CN113767102A - 具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物 - Google Patents

具有抗乙型肝炎病毒(hbv)活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物 Download PDF

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Abstract

总的来说，本发明涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法和中间体。

Description

具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性的新的苯基和吡啶基脲类化 合物
技术领域
总的来说，本发明涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物，包含这类化合物的组合物，抑制HBV病毒复制的方法，治疗或预防HBV感染的方法，以及制造所述化合物的方法。
背景技术
慢性HBV感染是重大的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(在全世界超过3.5亿人，在美国125万人)。尽管已有预防性HBV疫苗可用，但由于在大多数发展中国家治疗选择欠佳且新发感染率维持，慢性HBV感染的负担仍然是世界范围内尚未解决的重大医学问题。目前的治疗方法不能提供治愈，并且仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低功效和耐受性问题限制了它们的作用。
HBV的低治愈率至少部分归因于使用单一抗病毒剂难以实现病毒生产的完全抑制这一事实，以及在被感染的肝细胞的核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续存留。然而，HBV DNA的持续抑制会减缓肝脏疾病的进展，并有助于预防肝细胞癌(HCC)。
当前针对HBV感染患者的治疗目标涉及将血清HBV DNA降低到低或无法检测的水平，并最终减少或阻止肝硬化和HCC的发生。
HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(HBV-CP)在HBV复制中发挥必不可少的作用。HBV-CP的主要生物学功能是充当结构蛋白以包裹前基因组RNA并形成未成熟的衣壳粒子，所述衣壳粒子从细胞质中的衣壳蛋白二聚体的许多拷贝自发地自组装。
HBV-CP还通过其C-端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调控病毒DNA的合成。此外，HBV-CP可能利用位于HBV-CP的C-端区域的富含精氨酸的结构域中的核定位信号来促进病毒的松弛环状基因组的核易位。
在核中，作为病毒cccDNA小型染色体的组分，HBV-CP可以在cccDNA小型染色体的功能中发挥结构和调控作用。HBV-CP也在内质网(ER)中与病毒的大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒粒子从肝细胞的释放。
与HBV-CP相关的抗HBV化合物已有报道。例如，包括名为AT-61和AT-130的化合物在内的苯基丙烯酰胺衍生物(Feld J.等，Antiviral Res.2007,76,168)和来自于Valeant的一类噻唑烷-4-酮(WO2006/033995)，已被显示抑制前基因组RNA(pgRNA)包装。
F.Hoffmann-La Roche AG公开了一系列3-取代的四氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪，用于HBV的治疗(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。
Shanghai Hengrui Pharma公开了一系列杂芳基哌嗪类化合物，用于HBV治疗(WO2019/020070)。Shanghai Longwood Biopharmaceuticals公开了一系列具有抗HBV活性的双环杂环化合物(WO2018/202155)。
Zhimeng Biopharma公开了具有抗HBV活性的吡唑-
Figure BDA0003327917250000021
唑烷酮化合物(WO2017/173999)。
在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP)(Weber等，Antiviral Res.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成的别构激活剂，并且能够诱导异常衣壳形成，导致HBV-CP的降解(WO99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。其他HAP类似物也已被描述(J.Med.Chem.2016,59(16),7651-7666)。
来自于F.Hoffman-La Roche的HAP的一个亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2014/184328、WO2015/132276和WO2016/146598)。来自于Sunshine Lake Pharma的相似亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2015/144093)。其他HAP也已被显示出具有对抗HBV的活性(WO2013/102655，Bioorg.Med.Chem.2017,25(3)pp.1042-1056)，并且来自于Enanta Therapeutics的相似亚类显示出类似活性(WO2017/011552)。来自于Medshine Discovery的另一个亚类显示出类似活性(WO2017/076286)。另一个亚类(Janssen Pharma)显示出类似活性(WO2013/102655)。
哒嗪酮和三嗪酮亚类(F.Hoffman-La Roche)也显示出对抗HBV的活性(WO2016/023877)，四氢吡啶并吡啶亚类也是如此(WO2016/177655)。来自于Roche的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物亚类也显示出类似的抗HBV活性(WO2017/013046)。
来自于Novira Therapeutics(现在为Johnson&Johnson Inc.的一部分)的氨磺酰基-芳基酰胺亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。硫醚-芳基酰胺的相似亚类(也来自于NoviraTherapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2016/089990)。此外，芳基-氮杂环庚烷亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2015/073774)。来自于EnantaTherapeutics的芳基酰胺的相似亚类显示出对抗HBV的活性(WO2017/015451)。
来自于Janssen Pharma的氨磺酰基衍生物也已被显示出具有对抗HBV的活性(WO2014/033167，WO2014/033170，WO2017001655，J.Med.Chem,2018,61(14)6247-6260)。
也来自于Janssen Pharma的乙醛酰胺取代的吡咯酰胺衍生物的亚类也已被显示出具有对抗HBV的活性(WO2015/011281)。乙醛酰胺取代的吡咯酰胺的相似亚类(GileadSciences)也已被描述(WO2018039531)。
来自于Enanta Therapeutics的氨磺酰基-和草酰基-杂联芳基亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2016/161268、WO2016/183266、WO2017/015451、WO2017/136403和US20170253609)。
来自于Assembly Biosciences的苯胺-嘧啶亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2015/057945、WO2015/172128)。来自于Assembly Biosciences的稠合三环化合物亚类(二苯并-硫氮杂
Figure BDA0003327917250000041
酮、二苯并-二氮杂
Figure BDA0003327917250000042
酮、二苯并-氧氮杂
Figure BDA0003327917250000043
酮)显示出对抗HBV的活性(WO2015/138895、WO2017/048950)。来自于Assembly Biosciences的另一系列化合物(WO2016/168619)也显示出抗HBV活性。
一系列环状磺酰胺类化合物已被Assembly Biosciences描述为HBV-CP功能的调节剂(WO2018/160878)。
Arbutus Biopharma已公开了一系列苯甲酰胺类化合物用于HBV的治疗(WO2018/052967、WO2018/172852)。还公开了类似化合物与CYP3A抑制剂相组合的组合物和用途(WO2019/046287)。
来自于密苏里大学(University of Missouri)的一系列噻吩-2-甲酰胺类化合物已被描述为HBV抑制剂(US2019/0092742)。
还已显示，小分子双ANS充当分子“楔”，并干扰正常的衣壳蛋白几何结构和衣壳形成(Zlotnick A等，J.Virol.2002,4848)。
HBV直接作用性抗病毒剂可能遇到的问题是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差、溶解度低和合成困难。因此，对可以克服这些缺点中的至少一者或具有额外的优点例如效力提高或安全窗口增加的用于治疗、改善或预防HBV的另外的抑制剂，存在着需求。
此类治疗剂作为单一疗法或与其他HBV治疗或辅助治疗相组合向HBV感染患者的给药，将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病进展减少和/或血清转化率提高。
发明内容
本文提供了可用于在需要的对象中治疗或预防HBV感染的化合物，以及在它们的制备中有用的中间体。本发明的主题内容是一种式I的化合物
Figure BDA0003327917250000051
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000061
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000062
唑基、异
Figure BDA0003327917250000063
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-羧基苯基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000072
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000073
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R14是H或F
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000071
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000081
唑基、异
Figure BDA0003327917250000082
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-羧基苯基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000083
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000084
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R14是H或F
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000091
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000092
唑基、异
Figure BDA0003327917250000093
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000094
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000095
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000101
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000102
唑基、异
Figure BDA0003327917250000103
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000111
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000112
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000121
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000122
唑基、异
Figure BDA0003327917250000123
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000124
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000125
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基、其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000131
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式I的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000132
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是式I的化合物的立体异构体，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000141
-R7是C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000151
唑基、异
Figure BDA0003327917250000152
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-羧基苯基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000153
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000154
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R14是H或F
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是式I的化合物的立体异构体，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000161
-R7是C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000162
唑基、异
Figure BDA0003327917250000163
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000164
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000165
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是式I的化合物的立体异构体，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure BDA0003327917250000171
-R7是C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式I的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000181
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000182
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000183
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIa的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000191
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000192
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIa的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000193
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000194
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIa的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIa的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIa的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000201
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000211
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X1和Y1独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIc的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X1和Y1独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIc的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X1和Y1独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIc的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIc的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIc的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000231
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X2和Y2独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IId的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X2和Y2独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IId的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X2和Y2独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IId的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IId的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IId的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000241
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000251
唑基、异
Figure BDA0003327917250000252
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIa的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000253
唑基、异
Figure BDA0003327917250000254
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIa的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000261
唑基、异
Figure BDA0003327917250000262
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIIa的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIIa的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIIa的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000271
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIIb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIIb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIIb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000281
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X3和Y3独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIc的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X3和Y3独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIc的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X3和Y3独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIIc的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIIc的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIIc的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000301
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X4和Y4独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIId的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X4和Y4独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIId的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X4和Y4独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIId的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIId的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIId的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIe的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000311
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIe的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IIIe的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IIIe的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IIIe的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IIIe的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IIIe的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000331
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C4-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000332
唑基、异
Figure BDA0003327917250000333
唑基、咪唑基、吡唑基和CH2O-R5，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、卤素、羧基和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVa的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被取H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C4-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000341
唑基、异
Figure BDA0003327917250000342
唑基、咪唑基、吡唑基和CH2O-R5，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、卤素、羧基和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-m是0或1。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVa的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C4-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000351
唑基、异
Figure BDA0003327917250000352
唑基、咪唑基、吡唑基和CH2O-R5，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、卤素、羧基和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-m是0或1。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IVa的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IVa的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IVa的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000361
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IVb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IVb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IVb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000371
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X5和Y5独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVc的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X5和Y5独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVc的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X5和Y5独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IVc的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IVc的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IVc的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVd的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000391
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X6和Y6独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVd的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X6和Y6独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVd的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X6和Y6独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IVd的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IVd的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IVd的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVd的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVe的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000401
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVe的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IVe的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IVe的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IVe的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IVe的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IVe的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Va的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000421
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000422
唑基、异
Figure BDA0003327917250000423
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Va的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000431
唑基、异
Figure BDA0003327917250000432
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Va的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000433
唑基、异
Figure BDA0003327917250000434
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Va的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Va的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Va的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Va的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000441
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被取H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Vb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Vb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Vb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000461
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X7和Y7独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vc的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X7和Y7独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vc的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X7和Y7独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Vc的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Vc的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Vc的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vd的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000471
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X8和Y8独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vd的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X8和Y8独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Vd的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X8和Y8独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Vd的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Vd的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Vd的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Vd的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Ve的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000491
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Ve的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Ve的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Ve的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Ve的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Ve的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Ve的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000511
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000512
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000513
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIa的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000514
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000515
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIa的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000521
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000522
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代。
-m是0或1。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式VIa的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VIa的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VIa的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIa的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000531
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式VIb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VIb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VIb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000541
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X9和Y9独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIc的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X9和Y9独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式VIc的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X9和Y9独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式VIc的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VIc的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VIc的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VIc的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000561
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X10和Y10独立地选自CH和N。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式VId的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X10和Y10独立地选自CH和N。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式VId的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X10和Y10独立地选自CH和N。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式VId的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VId的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VId的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VId的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VII的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000571
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-q是0或1
-n是0、1或2。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式VII的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-q是0或1
-n是0、1或2。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式VII的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-q是0或1
-n是0、1或2。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式VII的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式VII的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式VII的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式VII的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IX的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000591
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IX的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IX的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IX的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IX的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IX的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IX的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IXb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000601
Figure BDA0003327917250000611
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式IXb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式IXb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式IXb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式IXb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式IXb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式IXb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式X的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000621
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式X的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式X的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式X的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式X的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式X的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式X的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Xb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
Figure BDA0003327917250000631
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
在本发明的一个实施方式中，本发明的主题内容是一种式Xb的化合物，其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
在本发明的优选实施方式中，本发明的主题内容是一种式Xb的化合物，其中
-R1是苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基。
本发明的一个实施方式是根据本发明所述的式Xb的化合物或其可药用盐，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的一个实施方式是一种药物组合物，其包含根据本发明所述的式Xb的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
本发明的一个实施方式是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据本发明所述的式Xb的化合物或其可药用盐。
本发明的另一个实施方式是根据本发明所述的式Xb的化合物或其可药用盐，其用于在需要的对象中预防或治疗HBV感染。
在某些实施方式中，本发明的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在某些实施方式中，在本文中描述的组合物中使用的本发明的化合物的剂量低于约10,000mg或低于约8,000mg或低于约6,000mg或低于约5,000mg或低于约3,000mg或低于约2,000mg或低于约1,000mg或低于约500mg或低于约200mg或低于约50mg。同样地，在某些实施方式中，本文中描述的第二化合物(即用于HBV治疗的另一种药物)的剂量低于约1,000mg或低于约800mg或低于约600mg或低于约500mg或低于约400mg或低于约300mg或低于约200mg或低于约100mg或低于约50mg或低于约40mg或低于约30mg或低于约25mg或低于约20mg或低于约15mg或低于约10mg或低于约5mg或低于约2mg或低于约1mg或低于约0.5mg及其任何和所有的完整或部分增量。所有上述剂量是指每位患者的每日剂量。
通常，设想了抗病毒有效的每日量为约0.01至约50mg/kg或约0.01至约30mg/kg体重。将所需剂量在一天内以适合的间隔作为2、3、4个或更多个分剂量给药，可能是适合的。所述分剂量可以被配制成单位剂型，例如每个单位剂型含有约1至约500mg或约1至约300mg或约1至约100mg或约2至约50mg活性成分。
本发明的化合物取决于它们的结构，可以作为盐、溶剂化物或水合物存在。因此，本发明还涵盖所述盐、溶剂化物或水合物及其相应的混合物。
本发明的化合物取决于它们的结构，可以以互变异构或立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。因此，本发明还涵盖了所述互变异构体、对映异构体或非对映异构体及其相应的混合物。立体异构均一的组成成分可以通过已知方式从这类对映异构体和/或非对映异构体的混合物分离。
本发明的主题内容是式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xb的化合物或其可药用盐，或所述化合物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物或水合物的可药用盐，或所述化合物的前体药物或所述前体药物的可药用盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物的可药用盐或所述前体药物的水合物。
