrófagos asociados a tumores (Leanza et al., Curr. Med. Chem. 2012, 19, 5394). También se mostró que los inhibidores de Kv1.3 suprimen de manera potente la migración y proliferación de las células del músculo liso vascular, lo que podría representar un nuevo principio para el tratamiento de la reestenosis/hiperplasia de la neointima (Jackson, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2010, 30, 1073); Cheong et al., Cardiovasc. Res. 2011, 89, 282; Olschewski, Cardiovasc. Res. 2011,89, 255; Cidad et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012, 32, 1299; Ishii et al., Free Rad. Biol. Med. 2013, 65, 102; Cidad et al., Pflugers Arch. Eur. J. Physiol.; DOI 10.1007/s00424-014-1607-y).
También se ha mostrado que la expresión de Kv1.3 es un marcador de enfermedad potencial en biopsias de mucosa inflamada de pacientes con colitis ulcerosa y se correlaciona con ciertos niveles de expresión de citocinas (Hansen et al., J. Crohn's Col. 2014, 8, 1378).
Se ha mostrado que un inhibidor de Kv1.3 reduce los niveles de activación de células Th2 y células T CD8+ citotóxicas en PBMCs de pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (AIS), reduciendo potencialmente sus consecuencias clínicas no deseadas (Folyovich et al., CNS Neurol. Disorders Drug Targets 2014, 13, 801).
Para los linfocitos T CD4+ de PBMCs aislados de pacientes con hipertensión esencial, se informó de que una enfermedad inflamatoria crónica de bajo grado aumentó los niveles de expresión de Kv1.3 en comparación con el grupo de control no enfermo (Li, Exp. Clin. Cardiol. 2014, 20, 5870).
Se ha informado de la eficacia de los inhibidores de Kv1.3 en modelos animales relevantes para enfermedades autoinmunes como la psoriasis, MS, alopecia areata, artritis reumatoide, diabetes tipo 1, dermatitis de contacto alérgica e irritante (Azam et al., J. Invest. Dermatol. 2007, 127, 1419; Ueyama et al., Clin. Experiment. Dermatol. 2013, 38, 897; Kundu-Raychaudhuri et al, J. Autoimmunity 2014, 55, 63), glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular (como una causa de la glomerulonefritis rápidamente progresiva), y también para el asma, enfermedad renal crónica, fibrosis renal en la insuficiencia renal crónica y enfermedad renal en etapa terminal (Kazama, J. Physiol. Sci. 2015, 65, 25; Kazama et al., Int. J. Nephrol. 2012, artículo ID 581581) y para el melanoma, obesidad, resistencia a la insulina y neuroprotección y neurorrestauración (Peng et al., Neuro-Oncology 2014, 16, 528). Se informó que un inhibidor de Kv1.3 redujo el volumen tumoral en un modelo de xenoinjerto usando las células de adenocarcinoma de pulmón humano A549 (Jang et al., Eur. J. Pharmacol. 2011, 651,26), y disminuyó la formación de hiperplasia de la intima, lo que indica un potencial terapéutico contra la restenosis (Cidad et al., Cardiovasc. Drugs Ther. 2014, 28, 501). La inhibición de Kv1.3 previno la formación de placa y disminuyó la exocitosis de los gránulos citoplásmicos de las células T CD4+CD28nuN en un modelo de rata para la arterosclerosis, revelando un potencial para la supresión del desarrollo de la aterosclerosis y la prevención del síndrome coronario agudo (Wu et al., Heart Vessels 2015, 30, 108).
Se ha mostrado que una combinación de un inhibidor de IK-1 y un inhibidor de Kv1.3 es eficaz para prevenir el rechazo del trasplante en un modelo animal (Grgic et al., Transplant. Proc. 2009, 41,2601). Se informó un efecto similar para el inhibidor de Kv1.3 Correolide C dentro de un modelo de alotrasplante compuesto vascularizado (VCA) (Hautz et al., Transplant. Int. 2013, 26, 552). También se ha mostrado que la inhibición de Kv1.3 es eficaz en la prevención de la enfermedad de resorción ósea inflamatoria mediada por células T (Valverde et al., J. Bone Miner. Res. 2004, 19, 155).
Se han informado ciertos inhibidores de Kv1.3 de molécula pequeña. Para una breve descripción, véase Wulff et al., Chem. Rev. 2008, 108, 1744; y Wulff et al., Nat. Rev. Drug Disc. 2009, 8, 982. Además, se han publicado ciertos compuestos como inhibidores de Kv1.3 que pertenecen a modelos como las sulfonamidas (documentos de patente internacional WO2011/073269, WO2011/073273, WO2011/073277, WO2010/130638, WO2010/023448), compuestos espiro (documento de patente internacional WO2010/066840), pirazoles e imidazoles (documento de patente internacional WO2007/020286), dioxido benzotiazoles (Haffner et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010, 20, 6983 y 6989; documento de patente internacional WO2005/11304), y fenantridinas (Pegoraro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2299 y 2011,21,5647).
De este conjunto de compuestos, especialmente ciertas khellinonas (Baell et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2326; Harvey et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 1433; Cianci et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2055; documentos de patente internacional WO03/078416; WO2006/096911; WO2008/040057; WO2008/040058; WO2009/043117; WO2009/149508) y el derivado de psoraleno PAP-1 (Vennekamp et al., Mol. Pharmacol. 2004, 65, 1364; Schmitz et al., Mol. Pharmacol. 2005, 68, 1254; Bodendiek et al., Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 1838; documento de patente internacional W02006/041800; documento de patente de Estados Unidos N°. 7.772.408) han sido evaluados con respecto a su potencial como inhibidores de Kv1.3.
Además, se han descrito ciertos inhibidores de Kv1.3 en el campo de las patologías cardiovasculares, en particular en el campo de las enfermedades derivadas de la hiperplasia de la túnica íntima (documento de patente internacional W02010/040803) y para su aplicación en enfermedades neurodegenerativas, en particular para la neuroprotección y estimulación del crecimiento neuronal (documento de patente internacional WO2007/139771) y reducción de la neurotoxicidad mediada por la microglía (documento de patente internacional WO2012/170917). También se ha informado que los inhibidores de Kv1.3 afectan el control del peso, el control de la grasa corporal y la ingesta de alimentos y, por tanto, podrían servir para el tratamiento de la obesidad, la diabetes y la insensibilidad a la insulina (documento de patente internacional WO2002/100248). Además, se ha descrito un tratamiento de combinación de un inhibidor de Kv1.3 con un péptido de factor de preimplantación para el tratamiento del daño intracelular resultante de, por ejemplo, la enfermedad de Lyme, enfermedad cardiovascular, úlcera péptica duodenal, aterosclerosis o tuberculosis (documento de patente internacional WO2012/119072). El documento de patente internacional WO2013/052507 describe el direccionamiento del canal Kv1.3 como un tratamiento para la obesidad y los trastornos relacionados con la obesidad.
En la bibliografía se han descrito síntesis de determinados derivados de 5-fenil-furo[3,2-g]cumarina (es decir, 4-fenilpsoraleno), que normalmente implican una ciclación de Pechmann y una reacción de McLeod. Véase por ejemplo Ansary, Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. 1998, 36, 85; Garazd et al., Chem. Nat. Comp. 2000, 36, 478; Garazd et al., Chem. Nat. Comp. 2002, 38, 539; Traven et al., Heterocyclic Commun. 1997, 3, 339; Pardanani et al., J. Ind. Chem. Soc. 1969, 46, 1014. Una ruta específica para invertir el orden de anelación del anillo de lactona y el furano se describe en Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1978, 51, 1907-1908; Zhang et al., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5258. Una ruta sintética hacia ciertos derivados de furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona, tieno[3,2-g]cumarina, 6H-cromeno[6,7-d]oxazol-6-ona (es decir, oxazolocumarina) y 8-azapsoraleno se describe en Guiotto et al., Il Farmaco 1995, 50, 479; Chilin et al., Gazz. Chim. Ital. 1988, 118, 513 y Rodighiero et al., J. Heterocyclic Chem. 1998, 35, 847, sin embargo, todos estos compuestos estaban equipados solo con sustituyentes metilo.
Se han descrito ciertos psoralenos específicos, y la xantotoxina en particular, por sus posibles actividades fotobiológicas y para su uso en fotoquimioterapia (PUVA = psoraleno irradiación UVA) (Pathak et al., J. Invest. Dermatol. 1959, 32, 255; Juettermann et al., Farmaco, Edizione Scientifica 1985, 40, 3; Toth et al., J. Photochem. Photobiol. B Biol. 1988, 2, 209; Nofal et al., Pakistan J. Scientific Ind. Res. 1990, 33, 148; Tuveson et al., Photochem. Photobiol. 1992, 56, 341; Becker et al., J. Chem. Soc. Faraday Trans. 1993, 89, 1007; Korner, Arch. Pharm. Med. Chem. 2002, 5, 187). Tales investigaciones también se han realizado para ciertos derivados de 5-fenil-furo[3,2-gjcumarina (es decir, 4-fenil-psoraleno): Farag, Eur. J. Med. Chem. 2009, 44, 18; Lown et al., Bioorg. Chem. 1978, 7, 85; Ansary, Bull. Fac. Pharm. Cairo Univ. 1998, 36, 85. Para derivados lineales específicos de furo[3,2-g]quinolona, tieno[3,2-g]cumarina, 8-azapsoraleno y tieno-[3,2-g]-8-azacumarina, tal efecto fotobiológico también ha sido investigado: Guiotto et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 917; Guiotto et al., Il Farmaco 1995, 50, 479; Aubin et al., J. Invest. Dermatol. 1991,97, 50 y 995; Vedaldi et al., Il Farmaco 1991,46, 1407.
Además, se informa que ciertas 5-fenil-furo[3,2-g]cumarinas tienen potencial para tratar o prevenir enfermedades causadas o mediadas por helicobacter pylori (CN102091067, Zhang et al., Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 5258), en el tratamiento de la diabetes melitus y enfermedades que complican la misma (CN101307056), para el control de coccidios (JP63057590) y como inhibidores de NFkB y sus funciones en la fibrosis cística (Piccagli et al., Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 8341).
Con respecto a las furoquinolonas, solo se han informado ciertas actividades biológicas para la 4-metilbenzofuro[3,2-g]quinolin-2(1H)-ona: como inhibidor de la actividad del receptor de esteroides potenciada por FKBP52 (documento de patente internacional WO2011/034834), como inhibidor de la proteína ABCG2 en un método para mejorar el tratamiento de células tumorales con un agente quimioterapéutico (documento de patente internacional WO2009/061770) y para estimular o inhibir la unión y los movimientos de lípidos mediados por SR-BI y redirigir la captación y el metabolismo de lípidos y colesterol por las células (documento de patente internacional WO2004/032716).
Con respecto al tratamiento de enfermedades inflamatorias provocadas por células Te m activadas repetidamente, en especial las enfermedades autoinmunes, se utilizan inmunosupresores generales en los regímenes de tratamiento que se aplican actualmente (por ejemplo, micofenolato de mofetilo, ciclofosfamida, ciclosporina A, azatioprina, etc.) lo que da como resultado una supresión general de los linfocitos, aumentando así el riesgo de infecciones oportunistas. Además, el tratamiento a largo plazo a menudo produce efectos secundarios que reducen el cumplimiento general (por ejemplo, atrofia de la piel y mayor riesgo de osteoporosis con el tratamiento con glucocorticoides, mayor riesgo de cáncer de piel y rabdomiólisis con el tratamiento tópico con tacrolimus, náuseas y vómitos con ciclofosfamida y ciclosporina A). Aprobaciones recientes de medicamentos para el tratamiento de tales enfermedades incluyen varios productos biológicos (por ejemplo Alefacept, natalizumab, adalimumab, ustekinumab, belimumab), que muestran un potencial para un perfil general de efectos secundarios conocido para tales fármacos como la sensibilización, choque anafiláctico, la resistencia, y de nuevo a menudo han mostrado un mayor riesgo de infecciones oportunistas.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos medicamentos de molécula pequeña que, en comparación con los agentes terapéuticos mencionados anteriormente, sean particularmente más selectivos hacia subconjuntos celulares específicos del sistema inmunológico y eviten particularmente los efectos adversos mencionados anteriormente, en particular en la terapia de las afecciones médicas anteriores.
Descripción detallada de la invención
Ahora se ha descubierto que un medicamento de molécula pequeña de este tipo puede estar representado por los inhibidores de Kv1.3, que, en comparación con las terapias mencionadas anteriormente, son particularmente más selectivos hacia las células de fenotipo Kv1.3alto, particularmente las células B de memoria conmutada y/o células T de memoria efectora que son del fenotipo Kv1.3alto, y evitan particularmente los efectos adversos mencionados anteriormente, en particular en la terapia de las afecciones médicas anteriores.
Las realizaciones de la presente invención se detallan en los siguientes puntos:
1. Un compuesto de fórmula general (III) o una sal, solvato o profármaco del mismo,
Figure imgf000006_0001
iii
en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR8;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR9;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi(C1-C3) y haloalquilo(C1 -C3); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo(C1-C3);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1 -C3), NR4R5, alquilo(C1 -C3)-NR4R5 y ciano; en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo(C3-C5), heterocicloalquilo(C3-C5), alquilo(C1-C3), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente, además del átomo de nitrógeno mencionado anteriormente, un grupo heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, acetilo y formilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1 -C3);
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C4 ), cicloalquilo(C3-C5), y heterocicloalquilo(C3-C5); y R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3); en donde el profármaco es como se define en la reivindicación 1 y
en donde alquilo incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en donde cicloalquilo(C3-C5), y heterocicloalquilo(C3-C5) están opcionalmente sustituidos con uno o más de grupos alcoxi(C1-C3) y/o alquilo(C1-C3).
2. Un compuesto según el punto 1 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
si Y es O, al menos uno de A1, A2 o A3 es N.
3. Un compuesto según el punto 1 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde A1 es CR8; A2 es CR3; A3 es CR9; e Y es O.
4. Un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 3, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi y trifluorometilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, morfolinilo, morfolinometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y ciano;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi.
5. Un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 4, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ;
Y es O;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-CH3 ,
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de los puntos 1, o 3 a 5, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde A1 es C-CH3 ; A2 es C-H; A3 es C-CH3 ; Y es O;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 6, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
8. Un compuesto según el punto 1, o una sal, solvato o profármaco del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en los compuestos enumerados como ejemplos de la presente invención en la Tabla 1.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 8, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 8, para su uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de los puntos 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas.
12. El compuesto según el punto 9 o el uso según el punto 10, en donde dicha enfermedad o afección médica es una enfermedad o afección médica en donde la inhibición del canal de potasio Kv1.3 dependiente del voltaje es beneficiosa.
13. El compuesto o uso según el punto 12, en donde dicha enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en la psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad intestinal inflamatoria, espondilitis anquilosante (Morbus Bechterew), enfermedad periodontal, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, dermatitis de contacto irritativa y alérgica, liquen plano, síndrome de Sjogren, reacción de injerto contra huésped, reacción de huésped contra injerto, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de resorción ósea, vasculitis asociada a autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, osteoartritis, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, cáncer de mama, leucemia, leucemia linfocítica crónica, adenocarcinoma de pulmón humano, linfoma cutáneo de células T, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer de ovario y melanoma, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, trastornos neurocognitivos asociados al VIH-1 (HAND), estrés oxidativo inducido por la microglía en la enfermedad de Alzheimer, obesidad y resistencia a la insulina, hiperplasia/restenosis de la neoíntima, aterosclerosis (enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD), síndrome de enfermedad coronaria aguda, accidente cerebrovascular isquémico agudo, hipertensión.
14. Un método para producir un compuesto según la fórmula III de la presente invención, en donde A1 es CR8 y A2 se selecciona del grupo que consiste en CH y N; y en donde dicho método se caracteriza por la siguiente conversión:
Figure imgf000008_0001
en donde A3, A4, A5, A6, R2, R7, R8 e Y son como se definieron anteriormente;
W se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0002
en donde R8 es como se define anteriormente, W2 se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CH-CH3 , C(CH3)2, CH-CH2-CH3 , C(CH3)-CH2-CH3, CH-CH(CH3)-CH3 y CH-CH2-CH2-CH3 , y dicho método comprende además la etapa de alquilación intramolecular mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III anterior; o
W es hidrógeno y dicho método comprende además la acilación mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III anterior usando
W y O ^
SnRc3
en donde W2 es como se definió anteriormente y Rc es alquilo(C1-C4); seguido de ciclación con hidroxilamina.
Otras realizaciones de la presente invención se detallan en los siguientes puntos:
B1. Un compuesto de fórmula general (III), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR8;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR9;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno,
Figure imgf000008_0003
metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, morfolinilo, morfolinometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y ciano;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi.
B2. Un compuesto de fórmula general (III), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ;
Y es O;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-CH3 ;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
B3. Un compuesto de fórmula general (III) o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste en N y CR8;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CR3;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y CR9;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, morfolinilo, morfolinometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y ciano;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S; en donde si Y es O, al menos uno de A1, A2 o A3 es N; R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi.
B4. Un compuesto de fórmula general (III), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ; Y es O;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-CH3;
al menos uno de A2 o A3 es N; A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
B5. Un compuesto de fórmula general (III) o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ; Y es O;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-CH3,
al menos uno de A2 o A3 es N;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CH;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
B6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
3.6.9- trimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
3,6,8-trimetil-5-fenilfuro[2,3-b][1,8]naftiridin-7(8H)-ona,
3.9- dimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona, y
3.6.8.9-
Figure imgf000010_0001
tetrametil-5-(piridin-3-il)isoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
o una sal, solvato o profármaco del mismo.
B7. Un compuesto de fórmula general (III), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es CR8; A2 es CR3; A3 es CR9; Y es O;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, morfolinilo, morfolinometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y ciano;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo;
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi.
B8. Un compuesto de fórmula general (III), o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CHa; A2 es C-H; A3 es C-CHa; Y es O;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CR1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
B9. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
6-bromo-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6-bromo-5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6-bromo-3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.9- dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5- (2-fluorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.9- trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.8.9- trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6- bromo-3,8,9-trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-clorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.9- trimetil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3,6,8,9-tetrametil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-clorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-fluorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona y
5-(2-metoxipiridin-3-il)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
o una sal, solvato o profármaco del mismo.
En realizaciones particulares de la presente invención, A6 es CR1, más particularmente C-H.
En otras realizaciones particulares de la presente invención, A6 es N.
Las realizaciones más particulares de la presente invención son los compuestos específicos respectivos de las Tablas 1 y/o 2 a continuación, que están abarcados por cada realización respectiva de las de realizaciones enumeradas anteriormente, incluso más particularmente aquellos que tienen un IC50 marcado con “++” o “+++”, pero aún más particularmente aquellos que tienen un IC50 marcado con “+++”.
Para mantener las definiciones lo más cortas posible, debe entenderse que el término "alquilo" engloba en determinadas realizaciones alquilo, alquenilo y alquinilo. Es evidente para la persona experta que no se intenta incluir “C1 -alquenilo” y “C1 -alquinilo”.
