CN116462687A - Wee1抑制剂及其制备和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，及其在制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请涉及抑制WEE1激酶活性的化合物，特别涉及式(I)所示的化合物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，还涉及这些化合物的制备方法及其药物组合物和制备用来治疗跟WEE1活性相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
WEE1酪氨酸激酶是细胞周期G2期检查点。细胞周期受到严密调控，当细胞的DNA未受到损伤时，G1期、S期和G 2期检查点促进细胞进入分裂期，保证细胞周期顺利完成。(Clinical Cancer Research，2011，17(13)：4200-4207.)细胞周期受细胞周期蛋白依赖激酶(CDKs)调控，CDKs家族有14个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。CDK的活性被磷酸化和结合不同周期蛋白所调控。细胞从G2期到进入分裂期的转换被CDK1(也被称为CDC2)的磷酸化及其相关周期蛋白B正调控。细胞分裂前，CDK1处于非活性状态，它的第15位酪氨酸被WEE1磷酸化，然后它的第14位苏氨酸被髓鞘转录因子(MYT1)磷酸化。因此，WEE1是细胞周期的负调控因子，通过阻止周期蛋白B和激活的CDK1复合物进入细胞核，负调控细胞从G2期进入分裂期。WEE1在S期和G2期的表达量和活性都提高，在高度磷酸化的M期降低。当细胞进入G2期，没有DNA损伤发生时，polo样蛋白激酶1(PLK1)磷酸化WEE1，通过泛素连接酶复合物将WEE1降解。PLK1也磷酸化并且激活蛋白磷酸酶细胞分裂周期25类似物(CDC25)，CDC25通过去磷酸化激活CDK1。活性的CDK1可以和周期蛋白B结合，促进细胞进入分裂期。(Molecular&CellularBiology，2012，32(20)：4226.)
当细胞的DNA受到损伤时，G1期、S期和G2期检查延迟细胞进入分裂期，为细胞进入分裂之前修复损伤的DNA争取了时间，从而保证了基因组的完整性。G1期检查点的关键调控因子P53在很多恶性肿瘤细胞中是突变形式。(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America，2007，104(10)：3753-3758.)P53功能缺陷的肿瘤细胞，在DNA受到损伤时，不能将细胞周期阻滞在G1期，因此更加依赖于G2期检查点。针对DNA损伤，G2期检查点通过平行且互相联系的两条路径抑制CDK1的磷酸化，从而延迟细胞进入分裂期。根据DNA损伤类型，共济失调性毛细血管扩张症变异(ATM)蛋白激酶或者共济失调性毛细血管扩张相关(ATR)蛋白激酶被激活。(Oncotarget，2016，7(31)：49902-49916.)
ATM被离子辐射、放射剂和引起双链DNA断裂的试剂激活。ATM磷酸化和激活检查点激酶2(CHK2)，CHK2磷酸化细胞分裂周期25C磷酸酶(CDC25C)的Ser216。这就导致CDC25C的向核输出和细胞质分离，从而抑制它的磷酸化活性。抑制CDC25C的活性导致CDK1/CDK2结合周期蛋白B复合物磷酸化被抑制，使CDK1处于失活形式，抑制细胞进入分裂期。(MolecularCancer，2014，13(1)：72.)
ATR由广泛的导致单链DNA断裂的基因毒性刺激因素激活的。ATR是负责磷酸化和激活CHK1的主要激酶。与CHK2只能被ATM激活相比，CHK1可以被ATM和ATR激活。CHK1同时磷酸化WEE1和CDC25C，激活WEE1激酶活性，抑制CDC25C的磷酸酶活性。WEE1磷酸化CDK1-结合周期蛋白B，导致细胞周期阻滞在G2期，为DNA修复提供时间。(Drug News&Perspectives，2010，23(7)：425.)
WEE1在很多恶性肿瘤中过表达，比如肝癌、乳腺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、成人和儿童脑瘤。其中一部分肿瘤细胞G1检查点异常，如果抑制WEE1活性会导致G2期检查点故障，此时带有没有修复的损伤DNA的细胞会持续进行分裂，最终分裂致死。(Molecular CancerTherapeutics，2013，12(12)：2675-2684.)无论通过嘧啶衍生物(PD0166285)或者小干扰RNA敲低方式，抑制WEE1的活性都会使卵巢癌、结肠癌、宫颈癌、骨肉瘤、恶性胶质瘤和肺癌细胞对放射和拓扑异构酶抑制产生的DNA损伤更敏感。因此，WEE1抑制剂单药和联合用药都具有广阔的发展空间。(Cancer Biology&Therapy，2010，9(7)：523-525.)
专利WO2007126122，WO2008133866，WO2013012681，WO2013126656，WO2014167347，WO2015092431，WO2018011569，WO2018011570，WO2018090939，WO2018133829，WO2018171633等中描述了具有WEE1激酶抑制活性的小分子化合物。目前最领先的化合物是AZD1775，已经进入临床II期试验，显示出良好的癌症治疗效果。然而，AZD1775也具有较为明显的不良反应，药物活性和疗效也有待提高，因此亟需提供一种安全性更好的、应用人群更广泛的WEE1抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供了一种如式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，所述的R1选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-CN、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；所述的-C0～2亚烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R11取代；
所述的R11选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素；
R2选自
所述的R21选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)OC1～6烷基、-C0～2亚烷基-COOH、-C(O)C1～6烷基、卤素；
所述的R3选自
X1选自化学键、O、NRN1或者CRC1RC2；X2选自N或者CRC1；所述的X3选自O、NRN1或者CRC1RC2；
n选自1、2或3；
RN1选自氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C(O)(C1～6烷基)；
RC1、RC2分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R4选自-(5～12元桥杂环烷基)；所述的桥杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R41取代；
所述的R41选自氢、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、卤素取代的C1～6烷基、羟基取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-C0～2亚烷基-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-C(O)R42、-C0～2亚烷基-C(O)NR42R43、-C0～2亚烷基-C(O)OR42、-C0～2亚烷基-S(O)R42、-C0～2亚烷基-S(O)NR42R43、-C0～2亚烷基-S(O)OR42、-C0～2亚烷基-S(O)2R42、-C0～2亚烷基-S(O)2NR42R43、-C0～2亚烷基-S(O)2OR42、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R44取代；
R42、R43分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R44选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，所述的R41与RC1或RC2与其直接相连的原子一起形成3～10元碳环、3～10元杂环；
所述的R5选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-NH2、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、羟基取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-O-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R51取代；
所述的R51选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
每个R6分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
其中，所述的A环选自5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
其中，所述的B环选自3～10元碳环、3～10元杂环、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环、3～10元稠环、3～10元稠杂环；其中，所述的碳环、杂环、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、稠环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或R7、R8与其直接相连的原子形成3～10元稠环、3～10元稠杂环、3～10元螺环、3～10元螺杂环；所述的稠环、稠杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R71取代；
每个R71分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
其中，所述的C环选自5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环、3～10元稠环、3～10元稠杂环；其中螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、稠环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
所述R10选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基；
所述R9选自-C0～2亚烷基-C(O)NR91R92、-C(O)C1～6烷基；每个R91、R92分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基；
或R91、R92与其直接相连的原子形成3～10元杂环，所述杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R93取代；
每个R93分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
当R3为且B环为3元碳环，R1为/>时，R2不为/>
R3为R7、R8分别为氢，R1为/>时、R3不为/>R3为X1为键，R4为/>R1为/>时，R2不为/>R3为/>X1为键，R4为/>R1为/>时，R2不为/>R3为/>R1为/>时，R2为
R3为R1为/>时，R2不为/>R2为/>R21为甲基，R1为/>时，R3不为/>
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作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R2选自
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的X1选自化学键、O、NRN1或者CRC1 RC2；RC1、RC2分别独立地选自氢、C1～3烷基、卤素、卤素取代的C1～3烷基、-C1～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
RN1选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-(3～10元杂环烷基)。
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R4选自：其中，X选自O、NR41；X4选自O、NH或者CH2；n1选自1或2；所述的R4可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R41取代；
所述的R41选自氢、氧代、C1～3烷基、-C2～6烯基、卤素取代的C1～3烷基、羟基取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-O(C1～3烷基)、-NH2、-NH(C1～3烷基)、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-C(O)R42、-C(O)NR42R43、-C(O)OR42、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-C1～2亚烷基-(5～10元芳环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R44取代；
R42、R43分别独立选自氢、卤素、-OH、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基；
R44选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-O(C1～3烷基)。
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R4具体选自：
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R5选自氢、卤素、-C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、羟基取代的C1～3烷基、-O(C1～3烷基)、-NH(C1～3烷基)、-O-C2亚烷基-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-(3～10元杂环烷基)，其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R51取代；
所述的R51选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基。
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R5具体选自甲基、乙基、乙氧基、F、羟基取代的甲基、
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R6选自氢、C1～3烷基、-NH(C1～3烷基)、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)。
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的A环选自
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的B环选自3～10元杂环、5～12元桥杂环、3～10元稠杂环；其中，所述的杂环、桥杂环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基。
进一步地：所述B环选自
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述C环选自
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R7、R8分别独立选自-OH、或R7、R8与其直接相连的原子形成
作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，所述的R3选自 />
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作为优选：本发明所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，式I所述的化合物具体为：
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作为优选，本发明的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
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作为优选，本发明的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
本发明还提供一种上述任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗WEE1介导的疾病的药物中的用途。
所述WEE1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
本发明还提供一种药物组合物，它是以上述任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为药物活性成份，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴系统扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和前列腺癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
自身免疫性疾病是由身体对体内正常存在的物质和组织的免疫反应引起的。自身免疫疾病的例子包括心肌炎、狼疮性肾炎、原发性胆汁性肝硬化、牛皮癣、1型糖尿病、格雷夫氏病、腹腔疾病、克罗恩病、自身免疫性中性白细胞减少症、幼年型关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、吉兰巴利综合征、多发性硬化症和自身免疫性视网膜病变。本发明的一些实施方案涉及治疗自身免疫疾病如牛皮癣或多发性硬化症。
炎症疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫系统通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫系统疾病导致异常炎症。IL-17A介导的疾病也包括自身免疫性炎症性疾病。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“C1～4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，C1～6烷基是指具有1至6个成员原子，例如1至4个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如C1～C6烷氧基。
“环烷基”、“环烷烃”是指具有碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、并和)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。环烷基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的环烷基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。例如
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子且具有至少1个乙烯基不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基基团。例如，(Ca-Cb)烯基是指具有a至b个碳原子的烯基基团并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基基团。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“卤素”为氟、氯、溴或碘。
“卤素烷基”指烷基中的氢原子可被一个或多个卤素原子取代。例如C1～4卤素烷基指氢原子被一个或多个卤素原子取代的包含1～4个碳原子的烷基。
“杂环”、“杂环烷基”、“杂环烷烃”指包含至少一个杂原子的饱和环或非芳香性的不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“芳杂环”指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子；
“立体异构体”包括对映异构体和非对映异构体；本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。例如，本发明表格中编号Wee1-92的化合物中环上“*”所标记的C原子是手性中心。
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明所述药物组合物，可以是任意一种可复用的药物制剂形式，如：口服，注射，外用等形式，口服剂型包括但不限于：片剂，胶囊剂，口服液，颗粒剂，丸剂，混悬剂，注射剂选自水针，粉针，外用制剂选自贴剂，膏剂。所有制剂均可以按照制剂学常规技术制备，如以本发明化合物，或其立体异构体、或其药学上可接受的盐中的任意一项作为药物活性成份，必要时加入药学上可接受的载体，制备成适于服用的上述药物剂型，其中，单位剂量的药物活性成份可以是0.1mg-1000mg，如片剂的每片含有0.1mg-1000mg优选5-500mg的药物活性成份。
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
本发明的有益效果在于：
相比现有技术，本发明化合物具有较好的wee1激酶抑制活性和肿瘤细胞增值抑制活性；对细胞色素P450酶与hERG钾离子通道抑制降低，安全性更好。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LC-MS的测定使用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。MPLC(中压制备色谱)使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，M是摩尔每升。
THF：四氢呋喃；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；
DCM：二氯甲烷；TFA：三氟乙酸；m-CPBA：间氯过氧苯甲酸；
DMF：二甲基甲酰胺；PTSA：对甲苯磺酰胺；
DMSO：二甲基亚砜；NBS：N-溴代琥珀酰亚胺；AIBN：偶氮二异丁腈；
实施例中无特殊说明时，HPLC测试条件如下：
方法A：
柱规格:Boston Green C18 150mm*4.6mm 5um；流动相:A:0.05％TFA Water B:0.05％TFA Acétonitrile；梯度:B from 5％to 95％in 10.0min and hold 95％for5.0min；流速:1.5mL/min；柱内温度:40℃。
方法B：
柱规格:Boston Green ODS 150mm*4.6mm 5um；流动相:A:0.01M NH4HCO3 WaterB:Acétonitrile；梯度:B from 5％to 95％in 10.0min and hold 95％for 5.0min；流速:1.5mL/min；柱内温度:40℃。
无特殊说明时，SFC的拆分条件为，柱规格:3μm,150mm*3mm，流动相:A:CO2，流动相B:乙醇；流速:1mL/min，柱温：40℃。
中间体实施例1：中间体IM-1的合成:
步骤1：化合物IM-1-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1-2(8.15g,35mmol)和THF(50mL)，搅拌溶解后加入IM-1-1(6.3g,37mol)和DIPEA(15mL,75mol)，加热至110℃反应，LC-MS监测。反应结束后，待体系恢复至室温，析出固体后滤出，烘箱烘干，即为粗产物IM-1-3(9.87g,76.6％yield)，LCMS(ESI+)m/z:369.2[M+H]+。
步骤2：化合物IM-1-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1-3(9.16g,27.5mmol)和DCM(18mL)，搅拌溶解后，缓慢加入TFA(18mL)，加热至75℃反应，LC-MS监测。反应结束后有机溶剂减压浓缩，用乙醇溶解后，加入6M NaOH溶液室温搅拌，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩后有固体析出，滤出固体，用水洗涤三次，冷的乙醇洗涤三次，室温晾干，即为粗产物IM-1-4(5g,81.7％yield)，LCMS(ESI+)m/z:223.1[M+H]+。
步骤3：化合物IM-1的合成：
在干燥的双口瓶中加入底物IM-1-4(5.20g,23.4mmol)，碳酸钾(4.53g,32.8mmol)和IM-1-5(5.55g,25.7mmol)，氮气置换三次后，加入碘化亚铜(4.46g,23.4mmol)，N,N’-二甲基乙二胺(4.13g,46.8mmol)和1,4-二氧六环(100mL)，搅拌均匀后，升温至120℃反应，LC-MS和TLC监测。反应结束后加入氨水搅拌，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠除水，有机相减压浓缩后，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物IM-1(5.1g,61％yield)，LCMS(ESI+)m/z:358.1[M+H]+。
中间体实施例2：中间体IM-2的合成
步骤1：化合物IM-2-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-2-1(7.12g,50mmol)和DMSO(30mL)，搅拌溶解后，加入IM-2-2(9.9g,50mmol)，加热至90℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，将析出的固体滤出，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物IM-2-3(12.12g,76％产率)，LCMS(ESI+)m/z:320.3[M+H]+。
步骤2：化合物IM-2-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-2-3(12.12g,38mmol)和DCM(18mL)，搅拌溶解后，缓慢加入TFA(18mL)，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，得到残余物。向残余物中加入甲醇(70mL)，搅拌溶解后加入多聚甲醛(7g)和乙酸(1mL)，室温下搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(3.8g,60mmol)，并升温至50℃反应。反应结束后，冷却至室温，滤除固体，有机相减压浓缩除去溶剂，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物IM-2-4(7.6g,85.8％yield)，LCMS(ESI+)m/z:234.2[M+H]+。
步骤3：化合物IM-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-2-4(5g,21.5mmol)和甲醇(40mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(500mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相进行减压浓缩，得到产物IM-2(4.0g,crude)，LCMS(ESI+)m/z:204.2[M+H]+。
中间体实施例3：中间体IM-3的合成
步骤1：化合物IM-3的合成：
在干燥的双口瓶中加入底物IM-1-4(138mg,620.88μmol)，碳酸钾(101mg,620.88μmol)和IM-3-1(130mg,521.82μmol)，氮气置换三次后，加入碘化亚铜(99mg,519.82μmol)，N,N’-二甲基乙二胺(106mg,1.20mmol)和1,4-二氧六环(10mL)，搅拌均匀后，升温至120℃反应，LC-MS监测。反应结束后，恢复至室温，加入氨水，乙酸乙酯萃取3次，有机相减压浓缩后，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物IM-3(130mg,53.62％产率)，LCMS(E+)m/z:391.2[M+H]+。
中间体实施例4：中间体IM-4的合成
步骤1：化合物IM-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-2-3(1g,3.13mmol)和甲醇(10mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(200mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相进行减压浓缩，得到产物IM-4(700mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:290.2[M+H]+。
中间体实施例5：中间体IM-5的合成
步骤1：化合物IM-5的合成：
向单口反应瓶中加入底物IM-3(0.2g,0.51mmol)，无水THF(5ml)搅拌溶解，加入m-CPBA(208.2g,1.02mmol,纯度85％)，常温下搅拌40分钟，LC-MS监测。反应物经减压浓缩后用中压液相色谱分离，得到IM-5(160mg)，LCMS(ESI+)m/z:407.1[M+H]+。
中间体实施例6：中间体IM-6的合成
步骤1：化合物IM-6的合成：
向单口反应瓶中加入底物IM-1(0.2g,0.56mmol)，无水THF(5ml)搅拌溶解，加入m-CPBA(144.9mg,0.84mmol,纯度85％)，常温下搅拌40分钟，LC-MS监测。反应物经减压浓缩后用中压液相色谱分离，得到IM-6(150mg,0.40mmol,71.8％产率)，LCMS(ESI+)m/z:374.1[M+H]+。
实施例1：化合物1的合成
步骤1：化合物1-2的合成
向干燥的圆底烧瓶中加入2-溴-6-氟吡啶(3g,15mmol)，四氢呋喃(25mL)。温度降至-40℃，向体系中缓慢滴加NaHMDS(12.79g,85.23mmol)。在-40℃下搅拌30分钟后加入二甲亚砜(3.21g,34.09mmol)，在此温度下继续搅拌3小时。反应用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏，通过MPLC纯化得到化合物1-2(1.5g,6.00mmol)，LCMS(ESI)m/z:252.0[M+H]+。
步骤2：化合物1-3的合成
在室温下向干燥烧瓶中加入化合物1-2(1.5g,6.00mmol)、四丁基溴化铵(193.1mg,0.6mmol)、二氯甲烷(10mL)。室温搅拌10分钟后，加入氢氧化钠(9.60g,239.9mmol)和水(10mL)。反应室温下搅拌12小时，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过MPLC纯化，得到化合物1-3(450mg，1.63mmol)，LCMS(ESI)m/z:278.0[M+H]+。
步骤3：化合物1-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物1-3(93mg,336.77μmol)、IM-1-4(89.82mg,404.13μmol)、碘化亚铜(64.14mg,336.77μmol)、碳酸钾(65.17mg,505.16μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(29.64mg,336.77μmol)，然后加入1，4-二氧六环(5mL)。在氮气环境下，120℃加热反应10小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过MPLC纯化得到化合物1-4(50mg,119.76μmol)，LCMS(ESI)m/z:418.1[M+H]+。
步骤4：化合物1的合成
向溶有1-4(30mg，71.9μmol)的四氢呋喃(1mL)中加入间氯过氧苯甲酸(18.74mg，107.8μmol)，室温搅拌1小时。LC-MS监测，原料消失后加入N,N-二异丙基乙胺(43mg，0.33mmol)和1-5(15.3mg，80.1μmol)，室温搅拌12小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(酸性)纯化，得到化合物1(30mg,53.51μmol)。LCMS(ESI)m/z:561.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.05min,purity:98.2％.1H NMR(400MHz,Methanol-d6)δ8.79(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),7.03-6.88(m,2H),5.71–5.67(m,1H),5.06–5.05(m,1H),4.98–4.95(m,1H),4.80–4.78(m,2H),3.20–3.18(m,5H),3.04(s,4H),2.65–2.63(m,5H),2.36(s,4H),1.92-1.75(m,2H),1.53(d,J＝2.4Hz,2H)。
实施例2：化合物2的合成
步骤1：化合物2-1的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(43mg,120.30μmol)，甲苯(1mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(43.60mg,252.64μmol)，室温反应30min，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(80.6mg,623.65μmol,108.63μL)，搅拌10min后，加入IM-4(45.14mg,0.156mmol)，LC-MS监测。反应完成后，反应液减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物2-1(45mg,62.64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.80(s,1H),8.00(t,J＝8.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),6.61(d,J＝8.5Hz,2H),5.71-5.61(m,1H),5.31(s,1H),4.99(dd,J＝10.2,1.5Hz,1H),4.83(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.49(s,1H),4.42(d,J＝23.5Hz,1H),3.55(t,J＝10.6Hz,1H),3.27–3.20(m,2H),2.96(t,J＝9.0Hz,1H),1.93(s,2H),1.46(s,6H),1.39(s,5H),1.32(s,4H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.81(s,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.51(s,2H),6.62(d,J＝8.5Hz,2H),5.71–5.61(m,1H),5.04–5.01(m,1H),4.85–4.81(m,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.49–4.41(m,2H),3.57(t,J＝9.0Hz,1H),3.36–3.25(m,2H),2.96(t,J＝8.4Hz,1H),1.94(s,2H),1.47(s,6H),1.39(s,5H),1.32(s,4H).LCMS(E+)m/z:599.4[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.23min,purity:91.5％.
步骤2：化合物2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物2-1(40.00mg,66.81μmol)和DCM(3mL)，搅拌溶解后，缓慢加入TFA(3mL)，LC-MS监测。反应结束后减压浓缩除去溶剂，得到残余物，用中压液相色谱(酸法)纯化得到化合物2(25mg,61.08％产率)。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.77(s,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(d,J＝8.6Hz,2H),5.70(m,1H),5.03(dq,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.80(d,J＝6.1Hz,2H),4.66(s,1H),4.48(s,1H),3.76(dd,J＝10.6,2.5Hz,1H),3.42–3.34(m,3H),2.32(d,J＝11.1Hz,1H),2.05(d,J＝11.3Hz,1H),1.57(s,6H).LCMS(E+)m/z:499.2[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.03min,purity:99.2％.
实施例3：化合物3的合成
步骤1：化合物3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(3.57g,10mmol)，四氢呋喃(30mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(2.5g,15mmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(6.45g,50mmol)，搅拌10min后，加入IM-2(2.1g,10mmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩除溶剂，残余杂质用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物3(2.1g,41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.79(s,1H),8.00(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(s,1H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(s,2H),6.56(d,J＝8.5Hz,2H),5.71-5.61(m,1H),5.32(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.82(d,J＝17.1,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.27(s,1H),3.42(s,1H),3.13(d,J＝9.0Hz,1H),2.78(d,J＝9.5,1H),2.52(d,J＝9.7Hz,2H),2.25(s,3H),1.87(d,J＝9.3Hz,1H),1.76(d,J＝9.2Hz,1H),1.46(s,6H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.80(s,1H),8.02(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,2H),6.58(d,J＝8.6Hz,2H),5.71-5.60(d,J＝10.3Hz,1H),5.03(m,1H),4.83(d,J＝17.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.29(s,1H),3.49(s,1H),3.35(d,J＝9.5Hz,1H),3.17(d,J＝9.4Hz,1H),2.82(d,J＝9.7Hz,1H),2.56(d,J＝9.7Hz,1H),2.27(s,3H),1.91(d,J＝9.6Hz,1H),1.81(d,J＝9.6Hz,1H),1.47(s,6H).LCMS(E+)m/z:513.2[M+H]+,HPLC methodB:RT＝6.02min,purity:98.4％.