本发明的主题内容是式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xb的化合物或其可药用盐，或所述化合物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物或水合物的可药用盐，或所述化合物的前体药物或所述前体药物的可药用盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物的可药用盐或所述前体药物的水合物，其用于在对象中预防或治疗HBV感染。
本发明的主题内容还是一种药物组合物，其包含式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xb的化合物或其可药用盐，或所述化合物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物或水合物的可药用盐，或所述化合物的前体药物或所述前体药物的可药用盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物的可药用盐或所述前体药物的水合物，以及可药用载体。
本发明的主题内容还是一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的式I、IIa、IIb、IIc、IId、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc、VId、VII、IX、IXb、X、Xb的化合物或其可药用盐，或所述化合物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物或水合物的可药用盐，或所述化合物的前体药物或所述前体药物的可药用盐或所述前体药物的溶剂化物或水合物或所述溶剂化物的可药用盐或所述前体药物的水合物。
本发明的主题内容还是一种制备本发明的化合物的方法。因此，本发明的主题内容是一种制备根据本发明所述的式I的化合物的方法，所述方法包括将式VIII的化合物
R1-N＝C＝O
VIII
-其中R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次，
与选自下述的化合物反应
Figure BDA0003327917250000671
其中
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000672
唑基、异
Figure BDA0003327917250000673
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-羧基苯基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000681
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000682
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R14是H或F
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1。
在一个实施方式中，本发明的主题内容是一种制备根据本发明所述的式I的化合物的方法，所述方法包括将式VIII的化合物
R1-N＝C＝O
VIII
其中
-R1是苯基或吡啶基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
与选自下述的化合物反应
Figure BDA0003327917250000691
其中
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure BDA0003327917250000692
唑基、异
Figure BDA0003327917250000693
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure BDA0003327917250000694
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure BDA0003327917250000701
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1。
定义
下文列出了用于描述本发明的各种不同术语的定义。这些定义适用于在整个本说明书和权利要求书中使用的所述术语，除非在特定情况下单独地或作为较大基团的一部分另有限制。
除非另有定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语通常具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。通常，在本文中使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是在本领域中公知且常用的。
当在本文中使用时，没有具体数目的指称是指一个或超过一个(即至少一个)指称物。例如，“要素”是指一个要素或超过一个要素。此外，术语“包括”以及其他形式的使用不是限制性的。
当在本文中使用时，术语“衣壳组装调节物”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延缓或减少或改变正常衣壳组装(例如在成熟期间)或正常衣壳拆解(例如在感染期间)或扰乱衣壳稳定性，从而引起异常衣壳形态或异常衣壳功能的化合物。在一个实施方式中，衣壳组装调节物加速衣壳组装或拆解，从而引起异常衣壳形态。在另一个实施方式中，衣壳组装调节物与主要衣壳组装蛋白(HBV-CP)相互作用(例如在活性位点处结合、在变构位点处结合或改变和/或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆解。在又一个实施方式中，衣壳组装调节物引起HBV-CP的结构或功能的扰乱(例如HBV-CP组装、拆解、结合到底物、折叠成合适构象等的能力，其减弱病毒的感染性和/或对病毒具有致命性)。
当在本文中使用时，术语“治疗”被定义为向患者施用或给药治疗剂即本发明的化合物(单独地或与另一种药剂相组合)，或向来自于具有HBV感染、HBV感染的症状或发生HBV感染的潜力的患者的分离的组织或细胞系(例如用于诊断或离体施用)施用或给药治疗剂，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响所述HBV感染、HBV感染的症状或发生HBV感染的潜力。这类治疗可以在从药物基因组学领域获得的知识的基础上具体地定制或修改。
当在本文中使用时，术语“预防”意味着没有障碍或疾病的发展(如果没有发生)或没有进一步的障碍或疾病的发展(如果已经有障碍或疾病的发展)。还考虑了人们阻止与所述障碍和疾病相关的某些或所有症状的能力。
当在本文中使用时，术语“患者”、“个体”或“对象”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如牲畜和宠物，例如绵羊、牛、猪、猫科和鼠类哺乳动物。优选地，患者、对象或个体是人类。
当在本文中使用时，术语“有效量”、“药物有效量”和“治疗有效量”是指提供所需生物学结果的无毒但足够的药剂量。该结果可能是疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻，或任何其他所需的生物系统改变。本领域普通技术人员可以使用常规实验确定在任何个体情况下适合的治疗量。
当在本文中使用时，术语“可药用”是指不消除所述化合物的生物学活性或特性并且相对无毒的物质例如载体或稀释剂，即所述物质可以给药到个体而不引起不想要的生物学效应或不以有害的方式与其中包含它的组合物的任何组分相互作用。
当在本文中使用时，术语“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中所述母体化合物通过将已有的酸或碱组成部分转变成其盐形式而被修饰。可药用盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐、酸性残基例如羧酸的碱金属或有机盐等。本发明的可药用盐包括母体化合物的从例如无毒性无机或有机酸形成的常规无毒性盐。本发明的可药用盐可以从含有碱性或酸性组成部分的母体化合物通过常规的化学方法来合成。通常，此类盐可以通过将这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；通常优选的是非水性介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适合的盐的名单可以在《Remington制药学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985p.1418和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，其各自整体通过引用并入本文。根据本发明所述的化合物的可药用盐包括酸加成盐，例如但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。根据本发明所述的化合物的可药用盐还包括常用碱的盐，例如但不限于碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和源自于氨或具有1至16个碳原子的有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苯甲胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶的铵盐。
当在本文中使用时，术语“溶剂化物”是指通过与溶剂分子配位在固体或液体状态下形成络合物的化合物。适合的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、乙酸和水。水合物是一种特殊形式的溶剂化物，其中配位与水发生。
当在本文中使用时，术语“组合物”或“药物组合物”是指在本发明中有用的至少一种化合物与可药用载体的混合物。药物组合物便于所述化合物向患者或对象的给药。本领域中存在给药化合物的多种技术，包括但不限于静脉内、口服、气溶胶、直肠、肠胃外、眼部、肺部和局部给药。
当在本文中使用时，术语“可药用载体”意味着可药用材料、组合物或载体例如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料，它们参与在本发明中有用的化合物在所述患者中或向所述患者的搬运或运输，使其可以执行其目标功能。通常，此类构建物从身体的一个器官或部分搬运或运输到身体的另一个器官或部分。每种载体在与包括本发明中使用的化合物的制剂的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以充当可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽、明胶、滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二元醇例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液，以及在药物制剂中使用的其他无毒性相容物质。
当在本文中使用时，“可药用载体”还包括与在本发明中有用的化合物的活性相容并且对于患者来说在生理上可接受的任何和所有包衣、抗细菌和抗真菌剂和吸收延迟剂等。增补活性化合物也可以并入到所述组合物中。“可药用载体”还可以包括在本发明中有用的化合物的可药用盐。可以被包括在本发明的实践中使用的药物组合物中的其他另外的成分在本领域中是已知的，并描述在例如《Remington制药学》(Remington'sPharmaceutical Sciences)(Genaro主编，Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985)中，其通过引用并入本文。
当在本文中使用时，术语“取代的”意味着原子或原子团代替氢作为附连到另一个基团的取代基。
当在本文中使用时，术语“包含”也涵盖选项“由……构成”。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着具有指定的碳原子数目的直链或支链烃(即C1-C6-烷基意味着1至6个碳原子)，并包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。此外，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分也可以意味着被C3-C5-碳环取代的C1-C3直链烃。实例包括(环丙基)甲基、(环丁基)甲基和(环戊基)甲基。为了避免疑问，在基团中存在两个烷基组成部分的情况下，所述烷基组成部分可以相同或不同。
当在本文中使用时，术语“烯基”表示源自于含有至少两个碳原子和至少一个E或Z立体化学的碳-碳双键的烃组成部分的单价基团。所述双键可能是或可能不是通往另一个基团的附连点。烯基(例如C2-C8-烯基)包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基和辛烯基。为避免疑问，在基团中存在两个烯基组成部分的情况下，所述烯基组成部分可以相同或不同。
当在本文中使用时，C2-C6-炔基或组成部分是含有2至6个碳原子的直链或支链炔基或组成部分，例如含有2至4个碳原子的C2-C4炔基或组成部分。示例性的炔基包括–C≡CH或-CH2-C≡C，以及1-和2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。为避免疑问，在基团中存在两个炔基组成部分的情况下，它们可以相同或不同。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或作为另一个取代基的一部分的术语“卤”或“卤素”意味着氟、氯、溴或碘原子，优选为氟、氯或溴，更优选为氟或氯。为避免疑问，在基团中存在两个卤素组成部分的情况下，它们可以相同或不同。
当在本文中使用时，C1-C6-烷氧基或C2-C6-烯氧基通常分别是附连到氧原子的所述C1-C6-烷基(例如C1-C4烷基)或所述C2-C6-烯基(例如C2-C4烯基)。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“芳基”意味着含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的碳环芳香族系统，其中这些环可以以侧链方式附连在一起例如联苯，或者可以稠合例如萘。芳基的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的实例是苯基(例如C6-芳基)和联苯基(例如C12-芳基)。在某些实施方式中，芳基具有6至16个碳原子。在某些实施方式中，芳基具有6至12个碳原子(例如C6-C12-芳基)。在某些实施方式中，芳基具有6个碳原子(例如C6-芳基)。
当在本文中使用时，术语“杂芳基”和“杂芳族”是指含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的具有芳香族特点的杂环。杂芳基取代基可以通过碳原子的数目来定义，例如Cl-C9-杂芳基指示了所述杂芳基中含有的碳原子的数目，不包括杂原子的数目。例如，C1-C9-杂芳基包括额外的1至4个杂原子。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003327917250000761
杂芳基的其他非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如2和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、
Figure BDA0003327917250000762
唑基、吡唑基(包括例如3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、l,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-
Figure BDA0003327917250000763
二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-
Figure BDA0003327917250000764
二唑基。多环杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、吲哚啉基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异
Figure BDA0003327917250000765
唑基、苯并噻吩基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并
Figure BDA0003327917250000766
唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯啉嗪基和喹嗪基。
当在本文中使用时，术语“卤代烷基”通常分别是其中任一个或多个碳原子被一个或多个上文所定义的卤原子取代的所述烷基、烯基、烷氧基或烯氧基。卤代烷基包含单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基游离基。术语“卤代烷基”包括但不限于氟甲基、1-氟乙基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
当在本文中使用时，C1-C6-羟基烷基是被一个或多个羟基取代的所述C1-C6烷基。通常，它被1、2或3个羟基取代。优选地，它被单个羟基取代。
当在本文中使用时，C1-C6-氨基烷基是被一个或多个氨基取代的C1-C6烷基。通常，它被1、2或3个氨基取代。优选地，它被单个氨基取代。
当在本文中使用时，C1-C4-羧基烷基是被羧基取代的所述C1-C4烷基。
当在本文中使用时，C1-C4-甲酰胺基烷基是被取代或未取代的甲酰胺基团取代的所述C1-C4烷基。
当在本文中使用时，C1-C4-酰基磺酰胺-烷基是被通式C(＝O)NHSO2CH3或C(＝O)NHSO2-c-Pr的酰基磺酰胺基团取代的所述C1-C4烷基。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“羧基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式C(＝O)OH的基团。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“氰基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式C≡N的基团。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“硝基”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式NO2的基团。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“羧基酯”本身或作为另一个取代基的一部分意味着式C(＝O)OX的基团，其中X选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基和芳基。
当在本文中使用时，羧基苯基是被所述羧基取代的苯基。
当在本文中使用时，羧基吡啶基是被所述羧基取代的吡啶基。
当在本文中使用时，羧基嘧啶基是被所述羧基取代的嘧啶基。
当在本文中使用时，羧基吡嗪基是被所述羧基取代的吡嗪基。
当在本文中使用时，羧基哒嗪基是被所述羧基取代的哒嗪基。
当在本文中使用时，羧基三嗪基是被所述羧基取代的三嗪基。
当在本文中使用时，羧基
Figure BDA0003327917250000781
唑基是被所述羧基取代的
Figure BDA0003327917250000782
唑基。
当在本文中使用时，羧基异
Figure BDA0003327917250000783
唑基是被所述羧基取代的异
Figure BDA0003327917250000784
唑基。
当在本文中使用时，羧基咪唑基是被所述羧基取代的咪唑基。
当在本文中使用时，羧基吡唑基是被所述羧基取代的吡唑基。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则术语“吡啶基”、“嘧啶基”、“吡嗪基”、“哒嗪基”、“三嗪基”、“
Figure BDA0003327917250000785
唑基”、“异
Figure BDA0003327917250000786
唑基”、“咪唑基”和“吡唑基”在单独或与一个或多个其他术语组合使用时涵盖了其位置异构体。
当在本文中使用时，未取代的所述吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。取代的吡啶基的实例包括所述2-吡啶基，其中进一步的取代可以在3-、4-、5-或6-位处。取代的吡啶基的其他实例还包括所述3-吡啶基，其中进一步的取代可以在2-、4-、5-或6-位处，以及所述4-吡啶基，其中进一步的取代可以在2-、3-、5-或6-位处。
当在本文中使用时，未取代的所述嘧啶基包括2-嘧啶基、4-嘧啶基和5-嘧啶基。取代的嘧啶基的实例包括所述2-嘧啶基，其中进一步的取代在4-、5-或6-位上。取代的嘧啶基的实例还包括所述4-嘧啶基，其中进一步的取代在2-、5-或6-位上。取代的嘧啶基的实例还包括所述5-嘧啶基，其中进一步的取代在2-、4-或6-位上。
当在本文中使用时，未取代的所述吡嗪基是2-吡嗪基。取代的吡嗪基的实例包括所述2-嘧啶基，其中进一步的取代在3-、5-或6-位上。
当在本文中使用时，未取代的所述哒嗪基是3-哒嗪基。取代的吡嗪基的实例包括所述3-嘧啶基，其中进一步的取代在4-、5-或6-位上。
当在本文中使用时，未取代的所述三嗪基是2-三嗪基。取代的三嗪基是在4-或6-位上具有进一步取代的所述2-三嗪基。
当在本文中使用时，未取代的所述
Figure BDA0003327917250000791
唑基包括2-
Figure BDA0003327917250000792
唑基和4-
Figure BDA0003327917250000793
唑基，取代的
Figure BDA0003327917250000794
唑基是在4-或5-位上具有进一步取代的所述2-
Figure BDA0003327917250000795
唑基或在2-或5-位上具有进一步取代的所述4-
Figure BDA0003327917250000796
唑基。
当在本文中使用时，未取代的所述异
Figure BDA0003327917250000797
唑基包括3-异
Figure BDA0003327917250000798
唑基和4-异
Figure BDA0003327917250000799
唑基。取代的异
Figure BDA00033279172500007910
唑基是在4-或5-位上具有进一步取代的所述3-
Figure BDA00033279172500007911
唑基或在3-或5-位上具有进一步取代的所述4-
Figure BDA00033279172500007912
唑基。
当在本文中使用时，未取代的所述咪唑基包括2-咪唑基和4-咪唑基。取代的咪唑基是在N1-、N3-、4-或5-位上具有进一步取代的所述2-咪唑基(前提是N1-和N3-中仅有一者可以被取代)，或在N1-、2-、N3-或5-位上具有进一步取代的所述4-咪唑基(前提是N1-和N3-中仅有一者可以被取代)。
当在本文中使用时，未取代的所述吡唑基包括3-吡唑基和4-吡唑基。取代的吡唑基是在N1-、N2-、4-或5-位上具有进一步取代的所述3-吡唑基(前提是N1-和N2-中仅有一者可以被取代)，或在N1-、N2-、3-或5-位上具有进一步取代的所述4-吡唑基(前提是N1-和N2-中仅有一者可以被取代)。
当在本文中使用时，术语“环烷基”是指其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子的单环或多环非芳香族基团。在一个实施方式中，所述环烷基是饱和的或部分不饱和的。在另一个实施方式中，所述环烷基与芳香环稠合。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(C3-C10-环烷基)、具有3至8个环原子的基团(C3-C8-环烷基)、具有3至7个环原子的基团(C3-C7-环烷基)和具有3至6个环原子的基团(C3-C6-环烷基)。环烷基的说明性实例包括但不限于下述组成部分：
Figure BDA0003327917250000801
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基和四氢并环戊二烯。多环环烷基包括金刚烷和降冰片烷。术语环烷基包括“不饱和非芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和碳环基”，两者都是指含有至少一个碳-碳双键或一个碳-碳叁键的本文所定义的非芳香族碳环。
当在本文中使用时，术语“卤代环烷基”通常是其中任一个或多个碳原子被一个或多个上文所定义的卤原子取代的所述环烷基。卤代环烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基游离基。卤代环烷基包括3,3-二氟-环丁基、3-氟环丁基、2-氟环丁基、2,2-二氟环丁基和2,2-二氟环丙基。
当在本文中使用时，术语“杂环烷基”和“杂环基”是指含有一个或多个环(通常为1、2或3个环)的杂脂环族基团，其含有1至4个各自选自氧、硫和氮的环杂原子。在一个实施方式中，每个杂环基在其环系统中具有3至10个原子，附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有稠合的双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有桥接的双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。在一个实施方式中，每个杂环基具有螺双环环系统，在所述环系统中具有3至10个原子，同样地附带条件是所述基团的环不含两个相邻的氧或硫原子。杂环基取代基可选地可以由碳原子的数目来定义，例如C2-C8-杂环基指示所述杂环基中含有的碳原子数目，不包括杂原子的数目。例如，C2-C8-杂环基包括额外的1至4个杂原子。在另一个实施方式中，杂环烷基与芳香环稠合。在另一个实施方式中，杂环烷基与杂芳基环稠合。在一个实施方式中，氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选地被季铵化。除非另有陈述，否则所述杂环系统可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附连。3-元杂环基的实例包括并且不限于氮杂环丙烷。4-元杂环烷基的实例包括并且不限于氮杂环丁烷和β-内酰胺。5-元杂环基的实例包括并且不限于吡咯烷、
Figure BDA0003327917250000811
唑烷和噻唑烷二酮。6-元杂环烷基的实例包括并且不限于哌啶、吗啉、哌嗪、N-乙酰基哌嗪和N-乙酰基吗啉。杂环基的其他非限制性实例是：
Figure BDA0003327917250000821
杂环的实例包括单环基团例如氮杂环丙烷、氧杂环丙烷，硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷，硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧杂环戊烷、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二
Figure BDA0003327917250000822
烷、1,3-二
Figure BDA0003327917250000823
烷、1,3-二氧杂环戊烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烷、和六亚甲基氧化物。术语“C3-C7-杂环烷基”包括但不限于四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、3-氧杂双环[3.1.0]己-6-基、3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-2-基、1,3-二氧杂环己烷-2-基、1,4-二氧杂环己烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基。
当在本文中使用时，术语“芳香族”是指具有一个或多个多不饱和环并具有芳香族特点即具有(4n+2)个离域π(pi)电子的碳环或杂环，其中n是整数。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“酰基”意味着通过羰基连接的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
当在本文中使用时，除非另有陈述，否则单独或与其他术语相组合使用的术语“氨甲酰基”和“取代的氨甲酰基”意味着连接到氨基的羰基，其任选地被氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基单取代或双取代。在某些实施方式中，所述氮取代基被连接以形成如上所定义的杂环基环。
术语“前体药物”是指药物的前体，其是在给药到患者后，在变成有活性的药理试剂之前必须经历代谢过程的化学转化的化合物。根据式I所述的化合物的说明性前体药物是酯和酰胺，优选为脂肪酸的烷基酯。这里的前体药物制剂包含以酶、代谢或任何其他方式通过简单的转化(包括水解、氧化或还原)而形成的所有物质。适合的前体药物含有例如通过可酶切割的连接物(例如氨基甲酸酯、磷酸酯、N-糖苷或二硫化物基团)连接到增强溶解的物质(例如四乙二醇、糖类、甲酸或葡萄糖醛酸等)的通式I的物质。根据本发明所述的化合物的这种前体药物可以应用到患者，并且这种前体药物可以被转变成通式I的物质，以便获得所需药理效果。
实施例
现在参考下面的实施例描述本发明。提供这些实施例仅仅是出于说明的目的，并且本发明不限于这些实施例，而是涵盖了明显作为本文提供的教导的结果的所有变化。
在优选实施方式中，式I的化合物可以如方案1中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000831
将方案1中示出的通用结构1的化合物用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如使用胺进行胺化，产生式I的化合物。
在优选实施方式中，式IIa的化合物可以如方案2中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000841
将方案2中描述的化合物2用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如用异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯酰化，产生式IIa的化合物。
在另一个实施方式中，式IIb的化合物可以如下面的方案3中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000842
将方案3中描述的化合物3用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如用异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯酰化，产生式IIb的化合物。
在另一个实施方式中，式IIc的化合物可以如下面的方案4中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000851
在步骤1中，将方案4中描述的化合物4用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如用异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯酰化，产生通用结构5的化合物。然后在步骤2中，用例如氢氧化钠水溶液将所述酯(被画为但不限于甲基酯)水解，给出式IIc的化合物。
在另一个实施方式中，式IId的化合物可以如下面的方案5中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000852
在步骤1中，将方案5中描述的化合物6用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如用异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯酰化，产生通用结构7的化合物。然后在步骤2中，用例如氢氧化钠水溶液将所述酯(被画为但不限于甲基酯)水解，给出式IId的化合物。
在另一个实施方式中，式IIa的化合物可以如方案6中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000861
将方案6中描述的被画为但不限于甲基酯的化合物15用文献中已知的方法(WO2016/109663)，例如用异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯酰化，产生通用结构16的化合物。然后在步骤2中，用例如氢氧化钠水溶液将所述酯(被画为但不限于甲基酯)水解，给出通用结构17的化合物。然后可以将17的羧酸基团用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)，例如用HATU酰胺化，产生式IIa的化合物。
本领域的专业化学家将会认识到，与方案2-6中所示相似的方法也适用于合成式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、Va、Vb、Vc、Vd、Ve、VIa、VIb、VIc和VId的化合物。
在另一个实施方式中，式VII的化合物可以如下面的方案7中所示来制备。
Figure BDA0003327917250000871
在步骤1中，将方案7中描述的化合物18用文献中已知的方法(A.El-Faham,F.Albericio,Chem.Rev.2011,111,6557-6602)，例如用HATU酰胺化，产生通用结构19的化合物。然后在步骤2中，用例如甲醇中的HCl除去三个保护基团中的两个(被画为但不限于Boc和SEM)，给出通用结构20的化合物。然后在步骤3中，将所述胺基团在理想情况下用与醇保护基团(被画为但不限于苯甲酰基)正交的保护基团例如Boc基团重新保护，给出通用结构21的化合物。使用例如氢氧化钠水溶液除去所述被画为但不限于苯甲酰基的醇保护基团，给出通用结构22的化合物。在步骤5中，所述醇与吡唑NH的Mitsunobu反应(WO2005/120516)给出通用结构23的化合物，其然后可以使用例如HCl去保护(被画为但不限于Boc)，给出通用结构24的化合物。然后可以使用例如异氰酸酯或氨基甲酸苯基酯(WO2016/109663)将24的胺基团酰化，产生式VII的化合物。
下面的实施例说明了本发明的某些特定化合物的制备和性质。
使用了下述缩略语：
A-DNA核苷碱基腺嘌呤
ACN-乙腈
Ar-氩气
BODIPY-FL-4,4-二氟-5,7-二甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-引达省-3-丙酸(荧光染料)
Boc-叔丁氧基羰基
BnOH-苯甲醇
n-BuLi–正丁基锂
t-BuLi–叔丁基锂
C-DNA核苷碱基胞嘧啶
CC50-半最高细胞毒性浓度
CO2-二氧化碳
CuCN-氰化亚铜(I)
DABCO-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DCE-二氯乙烷
DCM-二氯甲烷
Dess-Martin高碘烷-1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮
DIPEA-二异丙基乙基胺
DIPE-二异丙基醚
DMAP-4-二甲基氨基吡啶
DMF–N,N-二甲基甲酰胺
DMP-Dess-Martin高碘烷
DMSO-二甲基亚砜
DNA-脱氧核糖核酸
DPPA–二苯基磷酰基叠氮化物
DTT-二硫苏糖醇
EC50-半最高有效浓度
EDCI-N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
Et2O-二乙醚
EtOAc-乙酸乙酯
EtOH-乙醇
FL--用荧光素标记的5'末端
NEt3-三乙胺
ELS-蒸发光散射
g-克
G-DNA核苷碱基鸟嘌呤
HBV-乙型肝炎病毒
HATU-2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲
HCl-盐酸
HEPES-4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HOAt-1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt-1-羟基苯并三唑
HPLC–高效液相色谱
IC50-半最高抑制浓度
LC640--使用荧光染料
Figure BDA0003327917250000891
Red 640的3'末端修饰
LC/MS-液相色谱/质谱
LiAlH4-氢化锂铝
LiOH-氢氧化锂
Me-甲基
MeOH–甲醇
MeCN-乙腈
MgSO4-硫酸镁
mg-毫克
min-分钟
mol-摩尔
mmol-毫摩尔
mL-毫升
MTBE–甲基叔丁基醚
N2-氮气
Na2CO3-碳酸钠
NaHCO3-碳酸氢钠
Na2SO4-硫酸钠
NdeI-识别CA^TATG位点的限制性酶
NEt3-三乙胺
NaH-氢化钠
NaOH-氢氧化钠
NH3-氨
NH4Cl-氯化铵
NMR-核磁共振
PAGE-聚丙烯酰胺凝胶电泳
PCR-聚合酶链反应
qPCR–定量PCR
Pd/C-碳载钯
-PH-3'末端磷酸修饰
pTSA-4-甲苯磺酸
Rt-保留时间
r.t.-室温
sat.-饱和水性溶液
SDS-十二烷基硫酸钠
SI-选择性指数(＝CC50/EC50)
STAB-三乙酰氧基硼氢化钠
T-DNA核苷碱基胸腺嘧啶
TBAF-四丁基氟化铵
TEA-三乙胺
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
TLC-薄层层析
Tris-三(羟基甲基)-氨基甲烷
XhoI-识别C^TCGAG位点的限制性酶
化合物鉴定-NMR
对于许多化合物来说，使用配备有5mm反向三共振探头的Bruker DPX400谱仪记录NMR波谱，对质子来说在400MHz下运行，对于碳来说在100MHz下运行；或使用配备有5mm反向三共振探头的Bruker DRX500谱仪记录NMR波谱，对质子来说在500MHz下运行，对于碳来说在125MHz下运行。氘代溶剂为氯仿-d(氘代氯仿，CDCl3)或d6-DMSO(氘代DMSO，d6二甲基亚砜)。化学位移相对于用作内标的四甲基硅烷(TMS)以百万分数(ppm)为单位报告。
化合物鉴定–HPLC/MS
对于许多化合物来说，使用下述分析方法记录LC-MS波谱。
方法A
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)
流速-0.8mL/min，25℃
洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸铵水溶液(pH 9)
洗脱剂B–10mM碳酸铵水溶液(pH 9)
线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A
方法A2
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)
流速-0.8mL/min，25℃
洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸铵水溶液(pH 9)
洗脱剂B–10mM碳酸铵水溶液(pH 9)
线性梯度t＝0min 5％A，t＝4.5min 98％A，t＝6min 98％A
方法B
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)
流速-0.8mL/min，35℃
洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液
线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A
方法B2
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)
流速-0.8mL/min，40℃
洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液
线性梯度t＝0min 5％A，t＝4.5min 98％A，t＝6min 98％A
方法C
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，3.5微米)
流速-1mL/min，35℃
洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％甲酸的水溶液
线性梯度t＝0min 5％A，t＝1.6min 98％A，t＝3min 98％A
方法D
柱-Phenomenex Gemini NX C18(50x2.0mm，3.0微米)
流速-0.8mL/min，35℃
洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵水溶液
洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液pH＝9.0
线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 98％A，t＝6min 98％A
方法E
柱-Phenomenex Gemini NX C18(50x2.0mm，3.0微米)
流速–0.8mL/min，25℃
洗脱剂A–95％乙腈+5％10mM碳酸氢铵水溶液
洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液(pH 9)
线性梯度t＝0min 5％A，t＝3.5min 30％A，t＝7min 98％A，t＝10min 98％A
方法F
柱-Waters XSelect HSS C18(150x4.6mm，3.5微米)
流速–1.0mL/min，25℃
洗脱剂A–0.1％TFA的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％TFA水溶液
线性梯度t＝0min 2％A，t＝1min 2％A，t＝15min 60％A，t＝20min60％A
方法G
柱-Zorbax SB-C18 1.8μm 4.6x15mm快速分离柱(PN 821975-932)
流速-3mL/min
洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液
线性梯度t＝0min 0％A，t＝1.8min 100％A
方法H
柱-Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，2.5微米)
流速–0.6mL/min
洗脱剂A–0.1％甲酸的乙腈溶液
洗脱剂B–0.1％甲酸水溶液
线性梯度t＝0min 5％A，t＝2.0min 98％A，t＝2.7min 98％A
方法J
柱-反相Waters Xselect CSH C18(50x2.1mm，2.5微米)
流速–0.6mL/min
洗脱剂A–100％乙腈
洗脱剂B–10mM碳酸氢铵水溶液(pH 7.9)
线性梯度t＝0min 5％A，t＝2.0min 98％A，t＝2.7min 98％A
5-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0003327917250000951
步骤A：将6-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(50.0g，326.51mmol)悬浮在三氯氧磷(500.0g，3.26mol)中，并在95℃搅拌16h。在冷却后，在真空中蒸馏掉过量三氯氧磷，并将得到的残留物用甲苯(2x250mL)蒸发，给出5-(羧基)-4-氯-2-甲基氯化吡啶-1-鎓(73.3g，95.0％纯度，307.46mmol，94.2％得率)。
步骤B：将5-(羧基)-4-氯-2-甲基氯化吡啶-1-鎓(73.3g，323.64mmol)溶解在THF(500mL)中，并在100℃下逐滴添加MeOH(500mL)。将混合物在r.t.搅拌2h。将所述混合物浓缩以给出残留物，将其溶解在CH2Cl2(700mL)中并用饱和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机萃取液真空浓缩以给出橙色油状物，将其通过柱层析(MTBE-己烷2:1)进行纯化(Rf＝0.8)，得到作为黄色油状物的4-氯-6-甲基吡啶-3-甲酸甲酯(57.7g，98.0％纯度，304.65mmol，94.1％得率)，将其静置结晶，给出黄色固体。
步骤C：向氢化铝锂(6g)在THF(500mL)中的冷却的(-25℃)悬液逐滴添加4-氯-6-甲基烟酸甲酯(33.0g，177.79mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将所述混合物在0℃搅拌1.5小时。向所述反应混合物相继滴加水(6mL，在50mL THF中)、15％氢氧化钠水溶液(6mL)和水(18mL)。将混合物在r.t.搅拌30分钟，过滤，并将滤饼用THF(2x200mL)洗涤。将滤液浓缩，给出作为黄色固体的标题化合物(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(26.3g，95.0％纯度，158.54mmol，89.2％得率)，其不需进一步纯化直接使用。
步骤D：向(4-氯-6-甲基吡啶-3-基)甲醇(26.3g，166.88mmol)在DCM(777mL)中的溶液分几次添加1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊烷-3(1H)-酮(81.4g，191.92mmol)，使用水/冰冷却浴维持温度低于5℃。在反应完成后(通过1H NMR监测)，将所述混合物倾倒在碳酸氢钠(16.12g，191.91mmol)和Na2S2O3的搅拌的水溶液中，并搅拌直至有机相变得透明(约2h)。进行层分离，并将水性层用DCM(3x300mL)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并在减压下浓缩，给出4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(21.0g，90.0％纯度，121.48mmol，72.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤E：向4-氯-6-甲基吡啶-3-甲醛(17.0g，109.27mmol)(1equiv.)在乙二醇二甲醚(300mL)和1,4-二氧杂环己烷(300ml)中的悬液添加水合肼(191.45g，3.82mol)(98％)(35.00equiv.)。将所述混合物回流96h(1H NMR分析)。进行层分离，并将有机层在减压下浓缩。向残留物添加水(200mL)，并将混合物在室温搅拌1小时。通过过滤收集产物，用水(100mL)洗涤，然后干燥，给出作为黄色固体的6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.42g，98.0％纯度，25.17mmol，23％得率)。
步骤F：将6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.91g，14.34mmol)(1.00equiv)、碘(7.28g，28.69mmol)(2.00equiv)和氢氧化钾(2.9g，51.63mmol)(3.60equiv)在DMF(40mL)中的悬液在r.t.搅拌12h。通过添加饱和Na2S2O3水溶液将反应淬灭，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，在无水硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出作为黄色固体的3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(3.1g，98.0％纯度，11.73mmol，81.8％得率)。
步骤G：将3-碘-6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(5.05g，19.49mmol)、三乙胺(2.37g，23.39mmol，3.26mL)和Pd(dppf)Cl2(3mol％)溶解在乙醇(96％，200ml)中。将所述反应混合物在高压容器中在120℃和40atm CO压力下加热18h。然后将混合物浓缩并向得到的残留物添加水(100ml)。将混合物在室温搅拌1小时并通过过滤收集产物。将固体用水(100mL)洗涤，然后干燥，给出作为橙色固体的6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(2.7g，95.0％纯度，12.5mmol，64.1％得率)。
步骤H：向6-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯(620.23mg，3.02mmol)和二碳酸二叔丁酯(692.6mg，3.17mmol)在甲醇(133mL)中的悬液(加入5滴Et3N)添加20％碳载Pd(OH)2。将所述混合物在压热釜中在40bar下加氢，然后在r.t搅拌18h。将反应混合物通过薄二氧化硅垫过滤，并将垫用CH3OH(30mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，给出作为油状物的6-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(888.89mg，98.0％纯度，2.82mmol，93.2％得率)。
步骤I：向6-甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(1.1g，3.56mmol)(1eq.)在THF(75ml)中的冷却的(0℃)溶液分部添加氢化钠(60％，1.33eq)。将所述混合物在室温搅拌0.5h。逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(788.36mg，4.73mmol)，并将混合物在室温搅拌另外16h。将所述混合物用水淬灭并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出作为黄色油状物的6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(1.56g，64.0％纯度，2.26mmol，63.7％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤J：将6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(808.0mg，1.84mmol)和单水氢氧化锂(231.25mg，5.51mmol)在THF:H2O:CH3OH(v/v 3:1:1,50mL)的混合物中在25℃搅拌18h。然后将所述反应混合物在减压下浓缩，并用饱和柠檬酸水溶液酸化至pH4。将所述混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液在无水Na2SO4上干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗产物通过HPLC进行纯化，给出作为白色固体的5-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(505.0mg，99.0％纯度，1.21mmol，66.1％得率)。
Rt(方法G)1.57min，m/z 412[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ-0.07(s,9H),0.80(t,J＝7.9Hz,2H),1.02(d,J＝6.9Hz,3H),1.41(s,9H),2.69(d,J＝16.4Hz,1H),2.83(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),3.48(m,2H),3.98(d,J＝17.5Hz,1H),4.71(br.s,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),5.39(AB-系统,2H),12.77(br.s,1H).
