ES2608940T3 - Derivado de bicicloanilina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de formula general (I):**Fórmula** en la que, A1 y A2 cada uno independientemente significan un atomo de nitrogeno, o significan un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; el Anillo B es un anillo condensado con un anillo de formula (a):**Fórmula** seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-1):**Fórmula** un grupo que consiste en una formula (b-2):**Fórmula** o un grupo que consiste en una formula (b-3):**Fórmula** en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1a)-, y uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c, Cy significa un grupo arilo o heterociclico opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; Q1a, Q1b, Q1d y Q1e cada uno independientemente significan un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en los que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo; R1 significa un atomo de hidrogeno o significa un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; R2 significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; R1a significa un atomo de hidrogeno o significa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2-C7 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7, o significa un grupo de -Q1b-Cy o -Q1d-N(R1f)R1g; R1b y R1c cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significan un grupo de -Q1e- N(R1h)R1i; R1f y R1g cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; R1h y R1i cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; y X significa >=NH o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Derivado de bicicloanilina Campo tecnico
La presente invencion es util en el campo de la medicina. De forma mas precisa, los derivados de bicicloanilina de la invention son utiles en el campo de diversas terapias para el cancer, tal como inhibidor de quinasa, especialmente como un inhibidor de la quinasa Wee1.
Antecedentes de la tecnica
Las celulas tienen un mecanismo de punto de control de modo que, cuando el ADN que hay en ellas esta danado, entonces las celulas paran temporalmente el ciclo celular y reparan el ADN danado (Cell Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274). En aproximadamente la mitad de los canceres humanos, un gen supresor del cancer, p53 esta mutado o presenta una deletion en las celulas y de ese modo las celulas presentan una perdida de la funcion del punto de control de G1 de las mismas. Sin embargo, tales celulas cancerosas todavia mantienen la funcion del punto de control de G2 que permanece en las mismas, el cual se considera un factor para reducir la sensibilidad de las celulas a agentes anticancer activos para ADN y a radiaciones.
Una quinasa Wee1 es una tirosina quinasa que participa en el punto de control de G2 de un ciclo celular. Wee1 fosforila la Cdc2 (Cdk1) tirosina 15 que participa en la evolution del estadio M desde el estadio G2 en un ciclo celular, inactivando de ese modo a Cdc2 y parando temporalmente el ciclo celular en el estadio G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, pp. 75-85). Por consiguiente, en celulas cancerosas que presentan una perdida de la funcion de p53 en las mismas, se considera que la funcion del punto de control de G2 o Wee1 es importante para reparar el ADN danado con el fin de evadir la muerte celular. Hasta el momento, se ha informado que la reduction de la expresion de Wee1 por el ARN de interferencia o la inhibition de Wee1 por compuestos puede aumentar la sensibilidad de las celulas cancerosas a adriamicina, rayos X y rayos gamma (Cancer Biology & Therapy, Vol. 3, pp. 305-313; Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217). A partir de lo mencionado anteriormente, se considera que un inhibidor de Wee1 puede inhibir la funcion del punto de control de G2 de celulas cancerosas con una delecion de p53, aumentando de ese modo la sensibilidad de las celulas a agentes anticancer activos para el ADN y a radiaciones.
Como un inhibidor de la quinasa Wee1 de bajo peso molecular, por ejemplo, se conocen compuestos que se describen en el documento de Solicitud de US 2005/0250836 (Referencia de Patente 1), documento WO2003/091255 (Referencia de Patente 2), Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217 (Referencia de No Patente 1), o Bioorg & Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 1931-1935 (Referencia de No Patente 2). Sin embargo, los compuestos que se describen en estas referencias difieren bastante de los compuestos de la invencion con respecto a sus estructuras.
Por otro lado, el documento WO99/61444 (Referencia de Patente 3) o el documento WO2004/041823 (Referencia de Patente 4) desvelan diversos compuestos relativamente similares a los compuestos de la invencion con respecto a sus estructuras principales. Otras referencias que desvelan compuestos de un tipo estructural similar a los de la invencion incluyen los documentos WO 2005/066171; WO 2006/016067; WO 2006/032452; WO 01/70741; WO 2004/011465 y WO 2007/095188. Sin embargo, estas referencias ni desvelan ni sugieren los compuestos de la invencion.
Divulgacion de la invencion
Un objetivo de la invencion es para proporcionar un nuevo agente anticancer que tenga un efecto inhibidor de quinasa, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Wee1, o un agente sensibilizador para quimioterapia o terapia de radiation de canceres.
Como resultado de estudios asiduos, los presentes inventores han encontrado que los compuestos de la siguiente formula general (I) tienen un efecto inhibidor de quinasa excelente, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Wee1 excelente, y han completado la presente invencion:
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en la que,
A1 y A2 cada uno independientemente significan un atomo de nitrogeno, o significan un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; el Anillo B es un anillo condensado con un anillo de formula (a):
seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-1):
un grupo que consiste en una formula (b-2):
o un grupo que consiste en una formula (b-3):
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en la que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1a)-, y uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c,
Cy significa un grupo arilo o heterodclico opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6;
Q1a, Q1b, Q1d y Q1e cada uno independientemente significan un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en los uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo;
R1 significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6;
R2 significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6;
R1a significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2-C7 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7, o significa un grupo de -Q1b-Cy o -Q1d-N(R1f)R1g;
R1b y R1c cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquil C1-C6-sulfonilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significan un grupo de -Q1e- N(R1h)R1j;
R1f y R1g cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6
que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6;
R1h y R1' cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; y
X significa un grupo de =NH, o una sal farmaceuticamente aceptable o derivado de N-oxido de los mismos.
Los compuestos (I) de la invencion tienen un efecto inhibidor de quinasa, especialmente un efecto inhibidor de quinasa Wee1, y por lo tanto son utiles como remedios para diversos canceres tales como cancer cerebral, cancer cervicocerebral, cancer de esofago, cancer de tiroides, cancer microcitico, cancer no microcitico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de estomago, cancer de vesicula biliar/conductos biliares, cancer de higado, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer rectal, cancer de ovarios, coriocarcinoma, cancer del cuerpo uterino, cancer uterocervical, cancer de pelvis renal/ureter, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer de pene, cancer de testiculos, cancer fetal, cancer de Wilms, cancer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, linfoma de Hodgkin, o como agentes sensibilizadores para quimioterapia o terapia de radiacion de esos canceres.
En particular, los compuestos (I) de la invencion son utiles como remedios, por ejemplo, para cancer de mama, cancer de pulmon, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer de ovarios, leucemia aguda, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, linfoma de Hodgkin, o como agentes sensibilizadores para quimioterapia o terapia de radiacion de esos canceres.
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La invencion significa los compuestos de formula (I), sales farmaceuticamente aceptables o derivados de N-oxido de los mismos, as^ como a sus metodos de produccion y su uso.
A continuacion, se describen los significados de los terminos usados en la presente descripcion, y la invencion se describe con mas detalle en lo sucesivo en el presente documento.
"Atomo de halogeno" significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo.
"Grupo alquilo C1-C6" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo.
"Grupo hidroxi-alquilo C1-C6" significa el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente en el que cualquier posicion que se pueda sustituir esta sustituida con uno o dos o mas, preferentemente 1 o 2 grupos hidroxilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1 -hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3-hidroxipropilo.
"Anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, o de 5 miembros a 7 miembros" significa una estructura que comprende de 3 a 7, o de 5 a 7 atomos que se unen entre si en un anillo, y puede ser una estructura saturada monodclica por si misma, o puede ser un anillo que contiene enlace insaturado excepto un anillo aromatico. Por ejemplo, incluye ciclopropano, ciclopropeno, ciclobutano, ciclobuteno, ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano, ciclohexeno, cicloheptano, ciclobuteno. El grupo metileno que constituye el anillo alifatico puede estar "sustituido por" o "sustituido con" un grupo predeterminado, tal como se describe en lo sucesivo en el presente documento.
"Anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros condensado con el anillo de formula (a)" significa un anillo condensado bidclico del anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros mencionado anteriormente condensado en la posicion orto con el anillo de formula (a), formando, por ejemplo, grupos de la siguiente formula (ab-10):
"Anillo espiro formado a partir del anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros con cualquier otro anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, que esta condensado con el anillo de formula (a)" significa un anillo espiro formado por el resto de anillo alifatico del anillo alifatico de "5 a 7 miembros mencionado anteriormente condensado con el anillo de formula (a)" tomado en conjunto con cualquier otro anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, y se trata de un anillo condensado en la posicion orto con el anillo de formula (a), por ejemplo, formando un grupo que contiene un anillo condensado tridclico de la siguiente formula (ab-20):
"Anillo biciclo formado a partir del anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros con cualquier otro anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, que esta condensado con el anillo de formula (a)" significa un anillo biciclo formado por el resto de anillo alifatico del anillo alifatico de "5 a 7 miembros mencionado anteriormente condensado con el anillo de formula (a)" tomado en conjunto con cualquier otro anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, y se trata de un anillo condensado en la posicion orto con el anillo de formula (a), por ejemplo, formando un grupo que contiene un anillo condensado tridclico de la siguiente formula (ab-30):
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"Grupo alcoxi C1-C6" significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec- butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi.
"Grupo halo-alquilo C1-C6" significa el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente en el que cualquier posicion que se pueda sustituir esta sustituida con uno o dos o mas, preferentemente de 1 a 3, atomos de halogeno mencionados anteriormente, iguales o diferentes, que incluyen, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo a bromometilo, un grupo yodometilo.
"Grupo alcanoilo C2-C7" significa un grupo alcanoilo que tiene el alquilo C1-C6 mencionado anteriormente, o es decir, un grupo alcanoilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloilo.
"Grupo arilo" incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo.
"Grupo heteroarilo" significa un grupo heteroarilo monodclico de 5 miembros o 6 miembros que tiene uno o dos o mas, preferentemente de 1 a 3, heteroatomos iguales o diferentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre; o un grupo heteroarilo ciclico condensado formado a traves de condensacion de ese grupo heteroarilo monodclico y el grupo arilo mencionado anteriormente, o a traves de condensacion de tales grupos heteroarilo monodclicos iguales o diferentes; e incluye, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo furilo, un grupo tienilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo 1,2,3-tiadiazolilo, un grupo 1,2,4-tiadiazolilo, un grupo 1,3,4-tiadiazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo 1,2,4-triazinilo, un grupo 1,3,5-triazinilo, un grupo indolilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotienilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo bencisoxazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo indazolilo, un grupo purinilo, un grupo quinolilo, un grupo isoquinolilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftiridinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo pteridinilo, un grupo pirido[3,2-b]piridilo.
"Grupo heterodclico" significa un grupo heterodclico monodclico de 3 miembros a 7 miembros que tiene uno o dos o mas, preferentemente de 1 a 3, heteroatomos iguales o diferentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de oxigeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre; o un grupo heterodclico dclico condensado formado a traves de condensacion de ese grupo heterodclico monodclico y un grupo carbodclico de a 3 miembros a 7 miembros, o a traves de condensacion de tales grupos heterodclicos monodclicos iguales o diferentes; e incluye el grupo heteroarilo mencionado anteriormente. Estos ejemplos concretos son los mencionados anteriormente en el presente documento para el grupo heteroarilo, y ademas, un grupo pirrolidinilo, un grupo dihidro-1,2,4-triazolilo, un grupo dihidro-1,2,4-oxadiazolilo, un grupo dihidro-1,3,4-oxadiazolilo, un grupo dihidro-1,2,4-tiadiazolilo, un grupo dihidro-1,2,3,5-oxatiadiazolilo, un grupo piperidilo, un grupo piperazinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo.
"Grupo alquileno C1-C6" significa un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno.
"Grupo alquenilo C2-C6" significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-etil- 1-etenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 4- pentenilo.
"Grupo alquinilo C2-C6" significa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 2- butinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 1 -metil-2-propinilo, un grupo 1 -etil-2-propinilo, un grupo 1-metil-2-butinilo, un grupo 4-pentinilo.
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"Grupo cicloalquilo C3-C6" significa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo.
"Grupo aralquilo " significa el grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente en el que cualquier posicion que se pueda sustituir esta sustituida con uno o dos o mas, preferentemente uno, grupos arilo mencionados anteriormente, que incluye, por ejemplo, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo 1-feniletilo, un grupo fenetilo, un grupo 1- naftilmetilo, un grupo 2-naftilmetilo.
"Grupo alquilsulfonilo C1-C6" significa un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo terc- butilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo isopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo.
"Sales farmaceuticamente aceptables" de los compuestos de la invencion significa sales farmaceuticamente aceptables habituales. Por ejemplo, cuando los compuestos tienen un grupo hidroxilo, o un grupo heterociclico acido tal como un grupo tetrazolilo, entonces pueden formar sales de adicion de base en el grupo hidroxilo o el grupo heterociclico acido; o cuando los compuestos tienen un grupo amino o un grupo heterociclico basico, entonces pueden formar sales de adicion de acido en el grupo amino o el grupo heterociclico basico.
Las sales de adicion de base incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinoterreos, tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; y sales de amina organica tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina.
Las sales de adicion de acido incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de acidos organicos tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p- toluenosulfonatos.
Los "derivados de N-oxido" de los compuestos de la invencion son aquellos en los que uno o dos o mas atomos de nitrogeno arbitrarios capaces de formar N-oxido, existentes en el compuesto, se oxidan para formar un N-oxido y que son farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, estos incluyen compuestos de la invencion en los que el atomo de nitrogeno que forma el anillo del esqueleto de dihidropirimido[4,5-d]pirimidina esta oxidado, o aquellos en los que el atomo de nitrogeno que forma el anillo de un grupo de formula (ab-1):
esta oxidado.
Para ilustrar los compuestos de la invencion de forma mas concreta, a continuation se describen con mas detalle los ejemplos preferentes de los simbolos usados en la presente description.
A1 y A2 cada uno independientemente significan un atomo de nitrogeno, o significan un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi Ci- C6 o un grupo hidroxi- alquilo C1-C6.
"Grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6" significa un grupo metino sin sustituir, o un grupo metino sustituido con un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
El sustituyente para el grupo metino es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo o un grupo etilo; o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 tal como un grupo hidroximetilo o un grupo 2-hidroxietilo; mas preferentemente un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo o un grupo etilo.
Las realizaciones preferentes de A1 y A2 son aquellas en que los dos son ambos grupos metino sin sustituir; uno cualquiera de A1 y A2 es un grupo metino sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, y el otro es un grupo metino sin sustituir; o uno cualquiera de A1 y A2 es un atomo de nitrogeno, y el otro es un grupo a metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-
C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6, mas preferentemente un grupo metino sin sustituir. Una realizacion mas preferente es aquella en la que A1 y A2 son ambos grupos metino sin sustituir.
En la invencion, por ejemplo, la expresion de una formula (ab-1):
incluye un grupo de una formula (ab-1'):
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o un grupo de una formula (ab-1"):
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el Anillo B es un anillo condensado con un anillo de formula (a):
20 seleccionado entre anillos de una formula (b-1):
de formula (b-2): 25
y de una formula (b-3):
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Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de ox^geno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de - N(R1a)-. En este, "dicho Anillo B puede estar independientemente sustituido con un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1a)-" significa que uno o dos o 10 mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B estan por si mismos sustituidos con el mismo o diferente, uno o dos o mas, preferentemente de 1 a 3 grupos o atomos seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo y un grupo de -N(R1a)-, o no estan sustituidos; y como resultado de la sustitucion, el grupo de formula (ab-1):
15
incluye un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-10):
un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-20):
o un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-30):
5
Un aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =NH, y el grupo de formula (ab-1) es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-10).
10 Otro aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =NH, y el grupo de formula (ab-1) es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-20).
Ademas, otro aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =NH, y el grupo de formula (ab-1) es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-30).
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Un aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =O, y el grupo de formula (ab-1) es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-10).
Otro aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =O, y el grupo de formula (ab-1) 20 es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-20).
Ademas, otro aspecto de la invencion proporciona compuestos en los que X es un grupo de =O, y el grupo de formula (ab-1) es un grupo seleccionado entre aquellos de formula (b-30).
25 De los grupos de formula (b-10), son preferentes los seleccionados entre una formula (b-11):
son mas preferentes los seleccionados entre una formula (b-12):
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De los grupos de formula (b-20), son preferentes los seleccionados entre una formula (b-21):
son mas preferentes los seleccionados entre una formula (b-22):
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En las formulas mencionadas anteriormente, R1a y R2a cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoflo C2-C7 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7, o significan un grupo de -Q1b-Cy o - Q1d-N(R1f)R1g.
"Grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoflo C2-C7 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7" significa el grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2- C7 sin sustituir, mencionado anteriormente, o significa el grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2-C7 mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir, en los que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como un grupo ciclopropilo; o un grupo alcanoilo C2-C7 tal como un grupo acetilo; mas preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor; un grupo hidroxilo; o un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi.
El propio "grupo alquilo C1-C6" del grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1a o R2a es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo o un grupo 2- metilpropilo, mas preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
Las realizaciones preferentes del grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1a o R2a incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, o un grupo 2-metoxietilo; y mas preferente es un grupo metilo, un grupo etilo, o un grupo 2-hidroxietilo.
El grupo cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1a o R2a es preferentemente un grupo ciclopropilo.
El grupo alcanoilo C2-C7 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1a o R2a es preferentemente un grupo acetilo.
En el grupo de -Q1b-Cy, Cy significa un grupo arilo o heterociclico opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6; Q1b significa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6. Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo.
"Grupo arilo o heterociclico opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6" significa el grupo arilo o heterociclico sin sustituir mencionado anteriormente, o al grupo arilo o heterociclico mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir. Los sustituyentes pueden iguales o diferentes, uno o dos o mas, preferentemente 1 o 2 sustituyentes seleccionados entre un atomo de halogeno y un grupo alquilo C1-C6.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; o un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo o un grupo etilo.
El grupo arilo para Cy es preferentemente un grupo fenilo; y el grupo heterociclico es preferentemente un grupo piridilo, un grupo tetrahidrofurilo o un grupo pirrolidinilo, mas preferentemente un grupo piridilo.
El grupo alquileno C1-C6 para Q1b es preferentemente un grupo metileno o un grupo etileno.
Las realizaciones preferentes del grupo de -Q1b-Cy son un grupo aralquilo, preferentemente bencilo, un grupo 2- piridilo, un grupo tetrahidrofuran-3-ilmetilo, un grupo 1 -metil-2-pirrolidinilmetilo, un grupo 2-(1-pirrolidinil)etilo; y mas preferente es un grupo 2-piridilo.
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En el grupo de -Q1d-N(R1f)R1g, R1f y R1g cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoNo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; Q1d significa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo.
"Grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6" significa el grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 sin sustituir, mencionado anteriormente, o significa el grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir, en el que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como un grupo ciclopropilo; o un grupo alcanoilo C2-C7 tal como un grupo acetilo; o un grupo alquilsulfonilo C1-C6 tal como un grupo metilsulfonilo; mas preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor o un grupo hidroxilo.
El propio "grupo alquilo C1-C6" del grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1f o R1g es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, mas preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
El grupo alcanoilo C2-C7 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1f o R1g es preferentemente un grupo acetilo.
El grupo alquilsulfonilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1f o R1g es preferentemente a metil-sulfonilo un grupo.
El grupo alquileno C1-C6 para Q1d es preferentemente un grupo metileno o un grupo etileno.
Las realizaciones preferentes del grupo de -Q1d-N(R1f)R1g son un grupo 2-(dimetilamino)etilo, un grupo dimetilamino- carbonilmetilo, un grupo dimetilaminometilcarbonilo, un grupo 2-[metil(metilsulfonil)amino]etilo, un grupo 2- [acetil(metil)amino]etilo; y mas preferente son un grupo 2-(dimetilamino)etilo, un grupo dimetilaminocarbonil-metilo, o un grupo dimetilaminometilcarbonilo.
Las realizaciones preferentes de R1a o R2a son un atomo de hidrogeno, el grupo alquilo C1-C6 o alcanoilo C2-C7 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente, y un grupo de -Q1d-N (R1f)R1g; y mas preferente es el grupo alquilo C1-C6 o alcanoilo C2-C7 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente.
Uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico que corresponde al Anillo B mencionado anteriormente pueden estar sustituidos independientemente con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c.
El atomo de halogeno para el sustituyente es preferentemente un atomo de cloro o un atomo de fluor.
El grupo alquilo C1-C6 para el sustituyente es preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
El grupo hidroxi-alquilo C1-C6 para el sustituyente es preferentemente un grupo hidroximetilo o un grupo 2- hidroxietilo.
En el grupo de -Q1a-N (R1b)R1c, R1b y R1c cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significan un grupo de -Q1e-N (R1h)R1j; Q1a significa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo.
"Grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6" significa el grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 sin sustituir, mencionado anteriormente, o significa el grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que
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se pueda sustituir, en los que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoflo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como un grupo ciclopropilo; o un grupo alcanoilo C2-C7 tal como un grupo acetilo; o un grupo alquilsulfonilo C1-C6 tal como un grupo metilsulfonilo; mas preferentemente un grupo hidroxilo.
El propio "grupo alquilo C1-C6" del grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1b o R1c es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo propilo, mas preferentemente un grupo metilo o un grupo etilo.
Las realizaciones preferentes del grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1b o R1c incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, o un grupo 2-metoxietilo; y mas preferente es un grupo metilo, o un grupo 2-hidroxietilo.
El grupo alcanoilo C2-C7 mencionado anteriormente, opcionalmente sustituido para R1b o R1c es preferentemente un grupo acetilo.
El grupo alquilsulfonilo C1-C6 mencionado anteriormente, opcionalmente sustituido para R1b o R1c es preferentemente un grupo metil-sulfonilo.
En el grupo de -Q1e-N(R1h)R1i, R1h y R1' cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; Q1e significa un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo.
"Grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6" para R1h o R1' tiene el mismo significado que el de "grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6" para R1b o R1c el mencionado anteriormente.
R1h o R1' es preferentemente un atomo de hidrogeno, o del, grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente tal como un grupo metilo o un grupo 2,2-difluoroetilo.
Q1e es preferentemente un grupo metileno o un grupo etileno.
El grupo de -Q1e-N(R1h)R1j es preferentemente un grupo dimetilaminometilcarbonilo.
Q1a es preferentemente un enlace sencillo, o un grupo alquileno C1-C6 tal como un grupo metileno.
Las realizaciones preferentes del grupo de -Q1a-N (R1b)R1c son un grupo dimetilamino, un grupo 2- hidroxietil(metil)amino, un grupo dimetilaminometilo, un grupo 2-(dimetilamino)etilo, un grupo (dimetilaminometilcarbonil)amino; y mas preferente son un grupo dimetilamino, un grupo 2-hidroxietil(metil)amino, un grupo dimetilaminometilo; incluso mas preferente son un grupo dimetilamino, un grupo dimetilaminometilo.
El sustituyente que puede estar en uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico que corresponde al Anillo B mencionado anteriormente es preferentemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a- N(R1b)R1c.
Las realizaciones preferentes del grupo de formula (ab-1):
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se mencionan a continuacion.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, un grupo 3-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H- inden-5-ilo, o un grupo 2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 1,1,2-trimetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo, un grupo 2,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-ilo, o un grupo 1,1,2,3,3-pentametil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 1-[2-(dimetilamino)etil]-2,3-dihidro-1H-indol-5-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 6-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, un grupo 7-(dimetilamino)-5,6,7,8- tetrahidronaftalen-2-ilo, un grupo 8-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, un grupo 6-[(dimetilamino)metil]- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, o un grupo 7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 1 -etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2- metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-metil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 1,1-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 4,4-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-etil-1,1-dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-ciclopropil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 1,1,2-trimetil- 5 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-hidroxietil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(2-hidroxipropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(2- hidroxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-hidroxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(2-hidroxietil)-1, 1 -dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-hidroxietil)-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2- 10 hidroxi-2-metilpropil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(2-metoxietil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-metoxietil)-1,1- dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-(N,N-dimetilglicil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-acetil-1,1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, o un grupo 2-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin- 6-ilo.
15
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
20 incluyen un grupo 4-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzoxazepin-7-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
25 incluyen un grupo 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo, un grupo 3-ciclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepin-7-ilo, un grupo 3-(2,2-difluoroetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo, un grupo 3-(2-hidroxietil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo, un grupo 3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo, o un grupo 3-(dimetilaminocarbonilmetil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo.
30 Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-ilo, o un grupo 2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- 35 benzazepin-8-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
incluyen un grupo 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
5 incluyen un grupo 3',4'-dihidro-2'H-espiro[cidopropano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo, o un grupo 2'-metil-3',4'-dihidro-2'H- espiro[ciclo-propano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo.
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
10
incluyen un grupo 3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclobutano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo, un grupo 2'-metil-3',4'-dihidro-2'H- espiro[ciclobutano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo, o un grupo 2'-(2-hidroxietil)-3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclobutano-1,1'- isoquinolin]-6'-ilo.
15
Las realizaciones preferentes del grupo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente de
20 incluyen un grupo 3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclopentano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo, un grupo 2'-metil-3',4'-dihidro-2'H- espiro[ciclopentano-1,1'-isoquinolin]-6'-ilo.
Las realizaciones mas preferentes del grupo de formula (ab-1):
25
incluyen un grupo 2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-ilo, un grupo 3-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H- inden-5-ilo, un grupo 1, 1,2-trimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-ilo, un grupo 7-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen- 2-ilo, un grupo 6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilo, un grupo 2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- 30 ilo, un grupo 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, un grupo 2-(2-hidroxietil)-1, 1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 2-acetil-1, 1 -dimetil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-6-ilo, un grupo 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ilo, o un grupo 2'-metil-2',3'-dihidro- 1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo; y mas preferente es un grupo 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H- 35 espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-ilo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R1 significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
"Grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6" significa el grupo alquilo C1-C6 sin sustituir, mencionado anteriormente, o al grupo alquilo C1-C6 mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir, en los que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente uno o dos sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo cicloalquilo C3-C6 tal como un grupo ciclopropilo; un grupo alcanoilo C2-C7 tal como un grupo acetilo; o un grupo alquilsulfonilo C1-C6 tal como un grupo metilsulfonilo; mas preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor, o un grupo hidroxilo.
El grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido mencionado anteriormente para R1 es preferentemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, o un grupo 2-metilpropilo, mas preferentemente un grupo metilo.
"Grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6" para R1 significa el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo sin sustituir mencionado anteriormente, o significa el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo mencionado anteriormente que tiene un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir, en el que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo halo-alquilo C1-C6 tal como un grupo trifluorometilo; o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 tal como a hidroximetilo un grupo; mas preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor, o un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo.
El propio "grupo arilo" del grupo arilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1 es preferentemente un grupo fenilo.
El propio " grupo aralquilo" del grupo aralquilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1 es preferentemente un grupo bencilo.
El propio "grupo heteroarilo" del grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R1 es preferentemente un grupo piridilo.
Las realizaciones preferentes de R1 incluyen un atomo de hidrogeno, o el grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente, y es mas preferente un atomo de hidrogeno o un grupo metilo.
R2 significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
"Grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6" significa el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo sin sustituir, mencionado anteriormente, o significa el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo mencionado anteriormente que tiene opcionalmente un sustituyente en cualquier posicion que se pueda sustituir, en el que el sustituyente puede ser igual o diferente, uno o dos o mas, preferentemente 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El sustituyente es preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor; un grupo ciano; un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo; un grupo alcoxi C1-C6 tal como un grupo metoxi o un grupo etoxi; un grupo halo-alquilo C1-C6 tal como un grupo trifluorometilo; o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 tal como un grupo hidroximetilo; mas preferentemente un atomo de halogeno tal como un atomo de cloro o un atomo de fluor, o un grupo alquilo C1-C6 tal como un grupo metilo.
El propio "grupo arilo" del grupo arilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R2 es preferentemente un grupo fenilo.
El propio "grupo aralquilo" del grupo aralquilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para un R2 es preferentemente un grupo bencilo.
El propio "grupo heteroarilo" del grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, mencionado anteriormente para R2 es preferentemente un grupo piridilo.
Las realizaciones preferentes de R2 incluyen un grupo fenilo, un grupo 2-clorofenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-3-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-5-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-fluorofenilo, un grupo 2,6-dicloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4,6-difluorofenilo, un grupo 2-cloro- 4-metilfenilo, un grupo 2-cloro-6-metilfenilo, un grupo 2,6-dicloro-4-metilfenilo, un grupo 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, un grupo 2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo, un grupo 2-cianofenilo, un grupo 2-alcoxifenilo, un grupo 2,6-dicloro-4- hidroximetilfenilo, o un grupo 2,4-dicloro-3-piridilo; y mas preferente es un grupo 2,6-diclorofenilo, un grupo 2-cloro-6- fluorofenilo, un grupo 2,6-dicloro-4-fluorofenilo, un grupo 2-cloro-4,6-difluorofenilo, un grupo 2-cloro-6-metilfenilo, o un grupo 2,4-dicloro-3-piridilo.
X significa un grupo de =NH o =O. En la invencion, X es preferentemente un grupo de =NH.
La expresion "cualquier posicion que se pueda sustituir" significa posiciones que tienen hidrogeno o hidrogeno es que se pueden sustituir en atomo o atomos de carbono, nitrogeno, oxigeno y/o azufre en los que la sustitucion de hidrogeno esta permitida qmmicamente y la sustitucion da como resultado un compuesto estable.
En la invencion, por ejemplo, la "sustitucion" del grupo metileno que constituye el Anillo B y similares, por ejemplo, con un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1a)- se permite solamente cuando la "sustitucion" esta permitida quimicamente y da un compuesto estable. La "sustitucion" del grupo metileno que constituye un grupo alquileno C1-C6, por ejemplo, con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo esta permitida solamente cuando la "sustitucion" esta quimicamente permitida y da un compuesto estable.
Dependiendo del tipo de sustituyente en el mismo y de la sal formada del mismo, el compuesto de la invencion puede incluir estereoisomeros y tautomeros tales como isomeros opticos, diastereomeros e isomeros geometricos; y el compuesto de la invencion incluye todos esos estereoisomeros, tautomeros y sus mezclas.
La invencion incluye diversos cristales, sustancias amorfas, sales, hidratos y solvatos de los compuestos de la invencion.
Los ejemplos de los compuestos de formula (I) y sales farmaceuticamente aceptables y derivados de N-oxido de los mismos son, por ejemplo, los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables y derivados de N-oxido de los
mismos que se describen en los Ejemplos; y son mas preferentes los siguientes compuestos y sales
farmaceuticamente aceptables o derivados de N-oxido de los mismos: 1 2 3 4 5 6 7 8 9
(1) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(2) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-{[2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(3) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(4) 3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-7-{[1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoqunolin-6-il]amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(5) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(6) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(7) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[3-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(8) 3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]- 3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(9) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(10) 3-(2-doro-4,6-difluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ir|amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(11) 3-(2,6-didoro-4-fluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ir|amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;
(12) 3-(2,6-didorofenil)-7-{[2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(13) 3-(2,6-didorofenil)-7-{[2-(2-hidroxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(H)-ona;
(14) 3-(2,6-didorofenil)-4-imino-7-{[2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(15) 3-(2,6-didorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(16) 3-(2,6-didorofenil)-7-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(17) 3-(2,6-didorofenil)-7-{[7-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(18) 3-(2,6-didorofenil)-4-imino-7-[(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;
(19) 3-(2,6-didorofenil)-7-({6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il}amino)-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; o
(20) 7-[(2-acetil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3-(2,6-didorofenil)-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
Los metodos para producir los compuestos de la invencion se describen a continuacion.
Los compuestos (I) de la invencion se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con los de produccion que se mencionan a continuacion o de acuerdo con los metodos que se muestran en los Ejemplos y en los Ejemplos de Produccion. Sin embargo, los metodos de produccion para los compuestos (I) de la invencion no se deberian limitar a esos ejemplos de reaccion.
Metodo de Produccion 1
Un compuesto de una formula general (II):
en la que,
R1p significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 opcionalmente protegido;
R2p significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo amino opcionalmente protegido, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 opcionalmente protegido;
Y significa un grupo saliente; y X tiene el mismo significado que el mencionado anteriormente] reacciona con un compuesto de la siguiente formula general (III) o una sal del mismo:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
en la que,
A1p y A2p cada uno independientemente significan un atomo de nitrogeno, o significan un grupo metino opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-Cs opcionalmente protegido;
Anillo Bp significa un anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros condensado con un anillo de formula (ap):
o significa un anillo espiro o biciclo formado a partir del anillo alifatico de 5 miembros a 7 miembros con cualquier otro anillo alifatico de 3 miembros a 7 miembros, que esta condensado con el anillo de formula (ap), en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo Bp pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido o un grupo de -N(R1ap)-; y uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo Bp pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi- alquilo Ci-Cs opcionalmente protegido o un grupo de -Q1ap-N(R1bp)R1cp;
Qiap, Q1bp, Q1dp y Q1ep cada uno independientemente significan un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo opcionalmente sustituido;
R1ap significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2-C7 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3- Cs y un grupo alcanoilo C2-C7, o significa un grupo de -Q1bp-Cy o -Q1dp-N(R1fp)R1gp;
R1bp y R1cp cada uno independientemente significan un grupo protector de amino o imino, o significa un atomo de hidrogeno, o significa un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significan un grupo de -Q1ep-N(R1hp)R1ip; R1fp y R1gp cada uno independientemente significan un grupo protector para el grupo amino o imino, o significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente sustituido, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-Cs;
Rlhp y R1ip cada uno independientemente significan un grupo protector de amino o imino, o significan un atomo de hidrogeno, o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, y Cy tiene los mismos significados como se ha descrito anteriormente], dando de ese modo un compuesto de una formula general (IV):
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en la que A1p, A2p, Bp, R1p, R2p y X tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente, y cuando el compuesto (IV) tiene un grupo protector del grupo amino, imino, hidroxilo o carbonilo, entonces este se procesa de acuerdo con un proceso seleccionado adecuadamente entre los que siguen a continuacion:
(1) una etapa de retirada del grupo protector, o
(2) una etapa de oxidacion del atomo de nitrogeno en el compuesto cuando el compuesto que se pretende producir es un derivado de N-oxido, produciendo de ese modo un compuesto de formula (I) o su derivado de N-oxido.