实施例4：化合物4的合成
步骤1：化合物4-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-1(114mg,910.78μmol)，甲醇(2mL)，搅拌溶解后，加入NaBH4(38mg,1.00mmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，冰浴下缓慢加入稀盐酸淬灭反应，减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入DMSO(4mL)，搅拌溶解后，加入叔丁醇钾(337mg,2.36mmol)，加入化合物4-2(141mg,999.29μmol)，升温至80℃反应，LC-MS监测。反应完成后，用乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩后，用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物4-3(99mg,50.71％产率)，LCMS(ESI+)m/z:249.2[M+H]+。
步骤2：化合物4-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-3(99mg,398.75μmol)，乙醇(4mL)，搅拌溶解后，加入Fe(67mg,1.20mmol)和CH3COOH(47.89mg,797.50μmol,45.65μL)，升温至80℃反应，LC-MS监测。反应完成后，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，有机相减压浓缩后，得到粗产物4-4(80mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:219.2[M+H]+。
步骤3：化合物4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(71mg,0.2mmol)，甲苯(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(52mg,0.3mmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(83.58mg,646.69μmol,112.64μL)，搅拌10min后，加入化合物4-4(52.39mg,0.24mmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，得到残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物4(8mg,6.32％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.84(s,1H),8.04(t,J＝7.9Hz,1H),7.73(d,J＝7.2,1H),7.62-7.60(m,3H),6.90(d,J＝7.7Hz,2H),5.71-5.62(m,1H),5.33(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.82(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),4.44-4.42(m,1H),2.77-2.60(m,6H),2.04-2.03(m,1H),1.84-1.81(m,1H),1.66–1.63(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.46(s,6H),1.36–1.33(m,1H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.85(s,1H),8.04(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.64-7.59(m,3H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),5.72-5.62(m,1H),5.03(d,J＝10.3Hz,1H),4.83(d,J＝17.1Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),4.49(s,1H),2.81–2.63(m,6H),2.06(s,1H),1.86(s,1H),1.70-1.68(m,1H),1.62(d,J＝7.4Hz,1H),1.47(s,6H),1.42-1.37(m,1H).LCMS(E+)m/z:528.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.34min,purity:82.9％.
实施例5：化合物5的合成
步骤1：化合物5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-3(30mg,77μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(20mg,116μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(50mg,385μmol)，搅拌10min后，加入化合物IM-2(20mg,98.39μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，得到残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物5(15mg,55.87％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.77(s,1H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.59-6.55(m,3H),5.68-5.58(m,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.89(d,J＝17.0Hz,1H),4.74(s,2H),4.26(s,1H),3.40(s,1H),3.37(s,6H),3.30(s,1H),3.13(d,J＝9.0Hz,1H),2.78-2.76(m,1H),2.47(s,1H),2.24(s,3H),1.85(d,J＝9.3Hz,1H),1.75(d,J＝9.1Hz,1H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.79(s,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.50-7.48(m,2H),7.30(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.7Hz,2H),5.69–5.59(m,1H),5.05–5.03(m,1H),4.92–4.87(m,1H),4.74(s,2H),4.27(s,1H),3.44(s,1H),3.36(s,6H),3.35–3.32(m,1H),3.16(d,J＝9.4Hz,1H),2.79(d,J＝9.7Hz,1H),2.48(d,J＝9.9Hz,1H),2.24(s,3H),1.89(d,J＝9.5Hz,1H),1.78(d,J＝9.4Hz,1H).LCMS(E+)m/z:546.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.56min,purity:92％.
实施例6：化合物6的合成
步骤1：化合物6-1的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-1(1g,6.2mmol),乙醇/水(10:1,20mL)，搅拌溶解后，加入对硝基苯甲醛(1g,6.6mmol)和氢氧化钠(620mg,15.5mmol)，室温反应，LC-MS监测。反应完成后，将析出的固体滤出，少量乙醇洗涤三次，自然晾干得到化合物6-1(1g,63％产率)，LCMS(E+)m/z:259.2[M+H]+。
步骤2：化合物6-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物6-1(103mg,0.4mmol)，甲醇(5mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(15mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤除去Pd/C，有机相进行减压浓缩，得到粗产物6-2(80mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:231.2[M+H]+。步骤3：化合物6的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-3(30mg,77μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(20mg,116μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(50mg,385μmol)，搅拌10min后，加入化合物6-2(20mg,86.84μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，得到残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物6(5mg,17.74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.85(s,1H),7.78(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),5.69–5.60(m,1H),5.02-4.99(m,1H),4.90(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.37(s,6H),2.99–2.86(m,4H),2.76–2.69(m,3H),2.33–2.29(m,2H),1.92–1.88(m,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.86(s,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.70–5.61(m,1H),5.07–5.04(m,1H),4.90(d,J＝17.2Hz,1H),4.75(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(s,6H),3.09–2.85(m,4H),2.79–2.72(m,3H),2.38–2.32(m,2H),1.91-1.89(m,3H).LCMS(E+)m/z:573.6[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.05min,purity:87.7％.
实施例7：化合物7的合成
步骤1：化合物7的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-3(30mg,77μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(20mg,116μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(50mg,385μmol)，搅拌10min后，加入化合物4-4(20mg,91.62μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物7(5mg,19.08％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),δ8.82(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(s,2H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),6.60(d,J＝8.1Hz,1H),5.69–5.59(m,1H),5.02–4.99(m,1H),4.89(d,J＝17.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.41(d,J＝7.8Hz,1H),3.18(s,3H),3.16(s,3H),2.79-2.70(m,6H),2.03-2.02(m,1H),1.91-1.80(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.38-1.33(m,1H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.83(s,1H),7.82(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.68-5.62(m,1H),5.05(d,J＝10.4Hz,1H),4.89(d,J＝16.9Hz,1H),4.75(s,2H),4.48(s,1H),3.36(s,6H),2.78-2.72(m,6H),2.05(s,1H),1.84(s,1H),1.70-1.59(m,2H),1.40-1.33(m,1H).LCMS(E+)m/z:561.5[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.10min,purity:90.2％.
实施例8：化合物8的合成
步骤1：化合物8-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-2(1g,7.09mmol)、化合物8-1(1.70g,8.50mmol)和碳酸钾(2.45g,17.72mmol)，用DMF(10mL)溶解，升温至90℃，反应1h，LC-MS监测。反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，得到粗产物，无需纯化，产物可直接用于下步反应，得到化合物8-2(2.1g,crude)，为黄色油状物。LCMS(E+)m/z:322.4[M+H]+。
步骤2：化合物8-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物8-2(2.1g,6.53mmol)用HCl/1,4-二氧六环(10mL)溶解，室温反应1h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，用饱和碳酸钠溶液和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，得到粗产物，无需纯化，粗产物可直接用于下步反应，得到化合物8-3(1.3g,crude)，为黄色油状物。LCMS(E+)m/z:222.4[M+H]+。
步骤3：化合物8-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物8-3(700mg,3.16mmol)，化合物4-1(396.00mg,3.16mmol)用MeOH/AcOH(10mL)溶解，室温反应1h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，残余杂质用MPLC除去，得到化合物8-4(300mg,907.93μmol,28.70％产率)，为黄色固体。LCMS(E+)m/z:331.4[M+H]+。
步骤4：化合物8-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物8-4(300mg,907.93μmol)，甲醛(136.31mg,4.54mmol)用MeOH/AcOH(8mL)溶解，升温至50℃，反应3h后，向体系中加入NaCNBH3(142.64mg,2.27mmol)升温至70℃，反应过夜，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，残余杂质用MPLC除去，得到化合物8-5(283mg,739.44μmol,81.44％产率)，为黄色固体。LCMS(E+)m/z:345.5[M+H]+。
步骤5：化合物8-6的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物8-5(1.5g,4.74mmol)用MeOH/AcOH(10mL)溶解，加入Pd/C(172.73mg,1.42mmol)，H2置换3次，室温反应3h，LC-MS监测。反应完成后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，无需纯化，粗产品可直接用于下步反应，得到化合物8-6(1.5g,crude)，为黑色油状物。LCMS(E+)m/z:315.5[M+H]+。
步骤6：化合物8的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物8-6(50mg,159.00μmol)，化合物IM--5(64.63mg,159.00μmol)用THF(3mL)溶解后，加入PTSA(54.76mg,318.00μmol)，升温至110℃，搅拌反应5h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩有机溶剂，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余杂质用MPLC除去，得到化合物8(23mg,35.02μmol,22.02％yield)，为黄色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.80(s,1H),7.79(s,1H),7.56(s,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,2H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),5.68–5.59(m,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.89(d,J＝17.0Hz,1H),4.74(s,2H),3.74–3.66(m,2H),3.37(s,6H),2.94–2.91(m,1H),2.79–2.57(m,9H),2.06(s,3H),1.97–1.93(m,1H),1.75–1.53(m,6H),1.42(d,J＝11.1Hz,1H),1.24(d,J＝11.7Hz,1H).LCMS(ESI+)m/z:657.4[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.54min,purity:98.9％.
实施例9：化合物9的合成
步骤1：化合物9-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-1(161mg,1mmol),用乙醇/水(10:1,10mL)搅拌溶解后，加入9-1(186mg,1.1mmol)和氢氧化钠(100mg,2.5mmol)，室温反应，LC-MS监测。反应完成后，将析出的固体滤出，少量乙醇洗涤三次，干燥得到化合物9-2(150mg,50％产率)，LCMS(E+)m/z:303.1[M+H]+。
步骤2：化合物9-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物9-2(81mg,0.27mmol)，甲醇(5mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(15mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相减压蒸馏浓缩，得到产物9-3(42mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:275.2[M+H]+。
步骤3：化合物9的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-3(40mg,110.71μmol)，THF(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(29mg,116μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(75.12mg,581.26μmol)，搅拌10min后，加入化合物9-3(36.45mg,132.85μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，得到残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物9(35mg,51.26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.82(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.59(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.67-5.60(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),4.74(s,2H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.37(s,6H),3.06-3.03(m,2H),2.85-2.84(m,1H),2.71-2.64(m,4H),2.28(s,1H),1.95–1.87(m,4H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.82(s,1H),7.81-7.77(m,1H),7.58(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.67-5.60(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),4.73(s,1H),4.01(q,J＝7.0Hz,2H),3.36(s,6H),3.03(d,J＝14.9Hz,2H),2.86(s,1H),2.71-2.65(m,4H),2.29(s,1H),1.96-1.87(m,4H),1.32(t,J＝6.9Hz,3H).LCMS(E+)m/z:617.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.66min,purity:95.4％.
实施例10：化合物10的合成
步骤1：化合物10-1的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-1(1g,6.2mmol),乙醇/水(10:1，20mL)，搅拌溶解后，加入间硝基苯甲醛(1g,6.6mmol)和氢氧化钠(620mg,15.5mmol)，室温反应，LC-MS监测。反应完成后，将析出的固体滤出，少量乙醇洗涤三次，自然晾干得到化合物10-1(1g,63％产率)，LCMS(E+)m/z:259.2[M+H]+。
步骤2：化合物10-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物10-1(103mg,0.4mmol)，甲醇(5mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(15mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相减压蒸馏浓缩，得到产物10-2(65mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:231.2[M+H]+。
步骤3：化合物10的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-3(40mg,110.71μmol)，THF(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(29mg,116μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(85.85mg,664.24μmol)，搅拌10min后，加入化合物10-2(30.6mg,132.85μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物10(15mg,22.22％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.87(s,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(t,J＝7.8Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.69-5.60(m,1H),5.01(d,J＝10.1Hz,1H),4.89(d,J＝17.0Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.41(s,6H)3.03–2.98(m,2H),2.89-2.86(m,1H),2.78–2.71(m,4H),2.32-2.31(m,1H),1.97-1.89(m,4H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.87(s,1H),7.84(t,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.7Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.89(d,J＝17.0Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.36(d,J＝2.1Hz,6H),3.03–2.98(m,2H),2.93-2.86(m,1H),2.78–2.69(m,4H),2.33-2.32(m,1H),1.99-1.84(m,4H).LCMS(E+)m/z:573.1[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.24min,purity:93.9％.
实施例11：化合物11的合成
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步骤1：化合物11-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物4-2(2g,14.17mmol)、化合物11-1(3.17g,17.01mmol)和碳酸钾(4.89g,35.44mmol)，用DMF(10mL)溶解，升温至90℃，反应1h，LC-MS监测。反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，得到粗产物，无需纯化，产物可直接用于下步反应，得到化合物11-2(4g,crude)，为黄色固体。LCMS(E+)m/z:308.3[M+H]+。
步骤2：化合物11-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物11-2(4g,13.01mmol)用HCl/1,4-二氧六环(10mL)溶解，室温反应1h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩有机相，用饱和碳酸钠和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，得到粗产物，无需纯化，产物可直接用于下步反应，得到化合物11-3(2.5g,crude)，为黄色固体。LCMS(E+)m/z:208.2[M+H]+。
步骤3：化合物11-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物11-3(1g,4.83mmol)，化合物4-1的游离碱(724.81mg,5.79mmol)用MeOH/AcOH(10mL)溶解，室温反应1h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩有机相，用饱和碳酸钠和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机溶剂减压浓缩，残余杂质用MPLC除去，得到化合物11-4(1.5g,4.27mmol,88.42％产率)，为黄色固体。LCMS(E+)m/z:317.4[M+H]+。
步骤4：化合物11-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物11-4(1.5g,4.74mmol)，Pd/C(172.73mg,1.42mmol)用MeOH/AcOH(10mL)溶解，H2置换3次，H2下室温反应3h，LC-MS监测。反应完成后，用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，无需纯化，粗产品可直接用于下步反应，得到化合物11-5(1.5g,crude)，为黑色油状物。LCMS(E+)m/z:287.4[M+H]+。
步骤5：化合物11的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物11-5(35mg,122.20μmol)，化合物IM-5(49.67mg,122.20μmol)用THF(3mL)溶解后，加入PTSA(52.61mg,305.50μmol)，升温至110℃，搅拌反应5h，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩有机溶剂，用水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余杂质用MPLC除去，得到化合物11(21mg,32.56μmol,26.65％产率)，为绿色固体。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.80(s,1H),7.80(s,1H),7.59(s,2H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,2H),6.59(d,J＝7.9Hz,1H),5.64(ddt,J＝18.3,13.6,6.4Hz,1H),5.00(d,J＝10.1Hz,1H),4.90(d,J＝17.0Hz,1H),4.75(s,2H),3.37(s,6H),3.13–3.09(m,6H),2.98–2.91(m,2H),2.80–2.63(m,4H),2.63–2.55(m,2H),2.03–2.00(m,2H),1.77–1.60(m,2H),1.43–1.39(m,1H),1.29–1.25(m,1H).LCMS(ESI+)m/z:629.5[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.94min,purity:97.5％
实施例12：化合物12的合成
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步骤1：化合物12-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-2-1(416mg,2.1mmol)和DMSO(8mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(387mg,2mmol)和化合物12-1(310mg,2mmol)，加热至90℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌至有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物12-2(200mg,30％产率)，LCMS(ESI+)m/z:334.2[M+H]+。
步骤2：化合物12-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物12-2(200mg,0.6mmol)和DCM(5mL)，搅拌溶解后，缓慢加入TFA(5mL)，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩。向残余物中加入甲醇(5mL)，搅拌溶解后加入多聚甲醛(180mg)和乙酸(500μL)，室温下搅拌30min，加入氰基硼氢化钠(75mg,1.2mmol)，升温至50℃反应，LC-MS监控。反应结束后，冷却至室温，滤除固体，有机相减压浓缩，中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物12-3(120mg,81％产率)，LCMS(ESI+)m/z:248.2[M+H]+。
步骤3：化合物12-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物12-3(120mg,0.48mmol)和甲醇(5mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(12mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到产物12-4(90mg,86.4％产率)。LCMS(ESI+)m/z:218.2[M+H]+。
步骤4：化合物12的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(52mg,0.15mmol)，THF(3mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(121mg,0.6mmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(98mg,758.28μmol)，搅拌10min后，加入12-4(33mg,151.86μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物12(13mg,15.38％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.82(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.7Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),5.32(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.5Hz,1H),4.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(s,1H),3.39(s,1H),3.25–3.21(m,2H),2.80-2.74(m,2H),2.32(s,3H),2.22(s,3H),1.83(d,J＝9.3Hz,1H),1.72(d,J＝9.2Hz,1H),1.46(s,6H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.82(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.57(m,2H),7.29(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),5.70-5.63(m,1H),5.03-5.01(m,1H),4.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),3.98(s,1H),3.42(s,1H),3.27–3.23(m,2H),2.81–2.74(m,2H),2.31(s,3H),2.23(s,3H),1.86(d,J＝9.5Hz,1H),1.75(d,J＝9.4Hz,1H),1.47(s,6H).LCMS(E+)m/z:527.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.53min,purity:94.6％.
实施例13：化合物13的合成
步骤1：化合物13-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物13-1(1.03g,10mmol)和DMSO(15mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(2g,14mmol)和对氟硝基苯(1.43g,10mmol)，加热至100℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，滤除固体，滤液浓缩后用中压液相色谱(酸法)纯化得到化合物13-2(2g,89％产率)，LCMS(ESI+)m/z:225.1[M+H]+。
步骤2：化合物13-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物13-2(44mg,0.2mmol)和THF(2mL)，搅拌溶解后，加入HATU(84mg,0.22mmol)和DIPEA(28mg,0.22mmol)，室温搅拌30min后，加入甲胺盐酸盐(67mg,1mmol)，升温至65℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩，得到粗产物13-3(24mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:238.3[M+H]+。
步骤3：化合物13-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物13-3(24mg,0.1mmol)和甲醇(4mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(5mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤除去Pd/C，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到粗产物13-4(18mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:208.2[M+H]+。
步骤4：化合物13的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(31mg,86μmol)，THF(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(26mg,129μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(55mg,425μmol)，搅拌10min后，加入13-4(18mg,85μmol)，升温至80℃反应，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物13(7mg,16％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.79(s,1H),7.97-4.95(m,1H),7.75(d,J＝4.4Hz,2H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,2H),6.59(d,J＝8.0Hz,2H),5.69-5.62(m,1H),5.33(s,1H),5.04–4.95(m,1H),4.98(d,J＝10.0Hz,1H),4.82(d,J＝17.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.9Hz,2H),3.78(s,2H),3.41-3.40(m,2H),2.60(d,J＝4.7Hz,3H),1.46(s,6H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.80(s,1H),8.00-7.97(m,1H),7.82(d,J＝4.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.81(s,2H),3.42(q,J＝7.0Hz,2H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),1.47(s,6H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H).LCMS(E+)m/z:517.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.25min,purity:90.5％.
实施例14：化合物14的合成
步骤1：化合物14-1的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物13-2(44mg,0.2mmol)和THF(2mL)，搅拌溶解后，加入HATU(84mg,0.22mmol)和DIPEA(28mg,0.22mmol)，室温搅拌30min后，加入N-甲基哌嗪(40mg,0.4mmol)，升温至65℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，有机相减压浓缩，得到粗产物14-1(50mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:307.2[M+H]+。步骤2：化合物14-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物14-1(50mg,0.16mmol)和甲醇(4mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(5mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相减压浓缩，得到产物14-2(40mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:277.2[M+H]+。
步骤3：化合物14的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(38mg,106μmol)，THF(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(40mg,200μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(65mg,500μmol)，搅拌10min后，加入化合物14-2(40mg,crude)，升温至80℃反应，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物14(12.2mg,17.58％产率)。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.76(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.76(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.73-5.67(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.91(d,J＝10.2Hz,1H),4.80(d,J＝5.8Hz,2H),4.59(s,2H),4.23(s,2H),3.76(s,2H),3.44(q,J＝7.0Hz,2H),2.90-2.85(m,4H),2.62(s,3H),1.57(s,6H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H).LCMS(E+)m/z:586.4[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.23min,purity:91.9％.
实施例15：化合物15的合成
步骤1：化合物15-2的合成：
向单口反应瓶中加入底物15-1(2.44g,12.50mmol)，NBS(3.33g,18.70mmol)，AIBN(0.2g,1.21mmol)，用CCl4(20ml)溶解，氮气置换3次后，将反应瓶置于油浴85℃下氮气保护下搅拌过夜，TLC监测。减压浓缩去除溶剂，无需纯化，粗产品可直接用于下步反应，得到粗产品15-2(3g,11.03mmol,88.1％产率)。
步骤2：化合物15-3的合成：
向15-2(3g,11.03mmol)粗品中加入4-氨基-1-甲基哌啶(1.8g,15.77mmol)溶解后，将反应升温至40℃搅拌2小时，LC-MS监测至反应结束。反应物经柱层析分离得化合物15-3(1.3g,4.72mmol,42.86％产率)，LCMS(ESI+)m/z:276.1[M+H]+。
步骤3：化合物15-4的合成：
向反应瓶中加入底物15-3(0.6g,1.70mmol)用无水甲醇(10ml)溶解，加入Pd/C(10％wt.)(60mg)。使用氢气置换3次后，室温搅拌过夜，LC-MS监测。反应结束后，使用硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后经柱层析分离纯化得化合物15-4(474mg,1.92mmol,88.7％产率)，LCMS(ESI+)m/z:246.2[M+H]+。
步骤4：化合物15的合成：
向微波反应管中加入底物IM-5(39.3mg,0.097mmol)，底物15-4(47.43mg,0.19mmol)，无水乙腈(4ml)，TFA(55.18mg,0.48mmol)。微波90℃反应4小时，LC-MS监测。反应结束后，用饱和NaHCO3溶液淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后中压液相色谱纯化得产物15(10mg,0.017mmol,17.6％产率)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d6)δ8.89(s,1H),8.03(s,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.75(s,1H),7.71–7.68(m,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),5.69–5.63(m,1H),5.05–4.96(m,2H),4.92(d,J＝6.3Hz,2H),4.37(s,3H),3.34(s,6H),3.11(s,2H),2.44(s,3H),2.33(s,2H),2.05(s,2H),1.89(d,J＝12.5Hz,2H).LCMS(ESI+)m/z:588.1[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.34min,purity:96.5％
实施例16：化合物16的合成
步骤1：化合物16-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入吡啶(7.91g,100mmol)和乙腈(40mL)，搅拌均匀，加入2-氯乙酰胺(9.35g,100mmol)，升温至90℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，滤出固体，石油醚洗涤三次，用乙醇进行重结晶，得到产物16-2(10.8g,62％产率)。
步骤2：化合物16-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物16-2(3.6g,21.15mmol)和正丁醇(50mL)，搅拌均匀，加入16-3(1.82g,7.05mmo)，醋酸(1.5mL)和哌啶(2.5mL)，升温至120℃反应，LC-MS监测。反应结束后，滤出固体，滤液用CHCl3(含5％MeOH)萃取三次，有机相减压浓缩，所得到的固体用甲醇重结晶，得到产物16-4(1.92g,91％产率)，LCMS(ESI+)m/z:298.2[M+H]+。
步骤3：化合物16-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物16-4(500mg,1.68mmol)和甲醇(15mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(50mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物16-5(310mg,69％产率)，LCMS(ESI+)m/z:268.1[M+H]+。
步骤4：化合物16的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(70mg,200μmol)，四氢呋喃(4mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(60mg,300μmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(129.24mg,1.00mmol)，搅拌10min后，加入16-5(53.47mg,200.00μmol)，微波80℃反应，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物16(6.3mg,5.22％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),10.43(s,1H),8.93(s,1H),8.08-8.05(m,1H),7.81-7.78(m,3H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),6.22(s,1H),5.71-5.65(m,1H),5.35(s,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.2Hz,1H),4.69(d,J＝5.9Hz,2H),3.47(s,2H),3.09(s,1H),3.00(s,2H),1.84(s,2H),1.56(s,2H),1.47(s,6H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.93(s,1H),8.09-8.06(m,1H),7.81-7.76(m,3H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H)7.59(d,J＝8.4Hz,2H),6.27(s,1H),5.71-5.64(m,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.1Hz,1H),4.70(d,J＝5.8Hz,2H),3.93(s,2H),3.16(s,1H),3.02(s,2H),1.88(s,2H),1.57(s,2H),1.48(s,6H).LCMS(E+)m/z:577.3[M+H]+,HPLCmethod B:RT＝5.96min,purity:95.5％.