5-[(叔丁氧基)羰基]-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸的制备
Figure BDA0003327917250000991
步骤A：将双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(8.4g，50.21mmol，50.21mL)溶解在无水Et2O(50mL)中并冷却至-78℃(干冰/丙酮)。向所述冷却的混合物添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.0g，50.21mmol)在无水Et2O/THF(3:1)中的溶液(60mL)。在添加完成后，将混合物搅拌30min。在10min内添加草酸二乙酯(7.34g，50.21mmol，6.82mL)在无水Et2O(20mL)中的溶液。将所述化合物在-78℃搅拌15min，然后撤除冷却。将反应混合物在20℃搅拌过夜。将所述混合物倾倒在1M KHSO4(200mL)中并进行层分离。将水性相用EtOAc(2x100mL)萃取。分离合并的有机层，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，给出作为橙色油状物的3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.1g，47.11mmol，93.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤B：向3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(14.11g，47.14mmol)在abs.EtOH(150mL)中的搅拌的溶液添加乙酸(4.53g，75.43mmol，4.32mL)，然后分部添加水合肼(2.36g，47.14mmol，3.93mL)。将所述混合物搅拌5h，然后浓缩，并将得到的残留物用sat.NaHCO3稀释。将产物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色泡沫的1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(11.2g，37.92mmol，80.4％得率)，静置结晶。
步骤C：在氩气下向氢化钠(1.82g，0.045mol，在矿物油中的60％分散系)在无水THF(250mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(11.2g，37.92mmol)在无水THF(50mL)中的溶液。将所述混合物在0℃搅拌30min，然后逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(7.59g，45.51mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌30min，然后升温至室温。将混合物倾倒在水(250mL)中，并将产物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩，得到作为黄色油状物的粗品1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(15.3g，35.95mmol，94.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤D：向1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(15.3g，35.95mmol)在THF(100mL)/水(50mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(5.28g，125.82mmol)。将所述反应混合物在50℃搅拌3h，然后浓缩。将残留物小心地用饱和KHSO4水溶液酸化至pH 4-5，并将产物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将固体残留物用己烷研磨。通过过滤收集产物并干燥，得到作为黄色固体的5-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(7.5g，18.87mmol，52.5％得率)。
Rt(方法G)1.52min，m/z 398[M+H]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ-0.05(s,9H),0.87(t,J＝8.2Hz,2H),1.47(s,9H),2.78(m,2H),3.55(m,2H),3.71(m,2H),4.62(br.s,2H),5.43(s,2H)，未观察到COOH。
6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷的制备
Figure BDA0003327917250001011
步骤A：向琥珀酸苷(100g，1000mmol)在甲苯(3000mL)中的溶液添加苯甲胺(107g，1000mmol)。将所述溶液在室温搅拌24h，然后使用Dean–Stark装置加热回流16小时。然后将混合物在减压下浓缩，给出1-苯甲基吡咯烷-2,5-二酮(170g，900mmol，90％得率)。
步骤B：在氩气气氛下向1-苯甲基吡咯烷-2,5-二酮(114g，600mmol)和Ti(Oi-Pr)4(170.5g，600mmol)在无水THF(2000mL)中的冷却的(0℃)混合物逐滴添加乙基溴化镁在THF(1200mmol)中的3.4M溶液。将所述混合物升温至室温并搅拌4h。然后逐滴添加BF3.Et2O(170g，1200mmol)并将溶液搅拌6h。将所述混合物冷却(0℃)并添加3N盐酸(500mL)。将所述混合物用Et2O萃取两次，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩，给出4-苯甲基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(30.2g，150mmol，25％得率)。
步骤C：在氩气下向4-苯甲基-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(34.2g，170mmol)在无水THF(1000mL)中的冷却的(-78℃)溶液添加THF中的LiHMDS(1.1M溶液，240mmol)。将混合物搅拌1h，然后逐滴添加N-氟苯磺酰亚胺(75.7g，240mmol)在THF(200mL)中的溶液。将所述混合物升温至室温并搅拌6h。然后将混合物再次冷却(-78℃)并添加LiHMDS(在THF中的1.1M溶液，240mmol)。
将所述溶液搅拌1h，然后逐滴添加THF(200mL)中的N-氟苯磺酰亚胺(75.7g，240mmol)。将所述混合物升温至室温并搅拌6h。将混合物倾倒在饱和NH4Cl溶液(300mL)中，并用Et2O萃取两次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并在减压下浓缩。将产物通过柱层析进行纯化，提供4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(18g，75.9mmol，45％得率)。
步骤D：向BH3.Me2S(3.42g，45mmol)在THF(200mL)中的加温的(40℃)溶液逐滴添加4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚-5-酮(11.9g，50mmol)。将混合物在40℃搅拌24，然后冷却至室温。逐滴添加水(50mL)，并将所述混合物用Et2O(2×200mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用HCl在二氧杂环己烷中的10％溶液(50mL)稀释并在减压下蒸发，给出4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(3g，13.4mmol，27％得率)。
步骤E：将4-苯甲基-6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(2.68g，12mmol)和氢氧化钯(0.5g)在甲醇(500mL)中，在室温和H2气氛下搅拌24h。将所述混合物过滤，然后将滤液在减压下浓缩，得到6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(0.8g，6.01mmol，50％得率)。
6,6-二氟-4-{2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羰基}-4-氮杂螺[2.4]庚烷的制备
Figure BDA0003327917250001021
步骤1：向5-(叔丁氧基羰基)-2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(0.400g，1.006mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液添加HATU(0.383g，1.006mmol)。添加DIPEA(0.527mL，3.02mmol)和6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(0.171g，1.006mmol)。将所述混合物在r.t.搅拌5天。然后将混合物倾倒在盐水中，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，浓缩并通过快速层析进行纯化，给出作为无色油状物的所需产物(0.298g，58％得率)。
LC-MS:m/z 513(M+H)+
1-[(二氟甲氧基)甲基]-N-甲基环丙-1-胺的合成
Figure BDA0003327917250001031
步骤1：向1-((叔丁氧基羰基)氨基)环丙烷-1-甲酸(1g，4.97mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的冷却的(0℃)溶液添加氢化钠(0.596g，14.91mmol)。当气体逸出停止时，添加碘代甲烷(0.932mL，14.91mmol)。撤除冷却浴，并将所述混合物搅拌2h。然后将混合物冷却至0℃并通过添加水淬灭。将所述混合物在水与乙酸乙酯之间分配，将有机层用盐水洗涤，浓缩，并通过快速层析进行纯化(24g硅胶，流速30ml/min，在15min内庚烷中的15至50％乙酸乙酯)，给出作为无色油状物的所需产物(1.056g，93％得率)。
步骤2：在N2下向1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙烷-1-甲酸甲酯(1.05g，4.58mmol)在无水THF(5mL)中的溶液添加硼氢化锂(1.259mL，4M，在THF中，5.04mmol)。将混合物在r.t.搅拌4天。添加硫酸钠和水，将所述混合物在硫酸钠垫上过滤，将所述垫用二氯甲烷漂洗。将滤液浓缩，给出作为白色固体的(1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.904g，95％得率)。
步骤3：向(1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.100g，0.497mmol)和(溴二氟甲基)三甲基甲硅烷(0.155mL，0.994mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液添加一滴乙酸钾(0.195g，1.987mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将所述混合物搅拌40h。将混合物用二氯甲烷和水稀释，分离有机层并浓缩。通过快速层析进行纯化(庚烷中的20％乙酸乙酯)，给出作为无色油状物的N-{1[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(0.058g，46％得率)。
步骤4：向(1-((二氟甲氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.058g，0.231mmol)添加二氧杂环己烷中的HCl(4M溶液，2mL，8.00mmol)。将所述混合物在rt搅拌30min，然后浓缩，得到所需产物，其不需进一步纯化直接使用。
LC-MS：m/z 152.2(M+H)+
3-({1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001041
向5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(350mg,1.311mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液添加HATU(548mg，1.442mmol)。将所述混合物搅拌10min。在独立的烧瓶中，1-((二氟甲氧基)甲基)-N-甲基环丙-1-胺盐酸盐(246mg，1.311mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并添加三乙胺(0.914mL，6.56mmol)。将两种混合物合并并搅拌1h。将反应混合物在水(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。进行层分离，并将水性层用50mL EtOAc萃取。将合并的有机层用4x50mL盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将产物溶解在～3mL DCM中，并通过正相柱层析进行纯化，但在所需产物与主要副产物之间没有观察到分离(0.462g，87％纯度，88％得率)。所述材料不需进一步纯化用于下一步骤中。
3-({1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001051
向5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(138mg，0.490mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)中的溶液添加HATU(205mg，0.539mmol)。将所述混合物搅拌10min。在独立的烧瓶中，将1-((二氟甲氧基)甲基)-N-甲基环丙-1-胺盐酸盐(92mg，0.490mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(1.1mL)中，并添加三乙胺(0.342mL，2.452mmol)。将两种混合物合并并搅拌1h。将反应混合物在水(15mL)与EtOAc(15mL)之间分配。进行层分离，并将水性层用EtOAc(15mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水(4x15mL)洗涤，在Na2SO4上干燥并浓缩。将残留物溶解在～1mL DCM中，并通过正相柱层析进行纯化，给出所需产物(0.163g，80％得率，81％纯度)。
N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0003327917250001061
将3-((1-((二氟甲氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.284g，0.71mmol)溶解在HCl(4M，在二氧杂环己烷中)(2mL，8.00mmol)中，并将混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，给出所需产物，其不需进一步纯化直接使用。
N-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-N,6-二甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺的合成
Figure BDA0003327917250001062
将3-((1-((二氟甲氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.108g，0.26mmol)溶解在HCl(4M，在二氧杂环己烷中)(1mL，4.00mmol)中，并将所述混合物搅拌1h。将反应混合物浓缩，并且不需进一步纯化用于下一步骤中。
3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001071
步骤1：向1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(1.01g，4.05mmol)在无水DCM(10mL)中的冷却的(0℃)悬液添加二碳酸二叔丁酯(882.91mg，4.05mmol)和三乙胺(450.12mg，4.45mmol，620.0μl)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。分离有机相，用10％aq.H3PO4和水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.52mmol，87.1％得率)。
步骤2：在Ar下向氢化钠(212.04mg，8.84mmol)在无水THF(5ml)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.53mmol)在THF(2ml)中的溶液。将反应混合物在r.t.搅拌1h，然后冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(752.4mg，5.3mmol，330.0μl)，并将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将所述混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(2*10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700.0mg，2.15mmol，60.7％得率)。
步骤3：向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(701.88mg，2.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(175.7mg，215.15μmol)和三乙胺(261.36mg，2.58mmol，360.0μl)。将所述反应混合物在135℃和40atm压力下羰基化(CO气氛)。将混合物冷却并浓缩至干。将残留物在硅胶上使用柱层析进行纯化(己烷-EtOAc 3:1作为洗脱剂)，得到作为无色油状物的3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol，57.8％得率)。
步骤4：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加二氧杂环己烷/HCl(2mL，4M)。将所述反应混合物在r.t.搅拌5h。将所述混合物浓缩，将残留物用己烷研磨，并通过过滤收集产物，得到作为白色固体的3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(290.0mg，1.2mmol，96.4％得率)。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(210.94mg，789.21μmol)和[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(300.08mg，789.21μmol)在DMF(0.8mL)中的冷却的(0℃)溶液相继添加3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(190.76mg，789.21μmol)和三乙胺(319.44mg，3.16mmol，440.0μl)。将所述反应混合物在r.t.搅拌过夜并用盐水稀释。将混合物用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油状物的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.0mg，594.03μmol，75.3％得率)。
步骤6：向3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.34mg，594.79μmol)在THF/水/MeOH(2mL/2mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(74.88mg，1.78mmol)，并将所述反应混合物在r.t搅拌过夜。将所述混合物浓缩，将残留物溶解在水(5mL)中，并将所述混合物用MTBE(3mL)萃取。分离水性相，并用5％aq.HCl酸化至pH 4。将产物用EtOAc(2*5mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的3-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(220.0mg，499.44μmol，84％得率)。
Rt(方法G)1.23min，m/z 441[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(br.s,1H),δ7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(m,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),4.75(m,2H),4.05(s,2H),3.78(m,2H),3.06(s,3H),1.58(m,2H),1.44(m,11H).
4-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001091
步骤1：将氢化钠(123.54mg，5.15mmol)悬浮在无水DMF(10mL)中。逐滴添加(水浴冷却)4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(999.86mg，3.43mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止，然后冷却至0℃。在该温度下逐滴添加碘代甲烷(2.44g，17.16mmol)；将得到的混合物加温至r.t.，然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将得到的混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na2SO4上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(900.0mg，2.95mmol，85.9％得率)。
步骤2：将4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(800.0mg，2.62mmol)溶解在二氧杂环己烷/HCl(10mL，4M溶液)中，并将得到的混合物在r.t.搅拌。在起始原料耗尽后，将得到的溶液蒸发至干，得到粗品4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(600.0mg，2.48mmol，94.8％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤3：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(650.0mg，2.69mmol)、[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(1.12g，2.96mmol)和三乙胺(680.14mg，6.72mmol，940.0μl)溶解在无水DMF(5mL)中，并将得到的混合物搅拌10分钟。向其添加5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(718.6mg，2.69mmol)，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。将得到的混合物用水(50mL)稀释。通过过滤收集得到的沉淀物。将滤饼重新溶解在EtOAc(20mL)中，在Na2SO4上干燥并浓缩，给出3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol，81.8％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤4：将3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(899.77mg，1.98mmol)与氢氧化钠(237.54mg，5.94mmol)在甲醇(10mL)中混合，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。在起始原料耗尽后(1H NMR控制)，将得到的混合物蒸发至干。将残留物在水(5mL)与EtOAc(5mL)之间分配。收集水性层，并用硫酸氢钠(713.02mg，5.94mmol)在5mL水中的溶液酸化。通过过滤收集沉淀物，然后重新溶解在EtOAc(10mL)中，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。将残留物通过HPLC进行纯化，得到4-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(366.0mg，830.89μmol，42％得率)。
Rt(方法G)1.23min，m/z 441[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(br.s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(s,1H),4.76(m,2H),4.05(s,2H),3.77(m,2H),3.04(s,3H),1.64(m,2H),1.43(m,11H).
