ES2549443T3 - Pirimido[1,2-b]indazoles sustituidos y su uso como moduladores de la ruta de PI3K/AKT - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que R1 hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6, que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-6) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o (CO)NR7R8, arilo, en el que el anillo arílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, -SO2-(alquilo de C1-6), -SO2-NR7R8, alquilo de C1-6, (alquileno de C1-6)OH, COO(alquilo de C1-6), COOH, (CO)NR7R8, heteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, OCF3, NO2, R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-7), NH(alquilo de C1-6), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano, R5 es hidrógeno, halógeno, X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-, R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6), R7, R8 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-6-amino), alcoxi de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, o, en el caso de -NR7R8, R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6, o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.

Description

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Camptotecina y Doxorrubicina. Dependiendo de los antecedentes genéticos/operaciones moleculares de los tumores, los inhibidores de Akt también pueden inducir la muerte celular apoptótica en monoterapia. Se sabe a partir de Cheng et al (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, p. 9267-9271, octubre 1992) que AKT-2 está sobreexpresada en un número de cánceres ováricos así como cánceres pancreáticos (Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 93, p. 3636-3641, 5 abril 1996). Se ha dado a conocer la sobreexpresión de AKT-3 para estirpes celulares de mama y pancreáticas (Nakatani et al., J Biol. Chem. 274:21528-21532 (1999)). Además, Waugh Kinkade et al (J. Clin. Invest. 118, 9, 3051, 2008) encontraron, cuando realizaron sus estudios preclínicos, que microconjuntos de tejidos cancerosos de próstata humanos demostraron que las rutas de señalización de AKT/mTOR y ERK MAPK están a menudo coordinadamente desreguladas durante la progresión de cáncer de próstata en seres humanos, y por lo tanto

10 proponen que la terapia de combinación dirigida a las rutas de señalización de AKT/mTOR y ERK MAPK puede ser un tratamiento eficaz para pacientes con cáncer de próstata avanzado, en particular aquellos con enfermedad refractaria a hormonas.

De este modo, recapturando los resultados anteriores, una inhibición de la actividad de AKT debería de conducir a una terapia exitosa contra el cáncer, especialmente los tipos de cáncer mencionados anteriormente.

15 En el documento WO 2010104933, Merck, Sharp and Dohme Corp y Banyu Pharmaceuticals CO describieron derivados de naftiridina condensados tricíclicos como inhibidores de la actividad de AKT cinasa.

El documento WO2010/091808 describe compuestos heterocíclicos como inhibidores de Akt.

Ademas, una reciente descripción, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2,009, 19, 834-836 y referencias citadas en la misma), detalla la dificultad para encontrar inhibidores óptimos de Akt. La potencial aplicación de inhibidores de 20 Akt en múltiples marcos de enfermedad, tales como, por ejemplo, cáncer, hace aún muy deseable la provisión de nuevos inhibidores de Akt mejorados.

Descripción de la invención

Una solución al problema anterior es la provisión de inhibidores alternativos de Akt.

Se ha encontrado que los nuevos compuestos de pirimido[1,2-b]indazol, que se describen con detalle a 25 continuación, son inhibidores de AKT.

Según un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):

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en la que R1 hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6,

30 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-6) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o (CO)NR7R8, arilo, en el que el anillo arílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo

seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, -SO2-(alquilo de C1-6), -SO2-NR7R8, alquilo de C1-6, (alquileno de C1-6)OH, COO(alquilo de C1-6), COOH, (CO)NR7R8, heteroarilo, 35 en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, OCF3, NO2, R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-7), NH(alquilo de C1-6), R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano, 40 R5 es hidrógeno, halógeno, X es -CH2-, 3

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2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-ol {2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}metanol Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrílico (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrilamida

5 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-5-il)-pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenillciclobutilamina 1-{4-[8-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina 1-{4-[3-Fenil-9-(1H-pirazol-5-il)pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina 1-{4-[9-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenillciclobutilamina Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrílico

10 (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrilamida

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero

o estereoisómero. En otro aspecto de la invención, los compuestos de fórmula (I) como se describen anteriormente se seleccionan del grupo que consiste en:

15 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-5-il)-pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina 1-{4-[8-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina 1-{4-[3-Fenil-9-(1H-pirazol-5-il)pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina 1-{4-[9-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrílico

20 (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrilamida

o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero

o estereoisómero. Un aspecto de la presente invención son los compuestos descritos en los ejemplos, así como los intermedios como

se usan para su síntesis. 25 Otro aspecto de la invención son los intermedios de fórmula (II)

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en la que R1 es bromo en la posición 7, 8 o 9 del sistema anular tricíclico, y R2 es hidrógeno y R3, R4, R5, X, Y, Rx y Ry tienen el significado como se define en la reivindicación 1. Intermedios preferidos son los compuestos 2-0, 2-1 y 2-2 descritos en la sección de ejemplos. 30 Otro aspecto de la invención son los compuestos de fórmula (I), en la que R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, COO(alquilo de C1-6), COOH, alquilo de C1-6, que está opcionalmente sustituido con hidroxi (alquenilo de C2-6) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-6) o CONR7R8, arilo, 9

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toluenosulfonatos, metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos, 3-hidroxi-2-naftoatos, bencenosulfonatos, naftalindisulfonatos y trifluoroacetatos.

Ejemplos de sales con bases incluyen, pero no se limitan a, litio, sodio, potasio, calcio, aluminio, magnesio, titanio, meglumina, amonio, sales opcionalmente procedentes de NH3 o aminas orgánicas que tienen de 1 a 16 átomos de carbono, tales como por ejemplo etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperindina y sales de guanidinio.

Las sales incluyen sales insolubles en agua y, en particular, solubles en agua.

Según el experto en la técnica, los compuestos de la fórmula (I) según esta invención así como sus sales pueden contener, por ejemplo, cuando se aíslan en forma cristalina, cantidades variables de disolventes. Se incluyen dentro del alcance de la invención por lo tanto todos los solvatos y en particular todos los hidratos de los compuestos de la fórmula (I) según esta invención, así como todos los solvatos y en particular todos los hidratos de las sales de los compuestos de la fórmula (I) según esta invención.

El término “combinación” en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica, y puede estar como una combinación fija, una combinación no fija, o kit de partes.

Una “combinación fija” en la presente invención se usa como conocen los expertos en la técnica, y se define como una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosis unitaria o en una entidad única. Un ejemplo de una “combinación fija” es una composición farmacéutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en mezcla para administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una “combinación fija” es una combinación farmacéutica en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar en mezcla.

Una combinación no fija o “kit de partes” se usa en la presente invención como conocen los expertos en la técnica, y se define como una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o kit de partes es una combinación en la que dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes por separado. Los componentes de la combinación no fija o kit de partes se pueden administrar por separado, de manera secuencial, de manera simultánea, al mismo tiempo o cronológicamente escalonados.

El término “antineoplásicos (quimioterapéuticos)” incluye, pero no se limita a, (i) agentes alquilantes/carbamilantes tales como Ciclofosfamida (Endoxan®), Ifosfamida (Holoxan®), Tiotepa (Thiotepa Lederle®), Melfalán (Alkeran®) o cloroetilnitrosourea (BCNU); (ii) derivados de platino como cis-platino (Platinex® BMS), oxaliplatino (Eloxatin®), satraplatino o carboplatino (Cabroplat® BMS); (iii) agentes antimitóticos/ inhibidores de tubulina, tales como alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vinorelbina), taxanos tales como Paclitaxel (Taxol®), Docetaxel (Taxotere®) y análogos, así como nuevas formulaciones y conjugados de los mismos (como la formulación de nanopartículas Abraxane® con paclitaxel unido a albúmina), epotilonas tales como Epotilona B (Patupilone®), Azaepotilona (Ixabepilone®) o Sagopilona; (iv) inhibidores de la topoisomerasa, tales como antraciclinas (ejemplificados por Doxorrubicina / Adriblastin®), epipodofilotoxinas (ejemplificado por Etopósido / Etopophos®) y camptotecina y análogos de camptotecina (ejemplificados por Irinotecán / Camptosar® o Topotecán / Hycamtin®);

(v) antagonistas de pirimidina, tales como 5-fluorouracilo (5-FU), Capecitabina (Xeloda®), Arabinosilcitosina / Citarabina (Alexan®) o Gemcitabina (Gemzar®); (vi) antagonistas de purina, tales como 6-mercaptopurina (Puri-Nethol®), 6-tioguanina o fludarabina (Fludara®); y (vii) antagonistas de ácido fólico, tales como metotrexato (Farmitrexat®) o premetrexed (Alimta®).

La expresión “antineoplásico específico de la diana” incluye, pero no se limita a, (i) inhibidores de cinasa, tales como por ejemplo, Imatinib (Glivec®), ZD-1839 / Gefitinib (Iressa®), Bay43-9006 (Sorafenib, Nexavar®), SU11248 / Sunitinib (Sutent®), OSI-774 / Erlotinib (Tarceva®), Dasatinib (Sprycel®), Lapatinib (Tykerb®), o, véase también a continuación, Vatalanib, Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (ii) inhibidores del proteasoma, tales como PS-341 / Bortezumib (Velcade®); (iii) inhibidores de histona deacetilasa como SAHA (Zolinza®), PXD101, MS275, MGCD0103, Depsipéptido / FK228, NVP-LBH589, ácido valproico (VPA), CRA / PCI 24781, ITF2357, SB939 y butiratos; (iv) inhibidores de la proteína 90 de choque térmico como 17-alilaminogeldanamicina (17-AAG) o 17dimetilaminogeldanamicina (17-DMAG); (v) agentes de selección de dianas vasculares (VTAs) como fosfato de combretastina A4 o AVE8062 / AC7700 y fármacos anti-angiogénicos como los anticuerpos VEGF, tales como Bevacizumab (Avastin®) o inhibidores de tirosina cinasas KDR tales como PTK787 / ZK222584 (Vatalanib®) o Vandetanib (Zactima®) o Pazopanib; (vi) anticuerpos monoclonales, tales como Trastuzumab (Herceptin®), Rituximab (MabThera / Rituxan®), Alemtuzumab (Campath®), Tositumomab (Bexxar®), C225/ Cetuximab (Erbitux®), Avastina (véase anteriormente) o Panitumumab (Vectibix®), así como mutantes y conjugados de anticuerpos monoclonales, por ejemplo Gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) o Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®), y fragmentos de anticuerpos; (vii) terapéutica a base de oligonucleótidos como G-3139 / Oblimersen (Genasense®) o el inhibidor de DNMT1 MG98; (viii) receptor de tipo Toll / agonistas de TLR 9 como Promune®, agonistas de TLR 7 como Imiquimod (Aldara®) o Isatoribina y análogos de los mismos, o agonistas de TLR 7/8 como Resiquimod, así como ARN inmunoestimulador como los agonistas de TLR 7/8; (ix) inhibidores de proteasas; (x) terapéutica hormonal tal como anti-estrógenos (por ejemplo, Tamoxifeno o Raloxifeno), anti-andrógenos (por ejemplo, Flutamida

o Casodex), análogos de LHRH (por ejemplo, Leuprolida, Goserelina o Triptorelina), e inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, Femara, Arimedex o Aromasin).