En el contexto de la presente invención, un grupo alquilo(C1-C4), si no se indica lo contrario, denota particularmente un alquilo(C1 -C4) lineal o ramificado, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en -CH3 , -C2H5, -CH=CH2 , -CeCH, -C3H7 , -CH(CH3)2 , -CH2-CH=CH2 , -C(CH3)=CH2 , -CH=CH-CH3 , -CEC-CH3 , -CH2-CECH, -C4 H9 , -CH2-CH(CH3)2 , -CH(CH3)-C2H5 y -C(CH3)3 , incluso más particularmente seleccionados del grupo que consiste en, -CH3 , -C2H5 , -(CH2)2CH3 , -CH(CH3)2 , -(CH2)3CH3 , -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)-C2Hs y -C(CH3)3. Los grupos alquilo antes mencionados pueden estar sustituidos independientemente con uno o más grupos alcoxi(C1-C3), en particular por un grupo alcoxi(C1-C3), en donde en particular dicho alcoxi(C1-C3) no está sustituido.
En el contexto de la presente invención, un grupo alquilo(C1-C3), si no se indica lo contrario, denota particularmente un alquilo(C1-C3) lineal o ramificado, más particularmente seleccionado del grupo que consiste en -CH3 , -C2H5 , -(CH2)2CH3 , -CH(CH3)2 , -(CH2)3CH3 , -CH2-CH(CH3)2 , -CH(CH3)-C2H5 y -C(CH3)3. Los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos independientemente con uno o más grupos alcoxi(C1 -C3), en particular por un grupo alcoxi(C1 -C3), en donde en particular dicho alcoxi(C1 -C3) no está sustituido.
En el contexto de la presente invención, un grupo cicloalquilo(C3-Cs ) denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a cinco átomos de carbono, particularmente ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclopenteno. Los antes mencionados grupos cicloalquilo pueden independientemente estar sustituidos con uno o más grupos alcoxi(C1-C3), y/o grupos aquilo en particular con un grupo alcoxi(C1 -C3) en donde en particular dicho alcoxi(C1 -C3) no está sustituido.
En el contexto de la presente invención, un grupo cicloalquilo(C3-Cs ) denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a cinco átomos de carbono, particularmente ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclopenteno. Los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente pueden estar sustituidos independientemente con uno o más grupos alcoxi(C1 -C3) y/o alquilo(C1 -C3), en particular con un grupo alcoxi(C1-C3) o alquilo(C1-C3), en donde en particular dicho grupo alcoxi(C1-C3) y alquilo(C1-C3) no está sustituido.
En el contexto de la presente invención, un grupo heterocicloalquilo(C3-C5) denota un sistema de anillo no aromático que contiene de tres a cinco átomos de carbono, en donde uno o más, especialmente uno, de los átomos de carbono en el anillo se sustituyen con un grupo de heteroátomo seleccionado del grupo que comprende O, S, SO, SO2 , N y NR", particularmente seleccionado del grupo que comprende O, SO2 y NR", en donde R" se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1 -C4), formilo y acetilo. En particular dicho grupo heterocicloalquilo(C3-C5) se selecciona entre el grupo que consiste en oxetan-2-ilo, oxetan-3-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, -aziridin-2-ilo, -azetidin-2-ilo, -azetidin-3-ilo, -pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-ilo, 1,1 -dioxidotietan-3-ilo, seleccionado más particularmente del grupo que consiste en -tetrahidrofuran-2-ilo, -tetrahidrofuran-3-ilo, -aziridin-2-ilo, -pirrolidin-2-ilo y -pirrolidin-3-ilo, en donde independientemente -aziridin-2-ilo, -azetidin-2-ilo, -azetidin-3-ilo, -pirrolidin-2-ilo, -pirrolidin-3-ilo, está en su respectivo átomo de nitrógeno sustituido con un residuo R” como se detalla anteriormente. Los grupos heterocicloalquilo antes mencionados pueden estar sustituidos independientemente con uno o más grupos alcoxi(C1-C3) y/o alquilo(C1 -C3), particularmente con un grupo alcoxi(C1-C3) o alquilo(C1 -C3), en donde en particular dicho alcoxi(C1-C3) y alquilo(C1 -C3), no está sustituido.
Un grupo alcoxi(C1-C3) indica un grupo O-alquilo(C1-C3), en donde la parte alquilo respectiva es como se definió anteriormente; en realizaciones particulares de la presente invención, el grupo alcoxi(C1-C3) se selecciona del grupo que comprende metoxi, etoxi e isopropoxi.
Un grupo haloalquilo(C1 -C3) indica un grupo alquilo(C1-C3) como se definió anteriormente sustituido con uno o más átomos de halógeno, particularmente sustituido con de uno a cinco átomos de halógeno. Más particularmente, el grupo haloalquilo(Ci -C3) se selecciona del grupo que consiste en -C(R10)3, -CR10(R10')2 , -CR10(R10')R10”, -C2(R10)5, -CH2-C(R10)3 , -C(R10,)2 -CH(R10> , -CH2 -CR10(R10,)2 , -CH2-CR10(R10')R10", -C3(R10)7, o -C2H4-C(R10)3, en donde R10, R10', R10" representan independientemente F, Cl, Br o I, particularmente F; más particularmente, el haloalquilo(C1-C3) es CF3.
En realizaciones particulares de la presente invención, un halo o grupo halógeno indica flúor, cloro, bromo o yodo; particularmente bromo, cloro o flúor.
Los constituyentes que están opcionalmente sustituidos como se indica en el presente documento pueden estar sustituidos, a menos que se indique lo contrario, en cualquier posición químicamente posible.
La presente invención comprende todas las formas tautómeras de los compuestos de la presente invención como se divulga en el presente documento de manera explícita por escrito y/o como dibujo estructural, incluyendo en particular la forma lactima de una lactama formada por NR7 y el grupo C=O adyacente si R7 es hidrógeno.
Según el conocimiento de los expertos, los compuestos de la invención, así como sus sales, pueden contener, por ejemplo, cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la presente invención así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la presente invención. Los solvatos o hidratos particulares son solvatos o hidratos estequiométricos o subestequiométricos que comprenden 0,5, 1 o 2 moléculas de solvato o agua por molécula del compuesto de la presente invención.
En el método para producir un compuesto según la presente invención,
Figure imgf000012_0001
en donde W es o en donde se utiliza para la acilación mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III', R8 se forma a partir del grupo W2 mencionado anteriormente en el acoplamiento mediado por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III', en donde se añade un átomo de hidrógeno al átomo de carbono de W2 que forma parte del doble enlace, en donde el R8 resultante se puede seleccionar en este caso del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e isobutilo.
Para describir un cierto aspecto del método para producir un compuesto según la presente invención con más detalle, la alquilación mediada por un metal de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' significa en particular que se forma un enlace carbono-carbono entre el átomo de carbono en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' (reemplazando así al átomo de bromo) y el átomo de carbono del grupo W que forma parte del doble enlace (ya sea al carbono o al oxígeno) y permitiendo una ciclación exocíclica (lo que resulta en la formación de un anillo de 5 miembros).
Para describir un cierto aspecto de la presente invención con más detalle, en el método para producir un compuesto según la presente invención en donde W es hidrógeno (es decir, el grupo -YW es -YH), la acilación mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' como se ha descrito anteriormente se lleva a cabo primero, (sustituyendo así el átomo de bromo con un grupo -CO-R8), seguido por ciclación utilizando hidroxilamina. En realizaciones particulares de dicho método en donde W es hidrógeno, dicha ciclación usando hidroxilamina se caracteriza por una etapa para convertir el grupo carbonilo del grupo antes mencionado -CO-R8 en una oxima usando hidroxilamina, seguido de una etapa de convertir la funcionalidad hidroxi de dicha oxima en un grupo saliente adecuado (por ejemplo, por acilación con Ac2O), seguido de ciclación intramolecular por calentamiento neto o bajo condiciones básicas (por ejemplo, en presencia de K2CO3 o piridina); una posible representación se encuentra en el Esquema 5, etapas SP-5A y SP-5C.
En realizaciones particulares del método para producir un compuesto según la presente invención, donde W es
Figure imgf000012_0002
, dicha alquilación intramolecular mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' se logra usando un catalizador a base de paladio, más particularmente Pd(OAc)2 , particularmente en un disolvente polar no prótico, más particularmente en DMF, particularmente a una temperatura de 60 a 130° C, más particularmente a aproximadamente 80° C, incluso más particularmente en DMF a aproximadamente 80° C.
En otras realizaciones particulares del método para producir un compuesto según la presente invención, donde W es
Figure imgf000013_0001
dicha alquilación intramolecular mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' se logra usando una mezcla de una sal de Ni(II) y Cr(II), más particularmente una mezcla de cloruro de níquel(II) y cloruro de cromo(II), particularmente en un disolvente polar no prótico, más particularmente en DMF, particularmente a una temperatura de 100 a 150° C, más particularmente a una temperatura de 120 a 140° C, incluso más particularmente en DMF a una temperatura de 120 a 140° C.
En otra realización particular más, el método para producir un compuesto según la presente invención, en donde W es hidrógeno, dicha acilación mediada por un metal de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' se logra usando un catalizador a base de paladio, más particularmente PdCl2(PPh3)2 y 1 -etoxivinil-tri-n-butilestaño, particularmente en un disolvente polar no prótico, más particularmente en DMF, particularmente a temperaturas de 120 a 180° C, más particularmente a aproximadamente 160° C, incluso más particularmente en DMF a aproximadamente 160° C, aún más particularmente bajo irradiación de microondas.
Como se usa en el presente documento, los términos enfermedad, indicación y afección médica se usan indistintamente.
Una realización adicional de la presente invención es un compuesto de la presente invención para su uso como medicamento. Una realización adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento. Una realización adicional de la presente invención es un método de tratamiento, comprendiendo dicho método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto que lo necesite.
Debe entenderse que las realizaciones de la presente invención relacionadas con un compuesto de la presente invención, en particular para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica, forma de dosificación, vía de aplicación, etc., como se detalla en el presente documento, también se refieren al uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de dichas enfermedades o afecciones médicas, así como los métodos de tratamiento de dichas enfermedades o afecciones médicas que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención a un sujeto que lo necesite.
En una realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en donde la inhibición del canal de potasio Kv1.3 dependiente del voltaje es beneficiosa, particularmente para una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, dermatitis de contacto alérgica e irritante, síndrome de Sjogren, reacción de injerto contra huésped, reacción de huésped contra injerto, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de reabsorción ósea, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, cáncer de mama, leucemia, leucemia linfocítica crónica, adenocarcinoma de pulmón humano, linfoma cutáneo de células T, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer de ovario y melanoma, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, trastornos neurocognitivos asociados a VIH-1 (HAND), estrés oxidativo inducido por la microglía en la enfermedad de Alzheimer, obesidad y resistencia a la insulina, reestenosis/hiperplasia de la neointima, aterosclerosis (enfermedad vascular arteriosclerótica o ASVD), síndrome coronario agudo, ictus isquémico agudo, hipertensión.
En una realización particular adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición del canal de potasio dependiente del voltaje Kv1.3 es beneficiosa, particularmente para una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, dermatitis de contacto alérgica e irritante, síndrome de Sjogren, rechazo del trasplante frente al huésped, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de resorción ósea, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, cáncer de mama, leucemia, adenocarcinoma de pulmón humano, leucemia linfocítica crónica, osteosarcoma, melanoma, alteraciones autoinflamatorias, neurodegeneración, alteración neuricognitiva asociada con VIH-1 (HAND), estrés oxidativo inducido por la microglía en la enfermedad de Alzheimer, obesidad y resistencia a la insulina, hiperplasia/restenosis de la neointima, aterosclerosis (enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD), síndrome coronario agudo, accidente vascular isquémico agudo, hipertensión.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición de Kv1.3 da como resultado una inmunosupresión (parcial), más particularmente para una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria crónica seleccionada del grupo que consiste en la psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante, enfermedad periodontal, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, enfermedad renal crónica, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, dermatitis de contacto irritante y alérgica, lichen planus, síndrome de Sjogren, reacción de injerto contra huésped, reacción de huésped contra injerto, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de resorción ósea, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, osteoartritis, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, reestenosis/hiperplasia de la neoíntima, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, aterosclerosis (enfermedad vascular arteriosclerótica o ASVD), hipertensión.
En otra realización particular adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante, enfermedad periodontal, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, enfermedad renal crónica, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, enfermedad de Behcet , dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica e irritante, lichen planus, síndrome de Sjogren, reacción de injerto contra huésped, reacción de huésped contra injerto, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de resorción ósea, vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, osteoartritis, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, reestenosis/hiperplasia de la neoíntima, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, aterosclerosis (enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD), hipertensión.
En otra realización particular adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la psoriasis, artritis reumatoide, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, dermatitis de contacto alérgica e irritante, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, asma, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de reabsorción ósea, adenocarcinoma de pulmón humano, melanoma, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, obesidad y resistencia a la insulina, reestenosis/hiperplasia de la neoíntima, aterosclerosis (enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD), síndrome coronario agudo.
En otra realización particular más, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la artritis reumatoide, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, dermatitis de contacto alérgica e irritante, rechazo de trasplante, asma, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de reabsorción ósea, adenocarcinoma de pulmón humano, melanoma, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, obesidad y resistencia a la insulina, reestenosis/hiperplasia de la neoíntima, aterosclerosis (enfermedad vascular arterioesclerótica o ASVD), síndrome coronario agudo.
En otra realización particular adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica e irritante, artritis reumatoide y uveítis, esclerosis múltiple.
En otra realización particular más, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica e irritante, artritis reumatoide y uveítis, esclerosis múltiple.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición de Kv1.3 da como resultado una respuesta antiproliferativa, en particular una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en el cáncer de mama, cáncer de ovario, leucemia, leucemia linfocítica crónica, osteosarcoma, neuroblastoma, adenocarcinoma de pulmón humano, melanoma, reestenosis, hiperplasia de la neoíntima.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición de Kv1.3 da como resultado una respuesta neuroprotectora, en particular para el tratamiento de la neurodegeneración.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica en la que la inhibición de Kv1.3 da como resultado una modulación del metabolismo celular, en particular una enfermedad o afección médica seleccionada del grupo que consiste en la obesidad y la resistencia a la insulina.
En otra realización particular, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para uso en el tratamiento de una enfermedad o afección médica tratables mediante la inhibición de células de fenotipo Kv1.3alto, en particular células del sistema inmune del fenotipo Kv1.3alto, más particularmente células B de memoria conmutada y/o células T de memoria efectora del fenotipo Kv1.3alto, incluso más particularmente trastornos autoinmunes impulsados por células T y afecciones de inflamación crónica, en particular seleccionados del grupo que consiste en la artritis psoriásica, diabetes tipo 1, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, psoriasis, asma, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, síndrome coronario agudo. En este contexto, las células de fenotipo Kv1.3alto son células en las que los números de expresión de Kv1.3 varían de 750 a 2900, particularmente de 950 a 2900 canales de Kv1.3 por célula, lo que se puede determinar mediante tinción inmunohistoquímica o análisis de pinzamiento de parche bien conocidos por el experto en la técnica y, que por ejemplo, se describe en Wulff et al., J. Clin. Invest. 2003, 111, 1703; Rus et al., PNAS 2005, 102, 11094.
En el contexto de la presente invención, si la expresión de Kv1.3 en las células de un sujeto es alta como se define en el presente documento, se puede determinar particularmente mediante
1) obtener una muestra de dicho sujeto,
2) opcionalmente aislar células en las que la expresión de Kv1.3 debe determinarse a partir de dicha muestra,
3) opcionalmente cultivar dichas células en un medio adecuado,
4) determinar la expresión de Kv1.3 en dichas células,
en donde
■ dicha muestra es particularmente una muestra de líquido, particularmente una muestra de líquido sinovial o cerebroespinal, una muestra de leucocitaféresis o una muestra de sangre periférica, por ejemplo, de un sujeto sospechoso de sufrir artritis reumatoide, o una muestra de tejido, particularmente una muestra del tejido afectado, tal como una lesión psoriásica, tejido sinovial o infiltrado cerebral, de dicho sujeto;
■ dichas células en donde se va a determinar la expresión de Kv1.3 son en particular linfocitos, células B o células T, tales como células Te m ; células T CD4+ o células T CD8+;
■ dichas células en donde se va a determinar la expresión de Kv1.3 se aíslan mediante técnicas conocidas en la técnica, particularmente centrifugación en gradiente de densidad y FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), en donde en particular dicho aislamiento se usa en el caso de muestras fluidas;
■ dicho medio adecuado es conocido en la técnica, por ejemplo, medios de Dulbecco, tal como el medio de Dulbecco modificado de Iscove, que puede complementarse con los aditivos necesarios, como antibióticos;
■ en el caso de muestras de tejido, el aislamiento y el cultivo pueden sustituirse en determinados casos por una etapa de preparación de la muestra, por ejemplo, preparación de parafina;
■ la expresión de Kv1.3 en dichas células se determina mediante técnicas conocidas en la técnica, en particular mediante pinzamiento de parche, tales como las técnicas de pinzamiento de parche a las que se hace referencia en este documento, o sometiendo dichas células a tinción inmunohistoquímica y determinando la expresión de Kv1.3 mediante microscopía de fluorescencia, tal como se describe en las referencias bibliográficas incluidas en el presente documento, en donde la expresión de Kv1.3 correspondiente en dichas células puede calcularse a partir de los resultados obtenidos mediante las técnicas mencionadas anteriormente mediante métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en las referencias bibliográficas incluidas en el presente documento;
ejemplos de tales métodos se describen en, por ejemplo, PNAS 2006, 103, 17414; J. Clin. Invest. 2003, 111, 1703; J. Invest. Dermatol. 2011, 131, 118; PNAS 2005, 102, 11094.
La presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas, kits y kits de partes que comprenden un compuesto de la presente invención.
La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la presente invención para la producción de composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención, que en otras realizaciones particulares se emplea para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades y/o afecciones médicas como se divulga en el presente documento.
En particular, las composiciones farmacéuticas como se describen en el presente documento comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptables.
Además, la invención se refiere a un artículo de fabricación, que comprende material de envasado y un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de envasado, en donde el agente farmacéutico es terapéuticamente eficaz contra las afecciones médicas como se describen en el presente documento, y en donde el material de envasado comprende una etiqueta o prospecto de envase que indica que el agente farmacéutico es útil para prevenir o tratar las afecciones médicas divulgadas en el presente documento, y en donde dicho agente farmacéutico comprende uno o más compuestos de la presente invención. El material de envasado, la etiqueta y el prospecto son paralelos o se asemejan a lo que se invención. El material de envasado, etiquetas y prospecto de cualquier modo son paralelos a o se parecen a los que se consideran generalmente como material de envasado, etiquetas y prospectos estándar para productos farmacéuticos que tienen utilidades relacionadas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procesos que son conocidos per se y familiares para el experto en la técnica. Como productos farmacéuticos, los compuestos de la presente invención pueden emplearse como tales o particularmente en combinación con productos auxiliares y/o excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, comprimidos oblongos, supositorios, parches (por ejemplo, como TTS), emulsiones, suspensiones, geles o soluciones, siendo el contenido de compuesto activo, por ejemplo, de 0,1 a 99% o de 0,1 a 95% y donde, mediante la elección adecuada de los productos auxiliares y/o excipientes, se logra una forma de administración farmacéutica (por ejemplo una forma de liberación retardada o una forma entérica) adaptada al compuesto activo y/o al inicio de acción deseado.