实施例17：化合物17的合成
步骤1：化合物17-3的合成
向干燥的圆底烧瓶依次将17-2(130mg,0.88mmol)，DIPEA(0.58g,4.4mmol)溶于DMSO(1ml)，随后加入17-1(1.1mmol,148mmol)。室温下搅拌2小时。LC-MS监测，反应结束后用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，无需纯化，直接投入下一步反应，得到的粗产物17-3(150mg,0.64mmol,65.6％产率)，LCMS(ESI+)m/z:235.1[M+H]+。
步骤2：化合物17-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入17-3(150mg,0.64mmol)，催化量的Pd/C(45mg)和MeOH(3mL)，氢气置换3次，在氢气环境下室温下剧烈搅拌12小时。LC-MS监测，硅藻土过滤，滤液减压浓缩并通过中压液相色谱纯化得到化合物17-4(100mg,0.49mmol,76.1％产率)，LCMS(ESI+)m/z:205.1[M+H]+。
步骤3：化合物17的合成
向溶有IM-1(51mg,0.18mmol)的THF(1mL)溶液中加入m-CPBA(39mg,0.18mmol)，室温搅拌10分钟。LC-MS监测，TLC监测，原料消失后加入DIPEA(122mg,0.75mmol)，室温搅拌20分钟。随后加入17-4(51mg,0.15mmol)，室温搅拌1小时。LC-MS监测，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的粗产物通过酸性制备高效液相色谱法纯化得到化合物17(26mg,0.05mmol,35.5％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.81(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),5.69-5.64(m,1H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.82(d,J＝17.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.42(s,2H),2.82–2.72(m,2H),1.84(s,4H),1.49(s,1H),1.46(s,6H),1.38(s,2H).LCMS(E+)m/z:514.5[M+H]+,HPLC method A:RT＝7.13min,purity:>99.9％.
实施例18：化合物18的合成
步骤1：化合物18-2的合成
在干燥的单口瓶中加入18-1(4g,20mmol)溶于DCM(50ml)，室温下加入TFA(25mL)，搅拌30分钟，LC-MS监测。反应结束后真空除去溶剂，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的粗产物18-2无需纯化，直接投入下一步反应(1.8g,crude)。LCMS(ESI+)m/z:100.1[M+H]+
步骤2：化合物18-4的合成
在干燥的单口瓶中将18-2(1g,7mmol)溶于DMSO(10mL)，依次加入18-3(1g,10.5mmol)，K2CO3(4.8g,35mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS监测，反应结束后用100mL水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的粗产物18-4无需纯化，直接投入下一步反应(1.35g,crude)。LCMS(ESI+)m/z:221.1[M+H]+
步骤3：化合物18-6的合成
干燥的圆底烧瓶中，将18-4(1.35g,6.2mmol)、18-5(1.47g,7.4mmol)溶于甲醇(15ml)，加入醋酸(1ml)后室温反应30分钟。随后加入氰基硼氢化钠(584mg,9.3mmol)，升温至60℃，搅拌4小时。LC-MS监测，反应结束后减压除去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到的粗产物18-6(1.75g,crude)，LCMS(ESI+)m/z:403.2[M+H]+
步骤4：化合物18-7的合成
向50mL圆底烧瓶中加入18-6(1.75g,4.4mmol)，催化量的Pd/C(200mg)和MeOH(20mL)。在氢气氛围下室温搅拌12小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物18-7(1.46g,3.9mmol,90.2％产率)。LCMS(ESI+)m/z:373.3[M+H]+。
步骤5：化合物18-8的合成
干燥的圆底烧瓶中，将18-7(1.46g,3.9mmol)溶于THF中，0℃下N2保护下缓慢加入2M LiAlH4的四氢呋喃溶液(10ml，20mmol)。反应温度升至65℃，并在该温度下搅拌6小时，LC-MS监测。反应结束后将反应温度降至0℃，依次加入水(0.76ml)、10％NaOH的水溶液(0.76ml)、水淬灭(2.3ml)。室温下搅拌30分钟，无水Na2SO4干燥，并用硅藻土过滤。将滤液真空浓缩后通过柱层析纯化得到化合物18-8(736mg,2.5mmol,65.6％产率)。LCMS(ESI+)m/z:287.2[M+H]+。
步骤6：化合物18的合成
按照实施例17中步骤3的合成方法，将步骤3中的17-4(51mg,0.15mmol)替换为18-8(42.1mg,0.15mmol)，合成方法相同，得到化合物18(20mg,33.6μmol,22.9％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,3H),7.00(d,J＝8.5Hz,3H),5.70–5.63(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(s,3H),4.45(s,1H),3.82(s,6H),3.37(s,2H),2.92(s,3H),2.69(t,J＝12.4Hz,2H),2.23(d,J＝64.4Hz,2H),2.07(d,J＝11.8Hz,1H),1.78–1.63(m,2H),1.47(s,6H).LCMS(ESI+)m/z:596.4[M+H]+。HPLC method A:RT＝6.35min,purity:96.9％
实施例19：化合物19的合成
步骤1：化合物19-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物19-1(200mg,0.1mmol)和DMSO(5mL)，搅拌下，加入碳酸钾(470mg,3.4mmol)和对氟硝基苯(141mg,1mmol)，升温至110℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入碘甲烷(141mg,1mmol)，升温至90℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，滤除固体，滤液浓缩后用中压液相色谱(碱法)纯化得到产物19-2(50mg,19％产率)，LCMS(ESI+)m/z:262.3[M+H]+。
步骤2：化合物19-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物19-2(50mg,0.19mmol)和甲醇(2mL)，搅拌溶解后，加入Pd/C(10mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到产物19-3(40mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:232.2[M+H]+。
步骤3：化合物19的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(52mg,0.15mmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(121mg,0.6mmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(95.17mg,736.42μmol)，搅拌10min后，加入19-3(40mg,crude)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物19(35mg,40.96％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.80(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,2H),6.62(d,J＝8.3Hz,2H),6.19(d,J＝23.4Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.1Hz,1H),4.67(s,2H),3.89(s,2H),3.51(s,2H),3.29(s,3H),2.97(s,3H),2.22(s,2H),2.00(d,J＝7.8Hz,2H),1.76(d,J＝14.1Hz,1H),1.46(s,6H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.81(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.43-3.42(m,4H),3.14–3.12(m,1H),2.97(s,3H),2.23–2.20(m,2H),2.03(s,2H),1.82(s,1H),1.47(s,6H).LCMS(E+)m/z:541.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.65min,purity:93.2％.
实施例20：化合物20的合成
步骤1：化合物20-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物20-1(136mg,1mmol)和DMSO(8mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(332mg,2.4mmol)和对氟硝基苯(141mg,1mmol)，加热至90℃反应，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物20-2(180mg,81.8％产率)，LCMS(ESI+)m/z:221.2[M+H]+。
步骤2：化合物20-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物20-2(180mg,0.82mmol)和甲醇(7mL)，搅拌下，加入Pd/C(18mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，有机相减压浓缩，得到粗产物20-3(120mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:191.1[M+H]+。
步骤3：化合物20的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(52mg,0.15mmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(121mg,0.6mmol,纯度85％)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(98mg,758.28μmol)，搅拌10min后，加入化合物20-3(46mg,151.86μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物20(25mg,0.05mmol,33.84％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,1H),7.53–7.38(m,2H),6.62(d,J＝7.2Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.33(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.1Hz,1H),4.69(s,2H),4.60(s,1H),4.53(s,1H),3.75(d,J＝6.8Hz,1H),3.67(d,J＝7.4Hz,1H),3.50(d,J＝9.0Hz,1H),2.95(d,J＝9.0Hz,1H),1.93(d,J＝9.2Hz,1H),1.84(d,J＝8.8Hz,1H),1.47(s,6H).1HNMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.82(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(s,2H),6.63(d,J＝7.6Hz,2H),5.70-5.64(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.62(s,1H),4.51(s,1H),3.78(d,J＝7.4Hz,1H),3.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.52(d,J＝9.4Hz,1H),2.96(d,J＝9.2Hz,1H),1.95(d,J＝9.0Hz,1H),1.86(d,J＝9.0Hz,1H),1.48(s,6H).LCMS(E+)m/z:500.1[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.69min,purity:99.6％.
实施例21：化合物21的合成
步骤1：化合物21-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物21-1(3.0g,19.34mmol)和DMSO(20mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(2.67g,19.34mmol)和21-2(3.82g,19.34mmol)，加热至100℃反应3小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物21-3(6g,18.00mmol,93.06％产率)，LCMS(ESI+)m/z:334.4[M+H]+。
步骤2：化合物21-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物21-3(6.67g,20.01mmol)，TFA(2.28g,20.01mmol)和DCM(50mL)搅拌溶解后，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，得到粗产物21-4(4g,crude)，LCMS(ESI+)m/z:234.3[M+H]+。
步骤3：化合物21-6的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物21-4(3g,12.86mmol)，化合物21-5(1.46g,12.86mmol)，NaBH3CN(1.2g,19.11mmol)和甲醇(30mL)搅拌溶解后，升温60℃反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，用中压液相色谱纯化得到粗产物21-6(3g,9.08mmol,70.60％yield)，LCMS(ESI+)m/z:331.4[M+H]+。
步骤4：化合物21-7的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物21-6(200mg,0.61mmol)和甲醇(10mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(40mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物21-7(50mg,27.5％产率)，LCMS(ESI+)m/z:301[M+H]+。
步骤5：化合物21的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(17.8mg,50.08μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(12.9mg,74.74μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(6.47mg,50.08μmol,8.72μL)，搅拌10min后，加入化合物21-7(15.05mg,50.08μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物21(5mg,8.16μmol,16.29％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.82(s,1H),7.99–7.97(m,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.29–7.27(m,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,1H),5.69–5.63(m,1H),5.33(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.95(s,1H),3.66(s,1H),3.20(q,J＝8.4Hz,2H),3.02(d,J＝8.4Hz,1H),2.68(d,J＝7.8Hz,2H),2.56(d,J＝9.0Hz,1H),2.22(s,3H),2.16(s,1H),2.12(s,3H),1.91(s,1H),1.88(s,1H),1.74 -1.69(m,4H),1.46(s,6H),1.38–1.25(m,2H).LCMS(ESI+)m/z:610.6[M+H]+.HPLC method A:RT＝4.45min,purity:99.5％.
实施例22：化合物22的合成
步骤1：化合物22-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物22-1(158mg,499.31μmol)，TFA(3mL)和DCM(3mL)搅拌溶解后，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，得到粗产物22-2(100mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:217.3[M+H]+。
步骤2：化合物22-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物22-2(100mg,462.28μmol)和DMSO(4mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(97mg,701.88μmol)和化合物4-2(72mg,510.28μmol)，加热至100℃反应3小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物22-3(150mg,444.56μmol,96.17％产率)，LCMS(ESI+)m/z:338.4[M+H]+。
步骤3：化合物22-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物22-3(50mg,148.19μmol)和甲醇(4mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(8mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物22-4(20mg,65.06μmol,43.90％产率)，LCMS(ESI+)m/z:308.4[M+H]+。
步骤4：化合物22的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物22-4(24.70mg,80.34μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解，加入DIPEA(51.91mg,401.68μmol,69.96μL)和化合物IM-6(30mg,80.34μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱纯化得到化合物22(5mg,7.30μmol,9.09％yield)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.80(s,1H),8.02(s,1H),7.79-7.78(m,1H),7.61-7.55(m,3H),7.18-7.17(m,5H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),5.70–5.63(m,1H),5.33(s,1H),5.00(d,J＝10.3Hz,1H),4.83(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(s,2H),3.59(d,J＝11.3Hz,2H),3.38(s,2H)3.08(d,J＝11.3Hz,2H),2.87(d,J＝10.6Hz,2H),2.26(d,J＝10.7Hz,2H),2.09(s,2H),1.70(d,J＝12.2Hz,1H),1.60(d,J＝12.1Hz,1H),1.47(s,6H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.81(s,1H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.61-7.58(m,3H),7.18(s,5H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.3Hz,1H),4.83(d,J＝17.1Hz,1H),4.68(s,2H),3.64(s,2H),3.39(s,2H),3.08(d,J＝10.9Hz,2H),2.87(d,J＝10.8Hz,2H),2.28(s,2H),2.10(s,2H),1.70(d,J＝11.9Hz,1H),1.60(d,J＝12.2Hz,1H),1.47(s,6H).LCMS(E+)m/z:617.4[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.01min,purity:90.1％.
实施例23：化合物23的合成
步骤1：化合物23-1的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物22-1(200mg,632.04μmol)和甲醇(5mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(20mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物23-1(140mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:227.3[M+H]+。
步骤2：化合物23-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物23-1(128.31mg,566.97μmol)和DMSO(3mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(96.74mg,0.7mmol)和对氟硝基苯(4-2,80mg,566.97μmol)，加热至90℃反应6小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物23-2(120mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:348.4[M+H]+。
步骤3：化合物23-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物23-2(69mg,198.61μmol)，TFA(3mL)和DCM(3mL)搅拌溶解后，室温反应18小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，得到粗产物23-3(49mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:248.3[M+H]+。
步骤4：化合物23-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物23-3(49.46mg,0.2mmol)，加入甲醇(4mL)搅拌溶解后，加入甲醛(34.06mg,1.00mmol)和乙酸(11mL)，搅拌10分钟后，加入NaCNBH3(25.14mg,400.00μmol)，升温至50℃反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，得到粗产物用中压液相色谱纯化得到化合物23-4(30mg,114.80μmol,57.40％产率)，LCMS(ESI+)m/z:262.3[M+H]+。
步骤5：化合物23-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物23-4(30mg,114.80μmol)和甲醇(3mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(8mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物23-5(20mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:232.3[M+H]+。
步骤6：化合物23的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物23-5(18.58mg,80.34μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解，加入DIPEA(51.91mg,401.68μmol,69.96μL)和化合物IM-6(30mg,80.34μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱纯化得到化合物23(8mg,13.58μmol,16.91％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.04(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.61-7.56(m,3H),6.73(d,J＝8.6Hz,2H),5.65-5.63(m,1H),5.33(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.83(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H),3.57(d,J＝11.2Hz,2H),3.46(s,3H),3.00(dd,J＝11.3,4.8Hz,2H),2.88(s,2H),2.17-2.09(m,4H),1.66-1.54(m,2H),1.46(s,6H).1H NMR(600MHz,DMSO-d6,D2O)δ8.80(s,1H),8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.62–7.55(m,3H),6.75(s,2H),5.67-5.63(m,1H),5.02-5.01(m,1H),4.84–4.82(m,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H),3.71(s,3H),3.58(d,J＝11.4Hz,2H),2.99-2.89(m,4H),2.12-2.04(m,4H),1.66–1.57(m,2H),1.47(s,6H).LCMS(E+)m/z:541.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.29min,purity:94.1％.
实施例24：化合物24的合成
步骤1：化合物24-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物24-1(2g,10.25mmol)和四氯化碳(40mL)，搅拌均匀，加入NBS(2.74g,15.37mmol)和AIBN(269.24mg,1.64mmol)，氮气置换五次，升温至70℃搅拌回流12小时，LC-MS监测。反应结束后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱纯化得到24-2(1.3g,4.74mmol,46.3％产率)，LCMS(ESI+)m/z:274.1[M+H]+。
步骤2：化合物24-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物24-2(200mg,0.73mmol)和24-3(166.42mg,1.46mmol)，升温至50℃搅拌回流1小时，TLC监测。反应结束后，减压浓缩，加入少量乙酸乙酯，过滤掉固体，滤液减压浓缩，残余物用中压液相色谱纯化得到24-4(180mg,0.65mmol,89.67％产率)，LCMS(ESI+)m/z:276.1[M+H]+。
步骤3：化合物24-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物24-4(180mg,0.65mmol)和甲醇(3mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(36mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物24-5(100mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:246.3[M+H]+。步骤4：化合物24-6的合成：
向单口反应瓶中加入底物IM-3(0.2g,0.51mmol)，无水THF(5ml)搅拌溶解，加入m-CPBA(208.2g,1.02mmol,纯度85％)，常温下搅拌40分钟，LC-MS监测。反应物经减压浓缩后用中压液相色谱分离，得到化合物24-6(130mg,0.31mmol,60.0％产率)，LCMS(ESI+)m/z:423.5[M+H]+。
步骤5：化合物24的合成：
在干燥的微波管中加入底物24-6(31mg,73.38μmol)，24-5(36.00mg,146.75μmol)，TsOH(50.48mg,293.50μmol)和无水ACN(0.3mL)，搅拌溶解后，封管，微波加热至110℃反应4小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压液相色谱分离得到产物24(1.5mg,2.55μmol,3.48％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.91(s,1H),8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.77(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(d,J＝8.0Hz,1H),5.66(ddt,J＝16.4,10.2,6.0Hz,1H),5.02(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.90(dd,J＝17.1,1.6Hz,1H),4.80(s,2H),4.42(s,2H),4.08–3.97(m,1H),3.38(s,6H),2.89(d,J＝11.1Hz,2H),2.22(s,3H),2.07(t,J＝11.8Hz,2H),1.82(dd,J＝12.1,3.8Hz,2H),1.71(d,J＝13.3Hz,2H).LCMS(ESI+)m/z:588.1[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.22min,purity:92.3％
实施例25：化合物25的合成
步骤1：化合物25-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物25-1(0.5g,2.36mmol)和DMSO(10mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(651.05mg,4.71mmol)和对氟硝基苯(4-2,332.33mg,2.36mmol)，加热至100℃反应6小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物25-2(0.7g,2.10mmol,89.15％产率)，LCMS(ESI+)m/z:333.4[M+H]+。
步骤2：化合物25-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物25-2(0.5g,1.50mmol)和甲醇(10mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(910mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物25-3(0.4g,1.32mmol,87.91％产率)，LCMS(ESI+)m/z:304.2[M+H]+。
步骤3：化合物25-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物25-3(150mg,0.5mmol)和THF(4mL)，搅拌溶解后，加入LiAlH4(112.57mg,2.97mmol)，加热至65℃反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水搅拌有固体析出，滤出固体，水洗涤三次，少量的甲醇洗三次，烘干得到产物25-4(80mg,0.36mmol,74.46％产率)，LCMS(ESI+)m/z:218.3[M+H]+。
步骤4：化合物25的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(21.70mg,99.88μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(25.86mg,149.82μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(64.54mg,499.40μmol,86.98μL)，搅拌10min后，加入25-4(21.70mg,99.88μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物25(9mg,16.06μmol,16.08％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.80(s,1H),8.03-8.01(m,1H),7.75(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),5.70-5.99(m,1H),5.31(s,1H),5.00-4.98(m,1H),4.84-4.81(m,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),4.20(s,2H),2.47-2.44(m,2H),2.30-2.28(m,2H),2.06(s,3H),1.88(d,J＝6.6Hz,2H),1.83(d,J＝6.0Hz,2H),1.46(s,6H).LCMS(ESI+)m/z:527.3[M+H]+.HPLC method B:RT:7.83min,purity:94.0％.
实施例26：化合物26的合成
步骤1、化合物26-3的合成：
在干燥的微波管中加入底物26-1(1.27g,12.72mmol)，26-2(2g,8.48mmol)，t-BuONa(1g,10.17mmol)和甲苯(15mL)，搅拌溶解后，用N2除氧10min，加入Pd2(dba)3(778mg,0.85mmol)，BINAP(264.6mg,0.43mmol)，再用N2除氧10min，封管后，油浴加热至110℃反应12小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压蒸馏后用中压液相色谱分离得到产物26-3(1.57g,6.15mmol,72.58％产率)，LCMS(ESI+)m/z:255.2[M+H]+。
步骤2、化合物26-5的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物26-3(650mg,2.55mmol)用丙酮(6mL)和水(7mL)溶解，加入26-4(637.87mg,3.82mmol)，Pd(OAc)2(57.25mg,0.25mmol)和碳酸钠(542mg,2.55mmol)，氮气置换3次，氮气保护下加热至50℃反应12小时，LC-MS监测。反应结束后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，残余杂质用中压液相色谱纯化得到产物26-5(240mg,807.13μmol,31.68％产率)，LCMS(ESI+)m/z:298.4[M+H]+。
步骤3：化合物26-6的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物26-5(240mg,807.13μmol)和甲醇(10mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(30mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物26-6(160mg,598.43μmol,74.14％产率)，LCMS(ESI+)m/z:268.4[M+H]+。
步骤4：化合物26的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(47.5mg,132.89μmol)，四氢呋喃(0.5mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(54mg,265.79μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(85.88mg,664.47μmol,115.74μL)，搅拌10min后，加入化合物26-6(21.70mg,99.88μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物26(1.5mg,2.35μmol,1.77％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.90(s,1H),8.11(t,J＝8.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.3,6.2Hz,2H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.68(ddt,J＝16.5,10.3,5.9Hz,1H),5.35(s,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.88–4.79(m,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),3.18(t,J＝5.0Hz,4H),2.47(t,J＝5.0Hz,4H),2.23(s,3H),1.47(s,6H).LCMS(ESI)m/z:577.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝9.20min,purity:97.8％.
实施例27：化合物27的合成
步骤1：化合物27-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物27-1(400mg,2.02mmol)和DMSO(5mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(836.50mg,6.05mmol)和对氟硝基苯(313.14mg,2.22mmol)，加热至65℃反应10小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压液相色谱纯化得到产物27-2(633mg,1.98mmol,98.24％产率)，LCMS(ESI+)m/z:320.4[M+H]+。
步骤2：化合物27-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物27-2(633mg,1.98mmol)和甲醇(5mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(60mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物27-3(459mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:290.4[M+H]+。步骤3：化合物27-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物27-3(150mg,518.36μmol)和THF(5mL)，搅拌溶解后，加入LiAlH4(19.67mg,518.36μmol)，加热至65℃反应4小时，LC-MS监测。反应结束后，在冰浴下加入10％氢氧化钠水溶液淬灭，过滤后，滤液减压浓缩后用中压液相色谱纯化得到产物27-4(36.59mg,180.00μmol,34.73％产率)，LCMS(ESI+)m/z:204.3[M+H]+。
步骤4：化合物27的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(53.61mg,0.15mmol)，四氢呋喃(0.5mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(38.83mg,225.00μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(96.93mg,750.00μmol,130.63μL)，搅拌10min后，加入化合物27-4(36.59mg,180.00μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物27(18.9mg,33.81μmol,22.54％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.80(s,1H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,3H),6.72(d,J＝8.5Hz,2H),5.70–5.61(m,1H),5.32(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),4.83(dd,J＝17.1,1.7Hz,1H),4.68(d,J＝6.1Hz,2H),3.64(s,2H),3.46(d,J＝10.9Hz,2H),2.51(s,3H),2.05–1.98(m,2H),1.57(s,1H),1.46(s,6H).LCMS(E+)m/z:513.2[M+H]+,HPLC Method B RT＝11.32min,purity:92.6％.
实施例28：化合物28的合成
步骤1：化合物28-2的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物28-1(332mg,1.56mmol)和DMSO(5mL)，搅拌溶解后，加入碳酸钾(648.42mg,4.69mmol)和对氟硝基苯(242.73mg,1.72mmol)，加热至80℃反应12小时，LC-MS监测。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后用中压液相色谱纯化得到产物28-2(512mg,1.54mmol,98.20％产率)，LCMS(ESI+)m/z:334.4[M+H]+。
步骤2：化合物28-3的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物28-2(640mg,1.92mmol)和甲醇(5mL)，搅拌均匀，加入Pd/C(60mg)，氢气置换五次，室温搅拌反应，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土除去Pd/C，甲醇洗涤，有机相减压浓缩，得到产物28-3(570mg,crude)，LCMS(ESI+)m/z:304.2[M+H]+。步骤3：化合物28-4的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物28-3(200mg,659.20μmol)和THF(5mL)，搅拌溶解后，加入LiAlH4(125.08mg,3.30mmol)，加热至65℃反应4小时，LC-MS监测。反应结束后，在冰浴下加入10％氢氧化钠水溶液淬灭，过滤后，滤液减压浓缩后用中压液相色谱纯化得到产物28-4(89mg,409.55μmol,62.13％产率)，LCMS(ESI+)m/z:218.2[M+H]+。
步骤4：化合物28的合成：
在干燥的单口瓶中加入底物IM-1(53.61mg,0.15mmol)，四氢呋喃(1mL)，搅拌溶解后，加入m-CPBA(38.83mg,225.00μmol)，室温反应1h，LC-MS监测。反应结束后，加入DIPEA(96.93mg,750.00μmol,130.63μL)，搅拌10min后，加入化合物28-4(32.60mg,150.00μmol)，LC-MS监测。反应完成后，减压浓缩，残余物用中压液相色谱(碱法)纯化得到化合物28(26.8mg,48.90μmol,32.60％产率)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.81(s,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.65–7.43(m,3H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),5.66(ddt,J＝16.4,10.2,6.0Hz,1H),5.32(s,1H),4.99(dd,J＝10.3,1.4Hz,1H),4.82(dd,J＝17.1,1.5Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.35(d,J＝10.5Hz,2H),3.24(s,2H),2.81(d,J＝10.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.00–1.94(m,2H),1.66(d,J＝7.6Hz,2H),1.46(s,6H).LCMS(E+)m/z:527.4[M+H]+,HPLC Method BRT＝10.46min,purity:96.1％.