Otros “antineoplásicos específicos de la diana” incluyen bleomicina, retinoides tales como ácido todo trans retinoico (ATRA), inhibidores de ADN metiltransferasa tales como 5-Aza-2’-deoxicitidina (Decitabina, Dacogen®) y 5azacitidina (Vidaza®), alanosina, citocinas tales como interleucina-2, interferones tales como interferón 2 o interferón-, antagonistas bcl2 (por ejemplo, ABT-737 o análogos), agonistas de receptores de muerte, tales como TRAIL, anticuerpos agonistas DR4/5, agonistas de FasL y TNF-R (por ejemplo, agonistas del receptor TRAIL como mapatumumab o lexatumumab).

Ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen, pero no se limitan a, 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecán, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, cabazitaxel, folinato cálcico, levofolinato cálcico, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucin diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, ipilimumab, irinotecán, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia génica p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfimer sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirán, sobuzoxano, sodio glicididazol, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, triptorrelina, trofosfamida, triptófano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoledrónico, zorrubicina.

Los compuestos según la invención y sus sales pueden existir en forma de tautómeros que están incluidos en las realizaciones de la invención.

Los compuestos de la invención pueden existir, dependiendo de su estructura, en diferentes formas estereoisómeras. Estas formas incluyen isómeros configuracionales u opcionalmente isómeros conformacionales (enantiómeros y/o diastereoisómeros, incluyendo los de atropisómeros). La presente invención incluye por lo tanto enantiómeros, diastereoisómeros, así como mezclas de los mismos. De esas mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros se pueden aislar formas estereoisómeras puras con métodos conocidos en la técnica, preferiblemente métodos de cromatografía, especialmente cromatografía líquida de alta presión (HPLC) usando fase aquiral o quiral. La invención incluye además todas las mezclas de los estereoisómeros mencionados anteriormente independientes de la relación, incluyendo los racematos.

Algunos de los compuestos y sales según la invención pueden existir en diferentes formas cristalinas (polimorfos) que están dentro del alcance de la invención.

Los intermedios usados para la síntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 como se describe más abajo, así como su uso para la síntesis de los compuestos de las reivindicaciones 1-5, son un aspecto adicional de la presente invención. Los intermedios preferidos son los Ejemplos Intermedios como se describen más abajo.

Los compuestos según la invención se pueden preparar según lo siguiente. Los compuestos (I) según la invención se pueden preparar según los siguientes esquemas:

Esquema de reacción 1

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Los compuestos según la invención se pueden preparar según el esquema de reacción 1, en el que: X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1;

Rx tiene el significado de R6 y también puede ser un grupo protector;

Ry es H o un grupo protector, según lo cual Rx y Ry, juntos, o Y y Rx, juntos, pueden formar un grupo protector cíclico; Hal es un halógeno; Xa es un grupo saliente tal como halógeno o un éster de sulfonilo, preferiblemente CI, Br, I, tosilato, trifluorometanosulfonato, nonafluorobutanosulfonato; M es -B(OH)2, -Sn(alquilo de C1-4)3, -ZnCl, -ZnBr, -Znl o

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Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula general (Il). Rx puede ser opcionalmente R6, o un grupo protector, u otro precursor que requiera manipulación posterior. Por ejemplo, Rx en compuestos de fórmula general (II) puede ser un grupo protector tal como el grupo Boc, -CO(OtBu), o Rx y Ry, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo protector cíclico tal como una ftalimida. La preparación 15 de compuestos de fórmula general (I) se puede llevar a cabo así mediante el uso de una reacción de desprotección adecuada, tal como en el caso de un grupo Boc, condiciones ácidas de reacción, por ejemplo, con una disolución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, en un disolvente apropiado, tal como por ejemplo DCM y metanol, a temperatura ambiente. Condiciones adicionales para desproteger el grupo Boc, o grupos protectores adicionales que pueden ser adecuados para uso en el bloqueo de la funcionalidad amino en compuestos de fórmula general (II),

20 incluyendo su síntesis y desprotección, se encuentran, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ª Ed., o en P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2,000. De manera similar, cuando Ry no es H, entonces Ry es un grupo protector, tal como por ejemplo cuando Rx y Ry forman juntos un grupo protector cíclico tal como por ejemplo una ftalamida.

Los compuestos de fórmula general (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general 25 (III) con un compuesto de fórmula general (IV), por ejemplo mediante formación de enlace C-C catalizada por metal

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Esquema de reacción 2

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Los compuestos de fórmula general (III) se pueden preparar según el esquema de reacción 2, en el que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente; Xa y Xb son halógeno y R’ es alquilo de C1-4.

Los compuestos de fórmula general (III), en los que R3 es hidrógeno, se pueden obtener a partir de un compuesto de fórmula general (VII). Esta reacción se puede lograr, por ejemplo, mediante reacción con un agente reductor adecuado, tal como cinc o el par cinc/cobre, en un disolvente adecuado tal como una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua a temperatura adecuada, tal como de 0ºC a 80ºC, preferiblemente la temperatura ambiente. Como alternativa, esta reacción se puede lograr, por ejemplo, mediante reacción con cinc en una mezcla de disolución de amoníaco, diclorometano y salmuera, a temperaturas adecuadas, tales como de 0ºC a 80ºC, preferiblemente de 0ºC a temperatura ambiente.

Como alternativa, los compuestos de fórmula (III), en los que R3 es NR15R16, se pueden obtener mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula (VII) con el compuesto amínico correspondiente respectivo, HNR15R16, por ejemplo NH2CH3, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, N-metil-pirrolidona o N,Ndimetilformamida, a una temperatura adecuada, tal como 50ºC al punto de ebullición del disolvente.

Como alternativa, los compuestos de fórmula general (III), en los que R3 tiene el significado de alquilo de C1-4 o cicloalquilo de 3-7, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de compuestos correspondientes de fórmula (XI) mediante tratamiento con un reactivo de halogenación adecuado, tal como oxicloruro de fósforo en el caso de que Xa tenga el significado de Cl, o tribromuro de fósforo u oxibromuro de fósforo en el caso de que Xa tenga el significado de Br.

Los compuestos de fórmula general (VII) se pueden sintetizar a partir de compuestos correspondientes de fórmula

(VIII) con un reactivo de halogenación adecuado, por ejemplo a oxicloruro de fósforo, tribromuro de fósforo, oxibromuro de fósforo.

Los compuestos de fórmula general (VIII) se pueden preparar con una condensación del aminoheterociclo correspondiente de fórmula (X) y los ésteres de malonato de fórmula (IX). Esta reacción se puede lograr, por ejemplo, en N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas de 80 a 200ºC, y empleando una base tal como diaza(2,3)biciclo[5,4.0]undecano (DBU) o tributilamina.

Los compuestos de fórmula general (XI), en los que R3 es alquilo de C1-4 o cicloalquilo de 3-7, se pueden preparar, por ejemplo, con una condensación del aminoheterociclo correspondiente de fórmula (X) y los beta-cetoésteres de fórmula (XII). Esta reacción se puede lograr, por ejemplo, en N,N-dimetilformamida a temperaturas elevadas de 80 a 200ºC y empleando una base tal como DBU o tributilamina.

Los compuestos de fórmula (IX), (X), o (XII) están comercialmente disponibles, se pueden preparar usando los métodos descritos más abajo, se pueden preparar usando métodos conocidos, o se pueden preparar mediante métodos análogos a los conocidos por la persona experta en la técnica.

De este modo, un aspecto de la invención es el procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I), caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III)

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en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, y Xa es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (IV)

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en la que R5, X e Y tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, M es -B(OH)2, -Sn(alquilo de C1-4)3, -ZnCl, -ZnBr, -Znl, o,

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10 Rx es R6 o un grupo protector Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry forman juntos un grupo protector cíclico, formando un compuesto de fórmula general (II)

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que subsiguientemente se desprotege opcionalmente para formar un compuesto de fórmula general (I)

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Un aspecto preferido de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 según los Ejemplos, así como los Intermedios como se describe en la sección experimental, especialmente los intermedios 2-0, 2-1, 2-2.

Es conocido para el experto en la técnica que, si hay un número de centros reactivos en un compuesto de partida o intermedio, puede ser necesario bloquear uno o más centros reactivos temporalmente mediante grupos protectores para permitir que tenga lugar una reacción específicamente en el centro de reacción deseado. Una descripción detallada para el uso de un gran número de grupos protectores demostrados se encuentra, por ejemplo, en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3ª Ed., o en P. Kocienski, Groups Protecting, Thieme Medical Publishers, 2000.

Los compuestos según la invención se aíslan y se purifican de una manera conocida de por sí, por ejemplo separando por destilación el disolvente a vacío y recristalizando el residuo obtenido de un disolvente adecuado o sometiéndolo a uno de los métodos de purificación habituales, tales como cromatografía sobre un material de soporte adecuado. Además, la HPLC preparativa de fase inversa de compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida puede dar como resultado la formación de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente básico, una sal de trifluoroacetato o de formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Las sales de este tipo se pueden transformar en su forma básica libre o ácida libre, respectivamente, por diversos métodos conocidos para el experto en la técnica, o se pueden usar como sales en ensayos biológicos posteriores. Adicionalmente, el procedimiento de secado durante el aislamiento de los compuestos de la presente invención puede no eliminar completamente trazas de codisolventes, especialmente tales como ácido fórmico o ácido trifluoroacético, para proporcionar solvatos o complejos de inclusión. El experto en la técnica reconocerá que son aceptables solvatos o complejos de inclusión para uso en ensayos biológicos posteriores. Se ha de entender que la forma específica (por ejemplo, sal, base libre, solvato, complejo de inclusión) de un complejo de la presente invención según se aísla como se describe aquí no es necesariamente la única forma en la que se puede aplicar dicho compuesto a un ensayo biológico para cuantificar la actividad biológica específica.

Las sales de los compuestos de fórmula (I) según la invención se pueden obtener disolviendo el compuesto libre en un disolvente adecuado (por ejemplo, una cetona tal como acetona, metil etil cetona o metil isobutil cetona, un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo clorado tal como cloruro de metileno o cloroformo,

o un alcohol alifático de bajo peso molecular tal como metanol, etanol o isopropanol) que contenga el ácido o base deseado, o al que se añada después el ácido o base deseado. El ácido o la base se puede emplear en la preparación de la sal, dependiendo de si está implicado un ácido o una base mono- o polifásica, y dependiendo de qué sal se desee, en una relación cuantitativa equimolar o una que difiera de la misma. Las sales se obtienen por filtración, reprecipitación, precipitación con un no disolvente para la sal, o por evaporación del disolvente. Las sales obtenidas se pueden convertir en los compuestos libres que, a su vez, se pueden convertir en sales. De esta manera, las sales farmacéuticamente no aceptables, que se puedan obtener, por ejemplo, como productos del procedimiento en la fabricación a escala industrial, se pueden convertir en sales farmacéuticamente aceptables por procedimientos conocidos para el experto en la técnica.

Los diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos y las sales según la invención se pueden obtener, por ejemplo, por síntesis asimétrica, usando compuestos de partida quirales en síntesis y por separación de mezclas de enantiómeros y diastereómeros obtenidas en la síntesis.

