TWI409262B

TWI409262B - 二氫吡唑并嘧啶酮衍生物

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Publication number: TWI409262B
Application number: TW096114902A
Authority: TW
Inventors: Makoto Bamba; Hidetomo Furuyama; Hiroshi Hirai; Kenji Niiyama; Toshihide Nishibata; Sachie Otsuki; Takeshi Sagara; Toshihiro Sakamoto; Satoshi Sunami; Keiji Takahashi; Fuyuki Yamamoto; Takashi Yoshizumi
Original assignee: Msd Kk
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2013-09-21
Also published as: GT200800211A; AR060635A1; US7935708B2; ZA200807748B; CY1118526T1; DK2017278T3; CY1111069T1; JPWO2007126128A1; PL2017278T3; JP4513919B2; AU2007244185B2; US20110189130A1; US20140303178A1; US7834019B2; SI2017278T1; WO2007126128A1; IL194367A; DE602007008085D1; HN2008001532A; BRPI0710081A2

Description

二氫吡唑并嘧啶酮衍生物

本發明可用於醫學領域。更確切而言，本發明之二氫吡唑并嘧啶酮衍生物可作為激酶抑制劑(特定言之，作為Weel激酶抑制劑)用於各種癌症治療之領域。

細胞具有如下檢查點機制：當其中DNA受到損壞時，則該等細胞會暫時停止細胞週期並修復受損DNA(Cell Proliferation ，第33卷，第261－274頁)。在約一半的人類癌症中，抑癌基因，p53會發生突變或缺失且細胞因此而喪失其G1檢查點功能。然而，此等癌症細胞中仍保持具有G2檢查點功能，此可被視為一個降低細胞對DNA－有效抗癌劑及對輻射之敏感性的因素。

Weel激酶係一種參與細胞週期之G2檢查點的酪胺酸激酶。Weel可磷酸化在細胞週期中參與自G2階段至M階段之過程的Cdc2(Cdk1)酪胺酸15，進而滅活Cdc2並暫時停止細胞週期在G2階段(The EMBO Journal ，第12卷，第75－85頁)。因此，在其中已經喪失p53功能之癌細胞中，吾人認為藉助Weel實施G2檢查點功能對於修復受損DNA以規避細胞死亡而言係十分重要的。迄今為止，已經報導：藉由RNA干擾現象減少Weel表現或藉由化合物抑制Weel可提高癌細胞對阿黴素(adriamycin)、X射線及γ射線之敏感性(Cancer Biology & Therapy ，第3卷，第305－313頁；Cancer Research ，第61卷，第8211－8217頁)。根據上文所述，吾人認為Weel抑制劑可抑制p53缺失癌細胞之G2檢查點功能，進而提高該等細胞對DNA－有效抗癌劑及輻射之敏感性。

關於小分子Weel激酶抑制劑，例如，已知者係闡述於美國申請案第2005/0250836號、WO2003/091255、Cancer Research (第61卷，第8211－8217頁)、或Bioorg & Med.Chem.Lett. (第15卷，第1931－1935頁)中之化合物。然而，就其結構而言，此等參考文獻中所述化合物極不同於本發明之化合物。

另一方面，WO2004/056786、WO2005/021532或WO2006/091737揭示就其骨架而言相對類似於本發明化合物之各種化合物，例如二氫吡唑并嘧啶。然而，此等參考文獻既沒有具體揭示亦沒有提出彼等化合物以及本發明化合物之任一Weel激酶抑制作用。

本發明之目標係提供一種具有激酶－抑制作用(特定言之，係Weel激酶抑制作用)之新穎抗癌劑。

由於堅持不懈的研究，本發明者已發現下列通式(I)之化合物具有極佳激酶－抑制作用(特定言之，係極佳Weel激酶抑制作用)並完成了本發明：其中，A¹ 係選自具有下式(aa1)者： R^1c 係氫原子、低碳烯基或基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e ；A³ 係氮原子，或係視情況經羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基或1－亞乙烯－2－基(1－vinyl－2－ylidene)；Q³ 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、羰基、亞磺醯基或磺醯基代替及/或經鹵素原子、氰基、羥基或低碳烷基取代；R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基；或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基、伸乙烯基或基團－N(R^1f )－代替及/或經羥基或低碳烷基取代；R^1f 係氫原子、低碳烷基、鹵代－低碳烷基、低碳烯基或低碳烷醯基；R¹ 係低碳烯基或低碳炔基；R² 係可具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基、吡啶基或噻吩基；A⁴ 係氮原子，或係視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基；Q⁴ 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或羰基代替及/或經低碳烷基取代；R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基－低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺醯基；或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基或基團－N(R¹ⁱ )－代替及/或經鹵素原子或低碳烷基取代；R¹ⁱ 係氫原子、低碳烷基或鹵代－低碳烷基；R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫原子、低碳烷基或羥基－低碳烷基。

本發明之化合物(I)具有激酶－抑制作用，特定言之，係Weel激酶抑制作用，且因此可用作諸如下列等各種癌症之治療物：腦癌、頸動脈癌、食管癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌、維爾姆斯癌(Wilms' cancer)、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因瘤(Ewing's tumor)、軟組織肉瘤、急性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)。

特定言之，本發明之化合物(I)可用作(例如)乳腺癌、肺癌、胰腺癌、結腸癌、卵巢癌、急性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、何傑金氏淋巴瘤之治療物。

本發明係關於式(I)之化合物及其鹽、以及其製備方法及其用途。

本說明書中所用術語之含義闡述於下文中，且本發明更詳細地闡述於下文中。

"鹵素原子"意指氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。

"低碳烷基"意指具有1個至6個碳原子之直線型或具支鏈烷基，包括(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、己基、異己基。

"鹵代－低碳烷基"意指其中任一可取代位置經一個或兩個或以上(較佳為自1個至3個)相同或不同的上述鹵素原子取代之上述低碳烷基，包括(例如)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2－氟乙基、1,2－二氟乙基、氯甲基、2－氯乙基、1,2－二氯乙基、溴甲基、碘甲基。

"羥基－低碳烷基"意指其中任一可取代位置經一個或兩個或以上(較佳為一個或兩個)羥基取代之上述低碳烷基，包括(例如)羥基甲基、2－羥基乙基、1－羥基－1－甲基乙基、1,2－二羥基乙基、3－羥基丙基。

"低碳烷氧基"意指具有1個至6個碳原子之直線型或具支鏈烷氧基，包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二－丁氧基、異丁氧基、第三－丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基、異己氧基。

"低碳烷醯基"意指具有上述低碳烷基之烷醯基，或即，具有2個至7個碳原子之烷醯基，包括(例如)乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、新戊醯基。

"低碳伸烷基"意指具有自1個至6個碳原子之直線型或具支鏈伸烷基，包括(例如)亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基。

"低碳烯基"意指具有2個至6個碳原子之直線型或具支鏈烯基，包括(例如)乙烯基、1－丙烯基、烯丙基、異丙烯基、3－丁烯基、2－丁烯基、1－丁烯基、1－甲基－2－丙烯基、1－甲基－1－丙烯基、1－乙基－1－乙烯基、2－甲基－2－丙烯基、2－甲基－1－丙烯基、3－甲基－2－丁烯基、4－戊烯基。

"低碳炔基"意指具有2個至6個碳原子之直線型或具支鏈炔基，包括(例如)乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、3－丁炔基、2－丁炔基、1－丁炔基、1－甲基－2－丙炔基、1－乙基－2－丙炔基、1－甲基－2－丁炔基、4－戊炔基。

"低碳烷氧基－低碳烷基"意指其中任一可取代位置經一個或兩個或以上(較佳為1個或2個)相同或不同的上述低碳烷氧基取代之上述低碳烷基，包括(例如)甲氧基甲基、乙氧基甲基、2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基、1－甲氧基－1－甲基乙基、1,2－二甲氧基乙基、3－甲氧基丙基。

"低碳烷氧基羰基"意指具有上述低碳烷氧基之烷氧基羰基，或即，具有2個至7個碳原子之烷氧基羰基，包括(例如)甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三－丁氧基羰基、戊氧基羰基。

"低碳烷基磺醯基"意指具有1個至6個碳原子之直線型或具支鏈烷基磺醯基，包括(例如)甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二－丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第三－丁基磺醯基、戊基磺醯基、異戊基磺醯基、己基磺醯基、異己基磺醯基。

本發明化合物之"鹽"意指常見的醫藥上可接受之鹽。舉例而言，當該等化合物具有羧基、羥基、或諸如四唑基等酸性雜環基時，則其可在該羧基、該羥基或該酸性雜環基處形成鹼加成鹽；或當該等化合物具有胺基或鹼性雜環基時，則其可在該胺基或該鹼性雜環基處形成酸加成鹽。

該等鹼加成鹽包括(例如)鹼金屬鹽，例如鈉鹽、鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽、鎂鹽；銨鹽；及有機胺鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環己基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、N,N'－二苄基乙二胺鹽。

酸加成鹽包括(例如)無機酸鹽，例如氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽；有機酸鹽，例如馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽；及磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p－甲苯磺酸鹽。

本發明化合物之"酯"意指該等化合物之常見的醫藥上可接受之酯，若存在羧基，則在羧基處形成酯。該等包括(例如)低碳烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二－丁基、第三－丁基、戊基、異戊基、新戊基、環丙基、環丁基、環戊基)之酯；芳烷基(例如，苄基、苯乙基)之酯；低碳烯基(例如，烯丙基、2－丁烯基)之酯；低碳烷氧基－低碳烷基(例如，甲氧基甲基、2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基)之酯；低碳烷醯氧基－低碳烷基(例如，乙醯氧基甲基、新戊醯氧基甲基、1－新戊醯氧基乙基)之酯；低碳烷氧基羰基－低碳烷基(例如，甲氧基羰基甲基、異丙氧基羰基甲基)之酯；羧基－低碳烷基(例如，羧基甲基)之酯；低碳烷氧基羰基氧基－低碳烷基(例如，1－(乙氧基羰基氧基)乙基、1－(環己基氧基羰基氧基)乙基)之酯；胺甲醯基氧基－低碳烷基(例如，胺甲醯基氧基甲基)之酯；酞基之酯；(5－經取代－2－氧代－1,3－間二氧環戊烯－4－基)甲基(例如，(5－甲基－2－氧代－1,3－間二氧環戊烯－4－基)甲基)之酯。

為了更具體地闡明本發明之化合物，式(I)及其他式中所用符號之較佳實例更詳細地闡述於下文中。

R¹ 係低碳烯基或低碳炔基。

對於R¹ 而言，"低碳烯基"較佳係(例如)烯丙基、2－甲基－2－丙烯基、3－甲基－2－丁烯基，尤佳為烯丙基。

對於R¹ 而言，"低碳炔基"較佳係(例如)2－丙炔基。

R¹ 之較佳實施例係(例如)視情況經鹵素原子取代之低碳烯基，更具體而言，係烯丙基、2－甲基－2－丙烯基、3－甲基－2－丁烯基；更佳為烯丙基。

R¹ 之其他較佳實施例係(例如)視情況經鹵素原子取代之低碳炔基，更具體而言，係2－丙炔基。

對於R¹ 而言，尤佳者係諸如烯丙基等低碳烯基。

R¹ 較佳係(例如)烯丙基、2－甲基－2－丙烯基、3－甲基－2－丁烯基、2－丙炔基，更佳為烯丙基。

R² 係可具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基、吡啶基或噻吩基。

對於R² 而言，"可具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基、吡啶基或噻吩基"意指上述未經取代苯基、吡啶基或噻吩基，或經基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 取代之上述苯基、吡啶基或噻吩基。該基團在其中任一可取代位置可具有相同或不同的一個或兩個或以上(較佳為一個或兩個)基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 。

在用於取代基之基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 中，A⁴ 係氮原子，或係視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基；Q⁴ 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或羰基代替及/或經低碳烷基取代；R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、低碳烷基、低碳烷氧基－低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺醯基，或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基或基團－N(R¹ⁱ )－代替及/或經鹵素原子或低碳烷基取代。

對於A⁴ 而言，"視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基"意指未經取代次甲基，或具有選自由鹵素原子、羥基、低碳烷基及羥基－低碳烷基組成之群之取代基的次甲基。

對於Q⁴ 而言，構成低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或羰基代替及/或經低碳烷基取代。

R^1g 及R^1h 一起形成的低碳伸烷基較佳係(例如)伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基。當與R^1g 及R^1h 鍵結之"A⁴ "係氮原子時，則二者與該氮原子一起形成1－氮丙啶基、1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基、六氫吡啶基；當"A⁴ "係次甲基時，則二者與該次甲基一起形成環丙基、環丁基、環戊基、環己基。最重要的是，更佳者係1－吡咯啶基、六氫吡啶基、環丁基、環己基。

構成上述低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基或磺醯基、羰基或基團－N(R1i)－代替及/或經鹵素原子或低碳烷基取代。代替基團或取代基團之實例較佳係選自具有下式(bb3')者：

基團－N(R¹ⁱ )－中之R¹ⁱ 係氫原子、低碳烷基或鹵代－低碳烷基。

對於R¹ⁱ 而言，低碳烷基較佳係(例如)甲基、乙基。

對於R¹ⁱ 而言，鹵代－低碳烷基較佳係(例如)氟甲基、二氟甲基。

基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之較佳實施例係(例如)如下：(i)A⁴ 係氮原子，Q⁴ 係單鍵或視情況經低碳烷基取代之亞甲基，且R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子、低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺醯基；(ii)A⁴ 係氮原子或係視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基，Q⁴ 係羰基，且R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子或低碳烷基；(iii)A⁴ 係視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基，Q⁴ 係單鍵或視情況經氧原子代替之亞甲基，且R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子、鹵素原子、羥基、低碳烷基或低碳烷氧基羰基；(iv)A⁴ 係視情況經鹵素原子、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基，Q⁴ 係單鍵，且R^1g 及R^1h 一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或基團－N(R¹ⁱ )－代替；或者(v)A⁴ 係氮原子，Q⁴ 係單鍵，且R^1g 及R^1h 一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由羰基或基團－N(R¹ⁱ )－代替；更佳者係以上(iii)。

更具體而言，基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 較佳係(例如)胺基、二甲基胺基甲基、甲基磺醯基胺基、N－甲基－N－甲基磺醯基胺基甲基、胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、甲基、1－氟－1－甲基乙基、羥基甲基、1－羥基－1－甲基乙基、2－羥基－1,1－二甲基乙基、2－羥基－2－甲基丙基、2－羥基－1,1－二甲基丙基、甲氧基、2－羥基乙氧基、1－羥基環丁基、2－氧代－1－吡咯啶基、或3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基，甚至更佳為1－羥基－1－甲基乙基等。

R² 之較佳實施例係(例如)苯基或吡啶基，更佳為具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之吡啶基。

因此，具體而言，對於R² 而言，可具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基、吡啶基或噻吩基較佳係(例如)苯基、3－二甲基胺基甲基苯基、3－二甲基胺甲醯基苯基、3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基、3－噻吩基、2－吡啶基、6－胺基－2－吡啶基、6－(N－甲基－N－甲基磺醯基胺基甲基)－2－吡啶基、6－甲基－2－吡啶基、6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基、6－(2－羥基－1,1－二甲基乙基)－2－吡啶基、6－(2－羥基－2－甲基丙基)－2－吡啶基、6－(2－羥基－1,1－二甲基丙基)－2－吡啶基、6－(2－羥基乙氧基)－2－吡啶基、6－(1－羥基環丁基)－2－吡啶基、6－(2－氧代－1－吡咯啶基)－2－吡啶基、或6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)－2－吡啶基，更佳為6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基等。

式(I)中R¹ 及R² 之較佳實施例為(例如)R¹ 係低碳烯基或低碳炔基，更佳為低碳烯基；及R² 係苯基或吡啶基，更佳為具有基團－Q⁴ －A⁴ (R^1g )R^1h 之吡啶基。

式(I)中A1係選自具有下式(aa1)者：基團－N(R^1c )－中R^1c 係氫原子、低碳烯基或基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e 。

對於R^1c 而言，低碳烯基較佳係(例如)乙烯基、烯丙基。

對於R^1c 而言，在基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e 中，A³ 係氮原子，或係視情況經羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基或1－亞乙烯－2－基；Q³ 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、羰基、亞磺醯基或磺醯基代替及/或經鹵素原子、氰基、羥基或低碳烷基取代；R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基，或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基、伸乙烯基或基團－N(R^1f )－代替及/或經羥基或低碳烷基取代。

