CN109641896A - 二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供了可用于在对其有需要的受治疗者中治疗HBV感染的式(I)和(V)的化合物，其药物组合物，以及在受治疗者中抑制、制止或预防HBV感染的方法。

Description

二氮杂酮衍生物及其在治疗乙型肝炎感染中的用途
相关专利申请
本专利申请要求提交于2016年6月29日的美国临时专利申请62/356,489；以及提交于2017年5月26日的美国临时专利申请62/511,573的权益；所述专利申请各自全文以引用方式并入本文。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是重大的全球健康问题，影响着世界人口的超过5％(全世界超过3亿5千万的人口和美国125万的个体)。
尽管可获得预防性HBV疫苗，但是慢性HBV感染的负担因发展中国家大部分地区的次优治疗选择和持续的新感染率而仍旧为一个重大且未能应对的世界性医学问题。目前的治疗无法提供治愈并且仅受限于两类试剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；药物耐受性、低功效和耐药性问题限制了它们的影响。HBV的低治愈率至少部分归因于这样的事实：病毒产生的完全抑制难以用单一的抗病毒剂来实现。然而，HBV DNA的持久性抑制减缓了肝脏疾病的发展并且有助于预防肝细胞癌。对于HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBV DNA降至很低或不可检出的水平，并最终减少或预防硬化症和肝细胞癌的发展。
HBV衣壳蛋白在病毒生命周期期间发挥着重要功能。HBV衣壳/核心蛋白形成了在细胞间通过的过程中保护病毒基因组的亚稳态病毒颗粒或蛋白质壳，并且还在复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制、以及病毒体形态形成和释放。衣壳结构还对环境信号作出响应，以允许在病毒侵入之后脱壳。相一致地，已发现衣壳组装和解组装的适当时序、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对病毒感染至关重要。
本领域需要可提高对病毒产生的抑制并且可治疗、改善、或预防HBV感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一治疗药物施用或与其它HBV治疗或辅助治疗联合施用于HBV感染的患者，将导致病毒载量显著降低、预后改善、疾病发展减慢并且转化率增强。
发明内容
本文提供了可用于治疗对其有需要的受治疗者中HBV感染的化合物。
因此，在一方面，本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0或1；并且
----线表示任选的双键。
在一个实施方案中，本文提供的是式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基和
C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0或1；并且
----线表示任选的双键。
在一个实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，式I或式II的化合物具有式III的结构：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
----线表示任选的双键。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了一种药物组合物，该药物组合物包含所公开的化合物和药学上可接受的载体。
在另一方面，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种在对其有需要的个体中抑制或减少含HBV DNA的颗粒或含HBV RNA的颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式I、II、III、IV或V的化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供的任何方法还包括向个体施用至少一种附加治疗剂，所述至少一种附加治疗剂选自：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、TLR-激动剂、HBV疫苗、以及它们的任何组合。
附图说明
图1示出中间体16的二对硝基苯甲酸类似物(也称为化合物151)的X射线晶体结构。
具体实施方式
本文提供了化合物，例如式I、II、III、IV或V的化合物，或其药学上可接受的盐，可用于在受手治疗者中治疗或预防HBV感染。
不受任何特定作用机理的束缚，据信这些化合物调节或破坏HBV组装以及HBV复制或产生感染性颗粒所需的其他HBV核心蛋白功能。此外或另选地，化合物可破坏HBV衣壳组装来诱导感染性或复制能力大幅下降的缺陷型病毒颗粒产生。换句话讲，本文提供的化合物可通过如下方式而充当衣壳组装调节剂：调节(例如促进、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳的组装或解组装；结合衣壳；并且/或者改变细胞多蛋白或前体的代谢。该调节可发生在衣壳蛋白成熟时或病毒感染性期间。所公开的化合物可在调节HBV cccDNA的活性或特性，或从被感染的细胞内产生或释放HBV RNA颗粒的方法中使用。
在一个实施方案中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并且针对自然或天然HBV菌株和耐受目前已知药物的HBV菌株是有效的。在另一个实施方案中，本文所述的化合物适用于联合治疗。
定义
以下列出了用于描述本发明的各种术语的定义。除非在特定情况下另作限定，当术语在整篇说明书和权利要求中单独地或作为较大基团的一部分使用时，这些定义均适用于该术语。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语的含义通常与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。一般来讲，本文所用的命名以及细胞培养、分子遗传、有机化学和肽化学中的实验规程在本领域中是众所周知且普遍应用的。
如本文所用，冠词“一个”和“一种”是指一个或多于一个(即至少一个)冠词的语法对象。以举例的方式，“元件”是指一个元件或多于一个元件。此外，使用的术语“包括”以及其它形式，如“包括”、“包含”和“含有”不是限制性的。
如本文所用，术语“约”应被本领域普通技术人员理解并在使用其的上下文中有某种程度的变化。如本文所用，在涉及可测量值诸如量、时距等等时，术语“约”意指涵盖与指定值±20％或±10％，包括±5％、±1％和±0.1％的变化，因为此类变化适合执行本发明所公开的方法。
如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或促进或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常的衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常的衣壳解组装(例如，在感染期间)或干扰衣壳稳定性的化合物，由此诱导异常的衣壳形态和功能。在一个实施方案中，衣壳组装调节剂促进衣壳组装和/或解组装，由此诱导异常的衣壳形态。在另一个实施方案中，衣壳组装调节剂与主要衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如，在活性位点抑制，在别构部位结合，修饰或阻碍折叠等等)，由此破坏衣壳组装或解组装。在另一个实施方案中，衣壳组装调节剂致使CA的结构或功能扰乱(例如，CA组装、解组装，结合至底物，折叠为合适构象的能力等)，其使病毒感染性衰减或对病毒是致死的。
如本文所用，术语“处理”或“治疗”被定义为向具有HBV感染，HBV感染的症状或者有发展成HBV感染的潜能的患者施加或施用治疗剂，即所公开的化合物(单独或与另一种药剂组合)，或者将治疗剂施加或施用于从患者分离的组织或细胞系(例如，用于诊断或体外施用)，目的在于治愈、愈合、减轻、缓解、改变、治疗、改善、改良或影响HBV感染、HBV感染的症状或者发展成HBV感染的潜能。此类治疗可基于获自药物基因组学领域的知识进行修改或改进。
如本文所用，术语“预防”或“防止”意指如果还未发生，则疾病或障碍没有发展，或者如果该障碍或疾病已经发生，则障碍或疾病没有进一步发展。还考虑了预防与障碍或疾病相关联的一些或所有症状的能力。
如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受治疗者”是指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如牲畜和宠物，诸如绵羊、牛、猪、犬科、猫科和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受治疗者或个体是人类。
如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供期望生物学结果的试剂用量。结果可以是疾病的体征、症状或病因减轻或缓和，或生物系统的任何其他所需的改变。在任何个体情况中，适当的治疗剂量可通过本领域的普通技术人员用常规实验测定出。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指没有消除化合物的生物活性或特性并且相对无毒的材料，诸如载体或稀释剂，即可将材料施用于个体而不引起不期望的生物效应或者以有害方式与包含其的组合物中的任何组分相互作用。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过将现有的酸或碱部分转化为其盐形式来修饰母体化合物。药学上可接受的盐的示例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性或有机盐；等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由包含碱或酸部分的母体化合物合成。通常，这些盐可通过以下过程制备：使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的合适碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在这两者的混合物中反应；通常优选非水性介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见于雷明顿药物科学，第17版(Remington'sPharmaceutical Sciences,17th ed.)，宾夕法尼亚州伊斯顿的麦克出版公司，1985，第1418页(Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418)和药物科学杂志，第66卷，第2期(1977)(Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977))，其各自全文以引用方式并入本文。
如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本发明内可用的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于患者或受治疗者。本领域存在的多种施用化合物的技术包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部以及局部施用。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指参与在患者体内运载或转运本发明内可用的化合物或者将其运载或转运给患者的药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填料、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或包封材料。通常，此类构建体从身体的一个器官或部分运载或转运到身体的另一个器官或部分。各载体必须是“可接受的”，其意指与制剂(包括本发明内可用的化合物)中其它成分相容并且对患者无害。可用作药学上可接受的载体的材料的一些示例包括：糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素。粉末化黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可油和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝蔴油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如丙二醇；多元醇，诸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；藻酸；不含热原的水；等渗盐水；林格氏液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及用于药物制剂中的其它非毒性相容物质。
如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本发明内可用的化合物的活性相容的任何和所有包衣、抗菌剂和抗真菌剂、以及吸收延迟剂等等，并且对于患者是生理可接受的。还可将辅助活性化合物掺入组合物中。“药学上可接受的载体”还可包括本发明内可用的化合物的药学上可接受的盐。用于实施本发明的药物组合物中可包含的其它附加成分在本领域中是已知的并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编辑,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)，其以引用方式并入本文。
除非另行指出，否则如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数(即，C0-C6-烷基意指没有或具有一至六个碳原子的烷基)的直链或支链烃，并且包括直链和支链。示例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。C1-C6-烷基的其它示例包括乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基和正己基。
如本文所用，术语“烯基”代表衍生自含有至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键的烃部分的一价基团。双键可以为或可以不为与另一个基团的连接点。烯基基团(例如，C2-C8-烯基)包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丙-1-烯-2-基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
除非另行指出，否则如本文所用，术语“卤”或“卤素”单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、或溴，更优选氟或氯。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指任何一个或多个烷基碳原子被如上定义的卤素取代的烷基基团。卤代烷基涵盖单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基基团。术语“卤代烷基”包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、以及五氟乙基。
如本文所用，术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中每一个成环原子(即，骨架原子)均为碳原子。在一个实施方案中，环烷基基团是饱和或部分不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基基团与芳环稠合。环烷基基团包括具有3至10个环原子的基团(C3-C10-环烷基)，具有3至8个环原子的基团(C3-C8-环烷基)，具有3至7个环原子的基团(C3-C7-环烷基)，以及具有3至6个环原子的基团(C3-C6-环烷基)。单环的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。双环的环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基和四氢环戊二烯(tetrahydropentalene)。多环的环烷基包括金刚烷和降莰烷。术语环烷基包括含有至少一个碳-碳双键或一个碳-碳三键的不饱和非芳族环状基团。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指含有一至四个各自选自O、S和N的环杂原子的杂脂环族基团。在一个实施方案中，各个杂环基基团在其环体系中具有3至10个原子，前提条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。杂环基取代基或者可由碳原子数定义，例如C2-C8-杂环基指示杂环基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，C2-C8-杂环基将包括附加的一至四个杂原子。优选地，杂环基基团具有少于三个杂原子。更优选地，杂环基基团含有一至两个杂原子。在另一个实施方案中，杂环烷基基团与芳环稠合。在一个实施方案中，氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另行指出，否则杂环体系可在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接。
3-元杂环基基团的示例包括但不限于氮丙啶。4-元杂环烷基基团的示例包括但不限于氮杂环丁烷和β-内酰胺。5-元杂环基基团的示例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6-元杂环烷基基团的示例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。
杂环基基团的其他非限制性示例包括单环基团，诸如氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑啶、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二氧杂环己烷、1,3-二氧杂环己烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧庚环、4,7-二氢-1,3-二氧庚环、以及环氧己烷。
如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环且具有芳族特征(即具有(4n+2)离域π(pi)电子，其中n为整数)的碳环或杂环。
如本文所用，除非另行指出，否则单独使用或与其它术语结合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常一个、两个、或三个环)的碳环芳族体系，其中此类环可以侧基的形式连接在一起，例如联苯基，或者可以稠合在一起，例如萘。芳基基团的示例包括苯基、蒽基和萘基。优选的示例为苯基(例如，C6-芳基)和联苯基(例如，C12-芳基)。在一些实施方案中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，C6-C12-芳基)。在一些实施方案中，芳基基团具有六个碳原子(例如，C6-芳基)。
如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。杂芳基取代基可由碳原子数定义，例如C1-C9-杂芳基指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，C1-C9-杂芳基将包括附加的一至四个杂原子。优选地，杂芳基基团具有少于三个杂原子。更优选地，杂芳基基团具有一至两个杂原子。多环杂芳基可包含一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性示例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如2-和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如3-和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环的杂环和杂芳基的非限制性示例包括吲哚基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如1-和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如2-和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-二氮杂萘基、1,4-苯并二氧杂环己烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-二氮杂萘基、苯并呋喃基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫磺嘌呤基(thioxanthinyl)、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯里西啶基(pyrrolizidinyl)和喹嗪啶基。
如本文所用，术语“取代的”意指原子或原子团作为连接至另一个基团的取代基来取代氢。
如本文所用，术语“选自…”(例如“R4选自A、B和C”)被理解为等同于术语“选自由……构成的组”(例如“R4选自由A、B和C构成的组”)。
化合物
本文提供了具有式I的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A为CH2或C＝O。在一些实施方案中，A为CH2。在其它实施方案中，A为C＝O。
R1可为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在一个具体的实施方案中，R1为–CH3。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烯基。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基-OH。在一些实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，可存在0、1、2、3、或4个R2取代基：m为0、1、2、3、或4。
每个R2可独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
在某些实施方案中，m为0且不存在R2取代基。在某些实施方案中，m为1且存在一个R2取代基。在某些实施方案中，m为2且存在两个R2取代基。在某些实施方案中，m为3且存在三个R2取代基。在某些实施方案中，m为4且存在四个R2取代基。
在某些实施方案中，至少一个R2为-OH。在某些实施方案中，至少一个R2为卤素。在某些实施方案中，至少一个R2为C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C1-C6-亚烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OR6。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-N(R7)2。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-SR8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-S(O)R8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-S(O)2R8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C(O)OR9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)R9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)OR9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2。在某些实施方案中，两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
在某些实施方案中，R2被1、2或3个基团取代。每次作为烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基出现的R2可任选地被–OH或卤素取代。例如，R2可为烷基，并且该烷基被–OH取代；或R2可为烷基，并且该烷基被至少一个氟原子取代。在一个具体的实施方案中，R2可为CH2OH。R2可为亚烷基，并且该亚烷基基团被–OH取代；或R2可为亚烷基，并且该亚烷基基团被至少一个氟原子取代。R2可为环烷基，并且该环烷基被–OH取代；或R2可为环烷基，并且该环烷基被至少一个氟原子取代。R2可为杂环烷基，并且该杂环烷基被–OH取代；或R2可为杂环烷基，并且该杂环烷基被至少一个氟原子取代。在某些实施方案中，两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基被至少1个–OH取代。在某些实施方案中，两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中其中该环烷基被至少1个卤素取代。
在某些实施方案中，R2可为任选地被1、2、或3个卤素基团取代的C1-C6-烷基。在某些实施方案中，R2可为C0-C6-烷基-OR6，其中R6为C1-C6-卤代烷基。在某些实施方案中，R2可为(CH2)1-2-O-C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基任选地被1、2、或3个卤素基团取代。在某些实施方案中，m为1或2。
在一些实施方案中，可存在0、1、2、3、或4个R3取代基：n为0、1、2、3、或4。在某些实施方案中，n为0且不存在R3取代基。在某些实施方案中，n为1且存在一个R3取代基。在某些实施方案中，n为2且存在两个R3取代基。在某些实施方案中，n为3且存在三个R3取代基。在某些实施方案中，n为4且存在四个R3取代基。
每个R3可独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在某些实施方案中，至少一个R3为-OH。在某些实施方案中，至少一个R3为卤素。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-卤代烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为–O-C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-烷基-OH。
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C6-C12-芳基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C3-C7-环烷基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基。在某些实施方案中，R4为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R4为苯基，其中苯基被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。在另一个具体的实施方案中，R4为吡啶基，其中吡啶基被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
R5可选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在一个具体的实施方案中，R5为H。
R6可选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基。在一个具体的实施方案中，R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
R7可独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在一个具体的实施方案中，R7在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基。在另一个实施方案中，R7在每次出现时独立地选自C1-C6-卤代烷基和C(O)C1-C6-烷基。
R8可独立地选自H和C1-C6-烷基。
R9可独立地选自H和C1-C6-烷基。
Ra可独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。
Rb可独立地选自H和C1-C6-烷基。
m可为0、1、2、3或4。
n可为0、1、2、3或4。
p可为0、1、2、3或4。
q可为0或1。
----线表示任选的双键。
在一些实施方案中，A为CH2或C＝O。在一些实施方案中，A为CH2。在其它实施方案中，A为C＝O。
R1可为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基。在一些实施方案中，R1为H。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烯基。在一些实施方案中，R1为C1-C6-烷基-OH。在实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，可存在0、1、2、3、或4个R2取代基：m为0、1、2、3、或4。
每个R2可独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2或C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2。在某些实施方案中，m为0且不存在R2取代基。在某些实施方案中，m为1且存在一个R2取代基。在某些实施方案中，m为2且存在两个R2取代基。在某些实施方案中，m为3且存在三个R2取代基。在某些实施方案中，m为4且存在四个R2取代基。
在某些实施方案中，至少一个R2为-OH。在某些实施方案中，至少一个R2为卤素。在某些实施方案中，至少一个R2为C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C1-C6-亚烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OR6。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-N(R7)2。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-SR8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-S(O)R8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-S(O)2R8。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C(O)OR9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)R9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)OR9。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2。在某些实施方案中，至少一个R2为C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2。
在某些实施方案中，R2被1、2或3个基团取代。每次作为烷基、环烷基或杂环烷基出现的R2可被–OH或卤素取代。例如，R2可为烷基，并且该烷基被–OH取代；或R2可为烷基，并且该烷基被至少一个氟原子取代。R2可为环烷基，并且该环烷基被–OH取代；或R2可为环烷基，并且该环烷基被至少一个氟原子取代。R2可为杂环烷基，并且该杂环烷基被–OH取代；或R2可为杂环烷基，并且该杂环烷基被至少一个氟原子取代。
在一些实施方案中，可存在0、1、2、3、或4个R3取代基：n为0、1、2、3、或4。在某些实施方案中，n为0且不存在R3取代基。在某些实施方案中，n为1且存在一个R3取代基。在某些实施方案中，n为2且存在两个R3取代基。在某些实施方案中，n为3且存在三个R3取代基。在某些实施方案中，n为4且存在四个R3取代基。
每个R3可独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在某些实施方案中，至少一个R3为-OH。在某些实施方案中，至少一个R3为卤素。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-卤代烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为–O-C1-C6-烷基。在某些实施方案中，至少一个R3为C1-C6-烷基-OH。
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C6-C12-芳基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C3-C7-环烷基。在某些实施方案中，R4为任选地被1、2、3、或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代的(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基。在某些实施方案中，R4为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代。在一个具体的实施方案中，R4为苯基，其中苯基被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。在另一个具体的实施方案中，R4为吡啶基，其中吡啶基被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
R5可选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在一个具体的实施方案中，R5为H。
R6可选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基。在一个具体的实施方案中，R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
R7可独立地选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。在一个具体的实施方案中，R7在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基。
R8可独立地选自H和C1-C6-烷基。
R9可独立地选自H和C1-C6-烷基。
Ra可独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH。
Rb可独立地选自H和C1-C6-烷基。
m可为0、1、2、3或4。
n可为0、1、2、3或4。
p可为0、1、2、3或4。
q可为0或1。
----线表示任选的双键。
在式I的化合物的一个实施方案中，A为C＝O。
在式I的化合物的另一个实施方案中，A为CH2。在式I的化合物的一个实施方案中，q为1。
在式I的化合物的另一个实施方案中，R1为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为–CH3或–CH2CHF2。在一个更具体的实施方案中，R1为–CH3
在式I的化合物的另一个实施方案中，R4为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，并且R5为H。
在式I的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基；R2为C1-C6-烷基或C0-C6-烷基-OR6，其中烷基被卤素取代，并且R6为H或C1-C6-卤代烷基；R3为C1-C6-烷基；R4为被1或2个各自独立地选自卤素和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式I的另一个具体的实施方案中，R1为甲基；R2为-CH2F或CH2-O-CH2CHF2；R3为甲基；R4为被1或2个各自独立地选自F和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式I的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2F，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，并且n为0。
在式I的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2OCH2CHF2，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，n为1，并且R3为C1-C6-烷基。
在另一个实施方案中，式I的化合物具有式II的结构：
或其药学上可接受的盐。
在式II的化合物的一个实施方案中，R1为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为–CH3或–CH2CHF2。在一个更具体的实施方案中，R1为–CH3。
在式II的化合物的另一个实施方案中，R4为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，并且R5为H。
在另一个实施方案中，式I或式II的化合物具有式III的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中m为0、1或2。
在式III的化合物的一个实施方案中，R1为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。在一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基。在另一个具体的实施方案中，R1为–CH3或–CH2CHF2。在一个更具体的实施方案中，R1为–CH3
在式III的化合物的另一个实施方案中，R4为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，并且R5为H。
在另一个实施方案中，本文提供了具有式V的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
----线表示任选的双键。
在式V的化合物的一个实施方案中，A为C＝O。在另一个实施方案中，R1为H或C1-C6-烷基。在另一个实施方案中，R1为–CH3。在另一个实施方案中，m为0。
在式V的化合物的另一个实施方案中，R4为(CRaRb)p-C1-C5-杂芳基或(CRaRb)p-C6-芳基，其中杂芳基和芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Ra为H或C1-C6-烷基；
Rb为H或C1-C6-烷基；并且
p为0或1。
在式V的化合物的另一个实施方案中，A为C＝O；
R1为-CH3；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
m为0；
n为0；并且
p为0。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的实施方案中，m为0、1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
在式I、II、III或V中任一项的化合物的实施方案中，m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–CH2N(H)(C(O)-CH3)、-CH2N(H)CH2CHF2、CH2N(H)CH2CF3或CH(OH)CH＝CH2；或两个R2基团合在一起形成被–OH取代的螺环丁基。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的实施方案中，m为0、1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代；
在式I、II、III或V中任一项的化合物的实施方案中，m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3和–CH(OH)-环丙基，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代。在式I、II或III中任一项的化合物的实施方案中，m为0，1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代；
在式I、II或III中任一项的化合物的实施方案中，m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3和–CH(OH)-环丙基，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代。
在式I、II或III中任一项的化合物的实施方案中，n为0，1或2；并且R3在每次出现时选自–OH、卤素和C1-C6-烷基。
在式V中任一项的化合物的一个实施方案中，n为0、1或2；并且R3在每次出现时选自–OH、卤素和C1-C6-烷基。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的一个实施方案中，R4为(CRaRb)p-C1-C5-杂芳基或(CRaRb)p-C6-芳基，其中杂芳基和芳基任选地被1、2、3或4个各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH的基团取代；
Ra为H或C1-C6-烷基；
Rb为H或C1-C6-烷基；并且
p为0或1。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的一个实施方案中，R4为C1-C5-杂芳基或C6-芳基，它们中的任一个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的另一个实施方案中，R4为苯基或吡啶基，它们中的任一个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
在式I、II、III或V中任一项的化合物的一个实施方案中，R4选自以下：
在式I、II、III或V中任一项的化合物的另一个实施方案中，R4选自以下：
在式I、II、III或V中任一项的化合物的另一个实施方案中，R4为
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，R4为(CRaRb)p-C1-C5-杂芳基或(CRaRb)p-C6-芳基，其中杂芳基和芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Ra为H或C1-C6-烷基；
Rb为H或C1-C6-烷基；并且
p为0或1。
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，R4为C1-C5-杂芳基或C6-芳基，它们中的任一个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
在式I、II或III中任一项的化合物的另一个实施方案中，R4为苯基或吡啶基，它们中的任一个任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，R4选自以下：
在式I、II或III中任一项的化合物的另一个实施方案中，R4选自以下：
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，R5为H或C1-C6-烷基。
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，R5为H。
在式V中任一项的化合物的一个实施方案中，R5为H或C1-C6-烷基。
在式V中任一项的化合物的一个实施方案中，R5为H。在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在式I、II或III中任一项的化合物的另一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中该环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8为C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基和
C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在式I、II或III中任一项的化合物的另一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在式I、II或III中任一项的化合物的一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基,和
C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在式I、II或III中任一项的化合物的另一个实施方案中，
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、
C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
在另一个实施方案中，式III的化合物具有式IV的结构
其中
m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–CH2N(H)(C(O)-CH3)、-CH2N(H)CH2CHF2、-CH2N(H)CH2CF3和-CH(OH)CH＝CH2；或两个R2基团合在一起形成被–OH取代的螺环丁基。在另一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3和–CH(OH)-环丙基，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代。
在式IV的另一个实施方案中，
m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、
–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、
–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3和–CH(OH)-环丙基，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个各自独立地选自–OH和卤素的基团取代。
本文提供了根据以下实施方案的化合物：
在式I的一个实施方案中，A为C＝O；R1为C1-C6-烷基；R4为被至少一个卤素取代的(CRaRb)p-C6-C12-芳基；R5为H；n为0；p为0；m为1或2；并且每个R2独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2或C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2。在此类实施方案中，如果R2为烷基、亚烷基、环烷基或杂环烷基，R2可被–OH或卤素取代。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(C(O)CH3)，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CF3)，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CF3)，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH(OH)CH＝CH2，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH(OH)CH＝CH2，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH(OH)CH＝CH2，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-3个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-3个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-3个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-3个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2N(H)(CH2CHF2)，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，两个R2基团合在一起形成被–OH取代的螺环丁基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式I的一个实施方案中，A为C＝O；R1为C1-C6-烷基；R4为被至少一个卤素取代的(CRaRb)p-C6-C12-芳基；R5为H；n为0；p为0；m为1或2；并且每个R2独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2或C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2。在此类实施方案中，如果R2为烷基、环烷基或杂环烷基，R2可被–OH或卤素取代。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH(OH)CH2-环丙基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R2为-CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–N(H)(C1-C6-烷基)，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为C1-C6-烷基，并且R2的另一个示例为–C(O)OCH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为C1-C6-烷基，并且R2的另一个示例为–CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为被两个氟基团取代的C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为-CH2-C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为被两个氟基团取代的-CH2-C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2NH2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为-CH2CHF2，并且R2的另一个示例为–CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH2F，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CHF2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)OCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)N(C1-C6-烷基)(C1-C6-烷基)，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为C1-C6-烷基，并且R2的另一个示例为–CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为C1-C6-烷基，并且R2的另一个示例为–C(O)OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式II的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式II的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基；R2为C1-C6-烷基或C0-C6-烷基-OR6，其中烷基被卤素取代，并且R6为H或C1-C6-卤代烷基；R3为C1-C6-烷基；R4为被1个或2个基团取代的苯基，每个基团独立地选自卤素和–CN；R5为H；m为1；并且n为1。
在式II的另一个具体的实施方案中，R1为甲基；R2为-CH2F或CH2-O-CH2CHF2；R3为甲基；R4为被1或2个各自独立地选自F和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式II的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2F，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，并且n为0。
在式II的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2OCH2CHF2，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，n为1，并且R3为C1-C6-烷基。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为被两个氟基团取代的-CH2-C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2NH2，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–N(H)(C1-C6-烷基)，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为被两个氟基团取代的-CH2-C2-C6-杂环烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2NH2，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CHF2，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-3个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-3个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-3个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-3个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-3个氟基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)CH2CH3，R4为被1-4个氟基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基-OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟、溴和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的吡啶，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CN基团取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和甲基基团取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为甲基，并且R2的另一个示例为氟，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为甲基，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基,R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基,R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-3个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R2为CH2OH，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH(OH)CH2CH3，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CF3的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH(OH)CH2CH3，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和CN的基团取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为CH(OH)CH2CH3，R3为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为1。在一个更具体的实施方案中，R3为(R)-甲基。
在式III的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为＝CH2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的一个示例为–OH，并且R2的另一个示例为–CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2的两个示例均为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为2，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的吡啶基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和-CN的取代基取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和–CH3的取代基取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-2个独立地选自氟和–CF3的取代基取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-3个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的吡啶基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氟，R4为被1-3个独立地选自氟和溴的卤素原子取代的吡啶基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–OCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–OCH2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–OCH2CHF2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–NH2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–N(CH3)2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为吗啉-1-基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为氮杂环丁烷-1-基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为吡咯烷-1-基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–SCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–S(O)CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–S(O)2CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2C(O)OCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2CH2OH，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)OCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(OH)(CH3)2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)NHCH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–C(O)N(CH3)2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH(OH)-环丙基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CHF2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CHF2，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-卤代烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为0。
在I的一个实施方案中,R1为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，n为0，并且q为0。
在II的一个实施方案中,R1为C1-C6-烷基，R2为–CH3，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为1，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基；R2为C1-C6-烷基或C0-C6-烷基-OR6，其中烷基被卤素取代，并且R6为H或C1-C6-卤代烷基；R3为C1-C6-烷基；R4为被1或2个各自独立地选自卤素和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为甲基；R2为-CH2F或CH2-O-CH2CHF2；R3为甲基；R4为被1或2个各自独立地选自F和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2F，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，并且n为0。
在式III的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2OCH2CHF2，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，n为1，并且R3为C1-C6-烷基。
在式V的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为0。
在式V的一个实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R4为被1-2个独立地选自氟和氯的卤素原子取代的苯基，R5为H，m为0，并且n为0，并且----为双键。
在式V的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基；R2为C1-C6-烷基或C0-C6-烷基-OR6，其中烷基被卤素取代，并且R6为H或C1-C6-卤代烷基；R3为C1-C6-烷基；R4为被1或2个各自独立地选自卤素和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式V的另一个具体的实施方案中，R1为甲基；R2为-CH2F或CH2-O-CH2CHF2；R3为甲基；R4为被1或2个各自独立地选自F和–CN的基团取代的苯基；R5为H；m为1；并且n为1。
在式V的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2F，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，并且n为0。
在式V的另一个具体的实施方案中，R1为C1-C6-烷基，R2为–CH2OCH2CHF2，R4为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基被1-3个独立地选自卤素、–CN、SF5、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基的基团取代，R5为H，n为1，并且R3为C1-C6-烷基。
式I、II、III和IV的某些实施方案示于下表1中。
所公开的化合物。
表1：
在一个实施方案中，式I、II、III和IV的化合物选自：
*纯但未知的对映体或非对映体。
以及其药学上可接受的盐。
式I、II、III和IV的某些实施方案示于下表2中。
所公开的化合物。
表2：
在一个实施方案中，式I、II、III和IV的化合物选自：
*纯但未知的对映体或非对映体。
以及其药学上可接受的盐。
式I、II、III和IV的某些实施方案示于下表3中。
所公开的化合物。
表3：
在一个实施方案中，式I、II、III和IV的化合物选自：
*纯但未知的对映体或非对映体。
以及其药学上可接受的盐。
式I、II、III和IV的某些实施方案示于下表4中。
所公开的化合物。
表4：
在一个实施方案中，式I、II、III和IV的化合物选自：
*纯但未知的对映体或非对映体。
以及其药学上可接受的盐。
所公开的化合物可具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可独立地存在于R或S构型中。在一个实施方案中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物涵盖外消旋、光学活性、区域异构和立体异构的形式，或它们的组合，具有本文所述的治疗学上可用的特性。
光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，作为非限制性示例，包括：通过重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始物进行合成、手性合成、或使用手性固定相进行色谱分离。在一个实施方案中，将一种或多种异构体的混合物用作本文所述的所公开的化合物。在另一个实施方案中，本文所述的化合物包含一个或多个手性中心。这些化合物通过任何方式进行制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成或对映体或非对映体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分通过任何方式实现，作为非限制性示例，包括化学方法、酶方法、分级结晶、蒸馏和色谱。
还应当理解，那些具有相同分子式，但是在它们的原子键合的性质或顺序或它们的原子的空间排列上有所不同的化合物，被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体称为“立体异构体”，例如非对映体，对映体和阻转异构体。
彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映体”，而彼此为不重叠镜像的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有一个不对称中心时，例如其键合到四个不同基团，可能有一对对映体。对映体可由其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则，或通过分子旋转偏振光平面并且命名为右旋或左旋(即分别为(+)或(-)异构体)的方式来描述。手性化合物可以其单独的对映体或以其混合物的形式存在。包含相同比例的对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
除非另外指明，否则在说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其单独的对映体和混合物，所述混合物为外消旋混合物或其它混合物。在本公开中，在本文所述的任何结构中出现在碳，氧或氮原子上的任何开放的化合价表示氢原子的存在。其中手性中心存在于结构中，但对于该中心未示出特定的立体化学，对映体两者，单独或作为混合物均包含在那个结构中。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法是本领域熟知的。
在一些实施方案中，所公开的化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体都包括在本文所提供化合物的范围内。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子量或质量数与通常存在于自然界的原子量或质量数不同的原子替代。适于包含在本文所述化合物中的同位素的示例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物或底物的组织分布研究中。在另一个实施方案中，使用重同位素诸如氘取代提供更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量需求降低)。
在另一个实施方案中，使用正电子发射同位素诸如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层显像(PET)研究，以检查底物受体的占有率。同位素标记的化合物通过任何合适的方法或者通过使用适当的同位素标记的试剂代替以其它方式使用的未标记的试剂的方法来制备。
在一个实施方案中，本文所述的化合物通过其它方式进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分，生物发光标记，或化学发光标记。
使用本文所述以及如下文献中所述的技术和材料来合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其它相关的化合物：例如菲泽和菲泽的有机合成试剂，第1-17卷(约翰·威利父子出版社，1991)(Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes1-17(John Wiley and Sons,1991))；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wileyand Sons,1991)；Larock的Comprehensive Organic Transformations(VCH PublishersInc.,1989)；March,Advanced Organic Chemistry，第4版(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry，第4版，卷A和B(Plenum 2000,2001)；以及Green和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(Wiley 1999)(所有这些都以引用方式并入本文)。如本文所述的化合物的一般性制备方法通过使用适当的试剂和条件来改进，以引入如本文提供的式中的所见的各个部分。
本文所述的化合物使用任何合适的规程从获自商业来源的化合物起始合成，或者使用本文所述的规程进行制备。
使用方法
本文提供了在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文还提供了在对其有需要的个体中根除HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文提供了在对其有需要的个体中减少与HBV感染相关联的HBV病毒载量的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
另外，本文提供了在对其有需要的个体中降低HBV感染复发的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文提供了在对其有需要的个体中抑制或减少含HBV DNA的颗粒或含HBV RNA的颗粒的形成或存在的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
在某些方面，本文所述的方法和/或组合物有效地抑制或减少HBV缔合的颗粒在体外或体内(例如，细胞内，组织内，器官内(例如肝脏内)，生物体内等)的形成或存在。HBV缔合的颗粒可包含HBV DNA(即线形和/或共价闭合的环形DNA(cccDNA))和/或HBV RNA(即前基因组RNA和/或亚基因组RNA)。因此，HBV缔合的颗粒包括含HBV DNA颗粒或含HBV RNA颗粒。
如本文所用，“HBV缔合的颗粒”是指感染性HBV病毒体(即Dane颗粒)和非感染性HBV亚病毒颗粒(即HBV丝状体和/或HBV球体)。HBV病毒体包括包含表面蛋白的外膜、包含核心蛋白、至少一种聚合酶蛋白和HBV基因组的核衣壳。HBV丝状体和HBV球体包含HBV表面蛋白，但缺乏核心蛋白、聚合酶和HBV基因组。HBV丝状体和HBV球体也被统称为表面抗原(HBsAg)颗粒。HBV球体包含中和小HBV表面蛋白。HBV丝状体还包含中、小和大HBV表面蛋白。HBV亚病毒颗粒可包含非粒状或分泌性HBeAg，其充当HBV活跃复制的标记物。
本文提供了在对其有需要的个体中降低HBV感染的不良生理影响的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文还提供了在对其有需要的个体中减少、减慢或抑制HBV感染的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文提供了在对其有需要的个体中诱导来自HBV感染的肝损伤逆转的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文提供了在对其有需要的个体中降低长期抗病毒治疗HBV感染的生理影响的方法，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
本文提供了在对其有需要的个体中预防性地治疗HBV感染的方法，该方法中该个体患有潜伏性HBV感染，该方法包括向该个体施用治疗有效量的所公开化合物。
在一个实施方案中，个体是其它治疗类别的HBV药物(例如，HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物等，或它们的组合)难以治愈的。在另一个实施方案中，相比于其他治疗类别的HBV药物使个体中的病毒载量降低的程度，所公开的方法使患有HBV感染的个体中的病毒载量更大程度地降低或以更快速率降低。
在一个实施方案中，在对其有需要的个体中预防性地治疗HBV感染的情况下，相比于需要实现类似结果而单独施用至少一种附加治疗剂，施用所公开化合物或其药学上可接受的盐使得能够以更低的剂量或频率施用至少一种附加制剂。
在一个实施方案中，施用所公开的化合物或其药学上可接受的盐使个体中的病毒载量相比于施用选自以下的化合物而言更大程度地降低或以更快速率降低：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、以及它们的任何组合。
在一个实施方案中，所公开的方法使患有HBV感染的个体中的HBV病毒载量减少，因此允许使用较低剂量或不同的联合治疗方案。
在一个实施方案中，所公开的方法导致HBV病毒成熟的发生率或HBV病毒抗性相比于其他类别的HBV药物更低，由此允许长期治疗并使治疗方案改变的需要最小化。
在一个实施方案中，施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐导致病毒成熟的发生率或病毒抗性比施用选自以下化合物更低：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、不同衣壳组装调节剂、不同或未知机制的抗病毒化合物、以及它们的组合。
在一个实施方案中，所公开的方法使从HBV感染到非HBV感染或从可检测HBV病毒载量到不可检测HBV病毒载量的血清转化率提高到超出目前的治疗方案。如本文所用，“血清转化”是指HBV抗体发展和变得可检测的过程内的时间段。
在一个实施方案中，所公开的方法提高或正常化或恢复正常健康状态，引发完全恢复正常健康状态，恢复预期寿命，或消退对其有需要的个体中的病毒感染。
在一个实施方案中，所公开的方法消除或减少从HBV感染的细胞释放的HBV RNA颗粒的数目，因此增强、延长、或增大所公开化合物的治疗益处。
在一个实施方案中，所公开的方法从感染有HBV的个体根除HBV，从而避免长期或终生治疗的需要，或者缩短治疗的持续时间，或者允许其他抗病毒剂的剂量减少。
在另一个实施方案中，所公开的方法还包括监测或检测受治疗者的HBV病毒载量，并且其中该方法进行一定的时间段。
在一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式IV的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的式V的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的表1的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的表2的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的表3的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括向个体施用治疗有效量的表4的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供任何的方法还可包括监测或检测受治疗者的HBV病毒载量，其中该方法进行一定的时间段，包括直至HBV病毒不可检出的时刻。
联合治疗
所公开的化合物可用于与一种或多种可用于治疗HBV感染的附加化合物组合。这些附加化合物可包括其他所公开的化合物和/或已知治疗、预防、或减轻HBV感染的症状或效应的化合物。此类化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、免疫调节剂、TLR-激动剂、以及具有影响HBV生命周期或影响HBV感染后果的不同或未知机制的其他试剂。
在非限制性示例中，所公开的化合物可与选自以下的一种或多种药物(或它们的盐)结合使用：
HBV逆转录酶抑制剂，以及DNA和RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于拉米夫定(3TC、Zeffix、Heptovir、Epivir和Epivir-HBV)、恩替卡韦(Baraclude、Entavir)、阿德福韦酯(Hepsara、Preveon、双-POM PMEA)、替诺福韦地索普西富马酸盐(Viread、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)；
病毒侵入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的衣壳组装调节剂，诸如但不限于BAY 41-4109；
逆转录酶抑制剂；
免疫调节剂，诸如TLR-激动剂；以及
不同或未知机制的试剂，诸如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代基-1-苯基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代基-3-(哌啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)、以及类似的类似物。
在一个实施方案中，附加的治疗剂是干扰素。术语“干扰素”或“IFN”是指抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源种特异性的蛋白质家族的任何成员。人干扰素被分组成三类：I类，包括干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素ω(IFN-ω)，II类，包括干扰素γ(IFN-γ)，以及III类，包括干扰素λ(IFN-λ)。如本文所用，术语“干扰素”涵盖已开发并可商购获得的重组形式的干扰素。如本文所用，术语“干扰素”还涵盖亚型干扰素，诸如化学改性或成熟的干扰素。化学改性的干扰素可包括聚乙二醇化干扰素和糖基化干扰素。干扰素的示例还包括但不限于干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、干扰素-α-n1、干扰素-β-1a、干扰素-β-1b、干扰素-λ-1、干扰素-λ-2、以及干扰素-λ-3。聚乙二醇化干扰素的示例包括聚乙二醇化干扰素-α-2a和乙二醇化干扰素α-2b。
因此，在一个实施方案中，式I、式II、式III、式IV或式V的化合物可与选自以下的干扰素联合施用：干扰素α(IFN-α)、干扰素β(IFN-β)、干扰素λ(IFN-λ)、以及干扰素γ(IFN-γ)。在一个具体的实施方案中，干扰素为干扰素-α-2a、干扰素-α-2b、或干扰素-α-n1。在另一个具体的实施方案中，干扰素-α-2a或干扰素-α-2b是聚乙二醇化的。在一个优选的实施方案中，干扰素-α-2a为聚乙二醇化干扰素-α-2a(PEGASYS)，在另一个实施方案中，附加治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂治疗剂，其包括属于干扰素类的生物制剂。
此外，附加治疗剂可为不同或未知机制的试剂，包括破坏其它原发性病毒蛋白功能或HBV复制或持久生存所需的宿主蛋白的试剂。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为阻断病毒侵入或成熟或者靶定HBV聚合酶诸如核苷或核苷酸或非核苷类聚合酶抑制剂的抗病毒剂。在联合治疗的另一个实施方案中，逆转录酶抑制剂或DNA或RNA聚合酶抑制剂为齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林。
在一个实施方案中，附加治疗剂为诱导天然限制性免疫应答的免疫调节剂，从而导致针对无关病毒诱导免疫应答。换句话讲，免疫调节剂可影响抗原递呈细胞的成熟，T-细胞的增殖和细胞因子释放(例如，IL-12、IL-18、IFN-α、IFN-β和IFN–γ以及TNF-α等等)。
在另一个实施方案中，附加治疗剂为TLR调节剂或TLR激动剂，诸如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂。在联合治疗的另一个实施方案中，TLR-7激动剂选自SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)和AZD 8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)。
在本文提供的任何方法中，该方法还可包括向个体施用至少一种HBV疫苗、核苷HBV抑制剂、干扰素或它们的任何组合。在一个实施方案中，HBV疫苗选自RECOMBIVAX HB、ENGERIX-B、ELOVAC B、GENEVAC-B、或SHANVAC B中的至少一种。
在一个实施方案中，本文所述的方法还包括施用至少一种选自以下的附加治疗剂：核苷酸/核苷类似物、侵入抑制剂、融合抑制剂、以及这些或其它抗病毒机制的任何组合。
在另一方面，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：向个体单独施用治疗有效量的所公开化合物或与逆转录酶抑制剂联合施用；并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗；逆转录酶抑制剂可为以下中的至少一种：齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、Atevirapine、三氮唑核苷、阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依非韦伦、奈韦拉平、地拉夫定或依曲韦林中。
在另一方面，本文提供了一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，该方法包括通过如下方式降低HBV病毒载量：向个体单独施用治疗有效量的所公开化合物或与靶定HBV核酸的反义寡核苷酸或RNA干扰剂联合施用；并且还向个体施用治疗有效量的HBV疫苗；反义寡核苷酸或RNA干扰剂所具有的与靶HBV核酸的互补性足以抑制病毒基因组复制、病毒RNA转录、或病毒蛋白翻译。
在另一个实施方案中，所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共配制的。在另一个实施方案中，所公开的化合物和至少一种附加的治疗剂是共同施用的。对于本文所述的任何组合疗法，可使用诸如Sigmoid-Emax公式(Holford&Scheiner，19981，Clin.Pharmacokinet.6：429-453)、Loewe相加模型公式(Loewe&Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114：313-326)和中值效应公式(Chou&Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22：27-55)来计算协同效应。可将以上提及的各个公式用于实验数据来生成对应的图，以助于评估药物的组合效应。与以上提及公式相关的对应曲线图分别是浓度-效应曲线、等效应曲线图以及结合指数曲线。
在施用本文提供的联合治疗的方法中任一种的一个实施方案中，还方法还可包括监测或检测受治疗者的HBV病毒载量，其中该方法进行一定的时间段，包括直至HBV病毒不可检出的时刻。
给药/剂量/制剂
在另一方面，本文提供了包含至少一种所公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可变化，以便获得的活性成分的量能够有效地实现对特定患者的期望治疗响应、组成和施用方式而对患者没有毒性。
具体地，所选的剂量水平将依赖于各种因素，包括所用具体化合物的活性，施用时间，化合物排出速率，治疗持续时间，与化合物联合使用的其它药物、化合物或材料，被治疗患者的年龄、性别、体重、病情、总体健康状态和既往病史，以及医疗领域公知的类似因素。
医生例如具有本领域普通技术的内科医生或兽医可容易地确定和规定所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可开始以比需要实现期望治疗效果更低的水平给予所公开的化合物来施用药物组合物，并且逐渐增大剂量直至实现期望的效果。
在特定实施方案中，尤其有利的是将化合物配制成便于给药且剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的患者的单元剂量的物理上不连续单位；每个单位含有与所需可药用载体结合的预定数量的所公开化合物，所述预定数量计算为产生所需治疗效应。本发明的剂量单位形式由以下指示并直接取决于：(a)所公开化合物的独特特征和待实现的具体治疗效果，和(b)用于治疗患者中的HBV感染的此类所公开化合物的调配/配制领域中固有的局限性。
在一个实施方案中，将本发明的化合物用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制。在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含治疗有效量的所公开化合物和药学上可接受的载体。
在一些实施方案中，所公开的化合物的剂量为约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，本文所述组合物中所用的所公开化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的第二化合物(即，用于HBV治疗的另一种药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg，以及它们的任何和所有全部或部分增量。
在一个实施方案中，本发明涉及包装的药物组合物，其包括：容器，该容器容纳治疗有效量的单独的或与第二药剂组合的所公开化合物；以及使用化合物治疗、预防、或减轻患者中HBV感染的一种或多种症状的说明书。
本发明的任何组合物的给药途径包括口服、鼻腔、直肠、阴道内、肠胃外、颊面、舌下或局部给药途径。在本发明中使用的化合物可被配制成用于通过任何合适的途径给药，例如用于口服或肠胃外，例如经皮、经粘膜(例如，舌下、舌、经(颊)、经(尿道)、阴道(例如，经阴道和阴道周)、鼻(内)和(经)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、灌胃、鞘内、皮下、肌肉内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部给药。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊剂、囊片、药丸、胶囊锭、糖锭、分散剂、混悬剂、溶液、糖浆剂、颗粒料、小丸、皮肤贴片、凝胶、粉末、微丸、乳浆剂、锭剂、霜剂、糊剂、硬膏剂、洗剂、盘剂(discs)、栓剂、用于经口或经鼻给药的液体喷雾剂、用于吸入的干粉或雾化制剂、用于膀胱内给药的组合物和制剂等等。应当理解，将用于本发明的制剂和组合物不限于本文所述的具体制剂和组合物。
对于口服应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂、或胶囊剂、囊片和胶囊锭。旨在口服使用的组合物可根据本领域已知的任何方法制备，并且此类组合物可包含选自适于制造片剂的惰性无毒的配药学赋形剂的一种或多种试剂。此类赋形剂包括例如惰性稀释剂，诸如乳糖；造粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；以及润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可以是未包衣的或者它们可用已知技术包衣以求美观或延缓活性成分的释放。口服用的制剂也可提供为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
对于非肠道给药，所公开的化合物可被配制成用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或者用于以推注剂量或持续输注给药。可在油性或含水载体中使用混悬剂、溶液或乳剂，所述载体任选地包含其他配制剂诸如悬浮剂、稳定剂或分散剂。
本领域的技术人员将会认识到，或者仅使用常规实验就能够确定本文所述的具体规程、实施方案、权利要求和实施例的多种等同物。此类等同物被考虑在本发明的范围内，并且被这里所附的权利要求涵盖。例如，应当理解，具有领域认可的替代品并且仅使用常规实验的反应条件的修改在本申请的范围内，该反应条件包括但不限于反应时间、反应尺寸/体积和实验试剂，诸如溶剂、催化剂、压力、气氛条件(例如，氮气气氛)以及还原/氧化剂。
应当理解，在本文提供的值和范围的任何地方，由这些值和范围涵盖的所有值和范围都意在涵盖在本发明的范围内。此外，本申请也考虑了落入这些范围内的所有值，以及值范围的上限或下限。
以下实施例进一步说明了本发明的各方面。然而，其决不限制本文所列的本发明的教导内容或公开内容。
实施例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体实施例。本领域技术人员将认识到，为获得本文的多种化合物，可适当地选择原料，使得在根据需要进行保护或不保护的情况下，在整个反应方案中将携带最终需要的取代基，以提供所期望的产物。另选地，可能需要或者希望采用适宜的基团代替最终期望的取代基，所述适宜的基团可经历整个反应方案，并且在适当情况下用所期望的取代基代替。除非另外指明，否则变量均如上文针对式(I)所定义。反应可在溶剂的熔点和回流温度之间进行，并且优选在介于0℃和溶剂的回流温度之间进行。可采用常规加热或微波加热来加热反应。反应还可在密闭压力容器中在高于溶剂的正常回流温度下进行。
本文所用的缩写和首字母缩略词包括以下：
表5：
制备例
现在将参考示例性合成方案来描述可用于本发明的方法中的示例性化合物，以用于下文的它们的一般性制备和后面的具体示例。
方案1
根据方案1，用烷基化剂如丙-2-烯酸乙酯、2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯等将可商购获得或合成获得的式(Xa)的化合物(其中Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且PG为合适的氮保护基团，诸如BOC、Bn等)烷基化，以提供式(XI)的化合物(其中Rb是任选地被CO2Me取代的C2-6亚烷基)。在本领域的技术人员已知的条件下将式(Xa)的化合物(其中Ra为CH3或CH2CHF2，并且PG为BOC)烷基化，例如，有无诸如NaH、Cs2CO3、K2CO3等等的碱，在诸如THF、DMF等等的合适溶剂中，与诸如2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯等等的烷基化剂，在0℃至80℃的温度范围内反应12-24小时的一段时间，以提供式(XI)的化合物(其中Rb为CH2(C＝CH2)CO2Et)。在一个替代方法中，首先在先前所述的条件下将式(Xb)的化合物烷基化，然后用适宜的氮保护基团进行保护，以提供式(XI)的化合物。例如，在诸如THF等等的溶剂中，在约50-80℃的温度下，用诸如5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物的烷基化剂将式(Xb)的化合物(其中Ra为C1-6烷基)烷基化，随后用二碳酸二叔丁酯进行保护，提供式(XI)的化合物(其中Rb为CH2(C＝CH2)CH2OH，并且PG为BOC)。
采用本领域的技术人员已知的条件对氮保护基团去保护，提供式(XII)的化合物。例如，在如DCM等的合适溶剂中，利用诸如TFA、HCl等的酸移除BOC保护基团。
方案2
根据方案2，在酰胺键偶合条件下，使可商购获得或合成获得的式(XIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基)与式(XII)的化合物(其中Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2CH2OH、CH(CH3)CH2CH2OH、CH(C＝CH2)CO2Et、CH2CH(C＝CH2)CH2OH、CH2CH2CH(OPG)CO2Me、CH2CH(CH2OH)CH(OTBDPS)CH＝CH2、CH2C(CH2OH)(CH2CH(OBn)CH2)、CH2CH2CH(OH)CO2Me、CH2C(Me)2CH2OH、CH(CH2OTBS)(CH2OCH2CH＝CH2)等等)偶合，以提供(XIV)的化合物。例如，在溶剂诸如甲苯、MeCN、EtOAc、DMF、THF、DCM、或它们的混合物中，在脱水剂诸如HOBt/EDAC、CDI、PyBOP、HATU、HOAT、丙基膦酸酐(T3P)以及适当选择的碱诸如DIPEA、TEA等的存在下，使式(XIII)的酸化合物与式(XII)的胺反应，以提供式(XIV)的化合物。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH(C＝CH2)CO2Et)与诸如DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的碱在诸如ACN的溶剂中，在约40-60℃的温度下反应1-3小时的一段时间，以提供式(XVa)的化合物。
使式(XIV)的化合物在光延旺洋(Mitsonobu)条件下环化，以提供式(XVb)的化合物(其中R4为H、(XVc)和(XVd))。例如，使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2CH2OH)与诸如三苯基膦、三丁基膦等等的三取代的磷，和诸如偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等等的偶氮二羧酸酯在诸如THF等等的合适溶剂中，在70-100℃的温度范围内反应10-16小时的一段时间，以提供式(XVb)的化合物(其中R1和R3为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2CH2CH(OH)CO2Me)与诸如TEA的碱和诸如MsCl的磺酰基在诸如DCM的溶剂中，在约0℃的温度下反应1-3小时的一段时间。这之后与诸如NaH的碱在诸如THF的溶剂中反应，以提供式(XVe)的化合物。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2C(CH2OH)(CH2CH(OBn)CH2))与诸如TEA的碱和诸如MsCl的磺酰基在诸如DCM的溶剂中，在约0℃的温度下反应1-3小时的一段时间。这之后与诸如NaH的碱在诸如THF的溶剂中反应，以提供式(XVf)的化合物。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2CH(CH2OH)CH(OTBDPS)CH＝CH2)与诸如TEA的碱和诸如MsCl的磺酰基在诸如DCM的溶剂中，在约0℃的温度下反应1-3小时的一段时间。这之后与诸如NaH的碱在诸如THF的溶剂中反应，以提供式(XVg)的化合物。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2CH(C＝CH2))与诸如TEA的碱和诸如MsCl的磺酰基在诸如DCM的溶剂中，在约0℃的温度下反应1-3小时的一段时间。这之后与诸如叔丁醇钾的碱在诸如DMF的溶剂中反应。这之后与诸如碳载钯的还原剂在约30℃的温度下，在诸如甲醇的溶剂中，在氢气的存在下反应约15-45分钟，以提供式(XVh)的化合物。