En realizaciones particulares, las vías de administración se seleccionan del grupo que consiste en intravenosa, oral, intramuscular, intraocular, tópica y entérica.
Una dosis habitual de los compuestos de la presente invención en el caso de la terapia sistémica (p.o,) suele estar entre 0,3 y 30 mg/kg por día, o entre 0,3 y 100 mg/kg por día, (iv) suele estar entre 0,3 y 30 mg/kg/hora. La elección del régimen de dosificación óptimo y la duración de la medicación, en particular la dosis óptima y la forma de administración de los compuestos activos necesarios en cada caso pueden ser determinadas por un experto en la técnica sobre la base de su conocimiento experto.
El experto en la materia está familiarizado con los productos auxiliares, vehículos, excipientes, diluyentes, portadores o adyuvantes que son adecuados para las formulaciones, preparaciones o composiciones farmacéuticas deseadas debido a su conocimiento experto. Además de disolventes, en las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden utilizar formadores de gel, bases para pomadas y otros excipientes de compuestos activos, por ejemplo antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, conservantes, solubilizantes, colorantes, agentes complejantes o promotores de la permeación.
Dependiendo de la enfermedad particular y/o afección médica a tratar o prevenir, pueden coadministrarse opcionalmente con los compuestos según la presente invención agentes activos terapéuticos adicionales, que normalmente se administran para tratar o prevenir esa enfermedad. Como se usa en el presente documento, los expertos en la materia conocen los agentes terapéuticos adicionales que normalmente se administran para tratar o prevenir una enfermedad particular como apropiados para la enfermedad que se está tratando.
En un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con agentes terapéuticos estándar que se usan comúnmente para el tratamiento de las afecciones médicas como se describe en el presente documento, más particularmente seleccionados del grupo que comprende, pero no se limita al metotrexato, corticosteroides como prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, cortisona y similares; mofetilo de micofenolato, tacrolimus, leflunomida o teriflunomida, ciclosporina A, ciclofosfamida, mitoxantrona, fingolimod, azatioprina, acetato de glatiramer, fumarato de dimetilo, un inhibidor de IK-1 como TRAM-34, un inhibidor de JAK como tofacitinib o braticinip, un inhibidor de SYK como Fostamatinib, interferón-beta (IFN-p).
La persona experta en la técnica conoce, sobre la base de su conocimiento experto, la(s) dosis diaria(s) total(es) y la(s) forma(s) de administración del agente o agentes terapéuticos adicionales coadministrados. Dicha(s) dosis diaria(s) total(es) pueden variar dentro de un amplio rango. Al poner en práctica la presente invención y dependiendo de los detalles, características o propósitos de sus usos mencionados anteriormente, los compuestos según la presente invención pueden administrarse en terapia de combinación por separado, secuencial, simultánea o cronológicamente escalonada (por ejemplo, como formas de dosificación unitarias combinadas, como formas separadas de dosificación unitaria o una formas de dosificación unitarias discretas adyacentes, como combinaciones fijas o no fijas, como kit de partes o como mezclas) con uno o más agentes terapéuticos estándar. En determinadas realizaciones, estos agentes terapéuticos estándar comprenden agentes anticancerosos específicos de diana o quimioterapéuticos conocidos en la técnica.
Por tanto, un aspecto adicional de la presente invención es una combinación o composición farmacéutica que comprende un primer ingrediente activo, que es un compuesto de la presente invención o una sal o hidrato del mismo, un segundo ingrediente activo, que es un agente terapéutico estándar conocido en la técnica para las afecciones médicas como se describe en este documento, y opcionalmente un vehículo, diluyente y/o excipiente farmacológicamente aceptables para uso secuencial, separado, simultáneo o escalonado cronológicamente en terapia en cualquier orden, por ejemplo, para tratar, prevenir o mejorar las enfermedades y/o afecciones médicas como se describe en el presente documento.
En este contexto, la presente invención se refiere además a una combinación que comprende un primer ingrediente activo, que es al menos un compuesto según la presente invención, y un segundo ingrediente activo, que es al menos un agente terapéutico estándar conocido en la técnica para las afecciones médicas como se describe en el presente documento, para uso separado, secuencial, simultáneo o escalonado cronológicamente en terapia, tal como, por ejemplo, en la terapia de las enfermedades mencionadas en el presente documento.
El término "combinación" según la presente invención puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un kit de partes. Una "combinación fija" se define como una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosis unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes mezclados para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.
Un "kit de partes" se define como una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de un "kit de partes" es una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes por separado. Los componentes del kit de partes se pueden administrar por separado, secuencial, simultánea o cronológicamente escalonados.
El primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes según la presente invención se puede proporcionar como formulaciones separadas (es decir, independientemente una de la otra), que posteriormente se reúnen para su uso simultáneo, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en terapia de combinación; o empaquetados y presentados juntos como componentes separados de un paquete combinado para uso simultáneo, secuencial, separado o escalonado cronológicamente en terapia combinada.
El tipo de formulación farmacéutica del primer y segundo ingrediente activo de una combinación o kit de partes según la presente invención puede ser similar, es decir, ambos ingredientes se formulan en comprimidos o cápsulas separadas, o puede ser diferente, es decir, adecuado para diferentes formas de administración, tales como, por ejemplo, un ingrediente activo se formula como un comprimido o cápsula y el otro se formula para, por ejemplo, administración intravenosa.
Las cantidades del primer y segundo ingrediente activo de las combinaciones, composiciones o kits según la presente invención pueden ser juntas una cantidad terapéuticamente eficaz para el tratamiento, profilaxis o mejora de una afección médica como se describe en el presente documento.
Un aspecto adicional de la presente invención es un método para tratar de una manera terapéutica conjunta las afecciones médicas, como se describe en el presente documento, en un paciente que necesita dicho tratamiento, que comprende administrar por separado, secuencial, simultáneamente, fija o no fija, una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención y una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más agentes terapéuticos conocidos en la técnica para las afecciones médicas descritas en el presente documento, a dicho paciente.
Para la producción de las composiciones farmacéuticas, los compuestos de la presente invención se mezclan adecuadamente con productos auxiliares farmacéuticos adecuados y se procesan adicionalmente para dar formulaciones farmacéuticas adecuadas. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas son, por ejemplo, los polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles, aceites, ungüentos, ungüentos grasos, cremas, pastas, geles o soluciones. Las composiciones farmacéuticas según la invención se preparan mediante procedimientos conocidos per se.
Como se usa en el presente documento, el término "temperatura ambiente" o "ta" normalmente se refiere a aproximadamente 25° C.
Dispositivos analíticos utilizados
Cromatografía líquida/ionización por electropulverización-espectrometría de masas analítica (LC/ESI/MS): muestreador automático Waters 2700. Sistema de administración de múltiples disolventes Waters 1525. Bucle de muestra de 5 pl. Columna Phenomenex Onyx Monolythic C18, 50x2 mm, con prefiltro de acero inoxidable de 2 pm. Eluyente A, H2O 0,1% HCOOH; eluyente B, MeCN (actonitrilo). Gradiente, 5% B a 100% B en 3,80 minutos, luego isocrático durante 0,20 minutos, luego de nuevo al 5% B dentro de 0,07 minutos, luego isocrático durante 0,23 minutos; flujo, 0,6 ml/min y 1,2 ml/min.
Espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ 4000 de un solo cuadrupolo con fuente de electropulverización.
Método de MS, MS4_15 minPM-80-800-35V; de exploración en modo iones positivos/negativos, m/z 80-800 en 0,5 segundos; voltaje capilar, 3,50 kV; voltaje de cono, 50 V; voltaje multiplicador, 650 V; temperatura del bloque fuente y del gas de desolvatación, 120° C y 300° C, respectivamente. Detector de absorbancia A dual Waters 2487, configurado en 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0.
Espectrómetro de masas Waters Micromass LCZ Platform 4000 de un solo cuadrupolo con fuente de electropulverización. Método de MS, MS4_15 min PM-80-800-35V; exploración en modo de iones positivos/negativos, m/z 80-800 en 1 segundo; voltaje capilar, 4,0 kV; voltaje de cono, 30 V; voltaje multiplicador, 900 V; temperatura del bloque fuente y del gas de desolvatación, 120° C y 300° C, respectivamente. Detector de matriz de fotodiodos Waters 996, configurado de 200 a 400 nm. Software, Waters Masslynx V4.0.
Los valores para [M+H]+ dados en los ejemplos son los que se encuentran dentro del cromatograma de LC/MS correspondiente para el compuesto respectivo. Todos estos valores se encontraron dentro de márgenes tolerables de /- 0,3 unidades en comparación con la masa exacta calculada tras la protonación del compuesto.
Cromatografía preparativa de capa fina (CCF preparativa): placas Merck PLC, gel de sílice 60 F254, 0,5 mm, 1,0 mm o 2,0 mm.
Cromatografía en columna: gel de sílice Acros 60A, 0,035-0,070 mm.
HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) preparativa-MS: Waters 2767 Automuestreador, Sistema de administración de múltiples disolventes Waters 600 con cabezales de bomba de análisis (100 pl); Controlador Waters 600; Módulo de gradiente binario Waters 2525 con cabezales de bomba preparativos (500 pl). Dilución en la columna: disolvente 1, MeCN:H2Ü 70:30 (v/v), disolvente 2, MeCN:MeOH:DMF (N,N-dimetilformamida) (80:15:5 (v/v/v); caudal, 5 ml/min. Automuestreador 2767 con jeringa de 10 ml y bucle de muestra de 10 ml. Válvula de columna de 6 posiciones Flom 401 con columna Waters X-Terra RP18, 5 pm, 19x150 mm con cartucho de protección X-Terra RP18, 5 pm, 19x10 mm, utilizada a un caudal de 20 ml/min; columna de Waters SunFire Prep OBD 5 pm, 30x50 mm con cartucho de protección SunFire RP18 5 pm, 19x10 mm, utilizada a un caudal de 25 ml/min; columna Waters Atlantis Prep T3 OBD 5 pm, 30x50 mm con cartucho de protección Atlantis, utilizada a un caudal de 50 ml/min; columna Waters X-Bridge Prep OBD 5 pm, 19x150 mm con cartucho de protección X-Bridge RP18, 5 pm, 19x10 mm utilizada a un caudal de 20 ml/min; columnas Waters Atlantis Prep T3 OBD, 5 pm, 19x50 mm con cartucho de protección Atlantis, utilizada a un caudal de 25 ml/min y YMC-Actus Hydrosphere C18, 5 pm, 20x50 mm con cartucho de protección Actus, utilizada a un caudal de 20 ml/min. Eluyente A, H2O que contenía 0,1% (v/v) HCO2H o H2O que contenía 0,1% (v/v) de NEt3; eluyente B, MeCN. Se usaron diferentes gradientes lineales, adaptados individualmente a la muestra. Volumen de inyección, 9 ml, según muestra. Disolvente de reposición, MeOH-MeCN-H2O-HCO2H 80:15:4,95:0,05 (v/v/v/v). Bomba de reposición, Waters Reagent Manager, caudal 0,5 ml/min. Espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Waters ZQ con fuente de electropulverización. Exploración en modo de iones positivos o negativos m/z 105-950 en 1 segundo; capilar, 3,6 kV; voltaje de cono, 45 V; voltaje multiplicador, 700 V; temperatura de la sonda y del gas de desolvatación, 120° C y 250° C, respectivamente. Colector de fracciones Waters 2767 con recogida de fracciones activada por UV o por masa. Detector de absorbancia de A dual Waters 2487, configurado a 254 nm. Software, Waters Masslynx V 4.0 SP4.
Los espectros de 1H RMN se registraron a temperatura ambiente en un espectrómetro Bruker Supraleitendes Fourier RMN Spektrometer, Avance™ 300 MHz. Los desplazamientos químicos 5 se expresan en ppm. La multiplicidad de una determinada señal (singlete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete) se indica mediante la abreviatura respectiva (s, d, t, q, m respectivamente). "br s" indica un singlete ancho, "mC1 un multiplete centrado. Las señales residuales de disolvente se utilizaron como estándares internos: ó(CDCla) = 7,26, 5(d6-DMSO) = 2,50, 5(CDsOD) = 3,31, 5(d6-acetona) = 2,05.
Eluyentes para CCF preparativa o cromatografía en columna preparativa (CC) en gel de sílice:
Eluyente 1: éter de petróleo / CH2Cl2 / MeOH; Eluyente 2: CH2Cl2 / MeOH; Eluyente 3: éter de petróleo / acetato de etilo; para cada eluyente, los disolventes mencionados anteriormente se utilizaron en diferentes proporciones, dependiendo del compuesto respectivo
Protocolos estándar y síntesis de bloques de construcción:
Si no están disponibles comercialmente, los p-cetoésteres b1 requeridos (Esquema 1) se sintetizaron mediante condensación de Claisen a partir de ésteres de ácido benzoico apropiadamente sustituidos y respectivos ésteres de ácido acético alfa-sustituidos según Taber et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 1093 y Müller et al., Helvetica Chim. Acta 1998, 81, 317, cuyos protocolos de síntesis se incorporan en el presente documento como referencia. Los bloques de construcción deseados se obtuvieron en la forma tautómera del p-cetoéster como componente único o principal, acompañada en la mayoría de los casos por su forma tautómera 3-hidroxi-3-aril-2-propenoato de alquilo: 3-(2-fluorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo, 3-(2-etoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo, 3-(2-metoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo, 3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo, 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo, 3-(2-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo, 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo, 3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo, 3-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo, 2-metil-3-(o-tolil)-3-oxopropanoato de metilo.
A modo de ejemplo dado es la RMN del 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo, que se obtuvo sólo en la forma pcetoéster: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,16 (3H, t, OEt), 1,49 (3H, d, Me), 4,15 (2H, q, OEt), 4,37 (1H, q, CH), 7,47 (2H, tt, Ar-H), 7,58 (1H, tt, Ar-H), 7,98 (2H, dt, Ar-H). Asimismo, se proporciona a modo de ejemplo la RMN del 3-(2-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo, que se obtuvo como una mezcla 3:2 con su tautómero: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,48 (3H, d, Me, ceto), 1,59 (3H, s, Me, enol), 3,68 (3H, s, OMe, ceto), 3,85 (3H, s, OMe, enol), 4,35 (1H, q, CH, ceto), 7,30-7,49 (4H ceto 4h enol, m, Ar-H), 12,57 (1H, s, Oh , enol).
Esquema 1:
Figure imgf000019_0001
SP-1A (adaptado de J. Org. Chem. 1962, 27, 3703): el resorcinol respectivo a (0,36 a 4,0 mmoles, 1,0 equivalentes) se trató con el respectivo p-cetoéster b1 (1,0 equivalentes) y ácido trifluoroacético (1-2 ml/mmol) a reflujo durante la noche. La reacción se detuvo mediante la adición de agua helada. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron una vez con solución acuosa de NaHCO3 (5%) y se secaron sobre MgSO4 para dar la cumarina en bruto c1.
SP-1B (adaptado de Heterocyclic Commun. 1997, 3, 339; Chem. Nat. Comp. 2000, 36, 478; Chem. Nat. Comp. 2002, 38, 539): se hace referencia a los equivalentes (eq.) con respecto a la cantidad de resorcinol utilizada en SP-1A.
1er paso: el producto en bruto cumarina c1 se disolvió en acetona (10 ml/mmol; para mayor escala, se utilizaron 5 ml/mmol), K2CO3 (2,0 eq.), NaI (0,3 eq.) y se añadió la respectiva alfa-halocetona d1 (1,6 eq.), y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche. Se filtraron las sales, se lavó la torta con acetona y se concentró el filtrado a sequedad.
2° paso: La mezcla en bruto se recogió en iPrOH (alcohol isopropílico) (3-10 ml/mmol) y se trató con 1,0 N NaOH acuoso (3-10 ml/mmol) a 80° C durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se aciduló con solución acuosa de HCl al 5% (a pH 1-2). Se añadió más H2O y la suspensión resultante se almacenó a aproximadamente 4° C durante la noche. Dependiendo del resultado, o se filtró un precipitado y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 al 5%, agua desionizada y finalmente con Et2O (SP-1 B-1) o en el caso de una mezcla turbia, dicha mezcla se extrajo con acetato de etilo o CH2Cl2 , las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 , se secaron sobre MgSO4 y se purificaron mediante TLC preparativa o cromatografía en columna preparativa sobre gel de sílice para síntesis a mayor escala (SP-1 B-2) para dar las furocumarinas e.
Esquema 2
Se sintetizó la 3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (e l) según SP-1A usando 2-metilresorcinol y benzoilacetato de etilo; 53% de rendimiento (30 mmoles; el producto precipitó al enfriar la mezcla de reacción a ta, se filtró y se lavó con agua y MeOH, o la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo) y SP-1B-1 (usando cloroacetona d2; purificación final mediante cromatografía en columna de gel de sílice, desde éter de petróleo al 100% hasta el eluyente 3 - 6:4, y recristalización en MeOH).
7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (c1, Esquema 1): 1H RMN (300 MHz, d6 -DMSO): 5 = 2,21 (3H, d, Me), 6,12 (1H, s, Ar-H), 6,84 (1H, d, Ar-H), 7,11 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,59 (5H, m, Ar-H), 10,49 (1H, s, OH).
3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (e1): LC/MS [M+H]+: 290,93; 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,16 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,47-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (3H, m, Ar-H). 1H RMN (300 MHz, ds-DMSO): 5 = 2,12 (3H, d, Me), 2,53 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, s, Ar-H), 7,56-7,62 (5H, m, Ar-H), 7,88 (1H, m, Ar-H).
Bromación de 3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (e1)
Se disolvieron (3,4 mmoles) de (e1) en CH2Cl2 y AcOH (cada uno 4,5 ml/mmol). Se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (1,2 eq., en CH2Cl2 , 2 ml/mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 1 hora, y luego se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. Si fue necesario, el residuo se purificó mediante CCF preparativa (CH2Cl2100%); rendimiento 84-96%. 2-bromo-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (f): LC/MS [M+H]+: 368,90; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,11 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,61 (3H, m, Ar-H).
Clorometilación de 3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (e1)
Se añadió clorometil metil éter (25 eq.) a una solución de (e1) (3,4 mmoles) en HOAc (22 ml/mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se añadió más clorometil metil éter (25 eq.) y la mezcla se agitó a ta durante 24 horas más, luego se vertió sobre una mezcla de hielo/agua, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente 3 - 4:1); rendimiento del 11%. 2-(clorometil)-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (h): LC/MS [M+H]+: 338,86; 1H Rm N (300 MHz, CDCh): 5 = 2,19 (3H, d, Me), 2,65 (3H, s, Me), 4,72 (2H, s, CH2), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,39-7,51 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (3H, m, Ar-H).