對於A³ 而言，"視情況經羥基、低碳烷基或羥基－低碳烷基取代之次甲基或1－亞乙烯－2－基"意指未經取代次甲基或1－亞乙烯－2－基，或具有選自由羥基、低碳烷基及羥基－低碳烷基組成之群取代基的次甲基或1－亞乙烯－2－基。

該取代基較佳為羥基、低碳烷基，例如甲基及乙基。

對於Q³ 而言，低碳伸烷基較佳係(例如)亞甲基、伸乙基、三亞甲基。

對於Q³ 而言，構成低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、羰基、亞磺醯基或磺醯基代替及/或經鹵素原子、氰基、羥基或低碳烷基取代。

對於R^1d 或R^1e 而言，鹵素原子較佳係(例如)氟原子、氯原子。

對於R^1d 或R^1e 而言，低碳烷基較佳係(例如)甲基、乙基。

對於R^1d 或R^1e 而言，羥基－低碳烷基較佳係(例如)羥基甲基、2－羥基乙基。

R^1d 及R^1e 一起形成的低碳伸烷基較佳係(例如)伸乙基、三亞甲基、四亞甲基。當與R^1d 及R^1e 鍵結之"A³ "係氮原子，則二者與該氮原子一起形成1－氮丙啶基、1－氮雜環丁基、1－吡咯啶基；當"A³ "係次甲基時，則二者與該次甲基一起形成環丙基、環丁基、環戊基；當"A³ "係1－亞乙烯－2－基時，則二者與該1－亞乙烯－2－基一起形成1－環丁烯基、1－環戊烯基、1－環己烯基。最重要的是，更佳者為環丙基、環丁基、環戊基。

構成上述低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基或磺醯基、羰基、伸乙烯基或基團－N(R^1f )－代替及/或經羥基或低碳烷基取代。

基團－N(R^1f )－中R^1f 係氫原子、低碳烷基、鹵代－低碳烷基、低碳烯基或低碳烷醯基。

基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e 之較佳實施例係(例如)如下：(i)A³ 係視情況經羥基或低碳烷基取代之次甲基，Q³ 係單鍵，且R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子或低碳烷基；或者(ii)A³ 係視情況經羥基或低碳烷基取代之次甲基，Q³ 係低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個亞甲基可獨立地由氧原子、羰基或磺醯基代替及/或經羥基取代，且R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基或低碳烷基；更佳者為以上(I)。

更具體而言，基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e 較佳係(例如)甲基、乙基、丙基、異丙基、第三－丁基、羥基甲基、1－羥基－1－甲基乙基、2－羥基乙基、2－甲氧基乙基、2－乙氧基乙基、2－羥基－2－甲基丙基、3－氟－2－羥基丙基、乙醯基、丙醯基、2－甲氧基乙醯基、第三－丁氧基羰基、甲基磺醯基、2－(甲基磺醯基)乙基；更佳為甲基、乙基、第三－丁基、2－羥基乙基、2－甲氧基乙基、乙醯基；更佳為甲基。

R^1c 較佳係氫原子或基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e ，更佳為基團－Q³ －A³ (R^1d )R^1e 。

A¹ 之較佳實施例係(例如)1－哌嗪基、4－甲基－1－哌嗪基、4－乙基－1－哌嗪基、4－異丙基－1－哌嗪基、4－第三－丁基－1－哌嗪基、4－環丙基－1－哌嗪基、4－環丁基－1－哌嗪基、4－環丙基甲基－1－哌嗪基、4－(2－羥基乙基)－1－哌嗪基、4－(2－甲氧基乙基)－1－哌嗪基、4－(2－甲氧基乙醯基)－1－哌嗪基、4－乙醯基－1－哌嗪基、4－甲基磺醯基－1－哌嗪基、4－甲基－3－氧代－1－哌嗪基、4－哌啶基、1－甲基－4－哌啶基、1－(2－羥基乙基)－4－哌啶基、4－羥基－1－甲基－4－哌啶基，更佳為4－甲基－1－哌嗪基、4－乙基－1－哌嗪基、4－(2－羥基乙基)－1－哌嗪基、4－乙醯基－1－哌嗪基、1－甲基－4－哌啶基。

R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫原子、低碳烷基或羥基－低碳烷基。

R⁵ 及R⁶ 之較佳實施例係(例如)如下：二者均為氫原子，或二者之任一個係氫原子且另一個係低碳烷基(例如，甲基及乙基)或羥基－低碳烷基(例如，羥基甲基及2－羥基乙基)。

在式(I)化合物中，R⁵ 、R⁶ 及A¹ 可位於毗鄰苯基之任一可取代位置。

具有下式之基團：較佳係4－(4－甲基－1－哌嗪基)苯基、3－甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)苯基、3－羥基甲基－4－(4－甲基－1－哌嗪基)苯基、4－(4－乙基－1－哌嗪基)苯基、4－(4－(2－羥基乙基)－1－哌嗪基)苯基、4－(4－乙醯基－1－哌嗪基)苯基、4－(1－甲基－4－哌啶基)苯基。

術語"任一可取代位置"意指碳、氮、氧及/或硫原子上具有可取代氫之位置，其中氫之取代在化學上係容許的且該取代形成穩定的化合物。

在本發明之化合物中，若該替代在化學上係容許的且該替代形成穩定的化合物，則構成低碳伸烷基之亞甲基可由諸如氧、硫、亞磺醯基、磺醯基、羰基、伸乙烯基、及經取代或未經取代亞胺等各種基團代替。

視取代基類別及其鹽形式而定，本發明之化合物可呈立體異構體及互變異構體形式，例如光學異構體、非對應異構體、幾何異構體；且本發明之化合物包括所有彼等立體異構體及互變異構體及其混合物。

本發明包括本發明化合物之各種晶體、無定形形式、鹽、水合物及溶劑合物。而且，本發明化合物之前藥屬於本發明之範圍。

式(I)之化合物及其鹽的實例係(例如)實例中所述化合物及其鹽；且更佳者係下列化合物：3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)－N,N－二甲基苯甲醯胺，2－烯丙基－6－{[3－(羥基甲基)－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－(3－噻吩基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－1－[3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－6－{[3－羥基甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－吡啶－2－基－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－1－(6－胺基吡啶－2－基)－6－[{4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－6－{[4－(4－乙基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，6－{[4－(4－乙醯基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－6－({4－[4－(2－羥基乙基)哌嗪－1－基]苯基}胺基)－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－2－甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(1－甲基哌啶－4－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－[6－(2－氧代吡咯啶－1－基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，N－{[6－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)吡啶－2－基]甲基}－N－甲基甲烷磺醯胺，1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－2－(2－丙炔基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，及2－烯丙基－1－[6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

用於製備本發明化合物之方法闡述於下文中。

可(例如)依照下文所述製備方法或依照實例及製備實例中所示方法來製備本發明之化合物(I)。然而，用於本發明化合物(I)之製備方法不應受限於彼等反應實例。

製備方法1

通式(II)之化合物： (其中L¹ 係離去基團；R^1p 係低碳烯基或低碳炔基；R^2p 係可具有基團－Q^4p －A^4p (R^1gp )R^1hp 之苯基、吡啶基或噻吩基；Q^4p 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或視情況經保護羰基代替及/或經低碳烷基取代；R^1gp 及R^1hp 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視情況經保護羥基、低碳烷基、低碳烷氧基－低碳烷基、低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基或低碳烷基磺醯基，或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、視情況經保護羰基、或基團－N(R^1ip )－代替及/或經鹵素原子或低碳烷基取代)與通式(III)之化合物或其鹽反應： (其中A^1p 係選自具有下式(aap1)者： R^1cp 係氫原子、低碳烯基、或基團－Q^3p －A^3p (R^1dp )R^1ep ；A^3p 係氮原子，或係次甲基或1－亞乙烯－2－基，其可經視情況經保護羥基、低碳烷基或視情況經保護羥基－低碳烷基取代；Q^3p 係單鍵或低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、視情況經保護羰基、亞磺醯基或磺醯基代替及/或經鹵素原子、氰基、視情況經保護羥基或低碳烷基取代；R^1dp 及R^1ep 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、視情況經保護羥基、低碳烷基或視情況經保護羥基－低碳烷基，或二者一起形成低碳伸烷基，其中構成該低碳伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、視情況經保護羰基、伸乙烯基或基團－N(R^1fp )－代替及/或經視情況經保護羥基或低碳烷基取代；R^1fp 係亞胺基保護性基團、氫原子、低碳烷基、鹵代－低碳烷基、低碳烯基或低碳烷醯基；R^5p 及R^6p 獨立地為氫原子、低碳烷基或視情況經保護羥基－低碳烷基)，以獲得通式(IV)之化合物： (其中A^1p 、R^1p 、R^2p 、R^5p 及R^6p 具有如上所述相同含義)並視情況自其移除保護性基團以生成通式(I)之化合物：其中A¹ 、R¹ 、R² 、R⁵ 及R⁶ 具有如上所述相同含義。

對於L¹ 而言，離去基團包括(例如)鹵素原子，例如，氯原子、溴原子、碘原子；有機磺醯基，例如，甲基亞磺醯基、甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基；及有機磺醯基氧基，例如，甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基、p－甲苯基磺醯基氧基；較佳為氯原子、甲基亞磺醯基、甲基磺醯基。

此製備方法係用於製備式(I)化合物之常用方法。

在以上反應中，當反應物具有不參與該反應之胺基、亞胺基、羥基、羧基、羰基或諸如此類時，則可使用胺基或亞胺基保護性基團、羥基保護性基團、羧基保護性基團或羰基保護性基團適當地保護該胺基、該亞胺基、該羥基、該羧基及該羰基，且此後該等反應物可參與反應，且在反應後，可移除該保護性基團。

除非另有明確定義，否則"胺基或亞胺基保護性基團"可為任一具有其功能者。舉例而言，其包括芳烷基，例如，苄基、p－甲氧基苄基、3,4－二甲氧基苄基、o－硝基苄基、p－硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基；低碳烷醯基，例如，甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、新戊醯基；苯甲醯基；芳基烷醯基，例如，苯基乙醯基、苯氧基乙醯基；低碳烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙基氧基羰基、第三－丁氧基羰基；芳烷基氧基羰基，例如，苄基氧基羰基、p－硝基苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基；低碳烷基甲矽烷基，例如，三甲基甲矽烷基、第三－丁基二甲基甲矽烷基；四氫吡喃基；三甲基甲矽烷基乙氧基甲基；低碳烷基磺醯基，例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基；芳基磺醯基，例如，苯磺醯基、甲苯磺醯基；且其尤佳為乙醯基、苯甲醯基、第三－丁氧基羰基、三甲基甲矽烷基乙氧基甲基、甲基磺醯基。

除非另有明確定義，否則"羥基保護性基團"可為任一具有其功能者。舉例而言，其包括低碳烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、第三－丁基；低碳烷基甲矽烷基，例如，三甲基甲矽烷基、第三－丁基二甲基甲矽烷基；低碳烷氧基甲基，例如，甲氧基甲基、2－甲氧基乙氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲矽烷基乙氧基甲基；芳烷基，例如，苄基、p－甲氧基苄基、2,3－二甲氧基苄基、o－硝基苄基、p－硝基苄基、三苯甲基；醯基，例如，甲醯基、乙醯基；且其尤佳為甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三苯甲基、三甲基甲矽烷基乙氧基甲基、第三－丁基二甲基甲矽烷基、乙醯基。

除非另有明確定義，否則"羧基保護性基團"可為任一具有其功能者。舉例而言，其包括低碳烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、第三－丁基；鹵代－低碳烷基，例如，2,2,2－三氯乙基；低碳烯基，例如，烯丙基；芳烷基，例如，苄基、p－甲氧基苄基、p－硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基；且其尤佳為甲基、乙基、第三－丁基、烯丙基、苄基、p－甲氧基苄基、二苯甲基。

除非另有明確定義，否則"羰基保護性基團"可為任一具有其功能者。舉例而言，其包括縮醛及縮酮，例如，乙二醇縮酮、三亞甲基縮酮、二亞甲基縮酮。

對於式(II)化合物及式(III)化合物之反應，一般而言，相對於1莫耳化合物(II)，使用等莫耳量或過莫耳量(較佳為自等莫耳量至1.5莫耳)的化合物(III)。

該反應一般在惰性溶劑中完成。該惰性溶劑較佳係(例如)甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二氧雜環己烷、二甲基甲醯胺、N－甲基吡咯啶酮、二甲基亞碸及其混合溶劑。

較佳地，該反應係於鹼存在下完成。該鹼包括(例如)有機鹼，例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶；及無機鹼，例如，碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀。

相對於1莫耳式(II)化合物，可使用的鹼量通常可為自等莫耳量至過莫耳量，較佳為自1莫耳至3莫耳。

反應溫度通常可為自0℃至200℃，較佳為自20℃至150℃。

反應時間通常可為自5分鐘至7天，較佳為自30分鐘至24小時。

在反應後，可以常規方式處理該系統以獲得式(IV)化合物之粗製產物。由此所獲得式(IV)化合物係以常規方式純化，或不純化，視情況對其實施處理以移除其中胺基、羥基、羧基及羰基之保護性基團(視情況為該等之適當組合)，從而生成式(I)化合物。

移除保護性基團之方法可有所變化，視保護性基團之類別及期望化合物(I)之穩定性而定。舉例而言，可依照參考文獻中所述方法[參見Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，由T.W.Greene,John Wiley & Sons編寫(1999)]或依照與其類似的方法完成該去保護。舉例而言，本文可採用使用酸或鹼進行溶劑分解之方法，其包括使用自0.01莫耳至大量過量的酸(較佳為三氟乙酸、甲酸或氫氯酸)或使用等莫耳量至大量過量的鹼(較佳為氫氧化鉀或氫氧化鈣)處理經保護化合物；及使用金屬氫化物錯合物進行化學還原，或使用鈀－碳觸媒或拉尼鎳觸媒進行催化還原之方法。

式(I)之化合物可以任一常用分離方法容易地分離及純化。該方法之實例係(例如)溶劑萃取、重結晶、管柱層析、製備型薄層層析法。

可以常規方式將該等化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽或酯；且相反，亦可以常規方式將其鹽或酯轉化成游離化合物。

式(III)化合物之"鹽"意指有機化學領域中所用常見鹽。舉例而言，當該化合物具有胺基或鹼性雜環基，則其鹽係胺基或鹼性雜環基之酸加成鹽。

酸加成鹽包括(例如)無機酸鹽，例如，氫氯酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、高氯酸鹽；有機酸鹽鹽，例如，馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、三氟乙酸鹽；磺酸鹽，例如，甲烷磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p－甲苯磺酸鹽。

式(II)及式(III)化合物可購得，或可依照參考文獻中所述方法[參見WO2006/004040,WO2003/037872；Journal of Medicinal Chemistry，第48卷，第2371－2387頁；Bioorg.& Med.Chem.Lett.，第14卷，第5793－5797頁；Journal of the Chemical Society,Perkin Transaction II，第3卷，第843頁]或依照與其類似的方法、或依照下文所述方法、或依照實例及製備實例中所述方法－視情況適當地組合該等－來製備。

其中Et係乙基；L² 係離去基團；Me係甲基；R^1p 及R^2p 具有如上所述相同含義。

製備方法A係一種用於製備其中L¹ 離去基團係甲基亞磺醯基之式(II)化合物，或即式(II－1)化合物的方法。

依照此製備方法，可藉由下列製備式(II－1)化合物：使式(1)化合物與式(2)之肼衍生物於鹼存在下反應以生成式(3)化合物，且此後將基團R^1p 導入化合物(3)中以生成化合物(5)，且最後將化合物(5)中甲基硫基氧化成甲基亞磺醯基。

在式(1)化合物與式(2)之肼衍生物於鹼存在下反應生成式(3)化合物之步驟中，一般而言，相對於1莫耳化合物(1)，使用自0.5莫耳至過莫耳量(較佳為自等莫耳量至3.0莫耳)的肼衍生物(2)。

一般而言，該反應係於惰性溶劑中完成。該惰性溶劑較佳係(例如)二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙基醚、苯、甲苯、二甲基甲醯胺、或其混合溶劑。

較佳地，該反應係於鹼存在下完成。該鹼包括(例如)有機鹼，例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶；無機鹼，例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉。