使式(XIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，Ra为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Rb为CH2C(Me)2CH2OH)与诸如TEA的碱和诸如MsCl的磺酰基在诸如DCM的溶剂中，在约0℃的温度下反应1-3小时的一段时间。这之后与诸如氢化钠的碱在诸如THF的溶剂中反应，以提供式(XVi)的化合物。
式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2OH)以三步制备。首先，式(XIV)的化合物(其中Rb为CH(CH2OTBS)(CH2OCH2CH＝CH2))使用诸如TBAF的合适溶剂，在诸如THF的溶剂中去保护，以提供式(XIV)的化合物(其中Rb为CH(CH2OH)(CH2OCH2CH＝CH2))。其次，在上文所述的Mitsonobu条件下环化。第三，使用诸如氧化锇的合适溶剂，与高碘酸钠并且与NMO，在诸如THF的溶剂中移除烯丙基基团，以提供式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2OH)。
使式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2OH)在诸如DCM的溶剂中与诸如DAST的氟化试剂反应以提供式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2F)。
式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2OH)使用诸如氢化钠的碱，在诸如THF的溶剂中与诸如CF2HCH2OTf的烷基化试剂反应以提供式(XVb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为CH2OCH2CHF2)。
方案3
根据方案3，采用本领域技术人员已知的氧化条件，例如OsO4和NaIO4，使式(XVd)的化合物氧化。
式(XVI)的化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)在诸如MeOH、THF等等的合适溶剂中用诸如NaBH4等等的还原剂还原，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为OH，并且m为1)。
式(XVII)的化合物(其中R2为OH，并且m为1)在诸如THF、DMF等等的合适溶剂中用诸如C1-6烷基卤化物或C1-6卤代烷基卤化物等等的烷基化剂，诸如NaH等等的碱烷基化，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为OC1-6烷基或O-C1-6卤代烷基，并且m为1)。
式(XVII)的化合物(其中R2为OH，并且m为1)在诸如DCM等等的合适溶剂中，在-78℃至50℃的温度范围内，用诸如DAST、Deoxo-等等的氟化剂氟化2-16小时的一段时间，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为F，并且m为1)。
式(XVII)的化合物(其中R2为S-C1-6烷基，并且m为1)由式(XVII)的化合物(其中R2为OH，并且m为1)以三步制备。在第一步中，式(XVII)的化合物(其中R2为OH)用甲磺酰氯，诸如TEA的碱，在诸如DCM的溶剂中甲磺酰化以提供式(XVII)的化合物(其中R2为O-SO2CH3)。式(XVII)的化合物与甲硫醇钠，在诸如DMF的溶剂中，在0℃至20℃的温度范围内的后续甲磺酸化反应，提供了式(XVII)的化合物(其中R2为S(C＝O)CH3)。式(XVII)的化合物(其中R2为S(C＝O)CH3)与诸如K2CO3等等的碱和诸如MeI的C1-6烷基卤化物的反应提供了式(XVII)的化合物(其中R2为S-C1-6烷基)。
式(XVI)的羰基化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)在诸如DCM等等的合适溶剂中，在-78℃至50℃的温度范围内，用诸如DAST、Deoxo-等等的氟化剂氟化2-16小时的一段时间，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为F，并且m为2)。
式(XVI)的羰基化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)在还原胺化的条件下与诸如NH(CH3)2的式N(C1-6烷基)1-2的烷基胺或诸如吗啉、氮杂环丁烷、二氟氮杂环丁烷、吡咯烷等等的任选取代的C2-C6-杂环烷基反应，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为任选取代的C2-C6-杂环烷基或N(C1-6烷基)2)。例如，使式(XVI)的羰基化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)与NH(CH3)2，诸如NaCNBH3、NaBH3、三乙酰氧基硼氢化钠等等的还原剂，在有或没有诸如分子筛的脱水剂情况下，在有或没有HOAc或NaOAc情况下，在诸如DCM、THF、DCE等等合适溶剂中反应，提供式(XVI)的化合物(其中R2为N(CH3)2)。
式(XVII)的化合物(其中R2为CH2CO2C1-6烷基)由式(XVI)的羰基化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)以两步制备。在第一步中，使式(XVI)的羰基化合物与2-二甲氧基磷酰乙酸甲酯，诸如叔丁醇钾的碱，在诸如THF等等的溶剂中，在0℃至20℃温度范围内反应。在第二步中，在氢化作用条件下还原烯烃，例如，在Pd/C和H2，在诸如EtOH、MeOH等等的溶剂中，提供式(XVII)的化合物(其中R2为CH2CO2CH3)。
式(XVII)的化合物(其中R2为CH2N(C1-6烷基)1-2)，诸如NH(CH3)2、CH2N(C1-6卤代烷基)1-2，或任选取代的CH2C2-C6-杂环烷基，诸如吗啉、氮杂环丁烷、二氟氮杂环丁烷、吡咯烷等等，由式(XVI)的羰基化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基并且R3为H或C1-6烷基)以三步制备。在第一步中，使式(XVI)的羰基化合物与诸如威尔金森催化剂和儿茶酚硼烷的硼氢化反应试剂，诸如氢氧化钠的碱，在诸如过氧化氢的溶剂中，在-30℃至20℃温度范围内反应。在第二步中，式(XVII)的化合物(其中R2为CH2OH)与甲磺酰氯，诸如TEA的碱，在诸如DCM的溶剂中甲磺酰化以提供式(XVII)的化合物(其中R2为CH2O-SO2CH3)。式(XVII)的甲磺酸化化合物与C2-C6-杂环烷基，在诸如DMSO的溶剂中，在80℃至90℃温度范围内的后续反应提供式(XVII)的化合物(其中R2为诸如NH(CH3)2、CH2N(C1-6卤代烷基)1-2的CH2N(C1-6烷基)1-2，或诸如吗啉、氮杂环丁烷、二氟氮杂环丁烷、吡咯烷等等的任选取代的CH2C2-C6-杂环烷基)。
式(XVII)的化合物(其中R2为F和C1-6烷基，并且m为2)由式(XVII)的化合物(其中R2为OH和C1-6烷基，并且m为2)在诸如DCM等等的合适溶剂中，在-78℃至50℃的温度范围内，用诸如DAST、Deoxo-等等的氟化剂氟化2-16小时的一段时间制备，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为F和C1-6烷基，并且m为2)。
式(XVII)的化合物(其中R2为CH2N(C1-6卤代烷基)(COC1-6卤代烷基)，并且m为1)由式(XVII)的化合物(其中R2为CH2N(C1-6卤代烷基)H)通过与诸如三氟乙酸酐的酰化试剂，诸如三乙胺的碱，在诸如DCM的溶剂中，在介于0℃至20℃之间的温度范围内反应2-4小时的一段时间制备，以提供式(XVII)的化合物(其中R2为CH2N(C1-6卤代烷基)(COC1-6卤代烷基)，并且m为1)。
方案4
根据方案4，在偶合条件下，使可商购获得或合成获得的卤代烷(其中X为卤化物，并且G1为CH2C(CH2Cl)＝CH2、CH2CH2CH2N(H)(Boc)和CH2CH2CH(NHCbz)CO2Me等等)与式(XVIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基)偶合，以提供式(XIX)的化合物。例如，以适当选择的碱，诸如碳酸钾等等，在诸如DMF或THF的溶剂中，将式(XVIII)的化合物与卤代烷反应以提供式(XIX)的化合物。
式(XIX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基)在诸如EtOH的溶剂中，在约80℃的温度下，与诸如甲胺的C1-6烷基或C1-6卤代烷基伯胺反应16小时的一段时间，提供式(XVd)的化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)。
式(Xxa)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，并且R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)以三步制得。首先，使用适宜的条件，诸如在DCM中的TFA，进行式(XIX)的化合物(其中G1为CH2CH2CH2N(H)(Boc))的BOC保护基团的总体去保护。其次，在诸如EtOH的溶剂中，使用适宜的碱，诸如碳酸钾，通过形成酰胺键环化，并且用boc酸酐再保护以形成式(XXa)的化合物(其中R1为H)。第三，使用诸如NaH的碱，在诸如THF的溶剂中，反应C1-6烷基或C1-6卤代烷基卤化物以提供其中式(XXa)的化合物(R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)。
式(XXb)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，并且R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)以四步制得。首先，使用适宜的去保护条件，诸如在H2存在下的Pd/C，在诸如MeOH的溶剂中，进行式(XIX)的化合物(其中G1为CH2CH2CH(NHCbz)CO2Me)的Cbz保护基团的去保护。其次，使用诸如甲醇钠的碱和诸如甲醇的溶剂，通过形成酰胺键并随后水解来环化。第三，使用诸如NaH的碱，诸如碘甲烷的烷基卤化物，以及诸如DMF的溶剂，使羧酸酯化。第四，使用诸如NaH的碱，在诸如THF的溶剂中，使C1-6烷基或C1-6卤代烷基卤化物反应以提供式(XXb)的化合物(其中R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)。
方案5
根据方案5，式(XXI)的化合物(R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)可以两步制备。例如，使用适宜的条件，诸如在DCM中的三氟乙酸，可从式(XXIa)的化合物移除Boc保护基团。然后所得的产品可与诸如N-芳基苯基氨基甲酸酯的氨基甲酸芳基酯，诸如TEA的碱和诸如DCM的溶剂反应，以提供式(XXI)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)。其中，式(XXIa)的化合物为式(XXb)、式(XVa)或式(XVe)的化合物。
方案6
根据方案6，使式(XXI)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯)与诸如甲基溴化镁的格氏试剂，在诸如THF的溶剂中反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为任选取代的C1-6烷基，并且m为1)。
使式(XXI)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯)与诸如NH(CH3)2的式N(C1-6烷基)1-2的烷基胺，在诸如DMF的溶剂中，与诸如DIPEA的碱，以及诸如HATU的偶合剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为CON(C1-6烷基)1-2，并且m为1)。
式(XXII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯，R2为CH(OH)C1-6烷基或CH(OH)C3-6环烷基，并且m为1)由式(XXI)的化合物以4步制备。首先，使用诸如氢氧化钠的碱，在诸如水、MeOH或两者的混合物的溶剂中使式(XXI)的化合物水解，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为COOH)。其次，与诸如MeNHOMe的烷基烷氧基酰胺，诸如HATU的偶合剂，诸如DIPEA的碱和诸如DMF的溶剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为Weinreb酰胺)。第三，与诸如甲基溴化镁、乙基溴化镁或环丙基溴化镁的格氏试剂和诸如THF的溶剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为C＝OMe)。第四，与诸如NaBH4的还原剂和诸如EtOH的溶剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为CH(OH)C1-6烷基或CH(OH)C3-6环烷基，并且m为1)。
式(XXII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯，R2为CHF2，并且m为1)由式(XXI)的化合物以3步制备。首先，使用诸如LiAlH4的还原剂，在诸如THF的溶剂中还原式(XXI)的化合物，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为CH2OH)。其次，在诸如DCM的溶剂中，与诸如DMP的氧化剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为CHO)。第三，与诸如DAST的氟化剂，在诸如DCM的溶剂中反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为CHF2，并且m为1)。
方案7
根据方案7，式(XXIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)可以两步制备。例如，使用适宜的条件，诸如在DCM中的三氟乙酸，可从式(XXIIIa)的化合物移除Boc保护基团。然后所得的产品可与诸如N-芳基苯基氨基甲酸酯的氨基甲酸芳基酯，诸如TEA的碱和诸如DCM的溶剂反应，以提供式(XXIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)。其中，如方案3中所述制备式(XXIIIa)的化合物。
方案8
根据方案8，使式(XXIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯)与诸如(Bu3Sn)2O和溴化物或m-CPBA的氧化剂，在诸如DCM的溶剂中反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为磺酸酯或亚砜，并且m为1)。
方案9
根据方案9，式(XXV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)可以两步制备。例如，使用适宜的条件，诸如在DCM中的三氟乙酸，可从式(XXVa)的化合物移除Boc保护基团。然后所得的产品可与诸如N-芳基苯基氨基甲酸酯的氨基甲酸芳基酯，诸如TEA的碱和诸如DCM的溶剂反应，以提供式(XXV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为任选取代的芳基环)。其中，如方案3中所述制备式(XXV)的化合物。
方案10
根据方案10，式(XXIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯，R2为N(C1-6烷基)0-2，并且m为1)由式(XXV)的化合物以3步制备。其次，使用诸如TEA的碱，在诸如DCM的溶剂中，使式(XXV)的化合物(其中n为0)与诸如MSCl的磺化剂反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为OMs)。其次，在诸如DMF的溶剂中，与诸如叠氮化物的亲核性叠氮化物反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为N3)。第三，在诸如MeOH、EtOH、水或任何混合物的溶剂中，与诸如锌氯化/氯化铵或Pd/C和氢的还原剂反应，以提供式(XXII)的化合物(其中R2为N(C1-6烷基)0-2，并且m为1)。
式(XXIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且Ar为4-氟-2-氯苯，R2为N(C1-6烷基)0-2，并且m为1)由式(XXV)的化合物以3步制备。其次，使用诸如TEA的碱，在诸如DCM的溶剂中，使式(XXV)的化合物(其中n为1)与诸如MSCl的磺化剂反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为CH2OMs)。其次，在诸如DMF的溶剂中，与诸如叠氮化物的亲核性叠氮化物反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为CH2N3)。第三，在诸如MeOH、EtOH、水或任何混合物的溶剂中，与诸如锌氯化/氯化铵或Pd/C和氢的还原剂反应，以提供式(XXIV)的化合物(其中R2为CH2N(C1-6烷基)0-2，并且m为1)。
方案11
根据方案11，式(XXVIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基-OH)由式(XXVII)的化合物以2步制备。首先，使用诸如NaH的碱，在诸如THF的溶剂中，使式(XXVII)的化合物与诸如BrCH2COOMe的具有末端酯的烷基化试剂反应，以提供式(XXVI)的化合物(其中R1为C1-C6烷基酯)。其次，在诸如THF的溶剂中，与诸如甲基溴化镁的格氏试剂反应，以提供式(XXVI)的化合物(其中R2为C1-C6烷基-OH)。
式(XXVIII)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基-OH)由式(XXVII)的化合物以2步制备。首先，使用诸如NaH的碱，在诸如THF的溶剂中，使式(XXVII)的化合物与诸如BrCH2COOMe的具有末端酯的烷基化试剂反应，以提供式(XXVI)的化合物(其中R1为C1-C6烷基酯)。其次，在诸如THF的溶剂中，与诸如LiAlH4的还原剂反应，以提供式(XXVI)的化合物(其中R2为C1-C6烷基-OH)。
方案12
根据方案12，使式(XXIX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，并且R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)在诸如THF的溶剂中，与诸如LDA的强碱，诸如MeI或CHF2CH2OTf的烷基化剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基和COO烷基，并且m为2)。
式(XXX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R2为CH(OH)Et，并且m为1)由式(XXIX)的化合物以5步制备。首先，使用适宜的条件，诸如MeOH/水中的NaOH，水解式(XXIX)的化合物以提供式(XXX)的化合物(其中R2为COOH)。其次，与诸如MeNHOMe的烷基烷氧基酰胺，诸如HATU的偶合剂，诸如DIPEA的碱和诸如DMF的溶剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为Weinreb酰胺)。第三，在诸如THF的溶剂中，与诸如乙烯基溴化镁的格氏试剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为C(O)CH＝CH2)。第四，在诸如MeOH的溶剂中，与诸如NaBH4/CeCl3的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH(OH)CH＝CH2)。第五，在诸如MeOH的溶剂中，与诸如Pd/C的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH(OH)CH2CH3，并且m为1)。
式(XXX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R2为CH(OH)C1-6烷基，并且m为1)由式(XXX)的化合物(其中R2为Weinreb酰胺)以2步制备。首先，在诸如THF的溶剂中，与诸如正丙基溴化镁的C1-6烷基格氏试剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为C(O)C1-6烷基)。其次，在诸如MeOH的溶剂中，与诸如NaBH4的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH(OH)C1-6烷基)。
式(XXX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R2为CH(OH)CH2环丙基，并且m为1)由式(XXX)的化合物(其中R2为Weinreb酰胺)以3步制备。首先，在诸如THF的溶剂中，与诸如烯丙基溴化镁的格氏试剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为C(O)CH2CH＝CH2)。其次，在诸如MeOH的溶剂中，与诸如NaBH4的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH(OH)CH2CH＝CH2烷基)。第三，在诸如DCM的溶剂中，与诸如ICH2Cl的卤代烷，诸如二乙基锌的锌酸酯反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH(OH)CH2-环丙基的)。
式(XXX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R2为CH2OH和F，并且m为2)由式(XXIX)的化合物以2步制备。首先，在诸如THF的溶剂中，与诸如NFSI的氟化剂，与LDA反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为C(O)C1-6烷基和F，并且m为2)。其次，在诸如THF的溶剂中，与诸如LiBH4的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH2OH和F，并且m为2)。
式(XXX)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，R2为CH2OC1-6卤代烷基，并且m为1)由式(XXX)的化合物(其中R2为Weinreb酰胺)以2步制备。第一，在诸如THF的溶剂中，与诸如NaBH4的还原剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH2OH)。其次，在诸如THF的溶剂中，使用诸如NaH的适宜的碱与诸如CHF2CH2OTf的烷基化试剂反应，以提供式(XXX)的化合物(其中R2为CH2OC1-6卤代烷基)。
方案13
根据方案13，使式(XXXI)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)在诸如THF的溶剂中，与诸如LiBH4的还原剂反应，以提供式(XXXII)的化合物(其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基和CH2OH，并且m为2)。
使式(XXXI)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)使用适宜的条件，诸如在MeOH/水中的NaOH水解，以提供式(XXXII)的化合物(其中R2为C1-6烷基或C1-6卤代烷基和COOH，并且m为2)。
方案14
根据方案13，使式(XVf)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，并且R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基)在诸如DCM的溶剂中，与诸如DAST的氟化剂反应，以提供式(XXXV)的化合物(其中R4为F，并且m为1)。
式(XXXV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，并且R1为C1-6烷基或C1-6卤代烷基，并且R4为F和F，以及m为2)以两步制备。首先，在诸如DCM的溶剂中，使用诸如DMP合适溶剂将式(XVf)的化合物氧化，以提供式(XXXV)的化合物(其中R4为＝O)。其次，在诸如DCM的溶剂中，与诸如DAST的氟化剂反应，以提供式(XXXV)的化合物(其中R4为F和F，并且m为2)。
方案15
根据方案15，式(XXXIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1如上文方案所述，R2如上文方案所述，Ar为任选取代的芳基环，并且m为0、1或2)以两步制备。首先，使用适宜的条件，诸如在DCM中的三氟乙酸从式(XXXIII)的化合物移除Boc保护基团。其次，与诸如苯基氨基甲酸-N-芳基酯的氨基甲酸芳基酯，诸如TEA的碱和诸如DCM的溶剂反应，以提供式(XXXIV)的化合物(其中R3为H或C1-6烷基，R1如上文方案所述，R2如上文方案所述，Ar为任选取代的芳基环，并且m为0、1或2)。
中间体1.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
方法A
步骤1.5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物。在0℃，在N2下，向2-亚甲基丙烷-1,3-二醇(5.00g，56.75mmol，4.63mL，1.00当量)在CCl4(50.00mL)中的溶液中添加SOCl2(10.13g，85.13mmol，6.18mL，1.50当量)在CCl4(10.00mL)中的溶液，并将该混合物在0℃搅拌45分钟。减压浓缩该混合物以提供黄色油状5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物(6.90g，51.43mmol，90.63％收率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.36-5.39(m,2H),5.16(s,2H),4.22-4.28(m,2H)。
步骤2.2-((甲氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇。将5-亚甲基-1,3,2-二氧硫杂环己烷2-氧化物(1.00g，7.45mmol，1.00当量)和甲胺(2M，11.18mL，3.00当量)在THF(2.00mL)中的溶液加热至70℃持续16小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示原料完全被消耗并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。过滤该混合物，并且真空浓缩滤液以提供黄色油状标题化合物(750.00mg，7.41mmol，99.46％收率)，其直接用于下一步骤。
步骤3.(2-(羟甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。向2-(甲基氨甲基)丙-2-烯-1-醇(750.00mg，7.41mmol，1.00当量)于二氧杂环己烷(5.00mL)/H2O(5.00mL)中的溶液中添加Boc2O(1.94g，8.89mmol，2.04mL，1.20当量)和NaHCO3(622.40mg，7.41mmol，1.00当量)。该混合物在30℃下搅拌16小时。该混合物用EA(50mL)稀释并用盐水(50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油，其通过硅胶柱纯化以提供黄色油状标题化合物(710.00mg，3.53mmol，47.61％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.10(s,1H),4.97(s,1H),3.91-4.10(m,4H),2.81(s,3H),1.50(s,9H)。
步骤4.2-((甲氨基)甲基)丙-2-烯-1-醇盐酸盐。向N-[2-(羟甲基)烯丙基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(710.00mg，3.53mmol，1.00当量)于二氧杂环己烷(3.00mL)的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL，5.67当量)，并且将该混合物在15℃下搅拌1小时。TLC(PE/EtOAc＝2/1)显示原料完全被消耗并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(480.00mg，3.49mmol，98.81％收率，HCl)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.46(s,1H),5.32(s,1H),4.20(s,2H),3.71(s,2H),2.73(s,3H)。
步骤5.3-((2-(羟甲基)烯丙基)(甲基)氨基甲酰)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c] 吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。将5-叔丁氧羰基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(550.00mg，2.06mmol，1.00当量)、DIPEA(798.70mg，6.18mmol，1.08mL，3.00当量)、HATU(939.93mg，2.47mmol，1.20当量)和2-(甲基氨甲基)丙-2-烯-1-醇(425.21mg，3.09mmol，1.50当量，HCl)于DMF(6.00mL)中的混合物加热至80℃持续16小时。用EtOAc(80mL)稀释该混合物，并用盐水洗涤(80mL×3)。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供黄色油状物。该黄色油通过硅胶柱纯化以提供黄色固体状标题化合物(390.00mg，1.11mmol，54.03％收率)。LCMS：351[M+1]。
步骤6.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。向3-[2-(羟甲基)烯丙基-甲基氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(200.00mg，570.76μmol，1.00当量)和三苯基膦(194.62mg，741.99μmol，1.30当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加DIAD(150.04mg，741.99μmol，144.27μL，1.30当量)，并且将该混合物在30℃下搅拌4小时。用EtOAc(50mL)稀释该混合物，并用HCl(1M，50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供油。该油通过硅胶柱纯化以提供黄色油状，为不纯产物的标题化合物(320.00mg，粗制物，含Ph3PO)。LCMS：355[M+23]。
方法B
步骤1.2-(2-(氯甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二羧 酸5-叔丁基3-乙基酯。向3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(7.62g，60.95mmol，7.05mL，3.00当量)于DMF(100.00mL)中的溶液中添加2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(6.00g，20.32mmol，1.00当量)和K2CO3(3.65g，26.41mmol，1.30当量)。将该混合物在25℃下搅拌6小时，然后加热至75℃持续16小时。TLC显示原料完全被消耗。将该混合物用EtOAc(80mL)稀释，用HCl(1M，80mL)和盐水(80mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。该油通过硅胶柱纯化以提供无色油状标题化合物(2.90g，7.55mmol，37.18％收率)。
步骤2.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。将2-(2-(氯甲基)烯丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(1.00g，2.61mmol，1.00当量)和甲胺(7.5M，40.00mL，33％纯度，114.94当量)于EtOH(30.00mL)中的溶液在密封管中加热至80℃持续16小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油。该黄色油通过硅胶柱纯化以提供黄色油状标题化合物(560.00mg，1.68mmol，64.37％收率)。LCMS:333[M+1]。
中间体2：10-甲基-8,11-二氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。
在0℃下，向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，451.26μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)和H2O(1.50mL)中的溶液中添加OsO4(5.74mg，22.56μmol，1.17μL，0.05当量)和NaIO4(386.08mg，1.81mmol，100.02μμL，4.00当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。该黄色油通过硅胶柱纯化以提供黄色固体状标题化合物(102.00mg，305.05μmol，67.60％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(s,2H),4.67(s,2H),4.05(s,2H),3.73(s,2H),3.20(s,3H),2.76(s,2H),1.49(s,9H)。
中间体3：8-羟基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。
向10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯(60.00mg，179.44μmol，1.00当量)(60.00mg，179.44μmol，1.00当量)于MeOH(4.00mL)中的溶液中添加NaBH4(13.58mg，358.88μmol，2.00当量)。将该混合物在15℃下搅拌1小时。用盐水(30mL)稀释该混合物，用EtOAc(30mL×2)和DCM(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色固体状标题化合物(51.00mg，136.45μmol，76.04％收率，90％纯度)，其直接用于下一步骤。LCMS：337[M+1]。
中间体4：10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4] 二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5 (4H)-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯(500.00mg，1.69mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(482.91mg，2.03mmol，1.20当量)，之后添加DBU(385.93mg，2.54mmol，382.11μμL，1.50当量)。将混合物加热至50℃持续16小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示原料被消耗并且出现两个主要斑点。用EtOAc(100mL×2)和H2O(50mL)萃取该混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(PE:EA＝20％～50％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(400.00mg，875.06μmol，51.78％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.97(brs,1H),4.49-4.65(m,4H),4.34(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(brs,2H),3.08(d,J＝5.9Hz,2H),2.74(brs,2H),1.99(quin,J＝6.3Hz,2H),1.49(s,9H),1.44(s,9H),1.39(t,J＝7.2Hz,4H)。
步骤2.2-(3-氨基丙基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯。
向2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸O5-叔丁基O3-乙基酯(400.00mg，883.90μmol，1.00当量于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.02mmol，4.00mL，61.12当量)。将该混合物在10℃下搅拌1小时。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(430.00mg，粗制物)。
步骤3.11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯。向2-(3-氨基丙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯(400.00mg，832.71μmol，1.00当量)于EtOH(50.00mL)中的溶液中添加K2CO3(460.35mg，3.33mmol，4.00当量)。将该混合物在70～80℃下搅拌32小时。将该混合物冷却至10℃，并添加Boc2O(363.48mg，1.67mmol，382.61μμL，2.00当量)。将该混合物在10℃下搅拌1小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示出现一个主要斑点。将混合物真空浓缩。用EtOAc(50mL×2)和H2O(20mL)萃取该残余物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(DCM:MeOH:0％～7％)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(155.00mg，505.94μmol，60.76％收率)。
步骤4.10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二 氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，326.41μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的溶液中添加NaH(19.58mg，489.61μmol，60％纯度，1.50当量)。将该混合物在0℃下搅拌30分钟，添加CH3I(69.50mg，489.61μmol，30.48μL，1.50当量)。将该混合物在10℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到具有所期望的Ms的一个主峰。将混合物倾注到H2O(10mL)中并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩该滤液以提供无色油状标题化合物(90.00mg，粗制物)。
中间体5：11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二 氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二 羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯(2.00g，6.77mmol，1.00当量)于THF(20.00mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.93g，8.12mmol，1.20当量)，之后添加DBU(1.55g，10.16mmol，1.53mL，1.50当量)，将该反应混合物在50℃下搅拌16小时。在LCMS上显示出几个新峰，并且检测到约30％期望的产物。将反应混合物用EtOAc(150mL)稀释并用水(50mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(1.70g，3.76mmol，55.49％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.94(brs,1H)4.54-4.85(m,4H)4.30-4.35(m,2H)3.67(brs,2H)3.06-3.08(br d,J＝5.90Hz,2H)2.72(br s,2H)1.94-2.01(m,J＝6.43Hz,2H)1.47(s,9H)1.42(s,9H)1.36-1.39(t,J＝7.15Hz,3H)。LCMS：453[M+1]。
步骤2.2-(3-氨基丙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯。向2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸O5-叔丁基O3-乙基酯(1.70g，3.76mmol，1.00当量)于二氧杂环己烷(10.00mL)中的溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，20.00mL，21.28当量)。将反应混合物在20℃下搅拌2小时。TLC表明化合物3完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。在旋转蒸发仪上移除溶剂，以提供白色固体状标题化合物(1.10g，粗制物)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.65-4.68(t,J＝6.65Hz,2H)4.38-4.44(m,4H)3.53-3.56(t,J＝6.27Hz,2H)3.03-3.07(t,J＝6.21Hz,2H)2.94-2.98(br t,J＝7.65Hz,2H)2.17-2.24(m,2H)1.39-1.42(t,J＝7.09Hz,3H)
步骤3.11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向2-(3-氨基丙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯(900.00mg，2.77mmol，1.00当量)于EtOH(10.00mL)中的溶液中添加NaOMe(597.95mg，11.07mmol，4.00当量)。将反应混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示化合物4完全被消耗。在旋转蒸发仪上移除溶剂。向残余物中添加THF(10.00mL)，之后添加NaHCO3(697.44mg，8.30mmol，322.89μL，3.00当量)于H2O(2.00mL)和(Boc)2O(905.94mg，4.15mmol，953.62μL，1.50当量)中的溶液。将反应混合物在20℃下搅拌一小时。LCMS显示检测到具有所期望的MS的一个主峰。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释并用水(30mL×2)洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供作为白色固体获得的标题化合物(600.00mg，1.96mmol，70.70％收率)。LCMS：329[M+23]。
中间体6：9-甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪- 2-羧酸叔丁酯。
步骤1.3-[2-羟乙基(甲基)氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧 酸叔丁酯。在N2下，向5-叔丁氧羰基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1.00g，3.74mmol，1.00当量)和2-(甲氨基)乙醇(1.41g，18.71mmol，1.49mL，5.00当量)于DMF(5.00mL)中的混合物中一次性添加HATU(2.13g，5.61mmol，1.50当量)和DIPEA(7.25g，56.12mmol，9.80mL，15.00当量)。将混合物在80℃下搅拌10小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将残余物倾注到水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(750.00mg，2.31mmol，61.82％收率，100％纯度)。LCMS：325[M+1]。
步骤2.9-甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-2- 羧酸叔丁酯。在N2下，向3-[2-羟乙基(甲基)氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(100.00mg，308.29μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物中添加三丁基膦(81.09mg，400.78μmol，98.88μL，1.30当量)和DIAD(81.04mg，400.78μmol，77.92μL，1.30当量)。将混合物在80℃下搅拌4小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(70.00mg，228.49μmol，74.12％收率)。LCMS：307[M+1]。
中间体7：3-(甲氨基)丁-1-醇。
步骤1.N-(3-羟基-1-甲基丙基)甲酰胺。在N2下，向3-氨基丁-1-醇(5.00g，56.09mmol，1.00当量)和乙酸乙酯(9.88g，112.18mmol，10.98mL，2.00当量)于EtOH(30.00mL)中的混合物中一次性添加甲酸乙酯(9.88g，112.18mmol，10.98mL，2.00当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(6.00g，51.22mmol，91.31％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),5.75-5.97(m,1H),4.13-4.43(m,1H),3.53-3.68(m,2H),3.27(br s,1H),1.74-1.97(m,1H),1.34-1.52(m,1H),1.15-1.31(m,3H)。
步骤2.3-(甲氨基)丁-1-醇。在-10℃，N2下，向N-(3-羟基-1-甲基丙基)甲酰胺(2.00g，17.07mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物中一次性添加LiAlH4(1.30g，34.14mmol，2.00当量)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后加热至20℃并搅拌12小时，然后加热至80℃并搅拌3小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。用1.3mL的H2O，之后用1.3mL的NaOH(15％)和3.9mL的H2O猝灭该混合物。将该混合物用无水MgSO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(1.20g，11.63mmol，68.15％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.71-3.93(m,2H),2.83(ddd,J＝3.30,6.39,8.28Hz,1H),2.43(s,3H),1.66-1.74(m,1H),1.53(s,1H),1.15(d,J＝6.36Hz,3H)。
中间体8：9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c] [1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.3-[(3-羟基-1-甲基丙基)甲基氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-羧酸叔丁酯。在N2下，向5-叔丁氧羰基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(500.00mg，1.87mmol，1.00当量)和3-(甲氨基)丁-1-醇(中间体7，771.92mg，7.48mmol，4.00当量)于DMF(5.00mL)中的混合物中一次性添加HATU(1.07g，2.81mmol，1.50当量)和DIPEA(3.63g，28.06mmol，4.90mL，15.00当量)。将混合物在80℃下搅拌10小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示检测到所期望的产物。将残余物倾注到水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(300.00mg，510.74μmol，27.31％收率，60％纯度)。LCMS：353[M+1]。
步骤2：9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1, 4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向3-[(3-羟基-1-甲基丙基)甲基氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(300.00mg，851.23μmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物中一次性添加三丁基膦(223.89mg，1.11mmol，273.03μL，1.30当量)和DIAD(223.77mg，1.11mmol，215.16μL，1.30当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示检测到所期望的产物。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(66.00mg，197.36μmol，23.19％收率)。LCMS：335[M+1]。
中间体9：2-叔丁基-8-甲基-8-甲氧基-9-甲基-10-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2,8-二羧酸2-叔丁基8-甲基酯。
步骤1.3-[2-羟基(甲基)氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸 叔丁酯。在0℃下，将钠(7.78g，338.60mmol，8.02mL，10.00当量)分批加入MeOH(100.00mL)中，并将混合物在N2下于15℃下搅拌0.5小时。然后，将N-甲基羟胺(8.48g，101.58mmol，3.00当量，HCl)加入混合物中，并将混合物在N2下于15℃下搅拌0.5小时。随后，添加3-乙基1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁酯(中间体30，10.00g，33.86mmol，1.00当量)，将混合物在N2气氛下于70℃下搅拌16小时。TLC(PE/EA，1/1)显示原料完全被消耗并且主要检测到一个新斑点。将混合物倾注到冰水(300mL)中，并搅拌5分钟。然后浓缩该混合物以移除MeOH。将水相用HCl(1N，aq)调节至pH＝6，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色固体状标题化合物(8.00g，27.00mmol，79.73％收率)。LCMS：297[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.62(brs,2H)3.70(t,J＝5.52Hz,2H)3.31-3.58(m,3H)2.74(s,2H)1.48(s,9H)。
步骤2.4-(羟甲基)-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四氢-4H-吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-10-羧酸叔丁酯。使3-[羟基(甲基)氨基甲酰基]-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(8.00g，27.00mmol，1.00当量)、3-溴氧杂环丁烷(4.07g，29.70mmol，1.10当量)、TBAI(997.22mg，2.70mmol，0.10当量)和Cs2CO3(13.19g，40.50mmol，1.50当量)在DMF(80.00mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于70℃下搅拌3小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示原料完全被消耗，并且标题化合物为主要的。将混合物倾注到水(200mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(300mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，PE/EA＝100/1至1/2)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(4.50g，12.39mmol，45.88％收率，97％纯度)。LCMS：353[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3CDCl3)δ＝4.62(brs,2H)4.53(brs,2H)4.32-4.42(m,1H)3.57-3.88(m,4H)3.29(br.s.,3H)2.68-2.79(m,2H)1.41-1.53(m,9H)。
步骤3.10-叔丁氧羰基-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四氢-4H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-4-羧酸。在0℃，N2下，向4-(羟甲基)-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四氢-4H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-10-羧酸叔丁酯(1.00g，2.84mmol，1.00当量)和NMO(2.50g，21.30mmol，2.25mL，7.50当量)于MeCN(30.00mL)中的混合物中一次性添加TPAP(199.61mg，568.00μmol，0.20当量)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。真空浓缩该混合物以提供黑褐色固体状标题化合物(1.04g，粗制物)。LCMS：367[M+1]。
步骤4.8-甲氧基-9-甲基-10-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡 嗪-2,8-二羧酸2-叔丁基8-甲基酯。在25℃，N2下，向10-叔丁氧羰基-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四氢-4H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-4-羧酸(1.04g粗制物，2.84mmol，1.00当量)和K2CO3(1.18g，8.52mmol，3.00当量)于MeCN(20.00mL)中的混合物中一次性添加MeI(1.21g，8.52mmol，530.70μL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS显示反应不反应。回收原料：将反应混合物用HCl(1N，水溶液)中和至pH＝3，然后用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干。再次进行反应。在25℃，N2下，向含有经回收原料和K2CO3(1.18g，8.52mmol，3.00当量)的MeCN(20.00mL)中一次性加入MeI(1.21g，8.52mmol，530.70μL，3.00当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。LCMS和TLC(EA/PE＝2/1)显示反应已经完成，检测到50％的标题化合物。将残余物倾注到水(20mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(PE/EA＝10/1，2/1)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(200.00mg，507.07μmol，13.88％收率，100％纯度)。LCMS：395[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)4.64-4.80(m,3H),4.51-4.62(m,1H),3.88(s,3H),3.60-3.79(m,2H),3.38(s,3H),3.05(s,3H),2.78(br.s.,2H),1.49(s,9H)。
中间体10：9-甲基-10-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧 酸甲酯
将8-甲氧基-9-甲基-10-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2,8-二羧酸2-叔丁基8-甲基酯(20.00mg，50.71μmol，1.00当量)于HCl/二氧杂环己烷(4M，20.00mL，1577.60当量)中的混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空浓缩该残余物以提供黄色油状，作为HCl盐的标题化合物(15.15mg，50.71μmol，100.00％收率)。LCMS：263[M+1]。
中间体11：8-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
在N2下，向2-叔丁氧羰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸(500.00mg，1.37mmol，1.00当量)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(534.52mg，5.48mmol，4.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物中一次性添加T3P(1.74g，2.74mmol，1.63mL，50％纯度，2.00当量)和TEA(2.08g，20.55mmol，2.85mL，15.00当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(15mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(510.00mg，1.24mmol，90.45％收率，99％纯度)。
LCMS[M+1]:408。
中间体12：(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.(6R)-2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3- c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向(6R)-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(4.50g，14.55mmol，1.00当量)于THF(50.00mL)中的溶液中添加N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.16g，17.46mmol，1.20当量)，之后添加DBU(3.32g，21.83mmol，3.29mL，1.50当量。将混合物加热至60℃持续16小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料被消耗并且出现两个新主要斑点。用EtOAc(200mL×2)和H2O(50mL)萃取该混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(PE:EtOAc＝20％～50％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(4.50g，9.64mmol，66.29％收率)。
步骤2.(6R)-2-(3-氨基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸 乙酯。将(6R)-2-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(4.50g，9.64mmol，1.00当量)溶解于HCl/二氧杂环己烷(4M，50.00mL，20.75当量)中。将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。真空浓缩该混合物以提供白色固体状，作为HCL盐的标题化合物(3.30g，粗制物)。
步骤3.(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向(6R)-2-(3-氨基丙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸乙酯(3.27g，9.64mmol，1.00当量)于MeOH(4.00mL)中的溶液中添加CH3ONa(2.08g，38.55mmol，4.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。将混合物真空浓缩。将残余物溶于THF(8.00mL)和H2O(4.00mL)中。添加NaHCO3(1.62g，19.28mmol，749.76μL，2.00当量)和Boc2O(2.52g，11.57mmol，2.66mL，1.20当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝0:1)显示出现一个主要斑点。将混合物用饱和NH4Cl(100mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(PE:EtOAc＝50％～100％)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(2.40g，7.49mmol，77.71％收率)。
中间体13：11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-(叔丁基)9-甲基酯。
步骤1.3-氨基四氢呋喃-2-酮。向2-氨基-4-羟基丁酸(5.50g，46.17mmol，1.00当量)于H2O(50.00mL)中的溶液中添加HCl(12M，50.02mL，13.00当量)，将该混合物在120℃下搅拌3小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应物被消耗。浓缩该混合物以提供残余物，用乙醇共沸移除大部分溶剂。在晶体形成之后，将溶液在冰上冷却。过滤所得固体并用冷乙醇(20mL)冲洗三次。将滤液浓缩并冷却，产生另外的高丝氨酸内酯。重复该方法2次，以提供白色固体状，作为HCl盐的标题化合物(4.20g，30.53mmol，66.13％收率)。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.52-4.63(m,1H),4.32-4.49(m,2H),2.68-2.84(m,1H),2.31-2.46(m,1H)。
步骤2.2-氨基-4-溴-丁酸。将3-氨基四氢呋喃-2-酮(4.00g，29.08mmol，1.00当量)于HBr(103.67g，615.00mmol，69.57mL，48％纯度，21.15当量)在100℃下搅拌6小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。过滤该混合物以提供固体，其用甲基叔丁基醚(50mL)洗涤以提供红色固体状标题化合物(6.30g，23.96mmol，82.40％收率，HBr)
步骤3.2-氨基-4-溴-丁酸甲酯。在0℃下，向2-氨基-4-溴丁酸(6.30g，23.96mmol，1.00当量，HBr)于MeOH(50.00mL)中的溶液中添加SOCl2(5.70g，47.92mmol，3.48mL，2.00当量)，将该混合物在20℃下搅拌12小时。TLC(石油醚：E乙酸乙酯＝1:1)显示反应完成。真空浓缩该混合物以提供红色固体状标题化合物(6.30g，22.75mmol，94.94％收率，HBr)。
1H NMR(400MHz,氧化氘)δ4.34(t,J＝6.65Hz,1H),3.84(s,3H),3.54-3.68(m,2H),2.58(qd,J＝6.53,15.29Hz,1H),2.29-2.47(m,1H)。
步骤4.2-(苄氧基羰基氨基)-4-溴-丁酸甲酯。在0℃下，向2-氨基-4-溴-丁酸甲酯(6.30g，22.75mmol，1.00当量，HBr)于H2O(50.00mL)中的溶液中添加NaHCO3(4.78g，56.87mmol，2.21mL，2.50当量)和CbzCl(4.66g，27.30mmol，3.88mL，1.20当量)，将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示反应完成。将该混合物用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。用石油醚(30mL)研磨粗制物以提供白色固体状标题化合物(3.60g，10.79mmol，47.45％收率，99％纯度)。
步骤5.2-[3-(苄氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代-丁基]-6,7-二氢-4H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(3.60g，12.19mmol，1.00当量)和2-(苄氧基羰基氨基)-4-溴丁酸甲酯(4.31g，13.04mmol，1.07当量)于THF(50.00mL)中的溶液中添加DBU(5.57g，36.57mmol，5.51mL，3.00当量)，将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(20mL)中，将有机层用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化粗制物以提供无色油状标题化合物(3.60g，6.28mmol，51.52％收率，95％纯度)。
步骤6.2-(3-氨基-4-甲氧基-4-氧代-丁基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向2-[3-(苄氧基羰基氨基)-4-甲氧基-4-氧代-丁基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(3.60g，6.61mmol，1.00当量)于MeOH(40.00mL)中的溶液中添加Pd/C(700.00mg，6.61mmol，10％纯度，1.00当量)。在H2(15Psi)下于20℃下，将混合物搅拌2小时。LCMS显示反应完成。过滤并真空浓缩该混合物以提供无色油状标题化合物(2.60g，6.33mmol，95.83％收率)。
步骤7.2-叔丁氧羰基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸。向2-(3-氨基-4-甲氧基-4-氧代-丁基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(2.60g，6.33mmol，1.00当量)于MeOH(3.00mL)中的溶液中添加NaOMe(631.72mg，11.69mmol，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。蒸发溶剂以提供残余物，该残余物被倾注到HCl水溶液中(0.5M，50mL)，将有机层用DCM(30mL×4)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且真空浓缩以提供黄色固体状标题化合物(1.10g，3.14mmol，80.50％收率)。
步骤8.11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮 杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯。向2-叔丁氧羰基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸(1.10g，3.14mmol，1.00当量)于DMF(20.00mL)中的溶液中添加K2CO3(650.87mg，4.71mmol，1.50当量)和MeI(1.34g，9.42mmol，586.44μL，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倾注到水(100mL)中，将合并的有机层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用盐水(30mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供无色油状标题(1.10g，3.02mmol，96.18％收率)。
中间体14：10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1, 4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。
步骤1.2-[[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯。在0℃，N2下将NaH(91.20mg，2.28mmol，60％纯度，1.50当量)添加到N-甲基氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，1.52mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的混合物，然后在0℃，将2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯(352.10mg，1.82mmol，1.20当量)滴加至该混合物中持续0.5小时，并且将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌2小时。TLC(PE/EA＝10/1)显示原料完全被消耗，并且出现两个新斑点。将混合物倾注到冰水(10mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(112.00mg，460.34μmol，30.29％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),5.55(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(br s,2H),2.88(br s,3H),1.45(br s,9H),1.31(br s,3H)。
步骤2.2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯。向2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯(112.00mg，460.34μmol，1.00当量)于二氧杂环己烷(1.00mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL，43.45当量)，然后，将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。TLC(PE/EA＝10/1)显示原料完全被消耗，一个新斑点为主要的。真空浓缩该混合物以提供白色固体状标题化合物(82.50mg，459.25μmol，99.76％收率，HCl)，其直接用于下一步骤。
步骤3.3-[2-乙氧羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c] 吡啶-5-羧酸叔丁酯。使5-叔丁氧羰基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(80.00mg，299.31μmol，1.00当量)、2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯(59.14mg，329.24μmol，1.10当量，HCl)、T3P(285.70mg，897.93μmol，267.01μL，3.00当量)和TEA(151.44mg，1.50mmol，207.45μL，5.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于15℃下搅拌16小时。TLC(DCM/MeOH＝10/1)显示原料完全被消耗，并且出现一个新斑点。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(46.00mg，105.49μmol，35.24％收率，90％纯度)。LCMS：393[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),5.67(br s,1H),4.63(s,4H),4.18-4.30(m,2H),3.71(br s,2H),2.91-3.47(m,3H),2.74(br t,J＝5.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4.10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二 氮杂卓-2,8-二羧酸叔丁基8-乙基酯。使3-[2-乙氧羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7–四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(36.00mg，91.73μmol，1.00当量)，DBU(6.98mg，45.87μmol，6.91μL，0.50当量)于MeCN(1.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于50℃下搅拌2小时。TLC(DCM/MeOH＝20/1)显示原料完全被消耗，并且标题化合物为主要的。将混合物倾注到水(5mL)中并搅拌5min。用乙酸乙酯(3mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(20.00mg，50.96μmol，55.56％收率)。LCMS：393[M+1]。
中间体15：(3R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯
步骤1.(6R)-2-[2-(氯甲基)烯丙基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶- 3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。向(6R)-6-甲基-1,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(15.00g，48.49mmol，1.00当量)于DMF(4.00mL)中的溶液中添加Cs2CO3(23.70g，72.73mmol，1.50当量)，之后添加3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(12.12g，96.97mmol，11.22mL，2.00当量)。将混合物加热至50℃持续16小时。TLC(PE:EtOAc＝4:1)显示出现四个斑点。将混合物用H2O(300mL)稀释并且用EtOAc(500mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(300mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(PE:EtOAc＝0％～30％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(7.00g，17.59mmol，36.28％收率)。
步骤2.(3R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯和副产物(6R)-6-甲基-2-[2-(甲基氨基甲基) 烯丙基]-3-(甲基氨基甲酰基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(6R)-2-[2-(氯甲基)烯丙基]-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(7.00g，17.59mmol，1.00当量)于EtOH(28.00mL)中的溶液中添加甲胺(54.63g，527.70mmol，120.00mL，30.00当量，30％EtOH溶液)。将该混合物在密封管中加热至80℃持续16小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料完全被消耗，并且形成主要的两个新斑点。浓缩该混合物，并通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化以提供黄色凝胶状标题化合物(3.00g，6.36mmol，36.15％收率，80％纯度)。
中间体16：(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯、(3R)-8-羟基-3,8,10-三甲基-11-氧代-3, 4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体17)和 (3R)-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体18)。在0℃，N2下，向(3R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体15，3.20g，9.24mmol，1.00当量)于THF(50.00mL)中的溶液中添加BH3πDMS(10M，3.70mL，4.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:2)显示原料被消耗。在-30℃滴加NaOH(2.59g，64.68mmol，7.00当量)于H2O(10.00mL)中的溶液，然后缓慢添加H2O2(6.28g，55.44mmol，5.32mL，30％纯度，6.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LC-MS表明8％的(3R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯仍然保留，并且检测到约54％的(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯和约17％的(3R)-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将该混合物用乙酸乙酯(30mL×2)和H2O(20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/5，板1)纯化残余物，之后通过制备型TLC纯化，以提供灰白色凝胶状(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(2.00g，5.48mmol，59.27％收率，99.8％纯度)，灰白色凝胶状(3R)-8-羟基-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，382.78μmol，4.14％收率，93％纯度)和灰白色凝胶状(3R)-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(250.00mg，645.74μmol，6.99％收率，90％纯度)。
中间体17：(3R)-8-羟基-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
由灰白色凝胶状中间体16(150.00mg，382.78μmol，4.14％收率，93％纯度)分离。
中间体18：(3R)-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
由灰白色凝胶状中间体16(250.00mg，645.74μmol，6.99％收率，90％纯度)分离。
中间体19：2-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]丙-2-烯酸乙酯。
步骤1.N-(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯。向2,2-二氟乙胺(10.00g，123.37mmol，1.00当量)和Et3N(24.97g，246.74mmol，34.21mL，2.00当量)于DCM(100.00mL)中的混合物中添加Boc2O(29.62g，135.71mmol，31.18mL，1.10当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌16小时。TLC表明无原料，并且检测到具有较低极性的一个主要的新斑点。将混合物用DCM(150mL)稀释并用盐水(150mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱纯化该残余物以提供无色油状标题化合物(17.90g，98.80mmol，80.08％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.55-6.02(m,1H),4.58-4.88(m,1H),3.26-3.58(m,2H),1.38(s,9H)。
步骤2.2-[[叔丁氧基羰基(2,2-二氟乙基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯。在0℃，N2下，向N-(2,2-二氟乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，11.04mmol，1.00当量)于THF(30.00mL)中的溶液中添加NaH(574.08mg，14.35mmol，60％纯度，1.30当量)，0.5小时后，添加2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯(3.20g，16.56mmol，1.50当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示主要检测到所期望的产物。将混合物用H2O(100mL)猝灭并用EtOAc(100mL)萃取。将该有机相真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供无色油状标题化合物(2.30g，7.14mmol，64.64％收率，91％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.30–6.32(m,1H),5.70-6.15(m,1H),5.30–5.60(m,1H),4.14-4.27(m,4H),3.55–3.59(m,2H),1.44–1.48(m,9H),1.28–1.34(m,3H)。
步骤3.2-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]丙-2-烯酸乙酯。将2-[[叔丁氧羰基(2,2-二氟乙基)氨基]甲基]丙-2–烯酸乙酯(600.00mg，2.05mmol，1.00当量)于HCl/二氧杂环己烷(4M，6.00mL，11.71当量)中的溶液在25℃下搅拌2小时。TLC显示无原料，并且检测到一个新的主要斑点。真空浓缩该混合物，以提供无色固体状，作为HCl盐的标题化合物(469.00mg，2.04mmol，99.62％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.08-10.26(m,1H),6.60(m,1H),6.31(m,2H),4.24(m,2H),3.91-4.01(m,2H),3.28-3.45(m,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)。
中间体20：(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。
步骤1.(6R)-3-[2,2-二氟乙基(2-乙氧羰基烯丙基)氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6, 7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。将2-[(2,2-二氟乙基氨基)甲基]丙-2-烯酸乙酯(中间体19，456.54mg，1.99mmol，1.40当量)、(6R)-5-叔丁氧羰基-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(400.00mg，1.42mmol，1.00当量)、T3P(904.85mg，2.84mmol，845.66μL，2.00当量)和Et3N(719.42mg，7.11mmol，985.51μL，5.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物加热至70℃持续16小时。将该混合物用EtOAc(60mL)稀释并用HCl(1M，60mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供无色油状标题化合物(165.00mg，339.77μmol，23.93％收率，94％纯度)。LCMS：457[M+1]。
步骤2.(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。向(6R)-3-[2,2-二氟乙基(2-乙氧羰基烯丙基)氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(165.00mg，361.46μmol，1.00当量)于MeCN(6.00mL)中的溶液中添加DBU(27.51mg，180.73μmol，27.24μL，0.50当量)，并且将该混合物加热至50℃持续2小时。TLC显示无原料并且主要是所期望的产物。将混合物用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(30mL)洗涤。将该有机相真空浓缩，其通过制备型TLC纯化以提供无色油状标题化合物(103.00mg，218.87μmol，60.55％收率，97％纯度)。
LCMS：457[M+1]。
中间体21：(2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((甲氨基)甲基)戊-4- 烯-1-醇。
步骤1.3-[苄基(甲基)氨基]丙酸乙酯。在N2下，向N-甲基-1-苯基甲胺(50.00g，412.61mmol，53.19mL，1.00当量)于EtOH(200.00mL)中的溶液中添加丙-2-烯酸乙酯(49.57g，495.13mmol，53.88mL，1.20当量)，将该反应混合物在20℃下搅拌16小时。TLC表明N-甲基-1-苯基甲胺完全被消耗，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物以提供黄色油状标题化合物(87.00g，粗制物)，直接用于下一步骤。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.21-7.35(m,5H),4.15(q,J＝7.17Hz,2H),3.52(s,2H),2.72-2.80(m,2H),2.48-2.56(m,2H),2.22(s,3H),1.26(t,J＝7.15Hz,3H)。
步骤2.3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸乙酯。在N2下，向3-[苄基(甲基)氨基]丙酸乙酯(33.00g，149.12mmol，1.00当量)和(Boc)2O(32.55g，149.12mmol，34.26mL，1.00当量)于EtOH(200.00mL)中的混合物中添加Pd/C(3.50g，10％纯度)，在真空下使悬浮液脱气，并用H2吹扫三次，将该混合物在H2下(50psi)于40℃下搅拌16小时。TLC表明原料完全被消耗，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过快速硅胶色谱纯化残余物以提供黄色油状标题化合物(24.00g，103.77mmol，69.59％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.12(q,J＝7.15Hz,2H),3.48(brs,2H),2.85(s,3H),2.52(t,J＝6.78Hz,2H),1.44(s,9H),1.21-1.29(m,3H)。
步骤3.2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]-3-羟基-戊-4-烯酸乙酯。在-78℃，N2下，向3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]丙酸乙酯(25.00g，108.09mmol，1.00当量)于THF(200.00mL)中的溶液中滴加LDA(1M，162.14mL，1.50当量)，将该反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加丙-2-烯醛(7.88g，140.52mmol，9.38mL，1.30当量)于THF(20.00mL)中的溶液，并且将该反应混合物在25℃再搅拌2小时。TLC表明原料完全被消耗并且形成许多新斑点。将反应添加至NH4Cl(200mL)的水性溶液中，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物以提供黄色油状标题化合物(18.00g，62.64mmol，57.95％收率)。
步骤4.2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧戊- 4-烯酸乙酯。在0℃，N2下，向2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]-3-羟基戊-4-烯酸乙酯(25.50g，88.74mmol，1.00当量)于DCM(200.00mL)中的混合物中一次性添加咪唑(6.65g，97.62mmol，1.10当量)、DMAP(1.08g，8.87mmol，0.10当量)和TBDPSCl(26.83g，97.62mmol，25.08mL，1.10当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。TLC显示原料的30％保持不变。然后添加TBDPSCl(24.39g，88.74mmol，22.80mL，1.00当量)，并在30℃下搅拌12小时。TLC显示反应完成。将混合物倾注到水(200mL)中。用DCM(100mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(100mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供黄色油状标题化合物(49.00g，粗制物)。
步骤5.((2S,3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)戊-4-烯-1-基) (甲基)氨基甲酸叔丁酯和((2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)戊-4- 烯-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃，N2下，向2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-戊-4-烯酸乙酯(17.00g，32.33mmol，1.00当量)于THF(200.00mL)中的混合物中一次性添加LiBH4(4.22g，193.98mmol，6.00当量)。将混合物在30℃下搅拌60小时。TLC显示反应完成，并且检测到两个斑点。将混合物倾注到水(300mL)中。用DCM(100mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供黄色油状((2S,3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3.88g，8.02mmol，24.81％收率)和黄色油状((2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(940.00mg，1.94mmol，6.01％收率)。
步骤6.(2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-((甲氨基)甲基)戊-4-烯- 1-醇。向((2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g，2.79mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5.00mL，24.21当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC指示原料完全被消耗。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物以提供黄色油状标题化合物(1.35g，粗制物，TFA)，直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.62-7.71(m,4H),7.36-7.48(m,6H),5.83(ddd,J＝7.34,10.30,17.33Hz,1H),4.97-5.08(m,2H),4.22(dd,J＝4.89,7.09Hz,1H),3.82(dd,J＝3.55,10.27Hz,1H),3.60(t,J＝9.90Hz,1H),3.13-3.20(m,1H),2.97-3.06(m,1H),2.60(s,3H),2.04-2.14(m,1H),1.07(s,9H)。
中间体22：(8Z)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.2-烯丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基 酯。
向2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯(20.00g，67.72mmol，1.00当量)和3-溴丙-1-烯(12.29g，101.58mmol，1.50当量)于DMF(200.00mL)中的溶液中添加Cs2CO3(55.16g，169.30mmol，2.50当量)。然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示反应物2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且形成两个新斑点。将混合物用100mL的水稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机相用盐水(100mL×1)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化残余物以提供作为白色固体获得的标题化合物(13.50g，40.25mmol，59.44％收率)。