En el caso en el que el compuesto de formula (IV) no tiene un grupo protector del grupo amino, imino, hidroxilo o carbonilo, entonces el compuesto (IV) significa un compuesto de formula (I).
El grupo saliente para Y incluye, por ejemplo, un atomo de halogeno tal como un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo; un grupo metilsulfinilo; un grupo sulfonilo organico tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo; y un grupo sulfoniloxi organico tal como un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi, un grupo p-tolilsulfoniloxi; y de esos, son preferentes un atomo de cloro, un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo.
El metodo de produccion mencionado anteriormente es un metodo de production general para los compuestos de formula (I).
En la reaction mencionada anteriormente, cuando los reactantes tienen un grupo amino, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo carbonilo o similares que no participan en la reaccion, entonces el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxilo el grupo carbonilo se pueden proteger adecuadamente con un grupo protector de amino o imino, un grupo protector de hidroxilo o un grupo protector de carbonilo antes de la reaccion, y el grupo protector se puede retirar despues de la reaccion.
No definido de forma especifica, el "grupo protector de amino o imino" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo benzhidrilo, un grupo tritilo; un grupo alcanoilo inferior tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloilo; un grupo benzoilo; un grupo arilalcanoilo tal como un grupo fenilacetilo, un grupo fenoxiacetilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo tal como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p- nitrobenciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo; un grupo alquilsililo inferior tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo alquilsulfonilo inferior tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo; un grupo arilsulfonilo tal como un grupo bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo; y es especialmente preferentemente un grupo acetilo, un grupo benzoilo, un grupo terc- butoxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo metilsulfonilo.
No definido de forma especifica, el "grupo protector de hidroxilo" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo; un grupo alquilsililo inferior tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc- butildimetilsililo; un grupo alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p- metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo tritilo; un grupo acilo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo; y es especialmente preferentemente un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tritilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo terc- butildimetilsililo, un grupo acetilo.
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No definido de forma espedfica, el "grupo protector de carbonilo" puede ser uno cualquiera que tenga su funcion. Por ejemplo, este incluye acetales y cetales tales como cetal de etileno, cetal de trimetileno, cetal de dimetilo.
Para la reaccion del compuesto de formula (II) y el compuesto de formula (111), en general, se usa una cantidad equimolar o molar en exceso, preferentemente de una cantidad equimolar a 1,5 moles 1 del compuesto (111) con respecto a un mol del compuesto (II).
La reaccion por lo general se consigue en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferentemente un disolvente no polar, por ejemplo, un hidrocarburo aromatico tal como tolueno, benceno, xileno; un disolvente polar tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfoxido; o sus disolventes mixtos.
Cuando X es =NH, en general, la reaccion se consigue preferentemente en un disolvente polar, por ejemplo, un alcohol tal como metanol, etanol, butanol, isopropanol.
Preferentemente, la reaccion se consigue en presencia de una base o un acido.
El acido incluye, por ejemplo, acidos inorganicos, tales como acido clorhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico, acido perclorico; acidos organicos tales como acido maleico, acido fumarico, acido tartarico, acido citrico, acido ascorbico, acido trifluoroacetico; acido sulfonicos tales como acido metanosulfonico, acido isetionico, acido bencenosulfonico, acido p-toluenosulfonico; y acidos de Lewis tales como trifluorometanosulfonato de hafnio, trifluorometanosulfonato de iterbio, trifluorometanosulfonato de escandio; y son preferentes el acido p- toluenosulfonico, y trifluorometanosulfonato de hafnio.
La cantidad del acido a usar puede ser generalmente de 0,01 ha una cantidad molar en exceso, preferentemente de 0,02 a 1,5 moles con respecto a un mol del compuesto de formula (II).
La base incluye, por ejemplo, bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4- dimetilaminopiridina; y bases inorganicas tales como hidrogenocarbonato sodico, carbonato sodico, carbonato potasico, carbonato de cesio, hidroxido sodico, hidroxido potasico.
La cantidad de la base a usar puede ser generalmente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso, preferentemente de 1 a 3 moles con respecto a un del compuesto de formula (II).
La temperatura de reaccion por lo general puede ser de 0 °C a 200 °C, preferentemente de 20 °C a 150 °C.
Por lo general, el tiempo de reaccion puede ser de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Despues de la reaccion, el sistema se puede procesar de una manera habitual para obtener un producto en bruto del compuesto de formula (IV). Obtenido de ese modo, el compuesto de formula (IV) se purifica en de una manera habitual, o no purificado, opcionalmente se procesa para retirar el grupo protector del grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxilo o el grupo carbonilo, si lo hubiera, en el compuesto (IV), de acuerdo con un proceso seleccionado adecuadamente entre los que siguen a continuation:
(1) una etapa de retirada del grupo protector, o
(2) una etapa de oxidation del atomo de nitrogeno en el compuesto cuando el compuesto que se pretende producir es un derivado de N-oxido, produciendo de ese modo un compuesto de formula (I) o su derivado de N- oxido.
El metodo para retirar el grupo protector varia, dependiendo del tipo del grupo protector y de la estabilidad del compuesto pretendido (I), y se puede conseguir combinando de forma adecuada reacciones de retirada del grupo protector del grupo amino, el grupo hidroxilo y el grupo carbonilo. Por ejemplo, la desproteccion se puede conseguir de acuerdo con metodos que se describen en las referencias [vease Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., by T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] o de acuerdo con metodos similares a los mismos. Por ejemplo, en el presente documento, se puede usar un metodo de solvolisis con un acido o una base, que comprende procesar el compuesto protegido con 0,01 moles a una cantidad en exceso grande de un acido, preferentemente acido trifluoroacetico, acido formico o acido clorhidrico, o con una cantidad equimolar a una cantidad en exceso grande de una base, preferentemente hidroxido potasico o hidroxido de calcio; y un metodo de reduction quimica con un complejo de hidruro metalico, o reduccion catalitica con un catalizador de paladio sobre carbono o un catalizador de niquel Raney.
El proceso de oxidacion del atomo de nitrogeno para producir un derivado de N-oxido se puede conseguir, por ejemplo, con el uso de un agente oxidante tal como acido m-cloroperbenzoico, dioxirano, peryodato sodico, peroxido de hidrogeno.
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La cantidad del agente oxidante a usar puede ser por lo general de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferentemente de 1 a 5 moles con respecto a un mol del compuesto de formula (IV).
La reaccion se puede conseguir en un disolvente seleccionado adecuadamente de acuerdo con el agente oxidante a usar para la reaccion. Por ejemplo, cuando se usa acido m-cloroperbenzoico como el agente oxidante, entonces el disolvente es preferentemente cloruro de metileno o cloroformo; y cuando se usa dioxirano como el agente oxidante, entonces el disolvente es preferentemente acetona o agua.
La temperatura de reaccion por lo general puede ser de -50 °C a 100 °C, preferentemente de - 20 °C a 50 °C.
Por lo general, el tiempo de reaccion puede ser de 15 minutos a 7 dias, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
El compuesto de formula (I) o su derivado de N-oxido se puede aislar y purificar facilmente en cualquier metodo de separacion habitual. Los ejemplos del metodo son, por ejemplo, extraccion con disolvente, recristalizacion, cromatografia en columna, reparto mediante cromatografia en fase fina.
Los compuestos se pueden convertir en sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de una manera habitual; y por el contrario, sus sales tambien sufren convertir en compuestos libres de una manera habitual.
"Sales" del compuesto de formula (III) significa sales habituales usadas en el campo de la quimica organica. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterociclico basico, entonces sus sales son sales de adicion de acido en el grupo amino o el grupo heterociclico basico.
Las sales de adicion de acido incluyen, por ejemplo, sales de acido inorganico tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de acido organico tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p- toluenosulfonatos.
Los compuestos de formulas (II) y (III) pueden estar disponibles en el mercado, o se pueden producir de acuerdo con metodos conocidos o de acuerdo con metodos similares a los mismos, o de acuerdo con los metodos que se describen a continuacion, o de acuerdo con los metodos que se describen en los Ejemplos y en los Ejemplos de Produccion, opcionalmente de modo que se combinen de forma adecuada.
Metodo de Produccion A
en el que Z significa un grupo ciano o un grupo de -COORp1; Rp1 significa un resto de ester; y R1p, R2p, X e Y tienen los mismos significados que se han mencionado anteriormente.
Este metodo de produccion es un metodo para producir un compuesto de formula (II).
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El resto de ester para Rp1 es uno usado en condensacion en el campo de la qmmica organica. No definido de forma espedfica, este puede ser uno cualquiera que no tenga ningun efecto adverso en la reaccion. Por ejemplo, este incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo; un grupo arilo tal como un grupo fenilo, un grupo tolilo; y un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo.
De acuerdo con el metodo de produccion, el compuesto de formula (II) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de formula (1) y una amina de formula (2) para dar un compuesto de formula (3) y a continuation haciendo reaccionar el compuesto (3) y un isocianato de formula (4).
La etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (1) y una amina de formula (2) para dar un compuesto (3) se puede conseguir, por lo general usando de 0,5 moles a una cantidad molar en exceso, preferentemente de una cantidad equimolar a 3,0 moles de la amina (2) con respecto a un mol del compuesto (1).
En general, la reaccion se consigue en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferentemente cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, eter etilico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mixtos.
Preferentemente, la reaccion se consigue en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorganicas tales como hidroxido sodico, hidroxido potasico, carbonato sodico, carbonato potasico, hidrogenocarbonato sodico.
En general, la cantidad de la base a usar es preferentemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso con respecto a un mol del compuesto (1). Cuando la base es liquida, entonces la base tambien puede servir como un disolvente.
Por lo general, la temperatura de reaccion puede ser de -78 °C a 100 °C, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
Por lo general, el tiempo de reaccion puede ser de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
En la etapa de hacer reaccionar el compuesto (3) y un isocianato de formula (4) para dar un compuesto de formula (II), en general se usan de 0,5 moles a 5 moles a una cantidad molar en exceso, preferentemente de una cantidad equimolar a 3,0 moles del isocianato (4) con respecto a un mol del compuesto (3).
En general, la reaccion se puede conseguir en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferentemente cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, eter etilico, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mixtos, mas preferentemente dimetilformamida.
En general, la reaccion se puede conseguir en presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases organicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorganicas tales como hidruro sodico, terc-butoxido potasico, terc-butoxido sodico.
En general, la cantidad de la base a usar es preferentemente de una cantidad equimolar a una cantidad molar en exceso con respecto a un mol del compuesto (3). Cuando la base es liquida, entonces la base tambien puede servir como un disolvente.
Por lo general, la temperatura de reaccion puede ser de -78 °C a 100 °C, preferentemente de 20 °C a 80 °C.
Por lo general, el tiempo de reaccion puede ser de 5 minutos a 7 dias, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de formulas (1), (2) y (4) pueden ser productos comerciales, o se pueden producir de acuerdo con metodos conocidos, o de acuerdo con los metodos que se describen en los Ejemplos o de acuerdo con metodos similares a los mismos, de modo que se combinen de forma adecuada.
(Metodo Alternativo)
Los compuestos de formula (I) se pueden producir haciendo reaccionar un compuesto de formula (3) y un compuesto de formula (III) o su sal para dar un compuesto de formula general (V-1):
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en la que A1p, A2p, Bp, R1p y Z tienen los mismos significados que los mencionados anteriormente, y a continuacion haciendo reaccionar el compuesto (V-1) y un isocianato de formula (4) para dar un compuesto de formula general (IV):
en la que A1p, A2p, Bp, R1p, R2p y X tienen los mismos significados que los mencionados anteriormente, y cuando el compuesto tiene un grupo protector del grupo amino, imino, hidroxilo o carbonilo, entonces este se procesa de acuerdo con un proceso seleccionado de forma adecuada entre los que siguen a continuacion:
(1) una etapa de retirada del grupo protector, o
(2) una etapa de oxidacion del atomo de nitrogeno en el compuesto cuando el compuesto que se pretende producir es un derivado de N-oxido, produciendo de ese modo un compuesto de formula (I) o su derivado de N- oxido.
La etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (3) y un compuesto de formula (III) o su sal para dar un compuesto de formula (V-1) es similar a la etapa de hacer reaccionar un compuesto de formula (II) y un compuesto de formula (III) o su sal para dar un compuesto de formula (IV) en t el metodo de produccion 1 mencionado anteriormente.
Las sales del compuesto de formula (III) que se pueden usar en esta etapa pueden ser las sales del compuesto de formula (III) que se muestra en el metodo de produccion 1.
La etapa de hacer reaccionar un compuesto (V-1) con un isocianato de formula (4) para dar un compuesto de formula (IV) puede ser similar a la etapa de hacer reaccionar el compuesto (3) y un isocianato de formula (4) para dar un compuesto de formula (II) en el metodo de produccion A mencionado anteriormente.
La etapa opcional de retirar el grupo protector y/o formar un derivado de N-oxido puede ser similar al del metodo de produccion 1 mencionado anteriormente.
A continuacion se muestran los Ejemplos de Ensayo Farmacologico de los compuestos de la invencion.
Ensayo Farmacologico 1 (efecto inhibidor de quinasa Wee1)
(1) Purificacion de la quinasa Wee1:
Un ADNc de la quinasa Wee1 con glutation-S-transferasa (GST) fusionado en el extremo amino terminal del mismo se inserto en un vector de expresion de baculovirus para hacer una construccion de baculovirus recombinante, con el que las celulas de una linea de celulas de insecto, Sf9, se infectaron para expresion elevada en el mismo. Las
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celulas infectadas se recuperaron y se solubilizaron, y a continuacion la proteina quinasa Wee1 marcada con GST se adsorbio mediante una columna de glutation, y se eluyo a partir de la columna con glutation, y la fraccion activa se desalo en una columna de desalacion para dar una enzima purificada.
(2) Determinacion de la actividad de la quinasa Wee1
En la determinacion de la actividad de la quinasa Wee1, como sustrato se uso un peptido sintetico, Bromhidrato de Poly(Lys,Tyr) (Lys:Tyr (4:1)) adquirido en Sigma.
La cantidad del liquido de reaccion fue de 21,1 |jl; y la composicion del tampon de reaccion era tampon Tris-HCl 50 mM (pH 7,4)/cloruro de magnesio 10 mM/ditiotreitol 1 mM. La quinasa Wee1 purificada, 2,5 jg del peptido sustrato, 10 jM de trifosfato de adenosina no marcado (ATP) y 1 jCi de ATP marcado con [y-33P] (2500 Ci/mmol o mas) se anadieron al mismo, y se hizo reaccionar a 30 °C durante 30 minutos. A continuacion, se anadieron 10 jl de tampon fosfato 350 mM al sistema de reaccion para pagar la reaccion. El peptido sustrato se adsorbio mediante una placa de 96 pocillos con papel de filtro P81, a continuacion se lavo unas pocas veces con tampon fosfato 130 mM, y se hizo el recuento de su radiactividad con un contador de centelleo liquido. El ATP marcado con [y-33P] se adquirio en Amersham Bioscience.
Para anadir el compuesto de ensayo al sistema de reaccion, el compuesto se diluyo con dimetilsulfoxido (DMSO) para preparar una serie de diluciones. Se anadio 1,1 jl de cada dilucion al sistema de reaccion. Como control, se anadieron 1,1 jl de DMSO al sistema de reaccion.
Como se observa en la Tabla 1, los compuestos de la invencion presentan una actividad inhibidora de Wee1 excelente.
Tabla 1
- Compuesto
- Efecto Inhibitorio de Wee1 (CI50, nM)
- Ejemplo 1
- 5
- Ejemplo 2
- 5,6
- Ejemplo 4
- 8,3
- Ejemplo 5
- 9,6
- Ejemplo 7
- 4,3
- Ejemplo 9
- 6,6
- Ejemplo 10
- 13,1
- Ejemplo 14
- 10,4
- Ejemplo 16
- 6,8
- Ejemplo 17
- 9,2
- Ejemplo 18
- 8,9
- Ejemplo 21
- 4,8
- Ejemplo 22
- 5,2
- Ejemplo 30
- 7,1
- Ejemplo 39
- 6,5
- Ejemplo 43
- 5,1
- Ejemplo 48
- 8,6
- Ejemplo 53
- 6,5
- Ejemplo 79
- 6,3
- Ejemplo 82
- 3,3
A continuacion, se describe el efecto inhibitorio de la fosforilacion de la tirosina 15 de Cdc2 de los compuestos de formula (I) de la invencion.
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Ensayo Farmacologico 2 (metodo para determinar la potencia del farmaco con celulas (efecto inhibitorio de la fosforilacion de la tirosina 15 de Cdc2 (Cdk1)))
a) Reactivos
El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo en Morgate; los medios RPMI1640 y DMEM eran de Invitrogen; la camptotecina era de Sigma; la gemcitabina era de Nippon Eli Lilly; el nocodazol y el coctel inhibidor de proteasa eran de Sigma; el anticuerpo anti-Cdc2 de conejo y el anticuerpo anti-Cdc2 de raton eran de Santa Cruz Biotechnology; el anticuerpo Cdc2 fosforilado anti-tirosina 15 de conejo y el anticuerpo de IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano picante eran de Cell Signaling Technology; el sustrato de peroxidasa de TMB de reserva Sure Blue era de Kirkegaard and Perry Laboratories.
b) Celulas
Las celulas de cancer de pulmon no microcitico humano (NCI-H1299) y las celulas de cancer de colon humano (WiDr) se obtuvieron en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC).
c) Metodo de determinacion del efecto
En el metodo de uso de celulas NCI-H1299, las celulas se suspendieron en un medio de RPMI1640 con FBS al 10 % anadido, y la suspension celular se aplico a una placa de plastico procesado Nunclondelta de 96 pocillos (adquirida en Nunc), en una cantidad de 2000 celulas/100 |jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante una noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. La camptotecina se disolvio en dimetilsulfoxido (DMSO), y se diluyo con un medio de RPMI1640 con FBS al 10 % anadido, y a continuacion esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 jl/pocillo de un modo tal que la concentracion final de la camptotecina pudiera ser 200 nM. A continuacion, las celulas se incubaron durante 16 horas a 37 °C en CO2 al 5 %- aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo en etapas con DMSO, a continuacion se diluyo con RPMI1640 con FBS al 10 % anadido, que contenia nocodazol 4000 nM, y se aplico a la placa en la que se habian sembrado las celulas tratadas con camptotecina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, a continuacion el cultivo se retiro, y un tampon citolitico se anadio a la placa en una cantidad de 100 jl/pocillo, se agito a 4 °C durante 2 horas, a continuacion se congelo a -80 °C, y se descongelo para dar una solucion celular. Cdc2 y Cdc2 fosforilado con tirosina 15 en la solucion celular se determinaron a traves de un ensayo de inmunoabsorcion unido a enzimas (ELISA), y la proporcion de Cdc2 fosforilado con tirosina 15 con respecto a Cdc2 se calculo para obtener la concentracion inhibitoria de un 50 % fosforilacion del compuesto de ensayo con respecto a las celulas (CE50, nM). El tampon citolitico usado en el presente documento es una solucion acuosa que contiene Hepes 20 mM (pH 7,5), cloruro sodico 150 mM, etilendiamintetraacetato disodico 1 mM, polioxietileno (10) octilfenil eter al 0,1 %, coctel inhibidor de proteasa al 1 %, ditiotreitol 1 mM, ortovanadato sodico 2 mM, fluoruro sodico 10 mM y difosfato glicerol de 10 mM. Cdc2 se determino a traves de ELISA como sigue a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de conejo, que se habia diluido 200 veces con tampon de carbonato-bicarbonato 50 mM (pH 9,6), se aplico a una placa Maxisorpimmuno de 96 pocillos (adquirida en Nunc), en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C para fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esto se lavo tres veces con solucion salina fisiologica tamponada con fosfato (PBS), y a esto se le anadio PBS que contenia albumina de suero bovino al 5 % (5 % de BSA/PBS) en una cantidad de 300 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se lavo de nuevo tres veces con PBS. Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con monolaurato de polioxietileno y sorbitan al 0,05 % y solucion salina fisiologica tamponada con Tris-HCl que contenia BSA al 1 % (1 % de BSA/TBS-T) se anadio a esto en una cantidad de 50 jl/pocillo, y la solucion celular se anadio a esto en una cantidad de 5 jl/pocillo y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con monolaurato de polioxietileno y sorbitan al 0,05 % y solucion salina fisiologica tamponada con Tris-HCl que contenia BSA al 1 % (0,1 % de BSA/TBS-T), y a continuacion se anadio a esto una solucion de anticuerpo IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano que se habia diluido 2000 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con un 0,1 % de BSA/TBS-T, a continuacion se anadio a esto un sustrato de peroxidasa de TMB de reserva Sure Blue en una cantidad de 100 jl/pocillo, y se dejo para coloracion en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuacion, a esto se anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para parar la reaccion, y esto se analizo a traves de colorimetria. El Cdc2 fosforilado con tirosina 15 se determino a traves de ELISA como sigue a continuacion: Una solucion de anticuerpo Cdc2 fosforilado con anti-tirosina 15 de conejo, que se habia diluido 100 veces con tampon de carbonato-bicarbonato 50 mM (pH 9,6), se aplico a una placa Maxisorpimmuno de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C para fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esto se lavo tres veces con PBS, y a esto se le anadio un 5 % de BSA/PBS en una cantidad de 300 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se lavo de nuevo tres veces con PBS. A esto se le anadio una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 50 jl/pocillo, y la solucion celular se anadio a esto en una cantidad de 5 jl/pocillo y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con un 1 % de BSA/TBS-T, y a continuacion a esto se le anadio una solucion de anticuerpo IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se habia diluido 2000 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo, y se mantuvo
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de forma estatica a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con un 0,1 % de BSA/TBS-T, a continuacion se anadio a esto un sustrato de peroxidasa de TMB de reserva Sure Blue en una cantidad de 100 |jl/pociMo, y se dejo para coloracion en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuacion, a esto se anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para parar la reaccion, y esto se analizo a traves de colorimetria.
En el metodo de uso de celulas WiDr, las celulas se suspendieron en un medio de DMEM con FBS al 10 % anadido, y la suspension celular se aplico a una placa de plastico procesado Nunclondelta de 96 pocillos en una cantidad de 2000 celulas/100 jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante una noche en CO2 al 5 %- aire al 95 % a 37 °C. La gemcitabina se disolvio en PBS, y se diluyo con un medio de DMEM con FBS al 10 % anadido, y a continuacion esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 jl/pocillo de un modo tal que la concentracion final de la gemcitabina pudiera ser 100 nM. A continuacion, las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo en etapas con DMSO, a continuacion se diluyo con DMEM con FBS al 10 % anadido, que contenia nocodazol 1200 nM, y se aplico a la placa en las que se habian sembrado las celulas tratadas con gemcitabina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, a continuacion el cultivo se retiro, y un tampon citolitico se anadio a la placa en una cantidad de 100 jl/pocillo, se agito a 4 °C durante 2 horas, a continuacion se congelo a - 80 °C, y se descongelo para dar una solucion celular. Cdc2 y Cdc2 fosforilado con tirosina 15 en la solucion celular se determinaron a traves de ELISA, y la proporcion de Cdc2 fosforilado con tirosina 15 con respecto a Cdc2 se calculo para obtener la concentracion inhibitoria de un 50 % fosforilacion del compuesto de ensayo con respecto a las celulas (CE50, nM). El Cdc2 se determino a traves de ELISA como sigue a continuacion: Una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de conejo, que se habia diluido 200 veces con tampon de carbonato-bicarbonato 50 mM (pH 9,6), se aplico a una placa de plastico Maxisorp de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C para fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esto se lavo tres veces con PBS, y a esto se le anadio un 5 % de BSA/PBS en una cantidad de 300 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se lavo de nuevo tres veces con PBS. A esto se le anadio una solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con un 1 % BSA/TBS-T en una cantidad de 50 jl/pocillo, y que la solucion celular se anadio a esto en una cantidad de 10 jl/pocillo y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con un 1 % de bSa/TBS-T, y a continuacion a esto se le anadio una solucion de anticuerpo IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano picante que se habia diluido 2000 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con un 0,1 % de BSA/TBS-T, a continuacion se anadio a esto un sustrato de peroxidasa de TMB de reserva Sure Blue en una cantidad de 100 jl/pocillo, y se dejo para coloracion en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuacion, a esto se anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para parar la reaccion, y esto se analizo a traves de colorimetria. El Cdc2 fosforilado con tirosina 15 se determino a traves de ELISA como sigue a continuacion: Una solucion de anticuerpo Cdc2 fosforilado con anti- tirosina 15 de conejo, que se habia diluido 100 veces con tampon de carbonato-bicarbonato 50 mM (pH 9,6), se aplico a una placa de plastico Maxisorp de 96 pocillos en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C para fijar el anticuerpo en la placa. A continuacion, esto se lavo tres veces con PBS, y a esto se le anadio un 5 % de BSA/PBS en una cantidad de 300 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuacion se lavo de nuevo tres veces con PBS. A esto se le anadio solucion de anticuerpo anti-Cdc2 de raton que se habia diluido 100 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 50 jl/pocillo, y la solucion celular se anadio a esto en una cantidad de 10 jl/pocillo y se mantuvo de forma estatica durante una noche a 4 °C. A continuacion, esto se lavo tres veces con un 1 % de BSA/TBS-T, y a continuacion se anadio a esto una solucion de anticuerpo IgG anti-raton marcado con peroxidasa de rabano que se habia diluido 2000 veces con un 1 % de BSA/TBS-T en una cantidad de 70 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 3 horas. Por ultimo, esto se lavo cinco veces con un 0,1 % de BSA/TBS-T, a continuacion se anadio a esto un sustrato de peroxidasa de TMB de reserva Sure Blue en una cantidad de 100 jl/pocillo, y se dejo para coloracion en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuacion, a esto se anadio acido clorhidrico 1 M en una cantidad de 100 jl/pocillo para parar la reaccion, y esto se analizo a traves de colorimetria.
Como en la Tabla 2 y en la Tabla 3, los compuestos de la invencion presentan un efecto inhibitorio de la fosforilacion de Cdc2-tirosina 15 excelente con respecto a celulas de cancer obtenidas de ser humano (NCI-H1299 y WiDr).
Tabla 2
- Compuesto
- Efecto Inhibitorio de la Fosforilacion de Cdc2-Y15 (H1299, + camptotecina) (CE50, nM)
- Ejemplo 1
- 19
- Ejemplo 2
- 27
- Ejemplo 4
- 28
- Ejemplo 5
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- Ejemplo 7
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- Ejemplo 9
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- Ejemplo 10
- 61
- Ejemplo 14
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- Ejemplo 16
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- Ejemplo 17
- 47
- Ejemplo 18
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- Ejemplo 21
- 11
- Ejemplo 22
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- Ejemplo 30
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- Ejemplo 39
- 37
- Ejemplo 43
- 45
- Ejemplo 48
- 54
- Ejemplo 53
- 59
- Ejemplo 82
- 30
Tabla 3
- Compuesto
- Efecto Inhibitorio de la Fosforilacion de Cdc2-Y15 (WiDr, + gemcitabina) (CE50, nM)
- Ejemplo 1
- 21
- Ejemplo 2
- 46
- Ejemplo 7
- 24
A continuacion se describe el efecto de escape del punto de control en celulas de los compuestos de formula (I) de la invencion.
Ensayo Farmacologico 3 (metodo para determinar la potencia del farmaco con celulas (efecto de escape del punto de control))
a) Reactivos
El suero bovino fetal (FBS) se obtuvo en Morgate; un medio de DMEM era de Invitrogen; la gemcitabina era de Nippon Eli Lilly; el nocodazol y el de 4',6-diamidino-2-fenilindol eran de Sigma; el anticuerpo de histona H3 anti- fosforilada de conejo era de Upstate; y el anticuerpo de IgG anti-conejo marcado con fluorescencia (Alexa Fluor 488) era de Molecular Probe.
b) Celulas
Las celulas de cancer de colon humano (WiDr) se obtuvieron en la Coleccion Americana de Cultivos Tipo (ATCC).
c) Metodo para realizar la determinacion
Las celulas se suspendieron en un medio de DMEM con FBS al 10 % anadido, y la suspension celular se aplico a una placa de plastico de 96 pocillos revestida con poli-D-lisina (adquirida en Becton Dickinson) en una cantidad de 2000 celulas/100 |jl/pocillo, en la que las celulas se incubaron durante una noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. La gemcitabina se disolvio en solucion salina tamponada con fosfato (PBS), y se diluyo con un medio de DMEM con FBS al 10 % anadido, y a continuacion esto se aplico a la placa en la que las celulas se habian sembrado previamente, en una cantidad de 50 jl/pocillo de un modo tal que la concentracion final de la gemcitabina pudiera ser 100 nM. A continuacion, las celulas se incubaron durante 24 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %. El compuesto de ensayo se diluyo en etapas con dimetilsulfoxido, a continuacion se diluyo con DMEM con FBS al 10 % anadido, que contenia nocodazol 200 nM, y se aplico a la placa en la que se habian cultivado las celulas tratadas con gemcitabina, en una cantidad de 50 jl/pocillo. Las celulas se incubaron durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, a continuacion el cultivo se retiro, y a estos le anadio metanol que se habia enfriado a -20 °C en una cantidad de 100 jl/pocillo. A continuacion, la placa se mantuvo durante una noche a -20 °C para fijar las celulas en la misma. A continuacion, las celulas fijadas con metanol se lavaron con PBS, y a esto se le anadio PBS que
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contema albumina de suero bovino al 1 % (1 % de BSA/BPS) en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 30 minutos, y a continuacion a esto se le anadio anticuerpo de histona H3 anti-fosforilada de conejo que se habia diluido 250 veces con un 1 % de BSA/PBS en una cantidad de 50 |jl/pociMo, y se mantuvo de forma estatica a temperatura ambiente durante 90 minutos. A continuacion, esto se lavo con PBS, y a esto se le anadio una solucion que contema 4',6-diamidino-2-fenilindol que se habia diluido con un 1 % de BSA/PBS para tener una concentracion de 10 jg/ml y un anticuerpo IgG anti-conejo marcado con fluorescencia (Alexa Fluor 488) que se habia diluido 250 veces en una cantidad de 50 jl/pocillo, y se hizo reaccionar en un lugar oscuro a temperatura ambiente durante 60 minutos. Por ultimo, esto se lavo con PBS, y su intensidad de fluorescencia se determino para calcular la proporcion de las celulas positivas para histona H3 fosforilada (las celulas que habian estado en un ciclo de division celular a traves de retirada del punto de control). A partir de esto, se obtuvo el 50 % de la concentracion de retirada del punto de control con respecto a las celulas del compuesto de ensayo (CE50, nM).
Como en la Tabla 4, el compuesto de la invencion presenta un efecto de escape del punto de control excelente con respecto a celulas de cancer obtenidas a partir de ser humano (WiDr).
Tabla 4
- Compuesto
- Efecto de Escape del Punto de Control (WiDr + gemcitabina) (CE50, nM)
- Ejemplo 1
- 37
Ensayo Farmacologico 4 (efecto inhibitorio del crecimiento tumoral)
Las celulas de cancer de colon humano WiDr (obtenidas en la ATCC) se implantaron en el area subcutanea del lomo de ratas atimicas F344/N Jcl-rnu. 12 dias despues del implante, se les administraron 5 mg/kg de gemcitabina (Gemzar, de Eli Lily) por via intravenosa; y despues de 24 horas, se les administro por via oral un compuesto de ensayo suspendido en un disolvente (metil celulosa al 0,5 %). Esto se repitio una vez a la semana durante 3 semanas. El volumen del tumor (0,5 x diametro mayor x (diametro menor)2) se midio los dias 0, 3, 6, 10, 13, 17, 20, 24 y 27 (la primera administracion de gemcitabina se realiza el dia 0). El volumen tumoral relativo se calculo, basandose en el volumen tumoral en el dia 0, al igual que en 1. La tasa de crecimiento tumoral (% de T/C) se obtuvo de acuerdo con las formulas que se mencionan a continuacion. En el caso en el que el cambio del volumen tumoral desde el dia 0 en el grupo de administracion del compuesto de ensayo es superior a 0 (> 0):
% T/C
= (cambio del volumen tumoral en el grupo de compuesto de ensayo en los dias 3, 6, 10, 13, 17, 20, 24 y 27/cambio del volumen tumoral en el grupo de control en los dias 3, 6, 10, 13, 17, 20, 24 y 27) x 100.
En el caso en el que el cambio del volumen tumoral desde el dia 0 en el grupo de administracion del compuesto de ensayo es inferior a 0 (< 0):
% T/C
= (cambio del volumen tumoral en el grupo del compuesto de ensayo en los dias 3, 6, 10, 13, 17, 20, 24 y 27/cambio del volumen tumoral en el grupo del compuesto de ensayo del dia 0) x 100.
Los dos datos del efecto inhibitorio del crecimiento tumoral se muestran en la Tabla 5.
Tabla 5
- Compuesto
- n % de T/C
- dia 3 dia 6 dia 10 dia 13 dia 17 dia 20 dia 24 dia 27
- Control
- 5 100 100 100 100 100 100 100 100
- Gemcitabina 5 mg/kg
- 5 62 67 66 64 57 49 52 54
- Gemcitabina + compuesto del
- 5 -16 -6 -17 -13 -17 -5 7 13
- Ejemplo 1 15 mg/kg Compuesto del Ejemplo 1 15 mg/kg
- 5 107 100 87 91 88 85 83 88
- La gemcitabina se administro en los dias 0, 7 y 14.
El compuesto del Ejemplo 1 se administro en los dias 1,8 y 15.
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La administracion de gemcitabina redujo la tasa de crecimiento tumoral; y, la administracion combinada del compuesto de la invencion y gemcitabina redujo adicionalmente la tasa de crecimiento tumoral. En el grupo dado de administracion combinada de dosis elevada, se observo involucion tumoral.