4'-甲基-4',7',8',12'-四氮杂螺[环丙烷-1,5'-三环[7.4.0.02,7]十三烷]-1',8'-二烯-3'-酮的合成
Figure BDA0003327917250001111
步骤1：将(1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.739g，3.67mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。向其添加三乙胺(0.768mL，5.51mmol)和DMAP(0.045g，0.367mmol)。将所述混合物冷却至0℃，并添加苯甲酰氯(0.511mL，4.41mmol)。将所述混合物在0℃搅拌30分钟，并在室温搅拌1小时。将所述混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将水性层用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥，在真空中浓缩，然后通过柱层析进行纯化，给出苯甲酸(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲基酯(0.982g，3.22mmol，88％得率)。
步骤2：将苯甲酸(1-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丙基)甲基酯(0.982g，3.22mmol)溶解在无水1,4-二氧杂环己烷(25mL)中。向其添加HCl(4M，在二氧杂环己烷中，25mL，100mmol)。将所述混合物在室温搅拌3小时。在真空中蒸发掉溶剂。将残留物用CH2Cl2、甲苯和CH2Cl2汽提，给出作为白色固体的苯甲酸(1-(甲基氨基)环丙基)甲基酯盐酸盐(0.761g，3.15mmol，98％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：将5-(叔丁氧基羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(1.252g，3.15mmol)和苯甲酸(1-(甲基氨基)环丙基)甲基酯盐酸盐(0.761g，3.15mmol)溶解在吡啶(20mL)中。将所述混合物用盐/冰浴冷却至-12℃。向其添加POCl3(0.587mL，6.30mmol)。将混合物搅拌3小时。在真空中蒸发掉溶剂。将残留物用庚烷汽提(两次)。将固体溶解在CH2Cl2中，并用1M KHSO4(两次)和盐水洗涤。将有机层在Na2SO4上干燥并真空浓缩。将产物通过柱层析进行纯化，给出作为无色油状物的3-((1-((苯甲酰氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.335g，2.283mmol，72.5％得率)。
步骤4：将3-((1-((苯甲酰氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(1.335g，2.283mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)中并搅拌16小时。在真空中蒸发掉溶剂。将残留物用CH2Cl2汽提(两次)，得到苯甲酸(1-(N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺基)环丙基)甲基酯二盐酸盐，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤5：将苯甲酸(1-(N-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺基)环丙基)甲基酯二盐酸盐(0.976g，2.284mmol)悬浮在二氯甲烷(30mL)中。向其添加三乙胺(0.700mL，5.02mmol)。向其添加Boc-酸酐(0.583mL，2.51mmol)。将所述混合物在室温搅拌1.5小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，将产物用CH2Cl2萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。将产物通过柱层析进行纯化，给出作为白色泡沫的3-((1-((苯甲酰氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.846g，1.861mmol，81％得率)。
步骤6：将3-((1-((苯甲酰氧基)甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.846g，1.861mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。向其添加水(15mL)，然后添加单水氢氧化锂(0.234g，5.58mmol)。将所述混合物在室温搅拌16小时。将混合物用1M HCl(5.58mL，5.58mmol)酸化，然后在真空下浓缩。将残留物用甲苯汽提，然后通过HPLC进行纯化，给出3-((1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.523g，1.492mmol，80％得率)。
步骤7：将3-((1-(羟基甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.523g，1.492mmol)溶解在无水四氢呋喃(60mL)中。向其添加三苯基膦(0.509g，1.940mmol)。逐滴添加DIAD(0.377mL，1.940mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液。然后将所述混合物在80℃搅拌2小时。将混合物倾倒在水(20mL)中并用EtOAc(2x20mL)萃取，将合并的有机萃取液用盐水洗涤(30mL)。将有机层在Na2SO4上干燥并真空浓缩，给出9'-甲基-10'-氧代-3',4',9',10'-四氢-7'H螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤8：将9'-甲基-10'-氧代-3',4',9',10'-四氢-7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯(0.496g，1.492mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)中。将所述混合物在室温搅拌16小时。在真空中蒸发掉溶剂。将残留物悬浮在CH2Cl2中。过滤出固体，用CH2Cl2(两次)和EtOAc洗涤(除去残留的TPPO)。将所述固体在真空中干燥，给出作为白色固体的9'-甲基-1',2',3',4'-四氢-7'H-螺[环丙烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪]-10'(9'H)-酮盐酸盐(0.366g，1.362mmol，91％得率)。
3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001141
步骤1：向1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(1.01g，4.05mmol)在无水DCM(10mL)中的冷却的(0℃)悬液添加二碳酸二叔丁酯(882.91mg，4.05mmol)和三乙胺(450.12mg，4.45mmol，620.0μl)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。分离有机相，用10％aq.H3PO4和水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.52mmol，87.1％得率)。
步骤2：在Ar下向氢化钠(212.04mg，8.84mmol)在无水THF(5ml)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.53mmol)在THF(2ml)中的溶液。将反应混合物在r.t.搅拌1h，然后冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(752.4mg，5.3mmol，330.0μl)，并将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将所述混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(2*10mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700.0mg，2.15mmol，60.7％得率)。
步骤3：向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(701.88mg，2.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(175.7mg，215.15μmol)和三乙胺(261.36mg，2.58mmol，360.0μl)。将所述反应混合物在135℃和40atm压力下羰基化(CO气氛)。将混合物冷却并浓缩至干。将残留物在硅胶上使用柱层析进行纯化(己烷-EtOAc 3:1作为洗脱剂)，得到作为无色油状物的3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol，57.8％得率)。
步骤4：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加二氧杂环己烷/HCl(2mL，4M)。将所述反应混合物在r.t.搅拌5h。将所述混合物浓缩，将残留物用己烷研磨，并通过过滤收集产物，得到作为白色固体的3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(290.0mg，1.2mmol，96.4％得率)。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(210.94mg，789.21μmol)和[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(300.08mg，789.21μmol)在DMF(0.8mL)中的冷却的(0℃)溶液相继添加3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(190.76mg，789.21μmol)和三乙胺(319.44mg，3.16mmol，440.0μl)。将所述反应混合物在r.t.搅拌过夜并用盐水稀释。将混合物用EtOAc(2*20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色油状物的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.0mg，594.03μmol，75.3％得率)。
步骤6：向3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.34mg，594.79μmol)在THF/水/MeOH(2mL/2mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(74.88mg，1.78mmol)，并将所述反应混合物在r.t搅拌过夜。将所述混合物浓缩，将残留物溶解在水(5mL)中，并将所述混合物用MTBE(3mL)萃取。分离水性相，并用5％aq.HCl酸化至pH 4。将产物用EtOAc(2*5mL)萃取。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的3-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(220.0mg，499.44μmol，84％得率)。
Rt(方法G)1.23min，m/z 441[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(br.s,1H),δ7.81(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(m,1H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),6.94(s,1H),4.75(m,2H),4.05(s,2H),3.78(m,2H),3.06(s,3H),1.58(m,2H),1.44(m,11H).
4-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001161
步骤1：将氢化钠(123.54mg，5.15mmol)悬浮在无水DMF(10mL)中。逐滴添加(水浴冷却)4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(999.86mg，3.43mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止，然后冷却至0℃。在该温度下逐滴添加碘代甲烷(2.44g，17.16mmol)；将得到的混合物加温至r.t.，然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将得到的混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液在Na2SO4上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(900.0mg，2.95mmol，85.9％得率)。
步骤2：将4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(800.0mg，2.62mmol)溶解在二氧杂环己烷/HCl(10mL，4M溶液)中，并将得到的混合物在r.t.搅拌。在起始原料耗尽后，将得到的溶液蒸发至干，得到粗品4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(600.0mg，2.48mmol，94.8％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤3：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(650.0mg，2.69mmol)、[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(1.12g，2.96mmol)和三乙胺(680.14mg，6.72mmol，940.0μl)溶解在无水DMF(5mL)中，并将得到的混合物搅拌10分钟。向其添加5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(718.6mg，2.69mmol)，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。将得到的混合物用水(50mL)稀释。通过过滤收集得到的沉淀物。将滤饼重新溶解在EtOAc(20mL)中，在Na2SO4上干燥并浓缩，给出3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol，81.8％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤4：将3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(899.77mg，1.98mmol)与氢氧化钠(237.54mg，5.94mmol)在甲醇(10mL)中混合，并将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。在起始原料耗尽后(1H NMR控制)，将得到的混合物蒸发至干。将残留物在水(5mL)与EtOAc(5mL)之间分配。收集水性层，并用硫酸氢钠(713.02mg，5.94mmol)在5mL水中的溶液酸化。通过过滤收集沉淀物，然后重新溶解在EtOAc(10mL)中，在Na2SO4上干燥并蒸发至干。将残留物通过HPLC进行纯化，得到4-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(366.0mg，830.89μmol，42％得率)。
Rt(方法G)1.23min，m/z 441[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(br.s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.17(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(s,1H),4.76(m,2H),4.05(s,2H),3.77(m,2H),3.04(s,3H),1.64(m,2H),1.43(m,11H).
2-(1-{N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001181
步骤1：向氢化钠(278.12mg，11.59mmol)在无水DMF(20mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(1.7g，5.8mmol)。将混合物搅拌直至气体逸出停止。然后逐滴添加碘代甲烷(1.07g，7.53mmol)。将得到的混合物加温至r.t.，搅拌过夜，然后倾倒在水中。将得到的混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机相合并，用水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(700.0mg，99.0％纯度，2.25mmol，38.9％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：将2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(700.0mg，2.28mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl(30mL)中。将得到的混合物搅拌过夜，然后蒸发至干，给出作为固体的1-[5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]-N-甲基环丙-1-氯化铵(440.0mg，95.0％纯度，1.72mmol，75.3％得率)，其不需纯化用于下一步骤中。
步骤3：向2-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(439.34mg，1.8mmol)和5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(481.87mg，1.8mmol)在无水DMF(7mL)中的搅拌的溶液添加[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(891.16mg，2.34mmol)和三乙胺(638.88mg，6.31mmol，880.0μL，3.5equiv.)。将所述混合物搅拌过夜，然后倾倒在水(50mL)中并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3x20mL)洗涤，干燥(硫酸钠)并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为白色半固体的2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(111.0mg，98.0％纯度，238.29μmol，13.2％得率)。
6-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001191
步骤1：向1-(5-溴吡啶-2-基)环丙-1-胺二盐酸盐(600.65mg，2.1mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(561.34mg，2.1mmol)、HATU(798.55mg，2.1mmol)和DIPEA(1.36g，10.51mmol，1.83mL，5.0equiv.)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到作为白色固体的3-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(400.0mg，865.16μmol，41.2％得率)。
步骤2：向3-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(400.0mg，865.16μmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(35.33mg，43.26μmol)和三乙胺(105.07mg，1.04mmol，140.0μL，1.2equiv.)。将所述混合物在125℃和40atm下羰基化过夜。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残留物溶解在EtOAc(10mL)中，用水(5mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色固体的6-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(390.0mg，70.0％纯度，618.37μmol，71.5％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向6-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(390.0mg，883.39μmol)在THF/水/MeOH(2mL/2mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(148.43mg，3.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出6-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸。
2-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001201
步骤1：将N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.55mmol)、三乙胺(1.16g，11.46mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(3mol％)溶解在甲醇(100mL)中。将反应混合物在高压容器中在120℃和40atm CO压力下加热18h，然后冷却至室温。在真空中除去溶剂并添加水(100mL)。将所述混合物在室温搅拌1小时，并通过过滤收集产物。将固体用水(100mL)洗涤并空气干燥，给出作为橙色固体的2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(2.5g，98.0％纯度，8.35mmol，87.5％得率)。
步骤2：向2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(800.0mg，2.73mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(40mL，160mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集产物，用MTBE(20mL)洗涤并空气干燥，得到作为白色固体的1-[5-(甲氧基羰基)嘧啶-2-基]环丙-1-氯化铵(400.0mg，98.0％纯度，1.71mmol，62.6％得率)。
步骤3：向2-(1-氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(400.19mg，1.74mmol)和5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(465.74mg，1.74mmol)在DMF(7mL)中的搅拌的溶液添加[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(861.31mg，2.27mmol)和三乙胺(617.1mg，6.1mmol，850.0μL，3.5equiv.)。将所述混合物在室温搅拌过夜，然后倾倒在水(50mL)中并用MTBE(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3x20mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。在真空下除去溶剂，得到2-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(700.0mg，91.0％纯度，1.44mmol，82.6％得率)。
步骤4：向2-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(700.2mg，1.58mmol)在MeOH/THF/H2O(4:4:1)(27mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(265.63mg，6.33mmol)。将所述混合物搅拌18h，然后浓缩。添加水(200mL)，并将得到的溶液冷却至0-5℃，并使用1M NaHSO4调整到pH 3～4。将所述悬液搅拌30分钟并通过过滤收集产物。将滤饼用水洗涤，然后干燥，得到作为浅黄色固体的2-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸(310.0mg，98.0％纯度，709.08μmol，44.8％得率)。
3-((1-(5-羟基吡啶-2-基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001221
步骤1：向1-(5-溴吡啶-2-基)环丙-1-胺二盐酸盐(4.0g，13.98mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(3.2g，14.67mmol，3.37mL，1.05equiv.)。将得到的混合物搅拌5min，然后逐滴添加三乙胺(3.54g，34.94mmol，4.87mL，2.5equiv.)。将得到的混合物在r.t.搅拌12小时，然后转移到分液漏斗。将有机相用水(20mL)和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥，得到N-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.2g，13.41mmol，96％得率)。
步骤2：将(1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.2g，13.41mmol)在MeOH(100mL)中在130℃和50atm.CO压力下，使用Pd(dppf)Cl2.DCM络合物作为催化剂进行羰基化。在反应完成后，将所述混合物浓缩，并将残留物在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。收集有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到6-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(4.6g，15.74mmol，117.3％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向氢化钠(106.92mg，4.46mmol)在无水DMF(15mL)中的冷却的(水浴)悬液逐滴添加6-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.0g，3.43mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止。将混合物冷却至0℃，然后逐滴添加碘代甲烷(729.6mg，5.14mmol，320.0μL，1.5equiv.)。将得到的混合物加温至r.t.，然后搅拌过夜。将混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中，并将产物用EtOAc(2x40mL)萃取。将有机相合并，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(800.0mg，2.61mmol，76.2％得率)。
步骤4：向6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(800.0mg，2.61mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(50mL，200mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌12小时，然后蒸发至干，得到6-[1-(甲基氨基)环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(700.0mg，2.51mmol，96％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤5：将5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(670.1mg，2.51mmol)、[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ5-磷酸铵(1.05g，2.76mmol)和三乙胺(887.93mg，8.77mmol)在无水DMF(10mL)中混合。将得到的混合物在r.t.搅拌10分钟，然后添加6-[1-(甲基氨基)环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(700.0mg，2.51mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒在H2O(60mL)中。通过过滤收集产物，用H2O(2x10mL)洗涤并空气干燥，得到6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(350.0mg，768.37μmol，30.6％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤6：向6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(349.77mg，767.87μmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(322.23mg，7.68mmol)。将所述反应混合物在50℃搅拌过夜，然后浓缩，并在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。收集水性层并用NaHSO4(15％aq.sol.)酸化。将得到的混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，给出3-((1-(5-羟基吡啶-2-基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯。
6-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001241
步骤1：向6-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(2.0g，6.84mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(50mL，200mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌12小时，然后浓缩至干，给出6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(2.0g，7.54mmol，110.3％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：将5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(1.01g，3.77mmol)、[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]二甲基六氟-λ-5-磷酸铵(1.58g，4.15mmol)和三乙胺(1.34g，13.2mmol，1.84mL，3.5equiv.)在无水DMF(10mL)中混合。将得到的混合物在r.t.搅拌10分钟，然后添加6-(1-氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯二盐酸盐(999.94mg，3.77mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。然后将所述混合物倾倒在水(60mL)中。通过过滤收集沉淀物，用水(2x10mL)洗涤并干燥，得到粗品6-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(1.1g，2.49mmol，66.1％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向6-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(500.0mg，1.13mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(475.15mg，11.32mmol)。将所述反应混合物在50℃加热过夜。将得到的混合物冷却并在减压下浓缩。将残留物在水(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。收集水性层并用NaHSO4(15％aq.sol.)酸化。将得到的混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并浓缩，给出6-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸。
2-(1-{N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001251
步骤1：将N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.55mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(139.75mg，190.99μmol)和三乙胺(2.9g，28.65mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在钢制反应釜中，在120℃和25bar的CO压力下加热过夜。在冷却至r.t.后，将所述溶液浓缩，并将残留物通过HPLC进行纯化，给出2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(2.6g，8.86mmol，92.8％得率)。
步骤2：向2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(725.0mg，2.47mmol)在DMF(50mL)中的冷却的(水浴)溶液分部添加氢化钠(118.68mg，4.95mmol)，维持温度低于25℃。在气体逸出停止后，逐滴添加碘代甲烷(526.48mg，3.71mmol，230.0μL，1.5equiv.)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水(400mL)中并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用水(2x100mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(550.0mg，1.79mmol，72.4％得率)。
步骤3：向2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(550.0mg，1.79mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(15mL，60mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集产物，用MTBE洗涤，然后干燥，得到2-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(200.0mg，820.71μmol，45.9％得率)。
步骤4：向5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(76.7mg，286.97μmol)和三乙胺(87.12mg，860.91μmol，120.0μL，3.0equiv.)在无水DMF(20mL)中的溶液添加(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(139.61mg，315.67μmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加2-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(70.0mg，287.25μmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜。然后将所述混合物在EtOAc(100mL)与水(200mL)之间分配。将有机相用水(50mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)-嘧啶-5-甲酸甲酯(100.0mg，219.06μmol，76.3％得率)。
步骤5：向2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(100.0mg，219.06μmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加氢氧化钠(19.27mg，481.8μmol)在水(0.5mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物转移到水(10mL)中。将得到的溶液用NaHSO4酸化并用MTBE(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，给出2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸(60.0mg，135.6μmol，61.9％得率)。
2-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001271
步骤1：向2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(710.0mg，2.42mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)。将所述混合物在室温搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物并用MTBE洗涤，然后干燥，给出作为浅粉色粉末的2-(1-氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(540.0mg，2.35mmol，97.1％得率)。
步骤2：向5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(628.21mg，2.35mmol)和三乙胺(832.42mg，8.23mmol，1.15mL，3.5equiv.)在无水DMF(20mL)中的溶液添加(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.14g，2.59mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加2-(1-氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯盐酸盐(540.0mg，2.35mmol)，并将搅拌继续过夜。将反应混合物在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机相用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，在减压下浓缩，然后通过HPLC进行纯化，给出2-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(70.0mg，158.2μmol，7％得率)。
步骤3：向2-(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基环丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯(70.0mg，158.2μmol)在MeOH(3mL)中的溶液添加氢氧化钠(22.15mg，553.87μmol)在水(0.2mL)中的溶液。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物转移到水(15mL)中，用EtOAc(10mL)洗涤，然后用aq.HCl(1N)酸化至pH～3，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，给出作为白色粉末的2-(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸(36.0mg，84.03μmol，53.1％得率)。
3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001281
步骤1：向4-(1-氨基环丙基)苯甲酸盐酸盐(490.78mg，2.3mmol)在无水甲醇(30mL)中的溶液添加亚硫酰氯(410.0mg，3.45mmol，250.0μL，1.5equiv.)。将所述混合物加热回流过夜，然后冷却至室温并蒸发至干，给出4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(500.0mg，2.2mmol，95.6％得率)。
步骤2：将5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(254.85mg，953.48μmol)、HATU(398.8mg，1.05mmol)和三乙胺(241.21mg，2.38mmol，330.0μL，2.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将得到的混合物搅拌10min，然后添加4-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯(182.33mg，953.48μmol)。将所述反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物浓缩，然后通过HPLC直接纯化，得到3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(527.0mg，1.2mmol，125.5％得率)。
3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001291
步骤1：向1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(2.0g，8.05mmol)在无水DCM(15mL)中的冷却的(0℃)悬液添加二碳酸二叔丁酯(1.76g，8.05mmol)和三乙胺(977.02mg，9.66mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌4h。添加水(5mL)，分离有机相并用5％aq.HCl、水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为白色固体的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，7.05mmol，87.6％得率)。
步骤2：向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.2g，7.05mmol)在MeOH(80mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(575.46mg，704.67μmol)和三乙胺(855.67mg，8.46mmol)。将所述混合物在125℃和40atm下羰基化20h。将得到的混合物冷却并浓缩至干。将残留物溶解在EtOAc(20mL)中，并将所述溶液用水(5mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶上的快速柱层析进行纯化(己烷-EtOAc 3:1作为洗脱剂)，得到作为棕色油状物的3-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.3g，4.46mmol，63.3％得率)。
步骤3：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.3g，4.46mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl(7.8mL，31.2mmol)。将所述反应混合物在室温搅拌8h。通过过滤收集沉淀物并用无水EtOAc洗涤，然后空气干燥，得到作为白色固体的3-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(900.0mg，3.95mmol，88.6％得率)。
步骤4：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(586.75mg，2.2mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(834.71mg，2.2mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加3-(1-氨基环丙基)苯甲酸甲酯盐酸盐(500.0mg，2.2mmol)和三乙胺(888.56mg，8.78mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在EtOAc(20mL)与水(30mL)之间分配。将有机相用水(3x10mL)、sat.aq.NaHCO3和盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出作为无色固体的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(710.0mg，1.61mmol，73.4％得率)。