Las mezclas de enantiómeros y diastereómeros se pueden separar en los enantiómeros puros y los diastereómeros puros por métodos conocidos para un experto en la técnica. Preferiblemente, las mezclas de diastereómeros se separan por cristalización, en particular cristalización fraccionada, o cromatografía. Las mezclas de enantiómeros se pueden separar, por ejemplo, formando diastereómeros con un agente auxiliar quiral, resolviendo los diastereómeros obtenidos y eliminado el agente auxiliar quiral. Como agentes auxiliares quirales, por ejemplo, se pueden usar ácidos quirales para separar bases enantioméricas tales como por ejemplo ácido mandélico, y se pueden usar bases quirales para separar ácidos enantioméricos vía formación de sales diastereoméricas. Además, los derivados diastereoméricos tales como ésteres diastereoméricos se pueden formar a partir de mezclas enantioméricas de alcoholes o mezclas enantioméricas de ácidos, respectivamente, usando ácidos quirales o alcoholes quirales, respectivamente, como agentes auxiliares quirales. Adicionalmente, se pueden usar complejos diastereoméricos o clatratos diastereoméricos para separar mezclas enantioméricas. Como alternativa, las mezclas enantioméricas se pueden separar usando columnas de separación quirales en cromatografía. Otro método adecuado para el aislamiento de los enantiómeros es la separación enzimática.

Un aspecto preferido de la invención es el procedimiento para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-5 de acuerdo con los ejemplos.

Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus sales, u opcionalmente las sales de los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en los compuestos libres. Los procedimientos correspondientes son habituales para el experto. Opcionalmente, los compuestos de la fórmula (I) se pueden convertir en sus Nóxidos. El N-óxido también se puede introducir mediante un intermedio. Los N-óxidos se pueden preparar tratando

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esófago, endometrio, células germinativas, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, ovario, páncreas, próstata, recto, renal, intestino delgado, tejido blando, testículo, estómago, piel, uréter, vagina y vulva. Las neoplasias malignas incluyen cánceres heredados ejemplificados por retinoblastoma y tumor de Wilms. Además, las neoplasias malignas incluyen tumores primarios en dichos órganos, y tumores secundarios correspondientes en órganos distantes (“metástasis tumoral”). Los tumores hematológicos puede ser ejemplificados por formas agresivas e indolentes de leucemia y linfoma, es decir, enfermedad no de Hodgkins, leucemia mieloide crónica y aguda (CML / AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple y linfoma de células T. También se incluyen síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, y cánceres de sitio primario desconocido, así como tumores malignos relacionados con SIDA.

Se observa que una neoplasia maligna no requiere necesariamente la formación de metástasis en órganos distantes. Algunos tumores ejercen efectos devastadores sobre el propio órgano primario por sus propiedades de crecimiento agresivas. Estas pueden conducir a la destrucción del tejido y la estructura del órgano, dando como resultado finalmente el fallo de la función del órgano asignada y la muerte.

La resistencia a los fármacos es de particular importancia para el fallo frecuente de los tratamientos del cáncer estándar. Esta resistencia a los fármacos está ocasionada por diversos mecanismos celulares y moleculares. Un aspecto de la resistencia a los fármacos está ocasionado por la activación constitutiva de señales de supervivencia anti-apoptóticas con PKB/Akt como una cinasa señalizadora clave. La inhibición de la ruta de Pi3K/Akt conduce a una resensibilización frente a sustancias quimioterapéuticas estándar o sustancias terapéuticas del cáncer específicas de la diana. Como consecuencia, la aplicabilidad comercial de los compuestos según la presente invención no está limitada a tratamiento de 1ª línea de los pacientes de cáncer. En una realización preferida, los pacientes de cáncer con resistencia a sustancias quimioterapéuticas o a sustancias terapéuticas contra el cáncer específicas de la diana también son susceptibles de tratamiento con estos compuestos para, por ejemplo, ciclos de tratamiento de 2ª o 3ª línea. En particular, los compuestos según la presente invención se pueden usar junto con fármacos quimioterapéuticos o dirigidos estándar para resensibilizar los tumores frente a estos agentes.

Los compuestos según la presente invención son adecuados para el tratamiento, prevención o alivio de las enfermedades de comportamiento benigno y maligno como se describió anteriormente, tales como, por ejemplo, neoplasia benigna o maligna, en particular cáncer, especialmente un cáncer que es sensible a la inhibición de la ruta de Pi3K/Akt.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para tratar, prevenir o aliviar a mamíferos, incluyendo seres humanos, preferiblemente tratar a mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen una de las afecciones, dolencias, trastornos o enfermedades mencionadas anteriormente. El método se caracteriza por que se administra una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención al individuo con necesidad de dicho tratamiento.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para tratar, prevenir o aliviar enfermedades sensibles a la inhibición de la ruta de Pi3K/Akt, en un mamífero, incluyendo un ser humano, preferiblemente tratando enfermedades sensibles a la inhibición de la ruta de Pi3K/Akt, en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención a dicho mamífero.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para inhibir la actividad de proteína cinasas en células, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención a un paciente con necesidad de dicha terapia.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para tratar enfermedades hiperproliferativas de comportamiento benigno o maligno y/o trastornos sensibles a la inducción de la apoptosis, tales como, por ejemplo, cáncer, en particular cualquiera de esas enfermedades cancerígenas descritas anteriormente, en un mamífero, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención a dicho mamífero.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para inhibir la hiperproliferación celular o detener el crecimiento celular aberrante en un mamífero, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención a dicho mamífero.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para inducir apoptosis en el tratamiento de neoplasia benigna o maligna, en particular cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacológicamente activa y terapéuticamente eficaz y tolerable de uno o más de los compuestos según la presente invención a un individuo con necesidad de dicha terapia.

La presente invención incluye además un compuesto de fórmula (I) para uso en un método para inhibir la actividad

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esas enfermedades mencionadas aquí, tales como, por ejemplo, neoplasia maligna o benigna, especialmente neoplasia maligna, por ejemplo cáncer, como cualquiera de las enfermedades cancerígenas y tipos de tumores mencionados aquí.

Además, se pueden usar compuestos según la presente invención en el tratamiento pre- o post-quirúrgico de cáncer.

5 Aún más, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con terapia de radiación.

Como apreciarán los expertos en la técnica, la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas aquí, sino que cubre todas las modificaciones de esas realizaciones que están dentro del alcance de la invención como se define por las reivindicaciones adjuntas.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención con más detalle, sin restringirla. Compuestos adicionales según la

10 invención, de los cuales no se describe de manera explícita la preparación, se pueden preparar de una manera análoga.

Los compuestos, que se mencionan en los ejemplos y las sales de los mismos representan realizaciones preferidas de la invención así como una reivindicación que cubre todas las subcombinaciones de los restos del compuesto de la fórmula (I) como se describe por los ejemplos específicos.

15 El término “según” dentro de la sección experimental se usa en el sentido de que el procedimiento referido se tiene que usar “de manera análoga a”.

Parte experimental

La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos de Intermedios y Ejemplos en tanto que no se explican dentro del cuerpo del texto. Se indican formas de picos de RMN como 20 aparecen en los espectros; no se han considerado posibles efectos de orden superior. Los nombres químicos se generaron usando AutoNom2000 como se implementa en ISIS Draw de MDL. En algunos casos se usaron nombres generalmente aceptados de reactivos comercialmente disponibles en vez de nombres generados por AutoNom2000.

Abreviatura

Significado

Boc

t-Butoxicarbonilo

a

ancho

CI

ionización química

d

doblete

dd

doblete de doblete

DAD

detector de haz de diodos

DBU

1,5-diazabiciclo(5,4.0)undec-5-eno

DCM

diclorometano

DIP

éter diisopropílico

DMA

N,N-dimetilacetamida

DMF

N,N-dimetilformamida

EtOAc

acetato de etilo

Eq.

equivalente

ESI

ionización por electropulverización (ES)

HPLC

cromatografía de líquidos de alta resolución

LC-MS

cromatografía de líquidos - espectrometría de masas

m

multiplete

Mesil

metanosulfonilo

Abreviatura

Significado

MS

espectrometría de masas

n-BuLi

n-Butil litio

NMP

N-metil-2-pirrolidona

RMN

espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos () se dan en ppm.

ONf

nonafluorobutanosulfonato

OTf

trifluorometanosulfonato

OTs

tosilato

Pd(dppf)CI2

1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II)

Pd(PtBu3)2

bis (tri-terc-butilfosfin)paladio(0) [Pd(PtBu3)2],

q

cuartete

r.t. o rt

temperatura ambiente

RT

tiempo de retención (según se mide con HPLC o UPLC) en minutos

s

singlete

t

triplete

THF

tetrahidrofurano

UPLC

cromatografía de líquidos de ultra resolución

Otras abreviaturas tienen los significados habituales de por sí para el experto. Los diversos aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no están destinados a limitar la invención de ningún modo.

5 Ejemplos

Procedimiento clásico de UPLC-MS

UPLC-MS analítica se llevó a cabo como se describe más abajo. Las masas (m/z) se dan a partir de la ionización de electropulverización de modo positivo a menos que se indique el modo negativo (ES-). En la mayoría de los casos se usa el método A. Si no, se indica.

10 Método A de UPLC-MS

Instrumento: UPLC-MS Waters Acquity SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; Eluyente A: agua + 0,1% de ácido fórmico, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min 99% de B; Caudal 0,8 ml/min; Temperatura : 60ºC; Inyección: 2 l; barrido DAD: 210-400 nm.

Método B de UPLC-MS

15 Instrumento: UPLC-MS Waters Acquity SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; Eluyente A: agua + 0,2% de amoníaco, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min 99% de B; Caudal 0,8 ml/min; Temperatura : 60ºC; Inyección: 2 l; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD.

Método C de UPLC-MS

Instrumento: UPLC-MS Waters Acquity ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; Eluyente A:

20 agua + 0,05% de ácido fórmico, Eluyente B: acetonitrilo + 0,05% de ácido fórmico; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min 99% de B; Caudal 0,8 ml/min; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; barrido DAD: 210-400 nm.

Método D de UPLC-MS

Instrumento: UPLC-MS Waters Acquity ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm; Eluyente A: agua + 0,2% de amoníaco, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min 99% de B; Caudal 0,8 ml/min; Temperatura: 60ºC; Inyección: 2 l; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD.

Ejemplo Intermedio Int-1-0:

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2-Cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

Etapa 1: 9-Fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2,4-diol

14,3 g (60,2 mmoles) de fenilmalonato de dietilo, 9,1 g (60,2 moles) de 5-fluoro-1H-indazol-3-ilamina y 25,3 ml de

10 tributilamina se calentaron durante 15 h a 180ºC. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio 2M y con agua, y se extrajo con terc-butil metil éter. La fase orgánica se descartó, y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico conc. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para obtener 14 g del producto deseado, que es 90% puro. MS (Cl, M+1): 296

1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ 7,69-7,79 (m, 1H), 7,50-7,68 (m, 4H), 7,26-7,39 (m, 2H), 7,13-7,22 (m, 1 H).

15 Etapa 2: 2,4-Dicloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

14 g (47,4 mmoles) de 9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2,4-diol, 26,5 ml (284 mmoles) de oxicloruro de fósforo y 8,9 ml (70,5 mmoles) de N,N-dimetilanilina se calentaron durante 6 h a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (lentamente y con cuidado: fuerte desarrollo de calor), y se agitó vigorosamente durante una hora. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 14,3 g (91 %) del compuesto del título que estaba, sin

20 embargo, contaminado.

MS (ES+, M+1): 332

1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ 7,95-8,08 (m, 2H), 7,48-7,68 (m, 6H).