Como se ha mencionado anteriormente, cuando se combina con cualquier otro agente anticancer, el compuesto de la invencion aumenta el efecto anticancer del otro agente anticancer.
Ensayo Farmacologico 5 (metodo para determinar la potencia del farmaco con celulas (efecto de sensibilizacion a la radiacion (rayos X)))
a) Reactivos
El suero bovino fetal (FBS) se obtiene en Morgate; el medio RPMI1640 y el EDTA y tripsina al 0,25 % son de Invitrogen; el kit Cycle Test Plus DNA Reagent es de Becton Dickinson); y el filtro de malla de nailon es de Millipore.
b) Celulas
Las celulas de cancer de pulmon no microcitico humano (NCI-H1299) se obtienen en la ATCC.
c) Metodo de determinacion del efecto
Las celulas NCI-H1299 se suspenden en un medio de RPMI1640 con FBS al 10 % anadido, y la suspension celular se aplica a una placa de plastico procesado Nunclondelta de 6 pocillos (adquirida en Nunc), en una cantidad de 100000 celulas/2 ml/pocillo, en la que las celulas se incuban durante una noche en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C. Usando el M-150WE de Softex's, las celulas se irradian con rayos X de 5000 R, y a continuacion se incuban en CO2 al 5 %-aire al 95 % a 37 °C durante 16 horas. El compuesto de ensayo se diluye con DMSO en etapas, y se aplica a la placa en la que se han sembrado las celulas tratadas con rayos X, en una cantidad de 2 |jl/pocillo. Las celulas se incuban durante 8 horas a 37 °C en CO2 al 5 %-aire al 95 %, a continuacion se toman muestras del cultivo. Las celulas que permanecen en la placa se mezclan con un 0,25 % de tripsina anadida a las mismas en una cantidad de 600 jl/pocillo, y a continuacion se mantienen de forma estatica a temperatura ambiente para que sea una suspension celular. La suspension celular y el cultivo de que se han tomado muestras previamente se mezclan, a continuacion se centrifuga y el sobrenadante se retira acabando de ese modo la operacion de toma de muestras. La muestra se suspende en 1 ml de un tampon del kit Cycle Test Plus DNA Reagent, y se congela y almacena a -80 °C. La muestra almacenada se descongela en un dia de ensayo, a continuacion se centrifuga para retirar el sobrenadante, esto se suspende en 250 jl de la solucion A del kit Cycle Test Plus, a continuacion se deja de forma estatica a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 10 minutos, y a continuacion a esto se le anaden 150 jl de la solucion B del kit, a continuacion se deja de forma estatica a temperatura ambiente durante un periodo adicional de 10 minutos. A continuacion, a esto se le anaden 150 jl de la solucion C del kit, se mantiene de forma estatica a 4 °C durante 10 minutos, y a continuacion se filtra a traves del filtro de malla de nailon, acabando de ese modo la coloracion de ADN. Usando el FACS Calibur de Becton Dickinson, la cantidad de ADN de la celula se cuantifica de acuerdo con un metodo de FACS, y se determina la proporcion de las celulas con fragmentation de ADN.
Como se ha mencionado anteriormente, se puede determinar el efecto de induction de la fragmentacion de ADN excelente del compuesto de la invencion con respecto a las celulas de cancer obtenidas a partir de ser humano (NCI-H1299), y por lo tanto se puede determinar el efecto de sensibilizacion a rayos X del compuesto de la invencion.
Los compuestos de formula (I) se pueden administrar por via oral o por via parenteral, y a continuacion se pueden formular en preparaciones adecuadas para tales modos de administracion, los compuestos se pueden usar como composiciones farmaceuticas y agentes anticancer.
El termino "cancer", se refiere en la presente description incluye diversos sarcomas y carcinomas e incluye cancer solido y cancer hematopoyetico. El cancer solido, como se denomina en el presente documento, incluye, por ejemplo, tumor cerebral, cancer cervicocerebral, cancer de esofago, cancer de tiroides, cancer microcitico, cancer no microcitico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de estomago, cancer de vesicula biliar/conductos biliares, cancer de higado, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer rectal, cancer de ovarios, coriocarcinoma, cancer del cuerpo uterino, cancer uterocervical, cancer de pelvis renal/ureter, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer de pene, cancer de testiculos, cancer fetal, tumor de Wilms, cancer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas. Por otro lado, el cancer hematopoyetico incluye, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma multiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin.
La expresion "tratamiento de cancer", como se denomina en la presente descripcion, significa que un agente anticancer se administra a un caso de cancer para inhibir el crecimiento de las celulas cancerosas en el caso. Preferentemente, el tratamiento da como resultado la regresion del crecimiento del cancer, o es decir, reduce el
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tamano de un cancer detectable. Mas preferentemente, el tratamiento da como resultado la desaparicion completa del cancer.
Se espera que los compuestos de la invencion sean eficaces especialmente para cancer solido humano. El cancer solido humano incluye, por ejemplo, cancer cerebral, cancer cervicocerebral, cancer de esofago, cancer de tiroides, cancer microdtico, cancer no microcitico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de estomago, cancer de vesicula biliar/conductos biliares, cancer de higado, cancer pancreatico, cancer de colon, cancer rectal, cancer de ovarios, coriocarcinoma, cancer del cuerpo uterino, cancer uterocervical, cancer de pelvis renal/ureter, cancer de vejiga, cancer de prostata, cancer de pene, cancer de testiculos, cancer fetal, cancer de Wilms, cancer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes blandas, leucemia aguda, leucemia linfatica cronica, leucemia mielocitica cronica, linfoma de Hodgkin.
La composicion farmaceutica y el agente anticancer de la invencion pueden contener un vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable. En el presente documento, el "vehiculo o diluyente farmaceuticamente aceptable" significa excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abejas, polioles semisolidos y liquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, en particular agua destilada para inyeccion, etc.), solucion salina fisiologica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solucion acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente de extension, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulgente, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente de condimento o aromatizante, agente de concentracion, diluyente, sustancia tampon, agente disolvente o solubilizante, agente quimico para conseguir efecto de almacenamiento, sal para modificar la presion osmotica, agente de revestimiento o antioxidante], y similares.
Con respecto a cada preparacion de la composicion farmaceutica y agente anticancer de la invencion, se pueden seleccionar diversas formas de preparacion, y los ejemplos de las mismas incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, capsulas, polvos, granulos o liquidos, o preparaciones parenterales liquidas esterilizadas tales como soluciones o suspensiones, supositorios, pomadas y similares.
Las preparaciones solidas se pueden preparar en las formas de comprimido, capsula, granulo y polvo sin ningun aditivo, o se pueden preparar usando vehiculos (aditivos) apropiados. Los ejemplos de tales vehiculos (aditivos) pueden incluir sacaridos tales como lactosa o glucosa; almidon de maiz, trigo o arroz; acidos grasos tales como acido estearico; sales inorganicas tales como metasilicato aluminato de magnesio o fosfato calcico anhidro; polimeros sinteticos tales como polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes tales como alcohol estearilico o alcohol bencilico; derivados de celulosa sintetica tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos usados convencionalmente tales como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arabiga.
Estas preparaciones solidas tales como comprimidos, capsulas, granulos y polvos por lo general pueden contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 100 % en peso, y preferentemente de un 5 a un 98 % en peso, del compuesto de la Formula (l) mencionada anteriormente como un principio activo, basandose en el peso total de la preparacion.
Las preparaciones liquidas se producen en las formas de suspension, jarabe, inyeccion e infusion por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos apropiados que se usan convencionalmente en preparaciones liquidas, tales como agua, alcohol o un aceite de origen vegetal tales como aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sesamo.
En particular, cuando la preparacion se administra por via parenteral en una forma de inyeccion intramuscular, inyeccion intravenosa o inyeccion subcutanea, el disolvente o diluyente apropiado a modo de ejemplo puede ser agua destilada para inyeccion, una solucion acuosa de clorhidrato de lidocaina (para inyeccion intramuscular), solucion salina fisiologica, solucion acuosa de glucosa, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, liquido para inyeccion intravenosa (por ejemplo, una solucion acuosa de acido citrico, citrato de sodio y similares) o una solucion electrolitica (para infusion intravenosa por goteo e inyeccion intravenosa) o una solucion mixta de los mismos.
La inyeccion de este tipo puede estar en forma de una solucion previamente disuelta, en forma de polvo per se o polvo asociado con un vehiculo (aditivo) adecuado que se disuelve en el momento de su uso. El liquido de inyeccion puede contener, por ejemplo, de un 0,1 a un 10 % en peso de un principio activo basandose en el peso total de la preparacion.
Las preparaciones liquidas tales como suspension o jarabe para administration oral pueden contener de un 0,1 a un 10 % en peso de un principio activo basandose en el peso total de la preparacion.
La preparacion puede ser preparada por una persona con una experiencia habitual en la materia de acuerdo con metodos convencionales o tecnicas comunes. Por ejemplo, una preparacion se puede realizar, si la preparacion es una preparacion oral, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invencion con una cantidad apropiada de lactosa y rellenando esta mezcla en capsulas de gelatina dura que son adecuadas para administracion oral. Por otro lado, la preparacion se puede realizar, si la preparacion que contiene el compuesto de la invencion es una inyeccion, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invencion con
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una cantidad apropiada de solucion salina fisiologica al 0,9 % y llenando esta mezcla en viales para inyeccion.
Los compuestos de la invencion se pueden usar, opcionalmente combinados con cualquier otro agente util para el tratamiento de diversos canceres o con radioterapia. Los ingredientes individuales para una combination de este tipo se pueden administrar en diferentes momentos o al mismo tiempo como preparaciones divididas o una preparation durante el periodo de tratamiento. El alcance de la combinacion del compuesto de la invencion y cualquier otro agente util para las enfermedades mencionadas anteriormente deberia incluir, en principio, cualquier combinacion de los mismos con cualquier agente farmaceutico util para el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La terapia de radiation por si misma significa un metodo habitual en el campo del tratamiento del cancer. Para la terapia de la radiacion, se pueden usar varias radiaciones tales como rayos X, rayos y, rayo de neutrones, haz de electrones, haz de protones; y fuentes de radiacion. En una terapia de radiacion mas popular, se usa un acelerador lineal para irradiation con radiaciones externas, rayos y.
Los compuestos de la invencion se pueden combinar con terapia de radiacion para aumentar el efecto terapeutico en la terapia de radiacion; y por lo tanto los compuestos pueden ser utiles como sensibilizadores de radiacion en el campo del tratamiento del cancer.
Otro aspecto de los compuestos de la invencion es que los compuestos tambien son utiles como un sensibilizador para cualquier otro agente anticancer en el campo del tratamiento del cancer.
Los compuestos de la invencion se pueden combinar con terapia de radiacion y/o se pueden combinar con cualquier otro agente anticancer que se describe a continuation en su uso para el tratamiento del cancer.
El "sensibilizador" para terapia de radiacion o agente anticancer, como se denomina en el presente documento, pretende indicar un agente medico que, cuando se usa en combinacion con terapia de radiacion y/o quimioterapia con un agente anticancer, puede aumentar de forma aditiva o sinergica el efecto terapeutico de esa terapia de radiacion y/o quimioterapia.
Los agentes que formen parte de las preparaciones combinadas en la invencion pueden tener cualquier forma seleccionada en cualquier manera y se pueden producir de la misma manera que para las preparaciones mencionadas anteriormente. Cualquier experto en la materia puede producir facilmente el agente combinado que comprende el compuesto de la invencion y algun otro agente anticancer de acuerdo con metodos habituales o tecnicas convencionales.
La combinacion mencionada anteriormente no solamente incluye las composiciones de la invencion que contienen otra sustancia activa, sino tambien las que contienen dos o mas sustancias activas. Hay muchos ejemplos de la combinacion de la composition de la invencion y dos o mas sustancias activas seleccionadas entre los remedios para las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los agentes a combinar con las composiciones incluyen, por ejemplo, un agente anticancer seleccionado entre el grupo que consiste en agentes de alquilacion anticancer, antimetabolitos anticancer, antibioticos anticancer, agentes anticancer de origen vegetal, compuestos de coordination de platino anticancer, derivados de camptotecina anticancer, inhibidores de tirosina quinasa anticancer, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes anticancer asi como sal o sales o ester o esteres de los mismos farmaceuticamente aceptables.
La expresion "agente de alquilacion anticancer", como se usa en la presente memoria descriptiva, significa un agente de alquilacion que tiene actividad anticancer, y en el presente documento la expresion "agente de alquilacion" por lo general significa un agente que da un grupo alquilo en la reaction de alquilacion en la que un atomo de hidrogeno de un compuesto organico esta sustituido con un grupo alquilo. La expresion "agente de alquilacion anticancer" se puede usar a modo de ejemplo mediante N-oxido de mostaza de nitrogeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina.
La expresion "antimetabolito anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa un antimetabolito que tiene actividad anticancer, y en el presente documento el termino "antimetabolito" incluye, en un sentido amplio, sustancias que alteran el metabolismo normal y sustancias que inhiben el sistema de transferencia de electrones para prevenir la production de productos intermedios ricos en energia, debido a sus similitudes estructurales o funcionales con los metabolitos que son importantes para los organismos vivos (tales como vitaminas, coenzimas, aminoacidos y sacaridos). La expresion "antimetabolitos anticancer" se puede usar a modo de ejemplo mediante metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina o pemetrexed disodico y son preferentes citarabina, gemcitabina y similares.
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El termino "antibiotico anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa un antibiotico que tiene actividad anticancer, y en el presente documento el "antibiotico" incluye sustancias que son producidos por microorganismos e inhiben el crecimiento celular y otras funciones de microorganismos y de otros de organismos vivos. La expresion "antibiotico anticancer" se puede usar a modo de ejemplo mediante actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalamero, idarrubicina, sirolimus o valrrubicina, y son preferentes doxorrubicina, mitomicina C y similares.
La expresion "agente anticancer de origen vegetal", como se usa en la memoria descriptiva, incluye compuestos que tienen actividades anticancer que se obtienen a partir de plantas, o compuestos preparados mediante la aplicacion de modificacion quimica a los compuestos mencionados anteriormente. La expresion "agente anticancer de origen vegetal" se puede usar a modo de ejemplo mediante vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina, y son preferentes etoposido y similares.
La expresion "derivado de camptotecina anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa compuestos que estan relacionados estructuralmente con la camptotecina e inhiben el crecimiento de celulas cancerosas, incluyendo la camptotecina per se. La expresion "derivado de camptotecina anticancer" no se limita en particular a, pero se puede usar a modo de ejemplo mediante, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecan, irinotecan o 9- aminocamptotecina, con camptotecina siendo preferente. Ademas, el irinotecan se metaboliza in vivo y presenta un efecto anticancer al igual que SN-38. Se cree que el mecanismo de accion y la actividad de los derivados de camptotecina son virtualmente los mismos que los de la camptotecina (por ejemplo, Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)).
La expresion "compuesto de coordinacion de platino anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa un compuesto de coordinacion de platino que tiene actividad anticancer, y en el presente documento la expresion "compuesto de coordinacion de platino" significa un compuesto de coordinacion de platino que proporciona platino en forma ionica. Los compuestos de platino preferentes incluyen cisplatino; ion cis-diamino-diaquaplatino (II); cloruro de cloro(dietilentriamina)-platino (II); dicloro(etilendiamina)-platino (Il); diamino(1,1-ciclobutandicarboxilato) platino (II) (carboplatino); espiroplatino; iproplatino; diamino(2-etil-malonato)platino (II); etilendiaminamalonatoplatino (II); aqua(1,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatino (II); aqua(1,2-diaminodiciclohexano)malonatoplatino (II); (1,2-
diaminociclohexano)malonatoplatino (II); (4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclohexano) platino (II); (1,2-
diaminociclohexano)-(isocitrato)platino (II); (1,2-diaminociclohexano)oxalatoplatino (II); omaplatino; tetraplatino; carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino, y es preferente carboplatino o cisplatino. Ademas, se conocen otros compuestos de coordinacion de platino anticancer que se mencionan en la memoria descriptiva y estan disponibles en el mercado y/o los puede producir una persona con una experiencia habitual en la materia mediante tecnicas convencionales.
La expresion "inhibidor de tirosina quinasa anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa un inhibidor de tirosina quinasa que tiene actividad anticancer, y en el presente documento la expresion "inhibidor de tirosina quinasa" significa una sustancia quimica que inhiben la "tirosina quinasa" que transfiere un grupo Y-fosfato de ATP a un grupo hidroxilo de una tirosina especifica en la proteina. La expresion "inhibidor de tirosina quinasa anticancer" se puede usar a modo de ejemplo mediante gefitinib, imatinib o erlotinib.
La expresion "anticuerpo monoclonal", como se usa en la memoria descriptiva, que tambien se conoce como anticuerpo clonal individual, significa un anticuerpo producido por una celula que produce anticuerpos monoclonales, y los ejemplos del mismo incluyen cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab.
El termino "interferon", como se usa en la memoria descriptiva, significa un interferon que tiene actividad anticancer, y es una glicoprotema que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 que es producido y secretado por la mayoria de las celulas animales despues de la infeccion viral. No solo tiene el efecto de inhibir el crecimiento viral, sino tambien diversos mecanismos efectores inmunitarios que incluyen la inhibition del crecimiento de celulas (en particular, celulas tumorales) y el aumento de la actividad de linfocitos citoliticos naturales, de modo que se designa como un tipo de citoquina. Los ejemplos de "interferon" incluyen interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon Y-1a e interferon Y-n1.
La expresion "modificador de la respuesta biologica", como se usa en la memoria descriptiva, es el denominado modificador de la respuesta biologica o BRM y por lo general es el termino generico para sustancias o farmacos para modificar los mecanismos de defensa de organismos vivos o respuestas biologicas tales como supervivencia, crecimiento o diferenciacion de celulas tisulares para dirigirlas para que sean utiles para un individuo frente a tumor, infeccion u otras enfermedades. Los ejemplos del "modificador de la respuesta biologica" incluyen krestina, lentinano, sizofiran, picibanilo y ubenimex.
La expresion "otro agente anticancer", como se usa en la memoria descriptiva, significa un agente anticancer que no pertenece a ninguno de los agentes descritos anteriormente que tienen actividades anticancer. Los ejemplos del "otro agente anticancer" incluyen mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodico, denileuquina diftitox, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxido de arsenico,
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bortezomib, capecitabina, y goserelina.
Las expresiones que se han descrito anteriormente, "agente de alquilacion anticancer", "antimetabolito anticancer", "antibiotico anticancer", "agente anticancer de origen vegetal", "compuesto de coordinacion de platino anticancer", "derivado de camptotecina anticancer", "inhibidor de la tirosina quinasa anticancer", "anticuerpo monoclonal", "interferon", "modificador de la respuesta biologica" y "otro agente anticancer", se conocen bien y estan disponibles en el mercado o las puede producir una persona experta en la materia mediante metodos conocidos n per se o mediante metodos bien conocidos o convencionales. El proceso para la preparacion de gefitinib se describe, por ejemplo, en el documento USP N.° 5.770.599; el proceso para la preparacion de cetuximab se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/40210; el proceso para la preparacion de bevacizumab se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/10202; el proceso para la preparacion de oxaliplatino se describe, por ejemplo, en los documentos USP N.°s 5.420.319 y 5.959.133; el proceso para la preparacion de gemcitabina se describe, por ejemplo, en los documentos USP N.°s 5.434.254 y 5.223.608; y el proceso para la preparacion de camptotecina se describe en los documentos USP N.°s 5.162.532, 5.247.089, 5.191.082, 5.200.524, 5.243.050 y 5.321.140; el proceso para la preparacion de irinotecan se describe, por ejemplo, en USP No. 4.604.463; el proceso para la preparacion de topotecan se describe, por ejemplo, en el documento USP N.° 5.734.056; el proceso para la preparacion de temozolomida se describe, por ejemplo, en el documento JP-B N.° 4-5029; y el proceso para la preparacion de rituximab se describe, por ejemplo, en el documento JP-B N.° 2-503143.
Los agentes de alquilacion anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: N-oxido de mostaza de nitrogeno de Mitsubishi Pharma Corp. como Nitromin (nombre comercial); ciclofosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nombre comercial); ifosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nombre comercial); melfalan de GlaxoSmithKline Corp. como Alkeran (nombre comercial); busulfan de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nombre comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nombre comercial); carbocuona de Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nombre comercial); tiotepa de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nombre comercial); ranimustina de Mitsubishi Pharma Corp. como Cymerin (nombre comercial); nimustina de Sankyo Co., Ltd. como Nidran (nombre comercial); temozolomida de Schering Corp. como Temodar (nombre comercial); y carmustina de Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nombre comercial).
Los antimetabolitos anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: metotrexato de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Metotrexato (nombre comercial); ribosido de 6-mercaptopurina de Aventis Corp. como Thioinosin (nombre comercial); mercaptopurina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nombre comercial); 5-fluorouracilo de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nombre comercial); Tegafur de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nombre comercial); doxifluridina de Nippon Roche Co., Ltd. como Furutulon (nombre comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nombre comercial); citarabina de Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nombre comercial); ocfosfato de citarabina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nombre comercial); enocitabina de Asahi Kasei Corp. como Sanrabin (nombre comercial); S-1 de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nombre comercial); gemcitabina de Eli Lilly & Co. como Gemzar (nombre comercial); fludarabina de Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nombre comercial); y pemetrexed disodico de Eli Lilly & Co. como Alimta (nombre comercial).
Los antibioticos anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nombre comercial); doxorrubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Adriacin (nombre comercial); daunorrubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomicina; neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Neocarzinostatina (nombre comercial); bleomicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nombre comercial); pepromicina de Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nombre comercial); mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Mitomicina (nombre comercial); aclarrubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nombre comercial); pirarrubicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorrubicina (nombre comercial); epirrubicina de Pharmacia Corp. como Farmorrubicina (nombre comercial); zinostatina estimalamero de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nombre comercial); idarrubicina de Pharmacia Corp. como Idamicina (nombre comercial); sirolimus de Wyeth Corp. como Rapamune (nombre comercial); y valrrubicina de Anthra Pharmaceuticals Inc. como Valstar (nombre comercial).
Los agentes de origen vegetal anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: vincristina de Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nombre comercial); vinblastina de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastina (nombre comercial); vindesina de Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin (nombre comercial); etoposido de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nombre comercial); sobuzoxano de Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolin (nombre comercial); docetaxel de Aventis Corp. como Taxsotere (nombre comercial); paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nombre comercial); y vinorelbina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nombre comercial).
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Los compuestos de coordinacion del platino anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: cisplatino de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Randa (nombre comercial); carboplatino de Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatino (nombre comercial); nedaplatino de Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nombre comercial); y oxaliplatino de Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatin (nombre comercial).
Los derivados de camptotecina anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: irinotecan de Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nombre comercial); topotecan de GlaxoSmithKline Corp. como Hycamtin (nombre comercial); y camptotecina de Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A.
Los inhibidores de tirosina quinasa anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: gefitinib de AstraZeneca Corp. como Iressa (nombre comercial); imatinib de Novartis AG como Gleevec (nombre comercial); y erlotinib de OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nombre comercial).
Los anticuerpos monoclonales mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: cetuximab de Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nombre comercial); bevacizumab de Genentech, Inc. como Avastin (nombre comercial); rituximab de Biogen Idec Inc. como Rituxan (nombre comercial); alemtuzumab de Berlex Inc. como Campath (nombre comercial); y trastuzumab de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nombre comercial).
Los interferones mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: interferon a de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nombre comercial); interferon a-2a de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nombre comercial); interferon a-2b de Schering-Plough Corp. como Intron A (nombre comercial); interferon p de Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como IFNp (nombre comercial); interferon Y-1a de Shionogi & Co., Ltd. como Imunomax-Y (nombre comercial); e interferon Y-n1 de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. como Ogamma (nombre comercial).
Los modificadores de la respuesta biologica mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: krestina de Sankyo Co., Ltd. como Krestin (nombre comercial); lentinano de Aventis Corp. como Lentinan (nombre comercial); sizofiran de Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nombre comercial); picibanil de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nombre comercial); y ubenimex de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatin (nombre comercial).
Los otros agentes anticancer mencionados anteriormente estan disponibles en el mercado, como se ejemplifica con los que siguen a continuacion: mitoxantrona de Wyeth Lederle Japan, Ltd. como Novantrone (nombre comercial); L- asparaginasa de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nombre comercial); procarbazina de Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nombre comercial); dacarbazina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazina (nombre comercial); hidroxicarbamida de Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nombre comercial); pentostatina de Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nombre comercial); tretinoina de Nippon Roche Co., Ltd. As Vesanoid (nombre comercial); alefacept de Biogen Idec Inc. como Amevive (nombre comercial); darbepoetina alfa de Amgen Inc. como Aranesp (nombre comercial); anastrozol de AstraZeneca Corp. como Arimidex (nombre comercial); exemestano de Pfizer Inc. como Aromasin (nombre comercial); bicalutamida de AstraZeneca Corp. como Casodex (nombre comercial); leuprorelina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nombre comercial); flutamida de Schering-Plough Corp. como Eulexin (nombre comercial); fulvestrant de AstraZeneca Corp. como Faslodex (nombre comercial); pegaptanib octasodico de Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nombre comercial); denileuquina diftitox de Ligand Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nombre comercial); aldesleuquina de Chiron Corp. como Proleuquina (nombre comercial); tirotropina alfa de Genzyme Corp. como Thyrogen (nombre comercial); trioxido de arsenico de Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nombre comercial); bortezomib de Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nombre comercial); capecitabina de Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nombre comercial); y goserelina de AstraZeneca Corp. como Zoladex (nombre comercial).
La invencion tambien significa un compuesto de la invencion o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de cancer.
En el proceso de acuerdo con la invencion, la unidad terapeutica preferente puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la via de administracion del compuesto de la invencion, el tipo del compuesto de la invencion usado, y la forma de dosificacion del compuesto de la invencion usado; el tipo, via de administracion y forma de dosificacion del otro agente anticancer usado en combinacion; y el tipo de celulas a tratar, la afeccion del paciente, y similares. El tratamiento optimo en las condiciones dadas no puede determinar una persona experta en la materia, basandose en la unidad terapeutica convencional establecida y/o basandose en el contenido de la presente memoria descriptiva.
En el proceso de acuerdo con la invencion, la unidad terapeutica para el compuesto de la invencion puede variar de acuerdo con, de forma especifica, el tipo de compuesto usado, el tipo de composicion compuesta, frecuencia de aplicacion y el sitio especifico a tratar, gravedad de la enfermedad, edad del paciente, diagnostico del doctor, el tipo
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de cancer, o similares. Sin embargo, como una referencia a modo de ejemplo, la dosis diaria para un adulto puede estar dentro de un intervalo, por ejemplo, de 1 a 1000 mg en el caso de administracion oral. En el caso de administracion parenteral, preferentemente administracion intravenosa, y mas preferentemente infusion intravenosa por goteo, la dosis diaria puede estar dentro de un intervalo, por ejemplo, de 1 a 100 mg/m2 (area de superficie corporal). En el presente documento en el caso de infusion intravenosa por goteo, la administracion se puede realizar de forma continua, por ejemplo, de 1 a 48 horas. Ademas, la frecuencia de administracion puede variar dependiendo del metodo de administracion y de los sintomas, pero es, por ejemplo, de una a cinco veces al dia. De forma alternativa, en el metodo de administracion tambien se puede usar la administracion intermitente periodica tal como la administracion en dias alternos, administracion cada dos dias o similares. El periodo de retirada de la medicacion en el caso de la administracion parental es, por ejemplo, de una a seis semanas.
Aunque la unidad terapeutica para el otro agente anticancer usado en combinacion con el compuesto de la invencion no esta limitada en particular, la misma se puede determinar, si fuera necesario, por los expertos en la materia de acuerdo con bibliografias conocidas. Los ejemplos pueden ser los que siguen a continuacion.
La unidad terapeutica de 5-fluorouracilo (5-FU) es tal que, en el caso de administracion oral, por ejemplo, se administran de 200 a 300 mg al dia de una a tres veces de forma consecutiva, y en el caso de inyeccion, por ejemplo, se administran de 5 a 15 mg/kg por dia una vez al dia durante los primeros 5 dias consecutivos mediante inyeccion intravenosa o infusion por goteo intravenosa y a continuacion se administran de 5 a 7,5 mg/kg una vez al dia en dias alternos mediante inyeccion intravenosa o infusion intravenosa por goteo (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada).
La unidad terapeutica de S-1 (Tegafur, Gimestat y Ostat potasio) es tal que, por ejemplo, la dosis inicial (dosis unica) se establece para la siguiente cantidad convencional de acuerdo con el area de superficie corporal y se administra por via oral dos veces al dia, despues del desayuno y despues de la cena, durante 28 dias consecutivos, seguido de retirada de la medicacion durante 14 dias. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La cantidad convencional inicial por unidad de area de superficie corporal (Tegafur equivalente) es 40 mg en una administracion para un area inferior a 1,25 m2; 50 mg en una administracion para un area de 1,25 m2 a inferior a 1,5 m2; 60 mg en una administracion para un area de 1,5 m2 o superior. Esta dosis se aumenta o disminuye de forma apropiada dependiendo de la afeccion del paciente.
La unidad terapeutica para gemcitabina es, por ejemplo, 1 g como gemcitabina/m2 en una administracion, que se administra mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 30 minutos, y una administracion a la semana que continua durante 3 semanas, seguido de retirada de la medicacion en la cuarta semana. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La dosis se reduce de forma apropiada de acuerdo con la edad, sintomas o desarrollo de efectos secundarios.
La unidad terapeutica para doxorrubicina (por ejemplo, clorhidrato de doxorrubicina) es tal que, por ejemplo, en el caso de inyeccion intravenosa, se administran 10 mg (0,2 mg/kg) (titulo) una vez al dia mediante una sola administracion intravenosa durante 4 a 6 dias consecutivos, seguido de retirada de la medicacion de 7 a 10 dias. Esto se establece como un ciclo de administracion que se repite dos o tres veces. En el presente documento, la dosis total es preferentemente de 500 mg (titulo)/m2 (area de superficie corporal) o menos, y se puede aumentar o disminuir de forma apropiada dentro del intervalo.
La unidad terapeutica para etoposido es tal que, por ejemplo, en el caso de inyeccion intravenosa, se administran de 60 a 100 mg/m2 (area de superficie corporal) al dia durante 5 dias consecutivos, seguido por retirada de la medicacion durante tres semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. Mientras tanto, en el caso de administracion oral, por ejemplo, se administran de 175 a 200 mg al dia durante 5 dias consecutivos, seguido por retirada de la medicacion durante tres semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para docetaxel (hidrato de docetaxel) es tal que, por ejemplo, se administran 60 mg como docetaxel/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 1 hora o superior en un intervalo de 3 a 4 semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada).
La unidad terapeutica de paclitaxel es tal que, por ejemplo, se administran 210 mg/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 3 horas, seguido de retirada de la medicacion durante al menos 3 semanas. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite. La dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada.
La unidad terapeutica para cisplatino es tal que, por ejemplo, en el caso de inyeccion intravenosa, se administran 50 a 70 mg/m2 (area de superficie corporal) una vez al dia, seguido por retirada de la medicacion durante 3 semanas o un periodo superior (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
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La unidad terapeutica para carboplatino es tal que, por ejemplo, se administran de 300 a 400 mg/m2 una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante un periodo de 30 minutos o un periodo superior, seguido de retirada de la medicacion durante al menos 4 semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de forma apropiada). Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para oxaliplatino es tal que se administran 85 mg/m2 una vez al dia mediante inyeccion intravenosa, seguido de retirada de la medicacion durante dos semanas. Esto se establece como un ciclo de administracion, que se repite.
La unidad terapeutica para irinotecan (por ejemplo, clorhidrato de irinotecan) es tal que, por ejemplo, se administran 100 mg/m2 una vez al dia mediante by infusion intravenosa por goteo durante 3 o 4 veces en un intervalo de una semana, seguido de retirada de la medicacion durante al menos dos semanas.
La unidad terapeutica para topotecan es tal que, por ejemplo, se administran 1,5 mg/m2 una vez al dia mediante infusion intravenosa por goteo durante 5 dias, seguido de retirada de la medicacion durante al menos 3 semanas.
La unidad terapeutica para ciclofosfamida es tal que, por ejemplo, en el caso de inyeccion intravenosa, se administran 100 mg una vez al dia mediante inyeccion intravenosa durante dias consecutivos. Si el paciente no puede tolerar, la dosis diaria se puede aumentar a 200 mg. Las dosis totales de 3.000 a 8.000 mg, que se puede aumentar o disminuir de forma apropiada. Si fuera necesario, se puede inyectar o infundir por via intramuscular, por via intratoracica o por via intratumoral. Por otro lado, en el caso de administracion oral, por ejemplo, se administran de 100 a 200 mg al dia. BAN-ONC-0223 Modificado en diciembre de 2015
La unidad terapeutica para gefitinib es tal que se administran 250 mg por via oral una vez al dia.
La unidad terapeutica para cetuximab es tal que, por ejemplo, se administran 400 mg/m2 el primer dia mediante infusion intravenosa por goteo, que a continuacion se administran 250 mg/m2 cada semana mediante infusion intravenosa por goteo.
La unidad terapeutica para bevacizumab es tal que, por ejemplo, se administran 3 mg/kg cada semana mediante infusion intravenosa por goteo.
La unidad terapeutica para trastuzumab es tal que, por ejemplo, por lo general para un adulto, una vez al dia, se administran 4 mg de trastuzumab/kg (peso corporal) inicialmente, seguido de infusion intravenosa por goteo de 2 mg/kg durante un periodo de 90 minutos o un periodo de tiempo superior cada semana desde la segunda administracion.
La unidad terapeutica para exemestano es tal que, por ejemplo, por lo general para un adulto, se administran 25 mg por via oral una vez al dia despues de la comida.
La unidad terapeutica para leuprorelina (por ejemplo, acetato de leuprorelina) es tal que, por ejemplo, por lo general para un adulto, se administran 11,25 mg por via subcutanea una vez en 12 semanas.