3-[(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基环丙基)(甲基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001301
步骤1：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(1.12g，4.19mmol)和三乙胺(963.2mg，9.52mmol，1.33mL，2.5equiv.)在无水DMF(40mL)中的溶液添加(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.85g，4.19mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加1-[(4-溴苯基)甲基]环丙-1-胺盐酸盐(1.0g，3.81mmol)并继续搅拌过夜。将所述反应混合物在EtOAc(50mL)与水(150mL)之间分配。将有机相用水(50mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出3-(1-[(4-溴苯基)甲基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.0g，90.0％纯度，3.79mmol，99.4％得率)。
步骤2：向3-(1-[(4-溴苯基)甲基]环丙基氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.0g，4.21mmol)在DMF(50mL)中的冷却的(水浴)溶液分部添加氢化钠(201.92mg，8.41mmol)，维持温度低于25℃。在气体逸出停止后，逐滴添加碘代甲烷(895.74mg，6.31mmol，390.0μL，1.5equiv.)，并将得到的混合物留在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒在水(400mL)中并用EtOAc(200mL)萃取。将有机相用水(2x100mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到3-(1-[(4-溴苯基)甲基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.8g，3.68mmol，87.4％得率)。
步骤3：将3-(1-[(4-溴苯基)甲基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.5g，3.06mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(44.85mg，61.3μmol)和三乙胺(930.38mg，9.19mmol)在MeOH(100mL)中的溶液在钢制反应釜中，在120℃和25bar的CO压力下加热过夜。在冷却至室温后，将所述溶液浓缩，并将残留物通过HPLC进行纯化，得到3-[(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]甲基环丙基)(甲基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(245.0mg，522.9μmol，17.1％得率)。
4-[(1-{5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基}-N-甲基甲酰胺基)甲基]苯甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001311
步骤1：将5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(142.52mg，533.23μmol)、HATU(202.75mg，533.23μmol)和三乙胺(188.76mg，1.87mmol，260.0μL，3.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将所述混合物搅拌10min，然后添加4-[(甲基氨基)甲基]苯甲酸盐酸盐(107.53mg，533.23μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残留物通过HPLC直接纯化，给出4-[(1-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-甲基甲酰胺基)甲基]苯甲酸(70.0mg，168.9μmol，31.7％得率)。
6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003327917250001321
步骤1：向丙-2-炔酸乙酯(2.43g，24.75mmol)在无水THF(50mL)中的冷却的(–78℃)溶液添加正丁基锂(1.57g，24.54mmol，10.05mL，1.19equiv.)。将得到的溶液搅拌1h，然后在20min内逐滴添加N-(1-甲酰基环丙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(4.11g，20.62mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌3h，然后通过添加NH4Cl溶液(sat.aq.，150mL)淬灭。将得到的悬液升温至室温并进行层分离。将水性层用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤(100mL)，干燥(硫酸钠)并浓缩，得到作为黄色油状物的粗品4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯(5.5g，18.5mmol，89.7％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-4-羟基丁-2-炔酸乙酯(5.5g，18.5mmol)在无水DCM(80mL)中的溶液添加1,1-双(乙酰基氧基)-3-氧代-3H-1λ5,2-苯并碘氧杂环戊-1-基乙酸盐(7.85g，18.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所述混合物冷却至0℃，并逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物搅拌1h并分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色油状物的粗品4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-4-氧代丁-2-炔酸乙酯(4.67g，15.81mmol，85.5％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-4-氧代丁-2-炔酸乙酯(4.67g，15.81mmol)在乙腈(50mL)和水(cat.)中的溶液添加甲脒乙酸盐(2.47g，23.72mmol)和碳酸钠(5.03g，47.44mmol)。将反应混合物加热回流8h。将混合物在减压下浓缩，并将得到的残留物溶解在EtOAc(100mL)中。将所述溶液用水(2x30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶上的柱层析进行纯化(EtOAc-己烷1:5作为洗脱剂)，得到作为黄色固体的6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.3g，4.05mmol，25.6％得率)。
步骤4：向6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.3g，4.05mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl(7.15mL)。将所述反应混合物在室温搅拌8h。将反应混合物在减压下浓缩，并将残留物在真空下干燥，得到作为棕色固体的粗品6-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(1.0g,3.88mmol，95.9％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(517.5mg，1.94mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(736.18mg，1.94mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加6-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(498.98mg，1.94mmol)和三乙胺(784.08mg，7.75mmol，1.08mL，4.0equiv.)。将所述混合物搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机相用水(3x10mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到作为棕色油状物的粗品6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(190.0mg，92.0％纯度，371.5μmol，19.2％得率)。
步骤6：向6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(190.35mg，404.55μmol)在THF/水(1mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(50.93mg，1.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h。将所述混合物浓缩，将残留物溶解在水(5mL)中，并将所述溶液用MTBE(2x2mL)萃取。将水性相浓缩至干；将残留物真空干燥并溶解在无水DMF(1mL)中。将所述溶液冷却至0℃并添加碘代甲烷(229.69mg，1.62mmol)。将混合物在r.t.搅拌10h并浓缩至干。将残留物通过HPLC直接纯化，得到作为浅黄色固体的6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸甲酯(55.9mg，122.45μmol，31.2％得率)。
2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003327917250001341
步骤1：向氢化钠(170.42mg，7.1mmol)在无水DMF(20mL中的悬液一次性添加2-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(1.0g，3.25mmol)。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止(大约2h，在室温下)。将所述混合物冷却(10℃)，然后逐滴添加碘代甲烷(831.57mg，5.86mmol，360.0μL，1.8equiv.)。将得到的混合物升温至室温并搅拌过夜(18h)。将反应混合物倾倒在水(100mL)中，并将产物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(800.0mg，90.0％纯度，2.24mmol，68.8％得率)(Me和Et酯的混合物)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：向2-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(800.0mg，2.49mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(30mL)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干，给出作为固体的2-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(600.0mg，90.0％纯度，2.1mmol，84.1％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(622.02mg，2.33mmol)和HATU(1.06g，2.79mmol)在DMF(25mL)中的溶液添加DIPEA(1.05g，8.15mmol，3.5equiv.)。将所述反应混合物在室温搅拌15min，然后添加2-[1-(甲基氨基)环丙基]嘧啶-4-甲酸乙酯盐酸盐(600.0mg，2.33mmol)。将混合物搅拌过夜，然后将所述混合物倾倒在水(100mL)中并用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3x30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，得到粗产物(800mg)，将其通过HPLC进行纯化，给出作为半固体的2-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)嘧啶-4-甲酸乙酯(297.0mg，97.0％纯度，612.28μmol，26.3％得率)。
3-((1-(4-(甲氧基羰基)苯基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001361
步骤1：向氢化钠(321.2mg，13.38mmol)在无水DMF(15mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸酯(3.0g，10.3mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止，然后逐滴添加碘代甲烷(2.19g，15.44mmol)。将得到的混合物升温至室温然后搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中并用EtOAc(2x40mL)萃取。将有机相合并，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.82mmol，95.4％得率)。
步骤2：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.82mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(50mL)。将反应混合物在r.t.搅拌12小时，然后蒸发至干，给出4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(1.5g，6.21mmol，63.2％得率)。
步骤3：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(531.8mg，2.2mmol)、HATU(920.21mg，2.42mmol)和三乙胺(556.58mg，5.5mmol)在无水DMF(5mL)中混合。将所述混合物搅拌10min，然后添加5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(588.05mg，2.2mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，然后在水(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为白色固体的3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(158.5mg，348.72μmol，15.9％得率)。
3-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001371
步骤1：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(1.61g，6.03mmol)在无水DMF(15mL)中的溶液添加HATU(2.29g，6.03mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(1.5g，6.03mmol)和三乙胺(2.44g，24.11mmol，3.36mL，4.0equiv.)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(100mL)与水(50mL)之间分配。将有机级分用水(3x50mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为米黄色固体的3-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.3g，4.99mmol，82.7％得率)。
步骤2：向3-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.3g，4.98mmol)在无水DMF(20mL)中的冷却的(0℃)溶液添加氢化钠(298.72mg，12.45mmol)。将混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘代甲烷(1.41g，9.96mmol，620.0μL，2.0equiv.)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将所述混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为米黄色泡沫的3-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.3g，4.84mmol，97.2％得率)。
步骤3：向3-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(2.3g，4.84mmol)在MeOH(100mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(395.1mg，483.81μmol)和三乙胺(587.48mg，5.81mmol)。将混合物在125℃和40atm下羰基化20h。将得到的混合物冷却并浓缩至干。将残留物溶解在EtOAc(100mL)中，并将所述溶液用水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物重新溶解在氯仿(50mL)中，并添加二碳酸二叔丁酯(316.77mg，1.45mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌5h并浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(硅胶，EtOAc-己烷1:1至EtOAc)，得到作为黄色固体的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol，45.5％得率)。
1-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001381
步骤1：向1-(4-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(10.0g，40.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.66g，44.27mmol，10.18mL，1.1equiv.)在DCM(100mL)中的混合物分部添加三乙胺(4.48g，44.27mmol，6.17mL，1.1equiv.)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后用水(70mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，给出N-[1-(4-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(10.5g，33.63mmol，83.6％得率)。
步骤2：将1-(N-boc-氨基)-1-(4-溴苯基)环丙烷(10.5g，33.63mmol)在MeOH(100mL)中，在130℃和50atm CO压力下羰基化，使用Pd(dppf)Cl2.DCM络合物作为催化剂。在起始原料耗尽后，将得到的混合物浓缩，并将残留物在水(100mL)与EtOAc(200mL)之间分配。收集有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(9.5g，32.61mmol，97％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向氢化钠(616.74mg，25.7mmol)在无水DMF(20mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(4.99g，17.13mmol)在无水DMF(20mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止，然后逐滴添加碘代甲烷(3.65g，25.7mmol，1.6mL，1.5equiv.)。将得到的混合物加温至r.t.并搅拌过夜。将反应混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液中。将得到的混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机相合并，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.82mmol，57.3％得率)。
步骤4：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.0g，9.82mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL)。将得到的混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。将残留物用MTBE研磨，过滤并干燥，给出作为固体残留物的4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(1.1g，4.55mmol，46.3％得率)。
步骤5：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(200.0mg，827.42μmol)、HATU(346.0mg，909.97μmol)和三乙胺(209.27mg，2.07mmol，290.0μL，2.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将得到的混合物搅拌10分钟，然后添加7-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸(221.11mg，827.25μmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为白色固体的1-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(45.5mg，100.11μmol，12.1％得率)。
1-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001401
步骤1：向7-[(叔丁氧基)羰基]-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸(630.0mg，2.36mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(895.87mg，2.36mmol)。将得到的混合物搅拌30min，然后添加1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(585.61mg，2.36mmol)和三乙胺(953.66mg，9.42mmol，1.31mL，4.0equiv.)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配。将有机相用水(2x20mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出作为黄色固体的粗品1-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(1.0g，85.0％纯度，1.84mmol，78.2％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：向1-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(1.0g，2.17mmol)在无水DMF(10mL)中的冷却的(0℃)溶液添加氢化钠(130.12mg，5.42mmol)。将所述混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘代甲烷(615.6mg，4.34mmol，270.0μL，2.0equiv.)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出1-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(1.0g，2.1mmol，97％得率)。
步骤3：向1-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(999.87mg，2.1mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(171.77mg，210.33μmol)和三乙胺(255.4mg，2.52mmol)。将所述混合物在120℃和40atm下羰基化40h。将混合物冷却至室温并浓缩至干。将残留物重新溶解在EtOAc(50mL)中并用水(25mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为棕色固体的1-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-甲酸叔丁酯(115.3mg，253.67μmol，12.1％得率)。
3-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001411
步骤1：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(200.0mg，827.42μmol)、HATU(346.35mg，910.91μmol)和三乙胺(209.49mg，2.07mmol，290.0μL，2.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将得到的混合物搅拌10min，然后添加5-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(232.95mg，828.1μmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在水(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为白色固体的3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(206.5mg，440.73μmol，53.2％得率)。
3-({1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001421
步骤1：向5-[(叔丁氧基)羰基]-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(690.0mg，2.45mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(932.62mg，2.45mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(609.63mg，2.45mmol)和三乙胺(992.79mg，9.81mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配。将有机相用水(2x20mL)、盐水洗涤，然后在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩，给出作为棕色固体的3-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.15g，2.42mmol，98.6％得率)。
步骤2：向3-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨甲酰基-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.15g，2.42mmol)在无水DMF(10mL)中的冷却的(0℃)溶液添加氢化钠(145.14mg，6.05mmol)。将所述混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘代甲烷(686.78mg，4.84mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将所述混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为棕色固体的3-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.04mmol，84.5％得率)。
步骤3：向3-[1-(3-溴苯基)环丙基](甲基)氨甲酰基-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(994.38mg，2.03mmol)在MeOH(60mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(165.93mg，203.18μmol)和三乙胺(246.84mg，2.44mmol，340.0μL，1.2equiv.)。将得到的混合物在125℃和40atm下羰基化36h。将所述混合物冷却至室温并浓缩至干。将残留物溶解在EtOAc(50mL)中。将所述溶液用水(20mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到作为棕色固体的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(413.7mg，882.95μmol，43.5％得率)。
4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003327917250001431
步骤1：向氢化钠(98.83mg，4.12mmol)在无水DMF(10mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.43mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止(大约20min)。逐滴添加碘代甲烷(730.68mg，5.15mmol)，并将得到的混合物升温至r.t.并搅拌过夜。将混合物倾倒在饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(900.0mg，2.95mmol，85.9％得率)。
步骤2：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(900.0mg，2.95mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后蒸发至干。将残留物用MTBE研磨，过滤并空气干燥，给出作为固体的4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(500.0mg，2.07mmol，70.2％得率)。
3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003327917250001441
步骤1：向1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(4.4g，17.7mmol)在DCM(50mL)中的冷却的(0℃)溶液添加二碳酸二叔丁酯(3.86g，17.7mmol)。逐滴添加三乙胺(2.15g，21.24mmol)，将反应混合物升温至室温，然后搅拌5h。将所述混合物用水(25mL)稀释。分离有机相，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为白色固体的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.8g，15.37mmol，86.8％得率)。
步骤2：在氩气气氛下向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(4.8g，15.38mmol)在无水DMF(30mL)中的冷却的(0℃)溶液分部添加氢化钠(922.45mg，38.44mmol)。将混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘代甲烷(4.36g，30.75mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将所述混合物用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(4.3g，13.18mmol，85.7％得率)。
步骤3：向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(4.3g，13.18mmol)在MeOH(150mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(1.08g，1.32mmol)和三乙胺(1.6g，15.82mmol)。将混合物在135℃和40atm下羰基化28h。将得到的混合物冷却并蒸发至干。将残留物溶解在EtOAc(50mL)中。将所述溶液用水(25mL)洗涤，在在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶上的快速柱层析进行纯化(己烷-EtOAc 4:1)，给出作为黄色油状物的3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.24g，90.0％纯度，9.55mmol，72.4％得率)。
步骤4：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(3.24g，10.61mmol)在无水DCM(20mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl(18.7mL)。将所述混合物在室温搅拌10h，然后在减压下浓缩。将残留物用无水EtOAc研磨。通过过滤收集固体并空气干燥，得到作为粉色固体的3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(2.1g，8.69mmol，81.9％得率)。
3-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001451
步骤1：将双(三甲基甲硅烷基)氰酸锂(27.72g，165.66mmol，165.66mL，1.1equiv.)溶解在无水二乙醚(150mL)中并冷却至-78℃(干冰/丙酮)。在氩气气氛下向所述冷却的混合物添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(30.01g，150.6mmol)在无水二乙醚/无水THF(3:1)中的溶液(200mL)(在15min内)。将混合物搅拌30min，然后添加草酸二乙酯(24.21g，165.66mmol，22.5mL，1.1equiv.)在无水二乙醚(50mL)中的溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌30min，然后撤除冷却。当所述混合物达到0℃时，形成黄色悬液。将所述混合物倾倒在1M KHSO4(200mL)中并进行层分离。将水性相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，给出作为橙色油状物的粗品5-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-羟基-1,2,3,6-四氢吡啶-1-甲酸叔丁酯(49.0g，90.0％纯度，147.33mmol，97.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：向3-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(49.02g，163.76mmol)在无水EtOH(250mL)中的搅拌的溶液添加乙酸(14.16g，235.81mmol，13.62mL，1.6equiv.)和水合肼(7.38g，147.38mmol，12.3mL，1.0equiv.)。将所述混合物搅拌5h，然后将混合物浓缩。将残留物用饱和NaHCO3水溶液稀释，并将产物用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机相干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。将残留物用己烷研磨，并通过过滤收集得到的固体，得到作为浅黄色固体的1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(41.6g，140.86mmol，95.6％得率)。
步骤3：在氩气气氛下向氢化钠(1.02g，42.38mmol)在无水THF(50mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(5.01g，16.95mmol)在无水THF(20mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌30min，然后逐滴添加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基甲硅烷(3.67g，22.04mmol，3.9mL，1.3equiv.)。将反应混合物搅拌30min，然后升温至室温。将得到的混合物倾倒在水(100mL)中，将产物用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为无色固体的1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(6.7g，15.74mmol，92.9％得率)。
步骤4：向1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(6.7g，15.74mmol)在THF(50mL)和水(25mL)中的搅拌的溶液添加单水氢氧化锂(2.31g，55.1mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3h，然后在减压下浓缩；将残留物小心地用饱和KHSO4水溶液酸化至pH 4-5。将产物用EtOAc(2x50mL)萃取。分离有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残留物用己烷研磨，通过过滤收集产物并干燥，得到作为浅黄色固体的5-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(4.6g，11.57mmol，73.5％得率)。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(600.0mg，1.51mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液添加HATU(574.14mg，1.51mmol)。将得到的混合物搅拌30min，然后添加4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(364.98mg，1.51mmol)和三乙胺(611.18mg，6.04mmol，840.0μL，4.0equiv.)。将得到的混合物搅拌过夜，然后在EtOAc(50mL)与水(30mL)之间分配。将有机相用水(2x20mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，得到作为棕色固体的3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(470.0mg，803.72μmol，53.2％得率)。
3-({1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基}(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001471
步骤1：将5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(402.77mg，978.61μmol)和HATU(427.91mg，1.13mmol)在DMF(5mL)中混合。将得到的混合物在室温搅拌15min，然后添加4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(236.54mg，978.61μmol)和三乙胺(326.7mg，3.23mmol，450.0μL，3.3equiv.)。将反应混合物在室温搅拌过夜(18h)。然后将所述混合物倾倒在水(50mL)中并用MTBE(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取液用水(3x30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥，并在真空中除去溶剂。将得到的残留物通过快速柱层析进行纯化(己烷:MTBE)，得到作为半固体的3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-6-甲基-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(265.0mg，98.0％纯度，433.7μmol，44.3％得率)。
4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001482
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯的合成
Figure BDA0003327917250001481
步骤1：向羟胺盐酸盐(10.7g，153.95mmol)在乙醇(100mL)和水(25mL)中的溶液添加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.45g，102.64mmol)和乙酸钾(16.12g，164.22mmol)。将白色悬液在回流下搅拌3h，然后冷却并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残留物在水(200mL)与DCM(250mL)之间分配。进行层分离，并将有机层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)并浓缩，得到作为米黄色固体的4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(20.2g，94.28mmol，91.9％得率)。
步骤2：在氩气下向4-(羟基亚氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(35.2g，164.28mmol)在THF(300mL)中的冷却的(-78℃)溶液逐滴添加仲丁基锂溶液(31.57g，492.85mmol，352.04mL，3.0equiv.)。将混合物搅拌1h，然后逐滴添加草酸二乙酯(33.61g，230.0mmol)。将混合物搅拌15min，然后升温至室温并继续搅拌1h。通过添加sat.aq.NH4Cl(1000mL)将反应淬灭，并用EtOAc(3x300mL)萃取，将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，得到作为棕色油状物的粗品3-羟基-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001492
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(43.2g，137.43mmol，83.7％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向3-羟基-3H,3aH,4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001493
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(6.0g，19.09mmol)和三乙胺(5.79g，57.26mmol，7.98mL，3.0equiv.)在THF(40mL)中的冷却的(0℃)溶液添加甲磺酰氯(2.84g，24.81mmol，1.92mL，1.3equiv.)。撤除冷却浴，并将混合物搅拌1h。将所述溶液在减压下浓缩，然后用EtOAc(100mL)稀释，并用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤。将水层用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析进行纯化(硅胶，己烷-EtOAc梯度)，得到作为黄色油状物的4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001494
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸5-叔丁基3-乙基酯(1.0g，3.37mmol，17.7％得率)。