一般而言，相對於1莫耳化合物(1)，可使用的鹼之量較佳為自等莫耳量至過莫耳量。當該鹼係液體時，則該鹼亦可用作溶劑。

反應溫度通常可為自－78℃至100℃，較佳為自20℃至80℃。

反應時間通常可為自5分鐘至7天，較佳自30分鐘至24小時。

在化合物(3)與化合物(4)反應生成化合物(5)之步驟中，一般而言，相對於1莫耳化合物(3)，使用自0.5莫耳至過莫耳量(較佳為自2.0莫耳至5.0莫耳)的化合物(4)。

L² 離去基團較佳係鹵素原子，例如，氯原子、溴原子、碘原子。

一般而言，該反應可於諸如四氫呋喃、苯、甲苯、乙腈、二甲基甲醯胺等惰性溶劑中於諸如氫化鈉、醯胺鈉、醇鈉等鹼存在下完成，或在諸如甲醇、乙醇、乙腈等溶劑中於諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等鹼存在下完成。

一般而言，反應溫度較佳係介於0℃至反應中所用溶劑沸點之間；且一般而言，反應時間較佳係自1小時至48小時。

對於氧化化合物(5)中甲基硫基以生成化合物(II－1)之步驟而言，可採用一種本身為有機化學領域所熟知的將甲基硫基氧化成甲基亞磺醯基或甲基磺醯基之方法。一般而言，例如，在惰性溶劑(例如，苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈或二甲基甲醯胺)中實施該氧化反應時，相對於1莫耳化合物(5)可使用自0.5莫耳至過莫耳量(較佳自等莫耳量至1.5莫耳)的氧化劑，例如，間氯過苯甲酸或過硫酸氫鉀製劑(oxone)。

一般而言，反應溫度較佳係介於0℃至反應中所用溶劑沸點之間；且一般而言，反應時間較佳係自30分鐘至8小時。

式(1)及式(2)化合物可購得，或可依照已知方法或依照實例中所述方法、或依照與其類似之方法－視情況適當地組合該等方法－來製備。

其中M係常見有機金屬原子；R^p 係氫原子、或亞胺基保護性基團；Et、M、Me、R^1p 及R^2p 具有如上所述相同含義。

對於R^p 而言，亞胺基保護性基團較佳係(例如)苄基、對甲氧基苄基、第三－丁氧基羰基、苄基氧基羰基。

製備方法B係一種用於製備式(II－1)化合物之方法。

依照此製備方法，可藉由下列製備式(II－1)化合物：使式(1)化合物與式(8)之肼衍生物於鹼存在下反應，隨後水解所得化合物並環化之以生成式(9)化合物，且此後使化合物(9)與式(10)之有機金屬化合物於觸媒存在下反應以藉此於其中導入基團R^2p 從而生成化合物(5)，且最後將化合物(5)中甲基硫基氧化成甲基磺醯基。

在式(1)化合物與式(8)之肼衍生物於鹼存在下反應之步驟中，一般而言，相對於1莫耳化合物(1)，可使用的肼衍生物(8)之量可為自0.5莫耳至過莫耳量，較佳為自等莫耳量至1.5莫耳。

該反應通常可於有機鹼(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4－二甲基胺基吡啶)或無機鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉)存在下，在惰性溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙基醚、苯、甲苯、二甲基甲醯胺、或其混合溶劑)中完成。

一般而言，相對於1莫耳化合物(1)，可使用的鹼之量較佳係自等莫耳量至過莫耳量。當該鹼係液體時，該鹼亦可用作溶劑。

反應溫度通常可為自－78℃至200℃，較佳為自20℃至100℃。

反應時間通常可為自5分鐘至7天，較佳為自8小時至24小時。

對於水解在以上反應中所獲得化合物之步驟而言，可採用一種本身為有機化學領域所熟知的羧酸酯水解方法。一般而言，在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二氧雜環己烷、水等溶劑中或在其混合溶劑中，可使用酸(例如，氫氯酸或硫酸)或鹼(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣)處理該化合物。

一般而言，反應溫度較佳係介於50℃至反應中所用溶劑沸點之間；且一般而言，反應時間較佳係自1小時至48小時。

在水解反應之後，對所得化合物實施環化以生成化合物(9)。對於此，可在水解反應後使反應液體呈酸性，此時該環化反應可照此進行。若該環化反應不可進行，則可在加熱下於乙酸酐存在下回流經水解化合物，或使用亞硫醯二氯處理經水解化合物以獲得期望化合物環化。

在使用乙酸酐實施環化反應時，可使用的乙酸酐之量較佳係過莫耳量的，且一般而言，反應時間較佳係自1小時至48小時。

若使用亞硫醯二氯處理經水解化合物，則可使用的亞硫醯二氯之量較佳係過莫耳量的，且一般而言，反應時間較佳係自1小時至48小時。

可使用具有基團R^2p 之鹵化物化合物代替式(10)之有機金屬化合物來完成如下步驟：使化合物(9)與式(10)之有機金屬化合物於觸媒存在下反應以藉此於其中導入基團R^2p 從而生成化合物(5)。當使用此鹵化物化合物時，則該觸媒較佳係碘化亞銅(I)－二胺錯合物。

可以與製備方法A中氧化化合物(5)中甲基硫基以生成化合物(II－1)之步驟相同的方式完成氧化該化合物(5)中甲基硫基以生成化合物(II－1)之步驟。

式(8)化合物可購得，或依照已知方法或依照實例中所述方法、或依照與其類似的方法－視情況適當地組合該等－來製備。

本發明化合物之醫藥測試實例展示於下文中。

藥學測試1(Weel激酶抑制作用)

(1)Weel激酶之純化：將在胺基末端經谷胱甘肽－S－轉移酶(GST)融合之Weel激酶之cDNA插入杆狀病毒表現載體中以構建重組杆狀病毒，使用該重組杆狀病毒感染昆蟲細胞系Sf9之細胞以在其中高度表現。回收並溶解經感染細胞，且隨後藉由谷胱甘肽管柱吸附經GST標記之Weel激酶蛋白，並使用谷胱甘肽沖提該管柱，且在脫鹽管柱中對活性部分實施脫鹽以提供經純化酵素。

(2)Weel激酶活性之測定：在Weel激酶活性測定中，使用自Sigma購得之合成肽，聚(Lys,Tyr)氫溴酸鹽(Lys：Tyr(4：1))作為受質。

反應混合物之量係21.1微升；且反應緩衝液之組成係50 mM Tris－HCl緩衝液(pH 7.4)/10 mM氯化鎂/1 mM二硫蘇糖醇。於其中加入經純化Weel激酶、2.5微升受質肽、10 μM未經標記三磷酸腺苷(ATP)及1 μCi經[γ－33P]標記之ATP(2500 Ci/毫莫耳或更多)，並在30℃下培育30分鐘。接下來，在該反應混合物中加入10微升350 mM磷酸鹽緩衝液以終止該反應。藉由P81濾紙96－孔板吸附受質肽，隨後用130 mM磷酸鹽緩衝液洗滌數次並使用液體閃爍計數器評定其放射性。經[γ－33P]標記之ATP係自Amersham Bioscience購得。

為了在反應系統中添加測試化合物，可使用二甲基亞碸(DMSO)稀釋該化合物以製備一系列稀釋物。將1.1微升各稀釋物添加至反應系統中。作為對照組，將1.1微升DMSO添加至反應系統中。

如表1中所示，本發明之化合物呈現極佳Weel抑制活性。

藥學測試2(腫瘤生長－抑制作用)

將人類結腸癌細胞WiDr(自ATCC獲得)植入F344/N Jcl－rnu裸鼠背部之皮下區內。在植入後8天，以靜脈注射方式對該等裸鼠投與吉西他濱(gemcitabine)(50毫克/公斤，健擇(Gemzar)注射，Eli－Lilly)；並在24小時後，將測試化合物溶於溶劑(5%葡萄糖)中並藉由連續靜脈注射投與裸鼠達8小時。在第0天、第3天、第6天、第10及第13天測定腫瘤體積(0.5×(大直徑)×(小直徑)² )。第0天意指投與吉西他濱那天。相對腫瘤體積係相對數值，如以第0天時腫瘤體積為1計所計算得。依照下式獲得腫瘤生長百分比(% T/C)：當接受測試化合物投藥之群組自第0天出現的腫瘤體積變化大於0(>0)時：% T/C＝[(測試化合物在第3天、第6天、第10天、第13天之腫瘤體積變化)/(對照組在第3天、第6天、第10天、第13天之腫瘤體積變化]×100。

當接受測試化合物投藥之群組自第0天出現的腫瘤體積變化小於0(<0)時：% T/C＝[(測試化合物在第3天、第6天、第10天、第13天之腫瘤體積變化)/(測試化合物在第0天之腫瘤體積變化)]×100。

腫瘤生長抑制作用之數據係示於表2中。

吉西他濱投藥可降低腫瘤生長百分比，但當吉西他濱與本發明化合物組合時，則可進一步降低腫瘤生長百分比。特定言之，在化學劑量較高之群組中，該等動物顯示腫瘤退化。

如上文所述，本發明化合物與其他抗癌劑組合可增強其他抗癌劑之作用。

藥學測試3(藉助細胞(輻射(X－射線)敏化作用)測定藥物效能之方法)

a)試劑：胎牛血清(FBS)係自Morgate獲得；RPMI 1640培養基及0.25%胰蛋白酶EDTA係自Invitrogen獲得；cycle test plus DNA試劑盒係自Becton Dickinson獲得；且耐綸網過濾器係自Millipore獲得。

b)細胞：自ATCC獲得人類非小細胞性肺癌細胞(NCI－H1299)。

c)效應測定之方法：將NCI－H1299細胞懸浮於添加有10% FBS之RPMI 1640培養基中，並將該細胞懸浮液以100,000個細胞/2毫升/孔之量施與自Nunc購得經Nunclondelta處理之6－孔塑料平板，且在5% CO₂ －95%空氣中於37℃下隔夜培育。藉助Softex's M－150WE，使用5000 R X－射線照射該等細胞且隨後在5% CO₂ －95%空氣中於37℃下再培育16小時。使用DMSO逐步稀釋測試化合物並以2微升之量施用與其上播種有經X－射線處理之細胞的平板上。將此在5% CO₂ －95%中於37℃下培育8小時，且隨後取出部分培養物。以600微升之量將0.25%胰蛋白酶添加至保留於平板上之細胞中，並在室溫下保持靜置以製備單一細胞懸浮液。對於每一試樣，將該單一細胞懸浮液與先前所取出培養物混合，隨後離心並移除上清液。由此完成取樣。將該試樣懸浮於cycle test plus DNA試劑盒之緩衝液(1毫升)中，並冷凍且在－80℃下儲存之。在測試當天對所儲存試樣實施解凍，離心並移除上清液，並將此懸浮於cycle test plus A溶液(250微升)中，在室溫下保持靜置10分鐘，且隨後於其中加入B溶液(150微升)並在室溫下再保持靜置10分鐘。接下來，於其中加入C溶液(150微升)，在4℃下保持靜置10分鐘，且隨後藉由耐綸網過濾器過濾以藉此完成DNA染色。使用Becton Dickinson's FACS Calibur，依照FACS方法定量確定每個細胞中之DNA數量並確定造成DNA片段化之細胞比例。

如表3中所示，本發明之化合物對人源癌細胞(NCI－H1299)具有極佳DNA片段化－誘導效應。

如上文中所述，本發明之化合物與X－射線組合可增強X－射線之效應。

式(I)之化合物可經口或非經腸投與，且在調配成適於此等投藥方式之製劑後，該等化合物可用作醫藥組合物及抗癌劑。

本說明書所提及術語"癌症"包括各種肉瘤及癌瘤且包括實體癌及造血癌。本文所提及實體癌包括(例如)腦瘤、頸動脈癌、食管癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌、維爾姆斯瘤、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因瘤、軟組織肉瘤。另一方面，造血癌包括(例如)急性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、真性紅細胞增多症、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤。

本說明書中所提及術語"癌症治療"意指對癌症患者投與抗癌劑以抑制該患者中癌細胞生長。較佳地，該治療可使癌細胞生長退化或即，其可減小可監測癌細胞之大小。。更佳地，該治療可使癌症完全消失。

預計，本發明之化合物對人類實體癌特別有效。人類實體癌包括(例如)腦癌、頸動脈癌、食管癌、甲狀腺癌、小細胞癌、非小細胞癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、膽囊/膽管癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、直腸癌、卵巢癌、絨膜癌、子宮體癌、子宮頸癌、腎盂/輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、陰莖癌、睪丸癌、胎兒癌、維爾姆斯癌、皮膚癌、惡性黑色素瘤、神經母細胞瘤、骨肉瘤、尤因瘤、軟組織肉瘤、急性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、何傑金氏淋巴瘤。

本發明之醫藥組合物及抗癌劑可含有醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。此處"醫藥上可接受之載劑或稀釋劑"係指賦形劑[例如，脂肪、蜂蠟、半固體及液體多元醇、天然或氫化油等]；水(例如，蒸餾水，特定言之係供注射用蒸餾水等)、生理鹽水、醇(例如，乙醇、甘油、多元醇、水性葡萄糖溶液、甘露糖醇、植物油等)；添加劑[例如，增量油、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、潤濕劑、穩定劑、乳化劑、分散劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調味劑或芳香劑、濃縮劑、稀釋劑、緩衝物質、溶劑或增溶劑、用於完成儲存效應之化學製品、用於改良滲透壓之鹽、塗佈劑或抗氧化劑]、及諸如此類。

關於本發明之醫藥組合物及抗癌劑之每一製劑，可選擇多種製劑形式，且其實例包括口服製劑，例如，片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑或液體製劑、或無菌液體非經腸製劑，例如，溶液或懸浮液、栓劑、軟膏及諸如此類。

可以不含任何添加劑之片劑、膠囊、顆粒劑、粉劑形式製備固體製劑，或使用適當的載劑(添加劑)製備該等固體製劑。此等載劑(添加劑)之實例可包括糖類，例如，乳糖或葡萄糖；玉米、小麥或稻米之澱粉；脂肪酸，例如，硬脂酸；無機鹽，例如，偏矽酸鋁酸鎂或無水磷酸鈣；合成聚合物，例如，聚乙烯基吡咯啶酮或聚伸烷基二醇；醇類，例如，硬脂醇或苄基醇；合成纖維素衍生物，例如，甲基纖維素、羧基甲基纖維素、乙基纖維素或羥基丙基甲基纖維素；及其他習用添加劑，例如，明膠、滑石粉、植物油及阿拉伯樹膠。

此等固體製劑(例如，片劑、膠囊、顆粒及粉劑)通常可含有(例如)佔該製劑總重量之0.1重量%至100重量%且較佳為5重量%至98重量%之上式(I)化合物作為活性成份。

可使用常用於液體製劑之適當添加劑(例如，水、醇或源於植物之油，例如，大豆油、花生油及芝麻油)來製備呈懸浮液、糖漿、注射劑及點滴注射劑(靜脈注射劑)形式之液體製劑。

特定言之，當以肌內注射、靜脈注射或皮下注射形式非經腸投與該製劑時，可藉由下列例示適當溶劑或稀釋劑：供注射用蒸餾水、利多卡因氫氯酸鹽之水溶液(肌內注射)、生理鹽水、水性葡萄糖溶液、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、供靜脈注射用液體(例如，檸檬酸、檸檬酸鈉及諸如此類之水溶液)或電解溶液(供靜脈點滴注射用及靜脈注射用)、或其混合溶液。

此注射劑可呈預溶解溶液形式或呈在使用時溶解之粉末原本形式或與適宜載劑(添加劑)締合之粉末形式。該注射劑液體可含有(例如)佔該製劑總重量之0.1重量%至10重量%之活性成份。

供口服用之液體製劑(例如，懸浮液或糖漿)可含有(例如)佔該製劑總重量之0.1重量%至10重量%之活性成份。

該製劑可由普通技術者依照習用方法或常用技術來製備。舉例而言，若該製劑係口服製劑，則可藉由(例如)將適當量的本發明化合物與適當量的乳糖混合並將此混合物填充至適用於口服投藥之硬明膠膠囊中來實施該製備。另一方面，若含有本發明化合物之製劑係注射劑，則可藉由(例如)將適當量的本發明化合物與適當量的0.9%生理鹽水混合並將此混合物填充至供注射用小瓶中來實施該製備。