La unidad terapeutica para imatinib es tal que, por ejemplo, por lo general para un adulto en la fase cronica de leucemia mielogena cronica, se administran 400 mg por via oral una vez al dia despues de la comida.
La unidad terapeutica para una combinacion de 5-FU y leucovorina es tal que, por ejemplo, se administran 425 mg/m2 de 5-FU y 200 mg/m2 de leucovorina desde el primer dia hasta el quinto dia mediante infusion intravenosa por goteo y este ciclo se repite en un intervalo de 4 semanas.
La invencion se describe mas concretamente con referencia a los siguientes Ejemplos y Ejemplos de Produccion, que, sin embargo, no pretenden limitar el alcance de la invencion.
En la cromatografia en fase fina en los Ejemplos y Ejemplos de Produccion, se uso Gel de Silice6oF254 (Merck) para la placa y se uso un detector UV para la deteccion. Se uso Wakogel™ C-300 o C-200 (Wako Pure Chemical Industries) o NH (Fuji Silysia Chemical) para gel de silice en columna. En la espectrometria de EM, se uso JMS- SX102A (JEOL) o QUATTROII (Micromass). En la espectrometria de RMN, se uso dimetilsulfoxido como patron interno en una solucion de dimetilsulfoxido pesado; se uso un espectrometro de Gemini-300 (300 MHz; Varian), VXR-300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) o Inova 400 (400 MHz; Varian); y todos los valores de 5 estan en ppm.
A continuacion se mencionan los significados de las abreviaturas en los Ejemplos de Produccion y en los Ejemplos.
Solamente los compuestos que se encuentran las reivindicaciones forman parte de la invencion. s: singlete d: doblete
dd: doblete de dobletes
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t: triplete
dt: doblete de tripletes c: cuadruplete m: multiplete a: ancho
J: constante de acoplamiento Hz: hercios
DMSO-d6: dimetilsulfoxido pesado CDCl3: cloroformo pesado CD3OD: metanol pesado
BH3-DMS: complejo de borano-sulfuro de dimetilo Bu4NHSO4: hidrogenosulfato de tetrabutilamonio Boc: terc-butoxicarbonilo Hf(OTf)4: trifluorometanosulfonato de hafnio mTbE: terc-butil metil eter Tf: trifluorometanosulfonilo pTs: p-toluenosulfonilo TBS: terc-butildimetilsililo
Ejemplo de Produccion 1
Produccion de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenN)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se anadieron 1.12 g de hidruro sodico a una solucion de N.N-dimetilformamida (35 ml) de 3.0 g de 4-amino-2- cloropirimidina-5-carbonitrilo. y se agito a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 4.38 g de isocianato de 2.6-diclorofenilo se anadio al liquido de reaccion. y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa de acido clorhidrico 1 N. y la fase organica se separo. Esto se lavo con agua salina saturada. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion. El solido precipitado se solidifico con un disolvente mixto de metanol/acetato de etilo y se recogio a traves de filtracion para obtener 3.8 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 9.33 (1H. s). 7.66 (2H. d. J = 8.2 Hz). 7.53 (1H. t. J = 8.2 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 342.
Ejemplo de Produccion 2
Produccion de 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 110 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 1. para el que. sin embargo. se usaron 298 mg de isocianato de 2- cloro-6-metilfenilo en lugar del isocianato de 2.6-diclorofenilo usado en el Ejemplo de Produccion 1.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 322.
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Ejemplo de Produccion 3
Produccion de 7-cloro-3-(2-cloro-6-fluorofenil')-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H')-ona
Se obtuvieron 520 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 1. para el que. sin embargo. se usaron 589 mg de isocianato de 2- cloro-6-fluorofenilo. que se habia preparado a partir de 2-cloro-6-fluoroanilina y trifosgeno. en lugar del isocianato de 2.6-diclorofenilo usado en el Ejemplo de Produccion 1.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 326.
Ejemplo de Produccion 4
Produccion de 7-cloro-3-(2.6-dicloro-4-fluorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 350 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 1. para el que. sin embargo. se usaron 570 mg de isocianato de 2.6-dicloro-4-fluorofenilo. que se habia preparado a partir de 2.6-dicloro-4-fluoroanilina y trifosgeno. en lugar del isocianato de 2.6-diclorofenilo usado en el Ejemplo de Produccion 1.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 359.
Ejemplo de Produccion 5
Produccion de 7-cloro-3-(2-cloro-4.6-difluorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 170 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 1. para el que. sin embargo. se usaron 613 mg de isocianato de 2- cloro-4.6-difluorofenilo. que se habia preparado a partir de 2-cloro-4.6-difluoroanilina y trifosgeno. en lugar del isocianato de 2.6-diclorofenilo usado en el Ejemplo de Produccion 1.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 344.
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Ejemplo de Produccion 6
Produccion de 7-cloro-3-(2.4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 230 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 1. para el que. sin embargo. se usaron 611 mg de 2,4-dicloro-3- isocianatopiridina. que se habia preparado a partir de 3-amino-2.4-dicloropiridina y trifosgeno. en lugar del isocianato de 2.6-diclorofenilo usado en el Ejemplo de Produccion 1.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 343.
Ejemplo de Produccion 7
Produccion de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se anadieron 484 mg de carbonato potasico y 456 mg de yoduro de metilo a una solucion de N.N-dimetilformamida (5 ml) de 1.00 g de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 1. y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se anadio a acetato de etilo y solucion acuosa de acido clorhidrico 0.5 N con agitacion. y la fase organica se separo. Esto se lavo con agua salina saturada. se seco con sulfato sodico anhidro. y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se solidifico a partir de cloroformo/metanol/hexano para obtener 700 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de)5: 9.78 (1H. s). 9.44 (1H. s). 7.67 (2H. d. J = 8.0 Hz). 7.54 (1H. t. J = 8.0 Hz). 3.48 (1H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 356.
Ejemplo de Produccion 8
Produccion de 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 156 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 7. para el que. sin embargo. se usaron 200 mg de 7-cloro-3-(2- cloro-6-metilfenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de 7-
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doro-3-(2,6-didorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en el Ejemplo de Produccion 7. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 9,28 (1H, s), 7,52-7,35 (3H, m), 6,82 (1H, s a), 3,64 (3H, s), 2,34 (3H, s). ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 336.
Ejemplo de Produccion 9
Produccion de 7-cloro-3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 38 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 7, para el que, sin embargo, se uso 7-cloro-3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4- imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 6 en lugar de 7-cloro-3- (2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona usada en el Ejemplo de Produccion 7.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 357.
Ejemplo de Produccion 10
Produccion de 2’-metil-2’,3’-dihidro-1 ’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolin1-7’-amina
1) Produccion de 1-(2-cianofenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Se anadieron 1,5 g de bromuro de tetra-n-butilamonio, 6,5 g de 1,2-dibromoetano y 20 ml de solucion acuosa de hidroxido sodico al 50 % a una solucion de tolueno (40 ml) de 4,0 g de 2-cianofenilacetato de metilo, y se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio agua al liquido de reaccion, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 3,0 g del compuesto del titulo en forma de un compuesto incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,66 (1H, dd, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,55 (1H, td, J = 7,6, 1,2 Hz), 7,43-7,36 (2H, m), 3,66 (3H, s), 1,82 (2H, c, J = 3,7 Hz), 1,30 (2H, c, J = 3,7 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 202.
2) Produccion de monoclorhidrato de 1-[2-(aminometil)fenil]ciclopropanocarboxilato de metilo
Se anadieron 1,6 g de paladio al 10 % sobre carbono se anadio a una solucion de etanol (50 ml) de 2,95 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente, y se agito en una atmosfera de hidrogeno bajo una presion atmosferica de 2 a temperatura ambiente durante 3 horas. El paladio sobre carbono se retiro a traves de filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el producto en bruto se lavo con eter dietilico para obtener 3,2 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
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RMN 1H (DMSO-ds) 5: 8,47 (2H, s), 7,55 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,38 (3H, td, J = 7,2, 2,1 Hz), 7,36-7,29 (2H, m), 4,04 (2H, d, J = 4,9 Hz), 3,54 (3H, s), 1,61-1,56 (2H, m), 1,33-1,29 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 206.
3) Production de 1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona
Se anadieron 4 ml de solution acuosa 5 N de hidroxido sodico a una solution de metanol (50 ml) de 3,2 g del compuesto obtenido en la reaction 2) mencionada anteriormente, y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. Esto se neutralizo con acido clorhudrico 1 N acuoso anadido a la misma, y el metanol se retiro por evaporation a presion reducida. El residuo se diluyo con agua, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 2,1 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,23 (1H, td, J = 7,8, 1,1 Hz), 7,18 (1H, td, J = 7,3, 1,1 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 7,3, 1,0 Hz), 6,73 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 4,69 (2H, d, J = 1,5 Hz), 1,85 (2H, c, J = 3,7 Hz), 1,24 (2H, c, J = 3,7 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 174.
4) Produccion de 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-3'-ona
Se anadieron gradualmente 1,3 g de nitrato potasico a una solucion en acido sulfurico (60 ml) de 2,1 g del compuesto obtenido en la reaccion 3) mencionada anteriormente, tardando 5 minutos, y se agito adicionalmente a temperatura ambiente durante 10 minutos. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, el cristal precipitado se recogio a traves de filtration, y se lavo con agua para obtener 2,4 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,09 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,01 (1H, t, J = 2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,30 (1H, s), 4,78 (2H, d, J = 1,5 Hz), 2,01 (2H, c, J = 4,1 Hz), 1,35 (2H, c, J = 4,1 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 219.
5) Produccion de 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]:
Con enfriamiento con hielo, 6,3 g de se anadio complejo de trifluoruro de boro-dietil eter a una suspension en tetrahidrofurano de 1,3 g de borohidruro sodico, y se agito durante 1 hora. Una solucion en tetrahidrofurano (100 ml) de 2,4 g del compuesto obtenido en la reaccion 4) mencionada anteriormente se anadio al liquido de reaccion, y se calento a reflujo durante 2 horas. El liquido de reaccion se enfrio, y a continuation se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, el residuo se disolvio en etanol, se anadio a ello acido clorhidrico 5 N, y se calento a reflujo durante 1 hora. El liquido de reaccion se enfrio, a continuacion el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el residuo se neutralizo con solucion acuosa de carbonato potasico. La fase acuosa se extrajo con cloroformo, la fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener el compuesto del trtu lo.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 205.
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Se anadieron 1,5 g de cianoborohidruro sodico se anadio a una solution en metanol (50 ml) del compuesto (2,3 g) obtenido en la reaction 5) mencionada anteriormente, 2,7 ml de solucion acuosa al 37 % de formaldehido y 0,7 ml de acido acetico, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y el metanol se retiro por evaporation a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,7 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,77 (2H, s), 2,57 (2H, s), 2,48 (3H, s), 1,16-1,12 (2H, m), 1,10-1,06 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 219.
7) Produccion de 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina:
Se anadieron 800 mg de paladio al 10 % sobre carbono a una solucion en etanol (20 ml) de 1,7 g del compuesto obtenido en la reaccion 6) mencionada anteriormente, y se agitaron en una atmosfera de hidrogeno a 1 presion atmosferica a temperatura ambiente durante 15 horas. Se retiro del paladio sobre carbono a traves de filtration, el filtrado se concentro a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,1 g del compuesto del fitulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 6,50-6,48 (2H, m), 6,38-6,36 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 0,91 (2H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz), 0,81 (2H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 189.
Ejemplo de Produccion 11:
Produccion de 3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-amina
1) Produccion de monoclorhidrato de 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 7,2 g de nitrato potasico a una solucion en acido sulfurico (30 ml) de 10 g de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, y se agitaron durante 1 hora. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, se neutralizo con solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico, y se extrajo con un disolvente mixto de 20 % de isopropanol/cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en acetato de etilo, y se anadio a ello acido clorhidrico 4 N/acetato de etilo. El solido precipitado se recogio a traves de filtracion, y se lavo con acetato de etilo para obtener 9,1 g del compuesto del fitulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-ds) 5: 9,42 (2H, s), 8,12 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,5 0 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,28-3,16 (8H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 193.
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Se obtuvieron 1,8 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction 1) mencionada anteriormente en lugar de la 7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,00 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,98 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,03 (8H, t, J = 5,1 Hz), 2,39 (3H,
s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 207.
3) Produccion de 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-amina:
Se obtuvieron 850 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion 2) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48-6,44 (2H, m), 3,53 (2H, s), 2,83 (4H, s), 2,59-2,47 (4H, m), 2,36 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 177.
Ejemplo de Produccion 12:
Produccion de 3-ciclopropil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-amina
1) Produccion de 3-ciclopropil-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
Se anadieron 0,55 g de cianoborohidruro sodico a una solution en metanol (40 ml) de 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 11-1), 1,5 g de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano y 0,25 ml de acido acetico, y se agitaron a 50 °C durante 15 horas. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y el metanol se retiro por evaporation a presion reducida. El residuo se diluyo con agua, y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 860 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,99-7,96 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 4,6 Hz), 2,97 (4H, dd, J = 5,9, 4,4 Hz), 2,82 (4H, s), 1,79 (1H, dc, J = 10,9, 3,0 Hz), 0,54-0,47 (4H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 233.
2) Produccion de 3-ciclopropil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-amina:
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Se obtuvieron 680 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 860 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 12-1) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,89 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,46 (2H, td, J = 7,3, 2,4 Hz), 3,53 (2H, s), 2,78 (8H, d, J = 4,4 Hz), 1,76 (1H, tt, J = 5,9, 3,1 Hz), 0,51-0,46 (4H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 203.
Ejemplo de Produccion 13
Produccion de 3-(2-metoxietil)-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-amina 1) Produccion de 3-(2-metoxietil)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
Una solucion en 1,4-dioxano (10 ml) de 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 11-1), 830 mg de 2-cloroetil metil eter, 660 mg de trietilamina y 1,8 g de carbonato potasico se agito a 100 °C durante 15 horas. El liquido de reaccion se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 620 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,99-7,96 (2H, m), 7,25-7,21 (1H, m), 3,53 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,37 (3H, s), 3,03 (4H, dd, J = 6,6, 3,7 Hz), 2,76-2,71 (6H, m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H] 251.
2) Produccion de 3-(2-metoxietil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-amina:
Se obtuvieron 400 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 620 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 6-1) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48-6,43 (2H, m), 3,53 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,36 (3H, s), 2,84-2,80 (4H, m), 2,75-2,65 (6H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 221.
Ejemplo de Produccion 14:
Produccion de 2-(7-amino-1 ,2A5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)etanol 1) Produccion de 2-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)etanol:
Se anadieron 1,6 g de cianoborohidruro sodico a una solucion en metanol (100 ml) de 3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 11-1) y 4,6 g de (terc-butildimetilsiloxi)acetaldehido, y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y el metanol se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se diluyo con agua y se extrajo tres
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veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida. El residuo se disolvio en tetrahidrofurano, se anadio a ello solucion de acido clorhridrico/metanol, y se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el residuo se disolvio en cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 3,1 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,01-7,97 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,24 (1H, s), 3,64 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,03 (2H, dd, J = 6,3, 3,4 Hz), 2,76-2,70 (4H, m), 2,68 (4H, dd, J = 6,3, 4,4 Hz).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H] 237.
2) Production de 2-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)etanol:
Se obtuvieron 710 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 1,1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 7-1) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,88 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,48-6,44 (2H, m), 3,61 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,54 (2H, s), 2,84-2,79 (4H, m), 2,71-2,62 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 5,4 Hz). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H] 207.
Ejemplo de Produccion 15:
Produccion de 3-(2.2-difluoroetil)-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-amina 1) Produccion de trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 2,7 ml de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico a una solucion en cloroformo (100 ml) de 1 ml de 2,2-difluoroetanol y 2,2 ml de trietilamina, y se agitaron durante 30 minutos. El liquido de reaccion se diluyo con cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener el compuesto del titulo.
2) Produccion de 3-(2,2-difluoroetil)-7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
Una solucion de acetonitrilo (100 ml) de 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 11-1), 3,2 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 15-1) y 1,2 g de carbonato potasico se agito a 60 °C durante 5 horas. El liquido de reaccion se enfrio, a continuacion se diluyo con cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 430 mg del compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,00-7,96 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,90 (1H, tt, J = 56,1, 4,3 Hz), 3,07-3,00 (4H, m),
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ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 257.
Se obtuvieron 330 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 430 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 15-2) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,46 (1H, s), 6,45-6,44 (1H, m), 5,90 (1H, tt, J = 56,1,4,1 Hz), 3,54 (2H, s), 2,90 (2H, td, J = 14,9, 4,4 Hz), 2,80 (8H, dd, J = 11,0, 8,5 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 227.
Ejemplo de Produccion 16:
Produccion de 2-(7-amino-1.2.4.5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N.N-dimetilacetamida 1) Produccion de (7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)acetato de etilo:
Se anadieron 730 ml de bromoacetato de etilo a una suspension en tetrahidrofurano (40 ml) de 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 11-1), 1,2 g de carbonato potasico y 0,6 ml de trietilamina, y se calentaron a reflujo durante 15 horas. El liquido de reaction se enfrio, se diluyo con acetato de etilo, y se lavo con una solution acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,1 g del compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,01-7,97 (1H, m), 7,98 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,18 (2H, c, J = 7,2 Hz), 3,39 (2H, s), 3,05 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,81 (4H, td, J = 5,1, 3,1 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,2 Hz).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 279.
2) Produccion de N,N-dimetil-2-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)acetamida:
Se anadieron 5 ml de solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico a 20 ml de una solucion de 1,1 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en un disolvente mixto de tetrahidrofurano/metanol (1/1), y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. El liquido de reaccion se neutralizo con solucion acuosa de acido clorhidrico, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se disolvio en 40 ml de N,N- dimetilformamida, y se anadieron a ello 770 mg de clorhidrato de dimetilamina, 1,6 g de clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 630 mg de 1-hidroxibenzotriazol y 2,8 ml de trietilamina, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. El liquido de reaccion se diluyo con cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, a continuation el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en
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bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de s^lice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,1 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 278.
3) Production de 2-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N,N-dimetilacetamida:
Se obtuvieron 600 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 9-2) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb)5: 6,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,47-6,43 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,26 (2H, s), 3,14 (3H, s), 2,96 (3H, s), 2,84-2,80 (4H, m), 2,69-2,62 (4H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 248.
Ejemplo de Produccion 17:
Produccion de (2S*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina, y (2R*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina
1) Produccion de N,N-dimetil-5-nitroindano-2-amina:
Se obtuvieron 3,29 g del compuesto del titulo en forma de un compuesto aceitoso de color naranja de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso monosulfato de 5-nitro-2- aminoindano, que se habia producido de acuerdo con el metodo que se describe en Advanced Synthesis & Catalysis, Vol. 343, pp. 461-472, en lugar del compuesto de partida usado en el Ejemplo de Produccion 10-6).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 207.
2) Produccion de (2S*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina, y (2R*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina:
Se obtuvieron 1,58 g de una mezcla racemica de los compuestos del titulo en forma de un compuesto solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'- dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
La mezcla racemica de los compuestos se resolvio opticamente con CHIRALPAK OD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 75/25/0,1) para obtener 582 mg de (2S*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina en forma de un solido de color blanco y 550 mg de (2R*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,34-7,32 (1H, m), 6,98-6,94 (1H, m), 6,60-6,50 (2H, m), 3,17-3,11 (1H, m), 3,04-2,97 (2H, m), 2,86-2,77 (2H, m), 2,34 (6H, s).
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Ejemplo de Produccion 18:
Produccion de 2-[[(2S*)-5-amino-2.3-dihidro-1H-inden-2-in(metil)amino]etanol. y 2-[[(2R*)-5-amino-2.3-dihidro-1H- inden-2-iH(metil)amino1etanol
1) Produccion de N-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-5-nitroindano-2-amina:
Se anadieron 0.91 g de cianoborohidruro sodico a una solucion en metanol (100 ml) de 2 g de sulfato de 5- nitroindano-2-amina y 1.9 g de (terc-butildimetilsiloxi)acetaldehido, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 dias. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. y el metanol se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se diluyo con agua. y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro. el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1.56 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8.06-8.02 (1H. m). 8.05 (1H. s). 7.32 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.74 (3H. t. J = 5.4 Hz). 3.26 (1H. dd. J = 7.3. 2.9 Hz). 3.22 (1H. dd. J = 7.3. 3.4 Hz). 2.86 (1H. dd. J = 5.9. 2.9 Hz). 2.82 (1H. t. J = 4.6 Hz). 2.78 (2H. t. J = 5.4 Hz). 0.88 (9H. s). 0.06 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 337.
2) Produccion de (2-hidroxietil)-(5-nitro-2.3-dihidro-1H-inden-2-il)carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 1.4 ml de anhidrido di-terc-butil dicarboxilico y 1.3 ml de trietilamina a una solucion en cloroformo (100 ml) de 1.56 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente. y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida. y el residuo se disolvio en tetrahidrofurano. Se anadieron a ello 7 ml de solucion 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio/tetrahidrofurano. y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaccion se diluyo con acetato de etilo. y se lavo con una solucion acuosa 0.5 N de acido clorhidrico. una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro. el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 1.5 g del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8.07-8.03 (1H. m). 8.04 (1H. s). 7.32 (1H. d. J = 8.3 Hz). 4.75 (1H. s). 3.76 (2H. c. J = 5.2 Hz). 3.41 (2H. s). 3.32-3.15 (4H. m). 1.41 (9H. s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 323.
3) Produccion de 2-[[(2S*)-5-amino-2.3-dihidro-1H-inden-2-il](metil)amino]etanol. y 2-[[(2R*)-5-amino-2.3-dihidro-1H- inden-2-il](metil)amino]etanol:
Se anadio 1 ml de acido trifluoroacetico a una solucion en cloroformo (5 ml) de 300 mg del compuesto obtenido en la reaccion 2) mencionada anteriormente. y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico. y se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua salina saturada. a continuacion se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. Se anadieron 0.12 g de cianoborohidruro sodico a una solucion en metanol (10 ml) del residuo. 0.2 ml de solucion acuosa al 37 % de formaldehido y 0.05 ml de acido acetico. y se
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agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El liquido de reaccion se neutralizo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico, y el metanol se retiro por evaporacion a presion reducida. El residuo se diluyo con agua, y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. Se anadieron 100 mg de paladio al 10 % sobre carbono a una solucion en etanol (10 ml) del residuo resultante, y se agitaron en una atmosfera de hidrogeno a 1 presion atmosferica a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiro el paladio sobre carbono a traves de filtracion, el filtrado se concentro a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener una mezcla racemica de los compuestos del titulo. La mezcla se resolvio opticamente con CHIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 85/15/0,1) para obtener 2-[[(2S*)-5-amino-2,3-dihidro-1H-inden-2-il](metil)amino]etanol, y 2-[[(2R*)-5-amino-2,3- dihidro-1H-inden-2-il](metil)amino]etanol, 33,6 mg y 31,9 mg, respectivamente, ambos en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 6,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,55 (1H, s), 6,50 (1H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 3,60 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,483,40 (1H, m), 2,97 (2H, dt, J = 16,9, 5,9 Hz), 2,79 (2H, td, J = 14,5, 8,3 Hz), 2,59 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,26 (3H, s). ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 237.
Ejemplo de Produccion 19:
Produccion de 6’-amino-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1.1’-isoauinolina1-2’-carboxilato de terc-butilo 1) Produccion de 2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolin]-3’(4’H)-ona:
Se anadieron gota a gota 38 ml de solucion 2 M de bromuro de etilmagnesio/dietil eter a una solucion en dietil eter (200 ml) de 10 g de 2-cianofenilacetato de metilo y 17,9 g de tetraisopropoxido de titanio a temperatura ambiente, y se agitaron adicionalmente durante 1 hora. Se anadio solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico al liquido de reaccion, y la fase organica se separo. Ademas, la fase acuosa se extrajo con cloroformo, y la fase organica se lavo con agua salina saturada, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,8 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,39 (1H, s), 7,19-7,11 (2H, m), 6,80-6,76 (1H, m), 3,66 (2H, s), 1,24 (2H, t, J = 2,2 Hz), 1,22 (2H, t, J = 2,2 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 174.
2) Produccion de 6’-nitro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolin]-3’(4’H)-ona:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron gradualmente 1,1 g de nitrato potasico a una solucion en acido sulfurico (20 ml) de 1,8 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente, y se agitaron adicionalmente a temperatura ambiente durante 15 horas. El liquido de reaccion se neutralizo con solucion acuosa al 28 % de amoniaco, y se extrajo dos veces con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El solido resultante se lavo con acetato de etilo para obtener 1,3 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-ds) 5: 8,26 (1H, s), 8,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,73 (2H, s), 1,32 (2H, t, J = 1,7 Hz), 1,31 (2H, t, J = 1,7 Hz).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 219.
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Se obtuvieron 940 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-5), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction 2) mencionada anteriormente en lugar de la 7’-nitro-1’,2’-dihidro-3’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolin]-3’- ona usada en el Ejemplo de Produccion 10-5).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,98-7,93 (2H, m), 6,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,23 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,281,24 (2H, m), 1,18-1,15 (2H, m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 205.
4) Produccion de 6'-nitro-3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina]-2'-carboxilato de terc-butilo:
Se anadieron 0,06 ml de anhidrido di-terc-butil dicarboxilico y 0,05 ml de trietilamina a una solution en cloroformo (2 ml) de 38 mg del compuesto obtenido una reaccion 3) mencionada anteriormente, y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. El liquido de reaccion se concentro a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 35 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 305.
5) Produccion de 6'-amino-3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolina]-2'-carboxilato de terc-butilo:
Se obtuvieron 27 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 35 mg del compuesto obtenido en la reaccion 4) mencionada anteriormente en lugar de la 2’-metil-7’-nitro-2’,3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1,4’- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,43-6,39 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,84 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,37 (9H, s), 1,31-1,26 (2H, m), 1,14-1,10 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 275.
Ejemplo de Produccion 20:
Produccion de 2’-metil-3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolin1-6’-amina 1) Produccion de 2’-metil-6’-nitro-3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolina]:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Sostuvieron 100 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 19-3) en lugar de la 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
2) Produccion de 2'-metil-3',4'-dihidro-2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-6'-amina:
Se obtuvieron 40 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 100 mg del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,49 (2H, d, J = 1,2 Hz), 6,46 (1H, s), 3,52 (2H, s a), 3,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,83 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,40 (3H, s), 1,00 (2H, t, J = 2,5 Hz), 0,95 (2H, t, J = 2,5 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 189.
Ejemplo de Produccion 21:
Produccion de 2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin-8-amina
1) Produccion de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 2,6 g de azida sodica a una solucion en acido clorhidrico concentrado (60 ml) de 5 ml de alfa-tetralona, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 horas. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con carbonato potasico. Este se extrajo con cloroformo, y la fase organica se lavo con agua salina saturada y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 2,3 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,71 (1H, dd, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, td, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,19 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,42 (1H, s), 3,13 (2H, c, J = 6,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,06-1,99 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]162.
2) Produccion de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina:
Se anadieron 710 mg de hidruro de litio y aluminio a una solucion en tetrahidrofurano (50 ml) de 1 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente, y se agitaron a 50 °C durante 15 horas. Con enfriamiento con hielo, se anadieron al liquido de reaccion 0,7 ml de agua y 0,7 ml de solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico, y se agitaron durante 2 horas. La materia soluble se retiro a traves de filtration a traves de Celite, y esto se lavo ademas con dietil eter. El filtrado se evaporo a presion reducida para obtener el compuesto del titulo.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se obtuvieron 600 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar de la 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,15-7,10 (4H, m), 3,79 (2H, s), 3,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,31 (3H, s), 1,79-1,73 (2H, m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H] 162.
4) Produccion de 2-metil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina:
Se obtuvieron 510 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 19-2), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaction 3) mencionada anteriormente en lugar de la 2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-3'(4'H)-ona usada en el Ejemplo de Produccion 19-2).
RMN 1H (CDCb) 5: 8,01 (2H, td, J = 4,4, 2,4 Hz), 7,29-7,26 (1H, m), 3,87 (2H, s), 3,04 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,34 (3H, s), 1,82-1,77 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 207.
5) Produccion de 2-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-amina:
Se obtuvieron 280 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 520 mg del compuesto obtenido en la reaccion 4) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (DMSO-ds) 5: 6,73 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,33 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,28 (1H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 4,75 (2H, s), 3,53 (2H, s), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,62 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,13 (3H, s), 1,57-1,51 (2H, m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 177.
Ejemplo de Produccion 22:
Produccion de 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina 1) Produccion de monoclorhidrato de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
5
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20
25
30
35
40
45
Se obtuvo 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 19-2), para el que, sin embargo, se uso 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en lugar de la 2'H-espiro[ciclopropano-1,1'- isoquinolin]-3'(4'H)-ona usada en el Ejemplo de Produccion 19-2). Esto se disolvio en acetato de etilo, y se anadio a ello acido clorhidrico 4 N/acetato de etilo, y el solido precipitado se recogio a traves de filtracion, y se lavo con acetato de etilo. Ademas, esto se recristalizo en metanol para obtener 5,6 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (DMSO-de) 5: 9,48 (2H, s), 8,21 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,11 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,42-3,33 (4H, m), 3,14-3,10 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 180.
2) Produccion de 2-metil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se anadieron 5,9 g de cianoborohidruro sodico a una solucion en metanol (450 ml) de 10 g del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente, 10,4 ml de solucion acuosa al 37 % de formaldehido y 4 ml de acido acetico, y se agitaron a 50 °C durante 15 horas. El solido precipitado se recogio a traves de filtracion y se lavo con metanol. El producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 8,7 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,99 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,26 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,65 (2H, s), 3,01 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,73 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,49 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 193.
3) Produccion de 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina:
Se obtuvieron 7,3 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 8,7 g del compuesto obtenido en la reaccion 2) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,0 Hz), 3,51 (2H, s a), 3,48 (2H, s), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,43 (3H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 164.
Ejemplo de Produccion 23:
Produccion de 2-isopropil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina 1) Produccion de 2-isopropil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se obtuvieron 870 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 22-1) en lugar de la 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6), y se uso acetona en lugar de solucion acuosa de formaldehido.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,99-7,92 (2H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,79 (2H, s), 2,98 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,98-2,91 (1H, m), 2,81 (2H, t, J = 5,6 Hz), 1,15 (6H, d, J = 6,3 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 221.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvieron 500 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 870 mg del compuesto obtenido en la reaction 1) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,63 (2H, s), 3,49 (2H, s), 2,91-2,84 (1H, m), 2,79-2,71 (4H, m), 1,12 (6H, d, J = 6,3 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 191.
Ejemplo de Produccion 25:
Produccion de 2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina 1) Produccion de 2-(2-metoxietil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se obtuvieron 720 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 13-1), para el que, sin embargo, se uso 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 22-1) en lugar de la 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina usada en el Ejemplo de Produccion 13-1) y se uso acetonitrilo en lugar de 1,4-dioxano.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,98 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,78 (2H, s), 3,61 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,40 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,79 (2H, t, J = 5,4 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 237.
2) Produccion de 2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina:
Se obtuvieron 590 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 6,36 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,66-3,57 (4H, m), 3,50 (2H, s), 3,38 (3H, s), 2,88-2,71 (6H, m). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H] 207.
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Produccion de 2-(7-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanol
1) Produccion de 2-(7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol:
Una solucion en acetonitrilo (30 ml) de 3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 22-1). 2.3 g de 2- cloroetanol y 3.9 g de carbonato potasico se agito a 100 °C durante 15 horas. El liquido de reaccion se enfrio. se diluyo con cloroformo y se lavo con agua salina saturada. La fase organica se lavo con agua salina saturada. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) y ademas a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 1.5 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 8.00 (1H. dd. J = 8.5. 2.2 Hz). 7.93 (1H. d. J = 2.2 Hz). 7.28-7.25 (1H. m). 3.78 (2H. s). 3.74 (2H. t. J = 5.5 Hz). 3.00 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.86 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.76 (2H. t. J = 5.5 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 223.
2) Produccion de 2-(7-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanol:
Se obtuvieron 1.1 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7). para el que. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2'.3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1.4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6.91 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.53 (1H. dd. J = 8.3. 2.4 Hz). 6.37 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.69 (2H. t. J = 5.4 Hz). 3.63-3.41 (2H. m). 3.61 (2H. s). 2.79 (4H. s). 2.70 (2H. t. J = 5.4 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 193.
Ejemplo de Produccion 27:
Produccion de 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina
Se obtuvieron 500 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7). para el que. sin embargo. se uso 1 g del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 22-1) en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2'.3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1.4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6.88 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.51 (1H. dd. J = 8.3. 2.4 Hz). 6.36 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.92 (2H. s). 3.52 (2H. s). 3.10 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.67 (2H. t. J = 5.9 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 149.
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Produccion de 1-[2-(dimetilamino)etil]indolin-5-amina
1) Produccion de N,N-dimetil-2-(5-nitro-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)etilamina:
Se anadieron 730 mg de hidruro sodico a una solucion en N,N-dimetilformamida de 1 g de 5-nitroindolina, y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadieron 1,8 g de clorhidrato de cloruro de 2- dimetilaminoetilo al liquido de reaccion, y se agitaron a 70 °C durante 1 hora. El liquido de reaccion se enfrio, se diluyo con cloroformo, y se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y agua salina saturada en ese orden. La fase organica se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (cloroformo/metanol) para obtener 950 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (CDCb) 5: 8,26 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,8 Hz), 3,64 (2H, s), 2,57 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,30 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 250.
Se obtuvieron 599 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se usaron 940 mg del compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (CDCb) 5: 6,67 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,3, 2,0 Hz), 3,78 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,51 (2H, s a), 3,45 (2H, s), 2,54 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,31 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 220.