Esquema 3
Figure imgf000020_0001
Procedimiento estándar 2 (SP-2): Síntesis de furoquinolonas (véase el Esquema 3)
SP-2A
Se mezclaron 3-amino-o-cresol (k1) (1,0 eq.) y el respectivo 3-aril-3-oxopropanoato de metilo/etilo b2 (1,0 eq.) y se calentaron a 145° C durante 5 horas para dar predominantemente N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-3-oxo-3-arilpropanamida, que luego se cicló mediante tratamiento de la suspensión con TFA (2,5 ml/mmol) durante de 1-3 horas a 72° C. Se añadió una mezcla de agua/hielo y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua para dar 7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1H)-ona I1 (SP-2A-1) bruta. Alternativamente (SP-2A-2), la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (eluyente 3, 1: 1).
SP-2B
Se suspendió 7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1H)-ona I1 (1,0 eq.) en CH2Cl2 (5 ml/mmol) y DMSO (0,75 ml/mmol) y se enfrió a -10° C. Se añadió HN(iPr)2 (0,5 eq.), se añadió gota a gota NBS [1,0 eq. en CH2Cl2 (2,5 ml/mmol) y DMSO (0,38 ml/mmol)]. Después de agitar a -10° C durante 1 hora, se añadió lentamente más NBS [0,5 eq., en CH2Cl2 y DMSO como antes], lo que se repitió una vez más. La mezcla se repartió entre CH2Cl2 y HCl acuoso 0,5 M. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se secaron sobre MgSO4. La cromatografía en gel de sílice dio 3,6-dibromo-7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1 H)-ona m1.
SP-2C (1er paso adaptado: J. Med. Chem. 2004, 47, 6392 y Chem. Pharm. Bull. 1983, 852)
1er paso: Se disolvió 3,6-dibromo-7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1H)-ona m1 (1,0 eq.) en iPrOH (5 ml/mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,5 eq.) y se trató con cloroacetona (d2) (1,2 eq.) a 80° C durante 2,5 horas. En caso de conversión incompleta, se volvieron a añadir las cantidades antes mencionadas de DBU y cloroacetona (d2) y se continuó agitando a 80° C durante 1,5 horas. La mezcla se repartió entre CH2CL o acetato de etilo y agua. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico (5%, acuoso) y salmuera y se secaron sobre MgSO4. El aislamiento de 3,6-dibromo-8-metil-7-(2-oxopropoxi)-4-arilquinolin-2(1 H)-ona se realizó por cromatografía sobre gel de sílice.
2 ° paso: Se disolvió 3,6-dibromo-8-metil-7-(2-oxopropoxi)-4-arilquinolin-2(1H)-ona (1,0 eq.) en DMF (30 ml/mmol) en una atmósfera de argón. Se añadieron NiCl2 (0,33 eq.) y CrCl2 (10 eq.) y la mezcla se agitó a 125° C durante de 1-2 horas. Las sales se eliminaron por filtración, y la torta del filtro se lavó con DMF. El filtrado se repartió entre CH2CL o acetato de etilo y HCl acuoso 1,0 M. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4, seguido de purificación por CCF preparativa (eluyente 1 - 4:6:1) para dar normalmente 3,9-dimetil-5-arilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona n1 (R2 = H) como el producto principal y 6-bromo-3,9-dimetil-5-arilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona n1 (R2 = Br) como subproducto menor.
Esquema 4
Figure imgf000021_0001
Procedimiento estándar 3 (SP-3): Síntesis de furoquinolonas (véase el Esquema 4)
SP-3A
1er paso: Se disolvieron el acetato respectivo de 3-aril-2-metil-3-oxopropanoato de metilo/etilo de 3-aril-3-oxopropanoato b1 (1,1 eq.) en frans-decahidronaftaleno (1 ml/mmol; = frans-decalina). Se añadió el respectivo 3-amino-o-cresol k1 o k2 (1,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó durante de 5-10 horas a 170° C. Después de enfriar a temperatura ambiente, se decantó el disolvente y el residuo se lavó con éter de petróleo. La 3-aril-N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-3-oxopropanamida resultante se secó al vacío.
2° paso: Se cicló 3-aril-N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-3-oxopropanamida en ácido trifluoroacético (TFA) (3 ml/mmol) durante 2 horas a 72° C. El TFA se eliminó a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto intermedio respectivo 4-aril-7-hidroxi-8-metilquinolin-2(1H)-ona 12 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
SP-3B
Se disolvió 4-aril-7-hidroxi-8-metilquinolin-2(1H)-ona 12 con varios sustituyentes en la posición 3 en CH2Cl2/DMSO (2:1; 5 ml/mmol) y se enfrió a 0° C. Se añadió una solución de NBS (1,4 eq.) en DMSO (dimetilsulfóxido) (0,35 ml/mmol de NBS) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 0° C. Si un control de reacción por TLC indicaba conversión incompleta, se añadía NBS adicional (1,4 eq.) como un sólido en una porción, y se continuaba agitando durante 1 hora a 0° C. La mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de Na2SO3, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (acetato de etilo). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir las respectivas 6-bromo-4-aril-7-hidroxi-8-metilquinolin-2(1H)-onas 3-sustituidas m2.
SP-3C
1erpaso: se suspendió 6-bromo-4-aril-7-hidroxi-8-metilquinolin-2(1H)-ona m2 diferentemente 3-sustituida (1,0 eq.) en iPrOH (6,0 ml/mmol). Se añadieron DBU (1,8 eq.) y bromuro de alilo (1,7 eq.) y la mezcla resultante se calentó a 80° C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el respectivo compuesto O-alilado en bruto. Si se producía una precipitación insuficiente, la mezcla (o, alternativamente, el sobrenadante y las soluciones de aclarado de la precipitación) se repartían entre H2 O y CH2Cl2.
2° paso: se colocó el derivado 7-(aliloxi)-6-bromo-8-metil-4-fenilquinolin-2(1 H)-ona en bruto respectivo (1,0 eq.), cloruro de tetrabutilamonio hidrato (1,1 eq.), formiato de sodio (1,0 eq.), Na2CO3 (2,5 eq.) y Pd(OAc)2 (0,2 eq.) en un vial con tapón de rosca. Se añadió DMF (20 ml/mmol) y la mezcla resultante se desgasificó burbujeando argón a través de la solución. A continuación, la mezcla se agitó a 90° C bajo una atmósfera de argón durante de 1-16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH acuoso 1 N y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto respectivo n3 se purificó mediante cromatografía en gel de sílice.
SP-4 (véase el Esquema 3): N/O-metilación de furoquinolonas
Se disolvió la respectiva 3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona (con diferentes sustituyentes en 6) n1 (1,0 eq.) en DMF (1 ml/0,1 mmoles). Se añadieron K2CO3 (3,0 eq.) y yodometano (2,5 eq.) y la mezcla se calentó a 90° C durante 2 horas. La suspensión se filtró, la torta del filtro se lavó con acetato de etilo y el filtrado se extrajo con ácido cítrico (5%, acuoso) y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y el aislamiento del producto (n2 y o) se consiguió mediante CCF preparativa (eluyente 1 - 10:6:1).
Esquema 5
Figure imgf000022_0001
SP5: Síntesis de isoxazolocumarinas e isoxazoloquinolonas (véase el Esquema 5)
SP-5A:
Se colocaron 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-aril-2H-cromen-2-ona o 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-arilquinolin-2-ona m3 N-sustituidas diferentemente (1,0 eq.) y PdCl2(PPh3)2 (0,15 eq.) en un vial de microondas. Se añadieron DMF (4,0 ml/mmol) y 1-etoxivinil-tri-n-butil-estaño (1,1 eq.) y la mezcla resultante se calentó en el microondas a 160° C durante 15 minutos. Se añadió PdCl2(PPh3)2 adicional (0,05 eq.) y 1-etoxivinil-tri-n-butil-estaño (0,5 eq.), y la mezcla se calentó de nuevo en el microondas a 160° C durante 15 minutos. Se añadió HCl acuoso 1 N y la mezcla se agitó a ta durante 30 minutos. Después de diluir con agua, la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el derivado de 6-acetilo, p, respectivo.
SP-5B: (alternativa a SP-5A: Reordenamiento de Fries)
1erpaso: Se disolvió las respectivas y potencialmente adicionalmente sustituidas 7-hidroxi-8-metil-4-aril-2H-cromen-2-ona o 7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1H)-ona I3 (1,0 eq.) en piridina (3 ml/mmol). Se añadió cloruro de acetilo (2,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 18 horas. Si un control de reacción por CCF mostró una conversión incompleta, se añadió cloruro de acetilo adicional (2,0 eq.) y se continuó agitando a ta durante 17 horas. En caso de poca solubilidad del material de partida, se podría añadir NMP (N-metil-2-pirrolidona). La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 o acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCO3 saturada, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto (7-acetoxi-8-metil-4-aril-2H-cromen-2-ona, o 7-acetoxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1H)-ona potencialmente adicionalmente sustituidas) se usó directamente para el posterior reordenamiento de Fries
2°paso (en analogía con J. Ind Chem Soc. 1969, 46, 1014 y ARKIVOC 2000, 6, 931): Se calentaron las respectivas y potencialmente adicionalmente sustituidas 7-acetoxi-8-metil-4-aril-2H-cromen-2-ona o 7-acetoxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1 H)-ona (1,0 eq.) y AlCl3 (5,0 eq.) en forma pura a 170° C (la mezcla se volvió líquida/aceitosa a aproximadamente 145° C) y se agitaron a esta temperatura durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con HCl acuoso 1 N (sonicación). La suspensión resultante se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 o acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por CCF preparativa (eluyente 2) para dar los derivados respectivos, opcionalmente adicionalmente sustituidos, 6-acetil-7-hidroxi-8-metil-4-aril-2H-cromen-2-ona o 6-acetil-7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1 H)-ona, p.
SP-5C:
Los derivados respectivos, opcionalmente adicionalmente sustituidos 6-acetil-7-hidroxi-8-metil-4-aril-2H-cromen-2-ona o 6-acetil-7-hidroxi-8-metil-4-arilquinolin-2(1 H)-ona, p, (1,0 eq.), H2 NOH • .HCl (5,0 eq.) y NaAc (acetato de sodio) (5,0 eq.) se suspendieron en MeOH (7 ml/mmol) y se calentaron a reflujo durante 3 horas, luego se concentraron y el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El producto en bruto resultante se suspendió en anhídrido acético (7,0 ml/mmol) y se añadió CH2Cl2 , dioxano, DMF o NMP para mejorar la solubilidad. La mezcla se agitó a ta durante 24 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se agitó durante 15 minutos. Si se formó un precipitado, se filtró, se lavó con agua y se recogió en CH2Cl2. Esta fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Si no se producía precipitación o la precipitación era insuficiente, la mezcla se extraía con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavaban con solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera y se secaban sobre Na2SO4. En cualquiera de los casos mencionados anteriormente, el disolvente se eliminó al vacío y el producto intermedio resultante se cicló por tratamiento con K2CO3 (2,2 eq.) en una suspensión de tolueno (7 ml/mmol) a 110° C durante 2 horas. El tolueno se eliminó al vacío. El residuo se suspendió en CH2Cl2 y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice para producir el producto deseado, q.
Esquema 6
Figure imgf000024_0001
Preparación de profármacos de los compuestos de la presente invención
En ciertas realizaciones de esta invención, la unidad de lactama (R7 = H) puede usarse para unir grupos funcionales generando un profármaco a partir de dicho compuesto. Varias opciones se describen en "Prodrugs: Challenges and Rewards, Part 2, Series: Biotechnology: Pharmaceutical Aspects”, (Stella, Borchardt, Hageman, Oliyai, Maag, Tilley; editores), Springer 2007, capítulos 3,4. Los electrófilos pueden reaccionar con la unidad de lactama tras la desprotonación, ya sea en el átomo de nitrógeno o en forma de lactima en el átomo de oxígeno. Dichos electrófilos pueden estar representados por cloruros de sulfenilo, en particular derivados de la cisteína (véase Guarino et al., Biorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 4910). Puede producirse otro conjunto de profármacos mediante la unión de un grupo que comprende un enlazador de metileno a ambos, el nitrógeno lactámico o el oxígeno. Dichos grupos pueden seleccionarse entre fosfatos y ésteres de fosfato (véase Chassaing et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 1111), sulfatos o derivados de aminoácidos conectados a través de su grupo carboxílico. Por tanto, los profármacos de los compuestos de la presente invención tienen cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000024_0002
M+: contraión catiónico
Ejemplos de compuestos de la presente invención:
La mayoría de los procedimientos sintéticos se refieren a los procedimientos estándar (SP) anteriores. Cuando sea aplicable, las desviaciones de los SP se detallan entre paréntesis, mientras que los pasos no mencionados se habrán realizado según el protocolo SP y, por lo tanto, no se nombran explícitamente nuevamente.
Nótese que los ejemplos 1-25, 35, 37-39, 41-48, 50, 53, 57, 58, 62 y 63 no forman parte de la presente invención y sirven como ejemplos ilustrativos.
Ejemplo 1: 5-(2-metoxifenil)-3,9-dimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (2-metoxibenzoil)acetato de etilo y 2-metilresorcinol según SP-1A (0,36 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona (d2) (CCF preparativa, eluyente 1- 4:6:1; o CC, eluyente 3 - 4:1); 23% de rendimiento.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,13 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 3,75 (3H, s, OMe), 6,30 (1H, s, Ar-H), 7,08 (1H, dd, Ar-H), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, td, Ar-H), 7,27 (1H, dd, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,51 (1H, td, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,08.
Ejemplo 2: 5-(3-metoxifenil)-3,9-dimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (3-metoxibenzoíl)acetato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 11% según SP-1A (0,36 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona (d2) (CCF preparativa, eluyente 1 - 4:6:1). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,17 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 3,88 (3H, s, OMe), 6,32 (1H, s, Ar-H), 7,01 (1H, m, Ar-H), 7,05­ 7,10 (2H, m, Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, t, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,05.
Ejemplo 3: 5-(2-clorofenil)-3,9-dimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (2-clorobenzoíl)acetato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 25% según SP-1A (0,64 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona (d2) (CCF preparativa, eluyente 3 - 3:1). 1HRMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,13 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 6,97 (1H, s, Ar- H), 7,35 (1H, dd, Ar-H), 7,44 (1H, td, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, td, Ar-H), 7,58 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 325,07.
Ejemplo 4: 3,9-dimetil-5-(3-(trifluorometil)fenil)7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (3-trifluorometilbenzoil)acetato de etilo y 2-metilresorcinol según SP-1A (0,81 mmoles), seguido de SP-1B-1 (usando cloroacetona d2) y CCF preparativa (eluyente 1 - 4:6:1) para el filtrado; 36% de rendimiento. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,16 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,23 (1H, s, Ar-H), 7,48 (1H, m, Ar-H), 7,67-7,73 (2H, m, Ar-H), 7,76 (1H, s, Ar-H), 7,80-7,85 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 359,03.
Ejemplo 5: 5-(2-fluorofenil)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 3-(2-fluorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 23% según SP-1A (4,0 mmoles; el tiempo de reacción fue de 5,5 horas, la cumarina c1 se purificó mediante CCF preparativa, eluyente 3 - 7:3), seguido de SP-1B-2 (2,6 eq. de cloroacetona d2; CCF preparativa, CH2CL). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,00 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,86 (1H, s, Ar-H), 7,22-7,32 (2H, m, Ar-H), 7,35 (1H, td, Ar-H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,49-7,58 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 322,89.
Ejemplo 6: 5-(3-metoxifenil)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 17% según SP-1A (1,0 mmoles), seguido de SP-1B-2 (2,6 equivalenes de cloroacetona d2; CCF preparativa, eluyente 1 - 4:6:1). 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,21 (3H, d, Me), 2,42 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 3,82 (3H, s, OMe), 7,03 -7,12 (2H, m, Ar-H), 7,39 (1H, m, Ar-H), 7,33-7,45 (2H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 334,88.
Ejemplo 7: 5-(2-metoxifenil)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 3-(2-metoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 29% según SP-1A (2,0 mmoles), seguido de SP-1 B-2 (2,6 eq. de cloroacetona d2; el intermedio se disolvió en CH2CL y se filtró a través de gel de sílice, el producto final se purificó mediante CCF preparativa, CH2CL). 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 1,94 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 3,74 (3H, s, OMe), 6,86 (1H, s, Ar-H), 7,07-7,16 (3H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,45-7,54 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 334,86.
Ejemplo 8: 5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (2-fluorobenzoil)acetato de etilo y 2-metilresorcinol según SP-1A (4,0 mmoles), seguido de SP-1B-1 (usando cloroacetona d2) y purificación final por cromatografía en columna (eluyente 2 - 9:1); Rendimiento del 31%. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 2,11 (3H, d, Me), 2,55 (3H, s, Me), 6,46 (1H, s, Ar-H), 7,16 (1H, d, Ar-H), 7,41-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,56(1H, td, Ar-H), 7,62-7,60 (1H, m, Ar-H), 7,89 (1H, m, ArH); [M+H]+ (HPLC/MS): 309,12.
Ejemplo 9: 3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo [3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 2-metil-3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 52% según SP-1A (4,0 mmoles), seguido de SP-1B-1 (2,6 eq. de cloroacetona, d2; el intermedio fue disuelto en CH2Cl2 y filtrado a través de gel de sílice), purificación final mediante filtración adicional en gel de sílice (CH2Cl2) y recristalización en EtOH. 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 1,98 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,88 (1H, s, Ar-H) , 7,27 (1H, dd, Ar-H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,47-7,61 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,16.
Ejemplo 10: 5-(2-etoxifenil)3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 3-(2-etoxifenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 5% según SP-1A (2,0 mmoles), seguido de SP-1B-2 (2,6 equivalentes de cloroacetona, d2; CCF preparativa, CH2Cl2). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,18 (3H, t, OEt), 1,96 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 4,01 (2H, qd, OEt), 6,88 (1H, s, Ar-H), 7,05-7,14 (3H, m, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,42-7,50 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 348,87.
Ejemplo 11: 5-(2-clorofenil)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 3-(2-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo y 2-metilresorcinol según SP-1A (0,48 mmoles), seguido de SP-1B-2 (2,6 eq. Cloroacetona, d2; CCF preparativa, eluyente3 — 9:1); rendimiento del 4%.1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,96 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,64 (3H, s, Me), 6,73 (1H, s, Ar-H), 7,21-7,26 (1H, m, Ar -H), 7,42 (1H, m, Ar-H), 7,43-7,52 (1H, m, Ar-H), 7,58-7,63 (1H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 339,14.
Ejemplo 12: 3,9-dimetil-2-morfolino-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (véase el esquema 2, g)
En un tubo sellado en una atmósfera de argón, 70 mg de 2-bromo-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, (f1), (0,19 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (Pd2dba3, 0,05 equivalentes), 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo (0,2 eq.) y terc-pentóxido de sodio (1,4 eq.) se mezclaron en tolueno (2 ml/mmol). Después de la adición de morfolina (1,2 eq.), la mezcla se agitó a 110° C durante la noche. La mezcla se filtró a través de lana de algodón, el filtrado se concentró y el residuo se purificó dos veces mediante CCF preparativa (eluyente 3 - 2:1; seguido de una segunda cromatografía con éter de petróleo/acetato de etilo/MeOH 6:3:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 13%. 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,07 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,31 (4H, t, morfolinilo), 3,85 (4H, t, morfolinilo), 6,28 (1H, s, Ar-H), 7,14 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,56 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 375,94.