步骤2.2-烯丙基-5-叔丁氧羰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸。在25℃下，向2-烯丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(640.00mg，1.91mmol，1.00当量)于THF(20.00mL)和H2O(4.00mL)中的溶液中添加NaOH(152.65mg，3.82mmol，2.00当量)。然后将该混合物再加热至50℃持续16小时。TLC(EtOAc:MeOH＝10:1)显示反应物2-烯丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯保留，并且形成一个新斑点。然后添加2mL的MeOH，并且在50℃继续搅拌所得的混合物3小时。TLC(EtOAc：MeOH＝10:1)显示反应物2-烯丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯完全被消耗，并且形成一个主要的新斑点。将混合物用30mL的水稀释，并真空浓缩以移除有机溶剂。然后通过添加HCl(3N)将水相的pH调节至5。将水相用EtOAc(30mL×4)萃取，并且将有机相用盐水(30mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得白色固体状标题化合物(590.00mg，粗制物)。
步骤3.2-烯丙基-3-[烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-羧酸叔丁酯。在25℃，搅拌下向2-烯丙基-5-叔丁氧羰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(590.00mg，1.92mmol，1.00当量)和N-甲基丙基-2-烯-1-胺(204.79mg，2.88mmol，273.06μL，1.50当量)于DMF(10.00mL)中的溶液中添加PYBOP(1.10g，2.11mmol，1.10当量)、HOBt(285.33mg，2.11mmol，1.10当量)和DIPEA(1.49g，11.52mmol，2.01mL，6.00当量)，持续1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示反应物2-烯丙基-5-叔丁氧羰基-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸完全被消耗，并且形成一个新斑点。LCMS表明检测到所期望的产物。将混合物用30mL的水稀释并用EtOAc(30mL×4)萃取。将有机相收集，并用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至1/1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(650.00mg，1.80mmol，93.76％收率)。
步骤4.(8Z)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向2-烯丙基-3-[烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(275.00mg，762.94μmol，1.00当量)于DCE(480.00mL)中的溶液中一次性添加[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑烷-2-亚基]-二氯-[(2-异丙氧基苯基)亚甲基]钌(95.61mg，152.59μmol，0.20当量)，然后将该混合物在85℃下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝1:3)显示反应物5仍然保留，并且形成两个新斑点。真空浓缩混合物。将具有两个平行批次的600mg的残余物合并，通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/3)纯化以提供黄色油状标题化合物(180.00mg，541.52μmol，35.49％收率)。
中间体23：11-甲基-12-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯。
在N2下，向(8Z)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯(中间体22，60.00mg，180.51μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(50.00mg，10.00μL，10％纯度)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)下于25℃下，将混合物搅拌2小时。TLC(PE:EtOAc＝1:3)显示反应物6被完全消耗，并且形成一个主要斑点。将混合物用10mL的MeOH稀释，过滤并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(61.00mg，粗制物)，其直接使用而无需进一步纯化。
中间体24：3'-羟基-10-甲基-11-氧代-螺[3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-8,1'-环丁烷]-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.[3-苄氧基-1-(羟甲基)环丁基]甲醇。在-40℃下，向LAH(1.55g，40.80mmol，2.50当量)于THF(50.00mL)中的悬浮液中滴加3-苄氧基环丁烷-1,1-羧酸二乙酯(5.00g，16.32mmol，1.00当量)于THF(20.00mL)中的溶液。将所得的悬浮液在20℃下搅拌3小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗并且形成一个主要斑点。将该混合物用THF(300mL)稀释，并且通过H2O(1.5mL)、15％NaOH(1.5mL)和H2O(4.5mL)猝灭，过滤。真空浓缩该滤液以提供白色固体状标题化合物(3.30g，粗制物)。
步骤2.2-(苄氧基)-6,8-二氧杂-7-硫杂螺[3.5]壬烷7-氧化物。在-10℃下，向[3-苄氧基-1-(羟甲基)环丁基]甲醇(3.30g，14.85mmol，1.00当量)于DCM(90.00mL)中的溶液中添加TEA(3.31g，32.67mmol，4.53mL，2.20当量)，之后添加SOCl2(2.12g，17.82mmol，1.29mL，1.20当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料被消耗，TLC(PE:EtOAc＝10:1)显示出现一个主要斑点。将该混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(100mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(PE：EtOAc＝100:1)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(3.20g，11.93mmol，80.31％收率)。
步骤3.2-苄氧基-6,8-二氧杂-7硫杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物。将2-苄氧基-6,8-二氧杂-7硫杂螺[3.5]壬烷7-氧化物(2.50g，9.32mmol，1.00当量)溶解于H2O(7.50mL)、MeCN(5.00mL)和CCl4(5.00mL)中。将RuCl3·H2O(210.04mg，931.69μmol，0.10当量)添加至该混合物，之后添加NaIO4(3.99g，18.63mmol，1.03mL，2.00当量)。然后，将反应混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝5:1)显示原料被消耗并且出现一个主要斑点。将该混合物用饱和NaHCO3(80mL)稀释并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE：EtOAc＝10％～30％)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(2.40g，8.44mmol，90.57％收率)。
步骤4.[3-苄氧基-1-(甲基氨甲基)环丁基]硫酸氢甲酯。向2-苄氧基-6,8-二氧杂-7硫杂螺[3.5]壬烷7,7-二氧化物(1.00g，3.52mmol，1.00当量)于MeCN(2.00mL)中的溶液中添加CH3NH2(2M于THF，26.40mL，15.00当量)。将混合物加热至65℃持续16小时。在LCMS上显示三个峰，并且检测到40％所期望的产物。真空浓缩混合物，并用甲基叔丁基(50mL)洗涤残余物，以提供白色固体状标题化合物(1.10g，粗制物)。
步骤5.N-[[3-苄氧基-1-(羟甲基)环丁基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯。向[3-苄氧基-1-(甲基氨甲基)环丁基]硫酸氢甲酯(1.10g，3.49mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加H2SO4(68.42mg，697.57μmol，37.18μL，0.20当量)。将混合物加热至50℃持续6小时。LCMS显示原料保持不变。将该混合物在70℃下再搅拌32小时。LCMS显示保留一点原料。用饱和NaHCO3将混合物的pH调节至11，并且添加Boc2O(761.22mg，3.49mmol，801.29μL，1.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌30min。TLC(PE:EtOAc＝3:1)显示出现两个主要斑点。将该混合物用H2O(50mL)稀释，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE：EtOAc＝0％～20％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(519.00mg，1.38mmol，39.46％收率，89％纯度)。
步骤6.(3-(苄氧基)-1-((甲氨基)甲基)环丁基)甲醇。向N-[[3-苄氧基-1-(羟甲基)环丁基]甲基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(519.00mg，1.55mmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(3.00mL)。将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC(PE：EtOAc＝5:1)显示原料被消耗。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(600.00mg，粗制物，TFA)。
步骤7.3-[[3-苄氧基-1-(羟基甲基环丁基]甲基-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四 氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向5-叔丁氧羰基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(400.00mg，1.50mmol，1.00当量)和[3-苄氧基-1-(甲基氨基甲基)环丁基]甲醇(524.01mg，1.50mmol，1.00当量，TFA)于DMF(5.00mL)中的溶液中添加PYBOP(780.58mg，1.50mmol，1.00当量)，HOBt(202.68mg，1.50mmol，1.00当量)，之后添加DIEA(969.30mg，7.50mmol，1.31mL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。用EtOAc(80mL×3)和H2O(50mL)萃取该混合物。用水H2O(80mL×2)、1NHCl(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)洗涤合并的有机层。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE:EtOAc＝30％～50％)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(300.00mg，433.36μmol，28.89％收率，70％纯度)。
步骤8.3-[[3-苄氧基-1-(甲磺酰氧基-甲基)环丁基]甲基-甲基-氨基甲酰基]-2, 4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向3-[[3-苄氧基-1-(羟甲基)环丁基]甲基-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(200.00mg，288.90μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加吡啶(114.26mg，1.44mmol，116.59μL，5.00当量)，之后添加MsCl(49.64mg，433.35μmol，33.54μL，1.50当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料保持不变，并且出现两个新主要斑点。添加另一批次的MsCl(49.64mg，433.35μmol，μ33.54l，1.50当量)，并将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示保留少量的原料，并且出现两个新主要斑点。将混合物用DCM(30mL×2)和H2O(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和Cu2SO4(20mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(60.00mg，106.63μmol，36.91％收率)。
步骤9.3'-苄氧基-10-甲基-11-氧代-螺[3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-8,1'-环丁烷]-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向3-[[3-苄氧基-1-(甲磺酰氧基甲基)环丁基]甲基-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(60.00mg，106.63μmol，1.00当量)于THF(1.00mL)中的溶液中添加NaH(8.53mg，213.27μmol，60％纯度，2.00当量)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示保留22％的原料。将该混合物在20℃下再搅拌2小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。将混合物用饱和NH4Cl(10mL)猝灭并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(27.00mg，57.87μmol，54.27％收率)。
步骤10.3'-羟基-10-甲基-11-氧代-螺[3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-8,1'-环丁烷]-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向3'-苄氧基-10-甲基-11-氧代-螺[3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8,1'-环丁烷]-2-羧酸叔丁酯(27.00mg，57.87μmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液中添加Pd-C(10％，5mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(20psi)下于40℃下，将混合物搅拌16小时。LCMS显示检测到的具有所期望的MS的一个主峰。将该混合物用MeOH(30mL)稀释，过滤并真空浓缩以提供棕色油状标题化合物(30.00mg，粗制物)。
中间体25：2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-4-(甲基氨基)丁酸甲酯。
步骤1.4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丁酸。向4-氨基-2-羟基丁酸(10.00g，83.95mmol，1.00当量)于H2O(75.00mL)中的溶液中添加K2CO3(11.60g，83.95mmol，1.00当量)，之后在0℃，滴加Boc2O(18.32g，83.95mmol，19.29mL，1.00当量)于二氧杂环己烷(50.00mL)中的溶液。将所得的溶液在20℃下搅拌16小时。TLC(PE:EtOAc＝0:1)显示出现一个主要斑点。将该混合物用H2O(80mL)稀释，并且用100ml DCM洗涤以移除保留的Boc2O。用1N盐酸将水层的pH调节至4-5，并且用4×100mL的乙酸乙酯萃取所得的溶液。将有机层合并，并真空浓缩以提供无色油状标题化合物(16.00g，72.98mmol，86.94％收率)。
步骤2.4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丁酸甲酯。在0℃下，向4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丁酸(5.00g，22.81mmol，1.00当量)于DMF(50.00mL)中的溶液中滴加Cs2CO3(8.92g，27.37mmol，1.20当量)和CH3I(3.24g，22.81mmol，1.42mL，1.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料被消耗并且出现一个主要斑点。将该混合物用H2O(100mL)稀释，并用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机层用H2O(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE：EtOAc＝30％～50％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(5.50g，粗制物)。
步骤3.4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-丁酸甲酯。向4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基丁酸甲酯(5.00g，21.44mmol，1.00当量)于DCM(50.00mL)中的溶液中添加咪唑(2.19g，32.16mmol，1.50当量)，之后添加TBDPSCl(5.89g，21.44mmol，5.50mL，1.00当量)和DMAP(261.88mg，2.14mmol，0.10当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料保持不变，TLC(PE:EtOAc＝10:1)显示出现两个主要斑点。将该混合物用H2O(50mL)稀释，并用DCM(80mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(20mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(PE：EtOAc：0％～10％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(6.50g，13.78mmol，64.28％收率)。
步骤4.4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-丁酸甲酯。向4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-丁酸甲酯(4.40g，9.33mmol，1.00当量)于DMF(50.00mL)中的溶液中添加Ag2O(10.81g，46.65mmol，5.00当量)，之后添加CH3I(6.62g，46.65mmol，2.90mL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(PE：EtOAc＝10:1)显示原料保持不变，添加附加的Ag2O(2.0g)和CH3I(3mL)，并且将该混合物在20℃再搅拌120小时。TLC(PE：EtOAc＝10:1)显示保留少量的原料，并且出现两个主要斑点。将混合物用EtOAc(200mL)稀释并过滤。将滤液用H2O(100mL)稀释，并分离出有机层。将该有机层用H2O(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱(PE：EtOAc：0％～10％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(3.20g，6.59mmol，70.62％收率)。
步骤5.2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-4-(甲氨基)丁酸甲酯。在0℃下，向4-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-丁酸甲酯(1.30g，2.68mmol，1.00当量)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加TFA(5.00mL)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝10:1)显示原料被消耗。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(2.80g，粗制物，TFA)。
中间体26：2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸。
步骤1.3-[[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-4-甲氧基-4-氧代-丁基]-甲基-氨 基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向5-叔丁氧羰基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(800.00mg，2.99mmol，1.00当量)和2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-4-(甲氨基)丁酸甲酯(中间体25，2.99g，5.98mmol，2.00当量，TFA)于DMF(10.00mL)中的溶液中添加PYBOP(1.71g，3.29mmol，1.10当量)，HOBt(444.41mg，3.29mmol，1.10当量)，之后添加DIEA(1.93g，14.95mmol，2.61mL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示检测到的具有所期望的MS的一个主峰。用EtOAc(50mL×3)和H2O(50mL)萃取该混合物。将合并的有机层用H2O(50mL×3)、1N HCl(50mL)和饱和NaHCO3(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE：EtOAc：20％～100％)再纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(1.60g，2.52mmol，84.29％收率)。
步骤2.3-[(3-羟基-4-甲氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢 吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向3-[[3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-4-甲氧基-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.40g，2.21mmol，1.00当量)于THF(14.00mL)中的溶液中添加TBAF(2M，2.21mL，2.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:2)显示原料被消耗并且出现两个主要斑点。将混合物用DCM(50mL×2)和H2O(30mL)萃取。将合并的有机层用H2O(30mL×3)、1N HCl(30mL)和饱和NaHCO3(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩该滤液以提供白色固体状标题化合物(1.5g，粗制物)。
步骤3.3-[(4-甲氧基-3-甲磺酰氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6, 7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯和3-[(4-甲氧基-3-甲磺酰氧基-4-氧代-丁基)- 甲基-氨基甲酰基]-2-甲磺酰-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向3-[(3-羟基-4-甲氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(150.00mg，378.37μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加Py(29.93mg，378.37μmol，30.54μL，1.00当量)，之后添加MsCl(43.34mg，378.37μmol，29.28μL，1.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料保持不变，并且出现两个新斑点。添加附加的MsCl(43.34mg，378.37μmol，29.28μl，1.00当量)，并将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗，并且出现两个新斑点。将混合物用DCM(20mL×2)和H2O(20mL)萃取。将合并的有机层用饱和Cu2SO4(10mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE：EtOAc＝0:1)纯化残余物，以提供白色固体状3-[(4-甲氧基-3-甲磺酰氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(20.00mg，42.15μmol，11.14％收率)和白色固体状3-[(4-甲氧基-3-甲磺酰氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲磺酰-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(150.00mg，271.43μmol，71.74％收率)。
步骤4.2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸。向3-[(4-甲氧基-3-甲磺酰氧基-4-氧代-丁基)-甲基-氨基甲酰基]-2-甲磺酰-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(150.00mg，271.43μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加NaH(21.71mg，542.87μmol，60％纯度，2.00当量)。将该混合物在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示原料和2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸在一个峰内。将该混合物在20℃下再搅拌3小时。LCMS显示保留一点原料。添加附加的NaH(21.71mg，542.87μmol，60％纯度，2.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示57％的2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸和22％的未知化合物。将用H2O(5mL)稀释，并真空浓缩以提供棕色油状标题化合物的粗制混合物(116.00mg，粗制物)。
中间体27：8-(1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
在0℃，N2下，向10-甲基-11-氧代-8-丙-2-烯酰基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(3.70g，9.88mmol，1.00当量)于MeOH(100.00mL)中的混合物中一次性添加CeCl3(4.87g，19.76mmol，1.24mL，2.00当量)。将混合物在0℃下搅拌15min，然后将NaBH4(1.50g，39.52mmol，4.00当量)添加至该混合物中。将混合物加热至30℃并搅拌2小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(20mL)中并减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇＝100/1～20:1)纯化该残余物以提供黄色固体状标题化合物(2.70g，6.74mmol，68.24％收率，94％纯度)，其通过SFC分离(分析方法：IC-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak IC-3100×4.6mmI.D.，3um流动相：甲醇(0.05％DEA)于CO2中，从5％至40％流量：3mL/min波长：220nm。分离方法：仪器：SFC80；柱：IC-10um；流动相：A为CO2且B为MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B 35％；流速：60mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm)以提供四个异构体：(S*)-8-((S*)-1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯：650mg、(R*)-8-((S*)-1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯：640mg、(S*)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯：650mg和(R*)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯：650mg。
*纯但未知的立体异构体。
中间体28：8-(1-苄氧基-3-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
步骤1.8-(1-苄氧基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向8-(1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体27，1.00g，2.66mmol，1.00当量)于THF(15.00mL)中的溶液中添加NaH(425.60mg，10.64mmol，60％纯度，4.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后添加BnBr(682.41mg，3.99mmol，473.90μL，1.50当量)。将该混合物在40℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗并且出现一个新斑点。将该混合物用H2O(50mL)猝灭，并用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE：EtOAc＝2:1～1:1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(700.00mg，1.47mmol，55.44％收率，98.3％纯度)。
步骤2.8-(1-苄氧基-3-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向8-(1-苄氧基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(350.00mg，750.16μmol，1.00当量)和三苯基膦氯化铑(69.41mg，75.02μmol，0.10当量)于THF(8.00mL)中的溶液中添加1,3,2-苯并苯并二氧杂戊硼烷(1M，3.75mL，5.00当量)。将该混合物在10℃下搅拌3小时。在-3℃，滴加(210.04mg，5.25mmol，7.00当量于H2O(4.00mL)中的溶液。然后缓慢添加H2O2(2.38g，20.97mmol，2.02mL，30％纯度，27.96当量)。将该混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗并且出现一个主要斑点。将混合物用DCM(90mL×3)和H2O(20mL)萃取。将有机层用20％NaOH(80mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE：EtOAc：50％～100％然后至EtOAc：MeOH：10％)纯化残余物，以提供棕色固体状标题化合物(272.00mg，516.40μmol，68.84％收率，92％纯度)。
中间体29：外消旋的8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
使10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，350.06μmol，1.00当量)、2,2-二氟乙胺(567.51mg，7.00mmol，20.00当量)于DMSO(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于88℃下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(20mL)中并用EtOAc(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1:3)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(82.00mg，176.51μmol，50.42％收率，89％纯度)。LCMS：414[M+1]。
中间体30：1,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯。
步骤1.3-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯。在-78℃，N2下，向LiHMDS(1M，652.44mL，1.30当量)滴加4-哌啶酮-1-羧酸叔丁酯(100.00g，501.88mmol，1.00当量)于THF(1.00L)中的溶液。将反应混合物在N2下于-78℃下搅拌30分钟。然后滴加草酸二乙酯(95.35g，652.44mmol，1.30当量)。在添加之后，将反应混合物在30分钟时段内升温至15℃并在15℃下再搅拌2小时。TLC(PE/EA＝3/1，Rf＝0.2)显示反应完成。将饱和水溶液用NH4Cl(1.5L)猝灭反应，然后用稀盐酸中和，用EtOAc(800mL×3)萃取水层。将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油状标题化合物(165.00g，粗制物)，并且直接用于下一步骤。
步骤2.1,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯。使3-(2-乙氧基-2-氧代-乙酰基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(165.00g，551.25mmol，1.00当量)和NH2NH2πH2O(35.71g，606.37mmol，1.10当量)于AcOH(1.00L)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次。然后，将该混合物在N2气氛下于80℃下搅拌1小时。TLC(PE/EA＝1/1，Rf＝0.4)和LCMS显示反应完成。减压浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc(800mL)中并用Na2CO3(1N，1.2L)洗涤。用乙酸乙酯(800mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(1L×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体状标题化合物(130.00g，440.19mmol，79.85％收率)。LCMS：296[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝4.57-4.65(m,2H),4.36(d,J＝7.03Hz,2H),3.67-3.74(m,2H),2.75(t,J＝5.65Hz,2H),1.49(s,9H),1.36-1.40(m,3H)。
化合物001：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-8-亚甲基-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。在N2下，向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体1，340.00mg，1.02mmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，26.48当量)，并且将该混合物在15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供为TFA盐的标题化合物(446.00mg，粗制物)，其直接用于下一步骤。
步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
将10-甲基-8-亚甲基-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(446.00mg，515.16μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(260.65mg，2.58mmol，357.05μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(136.86mg，515.16μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物在10℃下搅拌16小时。将该混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过硅胶柱和制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(39.00mg，96.28μmol，18.69％收率，99.7％纯度)。LCMS：404/406[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.18-7.23(m,1H),7.03-7.11(m,1H),6.55(s,1H),5.18(d,J＝10.39Hz,2H),5.02(s,2H),4.70(s,2H),3.98(s,2H),3.87(t,J＝5.75Hz,2H),3.19(s,3H),2.86(t,J＝5.81Hz,2H)。
化合物002：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(化合物001；50.00mg，123.81μmol，1.00当量)和三苯基膦氯化铑(4.58mg，4.95μmol，0.04当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加1,3,2-苯并二氧杂戊硼烷(1M，371.43μL，3.00当量)。将该混合物在0℃下搅拌3小时。TLC(DCM：MeOH＝15：1)显示原料几乎完全被消耗。在-30℃，滴加NaOH(34.67mg，866.67μmol，7.00当量)于H2O(1.50mL)中的溶液。然后缓慢添加H2O2(393.01mg，3.47mmol，333.06μL，30％纯度，28.00当量)。将该混合物在10℃下搅拌16小时。LCMS显示原料/期望产物＝1/3。将该混合物用饱和NaHSO3(50mL)猝灭，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机相用NaOH(15％，30mL×3)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4，干燥，过滤并真空浓缩以提供棕色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(10.00mg，23.49μmol，18.97％收率，99.1％纯度)。LCMS：422/424[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.14-7.24(m,1H),7.00-7.11(m,1H),6.52(s,1H),4.67(s,2H),4.41(dd,J＝7.09,14.31Hz,1H),4.20(dd,J＝5.56,14.24Hz,1H),3.77-3.94(m,2H),3.62-3.77(m,2H),3.43-3.54(m,1H),3.32-3.43(m,1H),3.19(s,3H),2.84(t,J＝5.75Hz,2H),2.61-2.77(m,1H),1.75(br.s,1H)。
化合物003：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-8-亚甲基-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮在N2下，向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体1，312.00mg，938.63μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，43.17当量)，并且将该混合物在15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(325.00mg，粗制物，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢- 1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺将10-甲基-8-亚甲基-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(325.00mg，938.49μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(474.83mg，4.69mmol，650.45μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(249.33mg，938.49μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在10℃搅拌16小时。LCMS表明原料/期望的产物＝2/1。将该混合物再加热至30℃16小时。LCMS表明原料/期望的产物＝2/1。将该混合物再加热至40℃16小时。TLC(DCM/MeOH＝8/1)表明原料完全被消耗。将该混合物用DCM(60mL)稀释，并用HCl(1M，60mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过硅胶柱纯化所述油以提供黄色固体状标题化合物(320.00mg，792.39μmol，84.43％收率)。LCMS：404/406[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(50.00mg，123.81μmol，1.00当量)于丙酮(3.00mL)和H2O(1.50mL)中的溶液中添加K2OsO4.2H2O(2.28mg，6.19μmol，0.05当量)和NMO(58.02mg，495.24μmol，52.27μL，4.00当量)。将混合物在10℃下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHSO3(40mL)猝灭，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黑色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(26.00mg，59.38μmol，47.96％收率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.14-7.22(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.56(s,1H),4.67(d,J＝4.52Hz,2H),4.31-4.41(m,1H),4.18-4.29(m,1H),3.84(d,J＝7.95Hz,2H),3.67-3.74(m,1H),3.58-3.66(m,1H),3.34-3.45(m,1H),3.26-3.34(m,1H),3.22(s,3H),3.02(br.s.,1H),2.83(t,J＝5.81Hz,2H),2.32-2.50(m,1H)。LCMS：438/440[M+1]。
化合物004：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-羟基-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1, 4]二氮杂卓-11-酮。向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体3，49.00mg，145.66μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，185.45当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。LCMS表明原料完全被消耗。真空浓缩该混合物以提供黄色油状所期望的产物(51.00mg，145.59μmol，99.95％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-羟基-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(51.00mg，145.59μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(73.66mg，727.95μmol，100.90μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(38.68mg，145.59μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在10℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(40mL)稀释，并且用HCl(1M，40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(35.00mg，84.10μmol，57.77％收率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.51(s,1H),4.68(d,J＝2.69Hz,2H),4.53-4.64(m,2H),4.26(d,J＝9.17Hz,1H),3.85(t,J＝5.81Hz,2H),3.59(dd,J＝4.10,15.22Hz,1H),3.35(dd,J＝5.44,15.22Hz,1H),3.22(s,3H),2.85(t,J＝5.75Hz,2H),2.10(br.s.,1H)。LCMS：408/410[M+1]。
化合物005：N-(3-氯-4-氟苯基)-8,8-二氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8,8-二氟-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯在-30℃下，向10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，80.00mg，239.26μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加DAST(115.70mg，717.78μmol，94.84μL，3.00当量)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。将该混合物用盐水(30mL)稀释，用DCM(30mL×2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型TLC纯化所述油，以提供黄色固体状标题化合物(60.00mg，153.21μmol，64.04％收率，91％纯度)。LCMS：379[M+23]。
步骤2.8,8-二氟-10-甲基-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。向8,8-二氟-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(60.00mg，168.36μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，160.45当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(62.00mg，150.70μmol，89.51％收率，90％纯度，TFA)，其直接用于下一步骤。LCMS：257[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8,8-二氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺将8,8-二氟-10-甲基-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(62.00mg，167.45μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(84.72mg，837.23μmol，116.05μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(44.49mg，167.45μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(40mL)稀释，并用HCl(1M，40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(37.00mg，86.31μmol，51.55％收率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.57,6.48Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.03-7.12(m,1H),6.46(s,1H),4.60-4.80(m,4H),3.86(t,J＝5.75Hz,2H),3.72(t,J＝12.29Hz,2H),3.25(s,3H),2.88(t,J＝5.81Hz,2H)。LCMS：428/430[M+1]。
化合物006：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-氟-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。在-30℃下，向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体3，80.00mg，237.82μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加DAST(153.34mg，951.28μmol，125.69μL，4.00当量)。将该混合物在15℃下搅拌16小时。TLC表明原料完全被消耗，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。将混合物用盐水(30mL)稀释，并用DCM(30mL×2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型TLC纯化所述油，以提供黄色固体状标题化合物(56.00mg，162.18μmol，68.20％收率，98％纯度)。LCMS：361[M+23]。
步骤2.8-氟-10-甲基-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5- a][1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。向8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(56.00mg，165.49μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，81.61当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。TLC显示反应物完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状8-氟-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(59.00mg，150.73μmol，91.08％收率，90％纯度，TFA)，其直接用于下一步骤。LCMS：239[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-氟-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(59.00mg，167.48μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(84.74mg，837.40μmol，116.08μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(44.49mg，167.48μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并且用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色油，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(41.00mg，99.04μmol，59.14％收率，99％纯度)。LCMS[M+1]：410。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.63(s,1H),4.64-4.85(m,2H),4.34-4.62(m,4H),3.95-4.08(m,1H),3.86(q,J＝5.42Hz,2H),3.22(s,3H),2.87(br t,J＝5.69Hz,2H)。
化合物007、008、009、010、011、012和013以与化合物006类似的方式制备。
化合物007：N-(3-溴-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：454。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.71-7.73(m,1H)7.27-7.29(m,1H)7.04(t,J＝8.4Hz,1H)6.71(s,1H)4.66-4.81(m,2H)4.38–4.52(m,4H)3.87-3.89(m,1H)3.83–3.86(m,2H)3.21(s,3H)2.85–2.88(m,2H)
化合物008：N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：455。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.15(t,J＝5.4Hz,1H)8.06(d,J＝5.6Hz,1H)7.06–7.07(m,1H)4.79–4.87(m,2H)4.37–4.51(m,4H)3.87–3.89(m,1H)3.84–3.86(m,2H)3.21(s,3H)2.90(t,J＝5.6Hz,2H)。
化合物009：N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：401。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.77–7.80(m,1H)7.61–7.62(m,1H)7.13(t,J＝8.6Hz,1H)6.99(s,1H)4.82(d,J＝16Hz,1H)4.68(d,J＝15.6Hz,1H)4.46–4.51(m,4H)3.81–3.90(m,2H)3.21(s,3H)2.85–2.88(m,2H)。
化合物010：8-氟-N-(4-氟-3-甲基苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：390。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.24–7.25(m,1H)7.10–7.13(m,1H)6.92(t,J＝9.0Hz,1H)4.67–4.80(m,2H)4.38–4.52(m,4H)3.86–3.87(m,1H)3.84–3.85(m,1H)3.21(s,3H)2.85–2.88(m,2H)2.25(s,3H)。
化合物011：8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：444。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.68–7.70(m,1H)7.59–7.61(m,1H)7.13(t,J＝9.4Hz,1H)6.8(s,1H)4.82(d,J＝15.6Hz,1H)4.70(d,J＝16Hz,1H)4.39–4.52(m,4H)3.90–3.92(m,1H)3.84–3.89(m,2H)3.22(s,3H)2.87(t,J＝5.4Hz,2H)。
化合物012：N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：428。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17(t,J＝8.0Hz,1H)6.95(t,J＝5.6Hz,1H)6.6(s,1H)4.75–4.83(m,2H)4.46–4.50(m,4H)3.90–4.00(m,1H)3.83–3.89(m,2H)3.21(s,3H)2.87–2.90(m,2H)。
化合物013：N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS[M+1]：472。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(t,J＝7.8Hz,1H)6.91–6.96(m,1H)6.61(s,1H)4.71-4.83(m,2H)4.46–4.51(m,4H)3.87–3.88(m,1H)3.84-3.86(m,2H)3.21(s,3H)2.88(t,J＝5.6Hz,2H)。
化合物014：N-(3-氯-4-氟苯基)-8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.3-[甲基-[2-(甲磺酰氧基甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯 并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向3-[2-(羟甲基)烯丙基-甲基-氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(100.00mg，285.38μmol，1.00当量)和Et3N(57.76mg，570.76μmol，79.12μL，2.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加MsCl(49.04mg，428.07μmol，33.14μL，1.50当量)于DCM(1.00mL)中的溶液，并且将该混合物再搅拌1小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(30mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物(120.00mg，粗制物)，其直接用于下一步骤。
步骤2.8,10-二甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(9H)-羧酸叔丁酯和8,10-二甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H- 吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。向3-[甲基-[2-(甲磺酰氧基甲基)烯丙基]氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(40.00mg，93.35μmol，1.00当量)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加t-BuOK(15.71mg，140.03μmol，1.50当量)，并且将该混合物在50℃下搅拌16小时。TLC显示原料完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。LCMS表明两个具有所期望的Ms的峰。将该混合物用EtOAc(30mL)稀释并用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(8.00mg，24.07μmol，25.78％收率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.89(s,1H),4.63-4.65(m,4H),3.70(s,2H),3.22(s,3H),2.73(s,2H),1.94(s,3H),1.48(s,9H)和8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,9-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(8.00mg，24.07μmol，25.78％收率)(8.00mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.91(s,1H),4.64-4.66(m,4H),3.72(s,2H),3.24(s,3H),2.75(s,2H),1.96(s,3H),1.49(s,9H)。
步骤3.8,10-二甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑 并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯。在N2下，向8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,9-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(3.00mg，9.03μmol，0.11当量)、8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(27.00mg，81.23μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的混合物中添加Pd/C(10.00mg，4.51μmol，0.10当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50psi)下于25℃下，将混合物搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将反应混合物用DCM/MeOH＝1/1(50mL)稀释并过滤。浓缩滤液以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，44.86μmol，99.40％收率)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.61(br.s.,2H)4.37(dd,J＝14.05,6.78Hz,1H)3.95(dd,J＝13.99,5.58Hz,1H)3.60-3.81(m,2H)3.33-3.46(m,1H)3.17(s,3H)3.03-3.12(m,1H)2.75(br.s.,2H)2.52-2.66(m,1H)1.44-1.54(m,9H)1.10(d,J＝6.78Hz,3H)。LCMS：335[M+1]。
步骤4.8,10-二甲基-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓-11(2H)-酮。向8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(38.00mg，113.63μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，118.86当量)，然后将该混合物在10℃下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，并且出现一个新斑点。真空浓缩混合物以提供为TFA盐的标题化合物(39.58mg，113.63μmol，100.00％收率)，其直接用于下一步骤。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。使8,10-二甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(39.58mg，113.63μmol，1.00当量，TFA0)、N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(45.28mg，170.45μmol，1.50当量)、TEA(23.00mg，227.26μmol，31.51μL，2.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在N2气氛下于30℃下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，并且期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(5mL)中并搅拌5min。用DCM(3mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，36.59μmol，32.20％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.61(m,1H)7.16-7.23(m,1H)7.01-7.09(m,1H)6.60(s,1H)4.67(s,2H)4.37-4.48(m,1H)3.99(dd,J＝14.06,5.87Hz,1H)3.79-3.92(m,2H)3.39-3.47(m,1H)3.19(s,3H)3.13(s,1H)2.84(s,2H)2.57-2.69(m,1H)1.13(d,J＝6.85Hz,3H)。LCMS：406[M+1]。
化合物015：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂 卓-11-酮。将10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体4，40.00mg，124.85μmol，1.00当量)溶解于TFA(2.46g，21.61mmol，1.60mL，173.09当量)，并且在10℃下搅拌1小时。TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示原料被消耗。将混合物真空浓缩。真空浓缩该残余物以获得无色油状，作为TFA盐的10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(42.00mg，粗制物)。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(42.00mg，125.64μmol，1.00当量，TFA)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(33.38mg，125.64μmol，1.00当量)，之后添加TEA(63.57mg，628.20μmol，87.08μL，5.00当量)。将该混合物在10℃下搅拌16小时。LCMS显示一个具有所期望的Ms的主峰。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(33.00mg，84.22μmol，67.03％收率，100％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.60(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.31(ddd,J＝2.6,4.1,9.0Hz,1H),7.11-7.19(m,1H),4.70(s,2H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.83(t,J＝5.8Hz,2H),3.45-3.53(m,2H),3.17(s,3H),2.82(t,J＝5.8Hz,2H),2.28-2.38(m,2H)。
化合物016A：(S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9, 10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。*纯但未 知的立体化学E1。
步骤1.8-甲氧基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体3，90.00mg，267.55μmol，1.00当量)于THF(4.00mL)中的溶液中添加NaH(16.05mg，401.32μmol，60％纯度，1.50当量)，0.5小时后，之后添加MeI(75.95mg，535.09μmol，33.31μL，2.00当量)。将在15℃下搅拌1小时。将混合物用盐水(30mL)稀释，用EtOAc(30mL，×2)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色油，其通过制备型TLC纯化成黄色固体状标题化合物(70.00mg，184.78μmol，69.07％收率，92.5％纯度)。LCMS：373[M+23]。
步骤2.8-甲氧基-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-甲氧基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(70.00mg，199.77μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，135.22当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物，以提供黄色油状，作为TFA盐的标题化合物(72.00mg，177.87μmol，89.04％收率，90％纯度)，其直接用于下一步骤。LCMS：251[M+1]。
步骤3.(S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11- 六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。将8-甲氧基-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(77.00mg，211.35μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(106.93mg，1.06mmol，146.48μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(56.15mg，211.35μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL×2)稀释，并且用HCl(1N，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以获得48mg所期望的产物，其经由SFC(OD-3S_4_40_3ML柱：Chiralcel OD-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：40％异丙醇(0.05％DEA)于CO2中流量：3mL/min波长：220nm)拆分并且通过制备型HPLC(FA)进一步纯化以获得化合物016_E1(17.9mg)和化合物016_E2(15.4mg)的对映体两者。LCMS：422/424[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.55(s,1H),4.68(d,J＝5.26Hz,2H),4.57(dd,J＝6.24,14.43Hz,1H),4.29(dd,J＝5.93,14.37Hz,1H),4.08(br t,J＝5.01Hz,1H),3.86(q,J＝5.75Hz,2H),3.40-3.58(m,5H),3.21(s,3H)。
化合物016B：(R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲氧基-10-甲基-11-氧代-3,4,8,9, 10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。*纯但未 知的立体化学E2。
LCMS：422/424[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.03-7.10(m,1H),6.55(s,1H),4.68(d,J＝5.26Hz,2H),4.57(dd,J＝6.24,14.43Hz,1H),4.29(dd,J＝5.93,14.37Hz,1H),4.08(br t,J＝5.01Hz,1H),3.86(q,J＝5.75Hz,2H),3.40-3.58(m,5H),3.21(s,3H)。
化合物017：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-乙氧基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
使用EtI代替步骤1中的MeI，以与化合物016类似的方式制备该标题化合物；以提供黄色油，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(76.90mg，168.13μmol，56.80％收率，95.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.64,6.52Hz,1H),7.20(ddd,J＝2.70,4.08,8.91Hz,1H),7.02-7.10(m,1H),6.60(s,1H),4.62-4.76(m,2H),4.57(dd,J＝6.34,14.24Hz,1H),4.21-4.34(m,1H),4.12-4.21(m,1H),3.86(t,J＝6.27Hz,2H),3.64(ddt,J＝2.13,7.00,13.76Hz,2H),3.47(dq,J＝4.58,15.04Hz,2H),3.21(s,3H),2.85(q,J＝5.48Hz,2H),1.27(t,J＝6.96Hz,3H)。LCMS：436/438[M+1]。
化合物018：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
使用三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯代替步骤1中的MeI，以与化合物016类似的方式制备该标题化合物。
步骤1.叔丁基-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，随着搅拌向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，297.27μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加NaH(35.67mg，891.82μmol，22.70μL，60％纯度，3.00当量)，持续0.5小时。然后添加DCM(7.4mL)中的三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(2.97mmol，10.00当量)。将混合物在15℃下搅拌2h。TLC显示原料被完全消耗，并且形成一个主要斑点。将混合物倾注到10mL的冰水中，并用EtOAc(10mL×3)萃取。将有机层合并，并经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。与另一个批次的反应混合物合并(50mg的原料)的所得的残余物通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:5)纯化以提供灰白色油状标题化合物(140.00mg，349.63μmol，78.41％收率)。
步骤2.8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在15℃，随着搅拌向8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(140.00mg，349.63μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，38.63当量)，持续1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料完全被消耗，并且形成一个主要斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状，作为TFA盐的标题化合物(200.00mg，粗制物)，并且直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(144.86mg，349.62μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(102.17mg，384.59μmol，1.10当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(283.03mg，2.80mmol，387.71μL，8.00当量)。随着搅拌，将混合物加热至15℃持续16小时。LCMS表明反应物8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮完全被消耗，并且检测到所期望的产物。将混合物用DCM(10mL)稀释，并且用HCl(1％，10mL×2)和盐水(10mL×1)洗涤。将有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色固体状标题化合物(93.60mg，189.64μmol，54.24％收率，95.6％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.56(br d,J＝5.75Hz,1H),7.14-7.21(m,1H),6.97-7.09(m,1H),6.66(br s,1H),5.73-6.06(m,1H),4.53-4.74(m,3H),4.22-4.32(m,2H),3.70-3.91(m,4H),3.39-3.58(m,2H),3.19(s,3H),2.75-2.89(m,2H)。LCMS[M+1]：472。
化合物019：8-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸。在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(化合物004，200.00mg，490.40μmol，1.00当量)和TEA(297.74mg，2.94mmol，407.87μL，6.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物中添加MsCl(224.70mg，1.96mmol，151.83μL，4.00当量)，然后在15℃，N2气氛下将该混合物搅拌16小时。将混合物倾注到水(5mL)中，并且搅拌5min。用DCM(3mL×2)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(200.00mg，391.01μmol，79.73％收率，95％纯度)，其直接用于下一步骤。LCMS：486/488[M+1]。
步骤2.8-叠氮基-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸(120.00mg，246.95μmol，1.00当量)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加NaN3(32.11mg，493.91μmol，17.36μL，2.00当量)，并且将所得的混合物加热至65℃持续32小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用盐水(20mL×3)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供标题化合物(106.00mg，粗制物)，其直接用于下一步骤。LCMS：433/435[M+1]。
步骤3.8-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-叠氮基-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(120.00mg，277.24μmol，1.00当量)、NH4Cl(37.07mg，693.10μmol，24.23μL，2.50当量)和Zn(27.19mg，415.86μmol，1.50当量)于H2O(500.00uL)/EtOH(5.00mL)中的混合物在30℃下搅拌16小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供黄色的固体(59.40mg，144.54μmol，52.14％收率，99％纯度)。LCMS：407/409[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.61(dd,J＝2.64,6.53Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.04-7.11(m,1H),6.62(s,1H),4.69(d,J＝3.26Hz,2H),4.54(dd,J＝6.02,14.30Hz,1H),4.12(dd,J＝4.83,14.24Hz,1H),3.77-3.92(m,3H),3.54(dd,J＝5.14,14.81Hz,1H),3.11-3.27(m,4H),2.86(t,J＝5.83Hz,2H)。
化合物020：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(二甲氨基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(二甲氨基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向N-甲基甲胺(87.79mg，1.08mmol，98.64μL，3.00当量，HCl)于THF(3.00mL)中的溶液中添加AcONa(88.32mg，1.08mmol，3.00当量)、10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，120.00mg，358.88μmol，1.00当量)、四乙氧基钛(245.59mg，1.08mmol，223.26μL，3.00当量)和CH3COOH(调节pH至6)，并且将该混合物在75℃下搅拌16小时。在15℃下添加NaBH3CN(22.55mg，358.88μmol，1.00当量)，并且将该混合物再搅拌2小时，将该混合物用EtOAc(40mL)和盐水(20mL)稀释并过滤。用盐水(40mL)洗涤滤液。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型TLC纯化两次以提供黄色油状标题化合物(43.00mg，100.56μmol，28.02％收率，85％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.50-4.60(m,2H),4.46-4.48(m,1H),4.25-4.30(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.52–3.56(m,2H),3.17–3.35(m,5H),2.70–2.80(m,2H),2.35(s,6H),1.49(s,9H)。LCMS：364[M+1]。
步骤2.8-(二甲氨基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(二甲氨基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(43.00mg，100.56μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，134.31当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。TLC显示反应物完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(38.00mg，粗制物，TFA)，其直接用于下一步骤。LCMS：264[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(二甲氨基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-(二甲氨基)10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(38.00mg，100.70μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(50.95mg，503.50μmol，69.79μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(26.75mg，100.70μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并且用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油。通过制备型HPLC(FA)纯化所述油，以提供白色固体状标题化合物(33.00mg，75.12μmol，74.60％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.60(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.02-7.11(m,1H),6.71(s,1H),4.53-4.80(m,3H),4.35(dd,J＝6.30,14.86Hz,1H),3.80-3.93(m,2H),3.54-3.65(m,1H),3.38-3.50(m,2H),3.20(s,3H),2.85(t,J＝5.75Hz,2H),2.42(s,6H)。LCMS：435/437[M+1]。
化合物021：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-吗啉代-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-8-吗啉代-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，150.00mg，448.60μmol，1.00当量)、吗啉(78.16mg，897.20μmol，78.95μL，2.00当量)、CH3COOH(26.94mg，448.60μmol，25.66μL，1.00当量)和4A分子筛(250.00mg)于DCE(4.00mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。添加NaBH3CN(140.95mg，2.24mmol，5.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供油，其通过制备型TLC纯化以提供黄色油状标题化合物(72.00mg，174.01μmol，38.79％收率，98％纯度)。LCMS：406[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-吗啉代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-8-吗啉代-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(78.00mg，192.36μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，140.43当量)，并且将该混合物在N2下于15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状，作为TFA盐的标题化合物(80.00mg，190.75μmol，99.16％收率)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-吗啉代-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将10-甲基-8-吗啉代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(80.00mg，190.75μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(96.51mg，953.75μmol，132.21μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(55.74mg，209.83μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色固体状标题化合物(53.00mg，116.02μmol，57.68％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.03-7.11(m,1H),6.62(s,1H),4.69(d,J＝12.23Hz,2H),4.58(dd,J＝3.91,14.67Hz,1H),4.36(dd,J＝6.36,14.67Hz,1H),3.78-3.96(m,2H),3.73(br t,J＝4.10Hz,4H),3.55-3.65(m,1H),3.39(br d,J＝10.88Hz,2H),3.20(s,3H),2.86(t,J＝5.75Hz,2H),2.66-2.76(m,2H),2.52-2.63(m,2H)。LCMS：477/479[M+1]。
化合物022：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
步骤1.8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡 啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(116.22mg，897.20μmol，2.00当量)和NaOAc(73.60mg，897.20μmol，2.00当量)于DCE(4.00mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h，添加10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，150.00mg，448.60μmol，1.00当量)和4A分子筛(250.00mg)，并且将该混合物搅拌3h。添加NaBH3CN(140.95mg，2.24mmol，5.00当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌16小时。用EtOAc(40mL)稀释混合物，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供油，其通过制备型TLC纯化以提供黄色油状标题化合物(120.00mg，288.73μmol，64.36％收率，99％纯度)。LCMS：412[M+1]。
步骤2.8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(80.00mg，194.43μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，138.93当量)，并且将该混合物在15℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(82.00mg，192.78μmol，99.15％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(82.00mg，192.78μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(97.54mg，963.91μmol，133.61μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(56.34mg，212.06μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在22℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色固体状标题化合物(50.00mg，102.51μmol，53.17％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.64,6.53Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),7.02-7.11(m,1H),6.56(s,1H),4.68(d,J＝1.76Hz,2H),4.40(dd,J＝6.09,14.12Hz,1H),4.13(dd,J＝5.96,14.12Hz,1H),3.82-3.93(m,2H),3.74(br d,J＝4.89Hz,4H),3.36-3.47(m,1H),3.20(s,5H),2.86(br d,J＝5.02Hz,2H),2.03(s,1H)。LCMS：483/485[M+1]。
化合物023：8-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9–六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将氮杂环丁烷(51.23mg，897.20μmol，60.27μL，2.00当量)和NaOAc(73.60mg，897.20μmol，2.00当量)于DCE(4.00mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5小时，添加10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，150.00mg，448.60μmol，1.00当量)和4A分子筛(250.00mg)，并且将该混合物搅拌3小时。添加NaBH3CN(140.95mg，2.24mmol，5.00当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌16小时。用EtOAc(40mL)和盐水(30mL)稀释混合物。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC纯化所得的油，以提供黄色油状标题化合物(85.00mg，181.11μmol，40.37％收率，80％纯度)。LCMS：398[M+23]。
步骤2.8-(氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(106.25mg，226.38μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，119.33当量)，并且将该混合物在15℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(88.00mg，226.01μmol，99.83％收率，TFA)，其直接用于下一步.