Ejemplo de Produccion 29:
Produccion de clorhidrato de 2-(6-amino-1.1-dimetil-3.4-dihidroisoauinolin-2(1H)-il)etanol 1) Produccion de [2-(3-nitrofenil)etil]carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 6,44 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo a una solucion en tetrahidrofurano (100 ml) de 10 g de 3-nitrofenilacetonitrilo, y se agitaron a reflujo durante 2 horas. El liquido de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y a continuacion se anadieron a ello 40 ml de una solucion de acido clorhidrico al 5 %/metanol, y se calento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiro por evaporacion, y se anadio a ello dietil eter. Al solido
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resultante, se anadieron 50 ml de tetrahidrofurano, 27,1 ml de hidroxido sodico 5 M y 16,15 g de anhidrido di-terc- butil dicarbox^lico, y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. Se anadieron agua y acetato de etilo al liquido de reaccion para separar la fase organica. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 15,95 g del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,11-8,09 (1H, m), 8,07 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,59 (1H, s), 3,42 (2H, c, J = 6,7 Hz), 2,93 (2H, t, J = 7,1 Hz), 1,43 (9H, d, J = 3,9 Hz).
2) Production de [2-(3-aminofenil)etil]carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 4,21 g de hidroxido de paladio-carbono a una solution de 15,95 g del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en 100 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de metanol, y en una atmosfera de hidrogeno, y esto se agito durante una noche. El catalizador se retiro a traves de filtration, y el filtrado se concentro para obtener 13,75 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 237.
3) Produccion de 1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina:
Se anadieron 10 ml de acido trifluoroacetico a 2,36 g del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente, y se agitaron a temperatura ambiente durante 30 minutos. El liquido de reaccion se concentro, y se anadieron a ello 6 ml de acido fosforico al 85 % y 1,6 ml de 2,2-dimetoxipropano y se agitaron a 70 °C durante 3 dias. Ademas, se anadieron a ello 1 ml de 2,2-dimetoxipropano, y se hicieron reaccionar a 140 °C durante 3 horas, usando un reactor de microondas. El liquido de reaccion se diluyo con agua, a continuation se anadio a esto carbonato potasico y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 1,24 g de un aceite incoloro del compuesto del titulo.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,3, 2,9 Hz), 6,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,53 (2H, s), 3,10(2H, t, J = 5,9 Hz), .2,68 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,41 (6H, s).
4) Produccion de (1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 3,82 ml de acido clorhidrico 1 M y 1,08 g de anhidrido di-terc-butil carboxilico a una solucion en etanol (10 ml) de 673 mg del compuesto obtenido en el apartado 3) mencionado anteriormente, y se agitaron durante una noche a 70 °C. El liquido de reaccion se concentro, a continuacion se anadio a ello solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 660 mg del compuesto del fitulo en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,16 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6, 2,3 Hz), 6,40 (1H, s), 3,11 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,51 (9H, s), 1,42 (6H, s).
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5) Produccion de [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc- butilo
Se obtuvieron 480 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 18-1), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 4) mencionado anteriormente en lugar del monosulfato de 5-nitroindano-2-amina usado en el Ejemplo de Produccion 18-1).
6) Produccion de clorhidrato de 2-(6-amino-1,1-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol:
Se disolvieron 480 mg del compuesto obtenido en el apartado 5) mencionado anteriormente en 5 ml de una solucion de acido clorhidrico 4 N/dioxano, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas, y a continuation a 50 °C durante 2 horas. Esto se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion el solido precipitado se recogio a traves de filtration, se lavo con dietil eter, y se seco a presion reducida para obtener 300 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-de) 5: 10,33 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 2,1 Hz), 3,96-3,76 (3H, m), 3,63-3,52 (2H, m), 3,49-3,35 (2H, m), 3,01-2,86 (2H, m), 1,78 (3H, s), 1,59 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 221.
Ejemplo de Produccion 30:
Se anadieron 2 ml de acido fosforico al 85 % a 350 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-2), y se agitaron a 70 °C durante 1 hora. Ademas, se anadieron a ello 0,144 ml de ciclobutanona, y se hicieron reaccionar a 140 °C durante 3 horas, usando un reactor de microondas. El liquido de reaction se diluyo con agua, a continuacion se anadio a ello carbonato potasico, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 157 mg del compuesto del titulo en forma de un compuesto aceitoso incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,28 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,59 (1H, dd, J = 8,3, 2,9 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,54 (2H, s), 3,03 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,68 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,47-2,40 (2H, m), 2,18-2,07 (3H, m), 2,02-1,92 (1H, m).
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Se obtuvieron 107 mg del compuesto del titulo en forma de un compuesto aceitoso incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 30. para el que, sin embargo. se uso ciclopentanona en lugar de ciclobutanona del Ejemplo de Produccion 30.
RMN 1H (CDCb) 5: 6.98 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.54 (1H. dd. J = 8.3. 2.4 Hz). 6.38 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.52 (2H. s). 3.05 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.67 (2H. t. J = 5.9 Hz). 1.89-1.81 (8H. m).
Ejemplo de Produccion 32:
Produccion de 2-acetil-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina
Se anadieron 0.08 ml de anhidrido acetico a una solucion en piridina (1 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4). y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaccion se concentro. se anadio agua a esto. y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con solucion acuosa al 10 % de acido fosforico. solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y agua salina saturada. y se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion. Se anadio 1 ml de acido trifluoroacetico al producto en bruto. a continuacion se anadio a esto solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. y se extrajo con acetato de etilo. Esto se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 44.3 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 7.09 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.60 (1H. dd. J = 8.8. 2.4 Hz). 6.40 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.58 (2H. s a). 3.53 (2H. t. J = 5.4 Hz). 2.75 (2H. t. J = 5.4 Hz). 2.19 (3H. s). 1.78 (6H. s).
Ejemplo de Produccion 33:
Produccion de 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7-amina 1) Produccion de 1.1-dimetil-1.4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona:
Una solucion en acido polifosforico (200 g) de 10 g de fenilacetonitrilo se calento a 140 °C. y se anadieron a esto gota a gota 14.9 g de acetona. durando 1 hora. Ademas. esto se agito durante 1 hora. a continuacion se enfrio. y se anadieron agua con hielo y diisopropil eter al liquido de reaccion. La fase organica se separo. y la fase acuosa se extrajo con cloroformo. La fase de cloroformo se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 6.22 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (CDCb) 5: 7.32-7.23 (3H. m). 7.17-7.14 (1H. m). 6.08 (1H. s a). 3.66 (2H. s). 1.59 (6H. s).
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Se anadieron 9,06 ml de complejo de borano-sulfuro de dimetilo a una solution en tetrahidrofurano (60 ml) de 5,57 g del compuesto obtenido en la reaction del apartado 1) mencionado anteriormente, y se calentaron durante una noche. El Kquido de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, a continuation se anadieron a ello 30 ml de solucion de metanol, y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El liquido de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, a continuacion se anadieron a ello 3,13 ml de acido clorhidrico concentrado, y se calentaron a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se retiro por evaporation, a continuacion se anadieron a esto etanol y diisopropil eter, y el solido resultante se recogio a traves de filtration para obtener 1,56 g del compuesto del trtulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (DMSO-ds) 5: 7,40-7,37 (1H, m), 7,28-7,16 (3H, m), 3,36 (2H, c, J = 6,8 Hz), 3,03 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,65 (6H, s).
3) Produccion de 1,1-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 25 ml de acido sulfurico concentrado y acido nitrico fumante (d1,52) 1 ml a 3,1 g del compuesto obtenido mediante el metodo del apartado 2) mencionado anteriormente, y se agitaron durante 2 horas con refrigeration con hielo. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se hizo alcalino con solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico anadida a esto, y a continuacion se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 1,3 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color pardo.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,17 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 1,51 (6H, s).
4) Produccion de 1,1,2-trimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se obtuvieron 90,9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 3) mencionado anteriormente en lugar de la 7'-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,16 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 8,3, 2,4 Hz), 7,21 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,97-2,88 (4H, m), 2,46 (3H, s), 1,45 (6H, s).
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Se anadieron 120 mg de hidroxido de paladio-carbono a 90,9 mg del compuesto obtenido en el metodo del apartado
4) mencionado anteriormente, en 10 ml de etanol, y en una atmosfera de hidrogeno, y esto se agito durante una noche. El catalizador se retiro a traves de filtracion, y el filtrado se concentro para obtener el compuesto del titulo en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,85 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,59 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 3,52 (2H, s a), 2,85 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,42 (3H, s), 1,38 (6H, s).
Ejemplo de Produccion 34:
Produccion de 2-etil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina
Se anadieron gota a gota 7,65 ml de etilamina a una solution en cloroformo (15 ml) de 1,08 g de metanosulfonato de 2-{2-[(metilsulfonil)oxietil}-4-nitrobencilo, que se habia producido de acuerdo con el metodo que se describe en Journal of Organic Chemistry, Vol. 63, pp. 4116-4119, y se agitaron durante 12 horas. Se anadio acido clorhidrico 1 N a la solucion de reaction, y se agito, y a continuation la fase acuosa se separo. Se anadio solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico a la fase acuosa resultante, se extrajo con cloroformo, y la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 210 mg de 2-etil-6-nitro-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina en forma de un solido de color amarillo.
En una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 208 mg de paladio al 10 % sobre carbono a una solucion de 208 mg del compuesto obtenido ese modo en 1 ml de tetrahidrofurano y 1 ml de metanol y, en una atmosfera de hidrogeno, esto se agito durante 12 horas. El sistema de reaccion se purgo con nitrogeno, el catalizador se retiro a traves de filtracion, el filtrado se concentro, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 164 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 6,83 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,56 (1H, dd, J = 8,0, 2,4 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,54 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,74 (2H, m), 2,59 (2H, c, J = 7,6 Hz), 1,20 (3H, d, J = 7,6 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 177.
Ejemplo de Produccion 35:
Produccion de (2S)-1-(6-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)propan-2-ol
Se obtuvieron 49,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 34, para el que, sin embargo, se uso (2S)-1-aminopropan-2-ol en lugar de la etilamina usada en el Ejemplo de Produccion 34.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 6,82 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 4,07 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,57 (1H, d, J = 14,0 Hz), 3,66-3,55 (5H), 2,45 (1H, m), 1,21 (3H, d, J = 6,4 Hz).
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ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 207.
Ejemplo de Produccion 36:
Produccion de 2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina
Se obtuvieron 39.1 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 34. para el que, sin embargo. se uso 2-metoxietanamina en lugar de la etilamina usada en el Ejemplo de Produccion 34.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 6.82 (1H. d. J = 8.0 Hz). 6.57 (1H. dd. J = 8.0. 2.4 Hz). 6.52 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.583.54 (4H). 3.39 (3H. s). 2.83 (2H. m). 2.72 (2H. m). 2.67 (2H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 207.
Ejemplo de Produccion 37:
Produccion de 2-(6-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il)etanol
Se obtuvieron 31.4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 34. para el que. sin embargo. se uso 2-aminoetanol en lugar de la etilamina usada en el Ejemplo de Produccion 34.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 6.81 (1H. d. J = 8.0 Hz). 6.55 (1H. dd. J = 8.0. 2.4 Hz). 6.52 (1H. d. J = 2.4 Hz). 3.623.58 (4H). 2.83 (2H. m). 2.72 (2H. m). 2.58 (2H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 193.
Ejemplo de Produccion 38:
Produccion de (7R*)-7-[(dimetilamino)metil]-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-amina. y (7S*)-7-[(dimetilamino)metil1- 5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-amina. y (6R*)-6-[(dimetilamino)metil]-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-amina. y (6S*)-6- [(dimetilamino)metil]-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-amina
1) Produccion de N.N-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2-carboxamida:
Se anadieron 1.94 ml de cloruro de oxalilo y 0.026 ml de N.N-dimetilformamida a una solucion en cloroformo (20 ml) de 3 g de acido 1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2-carboxNico. y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaccion se concentro. y el residuo se disolvio en 20 ml de tetrahidrofurano. y se anadieron a esto 22.13 ml de solucion 2 M de dimetilamina/tetrahidrofurano. Se anadio agua al liquido de reaccion. se extrajo con acetato de etilo. se lavo con agua salina saturada. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 3.53 g del compuesto del trtulo en forma de un producto en bruto.
RMN 1H (CDCb) 5: 7.13-7.08 (4H. m). 3.12-3.05 (1H. m). 3.10 (3H. s). 3.00 (3H. s). 2.97-2.79 (4H. m). 2.06-1.86 (2H. m).
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Con enfriamiento con hielo, se anadio gota a gota una solution de 3,53 g del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, en 30 ml de tetrahidrofurano a una solucion en tetrahidrofurano (30 ml) de 1,32 g de hidruro de litio y aluminio. El Kquido de reaction se agito durante una noche a 70 °C, y a continuation con refrigeration con hielo, se anadieron a ello 1,5 ml de solucion acuosa 4 M de hidroxido sodico y 1,5 ml de agua. La materia insoluble se retiro a traves de filtration, el filtrado se concentro a continuacion, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 2,97 g del compuesto del trtulo en forma de una sustancia aceitosa incolora.
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,12-7,08 (4H, m), 2,94 (1H, ddd, J = 16,6, 4,9, 2,0 Hz), 2,83 (2H, dd, J = 6,3, 3,9 Hz), 2,43 (1H, dd, J = 16,6, 10,2 Hz), 2,28-2,22 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,00-1,89 (2H, m), 1,45-1,35 (1H, m).
3) Produccion de N,N-dimetil-1-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metanamina y N,N-dimetil-1-(6-nitro-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)metanamina:
o
Se anadieron 4 ml de acido nitrico (densidad relativa, 1,41) a una solucion en acido trifluoroacetico (15 ml) de 2,97 g del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente, y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, a continuacion se hizo alcalino con solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico anadida a esto, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 2,95 g de una mezcla de los compuestos del titulo.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 235.
4) Produccion de (7R*)-7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, (7S*)-7-[(dimetilamino)metil]- 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, (6R*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, y (6s*)-6- [(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina:
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Se obtuvieron 656 mg de una mezcla de 6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina y su isomero posicional, y 601 mg de 7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 33-5), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 3) mencionado anteriormente en lugar de la 1,1,2-trimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina usada en el Ejemplo de Produccion 33-5).
Se resolvio opticamente la 6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, usando CHIRALCEL OD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 75/25/0,1) para obtener 156 mg de (6R*)-6-
[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, y 159 mg de (6S*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-amina.
Se resolvio opticamente la 7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, usando CHIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 85/15/0,1) para obtener 237 mg de (7R*)-7-
[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, y 243 mg de (7S*)-7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-amina.
(6R*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, y (6S*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-amina:
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,89 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,49 (2H, s), 2,82 (1H, dd, J = 16,8, 5,1 Hz), 2,73 (2H, dd, J = 8,5, 4,1 Hz), 2,34-2,26 (1H, m), 2,24 (6H, s), 2,23-2,20 (2H, m), 1,95-1,88 (2H, m), 1,41-1,31 (1H, m).
(7R*)-7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina, y (7S*)-7-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-amina:
RMN 1H (CDCb) 5: 6,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 6,45 (1H, s), 3,49 (2H, s), 2,83 (1H, dd,
J = 17,6, 5,4 Hz), 2,73-2,69 (2H, m), 2,40-2,29 (1H, m), 2,27-2,20 (2H, m), 2,24 (6H, s), 1,95-1,88 (2H, m), 1,41-1,30
(1H, m).
Ejemplo de Produccion 39:
Produccion de (2S*)-N2,N2-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.7-diamina.____(2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidronaftaleno-2.7-diamina. (2S*)-N2,N2-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.6-diamina. y (2R*)-N2,N2-dimetil-
1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diamina
1) Produccion de N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se anadieron 46 ml de una solucion en metanol de cianoborohidruro sodico 0,3 M-1/2 cloruro de cinc y 6,9 ml de una solucion en tetrahidrofurano de dimetilamina 2 M a una solucion en tetrahidrofurano (10 ml) de 2,02 g de p-tetralona, y se agitaron durante un dia a temperatura ambiente. El liquido de reaccion se concentro, y se anadio a esto acido clorhidrico 1 N. La solucion acida se lavo con acetato de etilo, a continuacion se hizo alcalina con solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 857 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia aceitosa incolora.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,12-7,07 (4H, m), 2,98-2,73 (4H, m), 2,60 (1H, tdd, J = 10,7, 4,9, 2,9 Hz), 2,37 (6H, s), 2,15-2,08 (1H, m), 1,67-1,57 (1H, m).
2) Produccion de N,N-dimetil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina, y tetrahidronaftalen-2-amina:
5
10
15
Se obtuvieron 946 mg de los compuestos del titulo en forma de una mezcla aceitosa incolora de los mismos de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 38-3), para el que, sin embargo, se uso N,N-dimetil-
1.2.3.4- tetrahidronaftalen-2-amina en lugar de la N,N-dimetil-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)metanamina usada en el Ejemplo de Produccion 38-3).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 221.
3) Produccion de (2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diamina, (2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidronaftaleno-2,7-diamina, (2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diamina, y (2R*)-N2,N2-dimetil-
1.2.3.4- tetrahidronaftaleno-2,6-diamina:
Se anadieron 500 mg de hidroxido de paladio-carbono (20 %) a una solucion de 946 mg del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente, en 10 ml de etanol, y se agitaron en una atmosfera de hidrogeno durante 3 horas. El catalizador se retiro a traves de filtracion, el filtrado se concentro, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 119 mg de una mezcla racemica de N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diamina, y 420 mg de una mezcla racemica de
5
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25
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45
Se resolvio opticamente y la N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diamina con CHIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 80/20/0,1) para obtener 57,4 mg de (2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diamina en forma de un solido de color blanco, y 52,9 mg de (2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diamina en forma de un solido de color blanco.
Se resolvio opticamente la N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diamina con CHIRALPAK AD-H (20 mm x 250 mm) (hexano/isopropanol/dietilamina = 80/20/0,1) para obtener 144 mg de (2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,7-diamina en forma de un solido de color blanco, y 146 mg de (2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,7-diamina en forma de un solido de color blanco.
(2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diamina, y (2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-
diamina:
RMN 1H (CDCb) 5: 6,89 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,49 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,44 (1H, s), 3,50 (2H, s), 2,86-2,70 (3H, m), 2,64 (1H, dd, J = 15,1, 10,7 Hz), 2,55 (1H, tdd, J = 10,7, 4,6, 2,6 Hz), 2,35 (6H, s), 2,10-2,03 (1H, m), 1,61-1,52 (1H, m).
(2S*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-diamina, y (2R*)-N2,N2-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,7-
diamina:
RMN 1H (CDCb) 5: 6,87 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,8, 2,4 Hz), 6,44 (1H, d, J = 2,4 Hz), 3,51 (2H, s), 2,85-2,77 (2H, m), 2,74-2,65 (2H, m), 2,57 (1H, tdd, J = 10,7, 4,9, 2,9 Hz), 2,35 (6H, s), 2,10-2,04 (1H, m), 1,61-1,51 (1H, m).
Ejemplo de Produccion 40:
Produccion de 2-piridin-2-il-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina
1) Produccion de 6-bromo-2-piridin-2-il-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona:
Se anadieron 5 ml de 1,4-dioxano a 552 mg de 6-bromo-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona, 0,521 ml de 2- yodopiridina, 0,077 ml de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina y 622 mg de fosfato tripotasico, y se agitaron a 100 °C durante 2 horas. Se anadio acetato de etilo al liquido de reaccion, se lavo con solucion acuosa saturada de amoniaco y agua salina saturada, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporation, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 582 mg de una mezcla (1/1) del compuesto del titulo con 6-yodo-2-piridin-2-il-3,4- dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona en forma de un solido de color blanco.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 305.
2) Produccion de (1-oxo-2-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 207 mg de XANTPHOS (nombre comercial), 20 mg de acetato de paladio, 1,75 g de carbonato de cesio, y 251 mg de carbamato de terc-butilo a una solucion en tetrahidrofurano (14 ml) de 582 mg de la mezcla obtenida en la reaccion mencionada anteriormente, y se agito durante una noche a 70 °C. El liquido de reaccion se filtro, el filtrado se concentro, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 590 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,43 (1H, dc, J = 4,9, 1,0 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1H, ddd,
5
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J = 8,8, 6,8, 1,5 Hz), 7,57 (1H, s), 7,12-7,06 (2H, m), 6,67 (1H, s), 4,30-4,26 (2H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,54 (9H, s).
3) Production de 6-amino-2-piridin-2-il-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H)-ona:
Se anadieron 3 ml de acido trifluoroacetico a 686 mg del compuesto obtenido en la reaction mencionada anteriormente, y se agitaron durante 30 minutos. El liquido de reaccion se diluyo con tetrahidrofurano, y se neutralizo con solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. Esto se extrajo con acetato de etilo, se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 422 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (CDCb) 5: 8,42 (1H, ddd, J = 4,9, 2,0, 1,0 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J = 2,0, 1,0 Hz), 7,69 (1H, ddd, J = 8,8, 6,8, 1,5 Hz), 7,05 (1H, ddd, J = 7,3, 4,9, 1,0 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 8,5, 2,2 Hz), 6,46 (1H, t, J = 1,2 Hz), 4,25 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05 (2H, s), 3,00 (2H, t, J = 6,3 Hz).
4) Produccion de 2-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina:
Con enfriamiento con hielo, se anadio una solucion en tetrahidrofurano (1 ml) de 70 mg del compuesto obtenido en la reaccion mencionada anteriormente a una solucion en tetrahidrofurano (3 ml) de 33,3 mg de hidruro de litio y aluminio. El liquido de reaccion se agito a 70 °C durante 1 hora, y a continuation, con refrigeration con hielo, se anadieron a ello 0,05 ml de solucion acuosa 4 M de hidroxido sodico y 0,05 ml de agua. La materia insoluble se retiro a traves de filtration, el filtrado se concentro, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 52,2 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia aceitosa incolora.
RMN 1H (CDCl3) 5: 8,21 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), 7,50-7,46 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,59-6,54 (2H, m), 6,52 (1H, s), 4,58 (2H, s), 3,81 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,59 (2H, s), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz).
Ejemplo de Produccion 41:
Produccion de 2-etil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina
1) Produccion de (2-etil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo:
Se obtuvieron 104 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4) en lugar de la 7-nitro-1',2'-dihidro-3'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6) y se uso acetaldehido en lugar de solucion acuosa al 37 % de formaldehido.
5 Se obtuvieron 66 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo
metodo que en el Ejemplo de Produccion 29-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el
apartado 1) mencionado anteriormente en lugar del [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1, 1 -dimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo usado en el Ejemplo de Produccion 29-6).
RMN 1H (CDCl3) 5: 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,37 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,84 (6H, s), 3,50
10 (2H, s a), 2,82 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,74 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,55 (2H, c, J = 7,0 Hz), 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 205.
Ejemplo de Produccion 42:
15 Produccion de 1-(6-amino-1.1-dimetil-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-2-metilpropan-2-ol
1) Produccion de [2-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]carbamato de terc-butilo:
20
Se anadio oxido de isobutileno (117 mg) a una solution en etanol (4 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4), y se calento a reflujo durante una noche. El disolvente se retiro por evaporation, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 41 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia amorfa de color blanco.
25 RMN 1H (CDCb) 5: 7,17-7,10 (2H, m), 7,09-7,02 (1H, m), 6,40 (1H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,51 (2H, s), 1,51 (9H, s), 1,35 (6H, s), 1,22 (6H, s).
2) Produccion de 1-(6-amino-1,1-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-metilpropan-2-ol:
30
Se obtuvieron 30 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 29-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar del [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1, 1 -dimetil-1,2,3,4- 35 tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo usado en el Ejemplo de Produccion 29-6).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 249.
Ejemplo de Produccion 43:
Produccion de 2-ciclopropil-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina 5 1) Produccion de (2-ciclopropil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo:
Se obtuvieron 387 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro de acuerdo con el mismo metodo que 10 en el Ejemplo de Produccion 12-1). para el que. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4) en lugar del monoclorhidrato de 7-nitro-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepina usado en el Ejemplo de Produccion 12-1).
2) Produccion de 1-(6-amino-1.1-dimetil-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-metilpropan-2-ol:
15
Se obtuvieron 260 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 29-6). para el que. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el 20 apartado 1) mencionado anteriormente en lugar del [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1. 1 -dimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo usado en el Ejemplo de Produccion 29-6.
RMN 1H (CDCb) 5: 7.06 (1H. d. J = 8.6 Hz). 6.52 (1H. dd. J = 8.6. 2.3 Hz). 6.39 (1H. d. J = 2.3 Hz). 3.51 (2H. s a). 3.07 (2H. t. J = 6.1 Hz). 2.73 (2H. t. J = 6.1 Hz). 1.97-1.92 (1H. m). 1.47 (6H. s). 0.61-0.48 (4H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 217.
25
Ejemplo de Produccion 44:
Produccion de 2-[(dimetilamino)acetil1-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina 30 1) Produccion de 1.1-dimetil-6-nitro-1.4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona:
Con enfriamiento con hielo. se anadieron 692 mg de nitrato potasico a 4 ml de acido sulfurico. y se anadio a esto 1 g 35 de la 1.1-dimetil-1.4-dihidroisoquinolin-3(2H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 33-1. y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaccion se proceso con agua enfriada con hielo. y el solido precipitado se recogio a traves de filtracion. Esto se lavo con agua. y se seco a 50 °C a presion reducida para obtener 937 mg de una mezcla del compuesto del titulo con su isomero posicional. en forma de un solido de color amarillo palido.
5
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2) Production de acido terc-butil 1,1-dimetil-6-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxNico:
Se anadieron 8,17 ml de solution 1,0 M de borano/tetrahidrofurano a una suspension en tetrahidrofurano (30 ml) de 600 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, y se agitaron a 70 °C durante 1 hora. Se anadio a esto lentamente gota a gota una solucion 5 N de acido clorhidrico, y se agito adicionalmente a 70 °C durante 30 minutos. El disolvente se retiro por evaporation, y el residuo se diluyo con acetato de etilo, se neutralizo con hidrogenocarbonato sodico saturada, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/etanol) para obtener 321 mg de una mezcla de 1,1-dimetil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 1,1-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en forma de un solido de color pardo. Se anadieron 0,2 ml de trietilamina y 371 mg de dicarbonato de terc-butilo a una solucion en cloroformo (1 ml) de 270 mg de la mezcla, y a continuation se calento a reflujo durante una noche. El disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 51 mg de 1,1-dimetil-6-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc- butilo en forma de una sustancia amorfa incolora.
3) Produccion de 1,1-dimetil-6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se anadio 1 ml de acido trifluoroacetico a una solucion en cloroformo (1 ml) de 50 mg del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se diluyo con acetato de etilo, y se neutralizo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La fase organica se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 30 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa de color amarillo-blanco.
4) Produccion de 2-(1,1-dimetil-6-nitro-3,4-dihidroisoquinolin)-2(1H)-il)-N,N-dimetil-2-oxoetanamina:
Se anadio el compuesto obtenido en el apartado 3) mencionado anteriormente a una solucion en cloroformo (2 ml) de 0,024 ml de cloruro de cloroacetilo, a continuacion se anadieron a esto 0,082 ml de trietilamina, y se agitaron durante una noche a temperatura ambiente. La solucion de reaction se neutralizo con solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico, y se diluyo con agua. La fase organica se lavo con agua y agua salina saturada, y a continuacion se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion para obtener 41 mg de 2-(cloroacetil)-1,1-dimetil- 6-nitro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina en forma de un aceite de color amarillo. Se anadieron 0,22 ml de solucion 2,0 M de dimetilamina/tetrahidrofurano a una solucion en acetonitrilo (2 ml) de 41 mg del compuesto, y se agitaron a 60 °C durante 20 minutos. El disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se disolvio en acetato de etilo, y se lavo con agua y agua salina saturada. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, a continuacion el disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en capa fina preparativa (cloroformo/metanol) para obtener 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
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RMN 1H (CDCI3) 5: 8,08 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,47 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,18 (2H, s), 2,96 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,30 (6H, s), 1,86 (6H, d, J = 7,8 Hz).
5) Production de 2-[(dimetilamino)acetil]-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina:
En una atmosfera de nitrogeno, se anadieron 20 mg de paladio al 10 % sobre carbono a una solution en metanol (3 ml) de 20 mg del compuesto obtenido en el apartado 4) mencionado anteriormente, a continuation se purgo con hidrogeno, y se agito a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la purga con nitrogeno, esto se filtro a traves de Celite para retirar la materia insoluble, y el disolvente se retiro por evaporation del filtrado para obtener 16 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia amorfa.
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 262.
Ejemplo de Produccion 45:
Produccion de N’.N’-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-1.7-diamina
1) Produccion de N,N-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-amina:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 0,16 ml de cloruro de metanosulfonilo y 0,29 ml de trietilamina a una solucion en tetrahidrofurano (5 ml) de 200 mg de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ol obtenido de acuerdo con el metodo que se describe en el documento de Patente WO2004/087124, y se agitaron durante 1 hora. La materia insoluble se retiro a traves de filtration a traves de Celite, el disolvente se retiro por evaporacion del filtrado, el residuo se disolvio en 3 ml de N,N-dimetilformamida, a continuacion se anadieron a ello 1,55 ml de solucion 2 M de dimetilamina/tetrahidrofurano, y se agito durante una noche a 60 °C. Despues de dejar enfriar, se anadio agua a la solucion de reaction, y a continuacion se diluyo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y agua salina saturada, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion, y el residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 100 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo.
2) Produccion de N’,N’-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,7-diamina:
Se anadieron 24 mg de cloruro de amonio y 500 mg de hierro a una solucion en metanol (3 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, y se agitaron a 70 °C durante 2 horas. La materia insoluble se retiro a traves de filtracion en caliente, y el disolvente se retiro por evaporacion del filtrado. El residuo se neutralizo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion para obtener 80 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,96 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,48 (1H, dd, J = 7,8, 2,3 Hz), 3,74-3,67 (1H,
5
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40
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m), 3,49 (2H, s a), 2,64-2,54 (2H, m), 2,24 (6H, s), 1,95-1,83 (2H, m), 1,63-1,56 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 191.
Ejemplo de Produccion 46:
Produccion de 2-(2-metoxietil)-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina
1) Produccion de [2-(2-metoxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]carbamato de terc-butilo:
El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 13-1), para el que, sin embargo, se uso el (1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4) en lugar del monoclorhidrato de 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina usado en el Ejemplo de Produccion 13-1).
2) Produccion de 2-(2-metoxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina:
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 29-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en la reaccion 1) mencionada anteriormente en lugar del [2-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1, 1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- il)carbamato de terc-butilo usado en el Ejemplo de Produccion 29-6).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 235.
Ejemplo de Produccion 47:
Produccion de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-amina 1) Produccion de 7-amino-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 890 mg de azida sodica a una solucion en acido clorhidrico concentrado (30 ml) de 2 g de 6-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona, y se agitaron a 40 °C durante 15 horas. El liquido de reaccion se vertio en agua enfriada con hielo, y se neutralizo con carbonato potasico. Esto se extrajo con cloroformo, y la fase organica se lavo con agua salina saturada, y se seco con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (cloroformo/metanol) para obtener 1,1 g del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,46 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5,98 (1H, s), 3,89 (2H, s), 3,49 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,13 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,77 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,01-1,94 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 177.
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Se obtuvieron 250 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 21-2), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar de la 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-1-ona usada en el Ejemplo de Produccion 21-2).
RMN 1H (CDCl3) 5: 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 7,8, 2,0 Hz), 3,83 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,17 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,84 (2H, t, J = 5,6 Hz), 1,73-1,66 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 163.
Ejemplo de Produccion 48:
Produccion de 5-amino-1.1.2.3.3-pentametilisoindolina 1) Produccion de 1,1,2,3,3-pentametilisoindolina:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 1,40 g de de cloruro de circonio a 6,0 ml de una solution en THF de 483 mg de N-metilftalimida, y se agitaron durante 30 minutos con refrigeration con hielo. Se anadieron a ello 18,7 ml de solucion 0,96 M de cloruro de metilmagnesio/THF, y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas. Con enfriamiento con hielo, se anadieron 20 ml de solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico al liquido de reaction, y se extrajo con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice NH (hexano/acetato de etilo) para obtener 105 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,25-7,20 (2H, m), 7,17-7,13 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,33 (12H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 190.
2) Produccion de 5-nitro-1,1,2,3,3-pentametilisoindolina:
Se obtuvieron 63 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 19-2), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar de la 2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-3'(4'H)-ona usada en el Ejemplo de Produccion 19-2).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,13 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,42 (3H, s), 1,37 (6H, s), 1,36 (6H, s).
5 Se obtuvieron 55 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-7), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente en lugar de la 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'- isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-7).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,47 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,65 10 (2H, s a), 2,45 (3H, s a), 1,35 (12H, s a).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 205.
Ejemplo de Produccion 49:
15 Produccion de 5-amino-1.1.2-trimetilisoindolina
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1) Produccion de 5-metoxi-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 96 mg de hidruro sodico al 60 % a 8,0 ml de una solution en DMF de 382 mg de 5-metoxi-3,3-dimetilisoindolin-1-ona, y se agitaron durante 30 minutos con refrigeration con hielo. Se 25 anadieron a ello 0,19 ml de yoduro de metilo, y se agitaron a temperatura ambiente durante 7 horas. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, se anadio agua al residuo y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion acuosa de cloruro sodico saturado, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 381 mg del compuesto del titulo en forma de un 30 solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,74 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 6,88 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,88 (3H, s), 3,01 (3H, s), 1,44 (6H, s).
2) Produccion de 5-hidroxi-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona:
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Con enfriamiento con hielo, se anadieron 3,66 ml de solucion 1,0 M de tribromuro de boro/diclorometano a 5,5 ml de una solucion cloroformo de 376 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, y se 40 agitaron durante 8 horas con refrigeracion con hielo. Se anadieron 10 ml de agua al liquido de reaction, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice
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(cloroformo/metanol) para obtener 339 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,90 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 3,02 (3H, s), 1,43 (6H, s).