Etapa 3: 2-Cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

Se suspendieron 7,2 g (21,7 mmoles) de 2,4-dicloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol en una mezcla de 551 ml

25 de etanol, 392 ml de agua y 211 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición de 5,5 g (102,7 mmoles) de cloruro de amonio y 9,1 g (138,7 mmoles) de cinc, la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró vía un filtro de fibra de vidrio, y los disolventes orgánicos se eliminaron. El producto que precipitó se separó por filtración (3,4 g = 51,9%). Se volvieron a obtener 3,4 g (42,2%) del material de partida mediante agitación de la suspensión de cinc con 1 l de acetato de etilo, filtración del cinc vía un filtro de fibra de vidrio, y evaporación del

30 disolvente orgánico. El producto estaba contaminado con 9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (25%).

UPLC-MS: RT = 1,42 min; m/z = 298 (ES+, M+1)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ 9,55 (s, 1H), 7,82-8,01 (m, 3H), 7,42-7,62 (m, 5H).

Ejemplo Intermedio Int-1-1:

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35 8-Bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

Etapa 1: 8-Bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2,4-diol

9,9 g (46,7 mmoles) de 6-bromo-1H-indazol-3-ilamina, 11 g (46,7 mmoles) de fenilmalonato de dietilo y 19,8 ml (83,1 mmoles) de tributilamina se calentaron durante 15 h a 180ºC. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio 2M y con agua, y se extrajo tres veces con terc-butil metil éter. La fase orgánica se descartó, y la fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico conc. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para obtener el producto deseado (16,2 g) que estaba, sin embargo, contaminado, y que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

MS (ES+, M+1): 356/ 358 (isótopos de Br)

5 Etapa 2: 8-Bromo-2,4-dicloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

11,2 g (31,4 mmoles) de 8-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2,4-diol, 17,6 ml (188,5 mmoles) de oxicloruro de fósforo y 5,9 ml (46,8 mmoles) de N,N-dimetilanilina se calentaron durante dos días a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (lentamente y con cuidado: fuerte desarrollo de calor), y se agitó vigorosamente durante una hora. El precipitado se separó por filtración, y se secó produciendo 12,2 g del compuesto del título que

10 estaba, sin embargo, contaminado, y que se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

MS (ES+, M+1): 392/ 394/ 396 (isótopos de Br y Cl)

Etapa 3: 8-Bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

Se suspendieron 7 g (17,8 mmoles) de 8-bromo-2,4-dicloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol en una mezcla de 453 ml de etanol, 322 ml de agua y 173 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición de 4,5 g (84,4 mmoles) de cloruro de amonio y

15 7,5 g (114 mmoles) de cinc, la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró vía un filtro de fibra de vidrio, se lavó con THF, y los disolventes orgánicos se eliminaron. El residuo se trató con una mezcla de agua y acetato de etilo, y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos combinados se evaporaron sin secado previo debido a que el producto ya había precipitado. Se aislaron 3,7 g (57,9%) del compuesto del título.

20 UPLC-MS: RT = 1,55 min; m/z = 358/ 360 (ES+, M+1)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ 9,59 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,45-7,69 (m, 5H), 7,41 (d, 1 H).

Los siguientes Ejemplos Intermedios se han preparado de manera análoga al Ejemplo Intermedio Int-1-1, haciendo reaccionar las bromo-1H-indazol-3-ilaminas correspondientes con fenilmalonato de dietilo, seguido de reacción con oxicloruro de fósforo y reducción con zinc.

Ejemplo intermedio

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

Int-1-2

9-Bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol 1H RMN (400 MHz, dDMSO): δ 9,69 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,597,68 (m, 2H), 7,48-7,59 (m, 3H). RT = 1,54 min; m/z = 358/ 360 (ES+, M+1)

Int-1-3

10-Bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol 1H RMN (300 MHz, dDMSO): δ 9,61 (s, 1H), 7,79-7,89 (m, 1H), 7,59-7,69 (m, 2H), 7,457,59 (m, 5H). RT = 1,49 min; m/z = 358/ 360 (ES+, M+1)

Int-1-4

7-Bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol 1H RMN (300 MHz, dDMSO): δ 9,71 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 3H), 7,22 (dd, 1H). RT = 1,48 min; m/z = 358/ 360 (ES+, M+1)

Ejemplo Intermedio Int-2-0

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Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico

1 g (2,9 mmoles) de 9-bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (Ejemplo Intermedio Int-1-2), 1,09 g (2,9 mmoles)

5 de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, 322 mg (0,28 mmoles) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y 886 mg (8,4 mmoles) de carbonato de sodio en 30 ml de dioxano y 4,2 ml de agua se calentaron toda la noche a 105ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua/diclorometano, y se agitó vigorosamente durante 30’. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC produciendo 346,4 mg (20,6%) del compuesto del título.

10 MS (ES+, M+1): 569/571 (isótopos de Br)

(400 MHz, dDMSO): δ□ 9,43 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,59 (a, 1 H), 7,22-7,48 (m, 9H), 2,19-2,43 (m, 4H), 1,84-2,05 (m, 1 H), 1,63-1,84 (m, 1 H), 0,95-1,48 (m, 9H).

Los siguientes ejemplos intermedios se han preparado de manera análoga al Ejemplo Intermedio Int-2-0, haciendo reaccionar los bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazoles correspondientes con éster terc-butílico del ácido {1-[4

15 (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico y purificación subsiguiente mediante HPLC.

Ejemplo intermedio

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

Int-2-1

(400 MHz, dDMSO): δ 9,59 (s, 1H), RT = 1,69

8,30 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,60 (a,

min; m/z =

1H), 7,25-7,48 (m, 9H), 7,21 (dd,

569/571

1H), 2,21-2,44 (m, 4H), 1,87-2,04

(ES+, M+1)

(m, 1H), 1,63-1,87 (m, 1H), 0,98-

Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico

1,42 (m, 9H).

Int-2-2

(300 MHz, dDMSO): δ 9,48 (s, 1H), RT = 1,73

8,21 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,60 (a,

min; m/z =

1H), 7,21-7,45 (m, 10H), 2,20-2,43

569/ 571

(m, 4H), 1,84-2,05 (m, 1H), 1,63

(ES+, M+1)

1,84 (m, 1H), 0,96-1,42 (m, 9H).

éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico

Ejemplo Intermedio Int-3-0

imagen30

Éster terc-butílico del ácido 5-[2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il]-1Hpirazol-1-carboxílico

100 mg (0,18 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, Ejemplo Intermedio Int-2-2, 74,5 mg (0,35 mmoles) de ácido [1-(terc-butoxicarbonil)-1H-pirazol5 5-il]borónico, 14,3 mg (0,02 mmoles) de 1,1 bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro-paladio(II) y 55,8 mg (0,53 mmoles) de carbonato de sodio en 1,8 ml de dioxano y 0,3 ml de agua (ambos disolventes se habían desgasificado) se calentaron en el microondas durante 30’ a 105ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua/diclorometano/cloruro de amonio saturado y se agitó vigorosamente durante 30’. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera, se secó (sulfato de sodio) y se filtró. El disolvente se evaporó, y el residuo bruto (181 mg > 100%) se usó en la etapa

10 siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,67 min; m/z = 557 (ES+, resto M+1-Boc)

Los siguientes ejemplos intermedios se habían preparado de manera análoga según el ejemplo intermedio Int-3-0 haciendo reaccionar los compuestos de bromo correspondientes con los ácidos borónicos apropiado.

Ejemplo intermedio

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS resp. MS

Int-3-1

éster terc-butílico del ácido 5-[2-(4-{1-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclobutil}-fenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol8-il]-3-metil-1H-pirazol-1-carboxílico RT = 1,77 min; m/z = 671 (ES+, M+1)

Int-3-2

éster terc-butílico del ácido 5-[2-(4-{1-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclobutil}-fenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol9-il]-1H-pirazol-1-carboxílico RT = 1,69 min; m/z = 657 (ES+, M+1)

Int-3-3

éster terc-butílico del ácido 5-[2-(4-{1-[(tercbutoxicarbonil)amino]ciclobutil}-fenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol9-il]-3-metil-1H-pirazol-1-carboxílico RT = 1,64 min; m/z = 671 (ES+, M+1)

Ejemplo Intermedio Int-4-0

imagen31

Éster metílico del ácido (E)-3-[2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9il]acrílico

5 150 mg (0,26 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, Ejemplo Intermedio Int-2-0, 43,4 mg (0,53 mmoles) de éster metílico del ácido acrílico, 13,63 mg (0,045 mmoles) de tri-2-tolilfosfano, 5,9 mg (0,026 mmoles) de acetato de paladio(II) y 0,04 ml de (0,3 mmoles) de trietilamina en 1,9 ml de acetonitrilo desgasificado se calentaron en el microondas a 110ºC durante 60’. La mezcla de reacción se vertió en agua/cloruro de amonio saturado/diclorometano y se agitó vigorosamente durante 30

10 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó. Tras eliminar el disolvente, el producto bruto (186,8 mg > 100%) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional. UPLC-MS: RT = 1,76 min; m/z = 575 (ES+, M+1)

El siguiente Ejemplo Intermedio se había preparado de manera análoga según el Ejemplo Intermedio Int-4-0, haciendo reaccionar el compuesto de bromo correspondiente con la acrilamida.

Ejemplo intermedio

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS resp. MS

Int-4-1

Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-((E)-2-carbamoilvinil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutil)-carbámico RT = 1,63 min; m/z = 560 (ES+, M+1)

Ejemplo 1:

imagen32

1-[4-(9-Fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutilamina

Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico

20 A 620 mg (2,1 mmoles) de 2-cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (Ejemplo Intermedio Int-1-0) y 1,1 g (2,9 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico en 7,2 ml de 1,2 dimetoxietano se añadieron 3,8 ml de carbonato de sodio acuoso (10%) y 170 mg (0,2 mmoles) de 1,1 bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II). La mezcla de reacción se agitó durante 30’ en el microondas a 100ºC, y se evaporó subsiguientemente hasta sequedad. El residuo (770 mg = 72,7%) se usó sin purificación adicional en la

25 etapa siguiente.

Etapa 2: 1-[4-(9-Fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]-ciclobutilamina

Se disolvieron 770 mg (1,5 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il)fenil]-ciclobutil}carbámico en 9 ml de dioxano. Tras la adición de 40 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano, la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta

5 sequedad, y el residuo se trató con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Tras extraer con acetato de etilo (tres veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó.

En un segundo experimento, se trataron 420 mg (0,83 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-fluoro-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, tras disolver en 5 ml de dioxano, con 22 ml de cloruro de

10 hidrógeno 4M en dioxano. La mezcla de reacción se trató como se describe para el primer experimento.

Los productos brutos de ambos experimentos se purificaron mediante cromatografía conjunta sobre gel de sílice amínica (eluyentes: diclorometano/metanol) produciendo 129,5 mg del producto deseado.

UPLC-MS: RT = 0,99 min; m/z = 392 (ES+, M-NH2)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ 9,40 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,20-7,48 (m, 15 9H), 2,21-2,41 (m, 2H), 1,85-2,20 (m, 3H), 1,50-1,70 (m, 1 H).