步骤3.8-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-(氮杂环丁烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(88.00mg，226.01μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(114.35mg，1.13mmol，156.64μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(66.05mg，248.61μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供残余物，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供黄色固体状标题化合物(52.80mg，118.15μmol，52.28％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.06(s,1H),7.60(dd,J＝2.69,6.60Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),7.03-7.11(m,1H),6.64(s,1H),4.68(s,2H),4.34-4.45(m,1H),4.20-4.33(m,1H),3.76-3.96(m,2H),3.53(br s,5H),3.29(br s,2H),3.19(s,3H),2.80-2.89(m,2H),2.26-2.30(m,2H)。LCMS：447/449[M+1]。
化合物024：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-11-氧代-8-吡咯烷-1-基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体2，150.00mg，448.60μmol，1.00当量)、吡咯烷(63.81mg，897.20μmol，75.07μL，2.00当量)、CH3COOH(26.94mg，448.60μmol，25.66μL，1.00当量)和4A分子筛(250.00mg，448.60μmol，1.00当量)于DCE(4.00mL)中的混合物在20℃下搅拌3小时。添加NaBH3CN(140.95mg，2.24mmol，5.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(60mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供油，其通过制备型TLC纯化以提供黄色油状标题化合物(138.00mg，350.77μmol，78.19％收率，99％纯度)。LCMS：390[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-吡咯烷-1-基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-11-氧代-8-吡咯烷-1-基-1,3,4,7,8,9–六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(80.00mg，205.40μmol，1.00当量)于DCM(4.50mL)中的溶液中添加TFA(6.93g，60.78mmol，4.50mL，295.90当量)，并且将该混合物在20℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(82.86mg，205.40μmol，100.00％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基)-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将10-甲基-8-吡咯烷-1-基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(82.86mg，205.40μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(103.92mg，1.03mmol，142.36μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(60.03mg，225.94μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在22℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(21.65mg，46.50μmol，22.64％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.58(m,1H),7.18-7.19(m,1H),7.02–7.06(m,1H),6.71(s,1H),4.66–4.72(m,2H),4.49-4.55(m,2H),3.83–3.88(m,2H),3.63-3.65(m,3H),3.18(s,3H),2.96-3.04(m,4H),2.82–2.85(m,2H),1.95-2.00(m,4H)。LCMS：461/463[M+1]。
化合物025：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(甲硫基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸。在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(化合物004，100.00mg，245.20μmol，1.00当量)、TEA(49.62mg，490.40μmol，67.97μL，2.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物中添加MsCl(42.13mg，367.80μmol，28.47μL，1.50当量)，然后将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌16小时。TLC显示原料/所期望的产物＝1/3。然后将MsCl(14mg，122.6μmol，9.49μL，0.50当量)添加至该混合物，将该混合物在15℃下搅拌4小时，TLC显示原料/所期望的产物＝1/3。将混合物在50℃下搅拌2小时，TLC显示原料/所期望的产物＝1/3。将混合物倾注到水(5mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(3mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(82.00mg，162.00μmol，66.07％收率，96％纯度)。LCMS：486[M+1]
步骤2：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(甲硫基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11–氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸(50.00mg，102.90μmol，1.00当量)于DMF(2.00mL)中的混合物中添加甲硫醇钠(50.48mg，720.30μmol，45.89μL，7.00当量)，然后将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物/副产物＝1/1。将混合物倾注到冰水(10mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(18.00mg，40.28μmol，39.15％收率，98％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.6,6.5Hz,1H),7.18(s,1H),7.02-7.09(m,1H),6.55(s,1H),4.64-4.74(m,3H),4.22-4.33(m,1H),3.81-3.90(m,2H),3.69(dd,J＝4.5,14.8Hz,1H),3.36-3.54(m,2H),3.23(s,3H),2.85(br d,J＝4.6Hz,2H),2.24(s,3H)。LCMS：438/440[M+1]；并且N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-3,4,10,11-四氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺作为副产物。
化合物026A：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲基亚磺酰基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺：纯但未知的非对映体D1：
步骤1.10-甲基-8-甲磺酰氧基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(220.00mg，654.00μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(89.90mg，784.80μmol，60.74μL，1.20当量)。将该混合物在10℃下搅拌4小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示混合物完成。将混合物用水(20mL)猝灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，用盐水(10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩为无色油以提供标题化合物(200.00mg，482.53μmol，73.78％收率)。
步骤2.8-乙酰基磺酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向10-甲基-8-甲磺酰氧基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(220.00mg，530.79μmol，1.00当量)于DMF(2.00mL)中的溶液中添加乙酰基磺酰基钾(181.86mg，1.59mmol，3.00当量)。将该混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。通过添加水(10mL)猝灭混合物，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机层用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥，真空浓缩以提供残余物，其通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化，以提供黄色油状标题化合物(170.00mg，396.46μmol，74.69％收率，92％纯度)。
步骤3.10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向8-乙酰基磺酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，380.24μmol，1.00当量)于MeOH(2.00mL)中的溶液中添加K2CO3(157.66mg，1.14mmol，3.00当量)。将混合物在15℃下搅拌15分钟，同时添加MeI(59.37mg，418.26μmol，26.04μL，1.10当量)，将该混合物在15℃下搅拌15分钟。LCMS显示反应完成。真空浓缩混合物以提供残余物，其用DCM(30mL)洗涤并过滤，真空浓缩滤液以提供无色油状标题化合物(132.00mg，356.58μmol，93.78％收率，99％纯度)。
步骤4.10-甲基-8-甲磺酰-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，409.30μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，66.00当量)，将该混合物在15℃下搅拌30分钟。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。浓缩混合物以提供白色固体状标题化合物(140.00mg，368.05μmol，89.92％收率，TFA)。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-甲基-8-甲磺酰-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(140.00mg，368.05μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(97.78mg，368.05μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(93.11mg，920.13μmol，127.55μL，2.50当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。通过水(10mL)猝灭该混合物，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(200.00mg，365.36μmol，99.27％收率，80％纯度)。
步骤6.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲基亚磺酰基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(100.00mg，228.35μmol，1.00当量)和(Bu3Sn)2O(204.18mg，342.53μmol，174.52μL，1.50当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加于DCM(500.00uL)中的Br2(54.74mg，342.53μmol，17.66μL，1.50当量)，持续30分钟。将该混合物在15℃下搅拌2小时。LCMS显示反应物保留，然后依次添加另一批次的(Bu3Sn)2O(272.24mg，456.70μmol，232.69μL，2.00当量)和Br2(72.99mg，456.70μmol，23.54μL，2.00当量)。将混合物再搅拌2h。LCMS显示反应已经完成。用饱和KF(10mL)洗涤混合物，真空浓缩有机层。通过制备型HPLC纯化该残余物以提供黄色油状N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲基亚磺酰基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(50.00mg，106.85μmol，46.79％收率，97％纯度)，35mg，其通过SFC分离(柱n：AS(250mm×30mm，10um)；流动相：[Neu-ETOH]；梯度时间(分钟)：5.5分钟，80分钟，之后进行制备型HPLC，以提供两个异构体，化合物026，D1(峰1，14mg)，和化合物026，D2(峰2，18mg)。化合物026，D1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.51,6.42Hz,1H),7.15-7.24(m,1H),7.01-7.11(m,1H),6.64(s,1H),4.18-4.83(m,4H),3.64-4.05(m,4H),3.44-3.58(m,1H),3.23(d,J＝13.94Hz,3H),2.84(br d,J＝4.77Hz,2H),2.63-2.74(m,3H)。
化合物026B：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲基亚磺酰基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺：纯但未知的非对映体D2：
化合物026，D2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.01-7.10(m,1H),6.70(s,1H),4.18-4.87(m,4H),3.64-4.02(m,4H),3.42-3.60(m,1H),3.23(d,J＝13.82Hz,3H),2.77-2.91(m,2H),2.62-2.74(m,3H)。
化合物027：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
向N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-甲磺酰-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(化合物26，得自步骤5的产物，50.00mg，114.18μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加m-CPBA(123.15mg，570.88μmol，80％纯度，5.00当量)。将所得的溶液在15℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用水(10mL)猝灭混合物，用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化混合物，以提供白色固体的标题化合物(17.00mg，35.81μmol，31.37％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝2.70,6.46Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.66(s,1H),4.83-4.93(m,1H),4.58-4.79(m,3H),3.74-3.98(m,5H),3.22(s,3H),2.95(s,3H),2.84(t,J＝5.83Hz,2H)。LCMS：470/472[M+1]。
化合物028：2-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-基)乙酸甲酯。
步骤1.(8E)-8-(2-甲氧基-2-氧代-亚乙基)-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢- 1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向2-二甲氧基膦酰基乙酸甲酯(162.85mg，894.22μmol，129.25μL，1.30当量)于THF(10.00mL)中的溶液中添加叔丁醇钾(115.78mg，1.03mmol，1.50当量)持续10分钟。然后向该混合物中添加10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(230.00mg，687.86μmol，1.00当量)，并且将该混合物在15℃下搅拌4小时。将该反应混合物用水H2O(10mL)猝灭，用盐水(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(164.00mg，382.25μmol，55.57％收率，91％纯度)。LCMS：391[M+1]。
步骤2.8-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。(8E)-8-(2-甲氧基-2-氧代-亚乙基)-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(200mg，512.26μmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液中添加Pd/C(50.00mg，10％纯度)，并将该混合物在15℃，H2(15psi)下搅拌16小时。将该反应混合物过滤，并真空浓缩滤液以提供油状标题化合物(195.00mg，472.03μmol，92.15％收率，95％纯度)，其直接用于下一步骤。LCMS：393[M+1]。
步骤3.2-(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-8-基)乙酸甲酯。向8-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(195.00mg，496.88μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，81.55当量)，并将该混合物在15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供标题化合物(190.00mg，448.86μmol，90.34％收率，96％纯度，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤4.2-(2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-基)乙酸甲酯。将2-(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基)乙酸甲酯(195.00mg，479.87μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(242.79mg，2.40mmol，332.59μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(127.49mg，479.87μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化残余物，以提供所期望的产物(180mg，97％纯度)，40mg，其通过制备型HPLC(FA)进一步纯化，以提供白色固体状标题化合物(35.7mg，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.59(m,1H),7.16-7.27(m,1H),7.03-7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.66-4.67(m,2H),4.45-4.47(m,1H),4.12-4.15(m,1H),3.84–3.86(m,2H),3.74(s,3H),3.46–3.48(m,1H),3.18-3.26(m,4H),2.95–3.05(m,1H),2.82–2.85(m,2H),2.39–2.51(m,2H)。LCMS：464/466[M+1]。
化合物029：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2-羟基乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
在0℃下，向2-[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]乙酸甲酯(化合物028，40.00mg，86.23μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加LiBH4(5.63mg，258.69μmol，3.00当量)，并将该混合物在15℃下搅拌4小时。在0℃，用H2O(20mL)猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供残余物，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(18.50mg，42.02μmol，48.73％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.64-7.66(m,1H),7.44(s,1H),7.31-7.32(m,1H),7.11–7.15(t,J＝9.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.34-4.36(m,1H),4.06-4.10(m,1H),3.73–3.75(m,2H),3.59–3.62(m,2H),3.36–3.39(m,1H),3.08–3.13(m,4H),2.73–2.76(m,2H),2.55–2.65(m,1H),1.52–1.55(m,2H)。LCMS：436/438[M+1]。
化合物030：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。
步骤1.2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯。在0℃，N2下将NaH(91.20mg，2.28mmol，60％纯度，1.50当量)添加到N-甲基氨基甲酸叔丁酯(200.00mg，1.52mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)的混合物中持续0.5小时，然后在0℃，将2-(溴甲基)丙-2-烯酸乙酯(352.10mg，1.82mmol，1.20当量)滴加至该混合物中，并且将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌2小时。TLC显示原料完全被消耗，出现两个新斑点。将混合物倾注到冰水(10mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(112.00mg，460.34μmol，30.29％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.28(s,1H),5.55(s,1H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(br s,2H),2.88(br s,3H),1.45(br s,9H),1.31(br s,3H)。
步骤2.2-(甲基氨基甲基)丙-2-烯酸乙酯。向2-[[叔丁氧羰基(甲基)氨基]甲基]丙-2-烯酸乙酯(112.00mg，460.34μmol，1.00当量)于二氧杂环己烷(1.00mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL，43.45当量)，然后，将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。TLC显示原料完全被消耗，一个新斑点为主要的。真空浓缩该混合物以提供白色固体状标题化合物(82.50mg，459.25μmol，99.76％收率，HCl)，其直接用于下一步骤。
步骤3.3-[2-乙氧羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c] 吡啶-5-羧酸叔丁酯。使5-叔丁氧羰基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(80.00mg，299.31μmol，1.00当量)、2-(甲基氨甲基)丙-2-烯酸乙酯(59.14mg，329.24μmol，1.10当量，HCl)、T3P(285.70mg，897.93μmol，267.01μL，3.00当量)、TEA(151.44mg，1.50mmol，207.45μL，5.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将在15℃，N2气氛下搅拌16小时。TLC显示原料完全被消耗，并且出现一个新斑点。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(46.00mg，105.49μmol，35.24％收率，90％纯度)。LCMS：393[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.35(s,1H),5.67(br s,1H),4.63(s,4H),4.18-4.30(m,2H),3.71(br s,2H),2.91-3.47(m,3H),2.74(br t,J＝5.4Hz,2H),1.48(s,9H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4.10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并 [1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。使3-[2-乙氧羰基烯丙基(甲基)氨基甲酰基]-2,4,6,7–四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(36.00mg，91.73μmol，1.00当量)、DBU(6.98mg，45.87μmol，6.91μL，0.50当量)于MeCN(1.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在50℃，N2气氛下搅拌2小时。TLC显示原料完全被消耗，并且期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(5mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(3mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(20.00mg，50.96μmol，55.56％收率)。LCMS：393[M+1]
步骤5.10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑 并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。向10-甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8(7H)-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(22.00mg，56.06μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的混合物中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，240.93当量)，然后将该混合物在15℃下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(22.70mg，55.86μmol，99.65％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤6.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。使10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(22.00mg，54.14μmol，1.00当量，TFA)、N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(15.82mg，59.55μmol，1.10当量)和TEA(10.96mg，108.28μmol，15.01μL，2.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(5mL)中并搅拌5分钟。用DCM(3mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，32.01μmol，59.13％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.6,6.5Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.58(s,1H),4.50-4.76(m,4H),4.27(d,J＝7.1Hz,2H),3.73-3.91(m,3H),3.58-3.70(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.19(s,3H),2.84(br d,J＝5.4Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS：464/466[M+1]。
化合物031：N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺。
步骤1.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸。向2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(化合物030，80.00mg，172.45μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中一次性添加NaOH(10.35mg，258.68μmol，1.50当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示反应已经完成。真空浓缩混合物，并用HCl(1N)调节至pH＝7。通过制备型HPLC(FA)纯化该残余物成白色固体状标题化合物(28.00mg，63.73μmol，36.96％收率，99.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53-7.59(m,1H),7.16-7.23(m,1H),7.00-7.10(m,1H),6.58-6.67(m,1H),4.54-4.79(m,4H),3.84(br t,J＝5.81Hz,3H),3.58-3.68(m,1H),3.39-3.49(m,1H),3.20(s,3H),2.81-2.91(m,2H)。LCMS：436/438[M+1]。
步骤2.N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺。在N2下，向2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸(70.00mg，160.61μmol，1.00当量)和甲胺(43.38mg，642.44μmol，4.00当量，HCl)于DMF(5.00mL)中的混合物中一次性添加HATU(91.60mg，240.92μmol，1.50当量)和DIPEA(311.36mg，2.41mmol，420.76μL，15.00当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成，并且检测到所期望的产物。将混合物倾注到水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺(25.00mg，53.02μmol，33.01％收率，95.2％纯度)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.63(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.52-6.58(m，1H)，5.82-5.91(m，1H)，4.67(s，2H)，4.46-4.64(m，2H)，3.81-3.94(m，2H)，3.48-3.67(m，2H)，3.22(s，3H)，2.87(d，J＝4.77Hz，5H)。LCMS：449/451[M+1]。
化合物032：N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8,N8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺。
在N2下，向2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9,10,11-八氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸(化合物030，得自步骤1的产物，70.00mg，160.61μmol，1.00当量)和N-甲基甲胺(65.48mg，803.05μmol，73.57μL，5.00当量，HCl)于DMF(5.00mL)中的混合物中一次性添加HATU(91.60mg，240.92μmol，1.50当量)和DIPEA(311.36mg，2.41mmol，420.76μL，15.00当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成，并且检测到所期望的产物。将残余物倾注到水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8,N8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺(30.00mg，63.71μmol，39.67％收率，98.3％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.63(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.51-6.60(m,1H),4.40-4.80(m,4H),3.87(s,2H),3.52-3.70(m,3H),3.26(s,3H),3.15(s,3H),3.02(s,3H),2.78-2.91(m,2H)。LCMS：463/465[M+1]。
化合物033：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2-羟基丙-2-基)-10-甲基-11-氧代-3,4,8, 9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。
在-40℃，N2下，向MeMgBr(3M，344.90μL，6.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物中一次性添加于THF(3.00mL)中的2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(化合物030，80.00mg，172.45μmol，1.00当量)。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后加热至15℃并搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(10mL)中并搅拌1分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(45.00mg，98.91μmol，57.36％收率，98.89％纯度)。LCMS：450/452[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.64,6.53Hz,1H),7.17-7.22(m,1H),7.05(t,J＝8.78Hz,1H),6.62(s,1H),4.69-4.75(m,1H),4.52-4.65(m,2H),4.33(dd,J＝7.22,14.62Hz,1H),3.86(q,J＝5.86Hz,2H),3.43-3.58(m,2H),3.19(s,3H),2.83(t,J＝5.77Hz,2H),2.36-2.53(m,1H),1.62(s,10H),1.54(br s,1H),1.31(d,J＝8.66Hz,6H)。
化合物034：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8-甲氧基-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9- 六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺。N2下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸(化合物030，得自步骤1得产物，300.00mg，688.33μmol，1.00当量)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(268.56mg，2.75mmol，4.00当量)于DMF(5.00mL)中的混合物中一次性添加HATU(392.58mg，1.03mmol，1.50当量)和DIPEA(1.33g，10.32mmol，1.80mL，15.00当量)。将混合物在30℃下搅拌5小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(15mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝50:1，20:1)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(310.00mg，586.47μmol，85.20％收率，90.6％纯度)。LCMS：479/481[M+1]。
步骤2.8-乙酰基-N-(3-氯-4-氟-苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡 啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向MeMgBr(3M，1.11mL，20.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物中滴加于THF(1.00mL)中的N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8-甲氧基-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺(80.00mg，167.05μmol，1.00当量)。将混合物加热至30℃并搅拌14小时。TLC(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)显示反应完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(20mL)中，并用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(25.00mg，54.16μmol，32.42％收率，94％纯度)。LCMS：434/436[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向8-乙酰基-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(25.00mg，57.62μmol，1.00当量)于EtOH(3.00mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(3.27mg，86.43μmol，1.50当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将残余物倾注到水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，34.31μmol，59.55％收率，99.7％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝6.43Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),7.05(t,J＝8.90Hz,1H),6.60(br d,J＝4.03Hz,1H),4.56-4.73(m,2H),4.31-4.44(m,1H),4.10(dd,J＝6.97,14.31Hz,1H),3.88-3.92(m,1H),3.77-3.88(m,1H),3.75-3.95(m,1H),3.63(dd,J＝6.05,14.73Hz,1H),3.48(dd,J＝5.14,14.92Hz,1H),3.31-3.38(m,1H),3.19(d,J＝3.67Hz,3H),2.84(t,J＝5.75Hz,2H),2.36-2.47(m,1H),1.61(br s,12H),1.31(dd,J＝6.30,11.80Hz,3H)。LCMS：436/438[M+1]。
化合物035：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-丙酰基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向乙基溴化镁(3M，1.39mL，20.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物中滴加于THF(2.00mL)中的N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8-甲氧基-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺(化合物034，得自步骤1的产物，100.00mg，208.81μmol，1.00当量)。将混合物加热至30℃并搅拌4小时。LCMS和TLC(乙酸乙酯:甲醇＝20:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(30.00mg，66.98μmol，32.08％收率，100％纯度)。LCMS：448/450[M+1]。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-丙酰基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(30.00mg，66.98μmol，1.00当量)于EtOH(3.00mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(3.80mg，100.47μmol，1.50当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将残余物倾注到水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(25.00mg，52.90μmol，78.98％收率，95.2％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝1.96,6.60Hz,1H),7.17-7.25(m,1H),7.05(t,J＝8.80Hz,1H),6.62(br d,J＝3.79Hz,1H),4.57-4.73(m,3H),4.29-4.44(m,1H),4.15(br d,J＝7.09Hz,1H),3.79-3.92(m,2H),3.64(br dd,J＝5.87,15.04Hz,1H),3.48(br d,J＝5.14Hz,1H),3.37(d,J＝7.46Hz,1H),3.19(d,J＝2.08Hz,3H),2.84(br t,J＝5.50Hz,2H),2.43-2.53(m,1H),1.85-1.99(m,1H),1.40-1.57(m,2H),0.99-1.07(m,3H)。LCMS：450/452[M+1]。
化合物036：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(环丙基(羟基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(环丙烷羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向环丙基溴化镁(0.5M，7.52mL，15.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物中滴加于THF(2.00mL)中的N2-(3-氯-4-氟苯基)-N8-甲氧基-N8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二酰胺(化合物034，得自步骤1的产物，120.00mg，250.57μmol，1.00当量)。将混合物加热至15℃并搅拌14小时。LCMS和TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20：1)显示原料：所期望的产物＝2:3。将混合物倾注到1N HCl(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(50.00mg，101.11μmol，40.35％收率，93％纯度)。LCMS：460/462[M+1]。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(环丙基(羟基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(环丙烷羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(50.00mg，108.72μmol，1.00当量)于EtOH(3.00mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(6.17mg，163.08μmol，1.50当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。将残余物倾注到水(10mL)中并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(46.00mg，98.29μmol，90.41％收率，98.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.32,6.48Hz,1bH),7.15-7.23(m,1H),7.05(t,J＝8.80Hz,1H),6.61(br s,1H),4.59-4.74(m,3H),4.44-4.54(m,1H),4.24-4.42(m,1H),3.78-3.92(m,2H),3.60-3.68(m,1H),3.45-3.58(m,1H),3.33-3.43(m,1H),3.19(d,J＝5.50Hz,2H),3.13-3.25(m,1H),2.79-2.90(m,2H),2.79-2.91(m,1H),2.65(br d,J＝6.97Hz,1H),1.74-1.98(m,1H),0.90-1.06(m,1H),0.57-0.78(m,2H),0.40-0.51(m,1H),0.32(br dd,J＝3.55,7.95Hz,2H)。LCMS：462/464[M+1]。
化合物037：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(二氟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡 啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在-40℃，N2下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(化合物030，500.00mg，1.08mmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的混合物中一次性添加LiAlH4(61.48mg，1.62mmol，1.50当量)。将混合物在-40℃下搅拌30分钟，然后加热至0℃并搅拌2小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到HCl(1N，10mL)中并搅拌1分钟。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取所得的。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝100:1～20:1)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(330.00mg，775.38μmol，71.79％收率，99.12％纯度)。LCMS：422/424[M+1]。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(50.00mg，118.53μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物中一次性添加Dess-Martin(75.41mg，177.79μmol，55.04μL，1.50当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示反应已经完成。真空浓缩混合物。通过硅胶色谱(乙酸乙酯)纯化残余物以提供黄色固体状标题化合物(40.00mg，43.83μmol，36.97％收率，46％纯度)。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(二氟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在-78℃，N2下，向N-(3-氯-4-氟苯基)-8-甲酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(40.00mg，95.27μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物中一次性添加DAST(76.78mg，476.35μmol，62.93μL，5.00当量)。将混合物在-78℃下搅拌下2小时，然后加热至20℃并搅拌12小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2min。用DCM(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，33.58μmol，35.24％收率，98.9％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.26(m,1H),7.06(t,J＝8.74Hz,1H),6.57(br s,1H),5.72-6.06(m,1H),4.63-4.72(m,2H),4.52(dd,J＝7.15,14.49Hz,1H),4.40(dd,J＝6.91,14.61Hz,1H),3.85(q,J＝5.42Hz,2H),3.55(dq,J＝5.81,15.39Hz,2H),3.19(s,3H),2.80-2.97(m,3H),1.60(br s,11H)。LCMS：442/444[M+1]。
化合物038：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-(2,2-二氟乙基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体5，100.00mg，326.41μmol，1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加NaH(19.58mg，489.61μmol，60％纯度，1.50当量)。在0℃下搅拌30分钟后，添加三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(349.44mg，1.63mmol，5.00当量)。将反应混合物在15℃下搅拌一小时。LCMS显示化合物5完全被消耗，并且检测到约65％的所期望的化合物。用水(30mL)猝灭该反应，然后用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供作为黄色油获得的标题化合物(64.00mg，172.79μmol，52.94％收率)LCMS:371[M+1]。
步骤2.10-(2,2-二氟乙基)-2，3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-(2,2-二氟乙基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(62.00mg，167.39μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，80.69当量)，将该反应混合物在20℃下搅拌一小时。TLC表明化合物6完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。在旋转蒸发仪上移除溶剂以提供作为黄色油获得的标题化合物(64.00mg，粗制物，TFA)，其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-(2,2-二氟乙基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(64.00mg，166.54μmol，1.00当量，TFA)于DCM(5.00mL)中的混合物中添加TEA(67.41mg，666.15μmol，92.34μL，4.00当量)，之后添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(44.24mg，166.54μmol，1.00当量)，将该反应混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到具有所期望的MS的一个主峰。用DCM(50mL×2)和水(30mL)萃取混合物，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供作为白色固体获得的标题化合物(72.00mg，161.20μmol，96.79％收率，98.92％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55-7.57(dd,J＝6.48,2.69Hz,1H)7.18-7.20(m,1H)7.03-7.07(m,1H)6.54(s,1H)5.89-6.18(m,1H)4.67(s,2H)4.39-4.43(t,J＝6.91Hz,2H)3.83-3.92(m,4H)3.57-3.61(t,J＝6.24Hz,2H)2.83-2.86(t,J＝5.75Hz,2H)2.32-2.38(m,J＝6.57Hz,2H)。LCMS：442/444[M+1]
化合物039：N-(3-氯-4-氟苯基)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.9,10-二甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二 氮杂卓-11-酮。在N2下，向9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体8，66.00mg，197.36μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中一次性添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，68.44当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(68.74mg，197.35μmol，100.00％收率，TFA)。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在N2下，向9,10-二甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-11-酮(68.74mg，197.35μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(52.43mg，197.35μmol，1.00当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(199.70mg，1.97mmol，273.56μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(46.00mg，112.20μmol，56.85％收率，98.99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.61(m,1H),7.16-7.22(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.52-6.59(m,1H),4.71(s,2H),4.44-4.54(m,1H),4.31-4.43(m,1H),3.84(s,3H),3.14(s,3H),2.79-2.89(m,2H),2.36-2.51(m,1H),2.11-2.27(m,1H),1.35(d,J＝6.97Hz,3H)。LCMS：406/408[M+1]。
化合物040：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,9,10-六 氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸甲酯。
步骤1.9-甲基-10-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧酸 甲酯。将8-甲氧基-9-甲基-10-氧代-1,3,4,7-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2,8-二羧酸2-叔丁基8-甲基酯(中间体9，20.00mg，50.71μmol，1.00当量)于HCl/二氧杂环己烷(4M，20.00mL，1577.60当量)中的混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。真空浓缩该残余物以提供黄色固体状标题化合物(15.15mg，50.71μmol，100.00％收率，HCl)。LCMS：263[M+1]。
步骤2.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,9,10-六氢吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸甲酯。在N2下，向9-甲基-10-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧酸甲酯(15.15mg，50.71μmol，1.00当量，HCl)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(13.47mg，50.71μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物中添加TEA(51.32mg，507.15μmol，70.30μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将残余物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，32.43μmol，63.96％收率，93.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)8.20(s,1H),7.56-7.63(m,1H),7.14-7.24(m,1H),7.02-7.12(m,1H),6.55(s,1H),4.93(s,2H),3.95(s,3H),3.92(s,1H),3.75(s,3H),2.97-3.05(m,1H)。LCMS：434[M+1]。
化合物041：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-9-甲基-10-氧代-3,4,9,10-四氢吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
在0℃，N2下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9-甲基-10-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧酸甲酯(化合物040，30.00mg，69.15μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的混合物中一次性添加LiBH4(2.26mg，103.73μmol，1.50当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至20℃并搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。用NH4Cl(5mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(18.00mg，44.18μmol，63.89％收率，99.6％纯度)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)7.60(s,2H),7.26-7.39(m,1H),7.06-7.20(m,1H),4.94(s,2H),4.56(s,2H),3.82-3.93(m,2H),3.59(s,3H),2.89-2.98(m,2H)。LCMS：406[M+1]。
化合物042：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,9,10-六 氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸。
在N2下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9-甲基-10-氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧酸甲酯(化合物040，36.00mg，82.98μmol，1.00当量)于MeOH(4.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物中一次性添加NaOH(6.64mg，165.96μmol，2.00当量)。将混合物在30℃下搅拌5小时。LCMS显示反应已经完成。用1N HCl将残余物调节至pH＝7，并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(8.00mg，18.77μmol，22.62％收率，98.5％纯度)。1H NMR(400Mhz,甲醇METHANOL-d4)7.81-7.94(m,1H),7.51-7.72(m,1H),7.22-7.38(m,1H),7.04-7.19(m,1H),4.94(s,2H),3.82-3.91(m,2H),3.67(s,3H),2.89-3.01(m,2H)。LCMS：420[M+1]。
化合物043：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,7,8,9, 10-八氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸甲酯。
步骤1.9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-8- 羧酸甲酯。在N2下，向9-甲基-10-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-8-羧酸甲酯(中间体10，10.00mg，33.48μmol，1.00当量，HCl)于AcOH(2.00mL)中的溶液中添加Pd/C(4.00mg，33.48μmol，1.00当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50psi)和40℃下，将混合物搅拌12小时。LCMS显示检测到极少的所期望的产物。过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供黄色油状标题化合物(10.86mg，粗制物，HOAC)。LCMS：265[M+1]。
步骤2.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,7,8,9,10-八 氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-8-羧酸甲酯。在N2下，向9-甲基-10-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-8-羧酸甲酯(15.57mg，41.16μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(10.93mg，41.16μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的混合物中添加TEA(41.65mg，411.58μmol，57.05μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将残余物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(16.00mg，35.76μmol，86.87％收率，97.4％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)7.58-7.65(m,1H),7.17-7.24(m,1H),7.00-7.11(m,1H),6.64-6.72(m,1H),4.65-4.90(m,3H),4.50-4.61(m,1H),4.32-4.39(m,1H),3.83-3.91(m,2H),3.79(s,3H),3.17(s,3H),2.79-2.90(m,2H)。LCMS：436[M+1]。
化合物044：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-9-甲基-10-氧代-3,4,7,8,9,10-六 氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
在0℃，N2下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9-甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-8-羧酸甲酯(化合物043，13.00mg，29.83μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中混合物中一次性添加LiBH4(3.25mg，149.14μmol，5.00当量)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后加热至20℃并搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。用NH4Cl(5mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(9.00mg，21.94μmol，73.54％收率，99.4％纯度)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)7.55-7.62(m,1H),7.26-7.33(m,1H),7.08-7.19(m,1H),4.75(d,J＝2.32Hz,2H),4.35-4.56(m,2H),3.65-3.93(m,4H),3.43-3.53(m,1H),3.18(s,3H),2.82(s,2H)。LCMS：408[M+1]。
化合物045：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-甲基-10-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
步骤1.9-甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-10-酮。
在N2下，向9-甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(中间体6，70.00mg，228.49μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的混合物中一次性添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，59.11当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(73.18mg，228.49μmol，100.00％收率，TFA)。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-9-甲基-10-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3': 3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。在N2下，向9-甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b]吡嗪-10-酮(73.18mg，228.49μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟-苯基)氨基甲酸苯酯(60.70mg，228.49μmol，1.00当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(231.21mg，2.28mmol，316.73μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将残余物倾注到水(10mL)中，并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(47.00mg，124.16μmol，54.34％收率，99.8％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56-7.63(m,1H),7.14-7.24(m,1H),7.01-7.11(m,1H),6.61(s,1H),4.74(s,2H),4.32-4.44(m,2H),3.87(t,J＝5.75Hz,2H),3.74-3.81(m,2H),3.14(s,3H),2.86(t,J＝5.75Hz,2H)。LCMS：378/380[M+1]。
化合物046：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.1,3,4,7,8,9,10,11-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮杂卓-2- 羧酸叔丁酯。向11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体5，180.00mg，587.54μmol，1.00当量)于甲苯(3.00mL)中的溶液中添加Red-(503.96mg，1.76mmol，503.96μL，70％纯度，3.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30min。每30分钟添加附加的0.05mL的Red-(双(2-甲氧基乙氧基)铝二氢化钠)的等分试样，循环四次。TLC(EA:MeOH＝10:1)和LCMS显示11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯几乎被消耗，并且出现60％所期望的产物。用40％NaOH(5mL)猝灭混合物，用50mL的DCM:MeOH(10:1)稀释并过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(EtOAc:MeOH，0％～10％)纯化残余物，以提供棕色油状标题化合物(100.00mg，249.68μmol，42.49％收率，73％纯度)。
步骤2.10-甲基-3,4,7,8,9,11-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯。向1,3,4,7,8,9,10,11-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(60.00mg，205.21μmol，1.00当量)和HCHO(166.55mg，2.05mmol，152.80μL，37％纯度，10.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加HOAc(1.23mg，20.52μmol，1.17μL，0.10当量)。将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加NaBH3CN(51.58mg，820.85μmol，4.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC(EtOAc:MeOH＝10:1)显示出现一个主要斑点。将混合物真空浓缩。用EtOAc(20mL×2)和H2O(10mL)萃取该残余物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤。真空浓缩该滤液以提供棕色油状标题化合物(62.00mg，粗制物)。
步骤3.10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,11-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮 杂卓。向10-甲基-3,4,7,8,9,11-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(80.00mg，261.10μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.03mmol，4.00mL，206.92当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(EA：MeOH＝10:1)显示化合物3被消耗。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(85.00mg，粗制物，TFA)。
步骤4.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,11-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-a][1,4]二氮杂卓(85.00mg，265.37μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(70.50mg，265.37μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(134.26mg，1.33mmol，183.92μL，5.00当量)。将混合物加热至20℃持续16小时。LCMS显示一个具有所期望的Ms的主峰。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化该残余物，之后进行制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)和制备型HPLC(碱)，以提供白色固体状标题化合物(15.00mg，39.58μmol，14.92％收率，99.7％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.46(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.07-7.16(m,1H),6.90-7.02(m,1H),6.34(s,1H),4.41(s,2H),4.15-4.25(m,2H),3.67(t,J＝5.81Hz,2H),3.57(s,2H),2.86-2.99(m,2H),2.74(t,J＝5.75Hz,2H),2.30(s,3H),1.82(br t,J＝4.95Hz,2H)。LCMS[M+1]：378。
化合物047：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-丁-3-烯酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-30℃，N2下，经过10分钟的一段时间，向烯丙基溴化镁(1M，2.09mL，2.00当量)于THF(10.00mL)中的溶液中滴加8-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体11，500.00mg，1.04mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的溶液，并搅拌1小时。TLC表明约35％的原料保留，然后在-30℃，经过10分钟的一段时间，另一个批次的烯丙基溴化镁(1M，2.09mL，2.00当量)被滴加至该混合物中，并搅拌1小时。TLC表明原料完全被消耗，检测到一个新斑点。在0℃，将反应混合物倾注到1N HCl(50mL)中，并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(10mL*2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(10mL*1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供黄色固体状标题化合物(170.00mg,粗制物)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2.8-(1-羟基丁基-3-烯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向8-丁-3-烯酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(300.00mg，772.28μmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(58.43mg，1.54mmol，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC表明原料完全被消耗并且形成一个新斑点。将该反应混合物过滤并真空浓缩，然后用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(10*3mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(182.00mg，466.09μmol，60.35％收率)。
步骤3.8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-20℃下，向搅拌的ZnEt2(1M，1.23mL，12.00当量)于甲苯(8.00mL)中的悬浮液中缓慢滴加CH2ICl(438.60mg，2.49mmol，24.27当量)。在-20℃，将所得的混合物搅拌l小时并滴加8-(1-羟基丁-3-烯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(40.00mg，102.44μmol，1.00当量)于甲苯(2.00mL)中的溶液。将所得的混合物在-20℃下搅拌12小时。TLC表明检测到一个具有较大极性的主要新斑点。LC-MS显示原料完全被消耗，并且检测到具有所期望MS的一个主峰。将反应冷却至0℃，并且用饱和NH4C1(25mL)溶液猝灭，并且用EtOAc(2*20mL)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下蒸发。通过制备型TLC(SiO2，石油醚：乙酸乙酯＝1:10)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(30.00mg，74.17μmol，72.40％收率)。
LCMS：405[M+1]。
步骤4.8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(30.00mg，74.17μmol，1.00当量)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.03mmol，4.00mL，728.40当量)。将混合物在30℃下1小时。TLC和LCMS表明原料完全被消耗，并且检测到具有所期望MS的一个主峰。减压浓缩混合物已提供黄色油状标题化合物(50.00mg，粗制物，TFA)。将该残余物用于下一步而无需进一步纯化。
LCMS：305[M+1]。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在30℃，随着搅拌向8-(2-环丙基-1-羟基乙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(18.00mg，43.02μmol，1.00当量，TFA)和TEA(21.77mg，215.10μmol，29.82μL，5.00当量)于DCM(8.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(13.71mg，51.62μmol，1.20当量)持续1小时。LCMS表明所期望的MS。直接真空蒸发该混合物并通过制备型HPLC(FA)纯化，以提供白色固体状标题化合物(2.49mg，5.23μmol，12.16％收率)。LCMS：476[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.57,6.60Hz,1H),7.15-7.25(m,1H),7.00-7.11(m,1H),6.60(br d,J＝4.40Hz,1H),4.61-4.72(m,2.5H),4.38-4.39(m,1H),4.10-4.16(m,0.5H),3.81-3.87(m,3H),3.48-3.62(m,1H),3.35-3.38(m,1H),3.18(s,3H),2.82-2.84(m,2H),2.51-2.53(m,1H),2.11-2.13(m,1H),1.35-1.42(m,2H),0.75-0.81(m,1H),0.53-0.61(m,2H),0.10-0.216(m,2H)。
化合物048：(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R)-10-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，随着搅拌向(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体12，100.00mg，312.12μmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加NaH(24.97mg，624.24μmol，60％纯度，2.00当量)持续0.5小时。然后，之后进行2-溴乙酸甲酯(62.07mg，405.76μmol，38.32μL，1.30当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:3)显示(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且形成一个主要的新斑点。用10mL冰水猝灭混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机相用盐水(15mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:3)纯化残余物，以获得白色固体状标题化合物(116.00mg，280.29μmol，89.80％收率)。
步骤2.(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向(3M，1.02mL，10.00当量)于THF(5.00mL)中的混合物中一次性添加(3R)-10-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(120.00mg，305.77μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液。TLC显示(3R)-10-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且形成一个新斑点。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后温热至20℃，并搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC纯化该残余物，并通过制备型HPLC(FA)进一步纯化以获得灰白色标题化合物(40mg，93％纯度)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝4.76-5.07(m,2H),4.29-4.50(m,2H),4.07-4.21(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.47-3.62(m,3H),2.92(br dd,J＝5.90,15.81Hz,1H),2.56(br d,J＝15.81Hz,2H),2.25-2.42(m,2H),2.15-2.23(m,1H),1.47(s,9H),1.28(d,J＝4.64Hz,6H),1.12(d,J＝6.90Hz,3H)。
步骤3.(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在25℃，随着搅拌向(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(40.00mg，101.91μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00μL，66.27当量)持续1小时。LCMS表明(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且检测到所期望的产物。直接真空蒸发该混合物。不对残余物进行纯化并用于下一步骤。获得黄色油(45.00mg，粗制物，TFA)，并用于下一步骤。
步骤4.(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在25℃，随着搅拌向(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(45.00mg，116.73μmol，1.00当量，TFA)和TEA(67.23mg，664.38μmol，92.10μL，6.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(32.36mg，121.80μmol，1.10当量)持续16小时。LCMS表明(3R)-10-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮完全被消耗，并且检测到所期望的产物。直接真空蒸发该混合物。通过制备型HPLC(FA)，之后进行SFC(仪器：SFC 80；柱：OD-10um。流动相：A对于CO2，并且B对于MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B 30％；流量：60mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm.)纯化该残余物。获得白色固体状标题化合物(19.00mg，40.54μmol，36.62％收率，99％纯度)。
LCMS：464[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.00-7.09(m,1H),6.61(s,1H),5.14(quin,J＝6.57Hz,1H),4.79-4.81(d,J＝15.53Hz,1H),4.37-4.48(m,3H),3.55-3.69(m,4H),3.00–3.03(m,1H),2.64-2.67(d,J＝15.89Hz,1H),2.32-2.48(m,2H),1.32(s,6H),1.18(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物049：(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-78℃，N2下，随着搅拌向(3R)-10-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物048，得自步骤1的产物，50.00mg，127.40μmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加LiAlH4(9.67mg，254.80μmol，2.00当量)。随着搅拌将混合物温热至0℃持续2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:3)显示(3R)-10-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且形成一个主要的新斑点。LCMS显示检测到所期望产物。用20mL水猝灭混合物，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:3)纯化残余物。获得浅黄色油状标题化合物(35.00mg，96.04μmol，75.38％收率)。
步骤2.(3R)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在20℃，随着搅拌向(3R)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(35.00mg，96.04μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00μL，70.32当量)，持续1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示(3R)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗，并且形成一个新斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(40.00mg，粗制物，TFA)，并且直接用于下一步骤。
步骤3.(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在20℃，随着搅拌向(3R)-10-(2-羟乙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(40.00mg，105.72μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(30.90mg，116.29μmol，1.10当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(32.09mg，317.17μmol，43.96μL，3.00当量)持续16小时。LCMS表明反应物完全被消耗和55％的所期望的产物。真空浓缩混合物，并且通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得白色固体状标题化合物(17.50mg，38.14μmol，36.08％收率，95％纯度)。
LCMS：436[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.00-7.09(m,1H),6.61(s,1H),5.12-5.15(m,1H),4.09-4.85(m,1H),4.37-4.48(m,3H),3.89-3.92(m,2H),3.76-3.78(m,2H),3.54-3.56(m.,2H),3.00-3.04(m,1H),2.65-2.69(m,1H),2.34-2.37(m,2H),1.17(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物050：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(甲氨基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-8-(甲氨基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。将10-甲基-8,11-二氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-羧酸叔丁酯(中间体2，300.00mg，897.21μmol，1.00当量)、甲胺(7.5M，239.26μL，2.00当量，EtOH溶液)、CH3COOH(53.88mg，897.21μmol，51.31μL，1.00当量)和4A分子筛(400.00mg)于DCE(8.00mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。添加NaBH3CN(281.90mg，4.49mmol，5.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌3小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用盐水(40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供黄色油状标题化合物(120.00mg，309.07μmol，34.45％收率，90％纯度)。
LCMS：350[M+1]。
步骤2.8-[烯丙基氧羰基(甲基)氨基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向10-甲基-8-(甲氨基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9–六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(116.00mg，314.80μmol，1.00当量)和NaHCO3(79.34mg，944.40μmol，36.73μL，3.00当量)于THF(4.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加氯甲酸烯丙酯(49.33mg，409.24μmol，43.27μL，1.30当量)并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用HCl(1M，40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型TLC纯化以提供黄色油状标题化合物(99.00mg，228.37μmol，72.55％收率)。
步骤3.N-甲基-N-(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基)氨基甲酸烯丙酯。向8-[烯丙基氧羰基(甲基)氨基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(108.00mg，249.13μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，108.43当量)，并且将该混合物在25℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(111.00mg，248.09μmol，99.58％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤4.N-[2-[(3–氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]-N-甲基-氨基甲酸烯丙酯。将N-甲基-N-(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基)氨基甲酸烯丙酯(111.00mg，248.09μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(125.52mg，1.24mmol，171.95μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(72.50mg，272.90μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL×2)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型TLC纯化以提供黄色固体(108.00mg，213.89μmol，86.21％收率)。
LCMS：505/507[M+1]。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(甲氨基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将N-[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]-N-甲基-氨基甲酸烯丙酯(98.00mg，194.08μmol，1.00当量)、1,3-二甲基六氢嘧啶-2,4,6-三酮(151.52mg，970.41μmol，5.00当量)和Pd(PPh3)4(22.43mg，19.41μmol，0.10当量)于THF(3.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用盐水(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱和制备型HPLC(HCl)纯化以提供黄色固体状标题化合物(55.00mg，119.06μmol，61.35％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.60(dd,J＝2.57,6.72Hz,1H),7.24-7.37(m,1H),7.15(t,J＝8.99Hz,1H),4.76-4.88(m,2H),4.55(s,2H),4.25-4.36(m,1H),3.86-3.97(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.23(s,5H),2.83-2.89(m,1H),2.82-2.83(m,1H),2.77(s,3H)。LCMS：421/423[M+1]。
化合物051：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.2-[2-[(2,2,2-三氟乙胺)甲基]烯丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯。将2-[2-(氯甲基)烯丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(500.00mg，1.30mmol，1.00当量)和2,2,2-三氟乙胺(3.86g，39.00mmol，3.06mL，30.00当量)于EtOH(50.00mL)中的溶液在90℃下搅拌32小时。将混合物用EtOAc(120mL)稀释，并用饱和NaHCO3溶液(120mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供黄色油状标题化合物(460.00mg，1.03mmol，79.26％收率)。
LCMS：447[M+1]。