3) Production de 2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona:
Se anadieron 179 mg de carbonato potasico a 4,3 ml de una solution en DMF de 185 mg del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente y 187 mg de 5-cloro-1-fenil-1H-tetrazol, y se agitaron a temperatura ambiente durante 13 horas. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, se anadio agua al residuo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se lavo con agua y solucion acuosa de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo), y el aceite incoloro resultante se disolvio en 9,0 ml de etanol, a continuation se anadieron a ello 200 mg de paladio al 10 % sobre carbono, y en una atmosfera de hidrogeno de 50 psi (345 kPa), esto se agito a temperatura ambiente durante 3 dias. El liquido de reaction se filtro, el catalizador se lavo con metanol, y el filtrado se evaporo a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo) para obtener 134 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,83 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 7,54 (1H, dt, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,43 (1H, dt, J = 1,0, 7,4 Hz), 7,42 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 3,04 (3H, s), 1,46 (6H, s).
4) Produccion de 2,3,3-trimetil-6-nitroisoindolin-1-ona:
Se obtuvieron 158 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 19-2), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido el apartado
3) mencionado anteriormente en lugar de la 2'H-espiro[ciclopropano-1,1'-isoquinolin]-3'(4'H)-ona usada en el Ejemplo de Produccion 19-2).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,67 (1H, dd, J = 2,2, 0,5 Hz), 8,44 (1H, dd, J = 8,3, 2,2 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 0,5 Hz), 3,07 (3H, s), 1,52 (6H, s).
5) Produccion de 1,1,2-trimetil-5-nitroisoindolina:
Se anadieron 2,40 ml de solucion 1,17 M de borano/THF a 3,5 ml de una solucion en THF de 155 mg del compuesto obtenido en el apartado 4) mencionado anteriormente, y se calentaron a reflujo durante 40 horas. Con enfriamiento con hielo, se anadieron 4 ml de acido clorhidrico 1 M al liquido de reaccion, y a continuacion calento a reflujo durante 1 hora. El liquido de reaccion se hizo basico con solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico anadida a esto, y a continuacion se extrajo con cloroformo. La fase organica se lavo con solucion acuosa saturada de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 63 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo. Esto se extrajo con acetato de etilo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 120 mg del
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compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,13 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 8,07-8,06 (1H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,98 (2H, s), 2,48 (3H, s), 1,29 (6H, s).
6) Production de 5-amino-1,1,2-trimetilisoindolina:
Se anadieron 24 mg de paladio al 10 % sobre carbono a 3,0 ml de una solution en metanol de 120 mg del compuesto obtenido en el apartado 5) mencionado anteriormente, y en una atmosfera de hidrogeno, esto se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El liquido de reaction se filtro, el catalizador se lavo con metanol, y el filtrado se evaporo a presion reducida para obtener 100 mg del compuesto del trtulo en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,92-6,88 (1H, m), 6,58-6,53 (2H, m), 3,86 (2H, s), 3,58 (2H, s a), 2,46 (3H, s), 1,23 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 177.
Ejemplo de Produccion 50:
Produccion de 5-amino-2,3,3-trimetilisoindolina
1) Produccion de 5-(trifluorometanosulfonil)oxi-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona:
Con enfriamiento con hielo, se anadieron 0,192 ml de trietilamina y 0,174 ml de anhidrido de acido trifluorometanosulfonico a 4,3 ml de una solucion en cloroformo de 165 mg de la 5-hidroxi-2,3,3-trimetilisoindolin-1- ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 49-2, y se agitaron durante 1 hora con refrigeration con hielo. Se anadieron 2 ml de solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al liquido de reaccion, y se extrajo con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo) para obtener 257 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,91 (1H, dd, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,37-7,32 (2H, m), 3,05 (3H, s), 1,49 (6H, s).
2) Produccion de 5-(terc-butoxicarbonil)amino-2,3,3-trimetilisoindolin-1-ona:
Una mezcla de 255 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, 111 mg de carbamato de terc-butilo, 9 mg de acetato de paladio, 91 mg de XANTPHOS (nombre comercial), 514 mg de carbonato de cesio y 8,0 ml de THF se agito a 70 °C durante 13 horas. El liquido de reaccion se diluyo con 30 ml de acetato de etilo, y la mezcla se filtro. El filtrado se lavo con agua y solucion acuosa saturada a de cloruro sodico, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (cloroformo/metanol) para obtener 110 mg del compuesto del trtulo en forma de un solido de color naranja palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 7,83 (1H, s a), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 6,72 (1H, s a), 3,01 (3H, s), 1,45 (6H, s).
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Una mezcla de 110 mg del compuesto obtenido en el apartado 2) mencionado anteriormente y 0,50 ml de acido trifluoroacetico se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiro por evaporation a presion reducida, se anadio solution acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al residuo, y se extrajo con cloroformo. La fase organica se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. El producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (cloroformo) para obtener 89 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5: 7,60 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 6,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 4,00 (2H, s a), 2,98 (3H, s), 1,41 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 191.
4) Produccion de 5-amino-2,3,3-trimetilisoindolina:
Se anadieron 29 mg de hidruro de litio y aluminio a 3,8 ml de una solucion en THF de 89 mg de 5-amino-2,3,3,- trimetilisoindolin-1-ona, y la mezcla se agito a 70 °C durante 3 horas. Se anadieron a ello 0,05 ml de solucion acuosa 5 M de hidroxido sodico, y el disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida. Se anadio metanol al 10 %/cloroformo al residuo, la mezcla se filtro, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica (hexano/acetato de etilo) para obtener 45 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 6,97 (1H, dd, J = 8,0, 0,5 Hz), 6,52 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,48 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,82 (2H, s), 3,60 (2H, s a), 2,44 (3H, s), 1,22 (6H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+177.
Ejemplo de Produccion 51:
Produccion de 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina
1) Produccion de (1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)carbamato de terc-butilo:
Se anadieron 10 ml de solucion 0,3 M de 1/2 ZnCh-NaB^CN/metanol al compuesto obtenido en el Ejemplo de Produccion 29-4), a continuation se anadieron a ello 0,57 ml de solucion acuosa al 37 % de formaldehido, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiro por evaporacion, a continuacion el residuo se disolvio en acetato de etilo, se lavo con solucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico y agua salina saturada, y la fase organica se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida, y el producto en bruto se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice (hexano/acetato de etilo) para obtener 432 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
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Se anadieron 8 ml de acido trifluoroacetico a una solution en cloroformo (2 ml) de 432 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente, y se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se retiro por evaporation, el residuo se disolvio en acetato de etilo, y se hizo que tuviera un pH de 9 con solucion acuosa 5 N de hidroxido sodico anadida a esto. Esto se extrajo con acetato de etilo, la fase organica se lavo con agua salina saturada/solucion acuosa 1 N de hidroxido sodico, y se seco con sulfato sodico anhidro. El disolvente se retiro por evaporacion a presion reducida para obtener 277 mg del compuesto del titulo en forma de un aceite de color amarillo-pardo.
RMN 1H (CDCb) 5: 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 8,3, 2,7 Hz), 6,38 (1H, d, J = 2,7 Hz), 3,52 (2H, s a), 2,85 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,42 (3H, s), 1,36 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 191.
Ejemplo de Produccion 52:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se anadieron 315 mg de hidruro sodico a una solucion en N,N-dimetilformamida (15 ml) de 1,0 g de 4-amino-2- (metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etilo, y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 970 mg de isocianato de 2,6-diclorofenilo al liquido de reaction, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solucion de reaccion se anadieron acetato de etilo y una solucion acuosa 1 N de acido clorhidrico, y la fase organica se separo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporacion. El solido precipitado se solidifico con metanol, y el solido se recogio a traves de filtration para obtener 1,43 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 12,93 (1H, s a), 9,01 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, t, J = 8,0 Hz), 2,57 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H] 354.
Ejemplo de Produccion 53:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-1-metil-7-(metiltio)pirimido[4,5-d1pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se anadieron 211 |jl de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno y 105 |jl de yoduro de metilo a una solucion en N,N- dimetilformamida (5 ml) de 500 mg de la 3-(2,6-diclorofenil)-7-(metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
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obtenida en el Ejemplo de Produccion 52, y se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora. La solucion de reaccion se anadio a acetato de etilo y solucion acuosa 0,5 N de acido clorhidrico con agitacion, y la fase organica se separo. Esto se lavo con agua salina saturada, se seco con sulfato sodico anhidro, y el disolvente se retiro por evaporation. El producto en bruto se solidifico con metanol para obtener 420 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 9,11 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, t, J = 8,0 Hz), 3,55 (3H, s), 2,65 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 368.
Ejemplo de Produccion 54:
Produccion de diclorhidrato de 2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolin1-7’-amina 1) Produccion de 2’-metil-1’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolina]-1’,3’(2’H)-diona
A una solucion de N-metilhomoftalimida (4,05 kg), 1,2-dibromoetano (2,39 l), y Bu4NHSO4 (785 g) en N,N- dimetilformamida (32 l) se anadieron K2CO3 (6,39 kg) y N,N-dimetilformamida (8,5 l) a temperatura ambiente. A continuation, la solucion se calento a 70 °C, y se agito durante 2 horas a 68 ~ 70 °C. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 40 °C, se anadio agua (81 l). Despues de que la suspension se agitara durante 1 hora a 40 °C, se dejo enfriar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La suspension se filtro, y el cristal humedo obtenido se lavo con una mezcla de N,N-dimetilformamida y agua (N,N-dimetilformamida : agua = 1 : 1, 20 l), dos veces, y agua (20 l), secuencialmente. Se seco a temperatura ambiente con flujo de N2 durante varias horas y a continuacion a presion reducida durante una noche para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un cristal de color rosa palido (4,67 kg, ensayo de 4,30 kg, 92 % de rendimiento).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 8,26 (1H, dd, J = 7,9, 0,9 Hz), 7,59-7,54 (1H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 6,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,41 (3H, s), 2,14 (2H, dd, J = 7,9, 4,0 Hz), 1,63 (2H, dd, J = 7,9, 4,0 Hz).
2) Produccion de 2’-metil-7’-nitro-1’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolina]-1 ’,3’(2’H)-diona
A una mezcla enfriada de de H2SO4 (9,80 l) y HNO3 (4,90 l) se anadio el compuesto preparados mediante el procedimiento 1) (4,65 kg) a 0 ~ 5 °C durante 2 horas. La suspension obtenida se agito durante 1 hora a 0 ~ 5 °C. La mezcla se diluyo con acido acetico (19 l) por debajo de 10 °C. A continuacion la solucion obtenida se vertio en agua enfriada (90 l) durante 1 hora. Se usaron acido acetico (5,5 l) y agua (8 l) para aclarar. La suspension de color amarillo obtenida se agito durante una noche a 10 °C. Despues de que la suspension se filtrara, el cristal humedo obtenido se lavo con agua (25 l), dos veces. Se seco a temperatura ambiente con un flujo de N2 durante 3,5 h, a continuacion a presion reducida durante una noche para proporcionar el compuesto en bruto en forma de un cristal de color amarillo palido (6,57 kg, ensayo de 4,93 kg, 94 % de rendimiento). El cristal en bruto se suspendio en MTBE (62 l) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues de que se filtrara, el cristal humedo obtenido se lavo con MTBE (24 l, 12 l), dos veces. Se seco a temperatura ambiente con flujo de N2 durante 1 h, a continuacion a presion reducida durante una noche para proporcionar el compuesto del trtulo en forma de un cristal de color amarillo palido (4,76 kg, ensayo de 4,52 kg, 92 % recuperado).
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 9,11 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,39 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,44 (3H, s), 2,32 (2H, dd, J = 8,2, 4,2 Hz), 1,77 (2H, dd, J = 8,2, 4,2 Hz).
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3) Production de clorhidrato de 2'-metil-7'-nitro-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolina]
El compuesto preparado mediante el procedimiento 2) (4003 g) se suspendio en tetrahidrofurano (28 l) y la mezcla se calento a 60 °C. Se anadio gota a gota BH3-DMS (6,39 l) a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reaction se agito a 57-62 °C durante 24 h, y a continuation a 60-65 °C durante 24 horas con flujo de N2. Se anadio tetrahidrofurano (2,43 l) despues de 20 h, a causa de la disminucion de la cantidad disolvente. Despues de que la solution se enfriara a 10 °C, se anadio lentamente etanol (24 l). Se agito durante un periodo adicional de 1 hora. La solution se calento a continuacion para retirar el tetrahidrofurano con el bano de temperatura controlado de 80 a 100 °C. La temperatura de la solucion alcanzo finalmente 75 °C. Despues de que se hubiera retirado casi todo el tetrahidrofurano, se anadio HCl 3 M (40 l) y la solucion se calento a 78 °C durante 2 horas. Despues de que la solucion se enfriara a 10 °C, se anadieron NaOH 5 M (32 l) y diclorometano (40 l) con refrigeration (< 15 °C) y la fase organica se separo. Despues de que la fase de agua se extrajera con diclorometano (60 l), se filtro para retirar los materiales insolubles y se extrajo de nuevo con diclorometano (20 l). La fase organica combinada se concentro hasta 30 l. El disolvente se cambio a tolueno y su volumen se redujo hasta 20 l. A la solucion, se anadieron tolueno (60 l) y carbon activado (400 g), y se agito durante una noche. Despues de la filtration, se lavo con tolueno (12 l), dos veces. La fase de agua que permanecio en la solucion de tolueno se retiro por separation y la fase organica se seco a traves de sulfato sodico (2 kg). Despues de la filtracion, el agente seco se lavo con tolueno (5 l), dos veces. Se anadio en porciones HCl 4 M-dioxano (3,75 l) a la solucion combinada a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La suspension se filtro. El cristal obtenido se lavo dos veces con tolueno (20 l) y se seco al vacio durante un dia para proporcionar el producto del trtulo (3,19 kg, ensayo de 2,27 kg de anilina libre, 64,0 % de rendimiento). RMN 1H de base libre (400 MHz, CDCb) 5: 7,97 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,91 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,77 (2H, s), 2,56 (2H, s), 2,48 (3H, s), 1,17-1,11 (2H, m), 1,10-1,05 (2H, m).
4) Produccion de diclorhidrato de 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina
A una solucion de compuesto preparado mediante el procedimiento 3) (5,9 kg, 4,0 kg en forma libre) en etanol (20 l) se anadio polvo de cinc (4,79 kg) a 70 °C durante 10 minutos, y a continuacion HCl 12 M (10,69 l) en etanol (12 l) durante 60 minutos a 70 ~ 78 °C. La suspension de color amarillo obtenida se agito durante 1 hora a 70 °C. Despues de enfriar a 5 °C, se anadieron diclorometano (53,24 kg) y NaOH 5 M (37,74 kg). Se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuacion se filtro a traves de Celite. La torta humeda se lavo con la mezcla de agua y diclorometano (1:1,20 l), dos veces. El filtrado y los lavados se combinaron y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (53,05 kg, 26,63 kg), dos veces. La fase organica combinada se lavo con NaOH 1 M (20 l) y agua (20 l). La fase organica obtenida se evaporo y el disolvente se cambio a 2-propanol. El volumen se ajusto a 40 l. A continuacion, la solucion se trato con carbon activado (400 g) durante 40 minutos a temperatura ambiente. La suspension se filtro y el carbon humedo se lavo con 2-propanol (20 l), dos veces. Al filtrado y los lavados combinados se anadio HCl 2 M en etanol (18,3 l) durante 60 minutos a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La suspension se filtro y el cristal humedo se lavo con 2-propanol (12 l), dos veces. Se seco a temperatura ambiente con flujo de N2 durante varias horas, y a continuacion a presion reducida durante una noche para proporcionar el compuesto del titulo en forma de un cristal de color amarillo palido (6,35 kg, ensayo de 3,83 kg de anilina libre, rendimiento cuantitativo).
RMN 1H de base libre (400 MHz, CDCb) 5: 6,50-6,48 (2H, m), 6,38-6,36 (1H, m), 3,61 (2H, s), 3,50 (2H, s), 2,49 (2H, s), 2,42 (3H, s), 0,91 (2H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz), 0,81 (2H, dd, J = 6,3, 4,6 Hz).
ESI-MS encontrado: M/Z [M+H] 189.
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Produccion de diclorhidrato de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1.4’- isoquinolinl-7’-il)aminol-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Una solucion en 1-butanol de 1.5 g de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)- ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 1. 1 g de la 2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolin]- 7’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 10. y 0.83 g de monohidrato de acido p-toluenosulfonico se agito a 90 °C durante 15 minutos. El liquido de reaccion se enfrio. a continuation se diluyo con cloroformo. y la fase organica se lavo con una solucion acuosa saturada de bicarbonato sodico y a continuacion agua salina saturada. y se seco con sulfato de magnesio anhidro. se filtro. y el disolvente se retiro por evaporation. El producto poco purificado obtenido de ese modo se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclo-propano-1.4’-isoquinolinl-7’-il)aminol-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. Esto se disolvio en un disolvente mixto de cloroformo/metanol. y se anadieron a esto 1.5 equivalentes de solucion acuosa de acido clorhidrico. y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. A continuacion. el disolvente se retiro por evaporacion. y el residuo se lavo con acetato de etilo para obtener 1.5 g (rendimiento. 64 %) del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5 11.83 (1H. s a). 10.05 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.79-7.68 (1H. m). 7.637.59 (2H. m). 7.47 (1H. t. J = 8.2 Hz). 7.38 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.63 (1H. d. J = 8.5 Hz). 3.59 (2H. s). 2.44 (2H. s). 2.32 (3H. s). 0.90-0.81 (4H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 494.
Ejemplo 2:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-([2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7-illamino)-3.4-dihidro- pirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Una solucion en 1-butanol (15 ml) de 108 mg de la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5- d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 1.60 mg de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin- 7-amina producida de acuerdo con el metodo que se describe en el documento de Patente WO2005/023807. y 60 mg de monohidrato de acido p-toluenosulfonico se agito a 90 °C durante 15 minutos. El producto poco purificado obtenido por retirada del disolvente a traves de evaporacion se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 102 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 8.99 (1H. s a). 7.40-7.58 (5H. m). 7.29 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.57 (2H. s). 2.48 (2H. s). 2.43 (3H. s). 1.32 (6H. s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
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Produccion de 3-(2.6-diclorofenN)-7-([3-(2.2-difluoroetil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-illamino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 35 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 3-(2.2-difluoroetil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3- benzazepin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 15 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 5: 11.83 (1H. s a). 10.06 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.79-7.43 (4H. m). 7.03 (1H. d. J = 8.3 Hz). 6.15 (1H. tt. J = 55.9. 4.3 Hz). 2.96-2.68 (10H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 532.
Ejemplo 4:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)aminol-3.4-dihidro- pirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 450 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.80 (1H. s). 10.02 (1H. s). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 8.31 (1H. s). 7.76-7.41 (5H. m). 7.22 (1H. d. J = 8.8 Hz). 2.73 (3H. s). 2.32 (4H. s). 1.29 (6H. s). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
Ejemplo 5:
Produccion de 3-(2.4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-7-([1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoaunolin-6-illamino}-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 35 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina
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obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-doro-3-(2,4-didoropiridin-3-il)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 6 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin- 2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,93 (1H, s), 8,43 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 7,40-7,46 (2H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,4 Hz), 2,89-2,95 (4H, m), 2,44 (3H, s), 2,44 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 498.
Ejemplo 6:
Produccion de 3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-1-metil-7-([1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoqunolin-6-il]amino}-3,4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 9 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,65-7,40 (5H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,93-3,71 (3H, m), 3,62 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 2,94-2,76 (4H, m), 2,60-2,44 (3H, m), 2,11-1,99 (1H, m), 1,75-1,63 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,36 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 566.
Ejemplo 7:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-2,3-dihidro-1 H-isoindol-5-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 85 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 5-amino-1,1,2-trimetilisoindolina obtenida en el Ejemplo de Produccion 49 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,78 (1H, s a), 10,08 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s a), 7,87-7,40 (5H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,80 (2H, s), 2,35 (3H, s), 1,16 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
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Produccion de 3-(2.6-diclorofenN)-7-(((2S*)-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2.3-dihidro-1 H-inden-5-il}amino)-4-imino-1- metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-diclorofenil)-7-(((2R*)-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-2.3- dihidro-1H-inden-5-il}amino)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Los compuestos del titulo. 79 mg y 82 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron el 2-[[(2S*)-5- amino-2.3-dihidro-1 H-inden-2-il](metil)amino]etanol o el 2-[[(2R*)-5-amino-2.3-dihidro-1 H-inden-2- il](metil)amino]etanol obtenidos en el Ejemplo de Produccion 18 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3-(2.6- diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 5: 9.03 (1H. s a). 7.68-7.48 (4H. m). 7.44-7.33 (2H. m). 7.19 (1H. d. J = 7.8 Hz). 3.63 (2H. t. J = 5.4 Hz). 3.61 (3H. s). 3.57-3.48 (1H. m). 3.14-3.05 (2H. m). 2.91 (2H. td. J = 16.5. 8.0 Hz). 2.63 (2H. t. J = 5.4 Hz). 2.30 (3H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Ejemplo 9:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7([(2S*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5-inamino}-4-imino-1-metil-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(2R*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1 H-inden-5- inamino}-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1 H)-ona
Los compuestos del titulo. 67 mg y 91 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron la (2S*)-N2.N2- dimetilindano-2.5-diamina. y la (2R*)-N2.N2-dimetil-indano-2.5-diamina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 17 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4- imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7- cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidro-pirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 8.20 (1H. s). 7.09 (1H. s). 6.82-6.63 (4H. m). 6.36 (1H. d. J = 8.3 Hz). 2.77 (3H. s). 2.36-2.26 (3H. m). 2.11-2.02 (2H. m). 1.54 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+497.
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(r3-(dimetilamino-1.1-dimetil-2.3-dihidro-1H-inden-5-illamino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona 5
Se obtuvieron 10 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la N1.N1.3.3-tetrametilindano-1.6-diamina en lugar de 10 la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 8.97 (1H. s). 7.57 (2H. d. J = 8.0 Hz). 7.40-7.50 (1H. m). 7.14-7.20 (1H. s a). 7.12 (1H. d. J = 8.0 Hz). 4.59 (1H. m). 2.33 (6H. s). 1.96 (2H. d. J = 8.0 Hz). 1.39 (3H. s). 1.21 (3H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
15 Ejemplo 11:
Produccion_____de_____3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-([2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
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Se obtuvieron 13 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de la 7-cloro-3-(2.6- 25 diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1 H)-ona del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 9.02 (1H. s). 7.30-7.50 (5H. m). 7.29 (1H. d. J = 8.4 Hz). 3.55 (2H. s). 2.48 (2H. s). 2.43 (3H. s). 2.25 (3H. s). 1.32 (6H. s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 476.
30 Ejemplo 12:
Produccion_____de_____3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-([1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-inamino)-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 13 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina
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35
40
obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-doro-3-(2-doro-6-metil-fenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin- 2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,36-7,55 (5H, m), 7,27 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,90-2,96 (4H, m), 2,45 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,45 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 476.
Ejemplo 13:
Produccion_____de_____3-(2-cloro-6-metilfenil)-7-([2,5-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4- imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de 7-cloro-3- (2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,33-7,50 (6H, m), 3,67 (2H, s), 2,89-2,85 (4H, m), 2,50 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,24 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 462.
Ejemplo 14:
Produccion de 3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-[(2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolin]-7’- N)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 23 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2’-metil-2’,3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1,4’- isoquinolin]-7’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 10 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-3,4-
dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de 7-cloro-3-(2,6- diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds)5: 11,69 (1H, s a), 9,99 (1H, s a), 9,08 (1H, s), 8,75 (1H, s), 7,56-7,29 (4H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,57 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,31 (3H, s), 2,13 (4H, s), 0,91-0,86 (2H, m), 0,84-0,79 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 474.
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de 3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-1-metil-7-[(1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-iDaminol-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 37 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1.2-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-metil-fenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 8 en lugar de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5- d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.09 (1H. S). 7.54-7.22 (6H. M). 3.63 (3H. S). 3.00-2.91 (4H. M). 2.51 (3H. S). 2.22 (3H. S). 1.48 (6H. S).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 489.
Ejemplo 16:
Produccion_______de______3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-imino-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7-illamino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 32 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso 2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4- imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 3 en lugar de la 7-cloro-3- (2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 8.97 (1H. s). 7.25-7.54 (5H. m). 7.10 (1H. d. J = 8.0 Hz). 3.63 (2H. s). 2.93 (2H. d. J = 6.4 Hz). 2.76 (2H. d. J = 6.4 Hz). 2.47 (3H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+Hl+ 452.
Ejemplo 17:
Produccion_____de_____3-(2-cloro-4.6-difluorofenil)-4-imino-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino)-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvieron 19 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-4,6- difluorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Production 5 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,93 (1H, s), 7,43 (1H, s a), 7,38 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04-7,09 (1H, m), 3,63 (2H, s), 2,93 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,76 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,48 (3H, s). ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 470.
Ejemplo 18:
Produccion_____de_____3-(2.6-dicloro-4-fluorofenil)-4-imino-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-dicloro-4- fluorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 4 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,96 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,64 (2H, s), 2,94 (2H, s), 2,77 (3H, s), 2,48 (3H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+486.
Ejemplo de Produccion 19:
Produccion de 3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-imino-7-([1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino-3,4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 12 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 51 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 4 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,95 (1H, s), 7,44-7,48 (2H, m), 7,35 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,91-2,96 (4H, m), 2,44 (3H, s), 1,44 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 515.
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de 3-(2.6-dicloro-4-fluorofenN)-7-([(2R*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5-illamino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-dicloro-4-fluorofenil)-7-([(2S*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1 H- inden-5-inamino}-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1 H)-ona
Los compuestos del trtulo. 6.0 mg y 5.0 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron la (2S*)-N2.N2- dimetilindano-2.5-diamina. y la (2R*)-N2.N2-dimetil-indano-2.5-diamina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 17 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2.6-dicloro-4- fluorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 4 en lugar de la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidro-pirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 8.17 (1H. s). 6.85 (1H. s). 6.67 (2H. d. J = 8.3 Hz). 6.62 (1H. d. J = 7.8 Hz). 6.33 (1H. d. J = 8.3 Hz). 2.35-2.25 (3H. m). 2.10-1.99 (2H. m). 1.53 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 501.
Ejemplo 21:
Produccion_______de_______3-(2.6-diclorofenil)-7-([2.5-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 36 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso 2.5-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 9.00 (1H. s). 7.46-7.5 (3H. m). 7.32 (1H. a). 7.24 (1H. a). 3.62 (2H. s). 2.78 (4H. s a). 2.47 (3H. s). 2.23 (3H. s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+Hl+ 482.
Ejemplo 22:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-illamino)-4-imino-1- metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvieron 5 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso el clorhidrato de 2-(6-amino-1,1-dimetil-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol obtenido en el Ejemplo de Produccion 29 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 se uso en lugar de 7-cloro-3-(2,6- diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,01 (1H, s), 7,63-7,44 (5H, m), 7,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,59 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 6,2 Hz), 1,44 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 540.
Ejemplo 23:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1.1.2.3.3-pentametil-2.3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino1-3.4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 77 mg del compuesto del titulo en forma de un solido incoloro de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 5-amino-1,1,2,3,3-tetrametilisoindolina obtenida en el Ejemplo de Produccion 48 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,90 (1H, s a), 10,09 (1H, s a), 9,11 (1H, s), 8,88 (1H, s), 8,01-7,37 (5H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,33 (3H, s), 1,29 (6H, s), 1,24 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
Ejemplo de Produccion 24:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1,1’-isoquinolin]-6’-ilamino)-4-imino-1-metil-
3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 70 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1,1’-isoquinolin]- 6’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 30 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 10,19 (1H, s), 9,15 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,63-7,55 (3H, m), 7,49-7,43 (3H, m), 3,48 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,5 Hz), 2,35-2,30 (2H, m), 2,08-2,01 (3H, m), 1,94-1,89 (1H, m). ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 508.
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de 3-(2.6-diclorofenN)-7-[(1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)aminol-4-imino-1-metil-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 50 mg del compuesto del titulo en forma de una sustancia de color blanco amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 29-3) en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 se uso en lugar de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 9.02 (1H. s). 7.66-7.43 (5H. m). 7.29 (1H. d. J = 8.5 Hz). 3.59 (3H. s). 3.24 (2H. t. J = 6.1 Hz). 2.93 (2H. t. J = 6.1 Hz). 1.55 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
Ejemplo 26:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2’-(2-hidroxietil)-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1.1’-isoauinolinl-6’- iriamino}-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 23.4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso 2-(6’-amino-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1.1’- isoquinolin-2’-illetanol en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7- cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 5: 10.22 (1H. s). 9.16 (1H. s). 8.92 (1H. s). 7.64-7.56 (3H. m). 7.52-7.45 (3H. m). 4.34 (1H. s). 3.49 (3H. s). 3.48 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.99-2.93 (2H. m). 2.72-2.66 (2H. m). 2.41-2.36 (2H. m). 2.32-2.27 (2H. m). 2.18-2.10 (2H. m). 2.01-1.92 (1H. m). 1.90-1.82 (1H. m). eS|-MS Encontrado: m/z [M+Hl+ 552.
Ejemplo 27:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([4.4-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino)-4-imino-1-metil-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Se obtuvieron 160 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4- imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7- cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,41-7,60 (5H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,04 (2H, s), 3,64 (3H, s), 2,91 (2H, s), 1,33 (6H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
Ejemplo 28:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1.1’-isoquinolin1-6’-ilamino)-4-imino-1-metil-
3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2,6-diclorofenil)-7-[(1-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4- imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 14 mg de 3-(2,6-diclorofenil)-7-(3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolin]-6’-ilamino)-4- imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso el 6’-amino-3’,4’-dihidro-2’H- espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolina]-2’-carboxilato de terc-butilo obtenido en la reaccion del Ejemplo de Produccion 19-5) en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6- diclorofenil)-4-imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona. Ademas, como producto secundario, se obtuvieron 30 mg de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[(1-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-imino-1- metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en forma de un solido de color blanco. 3-(2,6-Diclorofenil)-7-(3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’-isoquinolin]-6’-ilamino)-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona: RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 9,19-8,89 (1H, m), 7,64-7,53 (1H, m), 7,50 (2H, t, J = 4,1 Hz), 7,41-7,32 (3H, m), 6,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,58 (3H, s), 3,18 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,87 (2H, t, J = 6,1 Hz), 1,09-1,05 (2H, m), 1,03-0,98 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 493.
3-(2,6-Diclorofenil)-7-[(1-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-imino-1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona:
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 9,27-9,00 (1H, m), 7,50 (3H, d, J = 8,6 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,6 Hz), 3,88 (1H, dd, J = 9,0, 3,5 Hz), 3,59 (3H, s), 3,24 (1H, dt, J = 12,4, 5,3 Hz), 3,01-2,95 (1H, m), 2,89-2,69 (2H, m), 1,951,87 (1H, m), 1,76-1,64 (1H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 495.
Ejemplo 29:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-il]amino}-3.4-
dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 28 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina en lugar
5
10
15
20
25
30
35
de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino- 1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3- (2,6-didorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,46-7,60 (5H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,64 (2H, s), 3,62 (3H, s), 2,99 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,49 (3H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 481.
Ejemplo 30:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-([2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 111 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 34 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,85 (1H, s), 10,07 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,70-7,52 (5H), 7,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,53 (2H, s), 2,84 (2H, m), 2,67 (2H, m), 2,53-2,52 (2H), 1,20 (3H, d, J = 7,6 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
Ejemplo 31:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 28 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2, y se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino- 1-metil-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 se uso en lugar de 7- cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46-7,50 (3H, m), 7,14 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,66 (2H, s), 3,63 (3H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,79 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,49 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 481.
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-((2-[(2S)-2-hidroxipropill-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-ill}amino)-4-imino-1-metil-
3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 20.9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el (2S)-1-(6-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)propan-2-ol obtenido en el Ejemplo de Produccion 35 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7- amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)- ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5- d]pirimidin-2(1 H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.84 (1H. s). 10.23 (1H. s). 9.19 (1H. s). 7.65 (2H. d. J = 8.4 Hz). 7.57 (1H. s). 7.52-7.48 (2H). 7.03 (1H. d. J = 8.4 Hz). 4.40 (1H. d. J = 4.0 Hz). 3.88 (1H. m). 3.58 (2H. s). 3.51 (3H. s). 2.82 (2H. m). 2.72 (2H. m). 2.44 (1H. dd. J = 12.4. 7.6 Hz). 2.40 (1H. dd. J = 12.4. 5.2 Hz). 1.10 (3H. d. J = 6.4 Hz). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Ejemplo 33:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopentano-1.1’-isoauinolinl-6’-ilamino)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 78.4 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopentano-1.1’- isoquinolinl-6’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 31 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 9.97 (1H. s). 9.07 (1H. s). 8.85 (1H. s). 7.62 (2H. d. J = 8.3 Hz). 7.56 (1H. s). 7.52
7.44 (2H. m). 7.10 (1H. d. J = 8.8 Hz). 2.88 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.66 (2H. t. J = 5.4 Hz). 1.83-1.70 (8H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+Hl+ 508.
Ejemplo 34:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2’-metil-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopentano-1.1’-isoquinolinl-6’- il)aminol-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvieron 15,7 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6), para el que, sin embargo, se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo 33 en lugar de la 7’-nitro-1’,2’-dihidro-3’H-espiro[ciclopropano-1,4’-isoquinolina] usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,00 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,76-7,54 (3H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,73 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,23 (3H, s), 2,05-1,98 (2H, m), 1,79-1,70 (6H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 522.
Ejemplo 35:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino1-3,4-dihidropirimido[4,5- d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 17 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,81 (1H, s a), 10,03 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,74-7,58 (3H, m), 7,51
7,44 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,42 (2H, s), 2,81 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,57 (2H, t, J = 5,7 Hz), 2,32 (3H, s). ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 470.
Ejemplo 36:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(3’.4.-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1.1’-isoauinolin1-6’-ilamino)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 95,6 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclobutano-1,1 ’-isoquinolin]- 6’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 30 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 10,00 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,66-7,60 (3H, m), 7,54 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,87 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,66 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,35-2,26 (2H, m), 2,08-2,03 (3H, m), 1,96-1,88 (1H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 494.