实施例29：化合物29的合成
步骤1：化合物29-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物29-1(233mg,891.63μmol)，甲醇(10mL)，搅拌溶解后，加入钯炭(10mg)，氢气置换五次，室温反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤，甲醇洗涤，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到化合物29-2(200mg,866μmol)，LCMS(ESI)m/z:232.2[M+H]+。
步骤2：化合物29的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(38.63mg,108.07μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(30mg,162.10μmol)，室温下反应一个小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(20.95mg,162.10μmol)和29-2(25mg,0.18mmol)，室温反应过夜。LC-MS监测，反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物29(18mg,33.29μmol)。LCMS(ESI)m/z:541.4[M+H]+，HPLC Method B RT＝5.14min,purity>90.0％。1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.76(s,1H),7.95–7.93(m,1H),7.76–7.74(m,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(s,2H),6.70–6.62(m,2H),5.72–5.68(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.95–4.88(m,2H),4.80(d,J＝6.0Hz,2H),4.00(d,J＝8.6Hz,1H),3.94–3.89(m,1H),3.53–3.45(m,4H),3.35(s,3H),3.22–3.18(m,1H),2.41–2.33(m,2H),2.16–2.12(m,2H),1.98–1.95(m,1H),1.57(s,6H).
实施例30：化合物30的合成
步骤1：化合物30-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物30-1(200mg,912.24μmol)溶于四氢呋喃(3mL)，加入三乙胺(461mg,4.56mmol)和三氟甲磺酸三氟乙酯(317mg,1.37mmol)。室温度升至80℃搅拌过夜。LC-MS监测。反应结束后减压蒸馏浓缩，得到化合物30-2(235mg,780μmol)，LCMS(ESI)m/z:302.1[M+H]+。
步骤2：化合物30-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物30-2(235mg,780μmol)，甲醇(3mL)，搅拌溶解后，加入钯炭(25mg)，氢气置换五次，室温反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤，甲醇洗涤，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到化合物30-3(183mg,675μmol)，LCMS(ESI)m/z:272.2[M+H]+。
步骤3：化合物30的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(27mg,75.54μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(23mg,113.31μmol)，室温下反应一个小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(48.81mg,377.1μmol)和30-3(30.7mg,113.31μmol)，室温反应过夜。LC-MS监测，反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物30(10.7mg,18.43μmol)。LCMS(ESI)m/z:581.3[M+H]+，HPLC Method B Rt＝8.07min,purity>89.7％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.80(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.75(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),6.19(d,J＝23.4Hz,1H),5.69-5.63(m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.67(s,2H),3.89(s,2H),3.51(s,2H),3.29(s,3H),2.97(s,3H),2.22(s,2H),2.00(d,J＝7.8Hz,2H),1.76(d,J＝14.4Hz,1H),1.46(s,6H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.01-7.98(m,1H),7.74(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,2H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(s,2H),3.90-3.88(m,2H),3.43-3.42(m,4H),3.14–3.12(m,1H),2.97(s,3H),2.23–2.20(m,2H),2.03(s,2H),1.82(s,1H),1.47(s,6H)。
实施例31：化合物31的合成
步骤1：化合物31-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物31-1(2.0g,7.80mmol)，甲醇(10mL)，搅拌溶解后，加入钯炭(200mg)，氢气置换五次，室温反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤，甲醇洗涤，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到化合物31-2(1.6g,7.07mmol)，LCMS(ESI)m/z:232.2[M+H]+。
步骤2：化合物31的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(100mg,279.78μmol)，加入四氢呋喃(1.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(120mg,559.55μmol)，室温下反应一个小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(180.79mg,1.40mmol)和31-2(126.61mg,559.55μmol)，室温反应过夜。LC-MS监测，反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物31(40mg,74.68μmol)。LCMS(ESI)m/z:536.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.58min,purity:>96.1％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.89(s,1H),8.04–8.02(m,1H),7.80–7.71(m,3H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),6.73–6.71(m,1H),6.70–6.67(m,2H),5.68–5.64(m,1H),5.32(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),4.27–4.26(m,2H),3.68–3.66(m,2H),1.46(s,7H)
实施例32：化合物32的合成
步骤1：化合物32-1的合成
在干燥的单口瓶中将4-1(800mg，6.39mmol)溶于乙醇(10mL)，依次加入氢氧化钾(717mg，12.78mmol)，对硝基苯甲醛(1.16g，7.67mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物32-1(863mg，3.34mmol)。LCMS(ESI)m/z:259.1[M+H]+。
步骤2：化合物32-2的合成
在单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(2.94g，13.37mmol)、氢氧化钠(1.07g，26.73mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，置换氮气，室温下反应1小时。加入32-1(863mg，3.34mmol)，再次置换氮气，65℃下搅拌1小时，LCMS监测反应。反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯与水萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物32-2(493mg，1.81mmol)。LCMS(ESI)m/z:273.1[M+H]+。
步骤3：化合物32-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物32-2(493mg，1.81mmol)，甲醇(5mL)，搅拌溶解后，加入钯炭(50mg)，氢气置换五次，室温反应2小时，LC-MS监测。反应结束后，用硅藻土过滤，甲醇洗涤，有机相进行减压蒸馏浓缩，得到化合物32-3(395mg,1.63mmol)，LCMS(ESI)m/z:243.2[M+H]+。
步骤4：化合物32的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(36mg,100.72μmol)，加入四氢呋喃(1.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(26mg,151μmol)，室温下反应一个小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(65mg,504μmol)和32-3(48.8mg,201μmol)，室温反应过夜。LC-MS监测，反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物32(7.2mg,13.05μmol)。LCMS(ESI)m/z:552.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝9.90min,purity:>99.1％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.88(s,1H),8.04–8.02(m 1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),5.67–5.65(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),2.96–2.93(m,2H),2.77–2.70(m,1H),2.49(d,J＝12.6Hz,1H),2.45–2.43(m,1H),2.21–2.20(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.92–1.89(m,2H),1.87–1.79(m,J＝2.6Hz,1H),1.67–1.62(m,1H),1.59(d,J＝9.6Hz,1H),1.46(s,6H)。
实施例33：化合物33的合成
步骤1：化合物33-2的合成
在干燥的单口瓶中将23-5(100mg,404.38μmol)溶于四氢呋喃(5ml)，依次加入三乙胺(409.19mg,4.04mmol)，33-1(140.79mg,606.57μmol)。反应混合物80℃搅拌3小时。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物33-2(70mg,212.56μmol)。LCMS(ESI)m/z:330.1[M+H]+。
步骤2：化合物33-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入33-2(80mg，0.24mmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物33-3(20mg,0.17mmol,)。LCMS(ESI)m/z:300.2[M+H]+。
步骤3：化合物33的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(48.55mg,130.00μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(84.01mg,650.00μmol)和33-3(44mg,146.99μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物33(20mg,31.77μmol)。LCMS(ESI)m/z:609.2[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.8min,purity:96.7％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.08(s,1H),8.80(s,1H),8.01-8.00(m,1H),7.77(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.54–7.40(m,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),5.67-5.63(m,1H),5.37(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.69(s,2H),3.47(s,2H),3.08(s,4H),2.95(s,2H),2.70(s,2H),2.07(s,2H),1.66-1.59(m,2H),1.47(s,6H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.02-8.01(m,1H),7.75(s,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.54(s,2H),6.75(d,J＝7.8Hz,2H),5.68-5.64(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.8Hz,1H),4.70(s,2H),3.52(d,J＝10.8Hz,2H),3.09–3.04(m,4H),2.94(d,J＝10.2Hz,2H),2.69(d,J＝10.2Hz,2H),2.08(s,2H),1.67-1.58(m,2H),1.48(s,6H)。
实施例34：化合物34的合成
步骤1：化合物34-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物23-5(100mg,404.38μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-溴乙基甲基醚(84mg,606μmol)，碳酸钾(111.77mg,808.76μmol)和碘化钾(13.43mg,80.88μmol)，85℃下反应3小时。LC-MS监测。反应结束和将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物34-1(65mg,212.86μmol)。LCMS(ESI)m/z:306.2[M+H]+。
步骤2：化合物34-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入34-1(80mg,261.98μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物34-2(29mg,0.10mmol)。LCMS(ESI)m/z:276.2[M+H]+。
步骤3：化合物34的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(37mg,99.08μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(64.03mg,495.41μmol)和34-2(28.65mg,104.04μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物34(10mg,17.10μmol)。LCMS(ESI)m/z:585.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.4min,purity:96.4％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.03(s,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.61–7.56(m,3H),6.75(s,2H),5.69-5.63(m,1H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4,1H),4.68(d,J＝4.2Hz,2H),3.54(d,J＝10.2Hz,2H),3.40(s,4H),3.18(s,3H),3.06-2.98(m,4H),2.44-2.29(m,2H),2.13(s,2H),1.68–1.57(m,2H),1.46(s,6H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.03(s,1H),7.76-7.75(m,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H)7.56–7.50(m,2H),6.77(s,2H),5.69-5.63(m,1H),5.01(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,,1H),4.68(d,J＝4.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.55(d,J＝10.8Hz,2H),3.41(s,2H),3.18(s,3H),3.05-2.96(m,4H),2.45-2.36(m,2H),2.14(s,2H),1.66-1.63(m,2H),1.47(s,6H)。
实施例35：化合物35的合成
步骤1：化合物35-2的合成
100mL干燥的圆底烧瓶中，氮气保护下加入35-1(2.59g，11mmol)，加入四氢呋喃(25mL)溶解。温度降至-78℃，n-LiBu(5.5mL，2M in THF，11mmol)缓慢滴加进反应体系。-78℃下搅拌30分钟后，加入N-甲基-4-哌啶酮(1.24g,11.00mmol)。缓慢升至室温后搅拌1小时。用饱和NH4Cl溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物35-2(2.63g,9.73mmol)。LCMS(ESI)m/z:270.1[M+H]+。步骤2：化合物35-3的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物35-2(675.4mg,2.5mmol)、氨水(1.75g,50.00mmol)、氧化亚铜(17.9mg,0.125mmol)、碘化钠(242.66mg,1.62mmol)、碳酸钾(69.10mg,0.5mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(22mg,0.25mmol)，然后加入乙二醇(5mL)。在氮气环境下，110℃加热反应12小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物35-3(346mg,1.68mmol)。LCMS(ESI)m/z:207.2[M+H]+。
步骤3：化合物35的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(71.5mg,0.2mmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(51.8mg,0.3mmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(129.2mg,1.00mmol)和35-3(61.9mg,0.3mmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物35(16mg,31.03μmol)。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.27(s,1H),8.88(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝26.4Hz,3H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.67–5.64(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.73(s,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),2.58(d,J＝10.8Hz,2H),2.40–2.38(m,2H),2.23(s,3H),2.01–1.91(m,2H),1.61–1.55(m,2H),1.46(s,6H).LCMS(ESI)m/z:516.3[M+H]+，HPLC RT＝4.68min,purity>92.7％。
实施例36：化合物36的合成
步骤1：化合物36-2的合成
在干燥的单口瓶中加入36-1(5g,44.22mmol)，溶于二氯甲烷(50mL)。依次加入三乙胺(8.95g,88.44mmol,12.33mL)，4-二甲氨基吡啶(540.22mg,4.42mmol)和二碳酸二叔丁酯(10.62g,48.64mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后加水稀释，二氯甲烷萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物36-2(4.62g,21.67mmol)。LCMS(ESI)m/z:214.1[M+H]+。
步骤2：化合物36-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入36-2(4.62g,21.67mmol)溶解于乙醇(3mL)。加入催化量的钯炭(400mg)，在氢气氛围下室温搅拌6小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用乙醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物36-3(3.85g,21.01mmol)。LCMS(ESI)m/z:184.1[M+H]+。
步骤3：化合物36-4的合成
在干燥的单口瓶中加入底物36-3(3.85g,21.01mmol)溶于甲醇(40mL)，加入甲醛(1.26g,42.03mmol)和乙酸(2mL)，室温搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(3.30g,52.54mmol)，温度升至50℃反应12小时。反应结束后，用水稀释，加入饱和碳酸氢钠调至碱性，二氯甲烷萃取三次。有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物36-4(4.01g,18.98mmol)。LCMS(ESI)m/z:212.1[M+H]+。
步骤4：化合物36-5的合成
在干燥的单口瓶中加入36-4(4.01g,18.98mmol)溶于二氯甲烷(40ml)。加入三氟乙酸(21.64g,189.81mmol,14.53mL)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物36-5(1.86g,16.73mmol)。LCMS(ESI)m/z:112.1[M+H]+.
步骤5：化合物36-6的合成
在干燥的单口瓶中将36-5(1.86g,16.73mmol)溶于二甲亚砜(15ml)，依次加入对氟硝基苯(2.36g,16.73mmol)，碳酸钾(5.78g,41.84mmol)。反应混合物在100℃搅拌过夜。LC-MS监测，反应结束后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物36-6(3.56g,15.33mmol)。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤6：化合物36-7的合成
向干燥的单口瓶中加入36-6(3.56g,15.33mmol)溶解于乙醇(35mL)。加入催化量的钯炭(350mg)，在氢气氛围下室温搅拌3小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用乙醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物36-7(2.95g,14.59mmol)。LCMS(ESI)m/z:203.1[M+H]+。
步骤7：化合物36的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(45.51mg,225.00μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(38.83mg,225.00μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(96.93mg,750.00μmol)和36-7(53.61mg,0.15mmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物36(9mg,17.59μmol)。LCMS(ESI)m/z:512.2[M+H]+，HPLC Method B RT＝7.26min,purity>98.0％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.91(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝9.0Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(s,1H),5.71-5.66(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝17.4Hz,1H),4.70(d,J＝6.0Hz,2H),2.70(s,6H),1.47(s,6H)。
实施例37：化合物37的合成
步骤1：化合物37-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物23-5(150mg,606.57μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入1,2-氟溴乙烷(84mg,661.65μmol)，碳酸钾(165mg,1.19mmol)和碘化钾(20mg,120.5μmol)，90℃下反应3小时。LC-MS监测。反应结束和将反应液冷却至室温，加水，过滤，甲醇洗涤。有机相减压浓缩得到化合物37-1(80mg,272.7μmol)。LCMS(ESI)m/z:394.2[M+H]+。
步骤2：化合物37-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入37-1(80mg,272.7μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物37-2(50mg,0.19mmol,)。LCMS(ESI)m/z:264.2[M+H]+。
步骤3：化合物37的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(42mg,112.47μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(72.68mg,562.36μmol)和37-2(30mg,113.92μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物37(25mg,42.65μmol)。LCMS(ESI)m/z:585.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.4min,purity:96.4％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,2H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.76(s,2H),5.67-5.60(m,1H),4.97(d,J＝10.2Hz,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.67(d,J＝6.0Hz,2H),4.55-4.74(m,2H),3.94(brs,1H),3.57-3.55(m,2H),3.10-2.93(m,4H),2.70-2.51(m,4H),2.12(s,2H),1.67(s,2H),1.51(s,6H),1.25(brs,1H).
实施例38：化合物38的合成
步骤1：化合物38-1的合成
在干燥的单口瓶中加入IM-4(500mg,1.57mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应1小时。LC-MS监测，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物38-1(330mg,1.51mmol)。LCMS(ESI)m/z:220.1[M+H]+.
步骤2：化合物38-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(100mg,456.12μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入2-溴乙醇(57.00mg,456.12μmol)，碳酸钾(94.55mg,684.18μmol)和碘化钾(15.14mg,91.22μmol)，90℃下反应2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，过滤，甲醇洗涤。有机相减压浓缩得到化合物38-2(93mg,353μmol)。LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤3：化合物38-3的合成
氮气保护下，在干燥的单口瓶中加入底物38-2(93mg,353.22μmol)，溶于四氢呋喃(2.5mL)中，加入三乙胺(142.97mg,1.41mmol)。体系温度降至0℃，加入乙酰氯(41.59mg,529.83μmol)。缓慢升温至室温，搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩得到化合物38-3(96mg，314.8μmol)。LCMS(ESI)m/z:292.1[M+H]+。
步骤4：化合物38-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入38-3(277mg,907.22μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(30mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物38-4(177mg,642μmol,)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤5：化合物38-5的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(40mg,111.91μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(38.62mg,223.82μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(72.32mg,559.55μmol)和38-4(30.81mg,111.91μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩得到粗品38-5(300mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:571.3[M+H]+。
步骤6：化合物38的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物38-5(300mg,crude)，加入甲醇(3mL)溶解。加入氢氧化钠(41.05mg,1.03mmol)和水(0.2mL)，室温反应30分钟。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，加水稀释，乙酸乙酯萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物38(10.36mg,19.09μmol)。LCMS(ESI)m/z:543.2[M+H]+.HPLC method A:RT＝4.82min,purity:100.0％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.79(s,1H),8.02–7.99(m,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,1H),7.49(s,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,2H),5.67-5.63(m,1H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),4.69-4.67(m,2H),4.37-4.35(m,1H),4.26(s,1H),3.54(s,1H),3.38-3.36(m,3H),3.14(d,J＝9.0Hz,1H),2.87(d,J＝9.0Hz,1H),2.48-2.46(m,2H),1.83-1.77(m,2H),1.46(s,6H)。
实施例39：化合物39的合成
步骤1：化合物39的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-3(30.49mg,150.00μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(25.88mg,150.00μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(19.39mg,150.00μmol)和化合物27-4(30.49mg,150.00μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物39(26mg,38.83μmol)。LCMS(ESI)m/z:546.2[M+H]+，HPLC Method B RT＝5.93min,purity>81.5％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),8.78(s,1H),7.78(s,1H),7.61(s,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),6.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.68–5.60(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝17.4Hz,1H),4.75(s,2H),3.60(s,2H),3.44(d,J＝11.4Hz,2H),3.38(s,6H),3.35(d,J＝8.4Hz,2H),2.44(s,1H),2.00(s,3H),1.55–1.53(m,1H).
实施例40：化合物40的合成
步骤1：化合物40-2的合成
在干燥的单口瓶中将40-1(0.4g,2mmol)溶于二甲亚砜(15mL)，依次加入对氟硝基苯(0.28g,2mmol)，碳酸钾(1.11g,4mmol)。反应混合物在100℃搅拌过夜。LC-MS监测，反应结束后加水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物40-2(0.63g,2.56mmol)。LCMS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤2：化合物40-3的合成
氮气保护下，在干燥的单口瓶中加入底物40-2(71.4mg,300μmol)，溶于四氢呋喃(2.5mL)中，加入三乙胺(121.4mg,1.2mmol)。体系温度降至0℃，加入乙酸酐(61.2mg,600μmol)。缓慢升温至室温，搅拌12小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物40-3(25.3mg，87.4μmol)。LCMS(ESI)m/z:290.2[M+H]+。
步骤3：化合物40-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入40-3(173mg，598μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(18mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物40-4(122mg,470μmol,)。LCMS(ESI)m/z:260.2[M+H]+。
步骤4：化合物40的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(35.7mg,100μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(25.85mg,150μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(64.54mg,500μmol)和40-4(51.81mg,0.2mmol)，温度升至60℃反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物40(18mg,31.65μmol)。LCMS(ESI)m/z:569.3[M+H]+，HPLC Method B Rt＝6.28min,purity>63.4％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.82(s,1H),8.04(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.67–7.47(m,3H),6.93(d,J＝8.4Hz,2H),5.68–5.64(m,1H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(s,2H),4.37–4.35(m,1H),4.13–4.06(m,1H),3.69(s,2H),3.62(d,J＝7.8Hz,1H),2.66–2.55(m,3H),2.39(s,1H),1.79(d,J＝13.2Hz,1H),1.59(d,J＝13.2Hz,1H),1.46(s,6H),1.45–1.42(m,1H),1.36–1.24(m,2H)。
实施例41：化合物41的合成
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步骤1：化合物41-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(140mg,638.57μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-碘丙烷(131mg,770.63μmol)，和碳酸钾(124mg,897.25μmol)，90℃下反应3小时。LC-MS监测。反应结束和将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物化合物41-1(80mg,306.14μmol)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤2：化合物41-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入41-1(80mg,306.14μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(20mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物41-2(60mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:232.2[M+H]+。
步骤3：化合物41的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(45mg,120.50μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(77.87mg,602.52μmol)和41-2(30mg,129.68μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物41(20mg,36.99μmol)。LCMS(ESI)m/z:541.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝5.1min,purity:95.3％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.79(s,1H),8.02–7.99(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),6.57(d,J＝7.8Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.33(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.84(d,J＝16.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.26(s,1H),3.71(s,1H),3.32-3.30(m,1H),3.16(d,J＝9.0Hz,1H),3.01(d,J＝7.8Hz,1H),2.41-2.36(m,2H),1.81(s,2H),1.46(s,6H),0.98-0.93(m,3H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.73(s,1H),7.60(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),6.59(d,J＝7.2Hz,2H),5.69-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.68(s,2H),4.26(s,1H),3.78(s,1H),3.32(d,J＝7.8Hz,1H),3.19(d,J＝9.0Hz,1H),3.03(d,J＝9.0Hz,1H),2.42-2.35(m,2H),1.84(d,J＝6.6Hz,2H),1.47(s,6H),1.0-0.94(m,6H)。
实施例42：化合物42的合成
步骤1：化合物42-1的合成
在干燥的单口瓶中加入27-2(330mg,1.03mmol)溶于二氯甲烷(5ml)。加入三氟乙酸(2ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物42-1(280mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤2：化合物42-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物42-1(300mg,1.37mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-碘丙烷(348.92mg,2.05mmol)，和碳酸钾(567.35mg,4.11mmol)，70℃下反应12小时。LC-MS监测。反应结束和将反应液冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物42-2(280mg,1.07mmol)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤3：化合物42-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入42-2(0.8g,3.06mmol)溶解于甲醇(10mL)。加入催化量的钯炭(80mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物42-3(500mg,2.16mmol)。LCMS(ESI)m/z:232.2[M+H]+。
步骤4：化合物42的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(42.89mg,120.00μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(31.07mg,180.00μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(77.54mg,600.00μmol)和42-3(33.31mg,144.00μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物42(30mg,51.77μmol)。LCMS(ESI)m/z:541.4[M+H]+，HPLC Method B RT＝7.02min,purity>93.3％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.03(s,1H),7.76(s,1H),7.60-7.47(m,3H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),5.68–5.64(m,1H),5.31(s,1H),5.00–4.98(m,1H),4.86–4.79(m,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),3.71(d,J＝6.0Hz,2H),3.42(d,J＝11.2Hz,2H),3.24(d,J＝10.8Hz,2H),2.50–2.43(m,1H),2.37–2.35(m,1H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H),1.46(s,6H),0.88(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例43：化合物43的合成
步骤1：化合物43-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物27-1(0.33g,1.66mmol)溶于甲醇(4mL)，加入甲醛(226.77mg,6.66mmol)和乙酸(0.5mL)，室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(1.41g,6.66mmol)，室温反应12小时。反应结束后，用水稀释，二氯甲烷萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物43-1(300mg,1.41mmol)。LCMS(ESI)m/z:213.2[M+H]+。
步骤2：化合物43-2的合成
在干燥的单口瓶中加入43-1(300mg,1.41mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，原料消失后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物43-2(0.12g,1.07mmol)。
步骤3：化合物43-3的合成
在干燥的单口瓶中将43-2(0.22g,1.96mmol)溶于二甲亚砜(5ml)，依次加入对氟硝基苯(304.41mg,2.16mmol)，碳酸钾(1.36g,9.81mmol)。反应混合物在100℃搅拌3小时。LC-MS监测，反应结束后用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物43-3(260mg,1.11mmol)。LCMS(ESI)m/z:234.1[M+H]+。
步骤4：化合物43-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入43-3(0.3g,1.29mmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌3小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物43-4(200mg,983.85μmol)。LCMS(ESI)m/z:204.2[M+H]+。
步骤5：化合物43的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(42.89mg,120.00μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(31.07mg,180.00μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(77.54mg,600.00μmol)和化合物43-4(29.27mg,144.00μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物43(32mg,55.12μmol)。LCMS(ESI)m/z:513.2[M+H]+,HPLC Method B RT＝6.47min,purity>88.3％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.80(s,1H),7.99–7.97(m,1H),7.74(s,1H),7.60-7.58(m,1H),7.48(s,2H),6.45(d,J＝8.4Hz,2H),5.64–5.63(m,1H),5.31(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.23(d,J＝5.6Hz,2H),2.97(d,J＝10.8Hz,2H),2.71(d,J＝11.4Hz,2H),2.42–2.39(m,1H),2.08(s,3H),1.96(d,J＝7.2Hz,1H),1.46(s,6H)。
实施例44：化合物44的合成
步骤1：化合物44-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(300mg,1.37mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1,2-氟溴乙烷(173.72mg,1.37mmol)，碳酸钾(378mg,2.74mmol)和碘化钾(45.43mg,273.67μmol)，90℃下反应过夜。LC-MS监测。反应结束和将反应液冷却至室温，加水，过滤，甲醇洗涤。有机相减压浓缩得到化合物44-1(320mg,1.21mmol)。LCMS(ESI)m/z:266.1[M+H]+。
步骤2：化合物44-2的合成
向圆底烧瓶中加入44-1(320mg,1.21mmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(30mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物44-2(200mg,849.98μmol)。LCMS(ESI)m/z:236.2[M+H]+。
步骤3：化合物44的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(74mg,207.03μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(90mg,414.07μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(133.79mg,1.04mmol,180.30μL)和44-2(97.43mg,414.07μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物44(11.5mg,21.12μmol)。LCMS(ESI)m/z:545.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝4.95min,purity:>84.1％.1H NMR(600MHz,DMSO-d 6)δ10.05(s,1H),8.79(s,1H),8.02–8.00(m,1H),7.74(s,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.50(s,2H),6.57(d,J＝8.4Hz,2H),5.68–5.65(m,1H),5.31(s,1H),4.99(d,J＝10.2,1H),4.82(d,J＝17.4Hz,1H),4.67(s,2H),4.49–4.42(m,1H),4.38–4.36(m,1H),4.29(s,1H),3.57(s,1H),3.35(d,J＝9.0Hz,1H),3.12(d,J＝9.0Hz,1H),2.90(d,J＝9.6Hz,1H),2.83–2.64(m,2H),2.53(d,J＝9.6Hz,1H),1.84(d,J＝9.6Hz,1H),1.79(d,J＝9.0Hz,1H)。
实施例45：化合物45的合成
步骤1：化合物45-2的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物36-1(1.13g,9.99mmol)、45-1(2.20g,10.99mmol)、碘化亚铜(1.90g,9.99mmol)、碳酸钾(1.38g,9.99mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(880.93mg,9.99mmol)，然后加入1，4-二氧六环(15mL)。在氮气环境下，120℃加热反应3小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过MPLC纯化得到化合物45-2(0.8g,3.44mmol)。LCMS(ESI)m/z:233.1[M+H]+。
步骤2：化合物45-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入45-2(800mg,3.44mmol)溶解于甲醇(10mL)。加入催化量的钯炭(40mg)，在氢气氛围下室温搅拌3小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物45-3(500mg,2.47mmol)。LCMS(ESI)m/z:203.1[M+H]+。
步骤3：化合物45的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(39mg,109.11μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(28.25mg,163.67μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(70.51mg,545.56μmol,95.02μL)和45-3(33.10mg,163.67μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物45(32mg,62.55μmol)。LCMS(ESI)m/z:512.2[M+H]+，HPLC Method B RT＝7.60min,purity>100.0％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.85(s,1H),8.41(s,1H),8.04-8.01(m,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.79–7.68(m,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.71–5.64(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.85–4.77(m,1H),4.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.97(s,6H),1.46(s,6H).