Ejemplo 13: 3,9-dimetil-7-oxo-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-2-carbonitrilo (véase el esquema 2, g)
Se suspendieron 2-bromo-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, (f1), (0,3 mmoles), CuCN (4,0 eq.), Pd2dba3 (0,2 eq.) y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (1,6 eq.) en dioxano (5 ml) y la mezcla se agitó a 100° C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró sobre Celite®. El filtrado se lavó con solución acuosa al 5% de NaHCO3, salmuera y H2O. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 3 - 2:1) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 10%. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,38 (3H, s, Me), 2,65 (3H, s, Me), 6,37 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,48 (3H, m, Ar-H), 7,55-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 315,93.
Ejemplo 14: 3,9-dimetil-2-(morfolinometil)-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona ((véase el esquema 2, i))
Una mezcla de 2-(clorometil)-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, (h1), (0,07 mmoles), morfolina (2,0 eq.) y K2CO3 (3,0 eq.) en acetonitrilo (14 ml/mmol) se agitó a reflujo durante 16 horas, seguido de enfriamiento a ta, filtración, lavado con acetonitrilo y concentración al vacío. El exceso de morfolina se eliminó mediante coevaporación con tolueno. El residuo se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 2 - 95:5); rendimiento: 27%.1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,29 (3H, s, Me), 2,64 (3H, s, Me), 3,12 (4H, br s, morfolinilo), 4,05 (4h, br s, morfolinilo), 4,25 (2H, br, s, CH2), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 389,94.
Ejemplo 15: 2-((dimetilamino)metil)-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (véase el esquema 2, i)
En un vial cerrado, 2-(clorometil)-3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, (h1), (0,12 mmoles) y KI (0,1 eq.) en THF (1,5 ml/mmol) se trataron con dimetilamina (2 M en THF, 10 eq. a 65° C durante 90 minutos, luego se repartieron entre EtOAc y NaOH 2 M acuoso. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 2 - 95:5); rendimiento: 61%. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,14 (3H, s, Me), 2,32 (6H, s, NMea), 2,63 (3H, s, Me), 3,59 (2H, s, CH2), 6,29 (1H, s, Ar-H), 7,31 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,57 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 347,94
Ejemplo 16: 3-etil-6,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de 2-metil-3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 21% según SP-1A (4,0 mmoles), seguido de SP-1B-1 utilizando 1-bromo-2-butanona (2,6 eq.; el producto precipitó y se separó por filtración, se recogió en CH2Cl2 y se filtró a través de una capa de gel de sílice con CH2Cl2 como eluyente). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 1,20 (3H, t, Et), 1,98 (3H, s, Me), 2,52 (2H, qd, Et), 2,63 (3H, s, Me), 6,90 (1H, s, Ar-H), 7,23­ 7,28 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, t, Ar-H), 7,47-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,89.
Ejemplo 17: 3-metil-5-(o-tolil)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-oxo-3-o-tolilpropanoato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 10% según SP-1A (0,7 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona (d2) (2,6 eq.; CCF preparativa), eluyente 3 -3:1, seguido de una segunda cromatografía con eluyente 1 - 70:60:15). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,12 (3H, d, Me), 2,19 (3H, s, Me), 6,26 (1H, s, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,23 (1H, d, Ar-H), 7,36 (1H, t, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,44 (1H, td, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,13.
Ejemplo 18: 3-metil-5-(m-tolil)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-oxo-3-m-tolilpropanoato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 40% según SP-1A (0,72 mmoles), seguido de SP-1B-1 usando cloroacetona (d2). 1 H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,17 (3H, d, Me), 2,47 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, d, Ar-H), 7,30 (1H, m, Ar-H), 7,36 (1H, d, Ar-H), 7,44 (1H, t, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,54 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,13.
Ejemplo 19: 5-(2-metoxifenil)-3-metil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de (2-metoxibenzoil) acetato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 18% según SP-1A (0,72 mmoles), seguido de SP-1 B-1 usando cloroacetona, (d2), (2,6 eq.). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,11 (3H, d, Me), 3,73 (3H, s, OMe), 6,28 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, d, Ar-H), 7,10 (1H, td, Ar-H), 7,22 (1H, s, Ar-H), 7,25 (1H, dd, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,43 (1H, s, Ar-H), 7,49 (1H, td, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,07.
Ejemplo 20: 5-(3-metoxifenil)-3-metil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de (3-metoxibenzoil)acetato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 29% según SP-1A (0,70 mmoles), seguido de SP-1 B-1 usando cloroacetona, (d2).1 H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,18 (3H, d, Me), 3,88 (3H, s, OMe), 6,33 (1H, s, Ar-H), 7,02 (1H, s, Ar-H), 7,05-7,13 (2H, m, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,45­ 7,52 (2H, m, Ar-H), 7,56 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,10.
Ejemplo 21: 5-(2-clorofenil)-3-metil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Sintetizado a partir de (2-clorobenzoíl)acetato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 52% según SP-1A (0,66 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona (d2) (CCF preparativa, eluyente 1 - 70:60:15). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,14 (3H, d, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, s, Ar-H), 7,36 (1H, dd, Ar-H), 7,44 (1H, m, Ar-H), 7,45 (1H, td, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,50 (1H, td, Ar-H), 7,59 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 311,03.
Ejemplo 22: 5-(3-clorofenil)-3-metil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de (3-clorobenzoil)acetato de etilo y resorcinol con un rendimiento del 43% según SP-1A (0,68 mmoles), seguido de SP-1B-1 usando cloroacetona, (d2). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,19 (3H, d, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,42-7,58 (6H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 311,09.
Ejemplo 23: 9-metoxi-3-metil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir del benzoilacetato de etilo y 2-metoxiresorcinol con un rendimiento del 17% según SP-1A (0,57 mmoles), seguido de SP-1B-2 utilizando cloroacetona, (d2), (CCF preparativa, eluyente 1 - 10:6:1). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,15 (3H, d, Me), 4,32 (3H, s, OMe), 6,32 (1H, s, Ar-H), 7,19 (1H, s, Ar-H), 7,45 (1H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (5H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 307,07.
Ejemplo 24: 3-metil-5-fenil-7H-furo[2,3-b]pirano[3,2-e]piridin-7-ona (véase el Esquema 6)
La reacción se realizó según SP-3A (1er paso) usando benzoilacetato de etilo, (b4), e hidrocloruro de piridina-2,6-diol, (r2), (6,78 mmoles). Además, se añadió NEt3 (1,2 eq.). Como esta etapa de reacción produjo directamente el producto intermedio ciclado, se omitió el tratamiento con TFA (SP-3A, 2° paso). Se decantó el disolvente del producto precipitado, que se lavó con éter de petróleo y se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 2 - 9:1) para dar 7-hidroxi-4-fenil-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona, (s). Este producto intermedio se convirtió en 7-(2-oxopropoxi)-4-fenil-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona según SP-1B-2 para dar el compuesto del título con un rendimiento total del 2%: 1er paso, usando 2,6 eq. de cloroacetona, (d2), (tiempo de reacción: 3 horas). El filtrado después de la eliminación de las sales se purificó por CCF preparativa (eluyente 2 - 95:5), seguido de CCF preparativa (CH2Cl2/MeOH/NEt3 - 96:2:2).
Producto intermedio 7-(2-oxopropoxi)-4-fenil-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,27 (3H, s, Me), 5,05 (2H, s, CH2), 6,29 (1H, s, Ar-H), 6,81 (1H, d, Ar-H), 7,39-7,43 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,80 (1H, d, Ar-H).
Compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,20 (3H, d, Me), 6,40 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,50 (2H, m, Ar-H), 7,52 (1H, m, Ar-H), 7,56-7,61 (3H, m, Ar-H), 7,95 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 277,91.
Ejemplo 25: 3,6-dimetil-5-fenil-7H-furo[2,3-b]pirano[3,2-e]piridin-7-ona (véase el Esquema 6)
Este compuesto se sintetizó de manera análoga al Ejemplo 24, usando el p-cetoéster de 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo, (b4), y el clorhidrato de piridin-2,6-diol, (r2), apropiados en la primera etapa de reacción (el calentamiento se extendió a 12 horas). Rendimiento global: 3%.
Producto intermedio 3-metil-7-(2-oxopropoxi)-4-fenil-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 1,96 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 5,02 (2H, s, CH2), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,18-7,22 (2H, m, Ar-H), 7,32 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,57 (3H, m, Ar-H).
Compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,01 (3H, s, Me), 2,13 (3H, d, Me), 7,26-7,30 (2H, m, Ar-H), 7,46­ 7,48 (2H, m, Ar-H), 7,52-7,63 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,83.
Ejemplo 26: 6-bromo-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Sintetizado a partir de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo y 3-amino-orfo-cresol según SP-2 (3,0 mmoles; SP-2A-1; procesamiento SP-2B mediante cromatografía en columna, eluyente 2 - 95:5; procesamiento SP-2C, 1er paso por CCF preparativa, eluyente 1 - 4:10:1) con un rendimiento total del 4%, junto con 3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona con rendimiento global del 8%.
Producto intermedio 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (11, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCl3/CD3 OD; calibrado para señales residuales de CD3OD): 5 = 2,32 (3H, s, Me), 6,38 (1H, s, Ar-H), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,21 (1H, d, Ar-H), 7,35-7,40 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,49 (3H, m, Ar-H); 1H RMN (300 MHz, da-acetona): 5 = 2,42 (3H, s, Me), 6,26 (1H, s, Ar-H), 6,79 (1H, d, Ar-H), 7,16 (1H, d, Ar-H), 7,42-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,48-7,56 (3H, m, Ar-H).
Producto intermedio 3,6-dibromo-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (m1, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,46 (3H, s, Me), 6,08 (1H, br s, OH), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,22-7,26 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,59 (3H, m, Ar-H), 9,53 (1H, br s, NH).
Subproducto 3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona (n1, R2 = H, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCl3/CD3OD 10:1; calibrado para la señal residual de CDCl3): 5 = 2,14 (3H, d, Me), 2,67 (3H, s, Me), 6,62 (1H, s, Ar-H), 7,26 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,54 (6H, m, Ar-H).
Compuesto del título (n1, R2 = Br, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,09 (3H, d, Me), 2,62 (3H, s, Me), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,28-7,33 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,51-7,62 (3H, m, Ar-H), 9,10 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 367,92.
Alternativamente, el compuesto del título se sintetizó a partir de 3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo y 3-amino-orfo-cresol según SP-3 (16,0 mmoles; elaboración SP-3A, 2° paso lavado del sólido bruto resultante con CHaCla; procesado SP-3B para producir doble bromación; procesado SP-3C, 2° paso mediante CCF preparativa, éter de petróleo/CH2Cl2/acetato de etilo - 2:5:3) con un rendimiento total del 2% (véase Esquema 4).
Ejemplo 27: 6-bromo-5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de (2-fluorobenzoil)acetato de etilo y 3-amino-orfo-cresol según SP-2 (2,0 mmoles; SP-2A-2; tratamiento SP-2B mediante CCF preparativa, eluyente 1 - 4:6:1; procesamiento SP-2C, 1er paso por CCF preparativa, eluyente 3 - 1:1) con un rendimiento total del 0,5% junto con 5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona con un rendimiento global del 1%.
Producto intermedio 4-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-8-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I1, Esquema 3): 1 H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 = 2,34 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 6,73 (1H, d, Ar-H), 6,97 (1H, dd, Ar-H), 7,22-7,40 (3H, m, Ar-H), 7,49­ 7,56 (1H, m, Ar-H).
Producto intermedio 3,6-dibromo-4-(2-fluorofenil)-7-hidroxi-8-metil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (m1, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,43 (3H, s, Me), 7,07 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,40 (4H, m, Ar-H y OH), 7,50-7,58 (1H, m, Ar-H), 9,19 (1H, br s, NH).
Producto intermedio 3,6-dibromo-4-(2-fluorofenil)-8-metil-7-(2-oxopropoxi)-1,2-dihidroquinolin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,38 (3H, s, Me), 2,56 (3H, s, Me), 4,51 (2H, s, CH2), 7,17 (1H, s, Ar-H), 7,20-7,39 (3H, m, Ar-H), 7,52-7,60 (1H, m, Ar-H), 10,16 (1H, br s, NH).
Subproducto 5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona (n1, R2 = H, Esquema 3): Resultado de LC/MS [M+H]+: 307,92.
Compuesto del título (n1, R2 = Br, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,11 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,03 (1H, s, Ar-H), 7,27-7,33 (2H, m, Ar-H), 7,37 (1H, td, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, m, Ar-H), 8,98 (1H, br s, NH);
[M+H]+ (HPLC/MS): 385,72.
Ejemplo 28: 6-bromo-3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Ejemplo 29: 3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Los compuestos del título (Ejemplos 28 y 29) se sintetizaron a partir de 3-oxo-3-o-tolilpropanoato de etilo y 3-aminoorfo-cresol según SP-2 (2,0 mmoles; SP-2A-2; tratamiento SP-2B por CCF preparativa, eluyente 1 - 4:6:1; procesamiento SP-2C, 1er paso por CCF preparativa, eluyente 3 - 1:1) con un rendimiento total del 1% para 6-bromo-3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona junto con 3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona con rendimiento total del 0,5%.
Producto intermedio 7-hidroxi-8-metil-4-(2-metilfenil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I1, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDaOD): 5 = 2,08 (3H, s, Me), 2,34 (3H, s, Me), 6,23 (1H, s, Ar-H), 6,68 (1H, d, Ar-H), 6,79 (1H, d, Ar-H), 7,15 (1H, d, Ar-H), 7,26-7,40 (3H, m, Ar-H).
Producto intermedio 3,6-dibromo-7-hidroxi-8-metil-4-(2-metilfenil)-1,2-dihidroquinolin-2-ona (m1, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,07 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 6,96 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, d, Ar-H), 7,31-7,46 (4H, m, Ar-H y OH), 9,24 (1H, br s, NH).
Producto intermedio 3,6-dibromo-8-metil-4-(2-metilfenil)-7-(2-oxopropoxi)-1,2-dihidroquinolin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,07 (3H, s, Me), 2,38 (3H, s, Me), 2,56 (3H, s, Me), 4,50 (2H, s, CH2), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, d, Ar-H), 7,33-7,47 (3H, m, Ar-H), 10,07 (1H, br s, NH).
Compuesto del título, Ejemplo 28: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,08 (3H, d, Me), 2,09 (3H, s, Me), 2,62 (3H, s, Me), 6,93 (1H, s, Ar-H), 7,12 (1H, d, Ar-H), 7,35-7,48 (4H, m, Ar-H), 9,08 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 381,75.
Compuesto del título, Ejemplo 29: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,11 (3H, d, Me), 2,14 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,49 (1H, s, Ar-H), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,45 (5H, m, Ar-H), 8,99 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 303,92.
Ejemplo 30: 5-(2-fluorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-(2-fluorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo y 3-amino-o-cresol (8,0 mmoles) según SP-3A (cromatografía en columna, eluyente 2 - 95:5), SP-3B y SP-2C (purificación mediante CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5, seguido de CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5 seguido de HPLC preparativa) con un rendimiento total del 4%. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,86 (3H, s, Me), 2,02 (3H, d, Me), 2,60 (3H, s, Me), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, td, Ar-H), 7,41 -7,49 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, m, Ar-H), 7,75 (1H, m, Ar-H), 11,13 (1H, br s, NH);
[M+H]+ (HPLC/MS): 322,05.
Ejemplo 31: 3,6,9-trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-amino-o-cresol (6,5 mmoles) y 2-metil-3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo según SP-3 (SP-3A: cromatografía en columna, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 2° paso: CCF preparativa, eluyente 2 -95:5) con un rendimiento total del 10%.
Producto intermedio 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona (I2, Esquema 4): 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,78 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 6,56 (1H, d, Ar-H), 6,62 (1H, d, Ar-H), 7,19-7,23 (2H, m, Ar-H), 7,43­ 7,56 (3H, m, Ar-H), 9,82 (1H, br s, NH o OH), 10,68 (1H, br s, OH o NH).
Compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,83 (3H, s, Me), 2,00 (3H, d, Me), 2,59 (3H, s, Me), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,29 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,62 (3H, m, Ar-H), 7,73 (1H, m, Ar-H), 11,03 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 304,18.
Alternativamente, la 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-1,2-dihidroquinolin-2-ona resultante del paso SP-3B se puede convertir en el compuesto del título según SP-2C (el producto fue cristalizado repetidamente en MeOH, las aguas madres se purificaron mediante CCF preparativa, eluyente 3 - 9:1) con un rendimiento total del 6% basado en 3-amino-o-cresol (véase el Esquema 4).
Ejemplo 32: 3,8,9-trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona (subproducto de la síntesis del Ejemplo 26; 0,1 mmoles) según SP-4 con rendimiento del 11% junto con un 45% de subproducto 7-metoxi-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolina.
Compuesto del título (n2, R2 = H, esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,13 (3H, d, Me), 2,85 (3H, s, Me), 3,92 (3H, s, NMe), 6,57 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,53 (7H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 304,16.
Subproducto de éter lactima 7-metoxi-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolina (O, R2 = H, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,20 (3H, d, Me), 2,90 (3H, s, Me), 4,15 (3H, s, OMe), 6,81 (1H, s, Ar-H), 7,46-7,55 (6H, m, Ar-H), 7,66 (1H, m, Ar-H).
Ejemplo 33: 6-bromo-3,8,9-trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir del Ejemplo 26 (0,1 mmoles) según SP-4 con un rendimiento del 3% con el subproducto del 33%, 6-bromo-7-metoxi-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolina.
Compuesto del título (n2, R2 = Br, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,08 (3H, d, Me), 2,84 (3H, s, Me), 4,00 (3H, s, NMe), 7,05 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,31 (2H, m, Ar-H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,51-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 381,80.
Subproducto de éter lactima 6-bromo-7-metoxi-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolina (o, R2 = Br, Esquema 3): 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,13 (3H, d, Me), 2,89 (3H, s, Me), 4,23 (3H, s, OMe), 7,20 (1H, s, Ar-H), 7,29-7,34 (2H, m, Ar-H), 7,47 (1H, m, Ar-H), 7,50-7,60 (3H, m, Ar-H).
Ejemplo 34: 3,6,8,9-tetrametil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H-ona
Síntesis de 2-metil-3-(metilamino)fenol según el documento de patente de Estados Unidos US2004/0127747, Ejemplo 3 (véase el Esquema 4, conversión de k1 en k2): 3-amino-o-cresol (4,1 mmoles, 1,0 eq.) y sodio Y zeolita (125 mg/mmol; de Sigma Aldrich, n° de pedido 334448) fueron suspendidos en carbonato de dimetilo (5 ml/mmol). La mezcla resultante se agitó a 90° C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se usó para una transformación adicional sin purificación.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-metil-3-(metilamino)fenol (6,5 mmoles) y 2-metil-3-oxo-3-fenilpropanoato de etilo según SP-3 (SP-3A: cromatografía en columna, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 1er paso: tiempo de reacción 1 hora, CCF preparativa, eluyente 3 -1:1; SP-3C, 2° paso: purificación por CCF preparativa, eluyente 3 -1:1), rendimiento total 3%.