5
10
15
20
25
30
35
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6). para el que. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el Ejemplo 36 en lugar de la 7’-nitro-1’.2’-dihidro-3’H-espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolinal usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 5: 10.03 (1H. s). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.73-7.54 (4H. m). 7.51-7.41 (2H. m). 2.87 (2H. t. J = 6.2 Hz). 2.70 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.33 (2H. dd. J = 20.6. 9.4 Hz). 2.20 (3H. s). 2.15-2.07 (2H. m). 1.99-1.83 (2H. m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H]+ 508.
Ejemplo 38:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1.1’-isoquinolinl-6’-ilamino)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 18 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el 6’-amino-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1.1’- isoquinolinal-2’-carboxilato de terc-butilo obtenido en el Ejemplo de Produccion 19 en lugar de la 2.4.4-trimetil-
1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 9.18-8.85 (1H. m). 7.64-7.28 (5H. m). 6.59 (1H. d. J = 8.6 Hz). 3.17 (2H. t. J = 6.1 Hz). 2.89 (2H. t. J = 5.9 Hz). 1.13-0.99 (4H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+Hl+ 479.
Ejemplo 39:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-7-([(2S*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1H-inden-5-illamino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(2R*)-2-(dimetilamino)-2.3-dihidro-1 H-inden-5- iriamino)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
Los compuestos del titulo, 350 mg y 280 mg, respectivamente, se obtuvieron ambos en forma de solidos de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se usaron la (2S*)-N2,N2- dimetilindano-2,5-diamina, y la (2R*)-N2,N2-dimetilindano-2,5-diamina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 17 en lugar de 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,79 (1H, s), 10,05 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,76 (1H, s a), 7,61 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, d, J = 7,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,00-2,92 (3H, m), 2,75-2,69 (2H, m), 2,20 (6H, s). ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 483.
Ejemplo 40:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-4-imino-1-metil-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 170 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 7 en lugar de la 7-cloro-3-(2,6- diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona usada en el Ejemplo 2, y se uso 2-(7-amino-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina usada en el Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,41-7,58 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 3,77 (2H, s), 3,63 (3H, s), 2,89-2,95 (4H, m), 2,78 (2H, t, J = 5,6 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 512.
Ejemplo 41:
Produccion_____de_____3-(2,6-diclorofenil)-7-[(2-etil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-4-imino-3,4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 54 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-etil-1, 1 -dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 41 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,81 (1H, s), 10,01 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,81-7,40 (5H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,36-3,27 (2H, m), 2,72 (4H, s), 1,29 (6H, s), 1,05 (3H, t, J = 6,8 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
5
10
15
20
25
30
35
Se obtuvieron 30 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el 1-(6-amino-1.1-dimetil-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)-2-metilpropan-2-ol obtenido en el Ejemplo de Produccion 42 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.80 (1H. s). 10.00 (1H. s). 9.10 (1H. s). 8.87 (1H. s). 7.78-7.40 (5H. m). 7.19 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.05-3.96 (1H. m). 2.92 (2H. t. J = 5.4 Hz). 2.73 (2H. t. J = 5.4 Hz). 2.39 (2H. s). 1.26 (6H. s). 1.11 (6H.
s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 554.
Ejemplo 43:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(7S*)-7-(dimetilamino)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-illamino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(7R*)-7-(dimetilamino)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2- iriamino}-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Los compuestos del titulo. 51 mg y 60 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron la (2S*)-N2.N2- dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.7-diamina y la (2R*)-N2.N2-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.7-diamina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 39 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.80 (1H. s). 10.01 (1H. s). 9.09 (1H. s). 8.87 (1H. s). 7.74-7.57 (3H. m). 7.50-7.39 (2H. m). 6.97 (1H. d. J = 8.3 Hz). 2.88-2.75 (3H. m). 2.72-2.63 (2H. m). 2.25 (6H. s). 2.00-1.94 (1H. m). 1.58-1.47 (1H. m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+Hl+ 496.
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2.3.3-trimetil-2.3-dihidro-1 H-isoindol-5-N)aminol-3.4-dihidropirimido[4.5- dlpirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 83 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 5-amino-2.3.3-trimetilisoindolina obtenida en el 10 Ejemplo de Produccion 50 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.89 (1H. s a). 10.10 (1H. s a). 9.12 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.96-7.38 (5H. m). 7.12 (1H. d. J = 8.0 Hz). 3.77 (2H. s). 2.35 (3H. s). 1.21 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
15 Ejemplo 45:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-([3-(2-metoxietil)-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-illamino)-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
20
Se obtuvieron 43 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 3-(2-metoxietil)-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin- 7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 13 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina 25 del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.82 (1H. s a). 10.04 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.75-7.59 (3H. m). 7.50
7.44 (2H. m). 7.02 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.44 (2H. t. J = 5.9 Hz). 3.23 (3H. s). 2.85-2.76 (4H. m). 2.67-2.54 (6H. m). ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
30 Ejemplo 46:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-4.4-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 80 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 2-(7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)etanol en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,98 (1H, s a), 7,40-7,58 (5H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,77 (2H, d, J = 6,4 Hz), 5 3,68 (3H, s), 2,68 (2H, d, J = 6,4 Hz), 2,54 (2H, s), 1,32 (6H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
Ejemplo 47:
10 Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-7-((2-[(2S)-2-hidroxipropil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il}amino)-4-imino-3,4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
15 Se obtuvieron 24,2 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso el (2S)-1-(6-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il)propan-2-ol obtenido en el Ejemplo de Produccion 35 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,84 (1H, s), 10,07 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,65-7,52 (5H), 6,99 (1H, d, 20 J = 8,0 Hz), 4,39 (1H, s), 3,88 (1H, s), 3,58 (2H, s), 2,83 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,40 (1H, dd, J = 12,4, 7,2 Hz), 2,40 (1H, dd, J = 12,4, 5,2 Hz), 1,11 (3H, d, J = 6,4 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 512.
Ejemplo 48:
25
Produccion______de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(3-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)amino1-3.4-
dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona
30
35
Se obtuvieron 24 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 11 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5: 11,82 (1H, s a), 10,04 (1H, s a), 9,10 (1H, s a), 8,87 (1H, s a), 7,76-7,59 (3H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,87-2,78 (4H, m), 2,47-2,41 (4H, m), 2,25 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
5
10
15
20
25
30
35
40
Se obtuvieron 5.4 mg del compuesto del trtulo en forma de una sustancia amorfa incolora de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 29-3) en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 8.98 (1H. s). 7.62-7.45 (5H. m). 7.23 (1H. d. J = 8.6 Hz). 3.13 (2H. t. J = 6.1 Hz). 2.86 (2H. t. J = 6.1 Hz). 1.48 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
Ejemplo 50:
Produccion de 7-[(3-ciclopropil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)aminol-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 25 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 3-ciclopropil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 12 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.83 (1H. s a). 10.05 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.76-7.68 (1H. m). 7.637.59 (2H. m). 7.49-7.44 (2H. m). 7.03 (1H. d. J = 8.6 Hz). 2.84-2.65 (8H. m). 1.83-1.77 (1H. m). 0.49-0.34 (4H. m). ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 508.
Ejemplo 51:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-([2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino)-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 22 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 25 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,82 (1H, s a), 10,05 (1H, s a), 9,10 (1H, s a), 8,88 (1H, s a), 7,75-7,57 (3H, m), 7,49-7,41 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,58 (2H, s), 3,52 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,26 (3H, s), 2,75-2,72 (2H, m), 2,71-2,67 (2H, m), 2,64 (2H, t, J = 5,9 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 512.
Ejemplo 52:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 15 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 22 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 10,04 (1H, s a), 9,10 (1H, s a), 8,87 (1H, s a), 7,72 (1H, s a), 7,63-7,5 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45-7,40 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,47 (2H, s), 2,76 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,57 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,33 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 468.
Ejemplo 53:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(((6R*)-6-[(dimetilamino)metil1-5.6.7.8-tetrahidroftalen-2-il}amino)-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona,______y______3-(2,6-diclorofenil)-7-(((6S*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-
tetrahidronaftalen-2-il)amino)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona
Los compuestos del titulo, 60 mg y 49 mg, respectivamente, se obtuvieron ambos en forma de solidos de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se usaron la (6R*)-6- [(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-amina y la (6S*)-6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2- amina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 38 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,78 (1H, s), 9,99 (1H, s), 9,09 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,61 (3H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, t, J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,83-2,70 (3H, m), 2,28 (1H, dd, J = 16,1, 9,3 Hz), 2,18-2,14 (2H, m), 2,15 (6H, s), 1,94-1,83 (2H, m), 1,36-1,26 (1H, m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
5
10
15
20
25
30
35
40
1) Produccion de 4-amino-2-[(2-isopropil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)aminolpirimidina-5-carbonitrilo:
Se anadieron 1.9 g de acido 3-cloroperbenzoico a una solucion en tolueno (80 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) de 1.0 g de 4-amino-2-(metiltio)pirimidina-5-carbonitrilo. y se agitaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se anadieron 2.3 g de N.N-diisopropiletilamina y 1.1 g de la 2-isopropil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 23 al liquido de reaccion. y se agito a 80 °C durante 20 horas. El liquido de reaccion se enfrio. a continuation se diluyo con un disolvente mixto de 10 % de isopropanol/cloroformo. se lavo con agua. se seco con sulfato de magnesio anhidro. se filtro y el disolvente se retiro por evaporation. El producto poco purificado resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 0.88 g del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. CDCb) 5: 8.28 (1H. s). 7.25-7.20 (1H. m). 7.20-7.11 (1H. m). 7.07 (1H. d. J = 8.3 Hz). 5.39 (2H. s). 3.73 (2H. s). 2.96-2.88 (1H. m). 2.87 (2H. t. J = 5.9 Hz). 2.78 (2H. t. J = 5.9 Hz). 1.15 (6H. d. J = 6.8 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 309.
2) Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-isopropil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino]-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona:
Se anadieron 172 mg de hidruro sodico a una solucion en N.N-dimetilformamida (20 ml) de 884 mg del compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente. y se agitaron a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se anadieron 680 mg de isocianato de 2.6-diclorofenilo al liquido de reaccion. y se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se anadieron agua y solucion acuosa 5 N de acido clorhidrico a la solucion de reaccion. y se concentro a presion reducida. La fase organica se separo. Esto se lavo con agua salina saturada. se seco con sulfato de magnesio anhidro. y el disolvente se retiro por evaporacion. El producto poco purificado resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 620 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.86-11.80 (1H. m). 10.08-10.03 (1H. m). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.75-7.69 (1H. m). 7.63-7.59 (2H. m). 7.53-7.38 (2H. m). 7.00 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.66-3.60 (2H. m). 2.90-2.81 (1H. m). 2.76-2.63 (4H. m). 1.06 (6H. d. J = 5.4 Hz).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
5
10
15
20
25
30
35
40
Produccion de 7-r(2-ciclopropil-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-ir)aminol-3-(2.6-diclorofeniD-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 42 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-ciclopropil-1. 1 -dimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 43 se uso en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5 11.80 (1H. s). 10.01 (1H. s). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.75-7.42 (5H. m). 7.22 (1H. d. J = 8.5 Hz). 2.96 (2H. t. J = 5.6 Hz). 2.72 (2H. t. J = 5.6 Hz). 1.96-1.89 (1H. m). 1.42 (6H. s). 0.60-0.53 (2H. m). 0.41-0.35 (2H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 522.
Ejemplo 56:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-([2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoguinolin-6-illamino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 25.5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-(2-metoxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 36 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.85 (1H. s). 10.07 (1H. s). 9.14 (1H. s). 8.91 (1H. s). 7.70-7.52 (5H). 6.99 (1H. d. J = 8.0 Hz). 3.58-3.53 (4H. m). 3.29 (3H. s). 2.82 (2H. m). 2.72 (2H. m). 2.66 (2H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 512.
Ejemplo 57:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(6R*)-6-(dimetilamino)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-illamino)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona. y 3-(2.6-diclorofenil)-7-([(6S*)-6-(dimetilamino)-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2- iriamino)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Los compuestos del titulo. 71 mg y 62 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron la (2S*)-N2.N2- dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.6-diamina y la (2R*)-N2.N2-dimetil-1.2.3.4-tetrahidronaftaleno-2.6-diamina
obtenidas en el Ejemplo de Produccion 39 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,80 (1H, s a), 9,99 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,61 (3H, s a), 7,47 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,86-2,68 (4H, m), 2,62 (1H, dd, J = 15,9, 10,0 Hz), 2,23 (6H, s), 2,02-1,95 (1H, 5 m), 1,58-1,48 (1H, m).
eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
Ejemplo 58:
10 Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2’-metil-3’.4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1.1’-isoquinolin1-6’- il)amino1-3.4-dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
15 Se obtuvieron 52 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2’-metil-3’,4’-dihidro-2’H-espiro[ciclopropano-1,1’- isoquinolin]-6’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 20 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5: 9,09 (1H, s), 7,65-7,25 (5H, m), 6,73-6,57 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 3,01-2,85 (2H, 20 m), 2,40 (3H, s), 1,17-0,97 (4H, m).
eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 494.
Ejemplo 59:
25 Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-([2-(2-metoxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino)-3,4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
30 Se obtuvieron 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo
metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-(2-metoxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 46 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,80 (1H, s), 10,01 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,77-7,42 (5H, m), 7,20 (1H, 35 d, J = 8,8 Hz), 3,40 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,26 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,72 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,63 (2H, t,
J = 6,5 Hz), 1,28 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 540.
5
10
15
20
25
30
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-(((7S*)-7-[(dimetilamino)metin-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-il}amino)-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona.______y______3-(2.6-diclorofenN)-7-(((7R*)-7-[(dimetilamino)metNl-5.6.7.8-
tetrahidronaftalen-2-il}amino)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1 H)-ona
Los compuestos del titulo. 59 mg y 58 mg. respectivamente. se obtuvieron ambos en forma de solidos de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se usaron la (7R*)-7- [(dimetilamino)metill-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2-amina y la (7S*)-7-[(dimetilamino)metil]-5.6.7.8-tetrahidronaftalen-2- amina obtenidas en el Ejemplo de Produccion 38 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 5: 11.85 (1H. s). 10.00 (1H. s). 9.09 (1H. s). 8.86 (1H. s). 7.76-7.57 (3H. m). 7.47 (1H. t. J = 8.3 Hz). 7.40 (1H. d. J = 7.3 Hz). 6.97 (1H. d. J = 8.3 Hz). 2.86 (1H. d. J = 17.1 Hz). 2.72-2.65 (2H. m). 2.33 (1H. dd. J = 17.3. 10.0 Hz). 2.18-2.13 (2H. m). 2.14 (6H. s). 1.93-1.82 (2H. m). 1.35-1.24 (1H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 510.
Ejemplo 61:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-illamino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 25 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el clorhidrato de 2-(6-amino-1.1-dimetil-3.4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-iletanol obtenido en el Ejemplo de Produccion 29 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5 11.81 (1H. s a). 10.01 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.78-7.42 (5H. m). 7.20 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.30 (1H. s a). 3.50-3.41 (2H. m a). 2.82-2.68 (4H. m a). 2.59-2.46 (2H. m). 1.28 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 526.
5
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30
35
40
Produccion de 3-(2.6-diclorofenN)-7-([3-(2-hidroxietN)-2.3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-Nlamino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 31 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el 2-(7-amino-1.2.4.5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3- il)etanol obtenido el Ejemplo de Produccion 14 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5 11.83 (1H. s a). 10.05 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.75-7.58 (3H. m). 7.507.44 (2H. m). 7.02 (1H. d. J = 8.3 Hz). 4.39 (1H. s a). 3.54-3.48 (2H. m). 2.87-2.77 (4H. m). 2.67-2.46 (6H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 512.
Ejemplo 63:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(N.N-dimetilglicil)-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-illamino)-4-imino-
3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 27 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-[(dimetilamino)acetil]-1.1-dimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 44 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 9.00 (1H. s). 7.66-7.55 (4H. m). 7.49 (1H. dd. J = 8.8. 7.3 Hz). 7.32 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.67 (2H. t. J = 5.2 Hz). 3.25 (2H. s). 2.88 (2H. t. J = 5.2 Hz). 2.32 (6H. s). 1.80 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 567.
Ejemplo 64:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-6-illamino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 19.8 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el 2-(6-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol obtenido en el Ejemplo de Produccion 37 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del
5
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15
20
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30
35
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,84 (1H, s), 10,07 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,66-7,52 (5H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,97 (1H, m), 3,62-3,58 (4H, m), 2,82 (2H, m), 2,72 (2H, m), 2,58 (2H, m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 498.
Ejemplo 65:
Produccion______de______3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino1-3,4-
dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 44 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 33 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,81 (1H, s), 9,94 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,77-7,42 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 2,77-2,68 (4H, m), 2,33 (3H, s), 1,33 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
Ejemplo 66:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxi-2-metilpropir)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 62 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 4-(7-amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2- metilbutan-2-ol en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,35-7,58 (5H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,82 (2H, s), 2,89-2,94 (4H, m), 2,53 (2H, s), 1,24 (6H, s). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+526.
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Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-ilamino)-3.4-dihidropirimido[4.5- d]pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 59 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 27 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 10.01 (1H. s). 9.07 (1H. s). 7.67-7.59 (3H. m). 7.52-7.41 (2H. m). 6.98 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.85 (2H. s). 2.94 (2H. t. J = 5.6 Hz). 2.64 (2H. t. J = 5.9 Hz).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 454.
Ejemplo 68:
Produccion______de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)amino1-3.4-
dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
1) Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2.3.4.5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il)amino]-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona:
El compuesto del titulo se obtuvo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2.3.4.5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 47 en lugar de la 2.4.4- trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
2) Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-2-benzazepin-7-il)amino]-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona:
Se obtuvieron 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 10-6). para el que. sin embargo. se uso el compuesto obtenido en el apartado 1) mencionado anteriormente en lugar de la p-tetralona usada en el Ejemplo de Produccion 10-6).
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.82 (1H. s a). 10.06 (1H. s a). 9.11 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.75-7.45 (5H. m). 7.05 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.68 (2H. s). 2.92-2.87 (2H. m). 2.85-2.79 (2H. m). 2.16 (3H. s). 1.68-1.61 (2H. m).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
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Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-7-((1-[2-(dimetilamino)etin-2.3-dihidro-1 H-indol-5-il}amino)-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
El compuesto del titulo se obtuvo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 1-[2-(dimetilamino)etil]indolin-5-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 28 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.64 (1H. s a). 9.02 (1H. s). 8.76 (1H. s). 7.77-7.21 (5H. m). 6.45 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.32 (2H. t. J = 8.3 Hz). 3.10 (2H. t. J = 7.1 Hz). 2.86 (2H. t. J = 8.3 Hz). 2.43 (2H. t. J = 7.1 Hz). 2.19 (6H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 511.
Ejemplo 70:
Produccion_______de_______3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-illamino}-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 35 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 22 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2. y se uso la 7-cloro-3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona obtenida en el Ejemplo de Produccion 2 en lugar de 7-cloro-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4-dihidropirimido[4.5-d]pirimidin- 2(1H)-ona.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 9.00 (1H. s). 7.35-7.49 (5H. m). 7.11 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.68 (2H. s). 2.95 (2H. t. J = 6.4 Hz). 2.81 (2H. t. J = 6.4 Hz). 2.25 (3H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 448.
Ejemplo 71:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-7-([2-(2-hidroxietil)-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-7-inamino}-4-imino-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 20 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso el 2-(7-amino-3.4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanol
5
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obtenido en el Ejemplo de Produccion 26 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,84-11,80 (1H, m), 10,08-10,03 (1H, m), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,75-7,67 (1H, m), 7,63-7,60 (2H, m), 7,49-7,42 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,52-4,44 (1H, m), 3,63-3,56 (4H, m), 2,78-2,68 (4H, m), 2,59-2,53 (2H, m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H]+ 498.
Ejemplo 72:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-imino-7-([2-metil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-il1amino}-3.4- dihidropirimido[4.5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 11 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-1-[2-(tetrahidro-2H- piran-2-iloxi)etil]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona, que se habia obtenido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo de Produccion 7 pero usando 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano en lugar de el yoduro de metilo usado en el Ejemplo de Produccion 7, como compuesto de partida y se uso la 2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida de acuerdo con el Ejemplo de Produccion 22 en lugar de la 2,4,4-trimetil-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,38-7,60 (5H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,39 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,70 (2H, s), 2,96 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,82 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,51 (3H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 513.
Ejemplo 73:
Produccion______de______3-(2,6-diclorofenil)-7-([8-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il1amino)-4-imino-3,4-
dihidropirimido[4,5-d1pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 21 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la N',N'-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,7-diamina obtenida en el Ejemplo de Produccion 45 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 9,94 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,79-7,57 (4H, m), 7,46 (1H, t, J = 8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,76-3,65 (1H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,20 (6H, s), 1,98-1,81 (2H, m), 1,65-1,51 (2H, m). ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 496.
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30
Produccion de 2-(7-([6-(2.6-diclorofenN)-5-imino-7-oxo-5.6.7.8-tetrahidropirimido[4.5-d1pirimidin-2-N1amino}-1.2A5- tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)-N.N-dimetilacetamida
Se obtuvieron 19.9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-(7-amino-1.2.4.5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il)- N.N-dimetilacetamida obtenida en el Ejemplo de Produccion 16 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.81 (1H. s a). 10.05 (1H. s a). 9.10 (1H. s). 8.88 (1H. s). 7.74-7.67 (1H. m). 7.637.59 (2H. m). 7.49-7.45 (2H. m). 7.02 (1H. d. J = 7.8 Hz). 3.28 (2H. s a). 3.04 (3H. s). 2.86-2.77 (7H. m). 2.67-2.58 (4H. m).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H]+ 553.
Ejemplo 75:
Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-(1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-ilamino)-3.4-dihidropirimido[4.5- d1pirimidin-2(1 H)-ona
Se obtuvieron 19.9 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso 1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-amina en lugar de la
2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5: 11.49 (1/2H. s). 11.06 (1/2H. s). 9.85 (1H. s). 9.75-9.62 (3H). 7.93 (1H. s). 7.84 (1H. d. J = 0.8 Hz). 7.82 (1H. s). 7.84 (1H. dd. J = 8.8. 7.6 Hz). 7.68 (1H. d. J = 7.6 Hz). 7.24 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.24 (2H. m). 3.37 (2H. m). 3.06 (2H. m). eS|-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 454.
5
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25
30
35
Produccion______de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-il)aminol-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo palido de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso la 2-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-8-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 21 en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. DMSO-ds) 5 11.84 (1H. s a). 10.06 (1H. s a). 9.11 (1H. s a). 8.88 (1H. s a). 7.88-7.67 (1H. m). 7.63-7.59 (2H. m). 7.49-7.42 (2H. m). 7.04 (1H. d. J = 8.3 Hz). 3.74 (2H. s). 2.93-2.89 (2H. m). 2.80-2.76 (2H. m). 2.19 (3H. s). 1.65-1.58 (2H. m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H]+ 482.
Ejemplo 77:
Produccion_____de_____3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-([4-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepin-7-illamino)-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 10 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2. para el que. sin embargo. se uso 4-metil-2.3.4.5-tetrahidro-1.4-benzoxazepina-7-amina en lugar de la 2.4.4-trimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 5: 8.98 (1H. s). 7.48-7.70 (5H. m). 6.97 (1H. d. J = 8.8 Hz). 4.05-4.07 (2H. m). 3.77 (2H. s). 2.98-3.00 (2H. m). 2.44 (3H. s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 484.
Ejemplo 78:
Produccion______de______3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-piridin-2-il-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)aminol-3.4-
dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
5
10
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40
45
Se obtuvieron 61 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-piridin-2-il-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 40 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,85 (1H, s a), 10,12 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,90 (1H, s a), 8,12 (1H, dd, J = 4,9, 1,5 Hz), 7,79 (1H, s a), 7,65-7,46 (5H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,61 (1H, dd, J = 6,8, 5,4 Hz), 4,62 (2H, s), 3,80 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,89 (2H, t, J = 5,6 Hz).
ESI-mS Encontrado: m/z [M+H]+ 531.
Ejemplo 79:
Produccion de 7-[(2-acetil-1.1-dimetil-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino1-3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-3.4- dihidropirimido[4.5-d]pirimidin-2(1H)-ona
Se obtuvieron 61,5 mg del compuesto del titulo en forma de un solido de color blanco de acuerdo con el mismo metodo que en el Ejemplo 2, para el que, sin embargo, se uso la 2-acetil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6- amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 32 en lugar de la 2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina del Ejemplo 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,84 (1H, s), 10,11 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,90 (1H, s), 7,79-7,68 (1H, m), 7,61 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,28 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,51 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 4,9 Hz), 2,11 (3H, s), 1,71 (6H, s).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H]+ 524.
Ejemplo 80:
Produccion de 3-(2,6-diclorofenil)-7-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)amino1pirimido[4,5-d]pirimidin- 2,4(1H,3H)-diona
Se anadieron 49 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo de 50 mg de la 3-(2,6-diclorofenil)-7- (metiltio)pirimido[4,5-d]pirimidin-2,4(1H,3H)-diona obtenida en el Ejemplo de Produccion 52, y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuacion el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto resultante se disolvio en 10 ml de tolueno, y se anadieron a esto 23 mg de la 2-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 22 y 48 |jl de N,N-diisopropiletilamina, y se agitaron a 90 °C durante 12 horas. El disolvente se retiro por evaporacion, y a continuacion el producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 26 mg (rendimiento: 39 %) del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,95 (1H, s a), 7,55-7,51 (4H, m), 7,43 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,66 (2H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,77 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,49 (3H, s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 468.
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Produccion de 3-(2.6-diclorofenil)-1-metil-7-[(2-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-N)aminolpirimido[4.5-dlpirimidin- 2.4(1H.3H)-diona
Se anadieron 47 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo de 50 mg de la 3-(2.6-diclorofenil)-1- metil-7-(metiltio)pirimido[4.5-dlpirimidin-2.4(1H.3H)-diona obtenida en el Ejemplo de Produccion 53. y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuacion el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto resultante se disolvio en 10 ml de tolueno. y se anadieron a esto 23 mg de la 2-metil-1.2.3.4- tetrahidroisoquinolin-7-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 22 y 47 |jl de N.N-diisopropiletilamina. y se agitaron a 90 °C durante 12 horas. El disolvente se retiro por evaporacion. y a continuacion el producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 19 mg (rendimiento: 23 %) del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD-ds) 5: 8.99 (1H. s a). 7.55-7.51 (4H. m). 7.41 (1H. t. J = 8.0 Hz). 7.08 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.67 (2H. s). 3.64 (3H. s). 2.95 (2H. t. J = 5.6 Hz). 2.78 (2H. t. J = 5.6 Hz). 2.49 (3H.s).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 484.
Ejemplo 82:
Produccion_______de_______3-(2.6-diclorofenil)-7-[(2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1.4’-isoauinolinl-7’-
il)aminolpirimido[4.5-dlpirimidin-2.4(1H.3H)-diona
Se anadieron 76 mg de acido m-cloroperbenzoico a una solucion en cloroformo de 100 mg de la 3-(2.6-diclorofenil)- 7-(metiltio)pirimido[4.5-dlpirimidin-2.4(1H.3H)-diona obtenida en el Ejemplo de Produccion 52. y se agitaron a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuacion el disolvente se retiro por evaporacion. El producto en bruto resultante se disolvio en 15 ml de tolueno. y se anadieron a esto 65 mg de la 2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H- espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolinl-7’-amina obtenida en el Ejemplo de Produccion 10 y 200 jl de N.N- diisopropiletilamina. y se agitaron a 90 °C durante 12 horas. El disolvente se retiro por evaporacion. y a continuacion el producto en bruto resultante se purifico a traves de cromatografia en columna sobre gel de silice basica para obtener 8 mg (rendimiento: 5.7 %) del compuesto del titulo en forma de un solido de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz. CD3OD-ds) 5: 8.89 (1H. s a). 7.34-7.48 (5H. m). 6.65 (1H. d. J = 8.8 Hz). 3.71 (2H. s). 2.56 (2H. s). 2.41 (3H. s). 0.98 (2H. s a). 0.91 (2H. s a).
ESI-MS Encontrado: m/z [M+H! 495.
Ejemplo 83:
Produccion de diclorhidrato 3.5 hidrato de 3-(2.6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H- espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolinl-7’-il)aminol-3.4-dihidropirimido[4.5-dlpirimidin-2(1H)-ona
A una suspension en agitacion de diclorhidrato de 2’-metil-2’.3’-dihidro-1’H-espiro[ciclopropano-1.4’-isoquinolinl-7’- amina (1.90 kg. 7.27 mol. 1.09 eq.) en cloroformo (19 l) a temperatura ambiente se anadio NaOH 5 N (3.8 l). y la
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mezcla se agito durante 5 minutos. La fase de cloroformo se separo y la fase acuosa se extrajo con cloroformo (9,5 l). Las fases de cloroformo combinadas se lavaron con NaCl acuoso al 5 % (9,5 l), y a continuacion se secaron sobre sulfato sodico anhidro (3,8 kg) durante 1 hora. El sulfato sodico se filtro y se lavo con cloroformo (3,8 l). El filtrado y los lavados combinados se evaporaron para dar un aceite en bruto. Se anadio metanol (4,6 l) y la solucion se evaporo para dar 2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-amina (1,40 kg) en forma de cristales de color pardusco en bruto con un 102 % de recuperacion.
A una solucion en agitacion del compuesto obtenido anteriormente (1,40 kg, 7,27 mol, 1,09 eq.) en metanol (10 l) se anadio HCl 4 N-acetato de etilo (1,92 l) por debajo de 15 °C y a continuacion se anadio Hf(OTf)4 (103 g). Despues de enfriar a 14 °C, se anadieron 7-cloro-3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (2,28 kg, 6,66 mol) y metanol (1,5 l) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 5 horas. Se anadieron metanol (6,9 l) y acetato de etilo (9,2 l) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anadio acetato de etilo (4,6 l) y la suspension se agito durante 1 hora. A continuacion, se anadio acetato de etilo (4,6 l) y la suspension se agito a temperatura ambiente durante una noche. La suspension se filtro, se lavo con metanol-acetato de etilo (1:1, 6,9 l) y a continuacion metanol-acetato de etilo (1:2, 6,9 l), y se seco a temperatura ambiente por succion con flujo de N2 durante 6 horas, y a continuacion a presion reducida con flujo de N2 durante una noche para dar el diclorhidrato de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'- il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona en bruto (3,883 kg, ensayo de 3,324 kg de base libre) en forma de cristales de color amarillo con un 101 % de rendimiento.
A una suspension en agitacion del compuesto en bruto obtenido anteriormente (3,862 kg, ensayo de 3,306 kg de base libre, 6,687 mol) en cloroformo (79 l) y metanol (33 l) a temperatura ambiente se anadio NaHCO3 acuoso al 5 % (33 l), y la mezcla se agito durante unos pocos minutos. La fase organica se separo y se seco sobre sulfato sodico anhidro (6,62 kg). El sulfato sodico se retiro por filtracion y se lavo con cloroformo-metanol (12:5, 14,1 l). El filtrado y los lavados se concentraron hasta 6 l y se anadio etanol (33 l) y la solucion se concentro hasta 10 l. Se anadio de nuevo etanol (33 l) y la solucion se concentro hasta 10 l. Se anadieron etanol (16,5 l) y N,N-dimetilformamida (6,6 l) a la suspension y se calento a 55 °C. Se anadio HCl 2 N-etanol (3,34 l) a 55 °C, a continuacion se anadio diclorhidrato 3.5 hidrato de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'- il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (17 g) y se anadio gota a gota HCl 2 N-etanol (3,68 l) durante 1 hora a 55 °C y se dejo envejecer durante 1 hora a la misma temperatura. A continuacion la suspension se enfrio gradualmente a temperatura ambiente y se dejo envejecer durante una noche a temperatura ambiente. La suspension se filtro, se lavo con etanol (9,9 l x 2 veces), y se seco a la temperatura ambiente con flujo de N2 durante varias horas y a continuacion a presion reducida durante una noche. El cristal seco se trato con N2 humedo para controlar el contenido de agua en el cristal. Se obtuvo diclorhidrato 3.5 hidrato de 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'- metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona (3,401 kg, ensayo de 2,600 kg de base libre) en forma de cristales de color amarillo palido con un 79 % de rendimiento. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5: 11,83 (1H, s a), 10,05 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,79-7,68 (1H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,63 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,59 (2H, s), 2,44 (2H, s), 2,32 (3H, s), 0,90-0,81 (4H, m).
ESI-Ms Encontrado: m/z [M+H] 494.
Patrones de XRPD:
(2 theta (grados), intensidad (cps)): (8,4°, 26,4), (12,7°, 20,4), (15,3°, 18,8), (16,3°, 18,1), (22,32°, 30,9), (24,5°, 24,5), (24,9°, 31,2), (26,5°, 24,6), (28,6°, 16,6).
Contenido de agua:
Cuando el contenido de agua del cristalino se midio mediante ensayo de Karl Fischer usando una fabricacion electronica de Kyoto MKC-510, el contenido de agua del cristalino fue de un 10,3 %, teoricamente un 10,0 %.
Usando los correspondientes materiales de partida y de acuerdo con el mismo metodo que en los Ejemplos mencionados anteriormente, se obtuvieron los compuestos con numeros 1a a 74a que se muestran en las siguientes Tablas (en las formulas mencionadas anteriormente y las siguientes formulas estructurales, la expresion del atomo de hidrogeno en el grupo de -NH- o -NH2 se puede omitir por conveniencia, y el grupo se puede expresar como -N- o -N).