Ejemplo 2:

imagen33

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-ciclopropil-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina

Etapa 1: (2-cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-il)ciclopropilamina

20 Se disolvieron 1 g (7,5 mmoles) de 2,4-dicloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (Ejemplo Intermedio Int-1-0, etapa 2) y 430 mg (8,4 mmoles) de ciclopropilamina en 8,4 ml de DMF, y se calentaron en el microondas durante 20’ a 100ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: diclorometano/ metanol) para producir 560 mg (52,7%) del compuesto deseado. UPLC-MS: RT = 1,55 min; m/z = 353/ 355 (ES+, M+1)

25 1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ 8,28 (s, 1H), 7,72-7,89 (m, 2H), 7,35-7,58 (m, 6H), 1,90-2,02 (m, 1H), 0,52-0,63 (m, 2H), 0,05-0,19 (m, 2H).

Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[4-(Ciclopropilamino)-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico

Se proporcionaron 300 mg (0,9 mmoles) de (2-cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-il)-ciclopropilamina, 444,4

30 mg (1,2 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]ciclobutil}carbámico, 1,6 ml de carbonato de sodio acuoso (10%) y 31,2 mg (0,04 mmoles) de 1,1 bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) en 2,9 ml de dimetoxietano, y se calentaron durante 40’ en el microondas a 120ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua y acetato de etilo, y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La fase orgánica se separó, y se lavó dos veces con salmuera. Tras secar con sulfato de sodio, el disolvente se

35 eliminó, y el residuo bruto (720 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,73 min; m/z = 564 (ES+, M+1)

Etapa 3: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-N-ciclopropil-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina

Se disolvieron 720 mg (1,3 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-fluoro-4-ciclopropilamino-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico bruto, descrito en etapa 2, en 36 ml de dioxano. Tras la adición

40 gota a gota de 36 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano, la mezcla de reacción se agitó durante cinco horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. Se añadió una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla de reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, y se secaron. Tras la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante HPLC para producir 44,3 mg del compuesto deseado, que era 90% puro.

UPLC-MS: RT = 1,15 min; m/z = 447 (ES+, M-NH2)

1H RMN (300 MHz, dDMSO):  7,69-7,90 (m, 3H), 7,09-7,57 (m, 10H), 2,17-2,38 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 1,82-2,13 (m, 4H), 1,49-1,68 (m, 1H), 0,43-0,60 (m, 2H), 0,01-0,19 (m, 2H).

Ejemplo 3:

imagen34

5 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-9-fluoro-N-metil-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina Etapa 1: (2-Cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-il)metilamina 2 g (7,5 mmoles) de 2,4-dicloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (Ejemplo Intermedio Int-1-0, etapa 2) y 7,5 ml de (15 mmoles) de una disolución 2M de metilamina en tetrahidrofurano se disolvieron en 16,8 ml de N,N10 dimetilformamida, y se calentaron en el microondas durante 20’ a 100ºC. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyentes: diclorometano/metanol) produciendo 960 mg (46,4%) del compuesto deseado. MS (ES+, M+1): 327 1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ 8,35 (s, 1 H), 7,31-7,38 (m, 1 H), 7,25-7,31 (m, 1 H), 7,42-7,53 (m, 6H), 2,41 (s, 3H). 15 Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-fluoro-4-(metilamino)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico El compuesto se preparó haciendo reaccionar 300 mg (0,92 mmoles) de (2-cloro-9-fluoro-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-4-il)metilamina en las condiciones descritas en el ejemplo mencionado arriba. El producto bruto (608 mg) se usó sin purificación adicional en la etapa siguiente. 20 UPLC-MS: RT = 1,63 min; m/z = 538 (ES+, M+1) Etapa 3: 2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-9-fluoro-N-metil-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-4-amina 608 mg (1,13 mmoles) de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-fluoro-4-(metilamino)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico se trataron con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano como se describe en el ejemplo anterior. La purificación mediante HPLC dio 54,3 mg (10,4%) del compuesto del título. 25 UPLC-MS: RT = 1,05 min; m/z = 421 (ES+, M-NH2) 1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ 7,95-8,08 (m, 1H), 7,71-7,85 (m, 2H), 7,40-7,52 (m, 1H), 7,13-7,40 (m, 9H), 2,41 (d, 3H), 2,22-2,36 (m, 2H), 1,99-2,11 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H), 1,50-1,65 (m, 1 H).

Ejemplo 4:

imagen35

30 3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}-benzonitrilo

Etapa 1: 3-(2-Cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il)benzonitrilo

300 mg (0,84 mmoles) de 8-bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol (Ejemplo Intermedio Int-1-1), 122,9 mg (0,84 mmoles) de ácido (3-cianofenil)borónico, 68,3 mg (0,084 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 1,5 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (10%) en 3 ml de dimetoxietano se calentaron en el horno de 35 microondas durante 45’ a 100ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua/diclorometano y se agitó vigorosamente

imagen36

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

4-.2

(300 MHz, dDMSO): δ 9,42 (s, 1H), 8,32 RT = 1,12

(d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80-7,92 (m, 2H),

min; m/z =

7,59 (d, 1H), 7,23-7,48 (m, 11H), 2,25

468 (ES+,

2,40 (m, 2H), 1,89-2,19 (m, 5H), 1,52

M-NH2)

1-{4-[8-(4-Fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina

1,69 (m, 1H). Método B

4-3

(300 MHz, dDMSO): δ 9,50 (s, 1H), 8,72 RT = 1,11

(a, 3H), 8,23 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,45

min; m/z =

7,58 (m, 4H), 7,30-7,45 (m, 6H), 2,40

452 (ES+,

2,61 (m, parcialmente oscurecido por la

M-NH2)

señal del disolvente, 4H), 2,05-2,22 (m,

Hidrocloruro de 1-[4-(8-bromo-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il)fenil]ciclobutilamina

1H), 1,68-1,86 (m, 1H).

4-4

(400 MHz, dDMSO): δ 9,47 (s, 1H), 8,35 RT = 1,04

(d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88-7,95 (m, 1H),

min; m/z =

7,71-7,80 (m, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,20-7,49

498 (ES+,

(m, 10H), 4,65 (s, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H),

M-NH2)

2,11-2,25 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 1H),

Alcohol 5-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}-2-fluorobencílico

1,58-1,73 (m, 1H).

4-5

imagen37 (400 MHz, dDMSO): δ 9,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,31 (s, 0,5H), 7,95 (s, 1H), 7,057,63 (m, 13H), 2,30-2,49 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,10-2,28 (m, 2H), 1,912,10 (m, 1H), 1,58-1,76 (m, 1H). RT = 1,05 min; m/z = 484 (ES+, M-NH2)

Formiato de 5-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3

fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}-2-fluorofenol

4-6

1-{4-[8-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina (400 MHz, dDMSO): δ 9,45 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,22-7,50 (m, 11H), 2,31-2,48 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,10-2,28 (m, 2H), 1,91-2,09 (m, 1H), 1,59-1,73 (m, 1H). RT = 1,18 min; m/z = 498 (ES+, M-NH2)

4-7

Formiato de 1-{4-[8-(3-mesilfenil)-3fenilpirimido-[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutilamina (400 MHz, dDMSO): δ 9,48 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18-8,30 (m, 2H and 0,6H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,30-7,50 (m, 9H), 3,33 (s, 3H), 2,33-2,47 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,12-2,28 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 1H), 1,61-1,73 (m, 1H). RT = 1,01 min; m/z = 528 (ES+, M-NH2)

4-8

éster metílico del ácido 2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol-8-carboxílico (400 MHz, dDMSO): δ 9,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,297,50 (m, 9H), 3,95 (s, 3H), 2,32-2,47 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,12-2,28 (m, 2H), 1,922,09 (m, 1H), 1,61-1,75 (m, 1H). RT = 1,02 min; m/z = 432 (ES+, M-NH2)

4-9

(400 MHz, dDMSO): δ 9,43 (s, 1H), 8,28- RT = 0,92

8,41 (m, 2H), 8,18 (s, 2H), 8,01 (d, 1H),

min; m/z =

7,92 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H),

510 (ES+,

7,28-7,50 (m, 10H), 2,25-2,40 (m, 2H),

M+1)

1,90-2,20 (m, 5H), 1,52-1,70 (m, 1H).

3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3

fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}-benzamida

4-10

(400 MHz, dDMSO): δ 9,43 (s, 1H), 8,33 RT = 0,89

(d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98-8,10 (m, 3H),

min; m/z =

7,92 (d, 2H), 7,67 (d, 1H), 7,25-7,50 (m,

510 (ES+,

10H), 2,25-2,40 (m, 2H), 1,90-2,25 (m,

M+1)

5H), 1,57-1,69 (m, 1H).

4-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3

fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}-benzamida

4-11

1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-4-il)-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ 9,38 (s, 1H), 8,158,35 (m, 4H), 8,02 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,25-7,50 (m, 9H), 2,30-2,48 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,12-2,30 (m, 2H), 1,902,10 (m, 1H), 1,58-1,76 (m, 1H). RT = 0,89 min; m/z = 440 (ES+, M-NH2)

4-12

imagen38 (300 MHz, dDMSO): δ 9,40 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,81-8,10 (m, 3H), 7,52 (d, 1H), 7,20-7,48 (m, 9H), 6,49 (d, 1H), 2,25-2,43 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 1,87-2,15 (m, 3H), 1,51-1,70 (m, 1H). RT = 0,85 min; m/z = 484 (ES+, M+1)

5-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3

fenilpirimido[1,2-b]indazol-8-il}piridin-2-ol

4-13

éster metílico del ácido 5-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-8-il}-piridin-2-carboxílico (400 MHz, dDMSO): δ 9,49 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,38-8,51 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,32-7,54 (m, 9H), 3,92 (s, 3H), 2,34-2,58 (m, completamente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,13-2,32 (m, 2H), 1,91-2,11 (m, 1H), 1,60-1,78 (m, 1H). RT = 1,01 min; m/z = 526 (ES+, M+1)

Ejemplo 5:

imagen39

1-{4-[9-(4-Fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina

5 Etapa 1: 2-Cloro-9-(4-fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol

300 mg (0,84 mmoles) de 9-bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol, (Ejemplo Intermedio Int-1-2), 128,7 mg (0,92 mmoles) de ácido (4-fluorofenil)borónico, 68,3 mg (0,084 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 1,5 ml de disolución acuosa de carbonato de sodio (10%) en 10 ml de dimetoxietano se calentaron en el horno de microondas durante 45’ a 110ºC. La mezcla de reacción se vertió en agua/diclorometano y se agitó vigorosamente

10 durante 30’. La fase orgánica se separó, y se lavó dos veces con salmuera. Tras secar y filtrar, el disolvente se evaporó, y el residuo (194 mg), una mezcla (según UPLC/MS) del compuesto del título, del regioisómero 9-bromo-2(4-fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol y del subproducto 2,9-bis-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol, se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,61 min; m/z = 374 (ES+, M+1)

15 Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutil)carbámico

194 mg de la mezcla descrita en la etapa 1, 2-cloro-9-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol, el regioisómero 9bromo-2-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol y el subproducto 2,9-bis-(4-fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol, 213,2 mg (0,57 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]ciclobutil}carbámico, 42 mg (0,052 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 0,96 ml de

20 disolución acuosa de carbonato de sodio (10%) en 1,8 ml de dimetoxietano se calentaron en el horno de microondas durante 60’ a 120ºC. Tras el tratamiento habitual como se describe en la etapa 1, la mezcla (260,3 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 3: 1-{4-[9-(4-Fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il}fenil}-ciclobutilamina

260 mg de la mezcla descrita en la etapa 2 en 15 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, el residuo se trató con disolución saturada de bicarbonato de sodio. Esta disolución acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. Los extractos orgánicos

5 combinados se trataron como ya se describió. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentes: diclorometano/metanol) y HPLC adicional produciendo 24,1 mg del compuesto del título 1-{4-[9(4-fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il}fenil}ciclobutilamina y 12,1 mg del regioisómero 1-{4-[2-(4-fluorofenil)3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}fenil}-ciclobutilamina.