Producto intermedio 6-bromo-1,3,8-trimetil-4-fenil-7-(prop-2-en-1-iloxi)-1,2-dihidroquinolin-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,96 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,79 (3H, s, NMe), 4,50 (2H, dt, CH2), 5,30 (1H, dq, alquenil-CHa), 5,45 (1H, dq, alquenil-CH2), 6,16 (1H, ddt, alquenil-CH), 7,09 (1H, s, Ar-H), 7,14 a 7,19 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,54 (3H, m, Ar-H).
Compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,98 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,83 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,98 (1H, s, Ar-H), 7,21-7,25 (2H, m, Ar-H), 7,38 (1H, m, Ar-H), 7,44-7,55 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,10.
Ejemplo 35: 3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-cromen[6,7-d]isoxazol-7-ona
El material de partida 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se sintetizó como se describió anteriormente (producto intermedio en la síntesis del Ejemplo 9), 79% de rendimiento siguiendo SP-1A (4,0 a 8,0 mmoles; el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, CH2Cl2 a eluyente 2 - 95:5).
Se bromó 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (1,88 mmoles) según SP-3B para dar 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona con un rendimiento del 64% (tras la purificación mediante CCF preparativa, eluyente CH2Cl2). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,95 (3H, s, Me), 2,43 (3H, s, Me), 5,87 (1H, br s, OH), 6,94 (1H, s, Ar-H), 7,17-7,22 (2H, m, Ar-H), 7,46-7,57 (3H, m, Ar-H).
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (1,0 mmoles) según SP-5A y SP-5C (purificación de cada uno por CCF preparativa, eluyente CH2Cl2 con un rendimiento total del 16% (véase el Esquema 5). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,99 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,24-7,28 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,61 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,09.
Ejemplo 36: 3,6,9-trimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona
La síntesis de 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenilquinolin-2(1H)-ona se describe como un producto intermedio en la síntesis del Ejemplo 31, resultante de la reacción SP-3A (20-70 mmoles) y SP-3B (0,4-14 mmoles) con un rendimiento del 33%.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenilquinolin-2(1H)-ona (0,9 mmoles) según SP-5A y SP-5C (purificación de cada uno por CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5) con un rendimiento total del 8%. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,84 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,06 (1H, s, Ar-H), 7,28­ 7,33 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,64 (3H, m, Ar-H), 11,24 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,05.
Ejemplo 37: 6,9-dimetil-4-fenil-2H-tieno[3,2-g]cromen-2-ona (véase el Esquema 7)
La síntesis del material de partida 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se describe anteriormente como un producto intermedio en la síntesis del compuesto e1 en el esquema 2, 3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, que se obtuvo con un rendimiento del 75% a partir de benzoilacetato de etilo y 2-metilresorcinol siguiendo SP-1A (50 mmoles).
Se disolvió 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (c2), (2,0 mmoles) en dioxano (5 ml/mmol), 4-dimetilaminopiridina (0,1 eq.), cloruro de dimetiltiocarbamoílo (1,2 eq.) y trietilamina (2,0 eq.) fueron añadidos y la mezcla se agitó a 100° C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La torta del filtro se lavó con dioxano y el filtrado se concentró al vacío. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,34 (3H, s, Me), 3,40 y 3,48 (cada uno de 3H, s, NMe2), 6,35 (1H, s, Ar-H), 6,93 (1H, d, Ar-H), 7,34 (1H, d, Ar-H), 7,45-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,53 (3H, m, Ar-H).
El o-(8-metil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato, (v), resultante se disolvió en difeniléter (5 ml/mmol) y se agitó a 250° C con irradiación de microondas durante 2 horas. La mezcla de reacción se cargó directamente en una columna de cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo a eluyente 3, 2:1) para dar S-(8-metil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato en 83% de rendimiento en dos pasos. 1H Rm N (300 MHz, CDCh): 5 = 2,60 (3H, s, Me), 3,09 (6H, br s, NMe2), 6,39 (1H, s, Ar-H), 7,30 (1H, d, Ar-H), 7,38 (1H, d, Ar-H), 7,41-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,49­ 7,53 (3H, m, Ar-H).
Se disolvió S-(8-metil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato en MeOH (20 ml/mmol). Se añadió NaOH 2 M acuoso (6 eq.) y la mezcla se agitó a reflujo durante la noche, seguido de reparto entre agua y CH2Cl2. Después, la fase acuosa se aciduló con HCl. La extracción con Et2O, secado de la fase orgánica sobre MgSO4 y eliminación del disolvente dio 7-mercapto-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona bruto, (w).
Se convirtió 7-mercapto-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (w), en el compuesto del título con cloroacetona, (d2) (2,6 eq.) según SP-1B-1. El producto precipitó, se filtró, se recogió en CH2Cl2 y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2. Rendimiento en 3 pasos (con referencia a S-(8-metil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato): 8%. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,32 (3H, d, Me), 2,70 (3H, s, Me), 6,37 (1H, s, Ar-H), 7,06 (1H, m, Ar-H), 7,52-7,58 (5H, m, Ar-H), 7,60 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,85.
Ejemplo 38: 2,4-dimetil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona (véase el Esquema 7)
La síntesis del material de partida 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se describió anteriormente como un producto intermedio en el compuesto de síntesis, e1, en el Esquema 2, 3,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona, que se obtuvo con un rendimiento del 75% a partir del benzoilacetato de etilo y 2-metilresorcinol siguiendo SP-1A (50 mmoles).
Se disolvió 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (c2), (4,8 mmoles; 1,0 eq.) en ácido sulfúrico concentrado (1,9 ml/mmol). Después de enfriar a -20° C, se añadió lentamente una mezcla 1:3 (v/v) de ácido nítrico concentrado y ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml/mmol) durante un período de 30 minutos. Se continuó la agitación a -20° C durante 10 minutos. La mezcla se vertió sobre hielo. La suspensión resultante (después de descongelar el hielo) se extrajo con CH2Cl2 , las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y el producto bruto se purificó por CCF preparativa (eluyente 3 - 2:1) para dar 7-hidroxi-8-metil-6-nitro-4-fenil-2H-cromen-2-ona con un rendimiento del 33%. 1H r Mn (300 MHz, CDCla): 5 = 2,45 (3H, s, Me), 6,34 (1H, s, Ar-H), 7,41-7,45 (2H, m, Ar-H), 7,56-7,59 (3H, m, Ar-H), 8,18 (1H, s, Ar-H), 11,20 (1H, s, OH).
La reducción del grupo nitro se logró en un autoclave: se disolvió 7-hidroxi-8-metil-6-nitro-4-fenil-2H-cromen-2-ona (1,5 mmoles, 1,0 eq.) en MeOH (7,5 ml/mmol). Se añadió Pd/C (10% sobre carbono; 0,05 eq. de Pd) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4 bares) a temperatura ambiente durante 90 minutos. La suspensión se filtró a través de un filtro de jeringa de PTFE (tamaño de poro: 0,45 |jm), y el filtrado se concentró y se secó a alto vacío para dar 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (bruto), (y), con un rendimiento del 88%. 1H RMN (300 m Hz , CDCb): 5 = 2,29 (3H, s, Me), 4,42 (3H, br s, OH/NH2), 6,09 (1H, s, Ar-H), 6,60 (1H, s, Ar-H), 7,31 -7,36 (2H, m, Ar-H), 7,39-7,43 (3H, m, Ar-H).
Se disolvió 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (y), (1,2 mmoles, 1,0 eq.) bruto en DMF (2,5 ml/mmol) y se añadieron p-toluenosulfonato de piridinio (0,15 eq.) y 1,1,1-trimetoxietano (1,7 eq.). La mezcla se agitó a 60° C durante 90 minutos. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo se secó a alto vacío. El compuesto del título 2,4-dimetil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona, (z), se obtuvo al 15% después de purificación mediante CCF preparativa (eluyente 3 - 4:1). 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,64 (3H, s, Me), 2,66 (3H, s, Me), 6,36 (1H, s, Ar-H), 7,44-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,57 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,83.
Ejemplo 39: 4-metil-2-((metilamino)metil)-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona
Se sintetizó 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona bruto como se describe en el Ejemplo 38. La ciclación para dar 2-(bromometil)-4-metil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona se realizó de forma análoga a Tetrahedron 2010, 66, 8189: A una mezcla de 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (1,0 mmoles, 1,0 eq.) en ácido polifosfórico (40 eq.) se añadió ácido bromoacético (1,15 eq.). La mezcla se agitó a 130° C durante la noche. Tras la adición de agua (40 ml), la suspensión se agitó a 60° C durante 30 minutos y se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 , las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar 2-(bromometil)-4-metil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona bruto con un rendimiento del 50%. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,67 (3H, s, Me), 4,58 (2H, s, CH2), 6,39 (1H, s, Ar-H), 7,43-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,66 (1H, s, Ar-H).
Se suspendieron 2-(bromometil)-4-metil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona (0,3 mmoles, 1,0 eq.) y yoduro de potasio (0,1 eq.) en THF (2 ml/mmol). Tras la adición de metilamina (2 M en THF; 1,2 eq.), la mezcla se agitó a 65° C durante 90 minutos. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre EtOAc y NaOH acuoso. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante CCF preparativa repetida (primero, eluyente 2 - 95:5; segundo, eluyente 3 - 1:2) para dar el compuesto del título con un rendimiento del 4%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,65 (3H, s, NMe), 2,67 (3H, s, Me), 4,20 (2H, s, CH2), 6,38 (1H, s, Ar-H), 7,43-7,47 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,54 (3H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,17.
Ejemplo 40: 5-(2-clorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
El compuesto del título se sintetizó a partir de 3-(2-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo y 3-amino-o-cresol (8,1 mmoles) según SP-3A (cromatografía en columna, eluyente 2 - 95:5), SP-3B y SP-2C (purificación mediante CCF preparativa, 1er paso: eluyente 2 - 95:5; 2° paso: eluyente 2 - 95:5 seguido de HPLC preparativa) con un rendimiento total del 4%. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,80 (3H, s, Me), 2,01 (3H, d, Me), 2,60 (3H, s, Me), 6,70 (1H, s, Ar-H), 7,37 (1H, m, Ar-H), 7,57 (2H, m, Ar-H), 7,69-7,73 (1H, m, Ar-H), 7,74 (1H, m, Ar-H), 11,12 ( 1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 338,02.
Ejemplo 41: 3-ciclopropil-9-metil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
La síntesis del material de partida 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se describió anteriormente como un producto intermedio en la síntesis del compuesto, e1, en el Esquema 2, que se obtuvo con un rendimiento del 75% a partir de benzoilacetato de etilo y 2-metilresorcinol siguiendo SP-1A (50 mmoles).
Comenzando con 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (0,4 mmoles), el compuesto del título se sintetizó con un rendimiento del 34% siguiendo SP-1B-2 usando 2,6 eq. de 2-bromo-1-ciclopropiletanona (tiempo de reacción: 3 horas) (tras la extracción, el producto final se cristalizó en metanol). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 0,60 (2H, m, CH2), 0,87 (2H, m, CH2), 1,71 (1H, mC, CH), 2,61 (3H, s, Me), 6,31 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, s, Ar-H), 7,48-7,57 (6H, m, Ar-H);
[M+H]+ (HPLC/MS): 317,05.
Ejemplo 42: 3-ciclopropil-6,9-dimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 12% según SP-1A (4,2 mmoles; el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, CH2Cl2 al eluyente 2 - 95:5), seguido de SP-1B-2 usando 2-bromo-1-ciclopropiletanona (2,6 eq.; tiempo de reacción del paso 1 = 75 minutos; tiempo de reacción del paso 2 = 45 minutos) (CCF preparativa, eluyente1 - 7:3:0,1). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 0,54 (2H, m, CH2), 0,81 (2H, m, CH2), 1,63 (1H, mC, CH), 1,99 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 7,01 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,31 (3H, m, Ar-H), 7,48-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 331,03.
Ejemplo 43: 3,6,9-trimetil-4-fenil-2H-tien[3,2-g]cromen-2-ona
El material de partida 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se sintetizó como se describió anteriormente (producto intermedio en la síntesis del Ejemplo 9) con un rendimiento del 79% según SP-1A (4,0 a 8,0 mmoles; el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, CH2Cl2 al eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,95 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 6,67 (1H, d, Ar-H), 6,73 (1H, d, Ar-H), 7,18-7,23 (2H, m, Ar-H), 7,42­ 7,55 (3H, m, Ar-H).
Transformaciones adicionales para dar el compuesto del título análogamente al Ejemplo 37, comenzando con 4,0 mmoles de 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (c2, véase el Esquema 7):
- paso 1: CCF preparativa adicional (eluyente 2 - 95:5), O-(3,8-dimetil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato (v) con un rendimiento del 63%; 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,02 (3H, s, Me), 2,37 (3H, s, Me), 3,43 y 3,49 (cada uno 3H, s, NMea), 6,87 (1H, d, Ar-H), 6,91 (1H, d, Ar-H), 7,24-7,29 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H).
- paso 2: S-(3,8-dimetil-2-oxo-4-fenil-2H-cromen-7-il) dimetilcarbamotioato con un rendimiento del 85%; 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 2,00 (3H, s, Me), 2,59 (3H, s, Me), 3,08 (6H, br s, NMea), 6,83 (1H, d, Ar-H), 7,19-7,29 (3H, m, Ar-H), 7,47-7,55 (3H, m, Ar-H).
- paso 3: CCF preparativa adicional (eluyente 2 - 98:2), 7-mercapto-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (w), con un rendimiento del 42%.
- paso 4: Se logró la conversión de 7-mercapto-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona en el compuesto del título usando cloroacetona, (d2), (2,6 eq.) según SP-1B-1. El producto precipitó, se filtró y se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 1 - 4:6:0,1). Rendimiento: 10%.
Producto intermedio 3,8-dimetil-7-[(2-oxopropil)sulfanil]-4-fenil-2H-cromen-2-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 1,95 (3H, s, Me), 2,25 (3H, s, Me), 2,51 (3H, s, Me), 3,69 (2H, s, CH2), 6,76 (1H, d, Ar-H), 6,96 (1H, d, Ar-H), 7,16-7,20 (2H, m, Ar-H), 7,42-7,53 (3H, m, Ar-H).
Compuesto del título: 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,01 (3H, s, Me), 2,23 (3H, d, Me), 2,68 (3H, s, Me), 7,01 (1H, m, Ar-H), 7,11 (1H, s, Ar-H), 7,26-7,30 (2H, m, Ar-H), 7,49-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 321,06.
Ejemplo 44: 3,9-dimetil-5-(piridin-3-il)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de metilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 16% según SP-1A (0,64 mmoles), seguido de SP-1B-2 usando cloroacetona, (d2). (CCF preparativa, eluyente 1 -10:6:1). 1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,15 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 7,24 (1H, s, Ar-H), 7,46 (1H, m, Ar-H), 7,52 (1H, ddd, Ar-H), 7,83 (1H, dt, Ar-H), 8,76 (1H, d, Ar-H), 8,80 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,04.
Ejemplo 45: 3,9-dimetil-7-oxo-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-2-carbonitrilo
Se 2-bromó 3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (Ejemplo 9, 8,0 mmoles) según el protocolo de bromación descrito para el Esquema 2 (conversión de e2 en f2), produciendo 98% de 2-bromo-3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona después de la purificación por CCF preparativa (eluyente 2 - 99:1). Este último (0,39 mmoles) se convirtió en el compuesto del título según el procedimiento descrito para el Ejemplo 13 (purificación mediante CCF preparativas posteriores, eluyente 2 - 98:2, luego eluyente 3 - 9:1) con un rendimiento del 6%. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,99 (3H, s, Me), 2,30 (3H, s, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,98 (1H, s, Ar-H), 7,23-7,27 (2H, m, Ar-H), 7,51-7,60 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 330,05.
Ejemplo 46: 2-((dimetilamino)metil)-3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Se 2-clorometiló 3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona (Ejemplo 9, 2,3 mmoles) según el protocolo de clorometilación descrito para el Esquema 2 (conversión de e2 en h2), produciendo un 73% de 2-(clorometil)-3,6,9-trimetil-5-fenil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona después de la recristalización del precipitado en metanol. Este último (0,39 mmoles) se convirtió en el compuesto del título según el procedimiento descrito para el Ejemplo 15 (purificación mediante CCF preparativa repetida, eluyente 2 - 95:5, luego eluyente 3 - 9:1) con un rendimiento del 18%. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 1,97 (3H, s, Me), 2,07 (3H, s, Me), 2,30 (6H, s, NMea), 2,62 (3H, s, Me), 3,57 (2H, s, CH2), 6,82 (1H, s, Ar-H), 7,23 a 7,28 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 361,97.
Ejemplo 47: 4-metil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona
Se sintetizó 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona como se describe para el Ejemplo 38 (véase el Esquema 7). La ciclación para dar el compuesto del título se logró con un rendimiento del 33%: se disolvió 6-amino-7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (y), (0,58 mmoles; 1,0 eq.), se añadió DMF (1,5 ml) y p-toluensulfonato de piridinio (0,15 eq.) y ortoformiato de trimetilo (1,7 eq.). La mezcla se agitó a 60° C durante 90 minutos. Los volátiles se evaporaron a presión reducida, el residuo se secó al vacío y se purificó mediante CCF preparativas consecutivas (primero: eluyente 2 - 95:5; segundo: eluyente 1 - 10: 9:1). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,66 (3H, s, Me), 6,36 (1H, s, Ar-H), 7,42-7,48 (2H, m, Ar-H), 7,50-7,55 (3H, m, Ar-H), 7,71 (1H, s, Ar-H), 8,12 (1H, s, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 278,05.
Ejemplo 48: 2,4,7-trimetil-8-fenil-6H-cromen[6,7-d]oxazol-6-ona
La síntesis del material de partida 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se describió anteriormente como un producto intermedio en la síntesis del Ejemplo 9, que se obtuvo con un rendimiento del 79% siguiendo SP-1A (4,0 a 8,0 mmoles; el producto bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice, CH2Cl2 a eluyente 2 - 95:5). Se realizaron pasos adicionales de forma análoga al procedimiento sintético descrito para el Ejemplo 38 (véase Esquema 7):
a) Se nitrosiló 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona (c2) (4,5 mmoles) para dar 7-hidroxi-3,8-dimetil-6-nitro-4-fenil-2H-cromen-2-ona con un rendimiento del 24%;
b) El grupo 6-nitro se redujo para dar 6-amino-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-fenil-2H-cromen-2-ona, (y), usando 0,1 eq. de [Pd], tiempo de reacción 16 horas. El producto bruto se purificó mediante CCF preparativa (eluyente 2 - 95:5); rendimiento: 33%;
c) La ciclación con 1,1,1-trimetoxietano dio el compuesto del título con un rendimiento del 23%. 1H RMN (300 MHz, CDCta): 5 = 1,99 (3H, s, Me), 2,61 (3H, s, Me), 2,62 (3H, s, Me), 7,06 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,24 (2H, m, Ar-H), 7,44-7,55 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,06.