1a
2a
3a
4a
5a
6a
8a
9a
10a
11a
12a
14a
15a
16a
17a
18a
19a
21a
22a
23a
24a
25a
26a
28a
29a
30a
31a
32a
33a
35a
36a
37a
38a
39a
40a
42a
43a
44a
45a
46a
47a
49a
50a
51a
52a
53a
54a
56a
57a
58a
59a
60a
61a
63a
64a
65a
66a
67a
69a
70a
71a
72a
73a
74a
Los datos de los espectros de RMN 1H y MS de los compuestos anteriores se muestran en las siguientes tablas.
- Compuesto n.°
- RMN 1H (400 MHz) ESI-MS (M+H)+
- 1a
- (DMSO-ds) 5: 11,88 (1H, s a), 10,17 (1H, s a), 9,12 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,76-7,58 (3H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 7,13 (1 H, d J = 8,8 Hz), 4,61 (2H, s), 3,98 (2H, t J = 6,6 Hz), 2,41 (2H, t J = 6,6 Hz), 2,18 (6H, s). 541
- 2a
- (DMSO-ds) 5: 11,86-11,82 (1H, m), 10,11-10,03 (1H, m), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,637,59 (2H, m), 7,52-7,44 (2 H, m), 7,40-7,36 (1H, m), 7,02-6,97 (1H, m), 3,73-3,69 (2 H, m), 2,85-2,69 (4H, m), 1,81-1,74 (1H, m), 0,53-0,44 (2 H, m), 0,42-0,36 (2H, m). 494
- 3a
- (DMSO-ds) 5: 11,76-11,67 (1H, m), 9,86-9,73 (1H, m), 9,0 3 (1 Hz, t, J = 6,0 Hz), 8,78 (1H, s), 7,62-7,58 (2H, m), 7,48-7,43 (1H, m), 7,26-7,13 (2H, m), 6,61 (1H, d J = 8,5 Hz), 4,14 (2H, t, J = 4,3 Hz), 3,34-3,29 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 6,8H), 2,18 (6H, s). 527
- 4a
- (DMSO-ds) 5: 10,07 (1H, s a), 9,09 (1H, s a), 8,86 (1H, s a), 7,84-7,76 (1H, m), 7,687,57 (2H, m), 7,55-7,44 (2H, m), 7,20 (1H, d J = 8,0 Hz), 3,98 (1H, s a), 3,37-3,27 (2H, m), 1,88 (1H, d J = 8,8 Hz), 1,86 (3H, s), 1,65 (1H, d J = 8 2 Hz), 1,3 0 (1H, d J = 8,2 Hz). 480
- 5a
- (DMSO-ds) 5: 9,99 (1H, s a), 9,06 (1H, s), 7,70-7,59 (3H, m), 7,51-7,45 (2H, m), 7,01 (1H, d J = 8,3 Hz), 2,85-2,74 (8 H, m). 470
- 6a
- (DMSO-ds) 5: 11,82 (1H, s a), 10,05 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,76-7,57 (3H, m), 7,50-7,43 (2H, m), 7,04-7,00 (1H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,97 (1,6H, s), 2,862,76 (4H, m), 2,81 (1,4H, s), 2,67-2,52 (6H, m), 2,02 (1,4H, s), 1,95 (1,6H, s). 567
- 7a
- (DMSO-ds) 5: 11,82 (1H, s a), 10,05 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,77-7,68 (1H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 7,49-7,44 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,20 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,91 (3H, s), 2,86-2,77 (4H, m), 2,80 (3H, s), 2,67-2,57 (6 H, m). 603
- 8a
- (DMSO-ds) 5: 11,78 (1H, s a), 10,04 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,86 (1H, s), 7,79-7,70 (1H, m), 7,63-7,59 (2H, m), 7,50-7,44 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,3 Hz), 5,99 (1H, tt J = 56,3, 4.3 Hz), 3,58-3,50 (1H, m), 3,04 (2H, td, J = 15,0, 7,0 Hz), 2,93 (2H, td, J = 15,9, 4.3 Hz), 2,69-2,58 (2H, m). 518
- 9a
- (DMSO-ds) 5: 11,73-11,71 (1H, m a), 10,00-9,97 (1H, m a), 9,07 (1H, s), 8,83 (1H, s), 7,78-7,28 (5H, m), 6,62 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,57 (2H, s), 2,42 (2H, s), 2,31 (3H, s), 0,900,85 (2H, m), 0,84-0,79 (2H, m). 478
- 10a
- (DMSO-ds) 5: 11,77 (1H, s a), 10,04 (1H, s a), 9,09 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,81-7,71 (1H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,51-7,43 (2H, m), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,34-3,27 (1H, m), 3,23 (3H, s), 2,97 (2H, td, J = 15,5, 7,6H z), 2,79-2,66 (2H, m), 2,56 (2H, t J = 5,9 Hz), 2,20 (3H, s). 526
- 11a
- (DMSO-ds) 5: 9,11 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,64-7,47 (5H), 4,33-3,95 (7H), 2,59-2,52 (2H), 0,99 (6H, t, J = 7,6 Hz) 542
- 12a
- (DMSO-ds) 5: 11,85 (1H, s), 10,09 (1H, s), 9,14 (1H, s), 8,92 (1H, s), 7,71-7,50 (5H), 6,99 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,61 (2H, s), 3,34 (2H, m), 3,06 (3H, s), 2,86-2,84 (5H), 2,76 (2H, m) 539
- 13a
- (CD3OD) 5: 9,25 (1H, s), 8,70 (1H, dd, J = 1,8, 0,9 Hz), 8,24 (1 H, dd, J = 3,5, 0,9 Hz), 8,12 (1H, t J = 8,0 Hz), 7,89-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, dc, J = 8,3, 1,1 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 3,5, 1,8H z), 4,24 (3H, s), 4,19-4,11 (6H, m). 469
- 14a
- (CD3OD) 5: 9,02 (1H, s), 8,15 (1H, s), 7,59 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,49 (1H, t J = 7,8 Hz), 7,34 (1H, s), 3,27 (2H, t J = 5,7 Hz), 2,94 (3H, s), 2,85 (2H, t J = 6,7 Hz), 2,05 (2H, tt J = 6,7, 5,7 Hz). 469
- 15a
- (CD3OD) 5: 9,02 (1H, s), 8,92-8,49 (1H, m a), 7,79-7,37 (4 H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,63 (2H, t J = 6,8 Hz), 3,18 (3 H, s), 3,01 (2H, t J = 6,8 Hz). 482
- 16a
- (CD3OD) 5: 9,05 (1H, s), 8,61 (1H, d, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, s a), 7,66-7,44 (3H, m), 3,85 (2H, s), 3,04-2,92 6H, m), 1,2 1 (6H, d, J = 6,7 Hz). 497
- 17a
- (CD3OD) 5: 8,92 (1H, s), 7,62-7,55 (2H, m), 7,52-7,45 (1H, m), 7,38-7,14 (2H, m), 6,61 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,44 (2H, t J = 7,6 Hz), 3,36-3,21 (2H, m), 2,76 (2H, t J = 6,3 Hz), 2,59 (2 H, t J = 7,6 Hz), 2,36 (6H, s), 1,97-1,92 (2H, m) 525
- 18a
- (CD3OD) 5: 8,98 (1H, s), 7,64-7,58 (2H, m), 7,54-7,47 (1H, m), 6,86 (1H, d J = 8,2 Hz), 6,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,62-3,5 3 (2H, m), 3,35-3,30 (2H, m), 3,09-292 (6H, m), 2,70 (2H, t J = 6,5 Hz), 1,99-1,87 (6H, m). 551
- 19a
- CD3OD) 5: 8,92 (1H, s), 7,63-7,55 (2H, m), 7,49 (1H, t J = 8,2 Hz), 7,40-7,15 (2H, m), 6,63 (1H, d J = 9,0 Hz), 3,56 (1H, dd J = 14,8, 5,5 Hz), 3,37-3,31 (2H, m), 3,22-3,15 (2H, m), 2,86-2,73 (3H, m), 2 54 (3H, s), 2,47-2,37 (1H, m), 2,17-2 05 (1H, m), 1,98-1,79 (4H, m), 1,74-1,62 (1H, m). 551
- 20a
- (DMSO-ds) 5: 11,82 (1H, s a), 10,05 (1H, s a), 9,10 (1H, s), 8,88 (1H, s a), 7,76-7,38 (5H, m), 7,02 (1H, d J = 8,6 Hz), 4,59-4,50 (1H, m), 3,79-3,34 (5H, m), 2,79-2,59 (2H, m), 2 37 (3, s). 498
- 21a
- (DMSO-ds) 5: 11,83 (1H, s a), 10,07 (1H, s a), 9,11 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,84-7,37 (5H, m), 7,06-6,96 (1H, m), 4,75-4,57 (1H, m), 3,86-3,70 (1H, m), 3,64-3,37 (4H, m), 2,85-2 55 (2H, m), 2,40 (3H, s). 498
- 22a
- CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,65-7,40 (5H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,93-3,71 (3H, m), 3,62 (1H, dd, J = 8,4, 4,8 Hz), 2,9 4-2,76 (4H, m), 2,60-2,44 (3H, m), 2,11-1,99 (1H, m), 1,7 5-1,63 (1H, m), 1,38 (3H, s), 1,36 (3H, s). 566
- 23a
- (DMSO-ds) 5: 11,79 (1H, s a), 10,11 (1H, s a), 9,10 (1H, s a), 8,88 (1H, s a), 7,91-7,40 (5H, m), 7,13 (1H, d J = 8,0 Hz), 3,79 (2H, s), 3,75 (2H, s), 2,47 (3H, s). 455
- 24a
- (DMSO-ds) 5: 11,82 (1H, s a), 10,23 (1H, s a), 9,12 (1H, s a), 8,92 (1H, s a), 8,05 (1H, s a), 7,72-7,40 (4H, m), 7,26 (1H, d d J = 8,0, 6,3 Hz), 4,90 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,64 (1H, s), 4,5 9 (1H, s), 3,14 (2H, d J = 2,7 Hz), 2,24 (6H, s). 526
- 25a
- (DMSO-ds) 5: 11,84 (1 H, s a), 9,94 (1H, s a), 9,09 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,77-7,55 (1H, m), 7,61 (1H, d J = 7,8 Hz), 7,47 (1 H, t J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, s a), 6,97-6,85 (2H, m), 3,24 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,81 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,73 (3H, s). 455
- 26a
- (DMSO-ds) 5: 9,94 (1H, s a), 11,71 (1H, s a), 8,82 (1H, s a), 7,88-7,25 (5H, m), 6,67 (1 H, d, J = 8,5 Hz), 4,94-4,84 (1 H, m), 3,24 (1H, dd J = 16,0, 9,0 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16,0, 7,4 Hz), 2,54 (1H, dd J = 12,9, 6,8 Hz), 2,45 (1H, dd, J = 12,9, 5,4 Hz), 2,45 (1H, s), 2,21 (6H, s). 499
- 27a
- (DMSO) 5: 8,93 (1H, s), 7,65 (2H, a), 7,29-7,52 (4H, m), 6,9 1 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,55 (2H, s). 469
- 28a
- (DMSO) 5: 8,84 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,47-7,51 (1 H, m), 7,19 (1H, m), 6,98 (1H, m), 6,61 (1H, d J = 8,4 Hz), 4,2 1-4,23 (2H, m), 3,24-3,26 (2H, m), 2,87 (3H, s). 469
- 29a
- (DMSO) 5: 8,93 (1H, s), 7,77 (1H, a), 7,64 (2H, d, J = 8,0 Hz). 48-7,52 (1H, m), 7,33 (1H, d J = 8,0 Hz), 6,98 (1H, d J = 8,0 Hz), 4,64 (2H, s), 3,35 (3H, s). 483
- 30a
- (CD3OD) 5: 9,04 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,0 Hz) 7,46-7,55 (2 H, m), 7,22 (1H, s a), 6,92 (1H, d J = 8,0 Hz), 1,56 (6H, s). 497
- 31a
- (CD3OD) 5: 8,96 (1H, s), 7,49-7,59 (4H, m), 7,15 (1H, s a), 6,94 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,63-4,65 (1H, m), 1,55 (3H, d J = 7,2 Hz). 483
- 32a
- (CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,62 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51-7,55 (2 H, m), 7,23 (1H, dd, J = 8,0, 2,2 Hz), 6,97 (1H, d J = 8,4 Hz), 4,71-4,73 (1H, m), 3,79-3,85 (2H, m), 2,02-2,16 (2H, m). 513
- 33a
- CD3OD) 5: 8,94 (1H, a), 7,25-7,78 (5H, m) 6,87 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,66-3,81 (2H, a), 2,42 (3H, s), 1,36 (6H, s). 527
- 34a
- CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,45-7,65 (3H, m), 7,20 (1H, s a), 6,93 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,73 (1H, d J = 8,0 Hz), 3,61 (3H, s), 3,59 (2H, AB-q J = 11,0 Hz), 3,10 (2H, AB-q J = 11,0 Hz), 3,63 (3H, s), 2,96 (3H, s), 1,33 (3H, s). 528
- 35a
- CD3OD) 5: 9,03 (1H, s), 7,50-7,61 (4H, m), 7,32 (1H, d J = 8,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, s), 3,64 (3H, s), 3,4 2 (3H, s). 499
- 36a
- (CD3OD) 5: 9,00 (1H, s), 7,39-7,68 (5H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,64 (2H, s), 2,93 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,47 (3H, s). 434
- 37a
- (CD3OD) 5: 8,98 (1H, s), 7,44-7,65 (5H, m), 7,30 (7H, d, J = 8,0 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,67 (2H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,4H), 2,79 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,50 (3H, s). 400
- 38a
- (CD3OD) 5: 8,98 (1H, s), 7,33-7,59 (6H, m), 7,12 (1H, d J = 8,0 Hz), 3,70 (2H, s), 2,98 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,83 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,52 (3H, s). 418
- 39a
- (CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,43-7,57 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,16 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,70 (2H, s), 2,94 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,82 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,56 (3H, s). 430
- 40a
- (CD3OD) 5: 8,89 (1H, s), 7,56-7,64 (3H, m), 7,27-7,41 (7H, m), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,61 (2H, s), 2,91 (2H, t J = 5,4H z), 2,75 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,46 (3H, s). 476
- 41a
- (CD3OD) 5: 9,07 (1H, s), 7,86 (1H, a), 7,45-7,60 (4H, m), 7,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 4,32 (2H, s), 3,55 (3H, s). 532
- 42a
- (CD3OD) 5: 8,92 (1H, s), 7,56 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,22-7,40 (3 H, m), 6,70 (1H, d J = 8,0 Hz), 3,53-3,56 (2H, m), 3,11-3,1 4 (2H, m), 2,97 (3H, s). 486
- 43a
- (CD3OD) 5: 8,91 (1H, s), 7,55 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,40-7,48 (1 H, m), 7,25-7,29 (1H, s a), 7,13 (1H, s), 6,60 (1H, d J = 8,4 Hz, 3,15-3,19 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,77-2,86 (2H, m), , 2,42-2,49 (1H, m), 2,10-2,15 (1H, m), 1,06 (3H, d J = 6,4H z). 482
- 44a
- (CD3OD) 5: 9,03 (1H, s), 7,48-7,59 (5H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,03 (3H, s), 2,93 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,66 (2H, t J = 5,4 Hz). 482
- 45a
- (CD3OD) 5: 8,90 (1H, s), 7,40-7,60 (4H, m), 7,18 (1H, a), 4,54 (1H, a), 3,94-3,97 (1H, m), 3,70-3,76 (1H, m), 3,50-3,62 (1H, m), 3,15- 3,19 (1H, m), 2,13 (3H, s), 1,80- 2,10 (4H, m), 1,49- 1,55 (1H, m). 524
- 46a
- (CD3OD) 5: 9,02 (1H, s), 7,30- 7,48 (4H, m), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,62 (2H, s), 2,92 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,75 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,46 (3H, s). 448
- 47a
- (CD3OD) 5: 8,97 (1H, s), 7,42- 7,50 (4H, m), 7,24- 7,28 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,65 (2H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,4H z), 2,78 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,49 (3H, s). 452
- 48a
- (CD3OD) 5: 8,99 (1H, s), 7,45- 7,80 (5H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,40- 3,42 (1H, m), 3,05- 3,15 (2H, m), 2,47 (6H, s). 511
- 49a
- (DMSO) 5: 8,89 (1H, s a), 7,81 (1H, a), 7,65 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50- 7,54 (2H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,0 Hz), 2,82- 2,90 (4 H, m), 2,00- 2,08 (2H, m). 439
- 50a
- (CD3OD) 5: 9,03 (1H, s), 7,44 (1H, a), 7,38 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,29 (1H, a), 7,16 (1H, a), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 3,63 (2H, s), 2,93 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,19 (3H, s). 462
- 51a
- (CD3OD) 5: 8,97 (1H, s), 7,45- 7,56 (4H, m), 7,11 (1H, d J = 8,0 Hz), 4,68 (2H, s), 3,66 (2H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 27 6 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s). 498
- 52a
- (CD3OD) 5: 8,97 (1H, s), 7,61- 7,65 (1H, m), 7,37- 7,44 (2H, m), 7,25-7,29 (1H, m), 7,17 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,10 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,63 (2H, s), 2,93 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,76 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,48 (3H, s). 452
- 53a
- (CD3OD) 5: 8,95 (1H, s), 7,65 (1H, t J = 8,8 Hz), 7,42-7,53 (2 H, m), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 20 Hz), 7,09- 7,12 (2H, m), 3,64 (2H, s), 2,94 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,77 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,48 (3 H, s). 452
- 54a
- (CD3OD) 5: 8,70 (1H, s a), 7,73 (2H, s a), 7,27- 7,33 (2H, m), 7,02 (1H, d J = 8,4 Hz), 3,52 (2H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,39 (3H, s). 536
- 55a
- (CD3OD) 5: 8,97 (1H, s), 7,70- 7,90 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,4 0- 7,43 (2H, m), 7,10 (1H, d J = 8,4 Hz), 3,63 (2H, s), 2,93 (2 H, t, J = 5,4 Hz), 2,77 (2H, t J = 5,4 Hz), 2,47 (3H, s). 502
- 56a
- (DMSO-ds) 5: 11,93- 11,74 (1H, m), 10,07- 9,91 (1H, m), 9,08 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,757,62 (1H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,50 (1 H, q J = 6,2 Hz), 2,92- 2,86 (1H, m), 2,68 (2H, t J = 5,7 Hz), 2,50- 2,43 (1 H, m), 2,34 (3H, s), 1,27 (3H, d J = 6,4 Hz). 481
- 57a
- (DMSO-ds) 5: 10,21 (1H, s), 9,12 (1H, s), 8,91 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,63- 7,60 (4H, m), 7,49- 7,47 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,98 (2H, s). 442
- 58a
- (DMSO-ds) 5: 10,08 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,89 (1H, s), 7,72-7,47 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,64 (2H, s), 3,86 (2H, t J = 5,6 Hz), 2,78 (2H, t J = 5,4 Hz). 456
- 59a
- (DMSO-ds) 5: 11,83 (1H, s), 10,10 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,88 (1H, s), 7,68- 7,50 (5H, m), 7,05 (1H, d J = 4,6 Hz), 4,67 (2H, s), 3,86 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,73 (2H, t J = 5,4 Hz). 456
- 60a
- (DMSO-ds) 5: 10,11 (1H, s), 9,06 (1H, s), 8,72- 8,30 (2H, b r), 7,70- 7,41 (4H, m), 7,327,21 (1H, m), 7,12 (1H, d J = 8,3 Hz), 4,84-4,73 (1H, m), 4,68-4,42 (1H, a), 4,12-3,88 (1 H, m), 3,69-3,53 (1H, m), 3,30- 3,12 (3H, m), 3,03-2,88 (2 H, m) 485
- 61a
- (CDCb) 5: 10,13 (1H, s a), 9,23 (1H, s), 7,77-7,75 (1H, m a), 7,55- 7,40 (5H, m), 7,17 (1H, d J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s a), 4,42- 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, d J = 7,8 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 16,1,7,8 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,3, 7,6 Hz), 2,22 (6H, d, J = 20,0 Hz). 499
- 62a
- (CDCb) 5: 10,13 (1H, s a), 9,23 (1H, s), 7,77-7,75 (1H, m a), 7,55- 7,40 (5H, m), 7,17 (1H, d J = 8,3 Hz), 6,53 (1H, s a), 4,42- 4,40 (1H, m), 4,00 (1H, d J = 7,8 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 16,1,7,8 Hz), 2,75 (1H, dd, J = 16,3, 7,6 Hz), 2,22 (6H, d, J = 20,0 Hz). 499
- 63a
- (DMSO-ds) 5: 10,04 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,76 (1H, s a), 7,61 (2H, d J = 8,3 Hz), 7,49- 7,47 (2H, m), 7,10 (1 H, d J = 8,3 Hz), 3,54- 3,52 (1H, m), 3,32 (3H, s), 3,22 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,05- 2,99 (2H, m), 3,02 (2H, t, J = 10,0 Hz), 2,68 - 2,58 (2H, m). 561
- 64a
- (DMSO-ds) 5: 11,79 (1H, s), 10,06 (1H, s), 9,10 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,72- 7,56 (5H, m), 7,11 (1H, d J = 8,3 Hz), 3,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 3,05- 2,96 (3H, m), 3,03 (3H, s), 2,84 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,81- 2,76 (2H, m), 2,23 (3H, s). 575
- 65a
- (DMSO-ds) 5: 10,08 (1H, a), 8,88 (1H, s a), 7,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,81- 7,78 (1H, m), 7,61 (2H, d J = 6,8 Hz), 7,53- 7,45 (1H, m), 7,12 (1H, d J = 8,3 Hz), 3,39- 3,31 (1H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 2,84-2,74 (2H, m), 2,84 (2H, s), 2,17 (6H, s). 540
- 66a
- (DMSO-ds) 5: 11,97 (1H, s), 10,46 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,01 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,84 (1H, d J = 8,5 Hz), 7,67 (3H, dd, J = 3 7,6, 7,8 Hz), 7,48 (1 H, s), 7,37- 7,24 (6H, m), 4,69 (2H, s), 3,48 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,95 (2H, t, J = 6,5 Hz). 558
- 67a
- (DMSO-ds) 5: 9,78 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,80 (1 H, s), 7,59 (2 H, s), 7,45 (1H, s), 7,01 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,0 Hz), 3,14 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,82 (3H, s, 2,62 (2 H, t, J = 6,4 Hz), 1,84 (2H, td, J = 8,9, 5,6 Hz). 486
- 68a
- (DMSO-ds) 5: 10,16 (1H, s), 9,11 (1H, s), 8,87 (1H, s), 7,61 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,47 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, s), 7,11 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 3,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,36 (3H, s), 3,32 (4H, s), 2,68 (2H, t J = 6,6 Hz), 1,63 (4H, s). 566
- 69a
- (DMSO-ds) 5: 9,94 (1H, s), 9,08 (1H, s), 8,85 (1H, s), 7,76-7,42 (4H, m), 6,83- 6,75 (2H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,26 (2H, t, J = 5,4 Hz), 2,61 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,21 (6H, s), 1,82 (2 H, t, J = 5,4 Hz). 525
- 70a
- (DMSO-ds) 5: 9,18 (1H, s), 8,60 (1H, s), 7,91 (2H, d, J = 8,3H z), 7,60 (1H, s), 7,48 (3H, dd, J = 15,6, 9,8 Hz), 7,30 (1H, d, J = 8,3 Hz), 4,13 (2H, t, J = 8,5 Hz), 3,17 (2H, s), 3,12 (2H, t, J = 8,5 Hz), 2,26 (6H, s). 525
- 71a
- (DMSO-ds) 5: 11,85 (1H, s), 10,09 (1H, s), 9,08 (1H, s, 8,85 (1H, s, 8,12 (1H, s), 7,59 (2H, d J = 8,0 Hz), 7,47- 7,39 (2H, m), 6,96 (1H, d J = 8,6 Hz), 3,71 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,29 (3H, s), 2,43 (2H, t, J = 6,8 Hz), 2,15 (6H, s), 1,27 (6H, s). 553
- 72a
- (DMSO-ds) 5: 11,94 (1H, s), 10,42 (1H, s), 9,18 (1H, s), 9,00 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,76 (1H, d J = 8,3 Hz), 7,65 (3H, dd, J = 2 4,1, 8,0 Hz), 7,49 (1 H, d, J = 7,3 Hz), 3,55 (4H, dd, J = 11,0, 6,6 Hz), 2,94 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,43 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,18 (6H, s). 539
- 73a
- (DMSO-ds) 5: 12,00 (1H, s), 10,55 (1H, s), 9,21 (1H, s), 9,04 (1H, s), 8,45 (1H, dd, J = 4.9, 1,5 Hz), 8,14 (1H, s), 7,91 (2H, t J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, td, J = 7,8, 20 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8H z), 7,62 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, t J = 8,0 Hz), 7,19 (1H, dd d, J = 7,1, 4.9, 1,2 Hz), 4,20 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,11 (2H, t, J = 6,1 Hz). 545
- 74a
- (CDCb) 5: 8,52 (1H, s), 7,50- 7,44 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, d J = 7,3 Hz), 6,93 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 4,04 (3H, s), 3,65- 3,63 (2H, m), 3,03- 2 98 (2H, m), 2 79- 2,74 (2H, m), 2,50 (3H, s). 487
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la invencion tienen un efecto inhibidor de la quinasa Wee1 excelente, y por lo tanto son utiles en 5 el campo de la medicina, especialmente en el campo del tratamiento de diversos canceres.
Claims (17)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto de formula general (I):5
imagen1 en la que,A1 y A2 cada uno independientemente significan un atomo de nitrogeno, o significan un grupo metino 10 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-C6; el Anillo B es un anillo condensado con un anillo de formula (a):1520imagen2 seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-1):imagen3 un grupo que consiste en una formula (b-2):imagen4 o un grupo que consiste en una formula (b-3): 25510152025303540455055imagen5 en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de ox^geno, un atomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1a)-, y uno o dos o mas grupos metileno que constituyen dicho Anillo B pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c,Cy significa un grupo arilo o heterodclico opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo alquilo C1-C6;Q1a, Q1b, Q1d y Q1e cada uno independientemente significan un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-C6, en los que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-C6 pueden estar independientemente sustituidos con un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo o un grupo carbonilo;R1 significa un atomo de hidrogeno o significa un grupo alquilo C1-C6 que tiene opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6;R2 significa un grupo arilo, aralquilo o heteroarilo que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6;R1a significa un atomo de hidrogeno o significa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoilo C2-C7 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7, o significa un grupo de -Q1b-Cy o -Q1d-N(R1f)R1g;R1b y R1c cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6, o significan un grupo de -Q1e- N(R1h)R1j;R1f y R1g cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6;R1h y R1' cada uno independientemente significan un atomo de hidrogeno o significan un grupo alquilo C1-C6, alcanoilo C2-C7 o alquilsulfonilo C1-C6 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alcanoilo C2-C7 y un grupo alquilsulfonilo C1-C6; y X significa =NH o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo. - 2. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que R1 es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atomo de halogeno o un grupo hidroxilo.
- 3. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R2 es un grupo fenilo o piridilo que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halo-alquilo C1-C6 y un grupo hidroxi-alquilo C1-C6.
- 4. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que A1 y A2 son grupos metino sin sustituir.
- 5. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que un grupo de formula (ab-1):
imagen6 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-10):imagen7 (b-10)(en las que R2a significa un atomo de hidrogeno o significa un grupo alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o alcanoflo C2- C7 que tienen opcionalmente un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6 y un grupo alcanoilo C2-C7, o significa un grupo de -Q1b-Cy o -Q1d-N(R1f)R1g; Cy, Q1b, Q1d, R1f y R1g tienen los mismos significados que en la 5 reivindicacion 1), en el que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c. - 6. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la 10 reivindicacion 5, en el que el grupo de formula (ab-1):
imagen8 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-11): 15imagen9 en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo 20 hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c. - 7. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que el grupo de formula (ab-1):25
imagen10 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-12):imagen11 en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo 5 hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c. - 8. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el grupo de formula (ab-1):10
imagen12 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-20):imagen13 15en la que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c.20 9. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con lareivindicacion 8, en el que el grupo de formula (ab-1):imagen14 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-21):5imagen15 en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c.10 - 10. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 9, en el que el grupo de formula (ab-1):15
imagen16 imagen17 en la que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar 20 independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c. - 11. El compuesto, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el grupo de formula (ab-1):51015202530354045
imagen18 es un grupo seleccionado entre un grupo que consiste en una formula (b-30):imagen19 en las que uno o dos o mas grupos metileno que constituyen el anillo alifatico del grupo pueden estar independientemente sustituidos con un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo hidroxi-alquilo C1-C6 o un grupo de -Q1a-N(R1b)R1c. - 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, que se selecciona entre los siguientes compuestos:(1) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(2) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-{[2,4,4-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(3) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(4) 3-(2,4-dicloropiridin-3-il)-4-imino-7-{[1,1,2-trimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoqunolin-6-il]amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(5) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(1,1,2-trimetil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(6) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(7) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[3-(dimetilamino)-1,1-dimetil-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(8) 3-(2-cloro-6-metilfenil)-4-imino-7-[(2'-metil-2',3'-dihidro-1'H-espiro[ciclopropano-1,4'-isoquinolin]-7'-il)amino]- 3,4-dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(9) 3-(2-cloro-6-fluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(10) 3-(2-cloro-4,6-difluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(11) 3-(2,6-dicloro-4-fluorofenil)-4-imino-7-{[2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(12) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[2,5-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(13) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[2-(2-hidroxietil)-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-4-imino-1-metil-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;(14) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-{[2-etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il]amino}-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(15) 3-(2,6-diclorofenil)-4-imino-7-[(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(16) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[2-(dimetilamino)-2,3-dihidro-1H-inden-5-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(17) 3-(2,6-diclorofenil)-7-{[7-(dimetilamino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il]amino}-4-imino-3,4-dihidropirimido[4,5-510152025303540455055d]pirimidin-2(1 H)-ona;(18) 3-(2,6-didorofenil)-4-imino-7-[(3-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-7-il)amino]-3,4-dihidropirimido[4,5- d]pirimidin-2(1 H)-ona;(19) 3-(2,6-didorofenil)-7-({6-[(dimetilamino)metil]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)amino)-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1 H)-ona; o(20) 7-[(2-acetil-1,1-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)amino]-3-(2,6-didorofenil)-4-imino-3,4- dihidropirimido[4,5-d]pirimidin-2(1H)-ona;o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo.
- 13. Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz del compuesto de cualquier reivindicacion anterior o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo y un vehiculo o un diluyente farmaceuticamente aceptables.
- 14. Una combinacion para administracion simultanea, por separado o sucesiva, que comprende:(a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo, y(b) un agente anticancer seleccionado entre un grupo que consiste en agentes de alquilacion anticancer, antimetabolitos anticancer, antibioticos anticancer, agentes de origen vegetal anticancer, compuestos de complejo coordinado de platino anticancer, derivados de camptotecina anticancer, inhibidores de tirosina quinasa anticancer, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biologica y otros agentes anticancer, o una sal farmaceuticamente aceptable o un ester del mismo, en dondelos agentes de alquilacion anticancer son N-oxido de mostaza de nitrogeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida y carmustina; los antimetabolitos anticancer son metotrexato, ribosido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5- fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina y pemetrexed disodico;los antibioticos anticancer son actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarrubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalamero, idarrubicina, sirolimus y valrrubicina;los agentes de origen vegetal anticancer son vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina;los compuestos de complejo coordinado de platino anticancer son cisplatino, carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino;los derivados de camptotecina anticancer son irinotecan, topotecan y camptotecina;los inhibidores de tirosina quinasa anticancer son gefitinib, imatinib y erlotinib;los anticuerpos monoclonales son cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab;los interferones son interferon a, interferon a-2a, interferon a-2b, interferon p, interferon Y-1a e interferon Y-n1,los modificadores de la respuesta biologica son krestina, lentinano, sizofiran, picibanilo o ubenimex, ylos otros agentes anticancer son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida,pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina,flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodico, denileuquina diftitox, aldesleuquina, tirotropina alfa, trioxido dearsenico, bortezomib, capecitabina y goserelina.
- 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo para uso en terapia.
- 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo para uso en el tratamiento de cancer.
- 17. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo o una combinacion de la reivindicacion 14 para su uso en combinacion con terapia de radiacion.
- 18. Uso del compuesto o de una sal o un derivado de N-oxido farmaceuticamente aceptables del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para preparar un agente anticancer.
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| WO2019096322A1 (zh) * | 2017-11-20 | 2019-05-23 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
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| US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
| EP3952879A4 (en) * | 2019-04-09 | 2023-01-04 | Nuvation Bio Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
| EP3952878A4 (en) * | 2019-04-09 | 2023-01-04 | Nuvation Bio Inc. | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
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| BR112022010664A2 (pt) | 2019-12-04 | 2022-08-16 | Incyte Corp | Derivados de um inibidor de fgfr |
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| US20240182447A1 (en) * | 2021-02-19 | 2024-06-06 | Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. | Fused ring compound as wee-1 inhibitor |
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| MX2023012852A (es) | 2021-04-29 | 2024-01-15 | Novartis Ag | Quimeras que tienen como diana la desubiquitinasa y metodos relacionados. |
| CN117222648A (zh) * | 2021-04-30 | 2023-12-12 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物及其制备方法和用途 |
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Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9911590A (pt) * | 1998-05-26 | 2001-02-13 | Warner Lambert Co | Pirimidinas bicìclicas e 3,4-diidropirimidinas bicìclicas como inibidores da proliferação celular |
| AP2002002643A0 (en) * | 2000-03-06 | 2002-12-31 | Warner Lambert Co | 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors |
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| TW200413381A (en) * | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| PT1562426E (pt) * | 2002-11-15 | 2007-02-28 | Basf Ag | Misturas fungicidas para o combate a agentes patogenicos do arroz |
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| TW200530235A (en) * | 2003-12-24 | 2005-09-16 | Renovis Inc | Bicycloheteroarylamine compounds as ion channel ligands and uses thereof |
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| CN101014600A (zh) * | 2004-09-21 | 2007-08-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的6－(2－烷基－苯基)－吡啶并[2,3－d]嘧啶类 |
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