3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001495
唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003327917250001491
步骤1：向1-(4-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(2.0g，8.05mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.93g，8.85mmol)在DCM(50mL)中的溶液逐滴添加三乙胺(895.6mg，8.85mmol)。将得到的混合物在室温搅拌12h，然后将所述混合物转移到分液漏斗。将有机相用水(20mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出N-[1-(4-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(2.0g，6.41mmol，79.6％得率)。
步骤2：将1-(N-boc-氨基)-1-(4-溴苯基)环丙烷(2.0g，6.41mmol)在MeOH(100mL)中，在130℃和50atm CO压力下，使用Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(100mg)作为催化剂羰基化18小时。将得到的混合物冷却并浓缩，并将残留物在水(100mL)与EtOAc(100mL)之间分配。收集有机层，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.15mmol，80.4％得率)，其不需另外的纯化用于下一步骤中。
步骤3：向氢化钠(148.24mg，6.18mmol)在无水DMF(15mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.5g，5.15mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止，然后逐滴添加碘代甲烷(1.1g，7.72mmol)。将得到的混合物升温至室温，搅拌过夜，然后倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将产物用EtOAc(2x40mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥并浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.2g，3.93mmol，76.3％得率)。
步骤4：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(1.2g，3.93mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发至干，给出4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(850.0mg，3.52mmol，89.5％得率)。
步骤5：将5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001501
唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸(500.6mg，1.87mmol)、HATU(780.49mg，2.05mmol)和三乙胺(471.9mg，4.66mmol，650.0μL，2.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将得到的混合物搅拌10min，然后添加4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(451.05mg，1.87mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在水(50mL)与EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为白色固体的3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001502
唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(486.0mg，1.07mmol，57.2％得率)。
3-(1-{N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001511
步骤1：向1-(3-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(1.01g，4.05mmol)在无水DCM(10mL)中的冷却的(0℃)悬液添加二碳酸二叔丁酯(882.91mg，4.05mmol)和三乙胺(450.12mg，4.45mmol，620.0μL，1.1equiv.)。将反应混合物搅拌过夜，然后用水(5mL)稀释。分离有机相，用10％H3PO4水溶液和水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，得到作为棕色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.52mmol，87.1％得率)。
步骤2：在氩气下向氢化钠(212.04mg，8.84mmol，1.5equiv.)在无水THF(5mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加N-[1-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.53mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并搅拌1h，然后重新冷却至0℃。逐滴添加碘代甲烷(752.4mg，5.3mmol，330.0μL，1.5equiv.)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。将所述混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为黄色油状物的N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(700.0mg，2.15mmol，60.7％得率)。
步骤3：向N-[1-(3-溴苯基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(701.88mg，2.15mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加Pd(dppf)Cl2.DCM络合物(175.7mg，215.15μmol)和三乙胺(261.36mg，2.58mmol，360.0μL，1.2equiv.)。将反应混合物在135℃和40atm下羰基化过夜。将得到的混合物冷却并浓缩至干。将残留物通过硅胶上的柱层析进行纯化(己烷:EtOAc 3:1作为洗脱剂)，得到作为无色油状物的3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol，57.8％得率)。
步骤4：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(380.0mg，1.24mmol)在无水DCM(5mL)中的搅拌的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl(2mL，8mmol)。将反应混合物在室温搅拌5h，然后在减压下浓缩。将残留物用己烷研磨，通过过滤收集产物并空气干燥，得到作为白色固体的3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(290.0mg，1.2mmol，96.4％得率)。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(210.94mg，789.21μmol)在DMF(0.8mL)中的冷却的(0℃)溶液添加HATU(300.08mg，789.21μmol)。将得到的混合物在室温搅拌5min，然后添加3-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(190.76mg，789.21μmol)和三乙胺(319.44mg，3.16mmol，440.0μL，4.0equiv.)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用盐水稀释。将所述混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为棕色油状物的3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.0mg，594.03μmol，75.3％得率)。
步骤6：向3-(1-[3-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(270.34mg，594.79μmol)在THF/水/MeOH(2mL/2mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(74.88mg，1.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩。将残留物溶解在水(5mL)中，并将所述混合物用MTBE(3mL)萃取。分离水性相并用5％aq.HCl酸化至pH 4。将产物用EtOAc(2x5mL)萃取。将合并的有机萃取液在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，得到作为黄色固体的3-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(220.0mg，499.44μmol，84％得率)。
4-(1-{N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001531
步骤1：向氢化钠(123.54mg，5.15mmol)在无水DMF(10mL)中的冷却的(0℃)悬液逐滴添加4-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)苯甲酸甲酯(999.86mg，3.43mmol)在无水DMF(1mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止。逐滴添加碘代甲烷(2.44g，17.16mmol)。将得到的混合物加温至r.t.并搅拌过夜。然后将反应混合物倾倒在饱和氯化铵水溶液中。将产物用EtOAc(10mL)萃取两次。将有机相合并，在硫酸钠上干燥并真空浓缩，给出4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(900.0mg，2.95mmol，85.9％得率)。
步骤2：向4-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)苯甲酸甲酯(800.0mg，2.62mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL，40mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌过夜，然后浓缩，给出4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(600.0mg，2.48mmol，94.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：将4-[1-(甲基氨基)环丙基]苯甲酸甲酯盐酸盐(650.0mg，2.69mmol)、HATU(1.12g，2.96mmol)和三乙胺(680.14mg，6.72mmol，940.0μL，2.5equiv.)在室温下在无水DMF(5mL)中混合。将得到的混合物搅拌10分钟，然后添加5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(718.6mg，2.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水(50mL)稀释。通过过滤收集沉淀物。将滤饼重新溶解在EtOAc(20mL)中，在硫酸钠上干燥并浓缩，给出3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(1.0g，2.2mmol，81.8％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4：向3-(1-[4-(甲氧基羰基)苯基]环丙基(甲基)氨甲酰基)-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(899.77mg，1.98mmol)在甲醇(10mL)中的溶液添加氢氧化钠(237.54mg，5.94mmol)。将得到的混合物在r.t.搅拌过夜，然后蒸发至干。将残留物在水(5mL)与EtOAc(5mL)之间分配。将水性层用硫酸氢钠(713.02mg，5.94mmol)水溶液(5mL)酸化。通过过滤收集沉淀物，溶解在EtOAc(10mL)中，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩至干。将残留物通过HPLC进行纯化，给出4-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)苯甲酸(366.0mg，830.89μmol，42％得率)。
6-(1-{N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸的合成
Figure BDA0003327917250001541
步骤1：向1-(5-溴吡啶-2-基)环丙-1-胺二盐酸盐(1.0g，3.5mmol)在DCM(10mL)中的冷却的(0℃)溶液添加二碳酸二叔丁酯(763.05mg，3.5mmol)。逐滴添加三乙胺(778.33mg，7.69mmol，1.07mL，2.2equiv.)，并将所述混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物用水稀释并分离有机相。将有机层用水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩，给出N-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(930.0mg，2.97mmol，84.9％得率)。
步骤2：向(1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(930.0mg，2.97mmol)在无水DMF(5mL)中的冷却的(0℃)溶液添加氢化钠(154.45mg，6.44mmol)。将混合物搅拌30min，然后逐滴添加碘代甲烷(632.45mg，4.46mmol)。将反应混合物在r.t.搅拌过夜。将得到的混合物用盐水(10mL)稀释并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为黄色固体的N-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，90.0％纯度，2.75mmol，92.6％得率)。
步骤3：向N-[1-(5-溴吡啶-2-基)环丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(997.6mg，3.05mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(248.97mg，304.87μmol)和三乙胺(370.26mg，3.66mmol，510.0μL，1.2equiv.)。将所述混合物在135℃和40atm下羰基化20h。将得到的混合物冷却并浓缩至干。将残留物溶解在EtOAc(20mL)中，并将所述溶液用水(5mL)洗涤，在硫酸钠上干燥，过滤并浓缩，给出作为棕色固体的6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(800.0mg，90.0％纯度，2.35mmol，77.1％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤4：向6-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(800.28mg，2.61mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液添加二氧杂环己烷中的4M HCl(4.5mL，10mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将得到的混合物在减压下浓缩。得到的固体不需另外纯化用于下一步骤中。
步骤5：向5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酸(606.14mg，2.27mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液添加HATU(948.52mg，2.49mmol)。将得到的混合物搅拌10min，然后添加6-[1-(甲基氨基)环丙基]吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐(550.4mg，2.27mmol)和三乙胺(252.43mg，2.49mmol，350.0μL，1.1equiv.)。将反应混合物搅拌过夜。将得到的混合物在EtOAc(30mL)与水(10mL)之间分配。将有机相用水(2x10mL)、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将残留物通过HPLC进行纯化，给出作为棕色泡沫的6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(320.0mg，702.51μmol，31％得率)。
步骤6：向6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸甲酯(320.0mg，702.51μmol)在THF-水(5mL/1mL)中的溶液添加单水氢氧化锂(117.86mg，2.81mmol)。将混合物在r.t.搅拌过夜，然后在减压下浓缩。将残留物溶解在水(5mL)中，并用5％aq.HCl酸化至pH 3。通过过滤收集得到的沉淀物并空气干燥，得到作为浅棕色固体的6-(1-N-甲基-5-[(叔丁氧基)羰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基环丙基)吡啶-3-甲酸(195.0mg，441.7μmol，62.9％得率)。
然后将滤液在减压下浓缩，得到6,6-二氟-4-氮杂螺[2.4]庚烷(0.8g，6.01mmol，50％得率)。
3-[1-(甲基氨基)环丙基]-1,2-
Figure BDA0003327917250001562
唑-5-甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003327917250001561
步骤1：向N-(1-甲酰基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，5.56mmol)和羟胺盐酸盐(773.22mg，11.13mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌的溶液添加吡啶(880.0mg，11.13mmol，900.0μL，2.0equiv.)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后真空浓缩。将残留物在水(20mL)与MTBE(70mL)之间分配。将有机层用0.1N HCl(10mL)、水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。将滤液浓缩，给出N-1-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]环丙基氨基甲酸叔丁酯(800.0mg，95.0％纯度，3.8mmol，68.2％得率)，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤2：向N-1-[(1E)-(羟基亚氨基)甲基]环丙基氨基甲酸叔丁酯(800.33mg，4.0mmol)在DMF(8mL)中的冷却的(0℃)搅拌的溶液添加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(560.41mg，4.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。然后将得到的溶液不需其他精制直接用于下一步骤中。
步骤3：将在步骤2中得到的溶液冷却(0℃)，然后添加单水合乙酸铜(II)(79.14mg，396.4μmol)。将反应混合物搅拌5min，然后添加丙-2-炔酸甲酯(399.92mg，4.76mmol)和碳酸氢钠(499.5mg，5.95mmol)。将所述混合物在室温搅拌24h，然后真空浓缩。将得到的残留物倾倒在水(50mL)中并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机级分用水(30mL)洗涤，在无水硫酸钠上干燥并浓缩，给出3-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)-1,2-
Figure BDA0003327917250001571
唑-5-甲酸甲酯(1.0g，98.0％纯度，3.47mmol，87.6％得率)。
步骤4：向氢化钠(185.53mg，7.73mmol)在DMF(8mL)中的悬液添加3-(1-[(叔丁氧基)羰基]氨基环丙基)-1,2-
Figure BDA0003327917250001572
唑-5-甲酸甲酯(1.0g，3.54mmol)在DMF(2mL)中的溶液。将得到的混合物搅拌直至气体逸出停止(～2h)，将所述溶液冷却(10℃)，然后添加碘代甲烷(855.03mg，6.02mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将得到的混合物倾倒在水(50mL)中，并将产物用MTBE(2x50mL)萃取。合并有机相，用水(2x30mL)洗涤，在硫酸钠上干燥并浓缩。将产物通过柱层析进行纯化(硅胶，己烷:MTBE 2:1)，给出3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-1,2-
Figure BDA0003327917250001573
唑-5-甲酸甲酯(420.0mg，96.0％纯度，1.36mmol，38.4％得率)。
步骤5：向3-(1-[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基环丙基)-1,2-
Figure BDA0003327917250001574
唑-5-甲酸甲酯(400.0mg，1.35mmol)添加二氧杂环己烷中的4M HCl(20mL，80mmol)。将得到的混合物搅拌过夜，然后蒸发至干，给出作为固体的3-[1-(甲基氨基)环丙基]-1,2-
Figure BDA0003327917250001582
唑-5-甲酸甲酯盐酸盐(270.0mg，95.0％纯度，1.1mmol，81.7％得率)。
13'-(2-羟基乙基)-4',8',9',13'-四氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[7.5.0.02,7]十四烷]-1',7'-二烯-14'-酮的合成
Figure BDA0003327917250001581
步骤1：将5-(叔丁氧基羰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸(0.272g，0.684mmol)和苯甲酸2-(1-((2-(苯甲氧基)乙基)氨基)环丙基)乙基酯盐酸盐(0.257g，0.684mmol)溶解在吡啶(5mL)中。将所述混合物冷却至-12℃，添加磷酰氯(0.127mL，1.367mmol)，并将反应混合物搅拌3h。将反应混合物真空浓缩，并将残留物用庚烷汽提，并溶解在二氯甲烷中。将有机层用1M KHSO4、盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将得到的棕色油状物溶解在二氯甲烷中并通过柱层析进行纯化(庚烷中的EtOAc，0％至100％)，得到作为无色油状物的3-((1-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丙基)(2-(苯甲氧基)乙基)氨甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.388g，79％得率)。
步骤2：将3-((1-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丙基)(2-(苯甲氧基)乙基)氨甲酰基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.388g，0.540mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl(10mL，40.0mmol)中并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物用二氯甲烷汽提，得到苯甲酸2-(1-(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺基)环丙基)乙基酯二盐酸盐(303mg，定量得率)。
步骤3：将苯甲酸2-(1-(N-(2-(苯甲氧基)乙基)-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺基)环丙基)乙基酯二盐酸盐(0.303g，0.540mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中，并添加Et3N(0.165mL，1.187mmol)。随后添加boc-酸酐(0.138mL，0.594mmol)，并将混合物在r.t.搅拌1.5h。将反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，并将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将得到的油状物溶解在二氯甲烷中，并通过柱层析进行纯化(庚烷中的EtOAc，0％至100％)，得到作为白色泡沫的3-((1-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丙基)(2-(苯甲氧基)乙基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.165g，51％得率)。
步骤4：将3-((1-(2-(苯甲酰氧基)乙基)环丙基)(2-(苯甲氧基)乙基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.165g，0.280mmol)溶解在四氢呋喃(5mL)中。向其添加水(5mL)，然后添加单水氢氧化锂(0.035g，0.841mmol)。将混合物在r.t.搅拌过夜。添加另外的单水氢氧化锂(0.035g，0.841mmol)，并将混合物继续搅拌3h。将所述反应混合物用1M HCl(1.682mL，1.682mmol)酸化并真空浓缩。将残留物用甲苯汽提，并通过制备HPLC可形成，得到3-((2-(苯甲氧基)乙基)(1-(2-羟基乙基)环丙基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.100g，73％得率)。
步骤5：将3-((2-(苯甲氧基)乙基)(1-(2-羟基乙基)环丙基)氨甲酰基)-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸叔丁酯(0.100g，0.206mmol)溶解在四氢呋喃(15mL)中。向其添加三苯基膦(0.070g，0.268mmol)。逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.052mL，0.268mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，并将混合物在80℃搅拌。2h后，添加另外的偶氮二甲酸二异丙酯(0.020mL，0.103mmol)和三苯基膦(0.054g，0.206mmol)。将混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物倾倒在水(100mL)中并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(300mL)。将有机层在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将残留物转移到二氯甲烷中，并通过柱层析进行纯化(庚烷中的EtOAc，10％至100％)，得到10'-(2-(苯甲氧基)乙基)-11'-氧代-3',4',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003327917250001602
]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯(0.098g，62％得率)。
步骤6：将10'-(2-(苯甲氧基)乙基)-11'-氧代-3',4',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003327917250001603
]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯(0.098g，0.210mmol)溶解在EtOH(5mL)中。向其添加碳载钯(0.050g，0.047mmol)，并将混合物带到氢气气氛下，在r.t.搅拌过夜。将反应混合物在在硅藻土上过滤，用MeOH冲洗并真空浓缩。将残留物通过制备HPLC进行纯化，得到10'-(2-羟基乙基)-11'-氧代-3',4',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003327917250001604
]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯(0.030g,37％得率)。
步骤7：将10'-(2-羟基乙基)-11'-氧代-3',4',7',8',10',11'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003327917250001605
]-2'(1'H)-甲酸叔丁酯(0.030g，0.080mmol)溶解在二氧杂环己烷中的4M HCl(5mL，20.00mmol)中。在将所述反应搅拌2h后，将它真空浓缩，并将残留物用二氯甲烷汽提，得到10'-(2-羟基乙基)-1',2',3',4',7',8'-六氢螺[环丙烷-1,9'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂
Figure BDA0003327917250001606
]-11'(10'H)-酮盐酸盐(25mg，定量得率)。
实施例1
3-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001601
向3-(1-(N-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸盐酸盐(0.0425g，0.113mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液添加2-氯-1-氟-4-苯基异氰酸酯(0.018mL，0.147mmol)和三乙胺(0.047mL，0.338mmol)。将得到的溶液在r.t.搅拌2h，然后添加另外的三乙胺(0.031mL，0.226mmol)，并在r.t.继续搅拌1h。添加另外的2-氯-1-氟-4-苯基异氰酸酯(0.014mL，0.113mmol)和三乙胺(0.031mL，0.226mmol)，并将反应搅拌过夜。将反应混合物过滤并通过HPLC直接纯化，给出所需产物(0.033g，57％得率)。
Rt(方法A)2.59min,m/z 512/514[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64–8.94(m,1H),7.95–7.57(m,3H),7.57–7.36(m,2H),7.36–7.14(m,2H),6.96(s,1H),5.11–4.74(m,2H),4.27–3.68(m,4H),3.14–2.96(m,3H),1.73–1.20(m,4H)-未观察到COOH质子。
实施例2
4-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001611
向4-(1-(N-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺基)环丙基)苯甲酸盐酸盐(0.048g，0.127mmol)在二甲基亚砜(1mL)中的溶液添加2-氯-1-氟-4-苯基异氰酸酯(0.021mL，0.166mmol)和三乙胺(0.053mL，0.382mmol)。将得到的溶液在r.t.搅拌5d。将反应混合物过滤并通过HPLC直接纯化，给出所需产物(0.010g，15％得率)。
Rt(方法A)2.54min,m/z 512/514[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),7.92(d,J＝7.9Hz,2H),7.73(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.42(ddd,J＝9.1,4.3,2.5Hz,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),7.20–7.12(m,2H),6.94(s,1H),5.05–4.76(m,2H),4.12(s,3H),3.76(s,1H),3.07(s,3H),1.64(d,J＝38.9Hz,2H),1.41(s,2H).
实施例3
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[1-(甲氧基甲基)环丙基]-N3-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001622
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001621
步骤1：将5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢异
Figure BDA0003327917250001623
唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酸(0.2g，0.746mmol)和HATU(0.340g，0.895mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中搅拌10分钟。然后将该混合物添加到1-(甲氧基甲基)-N-甲基环丙-1-胺盐酸盐(0.124g，0.820mmol)和三乙胺(0.520mL，3.73mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌16小时，然后通过添加水(0.2mL)淬灭。将产物通过HPLC直接纯化，给出3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢异
Figure BDA0003327917250001624
唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.211g，0.577mmol，77％得率)。
步骤2：将3-((1-(甲氧基甲基)环丙基)(甲基)氨甲酰基)-6,7-二氢异
Figure BDA0003327917250001625
唑并[4,5-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(0.211g，0.577mmol)在二氧杂环己烷中的4N盐酸(5mL，20.00mmol)中搅拌。将混合物在室温搅拌2小时。在真空中蒸发掉溶剂。将残留物用CH2Cl2汽提(两次)，得到N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢异
Figure BDA0003327917250001626
唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐，其不需进一步纯化用于下一步骤中。
步骤3：向N-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢异
Figure BDA0003327917250001627
唑并[4,5-c]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐(0.035g，0.116mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加三乙胺(0.081mL，0.580mmol)和2-氯-1-氟-4-苯基异氰酸酯(0.020g，0.116mmol)。将所述混合物在室温搅拌2小时。将所述反应用水(0.25mL)淬灭，并通过HPLC直接纯化，给出N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-(1-(甲氧基甲基)环丙基)-N3-甲基-6,7-二氢异
Figure BDA0003327917250001628
唑并[4,5-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酰胺(0.044g，0.101mmol，87％得率)。
Rt(方法A)3.40min,m/z 437/439[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01–8.90(m,1H),7.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.41(ddd,J＝9.2,4.4,2.5Hz,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),4.49–4.36(m,2H),3.89–3.73(m,2H),3.30–3.16(m,4H),3.09–3.04(m,2H),2.95–2.88(m,2H),0.98–0.69(m,4H).
实施例4
N-(3-氯-4-氟苯基)-4'-甲基-3'-氧代-4',7',8',12'-四氮杂螺[环丙烷-1,5'-三环[7.4.0.02,7]十三烷]-1',8'-二烯-12'-甲酰胺
Figure BDA0003327917250001631
Rt(方法A)3.01min,m/z 404/406[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.69(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.39(ddd,J＝9.1,4.4,2.6Hz,1H),7.27(t,J＝9.1Hz,1H),4.66(s,2H),4.19(s,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.77(s,3H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),1.21-1.14(m,2H),0.93-0.86(m,2H).
实施例5
2-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003327917250001632
Rt(方法A2)2.59min,m/z 500/502[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-8.98(m,3H),8.91(s,1H),8.10(s,1H),7.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.34-6.92(m,1H),4.94-4.82(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.00-3.86(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.42-1.30(m,2H).
实施例6
6-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003327917250001641
Rt(方法A2)2.61min,m/z 499/501[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.16-8.06(m,2H),7.72(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.25-4.14(m,2H),4.00-3.88(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.34-1.22(m,2H).
实施例7
N-(3-氯-4-氟苯基)-13'-(2-羟基乙基)-14'-氧代-4',8',9',13'-四氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[7.5.0.02,7]十四烷]-1',7'-二烯-4'-甲酰胺
Figure BDA0003327917250001642
Rt 1.30min(方法H)，m/z[M+H]+448/450
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(s,1H),7.74(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.46-7.39(m,1H),7.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.90-4.83(m,1H),4.55(s,2H),4.35(t,J＝6.8Hz,2H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),3.67-3.59(m,2H),3.54-3.43(m,2H),2.71(t,J＝5.8Hz,2H),2.19-1.98(m,2H),0.85-0.69(m,2H),0.59-0.46(m,2H).
实施例8
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001653
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001651
Rt 1.65min(方法H)，m/z[M+H]+435/437
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),9.02(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.27(m,1H),4.86-4.69(m,3H),3.83-3.69(m,2H),2.96-2.85(m,2H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例9
4-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-6-甲基-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001652
Rt 3.61min(方法B2)，m/z[M+H]+526/528
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),7.97-7.84(m,2H),7.74(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.96(d,J＝14.9Hz,1H),5.48-5.20(m,1H),4.95-4.79(m,1H),4.58-4.39(m,1H),4.27-3.99(m,2H),3.07(s,3H),1.74-1.33(m,4H),1.11(d,J＝7.4Hz,3H).
实施例10
N-(3,4-二氟苯基)-4'-甲基-3'-氧代-4',7',8',12'-四氮杂螺[环丙烷-1,5'-三环[7.4.0.02,7]十三烷]-1',8'-二烯-12'-甲酰胺
Figure BDA0003327917250001661
Rt 3.18min(方法A2)，m/z[M+H]+388
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,1H),7.60(ddd,J＝13.7,7.6,2.5Hz,1H),7.35-7.19(m,2H),4.67(s,2H),4.21(s,2H),3.74(t,J＝5.8Hz,2H),2.79(s,3H),2.73(t,J＝5.8Hz,2H),1.24-1.15(m,2H),0.96-0.85(m,2H).
实施例11
N-(3-氯-4-氟苯基)-13'-甲基-14'-氧代-4',8',9',13'-四氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[7.5.0.02,7]十四烷]-1',7'-二烯-4'-甲酰胺
Figure BDA0003327917250001662
Rt 3.29min(方法A2)，m/z[M+H]+418/420
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),7.42(ddd,J＝9.1,4.4,2.7Hz,1H),7.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.31(t,J＝6.9Hz,2H),3.73(t,J＝5.8Hz,2H),2.94(s,3H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.16-2.06(m,2H),0.79-0.73(m,2H),0.54-0.48(m,2H).