实施例46：化合物46的合成
步骤1：化合物46-2的合成
在干燥的单口瓶中，加入甲醇钠(297mg,5.52mmol)，硝基甲烷(306.35mg,5.02mmol)和甲醇(8mL)，反应混合物室温搅拌30分钟。加入底物46-1(1g,5.02mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后减压浓缩，滴加乙酸调pH值至7.0。用二氯甲烷萃取3次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物46-2(640mg,2.46mmol)。步骤2：化合物46-3的合成
向50mL圆底烧瓶中加入46-2(100mg,384.19μmol)溶解于甲醇(2mL)。加入催化量的钯炭(40mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物46-3(80mg,347.4μmol)。LCMS(ESI)m/z:236.2[M+H]+。
步骤3：化合物46-4的合成
在干燥的单口瓶中加入底物46-3(1g,4.34mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(1.2g,8.68mmol)和氯乙酰氯(540.40mg,4.78mmol)，室温反应5小时。反应结束后加水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过柱层析纯化得到化合物46-4(480mg,1.56mmol)。LCMS(ESI)m/z:266.1[M+H]+。
步骤4：化合物46-5的合成
在干燥的单口瓶中加入底物46-4(60mg,195.58μmol)，溶于异丙醇(6mL)中，加入叔丁醇钾(112mg,998.13μmol)，室温搅拌3小时。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品46-5(50mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:215.1[M+H]+。
步骤5：化合物46-6的合成
在干燥的单口瓶中加入底物46-5(26mg,96.18μmol)，溶于四氢呋喃(4.4mL)中，加入2M硼烷四氢呋喃溶液(0.19mL,384.72μmol)，70℃搅拌2小时。反应结束后减压浓缩，加入甲醇和N,N,N',N'-四甲基乙二胺，78℃搅拌过夜。反应结束后减压浓缩，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品46-6(25mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:257.2[M+H]+。
步骤6：化合物46-7的合成
在干燥的单口瓶中将46-6(25mg,97.53μmol)溶于二甲亚砜(2ml)，依次加入对氟硝基苯(13.76mg,97.53μmol)，碳酸钾(19mg,137.48μmol)。反应混合物在100℃搅拌5小时。LC-MS监测，反应结束后用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物46-7(30mg,79.48μmol)。LCMS(ESI)m/z:234.1[M+H]+。
步骤7：化合物46-8的合成
在干燥的单口瓶中加入46-7(18mg,47.69μmol)溶于二氯甲烷(1ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，原料消失后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物46-8(13mg,crude)。
步骤8：化合物46-9的合成
在干燥的单口瓶中加入底物46-8(13mg,46.88μmol)溶于甲醇(2mL)，加入甲醛(16mg,469.76μmol)和乙酸(50μL)，室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(10mg,159.13μmol)，50℃反应2小时。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物46-9(10mg,34.32μmol)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤9：化合物46-10的合成
向50mL圆底烧瓶中加入46-9(50mg,171.62μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物46-10(30mg,114.7μmol)。LCMS(ESI)m/z:236.2[M+H]+。
步骤10：化合物46的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(42mg,112.47μmol)，四氢呋喃(4mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(72.68mg,562.36μmol)和46-10(30mg,114.78μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物46(32mg,56.07μmol)。LCMS(ESI)m/z:571.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.53min,purity:99.5％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),8.83(s,1H),8.04(s,1H),7.75(d,J＝6.6Hz,1H),7.62–7.59(m,3H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.34(s,1H),5.02–4.99(m,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.68(d,J＝5.4Hz,2H),3.81–3.74(m,2H),3.20(d,J＝12.0Hz,1H),3.16-3.14(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.89(d,J＝12.0Hz,1H),2.66-2.64(m,1H),2.32(s,1H),2.32-2.21(m,5H),1.74–1.66(m,2H),1.57-1.52(m,1H),1.46(s,6H),1.44–1.38(m,1H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.63–7.59(m,3H),6.92(d,J＝9.0Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝5.4Hz,2H),3.82–3.77(m,2H),3.18-3.13(m,2H),3.00-2.96(m,1H),2.91(d,J＝12.0Hz,1H),2.67-2.64(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.35-2.26(m,4H),1.71–1.67(m,2H),1.57–1.54(m,1H),1.50-1.47(m,7H)。
实施例47：化合物47的合成
步骤1：化合物47-1的合成
在干燥的单口瓶中将4-1(323mg，2mmol)溶于乙醇(10ml)，依次加入氢氧化钾(337mg，6mmol)，对溴苯甲醛(370mg，2mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物47-1(456mg，1.6mmol)。LCMS(ESI)m/z:292.1[M+H]+。
步骤2：化合物47-2的合成
在单口瓶中加入三甲基碘化亚砜(1.6g，8mmol)、氢氧化钠(0.64g，16mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，置换氮气，室温下反应1小时。加入47-1(582mg，2mmol)，再次置换氮气，65℃下搅拌1小时，LC-MS监测反应。反应结束后减压浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯与水萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物47-2(284mg，0.93mmol)。LCMS(ESI)m/z:306.1[M+H]+。
步骤3：化合物47-3的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-3(78mg,0.2mol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(52mg,0.3mmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(129mg,1mmol)和氨水(0.1mL,0.4mmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物47-3(58mg,0.16mmol)。LCMS(ESI)m/z:585.2[M+H]+。
步骤4：化合物47的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物47-3(58mg,0.16mmol)、47-2(70mg,0.23mmol)、碘化亚铜(61mg,320.29μmol)、碳酸钾(44.2mg,319.83μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(56mg,635.28μmol)，然后加入1，4-二氧六环(4mL)。在氮气环境下，110℃加热反应6小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物通过MPLC纯化得到化合物47(61mg,104.33μmol)。LCMS(ESI)m/z:585.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.54min,purity:100％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.86(s,1H),7.80–7.77(m,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.30–7.25(m,3H),6.61(d,J＝8.0Hz,1H),5.65–5.62(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.90(d,J＝17.4Hz,1H),4.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.37(s,6H),2.96–2.92(m,2H),2.74–2.72(m,1H),2.50–2.47(m,1H),2.44–2.43(m,1H),2.22–2.21(m,1H),1.99–1.98(m,1H),1.93–1.86(m,2H),1.83–1.82(m,1H),1.65–1.63(m,1H),1.60–1.57(m,1H).
步骤5：化合物47a和47b的合成
化合物47(20mg)通过SFC拆分得到47a(6mg)，LCMS(ESI)m/z:585.2[M+H]+,HPLCmethod B:RT＝6.72min,purity:98.7％.和47b(8.6mg)，LCMS(ESI)m/z:585.2[M+H]+,HPLCmethod B:RT＝6.75min,purity:99.6％。
实施例48：化合物48的合成
步骤1：化合物48-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物27-2(100mg,456.12μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入1-溴-2-氟乙烷(86.86mg,684.18μmol)，碳酸钾(88.25mg,638.57μmol)和碘化钾(8mg,48.19μmol)，100℃下反应7.5小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物48-1(60mg,226.17μmol)。LCMS(ESI)m/z:266.2[M+H]+。
步骤2：化合物48-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入48-1(60mg,226.17μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物48-2(45mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:236.2[M+H]+。
步骤3：化合物48的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(42mg,112.47μmol)，四氢呋喃(4mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(72.68mg,562.36μmol)和48-2(42mg,112.47μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物48(45mg,74.45μmol)。LCMS(ESI)m/z:545.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.81min,purity:90.1％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.48(s,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),5.73-5.67(m,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝16.8Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.62-4.60(m,1H),4.54-4.52(m,1H),3.99(s,1H),3.92(d,J＝4.8Hz,2H),3.64(d,J＝10.8Hz,2H),3.39(d,J＝10.8Hz,2H),2.78-2.70(m,3H),1.68(d,J＝8.4Hz,1H),1.58(s,6H)。
实施例49：化合物49的合成
步骤1：化合物49-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物27-2(100mg,456.12μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入环丁基溴(92.37mg,684.18μmol)，碳酸钾(158mg,1.14mmol)和碘化钾(8mg,48.19μmol)，100℃下反应32小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物49-1(32mg,117.07μmol)。LCMS(ESI)m/z:274.2[M+H]+。
步骤2：化合物49-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入49-1(32mg,117.07μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物49-2(28mg,crude)。LCMS(ESI)m/z:244.1[M+H]+。
步骤3：化合物49的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(35.7mg,95.60μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(61.78mg,478.00μmol)和49-2(25.59mg,105.16μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物49(20.8mg,33.31μmol)。LCMS(ESI)m/z:553.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.50min,purity:88.5％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.86-7.84(m,1H),7.78-7.77(m,1H),7.48(s,2H),7.33(d,J＝7.8Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),5.74-5.67(m,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝19.4Hz,1H),4.67(d,J＝5.4Hz,2H),3.94-3.88(m,3H),3.47(d,J＝10.2Hz,2H),3.35(d,J＝10.2Hz,2H),3.21(s,1H),2.81-2.72(m,1H),2.00-1.90(m,5H),1.78-1.74(m,1H),1.69-1.64(m,1H),1.58(s,6H)。
实施例50：化合物50的合成
步骤1：化合物50-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物50-1(2g,14.91mmol)溶于甲醇(40mL)，加入甲醛(358.09mg,11.92mmol)和乙酸(89.51mg,1.49mmol)，室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.80g,74.53mmol)，室温反应3小时。反应结束后减压浓缩，二氯甲烷萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物50-2(200mg,1.35mmol)。LCMS(ESI)m/z:149.1[M+H]+。
步骤2：化合物50-3的合成
氮气保护下在干燥的单口瓶中加入50-2(138mg,0.93mmol)，对氟硝基苯(282mg,1.4mmol)，Pd2(dba)3(85mg,0.093mmol)，XantPhos(108mg,0.18mmol)，叔丁醇钾(358mg,3.72mmol)和1，4-二氧六环(3mL)。反应混合物在氮气氛围下110℃搅拌3小时。LC-MS监测，反应结束后冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物50-3(20mg,0.074mmol)。LCMS(ESI)m/z:270.1[M+H]+。
步骤3：化合物50-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入50-3(20mg,74μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物50-4(7.80mg,32.59μmol)。LCMS(ESI)m/z:240.2[M+H]+。
步骤4：化合物50的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(13.98mg,39.11μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(24.75mg,143.41μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(42.12mg,325.93μmol)和50-4(7.80mg,32.59μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物50(2mg,3.65μmol)。LCMS(ESI)m/z:549.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝9.17min,purity:95.7％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.87(s,1H),8.03–7.99(m,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),6.70–6.60(m,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.49–6.42(m,1H),5.71–5.62(m,1H),5.32(s,1H),5.02–4.96(m,1H),4.85–4.79(m,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.68–3.65(m,2H),3.30(d,J＝1.8Hz,2H),2.87(s,3H),1.46(s,6H),1.24(s,1H)
实施例51：化合物51的合成
步骤1：化合物51-2的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物51-1(44mg,195.48μmol)、IM-1-4(44mg,197.96μmol)、碘化亚铜(37.70mg,197.96μmol)、碳酸钾(38.3mg,227.14μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(34.90mg,395.92μmol)，然后加入1，4-二氧六环(2mL)。在氮气环境下，120℃加热反应4小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物通过MPLC纯化得到化合物51-2(26mg,70.95μmol)。LCMS(ESI)m/z:367.1[M+H]+.
步骤2：化合物51的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物51-2(56mg,152.82μmol)，加入四氢呋喃(4mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(42.06mg,244.52μmol)，50℃反应2小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(98.75mg,764.11μmol)和27-4(37.28mg,183.39μmol)，50℃反应16小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物51(11mg,21.09μmol)。LCMS(ESI)m/z:522.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.05min,purity:96.8％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.80(s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.64–7.59(m,4H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.56(d,J＝3.6Hz,1H),5.75–5.65(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.30–4.26(m,2H),3.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.41(d,J＝10.8Hz,2H),3.25(d,J＝11.4Hz,2H),2.42–2.41(m,1H),1.98(s,3H),1.52(d,J＝8.4Hz,1H),1.40–1.38(m,3H)。
实施例52：化合物52的合成
步骤1：化合物52-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物52-1(1g,3.94mmol))，溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘甲烷(1.40g,9.84mmol)，碳酸铯(5.13g,15.74mmol)，50℃下反应2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物52-2(1g,3.54mmol)。LCMS(ESI)m/z:283.1[M+H]+。
步骤2：化合物52-3合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物52-2(167.55mg,593.88μmol)、IM-1-4(110mg,494.90μmol)、碘化亚铜(9.43mg,49.49μmol)、碳酸钾(95.76mg,692.86μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(8.73mg,98.98μmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。在氮气环境下，110℃加热反应12小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物通过MPLC纯化得到化合物52-3(16mg,37.78μmol)。LCMS(ESI)m/z:425.1[M+H]+。
步骤3：化合物52的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物52-3(18.00mg,42.50μmol)，加入四氢呋喃(0.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(11.00mg,63.76μmol)，室温反应10分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(27.47mg,212.52μmol)和27-4(8.64mg,42.50μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物52(7.2mg,12.44μmol)。LCMS(ESI)m/z:579.1[M+H]+，HPLC Method B RT＝7.30min,purity>98.0％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.77(s,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),7.39(s,1H),7.19(s,1H),6.59(s,3H),5.68–5.66(m,1H),5.09(s,1H),4.93(s,1H),4.24(s,2H),3.81(s,3H),3.80(s,2H),3.60(s,3H),3.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.37(d,J＝10.8Hz,2H),3.24–3.18(m,2H),2.39(d,J＝2.4Hz,1H),1.96(s,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例53：化合物53的合成
步骤1：化合物53-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物53-1(2.1g,10.66mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，加入碘乙烷(4.99g,31.97mmol)，碳酸钾(4.22g,31.97mmol)，90℃下反应12小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物53-2(1.38g,6.13mmol)。LCMS(ESI)m/z:226.0[M+H]+。
步骤2：化合物53-3的合成
氮气保护下在干燥的单口瓶中加入53-2(849mg,8.66mmol)，B(pin)2(1.61g,6.35mmol)，Pd(dppf)Cl2(236mg,0.29mmol)，叔丁醇钾(845mg,8.66mmol)和1，4-二氧六环(30mL)。反应混合物在氮气氛围下110℃搅拌16小时。LC-MS监测，反应结束后冷却至室温，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物53-3(680mg,2.5mmol)。LCMS(ESI)m/z:274.2[M+H]+。
步骤3：化合物53-4的合成
在干燥的单口瓶中加入底物53-3(0.47g,1.73mmol)，溶于乙醇(12mL)中。加入6M盐酸溶液(0.3mL,1.73mmol)，90℃下反应7小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物53-4(180mg,0.95mmol)。LCMS(ESI)m/z:192.1[M+H]+。
步骤4：化合物53-5的合成
在干燥的单口瓶中加入底物53-4(217.99mg,1.15mmol)，溶于二氯甲烷(20mL)中。加入IM-1-4(170mg,764.85μmol)，吡啶(242.00mg,3.06mmol)，醋酸铜(277.84mg,1.53mmol)，室温搅拌24小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物53-5(31mg,84.60μmol)。LCMS(ESI)m/z:368.1[M+H]+。
步骤5：化合物53的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物53-5(39mg,106.43μmol)，加入四氢呋喃(6mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(20.20mg,117.07μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(137.55mg,1.06mmol)和27-4(23.80mg,117.07μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物53(8.3mg,15.91μmol)。LCMS(ESI)m/z:523.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.18min,purity:98.3％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.80(s,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.56–7.43(m,2H),7.28(s,1H),6.60(s,2H),5.76–5.62(m,1H),5.08(d,J＝10.2Hz,1H),4.95(d,J＝17.4Hz,1H),4.51–4.47(m,2H),4.35(s,1H),3.56(d,J＝5.4Hz,2H),3.38(d,J＝10.8Hz,2H),3.22(d,J＝11.2Hz,2H),2.45–2.38(m,1H),1.96(s,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H),1.44–1.37(m,3H)。
实施例54：化合物54的合成
步骤1：化合物54-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物54-1(300mg,1.60mmol)，溶于四氢呋喃(3mL)中，加入N,N'-羰基二咪唑(344.52mg,2.39mmol)，80℃下反应2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物54-2(260mg,1.22mmol)。LCMS(ESI)m/z:213.9[M+H]+。
步骤2：化合物54-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物54-2(620mg,2.90mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入碘乙烷(451.83mg,2.90mmol)，碳酸铯(1.12g,3.19mmol)，室温反应12小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物54-3(279mg,1.15mmol)。LCMS(ESI)m/z:242.0[M+H]+。
步骤3：化合物54-4的合成
氮气保护下在干燥的单口瓶中加入54-3(220mg,908.83μmol)，B(pin)2(346.18mg,1.36mmol)，Pd(dppf)Cl2·二氯甲烷(74.22mg,90.88μmol)，碳酸钾(408.20mg,2.95mmol)和1，4-二氧六环(7mL)。反应混合物在氮气氛围下90℃搅拌16小时。LC-MS监测，反应结束后冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物54-4(140mg,484.20μmol)。LCMS(ESI)m/z:290.2[M+H]+。
步骤4：化合物54-5的合成
在干燥的单口瓶中加入底物54-4((140mg,484.20μmol)，溶于乙腈(2mL)中。加入6M盐酸溶液(80.70μL)，80℃下反应4小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物54-5(33mg,159.43μmol)。LCMS(ESI)m/z:208.1[M+H]+。
步骤5：化合物54-6的合成
在干燥的单口瓶中加入底物54-5(30mg,144.93μmol)，溶于二氯甲烷(3mL)中。加入IM-1-4(32.2mg,222.27μmol)，吡啶(11.46mg,144.93μmol)，醋酸铜(52.65mg,289.87μmol)，室温搅拌24小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物54-6(30mg,78.24μmol)。LCMS(ESI)m/z:384.1[M+H]+。
步骤6：化合物54的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物54-6(30mg,78.24μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(20.25mg,117.36μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(50.56mg,391.21μmol)和27-4(19.09mg,93.89μmol)，室温反应1.5小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物54(4.3mg,6.99μmol)。LCMS(ESI)m/z:539.1[M+H]+,HPLC method A:RT＝7.01min,purity:89.4％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),8.79(s,1H),7.53-7.48(m,4H),7.26–7.24(m,1H),6.63-6.62(m,2H),5.71-5.66(m,1H),5.08(d,J＝10.2Hz,1H),4.98-4.95(m,1H),4.28-4.19(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.56(d,J＝4.8Hz,2H),3.38(d,J＝10.8Hz,2H),3.22(d,J＝10.8Hz,2H),2.41-2.38(m,1H),1.96(s,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H),1.27–1.24(m,3H)。
实施例55：化合物55的合成
步骤1：化合物55-2的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物55-1(0.83g,4.28mmol)，加入N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶解。加入叔丁醇钾(960.29mg,8.56mmol)和三苯基氯甲烷(1.43g,5.13mmol)，室温反应过夜。LC-MS监测，反应结束后冷却至室温，加水，二氯甲烷萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经重结晶得到化合物55-2(1.53g,3.51mmol)。LCMS(ESI)m/z:437.1[M+H]+。
步骤2：化合物55-3的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物55-2(0.88g,2.02mmol)、四氢吡咯(573.81mg,8.07mmol)、碘化亚铜(38.41mg,201.70μmol)、叔丁醇钾(452.67mg,4.03mmol)和2-乙酰环己酮(56.55mg,403.40μmol)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)。在氮气环境下，80℃加热反应24小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物通过MPLC纯化得到化合物55-3(250mg,658.77μmol)。LCMS(ESI)m/z:380.2[M+H]+。
步骤3：化合物55-4的合成
在干燥的单口瓶中加入55-3(140mg,368.91μmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，原料消失后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物55-4(22mg,160.37μmol)。LCMS(ESI)m/z:138.1[M+H]+。
步骤4：化合物55-5的合成
在干燥的单口瓶中将55-4(250mg,1.82mmol)溶于二甲亚砜(5ml)，依次加入对氟硝基苯(282.85mg,2.00mmol)，碳酸钾(2.52g,18.22mmol)。反应混合物在100℃搅拌12小时。LC-MS监测，反应结束后用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物55-5(200mg,774.37μmol)。LCMS(ESI)m/z:259.1[M+H]+。
步骤5：化合物55-6的合成
在干燥的单口瓶中将55-5(9mg,34.85μmol)溶于四氢呋喃(0.5)和乙酸(0.1mL)溶液中，加入锌粉(45.57mg,696.93μmol)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物55-6(6mg,26.28μmol)。LCMS(ESI)m/z:229.2[M+H]+。
步骤6：化合物55的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(42.27mg,118.27μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(30.61mg,177.40μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.43mg,591.35μmol)和55-6(27mg,118.27μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物55(2mg,3.72μmol)。LCMS(ESI)m/z:538.2[M+H]+，HPLC Method B RT＝8.23min,purity>97.9％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.39(s,1H),8.90(s,1H),8.10(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.78-7.77(m,2H),7.74–7.69(m,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(s,1H),5.72–5.64(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.69(d,J＝6.0Hz,2H),3.08–3.06(s,4H),1.92–1.89(m,4H),1.47(s,6H)
实施例56：化合物56的合成
步骤1：化合物56的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物52(2mg,3.46μmol)，加入甲醇(1mL)溶解。加入1MNaOH溶液(5μl,5.18μmol)室温搅拌30分钟。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物56(1.2mg,2.13μmol)。LCMS(ESI)m/z:565.3[M+H]+，HPLC Rt＝4.68min,purity>83.3％.1H NMR(600MHz,Methanol-d4)δ8.65(s,1H),7.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(d,J＝8.6Hz,3H),7.10(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(d,J＝14.6Hz,2H),5.67–5.59(m,1H),5.06–5.00(m,1H),4.87(d,J＝17.4Hz,1H),4.26(d,J＝5.5Hz,2H),3.73(s,3H),3.57(s,2H),3.50(d,J＝2.8Hz,2H),3.39(d,J＝11.0Hz,2H),2.46(s,1H),1.84(s,2H),1.79(s,3H),1.27(d,J＝2.9Hz,1H).