本發明之化合物視情況可聯合用於治療各種癌症之任一其他藥劑或聯合放射療法來使用。在治療期間可在不同時刻或在相同時刻以若干獨立製劑或一種製劑投與此組合之各成份。因此，應將本發明詮釋如下：其包括在同時刻或不同時刻實施的所有投藥方式，且應如此詮釋本發明之投藥。本發明化合物與任一用於上述疾病之其他藥劑之組合的範圍在原則上應包括其與任一及每一用於治療上述疾病之藥劑的任一及每一組合。

輻射療法本身意指癌症治療領域中之常見方法。對於輻射療法而言，可採用各種輻射，例如，X－射線、γ－射線、中子射線、電子束、質子束；及輻射源。在最受歡迎的輻射療法中，使用線性加速器藉助外輻射、γ－射線實施輻照。

本發明之化合物可聯合輻射療法以改進輻射療法之治療作用；且因此該等化合物可用作癌症治療領域之輻射敏化劑。

本發明化合物之另一態樣係該等化合物亦可用作癌症治療領域中任一其他抗癌劑之敏化劑。

本發明之化合物在其用於癌症治療時可聯合輻射療法及/或聯合下文所述任一其他抗癌劑。

本文中所提及用於輻射療法或抗癌劑之"敏化劑"意欲表示一種當聯合輻射療法及/或抗癌劑化學療法使用時可以加合方式或協同方式增強該輻射療法及/或化學療法之治療作用的醫藥劑。

在本發明中欲在組合製劑中使用的藥劑可具有以任一方式所選任一形式，且其可以與上述製劑相同的方式來製備。包含本發明化合物及某些其他抗癌劑之組合藥劑可由任一熟習此項技術者依照常用方法或習用技術來容易地製備。

上述組合不僅包括含有一種其他活性物質之本發明組合物而且亦包括彼等含有兩種或更多種其他活性物質者。本發明組合物與一種或兩種或更多種選自上述疾病治療物之活性物質的組合有許多實例。

可與該等組合物組合之藥劑包括(例如)選自由下列組成之群的抗癌劑：抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、源自植物之抗癌劑、抗癌鉑配位化合物、抗癌喜樹鹼衍生物、抗癌酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑及其他抗癌劑以及其醫藥上可接受之鹽或酯。

本說明書中所用術語"抗癌烷基化劑"係指具有抗癌活性之烷基化劑，且術語"烷基化劑"在本文中通常係指在烷基化反應中給出烷基之試劑，其中有機化合物之氫原子經烷基取代。術語"抗癌烷基化劑"可藉由下列例示：氮芥N－氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇、卡波醌(carboquone)、噻替哌(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)或卡莫司汀(carmustine)。

本說明書中所用術語"抗癌抗代謝物"係指具有抗癌活性之抗代謝物，且本文術語"抗代謝物"在廣義上包括干擾正常代謝之物質及抑制電子傳遞系統以防止高能中間體(由於其與代謝物之結構或功能相似性對活生物體十分重要)生成之物質，例如，維他命、輔酶、胺基酸及糖類。術語"抗癌抗代謝物"可藉由下列例示：甲氨蝶呤、6－巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、5－氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、去氧氟尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱(enocitabine)、S－1、吉西他濱、氟達拉濱(fludarabine)或培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)，且較佳者係阿糖胞苷、吉西他濱及諸如此類。

本說明書中所用術語"抗癌抗生素"係指具有抗癌活性之抗生素，且本文中"抗生素"包括藉由微生物生成且可抑制微生物及其他活生物體之細胞生長及其他功能的物質。術語"抗癌抗生素"可藉由下列例示：放線菌素D、多柔比星(doxorubicin)、柔紅黴素(daunorubicin)、新製癌菌素、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、絲裂黴素(mitomycin)C、阿柔比星(aclarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、表柔比星(epirubicin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、伊達比星(idarubicin)、西羅莫司(sirolimus)或伐蘆比星(valrubicin)，且較佳者係多柔比星、絲裂黴素C及諸如此類。

本說明書中所用術語"源於植物之抗癌劑"包括具有抗癌活性並起源於植物之化合物，或藉由對上述化合物施以化學改造所製備化合物。術語"源於植物之抗癌劑"可藉由下列例示：長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、依託泊苷(etoposide)、索布佐生(sobuzoxane)、多西他賽(docetaxel)、紫杉醇及長春瑞濱(vinorelbine)，且較佳者係依託泊苷及諸如此類。

本說明書中所用術語"抗癌喜樹鹼衍生物"係指結構上與喜樹鹼相關且可抑制癌細胞生長的化合物，包括喜樹鹼本身。術語"抗癌喜樹鹼衍生物"並非特別受限於但可藉由下列例示：喜樹鹼、10－羥基喜樹鹼、托泊替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或9－胺基喜樹鹼，其中喜樹鹼為較佳。而且，伊立替康可在活體內代謝並呈現抗癌效應，如SN－38。據信，喜樹鹼衍生物之作用機制及活性實際上與喜樹鹼之作用機制及活性相同(例如，Nitta等人，Gan to Kagaku Ryoho ,14,850－857(1987))。

本說明書中所用術語"抗癌鉑配位化合物"係指具有抗癌活性之鉑配位化合物，且本文術語"鉑配位化合物"係指可提供呈離子形式之鉑的鉑配位化合物。較佳鉑化合物包括順鉑；順式－二胺二水合鉑(II)－離子；氯(二伸乙基三胺)－氯化鉑(II)；二氯(乙二胺)－鉑(II)；二胺(1,1－環丁烷二羧基)鉑(II)(卡鉑)；螺鉑；異丙鉑；二胺(2－乙基丙二酸基)鉑(II)；乙二胺丙二酸基鉑(II)；水合(1,2－二胺基二環己烷)硫酸鉑(II)；水合(1,2－二胺基二環己烷)丙二酸鉑(II)；(1,2－二胺基環己烷)丙二酸鉑(II)；(4－羧基鄰苯二甲酸基)(1,2－二胺基環己烷)鉑(II)；(1,2－二胺基環己烷)－(異檸檬酸基)鉑(II)；(1,2－二胺基環己烷)草酸鉑(II)；奧馬鉑(ormaplatin)；四鉑；卡鉑、奈達鉑(nedaplatin)及奧沙利鉑(oxaliplatin)，且較佳者係順鉑。而且，本說明書中所提及其他抗癌鉑配位化合物為已知或可購得及/或可由一般技術者藉由習用技術來製備。

本說明書中所用術語"抗癌酪胺酸激酶抑制劑"係指具有抗癌活性之酪胺酸激酶抑制劑，且本文術語"酪胺酸激酶抑制劑"係指可抑制"酪胺酸激酶"之化學物質，該酪胺酸激酶可將ATP之γ－磷酸基團遷移至蛋白質中特定酪胺酸之羥基。術語"抗癌酪胺酸激酶抑制劑"可藉由吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)或埃羅替尼(erlotinib)例示。

本說明書中所用術語"單株抗體"(其亦稱作單一選殖抗體)係指藉由可產生單株抗體之細胞產生的抗體，且其實例包括西土西單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、阿來組單抗(alemtuzumab)及曲司佐單抗(trastuzumab)。

本說明書中所用術語"干擾素"係指具有抗癌活性之干擾素，且其係具有約20,000之分子量之糖蛋白，其可藉由大多數動物細胞經病毒感染來產生及分泌。其不僅具有抑制病毒生長之作用而且具有各種免疫效應機理之作用，包括抑制細胞(特定言之，係腫瘤細胞)生長並增強天然殺傷細胞活性，因此其被稱為一種細胞激素。"干擾素"之實例包括干擾素α、干擾素α－2a、干擾素α－2b、干擾素β、干擾素γ－1a及干擾素γ－n1。

本說明書中所用術語"生物反應調節劑"係所謂的生物反應調節劑或BRM且其通常係用於調節活生物體之防禦機制或生物反應(例如，組織細胞之存活、生長或分化)以指導其用於個體抵抗腫瘤、感染或其他疾病之物質或藥物的通稱。"生物反應調節劑"之實例包括雲芝素(krestin)、蘑菇多糖(lentinan)、西佐糖(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)及烏苯美司(ubenimex)。

本說明書中所用術語"其他抗癌劑"係指不屬於具有抗癌活性之任一種上述藥劑的抗癌劑。"其他抗癌劑"之實例包括米托蒽醌(mitoxantrone)、L－天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、羥基脲、噴托他丁(pentostatin)、維生素A酸、阿來塞普(alefacept)、促紅細胞生成素α(darbepoetin alfa)、阿納曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprorelin)、氟硝丁醯胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、哌加他尼八鈉(pegaptanib octasodium)、地尼白介素、阿地白介素(aldesleukin)、促甲狀腺激素α、三氧化二砷、波替單抗、卡培他濱(capecitabine)、及戈舍瑞林(goserelin)。

上述術語"抗癌烷基化劑"、"抗癌抗代謝物"、"抗癌抗生素"、"源於植物之抗癌劑"、"抗癌鉑配位化合物"、"抗癌喜樹鹼衍生物"、"抗癌酪胺酸激酶抑制劑"、"單株抗體"、"干擾素"、"生物反應調節劑"及其他"抗癌劑"均為已知或可購得或可由熟習此項技術者藉由原本已知方法或藉由熟知或習用方法來製備。用於製備吉非替尼之方法闡述於(例如)美國專利第5,770,599號中；用於製備西土西單抗之方法闡述於(例如)WO 96/40210中；用於製備貝伐單抗之方法闡述於(例如)WO 94/10202中；用於製備奧沙利鉑(oxaliplatin)之方法闡述於(例如)美國專利第5,420,319號及第5,959,133號中；用於製備吉西他濱之方法闡述於(例如)美國專利第5,434,254號及第5,223,608號中；且用於製備喜樹鹼之方法闡述於美國專利第5,162,532號、第5,247,089號、第5,191,082號、第5,200,524號、第5,243,050號及第5,321,140號中；用於製備伊立替康之方法闡述於(例如)美國專利第4,604,463號中；用於製備托泊替康之方法闡述於(例如)美國專利第5,734,056號中；用於製備替莫唑胺之方法闡述於(例如)日本專利第JP－B 4－5029號中；且用於製備利妥昔單抗之方法闡述於(例如)日本專利第JP－W 2－503143號中。

上述抗癌烷基化劑可購得，如藉由下列所例示：以Nitromin(商品名稱)自Mitsubishi Pharma公司購得之氮芥N－氧化物；以Endoxan(商品名稱)自Shionogi & Co.,Ltd.購得之環磷醯胺；以Ifomide(商品名稱)自購得Shionogi & Co.,Ltd.之異環磷醯胺；以Alkeran(商品名稱)自GlaxoSmithKline公司購得之異環磷醯胺；以Mablin(商品名稱)自Takeda Pharmaceutical有限公司購得之白消安；以Myebrol(商品名稱)自Kyorin Pharmaceutical有限公司購得之二溴甘露醇；以Esquinon(商品名稱)自Sankyo有限公司購得之卡波醌；以Tespamin(商品名稱)自Sumitomo Pharmaceutical有限公司購得之噻替哌；以Cymerin(商品名稱)自Mitsubishi Pharma公司購得之雷莫司汀；以Nidran(商品名稱)自Sankyo有限公司購得之尼莫司汀；以Temodar(商品名稱)自Schering公司購得之替莫唑胺；及以Gliadel Wafer(商品名稱)自Guilford Pharmaceuticals公司購得之卡莫司汀。

上述抗癌抗代謝物可購得，如藉由下列所例示：以Methotrexate(商品名稱)自Takeda Pharmaceutical有限公司購得之甲氨蝶呤；以Thioinosine(商品名稱)自Aventis公司購得之6－巰基嘌呤核苷；以Leukerin(商品名稱)自Takeda Pharmaceutical有限公司購得之巰基嘌呤；以5－FU(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之5－氟尿嘧啶；以Futraful(商品名稱)自Taiho Pharmaceutical有限公司購得之替加氟；以Furutulon(商品名稱)自Nippon Roche有限公司購得之去氧氟尿苷；以Yamafur(商品名稱)自Yamanouchi Pharmaceutical有限公司購得之卡莫氟；以Cylocide(商品名稱)自Nippon Shinyaku有限公司購得之阿糖胞苷；以Strasid(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之阿糖胞苷酯；以Sanrabin(商品名稱)自Asahi Kasei公司購得之依諾他濱；以TS－1(商品名稱)自Taiho Pharmaceutical有限公司購得之S－1；以Gemzar(商品名稱)自Eli Lilly & Co.購得之吉西他濱；以Fludara(商品名稱)自Nippon Schering有限公司購得之氟達拉濱；及以Alimta(商品名稱)自Eli Lilly & Co.購得之培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)。

上述抗癌抗生素可購得，如藉由下列所例示：以Cosmegen(商品名稱)自Banyu Pharmaceutical有限公司購得之放線菌素D；以adriacin(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之多柔比星；以Daunomycin自Meiji Seika Kaisha Ltd.購得之柔紅黴素；以Neocarzinostatin(商品名稱)自Yamanouchi Pharmaceutical有限公司購得之新製癌菌素；以Bleo(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之博來黴素；以Pepro(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之pepromycin；以Mitomycin(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之絲裂黴素C；以Aclacinon(商品名稱)自Yamanouchi Pharmaceutical有限公司購得之阿柔比星；以Pinorubicin(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之吡柔比星；以Pharmorubicin(商品名稱)自Pharmacia公司購得之表柔比星；以Smancs(商品名稱)自Yamanouchi Pharmaceutical有限公司購得之淨司他丁斯酯；以Idamycin(商品名稱)自Pharmacia公司購得之伊達比星；以Rapamune(商品名稱)自Wyeth公司購得之西羅莫司；及以Valstar(商品名稱)自Anthra Pharmaceuticals公司購得之伐蘆比星。

上述源於植物之抗癌劑可購得，如藉由下列所例示：以Oncovin(商品名稱)自Shionogi &有限公司購得之長春新鹼；以Vinblastine(商品名稱)自Kyorin Pharmaceutical有限公司購得之長春花鹼；以Fildesin(商品名稱)自Shionogi &有限公司購得之長春地辛；以Lastet(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之依託泊苷；以Perazolin(商品名稱)自Zenyaku Kogyo有限公司購得之索布佐生；以Taxsotere(商品名稱)自Aventis公司購得之多西他賽；以Taxol(商品名稱)自Bristol－Myers Squibb Co.購得之紫杉醇；及以Navelbine(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之長春瑞濱。

上述抗癌鉑配位化合物可購得，如藉由下列所例示：以Randa(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之順鉑；以Paraplatin(商品名稱)自Bristol－Myers Squibb Co.購得之卡鉑；以Aqupla(商品名稱)自Shionogi & Co.,Ltd.購得之奈達鉑(nedaplatin)；及以Eloxatin(商品名稱)自Sanofi－Synthelabo Co.購得之奧沙利鉑。

上述抗癌喜樹鹼衍生物可購得，如藉由下列所例示：以Campto(商品名稱)自Yakult Honsha有限公司購得之伊立替康；以Hycamtin(商品名稱)自GlaxoSmithKline公司購得之托泊替康；及自Aldrich Chemical Co.公司(美國)購得之喜樹鹼。

上述抗癌酪胺酸激酶抑制劑可購得，如藉由下列所例示：以Iressa(商品名稱)自AstraZeneca公司購得之吉非替尼；以Gleevec(商品名稱)自Novartis AG購得之伊馬替尼；及以Tarceva(商品名稱)自OSI Pharmaceuticals公司購得之埃羅替尼。

上述單株抗體可購得，如藉由下列所例示：以Erbitux(商品名稱)自Bristol－Myers Squibb Co.購得之西土西單抗；以Avastin(商品名稱)自Genentech公司購得之貝伐單抗；以Rituxan(商品名稱)自Biogen Idec公司購得之利妥昔單抗；以Campath(商品名稱)自Berlex公司購得之阿來組單抗；及以Herceptin(商品名稱)自Chugai Pharmaceutical有限公司購得之曲司佐單抗。

上述干擾素可購得，如藉由下列所例示：以Sumiferon(商品名稱)自Sumitomo Pharmaceutical有限公司購得之干擾素α；以Canferon－A(商品名稱)自Takeda Pharmaceutical有限公司購得之干擾素α－2a；以Intron A(商品名稱)自Schering－Plough公司購得之干擾素α－2b；以IFNβ(商品名稱)自Mochida Pharmaceutical有限公司購得之干擾素β；以Imunomax－γ(商品名稱)自Shionogi &有限公司購得之干擾素γ－1a；及以Ogamma(商品名稱)自Otsuka Pharmaceutical有限公司購得之干擾素γ－n1。