实施例12
2-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003327917250001671
Rt 2.64min(方法A2)，m/z[M+H]+514/516
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.18-12.50(m,1H),9.08(s,2H),8.86(d,J＝12.2Hz,1H),7.72(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.32-7.23(m,1H),4.69-4.42(m,2H),3.90-3.78(m,1H),3.78-3.64(m,1H),3.54-3.04(m,3H),2.79-2.71(m,1H),2.70-2.59(m,1H),1.96-1.67(m,1H),1.66-1.58(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.46-1.27(m,1H)-未观察到羧酸的质子。
实施例13
4-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-2H,4H,5H,6H,7H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001672
Rt 2.71min(方法A2)，m/z[M+H]+512/514
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.51-12.50(m,1H),9.05-8.75(m,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.28(t,J＝9.1Hz,1H),7.20-7.07(m,2H),4.70-4.44(m,2H),3.93-3.68(m,2H),3.07(s,3H),2.80-2.61(m,2H),1.52-1.26(m,4H)-未观察到羧酸的质子。
实施例14
3-(1-{N-甲基7-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-6-甲基-5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001681
Rt 3.65min(方法B2)，m/z[M+H]+526/528
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25-9.04(m,1H),7.86-7.71(m,2H),7.65(s,1H),7.53-7.37(m,2H),7.31(t,J＝9.1Hz,1H),7.23-7.12(m,1H),7.09-6.92(m,1H),5.54-5.19(m,1H),5.02-4.78(m,1H),4.62-4.37(m,1H),4.32-3.96(m,2H),3.07(s,3H),1.63-1.30(m,4H),1.14-1.05(m,3H).
实施例15
2-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-4-甲酸
Figure BDA0003327917250001682
Rt 2.63min(方法A2)，m/z[M+H]+514/516
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),8.89-8.65(m,1H),7.85-7.40(m,3H),7.41-6.95(m,2H),6.88(s,1H),5.38-4.80(m,2H),4.23-3.73(m,4H),3.20-3.05(m,3H),1.96-1.32(m,4H)-观察到构象异构体的混合物。
实施例16
4-[(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)甲基]苯甲酸
Figure BDA0003327917250001691
Rt 2.79min(方法A2)，m/z[M+H]+526/528
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,2H),7.79-7.60(m,2H),7.48-7.38(m,1H),7.38-7.24(m,3H),4.97-4.82(m,2H),4.26-4.10(m,2H),4.10-3.80(m,2H),2.71-2.57(m,3H),2.54(s,1H),0.84(s,4H).
实施例17
4-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001692
Rt 2.71min(方法A2)，m/z[M+H]+498/500
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69-11.76(m,1H),9.07(s,1H),8.89(s,1H),8.10(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),4.90(s,2H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(t,J＝5.4Hz,2H),1.38-1.27(m,4H).
实施例18
3-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001701
Rt 3.48min(方法B2)，m/z[M+H]+498/500
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.82(s,1H),7.72(dd,J＝6.6,2.7Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),4.90(s,2H),4.17(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(t,J＝5.4Hz,2H),1.32-1.18(m,4H).一个信号(1H)与水信号相一致。
实施例19
2-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)嘧啶-5-甲酸
Figure BDA0003327917250001711
Rt 2.59min(方法A2)，m/z[M+H]+500/502
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10-8.98(m,3H),8.91(s,1H),8.10(s,1H),7.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.34-6.92(m,1H),4.94-4.82(m,2H),4.23-4.12(m,2H),4.00-3.86(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.42-1.30(m,2H).
实施例20
6-(1-{5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)吡啶-3-甲酸
Figure BDA0003327917250001712
Rt 2.61min(方法A2)，m/z[M+H]+499/501
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.96(s,1H),8.89(d,J＝2.1Hz,1H),8.16-8.06(m,2H),7.72(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),4.97-4.86(m,2H),4.25-4.14(m,2H),4.00-3.88(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.34-1.22(m,2H).
实施例21
N5-(3,4-二氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001713
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001721
Rt 1.59min(方法H)m/z[M-H]+417
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(d,J＝8.6Hz,1H),9.03(s,1H),7.64-7.54(m,1H),7.36-7.19(m,2H),4.87-4.68(m,3H),3.83-3.70(m,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H)
实施例22
N5-(4-氟-3-甲基苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001724
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001722
Rt 1.59min(方法H)m/z[M-H]+413
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(d,J＝8.5Hz,1H),8.79(s,1H),7.36-7.18(m,2H),7.04-6.93(m,1H),4.85-4.64(m,3H),3.83-3.63(m,2H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例23
N5-(3,4-二氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001725
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001723
Rt 1.51min(方法H)m/z[M-H]+399
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(d,J＝8.5Hz,1H),9.02(s,1H),7.65-7.54(m,1H),7.36-7.18(m,2H),6.01(td,J＝56.0,4.1Hz,1H),4.73(s,2H),4.44-4.27(m,1H),3.81-3.71(m,2H),2.90(t,J＝5.9Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例24
N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-N5-(4-氟-3-甲基苯基)-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001733
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001731
Rt 1.51min(方法H)m/z[M-H]+395
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.78(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.28-7.21(m,1H),7.00(t,J＝9.2Hz,1H),6.01(td,J＝55.9,4.1Hz,1H),4.72(s,2H),4.42-4.27(m,1H),3.78-3.71(m,2H),2.89(t,J＝5.8Hz,2H),2.21-2.15(m,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例25
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001734
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001732
Rt 1.58min(方法H)m/z[M-H]+415/417
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.22(d,J＝8.4Hz,1H),9.01(s,1H),7.75-7.69(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.01(td,J＝56.0,4.1Hz,1H),4.73(s,2H),4.43-4.28(m,1H),3.80-3.71(m,2H),2.90(t,J＝5.8Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例26
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001743
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001741
Rt 1.66min(方法H)m/z[M-H]+433/435
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(d,J＝7.8Hz,1H),9.02(s,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,1H),4.87-4.68(m,3H),3.84-3.68(m,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例27
3-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)-1,2-
Figure BDA0003327917250001744
唑-5-甲酸#
Figure BDA0003327917250001742
Rt 2.64min(方法A2)m/z[M+H]+503/505
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.73(dd,J＝6.8,2.6Hz,1H),7.48-7.36(m,1H),7.36-6.94(m,2H),6.43(s,1H),5.00-4.72(m,2H),4.24-3.69(m,4H),3.08(s,3H),1.75-1.19(m,4H).
实施例28
N-(3-氯-4-氟苯基)-13'-乙基-14'-氧代-4',8',9',13'-四氮杂螺[环丙烷-1,12'-三环[7.5.0.02,7]十四烷]-1',7'-二烯-4'-甲酰胺
Figure BDA0003327917250001751
Rt 3.45min(方法A2)m/z[M+H]+432/434
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.42(ddd,J＝9.0,4.3,2.7Hz,1H),7.29(t,J＝9.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.33(t,J＝6.9Hz,2H),3.73(t,J＝5.7Hz,2H),3.50-3.40(m,2H),2.70(t,J＝5.8Hz,2H),2.15-2.03(m,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H),0.82-0.73(m,2H),0.58-0.48(m,2H).
实施例29
2-(1-{N-甲基-5-[(3-氯-4-氟苯基)氨甲酰基]-4H,5H,6H,7H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-酰氨基}环丙基)苯甲酸
Figure BDA0003327917250001752
Rt 2.64min(方法A2)m/z[M+H]+512/514.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.21-6.95(m,8H),4.89-4.74(m,2H),4.20-4.04(m,2H),3.99-3.82(m,2H),3.20(s,3H),1.70-1.01(m,4H).
实施例30
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001763
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001761
Rt 1.57min(方法J)m/z 426[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),9.18(s,1H),7.97-7.89(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),4.87-4.68(m,3H),3.85-3.70(m,2H),2.91(t,J＝5.8Hz,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例31
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001764
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001762
Rt 1.49min(方法J)m/z 408[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28-9.14(m,2H),7.96-7.90(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),6.01(td,J＝56.0,4.1Hz,1H),4.75(s,2H),4.43-4.26(m,1H),3.77(t,J＝5.9Hz,2H),2.91(t,J＝5.9Hz,2H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例32
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-6-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001765
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001771
Rt 1.52min(方法H)m/z 422[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61-8.75(m,2H),7.93(dd,J＝5.8,2.8Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),6.19-5.85(m,1H),5.23-5.13(m,1H),4.95-4.85(m,1H),4.44-4.29(m,1H),4.29-4.20(m,1H),3.00(dd,J＝16.5,5.7Hz,1H),2.86(d,J＝16.4Hz,1H),1.28-1.21(m,3H),1.14-1.07(m,3H).
实施例33
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-6-甲基-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001773
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001772
Rt 1.60min(方法H)m/z 440[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),9.15(s,1H),7.93(dd,J＝5.8,2.7Hz,1H),7.82-7.74(m,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),5.23-5.12(m,1H),4.95-4.86(m,1H),4.86-4.75(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.01(dd,J＝16.5,5.7Hz,1H),2.87(d,J＝16.5Hz,1H),1.42-1.34(m,3H),1.15-1.06(m,3H).
实施例34
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-6-甲基-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001783
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001781
Rt 1.68min(方法J)m/z 431/433[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.98(s,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.19-5.84(m,1H),5.21-5.11(m,1H),4.93-4.83(m,1H),4.45-4.28(m,1H),4.28-4.18(m,1H),2.99(dd,J＝16.5,5.6Hz,1H),2.85(d,J＝16.4Hz,1H),1.29-1.20(m,3H),1.14-1.04(m,3H).
实施例35
N5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲基-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001784
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001782
Rt 1.72min(方法H)m/z 449/451[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.98(s,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.46-7.37(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),4.96-4.70(m,2H),4.29-4.19(m,1H),3.00(dd,J＝16.5,5.7Hz,1H),2.85(d,J＝16.4Hz,1H),1.41-1.34(m,3H),1.16-0.99(m,3H).
实施例36
N5-(3,4-二氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001793
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001791
Rt 3.76min(方法A2)m/z 419[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(d,J＝8.6Hz,1H),9.02(s,1H),7.59(ddd,J＝13.7,7.5,2.6Hz,1H),7.38-7.15(m,2H),4.91-4.70(m,1H),4.57(s,2H),3.91-3.64(m,2H),3.03-2.84(m,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例37
N5-(4-氟-3-甲基苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001794
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001792
Rt 3.74min(方法A2)m/z 415[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.77(s,1H),7.44-7.16(m,2H),7.00(t,J＝9.2Hz,1H),4.81(h,J＝7.6Hz,1H),4.56(s,2H),3.78(qt,J＝13.8,5.6Hz,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.26-2.14(m,3H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例38
N5-(3,4-二氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001795
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001801
Rt 3.60min(方法A2)m/z 401[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14-8.93(m,2H),7.66-7.51(m,1H),7.38-7.17(m,2H),6.01(dt,J＝56.2,4.3Hz,1H),4.57(s,2H),4.45-4.26(m,1H),3.88-3.68(m,2H),3.00-2.85(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例39
N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-N5-(4-氟-3-甲基苯基)-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001803
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001802
Rt 3.58min(方法A2)m/z 397[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(d,J＝8.6Hz,1H),8.77(s,1H),7.33(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.24(ddd,J＝7.7,4.5,2.8Hz,1H),7.00(t,J＝9.2Hz,1H),6.01(td,J＝56.1,4.3Hz,1H),4.56(s,2H),4.45-4.28(m,1H),3.78(q,J＝5.5Hz,2H),2.92(t,J＝5.7Hz,2H),2.18(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例40
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001804
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001811
Rt 3.72min(方法A2)m/z 417/419[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11-8.94(m,2H),7.72(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.46-7.36(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.01(dt,J＝56.1,4.3Hz,1H),4.58(s,2H),4.45-4.26(m,1H),3.85-3.68(m,2H),2.99-2.84(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例41
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001813
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001812
Rt 1.63min(方法J)m/z 426[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(d,J＝8.7Hz,1H),9.17(s,1H),7.93(dd,J＝5.7,2.8Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.44(t,J＝9.2Hz,1H),4.89-4.71(m,1H),4.59(s,2H),3.94-3.68(m,2H),3.04-2.85(m,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例42
N5-(3-氰基-4-氟苯基)-N3-[(2R)-1,1-二氟丙-2-基]-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001814
唑并[4,5-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001821
Rt 3.51min(方法A2)m/z 408[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16(s,1H),9.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.95-7.89(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.44(t,J＝9.1Hz,1H),6.01(dt,J＝56.1,4.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.45-4.26(m,1H),3.85-3.75(m,2H),2.98-2.90(m,2H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例43
N5-(3-氯-4-氟苯基)-N3-{1-[(二氟甲氧基)甲基]环丙基}-4H,5H,6H,7H-[1,2]
Figure BDA0003327917250001823
唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酰胺
Figure BDA0003327917250001822
Rt 1.62min(方法H)m/z[M+H]459/461
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.41–9.18(m,1H),9.12–8.84(m,1H),7.73(dd,J＝6.9,2.6Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),7.30(t,J＝9.1Hz,1H),6.69(t,J＝76.1Hz,1H),4.72(s,2H),3.96(s,2H),3.75(t,J＝5.8Hz,2H),2.88(t,J＝5.8Hz,2H),0.94–0.84(m,4H).
如下所述，在衣壳组装和HBV复制测定法中测定了本发明的所选化合物，并且代表性的一组这些活性化合物示出在表1中。
生物化学衣壳组装测定法
组装效应物活性的筛选在Zlotnick等，(2007)发表的荧光淬灭测定法的基础上进行。将含有N-端组装结构域的149个氨基酸的C-端截短的核心蛋白融合到第150位置处的唯一半胱氨酸残基，并使用pET表达系统(Merck Chemicals,Darmstadt)在大肠杆菌中表达。核心二聚体蛋白的纯化使用一系列孔径排阻层析步骤来进行。简单来说，将来自于表达通过NdeI/XhoI克隆到表达质粒pET21b中的核心蛋白编码序列的1L BL21(DE3)Rosetta2培养物的细胞沉积物，用本源裂解缓冲液(Qproteome细菌蛋白质制备试剂盒；Qiagen,Hilden)在冰上处理1h。在离心步骤后，将上清液在冰上搅拌2h期间用0.23g/ml固体硫酸铵沉淀。在进一步离心后，将得到的沉积物溶解在缓冲液A(100mM Tris,pH 7.5；100mM NaCl；2mMDTT)中，然后装载到缓冲液A平衡的CaptoCore 700柱(GE HealthCare,Frankfurt)上。将含有组装的HBV衣壳的柱穿流液针对缓冲液N(50mM NaHCO3 pH 9.6；5mM DTT)进行透析，然后添加尿素至终浓度为3M，在冰上1.5h，以将衣壳解离成核心二聚体。然后将所述蛋白质溶液装载到1L Sephacryl S300柱上。在用缓冲液N洗脱后，通过SDS-PAGE鉴定含有核心二聚体的级分，然后合并并针对50mM HEPES pH 7.5，5mM DTT进行透析。为了提高所述纯化的核心二聚体的组装能力，进行了第二轮组装和拆解，其始于添加5M NaCl并包括上述的孔径排阻层析步骤。将来自于最后一个层析步骤的含有核心二聚体的级分合并，以1.5至2.0mg/ml之间的浓度分成等分试样，储存在-80℃。
在即将标记之前，通过添加终浓度为20mM的新鲜制备的DTT将所述核心蛋白还原。在冰上温育40min后，使用Sephadex G-25柱(GE HealthCare,Frankfurt)和50mM HEPES，pH7.5除去储存缓冲液和DTT。对于标记来说，将1.6mg/ml核心蛋白与终浓度为1mM的BODIPY-FL马来酰亚胺(Invitrogen,Karlsruhe)在4℃下在暗处温育过夜。在标记后，使用SephadexG-25柱，通过额外的脱盐步骤除去游离染料。将标记的核心二聚体分成等分试样储存在4℃。在二聚体状态下，所述标记的核心蛋白的荧光信号高，并在所述核心二聚体组装成高分子衣壳结构期间淬灭。所述筛选测定法在黑色384孔微量滴定板中，在10μl总测定体积中，使用50mM HEPES pH 7.5和1.0至2.0μM标记的核心蛋白来进行。每种筛选化合物以8种不同浓度添加，使用始于100μM、31.6μM或10μM的终浓度的0.5对数单位的连续稀释。在任何情况下，在整个微量滴定板上的DMSO浓度为0.5％。所述组装反应通过注入NaCl至终浓度为300μM来启动，这将组装过程诱导到最大淬灭信号的大约25％。在开始反应后6min，使用Clariostar读板器(BMG Labtech,Ortenberg)，使用477nm的激发和525nm的发射测量荧光信号。作为100％和0％组装对照，使用含有2.5M和0M NaCl的HEPES缓冲液。实验进行三次，每次三份平行样。使用Graph Pad Prism 6软件(GraphPad Software,La Jolla,USA)通过非线性回归分析来计算EC50值。
从HepAD38细胞的上清液确定HBV DNA
在稳定转染的细胞系HepAD38中分析抗HBV活性，所述细胞系已被描述分泌高水平的HBV病毒粒子(Ladner等，1997)。简单来说，将HepAD38细胞在37℃和5％CO2和95％湿度下在200μl维持培养基中培养，所述维持培养基是Dulbecco's改良的Eagle's培养基/营养物混合物F-12(Gibco,Karlsruhe)，10％胎牛血清(PAN Biotech Aidenbach)，并增补有50μg/ml青霉素/链霉素(Gibco,Karlsruhe)、2mM L-谷氨酰胺(PAN Biotech,Aidenbach)、400μg/ml G418(AppliChem,Darmstadt)和0.3μg/ml四环素。将细胞每周一次以1:5的比例传代培养，但通常不传代超过10次。对于测定法来说，将60,000个细胞接种在96孔板的每个孔中的不含任何四环素的维持培养基中，并用测试化合物的连续半对数稀释液处理。为了使边缘效应最小化，所述板的外侧36个孔不使用，而是装填有测定介质。在每个测定板上，分别分派6个孔用于病毒对照(未处理的HepAD38细胞)和6个孔用于细胞对照(用0.3μg/ml四环素处理的HepAD38细胞)。此外，在每个实验中制备一块使用参比抑制剂如BAY 41-4109、恩替卡韦和拉夫米定代替筛选化合物设置的板。通常，实验进行三次，每次使用三份平行样。在第6天，在MagNa Pure LC仪器上，使用MagNA Pure 96 DNA和病毒NA小体积试剂盒(RocheDiagnostics,Mannheim)，按照制造商的说明书从100μl过滤的细胞培养上清液(AcroPrepAdvance 96过滤板，0.45μM Supor膜，PALL GmbH,Dreieich)自动纯化HBV DNA。EC50值从HBV DNA的相对拷贝数计算。简单来说，使用LC480 Probes Master试剂盒(Roche)，将100μl含有HBV DNA的洗脱液中的5μl与1μM反义引物tgcagaggtgaagcgaagtgcaca、0.5μM正义引物gacgtcctttgtttacgtcccgtc、0.3μM杂交探针acggggcgcacctctctttacgcgg-FL和LC640-ctccccgtctgtgccttctcatctgc-PH(TIBMolBiol,Berlin)一起，在12.5μl的终体积中进行PCR。PCR在Light Cycler 480实时系统(Roche Diagnostics,Mannheim)上，使用下述方案进行：在95℃预温育1min，扩增：40个循环x(95℃10sec，60℃50sec，70℃1sec)，在40℃冷却10sec。病毒载量针对已知标准品，使用pCH-9/3091的HBV质粒DNA(Nassal等，1990,Cell63:1357–1363)和LightCycler 480SW1.5软件(Roche Diagnostics,Mannheim)来定量，并使用GraphPad Prism6(GraphPad Software Inc.,La Jolla,USA)，使用非线性回归来计算EC50值。
细胞存活测定法
使用AlamarBlue存活测定法，在HepAD38细胞中，在0.3μg/ml的阻断HBV基因组表达的四环素存在下评估细胞毒性。测定条件和板布置与抗HBV测定法类似，然而使用其他对照。在每个测定板上，使用含有未处理的HepAD38细胞的6个孔作为100％存活对照，并使用只装填有测定介质的6个孔作为0％存活对照。此外，在每个实验中将始于60μM最终测定浓度的环己酰亚胺的几何浓度系列用作阳性对照。在6天的温育期后，向测定板的每个孔添加1/11稀释的Alamar Blue Presto细胞存活试剂(ThermoFisher,Dreieich)。在37℃温育30至45min后，使用带有550nm激发滤光片和595nm发射滤光片的Tecan Spectrafluor Plus读板器读取与活细胞数目成正比的荧光信号。将数据归一化成未处理的对照(100％存活率)和测定介质(0％存活率)的百分率，然后使用非线性回归和GraphPad Prism 6.0(GraphPadSoftware,La Jolla,USA)计算CC50值。使用平均EC50和CC50值计算每种测试化合物的选择性指数(SI＝CC50/EC50)。
体内功效模型
抗病毒剂的HBV研究和临床前测试受限于所述病毒的狭窄物种和组织趋向性、可用感染模型的匮乏以及唯一对HBV感染完全易感的动物黑猩猩的使用所施加的限制。可选的动物模型是基于使用与HBV亲缘的嗜肝DNA病毒，并且已在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠或鸭乙型肝炎病毒(DHBV)感染的鸭或毛猴HBV(WM-HBV)感染的树鼩中测试了各种不同的抗病毒化合物(在Dandri等，2017,Best Pract Res Clin Gastroenterol 31,273-279中概述)。然而，替代病毒的使用具有几个限制。例如，最远缘的DHBV与HBV之间的序列同源性仅为约40％，并且这就是HAP家族的核心蛋白组装修饰剂似乎对DHBV和WHV无活性但高效抑制HBV的原因(Campagna等，2013,J.Virol.87,6931-6942)。小鼠不容许HBV复制，但主要的工作聚焦于HBV复制和感染的小鼠模型的开发，例如人类HBV转基因小鼠(HBV tg小鼠)的产生、HBV基因组在小鼠中的流体力学注射(HDI)或具有人源化肝脏和/或人源化免疫系统的小鼠的产生，以及基于含有HBV基因组的腺病毒(Ad-HBV)或腺相关病毒(AAV-HBV)的病毒载体在免疫活性小鼠中的静脉内注射(在Dandri等，2017,Best Pract Res ClinGastroenterol 31,273-279中概述)。使用完整HBV基因组的转基因小鼠，可以证实鼠类肝细胞产生感染性HBV病毒粒子的能力(Guidotti等，1995,J.Virol.,69:6158-6169)。由于转基因小鼠对病毒蛋白免疫耐受并且在产生HBV的小鼠中没有观察到肝损伤，因此这些研究证实了HBV本身不引起细胞病变。HBV转基因小鼠已被用于测试几种抗HBV药剂如聚合酶抑制剂和核心蛋白组装修饰剂的功效(Weber等，2002,Antiviral Research 54 69–78；Julander等，2003,Antivir.Res.,59:155-161)，由此证明了HBV转基因小鼠良好地适合于许多类型的临床前体内抗病毒测试。
正如在Paulsen等，2015,PLOSone,10:e0144383中所述，在第2916/2917位处带有移码突变(GC)的HBV转基因小鼠(Tg[HBV1.3fsX-3’5’])可用于证实核心蛋白组装修饰剂的体内抗病毒活性。简单来说，在实验前通过qPCR检查所述HBV转基因小鼠的血清中的HBV特异性DNA(参见“从HepAD38细胞的上清液确定HBV DNA”一节)。每个处理组由大约10周龄的5只雄性和5只雌性动物构成，并且滴度高于每mL血清107–108个病毒粒子。将化合物在适合的介质例如2％DMSO/98％侵填体(0.5％甲基纤维素/99.5％PBS)或50％PEG400中配制成悬液，并在10天期间每天1至3次经口给药到所述动物。介质充当阴性对照，而将适合的介质中的1μg/kg恩替卡韦作为阳性对照。使用异氟烷喷雾器通过眼球后采血获取血液。为了收集最后一次处理后6小时的终末心脏穿刺血液或器官，将小鼠用异氟烷麻醉并随后通过CO2暴露处死。将眼球后(100–150μl)和心脏穿刺(400–500μl)血样分别收集在Microvette 300LH或Microvette 500LH中，然后通过离心(10min，2000g，4℃)分离血浆。获取肝组织并在液体N2中速冻。将所有样品储存在-80℃下直至进一步使用。从50μl血浆或25mg肝组织提取病毒DNA，并按照制造商的说明书使用DNeasy 96血液和组织试剂盒(Qiagen,Hilden)洗脱在50μl AE缓冲液(血浆)中或使用DNeasy组织试剂盒(Qiagen,Hilden)洗脱在320μl AE缓冲液(肝组织)中。使用LightCycler 480Probes Master PCR试剂盒(Roche,Mannheim)，按照制造商的说明书对洗脱的病毒DNA进行qPCR，以确定HBV拷贝数。使用的HBV特异性引物包括正向引物5’-CTG TAC CAA ACC TTC GGA CGG-3’，反向引物5’-AGG AGA AAC GGG CTG AGG C-3’和FAM标记的探针FAM-CCA TCA TCC TGG GCT TTC GGA AAA TT-BBQ。具有20μl总体积的一个PCR反应样品含有5μl DNA洗脱液和15μl主混合物(包含0.3μM正向引物，0.3μM反向引物，0.15μMFAM标记的探针)。qPCR在Roche Light Cycler 1480上使用下述方案进行：在95℃预温育1min，扩增：(95℃10sec，60℃50sec，70℃1sec)x45个循环，在40℃冷却10sec。如上所述产生标准曲线。所有样品进行一式两份试验。所述测定法的检测限是～50HBV DNA拷贝(使用在250–2.5x107拷贝数范围内的标准品)。结果被表示为HBV DNA拷贝/10μl血浆或HBV DNA拷贝/100ng总肝DNA(归一化至阴性对照)。