实施例57：化合物57的合成
步骤1：化合物57-2合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物57-1(546.59mg,2.39mmol)、IM-1-4(444mg,2.00mmol)、碘化亚铜(762mg,4.00mmol)、碳酸钾(552mg,2.00mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(705mg,2.00mmol)，然后加入1，4-二氧六环(10mL)。在氮气环境下，110℃加热反应16小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物通过MPLC纯化得到化合物57-2(140mg,377.94μmol)。LCMS(ESI)m/z:371.1[M+H]+。
步骤2：化合物57的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物57-2(7.4mg,19.98μmol)，加入四氢呋喃(0.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(7.64mg,44.27μmol)，室温反应10分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(5.72mg,44.27μmol)和27-4(6mg,29.52μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物57(8mg,15.22μmol)。LCMS(ESI)m/z:526.3[M+H]+,HPLC RT＝6.38min,purity>94.2％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.76(s,1H),7.54(s,2H),7.38(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.6Hz,2H),5.69–5.67(m,1H),5.62(d,J＝18.0Hz,1H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝17.4Hz,1H),4.55(s,1H),4.41(d,J＝9.6Hz,1H),4.36(d,J＝9.6Hz,1H),4.22(s,1H),3.55(d,J＝6.0Hz,2H),3.39(d,J＝11.2Hz,2H),3.22(d,J＝11.2Hz,2H),2.43–2.38(m,1H),1.96(s,3H),1.57(s,3H),1.50(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例58：化合物58的合成
步骤1：化合物58-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(65.29mg,297.82μmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，加入3-氧杂环丁酮(108mg,1.5mmol)和乙酸(0.5mL)，室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(315.60mg,1.49mmol)，室温反应10小时。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物58-1(60mg,217.94μmol)。LCMS(ESI)m/z:276.1[M+H]+。
步骤2：化合物58-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入58-1(60mg,217.94μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物58-2(45mg,183.43μmol)。LCMS(ESI)m/z:246.2[M+H]+。
步骤3：化合物58的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(41.84mg,112.04μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(72.40mg,560.20μmol)和58-2(30.23mg,123.24μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物58(35mg,62.16μmol)。LCMS(ESI)m/z:555.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.27min,purity:98.5％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.80(s,1H),8.03(s,1H),7.77(s,1H),7.61-7.47(m,3H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.32(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.68(d,J＝2.4Hz,2H),4.58–4.56(m,2H),4.28–4.26m,2H),3.75(d,J＝6.0Hz,2H),3.62-3.60(m,1H),3.28-3.26(m,4H),2.48-2.47(m,1H),1.54(d,J＝8.4Hz,1H),1.47(s,6H).D2O:1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.04(s,1H),7.75(s,1H),7.62-7.45(s,3H),6.69(d,J＝8.4Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),5.03(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝16.8Hz,1H),4.69(d,J＝3.0Hz,2H),4.60–4.58(m,2H),4.32–4.29(m,2H),3.76(d,J＝5.4Hz,2H),3.63-3.62(m,1H),3.26–3.24(m,4H),2.52-2.51(m,1H),1.53(d,J＝8.4Hz,1H),1.48(s,6H).
实施例59：化合物59的合成
步骤1：化合物59-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物46-6(250mg,975.27μmol)溶于甲醇(2mL)，加入甲醛(16mg,469.76μmol)和乙酸(0.5mL)，室温搅拌30分钟。加入氰基硼氢化钠(306.43mg,4.88mmol)，50℃反应2小时。TLC监测。反应结束后减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物59-1(130mg,480.83μmol)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤2：化合物59-2的合成
在干燥的单口瓶中加入59-1(54mg,199.73μmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，原料消失后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物59-2(30mg,176.21μmol)。
步骤3：化合物59-3的合成
在干燥的单口瓶中将59-2(30mg,176.21μmol)溶于二甲亚砜(2ml)，依次加入对氟硝基苯(24.86mg,176.21μmol)，NaH(21.15mg,881.05μmol)。反应混合物在100℃搅拌3小时。LC-MS监测，反应结束后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物59-3(35mg,120.13μmol)。LCMS(ESI)m/z:234.1[M+H]+。
步骤4：化合物59-4的合成
向50mL圆底烧瓶中加入59-3(35mg,120.13μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物59-4(30mg,114.78μmol)。LCMS(ESI)m/z:262.2[M+H]+。
步骤5：化合物59的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(42.86mg,114.78μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(74.17mg,573.92μmol)和59-4(30mg,114.78μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物59(3mg,4.75μmol)。LCMS(ESI)m/z:571.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.61min,purity:90.3％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.89-7.76(m,2H),7.45-7.44(m,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(s,2H),5.73-5.67(m,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝16.8,1.2Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.97-3.83(m,3H),3.25-3.11(m,3H),2.58-2.33(m,6H),1.93(s,1H),1.78(s,1H),1.61(s,3H),1.58(s,6H)。
实施例60：化合物60的合成
步骤1：化合物60-1的合成
在干燥的单口瓶中将IM-1-5(250mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，温度降至0℃，加入NaH(83.30mg,3.47mmol)，在0℃下搅拌10分钟。加入碘甲烷(492.7mg,3.47mmol)，升至室温并搅拌6小时。LC-MS监测，反应结束后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物60-1(210mg,912.64μmol)。LCMS(ESI)m/z:230.1[M+H]+。
步骤2：化合物60-2的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物60-1(207.05mg,899.82μmol)、IM-1-4(200mg,899.82μmol)、碘化亚铜(342.74mg,1.80mmol)、碳酸钾(174.10mg,1.26mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(705mg,2.00mmol)，然后加入1，4-二氧六环(4mL)。在氮气环境下，110℃加热反应2小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，加氨水(2mL)，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物60-2(80mg,215.37μmol)。LCMS(ESI)m/z:372.2[M+H]+。
步骤3：化合物60的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物60-2(46mg,123.84μmol)，加入四氢呋喃(0.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(32mg，185.76μmol)，室温反应10分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(80.02mg,619.19μmol)和27-4(30.21mg,148.60μmol)，室温反应6小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物60(14.08mg,26.74μmol)。LCMS(ESI)m/z:527.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.86min,purity:97.6％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.80(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.83-7.82(m,1H),7.59(s,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),5.70-5.63(m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.84-4.81(m,1H),4.69(d,J＝4.2Hz,2H),3.59(d,J＝3.6Hz,2H),3.43(d,J＝10.8Hz,2H),3.28(d,J＝10.8Hz,2H),3.09(s,3H),2.43(s,1H),1.99(s,3H),1.54(d,J＝7.8Hz,1H),1.49(s,6H)。
实施例61：化合物61的合成
步骤1：化合物61-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物61-1(200mg,1.30mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碘乙烷(406.24mg,2.60mmol)，碳酸钾(5.4g，3.91mmol)，75℃反应1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，过滤，减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物61-2(140mg,770.83μmol)。LCMS(ESI)m/z:266.2[M+H]+。
步骤2：化合物61-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物61-2(130mg,715.77μmol)，溶于乙腈(2mL)中，加入三甲基溴硅烷(109.58mg,715.77μmol)，90℃反应4小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物61-3(60mg,265.40μmol)。LCMS(ESI)m/z:266.2[M+H]+。
步骤3：化合物61-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物61-3(36.99mg,163.60μmol)、IM-1-4(40mg,179.96μmol)、碘化亚铜(62.32mg,327.21μmol)、碳酸钾(31.65mg,229.05μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(57.69mg,654.42μmol)，然后加入1，4-二氧六环(4mL)。在氮气环境下，110℃加热反应3小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物61-4(19mg,51.71μmol)。
步骤4：化合物61的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物61-4(19mg,51.71μmol)，加入四氢呋喃(0.7mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(13.39mg,77.57μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(33.42mg,258.55μmol)和27-4(10.51mg,51.71μmol)，室温反应10小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物61(3.89mg,7.44μmol)。LCMS(ESI)m/z:523.3[M+H]+,HPLC method A:RT＝4.98min,purity:98.6％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.76(s,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,2H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.63-5.59(m,1H),4.93-4.90(m,3H),4.87–4.84(m,1H),4.46–4.42(m,2H),3.95(s,2H),3.58(d,J＝8.4Hz,2H),3.46(d,J＝8.4Hz,2H),2.93-2.87(m,1H),2.25(s,3H),1.71(d,J＝6.0Hz,1H),1.61–1.59(m,3H)。
实施例62：化合物62的合成
步骤1：化合物62的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物62-1(36.99mg,163.60μmol)、62-2(40.39mg,123.75μmol)、碘化亚铜(47.14mg,247.50μmol)、碳酸钾(68.41mg,495.01μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(21.78mg,247.50μmol)，然后加入1，4-二氧六环(2mL)。在氮气环境下，110℃加热反应16小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物62(0.7mg,1.23μmol)。LCMS(ESI)m/z:569.3[M+H]+,HPLC methodA:RT＝6.03min,purity:73.2％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.93–8.92(m,1H),8.07–8.03(m,1H),7.92–7.87(m,4H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H)，7.72(d,J＝7.8Hz,1H)，5.76–5.71(m,1H),5.03–5.01(m,1H),4.92–4.89(m,1H),4.83–4.82(m,2H),4.66–4.63(m,1H),4.43–4.41(m,1H)，4.29–4.26(m,1H)，3.57(d,J＝11.4Hz,2H)，3.04–3.00(m,2H),2.95(s,3H),2.19(d,J＝14.4Hz,1H),2.16–1.51(m,4H),1.58–1.53(m,7H)
实施例63：化合物63的合成
步骤1：化合物63-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(44mg,200.69μmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，加入63-1(171.79mg,1.00mmol)和乙酸(0.5mL)，室温搅拌15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(211.94mg,1mmol)，室温反应12小时。反应结束后减压浓缩，残余物用MPLC纯化得到化合物63-2((350mg,934.75μmol)。LCMS(ESI)m/z:375.2[M+H]+。
步骤2：化合物63-3的合成
在干燥的单口瓶中加入63-2(60mg,160.24μmol)溶于二氯甲烷(2ml)。加入三氟乙酸(1ml)，室温下反应30分钟。LC-MS监测，原料消失后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物63-3(43mg,156.75μmol)。LCMS(ESI)m/z:275.2[M+H]+。
步骤3：化合物63-4的合成
在干燥的单口瓶中加入底物63-3(43mg,156.75μmol)溶于甲醇(3mL)，加入甲醛(26.69mg,783.76μmol)和乙酸(0.2mL)，室温搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(19.70mg,313.51μmol)，50℃反应6小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物63-4(35mg,121.38μmol)。LCMS(ESI)m/z:289.2[M+H]+。
步骤4：化合物63-5的合成
向50mL圆底烧瓶中加入63-4(35mg,120.13μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物63-5(28mg,71.90μmol)。LCMS(ESI)m/z:259.2[M+H]+。
步骤5：化合物63的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(16.89mg,65.36μmol)，四氢呋喃(2mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(42.24mg,326.82μmol)和63-5(28mg,71.90μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物63(11mg,18.49μmol)。LCMS(ESI)m/z:568.4[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.21min,purity:97.5％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.82-8.79(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.79-7.71(m,1H),7.59-7.55(m,1H),7.51-7.47(m,2H),6.71-6.69(m,2H),5.71-5.69(m,1H),5.67-5.61(m,1H),5.00-4.98(m,1H),4.83-4.56(m,3H),4.25–4.13(m,2H),4.02–3.89(m,4H),3.75–3.57(m,5H),3.28-3.21(m,3H),,2.42-2.38(m,1H),1.80-1.72(m,1H),1.46-1.42(m,6H).D2O：1H NMR(600MHz,333K,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),7.94(s,1H),7.74(s,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(s,2H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),5.68-5.62(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.85(d,J＝17.4Hz,1H),4.67(s,2H),4.17–3.62(m,10H),3.39–3.37(m,1H),3.18(s,3H),2.45(s,1H),1.77(s,1H),1.47(s,6H)。
实施例64：化合物64的合成
步骤1：化合物64-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(109mg,497.17μmol)，溶于丙酮(3mL)中，加入烯丙基溴(90.1mg,745.76μmol)和碳酸钾(207mg,745.76μmol)，氮气氛围下室温反应2小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物64-1(128mg,497.03μmol)。LCMS(ESI)m/z:260.2[M+H]+。
步骤2：化合物64-2的合成
向干燥的单口瓶中加入64-1(128mg,497.03μmol)溶解于乙醇(10mL)。加入加入铁粉(138.92mg,2.49mmol)和氯化铵(399mg，7.46mmol)，反应升温至80℃并搅拌2小时。LC-MS监测。反应结束后降至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物64-2(25mg,109.02μmol)。LCMS(ESI)m/z:230.2[M+H]+。
步骤3：化合物64的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(18mg,50.36μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(13mg,137.36μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(9.7mg,75.05μmol)和64-2(21mg,91.58μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物64(6.2mg,11.51μmol)。LCMS(ESI)m/z:539.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.59min,purity:92.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.05–8.03(m,1H),7.79–7.77(m,2H),7.61(d,J＝7.8Hz,3H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),6.01–5.72(m,1H),5.72–5.54(m,1H),5.25–4.96(m,4H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.44(d,J＝11.2Hz,2H),3.30(d,J＝11.2Hz,2H),3.18(s,2H),2.93(d,J＝6.0Hz,2H),1.55(d,J＝8.4Hz,1H),1.47(s,6H)。
实施例65：化合物65的合成
步骤1：化合物65-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(87mg,396.83μmol)，溶于丙酮(3mL)中，加入碘乙烷(92.84mg,595.25μmol)和碳酸钾(83mg,1.19mmol)，氮气氛围下室温反应2小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物65-1(87mg,351.81μmol)。LCMS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤2：化合物65-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入65-1(94mg,380.12μmol)溶解于甲醇(5mL)。加入催化量的钯炭(10mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物65-2(80mg,368.14μmol)。LCMS(ESI)m/z:218.2[M+H]+。
步骤3：化合物65的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(18mg,50.36μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(13mg,137.36μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(9.7mg,75.05μmol)和65-2(19.9mg,91.58μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物65(6.2mg,11.77μmol)。LCMS(ESI)m/z:527.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.27min,purity:76.2％.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.09(s,1H),8.80(s,1H),8.06–8.02(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,3H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),5.74–5.55(m,1H),5.31(s,1H),5.04–4.94(m,1H),4.83(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.67(d,J＝5.6Hz,2H),3.42(d,J＝11.2Hz,2H),3.26(d,J＝11.2Hz,2H),2.42(d,J＝6.8Hz,1H),2.28(d,J＝7.2Hz,2H),1.55(s,1H),1.46(s,6H),0.93–0.91(m,3H)。
实施例66：化合物66的合成
步骤1：化合物66-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(80mg,364.90μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-溴乙醇(68mg,544.16μmol)，碳酸钾(99mg,716.35μmol)和碘化钾(5mg,30.12μmol)，100℃下反应2小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物66-1(70mg,265.86μmol)。LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤2：化合物66-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入66-1(70mg,265.86μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌3小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物66-2(35mg,150μmol)。LCMS(ESI)m/z:234.2[M+H]+。
步骤3：化合物66的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(50mg,128.39μmol)，四氢呋喃(4mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(82.97mg,641.97μmol)和66-2(32mg,57.32μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物66(45mg,74.45μmol)。LCMS(ESI)m/z:543.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.69min,purity:97.2％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.81(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(s,2H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝9.0Hz,2H),5.73-5.67(m,1H),5.04(d,J＝10.2Hz,1H),4.94(d,J＝16.8Hz,1H),4.73(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(d,J＝5.4Hz,2H),3.67-3.63(m,4H),3.44(d,J＝10.8Hz,2H),2.82-2.80(m,1H),2.64(s,2H),1.72(d,J＝8.4Hz,1H),1.59(s,6H)。
实施例67：化合物67的合成
步骤1：化合物67-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(80mg,364.90μmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2-溴乙基甲基醚(76mg,546.80μmol)，碳酸钾(99mg,716.35μmol)和碘化钾(5mg,30.12μmol)，100℃下反应6小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物67-1(75mg,270.45μmol)。LCMS(ESI)m/z:264.1[M+H]+。
步骤2：化合物67-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入67-1(75mg,270.45μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌3小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物67-2(53mg,214.28μmol)。LCMS(ESI)m/z:234.2[M+H]+。
步骤3：化合物67的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(50mg,128.39μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(82.97mg,641.97μmol)和67-2(53mg,214.28μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物67(40mg,67.11μmol)。LCMS(ESI)m/z:557.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.43min,purity:93.4％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.82(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(s,2H),7.34-7.32(m,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),5.76-5.66(m,1H),5.06–5.03(m,1H),4.97–4.92(m,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),3.95-3.93(m,2H),3.65(d,J＝10.8Hz,2H),3.52-3.50(m,2H),3.39(d,J＝10.8Hz,2H),3.35(s,3H),2.83-2.81(m,1H),2.66-2.64(m,2H),1.68(d,J＝8.4Hz,1H),1.59(s,6H)。
实施例68：化合物68的合成
步骤1：化合物68-1的合成
在干燥的单口瓶中将乙酸(18mg,299.74μmol)和N,N-二异丙基乙胺(42.61mg,329.72μmol)溶于四氢呋喃(2mL)，温度降至0℃，加入HATU(49.93mg,131.39umol)，搅拌10分钟。加入38-1(65.72mg,299.74μmol)后搅拌30分钟。反应结束后，用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物通过MPLC纯化得到化合物68-1(45mg,172.23μmol)。LCMS(ESI)m/z:262.1[M+H]+。
步骤2：化合物68-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入68-1(45mg,172.23μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(20mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物68-2(29mg,214.28μmol)。LCMS(ESI)m/z:236.2[M+H]+。
化合物68的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(50mg,128.39μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(82.97mg,641.97μmol)和68-2(29mg,125.38μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物68(51.3mg,89.10μmol)。LCMS(ESI)m/z:541.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.04min,purity:93.9％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.87-7.83(m,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.75-5.65(m,1H),5.05–5.03(m,1H),4.94(d,J＝17.4Hz,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.61-4.54(m,2H),4.09(brs,1H),3.97-3.95(m,1H),3.68-3.58(m,2H),3.43(d,J＝9.0Hz,1H),2.78
-2.73(m,1H),1.94(s,3H),1.79(brs,1H),1.71(d,J＝8.4Hz,1H),1.59(s,6H)。
实施例69：化合物69的合成
步骤1：化合物69-1的合成
在干燥的单口瓶中加入底物38-1(241.29mg,1.10mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氯甲酸甲酯(104mg,1.10mmol)，碳酸钾(194mg,1.40mmol)，室温下反应5小时。LC-MS监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物69-1(60mg,216.39μmol)。LCMS(ESI)m/z:278.1[M+H]+。
步骤2：化合物69-2的合成
向50mL圆底烧瓶中加入69-1(75mg,270.45μmol)溶解于甲醇(3mL)。加入催化量的钯炭(15mg)，在氢气氛围下室温搅拌1小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液用硅藻土过滤，用甲醇洗涤两次，滤液减压浓缩得到化合物69-2(38mg,153.66μmol)。LCMS(ESI)m/z:248.1[M+H]+。
步骤3：化合物69的合成