步骤2.8-亚甲基-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-30℃下，向2-[2-[(2,2,2-三氟乙基氨基)甲基]烯丙基]-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二羧酸5-叔丁基3-乙基酯(460.00mg，1.03mmol，1.00当量)于甲苯(10.00mL)中的溶液中添加Al(CH3)3(2M，2.06mL，4.00当量)，并且将该混合物在60℃下搅拌16小时。用水H2O(10.00mL)猝灭混合物。添加Na2CO3(109.20mg，1.03mmol，1.00当量)和Boc2O(269.84mg，1.24mmol，284.04μL，1.20当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。用EtOAc(50mL)稀释混合物，并用HCl(1M，50mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供黄色固体状标题化合物(390.00mg，974.05μmol，94.57％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(br d,J＝4.16Hz,2H),4.91(s,2H),4.48-4.59(m,2H),4.08-4.20(m,2H),3.97-4.05(m,2H),3.56-3.73(m,2H),2.59-2.75(m,2H),1.44-1.50(m,5H),1.41(s,9H)。LCMS：401[M+1]。
步骤3.8-(羟甲基)–11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向8-亚甲基-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，374.63μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加BH3πDMS(10M，149.85μL，4.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC表明原料完全被消耗。在-30℃，添加H2O2(297.30mg，2.62mmol，251.95μL，30％纯度，7.00当量)和NaOH(74.93mg，1.87mmol，5.00当量)于H2O(500.00uL)中的溶液，并且将该混合物在20℃下搅拌2小时。用EtOAc(40mL)稀释混合物，并用饱和Na2SO3(30mL)、盐水(30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型TLC纯化以提供黄色油状标题化合物(86.00mg，199.37μmol，53.22％收率，97％纯度)。
LCMS：419[M+1]。
步骤4.8-(羟甲基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(羟甲基)-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(106.00mg，253.34μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，106.63当量)，并且将该混合物在25℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(109.00mg，252.13μmol，99.52％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-11-氧代-10-(2,2,2-三氟乙基)-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。将8-(羟甲基)-10-(2,2,2-三氟乙基)-2,3,4,7,8,9–六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(109.00mg，252.13μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(127.56mg，1.26mmol，174.74μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(73.68mg，277.34μmol，1.10当量)于DCM(5.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。用DCM(30mL)稀释混合物，并用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供黄色固体状标题化合物(56.00mg，113.18μmol，44.89％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.03-7.12(m,1H),6.56(s,1H),4.76-4.92(m,1H),4.65-4.72(m,2H),4.30-4.49(m,2H),3.78-3.95(m,2H),3.63-3.76(m,3H),3.46-3.61(m,2H),2.82-2.92(m,2H),2.71-2.81(m,1H).LCMS:490/492[M+1]。
化合物052：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。
步骤1.8,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1, 4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。在-65℃，N2下，向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(中间体14，200.00mg，509.62μmol，1.00当量)于THF(6.00mL)中的溶液中添加LDA(1M，1.53mL，3.00当量)，0.5小时后，之后添加MeI(217.01mg，1.53mmol，95.18μL，3.00当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌2小时。将该混合物用HCl(1M，40mL)猝灭，并用EtOAc(40mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(140.00mg，309.99μmol，60.83％收率，90％纯度)。LCMS：407[M+1]。
步骤2.8,10-二甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1, 4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。向8,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(210.00mg，516.63μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，78.43当量)，并将该混合物在25℃，N2下搅拌1小时。真空浓缩混合物，以提供黄色油状标题化合物(217.00mg，516.20μmol，99.92％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。将8,10-二甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(217.00mg，516.20μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(261.17mg，2.58mmol，357.77μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(150.85mg，567.82μmol，1.10当量)于DCM(7.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，并用HCl(1M，30mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(175.00mg，362.51μmol，70.23％收率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.15-7.23(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.63(s,1H),4.70(s,1H),4.54-4.65(m,2H),4.21-4.32(m,3H),3.79-3.91(m,2H),3.70-3.78(m,1H),3.22(d,J＝15.04Hz,1H),3.17(s,3H),2.79-2.88(m,2H),1.31-1.36(m,6H)。LCMS：478/480[M+1]。
化合物053：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-8,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
在0℃下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-8,10-二甲基–11–氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(化合物052，60.00mg，125.54μmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加LiBH4(8.20mg，376.62μmol，3.00当量)，并且将该混合物在25℃下搅拌2小时。用H2O(30mL)猝灭混合物，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(34.00mg，77.22μmol，61.51％收率，99％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.20(br d,J＝1.34Hz,1H),7.07(s,1H),6.62(s,1H),4.64-4.74(m,2H),4.19(s,1H),4.01(s,1H),3.87(s,1H),3.50-3.66(m,2H),3.37(d,J＝14.79Hz,1H),3.22(s,3H),3.03-3.11(m,1H),2.85(s,1H),1.88-1.97(m,1H),1.16(s,3H)。LCMS：436/438[M+1]。
化合物054：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向3,3-二氟吡咯烷(96.09mg，669.34μmol，1.49当量，HCl)于DCE(4.00mL)中的溶液中添加NaOAc(73.60mg，897.20μmol，2.00当量)。在搅拌1小时后，添加10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，448.60μmol，1.00当量)和4A MS(300.00mg)。将该混合物在20℃下搅拌4小时。添加NaBH3CN(112.76mg，1.79mmol，4.00当量)。然后，将该混合物在20℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(20mL)中，用DCM(10mL×2)萃取。将有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩，以提供粗制物，其通过制备型TLC(100％乙酸乙酯)纯化，以提供无色油状标题化合物(120.00mg，282.04μmol，62.87％收率)。
LCMS：426[M+1]。
步骤2.8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(90.00mg，211.53μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，127.70当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。混合物浓缩以提供无色油状标题化合物(90.00mg，204.83μmol，96.83％收率，TFA)，其被直接使用。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9–六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(90.00mg，204.83μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(55.52mg，209.00μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(62.18mg，614.50μmol，85.18μL，3.00当量)。将混合物在20℃下搅拌12h。LCMS显示反应完成。真空浓缩混合物以提供粗制物，其通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(57.00mg，113.56μmol，55.44％收率，99％纯度)。LCMS：497/499[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.57,6.48Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),6.99-7.09(m,1H),6.58(s,1H),4.67(s,2H),4.31-4.46(m,2H),3.79-3.98(m,2H),3.44(d,J＝5.38Hz,2H),3.29-3.31(m,1H),3.20(s,3H),2.81-3.12(m,6H),2.28-2.33(m,2H)。
化合物055：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(哌啶-1-基)-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-11-氧代-8-(1-哌啶基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H–吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(120.00mg，358.88μmol，1.00当量)和哌啶(61.12mg，717.76μmol，71.07μL，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的溶液中添加HOAc(21.55mg，358.88μmol，20.52μL，1.00当量)，4A MS(300.00mg)，将该混合物在20℃下搅拌3小时。添加NaBH3CN(112.76mg，1.79mmol，5.00当量)，并且将该混合物在20℃下搅拌12小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取。将有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化粗制物，以提供无色油状标题化合物(50.00mg，111.52μmol，31.07％收率，90％纯度)。
步骤2.10-甲基-8-(1-哌啶基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-11-氧代-8-(1-哌啶基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(50.00mg，123.91μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(14.13mg，123.91μmol，9.17μL，1.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应已经完成。真空浓缩该混合物，以提供无色油状标题化合物(50.00mg，119.78μmol，96.67％收率，TFA)，其用于下一步而无需纯化。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(哌啶-1-基)-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-甲基-8-(1-哌啶基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(50.00mg，119.78μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(31.82mg，119.78μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(36.36mg，359.35μmol，49.81μL，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。真空浓缩混合物以提供粗制物。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(22.00mg，45.86μmol，38.28％收率，99％纯度)。LCMS：475/477[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.58(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.24(m,1H),7.05(t,J＝8.80Hz,1H),6.73(s,1H),4.67-4.76(m,2H),4.58-4.67(m,1H),4.35(dd,J＝6.54,15.34Hz,1H),3.87-3.95(m,1H),3.67-3.82(m,3H),3.54-3.59(m,1H),3.18(s,3H),2.79-2.93(m,4H),2.65-2.78(m,2H),1.66-1.80(m,4H),1.47-1.64(m,2H)。
化合物056：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-10-甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-10-基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2–羧酸叔丁酯。向10-甲基-8,11-二氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(150.00mg，448.60μmol，1.00当量)和4,4-二氟哌啶(108.68mg，897.22μmol，2.00当量)于DCE(2.00mL)中的溶液中添加4A MS(300.00mg)和HOAc(26.94mg，448.60μmol，25.66μL，1.00当量)，将该混合物在20℃下搅拌16小时。添加NaBH3CN(140.95mg，2.24mmol，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌3小时。TLC显示反应已经完成。将混合物倾注到饱和NH4Cl(20mL)中，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，有机层用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化粗制物，以提供无色油状标题化合物(53.00mg，114.56μmol，25.54％收率，95％纯度)。
步骤2.8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(53.00mg，120.59μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，224.01当量)，将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。真空浓缩该混合物，以提供无色油状标题化合物(54.00mg，119.10μmol，98.76％收率，TFA)，其用于下一步而无需纯化。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(4,4-二氟哌啶-1-基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(4,4-二氟-1-哌啶基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(54.00mg，119.10μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(31.64mg，119.10μmol，1.00当量)于μDCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(36.15mg，357.29μmol，49.53L，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(24.00mg，45.09μmol，37.86％收率，96％纯度)。LCMS：511/513[M+1]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(dd，J＝2.64，6.53Hz，1H)，7.18-7.20(m，1H)，7.02-7.08(m，1H)，6.65(s，1H)，4.51-4.80(m，3H)，4.28-4.39(m，1H)，3.76-3.93(m，2H)，3.47-3.63(m，2H)，3.28-3.40(m，1H)，3.18(s，3H)，2.74-2.89(m，4H)，2.63-2.67(m，2H)，1.92-2.10(m，4H)。
化合物057：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯。
步骤1.10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二 氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯和9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯。在-30℃下，向11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H–吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯(中间体13，1.10g，3.02mmol，1.00当量)于DMF(20.00mL)中的溶液中添加NaH(144.90mg，3.62mmol，60％纯度，1.20当量)，持续搅拌30分钟，添加MeI(557.01mg，3.93mmol，244.30μL，1.30当量)，并将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应物被消耗，并且检测到70％的10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯和18％的9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯。将混合物倾注到水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用盐水(50mL×3)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供无色油状10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯(680.00mg，1.80mmol，59.60％收率)和9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯(120.00mg，305.77μmol，10.12％收率)。
步骤2.10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1, 4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯。向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9–六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯(200.00mg，528.51μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，76.67当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示反应完成。真空浓缩混合物，以提供无色油状标题化合物(200.00mg，509.77μmol，96.46％收率，TFA)。
步骤3.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯。向10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(190.00mg，484.29μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(128.66mg，484.29μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(98.01mg，968.57μmol，134.26μL，2.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到水(20mL)中，用乙酸乙酯((20mL×2)萃取，用盐水(20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(150.00mg，323.43μmol，66.79％收率，97％纯度)。
LCMS：450/452[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.00-7.09(m,1H),6.64(s,1H),4.59-4.80(m,2H),4.28-4.47(m,3H),3.74-3.95(m,2H),3.67(s,3H),3.20(s,3H),2.88-2.99(m,1H),2.81(t,J＝5.81Hz,2H),2.49-2.65(m,1H)。
化合物058：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸。
向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11–氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(化合物057，30.00mg，66.69μmol，1.00当量)于MeOH(2.00mL)和H2O(2.00mL)中的溶液中添加NaOH(8.00mg，200.07μmol，3.00当量)，将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。混合物通过HCl(1N)酸化至pH4。通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(24.00mg，54.52μmol，81.74％收率，99％纯度)LCMS：436/438[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.56-7.64(m,1H),7.25-7.35(m,1H),7.13(t,J＝8.93Hz,1H),4.60(br s,2H),4.37(br d,J＝5.01Hz,3H),3.84-3.99(m,1H),3.59-3.75(m,1H),3.17(s,3H),2.93(br d,J＝14.43Hz,1H),2.75(br t,J＝5.32Hz,2H),2.53(br dd,J＝5.93,14.61Hz,1H)。
化合物059：N2-(3-氯-4-氟苯基)-N9,N9,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,9-二酰胺。
向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸(化合物058，100.00mg，229.44μmol，1.00当量)和Me2NH(187.09mg，2.29mmol，210.21μL，10.00当量，HCl)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加DIPEA(593.06mg，4.59mmol，801.43μL，20.00当量)和HATU(104.69mg，275.33μmol，1.20当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，用盐水(20mL×3)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(50.00mg，106.93μmol，46.61％收率，99％纯度)。LCMS：463/465[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.04(t,J＝8.80Hz,1H),6.77(s,1H),4.75(q,J＝15.89Hz,2H),4.61(dd,J＝4.52,7.58Hz,1H),4.51(td,J＝4.52,14.31Hz,1H),4.18(ddd,J＝4.71,10.33,14.55Hz,1H),3.76-3.94(m,2H),3.07(s,3H),3.03(d,J＝8.31Hz,6H),2.75-2.84(m,2H),2.50-2.64(m,2H)。
化合物060：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
在10℃下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(化合物057，100.00mg，222.29μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加LiBH4(14.52mg，666.87μmol，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到含水的HCl(0.5M)中，用DCM(20mL×2)萃取，将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(43.00mg，100.91μmol，45.40％收率，99％纯度)。LCMS：422/424[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.25(m,1H),7.04(t,J＝8.80Hz,1H),6.90(s,1H),4.66(s,2H),4.32-4.52(m,2H),3.90(td,J＝5.61,13.36Hz,1H),3.69-3.83(m,4H),3.21(s,3H),2.80(t,J＝5.75Hz,2H),2.21-2.57(m,3H)。
化合物061：N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(羟甲基)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1, 4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯。向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(100.00mg，285.41μmol，1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加NaH(34.25mg，856.23μmol，60％纯度，3.00当量)，搅拌30分钟，添加MeI(202.56mg，1.43mmol，88.84μL，5.00当量)并将该混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应物被消耗，并且检测到主要产物。将混合物倾注到水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(120.00mg，粗制物)。
步骤2.9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯。向9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,9-二羧酸2-叔丁基9-甲基酯(120.00mg，305.77μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，132.52当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应已经完成。真空浓缩混合物，以提供无色油状9,10-二甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(120.00mg，295.30μmol，96.58％收率，TFA)，其用于下一步而无需纯化。
步骤3.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯。向9,10-二甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(120.00mg，295.30μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(78.45mg，295.30μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(365.00mg，3.61mmol，500.00μL，12.21当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC显示反应已经完成。将该反应混合物在介于乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型TLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(90.00mg，188.19μmol，63.73％收率，97％纯度)。
步骤4.N-(3-氯-4-氟苯基)-9-(羟甲基)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(45.00mg，97.01μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的溶液中添加LiBH4(4.23mg，194.02μmol，2.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示15％的反应物保留，并且添加LiBH4(4.23mg，194.02μmol，2.00当量)，将该混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到含水的HCl(0.5M)中，用DCM((20mL×2)萃取，用盐水(20mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化粗制物，以提供白色固体状标题化合物(22.00mg，49.46μmol，50.99％收率，98％纯度)。LCMS：436/438[M+1]。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(dd,J＝2.64,6.53Hz,1H),7.22(ddd,J＝2.76,4.08,8.97Hz,1H),7.00-7.09(m,1H),6.79(s,1H),4.64-4.75(m,2H),4.51-4.59(m,1H),4.38-4.47(m,1H),3.77-3.92(m,3H),3.55(d,J＝11.29Hz,1H),3.12(s,3H),2.80(t,J＝5.77Hz,2H),2.49-2.63(m,1H),2.27(ddd,J＝2.38,8.28,15.56Hz,2H),1.44(s,3H)。
化合物062：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-9,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-9-羧酸。
向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-9,10-二甲基-11-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-9-羧酸甲酯(10.00mg，21.56μmol，1.00当量)于MeOH(1.00mL)和H2O(1.00mL)中的溶液中添加NaOH(1.29mg，32.34μmol，1.50当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示60％的反应物保留。添加NaOH(2.59mg，64.67μmol，3.00当量)。将混合物加热至40℃并在40℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。通过HCl(3M)将混合物酸化至pH 3。通过制备型HPLC纯化所得的混合物，以提供白色固体状标题化合物(7.00mg，15.09μmol，70.01％收率，97％纯度)。LCMS：450/452[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(dd,J＝2.51,6.27Hz,1H),7.11-7.20(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.80(br s,1H),6.74-6.86(m,1H),4.70-4.75(m,,1H),4.21-4.45(m,3H),3.93.396(m,1H),3.56(br s,1H),3.17(s,4H),2.70-2.92(m,2H),2.08-2.23(m,1H),1.66(s,3H)。
化合物063：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(吗啉代甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-40℃，N2下，向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯，8-羧酸乙酯(中间体14，500.00mg，1.27mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物中添加LiAlH4(96.39mg，2.54mmol，2.00当量)，然后将该混合物在-40℃，N2气氛下搅拌2小时。将混合物倾注到冰水(20mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水相。将合并的有机相用HCl(1N，20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1:2)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(120.00mg，342.46μmol，26.97％收率)。LCMS：351[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，285.38μmol，1.00当量)、TEA(144.39mg，1.43mmol，197.79μL，5.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物中添加MsCl(130.76mg，1.14mmol，88.35μL，4.00当量)然后将该混合物在15℃，N2气氛下搅拌2小时。LCMS和TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。将混合物倾注到冰水(20mL)中，并且搅拌5分钟。用DCM(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(102.00mg，238.04μmol，83.41％收率)，其直接用于下一步骤。LCMS 429[M+1]。
步骤3.10-甲基-8-(吗啉代甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。使10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4，7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，233.37μmol，1.00当量)、吗啉(203.31mg，2.33mmol，205.37μL，10.00当量)于DMSO(2.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在88℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(65.00mg，147.19μmol，63.07％收率，95％纯度)。
LCMS：420[M+1]。
步骤4.10-甲基-8-(吗啉代甲基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。使10-甲基-8-(吗啉代甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(65.00mg，154.94μmol，1.00当量)、TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，87.17当量)于DCM(2.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(67.00mg，154.58μmol，99.77％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-8-(吗啉代甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。使10-甲基-8-(吗啉代甲基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(67.00mg，209.77μmol，1.00当量)，N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(66.88mg，251.72μmol，1.20当量)、TEA(42.45mg，419.54μmol，58.15μL，2.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5min。用DCM(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(60.00mg，120.99μmol，57.68％收率，99％纯度)。LCMS：491/493[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.18-7.24(m,1H),7.01-7.09(m,1H),6.72(s,1H),4.67(s,2H),4.38-4.47(m,1H),4.11-4.20(m,1H),3.74-3.92(m,6H),3.49(m,1H),3.28(m,1H),3.17(s,3H),2.75-2.91(m,4H),2.67(m,4H),2.48-2.56(m,1H)。
化合物064：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体1，800.00mg，2.41mmol，1.00当量)三苯基膦氯化铑(89.19mg，96.40μmol，0.04当量)于THF(10.00mL)中的混合物中添加1,3,2-苯并二氧杂戊硼烷(1M，7.23mL，3.00当量)，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌3小时。TLC显示原料完全被消耗。在-30℃下，向氢氧化钠(482.00mg，12.05mmol，5.00当量)于H2O(5.00mL)中的溶液滴加，然后缓慢添加过氧化氢(1.91g，16.87mmol，1.62mL，30％纯度，7.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。TLC显示无原料，所期望的产物为主要的。用NaHSO3(饱和，40mL)猝灭该混合物，并用EtOAc(20mL)萃取。用NaOH(15％，40mL×3)和盐水洗涤有机相，经Na2SO4，干燥，过滤并真空浓缩以提供棕色油。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/4)纯化该残余物以提供白色固体状标题化合物(522.00mg，1.42mmol，58.72％收率，95％纯度)。
LCMS：351[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(500.00mg，1.43mmol，1.00当量)、TEA(723.51mg，7.15mmol，991.11μL，5.00当量)于DCM(10.00mL)中的混合物中添加MsCl(655.23mg，5.72mmol，442.72μL，4.00当量)然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌2小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。将混合物倾注到冰水(20mL)中，并且搅拌5分钟。用DCM(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供无色油状标题化合物(550.00mg，1.09mmol，76.29％收率，85％纯度)。
LCMS：429[M+1]。
步骤3.10-甲基-11-氧代-8-(1-哌啶基甲基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。使10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(120.00mg，280.05μmol，1.00当量)、哌啶(238.46mg，2.80mmol，277.28μL，10.00当量)于DMSO(2.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在88℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水中(10mL)。用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(60.00mg，143.70μmol，51.31％收率)。LCMS：418[M+1]
步骤4.10-甲基-8-(1-哌啶基甲基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-11-氧代-8-(1-哌啶基甲基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(54.00mg，129.33μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，104.43当量)、然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(55.80mg，129.33μmol，100.00％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(哌啶-1-基甲基)-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。使10-甲基-8-(1-哌啶基甲基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(55.80mg，129.33μmol，1.00当量，TFA)、N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(41.23mg，155.20μmol，1.20当量)、TEA(26.17mg，258.66μmol，35.85μL，2.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5min。用DCM(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(40.00mg，80.98μmol，62.62％收率，99％纯度)。LCMS：489/491[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(m,1H),7.18(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.60(br s,1H),4.57-4.77(m,2H),4.48(m,1H),4.35(m,1H),3.84(m,3H),3.68(m,1H),3.32-3.58(m,3H),3.24(m,3H),2.63-3.08(m,6H),2.37(m,2H),1.81-2.02(m,3H),1.48(m,1H)。
化合物065：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-((二甲氨基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-[(二甲氨基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。使10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物064，得自步骤2得产物，120.00mg，280.05μmol，1.00当量)、N-甲基甲胺(2M，1.40mL，10.00当量)于DMSO(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在88℃，N2气氛下搅拌16小时。TLC显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(65.00mg，165.31μmol，59.03％收率，96％纯度)。LCMS：378[M+1]
步骤2.8-[(二甲氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在20℃，N2气氛下，向8-[(二甲氨基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(55.00mg，145.70μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中添加TFA(1.69g，14.86mmol，1.10mL，101.97当量)，然后将该混合物搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(57.00mg，145.63μmol，99.96％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-((二甲氨基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。使8-[(二甲氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(57.00mg，145.63μmol，1.00当量，TFA)、N-(3-氨基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(43.03mg，174.76μmol，1.20当量)、TEA(29.47mg，291.27μmol，40.37μL，2.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中，并且搅拌5分钟。用DCM(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(59.00mg，130.11μmol，89.34％收率，99％纯度)。LCMS：449/451[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.63(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.02-7.10(m,1H),6.51-6.57(m,1H),4.58-4.77(m,2H),4.46-4.56(m,1H),4.31(s,1H),3.84-3.89(m,3H),3.47-3.61(m,1H),3.25(s,3H),3.12-3.20(m,1H),3.04(m,2H),2.83-2.92(m,6H),2.80-2.86(m,2H)。
化合物066：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
步骤1.8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。使10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物064，得自步骤2得产物，20.00mg，46.67μmol，1.00当量)、3,3-二氟吡咯烷(49.99mg，466.74μmol，10.00当量)于DMSO(1.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在88℃，N2气氛下搅拌16小时。TLC显示原料/所期望产物/副产物＝3/2/1。然后3,3-二氟吡咯烷(49.99mg，466.74μmol，10.00当量)被添加至该混合物中，并且将该混合物在90℃下搅拌16小时。TLC显示原料完全被消耗，所期望的产物/副产物＝3/1。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(5mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(8.00mg，16.20μmol，34.71％收率，89％纯度)。
LCMS：440[M+1]。
步骤2.8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(8.00mg，18.20μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中添加TFA(821.32mg，7.20mmol，533.32μL，395.73当量)，然后将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，并且形成一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(8.25mg，18.20μmol，100.00％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。使8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(8.25mg，18.20μmol，1.00当量，TFA)、N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(5.32mg，20.01μmol，1.10当量)、TEA(3.68mg，36.39μmol，5.04μL，2.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在20℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，并且期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用DCM(5mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物，以提供为浅黄色色固体的标题化合物(8.50mg，16.47μmol，90.49％收率，99％纯度)。LCMS：511/513[M+1]。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.58(dd,J＝2.6,6.7Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.14(s,1H),4.68(d,J＝3.0Hz,2H),4.56-4.47(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.04-3.53(m,7H),3.35(br s,3H),3.19(d,J＝1.6Hz,3H),3.09-2.97(m,1H),2.82(s,4H)。
化合物067：N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
将8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(化合物066，得自步骤2的产物，62.00mg，136.74μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(69.18mg，683.70μmol，94.77μL，5.00当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(42.04mg，164.09μmol，1.20当量)于DCM(6.00mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS表明原料完全被消耗和所期望的主要产物。真空浓缩混合物，其通过制备型HPLC(FA)纯化，以提供黄色固体(43.00mg，81.46μmol，59.57％收率，95％纯度)。LCMS：502[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(m,1H),7.60(m,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.93(s,1H),4.68(s,2H),4.41(m,1H),4.13(d,J＝5.87Hz,1H),3.87(m,2H),3.46(m,1H),3.26-3.37(m,1H),3.18(s,3H),2.93(m,2H),2.73-2.87(m,4H),2.56-2.66(m,1H),2.47-2.55(m,2H),2.30(m,2H)。
化合物068：8-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10- 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺。
将8-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(化合物066，得自步骤2的产物，62.00mg，136.74μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(69.18mg，683.70μmol，94.77μL，5.00当量)和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(49.10mg，164.09μmol，1.20当量)于DCM(6.00mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS表明原料完全被消耗和所期望的主要产物。真空浓缩混合物，其通过制备型HPLC(FA)纯化，以提供白色固体状标题化合物(42.00mg，76.37μmol，55.85％收率，99％纯度)。LCMS:545[M+11H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.57-7.64(m,1H),7.11–7.16(m,1H),6.83(s,1H),4.71(s,2H),4.42(m,1H),4.13(m,1H),3.89(m,2H),3.42-3.54(m,1H),3.27-3.39(m,1H),3.19(s,3H),2.95(m,2H),2.86(m,4H),2.58-2.69(m,1H),2.49-2.56(m,2H),2.32(m,2H)。
化合物069：N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物064，得自步骤2的产物，150.00mg，350.06μmol，1.00当量)于DMSO(3.00mL)中的溶液中添加吡咯烷(248.96mg，3.50mmol，292.89μL，10.00当量)，将该混合物在88℃下搅拌16小时。将该反应混合物用盐水(40mL)稀释，并用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机物用H2O(60mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(91.00mg，221.01μmol，63.13％收率，98％纯度)，其直接用于下一步骤。
LCMS：404[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,7,8,9-六氢-1H–吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(91.00mg，225.52μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.96g，34.76mmol，2.57mL，154.14当量)，将该混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物直接蒸发，以提供黄色油状标题化合物(94.14mg，225.53μmol，100.00％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
LCMS：304[M+1]。
步骤3.N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(吡咯烷-1-基甲基)-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向10-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)-2,3,4,7,8,9–六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(94.14mg，225.53μmol，1.00当量，TFA)和Et3N(114.11mg，1.13mmol，156.31μL，5.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(59.92mg，225.53μmol，1.00当量)，将该混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩该混合物。通过制备型HPLC(碱)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(61.00mg，127.15μmol，56.38％收率，99％纯度)。LCMS：475/477[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δδ7.58-7.61(m,1H),7.17-7.19(m,1H),7.03-7.07(m,1H),6.61(s,1H),4.67(s,2H),4.39-4.44(m,1H),4.0-4.2(m,1H),3.84-3.87(m,2H),3.36-3.45(m,1H),3.34-3.35(m,1H),3.17(s,3H),2.82–2.85(m,2H),2.65-2.67(m,1H),2.48-2.55(m,6H),1.79(m,4H)。
化合物070：8-(氨基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(叠氮基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃，N2下，向[2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲基甲磺酸(80.00mg，160.02μmol，1.00当量)于DMF(5.00mL)中的混合物中添加NaN3(20.81mg，320.04μmol，11.25μL，2.00当量)，然后将混合物在N2气氛下于50℃下搅拌16小时。LCMS显示原料/所期望产物＝1/8。然后在0℃，N2下将NaN3(20.81mg，320.04μmol，11.25μL，2.00当量)添加至该混合物，并且将该混合物在50℃下再搅拌16小时。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(20mL×3)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(50.00mg，111.89μmol，69.92％收率)，其直接用于下一步骤。
LCMS：447[M+1]。
步骤3.8-(氨基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。使8-(叠氮基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7，8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(40.00mg，89.51μmol，1.00当量)、NH4Cl(14.36mg，268.53μmol，9.39μL，3.00当量)和Zn(11.71mg，179.02μmol，2.00当量)于EtOH(5.00mL)和H2O(500.00uL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在30℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物过滤，并且将滤液真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(32.00mg，74.51μmol，83.24％收率，98％纯度)。
LCMS：421[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57-7.62(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.05(s,1H),6.60-6.64(m,1H),4.67(d,J＝2.51Hz,2H),4.37-4.47(m,1H),4.13-4.25(m,1H),3.86(d,J＝6.90Hz,2H),3.44(d,J＝5.40Hz,1H),3.38(d,J＝7.53Hz,1H),3.19(s,3H),2.83(d,J＝5.65Hz,4H),2.43-2.57(m,1H)。
化合物071：(R)-N-(2-溴-5-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(2-溴-5-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS[M+1]：534/536。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.93-6.98(m,1H),5.88-6.24(m,1H),5.00-5.09(m,1H),4.91(s,1H),4.35-4.53(m,3H),3.79-4.07(m,2H),3.59(s,2H),3.00-3.09(m,1H),2.66-2.75(m,1H),2.36(s,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物072：(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-10℃下，向(3R)-3-甲基-11-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(700.00mg，2.18mmol，1.00当量)于DMF(7.00mL)中的溶液中添加NaH(261.60mg，6.54mmol，60％纯度，3.00当量)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后在-10℃下滴加三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(1.40g，6.54mmol，3.00当量)于DMF(800.00uL)中的溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时。TLC(PE:EtOAc＝1:1)显示出现一个主要斑点。将混合物添加至冰水(50mL)中并用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层用H2O(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤。真空浓缩滤液。通过柱色谱(PE:EtOAc＝30％～50％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(800.00mg，2.08mmol，95.41％收率)。
步骤2.(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(350.00mg，910.46μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5.00mL，74.17当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料被消耗。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(380.00mg，粗制物，TFA)。
步骤3.(3R)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(55.00mg，138.08μmol，1.00当量，TFA)和Et3N(69.86mg，690.40μmol，95.70μL，5.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(36.68mg，138.08μmol，1.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。直接蒸发该混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(31.70mg，69.33μmol，50.21％收率，99.7％纯度)。LCMS[M+1]：456
化合物073、074、075、076、077、078和071以与化合物072类似的方式制备。
化合物073：(R)-10-(2,2-二氟乙基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备标题化合物。LCMS[M+1]：489。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65-7.71(m,1H),7.56-7.63(m,1H),7.13(s,1H),6.61(s,1H),6.05(s,1H),5.13(m,1H),4.84(m,1H),4.38-4.51(m,3H),3.81-4.07(m,2H),3.55-3.68(m,2H),3.03(m,1H),2.68(m,1H),2.37(m,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物074：(R)-N-(3-溴-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(3-溴-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS[M+1]：500/502.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69-7.74(m,1H),7.27-7.30(m,1H),7.04(br d,J＝2.4Hz,1H),6.46-6.58(m,1H),5.86-6.24(m,1H),5.05-5.18(m,1H),4.82(m,1H),4.35-4.52(m,3H),3.77-4.08(m,2H),3.59-3.61(m,2H),2.93-3.09(m,1H),2.69(s,1H),2.36(m,2H),1.18(dd,J＝2.2,6.8Hz,3H)。
化合物075：(R)-N-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(2-溴-3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS[M+1]：501。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14-8.18(m,1H),8.06(d,J＝5.5Hz,1H),6.96-7.07(m,1H),5.87-6.23(m,1H),5.00-5.10(m,1H),4.85-4.96(m,1H),4.35-4.56(m,3H),3.77-4.09(m,2H),3.58-3.63(m,2H),2.99-3.10(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.31-2.44(m,2H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物076：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS[M+1]：446。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(s,1H),7.58-7.65(m,1H),7.13(s,1H),6.79-6.89(m,1H),5.87-6.24(m,1H),5.07-5.18(m,1H),4.84-4.92(m,1H),4.39-4.51(m,3H),3.93(br s,2H),3.57-3.68(m,2H),2.96-3.08(m,1H),2.66-2.77(m,1H),2.32-2.44(m,2H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物077：(R)-10-(2,2-二氟乙基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)-3-甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(4-氟-3-甲基苯基)氨基甲酸苯酯制备标题化合物。LCMS[M+1]：435。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.24-7.27(m,1H),7.08-7.16(m,1H),6.88-6.97(m,1H),6.46(s,1H),6.05(s,1H),5.12(s,1H),4.83-4.89(m,1H),4.35-4.50(m,3H),3.80-4.05(m,2H),3.52-3.69(m,2H),2.98-3.07(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.36(s,2H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),1.18(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物078：(R)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物072类似的方式，在步骤3中使用(5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS[M+1]：474。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(s,1H),6.95(dd,J＝8.5,10.6Hz,1H),6.53-6.59(m,1H),6.05(s,1H),5.02-5.13(m,1H),4.80-4.91(m,1H),4.44(s,3H),3.78-4.08(m,2H),3.49-3.69(m,2H),2.99-3.09(m,1H),2.71(s,1H),2.36(brs,2H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物079_D1：(3R,8R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-3,8,10-三甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R)-8-氟-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-30℃，N2下，向(3R)-8-羟基-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体18，65.00mg，178.36μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加BAST(236.76mg，1.07mmol，234.42μL，6.00当量)，并将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料完全被消耗，并形成两个主要新斑点。用10mL稀释该混合物，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化两个反应批次合并的残余物，以提供白色固体状标题化合物的两个非对映体D1：40.00mg，109.16μmol，30.60％收率和D2：35.00mg，95.52μmol，26.78％收率。
步骤2.(3R)-8-氟-3,8,10-三甲基-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1。在20℃下，随着搅拌向(3R)-8-氟-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1(40.00mg，109.16μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(1.23g，10.80mmol，799.73μL，98.95当量)持续1小时。LC-MS显示反应物原料完全被消耗，并检测到所期望的产物。直接真空蒸发该混合物，以提供黄色油状标题化合物(45.00mg，粗制物，TFA)。
另一个非对映体通过类似的方法制得。
*纯但未知的非对映体D1。
步骤3.(3R,8R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在20℃下，向(3R)-8-氟-3,8,10-三甲基-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1(50.00mg，131.46μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(38.42mg，144.61μmol，1.10当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(106.42mg，1.05mmol，145.78μL，8.00当量)持续16小时。LC-MS表明反应物完全被消耗，并检测到所期望的产物。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色固体状标题化合物(33.00mg，75.36μmol，57.33％收率，100％纯度)。
LCMS：438[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(dd,J＝2.69,6.48Hz,1H),7.14-7.22(m,1H),7.00-7.10(m,1H),6.52(s,1H),5.10(m,1H),4.78(d,J＝15.65Hz,1H),4.35-4.53(m,3H),3.48(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.18-3.26(m,3H),2.94-3.06(m,1H),2.68(m,1H),1.51-1.59(m,3H),1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。
079_D2通过类似的方法制备。
化合物079_D2：(3R,8S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-8-氟-3,8,10-三甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物079D1类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体D2。LCMS：438[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.60(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.60(s,1H),5.13(m,1H),4.88(d,J＝15.41Hz,1H),4.34-4.54(m,3H),3.47-3.58(m,1H),3.35-3.46(m,1H),3.22(s,3H),3.03(m,1H),2.66(m,1H),1.55-1.62(m,3H),1.18(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物080_D1：(3R,8S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,8, 9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。
步骤1.(3R)-3,8,10-三甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。在20℃下，随着搅拌向(3R)-3,8,10-三甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体17，60.00mg，172.20μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00μL，39.22当量)持续1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料完全被消耗，并形成一个主要斑点。浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(65.00mg，粗制物，TFA)。
步骤2.(3R,8S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,8,9,10,11- 六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺；*纯但未知的非 对映体D1。在20℃下，向(3R)-3,8,10-三甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(65.00mg，179.38μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.04mg，188.35μmol，1.05当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(145.22mg，1.44mmol，198.93μL，8.00当量)持续16小时。LCMS表明反应物7完全被消耗，并且检测到所期望的产物。直接蒸发残余物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，之后进行SFC以提供白色固体状两个非对映体：白色固体状080_D1(15.50mg，36.92μmol，20.58％收率)和白色固体状080_D2(17.24mg，40.24μmol，22.43％收率，98％纯度)。
SFC分离条件：仪器：SFC 80；柱：AD-10um；流动相：A对于CO2，并且B对于EtOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B 30％；流量：60mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm。LCMS:420[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.17-7.23(m,1H),7.02-7.08(m,1H),6.61(s,1H),5.14(m,1H),4.81(d,J＝15.28Hz,1H),4.39-4.49(m,2H),3.98-4.03(m,1H),3.89–3.42(m,1H),3.19(s,3H),3.13–3.16(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.61-2.70(m,2H),1.17(d,J＝6.85Hz,3H),1.12(d,J＝6.72Hz,3H)。
化合物080_D2：(3R,8R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-3,8,10-三甲基-11-氧代-3,4,8, 9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰胺。
以与化合物080D1类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体D2。LCMS:420[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.61(dd,J＝2.69,6.60Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.01-7.08(m,1H),6.59(s,1H),5.14(m,1H),4.81(d,J＝15.41Hz,1H),4.40-4.50(m,2H),3.98(m,1H),3.45-3.47(m,1H),3.20(s,3H),3.13–3.16(m,1H),3.01-3.08(m,1H),2.58-2.69(m,2H),1.17(dd,J＝6.91,12.78Hz,6H)。
化合物081：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2 (7H)-酰胺。
步骤1.(3R,S*)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。在25℃下，随着搅拌向(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8，9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体16，2.00g，4.72mmol，1.00当量)于MeOH(20.00mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，10.00mL，8.47当量)持续3小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示反应物(3R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8，9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯完全被消耗。真空浓缩混合物。该残余物具有92％纯度，通过SFC拆分(分析条件：AD-3S_4_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3 100×4.6mm I.D.，3um流动相：异丙醇(0.05％DEA)于CO2中从5％至40％。流量：3mL/min波长：220nm。分离条件：仪器：SFC 80；柱：AD-5um。流动相：A对于CO2，并且B对于IPA(0.1％NH3H2O)；梯度：B 25％；流量：55mL/min；背压：100巴；柱温：35；波长：220nm)以提供白色固体状非对映体两者：(3R,8S*)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(520mg)和(3R,8R*)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(670mg)。
步骤2.(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧 代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2(7H)-酰 胺。向(3R,8S*)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(40.00mg，151.33μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(54.34mg，181.60μmol，1.20当量)和Et3N(76.57mg，756.65μmol，104.89μL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色的固体(24.10mg，50.83μmol，33.59％收率，99％纯度)。*纯但未知的非对映体。LCMS：470[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.55-7.64(m,1H),7.12(t,J＝9.35Hz,1H),6.82(s,1H),5.14-5.17(m,1H),4.84-4.88(m,1H),4.36-4.49(m,2H),4.19-4.23(m,1H),3.65-3.77(m,2H),3.32-3.54(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.61-2.77(m,2H),1.18(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物082、083、084、085、086、087、088、089和090以与得自对应的非对映体的化合物081类似的方式制备。
化合物081_D2：(3R,8R*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲 基-11-氧代-3,4,8,9,10,11-六氢-1H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓- 2(7H)-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:470[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.10(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.12(t,J＝9.41Hz,1H),6.77(s,1H),5.15(t,J＝6.53Hz,1H),4.80-4.84(m,1H),4.36-4.52(m,2H),4.25-4.27(m,1H),3.64-3.76(m,2H),3.32-3.52(m,2H),3.20(s,3H),3.00-3.04(m,1H),2.61-2.78(m,2H),1.19(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物082_D1：(3R,8S*)-N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:488[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(t,J＝7.97Hz,1H),6.99(t,J＝10.04Hz,1H),6.66(br d,J＝2.89Hz,1H),5.10-5.30(m,1H),4.84-4.88(m,1H),4.39-4.52(m,2H),4.16-4.20(m,1H),3.67-3.77(m,2H),3.33-3.55(m,2H),3.20(s,3H),3.00-3.04(m,1H),2.63-2.76(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物082_D2：(3R,8R*)-N-(2,4-二氟-5-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物081*类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:488[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(t,J＝8.03Hz,1H),6.99(t,J＝10.10Hz,1H),6.63(s,1H),5.08-5.12(m,1H),4.81-4.85(m,1H),4.52(d,J＝15.56Hz,1H),4.22-4.45(m,2H),3.60-3.76(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.20(s,3H),3.00-3.05(m,1H),2.61-2.79(m,2H),1.21(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物083_D1：(3R,8S*)-N-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物081*类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:488[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17–8.23(m,1H),6.98(t,J＝9.16Hz,1H),6.67(s,1H),5.08-5.10(m,1H),4.85-4.89(m,1H),4.39-4.53(m,2H),4.17-4.19(m,1H),3.66-3.78(m,2H),3.32-3.55(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,16.06Hz,1H),2.63-2.76(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物083_D2：(3R,8R*)-N-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:488[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19-8.25(m,1H),6.99(t,J＝9.41Hz,1H),6.61(s,1H),5.06-5.09(m,1H),4.83-4.86(m,1H),4.49-4.51(m,1H),4.22-4.44(m,2H),3.62-3.74(m,2H),3.31-3.50(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.64-2.77(m,2H),1.21(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物084_D1：(3R,8S*)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:498/500[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89–7.95(m,1H),6.94(t,J＝7.6Hz,1H),6.58(s,1H),5.08-5.10(m 1H),4.85-4.88(m,1H),4.38-4.53(m,2H),4.14-4.18(m,1H),3.66-3.79(m,2H),3.32-3.56(m,2H),3.20(s,3H),3.01–3.05(m,1H),2.61-2.76(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物084_D2：(3R,8R*)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:498/500[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90-7.96(m,1H),6.91-6.96(m,1H),6.55(s,1H),5.02-5.13(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.22-4.45(m,2H),3.62-3.74(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.63-2.77(m,2H),1.21(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物085_D1：(3R,8S*)-N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:498/500[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.39(m,1H),6.93(t,J＝7.97Hz,1H),6.57(s,1H),5.09-5.11(m 1H),4.82-4.86(m,1H),4.37-4.52(m,2H),4.17-4.19(m,1H),3.64-3.80(m,2H),3.33-3.54(m,2H),3.20(s,3H),2.98-3.02(m,1H),2.63-2.77(m,2H),1.20(d,J＝6.78Hz,3H)。
化合物085_D2：(3R,8R*)-N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以类似于化合物081的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:498/500[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-8.37(m,1H),6.91-6.95(m,1H),6.55(s,1H),5.09-5.11(m,1H),4.79-4.83(m,1H),4.48-4.52(m,1H),4.20-4.44(m,2H),3.63-3.73(m,2H),3.29-3.51(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.62-2.77(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物086_D1：(3R,8S*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
以类似于化合物081的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:480/482[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.75(m,1H),7.24-7.27(m,1H),6.95-7.09(m,1H),6.65(s,1H),5.06-5.20(m,1H),4.83(d,J＝15.18Hz,1H),4.36-4.48(m,2H),4.20-4.22(m,1H),3.70-3.74(m,2H),3.33-3.54(m,2H),3.20(s,3H),3.00-3.05(m,1H),2.58-2.78(m,2H),1.18(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物086_D2：(3R,8R*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:480/482[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.75(m,1H),7.25-7.26(m,1H),7.04(t,J＝8.53Hz,1H),6.61(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.78-4.81(m,1H),4.37-4.51(m,2H),4.24-4.27(m,1H),3.62-3.75(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.04(m,1H),2.59-2.79(m,2H),1.18(d,J＝6.78Hz,3H)。