Ejemplo 49: 3,6,8-trimetil-5-fenilfuro[2,3-b][1,8]naftiridin-7(8H)-ona
A una solución de 2-metoxi-6-metilaminopiridina (20 mmoles, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (0,75 ml/mmol), se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,5 eq.) a 0° C. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de cloruro de propionilo (1,5 eq.) en tetrahidrofurano (0,75 ml/mmol) durante 20 minutos. La mezcla se agitó a ta durante 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con tetrahidrofurano. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se repartió entre CHaCl2 y solución acuosa saturada de NaHCÜ3, la fase acuosa se extrajo varias veces con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante destilación al vacío de Kugelrohr ("tubo de bola") (punto de ebullición: 180° C a 5 mbar) para dar N-(6-metoxipiridin-2-il)-N-metilpropanamida como un aceite amarillo en 88% de rendimiento; 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 0,99 (3H, t, CH3), 2,33 (2H, q, CH2), 3,24 (3H, s, NMe), 3,83 (3H, s, OMe), 6,71 (1H, d, Ar-H), 7,04 (1H, d, Ar-H), 7,77 (1H, t, Ar-H).
La solución de diisopropilamida de litio (1,2 eq., 1,6 M en THF) en THF seco (1,5 ml/mmol) se enfrió a -15° C, se disolvió N-(6-metoxipiridin-2-il)-N-metilpropanamida (15 mmoles, 1,0 eq.) en THF (tetrahidrofurano) seco (2 ml/mmol) y se añadió gota a gota durante 3 minutos con agitación vigorosa en una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 60 minutos adicionales a -15° C. Se disolvió benzoato de etilo (1,2 eq.) en THF (1,5 ml/mmol) y se añadió gota a gota en 15 minutos a -15° C. La mezcla se dejó calentar hasta ta dentro de las 3 horas y se agitó a ta durante 15 horas adicionales, luego se extrajo con una solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró al vacío. El aceite rojo anaranjado resultante se cristalizó en CH2Cl2/éter de petróleo para dar N-(6 -metoxipiridin-2-il)-N,2-dimetil-3-oxo-3-fenilpropanamida como un sólido amarillo pálido en 36% de rendimiento; 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,45 (3H, d, Me), 3,33 (3H, s, NMe), 3,88 (3H, s, OMe), 4,63 (1H, q, CH), 6,62 (1H, d, Ar-H), 6,78 (1H, d, Ar-H), 7,39 (2H, tt, Ar-H), 7,51 (1H, tt, Ar-H), 7,58 (1H, t, Ar-H), 7,86 (2H, dt, Ar-H).
Se cicló N-(6-metoxipiridin-2-il)-N,2-dimetil-3-oxo-3-fenilpropanamida (5,2 mmoles) a 7-metoxi-1,3-dimetil-4-fenil-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-2-ona (rendimiento del 8 6 %) según SP-3A, 2° paso: tiempo de reacción 7 horas; la reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de la mezcla sobre agua helada. El precipitado resultante se filtró y se lavó con una solución acuosa de NaHCO3 (5%), se recogió en CH2Cl2/MeOH 95:5 y se filtró de nuevo. El filtrado se secó sobre Na2 SO4 y se concentró al vacío; 1H Rm N (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,01 (3H, s, Me), 3,90 (3H, s, NMe), 4,04 (3H, s, OMe), 6,47 (1H, d, Ar-H), 7,20 (2H, dt, Ar-H), 7,29 (1H, d, Ar-H), 7,40-7,54 (3H, m, Ar-H).
Se suspendió 7-metoxi-1,3-dimetil-4-fenil-1,2-dihidro-1,8-naftiridin-2-ona (4,3 mmoles, 1,0 eq.) en una solución acuosa de HBr (37%; 5 ml/mmol) y se enfrió a 0° C. Se añadió gota a gota bromo (1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó 30 minutos a 0° C y 2 horas a 100° C, luego se enfrió a ta. El precipitado resultante se filtró y se lavó con pequeñas cantidades de MeOH para dar 6-bromo-7-hidroxi-1,3-dimetil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona como un sólido naranja pálido con un rendimiento del 93%; 1H RMN (300 MHz, d6 -DMSO): 5 = 1,85 (3H, s, Me), 3,70 (3H, s, NMe), 7,28 (1H, s, Ar-H), 7,29 (2H, dt, Ar-H), 7,49-7,62 (3H, m, Ar-H).
La 6-bromo-7-hidroxi-1,3-dimetil-4-fenil-1,8-naftiridin-2(1H)-ona se convirtió en el compuesto del título siguiendo SP-2C (3,5 mmoles; 2° paso: tiempo de reacción 2 horas, purificación final mediante cromatografía en columna, CH2Cl2/acetato de etilo (7:3) con un rendimiento del 51%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,04 (3H, s, Me), 2,12 (3H, m, Me), 3,97 (3H, s, NMe), 7,24 a 7,28 (2H, m, Ar- H), 7,41 (1H, m, Ar-H), 7,49 (1H, s, Ar-H), 7,48-7,59 (3H, m, Ar-H);
[M+H]+ (HPLC/MS): 305,05.
Ejemplo 50: 3,9-dimetil-5-fenil-7H-cromen[6,7-d]isoxazol-7-ona
El material de partida 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona se sintetizó como se describió anteriormente (intermedio en la síntesis del compuesto e1, esquema 2), obtenido con un rendimiento del 75% a partir del benzoilacetato de etilo y 2-metilresorcinol según SP-1A (50 mmoles).
Se logró una transformación adicional de 7-hidroxi-8-metil-4-fenil-2H-cromen-2-ona en el compuesto del título con un rendimiento del 16% según SP-5B (2,0 mmoles; CCF preparativa, eluyente 2 - 100:1) y SP-5C (CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 2,51 (3H, s, Me), 2,67 (3H, s, Me), 6,35 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,49 (2H, m, Ar-H), 7,51 (1H, s, Ar-H), 7,54-7,59 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,01.
Ejemplo 51: 3,9-dimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona
La síntesis del material de partida 7-hidroxi-8-metil-4-fenilquinolin-2 (1H)-ona se logró con un rendimiento del 57% según SP-3A (16,2 mmoles; purificación final lavando el sólido con CH2Ck) partiendo de 3-amino-o-cresol y 2-metil-3-oxo-3-fenil-propanoato de etilo.
Una transformación adicional de 7-hidroxi-8-metil-4-fenilquinolin-2(1 H)-ona en el compuesto del título se logró con un rendimiento del 14% según SP-5B (1,6 mmoles; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5) y SP-5C (CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 2,51 (3H, s, Me), 2,72 (3H, s, Me), 6,64 (1H, s, Ar-H), 7,45-7,49 (2H, m, Ar-H), 7,53-7,60 (3H, m, Ar-H), 7,64 (1H, s, Ar-H), 10,01 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 291,06.
Ejemplo 52: 3,6,8,9-tetrametil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona
El material de partida 7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-fenilquinolin-2(1H)-ona se sintetizó como se describió anteriormente (producto intermedio en el Ejemplo 34), 37% de rendimiento después de SP-3A (4,37 mmoles).
Transformación adicional de 7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-fenilquinolin-2(1H)-ona en el compuesto del título según SP-5B, rendimiento del 25% (0,9 mmoles; CCF preparativa 1er paso eluyente 2 - 95:5; 2° paso eluyente 3 - 1:1) y SP-5C (HPLC preparativa). 1H RMN (300 MHz, CDCh): 5 = 1,97 (3H, s, Me), 2,42 (3H, s, Me), 2,87 (3H, s, Me), 3,94 (3H, s, NMe), 7,10 (1H, s, Ar-H), 7,19-7,24 (2H, m, Ar-H), 7,47-7,58 (3H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 318,94.
Ejemplo 53: 3,6,9-trimetil-5-(piridin-3-il)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 43% según SP-1A (8,1 mmoles; el compuesto precipitó al concentrar las fases orgánicas de la extracción), seguido de SP-1B-2 utilizando 2,6 eq. de cloroacetona, (d2), (tiempo de reacción paso 1 = 2 horas, paso 2 = 1 hora; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5, recristalización en EtOH). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 5 = 2,00 (3H, s, Me), 2,10 (3H, d, Me), 2,63 (3H, s, Me), 6,79 (1H, s, Ar-H), 7,43 (1H, m, Ar-H), 7,54 (1H, ddd, Ar-H), 7,66 (1H, dt, Ar-H), 8,58 (1H, dd, Ar-H), 8,80 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 306,00.
Ejemplo 54: 3,6,9-trimetil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7 (8H)-ona
El bloque de construcción 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona se sintetizó a partir de 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo y 3-amino-o-cresol con un rendimiento del 95% según SP-3A (8,1 mmoles); el calentamiento en trans-decalina originó una ciclación casi completa de la unidad de lactama. Para lograr la conversión completa, se aplicó calentamiento en TFA según SP-3A, 2° paso; tras la eliminación del TFA, el residuo aceitoso se recogió en CH2Cl2 y se trituró mediante la adición de éter dietílico.
La bromación de 7-hidroxi-3,8-dimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona se logró según SP-3B con un rendimiento del 65% (2,8 mmoles): después de inactivar y diluir con agua, precipitó 6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona y se usó como tal después de lavar con pequeñas cantidades de MeOH y secar al vacío.
6-bromo-7-hidroxi-3,8-dimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona se convirtió en el compuesto del título con un rendimiento del 11% a través de SP-3C (0,72 mmoles); 2° paso: purificación por CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5).
1H RMN (300 MHz, CDCls): 5 = 2,02 (3H, s, Me), 2,09 (3H, d, Me), 2,62 (3H, s, Me), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,53 (1H, ddd, Ar-H), 7,65 (1H, dt, Ar-H), 8,57 (1H, d, Ar-H), 8,79 (1H, dd, Ar-H), 9,20 (1H, br s, NH); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,00.
Ejemplo 55: 3,6,8,9-tetrametil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Para la síntesis del componente básico 2-metil-3-(metilamino)fenol, véase el Ejemplo 34.
El bloque de construcción 7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona se sintetizó a partir de 2-metil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanoato de etilo y 2-metil-3-(metilamino)fenol con un rendimiento del 55% según SP-3A (4,0 mmoles); el calentamiento en trans-decalina ya dio como resultado la ciclación (casi) completa de la unidad de lactama. Si todavía estaban presentes pequeñas cantidades de N-(3-hidroxi-2-metilfenil)-N,2-dimetil-3-oxo-3-(piridin-3-il)propanamida, estas se convirtieron en el producto deseado calentando en TFA según SP-3A, 2° paso; tras la eliminación del TFA, el residuo aceitoso se recogió en CH2Cl2/MeOH 95:5 y se trituró mediante la adición de éter dietílico.
La bromación de 7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona se logró según SP-3B con un rendimiento del 76% (1,7 mmoles): después de inactivar y diluir con agua, se extrajo 6-bromo-7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona con acetato de etilo. Este producto se utilizó como tal sin más pasos de purificación.
6-bromo-7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1H)-ona se convirtió en el compuesto del título con un rendimiento del 6% según SP-2C (0,70 mmoles); purificación después de la etapa mediante CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5; purificación final mediante CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H r Mn (300 MHz, CDCla): 5 = 1,99 (3h , s, Me), 2,08 (3H, d, Me), 2,84 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,85 (1H, s, Ar-H), 7,40 (1H, m, Ar-H), 7,55 (1H, ddd, Ar-H), 7.66 (1H, dt, Ar-H), 8,54 (1H, dd, Ar-H), 8,78 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 319,11.
Ejemplo 56: 3,6,8,9-tetrametil-5-(piridin-3-il)isoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona
La síntesis del bloque de construcción 6-bromo-7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona se describe en el Ejemplo 55. Se convirtió 6-bromo-7-hidroxi-1,3,8-trimetil-4-(piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona en el compuesto del título con un rendimiento del 8% después de SP-5A (0,70 mmoles; purificación por CCF preparativa, eluyente 2 - 95: 5) y SP-5C (purificación por HPLC preparativa). 1H r Mn (300 MHz, CDCta): 5 = 1,99 (3H, s, Me), 2,44 (3H, s, Me), 2,88 (3H, s, Me), 3,95 (3H, s, NMe), 6,97 (1H, s, Ar-H), 7,59 (1H, dd, Ar-H), 7,68 (1H, dt, Ar-H), 8,55 (1H, s, Ar-H), 8,81 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 320,01.
Ejemplo 57: 3,9-dimetil-5-(piridin-2-il)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-oxo-3-(piridin-2-il) propanoato de metilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 41% según SP-1A (0,41 mmoles), seguido de SP-1B-1 utilizando cloroacetona, (d2). 1H RMN (300 MHz, CDCta ): 5 = 2,15 (3H, d, Me), 2,61 (3H, s, Me), 6,43 (1H, s, Ar-H), 7,44 (1H, m, Ar- H), 7,50 (1H, ddd, Ar-H), 7,53 (1H, s, Ar-H), 7,61 (1H, d, Ar-H), 7,94 (1H, td, Ar-H), 8,82 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 292,06.
Ejemplo 58: 3,9-dimetil-5-(o-tolil)-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-oxo-3-(o-tolil)propanoato de etilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 7% según SP-1A (4,0 mmoles; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5), seguido de SP-1B-2 usando 2,6 eq. de cloroacetona, (d2), (tiempo de reacción paso 1 = 1 hora, paso 2 = 1 hora; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 2,06 (3H, d, Me), 2,13 (3H, s, Me), 2,55 (3H, s, Me), 6,30 (1H, s, Ar-H), 6,93 (1H, s, Ar-H), 7,29 (1H, dd, Ar-H), 7,38 (1H, td, Ar-H), 7,42 (1H, dd, Ar-H), 7,45 (1H, td, Ar-H), 7,88 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 305,3.
Ejemplo 59: 3,6,8,9-tetrametil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Para la síntesis del bloque de construcción 2-metil-3-(metilamino)fenol, véase el Ejemplo 34.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-metil-3-(metilam¡no)fenol (0,5 mmoles) y 2-metil-3-(o-tolil)-3-oxopropanoato de metilo según SP-3 (SP-3A, 1er paso: calentamiento a 170° C durante 2,5 horas con irradiación de microondas; SP-3A, 2° paso: calentamiento a 150° C durante 1 hora con irradiación de microondas; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 1° paso: calentamiento a 100° C durante 1 hora bajo irradiación de microondas, reparto entre H2O y CH2Cl2 ; SP-3C, 2° paso: tiempo de reacción 1 hora, purificación por CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5), rendimiento total 4%. 1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 = 1,92 (3H, s, Me), 2,02 (3H, s, Me), 2,06 (3H, d, Me), 2,85 (3H, s, Me), 3,97 (3H, s, NMe), 6,87 (1H, s, Ar-H), 7,07 (1H, d, Ar-H), 7,29-7,42 (4H, m, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 332,3.
Ejemplo 60: 5-(2-clorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Para la síntesis del bloque de construcción 2-metil-3-(metilamino)fenol, véase el Ejemplo 34.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-metil-3-(metilamino)fenol (3,3 mmoles) y 3-(2-clorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo según SP-3 (SP-3A: CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 1er paso: tiempo de reacción 2 horas, reparto entre H2O y CH2Cl2 ; SP-3C, 2° paso: tiempo de reacción 1 hora, purificación por CCF preparativa consecutiva, eluyente 3 - 3:2 luego eluyente 2 - 98:2), rendimiento total 1%. 1H Rm N (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,80 (3H, s, Me), 2,01 (3H, d, Me), 2,83 (3H, s, Me), 3,87 (3H, s, NMe), 6,75 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, m, Ar-H), 7,52-7,61 (2H, m, Ar-H), 7,71 (1H, m, Ar-H), 7,79 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 352,3.
Ejemplo 61: 5-(2-fluorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Para la síntesis del bloque de construcción 2-metil-3-(metilamino)fenol, véase el Ejemplo 34.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-metil-3-(metilamino)fenol (3,3 mmoles) y 3-(2-fluorofenil)-2-metil-3-oxopropanoato de etilo según SP-3 (SP-3A: CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 1er paso: tiempo de reacción 2 horas, reparto entre H2O y CH2Cl2 ; SP-3C, 2o paso: tiempo de reacción 1 hora, purificación por CCF preparativa consecutiva, eluyente 3 - 3:2 luego eluyente 2 - 98:2), rendimiento total 1%. 1H Rm N (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,85 (3H, s, Me), 2,02 (3H, d, Me), 2,82 (3H, s, Me), 3,86 (3H, s, NMe), 6,89 (1H, s, Ar-H), 7,35 (1H, td, Ar-H), 7,40-7,48 (2H, m, Ar-H), 7,62 (1H, me, Ar-H), 7,79 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,3.
Ejemplo 62: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 5% según SP-1A (4,0 mmoles; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5), seguido de SP-1B-2 utilizando 2,6 eq. de cloroacetona (d2) (tiempo de reacción paso 1 = 1 hora, paso 2 = 1 hora; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,83 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,54 (3H, s, Me), 3,83 (3H, s, OMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,25 (1H, dd, Ar-H), 7,73 (1H, dd, Ar-H), 7,85 (1H, d, Ar-H), 8,41 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,3.
Ejemplo 63: 5-(4-metoxipiridin-3-il)-3,6,9-trimetil-7H-furo[3,2-g]cromen-7-ona
Este compuesto se sintetizó a partir de 3-(4-metoxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo y 2-metilresorcinol con un rendimiento del 2% según SP-1A (2,0 mmoles; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5), seguido de SP-1B-2 utilizando 2,6 equivalentes de cloroacetona, (d2), (tiempo de reacción paso 1 = 2 horas, CCF preparativa consecutiva, eluyente 3 - 3:2 luego eluyente 2 - 95:5; paso 2 = 1 hora; CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,84 (3H, s, Me), 2,07 (3H, d, Me), 2,54 (3H, s, Me), 3,82 (3H, s, OMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,34 (1H, d, Ar-H), 7,85 (1H, d, Ar-H), 8,31 (1H, s, Ar-H), 8,67 (1H, d, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 336,2.
Ejemplo 64: 5-(2-metoxipiridin-3-il)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona
Para la síntesis del bloque de construcción 2-metil-3-(metilamino)fenol, véase el Ejemplo 34.
El compuesto del título se sintetizó a partir de 2-metil-3-(metilamino)fenol (3,6 mmoles) y 3-(2-metoxipiridin-3-il)-2-metil-3-oxopropanoato de metilo según SP-3 (SP-3A: CCF preparativa, eluyente 2 - 95:5; SP-3C, 1er paso: tiempo de reacción 2 horas, reparto entre H2O y CH2Cl2 ; SP-3C, 2o paso: tiempo de reacción 1 hora purificación por CCF preparativa, eluyente 3 - 3:2), rendimiento total 1%. 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): 5 = 1,80 (3H, s, Me), 2,03 (3H, d, Me), 2,82 (3H, s, Me), 3,78 (3H, s, OMe), 3,85 (3H, s, NMe), 6,84 (1H, s, Ar-H), 7,21 (1H, dd, Ar-H), 7,64 (1H, dd, Ar-H), 7,78 (1H, d, Ar-H), 8,37 (1H, dd, Ar-H); [M+H]+ (HPLC/MS): 349,3.