在干燥的单口瓶中加入底物IM-6(50mg,128.39μmol)，四氢呋喃(3mL)，搅拌溶解后，加入N,N-二异丙基乙胺(82.97mg,641.97μmol)和69-2(38mg,153.66μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物通过制备高效液相色谱(碱性)纯化得到化合物69(35mg,62.88μmol)。LCMS(ESI)m/z:557.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.13min,purity:98.7％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.79(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,2H),7.33(d,J＝7.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.75-5.65(m,1H),5.05–5.02(m,1H),4.96–4.91(m,1H),4.74(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H),3.93-3.83(m,2H),3.65(s,3H),3.37(d,J＝10.2Hz,2H),2.74-2.69(m,1H),1.60-1.59(m,7H)。
实施例70：化合物70的合成
步骤1：化合物70-2的合成
在干燥的单口瓶中将70-1(100mg,507.53μmol)溶于四氢呋喃(3ml)，温度降至0℃，加入NaH(14.62mg,609.04μmol)，在0℃下搅拌10分钟。加入碘乙烷(94.99mg,609.04μmol)，温度升至室温并搅拌2小时。LC-MS监测，反应结束后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物70-2(65mg,288.78μmol)。LCMS(ESI)m/z:225.0[M+H]+。
步骤2：化合物70-3的合成
在干燥的单口瓶中将70-2(65mg,288.78μmol)溶于三氟乙酸(1ml)，加入乙酸酐(30.62mg,288.78μmol,0.5mL)，并升温至70℃搅拌4小时。LC-MS监测，反应结束后降至室温，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物70-3(40mg,149.74μmol)。LCMS(ESI)m/z:267.0[M+H]+。
步骤3：化合物70-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物70-3(32.78mg,122.70μmol)、IM-1-4(30mg,134.97μmol)、碘化亚铜(46.74mg,245.41μmol)、碳酸钾(23.74mg,171.78μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(43.27mg,490.81μmol)，然后加入1，4-二氧六环(2mL)。在氮气环境下，110℃加热反应3小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物通过MPLC纯化得到化合物70-4(33mg,74.26μmol)。LCMS(ESI)m/z:409.1[M+H]+。
步骤4：化合物70的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物70-4(59.71mg,146.17μmol)，加入四氢呋喃(1.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(45.40mg,263.10μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(94.45mg,730.83μmol)和1-5(33.55mg,175.40μmol)，室温反应12小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物70(23mg,40.40μmol)。LCMS(ESI)m/z:552.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.81min,purity:97.6％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.84(s,1H),8.64(d,,J＝10.8Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(s,2H),6.91-6.89(m,2H),5.71-5.66(m,1H),4.50–4.99(m,1H),4.85(d,J＝17.4Hz,1H),4.66-4.59(m,2H),4.35–4.32(m,2H),3.09-3.08(m,4H),2.49(s,3H),2.48-2.46(m,4H),2.23(s,3H),1.47–1.45(m,3H)。
实施例71：化合物71的合成
步骤1：化合物71-1的合成
在干燥的单口瓶中将70-1(600mg,2.67mmol)溶于1，4-二氧六环(1ml)，加入三溴化吡啶(3.41g,10.66mmol)，室温搅拌16小时。LC-MS监测，反应结束后加水，二氯甲烷萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物71-1(230mg,576.62μmol)。LCMS(ESI)m/z:398.8[M+H]+。
步骤2：化合物71-2的合成
在干燥的单口瓶中将71-1(230mg,576.62μmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)中，加入锌粉(45.57mg,696.93μmol)和饱和氯化铵溶液(1.5mL)，室温搅拌10分钟。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物71-2(44mg,182.51μmol)。LCMS(ESI)m/z:241.0[M+H]+。
步骤3：化合物71-3的合成
在干燥的单口瓶中将71-2(250mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(2ml)，温度降至0℃，加入NaH(83.30mg,3.47mmol)，在0℃下搅拌10分钟。加入碘甲烷(492.7mg,3.47mmol)，升至室温并搅拌6小时。LC-MS监测，反应结束后用水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物71-3(210mg,912.64μmol)。LCMS(ESI)m/z:269.0[M+H]+。
步骤4：化合物71-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物71-3(17.61mg,65.44μmol)、IM-1-4(16mg,71.99μmol)、碘化亚铜(24.93mg,130.88μmol)、碳酸钾(12.66mg,91.62μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(23.07mg,261.77μmol)，然后加入1，4-二氧六环(1mL)。在氮气环境下，110℃加热反应3小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物71-4(2.01mg,4.91μmol)。LCMS(ESI)m/z:411.2[M+H]+。
步骤5：化合物71的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物71-4(2.01mg,4.91μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(1.52mg,8.83μmol)，室温反应1小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(3.17mg,24.54μmol,4.27μL)和1-5(938.70μg,4.91μmol)，室温反应8小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物71(2.3mg,3.45μmol)。LCMS(ESI)m/z:554.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝5.89min,purity:83.2％.1HNMR(600MHz,CDCL3)δ8.77(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),6.87-6.84(m,2H),5.70-5.63(m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.92(d,J＝16.8Hz,1H),4.63(d,J＝5.4Hz,2H),3.80-3.77(m,2H),3.36-3.24(m,4H),2.87-2.80(m,4H),2.49-2.45(m,3H),1.36(s,6H),1.23–1.21(m,3H)。
实施例72：化合物72的合成
步骤1：化合物72-21的合成
在干燥的单口瓶中加入底物72-1(88mg,395.92μmol)，溶于二氯甲烷(20mL)中。加入IM-1-4(170mg,764.85μmol)，吡啶(0.4mL)，醋酸铜(146mg,803.83μmol)，30℃搅拌24小时。LC-MS监测。反应结束后减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物72-2(28mg,79.00μmol)。LCMS(ESI)m/z:354.95[M+H]+。
步骤2：化合物72的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物72-2(28mg,79.00μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(27.26mg,157.99μmol)，室温反应1小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(16mg,83.65μmol)和1-5(938.70μg,4.91μmol)，室温反应2小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物72(9mg,17.72μmol)。LCMS(ESI)m/z:498.1[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.01min,purity:98％.1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.48–7.41(m,5H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),5.79-5.72(m,1H),5.18–5.09(m,2H),4.47(d,J＝6.0Hz,2H),3.32(s,4H),2.86(s,4H),2.55(s,3H)。
实施例73：化合物73的合成
步骤1：化合物73-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物73-1(0.5g,3.28mmol)，溶于乙腈(5mL)中。加入吡啶(1.5mL)和Selectfluor试剂(1.05g,2.95mmol)，15℃下搅拌16小时。LC-MS监测。反应结束后加水，乙酸乙酯萃取3次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经prep-HPLC纯化得到化合物73-2(112mg,656.62μmol)。LCMS(ESI)m/z:171.0[M+H]+。
步骤2：化合物73-3的合成
在干燥的单口瓶中将73-2(0.112g,656.62μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)，温度降至0℃，加入NaH(39.40mg,984.93μmol,60％purity)，在0℃下搅拌30分钟。加入碘乙烷(153.65mg,984.93μmol,78.79μL)，升至室温并搅拌16小时。LC-MS监测，反应结束后用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物73-3(120mg,604.16μmol)。LCMS(ESI)m/z:199.2[M+H]+。步骤3：化合物73-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物74-3(0.04g,201.39μmol)、IM-1-4(44.76mg,201.39μmol)、碘化亚铜(76.71mg,402.77μmol)、碘化钠(60.37mg,402.77μmol)，碳酸钾(69.58mg,503.46μmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(114.58mg,805.54μmol)，然后加入苯甲醚(1.5mL)。在氮气环境下，130℃微波加热反应4小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，加入水和氨水(1mL)，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物73-4(20mg,52.03μmol)。LCMS(ESI)m/z:385.0[M+H]+。
步骤4：化合物73的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物73-4(20mg,52.03μmol)，加入四氢呋喃(1.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(19.01mg,93.65μmol,85％purity)，室温反应1小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(67.24mg,520.25μmol,90.62μL)和1-5(11.94mg,62.43μmol)，室温反应5小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物73(20.7mg,37.39μmol)。LCMS(ESI)m/z:528.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.09min,purity:95.3％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.84(s,1H),8.32(s,1H),7.67(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(s,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.74–5.68(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.86(d,J＝17.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.26–4.22(m,2H),3.12–3.09(m,4H),2.47–2.45(m,4H),2.22(s,3H),1.39–1.36(m,3H)。
实施例74：化合物74的合成
步骤1：化合物74-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物74-1(1.01g,3.99mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入甲基环氧丙烷(345.57mg,4.79mmol)，碳酸钾(1.66g,11.98mmol)，温度升至120℃反应8小时。LC-MS监测。反应结束后降至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物74-2(680mg,2.09mmol)。LCMS(ESI)m/z:311.9[M+H]+。
步骤2：化合物74-3的合成
在干燥的单口瓶中将74-2(98mg,301.54μmol)溶于四氢呋喃(4ml)，温度降至0℃，分次加入NaH(24.12mg,603.08μmol,60％purity)，温度升至60℃并搅拌30小时。LC-MS监测，反应结束后降至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物74-3(48mg,196.65μmol)。LCMS(ESI)m/z:244.0[M+H]+。
步骤3：化合物74-4的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物74-3(47mg,192.56μmol)、IM-1-4(31.77mg,142.96μmol)、碘化亚铜(36.67mg,192.56μmol)、碳酸钾(38.30mg,277.14μmol)和N,N’-二甲基乙二胺(33.95mg,385.11μmol)，然后加入1，4-二氧六环(3mL)。在氮气环境下，120℃微波加热反应4小时。LC-MS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物74-4(12mg,31.13μmol)。LCMS(ESI)m/z:386.1[M+H]+。
步骤4：化合物74的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物74-4(12mg,31.13μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(21.49mg,124.53μmol)，室温反应0.5小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(20.22mg,156.46μmol,27.25μL)和1-5(20mg,104.56μmol)，室温反应8小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物74(7.2mg,12.56μmol)。LCMS(ESI)m/z:529.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.08min,purity:92.2％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.80(s,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.74-5.68(m,1H),5.05(d,J＝10.2Hz,1H),4.98(d,J＝16.8Hz,1H),4.69(s,2H),4.11(s,2H),3.24(s,4H),2.69(s,4H),2.43(s,3H),1.41(s,6H)。
实施例75：化合物75的合成
步骤1：化合物75-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物75-1(965mg,5.00mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碘乙烷(383mg,4.70mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.29g,10.00mmol)，室温下反应1小时。TLC监测。反应结束后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩残余物经柱层析纯化得到化合物75-2(650mg,3.22mmol)。LCMS(ESI)m/z:202.0[M+H]+。
步骤2：化合物75-3的合成
在干燥的单口瓶中将75-2(308mg,1.53mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入锌粉(1.6g,24.62mmol)和氯化铵(642mg,12.00mmol)，温度升至70℃搅拌3小时。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物75-3(248mg,1.44mmol)。LCMS(ESI)m/z:172.1[M+H]+。
步骤3：化合物75-4的合成
在干燥的单口瓶中将75-3(248mg,1.44mmol)溶于原乙酸三乙酯(4ml)中，100℃下搅拌1小时。加入乙酸(1.05g,17.47mmol,1mL)，继续搅拌8小时。LC-MS监测，反应结束后降至室温，减压浓缩，乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物75-4(220mg,1.12mmol)。LCMS(ESI)m/z:196.1[M+H]+。步骤4：化合物75-5的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物75-4(64mg,327.12μmol)、IM-1-4(72.71mg,327.12μmol)、碘化亚铜(124.60mg,654.23μmol)、碘化钠(98.06mg,654.23μmol)，碳酸钾(38.30mg,277.14μmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(186.12mg,1.31mmol)，然后加入苯甲醚(2mL)。在氮气环境下，130℃微波加热反应10小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，加入水和氨水(1mL)，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物75-5(15mg,39.32μmol)。LCMS(ESI)m/z:382.2[M+H]+。
步骤5：化合物75的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物75-5(15mg,39.32μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(20.36mg,117.97μmol)，室温反应1小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(25.36mg,196.25μmol,34.18μL)和1-5(18.77mg,98.12μmol)，室温反应8小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物75(3.2mg,5.12μmol)。LCMS(ESI)m/z:525.2[M+H]+,HPLC method B:RT＝6.16min,purity:84.0％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.84(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),5.75-5.68(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.89(d,J＝17.4Hz,1H),4.73(d,J＝3.6Hz,2H),4.32–4.28(m,2H),3.25(s,4H),2.71-2.68(m,7H),2.45(s,3H),1.47–1.42(m,3H)。
实施例76：化合物76的合成
步骤1：化合物76的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物51-2(26mg,70.95μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(35mg,202.82μmol)，50℃反应2小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(45.62mg,353.00μmol)和IM-2(22mg,108.22μmol)，室温反应8小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物76(15mg,28.76μmol)。LCMS(ESI)m/z:522.3[M+H]+,HPLC method B:RT＝7.68min,purity:94.4％.1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.28(d,J＝3.6Hz,1H),6.54–6.52(m,3H),5.75-5.69(m,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.90((d,J＝17.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.34-4.28(m,3H),3.78(s,1H),3.51–3.45(m,2H),3.21(s,1H),2.84(s,1H),2.53(s,3H),2.21(s,1H),2.06(d,J＝9.6Hz,1H),1.51–1.46(m,3H)。
实施例77：化合物77的合成
步骤1：化合物77的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物51-2(26mg,70.95μmol)，加入四氢呋喃(2mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(35mg,202.82μmol)，55℃反应6小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(45.62mg,353.00μmol)和77-1(17mg,89.34μmol)，室温反应8小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物77(5mg,9.83μmol)。LCMS(ESI)m/z:509.6[M+H]+,HPLC method B:RT＝8.50min,purity:98.2％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.87(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝3.0Hz,3H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.58(d,J＝3.6Hz,1H),5.74-5.68(m,1H),5.00(d,J＝7.2Hz,1H),4.86(d,J＝16.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.30–4.26(m,2H),2.86(d,J＝11.4Hz,2H),2.41-2.39(m,1H),2.19(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.71-1.62(m,4H),1.41–1.38(m,3H)。
实施例78：化合物78的合成
步骤1：化合物78-1的合成
在干燥的单口瓶中将3,4-二氟硝基苯(159mg,999.43μmol)溶于二甲亚砜(3mL)，依次加入27-1(237.78mg,1.20mmol)，碳酸钾(137.92mg,999.43μmol)。反应混合物在100℃搅拌过夜。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物78-1(302mg,890μmol)。LCMS(ESI)m/z:338.2[M+H]+。
步骤2：化合物78-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物78-1(337.35mg,1mmol)溶于二氯甲烷(2mL)。缓慢加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL)，室温反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂得到化合物78-2(223mg,0.94mmol)。LCMS(ESI)m/z:238.1[M+H]+。
步骤3：化合物78-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物78-2(223mg,0.94mmol)溶于1,2-二氯乙烷(3mL)，加入甲醛(150.13mg,5.00mmol)，室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.06g,5.00mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，用水稀释，二氯甲烷萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物78-3(198mg,0.78mmol)。LCMS(ESI)m/z:252.1[M+H]+。
步骤4：化合物78-4的合成
在干燥的单口瓶中将78-3(251.26mg,1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和乙酸(0.5mL)溶液中，加入锌粉(1.95g,30.00mmol)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物78-4(200mg,903.86μmol)。LCMS(ESI)m/z:222.1[M+H]+。
步骤5：化合物78的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(42.27mg,118.27μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(30.61mg,177.40μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.43mg,591.35μmol)和78-4(27mg,118.27μmol)，室温反应4小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物78(2mg,3.72μmol)。LCMS(ESI)m/z:531.7[M+H]+.HPLC:RT＝7.53min,purity:85.0％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.85(s,1H),8.002-7.99(m,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),5.70-5.64(m,1H),5.34(s,1H),5.00(d,J＝10.2Hz,1H),4.83(d,J＝17.4Hz,1H),4.68(d,J＝6.0Hz,2H),3.63(d,J＝11.1Hz,2H),3.50(d,J＝5.9Hz,2H),3.43(s,2H),3.17(s,2H),2.04(s,3H),1.46(s,6H)。
实施例79：化合物79的合成
步骤1：化合物79-1的合成
在干燥的单口瓶中将3,4-二氟硝基苯(354.16mg,2mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，依次加入27-1(475.83mg,2.40mmol)，碳酸钾(276.00mg,2.00mmol)。反应混合物在100℃搅拌1小时。反应结束后，用水稀释，乙酸乙酯萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物79-1(635mg,1.79mmol)。LCMS(ESI)m/z:356.1[M+H]+。
步骤2：化合物79-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物79-1(635mg,1.79mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。缓慢加入三氟乙酸(2mL)，室温反应0.5小时，LC-MS监测。反应结束后，减压蒸馏除去溶剂得到化合物79-2(300mg,1.18mmol)。LCMS(ESI)m/z:256.1[M+H]+。
步骤3：化合物79-3的合成
在干燥的单口瓶中加入底物79-2(150mg,587.73μmol)溶于1,2-二氯乙烷(2mL)，加入甲醛(88.24mg,2.94mmol)，室温搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(622.81mg,2.94mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，冷却至室温，用水稀释，二氯甲烷萃取三次，有机相经过无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到化合物79-3(131mg,487μmol)。LCMS(ESI)m/z:270.1[M+H]+。
步骤4：化合物79-4的合成
在干燥的单口瓶中将79-3(131mg,487μmol)溶于四氢呋喃(3mL)和乙酸(0.2mL)溶液中，加入锌粉(0.96g,14.61mmol)，室温搅拌30分钟。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到化合物79-4(123mg,515μmol)。LCMS(ESI)m/z:240.1[M+H]+。
步骤5：化合物79的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物IM-1(15mg,42.20μmol)，加入四氢呋喃(1mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(14.09mg,84.40μmol)，室温反应30分钟，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(27.27mg,211.00μmol)和79-4(10.10mg,42.20μmol)，室温反应3小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物79(1.5mg,2.48μmol)。LCMS(ESI)m/z:549.3[M+H]+.HPLC:RT＝7.95min,purity:90.6％.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),8.95(s,1H),8.03-7.99(m,1H),7.75(d,J＝12.0Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),5.71-5.64(m,1H),5.70-5.64(m,1H),5.35(s,1H),5.01-4.98(m,1H),4.84(d,J＝1.8Hz,1H),4.80(d,J＝1.8Hz,1H),4.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.62(d,J＝15.6Hz,2H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.05(d,J＝10.2Hz,2H),2.67(d,J＝2.4Hz,1H),2.33(d,J＝3.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.80(d,J＝12.0Hz,1H),1.46(s,6H)。
实施例80：化合物80的合成
步骤1：化合物80-2的合成
在干燥的单口瓶中加入底物80-1(581.98mg,3.02mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入丙二酸二甲酯(436mg,3.30mmol)，碳酸铯(3g,9.05mmol)，温度升至90℃反应2小时。LC-MS监测。反应结束后降至室温，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物80-2(753mg,2.61mmol)。LCMS(ESI)m/z:289.1[M+H]+。
步骤2：化合物80-3的合成
在干燥的单口瓶中将80-2(753mg,2.61mmol)溶于乙醇(10mL)和乙酸(2mL)溶液中，加入铁粉(582.80mg,10.44mmol)，温度升至80℃反应2小时。LC-MS监测，反应结束后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物经MPLC纯化得到化合物80-3(417mg,1.84mmol)。LCMS(ESI)m/z:227.1[M+H]+。
步骤3：化合物80-4的合成
在干燥的单口瓶中加入底物80-3(45mg,198.57μmol)，溶于乙腈(10mL)中，加入碘甲烷(0.22g,1.99mmol)，碳酸钾(111mg,794.29μmol)，60℃下反应8小时。LC-MS监测。反应结束后将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到化合物80-4(15mg,58.90μmol)。LCMS(ESI)m/z:255.1[M+H]+。
步骤4：化合物80-5的合成
在干燥的微波管中，氮气保护下加入底物80-4(15mg,58.90μmol)、IM-1-4(13.09mg,58.90μmol)、碘化亚铜(22.43mg,117.80μmol)、碘化钠(17.66mg,117.80μmol)，碳酸钾(25mg,176.70μmol)和N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(32.2mg,235.6μmol)，然后加入苯甲醚(1.5mL)。在氮气环境下，130℃微波加热反应4小时。LCMS监测，反应结束后反应体系冷却至室温，加入水和氨水(1mL)，乙酸乙酯萃取三次，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经柱层析纯化得到化合物80-5(10.5mg,23.84μmol)。LCMS(ESI)m/z:441.1[M+H]+。
步骤5：化合物80的合成
在干燥的单口瓶中，加入底物80-5(30mg,68.11μmol)，加入四氢呋喃(1.5mL)溶解。加入间氯过氧苯甲酸(26.39mg,152.92μmol)，室温反应1小时，再向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(19.76mg,152.92μmol)和1-5(19.5mg,101.95μmol)，室温反应3小时。LC-MS监测，反应结束后减压浓缩，残余物用制备高效液相色谱(碱性)纯化，得到化合物80(5.7mg,9.77μmol)。LCMS(ESI)m/z:584.2[M+H]+.HPLC:RT＝6.37min,purity:98.8％.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.82(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),7.67–7.39(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),5.66–5.63(m,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.81(d,J＝17.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.59(s,3H),3.28(s,3H),3.10(s,4H),2.48–2.43(m,4H),2.23(s,3H),1.58(s,3H)。