UPLC-MS: RT = 1,09 min.; m/z = 468 (ES+, M-NH2); Método C 1H RMN (300 MHz, CDCl3):  8,95 (s, 1H), 8,54 (s,

10 1H), 7,82-8,00 (m, 2H), 7,62-7,80 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,08-7,45 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 9H), 2,43-2,60 (m, 2H), 1,99-2,29 (m, 3H), 1,69-2,00 (m, totalmente oscurecido por la señal de agua del disolvente, 1 H).

Los siguientes ejemplos se han preparado de manera análoga según el ejemplo 5, haciendo reaccionar 9-bromo-2cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol, Ejemplo Intermedio Int-1-2, con los ácidos borónicos apropiados, seguido de

15 reacción con éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, escisión del grupo protector y separación subsiguiente de los regioisómeros mediante HPLC.

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

5-1

(400 MHz, CDCl3): δ└ 8,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), RT = 1,21

7,87-7,99 (m, 2H), 7,69 (d, 2H), 7,52 (d, 2H),

min; m/z =

7,28-7,48 (m, 9H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,43 (s,

464 (ES+,

3H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,02-2,15 (m,1H), 1,62

M-NH2)

1,95 (m, oscurecido por la señal de agua del

disolvente, 1H).

1-[4-(3-Fenil-9-p-tolilpirimido[1,2b]indazol-2-il)fenil]ciclobutilamina

5-2

(400 MHz, CDCl3): δ└ 8,98 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), RT = 1,15

8,49 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,89-8,01 (m, 3H),

min; m/z =

7,48-7,62 (m, 3H), 7,29-7,48 (m, 7H), 3,99 (s,

508 (ES+,

3H), 2,49-2,60 (m, 2H), 2,13-2,26 (m, 2H), 1,99

M-NH2)

2,13 (m, parcialmente oscurecido por la señal de

agua, 1H), 1,70-1,85 (m, 1H).

éster metílico del ácido 3-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}benzoico

Ejemplo 6:

imagen40

20 3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}-benzonitrilo

Etapa 1: éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-(3-cianofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutil)carbámico

100 mg (0,18 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-0), 51,6 mg (0,35 mmoles) de ácido (3-cianofenil)borónico, 14,3 mg (0,02 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 55 mg (0,53 mmoles) de carbonato de sodio en 1,8

5 ml de dioxano y 0,3 ml de agua se calentaron en un vial de microondas que se había cerrado herméticamente con una tapa para microondas durante 18 horas a 105ºC (bloque de calentamiento). Tras el tratamiento habitual, la mezcla bruta (131,2 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,65 min; m/z = 592 (ES+, M+1)

Etapa 2: 3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}-benzonitrilo

10 126,9 mg (0,21 mmoles) de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-(3-cianofenil)3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico en 7 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con una disolución saturada de bicarbonato de sodio. Tras extraer con diclorometano (tres veces), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron. El disolvente se eliminó, y el residuo (102 mg) se purificó mediante HPLC,

15 produciendo 42 mg (37,9%) del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 1,11 min; m/z = 475 (ES+, M-NH2)

1H-RMN (300 MHz, CD3OD): δ□ 9,19 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,00-8,11 (m, 2H), 7,96 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,59-7,72 (m, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,30-7,42 (m, 5H), 2,68-2,80 (m, 2H), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,14-2,30 (m, 1H), 1,85-2,02 (m, 1 H).

Los siguientes ejemplos se han preparado de manera análoga según el ejemplo 6, haciendo reaccionar éster terc

20 butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico, Ejemplo Intermedio Int-20, con los ácidos borónicos apropiados, seguido de escisión del grupo protector y purificación resp. En el caso del ejemplo 6,1, mediante escisión del grupo protector y purificación directas.

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS resp. MS

6-1

(400 MHz, CDCl3): δ└ 8,93 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), MS (ES+,

7,66-7,79 (m, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,29-7,47 (m,

M-NH2):

7H), 2,49-2,62 (m, 2H), 2,00-2,23 (m, 3H), 1,69

452/454

1,82 (m, oscurecido por la señal de agua del

1-[4-(9-Bromo-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-2-il)fenil]ciclobutilamina

disolvente, 1H).

6-2

imagen41 (300 MHz, dDMSO): δ└ 9,46 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,99-8,10 (m, 3H), 7,88-7,98 (m, 3H), 7,32-7,52 (m, 9H), 2,32-2,55 (m, oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,182,32 (m, 2H), 1,93-2,13 (m, 1 H), 1,58-1,79 (m, 1H). RT = 1,11 min; m/z = 475 (ES+, M-NH2)

Formiato de 4-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-9-il}-benzonitrilo

6-3

(400MHz,dDMSO):δ└9,45(s, 1H), 8,49 (s, 1H), RT = 1,02

8,22 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,78 (s,

min; m/z =

1H), 7,69 (d, 1H), 7,32-7,52 (m, 10H), 7,30 (d,

480 (ES+,

1H), 4,59 (s, 2H), 2,35-2,45 (m, ligeramente

M-NH2)

oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,12

2,29 (m, 2H), 1,90-2,09 (m, 1H), 1,59-1,74 (m,

1H).

Formiato de alcohol 3-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-9-il}-bencílico

6-.4

imagen42 (300 MHz, dDMSO): δ└ 9,49 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,20 (s, 1 H), 8,00 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,79 (d, 2H), 7,18-7,60 (m, 11H), 4,56 (s, 2H), 2,38-2,62 (m, oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,18-2,38 (m, 2H), 1,90-2,16 (m, 1H), 1,58-1,79 (m, 1H). RT = 1,01 min; m/z = 480 (ES+, M-NH2)

Formiato de alcohol 4-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-9-il}-bencílico

6-5

imagen43 (400 MHz, dDMSO): δ└ 9,49 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99-8,10 (m, 3H), 7,85-7,99 (m, 3H), 7,29-7,52 (m, 11H), 2,34-2,45 (m, ligeramente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,14-2,29 (m, 2H), 1,92-2,10 (m, 1H), 1,60-1,73 (m, 1H). RT = 0,96 min; m/z = 529 (ES+, M-NH2)

Formiato de 4-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-9-il}-bencenosulfonamida

6-.6

(400 MHz, dDMSO): δ 9,41 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), RT = 1,04

7,85-8,00 (m, 3H), 7,68-7,78 (m, 1H), 7,32-7,48

min; m/z =

(m, 9H), 7,23 (dd, 1H), 5,32 (a, 1H), 4,62 (d, 2H),

498 (ES+,

2,25-2,40 (m, 2H), 1,89-2,23 (m, 5H), 1,55-1,69

M-NH2)

(m, 1H).

Alcohol 5-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}-2fluorobencílico

6-7

(400 MHz, dDMSO): δ 9,38 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), RT = 0,92

8,19 (a, 2H), 7,97 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,32-7,48

min; m/z =

(m, 9H), 2,28-2,41 (m, 2H), 2,03-2,12 (m, 2H),

440 (ES+,

1-{4-[3-Fenil-9-(1H-pirazol-4-il)pirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

1,89-2,03 (m, 1H), 1,58-1,70 (m, 1H). M-NH2)

Ejemplo 7:

imagen44

Formiato de 4-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-10-il}-benzonitrilo

Etapa 1: 4-(2-Cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-10-il)benzonitrilo

400 mg (1,12 mmoles) de 10-bromo-2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol, Ejemplo Intermedio Int-1-3, 172,1 mg (1,17 mmoles) de ácido 4-cianofenilborónico, 91 mg (0,112 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 354,6 mg (3,35 mmoles) de carbonato de sodio en 12 ml de dioxano desgasificado y 1,68 ml de agua se calentaron en el microondas durante 45 min. a 105ºC. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua/cloruro de amonio saturado/diclorometano, y se agitó vigorosamente durante 30’. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera y se secó (sulfato de sodio). Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante HPLC produciendo 114 mg del compuesto del título. UPLC-MS: RT = 1,51 min; m/z = 381 (ES+, M+1)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δδ□ 9,59 (s, 1H), 7,80-8,05 (m, 4H), 7,73 (dd, 1H), 7,42-7,67 (m, 6H), 7,38 (d, 1 H).

Etapa 2: Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[10-(4-cianofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutil)carbámico

114 mg (0,3 mmoles) de 4-(2-cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-10-il)benzonitrilo, 122,9 g (0,3 mmoles) de éster tercbutílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-ciclobutil}carbámico, 34,6 mg (0,03 mmoles) de tetraquistrifenilfosfinapaladio(0) y 95 mg (0,90 mmoles) de carbonato de sodio en 3,2 ml de dioxano y 0,45 ml de agua se calentaron en un vial de microondas que se había cerrado herméticamente con una tapa para microondas toda la noche a 105ºC (bloque de calentamiento). Tras el tratamiento habitual, la mezcla bruta (235 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 3: Formiato de 4-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-10-il}-benzonitrilo

235 mg de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[10-(4-cianofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutil)carbámico en 15 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado. Tras extraer con diclorometano (tres veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de sodio). El disolvente se evaporó, y el residuo (189 mg) se purificó mediante HPLC produciendo 50 mg del compuesto del título.

1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ□ 9,48 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,15 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,90 (d, 1 H), 7,73 (dd, 1 H), 7,28-7,45 (m, 10H), 2,25-2,42 (m, 2H), 2,09-2,22 (m, 2H), 1,91-2,07 (m, 1 H), 1,58-1,70 (m, 1 H).

Los siguientes ejemplos se han preparado de manera análoga según el ejemplo 7, haciendo reaccionar 10-bromo-2cloro-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol, Ejemplo Intermedio Int-1-3, con los ácidos borónicos apropiados, seguido de reacción del intermedio resultante con éster terc-butílico del ácido {1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico, escisión del grupo protector y purificación subsiguiente.

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

7-1

(400 MHz, dDMSO): δ└ 9,40 (s, 1H), 8,23 (s, RT = 1,25

0,5H), 7,74-7,88 (m, 3H), 7,67 (dd, 1H), 7,29

min; m/z =

7,48 (m, 11H), 7,28 (d, 1H), 2,40 (s, 3H),

464 (ES+,

2,28-2,38 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 2H), 1,89

M-NH2)

2,02 (m, 1H), 1,53-1,79 (m, 1H).

Hemiformiato de 1-[4-(3-fenil-10-ptolilpirimido[1,2-b]indazol-2il)fenil]ciclobutilamina

7-2

(300 MHz, dDMSO): δ 9,44 (s, 1H), 8,22 (s, RT = 1,19

1H), 7,91-8,01 (m, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,69

min; m/z =

(dd, 1H), 7,29-7,45 (m, 11H), 7,28 (d, 1H),

468 (ES+,

2,26-2,41 (m, 2H), 2,08-2,19 (m, 2H), 1,90

M-NH2)

2,08 (m, 1H), 1,57-1,70 (m, 1H).