Ensayo de pinzamiento de parche para la actividad inhibidora sobre Kv1.3
Para obtener una descripción del ensayo de pinzamiento de parche de Kv1.3, consulte Grissmeretal., Mol. Pharmacol.
1994, 45, 1227; se realizó un registro de pinzamiento de parche de células enteras con n > 2 experimentos individuales en cada concentración de compuesto usando diferentes células. Se determinaron tres o más concentraciones diferentes por curva de respuesta a la dosis. Las IC50 calculadas de los compuestos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Intervalo de actividad de compuestos específicos de la invención sobre Kv1.3
Valores de IC50 (Kv1.3) de pinzamiento de parche: = 1501-3000 nM; + = 501-1500 nM; ++ < 500 nM Nótese que los ejemplos 1-25, 35, 37-39, 41-48, 50, 53, 57, 58, 62 y 63 no forman parte de la presente invención y sirven como ejemplos ilustrativos.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Ensayo de proliferación de células T (en analogía con Pegoraro et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2299)
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de donantes humanos sanos mediante centrifugación sobre un gradiente de densidad en una solución acuosa, que comprendía un polisacárido de alto peso molecular y diatrizionato de sodio, y que tenía una densidad de 1,077 ± 0,001 (Ficoll-Hypaque de Sigma-Aldrich, Alemania; según las instrucciones del fabricante). Las PBMCs purificadas se lavaron dos veces con suero bovino fecal (PBS) y se resuspendieron en medio de cultivo RPMI1640 (Gibco-Life Technologies) suplementado con suero de ternero fetal inactivado por calor al 10%, L-glutamina 1,5 mM, 100 U de penicilina/ml y 100 mg de estreptomicina/ml (todos de PAA-GE Healthcare). Para la estimulación, las PBMCs se sembraron a 1 x 105 células/pocillo, se incubaron con TRAM-34 (5 pM) y los compuestos de ensayo durante 4 horas y se activaron con 50 ng/ml de anti-CD3 (de eBioscience). Después de 48 horas, se midió la proliferación usando un ELISA de proliferación celular basado en BrdU según el manual. La IC50 de los mismos calculada se muestra en la Tabla 2.
TABLA 2: Intervalo de actividad de los compuestos específicos de la invención en el ensayo de células T
IC50 (incorporación de BrdU): = 3,1-15,0 pM; + = 1,3-3,0 pM; ++ <1,2 pM
Nótese que los ejemplos 1,5, 7, 9-11, 16, 25, 37, 41,43 y 53 no forman parte de la presente invención y sirven como ejemplos ilustrativos.
Figure imgf000043_0001
Modelo de artritis inducida por pristano (PIA):
La artritis se indujo en ratas hembras Dark Agouti mediante inyección intradérmica de 150 pl/rata de pristano en la base de la cola en el DÍA 0, según Vingsbo et al., Am. J. Pathol. 1996, 149, 1675. El tratamiento con el compuesto se inició el DÍA 16 y continuó hasta el DÍA 30, dosificando el Ejemplo 53 a 60 mg/kg, po, sid, y el Ejemplo 34 a 45 mg/kg, po, bid, cada uno en una formulación lipófila. Como control positivo, se dosificó metotrexato (MTX) ip, sid, a 0,05 mg/kg, también comenzando en el DÍA 16. El desarrollo de la artritis se controló diariamente mediante un sistema de puntuación macroscópico para las cuatro extremidades que variaba de 0 a 4 (0 = sin efectos visibles de la artritis; 1 = edema y/o eritema de un digito; 2 = edema y/o eritema de dos articulaciones; 3 = edema y/o eritema de más de dos articulaciones; 4 = artritis severa de toda la pata y los dedos, asociada con anquilosis y deformidad de la pata), lo que da como resultado un índice artrítico (IA) que refleja la suma de las puntuaciones de todas las 4 extremidades por rata (al máximo IA = 16). Ambos regímenes de tratamiento dieron como resultado una mejora significativa de la artritis.
Figure imgf000044_0001
Solución salina vehículo Ej 53 Ej 34 MTX
La inducción de la enfermedad en animales de control tratados con solución salina y tratados con vehículo alcanzó un máximo de IA de alrededor de 14. El tratamiento con MTX dio como resultado una estabilización de la enfermedad alrededor de IA = 8,7 (p = 0,001). El tratamiento con el Ejemplo 53 redujo el IA a alrededor de 10,4 (p = 0,01) y con el Ejemplo 34 bajó a alrededor de 9,1 (p <0,001).

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula general (III) o una sal, solvato o profármaco del mismo,
Figure imgf000045_0001
en donde
A1 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R8;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R3;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-R9;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C-R1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), halógeno, alcoxi(C1-C3) y haloalquilo(C1-C3); R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y alquilo(C1-C3);
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), NR4R5, alquilo(C1-C3)-NR4R5 y ciano;
en donde R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, cicloalquilo(C3-C5), heterocicloalquilo(C3-C5), alquilo(C1-C3), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente además del átomo de nitrógeno mencionado anteriormente un grupo heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en O y NR6, en donde R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, acetilo y formilo;
Y se selecciona del grupo que consiste en O y S;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo(C1-C3);
R8 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5) y heterocicloalquilo(C3-C5);
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C3), alcoxi(C1-C3); y en donde dicho profármaco tiene cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000045_0002
en donde
P es
Figure imgf000046_0001
y en donde
Q, Q1 y Q2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilo(Ci-C3) y M+ es un contraión catiónico,
en donde alquilo incluye alquilo, alquenilo y alquinilo, y en donde cicloalquilo(C3-C5).y heterocicloalquilo(C3-C5) están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alcoxi(C1-C3) y/o alquilo(C1-C3).
2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde si Y es O, al menos uno de A1, A2 o A3 es N.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde A1 es C-R8; A2 es C-R3; A3 es C-R9; e Y es O.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor, metoxi, etoxi y trifluorometilo;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, bromo y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, morfolinilo, morfolinometilo, N-metilaminometilo, N,N-dimetilaminometilo y ciano;
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R8 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y ciclopropilo; y
R9 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y metoxi.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ;
Y es O;
A2 se selecciona del grupo que consiste en N y CH;
A3 se selecciona del grupo que consiste en N y C-CH3 ,
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C-R1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 5, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde
A1 es C-CH3 ; A2 es C-H; A3 es C-CH3 ; Y es O;
A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y C-R1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo, cloro, flúor y metoxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y bromo; y
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicación 1 a 6, o una sal, solvato o profármaco del mismo, en donde A4 y A5 y A6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en N y CH; y
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, o una sal, solvato o profármaco del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en
6-bromo-3,9-dimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6-bromo-5-(2-fluorofenil)-3,9-dimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6-bromo-3,9-dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.9- dimetil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5- (2-fluorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.9- trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.8.9- trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
6- bromo-3,8,9-trimetil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-fenilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.9- trimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-clorofenil)-3,6,9-trimetilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3,6,8-trimetil-5-fenilfuro[2,3-b][1,8]naftiridin-7(8H)-ona,
3.9- dimetil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-fenilisoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.9- trimetil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-(piridin-3-il)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-(piridin-3-il)isoxazol[4,5-g]quinolin-7(8H)-ona,
3.6.8.9- tetrametil-5-(o-tolil)furo[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-clorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
5-(2-fluorofenil)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona, y
5-(2-metoxipiridin-3-il)-3,6,8,9-tetrametilfuro[3,2-g]quinolin-7(8H)-ona,
o una sal, solvato o profármaco del mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas.
11. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de una composición farmacéutica para tratar enfermedades o afecciones médicas.
12. El compuesto para uso según la reivindicación 10, o el uso según la reivindicación 11, en donde dicha enfermedad o afección médica es una enfermedad o afección médica en donde la inhibición del canal de potasio Kv1.3 dependiente del voltaje es beneficiosa, en donde dicha enfermedad o afección médica se selecciona del grupo que consiste en la psoriasis, artritis psoriásica, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Hashimoto, enfermedad de Grave, artritis reumatoide, vitiligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad inflamatoria intestinal, espondilitis anquilosante (Morbus Bechterew), enfermedad periodontal, diabetes tipo I, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis anti-membrana basal glomerular, glomerulonefritis rápidamente progresiva, insuficiencia renal crónica avanzada, enfermedad renal crónica, fibrosis renal, uveítis, pars planitis, asma, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpos de inclusión, dermatomiositis, escleroderma, enfermedad de Behcet, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica e irritante, liquen planus,síndrome de Sjogren, reacción de injerto contra huésped, reacción de huésped contra injerto, rechazo de trasplante, enfermedad renal en etapa terminal, rechazo de alotrasplante compuesto vascularizado, alopecia areata, enfermedad inflamatoria de reabsorción ósea, vasculitis asociada a autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, osteoartritis, enfermedades asociadas con hiperplasia de la íntima, cáncer de mama, leucemia, adenocarcinoma de pulmón humano, linfoma cutáneo de células T, leucemia linfocítica crónica, osteosarcoma, neuroblastoma, cáncer de ovario y melanoma, trastornos neuroinflamatorios, neurodegeneración, trastornos neurocognitivos asociados a VIH-1 (HAND), estrés oxidativo inducido por la microglía en la enfermedad de Alzheimer, obesidad y resistencia a la insulina, reestenosis/hiperplasia de la neointima, aterosclerosis (enfermedad vascular arteriosclerótica o ASVD), síndrome coronario agudo, ictus isquémico agudo, hipertensión.
13. Un método para producir un compuesto según la fórmula III de la presente invención, en donde A1 es C-R8 y A2 se selecciona del grupo que consiste en CH y N; y en donde dicho método se caracteriza por la siguiente conversión:
Figure imgf000048_0001
W se selecciona del grupo que consiste en en donde R8 es como se definió anteriormente, W2 se selecciona del grupo que consiste en CH2 , CH-CH3 , C(CH3)2 , CH-CH2-CH3 , C(CH3)-CH2-CH3 , CH-CH(CH3)-CH3 y CH-CH2-CH2-CH3 , y dicho método comprende además la etapa de alquilación intramolecular mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula NI' anterior;
o W es hidrógeno y dicho método comprende además la acilación mediada por metales de transición en la posición marcada con un asterisco en la fórmula III' anterior usando
Figure imgf000048_0002
en donde W2 es como se definió anteriormente y Rc es alquilo(Ci-C4); seguido de ciclación con hidroxilamina.
ES16709798T 2015-03-13 2016-03-14 Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas Active ES2818102T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15159083 2015-03-13
PCT/EP2016/055441 WO2016146575A1 (en) 2015-03-13 2016-03-14 Kv1.3 inhibitors and their medical application

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2818102T3 true ES2818102T3 (es) 2021-04-09

Family

ID=52684083

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16709798T Active ES2818102T3 (es) 2015-03-13 2016-03-14 Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas

Country Status (28)

Country Link
US (2) US10399991B2 (es)
EP (1) EP3268372B9 (es)
JP (1) JP6506410B2 (es)
KR (1) KR20170137055A (es)
CN (1) CN107548396B (es)
AU (1) AU2016232330B2 (es)
BR (1) BR112017019386A2 (es)
CA (1) CA2979501A1 (es)
CY (1) CY1123797T1 (es)
DK (1) DK3268372T3 (es)
EA (1) EA036935B1 (es)
ES (1) ES2818102T3 (es)
HK (1) HK1243998A1 (es)
HR (1) HRP20201425T1 (es)
HU (1) HUE050606T2 (es)
IL (1) IL254390B (es)
LT (1) LT3268372T (es)
MX (1) MX2017011651A (es)
PH (1) PH12017501653A1 (es)
PL (1) PL3268372T3 (es)
PT (1) PT3268372T (es)
RS (1) RS60800B1 (es)
SG (1) SG11201707282RA (es)
SI (1) SI3268372T1 (es)
TW (1) TWI698438B (es)
UA (1) UA121494C2 (es)
WO (1) WO2016146575A1 (es)
ZA (1) ZA201705676B (es)

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5729765A (en) 1980-10-08 1982-02-17 Yuuichi Yanagi Melting of snow on roof
US6184231B1 (en) * 1998-12-04 2001-02-06 Bristol-Myers Squibb 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6861405B2 (en) 2001-06-12 2005-03-01 Yale University Compositions and methods relating to glucose metabolism, weight control, and food intake
AUPS127202A0 (en) 2002-03-20 2002-04-18 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Therapeutic ion channel blocking agents and methods of use thereof
US7772408B1 (en) 2002-08-29 2010-08-10 The Regents Of The University Of California Substituted 5-alkoxypsoralens as inhibitors of potassium channel activity in lymphocytes and other cells
US20040171073A1 (en) 2002-10-08 2004-09-02 Massachusetts Institute Of Technology Compounds for modulation of cholesterol transport
ITPD20020325A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Consorzio Interuniversitario Nazionale La Chimic Sintesi di aniline funzionalizzate mono-n-sostituite.
WO2005111304A1 (de) 2004-05-07 2005-11-24 Voith Patent Gmbh Saugwalze in einer maschine zur herstellung einer faserstoffbahn
US7557138B2 (en) 2004-10-04 2009-07-07 The Regents Of The University Of California 5-phenoxyalkoxypsoralens and methods for selective inhibition of the voltage gated Kv1.3 potassium channel
WO2006096911A1 (en) 2005-03-15 2006-09-21 Harvey Andrew J Novel potassium channel blockers and uses thereof
EP1928463A2 (en) 2005-08-17 2008-06-11 Solvay Pharmaceuticals GmbH Method of using potassium channel inhibiting compounds
US20100239562A1 (en) 2006-05-22 2010-09-23 The Johns Hopkins University Kv CHANNELS IN NEURODEGENERATION AND NEUROPROTECTION
NZ575686A (en) 2006-10-04 2012-02-24 Bionomics Ltd Novel chromenone potassium channel blockers and uses thereof
US8309545B2 (en) 2006-10-04 2012-11-13 Bionomics Limited Benzofuran potassium channel blockers and uses thereof
CN101307056B (zh) * 2007-05-16 2011-04-27 中国科学院上海药物研究所 线型呋喃香豆素衍生物、其制备方法和用途、以及包含该衍生物的药物组合物
KR20100087148A (ko) 2007-10-04 2010-08-03 바이오노믹스 리미티드 신규한 아릴 칼륨 채널 차단제 및 그의 용도
US9114102B2 (en) 2007-11-07 2015-08-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Method of inhibiting ABCG2 and related treatments
US8507539B2 (en) 2008-06-13 2013-08-13 Bionomics Limited Potassium channel blockers and uses thereof
GB0815782D0 (en) 2008-08-29 2008-10-08 Xention Ltd Novel potassium channel blockers
ES2345527B1 (es) 2008-10-08 2011-09-08 Hospital Clinic I Provincial De Barcelona Sustancias bloqueadoras de los canales kv 1.3 para el tratamiento de enfermedades asociadas a hiperplasia de la intima.
TW201026708A (en) 2008-12-12 2010-07-16 Solvay Pharm Bv Spiro azepane-oxazolidinones as Kv1.3 potassium channel blockers
WO2010130638A1 (en) 2009-05-14 2010-11-18 Evotec Ag Sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP2477700A2 (en) 2009-09-15 2012-07-25 The U.S.A. As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Pharmaceutical compositions which inhibit fkbp52-mediated regulation of androgen receptor function and methods of using same
CN102091067B (zh) 2009-12-09 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 呋喃香豆素类化合物在制备药物中的新用途
WO2011073273A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag Benzoxazine aryl sulfonamide derivatives as kv1.3 modulators
WO2011073277A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag PIPERIDINE ARYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS Kv1.3 MODULATORS
WO2011073269A1 (en) 2009-12-16 2011-06-23 Evotec Ag Piperidine aryl sulfonamide derivatives as kv1.3 modulators
JP6166858B2 (ja) 2011-03-02 2017-07-19 バイオインセプト、エルエルシー 細胞内損傷の治療のための組成物および方法
WO2012170917A2 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 The Regents Of The University Of California Reduction of microglia-mediated neurotoxicity by kv1.3 inhibition
WO2013052507A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 The Regents Of The University Of California TREATMENT OF OBESITY AND OBESITY-RELATED DISORDERS BY PHARMACOLOGICAL TARGETING OF Kv1.3 POTASSIUM CHANNELS

Also Published As

Publication number Publication date
SG11201707282RA (en) 2017-10-30
EA036935B1 (ru) 2021-01-18
PT3268372T (pt) 2020-09-16
RS60800B1 (sr) 2020-10-30
IL254390B (en) 2021-08-31
US10399991B2 (en) 2019-09-03
LT3268372T (lt) 2020-09-25
AU2016232330A1 (en) 2017-09-28
JP6506410B2 (ja) 2019-04-24
BR112017019386A2 (pt) 2018-04-24
HRP20201425T1 (hr) 2020-11-27
HUE050606T2 (hu) 2020-12-28
KR20170137055A (ko) 2017-12-12
CN107548396A (zh) 2018-01-05
MX2017011651A (es) 2018-02-09
US20170369501A1 (en) 2017-12-28
SI3268372T1 (sl) 2020-11-30
US20190352308A1 (en) 2019-11-21
CN107548396B (zh) 2020-04-28
EP3268372B9 (en) 2021-03-31
JP2018509425A (ja) 2018-04-05
ZA201705676B (en) 2021-03-31
PH12017501653B1 (en) 2018-03-12
CA2979501A1 (en) 2016-09-22
EA201791817A1 (ru) 2018-04-30
EP3268372A1 (en) 2018-01-17
PL3268372T3 (pl) 2020-11-30
EP3268372B1 (en) 2020-07-01
WO2016146575A1 (en) 2016-09-22
UA121494C2 (uk) 2020-06-10
DK3268372T3 (da) 2020-08-31
CY1123797T1 (el) 2022-03-24
TWI698438B (zh) 2020-07-11
HK1243998A1 (zh) 2018-07-27
IL254390A0 (en) 2017-11-30
PH12017501653A1 (en) 2018-03-12
AU2016232330B2 (en) 2020-04-30
TW201639857A (zh) 2016-11-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2762938T3 (es) Inhibidores de Kv1.3 y su aplicación médica
CN113214287B (zh) Hpk1抑制剂及其使用方法
RU2579513C2 (ru) Ингибиторы активности акт
KR20210021534A (ko) 라파마이신 유사체 및 이의 용도
AU2020332462B2 (en) Azaheteroaryl compound and application thereof
ES2818102T3 (es) Inhibidores de Kv1.3 y sus aplicaciones médicas
ES2549443T3 (es) Pirimido[1,2-b]indazoles sustituidos y su uso como moduladores de la ruta de PI3K/AKT
CN118076613A (zh) 可用于调节AhR信号传导的化合物