生物学评价试验：
无特殊说明时，该部分实施例中部分生物学评价实验用化合物AZD1775作为对照，AZD1775(CAS号：955365-80-7)的结构信息如下：
实验例1：通过TR-FRET方法评价化合物在WEE1蛋白与Tracer 178结合的效果
首先准备不同浓度梯度的化合物溶液。将化合物溶解于DMSO中，并将化合物进行4倍稀释，共10个剂量点，每个浓度设置2个平行重复，加入DMSO作为阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.25％。
将化合物用ECHO665加入384孔板中，然后加入Wee1蛋白溶液，蛋白配置于缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％Brij-35)WEE1(Thermo Fisher,Cat#PR7373A)中，蛋白最终浓度为15nM),反应底物Tracer 178(Invitrogen,PV5593)和MAbAnti-GST-Eu crypate(Cisbio,61GSTKLA)加入384孔板(Corning,cat#3574)中，1000rpm离心1min，将384孔反应板置于恒温摇床孵育60min,25℃，300rpm。其中Tracer 178和MAbAnti-GST-Eu crypate配置于缓冲液(50mM HEPES pH 7.5,10mM MgCl2,1mM EGTA,0.01％Brij-35)，且Tracer178最终反应浓度为50nM,MAb Anti-GST-Eu crypate的最终浓度为2nM，其中阴性对照(最小信号对照)使用等量的缓冲液来代替蛋白溶液。
孵育完成后，用BMG PHERAStar读数(用337nm波长为激发光，在620nm和665nm波长值为发射光读荧光信号值)。计算荧光信号比值：665/620*1000为最终的酶活性信号值，根据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数TR-FRET信号进行标准化，得到不同浓度化合物的抑制率。再通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response–Variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表已知的百分剩余酶活性，X代表Log后的已知化合物的浓度。
按照上述方法对实施例化合物进行Wee1抑制活性检测，试验结果见表1，其中测定各化合物的IC50按照说明分类如下：
“-”表示IC50测定值10μM；
“+”表示IC50测定值小于等于10μM大于1μM；
“++”表示IC50测定值小于等于1μM大于100nM；
“+++”表示IC50测定值小于等于100nM大于10nM；
“++++”表示IC50测定值小于等于10nM大于5nM；
“+++++”表示IC50测定值小于等于5nM。
表1、本发明化合物对Wee1激酶的抑制活性
| 化合物编号 | IC50/nM | 化合物编号 | IC50/nM | 化合物编号 | IC50/nM |
| AZD1775 | ++++ | 化合物1 | ++++ | 化合物3 | +++++ |
| 化合物4 | +++++ | 化合物5 | +++++ | 化合物6 | +++++ |
| 化合物7 | +++++ | 化合物8 | ++++ | 化合物9 | +++++ |
| 化合物10 | +++++ | 化合物11 | ++++ | 化合物12 | ++++ |
| 化合物13 | ++++ | 化合物14 | ++++ | 化合物15 | ++++ |
| 化合物16 | +++ | 化合物17 | ++++ | 化合物18 | ++++ |
| 化合物19 | +++++ | 化合物20 | ++++ | 化合物21 | +++ |
| 化合物22 | +++ | 化合物23 | +++ | 化合物24 | +++ |
| 化合物25 | ++++ | 化合物27 | ++++ | 化合物28 | ++++ |
| 化合物29 | ++++ | 化合物30 | +++++ | 化合物31 | +++ |
| 化合物32 | +++ | 化合物33 | +++ | 化合物34 | +++ |
| 化合物35 | +++ | 化合物36 | +++ | 化合物37 | +++ |
| 化合物38 | +++ | 化合物39 | +++++ | 化合物41 | +++ |
| 化合物42 | +++ | 化合物43 | +++ | 化合物44 | ++++ |
| 化合物45 | +++ | 化合物46 | +++ | 化合物47 | +++++ |
| 化合物47a | +++ | 化合物47b | +++ | 化合物48 | +++++ |
| 化合物49 | +++++ | 化合物50 | ++ | 化合物51 | +++++ |
| 化合物52 | +++ | 化合物53 | ++++ | 化合物54 | ++++ |
| 化合物55 | +++ | 化合物56 | +++ | 化合物57 | +++ |
| 化合物58 | ++++ | 化合物60 | ++++ | 化合物61 | +++++ |
| 化合物62 | ++++ | 化合物63 | + | 化合物64 | +++ |
| 化合物65 | ++++ | 化合物66 | ++++ | 化合物67 | ++++ |
| 化合物68 | +++ | 化合物69 | +++ | 化合物70 | ++++ |
| 化合物71 | +++ | 化合物72 | +++ | 化合物73 | +++ |
| 化合物74 | +++ | 化合物75 | +++ | 化合物76 | +++ |
| 化合物77 | ++++ | 化合物78 | +++ | 化合物79 | +++ |
上述实验表明，本发明公开化合物的对Wee1激酶有明显的抑制活性。
实验例2：细胞增殖抑制活性评价
1.通过Cell Titer-Glo方法评价化合物对H1299细胞抗增殖活性。
H1299(ATCC,cat#HTB-96)细胞按照750cells/well在培养基(90％1640(Hyclone,cat#16600082)+10％FBS(Corning,Cat#35-081-CV)+100ug/ml Normocin(InvivoGen,cat#Ant-nr-2))接种于384孔板中(Corning,3707)，37℃，5％CO2孵育过夜，使其贴壁。
配置不同浓度梯度的化合物溶液。取DMSO溶解到浓度为10mM测试化合物和10mM参考化合物AZD1775，将化合物在培养基中进行系列稀释，共9个剂量点，每个浓度设置2个平行重复。不添加化合物的细胞生长组作为阳性对照(最大信号对照)，将培养基作为阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.2％。移除384孔板中的培养基后，将配置好的25ul的不同浓度化合物转移进孔板中，化合物和细胞在细胞培养箱37℃，5％CO2孵育3天。
将384孔板从细胞培养箱中取出使其平衡1h至室温，再将25ul的Cell Titer-Glo检测试剂加入每个反应孔，摇床裂解2min后，室温孵育10min，用BMG PHERAStar读数(Luminescence)。根据发光信号计算抑制率：先计算出阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)平均值，
以来计算出不同浓度化合物对细胞的抑制率。通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response–Variableslope模式拟合计算得出化合物对细胞活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log后的已知化合物的浓度。
2.通过Cell Titer-Glo方法评价化合物对MIA PaCa2细胞抗增殖活性。
MIA PACA2(ATCC,cat#CRL-1420)细胞按照750cells/wel在培养基(90％1640(Hyclone,cat#16600082)+10％FBS(Corning,Cat#35-081-CV)+100ug/ml Normocin(InvivoGen,cat#Ant-nr-2))种于在384孔板中(Corning,3707)，37℃，5％CO2孵育过夜，使其贴壁。
配置不同浓度梯度的化合物溶液。取DMSO溶解到浓度为10mM测试化合物和10mM参考化合物AZD1775，将化合物进行系列稀释于培养基中，共9个剂量点，每个浓度设置2个平行重复。不添加化合物的细胞生长组作为阳性对照(最大信号对照)，将培养基作为阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的DMSO最终含量为0.2％。移除384孔板中的培养基后，将配置好的25ul的不同浓度化合物转移进孔板中，化合物和细胞在细胞培养箱37℃，5％CO2孵育3天。
将384孔板从细胞培养箱中取出使其平衡1h至室温，再将25ul的Cell Titer-Glo检测试剂加入每个反应孔，摇床裂解2min后，于孵育10min后，用BMG PHERAStar读数(Luminescence)。根据发光信号计算抑制率：先计算出阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)平均值，
以来计算出不同浓度化合物对细胞的抑制率。通过GraphPad Prism 6以log(inhibitor)vs.response–Variableslope模式拟合计算得出化合物对细胞活性抑制的IC50。拟合方程为：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))，其中Y代表抑制率，X代表Log后的已知化合物的浓度。
按照上述方法对实施例化合物进行H1299和MIA PaCa2体外抗细胞增殖试验，试验结果见表2，其中测定各化合物的IC50按照说明分类如下：
“-”表示IC50测定值大于10μM；
“+”表示IC50测定值小于等于10μM大于5μM；
“++”表示IC50测定值小于等于5μM大于2μM；
“+++”表示IC50测定值小于等于2μM大于1μM；
“++++”表示IC50测定值小于等于1μM大于0.1μM；
“+++++”表示IC50测定值小于等于0.1μM。
表2、本发明化合物对H1299、MIA PaCa-2体外抗细胞增殖抑制活性
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由表2可知，本发明化合物中大部分化合物对于H1299和MIA PaCa-2肿瘤细胞具有良好的增殖抑制活性，其中部分化合物，其增殖抑制活性优于对照化合物AZD1775。
实验例3：体外肝微粒体(小鼠和人)测试
1.工作液的配制：
微粒体从-80℃冰箱取出，在37℃水浴锅中迅速融解，置于冰上待用。将供试品用DMSO稀释配制成10mM的储备液，然后用乙腈稀释成0.5mM的次级储备液。使用Buffer C将微粒体稀释为0.75mg/ml；再加入次级储备液至化合物终浓度1.5μM为工作液，依据n＝2，5个时间点计算，每个化合物配制350μL，使用前置于冰上。用Buffer C将NADPH稀释为6mM的工作液，为启动液。配制含内标的乙腈溶液作为沉淀剂，内标选用Verapamil-HCl，浓度为4ng/ml。
2.实验过程：
取一块圆底孔板，记做反应板，将各化合物配置好的工作液按照复样数和时间点分装到孔板中(0h的样品同样加在反应板上)，30μL/孔；反应板于37℃孵育10分钟。另取一块尖底孔板，记做沉淀板，每孔加入135μL沉淀剂；0h的样品在孵育10分钟后转移至沉淀板中，再加入15μL启动液，沉淀板在离心前置于冰上待用。
将稀释好的启动液足量加入至分装板中，方便排枪吸取操作。
反应在温孵震荡装置上进行，使用排枪吸取启动液15μL/样品，加入反应板中。稍震荡混匀以启动反应，使用计时器准确计时并记录；通常，反应时间较短的样品晚启动，反之早启动，为多块板操作终止反应留出足够时间。例：5,15,30,60min四个时间点的实验，60min的先启动，5min的后启动，便于为5min时间点组别留出足够的操作时间。
到反应时间后，使用排枪将反应板中的所有溶液吸出加入到沉淀板中以终止该时间点反应。所有反应终止后，将沉淀板在摇板机上600rpm震荡十分钟沉淀蛋白。离心机最大转数在4℃离心15分钟，取上清80μL，加入320μL纯水，混匀后进行LC-MS分析。
3.实验结果：如表3所示。
表3体外肝微粒体(小鼠和人)测试结果
| 化合物 | T1/2/min(M) | T1/2/min(H) | 化合物 | T1/2/min(M) | T1/2/min(H) |
| AZD1775 | 25.99 | 38.12 | 化合物3 | 96.25 | >120 |
| 化合物4 | 10.08 | 22.21 | 化合物6 | 5.72 | 5.16 |
| 化合物8 | >120 | 未测试 | 化合物9 | 0.78 | 2.82 |
| 化合物10 | 1.34 | 8.31 | 化合物11 | 110.0 | 未测试 |
| 化合物12 | 31.50 | 未测试 | 化合物15 | >120 | 未测试 |
| 化合物18 | >120 | 未测试 | 化合物19 | 48.12 | 未测试 |
| 化合物23 | 38.72 | 未测试 | 化合物24 | >120 | 未测试 |
| 化合物25 | 14.09 | 未测试 | 化合物27 | 33 | 105 |
| 化合物28 | 15.03 | 未测试 | 化合物37 | 21.72 | 未测试 |
| 化合物39 | >120 | 未测试 | 化合物46 | 13.64 | 16.82 |
| 化合物51 | 14.65 | 19.04 | 化合物54 | 77 | 未测试 |
| 化合物57 | 43.86 | 未测试 | 化合物61 | >120 | 未测试 |
| 化合物62 | 25.11 | 未测试 | / | / | / |
由表3可知，本发明化合物在体外肝微粒模型评价下具有良好的代谢稳定性质。
实验例4细胞渗透性评价(Caco-2模型)
Caco-2细胞购买自美国模式组织细胞收藏中心(Rockville，MD)。细胞培养液为含10％灭活胎牛血清和1％非必须氨基酸的改良Eagle’s培养基(MEM)。细胞接种于聚碳酸脂滤膜(货号：3396)并置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
细胞接种后培养21～28天可用于转运实验，并通过路西法黄的表观通透系数(Papp)来表征和验证细胞单层的致密性。实验中将化合物溶解于DMSO中制备10mM的储备液，并使用含有25mM HEPES(pH 7.4)的汉克斯平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen，Cat#14025-092)进行稀释得到工作液。将10μM的待测化合物工作液加入Caco-2顶膜侧(apical side)和基底侧(basolateral side)并于37℃孵育90分钟，孵育结束后，将顶膜侧和基底侧的样品稀释，并通过LC-MS/MS检测顶膜侧和基底侧化合物的浓度，并通过标准曲线定量计算化合物的浓度。测试结果如表4所示。
表4化合物在Caco-2模型上的渗透性数据
由表4的实验结果可以得出，本发明化合物部分化合物在Caco-2模型上的细胞渗透性性质与对照化合物相当。
实验例5：血浆蛋白结合率(PPB)评价
1.实验过程
样品准备：将化合物用DMSO溶解为10mM的储备液，然后用PBS将化合物稀释为0.02mM的次级储备液，再使用空白血浆将上述0.02mM稀释至1μM，即为待孵育样品。
透析装置准备：先在平衡透析板的白色孔中加入400μL空白PBS，红色孔中加入200μL配置好的血浆样品，用封口膜将透析板进行封口
回收率孔板准备：准备两块96孔深孔板，标记为T0及T5，所有血浆样品以n＝2分别加入两板。T0板直接加入300μL乙腈(Verapamil-HCl，4ng/mL)，再补加50μL空白PBS混匀5min，放入4℃冰箱中静置至孵育实验结束。
实验操作：透析装置和T5板置于微孔板恒温振荡器中共同孵育5h(37℃，使用300rpm或最小转速)。孵育结束后，加入300μL乙腈(Verapamil-HCl，4ng/mL)，再补加50μLPBS溶液。透析孵育结束后，取一块新96孔深孔板。取50μL血浆孔样品加入96孔板对应位置，再加入300μL乙腈，补加50μL空白PBS；取50μL缓冲孔样品加入96孔板对应位置，再加入300μL乙腈，补加50μL空白血浆。T5板含血浆孔中加入300μL乙腈(Verapamil-HCl，4ng/mL)，再补加50μL PBS溶液。振荡5min以充分沉淀蛋白，4℃，20000g离心10分钟。取200μL上清液加入200μL纯水中，混匀后进行LC-MS/MS分析。
2.数据处理和参数计算
●血浆蛋白结合率＝[(Rpe-Rb)/Rpe]×100％
●回收率＝[(Rpe+Rb)/R5h]×100％
●稳定性＝(R5/R0)×100％
其中：
●Rpe＝血浆侧供试品峰面积与内标比值
●Rb＝缓冲液侧供试品峰面积与内标比值
·R5＝孵箱稳定性样品峰面积与内标比值
·R0＝冰箱稳定性样品峰面积与内标比值
3.测试结果如表5所示：
表5代表性化合物的血浆蛋白结合率(小鼠)
由表5实验结果可知，本发明化合物具有良好的血浆蛋白结合能力。
实验例6：CYP450各亚型酶学抑制活性评价
酶学实验通过细胞色素P450对底物的氧化产生的荧光，定量检测小分子抑制剂对CYP450各亚型酶活性的抑制情况。实验在384孔板(Corning，Cat#3575)中进行，使用的反应缓冲液为：142.86mM Potassium Phosphate，pH 7.4。实验所用Solution A成分为：26.13mMNADP+(Sigma-aldrich，Cat#N0505)，65.77mM G6P(J&K，Cat#968161)及65.42mM MgCl2(Sigma-aldrich，Cat#M2670)。实验所用的Solution B成分为：40U/mL G6PDH(Sigma-aldrich，Cat#G6378)。底物混合溶液成分为：0.05X Solution A，0.01X Solution B，50mMPotassium Phosphate，0.01mM BOMCC/0.01mM EOMCC/0.001mM DBOMF。对于CYP3A4和CYP2C9，反应体系分别为50μL或20μL，包括3nM CYP3A4或120nM CYP2C9，BOMCC底物混合溶液和不同浓度的待测化合物。对于CYP2C19，CYP2D6及CYP1A2，反应体系为20μL，包括12.5nMCYP2C19，80nM CYP2D6或1nM CYP1A2，EOMCC底物混合溶液和不同浓度的待测化合物。对于CYP2C8，反应体系为50μL，包括1.5nM CYP2C8，DBOMF底物混合溶液和不同浓度的待测化合物。化合物与酶预孵10分钟后，加入底物，并根据不同底物使用BMG PHERAStar读取不同波段的荧光信号(BOMCC/EOMCC Ex430nm/Em480 nm，DBOMF Ex490 nm/Em520 nm)，反应间隔30秒或更多(根据实际实验孔数设置)，反应时长为30分钟。实验数据通过GraphPad Prism 6软件进行分析处理得到IC50值，结果如表6所示。
表6化合物对不同亚型的CYPs抑制测试结果
由表6实验结果可知，本发明化合物3无明显的细胞色素P450酶抑制活性。
实验例7：钾离子通道(hERG)抑制活性评价
实验目的：用手动膜片钳的方法检测待测化合物对hERG钾离子通道的影响。
实验步骤：
(一)实验材料：
A.CHO(中华仓鼠卵巢细胞)稳定转染细胞系培养
膜片钳实验所用细胞株为过表达hERG钾离子通道cDNA的第10代CHO细胞。
CHO hERG细胞在37℃、5％CO2培养箱中用培养皿或培养瓶培养。电生理实验前24-48小时，将细胞滴于圆形玻片上在细胞培养液中培养，待细胞贴壁后用于实验。
细胞培养基(购自Invitrogen)成分：
·Ham’s F12培养基
·10％(v/v)热灭活FBS
·100μg/ml Hygromycin B(潮霉素)
·100μg/ml Geneticin(遗传霉素，G418)
B.化合物准备
化合物粉末溶解在细胞外液中，都经过常规的5到10分钟超声和振荡以保证化合物完全溶解。
用于电生理检测的化合物终浓度为5、20μM，DMSO的终浓度为0.1％。
(二)实验方案：
A.电生理记录实验过程
细胞膜电流记录使用HEKAEPC-10USB膜片钳放大器(德国HEKA Elektronik)。
1)取表面有大量单个CHO hERG细胞均匀生长的盖玻片，放置于倒置显微镜上的连续记录池中，灌流细胞外液(大约每分钟1毫升)并持续记录，等待电流稳定。
2)使用标准的全细胞记录模式记录单个细胞的HERG通道电流。首先将膜电压钳制在
-80mV，给予细胞持续5s，+20mV电压刺激，以激活hERG钾通道，再复极化至-50mV，持续5s，产生外向尾电流，持续灌注待电流稳定，此时尾电流峰值即为对照电流值。
3)接着灌流含待测药物的细胞外液并持续记录直到药物对hERG电流的抑制作用到达稳定状态，此时尾电流峰值即为加药后电流值。
4)再次用细胞外溶液灌注细胞，直到hERG电流回复或接近加药物之前的水平，则可以继续灌流测试其它浓度或药物。可在每个细胞上测试一种或多种化合物或药物浓度。
5)以Cisapride(C4740-10mg，Sigma)作为实验中的阳性对照以保证所使用的细胞反应正常。
(三)质量控制
报告中的试验数据需要满足以下标准：
电生理记录参数
a)封接电阻>500MΩ
b)接触电阻(Ra)<10MΩ
c)初始尾电流幅度>200pA
d)电流rundown(自发性减小)<2％/min
e)漏电流<200pA或者hERG电流峰值的10％(在90％的记录时间之内)
测试结果如表7所示：
表7化合物的hERG抑制测试结果
由表7实验结果可知，本发明化合物3无明显的hERG抑制活性，从本发明的试验结果可知，本发明的化合物，特别是优选的化合物在药物活性和毒副作用方面优于现有技术。
实验例8：小鼠单次给药药代动力学评价
本实验旨在研究雄性ICR小鼠给药后，血浆中的药代动力学情况
1.试验目的
本试验的目的是为了获得受试化合物在ICR小鼠的药物代谢动力学情况(含静脉和口服)2.规范依从性本试验(非GLP研究)供试品-检测，DMPK动物试验，DMPK分析均在成都先导完成，所有试验均遵循本试验方案，及相关机构的相关SOP。
3.试验材料、仪器和设备
3.1试验材料
3.1.1供试品
以下供试品由成都先导提供，并确保其质量符合要求。
| 名称/代码 | 受试化合物 |
| 性状 | 溶液 |
| 溶媒/剂型 | 5％DMSO-10％Solutol-85％HPBCD(20％,W/V) |
| 保存条件 | 室温 |
| 配试液浓度 | 0.2mg/ml(静脉)，1mg/ml(口服) |
| 配试液体积 | 3ml，3ml |
3.1.2试验系统
种属：SPF级雄性ICR小鼠
体重/周龄：30g左右
数量：6只
实验动物来源：维通利华
4.试验过程
4.1溶媒配制
静注溶媒：5％DMSO-10％Solutol-85％HPBCD(20％,W/V)
“灌胃溶媒/剂型：5％DMSO-10％Solutol-85％HPBCD(20％,W/V)”
4.2受试物给予(途径)
静脉注射：给药剂量1mg/kg，给药体积5mL/kg
灌胃：给药剂量10mg/kg，给药体积10mL/kg
给药前超声5min
4.3受试物配制(浓度)
静脉：0.2mg/mL
灌胃：1mg/mL
给药前禁食过夜，给药后四小时喂食。
4.4样品采集
给药后5分钟(仅IV)、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时分别于每个时间点经眼眶静脉丛穿刺采血(40-50μL)至含预喷涂EDTA-K2的抗凝管中，血液样品1小时内以10000rpm离心20分钟(离心前后至于湿冰上保存)取上层液即血浆，于-20℃及以下冰箱冷冻保存，以备LC-MS/MS分析。
4.5生物药品分析方法及检测:用LC-MS/MS分析检测。
5数据处理
样品通过LC-MS/MS检测各时间点的药物浓度。采用Phoenix WinNonlin 5.2非房室模型计算药代动力学参数末端消除半衰期(t1/2)、药时曲线下面积(AUC)、表观分布容积(Vd)、清除率(CL)、平均驻留时间(MRT)、Cmax、生物利用度(F％)直接从血清浓度结果中获得。血药浓度及药代参数等采用均数±标准差(X±SD)。具体检测分析方法以方案修订的形式明确。
6试验结果如表8所示：
表8小鼠上的药代动力学参数
由实验表8可知，在小鼠体内药代动力学检测分析发现，本发明化合物48和49与对照化合物AZD1775的药代动力学性质相当，化合物51、53其药代动力学性质优于对照化合物AZD1775。
Claims (21)
1.式I所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
其中，所述的R1选自-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、-C0～2亚烷基-CN、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)；所述的-C0～2亚烷基、-C1～6烷基、-C2～6烯基、-C2～6炔基、3～10元环烷基、3～10元杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R11取代；
所述的R11选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素；
R2选自 所述的R21选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-C(O)OC1～6烷基、-C0～2亚烷基-COOH、-C(O)C1～6烷基、卤素；
所述的R3选自
X1选自化学键、O、NRN1或者CRC1RC2；X2选自N或者CRC1；所述的X3选自O、NRN1或者CRC1 RC2；
n选自1、2或3；
RN1选自氢、卤素、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C(O)(C1～6烷基)；
RC1、RC2分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
R4选自-(5～12元桥杂环烷基)；所述的桥杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R41取代；
所述的R41选自氢、氧代、-C1～6烷基、-C2～6烯基、卤素取代的C1～6烷基、羟基取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-C0～2亚烷基-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-C(O)R42、-C0～2亚烷基-C(O)NR42R43、-C0～2亚烷基-C(O)OR42、-C0～2亚烷基-S(O)R42、-C0～2亚烷基-S(O)NR42R43、-C0～2亚烷基-S(O)OR42、-C0～2亚烷基-S(O)2R42、-C0～2亚烷基-S(O)2NR42R43、-C0～2亚烷基-S(O)2OR42、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R44取代；
R42、R43分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R44选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的-C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
或者，所述的R41与RC1或RC2与其直接相连的原子一起形成3～10元碳环、3～10元杂环；
所述的R5选自氢、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-NH2、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、羟基取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-O-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环、芳杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R51取代；
所述的R51选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、氧代、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-C0～2亚烷基-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
每个R6分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
其中，所述的A环选自5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环；其中螺环、螺杂环、桥环、桥杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RA1取代；
每个RA1分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
其中，所述的B环选自3～10元碳环、3～10元杂环、5～10元芳环、5～10元芳杂环、5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环、3～10元稠环、3～10元稠杂环；其中，所述的碳环、杂环、芳环、芳杂环、螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、稠环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
R7、R8分别独立选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、-C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)；
或R7、R8与其直接相连的原子形成3～10元稠环、3～10元稠杂环、3～10元螺环、3～10元螺杂环；所述的稠环、稠杂环、螺环、螺杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R71取代；
每个R71分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
其中，所述的C环选自5～12元螺环、5～12元螺杂环、5～12元桥环、5～12元桥杂环、3～10元稠环、3～10元稠杂环；其中螺环、螺杂环、桥环、桥杂环、稠环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RC1取代；
每个RC1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、-OH、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元环烷基)、-C0～2亚烷基-(3～10元杂环烷基)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳环)、-C0～2亚烷基-(5～10元芳杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺环)、-C0～2亚烷基-(5～12元螺杂环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥环)、-C0～2亚烷基-(5～12元桥杂环)；
所述R10选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基；
所述R9选自-C0～2亚烷基-C(O)NR91R92、-C(O)C1～6烷基；每个R91、R92分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基；
或R91、R92与其直接相连的原子形成3～10元杂环，所述杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R93取代；
每个R93分别独立选自氢、C1～6烷基、卤素取代的C1～6烷基、卤素、氰基、硝基、-OH、-O(C1～6烷基)、-O(卤素取代的C1～6烷基)、-NH2、-NH(C1～6烷基)、-N(C1～6烷基)(C1～6烷基)；
当R3为且B环为3元碳环，R1为/>时，R2不为/>
R3为R7、R8分别为氢，R1为/>时、R2不为/>
R3为X1为键，R4为/>R1为/>时，R2不为/>
R3为X1为键，R4为/>R1为/>时，R2不为/>R3为/>R1为/>时，R2为/>
R3为R1为/>时，R2不为/>R2为R21为甲基，R1为/>时，R3不为/>
R2为R21为氢，R1为/>时，R3不为/>
R2为R21为氢，R1为/>时，R3不为/>R2为R21为氢，R1为/>时，R3不为/>
R2为R1为/>时,R3不为/>
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、
3.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R2选自
4.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的X1选自化学键、O、NRN1或者CRC1 RC2；
RC1、RC2分别独立地选自氢、C1～3烷基、卤素、卤素取代的C1～3烷基、-C1～2亚烷基-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)；
RN1选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-(3～10元杂环烷基)。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R4选自：其中，X选自O、NR41；X4选自O、NH或者CH2；n1选自1或2；所述的R4可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R41取代；
所述的R41选自氢、氧代、C1～3烷基、-C2～6烯基、卤素取代的C1～3烷基、羟基取代的C1～6烷基、-C0～2亚烷基-O(C1～3烷基)、-NH2、-NH(C1～3烷基)、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-C(O)R42、-C(O)NR42R43、-C(O)OR42、-(3～10元环烷基)、-(3～10元杂环烷基)、-C1～2亚烷基-(5～10元芳环)；其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基、芳环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R44取代；
R42、R43分别独立选自氢、卤素、-OH、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基；
R44选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、-O(C1～3烷基)。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R4具体选自：
7.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R5选自氢、卤素、-C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基、羟基取代的C1～3烷基、-O(C1～3烷基)、-NH(C1～3烷基)、-O-C2亚烷基-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)、-O-(3～10元环烷基)、-O-(3～10元杂环烷基)，其中，所述的烷基、亚烷基、环烷基、杂环烷基可进一步被一个、两个、三个或四个独立的R51取代；
所述的R51选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R5具体选自甲基、乙基、乙氧基、F、羟基取代的甲基、
9.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R6选自氢、-C1～3烷基、-NH(C1～3烷基)、-N(C1～3烷基)(C1～3烷基)。
10.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的A环选自
11.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的B环选自3～10元杂环、5～12元桥杂环、3～10元稠杂环；其中，所述的杂环、桥杂环、稠杂环可进一步被一个、两个、三个或四个独立的RB1取代；
每个RB1分别独立选自氢、C1～3烷基、卤素取代的C1～3烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述B环选自
13.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述C环选自
14.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R7、R8分别独立地选自-OH、或R7、R8与其直接相连的原子形成
15.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的R3选自 />
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16.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
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17.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
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18.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于：式I所述的化合物具体为：
19.权利要求1-18任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗WEE1介导的疾病的药物中的用途。
20.权利要求19所述的用途，其特征在于：所述WEE1介导的疾病是与炎症、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征相关的疾病中的一种或几种。
21.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～18任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐作为药物活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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