Formiato de 1-{4-[10-(4-fluorofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

7-3

(400 MHz, dDMSO): δ└ 9,40 (s, 1H), 8,21 (s, RT = 1,11

1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H),

min; m/z =

7,50 (d, 2H), 7,21-7,45 (m, 10H), 4,59 (s,

480 (ES+,

2H), 2,28-2,42 (m, 2H), 2,07-2,22 (m, 2H),

M-NH2)

1,90-2,07 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H).

Formiato de alcohol 4-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol-10-il}-bencílico

Ejemplo 8:

imagen45

3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}-benzonitrilo

5 Etapa 1: Éster terc-butílico del ácido (1-{4-[7-(3-cianofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutil)carbámico

80 mg (0,14 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 41,3 mg (0,28 mmoles) de ácido (3-cianofenil)borónico, 11,5 mg (0,014 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 44,6 mg (0,42 mmoles) de carbonato de sodio en 1,5 ml de dioxano y 0,2 ml de agua se calentaron en un microondas durante 30’ a 105ºC. La mezcla de reacción se

10 vertió en una mezcla de agua/cloruro de amonio saturado/diclorometano y se agitó vigorosamente durante 30’. La fase orgánica se separó, se lavó dos veces con salmuera y se secó (sulfato de sodio). Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo bruto (172 mg) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2: 3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}-benzonitrilo

172 mg (0,21 mmoles) de éster terc-butílico del ácido (1-{4-[9-(3-cianofenil)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico en 12 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano se agitaron toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con disolución saturada de bicarbonato de sodio. Tras extraer con diclorometano (tres veces), los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (sulfato de sodio) y se filtraron. El disolvente se eliminó, y el residuo bruto (117 mg) se purificó mediante HPLC,

5 produciendo 23 mg del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 1,28 min; m/z = 475 (ES+, M-NH2)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ□ 9,58 (s, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 7,30-7,48 (m, 10H), 2,28-2,43 (m, 2H), 1,89-2,18 (m, 3H), 1,54-1,70 (m, 1H).

Los siguientes ejemplos se han preparado de manera análoga según el ejemplo 8, haciendo reaccionar éster terc

10 butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico (Ejemplo Intermedio Int-21) con los ácidos borónicos apropiados, seguido de escisión del grupo protector y purificación resp. En el caso del ejemplo 8,1, mediante escisión del grupo protector y purificación directas.

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

8-1

Hidrocloruro de 1-[4-(7-bromo-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2il)fenil]ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ 9,62 (s, 1H), 8,658,92 (m, a, 3H), 8,31 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,45-7,59 (m, 4H), 7,33-7,45 (m, 5H), 7,22 (dd, 1H), 2,48-2,65 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 4H), 2,05-2,29 (m, 1H), 1,65-1,88 (m, 1H). RT = 1,12 min; m/z = 469/ 471 (ES+, M+1)

8-2

(400 MHz, dDMSO): δ└ 9,52 (s, 1H), 8,29 RT = 1,30

(d, 1H), 8,14-8,23 (m, 2H), 7,83 (d, 1H),

min; m/z =

7,30-7,48 (m, 12H), 2,31-2,43 (m, 2H),

468 (ES+,

2,08-2,20 (m, 2H), 1,92-2,08 (m, 1H), 1,58

M-NH2)

1-{4-[7-(4-Fluorofenil)-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina

1,72 (m, 1H).

8-3

(300 MHz, dDMSO): δ└ 9,50 (s, 1H), 8,25 RT = 1,07

(d, 1H), 8,22 (s, 0,5H), 8,11 (d, 2H), 7,82

min; m/z =

(d, 1H), 7,28-7,51 (m, 12H), 4,58 (s, 2H),

480 (ES+,

2,30-2,46 (m, 2H), 2,06-2,20 (m, 2H), 1,92

M-NH2)

2,06 (m, 1H), 1,58-1,72 (m, 1H).

Formiato de alcohol 4-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-7-il}bencílico

8-4

(300 MHz, dDMSO): δ└ 9,50 (s, 1H), 8,68 RT = 1,08

(d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,95 (dd,

min; m/z =

2H), 7,81 (dd, 1H), 7,28-7,50 (m, 10H),

528 (ES+,

2,45 (s, 3H, completamente oscurecido por

M-NH2)

la señal del disolvente), 2,23-2,42 (m, 2H),

1,89-2,12 (m, 3H), 1,52-1,70 (m, 1H).

1-{4-[7-(3-Mesilfenil)-3-fenil-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS

8-5

1-{4-[3-Fenil-7-(1H-pirazol-4-il)-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina (300 MHz, dDMSO): δ└ 9,49 (s, 1H), 8,458,68 (muy a, 2H), 8,28 (s, 0,5 eq. HCOOH), 8,12 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,307,50 (m, 9H), 7,33 (dd, 1H), 2,28-2,45 (m, 2H), 2,04-2,20 (m, 2H), 1,89-2,04 (m, 1H), 1,55-1,73 (m, 1H). RT = 0,90 min; m/z = 440 (ES+, M-NH2)

Ejemplo 9:

imagen46

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-carbonitrilo

5 150 mg (0,26 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 1,7 mg (0,026 mmoles) de cinc, 21,6 mg (0,026 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) y 61,8 mg (0,53 mmoles) de cianuro de cinc en 2,2 ml de N,Ndimetilacetamida (desgasificada) se agitaron en el microondas durante cuatro horas a 110ºC. Tras la adición de otro equivalente de cianuro de cinc y una punta de espátula de cinc y bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II), la

10 agitación se continuó durante tres horas a 110ºC. A pesar de una reacción sin terminar, la mezcla se trató. Tras la adición de acetato de etilo, la fase orgánica se lavó dos veces con agua y con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó. Se obtuvieron 274 mg de éster terc-butílico del ácido {1-[4(7-ciano-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)-fenil]ciclobutil}carbámico, que se usaron sin purificación en la etapa siguiente (escisión del grupo protector).

15 Para ese fin, el residuo bruto se agitó con 13,4 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado. Tras extraer con diclorometano (tres veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC, produciendo 28,9 mg del compuesto del título.

20 UPLC-MS: RT = 1,06 min; m/z = 399 (ES+, M-NH2)

1H-RMN (400 MHz, dDMSO): δ 9,63 (s, 1H), 8,62 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,30-7,48 (m, 10H), 2,25-2,39 (m, 2H), 2,20 (a, NH2), 1,89-2,10 (m, 3H), 1,53-1,69 (m, 1 H).

Ejemplo 10:

imagen47

25 Formiato del éster metílico del ácido 2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-carboxílico

130 mg (0,23 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 0,028 ml de (0,68 mmoles) de metanol, 60,3 mg (0,23 mmoles) de molibdeno hexacarbonilo, 6,6 mg (0,023 mmoles) de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfina, 104,2 mg (0,69 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno, y 17,3 mg (0,023 mmoles) de trans-bis-(acetato)-bis-[o-(di-o30 tolilfosfino)bencil]dipaladio(II) en 3 ml de dimetilacetamida (desgasificada) se agitaron en el microondas durante 30

min. a 105ºC. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con agua y con cloruro de amonio saturado, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. Tras eliminar el disolvente, se obtuvieron 203 mg de éster metílico del ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilaminociclobutil)-fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-carboxílico.

Este residuo bruto (203 mg) se agitó con 15 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano toda la noche a temperatura

5 ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado. Tras extraer con diclorometano (tres veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC, produciendo 42,7 mg del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 0,97 min; m/z = 449 (ES+, M+1)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ□ 9,59 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,22-7,52 (m, 10H), 3,93 (s,

10 3H), 2,32-2,50 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,15-2,32 (m, 2H), 1,92-2,12 (m, 1H), 1,59-1,79 (m, 1H).

Ejemplo 11:

imagen48

2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-ol

15 200 mg (0,35 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 98 mg (0,39 mmoles) de bis-(pinacolato)diboro, 103,4 mg (1,05 mmoles) de acetato de potasio, 28,7 mg (0,035 mmoles) de bis(difenilfosfino)ferrocenodicloropaladio(II) en dos ml de tetrahidrofurano desgasificado se calentaron en un vial de microondas durante tres horas a 80ºC (bloque de calentamiento). Debido a que la reacción estaba sin terminar, se añadió más catalizador, y el calentamiento se

20 continuó durante cuatro horas a 100ºC. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y el disolvente se eliminó. Se obtuvieron 86 mg de éster tercbutílico del ácido 1-{4-[3-fenil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]pirimido[1,2-b]indazol-2il]fenil}ciclobutil)carbámico. Se disolvieron 86 mg de éster terc-butílico del ácido 1-{4-[3-fenil-7-(4,4,5,5-tetrametil1,3,2-dioxaborolan-2-il]-pirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutil)carbámico bruto en una mezcla de tetrahidrofurano

25 (3,9 ml), ácido acético (1,3 ml) y agua (1,3 ml). Tras la adición de 0,14 ml de peróxido de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y con acetato de etilo, y se agitó vigorosamente durante 15 minutos. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. Tras la filtración y evaporación del disolvente, se obtuvieron 68,4 mg de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-hidroxi-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico bruto.

30 Este residuo bruto se agitó con 2,3 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano toda la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con bicarbonato de sodio saturado. Tras extraer con diclorometano (tres veces), las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC, produciendo 12,6 mg del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 0,82 min; m/z = 390 (ES+, M-NH2) Método C

35 1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ□ 9,35 (s, 1H), 8,83 (muy a, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,20-7,52 (m, 9H), 7,09 (dd, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 2,28-2,45 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 1,89-2,20 (m, 3H), 1,52-1,74 (m, 1 H).

Ejemplo 12:

imagen49

40 {2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}-metanol

135,7 mg (0,247 mmoles) de éster metílico del ácido 2-[4-(terc-butoxicarbonilaminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2

b]indazol-7-carboxílico, descrito en el ejemplo 10, se disolvieron en 5 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición de 18,8

mg (0,5 mmoles) de hidruro de litio y aluminio a -78ºC, la mezcla de reacción se agitó durante cuatro horas. Tras la

adición de otro equivalente de hidruro de litio y aluminio, la agitación se continuó durante tres horas a ºC. La

5 agitación se continuó adicionalmente toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron otros cuatro equivalentes

de hidruro de litio y aluminio, y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. 96 mg de

éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-hidroximetil-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]-ciclobutil}carbámico se agitaron

toda la noche en 6 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano. El disolvente se evaporó, y el residuo se trató con

bicarbonato de sodio saturado. Tras extraer con diclorometano (tres veces), las fases orgánicas combinadas se 10 lavaron con salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC,

produciendo 2,3 mg del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 0,85 min; m/z = 404 (ES+, M-NH2)

Ejemplo 13:

imagen50

15 Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}-acrílico

Etapa 1: Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)fenil]-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol7-il}acrílico

200 mg (0,351 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 60,5 mg (0,7 mmoles) de éster metílico del ácido acrílico, 18,2 mg 20 (0,06 mmoles) de tri-2-tolilfosfano y 7,9 mg (0,035 mmoles) de acetato de paladio(II) se proporcionaron en 2,47 ml de acetonitrilo desgasificado. Tras la adición de 40,5 mg (0,4 mmoles) de trietilamina, la mezcla de reacción se agitó en el microondas durante una hora a 110ºC. Debido a que la reacción estaba sin terminar, se añadieron éster metílico del ácido acrílico (30 mg) y catalizador (4 mg) adicionales, y la agitación se continuó durante dos horas a 110ºC. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (10 ml), cloruro de amonio saturado (60 ml) y diclorometano

25 (150 ml). Tras agitación vigorosa, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se volvió a extraer con diclorometano (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de sodio). Tras eliminar el disolvente, el producto bruto (275 mg, > 100%) se usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,70 min; m/z = 575 (ES+, M+1)

Etapa 2: Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrílico

30 275 mg del éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-terc-butoxicarbonilaminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol7-il}acrílico bruto se agitaron en 15 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano durante 18 horas a temperatura ambiente.El disolvente se evaporó, y el residuo se agitó con bicarbonato de sodio saturado durante una hora a temperatura ambiente. Tras la adición de diclorometano, la agitación se continuó durante otra hora. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo una vez más con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se

35 lavaron con agua y con salmuera, se secaron y se filtraron. El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante HPLC 35,7 mg (15,7%) del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 1,12 min; m/z = 458 (ES+, M-NH2)

(300 MHz, CD3OD): δ□ 9,32 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,05 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,54 (d, 2H), 7,30-7,49 (m, 8H), 3,82 (s, 3H), 2,48-2,63 (m, 2H), 2,19-2,38 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 1H), 1,69-1,89 (m, 1 H).