上述生物反應調節劑可購得，如藉由下列所例示：以雲芝素(商品名稱)自Sankyo有限公司購得之雲芝素；以蘑菇多糖(商品名稱)自Aventis公司購得之蘑菇多糖；以Sonifiran(商品名稱)自Kaken Seiyaku有限公司購得之西佐糖；以溶鏈菌素(商品名稱)自Chugai Pharmaceutical有限公司購得之溶鏈菌素；及以Bestatin(商品名稱)自Nippon Kayaku有限公司購得之烏苯美司。

上述其他抗癌劑可購得，如藉由下列所例示：以Novantrone(商品名稱)自Wyeth Lederle Japan,Ltd.購得之米托蒽醌(mitoxantrone)；以Leunase(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之L－天冬醯胺酶；以Natulan(商品名稱)自Nippon Roche有限公司購得之丙卡巴肼(procarbazine)；以Dacarbazine(商品名稱)自Kyowa Hakko Kogyo有限公司購得之達卡巴嗪(dacarbazine)；以Hydrea(商品名稱)自Bristol－Myers Squibb Co.購得之羥基脲；以Coforin(商品名稱)自Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho購得之噴托他丁(pentostatin)；以Vesanoid(商品名稱)自Nippon Roche有限公司購得之維生素A酸(tretinoin)；以Amevive(商品名稱)自Biogen Idec公司購得之阿來塞普；以Aranesp(商品名稱)自Amgen公司購得之促紅細胞生成素α；以Arimidex(商品名稱)自AstraZeneca公司購得之阿納曲唑；以Aromasin(商品名稱)自Pfizer公司購得之依西美坦；以Casodex(商品名稱)自AstraZeneca公司購得之比卡魯胺；以Leuplin(商品名稱)自Takeda Pharmaceutical有限公司購得之亮丙瑞林(leuprorelin)；以Eulexin(商品名稱)自Schering－Plough公司購得之氟硝丁醯胺(flutamide)；以Faslodex(商品名稱)自AstraZeneca公司購得之氟維司群(fulvestrant)；以Macugen(商品名稱)自Gilead Sciences公司購得之哌加他尼八鈉；以Ontak(商品名稱)自Ligand Pharmaceuticals公司購得之地尼白介素(denileukin diftitox)；以Proleukin(商品名稱)自Chiron公司購得之阿地白介素(aldesleukin)；以Thyrogen(商品名稱)自Genzyme公司購得之促甲狀腺激素α；以Trisenox(商品名稱)自Cell Therapeutics公司購得之三氧化二砷；以Velcade(商品名稱)自Millennium Pharmaceuticals,公司購得之波替單抗(bortezomib)；以Xeloda(商品名稱)自Hoffmann－La Roche,Ltd.購得之卡培他濱(capecitabine)；及以Zoladex(商品名稱)自AstraZeneca公司購得之戈舍瑞林(goserelin)。

本發明亦係關於一種用於癌症治療之方法，其包括對需要其之受試者投與治療有效量之本發明化合物或其鹽或其酯。

在本發明之方法中，較佳治療劑量可依照(例如)下列而有所變化：本發明化合物之投藥途徑、所用本發明化合物之類別、及所用本發明化合物之劑型；組合中所用其他抗癌劑之類別、投藥途徑及劑型；及待治療細胞之類別、患者病狀、及諸如此類。熟習此項技術者可根據設定習用治療劑量及/或根據本說明書之內容來確定給定條件下之最佳治療。

在本發明之方法中，本發明化合物之治療劑量可依照(特定言之)下列而有所變化：所用化合物類別、複合組合物之類別、施用頻率及擬治療特定位點、疾病之嚴重程度、患者年齡、醫師診斷、癌症之類別、或諸如此類。然而，作為例示性參考，若經口服用，則成人之日劑量可(例如)介於1毫克至1,000毫克之間。若非經腸投藥(較佳為靜脈注射且更佳為靜脈點滴注射)，則日劑量可(例如)介於1毫克/米² 至100毫克/米² (體表面積)之間。在本文中，若實施靜脈點滴注射，則可連續實施投藥(例如)1小時至48小時。而且，投藥頻率可視投藥方法及症狀而有所變化，但其為(例如)每日1次至5次。或者，在該投藥方法中亦可採用定期間歇投藥，例如，每隔一天投與、每兩天投與或類似投藥。若實施非經腸投藥，則停藥時期可為(例如)1周至6周。

儘管與本發明化合物組合使用之其他抗癌劑之治療劑量並無特別限制，但若需要，彼等熟習此項技術者依照已知文獻可確定此劑量。實例可為如下。

5－氟尿嘧啶(5－FU)之治療劑量係如下：若經口投藥，則(例如)可分1次至3次連續投與200毫克/天至300毫克/天，且若實施注射，則(例如)可在連續前5天藉由靜脈注射或靜脈點滴注射以每日一次方式投與5毫克/公斤/天至15毫克/公斤/天且隨後藉由靜脈注射或靜脈點滴注射以每隔一天每日一次之方式投與5毫克/公斤至7.5毫克/公斤(可適當地增加或減少該劑量)。

S－1(替加氟，Gimestat及Ostat potassium)之治療劑量係如下：例如，根據體表面積將初始劑量(單一劑量)設定為下列標準量，且其以每日兩次(在早飯後及在晚飯後)經口投與，持續連續28天，繼而停藥14天。此被設定為一個投藥過程，重複之。在一個投藥過程中，對於小於1.25米² 之面積而言，每單位體表面積之初始標準量(Tegafur等效物)係40毫克；在一個投藥過程中，對於1.25米² 至小於1.5米² 之面積而言，每單位體表面積之初始標準量係50毫克；在一個投藥過程中，對於1.5米² 或更大之面積而言，每單位體表面積之初始標準量係60毫克。視患者之病狀可適當地增加或減少此劑量。

在一個投藥過程中，吉西他濱之治療劑量係(例如)1克吉西他濱/米² ，其可藉由靜脈點滴注射經30分鐘投與，且以每週作為一個投藥過程，持續3周，繼而在第4周停藥。此被設定為一個投藥過程，重複之。可依照年齡，症狀或副作用之發展來適當地減少該劑量。

多柔比星(例如，氫氯酸多柔比星)之治療劑量係如下：例如，若實施靜脈注射，則可藉由單次靜脈投藥，以每日一次方式投與10毫克(0.2毫克/公斤)(效價)，持續連續4天至6天，繼而停藥7天至10天。此被設定為一個投藥過程，重複此過程2次或3次。在本文中，總劑量較佳為500毫克(效價)/米² (體表面積)或更少，且可在該範圍內適當地增加或減少該總劑量。

依託泊苷之治療劑量係如下：例如，若實施靜脈注射，則可每日投與60毫克/米² 至100毫克/米² (體表面積)，持續連續5天，繼而停藥3周(可適當地增加或減少該劑量)。此被設定為一個投藥過程，重複之。同時，例如，若經口投藥，則可每日投與175毫克至200毫克，持續連續5天，繼而停藥3周(可適當地增加或減少該劑量)。此被設定為一個投藥過程，重複之。

多西他賽(多西他賽水合物)之治療劑量係如下：例如，可以3周至4周間隔藉由靜脈點滴注射以每日一次方式經1小時或更長時間投與60毫克多西他賽/米² (體表面積)(可適當地增加或減少該劑量)。

紫杉醇之治療劑量係如下：例如，藉由靜脈點滴注射以每日一次方式經3小時投與210毫克/米² (體表面積)，繼而停藥至少3周。此被設定為一個投藥過程，重複之。可適當地增加或減少該劑量。

順鉑之治療劑量係如下：例如，若實施靜脈注射，則可以每日一次方式投與50毫克/米² 至70毫克/米² (體表面積)，繼而停藥3周或更長時間(可適當地增加或減少該劑量)。此被設定為一個投藥過程，重複之。

卡鉑之治療劑量係如下：例如，可藉由靜脈點滴注射以每日一次方式經30分鐘或更長時間投與300毫克/米² 至400毫克/米² ，繼而停藥至少4周(可適當地增加或減少該劑量)。此被設定為一個投藥過程，重複之。

奧沙利鉑之治療劑量係如下：藉由靜脈注射以每日一次方式投與85毫克/米² ，繼而停藥2周。此被設定為一個投藥過程，重複之。

伊立替康(例如，氫氯酸伊立替康)之治療劑量係如下：例如，以一周間隔藉由靜脈點滴注射以每日一次方式投與100毫克/米² ，3次或4次，繼而停藥至少2周。

托泊替康之治療劑量係如下：例如，藉由靜脈點滴注射以每日一次方式投與1.5毫克/米² ，持續5天，繼而停藥至少3周。

環磷醯胺之治療劑量係如下：例如，若實施靜脈注射，則可藉由靜脈注射劑以每日一次方式投與100毫克，持續連續數天。若患者可承受，則可將該日劑量增加至200毫克。總劑量係3,000毫克至8,000毫克，可適當地增加或減少該總劑量。若需要，則可經肌內、經氣管內或經瘤內注射或輸注。另一方面，若經口投藥，則可每日投與(例如)100毫克至200毫克。

吉非替尼之治療劑量係如下：以每日一次方是經口投與250毫克。

西土西單抗之治療劑量係如下：例如，在第1天時藉由靜脈點滴注射投與400毫克/米² ，且隨後藉由靜脈點滴注射每週投與250毫克/米² 。

貝伐單抗之治療劑量係如下：例如，藉由靜脈點滴注射每週投與3毫克/公斤。

曲司佐單抗之治療劑量係如下：例如，通常對於成人而言，開始以每日一次方式投與4毫克曲司佐單抗/公斤(體重)，繼而藉由靜脈點滴注射經90分鐘或更長時間投與2毫克/公斤/周(自二次投藥開始)。

依西美坦之治療劑量係如下：例如，通常對於成人而言，在飯後以每日一次方式經口投與25毫克。

亮丙瑞林(例如，乙酸亮丙瑞林)之治療劑量係如下：例如，通常對於成人而言，在12周內經皮下投與11.25毫克。

伊馬替尼之治療劑量係如下：例如，通常對於處於慢性骨髓性白血病慢性期之成人而言，在飯後裔每日一次方式經口投與400毫克。

5－FU及甲醯四氫葉酸之組合的治療劑量係如下：例如，自第1天至第5天藉由靜脈點滴注射投與425毫克/米² 5－FU及200毫克/米² 甲醯四氫葉酸，且以4周為間隔重複此過程。

參照下列實例及製備實例可更具體地闡述本發明，然而，此等實例及製備實例並非欲限制本發明之範圍。

在實例及製備實例之薄層層析法中，平板使用矽膠₆₀ F₂₅₄ (Merck)，且使用UV檢測器來檢測。管柱矽膠使用Wakogel^TM C－300或C－200(Wako Pure Chemical Industries)或NH(Fuji Silysia Chemical)。在MS光譜測定中，使用JMS－SX102A(JEOL)或QUATTROII(Micromass)。在NMR光譜測定中，使用二甲基亞碸作為大量二甲基亞碸溶液之內標；使用光譜計Gemini－300(300 MHz；Varian)、VXR－300(300 MHz；Varian)、Mercury 400(400 MHz；Varian)或Inova 400(400 MHz；Varian)；且所有δ值均以ppm計。

NMR中縮寫之含義係如下所述。

s：單峰d：雙重峰dd：雙雙重峰t：三重峰dt：雙三重峰q：四重峰m：多重峰br：寬峰J：偶聯常數Hz：赫茲DMSO－d₆ ：大量二甲基亞碸

製備實例1：

2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)1－烯丙基肼甲酸第三－丁基酯：將250克肼甲酸第三－丁基酯加入280克酞酐之甲苯(3公升)溶液中。使用Dean－Stark水分離器，將該反應混合物在回流下加熱3小時。將此混合物冷卻至室溫，藉由過濾取出所形成固體以獲得516克粗製(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)胺基甲酸第三－丁基酯。

依序將520克碳酸鉀、43.3克苄基三乙基氯化銨及250毫升烯丙基溴添加至以上化合物之乙腈(3.5公升)溶液中並在室溫下攪拌18小時。於該反應溶液中加入1.5公升水並分離及濃縮乙腈層。於殘留物中加入1公升水並用乙酸乙酯萃取水性層，且用飽和鹽水洗滌乙酸乙酯層，且隨後用無水硫酸鈉乾燥之。在低壓下蒸發出溶劑，且用己烷洗滌沉澱無色固體並乾燥以獲得460克粗製(1,3－二氧代－1,3－二氫－2H－異吲哚－2－基)胺基甲酸第三－丁基烯丙基酯。

在冰浴中隨著冷卻，將100毫升甲基肼添加至以上化合物之四氫呋喃(3.0公升)溶液中，隨後恢復至室溫並攪拌18小時。藉由過濾取出沉澱不溶性物質，並濃縮濾液。於殘留物中加入己烷/乙酸乙酯(3/1)之混合溶劑，並藉由過濾取出沉澱不溶性物質。將此操作重複5次，隨後在低壓下濃縮濾液，在低壓下蒸餾所得殘留物以獲得211克淺黃色油狀物之標題化合物。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋173.4。

2)2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：將260毫升N,N－二異丙基乙胺及106克在以上1中所獲得之肼添加至142克4－氯－2－(甲基硫基)吡啶－5－甲酸乙基酯之四氫呋喃(1.5公升)溶液中並邊攪拌邊在回流下加熱18小時。在冷卻至室溫後，在低壓下蒸發反應溶液，並於殘留物中加入500毫升二乙醚，且藉由過濾分離沉澱固體。在低壓下蒸發濾液，在冰浴中冷卻殘留物，於其中逐步加入400毫升三氟乙酸，並在室溫下攪拌1小時且隨後在70℃下攪拌1小時。在低壓下蒸發反應溶液，於其中加入500毫升乙醇並在冰浴中冷卻之，且於其中加入1.0公升6 N氫氧化鈉溶液並在室溫下攪拌15分鐘。在冰浴中冷卻，使用400毫升濃氫氯酸使該反應溶液呈酸性，且隨後在低壓下蒸發之。使殘留物在氯仿與水之間分配，並萃取氯仿層，用飽和鹽水洗滌之且用無水硫酸鈉乾燥之。在低壓下蒸發出溶劑，並藉由過濾取出所形成黃色固體，用乙醇及二乙醚洗滌，並乾燥以獲得99.1克黃色固體狀標題化合物。

¹ H-NMR(400 MHz,DMSO-d₆ )δ：8.66(1H,brs),5.83(1H,ddt,J=17.1,9.8,5.4 Hz),5.13(1H,d,J=9.8 Hz),5.06(1H,d,J=17.1 Hz),4.34(2.0H,d,J=5.4 Hz),2.51(3.0H,s)。

ESI-MS實驗值：m/z[M+H]+223.3。

製備實例2： 6-(甲基硫基)-1-苯基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮之製備

於25克4-氯-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙基酯及12.7毫升苯基肼之四氫呋喃(200毫升)溶液中加入60毫升三乙胺並在室溫下攪拌18小時。在低壓下濃縮該溶劑，於殘留物中加入水，隨後用醚洗滌，且藉由於其中加入5 N氫氯酸水溶液使其呈酸性。藉由過濾取出沉澱固體，並用水及2-丙醇洗滌以獲得10.8克白色固體狀標題化合物。

¹ H-NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：12.18(1H,s),9.02(1H,s),8.13(2H,dd,J=8.8,1.0 Hz),7.52(2H,td,J=7.1,1.6 Hz),7.26(1H,tt,J=7.1,1.0 Hz),2.61(3H,s)。

ESI-MS實驗值：m/z[M+H]+259.1。

實例1：

3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)－N,N－二甲基苯甲醯胺之製備

1)3－[2－烯丙基－6－(甲基硫基)－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯之製備：於7.5克2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮、6.1克乙酸銅(II)及10克[3－(甲氧基羰基)]苯基硼酸之氯仿溶液中加入20毫升吡啶并在室溫下攪拌3天。將30%氨水溶液及飽和鹽水依序加入反應液體中，並用氯仿萃取。用飽和鹽水洗滌有機層，隨後用無水硫酸鎂乾燥並蒸發出溶劑。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化粗製產物以獲得6.7克作為黃色油狀物之3－[2－烯丙基－6－(甲基硫基)－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.92(1H,s),8.11－8.06(2H,m),7.65－7.59(2H,m),5.68(1H,ddd,J＝17.1,10.2,5.9 Hz),5.13(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.97(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.45(2H,d,J＝5.9 Hz),3.96(3H,s),2.51(3H,s)。