化合物087_D1：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:427[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79-7.81(m,1H),7.59-7.61(m,1H),7.07-7.17(m,1H),6.93(s,1H),5.07-5.19(m,1H),4.86(d,J＝15.43Hz,1H),4.36-4.49(m,2H),4.19-4.24(m,1H),3.66-3.80(m,2H),3.30-3.55(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.58-2.76(m,2H),1.18(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物087_D2：(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:427[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78-7.80(m,1H),7.59-7.62(m,1H),7.13(t,J＝8.68Hz,1H),6.88(s,1H),5.13-5.15(m,1H),4.80-4.85(m,1H),4.37-4.53(m,2H),4.22-4.25(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.31-3.53(m,2H),3.20(s,3H),3.00-3.03(m,1H),2.62-2.76(m,2H),1.19(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物088_D1：(3R,8S*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:445[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.29(m,1H),7.01(t,J＝7.97Hz,1H),6.69(s,1H),5.08(m,1H),4.86-4.89(m,1H),4.38-4.54(m,2H),4.18-4.20(m,1H),3.65-.78(m,2H),3.33-3.55(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.06(m,1H),2.62-2.78(m,2H),1.21(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物088_D2：(3R,8R*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:445[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24-8.30(m,1H),6.99-7.27(m,1H),6.63(s,1H),5.07-5.09(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.50-4.54(m,1H),4.20-4.45(m,2H),3.64-3.75(m,2H),3.31-3.52(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.61-2.76(m,2H),1.21(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物089_D1：(3R,8S*)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:454/456[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83-7.89(m,1H),6.92-6.97(m,9.25Hz,1H),6.58(s,1H),5.08-5.10(m,1H),4.85-4.89(m,1H),4.39-4.54(m,2H),4.17-4.19(m,1H),3.64-3.78(m,2H),3.33-3.56(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.61-2.76(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物089_D2：(3R,8R*)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:454/456[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84-7.90(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.55(s,1H),5.01-5.14(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.49-4.53(m,1H),4.22-4.44(m,2H),3.67-3.69(m,2H),3.30-3.49(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.62-2.76(m,2H),1.21(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物090_D1：(3R,8S*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:454/456[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝8.09Hz,1H),6.92-6.97(m,1H),6.58(s,1H),5.08-5.10(m,1H),4.83-4.87(m,1H),4.38-4.54(m,2H),4.17-4.19(m,1H),3.65-3.79(m,2H),3.32-3.57(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.04(m,1H),2.61-2.74(m,2H),1.20(d,J＝6.78Hz,3H)。
化合物090_D2：(3R,8R*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物081类似的方法制备标题化合物，*纯但未知的非对映体。LCMS:454/456[M+1]1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-8.20(m,1H),6.92-6.97(m,1H),6.55(s,1H),5.08-5.12m,1H),4.80-4.84(m,1H),4.48-4.52(m,1H),4.22-4.43(m,2H),3.60-3.75(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.20(s,3H),3.01-3.05(m,1H),2.62-2.77(m,2H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物091：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
步骤1.8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯。在-65℃，N2下，向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(中间体14，400.00mg，1.02mmol，1.00当量)于THF(8.00mL)中的溶液中添加LDA(1M，3.06mL，3.00当量)，0.5小时后，之后添加三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(1.09g，5.10mmol，5.00当量)，并且将该混合物在25℃再搅拌5小时。LCMS表明～45％所期望的产物和许多峰。混合物与另一个批次合并，并用EtOAc(60mL)稀释，并用HCl(1M，60mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供黄色油状标题化合物(185.00mg，405.28μmol，39.73％收率)。LCMS：457[M+1]。
步骤2.8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。向8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(215.00mg，471.00μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，86.03当量)，并将该混合物在25℃，N2下搅拌1小时。TLC显示无原料，并检测到一个主要新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(221.00mg，469.82μmol，99.75％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代- 3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。将8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代-1,2,3,4,7,9–六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(221.00mg，469.82μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(237.71mg，2.35mmol，325.63μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(137.30mg，516.80μmol，1.10当量)于DCM(10.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS表明原料完全被消耗和主要所期望的产物。将混合物用DCM(40mL)稀释，并用HCl(1M,40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供黄色固体状标题化合物(195.00mg，361.99μmol，77.05％收率，98％纯度)。
LCMS：528[M+1]。
步骤4.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃下，向2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-8-(2,2-二氟乙基)-10-甲基-11-氧代-3,4,7,9-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(90.00mg，170.48μmol，1.00当量)于THF(5.00mL)中的溶液中添加LiBH4(11.14mg，511.44μmol，3.00当量)，并将该混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS表明原料被消耗并检测到所期望的产物。将该混合物用H2O(30mL)猝灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(50.00mg，101.87μmol，59.76％收率，99％纯度)。LCMS：486[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.61(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.05-7.09(t,J＝8.8Hz,1H),6.68(s,1H),6.06-6.34(m,1H),4.68–4.73(m,2H),4.24–4.28(m,1H),4.05-4.09(m,1H),3.85-3.88(m,2H),3.67–3.70(m,2H),3.19–3.28(m,5H),2.84–2.87(m,2H),2.05–2.09(m,2H)。
化合物092_D1：(3R,8R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-8-(羟甲基)- 3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯。(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(中间体20，130.00mg，284.79μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，142.28当量)，并将该混合物在25℃，N2下持续搅拌1小时。TLC显示无原料，并检测到一个主要新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(133.00mg，282.74μmol，99.28％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.(16S)-12-氯-26-(2,2-二氟乙基)-11-氟-18,19-二氧代-22,23,24,25, 26-五氮杂五环二十二碳(五氮杂五环二十二碳)-1(11),2(12),9,13(22),14-五烯-17-羧 酸乙酯。将(3R)-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(133.00mg，282.74μmol，1.00当量，TFA)、Et3N(143.05mg，1.41mmol，195.96μL，5.00当量)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(90.14mg，339.29μmol，1.20当量)于DCM(10.00mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。TLC表明原料完全被消耗和主要所期望的产物。将该混合物用DCM(40mL)稀释，并用HCl(1M,40mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过硅胶柱纯化以提供黄色固体状标题化合物(120.00mg，229.74μmol，81.26％收率，98％纯度)。LCMS：528[M+1]。
步骤3.(3R,8R*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-8-(羟甲基)-3-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺；*纯但未知的非对映体D1。在0℃下，向(3R)-2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸乙酯(30.00mg，56.83μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的溶液中添加LiBH4(3.71mg，170.48μmol，3.00当量)，并将该混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示无原料和主要所期望的产物。将该混合物用H2O(20mL)猝灭，并用EtOAc(30mL)萃取。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。合并另一个批次(EW645-046)的该残余物通过制备型TLC纯化，以提供10mg的产物，其通过SFC拆分(“AD-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak AD-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：甲醇(0.05％DEA)于CO2从5％至40％流量：3mL/min波长：220nm”)，之后进行制备型HPLC(FA)以提供各自24mg的标题化合物。
LCMS：486/488[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(m,1H),7.18-7.25(m,1H),7.02-7.11(m,1H),6.59(s,1H),5.91-6.28(m,1H),5.13(m,1H),4.87(m,1H),4.12-4.48(m,3H),3.43-3.81(m,4H),3.03(m,1H),2.58-2.80(m,1H),1.18(m,3H)。
化合物092_D2：(3R,8S*)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-(2,2-二氟乙基)-8-(羟甲基)- 3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
以与通过类似的方法合成的化合物092_D1类似的方式制备标题化合物。*纯但未知的非对映体D2。LCMS：486/488[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(m,1H),7.17-7.25(m,1H),7.04-7.12(m,1H),6.51(s,1H),5.90-6.29(m,1H),5.10(s,1H),4.79(m,1H),4.19-4.54(m,4H),3.42-3.76(m,5H),2.99-3.09(m,1H),2.71(s,2H),1.21(m,3H)。
化合物93：8-(氨基甲基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(羟甲基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-11-酮。在0℃下，向8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物064，得自步骤1的产物，200.00mg，570.76μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，47.33当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示反应物完全被消耗，并且所期望的产物是主要的。减压浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(207.00mg，568.18μmol，99.55％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-4-(羟甲基)-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四 氢-4H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-10-酰胺。向4-(羟甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-1-酮(100.00mg，273.01μmol，1.00当量，TFA)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(98.03mg，327.61μmol，1.20当量)和Et3N(138.13mg，1.37mmol，189.22μL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物完全被消耗，并且所期望的产物是主要的。将该混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用盐水(30mL×3)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，其通过制备型TLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(120.00mg，259.74μmol，95.14％收率，99％纯度)。
步骤3.[2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸甲酯。在0℃下，向N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(120.00mg，263.50μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(133.32mg，1.32mmol，182.63μL，5.00当量)和MsCl(90.55mg，790.50μmol，61.18μL，3.00当量)，将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，真空浓缩以提供无色油状标题化合物(140.00mg，262.42μmol，99.59％收率)。
步骤4.8-(叠氮基甲基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃下，向[2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸甲酯(140.00mg，262.42μmol，1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加NaN3(68.24mg，1.05mmol，4.00当量)，将混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。通过添加水(20mL)猝灭反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供无色油状标题化合物(120.00mg，249.78μmol，95.18％收率)。
步骤5.8-(氨基甲基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯 基]-10-甲基-8-(甲基氨甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b] [1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(叠氮基甲基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(120.00mg，249.78μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(20.00mg，10％纯度)。在H2(15PSi)，25℃下，将混合物搅拌3小时。TLC显示反应物被消耗，LCMS显示32％的化合物093和39％的化合物094(N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-8-(甲基氨甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺)。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，其通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状化合物93：8-(氨基甲基)-N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(20.00mg，41.81μmol，16.74％收率，95％纯度)并且化合物94作为白色固体获得：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-8-(甲基氨甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(9.00mg，18.25μmol，7.31％收率，95％纯度)。LCMS：455[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝2.63,6.05Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.12(t,J＝9.41Hz,1H),6.86(s,1H),4.62-4.78(m,2H),4.40-4.44(m,1H),4.21-4.38(m,1H),3.78-3.96(m,2H),3.32-3.55(m,2H),3.19(s,3H),2.71-2.88(m,4H),2.38-2.59(m,1H)。
化合物94：N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-8-(甲基氨甲基)-11-氧代-1, 3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
LCMS：469[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.11(t,J＝9.35Hz,1H),6.98(s,1H),4.57-4.75(m,2H),4.40-4.42(m,1H),4.13-4.15(m,1H),3.78-3.95(m,2H),3.30-3.53(m,2H),3.17(s,3H),2.84(t,J＝5.77Hz,2H),2.53-2.75(m,3H),2.46(s,3H)。
化合物095：8-(氨基甲基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N-(3-氰基-4-氟苯基)-4-(羟甲基)-2-甲基-1-氧代-5,8,9,11-四氢-4H- 吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-10-酰胺。向4-(羟甲基)-2-甲基-4,5,8,9,10,11-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-d][1,2,5]噁二氮杂卓-1-酮(化合物093，得自步骤1的产物，100.00mg，273.01μmol，1.00当量，TFA)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(83.94mg，327.61μmol，1.20当量)和Et3N(138.13mg，1.37mmol，189.22μL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物完全被消耗，并且所期望的产物是主要的。用乙酸乙酯(30mL)稀释该混合物，并用盐水(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩以提供残余物，其通过制备型TLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(80.00mg，189.19μmol，69.30％收率，98％纯度)。
步骤2.[2-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸甲酯。向N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(80.00mg，193.98μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(98.14mg，969.90μmol，134.44μL，5.00当量)和MsCl(66.66mg，581.94μmol，45.04μL，3.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌4小时。TLC显示反应物被消耗，并检测到新斑点。将混合物倾注到水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(95.00mg，193.68μmol，99.84％收率)。
步骤3.8-(叠氮基甲基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9- 六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在0℃下，向[2-[(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基]甲磺酸甲酯(100.00mg，203.87μmol，1.00当量)于DMF(3.00mL)中的溶液中添加NaN3(53.01mg，815.48μmol，4.00当量)。将混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示反应已经完成。通过添加水(20mL)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20mL3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以提供无色油状标题化合物(80.00mg，182.89μmol，89.71％收率)。
步骤4.8-(氨基甲基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(叠氮基甲基)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(80.00mg，182.89μmol，1.00当量)于EtOH(5.00mL)和H2O(500.00uL)中的混合物中添加Zn(47.84mg，731.56μmol，4.00当量)和NH4Cl(58.70mg，1.10mmol，38.37μL，6.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应物被消耗，并且检测到所期望的产物。过滤混合物，并且滤液通过制备型HPLC纯化以提供白色固体(30.00mg，69.27μmol，37.88％收率，95％纯度)。LCMS：412[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝2.75,5.44Hz,1H),7.60(ddd,J＝2.87,4.52,9.11Hz,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.93(s,1H),4.58-4.75(m,2H),4.40–4.42(m,1H),4.18–4.20(m,1H),3.87(t,J＝5.87Hz,2H),3.31-3.53(m,2H),3.13-3.26(m,3H),2.72-2.89(m,4H),2.39-2.57(m,1H)。
化合物096_E1：(R*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
步骤1.2-叔丁氧羰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸。向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-叔丁基8-乙基酯(中间体14，4.80g，12.23mmol，1.00当量)于MeOH(20.00mL)和H2O(4.00mL)中的混合物中一次性添加NaOH(978.47mg，24.46mmol，2.00当量)。将混合物在30℃下搅拌5小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。真空浓缩混合物，以移除MeOH。将残余物倾注到水(10mL)中并搅拌1分钟。用DCM(30mL×2)萃取水相。用1N HCl将水相调节至pH＝3，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(4.40g，12.07mmol，98.73％收率，100％纯度)。LCMS[M+1]：365
步骤2.8-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向2-叔丁氧羰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-羧酸(500.00mg，1.37mmol，1.00当量)和N-甲氧基甲胺盐酸盐(534.52mg，5.48mmol，4.00当量)于THF(10.00mL)中的混合物中一次性添加T3P(1.74g，2.74mmol，1.63mL，50％纯度，2.00当量)和TEA(2.08g，20.55mmol，2.85mL，15.00当量)。将混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(15mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷：甲醇酯＝1/1，二氯甲烷:甲醇＝50:1～20:1)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(510.00mg，1.24mmol，90.45％收率，99％纯度)。LCMS[M+1]:408。
步骤3.10-甲基-11-氧代-8-丙-2-烯酰基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-30℃，N2下，向乙烯基溴化镁(1M，4.91mL，5.00当量)于THF(4.00mL)中的混合物滴加于THF(2.00mL)中的8-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4，7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(400.00mg，981.69μmol，1.00当量)。将混合物加热至0℃并搅拌1小时。LCMS和TLC(乙酸乙酯)显示反应完成并检测到所期望的产物。将混合物倾注到1N Hcl(30mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色固体状标题化合物(288.00mg，769.17μmol，78.35％收率)。LCMS[M+1]：375。
步骤4.8-(1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡 唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1-E4。在0℃，N2下，向10-甲基-11-氧代-8-丙-2-烯酰基-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(3.70g，9.88mmol，1.00当量)于MeOH(100.00mL)中的混合物中一次性添加CeCl3(4.87g，19.76mmol，1.24mL，2.00当量)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后将NaBH4(1.50g，39.52mmol，4.00当量)添加至该混合物中。将混合物加热至30℃并搅拌2小时。LCMS和TLC(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(20mL)中并减压浓缩。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(20mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化该残余物(二氯甲烷：甲醇＝100/1～20:1)以提供黄色固体状，外消旋的标题化合物(2.70g，6.74mmol，68.24％收率，94％纯度)，其通过SFC分离(分析方法：IC-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak IC-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：甲醇(0.05％DEA)于CO2中，从5％至40％流量：3mL/min波长：220nm。分离方法：仪器：SFC 80；柱：IC-10um；流动相：A对于CO2，并且B对于MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B 35％；流速：60/分钟；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm)以提供四种异构体：E1:650mg、E2:640mg、E3:650mg和E4:650mg。
步骤5.8-(1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1。在N2下，向8-(1-羟基烯丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(550.00mg，1.46mmol，1.00当量)于MeOH(20.00mL)中的溶液中添加Pd/C(100.00mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。将混合物在30℃下，在H2(15psi)中持续搅拌5小时，LCMS显示原料完全被消耗。过滤反应混合物，并浓缩滤液以提供黄色固体状标题化合物(520.00mg，1.37mmol，94.11％收率)。LCMS[M+1]：379。
步骤6.8-(1-羟丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-11-酮_E1。在30℃，N2下，向8-(1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(200.00mg，528.46μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中一次性添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，51.12当量)。将混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS显示反应已经完成。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(207.00mg，527.56μmol，99.83％收率，TFA)。
步骤7.(R*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺*纯 但未知的非对映体E1。在N2下，向8-(1-羟丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(50.00mg，127.43μmol，1.00当量，TFA)和N-(5-氯-2,4-二氟苯基)氨基甲酸苯酯(46.99mg，165.66μmol，1.30当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(128.95mg，1.27mmol，176.64μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应已经完成。将残余物倾注到水(10mL)中。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(40.00mg，84.89μmol，66.62％收率，99.3％纯度)。LCMS[M+1]:4681H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(t,J＝8.03Hz,1H),6.94(dd,J＝8.47,10.60Hz,1H),6.59(d,J＝2.89Hz,1H),4.70(s,2H),4.40-4.42(m,1H),4.13-4.16(m,1H),3.82-3.89(m,2H),3.64-3.66(m,2H),3.46-3.48(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.77Hz,2H),2.46-2.47(m,1H),1.70-1.77(m,1H),1.44-1.55(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物096、097、098、099、100、101、102、103、104和105由对应的对映体分别通过类似的方法制备。
化合物096_E2：(S*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS[M+1]:4681H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝8.03Hz,1H),6.96(dd,J＝8.47,10.60Hz,1H),6.61(s,1H),4.71(s,2H),4.40-4.42(m,1H),4.14-4.16(m,1H),3.83-3.91(m,2H),3.62-3.69(m,2H),3.47-3.48(m,1H),3.20(s,3H),2.86(t,J＝5.71Hz,2H),2.47-2.49(m,1H),1.71-1.79(m,1H),1.45-1.56(m,2H),1.05(t,J＝7.34Hz,3H)。
化合物096_E3：(S*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E3。
LCMS[M+1]:4681H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝8.07Hz,1H),6.96(dd,J＝8.50,10.45Hz,1H),6.63(br d,J＝2.69Hz,1H),4.59-4.77(m,3H),4.32(m,1H),3.79-3.95(m,2H),3.49-3.56(m,1H),3.36-3.37(m,2H),3.20(s,3H),2.87(t,J＝5.81Hz,2H),2.46-2.54(m,1H),1.90-2.20(m,1H),1.44-1.54(m,2H),1.03(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物096_E4：(R*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E4。
LCMS[M+1]:4681H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(t,J＝8.07Hz,1H),6.96(dd,J＝8.50,10.58Hz,1H),6.63(s,1H),4.59-4.77(m,3H),4.32(m,1H),3.79-3.95(m,2H),3.50-3.56(m,1H),3.36(m,2H),3.20(s,3H),2.87(t,J＝5.81Hz,2H),2.46-2.54(m,1H),2.03(s,1H),1.75(br s,1H),1.66(m,19H),1.42-1.55(m,2H),1.03(t,J＝7.34Hz,3H)。
化合物097_E1：(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：441。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.14(t,J＝8.72Hz,1H),6.99-7.04(m,1H),4.64-4.75(m,2H),4.43(m,1H),4.15(m,1H),3.81-3.95(m,2H),3.66(m,2H),3.48(m,1H),3.21(s,3H),2.85(t,J＝5.71Hz,2H),2.45-2.53(m,1H),1.79(m,1H),1.44-1.59(m,2H),1.05(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物097_E2：(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS[M+1]：441。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝2.76,5.40Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.14(t,J＝8.72Hz,1H),6.99(br s,1H),4.64-4.75(m,2H),4.43(dd,J＝7.28,14.18Hz,1H),4.15(m,1H),3.81-3.95(m,2H),3.66(m,2H),3.48(m,14.87Hz,1H),3.21(s,3H),2.85(t,J＝5.83Hz,2H),2.49(m,1H),1.79(br s,1H),1.60-1.71(m,18H),1.52(m,2H),1.05(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物097_E3：(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
*纯但未知的非对映体E3。
LCMS[M+1]：441。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝2.69,5.38Hz,1H),7.60-7.63(m,1H),7.14(t,J＝8.68Hz,1H),7.04(s,1H),4.70-4.79(m,1H),4.59-4.69(m,2H),4.33(m,1H),3.81-3.95(m,2H),3.50-3.58(m,1H),3.38(m,2H),3.20(s,3H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H),2.51(m,1H),1.97-2.18(m,1H),1.46-1.57(m,1H),1.45-1.56(m,1H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物097_E4：(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。*纯但未知的非对映体E4。
LCMS[M+1]：441。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝2.75,5.44Hz,1H),7.61-7.63(m,1H),7.05-7.17(m,2H),4.71-4.79(m,1H),4.58-4.67(m,2H),4.33(m,1H),3.81-3.95(m,2H),3.51-3.57(m,1H),3.38(d,J＝7.46Hz,2H),3.20(s,3H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H),2.47-2.55(m,1H),2.03(s,1H),1.62-1.74(m,1H),1.45-1.58(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物098_E1：(R*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：459。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dt,J＝5.84,9.13Hz,1H),7.01(ddd,J＝1.76,7.97,9.47Hz,1H),6.73(d,J＝2.26Hz,1H),4.72(d,J＝3.51Hz,2H),4.41(m,1H),4.14(m,1H),3.78-3.95(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.71Hz,2H),2.40-2.54(m,1H),1.43-1.59(m,2H),1.03(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物098_E2：(S*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS[M+1]:4591H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(dt,J＝5.90,9.10Hz,1H),7.01(ddd,J＝1.69,7.94,9.44Hz,1H),6.73(d,J＝2.01Hz,1H),4.72(d,J＝3.64Hz,2H),4.41(m,1H),4.14(m,1H),3.86(m,2H),3.57-3.71(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.71Hz,2H),2.37-2.57(m,1H),1.51(dt,J＝7.40,14.93Hz,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物098_E3：(S*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E3。
LCMS[M+1]：459。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(dt,J＝5.83,9.13Hz,1H),7.01(ddd,J＝1.76,7.97,9.47Hz,1H),6.72(d,J＝2.26Hz,1H),4.53-4.85(m,3H),4.31(m,1H),3.77-3.95(m,2H),3.52(m,1H),3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.86(t,J＝5.77Hz,2H),2.42-2.56(m,1H),1.44-1.58(m,2H),1.02(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物098_E4：(R*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E4。
LCMS[M+1]：459。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.35(m,1H),7.02(ddd,J＝1.76,8.03,9.54Hz,1H),6.65-6.80(m,1H),4.54-4.83(m,3H),4.20-4.37(m,1H),3.75-3.96(m,2H),3.47-3.59(m,1H),3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.86(s,2H),2.41-2.58(m,1H),1.42-1.56(m,2H),1.02(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物099_E1：(R*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：484。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝2.63,6.05Hz,1H),7.59(td,J＝3.38,9.02Hz,1H),7.12(t,J＝9.35Hz,1H),6.87(s,1H),4.60-4.77(m,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.78-3.96(m,2H),3.64(m,2H),3.47(m,1H),3.19(s,3H),2.84(t,J＝5.93Hz,2H),2.40-2.53(m,1H),1.72-1.82(m,1H),1.46-1.57(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物099_E2：(S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS[M+1]：484。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝2.75,6.17Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.12(t,J＝9.35Hz,1H),6.87(s,1H),4.61-4.78(m,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.79-3.96(m,2H),3.59-3.71(m,2H),3.47(m,1H),3.19(s,3H),2.84(t,J＝5.93Hz,2H),2.38-2.54(m,1H),1.74(br dd,J＝3.24,7.27Hz,1H),1.71-1.81(m,1H),1.51(dt,J＝7.64,14.95Hz,2H),1.04(t,J＝7.34Hz,3H)。
化合物099_E3：(S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E3。
LCMS[M+1]：484。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝2.57,5.87Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.12(t,J＝9.41Hz,1H),6.86(s,1H),4.55-4.80(m,3H),4.31(m,14.37Hz,1H),3.82-3.93(m,2H),3.48-3.57(m,1H),3.36(m,2H),3.19(s,3H),2.84(t,J＝5.75Hz,2H),2.39-2.54(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.45-1.55(m,2H),1.02(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物099_E4：(R*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R*)-1-羟丙基)-10-甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E4。
LCMS[M+1]：484。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.72(m,1H),7.55-7.63(m,1H),7.12(s,1H),6.86(s,1H),4.55-4.79(m,3H),4.24-4.37(m,1H),3.87(s,2H),3.47-3.59(m,1H),3.36(d,J＝7.46Hz,2H),3.19(s,3H),2.80-2.89(m,2H),2.44-2.55(m,1H),1.99-2.13(m,1H),1.44-1.55(m,2H),1.02(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物100_E1：(R*)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]:4681H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dt,J＝5.56,8.89Hz,1H),6.90-7.00(m,1H),6.60(br s,1H),4.71(d,J＝1.34Hz,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.80-3.92(m,2H),3.56-3.70(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.62Hz,2H),2.40-2.52(m,1H),1.44-1.57(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物101_E1：(R*)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11- 氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：512。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dt,J＝5.62,8.93Hz,1H),6.93(dt,J＝2.08,8.62Hz,1H),6.61(br s,1H),4.67-4.76(m,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.80-3.89(m,1H),3.58-3.70(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H),2.46(m,1H),1.44-1.57(m,2H),1.03(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物102_E1：(R*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：494。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝2.69,6.11Hz,1H),7.24-7.27(m,1H),7.03(t,J＝8.56Hz,1H),6.68(s,1H),4.60-4.73(m,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.76-3.93(m,2H),3.64(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.83(t,J＝5.75Hz,2H),2.41-2.52(m,1H),1.76(m,1H),1.43-1.57(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物103_E1：(R*)-N-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((S*)-1-羟丙基)-10- 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：502。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-8.28(m,1H),6.90-7.10(m,1H),6.69(br s,1H),4.63-4.80(m,2H),4.05-4.47(m,2H),3.86(m,2H),3.64(m,2H),3.39-3.50(m,1H),3.19(s,3H),2.85(br t,J＝5.50Hz,2H),2.40-2.52(m,1H),1.44-1.55(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物104_E1：(R*)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-N-(3,4,5-tri氟苯 基)-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：452。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(dd,J＝6.09,9.60Hz,2H),6.74-6.86(m,1H),4.58-4.73(m,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.76-3.93(m,2H),3.64(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.83(br t,J＝5.65Hz,2H),2.40-2.53(m,1H),1.41-1.57(m,2H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物105_E1：(R*)-8-((S*)-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代-N-(2,3,4,5-tetra 氟苯基)-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS[M+1]：470。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(m,1H),6.71(br s,1H),4.70(d,J＝2.57Hz,2H),4.41(m,1H),4.13(m,1H),3.78-3.92(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.46(m,1H),3.19(s,3H),2.85(t,J＝5.75Hz,2H),2.40-2.52(m,1H),1.42-1.57(m,2H),1.03(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物106：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟基丁基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-丁酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4- b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-10℃，N2下，向丙基溴化镁(2M，490.85μL，2.00当量)于THF(3.00mL)中的混合物滴加于THF(3.00mL)中的8-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(化合物096，得自步骤2得产物，200.00mg，490.85μmol，1.00当量)。将混合物加热至0℃并搅拌1小时。LCMS显示原料/所期望的产物＝1:2，然后在0℃下，添加丙基溴化镁(2M，1.23mL，5.00当量)，并搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完成并不要检测到所期望的产物。将混合物倾注到1N HCl(50mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色固体状标题化合物(170.00mg，217.68μmol，44.35％收率，50％纯度)。LCMS[M+1]：391。
步骤2.8-(1-羟基丁基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-10℃，N2下，向8-丁酰基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(170.00mg，435.36μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(32.94mg，870.72μmol，2.00当量)。将混合物在-10℃下搅拌30分钟，然后加热至25℃并搅拌1小时。LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)显示反应完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2min。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(75.00mg，185.36μmol，42.58％收率，97％纯度)。
LCMS[M+1]：393。
步骤3.8-(1-羟基丁基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在30℃，N2下，向8-(1-羟基丁基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(75.00mg，191.09μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的混合物中一次性添加TFA(1.54g，13.51mmol，1.00mL，70.68当量)。将混合物在30℃下搅拌2小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完成。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(77.66mg，191.09μmol，100.00％收率，TFA)。
步骤4.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(1-羟基丁基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六 氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在N2下，向8-(1-羟基丁基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(77.66mg，191.09μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.77mg，191.09μmol，1.00当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(193.37mg，1.91mmol，264.89μL，10.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应已经完成。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。用盐水(10mL×2)洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(49.00mg，105.62μmol，55.27％收率)。
LCMS[M+1]：464。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J＝2.32,6.36Hz,1H),7.22(m,1H),7.01-7.11(m,1H),6.73(m,1H),4.54-4.78(m,3H),4.27-4.48(m,1H),4.26-4.50(m,1H),4.09-4.22(m,1H),3.81-3.95(m,2H),3.58-3.79(m,2H),3.43-3.51(m,1H),3.35-3.42(m,1H),3.20(s,3H),2.85(br t,J＝5.01Hz,2H),2.41-2.53(m,1H),1.40-1.55(m,4H),0.99(q,J＝7.05Hz,3H)。
化合物107_D1：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3, 10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1, 4]二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D1。
在N2下，向(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R)-1-羟基烯丙基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(化合物122_D1，45.00mg，90.82μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加Pd/C(5.00mg，10％纯度)，使该悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫三次，将该混合物在20℃，H2(15psi)下搅拌30分钟。LCMS显示检测到具有所期望的MS的一个主峰。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(44.00mg，86.68μmol，95.44％收率，98％纯度)。LCMS(M+1)：498。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(dd,J＝2.75,6.05Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.13(t,J＝9.41Hz,1H),6.64(s,1H),5.15(m,1H),4.80(m,1H),4.39-4.54(m,2H),4.12(m,1H),3.62-3.71(m,2H),3.48(m,1H),3.20(s,3H),3.01(m,1H),2.67(m,1H),2.41-2.52(m,1H),1.45-1.57(m,2H),1.19(d,J＝6.97Hz,3H),1.05(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物107～109_D1&D2以与化合物107类似的方式制备。
化合物107_D2：(3R,8R*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3, 10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1, 4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与实施例107_D1类似的方式，使用化合物122_D2制备标题化合物。
*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：498。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(dd,J＝2.75,6.17Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.13(t,J＝9.35Hz,1H),6.66(s,1H),5.16(br t,J＝6.36Hz,1H),4.84(m,1H),4.39-4.49(m,2H),4.16(m,1H),3.65(m,2H),3.48(m,1H),3.20(s,3H),3.03(m,1H),2.65(m,1H),2.45-2.55(m,1H),1.44-1.56(m,2H),1.18(d,J＝6.85Hz,3H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物108_D1：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
以与实施例107_D1类似的方式，使用化合物123_D1制备标题化合物。*纯但未知的非对映体D1。
LCMS(M+1)：455。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(dd,J＝2.81,5.38Hz,1H),7.59(m,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.80(s,1H),5.14(m,1H),4.80(m,1H),4.39-4.52(m,2H),4.13(m,1H),3.61-3.70(m,2H),3.48(m,1H),3.20(s,3H),3.01(dd,J＝5.81,15.83Hz,1H),2.67(m,1H),2.43-2.53(m,1H),1.44-1.60(m,2H),1.19(d,J＝6.97Hz,3H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物108_D2：(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。
以与实施例107_D1类似的方式，使用化合物123_D2制备标题化合物。*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：455。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J＝2.81,5.50Hz,1H),7.59(m,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.82(s,1H),5.09-5.20(m,1H),4.84(m,1H),4.39-4.48(m,2H),4.15(m,1H),3.65(m,2H),3.48(m,1H),3.20(s,3H),3.02(m,1H),2.65(m,1H),2.45-2.55(m,1H),1.43-1.60(m,2H),1.18(d,J＝6.85Hz,3H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物109_D1：(3R,8S*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物107_D1、化合物124_D1类似的方式制备标题化合物。*纯但未知的非对映体D1。
LCMS(M+1)：508/510。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.55(s,1H),5.08-5.19(m,1H),4.78(m,1H),4.39-4.51(m,2H),4.11(m,1H),3.61-3.71(m,2H),3.48(m,1H),3.20(s,3H),3.01(m,1H),2.66(m,1H),2.41-2.52(m,1H),1.42-1.57(m,2H),1.18(d,J＝6.90Hz,3H),1.05(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物109_D2：(3R,8R*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-((R)-1-羟丙基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
以与化合物107_D1、124_D2类似的方式制备标题化合物。*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：508/510。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.25(m,1H),7.04(t,J＝8.53Hz,1H),6.61(s,1H),5.15(m,1H),4.82(d,J＝15.43Hz,1H),4.38-4.48(m,2H),4.15(m,1H),3.64(m,2H),3.47(m,1H),3.19(s,3H),3.02(m,1H),2.64(m,1H),2.45-2.55(m,1H),1.44-1.59(m,2H),1.17(d,J＝6.90Hz,3H),1.04(t,J＝7.40Hz,3H)。
化合物110：N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,8,9,10,11,12-八氢吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环辛间四烯-2(1H)-酰胺
步骤1.11-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮 杂环辛间四烯-12-酮。向11-甲基-12-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯(中间体23，61.00mg，182.41μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(308.00mg，2.70mmol，200.00μL，14.81当量)，然后将该混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:3)显示化合物7完全被消耗，并且形成一个新斑点。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(65.00mg，粗制物，TFA)，并且无需进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤2.N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,8,9,10,11,12-八氢吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环辛间四烯-2(1H)-酰胺。向11-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-12-酮(65.00mg，186.61μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(54.53mg，205.27μmol，1.10当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(151.06mg，1.49mmol，206.94μL，8.00当量)，然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS表明11-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-12-酮完全被消耗，并检测到所期望的产物。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(33.32mg，81.61μmol，43.73％收率，99.4％纯度)。LCMS：406[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.58(dd,J＝2.69,6.60Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),7.02-7.09(m,1H),6.55(s,1H),4.60(s,2H),4.29(br s,2H),3.85(t,J＝5.75Hz,2H),3.31(br d,J＝8.80Hz,2H),3.14(s,3H),2.84(t,J＝5.81Hz,2H),1.97(br s,2H),1.86(br s,2H)。
化合物111：(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10,11,12-六氢吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环辛间四烯-2(1H)-酰胺。
步骤1.(8Z)-11-甲基-1,2,3,4,7,10-六氢吡啶并[2，3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮 杂环辛间四烯-12-酮。
向(8Z)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-2-羧酸叔丁酯(中间体22，50.00mg，150.42μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(329.99mg，2.89mmol，214.28μL，19.24当量)，然后将该混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:3)显示反应物6完全被消耗，并且形成一个新斑点。将混合物真空浓缩。标题化合物(55.00mg，粗制物，TFA)作为黄色油获得。
步骤2.(Z)-N-(3-氯-4-氟苯基)-11-甲基-12-氧代-3,4,7,10,11,12-六氢吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂环辛间四烯-2(1H)-酰胺。向(8Z)-11-甲基-1,2,3,4,7,10-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-12-酮(55.00mg，158.82μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(46.41mg，174.70μmol，1.10当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(128.57mg，1.27mmol，176.12μL，8.00当量)，然后将该混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS表明(8Z)-11-甲基-1,2,3,4,7,10-六氢吡啶并[2，3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂环辛间四烯-12-酮完全被消耗，并检测到所期望的产物。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(25.57mg，62.68μmol，39.47％收率，99％纯度)。LCMS：404[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.57(dd,J＝2.63,6.54Hz,1H),7.16-7.21(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.54(s,1H),5.91-6.05(m,2H),4.89(d,J＝3.79Hz,2H),4.61(s,2H),3.85(t,J＝5.87Hz,2H),3.80(br d,J＝5.38Hz,2H),3.12(s,3H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H)。
化合物112：N-(3-氰基-4-氟苯基)-7-(3,3-二氟-1-羟丙基)-10-甲基-11-氧代- 1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以与化合物116类似的方式，在步骤5中使用(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯来制备标题化合物。LCMS:477[M+1].1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(dd,J＝2.7,5.4Hz,1H),7.60(br d,J＝9.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.79(brs,1H),5.92-6.28(m,1H),4.58-4.80(m,3H),4.22-4.49(m,2H),4.13(brs,1H),3.84-3.95(m,3H),3.63(m,1H),3.29-3.50(m,2H),3.21(d,J＝2.6Hz,3H),2.86(br t,J＝5.5Hz,2H),2.70(brs,1H),2.56(brd,J＝6.2Hz,1H),2.25(brs,1H),2.00-2.13(m,2H)。
化合物113：2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸。
步骤1.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯和2-((3-氯-4-氟 苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸。向2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸(中间体26，116.00mg)于MeOH(2.00mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，2.00mL)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示出现一个主要斑点。真空浓缩该混合物至为棕色油状残余物(96.00mg，粗制物，HCl)。
步骤2.2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸。向上文甲基油(95.00mg，301.81μmol，1.00当量，HCl)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(80.18mg，301.81μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(152.70mg，1.51mmol，209.18μL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌5小时。LCMS上显示若干峰，检测到24％的2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸和22％的2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯。用EtOAc(10mL×2)和H2O(10mL)萃取该混合物。将合并的有机层用1NHCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1)和制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供无色油状2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯(40.00mg，88.92μmol，29.46％收率)和白色固体状2-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸(9.00mg，19.25μmol，6.38％收率，93.2％纯度)。LCMS：436[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.61(dd,J＝2.63,6.66Hz,1H),7.26-7.38(m,1H),7.06-7.20(m,1H),5.32(br d,J＝9.54Hz,1H),4.65-4.73(m,1H),4.54-4.80(m,1H),4.69(brs,3H),3.71-3.97(m,2H),3.54-3.65(m,1H),3.52-3.65(m,1H),3.37-3.52(m,1H),3.36-3.52(m,1H),3.66(s,1H),3.36-3.53(m,1H),3.34-3.70(m,1H),3.15(brs,1H),3.08(s,2H),2.98-3.00(m,1H),2.90-2.99(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.89-2.99(m,1H),2.88-3.00(m,1H),2.74-2.86(m,2H),2.41-2.60(m,1H),2.41-2.60(m,1H)。
化合物114：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺
步骤1.10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1, 4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯。向2-(叔丁氧羰基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-7-羧酸(中间体26，370.00mg，1.02mmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液中添加HCl/MeOH(4M，10.00mL，39.22当量)。将混合物加热至45℃持续1小时。TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示原料被消耗并且出现一个主要斑点。真空浓缩混合物以提供棕色固体状10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯(340.00mg，粗制物，HCl)。
步骤2.10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二 氮杂卓-2,7-二羧酸2-叔丁基7-甲基酯。向10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-7-羧酸甲酯(240.00mg，762.46μmol，1.00当量，HCl)于DCM(10.00mL)中的溶液中添加TEA(385.77mg，3.81mmol，528.45μL，5.00当量)，之后添加Boc2O(332.81mg，1.52mmol，350.33μL，2.00当量)。将混合物加热至20℃持续16小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。用EtOAc(20mL×3)和H2O(10mL)萃取该混合物。将合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(PE:EtOAc＝70％～100％)纯化残余物以提供无色油状标题化合物(160.00mg，422.81μmol，55.45％收率)。
步骤3.7-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2, 4-c][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2,7-二羧酸2-叔丁基7-甲基酯(60.00mg，158.55μmol，1.00当量)于THF(3.00mL)中的溶液中添加LiBH4(13.81mg，634.20μmol，4.00当量)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗，并且形成三个新斑点。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。用饱和NH4Cl(20mL)猝灭该混合物并用EtOAc(20mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供无色油状标题化合物(45.00mg，粗制物)。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向7-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(60.00mg，171.23μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3.00mL，236.64当量)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗。真空浓缩混合物以获得棕色油状7-(羟甲基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-11-酮(63.00mg，粗制物，TFA)。
步骤6.N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(羟甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向7-(羟甲基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c][1,4]二氮杂卓-11-酮(62.00mg，170.18μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(45.21mg，170.18μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TEA(86.10mg，850.90μmol，117.95μL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌5小时。TLC(DCM:MeOH＝10:1)显示出现一个主要斑点。用EtOAc(10mL×2)和H2O(10mL)萃取该混合物。将合并的有机层用1N HCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化该残余物，以获得40mg产物，其与另一个批次(EW619-1536，15mg具有80％纯度)合并，以通过制备型HPLC(FA)进一步纯化，以提供无色油状标题化合物(40.00mg，65.51μmol，38.50％收率，98.7％纯度)。LCMS：422[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.60(dd,J＝2.57,6.60Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.11-7.19(m,1H),4.59-4.73(m,3H),3.84-3.94(m,1H),3.72-3.83(m,3H),3.53-3.63(m,1H),3.36-3.46(m,1H),3.15(s,3H),2.83(t,J＝5.75Hz,2H),2.40-2.52(m,1H),2.23-2.35(m,1H)。
化合物115：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(1-苄氧基-3-氟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-40℃下，向8-(1-苄氧基-3-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体28，90.00mg，185.72μmol，1.00当量)于THF(1.00mL)中的溶液中添加DAST(119.75mg，742.88μmol，98.16μL，4.00当量)。将该混合物在-40℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:2)显示原料被消耗并且出现一个主要斑点。将混合物用DCM(10mL×2)和H2O(10mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:2)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(55.00mg，91.56μmol，49.30％收率，81％纯度)。
步骤2.8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向8-(1-苄氧基-3-氟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(55.00mg，113.03μmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液中添加Pd/C(50.00mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50Psi)，30℃下，将混合物搅拌32小时。LCMS表明，70％的原料仍然保持不变，并且检测到13％的所期望的产物。然后过滤混合物，并且在N2下向滤液中添加Pd/C(50.00mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(50Psi)下于30℃下，将混合物搅拌48小时。LCMS表明，8％的原料仍然保持不变，并且检测到70％的所期望的产物。将混合物过滤并真空浓缩。标题化合物(45.00mg，粗制物)作为无色油获得。
步骤3.8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑 并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在20℃，随着搅拌向8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4，7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(45.00mg，113.50μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(308.00mg，2.70mmol，200.00μL，23.80当量)持续1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示反应物9完全被消耗，并且形成一个主要的新斑点。将混合物真空浓缩。获得黄色油状标题化合物(47.00mg，粗制物，TFA)，并用于下一步骤。
步骤4.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在20℃，随着搅拌向8-(3-氟-1-羟基丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(47.00mg，114.53μmol，1.00当量，TFA)和TEA(69.54mg，687.18μmol，95.26μL，6.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(30.43mg，114.53μmol，1.00当量)持续16小时。LCMS表明原料完全被消耗，并检测到所期望的产物。将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化所得的残余物，以提供白色固体状标题化合物(10.00mg，21.16μmol，18.47％收率，99％纯度)。LCMS：468[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.59(dd,J＝2.64,6.53Hz,1H),7.15-7.22(m,1H),7.03-7.09(m,1H),6.56(s,1H),4.71-4.84(m,1H),4.61-4.71(m,3H),4.39-4.61(m,1H),4.15-4.39(m,1H),3.99(br s,1H),3.79-4.03(m,3H),3.30-3.68(m,2H),3.19(d,J＝4.02Hz,3H),2.84(t,J＝5.65Hz,2H),2.50-2.61(m,1H),2.16-2.43(m,1H),1.78-2.00(m,2H)。
化合物116：N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-(1-苄氧基-3-氧代-丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向8-(1-苄氧基-3-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体28，200.00mg，412.72μmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加Dess-Martin(525.15mg，1.24mmol，383.32μL，3.00当量)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗并且形成一个主要新斑点。用DCM(50mL)稀释反应混合物。真空浓缩滤液。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝0:1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(160.00mg，331.56μmol，80.34％收率)。
步骤2.8-(1-苄氧基-3,3-二氟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-40℃下，向8-(1-苄氧基-3-氧代-丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4，7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(116.00mg，227.95μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的溶液中添加DAST(146.97mg，911.80μmol，120.47μL，4.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC(PE：EtOAc＝1:1)显示原料被消耗并且形成一个主要斑点。将混合物用DCM(10mL×2)和H2O(10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化该残余物，以获得黄色油状8-(1-苄氧基-3,3-二氟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(75.00mg，123.37μmol，54.12％收率，83％纯度)。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(56.00mg，109.54μmol，69.09％收率，98.7％纯度)。
步骤3.8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向8-(1-苄氧基-3,3-二氟丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(50.00mg，99.09μmol，1.00当量)于MeOH(15.00mL)中的溶液中添加Pd/C(10.00mg，99.09μmol，10％纯度，1.00当量)和HOAc(595.06ug，9.91μmol，0.57μL，0.10当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(15psi)和25℃下，持续搅拌混合物24小时。TLC(PE:EtOAc＝0:1)显示原料保持不变，该混合物用MeOH(20mL)稀释，过滤。在N2下，向滤液中添加Pd/C(20mg)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(40psi)和30℃下，将混合物搅拌20小时。LCMS显示原料保持不变和60％所期望的产物。在H2(45psi)和30℃下，将混合物再搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗。将混合物用MeOH(30mL)稀释并过滤。真空浓缩该滤液以提供黄色油状标题化合物(60.00mg，粗制物)。
步骤4.8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3] 吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1，3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(60.00mg，144.77μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(40.52mmol，3.00mL，279.89当量)。将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC(PE：EtOAc＝0:1)显示原料被消耗。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(64.00mg，粗制物，TFA)。
步骤5.N-(3-氯-4-氟苯基)-8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向8-(3,3-二氟-1-羟基丙基)-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(30.00mg，70.04μmol，1.00当量，TFA)和N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(18.61mg，70.04μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TEA(35.44mg，350.20μmol，48.55μL，5.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示具有检测到具有所期望的Ms的一个主峰(254nm)。将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(14.00mg，28.32μmol，40.44％收率，98.3％纯度)。LCMS：486[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(dd,J＝2.7,5.4Hz,1H),7.60(br d,J＝9.8Hz,1H),7.15(t,J＝8.6Hz,1H),6.79(brs,1H),5.92-6.28(m,1H),4.58-4.80(m,3H),4.22-4.49(m,2H),4.13(brs,1H),3.84-3.95(m,3H),3.63(m,1H),3.29-3.50(m,2H),3.21(d,J＝2.6Hz,3H),2.86(br t,J＝5.5Hz,2H),2.70(brs,1H),2.56(br d,J＝6.2Hz,1H),2.25(brs,1H),2.00-2.13(m,2H)。