5

10

15

20

25

30

Ejemplo 14:

imagen51

(E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}-acrilamida

Etapa 1: (E)-3-[2-(4-{1-[(terc-Butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol-7-il]acrilamida

200 mg (0,351 mmoles) de éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}carbámico (Ejemplo Intermedio Int-2-1), 49,9 mg (0,7 mmoles) de acrilamida, 18,2 mg (0,06 mmoles) de tri2-tolilfosfano y 7,9 mg (0,035 mmoles) de acetato de paladio(II) se trataron en 2,47 ml de acetonitrilo desgasificado como se describe en ejemplo 13 (etapa 1). Tras el tratamiento, se obtuvieron 281 mg (> 100%) del producto bruto, y se usaron en la etapa siguiente sin purificación adicional.

UPLC-MS: RT = 1,42 min; m/z = 560 (ES+, M+1)

Etapa 2: (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrilamida

281 mg de la (E)-3-[2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenil-pirimido[1,2-b]indazol-7-il]acrilamida bruta se agitaron en 15,9 ml de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano durante 18 horas a temperatura ambiente como se describe en ejemplo 13 (etapa 2). Tras el tratamiento habitual y la purificación mediante HPLC, se obtuvieron 28,5 mg (12,4%) del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 0,82 min; m/z = 460 (ES+, M+1)

(300 MHz, CD3OD): δ□ 9,22 (s, 1H), 8,33 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,51 (d, 2H), 7,23-7,48 (m, 10H), 2,45-2,63 (m, 2H), 2,19-2,32 (m, 2H), 1,98-2,18 (m, 1 H), 1,69-1,84 (m, 1 H).

Ejemplo 15-0

imagen52

1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-5-il)pirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina

206,7 mg de éster terc-butílico del ácido 5-[2-(4-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutil}fenil)-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-8-il]pirazol-1-carboxílico bruto, Ejemplo Intermedio Int-3-0, se disolvieron en 15 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, el residuo se disolvió en metanol y se administró a una columna PoraPak Rxn CX. La columna se lavó con 100 ml de metanol, y el producto se eluyó con metanol/amoníaco. El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó mediante HPLC, produciendo 32,8 mg del compuesto del título.

UPLC-MS: RT = 0,91 min; m/z = 440 (ES+, M-NH2)

1H-RMN (300 MHz, dDMSO): δ 13,00 (a, 1 H), 9,40 (1 H), 8,28 (d, 1 H), 8,21 (1 H), 7,72- 7,92 (muy a, 2H), 7,25-7,48 (m, 9H), 6,92 (1 H), 2,20-2,40 (m, 2H), 1,89-2,10 (m, 3H), 1,53-1,68 (m, 1H).

Los siguientes ejemplos se habían preparado de manera análoga según el ejemplo 15-0, escindiendo el grupo protector en los Ejemplos Intermedios correspondientes y purificación subsiguiente.

Ejemplo

Estructura/ Nombre 1H RMN UPLC-MS resp. MS

15-1

(300 MHz, dDMSO): δ 12,69 (a, 1H), 9,40 RT = 0,96

(1H), 8,26 (d, 1H), 8,12 (1H), 7,79 (muy a,

min; m/z =

1H), 7,25-7,50 (m, 9H), 6,65 (1H), 2,19-2,42

454 (ES+,

(m, 5H), 1,89-2,12 (m, 3H), 1,53-1,70 (m,

M-NH2)

1H).

1-{4-[8-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

15-2

imagen53 (300 MHz, dDMSO): δ 9,42 (1H), 8,62 (1H), 8,23 (1H), 8,18 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,72 (1H), 7,29-7,52 (m, 9H), 6,89 (1H), 2,29-2,48 (m, parcialmente oscurecido por la señal del disolvente, 2H), 2,10-2,29 (m, 2H), 1,90-2,10 (m, 1H), 1,58-1,78 (m, 1H). RT = 1,32 min; m/z = 457 (ES+, M+1)

1-{4-[3-Fenil-9-(1H-pirazol-5-il)-pirimido[1,2b]indazol-2-il]fenil}-ciclobutilamina

15-3

(300 MHz, dDMSO): δ 12,55 (a, 1H), 9,41 RT = 1,35

(1H), 8,58 (a, 1H), 8,11 (muy a, 1H), 7,82 (d,

min; m/z =

1H), 7,21-7,48 (m, 9H), 6,59 (1H), 2,09-2,42

471 (ES+,

(m, 5H), 1,88-2,12 (m, 3H), 1,51-1,70 (m,

M+1)

1H).

1-{4-[9-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina

15-4

(300 MHz, dDMSO): δ 9,47 (s, 1H), 8,58 RT = 1,09

(1H), 8,08 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,83 (d, 1H),

min; m/z =

7,20-7,48 (m, 9H), 6,68 (d, 1H), 3,73 (s, 3H),

458 (ES+,

2,25-2,42 (m, 2H), 1,88-2,18 (m, 3H), 1,53

M-NH2)

1,73 (m, 1H).

éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2b]indazol-9-il}acrílico

15-5

(300 MHz, dDMSO): δ 9,48 (s, 1H), 8,40 RT = 0,89

(1H), 7,78-7,91 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,28

min; m/z =

7,52 (m, 10H), 7,08 (1H), 6,68 (d, 1H), 2,22

460 (ES+,

2,40 (m, 2H), 2,15 (muy a, 2H); 1,86-2,12 (m,

M+1)

3H), 1,52-1,70 (m, 1H).

(E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3

fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}-acrilamida

Investigaciones biológicas

Los siguientes ensayos se pueden usar para ilustrar la utilidad comercial de los compuestos según la presente 50

imagen54

imagen55

imagen56

imagen57

imagen58

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula (I)

   imagen1

   en la que

   seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-6, -SO2-(alquilo de C1-6), -SO2-NR7R8, alquilo de

   10 C1-6, (alquileno de C1-6)OH, COO(alquilo de C1-6), COOH, (CO)NR7R8, heteroarilo, en el que el anillo heteroarílico está opcionalmente sustituido con alquilo de C1-3, hidroxi, COO(alquilo de C1-6),

   R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, OCF3, NO2, R3 es hidrógeno, NH(cicloalquilo de C3-7), NH(alquilo de C1-6),

   15 R4 es fenilo opcionalmente sustituido con alquilo de C1-6, halógeno, ciano, R5 es hidrógeno, halógeno, X es -CH2-, Y es -CH2-, -CH(OH)-, R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6),

   20 R7, R8 pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo de C1-6 (opcionalmente sustituido independientemente una o más veces con un grupo seleccionado de halógeno, hidroxi, mono- o di-alquil C1-6-amino), alcoxi de C1-6, o cicloalquilo de C3-7, o,

   en el caso de -NR7R8, R7 y R8, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden también formar un anillo heterocíclico de C3-6, 25 o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto, o una sal de dicho N-óxido, tautómero

   o estereoisómero.
2. 2. Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que R1 es halógeno, ciano, hidroxi, COOH, COO(alquilo de C1-4), (alquilo de C1-4),

   30 que está opcionalmente sustituido con hidroxi, (alquenilo de C2-4) que está opcionalmente sustituido con COO(alquilo de C1-4) o (CO)NR7R8, fenilo, en el que el anillo fenílico está opcionalmente sustituido una o dos veces independientemente con un grupo

   seleccionado de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C1-4, (alquilo de C1-4)-SO2, alquilo de C1-4, hidroxi(alquilo de C1-4), COO(alquilo de C1-4), (CO)NR7R8, heteroarilo,

   56

   imagen2

   imagen3

   (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-7-il}acrilamida 1-{4-[3-Fenil-8-(1H-pirazol-5-il)-pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina 1-{4-[8-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina 1-{4-[3-Fenil-9-(1H-pirazol-5-il)pirimido[1,2-b]indazol-2-il]-fenil}ciclobutilamina 1-{4-[9-(3-Metil-1H-pirazol-5-il)-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il]fenil}ciclobutilamina Éster metílico del ácido (E)-3-{2-[4-(1-aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrílico (E)-3-{2-[4-(1-Aminociclobutil)fenil]-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-9-il}acrilamida.
3. 5. Procedimiento para la fabricación de compuestos de fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III)

   imagen4

   en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, y Xa es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general (IV)

   imagen5

   en la que R5, X e Y tienen los significados como se definen en la reivindicación 1, 15 M es -B(OH)2, -Sn(alquilo de C1-4)3, -ZnCl, -ZnBr, -Znl, o,

   imagen6

   Rx es R6 o un grupo protector Ry es hidrógeno o un grupo protector, o Rx y Ry forman juntos un grupo protector cíclico, formando un compuesto de fórmula general (II)

   imagen7

   59 que subsiguientemente se desprotege opcionalmente para formar un compuesto de fórmula general (I)
4. 6. Intermedios de fórmula (II)

   imagen8

   5 en la que

   R1 es bromo en la posición 7, 8 o 9 del sistema anular tricíclico, y R2 es hidrógeno y R3, R4, R5, X, Y, Rx y Ry tienen el significado como se define en la reivindicación 1, y Rx es R6 o un grupo -CO(OtBu) Ry es hidrógeno o Rx y Ry, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un ftalamida, y

   10 R6 es hidrógeno, COO(alquilo de C1-6).
5. 7. Intermedios según la reivindicación 6, seleccionados del grupo que consiste en Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(9-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico, Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(7-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico, Éster terc-butílico del ácido {1-[4-(8-bromo-3-fenilpirimido[1,2-b]indazol-2-il)fenil]ciclobutil}-carbámico.

   15 8. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso para el tratamiento

   o la profilaxis de enfermedades.
6. 9. Un compuesto de fórmula general (I) para uso según la reivindicación 8, por el que las enfermedades son neoplasia benigna o maligna.
7. 10. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera 20 de las reivindicaciones 1 a 4, junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.

8. 11.

   Una composición según la reivindicación 10, para el tratamiento de neoplasia benigna o maligna.

9. 12.

   Una combinación que comprende uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y uno o más segundos ingredientes activos seleccionados de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer y agentes contra el cáncer especeíficos de la diana.

   25 13. Kit que comprende un compuesto de fórmula general (I) según la reivindicación 1.

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