2)3－[2－烯丙基－6－(甲基亞磺醯基)－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯之製備：在0℃下，將6.5克間－氯過苯甲酸加入6.7克在以上反應中所獲得化合物之氯仿溶液中，並攪拌30分鐘。於反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿/異丙醇(80/20)萃取。用無水硫酸鎂乾燥有機層，並蒸發出溶劑以獲得5.6克粗製3－[2－烯丙基－6－(甲基亞磺醯基)－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯。

3)3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯之製備：將0.87克4－(4－甲基－1－哌嗪基)苯胺及2毫升N,N－二異丙基乙胺加入1.7克在以上反應中所獲得粗製產物之甲苯溶液中，並在70℃下攪拌12小時。蒸發出溶劑，並藉由矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化該產物以獲得2.2克淺黃色固體狀3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.81(1H,s),8.18－8.13(1H,m),8.04(1H,d,J＝7.8 Hz),7.66－7.56(2H,m),7.45(2H,d,J＝8.5 Hz),6.88(2H,d,J＝8.5 Hz),5.68(1H,ddd,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.10(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.98(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.40(2H,d,J＝6.3 Hz),3.97(3H,s),3.26－3.21(4H,m),2.72－2.64(4H,m),2.43(3H,brs)。

4)3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)－N,N－二甲基苯甲醯胺之製備：將1 N氫氧化鈉水溶液加入2.2克3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]苯甲酸甲基酯之1,4－二氧雜環己烷/甲醇(50/50)溶液中，並在室溫下攪拌2.5小時。使用1 N氫氯酸中和此混合物並蒸發出溶劑以獲得起始酯之游離甲酸。於所得甲酸之N,N－二甲基甲醯胺溶液中加入1.67克氫氯酸1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二亞胺、1.18克1－羥基苯并三唑、及11毫升1.0 M二甲胺/四氫呋喃溶液，且在室溫下攪拌6小時。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及水，用氯仿/異丙醇(80/20)萃取，並藉由矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化以獲得560毫克淺黃色固體狀3－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)－N,N－二甲基苯甲醯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.81(1H,s),7.57－7.51(2H,m),7.49－7.38(4H,m),6.90(2H,d,J＝8.8 Hz),5.69(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.10(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),5.00(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.40(2H,d,J＝6.3 Hz),3.32(3H,s),3.14(3H,s),2.99－2.92(4H,m),2.84－2.71(4H,m),2.50(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋513。

實例2：

2－烯丙基－6－{[3－(羥基甲基)－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－(3－噻吩基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 以與實例1－1至1－3相同之方式獲得17.5毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對此標題化合物而言，使用3－噻吩基硼酸代替實例1－1中所用[3－(甲氧基羰基)]苯基硼酸，及使用[5－胺基－2－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]甲醇代替實例1－3中所用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),7.17－7.63(6H,m),5.65－5.77(1H,m),5.13(1H,d,J＝10.2 Hz),5.04(1H,d,J＝17.1 Hz),4.76(2H,s),4.42(2H,d,J＝6.3 Hz),2.98－3.06(4H,m),2.50－2.76(4H,m),2.39(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋478。

實例3：

2－烯丙基－1－[3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基硼酸之製備：在用冰冷卻之氮氣氛中，將5.29毫升3'－溴苯乙酮加入25毫升2 M甲基碘化鎂/二乙醚溶液及100毫升二乙醚中，並攪拌20分鐘。於該反應液體中加入水及2 N氫氯酸，用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，且用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下蒸發出溶劑以獲得粗製2－(3－溴苯基)丙－2－醇。

在氮氣氛中，於－60℃或更低溫度下，於所獲得化合物之四氫呋喃(200毫升)溶液中逐滴加入33毫升1.66 M正－丁基鋰/己烷溶液，並攪拌20分鐘。於該反應液體中加入11.08毫升三異丙氧基硼烷，並攪拌30分鐘。於該反應液體中加入水，用二乙醚洗滌，並使用10%磷酸水溶液使所得水性層呈酸性。此水性層用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，且用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，並收集所得晶體以獲得3.13克白色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.96(2H,s),7.88(1H,brs),7.60(1H,d,J＝7.3 Hz),7.50(1H,d,J＝8.3 Hz),7.24(1H,t,J＝7.6 Hz),4.93(1H,s),1.43(6H,d,J＝13.7 Hz)。

2)2－烯丙基－1－[3－(1－羥基－1－甲基乙基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例1－1至1－3相同之方式獲得35.2毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用以上硼酸代替實例1－1中所用[3－(甲氧基羰基)]苯基硼酸。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.80(1H,s),7.57(1H,s),7.47(2H,d,J＝4.9 Hz),7.43(2H,d,J＝8.8 Hz),7.31－7.28(1H,m),6.88(2H,d,J＝8.8 Hz),5.70(1H,ddt,J＝17.1,10.0,6.3 Hz),5.10(1H,dd,J＝10.0,1.2 Hz),4.98(1H,dd,J＝17.1,1.5 Hz),4.38(2H,d,J＝6.3 Hz),3.21(4H,t,J＝4.1 Hz),2.66(4H,s),2.41(3H,s),1.62(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋500。

實例4：

2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：將2.9毫升甲烷磺醯基氯及11毫升N,N－二異丙基乙胺依序加入藉由使用[3－(羥基甲基)苯基]硼酸代替實例1－1中所用[3－(甲氧基羰基)]苯基硼酸所獲得2－烯丙基－1－[3－(羥基甲基)苯基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮(3.0克)之氯仿(50毫升)溶液中，並在室溫下攪拌1小時.用0.5 N氫氯酸洗滌反應液體，並用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑以獲得作為黃色油狀物之粗製2－烯丙基－1－[3－(甲基磺醯基氧基甲基)苯基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

於1.5克以上化合物之四氫呋喃(100毫升)溶液中加入20毫升2 M二甲胺/四氫呋喃溶液，並在室溫下攪拌18小時。在低壓下蒸發出溶劑，並分離殘留物且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化之以獲得2.5克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.90(1H,s),7.53－7.26(4H,m),5.73－5.62(1H,m),5.11(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.95(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.44(2H,d,J＝3.7 Hz),3.49(2H,s),2.48(3H,s),2.27(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z M＋H]＋356.1。

2)2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於100毫克在以上1中所獲得化合物中加入4 N氫氯酸/乙酸乙酯溶液中，在室溫下攪拌，並在低壓下蒸發出溶劑以獲得氫氯酸2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

將70毫克間－氯過苯甲酸加入以上化合物之N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中，並在室溫下攪拌15分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌反應液體並用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑以獲得白色固體狀粗製2－烯丙基－1－[3－(二甲基胺基甲基)苯基]－6－(甲基亞磺醯基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

將50毫克4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺及0.1毫升N,N－二異丙基乙胺依序加入以上化合物之二甲基亞碸/甲苯(1/10，10毫升)溶液中，並在120℃下攪拌15小時。在低壓下蒸發出溶劑，於其中加入水，並用乙酸乙酯萃取且用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，並藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯)分離及純化殘留物以獲得11.4毫克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.80(1H,s),7.48－7.33(6H,m),6.87(2H,d,J＝8.8 Hz),5.80－5.60(1H,m),5.09(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.97(1H,dd,J＝17.1,1.5 Hz),4.38(1H,d,J＝5.9 Hz),3.51(2H,s),3.18(4H,t,J＝4.9 Hz),2.60(4H,t,J＝4.9 Hz),2.37(3H,s),2.28(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋499。

實例5：

2－烯丙基－6－{[3－羥基甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－吡啶－2－基－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備

1)2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1－吡啶－2－基－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於4.44克2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮、3.80克碘化亞銅(I)、5.33克2－碘吡啶及3.80克碳酸鉀之1,4－二氧雜環己烷(50毫升)溶液中加入2.4毫升N,N'－二甲基乙二胺，並在95℃下隔夜攪拌。將該反應液體冷卻，於其中加入氨水並用乙酸乙酯萃取、用飽和鹽水洗滌及用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，並藉助乙酸乙酯結晶以獲得5.15克白色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.94(1H,s),8.52(1H,d,J＝5.1 Hz),7.90(2H,d,J＝3.5 Hz),7.29－7.25(1H,m),5.68(1H,ddt,J＝17.0,10.2,6.3 Hz),5.05(1H,d,J＝10.2 Hz),4.91(1H,d,J＝17.0 Hz),4.85(1H,d,J＝6.3 Hz),2.58(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋300。

2)2－烯丙基－6－{[3－羥基甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－吡啶－2－基－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於898毫克2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1－吡啶－2－基－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之甲苯(20毫升)溶液中加入796毫克間－氯過苯甲酸(>65%)，並攪拌30分鐘。於該反應液體中加入1.60毫升N,N－二異丙基乙胺，800毫克[5－胺基－2－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]甲醇及10毫升四氫呋喃，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用氯仿/異丙醇(80/20)混合溶液萃取。此萃取物用無水硫酸鎂乾燥，蒸發出溶劑，並藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝50/50至0/100)純化殘留物。自乙醇重結晶所得晶體以獲得941毫克白色晶體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.84(1H,s),8.53(1H,d,J＝4.8 Hz),7.91(1H,dd,7.88(1H,dd,J＝8.8,7.6 Hz),7.87(1H,d,J＝7.6 Hz),7.64(1H,s),7.33(1H,d,J＝8.8 Hz),7.26(1H,dd,J＝8.8,4.8 Hz),7.19(1H,d,J＝8.8 Hz),5.68(1H,ddd,J＝17.2,10.4,5.6 Hz),5.50(1H,s),5.01(1H,d,10.4 Hz),4.91(1H,d,J＝17.2 Hz),4.79(2H,s),4.79(2H,d,J＝5.6 Hz),3.01(4H,m),2.62(4H,m),2.37(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋472。

實例6：

2－烯丙基－1－(6－胺基吡啶－2－基)－6－{[3－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1){6－[2－烯丙基－6－(甲基硫基)－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]－2－吡啶基}醯亞胺二甲酸二－第三－丁基酯之製備：以與實例5－1相同之方式獲得2.00克白色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用(6－溴吡啶－2－基)醯亞胺二甲酸二－第三－丁基酯代替實例5－1中所用2－碘吡啶。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.92(1H,s),7.92(1H,t,J＝8.0 Hz),7.80(1H,d,J＝8.8 Hz),7.35(1H,d,J＝7.8 Hz),5.63(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.03(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),5.00(1H,dd,J＝17.1,1.2 Hz),4.82(2H,d,J＝6.3 Hz),2.58(3H,s),1.51(18H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋515。

2)2－烯丙基－1－(6－胺基吡啶－2－基)－6－{[3－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備於103毫克{6－[2－烯丙基－6－(甲基硫基)－3－氧代－2,3－二氫－1H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基]－2－吡啶基}醯亞胺二甲酸二－第三－丁基酯之甲苯(2毫升)溶液中加入53毫克間－氯過苯甲酸(>65%)，並攪拌30分鐘。於該反應液體中加入0.105毫升N,N－二異丙基乙胺及49毫克3－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，於其中加入乙酸乙酯以供萃取用，所得萃取物用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。蒸發出溶劑，並藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1)純化殘留物。在濃縮後，獲得93.2毫克白色固體。

於所得化合物中加入2毫升三氟乙酸，攪拌，並於其中加入飽和碳酸氫鈉，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下蒸發出溶劑以獲得51.8毫克標題化合物白色固體狀。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.81(1H,s),7.60(1H,t,J＝7.8 Hz),7.52(1H,s),7.34(1H,dd,J＝8.8,2.4 Hz),7.00(1H,d,J＝8.3 Hz),6.43(1H,d,J＝7.8 Hz),5.71(1H,ddt,J＝16.8,10.2,5.9 Hz),5.06(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),5.00(1H,dd,J＝16.8,1.2 Hz),4.71(2H,d,J＝5.9 Hz),4.58(2H,s),2.95(4H,t,J＝4.6 Hz),2.66(4H,s),2.42(3H,s),2.31(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋412。

實例7：

2－烯丙基－1－(6－胺基吡啶－2－基)－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 以與實例6－1至6－2相同之方式獲得966毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺代替實例6－2中所用3－甲基－4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.80(1H,s),7.59(1H,t,J＝7.8 Hz),7.39(1H,brs),6.91(2H,d,J＝8.8 Hz),6.42(1H,d,J＝8.3 Hz),5.71(1H,ddt,J＝17.1,10.2,5.9 Hz),5.06(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),5.00(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.70(2H,d,J＝5.9 Hz),4.57(2H,s),3.20(4H,t,J＝5.1 Hz),2.61(4H,t,J＝4.9 Hz),2.38(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋458。

實例8：

2－烯丙基－1－{6－[(二甲基胺基)甲基]吡啶－2－基}－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)2－烯丙基－1－[6－(羥基甲基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例5－1相同之方式獲得3.40克白色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用(6－溴吡啶－2－基)甲醇代替實例5－1中所用2－碘吡啶。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.94(1H,s),7.91(1H,t,J＝7.8 Hz),7.78(1H,dd,J＝8.0,0.7 Hz),7.27(1H,d,J＝7.8 Hz),5.76－5.66(1H,m),5.07(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.95(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.84－4.77(4H,m),2.58(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋330。

2)氫氯酸2－烯丙基－1－{6－[(二甲基胺基)甲基]－2－吡啶基}－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於1.37克在以上1中所獲得化合物之四氫呋喃(20毫升)溶液中加入1.16毫升三乙胺及0.451毫升甲烷磺醯基氯，並攪拌30分鐘，且隨後於該反應液體中加入6毫升2.0 M二甲胺/四氫呋喃溶液並攪拌8小時。於該反應液體中加入水，並用乙酸乙酯萃取。此萃取物用飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂乾燥，並在低壓下濃縮。於所得殘留物中加入10毫升乙酸乙酯及1.5毫升4 N氫氯酸－二氧雜環己烷溶液，隨後在低壓下濃縮溶劑，並使用甲醇/二乙醚結晶殘留物以獲得1.50克白色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,DMSO－d₆ )δ：8.17(1H,s),7.36(1H,t,J＝7.8 Hz),7.21(1H,d,J＝7.8 Hz),6.76(1H,d,J＝7.3 Hz),4.92(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.0 Hz),4.26(1H,dd,J＝10.2,1.5 Hz),4.14(1H,dd,J＝17.1,1.5 Hz),4.00(2H,dt,J＝6.0,1.3 Hz),3.75(2H,s),2.14(6H,s),1.78(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋357。

3)2－烯丙基－1－{6－[(二甲基胺基)甲基]吡啶－2－基}－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於100毫克在以上2中所獲得化合物之N,N－二甲基甲醯胺(2毫升)溶液中加入65毫克間－氯過苯甲酸，並在室溫下攪拌15分鐘。用飽和碳酸氫鈉水溶液該反應液體，並用無水硫酸鈉乾燥之。在低壓下蒸發出溶劑以獲得白色固體狀粗製2－烯丙基－1－{6－[(二甲基胺基)甲基]吡啶－2－基}－6－(甲基亞磺醯基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

於40毫克以上化合物之二甲基亞碸/甲苯(1/10,10毫升)溶液中依序加入40毫克4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺及0.1毫升N,N－二異丙基乙胺，並在120℃下攪拌15小時。在低壓下蒸發出溶劑，於其中加入水、用乙酸乙酯萃取，並用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，並藉由鹼性矽膠管柱層析(乙酸乙酯)分離及純化殘留物以獲得8.4毫克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),7.82(1H,t,J＝7.8 Hz),7.74(1H,d,J＝7.8 Hz),7.47(2H,d,J＝8.8 Hz),7.39(1H,d,J＝7.3 Hz),6.92(2H,d,J＝6.3 Hz),5.74－5.63(1H,m),5.00(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.89(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.80(2H,d,J＝5.9 Hz),3.64(2H,s),3.22(4H,t,J＝4.9 Hz),2.64(4H,d,J＝4.4 Hz),2.39(3H,s),2.34(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋500。