化合物117：8-(乙酰氨基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
8-(氨基甲基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(化合物070，30.00mg，71.28μmol，1.00当量)、TEA(10.82mg，106.92μmol，14.82μL，1.50当量)和Ac2O(8.73mg，85.54μmol，8.01μL，1.20当量)于DCM(3.00mL)中的混合物被脱气，并用N2吹扫3次，然后在20℃，N2气氛下，将该混合物搅拌1小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5min。用DCM(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(25.00mg，53.47μmol，75.01％收率，99％纯度)。LCMS：463/465[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.61(m,1H),7.15-7.22(m,1H),7.04-7.10(m,1H),6.47(s,1H),6.12-6.20(m,1H),4.67(m,2H),4.29-4.45(m,2H),3.87(m,2H),3.41(m,2H),3.19(s,4H),3.01-3.13(m,1H),2.88(m,3H),2.00(s,3H)。
化合物118：N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
步骤1.8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体29，80.00mg，193.49μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(6.16g，54.03mmol，4.00mL，279.23当量)，然后将该混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，并且形成一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(104.75mg，193.48μmol，100.00％收率，2TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。使8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(80.00mg，147.77μmol，1.00当量，2TFA)、N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(34.08mg，132.99μmol，0.90当量)、TEA(29.91mg，295.54μmol，40.97μL，2.00当量)于DCM(3.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在30℃，N2气氛下，将混合物搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用DCM(5mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化该残余物，之后通过制备型HPLC(BASE)纯化以提供白色固体状标题化合物(51.00mg，106.19μmol，71.86％收率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝2.75,5.44Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.09-7.16(m,1H),6.79(s,1H),5.70-5.98(m,1H),4.68(s,2H),4.36-4.47(m,1H),4.17(dd,J＝5.62,14.31Hz,1H),3.80-3.92(m,2H),3.42-3.50(m,1H),3.30-3.40(m,1H),3.18(s,3H),2.94-3.07(m,2H),2.69-2.87(m,4H),2.50-2.62(m,1H),1.14-1.31(m,1H)。
化合物118_E1：(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
步骤1.8-[[叔丁氧羰基(2,2-二氟乙基)氨基]甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。使外消旋的8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体29，1.60g，3.87mmol，1.00当量)、Boc2O(2.53g，11.61mmol，2.67mL，3.00当量)、TEA(1.37g，13.54mmol，1.88mL，3.50当量)于DCM(20.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在30℃，N2气氛下搅拌72小时。TLC显示原料完全被消耗，并且形成一个新斑点。将混合物真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1:1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(1.88g，3.51mmol，90.81％收率，96％纯度)，其通过SFC分离(柱：IC(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：40％-40％，4.7分钟；500分钟)以提供各自930mg的对映体两者。
步骤2.8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。在0℃下，向8-[[叔丁氧羰基(2,2-二氟乙基)氨基]甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(630.00mg，1.23mmol，1.00当量)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，21.96当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。减压浓缩混合物，以提供黄色油状标题化合物(665.00mg，1.17mmol，94.87％收率，95％纯度，2TFA)，该粗制物直接用于下一步骤。
步骤3.(R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。向8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(52.00mg，96.05μmol，1.00当量，2TFA)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(24.61mg，96.05μmol，1.00当量)和Et3N(48.60mg，480.25μmol，66.57μL，5.00当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。减压浓缩混合物。与EW5335-130合并的残余物通过制备型HPLC(HCl)纯化，以提供黄色固体状标题化合物(37.50mg，71.05μmol，97％纯度，HCl)。LCMS：476[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.81(dd,J＝2.81,5.62Hz,1H),7.69(m,1H),7.27(t,J＝8.99Hz,1H),6.21-6.52(m,1H),4.69(s,2H),4.52(m,1H),4.33(m,1H),3.73-3.94(m,2H),3.53-3.72(m,3H),3.09-3.26(m,5H),2.97(br d,J＝6.48Hz,1H),2.77-2.88(m,2H)。
118/119/127-125_E1、118/119/127-125_E2通过与化合物118类似的步骤制备。
化合物118_E2：(S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
以与化合物118_E1类似的方式，制备标题化合物。*纯但未知的非对映体E2。LCMS：476[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(dd,J＝2.76,5.40Hz,1H),7.61(m,1H),7.12(t,J＝8.72Hz,1H),7.06(s,1H),5.65-6.01(m,1H),4.61-4.74(m,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.86(t,J＝5.83Hz,2H),3.30-3.52(m,2H),3.17(s,3H),2.93-3.07(m,2H),2.84(t,J＝5.77Hz,2H),2.67-2.79(m,2H),2.50-2.61(m,1H)。
化合物119：8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10- 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.8-[[2,2-二氟乙基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]甲基]-10-甲基-1-氧代-1, 3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向8-[(2,2-二氟乙氨基)甲基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(中间体29，89.00mg，215.26μmol，1.00当量)、TEA(43.56mg，430.52μmol，59.67μL，2.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物中滴加2,2,2-三氟乙酸(2,2,2-三氟乙酰基)酯(67.82mg，322.89μmol，44.91μL，1.50当量)。然后将混合物在30℃，N2气氛下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(85.00mg，158.50μmol，73.63％收率，95％纯度)。LCMS：509[M+1]。
步骤2.N-(2,2-二氟乙基)-2,2,2-三氟-N-[(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六 氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基)甲基]乙酰胺。向8-[[2,2-二氟乙基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]甲基]-10–甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(85.00mg，166.84μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(2.62g，22.96mmol，1.70mL，137.62当量)，然后将该混合物在30℃下搅拌1小时。TLC显示原料完全被消耗，出现一个新斑点。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(87.00mg，166.23μmol，99.63％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.8-[[2,2-二氟乙基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]甲基]-N-[4-氟-3-(三氟甲 基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。使N-(2,2-二氟乙基)-2,2,2-三氟-N-[(10-甲基-11-氧代-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8-基)甲基]乙酰胺(85.00mg，162.41μmol，1.00当量，TFA)、N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(58.31mg，194.89μmol，1.20当量)、TEA(82.17mg，812.03μmol，112.56μL，5.00当量)于DCM(5.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将该混合物在30℃，N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示原料完全被消耗，期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌5min。用DCM(5mL×3)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(74.00mg，115.61μmol，71.19％收率，96％纯度)。
LCMS：614[M+1]。
步骤4.8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。使8-[[2,2-二氟乙基-(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]甲基]-N-[4–氟-3-(三氟甲基)苯基]-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-酰胺(74.00mg，120.43μmol，1.00当量)，K2CO3(49.93mg，361.29μmol，3.00当量)于MeOH(5.00mL)和H2O(1.00mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于50℃下搅拌1小时。LCMS显示原料完全被消耗，并且期望的产物是主要的。将混合物倾注到水(10mL)中并用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(碱)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(32.00mg，59.25μmol，49.20％收率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.71(m,1H),7.56-7.62(m,1H),7.09-7.16(m,1H),6.75-6.80(m,1H),5.67-6.03(m,1H),4.69(s,2H),4.35-4.47(m,1H),4.12-4.23(m,1H),3.87(m,2H),3.42-3.50(m,1H),3.35-3.37(d,J＝7.28Hz,1H),3.18(s,3H),2.95-3.06(m,2H),2.68-2.88(m,4H),2.50-2.62(m,1H),1.11-1.34(m,1H)。
化合物119_E1：(R*)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：519[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.55-7.63(m,1H),7.12(t,J＝9.41Hz,1H),6.87(s,1H),5.67-6.01(m,1H),4.69(d,J＝1.51Hz,2H),4.40(dd,J＝6.78,14.31Hz,1H),4.17(m,1H),3.81-3.92(m,2H),3.30-3.50(m,2H),3.12-3.22(m,3H),2.94-3.06(m,2H),2.84(t,J＝5.77Hz,2H),2.67-2.80(m,2H),2.50-2.63(m,1H)。
化合物119_E2：(S*)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：519[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.54-7.63(m,1H),7.12(t,J＝9.35Hz,1H),6.78(s,1H),5.66-6.02(m,1H),4.64-4.75(m,2H),4.41(m,1H),4.17(m,1H),3.79-3.93(m,2H),3.29-3.50(m,2H),3.18(s,3H),3.01(m,2H),2.84(t,J＝5.77Hz,2H),2.68-2.80(m,2H),2.50-2.61(m,1H)。
化合物120：N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(((2,2,2-三氟乙基)氨 基)甲基)-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺。
步骤1.10-甲基-11-氧代-8-[(2,2,2-三氟乙基氨基)甲基]-1,3,4,7,8,9-六氢吡 啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在密封管中，将10-甲基-8-(甲磺酰氧基甲基)-11-氧代-1,3,4,7,8,9–六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(300.00mg，700.12μmol，1.00当量)和2,2,2-三氟乙胺(1.39g，14.00mmol，1.10mL，20.00当量)于DMSO(8.00mL)中的混合物加热至116℃持续16小时。LCMS显示原料/所期望的产物：～1/2。添加另一个批次的2,2,2-三氟乙胺(1.39g，14.00mmol，1.10mL，20.00当量)，并且在密封管中，将该混合物加热至116℃另一个16小时。LCMS显示无原料和主要所期望的产物。将混合物用EtOAc(50mL)稀释并用盐水(50mL，三次)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，其通过制备型TLC纯化以提供白色固体状标题化合物(164.00mg，372.51μmol，53.21％收率，98％纯度)。LCMS：454[M+23]。
步骤2.10-甲基-8-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并 [2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮。向10-甲基-11-氧代-8-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]-1,3,4,7,8,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(174.00mg，403.29μmol，1.00当量)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，66.98当量)，并将该混合物在30℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物以提供黄色油状标题化合物(228.00mg，407.59μmol，101.07％收率，2TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤3.N-(3-氰基-4-氟苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲 基)-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2- 酰胺。将10-甲基-8-[(2,2,2-三氟乙氨基)甲基]-2,3,4,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-11-酮(114.00mg，203.80μmol，1.00当量，2TFA)、Et3N(123.74mg，1.22mmol，169.51μL，6.00当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(44.39mg，173.23μmol，0.85当量)于DCM(4.00mL)中的混合物在30℃下搅拌2小时。LCMS表明原料完全被消耗，和主要所期望的产物。真空浓缩混合物，其通过制备型HPLC(碱)纯化两次以提供黄色固体状标题化合物(36.00mg，72.95μmol，35.80％收率)。
LCMS：494[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(m,1H),7.60(m,1H),7.15(t,J＝8.8Hz,1H),6.83(s,1H),4.70(s,2H),4.37-4.51(m,1H),4.10-4.25(m,1H),3.82-3.97(m,2H),3.31-3.54(m,2H),3.16-3.30(m,5H),2.86(m,4H),2.50-2.63(m,1H),1.32-1.42(m,1H)。
化合物121：N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-10-甲基-11-氧代-8-(((2,2,2-三氟乙 基)氨基)甲基)-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺
以与化合物120类似的方式，在步骤3中使用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯制备标题化合物。LCMS：537[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(m,1H),7.56-7.64(m,1H),7.14(t,J＝9.4Hz,1H),6.78(s,1H),4.70(s,2H),4.43(m,1H),4.17(m,1H),3.82-3.98(m,2H),3.43-3.55(m,1H),3.32-3.43(m,1H),3.19(s,5H),2.71-2.93(m,4H),2.48-2.64(m,1H),1.28-1.45(m,1H)。
化合物122_D1：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R*)-1-羟基烯丙 基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体D1。
步骤1.(6R)-3-[[(2R,3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-2-(羟甲基)戊-4-烯 基]-甲基-氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(2S,3R)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-2-(甲基氨甲基)戊-4-烯-1-醇(中间体21，1.35g，2.71mmol，1.00当量，TFA)和(6R)-5-叔丁氧羰基-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(763.17mg，2.71mmol，1.00当量)于DMF(8.00mL)中的混合物中添加PYBOP(1.69g，3.26mmol，1.20当量)、HOBt(439.88mg，3.26mmol，1.20当量)和DIPEA(1.40g，10.85mmol，1.90mL，4.00当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌2小时。在LCMS上显示出几个新峰，并且检测到约30％期望的化合物。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(80mL×2)洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(1.00g，3.09mmol，57.04％收率)。
步骤2.(R)-3-(((2S,3R)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-(((甲磺酰)氧 基)甲基)戊-4-烯-1-基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡 啶-5-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向(6R)-3-[[(2R,3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-2-(羟甲基)戊-4-烯基]-甲基氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(350.00mg，541.05μmol，1.00当量)和TEA(164.25mg，1.62mmol，225.00μL，3.00当量)于DCM(8.00mL)中的混合物中添加MsCl(185.93mg，1.62mmol，125.63μL，3.00当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌30分钟。TLC表明原料完全被消耗，并且检测到两个具有较低极性的主要新斑点。将反应用水(20mL)猝灭，然后用DCM(50mL×2)萃取，将合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供黄色油状标题化合物(700.00mg，粗制物)，并直接用于下一步骤。
步骤3.(3R,8S)-8-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)烯丙基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯。在N2下，向(6R)-3-[[(2R,3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-2-(甲磺酰氧基甲基)戊-4-烯基]-甲基氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(700.00mg，965.54μmol，1.00当量)和(6R)-3-[[(2R,3S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧-2-(甲磺酰氧基甲基)戊-4-烯基]-甲基-氨基甲酰基]-6-甲基-2-甲磺酰-6,7-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(965.54μmol，1.00当量)于DMF(5.00mL)中的混合物中添加Cs2CO3(629.18mg，1.93mmol，2.00当量)和TBAI(35.66mg，96.55μmol，0.10当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示检测到具有所期望的MS的一个主峰。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL×2)洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(350.00mg，556.55μmol，57.64％收率)。
步骤4.(3R,8S)-8-((R)-1-羟基烯丙基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。向(3R,8S)-8-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)烯丙基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(700.00mg，1.11mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)中的溶液中添加TBAF(1M，2.22mL，2.00当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌一小时。TLC表明原料完全被消耗，并且检测到一个具有较大极性的主要新斑点。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL×2)洗涤，将有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(375.00mg，931.55μmol，83.92％收率，97％纯度)。
步骤5.(3R,8S)-8-((R)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)烯丙基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1和D2。化合物(3R,8S*)-8-((R*)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)烯丙基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(500.00mg，97％纯度)通过SFC分离以获得非对映体两者(D1：190mg和D2：190mg)。SFC分离条件：仪器：SFC 80；柱：AD-10um；流动相：A对于CO2和B对于MeOH(0.1％NH3H2O)；梯度：B 30％；流量：60mL/min；背压：100巴；柱温：35℃；波长：220nm。
D1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.85(ddd,J＝7.15,10.16,17.19Hz,1H),5.39(d,J＝17.19Hz,1H),5.28-5.34(m,1H),4.78-5.08(m,2H),4.33(dd,J＝7.47,14.24Hz,1H),4.09-4.22(m,2H),4.02(br dd,J＝8.66,14.18Hz,1H),3.56-3.64(m,1H),3.46-3.55(m,1H),3.19(s,3H),2.91(br dd,J＝5.77,15.69Hz,1H),2.56(d,J＝15.69Hz,1H),2.42-2.52(m,1H),1.48(s,9H),1.13(d,J＝7.03Hz,3H)。
*纯但未知的非对映体D1。
D2：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.87(ddd,J＝7.09,10.23,17.19Hz,1H),5.41(d,J＝17.19Hz,1H),5.32(d,J＝10.29Hz,1H),4.79-5.08(m,2H),4.25-4.34(m,1H),4.10-4.25(m,3H),3.40-3.58(m,2H),3.18(s,3H),2.93(dd,J＝5.83,15.75Hz,1H),2.47-2.59(m,2H),1.48(s,9H),1.12(d,J＝6.90Hz,3H)。
*纯但未知的非对映体D2。
步骤6.(3R,8S*)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八 氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1。向(3R,8S*)-8-((R*)-1-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)烯丙基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1(190.00mg，471.98μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TFA(2.99g，26.20mmol，1.94mL，55.52当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌一小时。TLC指示原料完全被消耗。在旋转蒸发仪上浓缩该反应混合物以提供黄色油状标题化合物(190.00mg，粗制物，TFA)，直接用于下一步骤。
*纯但未知的非对映体D1。
步骤7.D1：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-3, 10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1, 4]二氮杂卓-2-酰胺。向(3R,8S*)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1(63.00mg，155.79μmol，1.00当量，TFA)于DCM(2.00mL)中的混合物中添加TEA(63.06mg，623.16μmol，86.38μL，4.00当量)，之后进行N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(46.62mg，155.79μmol，1.00当量)，将该反应混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS显示检测到具有所期望的MS的一个主峰。在旋转蒸发仪上移除溶剂。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(56.00mg，111.89μmol，71.82％收率，99％纯度)。LCMS(M+1)：496。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.69(dd,J＝2.69,6.11Hz,1H),7.56-7.61(m,1H),7.13(t,J＝9.35Hz,1H),6.62(s,1H),5.88(ddd,J＝7.15,10.24,17.21Hz,1H),5.42(d,J＝17.12Hz,1H),5.34(d,J＝10.27Hz,1H),5.15(t,J＝6.42Hz,1H),4.80(d,J＝15.16Hz,1H),4.50(d,J＝15.28Hz,1H),4.36(dd,J＝7.46,14.43Hz,1H),4.10-4.18(m,2H),3.49-3.65(m,2H),3.20(s,3H),3.01(dd,J＝5.93,15.71Hz,1H),2.67(d,J＝16.14Hz,1H),2.49-2.57(m,1H),1.79(br s,1H),1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。
122～124_D1和D2以与化合物122类似的方式制备。
化合物122_D2：(3R,8S*)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-((S*)-1-羟基烯丙 基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：496。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.70(dd,J＝2.69,5.99Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.13(t,J＝9.41Hz,1H),6.68(br s,1H),5.88(ddd,J＝7.09,10.21,17.18Hz,1H),5.42(d,J＝17.12Hz,1H),5.34(d,J＝10.27Hz,1H),5.16(quin,J＝6.39Hz,1H),4.84(d,J＝15.28Hz,1H),4.46(d,J＝15.16Hz,1H),4.36(dd,J＝7.27,14.37Hz,1H),4.11-4.22(m,2H),3.47-3.63(m,2H),3.20(s,3H),3.03(dd,J＝6.05,15.96Hz,1H),2.66(d,J＝15.77Hz,1H),2.51-2.61(m,1H),1.83(br s,1H),1.18(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物123_D1：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D1。
LCMS(M+1)：453。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J＝2.75,5.44Hz,1H),7.58(ddd,J＝2.87,4.49,9.02Hz,1H),7.13(t,J＝8.68Hz,1H),6.71(s,1H),5.88(ddd,J＝7.15,10.15,17.18Hz,1H),5.42(d,J＝17.12Hz,1H),5.35(d,J＝10.27Hz,1H),5.14(quin,J＝6.66Hz,1H),4.80(d,J＝15.41Hz,1H),4.49(d,J＝15.28Hz,1H),4.36(dd,J＝7.40,14.37Hz,1H),4.12-4.19(m,2H),3.49-3.65(m,2H),3.20(s,3H),3.01(dd,J＝5.69,15.96Hz,1H),2.67(d,J＝15.77Hz,1H),2.49-2.57(m,1H),1.81(br s,1H),1.19(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物123_D2：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((S*)-1-羟基烯丙基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：453。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(dd,J＝2.81,5.50Hz,1H),7.58(ddd,J＝2.87,4.55,9.08Hz,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.74(s,1H),5.88(ddd,J＝7.03,10.18,17.15Hz,1H),5.42(d,J＝17.12Hz,1H),5.34(d,J＝10.27Hz,1H),5.14(quin,J＝6.30Hz,1H),4.83(d,J＝15.28Hz,1H),4.45(d,J＝15.28Hz,1H),4.36(dd,J＝7.27,14.37Hz,1H),4.12-4.22(m,2H),3.48-3.63(m,2H),3.20(s,3H),3.02(dd,J＝5.81,15.71Hz,1H),2.66(d,J＝15.53Hz,1H),2.52-2.60(m,1H),1.82(br s,1H),1.18(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物124_D1：(3R,8S*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-((R*)-1-羟基烯丙基)-3,10-二 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D1。
LCMS(M+1)：506/508。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74(dd,J＝2.63,6.05Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.04(t,J＝8.56Hz,1H),6.52(s,1H),5.87(ddd,J＝7.15,10.24,17.21Hz,1H),5.42(d,J＝17.24Hz,1H),5.34(d,J＝10.39Hz,1H),5.10-5.17(m,1H),4.78(d,J＝15.41Hz,1H),4.48(d,J＝15.16Hz,1H),4.36(dd,J＝7.46,14.31Hz,1H),4.09-4.18(m,2H),3.48-3.65(m,2H),3.20(s,3H),3.00(dd,J＝5.75,15.53Hz,1H),2.66(d,J＝16.02Hz,1H),2.48-2.57(m,1H),1.79(br s,1H),1.18(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物124_D2：(3R,8S*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-((S*)-1-羟基烯丙基)-3,10-二 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺。
*纯但未知的非对映体D2。
LCMS(M+1)：506/508。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.75(dd,J＝2.69,6.11Hz,1H),7.23-7.27(m,1H),7.04(t,J＝8.50Hz,1H),6.53(s,1H),5.88(ddd,J＝7.03,10.15,17.18Hz,1H),5.42(d,J＝17.12Hz,1H),5.34(d,J＝10.27Hz,1H),5.11-5.18(m,1H),4.81(d,J＝15.28Hz,1H),4.45(d,J＝15.16Hz,1H),4.32-4.39(m,1H),4.12-4.23(m,2H),3.48-3.62(m,2H),3.20(s,3H),3.02(dd,J＝5.87,15.89Hz,1H),2.65(d,J＝15.53Hz,1H),2.51-2.60(m,1H),1.81(br s,1H),1.17(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物125_E1：(R*)-N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：547/549[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(t,J＝7.95Hz,1H),6.93(m,1H),6.58(br d,J＝2.81Hz,1H),5.67-6.02(m,1H),4.70(s,2H),4.12-4.45(m,2H),3.74-3.94(m,2H),3.28-3.50(m,2H),3.18(s,3H),2.93-3.06(m,2H),2.85(t,J＝5.75Hz,2H),2.67-2.80(m,2H),2.49-2.61(m,1H)。
化合物125_E2：(S*)-N-(5-溴-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：547/549[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(t,J＝7.89Hz,1H),6.93(dd,J＝7.95,10.64Hz,1H),6.57(br d,J＝2.93Hz,1H),5.67-6.02(m,1H),4.70(s,2H),4.14-4.45(m,2H),3.76-3.93(m,2H),3.28-3.49(m,2H),3.18(s,3H),2.93-3.08(m,1H),2.91-3.00(m,1H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H),2.75(m,2H),2.46-2.60(m,1H)。
化合物126_E1：(R*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：503/505[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(t,J＝8.03Hz,1H),6.94(m,1H),6.59(br d,J＝3.01Hz,1H),5.65-6.02(m,1H),4.70(s,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.76-3.93(m,2H),3.28-3.50(m,2H),3.18(s,3H),2.93-3.08(m,2H),2.85(t,J＝5.77Hz,2H),2.75(dq,J＝7.47,11.94Hz,2H),2.48-2.62(m,1H)。
化合物126_E2：(S*)-N-(5-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：503/505[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝8.03Hz,1H),6.94(dd,J＝8.41,10.54Hz,1H),6.61(br d,J＝2.89Hz,1H),5.67-6.02(m,1H),4.70(s,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.77-3.94(m,2H),3.28-3.50(m,2H),3.17(s,3H),2.92-3.06(m,2H),2.85(t,J＝5.77Hz,2H),2.65-2.80(m,2H),2.48-2.62(m,1H)。
化合物127_E1：(R*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲 基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：494[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(dt,J＝5.77,9.16Hz,1H),6.97-7.05(m,1H),6.66(br d,J＝2.51Hz,1H),5.67-6.02(m,1H),4.72(s,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.78-3.94(m,2H),3.29-3.50(m,2H),3.18(s,3H),2.92-3.07(m,2H),2.86(t,J＝5.84Hz,2H),2.67-2.80(m,2H),2.50-2.62(m,1H)。
化合物127_E2：(S*)-N-(3-氰基-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲 基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：494[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.76(dt,J＝5.99,8.93Hz,1H),7.17-7.26(m,1H),6.21-6.57(m,1H),4.72(s,2H),4.54(m,1H),4.36(m,1H),3.76-3.97(m,2H),3.54-3.74(m,3H),3.08-3.27(m,5H),3.00(br s,1H),2.86(br t,J＝5.56Hz,2H)。
化合物128_E1：(R*)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：503/505[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.34(dt,J＝5.62,8.74Hz,1H),7.08(dt,J＝1.90,8.83Hz,1H),6.21-6.54(m,1H),4.63-4.77(m,2H),4.53(m,1H),4.34(m,1H),3.75-3.95(m,2H),3.53-3.72(m,3H),3.08-3.27(m,5H),2.98(br s,1H),2.84(t,J＝5.75Hz,2H)。
化合物128_E2：(S*)-N-(3-氯-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：503/505[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(dt,J＝5.50,8.93Hz,1H),6.90-7.00(m,1H),6.62(br d,J＝2.32Hz,1H),5.66-6.01(m,1H),4.71(s,2H),4.40(dd,J＝6.85,14.31Hz,1H),4.17(m,1H),3.74-3.94(m,2H),3.26-3.49(m,2H),3.06-3.22(m,3H),2.91-3.05(m,2H),2.85(t,J＝5.75Hz,2H),2.65-2.80(m,2H),2.49-2.59(m,1H)。
化合物129_E1：(R*)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：547/549[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(dt,J＝5.58,8.94Hz,1H),6.94(m,1H),6.59(d,J＝2.76Hz,1H),5.66-6.03(m,1H),4.71(s,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.77-3.93(m,2H),3.28-3.49(m,2H),3.18(s,3H),2.91-3.08(m,2H),2.85(t,J＝5.77Hz,2H),2.75(m,2H),2.49-2.61(m,1H)。
化合物129_E2：(S*)-N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)- 10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：547/549[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.93(dt,J＝5.75,8.86Hz,1H),6.89-7.00(m,1H),6.58(br s,1H),5.68-6.02(m,1H),4.71(s,2H),4.12-4.44(m,2H),3.77-3.93(m,2H),3.28-3.50(m,2H),3.18(s,3H),2.95-3.08(m,2H),2.85(t,J＝5.81Hz,2H),2.70-2.82(m,2H),2.51-2.63(m,1H)。
化合物130_E1：(R*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10- 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：529/531[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.68-7.75(m,1H),7.33(m,1H),7.11(t,J＝8.74Hz,1H),6.19-6.52(m,1H),4.67(d,J＝1.96Hz,2H),4.51(m,1H),4.33(mz,1H),3.71-3.93(m,2H),3.51-3.70(m,3H),3.07-3.26(m,5H),2.90-3.03(m,1H),2.82(br t,J＝5.62Hz,2H)。
化合物130_E2：(S*)-N-(3-溴-4-氟苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨基)甲基)-10- 甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：529/531[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.72(dd,J＝2.64,6.02Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.00-7.07(m,1H),6.52-6.64(m,1H),6.58(s,1H),5.66-6.05(m,1H),4.67(s,2H),4.41(m,1H),4.18(dd,J＝5.40,14.56Hz,1H),3.77-3.93(m,2H),3.26-3.51(m,2H),3.18(s,3H),2.94-3.09(m,2H),2.84(t,J＝5.71Hz,2H),2.65-2.80(m,2H),2.52-2.63(m,1H)。
化合物131_E1：(R*)-N-(2,4-二氟-3-三氟甲基)苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨 基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E1。
LCMS：537[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.68(dt,J＝5.62,8.68Hz,1H),7.14(t,J＝9.72Hz,1H),6.19-6.52(m,1H),4.70(d,J＝2.32Hz,2H),4.51(m,1H),4.33(m,1H),3.73-3.95(m,2H),3.52-3.70(m,3H),3.09-3.27(m,5H),2.98(br s,1H),2.83(br t,J＝5.75Hz,2H)。
化合物131_E2：(S*)-N-(2,4-二氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(((2,2-二氟乙基)氨 基)甲基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺
*纯但未知的非对映体E2。
LCMS：537[M+1]。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(dt,J＝5.46,8.94Hz,1H),6.98(t,J＝8.85Hz,1H),6.65(br d,J＝3.01Hz,1H),5.66-6.01(m,1H),4.72(s,2H),4.40(m,1H),4.17(m,1H),3.77-3.95(m,2H),3.29-3.49(m,2H),3.18(s,3H),3.00(m,2H),2.86(t,J＝5.71Hz,2H),2.67-2.80(m,2H),2.50-2.60(m,1H)。
化合物132：N-(3-氯-4-氟苯基)-3-羟基-10'-甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10', 11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]- 2'-酰胺。
向3'-羟基-10-甲基-螺[1,2,3,4,7,9-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-b][1,4]二氮杂卓-8,1'-环丁烷]-11-酮(中间体24，30.00mg，76.85μmol，1.00当量，TFA)于DCM(4.00mL)中的溶液中添加TEA(38.88mg，384.25μmol，53.26μL，5.00当量)，之后进行N-(3-氯-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(20.42mg，76.85μmol，1.00当量)。将该混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示检测到的具有所期望的Ms的一个主峰。将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(24.00mg，53.58μmol，69.73％收率)。LCMS：448[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.60(dd,J＝2.63,6.66Hz,1H),7.27-7.33(m,1H),7.09-7.18(m,1H),4.68(s,2H),4.34-4.42(m,1H),4.32(s,2H),3.83(t,J＝5.81Hz,2H),3.41(s,2H),3.18(s,3H),2.82(t,J＝5.81Hz,2H),2.38-2.49(m,2H),1.87-1.98(m,2H)。
化合物133_D1：(3R,8R*)-8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺_D1。
步骤1.(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯，8-羧酸乙酯。在-78℃下，向LDA(1M，959.45μL，1.30当量)于THF(2.00mL)中的溶液中添加(3R)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯，8-羧酸乙酯(300.00mg，738.04μmol，1.00当量)于THF(2.00mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃添加NFSI(279.28mg，885.65μmol，1.20当量)于THF(2.00mL)中的溶液。然后将混合物在-78℃搅拌1小时。用饱和NH4Cl(10mL)猝灭该混合物，并用EtOAc(80mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。柱色谱(PE:EA：30％～50％)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(250.00mg，512.40μmol，69.43％收率，87％纯度)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δ＝4.72(dd，J＝15.1，17.8Hz，1H)，4.59-4.42(m，3H)，4.33-4.21(m，2H)，3.86-3.73(m，1H)，3.70-3.49(m，3H)，3.11(s，3H)，2.69(brs，2H)，1.41(s，9H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)。
步骤2.(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1和(3R)-8-氟- 8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D2。在0℃，随着搅拌向(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2,8-二羧酸2-(叔丁基)8-乙基酯(230.00mg，541.85μmol，1.00当量)于THF(6.00mL)中的溶液中添加LiBH4(35.40mg，1.63mmol，3.00当量)持续1小时。将混合物倾注到20mL的饱和NH4Cl中，并用EtOAc(20mL×3)萃取，然后将合并的有机相用盐水(20mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。该残余物与30mg(实验性反应)合并，并通过制备型TLC(PE：EtOAc＝1:2)纯化以获得标题化合物的两种非对映体：45mg无色油状(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯和120mg白色固体状(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D2。
步骤3.(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1和(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓- 11-酮_D2在15℃，随着搅拌向(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(45.00mg，117.67μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(462.00mg，4.05mmol，300.00μL，34.43当量)持续1小时。真空浓缩该混合物。残余物未纯化。获得黄色油状标题化合物(47.00mg，粗制物，TFA)，并直接用于下一步骤。
步骤4.(3R,8R*)-8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-酰胺_D1。在20℃，随着搅拌向(3R)-8-氟-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1(47.00mg，118.59μmol，1.00当量，TFA)和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(35.48mg，118.59μmol，1.00当量)于DCM(5.00mL)中的溶液中添加TEA(72.00mg，711.54μmol，98.63μL，6.00当量)持续2小时。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化该残余物以获得白色固体状标题化合物(34.00mg，69.76μmol，58.82％收率)。LCMS：488[M+1]；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.67(dd,J＝2.76,6.15Hz,1H),7.54-7.62(m,1H),7.13(t,J＝9.35Hz,1H),6.55(s,1H),5.07-5.17(m,1H),4.81(d,J＝15.56Hz,1H),4.39-4.58(m,3H),3.75-3.97(m,2H),3.63(d,J＝5.90Hz,1H),3.59(s,1H),3.23(s,3H),3.01(dd,J＝5.83,16.12Hz,1H),2.69(d,J＝16.06Hz,1H),2.01-2.12(m,1H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物133_D2：(3R,8S*)-8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-8-(羟甲基)-3,10- 二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓-2-酰胺_D2。
以类似于化合物133_D1的方式，制备标题化合物。LCMS：488[M+1]。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.70(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.56-7.64(m,1H),7.27(s,3H),7.13(t,J＝9.35Hz,1H),6.74(br s,1H),5.10-5.20(m,1H),4.89(d,J＝15.56Hz,1H),4.40-4.52(m,3H),3.77-3.98(m,2H),3.64(d,J＝2.89Hz,1H),3.60(s,1H),3.22(s,3H),3.03(dd,J＝6.02,15.94Hz,1H),2.67(d,J＝16.19Hz,1H),2.20(br s,1H),1.18(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物134_D1：(3R,8R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3, 10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1, 4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R,8R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃，N2下，向(3R,8R)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(400.00mg，901.56μmol，1当量)于THF(6mL)和MeOH(6mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(68.21mg，1.80mmol，2当量)。将混合物在0℃下搅拌3小时。将混合物倾注到水(10mL)中并搅拌1min。用DCM(20mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法(100-200目硅胶，二氯甲烷：甲醇＝100/1，20/1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(328mg，900.01μmol，99.83％收率，100％纯度)。LCMS：365[M+1]。
步骤2.(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-20℃，N2下，向(3R,8R)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，274.39μmol，1当量)于THF(1mL)中的混合物中一次性添加NaH(21.95mg，548.79μmol，60％纯度，2当量)。将混合物在-20℃下搅拌30分钟，然后将三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(176.25mg，823.18μmol，3当量)添加至该混合物中。将混合物在-20℃下搅拌2小时。将混合物倾注到水(15mL)中并搅拌1分钟。用乙酸乙酯(25mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(10mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(乙酸乙酯：石油醚＝2/1)纯化残余物，以提供黄色固体状标题化合物(107mg，249.72μmol，91.01％收率，100％纯度)。LCMS：429[M+1]。
步骤3.(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10- 八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。在N2下，向(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(160.00mg，373.42μmol，1.00当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(4.39g，38.48mmol，2.85mL，103.04当量)。将混合物在30℃下搅拌2小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(166mg，粗制物)。
步骤4.(3R,8R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。在N2下，向(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(61.61mg，187.62μmol，1当量，TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(53.42mg，187.62μmol，1当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(189.85mg，1.88mmol，261.15μL，10.00当量)。将混合物在30℃下搅拌10小时。将残余物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(76mg，152.63μmol，81.35％收率，98.5％纯度)。LCMS：491[M+1]。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.79(dd,J＝2.81,5.50Hz,1H),7.51-7.60(m,1H),7.14(t,J＝8.74Hz,1H),6.60(s,1H),5.72-6.08(m,1H),5.08-5.19(m,1H),4.80(d,J＝15.41Hz,1H),4.38-4.53(m,2H),4.13(dd,J＝6.97,14.31Hz,1H),3.49-3.84(m,5H),3.37(d,J＝6.24Hz,1H),3.18(s,3H),3.00(d,J＝5.99Hz,1H),2.82(br d,J＝6.36Hz,1H),2.68(d,J＝16.26Hz,1H),1.19(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物135 D1：(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
在N2下，向(3R,8R)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(61.61mg，187.62μmol，1当量，TFA)和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(56.14mg，187.62μmol，1当量)于DCM(6.00mL)中的混合物中添加TEA(189.85mg，1.88mmol，261.15μL，10.00当量)。将混合物在30℃下搅拌10小时。将残余物倾注到水(10mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(10mL×2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(71mg，133.09μmol，70.94％收率，100％纯度)。LCMS:534[M+1]1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.68(dd,J＝2.75,6.17Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.13(t,J＝9.41Hz,1H),6.55(s,1H),5.72-6.08(m,1H),5.15(t,J＝6.30Hz,1H),4.81(d,J＝15.41Hz,1H),4.40-4.53(m,2H),4.12(dd,J＝7.15,14.24Hz,1H),3.49-3.82(m,5H),3.35(dd,J＝5.93,14.98Hz,1H),3.02(dd,J＝5.87,15.65Hz,1H),2.75-2.87(m,1H),2.67(d,J＝15.89Hz,1H),1.19(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物134 D2：(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3, 10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1, 4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向(3R,8S)-8-(甲氧基(甲基)氨基甲酰)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(300mg，711.76μmol，1当量)于THF(6mL)和MeOH(6mL)中的溶液中添加NaBH4(53.85mg，1.42mmol，2当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶液倾注到水中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物。获得作黄色油状标题化合物(230mg，602.71μmol，84.68％收率，95.5％纯度)。LCMS：365[M+1]。
步骤2.(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-20℃下，向(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(230mg，631.11μmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(50.49mg，1.26mmol，60％纯度，2当量)。将该溶液在-20℃下搅拌30分钟。然后添加三氟甲磺酸2,2,2-二氟乙酯(405.38mg，1.89mmol，3当量)，将该溶液在-15℃下搅拌2小时。将溶液倾注到水中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物。获得作黄色油状标题化合物(190mg，443.44μmol，70.26％收率)。
步骤3.(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10- 八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。向(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(190mg，443.44μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5.00mL，152.29当量)。将溶液在25℃下搅拌30分钟。浓缩该溶液。获得作黄色油状标题化合物(196mg，粗制物，TFA)。
步骤4.(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲 基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮 杂卓-2-酰胺。向(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(98mg，221.53μmol，1当量，TFA)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(67.25mg，664.59μmol，92.50μL，3当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(56.76mg，221.53μmol，1当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。加入TEA(67.25mg，664.59μmol，92.50μL，3当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(47.37mg，94.32μmol，42.58％收率，97.66％纯度)。LCMS：491[M+1]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝2.81,5.38Hz,1H),7.60(ddd,J＝2.87,4.55,9.08Hz,1H),7.13(t,J＝8.68Hz,1H),6.86(s,1H),5.68-6.07(m,1H),5.13(quin,J＝6.57Hz,1H),4.84(d,J＝15.41Hz,1H),4.36-4.52(m,2H),4.15(dd,J＝5.93,14.37Hz,1H),3.48-3.83(m,5H),3.33(dd,J＝7.09,15.04Hz,1H),3.18(s,3H),3.01(dd,J＝5.75,16.02Hz,1H),2.82(td,J＝6.40,12.75Hz,1H),2.66(d,J＝15.89Hz,1H),1.18(d,J＝6.85Hz,3H)。
化合物135_D2：(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯 基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
向(3R,8S)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(98mg，221.53μmol，1当量，TFA)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(67.25mg，664.59μmol，92.50μL，3当量)和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(66.29mg，221.53μmol，1当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。加入TEA(67.25mg，664.59μmol，92.50μL，3当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(68.35mg，122.53μmol，55.31％收率，95.63％纯度)。LCMS：534[M+1]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(dd,J＝2.63,6.05Hz,1H),7.54-7.64(m,1H),7.12(t,J＝9.41Hz,1H),6.81(s,1H),5.70-6.08(m,1H),5.14(quin,J＝6.42Hz,1H),4.84(d,J＝15.41Hz,1H),4.33-4.53(m,2H),4.16(dd,J＝5.75,14.31Hz,1H),3.43-3.88(m,5H),3.32(dd,J＝7.27,14.98Hz,1H),3.17(s,3H),3.02(dd,J＝5.81,15.83Hz,1H),2.74-2.89(m,1H),2.66(d,J＝15.77Hz,1H),1.17(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物136：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8,8-二氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(R)-3,10-二甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向(R)-3,10-二甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(370.00mg，1.07mmol，1.00当量)于THF(10.00mL)和H2O(5.00mL)中的溶液中添加OsO4(27.20mg，107.00μmol，5.55μL，0.10当量)和NaIO4(686.59mg，3.21mmol，177.87μL，3.00当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物用EtOAc(60mL)稀释并用饱和Na2SO3(60mL)洗涤。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供棕色油。经由硅胶柱(EA/PE＝5/1)纯化所得的油，以提供标题化合物(200.00mg，539.61μmol，50.43％收率，94％纯度)。
步骤2.(R)-8,8-二氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在-30℃，N2下，随着搅拌向(R)-3,10-二甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(80.00mg，229.62μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中缓慢添加DAST(222.08mg，1.38mmol，182.03μL，6.00当量)。随着搅拌，将混合物温热至15℃持续16小时。将混合物用10mL的水猝灭，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(40.00mg，97.19μmol，42.33％收率，90％纯度)。
步骤3.(R)-8,8-二氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。在15℃下，向(R)-8,8-二氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(40.00mg，97.19μmol，1.00当量)于DCM(3.00mL)中的溶液中添加TFA(462.00mg，4.05mmol，300.00μL，41.69当量)，并且将该混合物搅拌2小时。真空浓缩混合物，以提供作为黄色油获得的标题化合物(40.00mg，粗制物，TFA)，其没有纯化即直接用于下一步骤。
步骤4.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8,8-二氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。在15℃下，向(R)-8,8-二氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(40.00mg，104.09μmol，1.00当量，TFA)于DCM(2.00mL)中的溶液中添加TEA(63.20mg，624.54μmol，86.58μL，6.00当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(32.00mg，124.91μmol，1.20当量)，然后持续搅拌该混合物16小时。真空浓缩混合物，并通过制备型HPLC(TFA)纯化两次，以提供白色固体状标题化合物(18mg，39.96μmol，38.39％收率，96％纯度)。LCMS：433[M+1]；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.76(dd,J＝2.82,5.33Hz,1H),7.60(m,1H),7.15(t,J＝8.72Hz,1H),6.67(s,1H),5.07-5.16(m,1H),4.87(d,J＝15.69Hz,1H),4.72(t,J＝12.42Hz,2H),4.47(d,J＝15.69Hz,1H),3.68-3.79(m,2H),3.25(s,3H),3.04(dd,J＝5.58,16.12Hz,1H),2.72(d,J＝15.56Hz,1H),1.20(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物137_D1：(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺_ D1。
步骤1.(3R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向(R)-3,10-二甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(120.00mg，344.43μmol，1.00当量)于MeOH(5.00mL)中的溶液中添加NaBH4(39.09mg，1.03mmol，3.00当量)，然后在N2气氛下，随着搅拌将该混合物温热至15℃持续1小时。将混合物倾注到冰水(20mL)中并搅拌5分钟。用乙酸乙酯(10mL×3)萃取水相。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化残余物，以提供无色油状标题化合物(78.00mg，222.60μmol，64.63％％收率)。
步骤2.(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1和(3R)-8-氟-3,10-二甲基- 11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂 卓-2-羧酸叔丁酯_D2。在-30℃下，向(3R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(60.00mg，171.23μmol，1.00当量)于DCM(1.00mL)中的溶液中滴加DAST(82.80mg，513.68μmol，67.87μL，3.00当量)，然后随着搅拌将该混合物温热至15℃持续1小时。将混合物在15℃下继续再搅拌1小时。将混合物用10mL的水猝灭，并用DCM(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM：MeOH＝10:1)纯化该残余物，之后进行SFC(SFC分离条件：柱：IC(250mm×30mm,10um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：25％-25％，4.35分钟；90分钟)分离以提供两种非对映体：20mg的(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1和18mg，无色油状(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D2。
步骤3.(3R)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3, 4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1。在15℃下，向(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1(20mg，56.75μmol，1当量)于DCM(1mL)中的溶液中滴加TFA(307.99mg，2.70mmol，199.99μL，47.60当量)，并且将该混合物搅拌1小时。真空浓缩该混合物，以提供黄色油状标题化合物(20.79mg，粗制物，TFA)，其没有进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤4.(3R,8R*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7, 8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺_D1。向(3R)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1(20.79mg，56.75μmol，1当量，TFA)和TEA(34.46mg，340.52μmol，47.40μL，6当量)于DCM(1mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(18.91mg，73.78μmol，1.3当量)，并在15℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，并通过制备型HPLC(FA)纯化以提供白色固体状标题化合物(7.5mg，18.03μmol，31.76％收率，99.6％纯度)。LCMS：415[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.80(dd,J＝2.82,5.46Hz,1H),7.56(m,1H),7.15(t,J＝8.66Hz,1H),6.58(s,1H),5.11-5.19(m,1H),4.83(d,J＝15.69Hz,1H),4.36-4.59(m,5H),3.97-4.07(m,1H),3.23(s,3H),3.04(dd,J＝6.21,16.00Hz,1H),2.72(d,J＝16.19Hz,1H),1.19(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物137_D2：(3R,8S*)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺_ D2。
以类似于化合物246(3R)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D2的方式制备标题化合物。LCMS：415[M+1]。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ＝7.81(dd,J＝2.76,5.40Hz,1H),7.59(m,1H),7.27(s,2H),7.15(t,J＝8.72Hz,1H),6.67(s,1H),5.11-5.21(m,1H),4.93(d,J＝15.56Hz,1H),4.36-4.64(m,5H),3.95-4.09(m,1H),3.23(s,3H),3.06(dd,J＝5.58,15.87Hz,1H),2.70(d,J＝15.81Hz,1H),1.16(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物：138(3R,8R*)-8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,10-二甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
步骤1.(3R,8R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡 啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。(5R)-11-羟基-5,13-二甲基-14-氧代-4,8,9,13-四氮杂三环[7.5.0.02,7]十四碳-1,7-二烯-4-羧酸叔丁酯(674mg，1.92mmol，1当量)经由SFC分离以提供非对映体两者：(3R,8R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1(345mg，936.31μmol，95.1％纯度，t＝1.66分钟)和白色固体状(3R,8R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D2(310mg，874.94μmol，45.49％收率，98.9％纯度，t＝1.89分钟)。SFC分析条件：AD-3S_4_5_40_3ML。柱：Chiralpak AD-3100×4.6mm I.D.,3um；流动相：异丙醇(0.05％DEA)于CO2从5％至40％；流量：3mL/min波长：220nm。SFC分离条件：柱：AD(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：20％-20％，2.3分钟；150分钟。
步骤2.(3R,8S)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶 并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1。在-30℃下，向所得的(3R,8R)-8-羟基-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯D1(150.00mg，428.07μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DAST(207.00mg，1.28mmol，169.67μL，3当量)。将该混合物在-30℃下搅拌2小时。用H2O(20mL)稀释该混合物，并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(SiO2，EA：MeOH＝10:1)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(89mg，250.78μmol，58.58％收率，99.3％纯度)，并通过HPLC核对。SFC(IC-3S_3_5_40_3ML柱：Chiralpak IC-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：甲醇(0.05％DEA)于CO2中5％至40％流量：3mL/min波长：220nm)表明所得的产物对应于第一非对映体D1。
步骤3.(3R,8S)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1。向(3R,8S)-8-氟-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_D1(85.00mg，241.20μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(770.00mg，6.75mmol，500.00μL，28.00当量)。将混合物在16℃下搅拌2小时。减压浓缩混合物，以提供黄色油状标题化合物(89mg，粗制物，TFA)，其无需进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤4.(3R,8R*)-8-氟-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,10-二甲基-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向(3R,8S)-8-氟-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_D1(70mg，277.46μmol，1当量，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(140.38mg，1.39mmol，193.10μL，5当量)和N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(83.02mg，277.46μmol，1当量)。将该混合物在16℃下搅拌10小时。减压浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(54mg，118.06μmol，42.55％收率，100％纯度)。LCMS：458[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(dd,J＝2.64,6.15Hz,1H),7.55-7.62(m,1H),7.14(t,J＝9.35Hz,1H),6.62(s,1H),5.17(quin,J＝6.84Hz,1H),4.85(d,J＝15.69Hz,1H),4.31-4.63(m,5H),3.93-4.10(m,1H),3.23(s,3H),3.05(dd,J＝6.02,15.69Hz,1H),2.71(d,J＝16.19Hz,1H),1.19(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物139：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,8,8,10-四甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)甲酰胺。向3-氨基-2,2-二甲基-丙-1-醇(3.3g，31.99mmol，1当量)于EtOH(60mL)中的溶液中添加HCOOEt(4.73g，63.98mmol，2当量)。将该混合物在80℃下搅拌6小时。真空浓缩混合物，以提供无色油状标题化合物(4.1g，粗制物)，直接用于下一步骤。
步骤2.2,2-二甲基-3-(甲氨基)丙-1-醇。在-40℃下，向N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)甲酰胺(4g，30.49mmol，1当量)于THF(50mL)中的溶液分批添加LAH(1.50g，39.64mmol，1.3当量)。然后，将混合物加热至20℃持续16小时。通过H2O(1.5mL)、15％NaOH(1.5mL)和H2O(3mL)猝灭该混合物。过滤并真空浓缩混合物，以提供白色固体状标题化合物(3.5g，粗制物)，直接用于下一步骤。
步骤3.(R)-3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-1,4,6,7-四 氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(R)-5-(叔丁氧羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1.5g，5.33mmol，1当量)和2,2-二甲基-3-(甲氨基)丙-1-醇(812.34mg，6.93mmol，1.3当量)于吡啶(15mL)中的溶液中添加EDCI(1.23g，6.40mmol，1.2当量)。将混合物加热至40℃持续16小时。将混合物用EA(100mL×3)和H2O(100mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(60mL×3)洗涤，过滤，经Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速二氧化硅色谱法(PE：EA：50％～100％)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(1.0g，2.63mmol，49.29％收率)。
步骤4.(R)-3-((2,2-二甲基-3-((甲磺酰)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基- 1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。在-10℃下，向(R)-3-((3-羟基-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(800mg，2.10mmol，1当量)于DCM(8mL)中的溶液中缓慢添加DIEA(815.24mg，6.31mmol，1.10mL，3当量)，之后添加MsCl(289.03mg，2.52mmol，195.29μL，1.2当量)。将混合物在10℃下搅拌10分钟。添加附加的MsCl(240.85mg，2.10mmol，162.74μL，1当量)并将该混合物在10℃下搅拌10分钟。用H2O(20mL)稀释混合物，并用DCM(20mL)萃取。用0.5N HCl(10mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，以提供白色固体状标题化合物(1.0g，粗制物)，其直接用于下一步骤。
步骤5.(R)-3,8,8,10-四甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向(R)-3-((2,2-二甲基-3-((甲磺酰)氧基)丙基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.0g，1.86mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(149.07mg，3.73mmol，60％纯度，2当量)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物再加热至40℃持续32小时。添加附加的NaH(111.79mg，2.80mmol，60％纯度，1.5当量)，并且将该混合物加热至40℃持续48小时。将混合物倾注到水(10mL)中并用EA(30mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(PE：EA：30％～50％)纯化残余物以提供白色固体状标题化合物(670mg，1.85mmol，99.20％收率)。
步骤6.(R)-3,8,8,10-四甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。向(R)-3,8,8,10-四甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(160mg，441.42μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，61.19当量)。将该混合物在15℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物，以提供棕色油状标题化合物(172mg，粗制物，TFA)，直接用于下一步骤。
步骤7.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,8,8,10-四甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10, 11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡咯并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向(R)-3,8,8,10-四甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(85mg，225.84μmol，1当量，TFA)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(114.26mg，1.13mmol，157.17μL，5当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(57.87mg，225.84μmol，1当量)。将混合物在15℃下搅拌16小时。将混合物真空浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(51.44mg，118.04μmol，52.27％收率，97.4％纯度)。
LCMS：425[M+1]。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ＝7.81(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.53-7.61(m,1H),7.15(t,J＝8.72Hz,1H),6.57(s,1H),5.14(br t,J＝6.90Hz,1H),4.81(d,J＝15.43Hz,1H),4.51(d,J＝15.31Hz,1H),4.04(s,2H),3.22(s,3H),3.00-3.17(m,3H),2.70(d,J＝15.94Hz,1H),1.11-1.24(m,9H)。
化合物140：(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3,8,8,10-四甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
以类似于化合物139的方式，在步骤7中用(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸苯酯代替N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯制备标题化合物。LCMS：468[M+1]。1H NMR(400Mhz,氯仿-d)δ＝7.70(dd,J＝2.57,6.21Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.15(t,J＝9.35Hz,1H),6.54(s,1H),5.08-5.21(m,1H),4.81(d,J＝15.31Hz,1H),4.52(d,J＝15.18Hz,1H),4.04(s,2H),3.22(s,3H),3.11-3.18(m,1H),2.99-3.09(m,2H),2.70(d,J＝16.19Hz,1H),1.11-1.23(m,9H).