在多项研究中已显示，不仅转基因小鼠是证明新的化学实体在体内的抗病毒活性的适合模型，而且HBV基因组的流体力学注射在小鼠中的使用以及用HBV阳性患者血清感染的免疫缺陷的人类肝嵌合小鼠的使用已被频繁用于描述靶向HBV的药物(Li等，2016,Hepat.Mon.16:e34420；Qiu等，2016,J.Med.Chem.59:7651-7666；Lutgehetmann等，2011,Gastroenterology,140:2074-2083)。此外，通过接种低剂量的含有HBV基因组的腺病毒(Huang等，2012,Gastroenterology 142:1447-1450)或腺相关病毒(AAV)载体(Dion等，2013,J Virol.87:5554-5563)，也已在免疫感受态小鼠中成功地建立慢性HBV感染。这些模型也可用于证实新的抗HBV药剂的体内抗病毒活性。
表1：衣壳组装测定法
在表1中，“A”表示IC50<5μM；“B”表示5μM<IC50<10μM；“C”表示IC50<100μM
Figure BDA0003327917250001881
Figure BDA0003327917250001891
表2:HBV复制测定法
在表2中，“+++”表示EC50<1μM；“++”表示1μM<EC50<10μM；“+”表示EC50<100μM
Figure BDA0003327917250001892
Figure BDA0003327917250001901
序列表
<110> 艾库里斯有限及两合公司（AiCuris GmbH & Co. KG）
<120> 具有抗乙型肝炎病毒（HBV）活性的新的苯基和吡啶基脲类化合物
<130> A75285WO
<160> 7
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 反义引物HBV
<400> 1
tgcagaggtg aagcgaagtg caca 24
<210> 2
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 正义引物HBV
<400> 2
gacgtccttt gtttacgtcc cgtc 24
<210> 3
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 杂交探针FL HBV
<400> 3
acggggcgca cctctcttta cgcgg 25
<210> 4
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 杂交探针PH HBV
<400> 4
ctccccgtct gtgccttctc atctgc 26
<210> 5
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV正向引物
<400> 5
ctgtaccaaa ccttcggacg g 21
<210> 6
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> HBV反向引物
<400> 6
aggagaaacg ggctgaggc 19
<210> 7
<211> 26
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 用于HBV的FAM标记的探针
<400> 7
ccatcatcct gggctttcgg aaaatt 26

Claims (37)

1.式I的化合物
Figure FDA0003327917240000011
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure FDA0003327917240000012
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure FDA0003327917240000022
唑基、异
Figure FDA0003327917240000023
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-羧基苯基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure FDA0003327917240000024
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure FDA0003327917240000025
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R14是H或F
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，
或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1或2所述的式I的化合物
Figure FDA0003327917240000021
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure FDA0003327917240000031
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure FDA0003327917240000032
唑基、异
Figure FDA0003327917240000033
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基、卤素和氰基的1、2、或3个基团取代
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure FDA0003327917240000043
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure FDA0003327917240000044
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1
-n是0、1或2
-q是0或1，
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，
或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的式I的化合物
Figure FDA0003327917240000041
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-Y选自
Figure FDA0003327917240000042
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F
其中虚线是C(O)与Y之间的共价键，
或其可药用盐，或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIa的化合物
Figure FDA0003327917240000051
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure FDA0003327917240000052
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure FDA0003327917240000053
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1，
或其可药用盐，或式IIa的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIa的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
5.根据权利要求1、2或4中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIc的化合物
Figure FDA0003327917240000061
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X1和Y1独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IIc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
6.根据权利要求1、2或4中的任一项所述的式I的化合物，其是式IId的化合物
Figure FDA0003327917240000062
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X2和Y2独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IId的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IId的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
7.根据权利要求1、2或4至6中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIb的化合物
Figure FDA0003327917240000071
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基，
或其可药用盐，或式IIb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
8.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IIIa的化合物
Figure FDA0003327917240000072
Figure FDA0003327917240000081
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure FDA0003327917240000083
唑基、异
Figure FDA0003327917240000084
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1，
或其可药用盐，或式IIIa的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIa的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
9.根据权利要求1、2或8中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIIc的化合物
Figure FDA0003327917240000082
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X3和Y3独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IIIc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
10.根据权利要求1、2或8中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIId的化合物
Figure FDA0003327917240000091
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X4和Y4独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IIId的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIId的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
11.根据权利要求1、2或8至10中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIIb的化合物
Figure FDA0003327917240000101
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基，
或其可药用盐，或式IIIb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
12.根据权利要求1、2或8中的任一项所述的式I的化合物，其是式IIIe的化合物
Figure FDA0003327917240000102
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2，
或其可药用盐，或式IIIe的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IIIe的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
13.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式IVa的化合物
Figure FDA0003327917240000111
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C4-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure FDA0003327917240000112
唑基、异
Figure FDA0003327917240000113
唑基、咪唑基、吡唑基和CH2O-R5，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、卤素、羧基和氰基的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-m是0或1，
或其可药用盐，或式IVa的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IVa的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
14.根据权利要求1、2或13中的任一项所述的式I的化合物，其是式IVc的化合物
Figure FDA0003327917240000121
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X5和Y5独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IVc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IVc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
15.根据权利要求1、2或13中的任一项所述的式I的化合物，其是式IVd的化合物
Figure FDA0003327917240000122
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X6和Y6独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式IVd的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IVd的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
16.根据权利要求1、2或13至15中的任一项所述的式I的化合物，其是式IVb的化合物
Figure FDA0003327917240000131
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基，
或其可药用盐，或式IVb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IVb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
17.根据权利要求1、2或13中的任一项所述的式I的化合物，其是式IVe的化合物
Figure FDA0003327917240000141
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2，
或其可药用盐，或式IVe的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IVe的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
18.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式Va的化合物
Figure FDA0003327917240000142
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R9选自H、C1-C6-烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、
Figure FDA0003327917240000152
唑基、异
Figure FDA0003327917240000153
唑基、咪唑基、吡唑基、CH2O-R5和CH2-O-C(O)-C6-芳基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基、OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2
-R8和R9任选地连接以形成由2或3个C3-C7环构成的螺环环系统，其任选地被选自OH、OCHF2、OCF3、羧基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1，
或其可药用盐，或式Va的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Va的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
19.根据权利要求1、2或18中的任一项所述的式I的化合物，其是式Vc的化合物
Figure FDA0003327917240000151
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X7和Y7独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式Vc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Vc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
20.根据权利要求1、2或18中的任一项所述的式I的化合物，其是式Vd的化合物
Figure FDA0003327917240000161
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X8和Y8独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式Vd的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Vd的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
21.根据权利要求1、2或18至20中的任一项所述的式I的化合物，其是式Vb的化合物
Figure FDA0003327917240000171
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基，
或其可药用盐，或式Vb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Vb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
22.根据权利要求1、2或18中的任一项所述的式I的化合物，其是式Ve的化合物
Figure FDA0003327917240000172
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R5选自H、C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、CH2CH2CH2OH、CH2CH2OH、苯基、羧基苯基或CHF2，
或其可药用盐，或式Ve的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Ve的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
23.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式VIa的化合物
Figure FDA0003327917240000181
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R13选自CH2-O-CH2CH2CH2OH、CH2-O-CH2CH2OH、CH2-O-C6-芳基、CH2-O-羧基苯基、羧基苯基、羧基吡啶基、羧基嘧啶基、羧基吡嗪基、羧基哒嗪基、羧基三嗪基、羧基
Figure FDA0003327917240000182
唑基、羧基咪唑基、羧基吡唑基或羧基异
Figure FDA0003327917240000183
唑基，其任选地被各自独立地选自C1-C4-烷基和卤素的1、2、或3个基团取代
-m是0或1，
或其可药用盐，或式VIa的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式VIa的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
24.根据权利要求1、2或23中的任一项所述的式I的化合物，其是式VIc的化合物
Figure FDA0003327917240000191
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X9和Y9独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式VIc的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式VIc的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
25.根据权利要求1、2或23中的任一项所述的式I的化合物，其是式VId的化合物
Figure FDA0003327917240000192
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-X10和Y10独立地选自CH和N，
或其可药用盐，或式VId的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式VId的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
26.根据权利要求1、2或23至25中的任一项所述的式I的化合物，其是式VIb的化合物
Figure FDA0003327917240000201
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基，
或其可药用盐，或式VIb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式VIb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
27.根据权利要求1或2所述的式I的化合物，其是式VII的化合物
Figure FDA0003327917240000211
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-q是0或1
-n是0、1或2，
或其可药用盐，或式VII的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式VII的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
28.根据权利要求1或3所述的式I的化合物，其是式IX的化合物
Figure FDA0003327917240000212
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F，
或其可药用盐，或式IX的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IX的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
29.根据权利要求1、3或28中的任一项所述的式I的化合物，其是式IXb的化合物
Figure FDA0003327917240000221
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
或其可药用盐，或式IXb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式IXb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
30.根据权利要求1或3所述的式I的化合物，其是式X的化合物
Figure FDA0003327917240000222
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
-R8选自H、甲基、CD3、乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羟基乙基和环丙基
-R14是H或F
或其可药用盐，或式X的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式X的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
31.根据权利要求1、3或30中的任一项所述的式I的化合物，其是式Xb的化合物
Figure FDA0003327917240000231
其中
-R1是苯基或吡啶基，优选为苯基，其任选地被H、D、F、Cl、Br、I、CF3、CF2H、C1-C4-烷基、CF2CH3、环丙基和氰基取代一次、两次或三次
-R7选自H、D和C1-C4-烷基
或其可药用盐，或式Xb的化合物或其可药用盐的溶剂化物，或式Xb的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物。
32.根据权利要求1至31中的任一项所述的式I的化合物或其可药用盐或式I的化合物或其可药用盐的溶剂化物或式I的化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物，
其中所述前体药物选自酯和酰胺，优选为脂肪酸的烷基酯。
33.根据权利要求1至32中的任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物或水合物，用于在对象中预防或治疗HBV感染。
34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至32中的任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物或水合物，以及可药用载体。
35.一种在需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体给药治疗有效量的根据权利要求1至32中的任一项所述的化合物或其可药用盐或所述化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物或所述化合物的前体药物或其可药用盐或溶剂化物或水合物。
36.一种制备权利要求1中所定义的式I的化合物的方法，所述方法包括将式VIII的化合物
R1-N＝C＝O
VIII
其中R1如权利要求1中所定义，与选自下述的化合物反应
Figure FDA0003327917240000251
其中R7、R8、R9、R13、R14、m、n和q如权利要求1中所定义。
37.根据权利要求36所述的制备式I的化合物的方法，其中将式VIII的化合物
R1-N＝C＝O
VIII
其中R1如权利要求2中所定义，与选自下述的化合物反应
Figure FDA0003327917240000261
其中R7、R8、R9、R13、m、n和q如权利要求2中所定义。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
AU2021360496A1 (en) 2020-10-15 2023-05-04 Aligos Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005881A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Novira Therapeutics, Inc. Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections
WO2018011160A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
CN109476668A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物
CN109641896A (zh) * 2016-06-29 2019-04-16 诺维拉治疗公司 二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19817264A1 (de) 1998-04-18 1999-10-21 Bayer Ag Neue Dihydropyrimidine
AU4289100A (en) 1999-03-25 2000-10-16 Bayer Aktiengesellschaft Dihydropyrimidines and their use in the treatment of hepatitis
ATE354942T1 (de) 1999-04-23 2006-03-15 Extenday Ip Ltd Foliebefestigungs- und verankerungsteil
AU3009801A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of medicaments for treating viral diseases
WO2005120516A2 (en) 2004-06-09 2005-12-22 Merck & Co., Inc. Hiv integrase inhibitors
WO2006033995A2 (en) 2004-09-16 2006-03-30 Valeant Research And Development Thiazolidin-4-ones having anti-hepatitis b activity
JP5977347B2 (ja) 2011-07-01 2016-08-24 バルーク エス．ブルームバーグ インスティテュート Ｈｂｖ感染に対する抗ウイルス剤としてのスルファモイルベンズアミド誘導体
TWI519515B (zh) 2011-12-21 2016-02-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
US9233933B2 (en) 2012-01-06 2016-01-12 Janssen Sciences Ireland Uc 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
CA2881045C (en) 2012-08-28 2020-10-13 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b.
CA2881057C (en) 2012-08-28 2020-10-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
HUE040446T2 (hu) 2013-05-17 2019-03-28 Janssen Sciences Ireland Uc Szulfamoiltiofenamid-származékok és gyógyszerként történõ alkalmazásuk hepatitis B kezelésére
AU2014267198A1 (en) 2013-05-17 2015-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
US10220034B2 (en) 2013-10-18 2019-03-05 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
ES2777248T3 (es) 2013-11-14 2020-08-04 Novira Therapeutics Inc Derivados de azepano y métodos de tratar infecciones por hepatitis B
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
BR112016020566B1 (pt) 2014-03-07 2022-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Novas heteroaril-diidro-pirimidinas fundidas na posição 6 para o tratamento e profilaxia da infecção pelo vírus da hepatite b
DK3116316T3 (da) 2014-03-13 2019-08-19 Univ Indiana Res & Tech Corp Allosteriske modulatorer af hepatitis b-kerneprotein
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
AU2015255656A1 (en) 2014-05-09 2016-11-10 Assembly Biosciences, Inc. Methods and compositions for treating hepatitis B virus infections
EP3180319B1 (en) 2014-08-14 2018-10-03 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel pyridazones and triazinones for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
JP2018504373A (ja) 2014-12-02 2018-02-15 ノヴィラ・セラピューティクス・インコーポレイテッド Ｈｂｖ治療用のスルフィドアルキル及びピリジルリバーススルホンアミド化合物
US9527845B2 (en) 2014-12-30 2016-12-27 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis B infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
CN107427514B (zh) 2015-03-16 2021-07-13 豪夫迈·罗氏有限公司 使用tlr7激动剂和hbv衣壳装配抑制剂的组合治疗
US10442788B2 (en) 2015-04-01 2019-10-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10273228B2 (en) 2015-04-17 2019-04-30 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis B viral assembly effectors
JP6462155B2 (ja) 2015-05-04 2019-01-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療用のＨＢｓＡｇ（ＨＢＶ表面抗原）及びＨＢＶ ＤＮＡ産生の阻害剤としてのテトラヒドロピリドピリミジン類及びテトラヒドロピリドピリジン類
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN107849037B (zh) 2015-07-21 2020-04-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防乙型肝炎病毒感染的三环4-吡啶酮-3-甲酸衍生物
WO2017015451A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
TWI721016B (zh) 2015-09-15 2021-03-11 美商艾森伯利生物科學公司 B型肝炎核心蛋白質調節劑
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
CN108368113B (zh) 2015-11-04 2020-11-24 齐鲁制药有限公司 二氢吡啶并环化合物的晶型、制备方法和中间体
US10280175B2 (en) 2016-02-02 2019-05-07 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
EP3426245B1 (en) 2016-03-07 2022-12-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
RS62597B1 (sr) 2016-04-06 2021-12-31 Shanghai Zhimeng Biopharma Inc Jedinjenje pirazol-oksazolidinona protiv virusa hepatitisa b
EP3458455B1 (en) 2016-05-20 2021-06-16 F. Hoffmann-La Roche AG Novel pyrazine compounds with oxygen, sulfur and nitrogen linker for the treatment of infectious diseases
JP7034133B2 (ja) 2016-07-14 2022-03-11 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 感染性疾患の処置のためのカルボキシ ６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン化合物
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
WO2018052967A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Arbutus Biopharma, Inc. Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same
ES2898217T3 (es) 2017-03-02 2022-03-04 Assembly Biosciences Inc Compuestos de sulfamida cíclica y métodos de uso de los mismos
AU2018238138A1 (en) 2017-03-21 2019-10-17 Arbutus Biopharma Corporation Substituted dihydroindene-4-carboxamides and analogs thereof, and methods using same
WO2018202155A1 (zh) 2017-05-04 2018-11-08 上海长森药业有限公司 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US11247998B2 (en) 2017-07-27 2022-02-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Piperazine heteroaryl derivative, preparation method therefor and use of same in medicine
TW201912153A (zh) 2017-08-30 2019-04-01 加拿大商愛彼特生物製藥公司 用於治療ｂ型肝炎的化合物、醫藥組合物及方法
US10759774B2 (en) 2017-09-28 2020-09-01 The Curators Of The University Of Missouri Inhibitors of hepatitis B virus targeting capsid assembly
UY38437A (es) * 2018-11-02 2020-05-29 Aicuris Gmbh & Co Kg Nuevas urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (hbv)

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018005881A1 (en) * 2016-06-29 2018-01-04 Novira Therapeutics, Inc. Oxadiazepinone derivatives and their use in the treatment of hepatitis b infections
CN109641896A (zh) * 2016-06-29 2019-04-16 诺维拉治疗公司 二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途
WO2018011160A1 (en) * 2016-07-14 2018-01-18 F. Hoffmann-La Roche Ag 6,7-dihydro-4h-pyrazolo[1,5-a]pyrazine compounds for the treatment of infectious diseases
CN109476668A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗感染性疾病的6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪和6,7-二氢-4H-三唑并[1,5-a]吡嗪化合物

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