實例9：

2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備

1)2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇之製備：在氮氣氛中，於8.72克6－溴吡啶－2－甲酸甲基酯之300毫升二乙醚溶液中加入30毫升3 M甲基碘化鎂/二乙醚。於該反應液體中加入水及2 N氫氯酸，並用乙酸乙酯萃取。此萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下蒸發出溶劑以獲得8.51克作為黃色油狀物之粗製2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.56(1H,t,J＝7.8 Hz),7.38(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),7.36(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),1.55(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋216,218。

2)2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例5－1相同之方式獲得12.89克標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例5－1中所用2－碘吡啶。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.95(1H,s),7.91(1H,t,J＝8.0 Hz),7.76(1H,d,J＝7.3 Hz),7.40(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),5.70(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.06(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.93(1H,dd,J＝17.1,1.2 Hz),4.81(2H,d,J＝6.3 Hz),2.59(4H,s),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋：358。

3)2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於1.10克以上產物之甲苯(20毫升)溶液中加入817毫克間－氯過苯甲酸(>65%)，並攪拌20分鐘。於該反應液體中加入1.61毫升N,N－二異丙基乙胺及706毫克4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。蒸發出溶劑，並藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1至0/1，乙酸乙酯/乙醇＝98/2)純化殘留物。在濃縮後，自乙酸乙酯重結晶此殘留物以獲得1.20克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J＝8.0,7.8 Hz),7.75(1H,d,J＝7.3 Hz),7.49(1H,brs),7.48(2H,d,J＝9.0 Hz),7.34(1H,d,J＝7.4 Hz),6.93(2H,d,J＝9.0 Hz),5.70(1H,ddt,J＝17.2,10.0,6.5 Hz),5.04(1H,d,J＝10.0 Hz),4.94(1H,d,J＝17.2 Hz),4.74(2H,d,J＝6.5 Hz),3.26(4H,t,J＝4.8 Hz),2.73(4H,brs),2.44(3H,s),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋501。

實例10：

2－烯丙基－6－{[4－(4－乙基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 以與實例9－1至9－3相同之方式獲得50.3毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用4－(4－乙基－1－哌嗪基)苯胺代替實例9－3中所用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.85(1H,t,J＝7.8 Hz),7.76(1H,d,J＝7.8 Hz),7.46(2H,d,J＝8.8 Hz),7.34(1H,d,J＝8.3 Hz),6.93(2H,d,J＝8.8 Hz),5.76－5.64(1H,m),5.04(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.94(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.75(2H,d,J＝6.3 Hz),4.00(1H,brs),3.23(4H,t,J＝4.9 Hz),2.65(4H,t,J＝4.9 Hz),2.51(2H,q,J＝7.3 Hz),1.59(6H,s),1.16(3H,t,J＝7.3 Hz)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋515。

實例11：

6－{[4－(4－乙醯基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 以與實例9－1至9－3相同之方式獲得66.4毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用4－(4－乙醯基－1－哌嗪基)苯胺代替實例9－3中所用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.84(1H,s),7.87(1H,t,J＝7.8 Hz),7.74(1H,d,J＝8.8 Hz),7.50(2H,d,J＝8.8 Hz),7.36(1H,d,J＝8.3 Hz),6.94(2H,d,J＝8.8 Hz),5.76－5.65(1H,m),5.04(1H,d,J＝10.2 Hz),4.94(1H,d,J＝17.1 Hz),4.74(2H,d,J＝5.9 Hz),4.03－3.95(1H,m),3.80(2H,t,J＝4.9 Hz),3.65(2H,t,J＝5.1 Hz),3.17(2H,t,J＝4.9 Hz),3.14(2H,t,J＝5.1 Hz),2.16(3H,s),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋529。

實例12：

2－烯丙基－6－({4－[4－(2－羥基乙基)哌嗪－1－基]苯基}胺基)－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備以與實例9－1至9－3相同之方式獲得40毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用2－[4－(4－胺基苯基)－1－哌嗪基]乙醇代替實例9－3中所用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.86(1H,t,J＝7.8 Hz),7.75(1H,d,J＝7.8 Hz),7.47(2H,d,J＝8.8 Hz),7.34(1H,d,J＝8.3 Hz),6.93(2H,d,J＝8.8 Hz),5.76－5.65(1H,m),5.04(1H,d,J＝10.2 Hz),4.94(1H,d,J＝17.1 Hz),4.74(2H,d,J＝6.3 Hz),4.03－3.95(1H,m),3.69(2H,t,J＝5.1 Hz),3.22(4H,t,J＝4.9 Hz),2.73(4H,t,J＝4.6 Hz),2.65(2H,t,J＝5.4 Hz),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋531。

實例13：

2－烯丙基－1－[6－(1－羥基環丁基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)1－(6－溴－2－嘧啶基)環丁醇之製備：在氮氣氛中，於－10℃下，於16毫升0.9 M正－丁基氯化鎂/四氫呋喃溶液中逐滴加入10.8毫升2.66 M正－丁基鋰/己烷溶液，並在0℃或更低溫度下於其中加入9.48克2,6－二溴吡啶之甲苯(60毫升)溶液。將該反應液體攪拌1.5小時，隨後在乾冰/丙酮浴中冷卻，並於－50℃或更低溫度下於其中加入5.0克環丁酮。在攪拌10分鐘後，於該反應液體中加入水及2 N氫氯酸，並分離有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，且隨後用無水硫酸鎂乾燥之。在低壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝20/1至4/1)純化殘留物以獲得5.30克作為黃色油狀物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.60(1H,t,J＝7.8 Hz),7.52(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),7.40(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),2.53－2.48(4H,m),2.12－2.01(1H,m),1.91－1.82(1H,m)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋228,230。

2)2－烯丙基－1－[6－(1－羥基環丁基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－2相同之方式獲得1.44克標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－2中所用2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.94(1H,s),7.95(1H,t,J＝8.0 Hz),7.77(1H,d,J＝7.8 Hz),7.54(1H,d,J＝7.8 Hz),5.70(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.07(1H,d,J＝10.2 Hz),4.94(1H,d,J＝17.1 Hz),4.80(2H,d,J＝6.3 Hz),2.58(3H,s),2.56－2.50(4H,m),2.15－2.03(1H,m),1.97－1.84(1H,m)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋370。

3)2－烯丙基－1－[6－(1－羥基環丁基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－3相同之方式獲得80.8毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－3中所用2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.90(1H,t,J＝7.8 Hz),7.77(1H,d,J＝7.8 Hz),7.48(2H,dd,J＝12.2,8.3 Hz),7.48(1H,brs),6.93(2H,d,J＝9.3 Hz),5.70(1H,tdd,J＝5.9,17.1,10.0 Hz),5.04(1H,dd,J＝10.0,1.2 Hz),4.94(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.73(2H,d,J＝5.9 Hz),4.20(1H,s),3.24(4H,t,J＝4.6 Hz),2.65(4H,brs),2.53(4H,t,J＝8.0 Hz),2.41(3H,s),2.14－2.06(1H,m),1.96－1.84(1H,m)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋513。

實例14：

2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－2－甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)1－(6－溴吡啶－2－基)－2－甲基丙－2－醇之製備：在氮氣氛中，在乾冰/丙酮浴中冷卻含有31毫升二異丙基胺之400毫升四氫呋喃，並於其中加入82.7毫升2.66 M正－丁基鋰/己烷溶液，且於－70℃或更低溫度下於其中逐滴加入含有34.4克6－溴甲基吡啶之50毫升四氫呋喃。在該添加之後，於－60℃或更低溫度下於其中加入29.4毫升丙酮。在攪拌35分鐘後，於該反應液體中加入水，並在低壓下濃縮有機溶劑。此經濃縮有機溶劑用二乙醚萃取，用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下濃縮後，藉由蒸餾純化殘留物以獲得27.60克作為無色油狀物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.50(1H,t,J＝7.6 Hz),7.37(1H,d,J＝7.8 Hz),7.12(1H,d,J＝7.8 Hz),2.91(2H,s),1.23(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋：230,232。

2)2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－2－甲基丙基)吡啶－2－基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－2相同之方式獲得20.70克標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－2中所用2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.93(1H,s),7.84(1H,t,J＝7.8 Hz),7.71(1H,d,J＝8.3 Hz),7.15(1H,d,J＝7.3 Hz),5.67(1H,ddt,J＝16.8,10.2,6.3 Hz),5.05(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.93(1H,dd,J＝16.8,1.2 Hz),4.77(2H,d,J＝6.3 Hz),2.97(2H,s),2.58(3H,s),1.25(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋372。

3)2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－2－甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備以與實例9－3相同之方式獲得1.06克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－3中所用2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),7.79(1H,t,J＝7.8 Hz),7.66(1H,brs),7.45(2H,d,J＝8.8 Hz),7.08(1H,d,J＝7.8 Hz),6.93(2H,d,J＝8.8 Hz),5.78－5.62(1H,m),5.13－4.94(2H,m),4.63(2H,s),3.23(4H,t,J＝4.6 Hz),2.98(2H,s),2.64(4H,s),2.40(3H,s),1.24(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋515。

實例15：

2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－2－甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(1－甲基哌啶－4－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 以與實例14－1至14－3相同之方式獲得36.8毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用4－(1－甲基哌啶－4－基)苯胺代替實例14－3中所用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.85(1H,s),7.89－7.76(2H,brm),7.80(1H,t,J＝7.8 Hz),7.52(2H,d,J＝8.3 Hz),7.22(2H,d,J＝8.3 Hz),7.10(1H,d,J＝7.8 Hz),5.77－5.64(1H,brm),5.08(1H,d,J＝9.8 Hz),5.01(1H,d,J＝17.6 Hz),4.71－4.58(2H,brm),3.05(2H,d,J＝11.2 Hz),2.99(2H,s),2.56－2.45(1H,m),2.38(3H,s),2.21－2.07(2H,m),1.95－1.81(4H,m),1.24(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋514。

實例16：

2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－1,1,2－三甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)2－(6－溴吡啶－2－基)－2－甲基丙酸乙基酯之製備：在氮氣氛中，於乾冰－丙酮浴中冷卻含有14毫升二異丙基胺之100毫升四氫呋喃，並於其中加入38毫升2.66 M正－丁基鋰/己烷溶液以製備二異丙基醯胺鋰。於－60℃或更低溫度下，將此混合物逐滴加入含有4.55毫升6－溴甲基吡啶及6.06毫升碳酸二乙酯之100毫升四氫呋喃中。在攪拌20分鐘後，於其中加入6.23毫升甲基碘並加熱升溫至室溫。於該反應液體中加入水，用二乙醚萃取、用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝100/0至8/1)純化殘留物以獲得10.72克作為無色油狀物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.49(1H,t,J＝7.8 Hz),7.33(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),7.22(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),4.16(2H,q,J＝7.0 Hz),1.59(6H,s),1.20(3H,t,J＝7.1 Hz),0.00(1H,d,J＝3.4 Hz)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋272,274。

2)3－(6－溴吡啶－2－基)－2,3－二甲基丁－2－醇之製備：在氮氣氛中，在冰浴中冷卻時，於2.72克2－(6－溴吡啶－2－基)－2－甲基丙酸乙基酯之二乙醚(20毫升)溶液中加入13毫升2 M甲基碘化鎂/二乙醚溶液。將該反應液體在室溫下攪拌3小時，且隨後於其中加入水及10%磷酸水溶液，用二乙醚萃取、用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，且隨後用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝9/1至8/1)純化殘留物以獲得1.47克作為無色油狀物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.53(1H,t,J＝7.8 Hz),7.35(1H,d,J＝7.3 Hz),7.31(1H,d,J＝7.8 Hz),1.38(6H,s),1.09(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋258,260。

3)2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－1,1,2－三甲基丙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－2至9－3相同之方式獲得74.5毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－2中所用2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),7.81(1H,t,J＝7.9 Hz),7.81(1H,brs),7.45(2H,d,J＝8.4 Hz),7.30(1H,s),6.93(2H,d,J＝9.2 Hz),5.71(1H,s),5.08(2H,s),4.63(2H,s),3.24(4H,s),2.66(4H,s),2.41(3H,s),1.47(6H,s),1.09(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋543。

實例17：

2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1－[6－(2－氧代吡咯啶－1－基)吡啶－2－基]－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 在用冰冷卻時，於20毫克在實例7中所獲得化合物2－烯丙基－1－(6－胺基吡啶－2－基)－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之四氫呋喃(1毫升)溶液中加入0.012毫升三乙胺及12.4毫克4－氯丁醯氯，並在室溫下攪拌1小時。於該反應混合物中加入水，用氯仿萃取，且用飽和鹽水洗滌有機層，並用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，將所得殘留物溶於1毫升N,N－二甲基甲醯胺中，並於其中加入5毫克第三－丁醇鉀且在室溫下攪拌30分鐘。於該反應混合物中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，並用飽和鹽水洗滌有機層且用無水硫酸鈉乾燥。在低壓下蒸發出溶劑，且藉由製備型薄層層析法(氯仿/甲醇＝10/1)純化所得殘留物以獲得5毫克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),8.34(1H,d,J＝8.0 Hz),7.85(1H,t,J＝8.0 Hz),7.58(1H,d,J＝8.0 Hz),7.49－7.34(1H,brm),7.46(2H,d,J＝8.8 Hz),6.92(2H,d,J＝8.8 Hz),5.68(1H,ddt,J＝17.1,10.2,5.9 Hz),5.04(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.94(1H,dd,J＝17.1,1.0 Hz),4.76(2H,d,J＝5.9 Hz),4.13－4.04(2H,m),3.30－3.20(4H,m),2.76－2.61(6H,m),2.42(3H,s),2.21－2.09(2H,m)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋526。

實例18：

N－{[6－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)吡啶－2－基]甲基}－N－甲基甲烷磺醯胺之製備 1)2－烯丙基－1－[6－(羥基甲基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於3.29克在實例8－1中所獲得化合物之N,N－二甲基甲醯胺(30毫升)溶液中加入1.36克咪唑及1.81克第三－丁基(氯)二甲基矽烷，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入水並用二乙醚萃取。此萃取物用飽和鹽水洗滌，並用無水硫酸鎂乾燥。在低壓下濃縮後，藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝9/1至4/1)純化所得殘留物，並在低壓下蒸發出溶劑。於殘留物中加入40毫升甲苯及3.20克間－氯過苯甲酸(>65%)，並攪拌30分鐘。於該反應液體中加入5.20毫升N,N－二異丙基乙胺及2.29克4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並用乙酸乙酯萃取。此萃取物用無水硫酸鎂乾燥，蒸發出溶劑，藉由矽膠管柱層析(氯仿/乙醇＝100/1至100/3)純化殘留物並在低壓下蒸發出溶劑。於殘留物中加入50毫升4 N氫氯酸，並攪拌且隨後使用4 N氫氧化鈉水溶液使該溶液呈鹼性。此混合物用氯仿/異丙醇(80/20)之混合溶液萃取、用無水硫酸鎂乾燥、蒸發出溶劑，並在乙酸乙酯中結晶殘留物以獲得3.78克黃色晶體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.86(1H,t,J＝6.0 Hz),7.75(1H,d,J＝8.2 Hz),7.46(2H,d,J＝8.6 Hz),7.40(1H,brs),7.22(1H,d,J＝7.6 Hz),6.92(2H,d,J＝9.0 Hz),5.71(1H,ddt,J＝16.8,10.2,5.9 Hz),5.06(1H,d,J＝10.2 Hz),4.96(1H,d,J＝16.8 Hz),4.81(2H,d,J＝5.5 Hz),4.71(1H,d,J＝5.9 Hz),3.23(4H,brs),3.14(1H,t,J＝5.5 Hz),2.64(4H,brs),2.40(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋473。

2)2－烯丙基－1－{6－[(甲基胺基)甲基]吡啶－2－基}－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於3.78克在以上1中所獲得化合物之四氫呋喃(120毫升)溶液中加入4.46毫升三乙胺及1.0毫升甲烷磺醯基氯，並攪拌。於該反應液體中加入20毫升2.0 M甲胺/四氫呋喃溶液，並隔夜攪拌。於該反應液體中加入水並用乙酸乙酯萃取。此萃取物用飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂乾燥、在低壓下濃縮並藉由鹼性矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯＝50/50至0/100到氯仿)純化所得殘留物以獲得3.38克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.82(1H,s),7.81(1H,t,J＝7.8 Hz),7.72(1H,d,J＝7.8 Hz),7.46(2H,d,J＝8.8 Hz),7.25(1H,d,J＝7.3 Hz),6.92(2H,d,J＝9.3 Hz),5.69(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.02(1H,dd,J＝10.2,1.5 Hz),4.92(1H,dd,J＝17.1,1.5 Hz),4.75(2H,d,J＝6.3 Hz),3.91(2H,s),3.21(4H,t,J＝4.9 Hz),2.62(4H,t,J＝4.9 Hz),2.51(3H,s),2.38(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋486。