化合物141：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1', 3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓]-2'-酰胺。
步骤1.(R)-3-(((3-(苄氧基)-1-(羟甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲 基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向[3-苄氧基-1-(甲基氨甲基)环丁基]甲醇(1.6g，4.58mmol，1当量，TFA)和(R)-5-(叔丁氧羰基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-羧酸(1.03g，3.66mmol，0.8当量)于吡啶(10mL)中的混合物中添加EDCI(1.05g，5.50mmol，1.2当量)，将该反应混合物在40℃下搅拌16小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用稀HCl(1N，80mL×3)洗涤，将该有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱纯化。获得黄色固体状标题化合物(835mg，98％纯度)。
步骤2.(R)-3-(((3-(苄氧基)-1-(((甲磺酰)氧基)甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨 基甲酰)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯和(R)-3-(((3-(苄 氧基)-1-(((甲磺酰)氧基)甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-2-(甲磺酰)-2, 4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(R)-3-(((3-(苄氧基)-1-(羟甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(612.24mg，1.20mmol，1.00当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加DIEA(466.56mg，3.61mmol，628.78μL，3当量)和MsCl(206.76mg，1.81mmol，139.71μL，1.5当量)。将该混合物在20℃下搅拌2小时。添加附加的MsCl(206.76mg，1.81mmol，μ139.71，1.5当量)，并将该混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物用DCM(30mL×2)和H2O(20mL)萃取。将合并的有机层用0.5N HCl(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。以提供棕色油状标题化合物的混合物，其直接用于下一步骤。
步骤3.(R)-3-(苄氧基)-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢- 2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔 丁酯。在0℃下，向(R)-3-(((3-(苄氧基)-1-(((甲磺酰)氧基)甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯和(R)-3-(((3-(苄氧基)-1-(((甲磺酰)氧基)甲基)环丁基)甲基)(甲基)氨基甲酰)-6-甲基-2-(甲磺酰)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(900mg，1.46mmol，1当量)于THF(10mL)中的溶液中添加NaH(234.15mg，5.85mmol，60％纯度，4当量)和NaI(43.87mg，292.68μmol，0.2当量)。将混合物在40℃下搅拌16小时。添加附加的NaH(234.12mg，5.85mmol，60％纯度，4当量)，并且将该混合物在40℃下搅拌48小时。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物与另一个批次合并，并用水H2O(40mL)猝灭，并用EA(80mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得的残余物与另一个批次的粗产物合并，并通过柱色谱(SiO2，PE:EA＝30％～60％)纯化以提供350mg完全无色油状所期望的产物。
步骤4.(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H, 7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2’-羧酸叔丁 酯。在N2下，向(R)-3-(苄氧基)-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(350mg，728.26μmol，1.00当量)于MeOH(10.00mL)中的溶液中添加Pd/C(50mg，728.26μmol，10％纯度，1.00当量)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫几次。在H2(20psi)下于40℃下，将混合物搅拌3小时。在H2(20psi)和40℃下，将混合物搅拌16小时。在H2(50psi)和25℃下，将混合物搅拌16小时。用MeOH(80mL)稀释混合物，过滤并真空浓缩以提供白色固体状标题化合物(290mg，粗制物)，其直接用于下一步骤。
步骤5.(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺[环 丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮。向(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(55mg，140.85μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(2.82g，24.76mmol，1.83mL，175.79当量)。将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。真空浓缩混合物。获得棕色油状标题化合物(60mg，粗制物，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤6.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4', 9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓]-2'-酰胺。向(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮(58mg，143.43μmol，1当量，TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(36.75mg，143.43μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(72.57mg，717.14μmol，99.82μL，5当量)。将该混合物在15℃下搅拌30分钟。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(25.02mg，54.65μmol，38.11％收率，98.84％纯度)。LCMS：453[M+1]。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝7.82(dd,J＝2.76,5.65Hz,1H),7.70(ddd,J＝2.76,4.74,9.19Hz,1H),7.28(t,J＝8.97Hz,1H),4.94-5.04(m,2H),4.31-4.41(m,4H),3.43(s,2H),3.19(s,3H),3.01(dd,J＝5.90,15.81Hz,1H),2.67(d,J＝15.94Hz,1H),2.40-2.50(m,2H),1.98(dd,J＝7.84,12.11Hz,1H),1.89(dd,J＝7.15,12.67Hz,1H),1.22(d,J＝6.90Hz,3H).
化合物142：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3', 4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓]-2'-酰胺。
步骤1.(R)-3-氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7' H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯。在-40℃下，向(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(70mg，179.27μmol，1当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加DAST(86.69mg，537.81μmol，71.06μL，3当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物与另一个批次的反应粗制物合并。用H2O(30mL)稀释，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供100mg作为棕色油获得的标题化合物。
步骤2.(R)-3-氟-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺[环丁 烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮。向(R)-3-氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(80mg，203.84μmol，1当量)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(3.50g，30.71mmol，2.27mL，150.68当量)。将该混合物在10℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物。获得作为棕色油的标题化合物(85mg，粗制物，TFA)。
步骤3.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4', 9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二 氮杂卓]-2'-酰胺。向(R)-3-氟-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮(80mg，196.86μmol，1当量，TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.44mg，196.86μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(99.60mg，984.31μmol，137.01μL，5当量)。将该混合物在15℃下搅拌30分钟。真空浓缩混合物。通过制备型TLC(PE:EA＝0:1)纯化该残余物，通过制备型HPLC(FA)进一步纯化。获得作白色固体状标题化合物(16.53mg，35.97μmol，18.27％收率，98.9％纯度)。LCMS：455[M+1]。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.82(dd,J＝2.76,5.65Hz,1H),7.70(ddd,J＝2.76,4.71,9.10Hz,1H),7.28(t,J＝8.97Hz,1H),5.21(quin,J＝6.21Hz,1H),5.05-5.24(m,1H),5.04-5.12(m,1H),4.93-5.04(m,2H),4.41(d,J＝2.01Hz,2H),4.35(d,J＝16.69Hz,1H),3.44(s,2H),3.21(s,3H),3.01(dd,J＝5.83,15.75Hz,1H),2.66(d,J＝15.81Hz,1H),2.42-2.62(m,2H),2.22-2.36(m,2H),1.23(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物143：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,3-二氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1', 3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a] [1,4]二氮杂卓]-2'-酰胺。
步骤1.(R)-3',10'-二甲基-3,11'-二氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7' H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯。向(R)-3-羟基-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(130mg，332.93μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DMP(282.42mg，665.86μmol，206.14μL，2当量)。将该混合物在15℃下搅拌1小时。将混合物与另一个批次合并，用DCM(30mL)稀释并过滤，真空浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，PE:EA:2:1～1:2)纯化残余物，以提供100mg白色固体状所期望的产物。
步骤2.叔丁基(R)-3,3-二氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'- 六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'- 羧酸叔丁酯。在-40℃下，向(R)-3',10'-二甲基-3,11'-二氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(90mg，231.68μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DAST(186.72mg，1.16mmol，153.05μL，5当量)。将该混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物与另一个批次(EW619-1976)合并，用水H2O(30mL)稀释，并用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得作为棕色油的100mg粗产物，其直接用于下一步骤。
步骤3.(R)-3,3-Di氟-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺 [环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮。向(R)-3,3-二氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3',4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-2'-羧酸叔丁酯(100mg，243.63μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2mL，110.87当量)。将该混合物在20℃下搅拌0.5小时。真空浓缩该混合物以提供棕色油状标题化合物(110mg，粗制物，TFA)。
步骤4.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3,3-二氟-3',10'-二甲基-11'-氧代-1',3', 4',9',10',11'-六氢-2'H,7'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4] 二氮杂卓]-2'-酰胺。向(R)-3,3-二氟-3',10'-二甲基-1',2',3',4',9',10'-六氢-7'H,11'H-螺[环丁烷-1,8'-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓]-11'-酮(100mg，322.23μmol，1当量，TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(82.56mg，322.23μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(163.03mg，1.61mmol，224.25μL，5当量)。将混合物在15℃下搅拌30分钟，通过制备型HPLC(FA)纯化该残余物。获得作白色固体状标题化合物(35.85mg，73.15μmol，22.70％收率，96.4％纯度)。
LCMS：473[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.79(dd,J＝2.75,5.44Hz,1H),7.59(ddd,J＝2.87,4.52,9.11Hz,1H),7.15(t,J＝8.74Hz,1H),6.69(s,1H),5.14(quin,J＝6.51Hz,1H),4.84(d,J＝15.53Hz,1H),4.41-4.52(m,3H),3.46-3.58(m,2H),3.24(s,3H),3.03(dd,J＝5.87,16.02Hz,1H),2.51-2.78(m,5H),1.20(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物144_E1：(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺_E1。
步骤1.2-(2-(氯甲基)烯丙基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸 叔丁酯。向2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯(10g，33.86mmol，1当量)于DMF(130mL)中的溶液中添加Cs2CO3(16.55g，50.79mmol，1.5当量)和3-氯-2-(氯甲基)并-1-烯(21.16g，169.30mmol，19.59mL，5当量)。将溶液在50℃下搅拌3小时。用EtOAc(100mL)稀释混合物并过滤。将滤液倾注到0.5N HCl(300mL)中。用乙酸乙酯(200mL×2)萃取溶液。将合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物。获得白色固体状标题化合物(5.3g，13.53mmol，39.96％收率，98％纯度)。LCMS：384[M+1]。
步骤2.10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。2-(2-(氯甲基)烯丙基)-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-羧酸叔丁酯(5.3g，13.81mmol，1当量)于EtOH(21mL)中的溶液中添加MeNH2(42.88g，414.20mmol，30当量，30％MeNH2于EtOH)。将该混合物在密封管中加热至80℃持续16小时。将溶液浓缩。通过柱色谱纯化残余物。获得白色固体状标题化合物(2.6g，7.82mmol，56.65％收率)。LCMS：333[M+1]。
步骤3.10-甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4] 吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向10-甲基-8-亚甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(1.2g，3.61mmol，1当量)于THF(30mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加OsO4(275.34mg，1.08mmol，56.19μL，0.3当量)和NaIO4(2.32g，10.83mmol，600.14μL，3当量)。将该混合物在10℃下搅拌7小时。将溶液倾注到冰的饱和NaHSO3(100mL)。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物。获得白色固体状标题化合物(580mg，1.56mmol，43.21％收率，90％纯度)。LCMS：353[M+19]。
步骤4.8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3': 3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向10-甲基-8,11-二氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(580mg，1.56mmol，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加NaBH4(107.62mg，2.84mmol，1.82当量)。将溶液在0℃下搅拌1小时。将溶液倾注到水中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。获得白色固体状标题化合物(550mg，粗制物)。LCMS：337[M+1]。
步骤5.8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3': 3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1和8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4, 7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_ E2。8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(580mg，1.53mmol)的外消旋体经由SFC拆分，以提供对映体两者：白色固体状8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1(200mg，558.29μmol，36.38％收率，93.9％纯度，t＝3.176分钟)和8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E2(250mg，684.48μmol，44.60％收率，92.1％纯度，t＝3.401分钟)。
SFC分析方法：IC-3S_4_5_40_3ML柱：Chiralpak IC-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：异丙醇(0.05％DEA)于CO2中从5％至40％流量：3mL/min波长：254nm。
SFC分离方法：柱：IC(250mm×30mm，10um)；流动相：[0.1％NH3H2O IPA]；B％：35％-35％，4.35分钟；100分钟。
步骤6.(S)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4', 3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1。在-20℃下，向8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1(140.00mg，390.80μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加DAST(201.26mg，1.25mmol，164.97μL，3.19当量)。将溶液在0℃下搅拌0.5小时。将溶液倾注到冰的饱和NaHCO3中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC纯化残余物。获得作黄色油状标题化合物(75mg，221.65μmol，56.72％收率)。
步骤7.(S)-8-氟-10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡 唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_E1。向(S)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1(75.00mg，221.65μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5.00mL，304.68当量)。将溶液在25℃下搅拌0.5小时。将溶液浓缩。获得作黄色油状标题化合物(80mg，粗制物，TFA)。
步骤8.(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11- 八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺E1。向(S)-8-氟-10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮_E1(78mg，1当量，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(112.02mg，1.11mmol，154.09μL，5当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(56.73mg，221.40μmol，1当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(52.09mg，129.06μmol，99.2％纯度)。LCMS：401[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.59(ddd,J＝2.76,4.52,9.03Hz,1H),7.14(t,J＝8.66Hz,1H),6.78(s,1H),4.65-4.86(m,2H),4.35-4.63(m,1H),3.97-4.07(m,1H),3.79-3.95(m,2H),3.22(s,3H),2.88(br t,J＝5.71Hz,2H)。
化合物144_E2：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-氟-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8, 9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺E2。
以与化合物144_E1类似的方式制备标题化合物，以8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E2代替8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1。LCMS：401[M+1]。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.78(dd,J＝2.76,5.27Hz,1H),7.56-7.63(m,1H),7.14(t,J＝8.72Hz,1H),6.81(s,1H),4.65-4.89(m,2H),4.32-4.62(m,4H),4.01(br dd,J＝5.21,10.85Hz,1H),3.77-3.95(m,2H),3.22(s,3H),2.82-2.94(m,2H)。
化合物145_D1：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
步骤1.(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。
在-40℃下，向NaH(24.97mg，624.28μmol，60％纯度，3当量)于THF(0.6mL)中的悬浮液添加溶液(R)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯_E1(70mg，208.09μmol，1当量)于THF(0.6mL)，将该混合物在-40℃下搅拌30分钟。然后在-40℃下，滴加三氟甲磺酸-2,2-二氟乙酯(133.67mg,624.28μmol,3当量)于THF(0.4mL)中的溶液。将该混合物在5℃下搅拌1小时。将该混合物在0℃下，用H2O(20mL)猝灭，并用EA(30mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(85mg，粗制物)，其被直接用于下一步骤。
步骤2.(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。向(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(120mg，299.69μmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，90.13当量)。将该混合物在15℃下搅拌0.5小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(126mg，粗制物，TFA)。
步骤3.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧代-1,3, 4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向(R)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(125mg，301.69μmol，1当量，TFA)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(77.30mg，301.69μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(152.64mg，1.51mmol，209.96μL，5当量)。将混合物在15℃下搅拌3小时。真空浓缩混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物，以提供作为白色固体获得的标题化合物(65.88mg，140.76μmol，46.66％收率，98.8％纯度)。LCMS：463[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.78(dd,J＝2.76,5.40Hz,1H),7.60(ddd,J＝2.82,4.55,9.07Hz,1H),7.15(t,J＝8.72Hz,1H),6.79(s,1H),5.75-6.08(m,1H),4.57-4.78(m,3H),4.25-4.35(m,2H),3.73-3.95(m,4H),3.42-3.60(m,2H),3.22(s,3H),2.79-2.92(m,2H)。
化合物145_D2：(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(2,2-二氟乙氧基)-10-甲基-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰 胺。
以与化合物145_D1类似的方式制备标题化合物，以(S)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯代替(R)-8-羟基-10-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯。LCMS：463[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.78(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.60(ddd,J＝2.76,4.58,9.10Hz,1H),7.14(t,J＝8.72Hz,1H),6.84(s,1H),5.75-6.10(m,1H),4.55-4.77(m,3H),4.25-4.36(m,2H),3.72-3.95(m,4H),3.43-3.61(m,2H),3.22(s,3H),2.79-2.93(m,2H)。
化合物146：(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八 氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
步骤1.(R)-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1, 5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。向(R)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(140mg，436.97μmol，1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5mL，154.54当量)。将溶液在20℃下搅拌1小时。TLC(乙酸乙酯)指示原料完全被消耗。将溶液浓缩。获得作黄色油状标题化合物(146mg，粗制物，TFA)。
步骤2.(R)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢- 2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。向(R)-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(73mg，218.37μmol，1当量，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(66.29mg，655.11μmol，91.18μL，3当量)和N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(50.36mg，196.53μmol，0.9当量)。将溶液在20℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(55mg，143.11μmol，65.54％收率，99.5％纯度)。LCMS：383[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81(dd,J＝2.76,5.52Hz,1H),7.63(ddd,J＝2.89,4.55,9.13Hz,1H),7.12(t,J＝8.78Hz,1H),7.02(s,1H),6.20(br s,1H),5.15(quin,J＝6.40Hz,1H),4.88(d,J＝15.94Hz,1H),4.42-4.55(m,3H),3.43-3.53(m,2H),3.02(dd,J＝5.83,15.75Hz,1H),2.67(d,J＝15.81Hz,1H),2.27-2.38(m,2H),1.17(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物147：(R)-N-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9, 10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-酰胺。
向(R)-3-甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(73mg，218.37μmol，1当量，TFA)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(66.29mg，655.11μmol，91.18μL，3当量)N-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸苯酯(58.81mg，196.53μmol，0.9当量)。将溶液在20℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(47.8mg，112.02μmol，51.30收率，99.69％纯度)。LCMS：426[M+1]。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.71(dd,J＝2.70,6.09Hz,1H),7.55-7.64(m,1H),7.12(t,J＝9.47Hz,1H),6.87(s,1H),6.12(br s,1H),5.17(quin,J＝6.40Hz,1H),4.88(d,J＝15.81Hz,1H),4.43-4.56(m,3H),3.45-3.53(m,2H),3.03(dd,J＝5.90,15.81Hz,1H),2.67(d,J＝15.81Hz,1H),2.28-2.39(m,2H),1.17(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物148：(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代- 3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
步骤1.(2S)-1-烯丙氧基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-并-2-醇。在0℃，随着搅拌向(2R)-3-烯丙氧基丙-1,2-二醇(8g，60.53mmol，1当量)和Imid(6.18g，90.80mmol，1.5当量)于DCM(50mL)中的溶液中滴加TBSCl(9.12g，60.53mmol，7.42mL，1当量)，持续1小时。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL×1)猝灭，并用EtOAc(50mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)纯化该残余物。获得无色液体状标题化合物(12g，48.70mmol，80.45％收率)。
步骤2.[(1S)-1-(烯丙氧基甲基)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-乙基]甲磺 酸。
在0℃，随着搅拌向(2S)-1-烯丙氧基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-丙-2-醇(12g，48.70mmol，1当量)和DIEA(18.88g，146.09mmol，25.45mL，3当量)于DCM(80mL)中的溶液中添加MsCl(8.37g，73.05mmol，5.65mL，1.5当量)持续2小时。将混合物用1N HCl水溶液(100mL×1)猝灭，并用EtOAc(60mL×3)萃取。将有机层用盐水(60mL×1)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩以提供作为黄色油获得的标题化合物(15.9g，粗制物)，其直接用于下一步而无需纯化。
步骤3.(2R)-1-烯丙氧基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-N-甲基-丙-2-胺。将[(1S)-1-(烯丙氧基甲基)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-乙基]甲磺酸(15.9g，49.00mmol，1当量)和甲胺(49.00mmol，30％，50mL EtOH溶液)的混合物在80℃下搅拌32小时。然后将该混合物在80℃再搅拌16小时。真空浓缩该混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，以提供黄色油状标题化合物(8.0g，30.83mmol，62.93％收率)。
步骤4.(6R)-3-[[(1R)-1-(烯丙氧基甲基)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-乙 基]-甲基-氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(6R)-5-叔丁氧羰基-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4，3-c]吡啶-3-羧酸(2g，7.11mmol，1当量)和(2R)-1-烯丙氧基-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-N-甲基-丙-2-胺(2.21g，8.53mmol，1.2当量)于Py(15mL)中的溶液中添加EDCI(1.64g，8.53mmol，1.2当量)。将溶液在40℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该溶液。将有机相用1N HCl(100mL×3)和盐水(80mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化该残余物以提供黄色固体状标题化合物(1.9g，3.63mmol，51.12％收率)。LCMS：523[M+1]。
步骤5.(6R)-3-[[(1S)-1-(烯丙氧基甲基)-2-羟基乙基]-甲基-氨基甲酰基]-6- 甲基-2，4，6，7-四氢吡咯并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯。向(6R)-3-[[(1R)-1-(烯丙氧基甲基)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧-乙基]-甲基-氨基甲酰基]-6-甲基-2,4,6,7-四氢吡咯并[4,3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.9g，3.63mmol，1当量)于THF(30mL)中的溶液中添加TBAF(1M，4.36mL，1.2当量)。将溶液在25℃下搅拌0.5小时。将溶液倾注到水中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化该残余物以提供白色固体状标题化合物(1.23g，3.01mmol，82.84％收率)。
步骤6.(3R,8S)-8-(烯丙氧基甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡 啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。向(6R)-3-[[(1S)-1-(烯丙氧基甲基)-2-羟基乙基]-甲基-氨基甲酰基]-6-甲基-2，4，6，7-四氢吡咯并[4，3-c]吡啶-5-羧酸叔丁酯(1.13g，2.77mmol，1当量)于THF(60mL)中的溶液中添加三丁基膦(1.68g，8.30mmol，2.05mL，3当量)。将该溶液在25℃下搅拌15分钟。然后添加ADDP(2.09g，8.30mmol，3当量)。将溶液在70℃下搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释该溶液。用1N HCl(30mL×3)和盐水(50mL)洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化该残余物以提供白色固体状标题化合物(818mg，2.07mmol，74.97％收率，99％纯度)。LCMS：391[M+1]。
步骤7.提供(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。将(3R,8S)-8-(烯丙氧基甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(900mg，2.30mmol，1当量)、OsO4(175.79mg，691.46μmol，35.88μL，0.3当量)、NaIO4(2.46g，11.52mmol，638.59μL，5当量)和NMO(1.35g，11.52mmol，1.22mL，5当量)于二氧杂环己烷(30mL)和H2O(10mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。。将混合物倾注到水中(30mL)。用EtOAc(30mL×2)萃取溶液。将合并的有机层用Na2S2O3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱纯化残余物，以提供白色固体状所期望的产物(600mg，1.67mmol，72.43％收率，97.5％纯度)，其为86％，得自SFC。通过SFC再次纯化该产物(分析条件：OJ-3S_3_5_40_3ML；柱：Chiralcel OJ-3100×4.6mm I.D.，3um流动相：甲醇(0.05％DEA)于CO2中从5％至40％流速)。分离条件：柱：OJ(250mm×30mm，5um)；流动相：[0.1％NH3H2O MEOH]；B％：15％-15％，1.8分钟；90分钟)以提供作为白色固体获得的(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(410mg，1.17mmol，68.33％收率)。LCMS：351[M+1]。
步骤8.(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-c]吡嗪-10-酮。向(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(40mg，107.30μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5mL，629.35当量)。将溶液在20℃下搅拌0.5小时。浓缩该溶液以提供作为黄色油获得的标题化合物(40mg，粗制物，TFA)。
步骤9.(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4, 7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。向(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-10-酮(39mg，1当量，TFA)于DCM(6mL)中的溶液中添加TEA(45.98mg，454.39μmol，63.25μL，5当量)N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(20.96mg，81.80μmol，0.9当量)。将溶液在20℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4um；流动相：[水(0.225％FA)-ACN]；B％：18％-48％，10.5分钟)纯化残余物。获得作白色固体状标题化合物(27.27mg，65.40μmol，98.9％纯度)。
LCMS：413[M+1]。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.82(ddd,J＝2.76,4.58,9.10Hz,1H),7.66(dd,J＝2.64,5.40Hz,1H),7.18(t,J＝8.78Hz,1H),6.89(s,1H),4.99-5.14(m,1H),4.45-4.54(m,1H),4.31-4.41(m,1H),4.03-4.26(m,3H),3.74-3.89(m,2H),3.26(s,3H),2.89(dd,J＝5.65,15.69Hz,1H),2.61(d,J＝15.81Hz,1H),1.04(d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物149：(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代- 3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
步骤1.(3R,8S)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2, 3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。在0℃下，向(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(120mg，342.45μmol，1当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加DAST(165.60mg，1.03mmol，135.74μL，3当量)。将溶液在20℃下搅拌0.5小时。将溶液倾注到饱和NaHCO3(30mL)中。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过制备型TLC(SiO2，乙酸乙酯，Rf＝0.51)纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(75mg，212.82μmol，49.72％收率)。
步骤2.(3R,8S)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并 [2,4-c]吡嗪-10-酮。向(3R,8S)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(70mg，198.64μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5mL，339.97当量)。将溶液在25℃下搅拌0.5小时。浓缩该溶液以提供黄色油状标题化合物(73mg，粗制物，TFA)。
步骤3.(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4, 7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。向(3R,8S)-8-(氟甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-10-酮(73mg，289.35μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(74.14mg，289.35μmol，1当量)和TEA(146.40mg，1.45mmol，201.37μL，5当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。LC-浓缩该混合物并通过制备型HPLC纯化，以提供白色固体状标题化合物(46.27mg，111.03μmol，38.37％收率，99.44％纯度)。LCMS：415[M+1]。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(dd,J＝2.69,5.38Hz,1H),7.62(m,1H),7.13(t,J＝8.74Hz,1H),6.97(s,1H),5.15(m,1H),4.87(d,J＝15.77Hz,1H),4.33-4.62(m,5H),3.94-4.09(m,1H),3.17-3.29(m,3H),3.03(dd,J＝5.69,15.96Hz,1H),2.70(d,J＝16.02Hz,1H),1.17(d,J＝6.97Hz,3H)。
化合物150：(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,9-二 甲基-10-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。
步骤1.(3R,8S)-8-(2,2-二氟乙氧基甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢- 1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯。在-20℃下，向(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(100mg，285.38μmol，1当量)于THF(2mL)中的溶液中添加NaH(22.83mg，570.76μmol，60％纯度，2当量)。将该溶液在-20℃下搅拌30分钟。然后添加三氟甲磺酸盐-2,2-二氟乙酯(183.31mg，856.13μmol，3当量)，将该溶液在25℃下搅拌2小时。将溶液倾注到水中(30mL)。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供黄色油状标题化合物(120mg，粗制物)。
步骤2.(3R,8S)-8-(2,2-二氟乙氧基甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶 并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-10-酮。向(3R,8S)-8-(2,2-二氟乙氧基甲基)-3,9-二甲基-10-氧代-3,4,7,8-四氢-1H-吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(110mg，265.41μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(7.70g，67.53mmol，5mL，254.43当量)。将溶液在25℃下搅拌0.5小时。浓缩该溶液以提供黄色油状标题化合物(120mg，粗制物，TFA)。
步骤3.(3R,8S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-8-((2,2-二氟乙氧基)甲基)-3,9-二甲 基-10-氧代-3,4,7,8,9,10-六氢吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a]吡嗪-2(1H)-酰胺。向(3R,8S)-8-(2,2-二氟乙氧基甲基)-3,9-二甲基-1,2,3,4,7,8-六氢吡啶并[2,3]吡唑并[2,4-c]吡嗪-10-酮(110mg，349.95μmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加N-(3-氰基-4-氟苯基)氨基甲酸苯酯(89.67mg，349.95μmol，1当量)和TEA(106.23mg，1.05mmol，146.13μL，3当量)。将溶液在25℃下搅拌16小时。将溶液浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(80.53mg，165.22μmol，47.21％收率，97.75％纯度)。LCMS：477[M+1]。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.80(dd,J＝2.51,5.14Hz,1H),7.54-7.69(m,1H),7.13(t,J＝8.66Hz,1H),6.87(s,1H),5.60-6.01(m,1H),5.15(br t,J＝6.21Hz,1H),4.85(br d,J＝15.56Hz,1H),4.49-4.65(m,2H),4.33-4.47(m,1H),3.83-3.99(m,1H),3.46-3.80(m,4H),3.19(s,3H),3.03(br dd,J＝5.52,15.81Hz,1H),2.71(br d,J＝16.06Hz,1H),1.18(br d,J＝6.90Hz,3H)。
化合物151：4-硝基苯甲酸-((3R,8S)-3,10-二甲基-2-(4-硝基苯甲酰基)-11-氧 代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8- 基)甲酯。
步骤1.(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并 [4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮。在15℃，N2气氛下，将(3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-11-氧代-1,3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-羧酸叔丁酯(100.00mg，274.39μmol，1当量)和TFA(3.08g，27.01mmol，2.00mL，98.44当量)于DCM(4mL)中的混合物搅拌1小时。真空浓缩该混合物以提供黄色油状标题化合物(103.8mg，274.35μmol，99.98％收率，TFA)，其直接用于下一步骤。
步骤2.4-硝基苯甲酸-((3R,8S)-3,10-二甲基-2-(4-硝基苯甲酰基)-11-氧代-1, 3,4,7,8,9,10,11-八氢-2H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-8-基)甲 酯。在15℃，N2气氛下，将((3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(103mg，272.24μmol，1当量，TFA)、4-硝基苯甲酰氯(325.33mg，1.75mmol，6.44当量)和TEA(220.38mg，2.18mmol，303.14μL，8当量)于DCM(6mL)中的混合物搅拌16小时。将MeOH(6mL)添加至该混合物中，并搅拌30分钟。通过冷的Na2CO3(水溶液1N，20mL×3)洗涤混合物。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并真空浓缩以提供黄色油状标题化合物(180mg，粗制物)。
使所得的((3R,8S)-8-(羟甲基)-3,10-二甲基-1,2,3,4,7,8,9,10-八氢-11H-吡啶并[4',3':3,4]吡唑并[1,5-a][1,4]二氮杂卓-11-酮(180.00mg，粗制物)和4-硝基苯甲酰氯(80.79mg，435.39μmol，1当量)、TEA(88.11mg，870.77μmol，121.20μL，2当量)、DMAP(2.66mg，21.77μmol，0.05当量)于DCM(5mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后在15℃，N2气氛下，将该混合物搅拌16小时。LCMS显示主要形成所期望的产物。将混合物倾注到冰水(10mL)中并搅拌1分钟。用DCM(20mL)萃取水相。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，以提供白色固体状标题化合物(85mg，146.57μmol，33.66％收率，97％纯度)。LCMS：563[M+1]。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.32(br d,J＝8.78Hz,4H),8.19(d,J＝8.78Hz,2H),7.60(d,J＝8.78Hz,2H),5.43-5.71(m,1H),4.15-4.59(m,6H),2.94-3.53(m,7H),2.56-2.82(m,1H),1.23-1.35(m,3H)。
实施例1：HBV组装测定
本发明的化合物对HBV衣壳组装的干扰可基于荧光猝灭利用体外组装测定来测量，其根据Zlotnick和coworkers(Nature Biotechnology 2006,24:358)所述的方法进行改进。在典型的测定中，将突变型HBV C150蛋白质(氨基酸1-150、C49A、C61A、C107A、150C)克隆到基于T7RNA-聚合酶的表达载体中，在大肠杆菌(E.coli)中表达并作为二聚体纯化至均质。对经纯化的HBV核心蛋白进行脱盐并用BODIPY-FL染料标记。
在一个非限制性实施方案中，组装测定在96-孔板格式中进行。组装反应在50mMHepes缓冲液，pH 7.5和150mM NaCl中进行。将化合物与HBV CA蛋白质一起预温育15min，并且通过添加NaCl引发组装反应。使反应在室温下继续进行1小时。记录经DMSO处理和经化合物处理的样品之间的荧光变化并分析组装调节。
实施例2：HBV复制抑制测定
所公开的化合物对HBV复制的抑制在经HBV感染或转染的细胞，或者具有稳定整合的HBV的细胞中测定，诸如HepG2.2.15细胞(Sells等人1987)。在该实施例中，使HepG2.2.15细胞维持于包含10％胎牛血清(FBS)、遗传霉素、L-谷氨酸盐、青霉素和链霉素的细胞培养基中。将HepG2.2.15细胞以40,000个细胞/孔的密度接种到96-孔板中，并且单独用最终DMSO浓度为0.5％的系列稀释的化合物处理或者通过在检查器框格式中添加药物进行联合处理。将细胞用化合物温育三天，其后移除培养基并将包含化合物的新鲜培养基添加至细胞并再温育三天。在第6天，移除上清液并用DNase在37℃下处理60分钟，然后在75℃下酶失活15分钟。通过在50℃下于包含2.5μg蛋白酶K的裂解缓冲液(Affymetrix QS0010)中温育40分钟，使衣壳化HBV DNA从病毒体和共价连接的HBV聚合酶中释放。HBV DNA通过添加0.2MNaOH而变性，并且根据制造商的推荐(Affymetrix)使用分支DNA(BDNA)QuantiGene测定试剂盒进行检测。HBV DNA水平同样用qPCR进行定量，这基于对用QuickExtraction Solution(Epicentre Biotechnologies)得到的衣壳化HBV DNA提取物进行扩增以及用可与HBV DNA杂交的HBV特异PCR探针和荧光标记的探针对HBV DNA进行扩增以用于定量。此外，单独或组合地用受试化合物温育的HepG2.2.15细胞的细胞活力根据制造商的方案(Promega)使用CellTitre-Glo试剂进行测定。从所有其它样品减去来自仅包含培养基的孔的背景信号平均值，并且各个化合物浓度下的抑制百分比通过归一化为经0.5％DMSO处理的HepG2.2.15细胞的信号使用公式E1进行计算。
E1：抑制％＝(DMSOave–Xi)/DMSOave×100％
其中DMSOave为从经DMSO对照(0％抑制对照)处理的孔计算的信号平均值，并且Xi为从各个孔测量的信号。EC50值(实现50％抑制作用的有效浓度)通过非线性拟合使用Graphpad Prism软件(San Diego，CA)和公式E2进行测定：
E2：Y＝Ymin+(Ymax-Ymin)/(1+10(LogEC50-X)×HillSlope)
其中Y表示抑制百分比值，并且X表示化合物浓度的对数。
在如上所述的HBV复制测定(BDNA测定)中对所选的本发明所公开的化合物进行测定，并且这些活性化合物的代表性的组示于表6中。表6显示对于一组选择的化合物，通过BDNA测定获得的EC50值。在表6中，“A”表示1<EC50<100；“B”表示的100<EC50<500；“C”表示500<EC50<1000；并且“D”表示EC50>1000。
表6：BDNA-测定中的活性(EC50)
实施例3：中间体16类似物的结晶形式
本文描述了化合物151的结晶形式，其为中间体16的二硝基苯甲酸类似物。
X-射线晶体结构示于图1中。表7也示出该中间体的晶体数据和结构精修。
表7：晶体数据和结构精修。
表8还示出中间体的原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数(A2×103)。
表8：原子坐标和等效各向同性位移参数：
可以看出，中间体16类似物的立体构型为4S、9R。因此，衍生自中间体16的化合物的立体构型是已知的。
本文所引用的每项专利、专利申请和专利公开中的公开内容均全文以引用方式并入本文中。
尽管已结合具体实施方案公开了本发明，但是显而易见，本领域其它技术人员可以在不脱离本发明的真正实质和范围的情况下设计本发明的其它实施方案和变型形式。所附权利要求旨在被理解为包括所有此类实施方案及等同变型形式。

Claims (32)

1.一种式IA的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；
q为0或1；并且
线表示任选的双键。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为C＝O。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中q为1。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R1为H、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R1为–CH3或–CH2CHF2。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其具有式II的结构：
或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其具有式III的结构：
或其药学上可接受的盐，
其中m为0、1或2。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中m为0、1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1或2个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3和–CH(OH)-环丙基，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中n为0、1或2；并且R3在每次出现时选自–OH、卤素和C1-C6-烷基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R4为(CRaRb)p-C1-C5-杂芳基或(CRaRb)p-C6-芳基，其中杂芳基和芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Ra为H或C1-C6-烷基；
Rb为H或C1-C6-烷基；并且
p为0或1。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中R4为C1-C5-杂芳基或C6-芳基，它们中的任一个任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4为苯基或吡啶基，它们中的任一个任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R4选自以下：
15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中R5为H或C1-C6-烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R5为H。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
R8为C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物，其具有式IV的结构：
其中
m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自＝CH2、–CH2OH、-OH、–F、–CH3、–CHF2、–OCH3、–OCH2CH3、–OCH2CHF2、–NH2、–N(CH3)2、吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、–SCH3、–S(O)CH3、–S(O)2CH3、–CH2C(O)OCH3、–CH2CH2OH、–C(O)OH、–C(O)OCH3、–C(O)OCH2CH3、–C(O)NHCH3、–C(O)N(CH3)2、–C(OH)(CH3)2、–CH(OH)CH3、–CH(OH)CH2CH3、–CH(OH)-环丙基、–CH2N(H)(C(O)-CH3)、-CH2N(H)CH2CHF2、-CH2N(H)CH2CF3、-CH(OH)CH＝CH2和螺环丁基，其被–OH取代，其中吗啉基、氮杂环丁烷基和吡咯烷基任选地被1或2个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中m为0、1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素。
20.根据权利要求1或权利要求19所述的化合物，其中m为1或2；并且
R2在每次出现时独立地选自–CH2N(H)(C(O)-CH3)、-CH2N(H)CH2CHF2、CH2N(H)CH2CF3、CH(OH)CH＝CH2和螺环丁基，其被–OH取代。
21.根据权利要求1和19-20中任一项所述的化合物，其中
A为C＝O；
R1为C1-C6-烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9和C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
R6选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-卤代烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8为C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1或2；
n为0；
p为0；并且
q为1。
22.一种式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A为CH2或C＝O；
R1为H、C1-C6-烷基、C1-C6-烯基、C1-C6-烷基-OH或C1-C6-卤代烷基；
R2在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-亚烷基、C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基、C0-C6-烷基-C2-C6-杂环烷基、C0-C6-烷基-OR6、C0-C6-烷基-N(R7)2、C0-C6-烷基-SR8、C0-C6-烷基-S(O)R8、C0-C6-烷基-S(O)2R8、C0-C6-烷基-C(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)R9、C0-C6-烷基-OC(O)OR9、C0-C6-烷基-OC(O)N(R7)2或C0-C6-烷基-C(O)N(R7)2，其中烷基、亚烷基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；或者
两个R2基团合在一起形成C3-C6螺环烷基，其中所述环烷基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH和卤素；
R3在每次出现时独立地选自–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R4选自(CRaRb)p-C1-C9-杂芳基、(CRaRb)p-C6-C12-芳基、(CRaRb)p-C3-C7-环烷基和(CRaRb)p-C2-C6-杂环烷基，其中杂芳基、芳基、环烷基和杂环烷基任选地被1、2、3、或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R5选自H、C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R6选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烯基和C0-C6-烷基-C3-C6-环烷基；
R7在每次出现时独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C(O)C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
R8选自H和C1-C6-烷基；
R9选自H和C1-C6-烷基；
Ra在每次出现时独立地选自H、–OH、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Rb在每次出现时独立地选自H和C1-C6-烷基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2、3或4；
p为0、1、2、3或4；并且
线表示任选的双键。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中A为C＝O。
24.根据权利要求22或23所述的化合物，其中R1为H或C1-C6-烷基。
25.根据权利要求22-24中任一项所述的化合物，其中m为0。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的化合物，其中R4为(CRaRb)p-C1-C5-杂芳基或(CRaRb)p-C6-芳基，其中杂芳基和芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自–OH、卤素、–CN、–SF5、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、–O-C1-C6-烷基和C1-C6-烷基-OH；
Ra为H或C1-C6-烷基；
Rb为H或C1-C6-烷基；并且
p为0或1。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物，其中
A为C＝O；
R1为-CH3；
R4为(CRaRb)p-C6-C12-芳基，其中芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、–CN和C1-C6-烷基；
R5为H；
m为0；
n为0；并且
p为0。
28.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-27中任一项所述的化合物，以及药学上可接受的载体。
29.一种在对其有需要的个体中治疗HBV感染的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物。
30.一种在对其有需要的个体中抑制或减少含HBV DNA的颗粒或含HBV RNA的颗粒的形成或存在的方法，包括向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1-27中任一项所述的化合物。
31.根据权利要求29或30所述的方法，还包括向所述个体施用至少一种附加治疗剂，所述至少一种附加治疗剂选自：HBV聚合酶抑制剂、免疫调节剂、干扰素、病毒侵入抑制剂、病毒成熟抑制剂、衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、亲环蛋白/TNF抑制剂、TLR-激动剂、HBV疫苗、以及它们的任何组合。
32.一种制备根据权利要求1所述的化合物的方法。
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