3)N－{[6－(2－烯丙基－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－3－氧代－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－1－基)吡啶－2－基]甲基}－N－甲基甲烷磺醯胺之製備：於1.70克在以上2中所獲得化合物之四氫呋喃(50毫升)溶液中加入1.50毫升三乙胺及0.4毫升甲烷磺醯基氯，並攪拌。於該反應液體中加入水並用乙酸乙酯萃取。此萃取物用飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂乾燥、在低壓下濃縮，且自15毫升乙酸乙酯及10毫升乙醇結晶所得殘留物以獲得849毫克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.89(1H,t,J＝7.8 Hz),7.81(1H,d,J＝8.3 Hz),7.48(1H,d,J＝9.3 Hz),7.47(1H,brs),7.41(2H,d,J＝7.3 Hz),6.93(2H,d,J＝8.8 Hz),5.68(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.03(1H,d,J＝10.2 Hz),4.92(1H,d,J＝18.0 Hz),4.75(2H,d,J＝6.3 Hz),4.50(2H,s),3.38(4H,brs),2.95(3H,s),2.92(4H,brs),2.91(3H,s),2.58(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋564。

實例19：

2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－1,1－二甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備

1)2－(6－溴吡啶－2－基)－2－甲基丙－1－醇之製備：在乾冰/丙酮浴中，於10.72克在實例16－1中所獲得化合物之甲苯(50毫升)溶液中加入1.01 M二異丁基氫化鋁之100毫升甲苯溶液，加熱升溫至室溫並攪拌40分鐘。在用冰冷卻時，於該反應液體中加入飽和氯化銨水溶液，並分離有機層。此有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水洗滌、用無水硫酸鎂乾燥、在低壓下濃縮並藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化殘留物以獲得8.74克作為無色油狀物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：7.52(1H,t,J＝7.8 Hz),7.33(1H,dd,J＝7.8,1.0 Hz),7.27(1H,d,J＝7.8 Hz),3.74(2H,s),1.32(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋230,232。

2)2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－1,1－二甲基乙基)吡啶－2－基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－2相同之方式獲得7.45克標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－2中所用2－(6－溴－2－吡啶基)－2－丙醇。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.93(1H,s),7.86(1H,t,J＝8.0 Hz),7.60(1H,d,J＝8.8 Hz),7.31(1H,d,J＝7.8 Hz),5.67(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.05(1H,dd,J＝10.2,1.0 Hz),4.92(1H,dd,J＝17.1,1.5 Hz),4.79(2H,d,J＝6.3 Hz),3.78(2H,s),2.58(3H,s),1.37(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋372。

3)2－烯丙基－1－[6－(2－羥基－1,1－二甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－3相同之方式獲得1.4克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－3中所用2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.81(1H,t,J＝7.8 Hz),7.52－7.41(3H,m),7.25(1H,d,J＝9.3 Hz),6.92(2H,dd,J＝6.8,2.4 Hz),5.72(1H,brs),5.14－4.96(2H,brm),4.64(2H,brs),3.79(2H,d,J＝6.3 Hz),3.24(4H,t,J＝5.0 Hz),2.65(4H,brs),2.41(3H,s),1.38(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋515。

實例20：

1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－2－(2－丙炔基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備

1)1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－(甲基硫基)－2－(2－丙炔基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於500毫克在實例9中所生成2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之四氫呋喃(13.6毫升)溶液中加入440毫克甲酸銨及230毫克[1,1'－雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，並在90℃下攪拌3小時。將該反應液體冷卻至室溫，於其中加入蒸餾水，並用氯仿/異丙醇(80/20)之混合溶液萃取。此萃取物用無水硫酸鈉乾燥，並在低壓下蒸發出溶劑以獲得770毫克黑色無定形物質。於所得化合物之N,N－二甲基甲醯胺(14.0毫升)溶液中加入61.0毫克氫化鈉，並攪拌30分鐘。於該反應溶液中加入0.316毫升炔丙基溴，並攪拌3.5小時。於該反應液體中加入飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水，並用氯仿/異丙醇(80/20)之混合溶液萃取。此萃取物用無水硫酸鈉乾燥且在低壓下蒸發出溶劑以獲得黑色無定形物質。藉由矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯)純化所得無定形物質以獲得254毫克作為白色化合物之標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.94(1H,s),7.94(2H,d,J＝3.6 Hz),7.43(1H,t,J＝3.6 Hz),4.97(2H,d,J＝2.4 Hz),2.62(3H,s),2.16(1H,t,J＝2.4 Hz),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋357。

2)1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－2－(2－丙炔基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例9－3相同之方式獲得7.3毫克黃色固體狀標題化合物，然而，對於此標題化合物而言，使用在以上反應中所獲得化合物代替實例9－3中所用2－烯丙基－1－[6－(1－羥基－1－甲基乙基)－2－吡啶基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.83(1H,s),7.92(1H,d,J＝8.0 Hz),7.87(1H,dd,J＝8.0,8.0 Hz),7.47(2H,d,J＝7.6 Hz),7.35(1H,d,J＝8.0 Hz),6.94(2H,d,J＝7.6 Hz),4.89(2H,d,J＝2.0 Hz),3.23(4H,m),2.63(4H,m),2.39(3H,s),2.13(1H,t,J＝2.0 Hz),1.59(6H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]＋499。

實例21：

2－烯丙基－1－[6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備 1)2－烯丙基－1－(6－溴吡啶－2－基)－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例5－1相同之方式，但使用2,6－二溴吡啶代替實例5－1中所用2－碘吡啶，獲得2.94克白色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.94(1H,s),7.95(1H,d,J＝7.8 Hz),7.73(1H,t,J＝8.0 Hz),7.43(1H,d,J＝7.8 Hz),5.69(1H,ddt,J＝17.1,10.2,6.3 Hz),5.06(1H,dd,J＝10.2,1.2 Hz),5.00(1H,d,J＝17.1 Hz),4.88(2H,d,J＝6.3 Hz),2.60(3H,s)。

2)2－烯丙基－1－[6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)吡啶－2－基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：於2－烯丙基－1－(6－溴吡啶－2－基)－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮(150毫克)之二氧雜環己烷溶液(5毫升)中加入1－甲基咪唑啶－2－酮(96毫克)、碘化銅(76毫克)、碳酸鉀(110毫克)及N,N'－二甲基乙烷－1,2－二胺(85微升)並在密封管中於100℃下加熱時隔夜攪拌。

冷卻該反應液體，於其中加入氨溶液並用氯仿萃取3次。用飽和鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂乾燥、過濾並蒸發出溶劑。藉由矽膠管柱層析純化所得粗製產物以獲得136.4毫克白色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.92(1H,s),8.26(1H,d,J＝8.4 Hz),7.81(1H,dd,J＝8.4,7.6 Hz),7.41(1H,d,J＝7.6 Hz),5.66(1H,ddd,J＝16.8,10.0,6.4 Hz),5.06(1H,d,J＝10.0 Hz),4.95(1H,d,J＝16.8 Hz),4.80(2H,d,J＝6.4 Hz),4.01(2H,t,J＝8.0 Hz),3.51(1H,t,J＝8.0 Hz),2.94(3H,s),2.57(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]398。

3)2－烯丙基－1－[6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)吡啶－2－基]－6－{[4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]胺基}－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮之製備：以與實例5－2相同之方式，但使用4－(4－甲基哌嗪－1－基)苯胺代替實例5－2中所用[5－胺基－2－(4－甲基哌嗪－1－基)苯基]甲醇並使用2－烯丙基－1－[6－(3－甲基－2－氧代咪唑啶－1－基)吡啶－2－基]－6－(甲基硫基)－1,2－二氫－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮代替2－烯丙基－6－(甲基硫基)－1－吡啶－2－基－3H－吡唑并[3,4－d]嘧啶－3－酮，獲得115.6毫克黃色固體狀標題化合物。

¹ H－NMR(400 MHz,CDCl₃ )δ：8.81(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.4 Hz),7.78(1H,dd,J＝8.4,8.0 Hz),7.46(2H,d,J＝8.0 Hz),7.40(1H,d,J＝8.0 Hz),6.90(2H,d,J＝8.0 Hz),5.68(1H,ddd,J＝16.8,10.4,6.0 Hz),5.04(1H,d,J＝10.4 Hz),4.95(1H,d,J＝16.8 Hz),4.74(2H,d,J＝6.0 Hz),4.02(2H,t,J＝8.4 Hz),3.49(2H,t,J＝8.4 Hz),3.02(4H,m),2.94(3H,S),2.60(4H,m),2.37(3H,s)。

ESI－MS實驗值：m/z[M＋H]541。

工業應用

本發明之化合物具有極佳Weel激酶抑制作用且因此可用於醫學領域，尤其可用於各種癌症治療。

Claims

一種通式(I)之化合物：其中，A¹ 係選自具有下式(aa1)者： R^1c 係氫原子、C_2-6 烯基或基團-Q³ -A³ (R^1d )R^1e ；A³ 係氮原子，或係視情況經羥基、C_1-6 烷基或羥基-C_1-6 烷基取代之次甲基或1-亞乙烯-2-基(1-vinyl-2-ylidene)；Q³ 係單鍵或C_1-6 伸烷基，其中構成該伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、羰基、亞磺醯基或磺醯基代替及/或經鹵素原子、氰基、羥基或C_1-6 烷基取代；R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6 烷基或羥基-C_1-6 烷基，或二者一起形成C_1-6 伸烷基，其中構成該伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基、伸乙烯基或基團-N(R^1f )-代替及/或經羥基或C_1-6 烷基取代； R^1f 係氫原子、C_1-6 烷基、鹵代-C_1-6 烷基、C_2-6 烯基或C_2-7 烷醯基；R¹ 係C_2-6 烯基或C_2-6 炔基；R² 係可具有基團-Q⁴ -A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基、吡啶基或噻吩基；A⁴ 係氮原子，或係視情況經鹵素原子、羥基、C_1-6 烷基或羥基-C_1-6 烷基取代之次甲基；Q⁴ 係單鍵或C_1-6 伸烷基，其中構成該伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子或羰基代替及/或經C_1-6 烷基取代；R^1g 及R^1h 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基-C_1-6 烷基、C_2-7 烷醯基、C_2-7 烷氧基羰基或C_1-6 烷基磺醯基；或二者一起形成C_1-6 伸烷基，其中構成該伸烷基之一個或兩個或以上亞甲基可獨立地由氧原子、硫原子、亞磺醯基、磺醯基、羰基或基團-N(R¹ⁱ )-代替及/或經鹵素原子或C_1-6 烷基取代；R¹ⁱ 係氫原子、C_1-6 烷基或鹵代-C_1-6 烷基；R⁵ 及R⁶ 獨立地為氫原子、C_1-6 烷基或羥基-C_1-6 烷基，或其鹽。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R¹ 係C_2-6 烯基。
如請求項2之化合物或其鹽，其中R¹ 係烯丙基。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R² 係具有基團-Q⁴ -A⁴ (R^1g )R^1h 之苯基或吡啶基。
如請求項1之化合物或其鹽，其中R^1c 係氫原子或基團- Q³ -A³ (R^1d )R^1e ，且在基團-Q³ -A³ (R^1d )R^1e 中：(i)A³ 係視情況經羥基或C_1-6 烷基取代之次甲基，Q³ 係單鍵，且R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子或C_1-6 烷基；或(ii)A³ 係視情況經羥基或C_1-6 烷基取代之次甲基，Q³ 係C_1-6 伸烷基，其中構成該C_1-6 伸烷基之一個或兩個亞甲基可獨立地由氧原子、羰基或磺醯基代替及/或經羥基取代，且R^1d 及R^1e 獨立地為氫原子、鹵素原子、氰基或C_1-6 烷基。
如請求項1之化合物或其鹽，其係如下：3-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-3-氧代-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺，2-烯丙基-1-[3-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-1-[3-(二甲基胺基甲基)苯基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-6-{[3-羥基甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1-吡啶-2-基-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-1-(6-胺基吡啶-2-基)-6-[{4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-1-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-6-{[4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，6-{[4-(4-乙醯基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-2-烯丙基-1-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-6-({4-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]苯基}胺基)-1-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-1-[6-(2-羥基-2-甲基丙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基]胺基}-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-1-[6-(2-氧代吡咯啶-1-基)吡啶-2-基]-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮，N-{[6-(2-烯丙基-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-3-氧代-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡啶-2-基]甲基}-N-甲基甲烷磺醯胺，或1-[6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基]-6-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]胺基}-2-(2-丙炔基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮。
一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之化合物或其鹽及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。
一種包含如請求項7之醫藥組合物的抗癌劑。
一種在癌症治療中可同時、分別、或相繼投與的組合製劑，其包括下列2種獨立的製劑(a)及(b)：(a)一種包含上式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的製劑；及(b)一種包含一種選自由下列組成之群的抗癌劑以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑的製劑：抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、源於植物之抗癌劑、抗癌鉑配位錯合物化合物、抗癌喜樹鹼衍生物、抗癌酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、干擾素、生物反應調節劑及其他抗癌劑或其醫藥上可接受之鹽，其中：該等抗癌烷基化劑係氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺、異環磷醯胺、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替哌、雷莫司汀、尼莫司汀、替莫唑胺、及卡莫司汀；該等抗癌抗代謝物係甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤核苷、巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替加氟、去氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷酯、依諾他濱、S-1、吉西他濱、氟達拉濱、及培美曲塞二鈉；該等抗癌抗生素係放線菌素D、多柔比星、柔紅黴素、新製癌菌素、博來黴素、培洛黴素、絲裂黴素C、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、淨司他丁斯酯、伊達比星、西羅莫司、及伐蘆比星；該等源於植物之抗癌劑係長春新鹼、長春花鹼、長春地辛、依託泊苷、索布佐生、多西他賽、紫杉醇、及長春瑞濱；該等抗癌鉑配位錯合物化合物係順鉑、卡鉑、奈達鉑、及奧沙利鉑；該等抗癌喜樹鹼衍生物係伊立替康、托泊替康、及喜樹鹼；該等抗癌酪胺酸激酶抑制劑係吉非替尼、伊馬替尼、及埃羅替尼；該等單株抗體係西土西單抗、貝伐單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、阿來組單抗、及曲司佐單抗；該等干擾素係干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、及干擾素γ-n1，該等生物反應調節劑係雲芝素、蘑菇多糖、西佐糖、溶鏈菌素、或烏苯美司，且其他抗癌劑係米托蒽醌、L-天冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴托他丁、維生素A酸、阿來塞普、促紅細胞生成素α、阿納曲唑、依西美坦、比卡魯胺、亮丙瑞林、氟硝丁醯胺、氟維司群、哌加他尼八鈉、地尼白介素、阿地白介素、促甲狀腺激素α、三氧化二砷、波替單抗、卡培他濱、及戈舍瑞林。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物、或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑；及一選自由下列組成之群之抗癌劑：抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、源於植物之抗癌劑、抗癌鉑配位錯合物化合物、抗癌喜樹鹼衍生物、抗癌酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、生物反應調節劑、及其他抗癌劑、或其醫藥上可接受之鹽，其中每一抗癌劑之界定係與如請求項9中所界定相同。
一種包含如請求項7之醫藥組合物的輻射敏化劑。
一種用於抗癌劑之敏化劑，其包含如請求項7之醫藥組合物，其中該抗癌劑係選自由下列組成之群：抗癌烷基化劑、抗癌抗代謝物、抗癌抗生素、源於植物之抗癌劑、抗癌鉑配位錯合物化合物、抗癌喜樹鹼衍生物、抗癌酪胺酸激酶抑制劑、單株抗體、生物反應調節劑、及其他抗癌劑、或其醫藥上可接受之鹽，其中每一抗癌劑之界定係與如請求項9中所界定相同。
一種如請求項1之化合物或其鹽用於製備抗癌劑之用途。