CN102036996A - 作为hiv整合酶抑制剂的桥接杂环 - Google Patents
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Abstract
本发明公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
Description
对相关申请的交叉参考
本申请要求2009年3月18日提交的美国非临时申请12/406,268和2008年3月19日提交的美国临时申请61/037,729的优先权。
技术领域
本公开总地涉及具有式I的新化合物，包括它们的盐，所述化合物抑制HIV整合酶(HIV integrase)，并防止病毒整合至人DNA中。这种作用使所述化合物可用于治疗HIV感染和AIDS。本发明还包括用于治疗HIV感染者的药物组合物及方法。
背景技术
人类免疫缺陷病毒(HIV)已被鉴定是引起获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原，而AIDS是以破坏免疫系统及使其不能抵抗危险的机会性感染为特征的致命疾病。最近的统计(UNAIDS：Report on the Global HIV/AIDSEpidemic，December 1998)显示，全世界多达3千3百万人被此病毒感染。除已被感染的大量个体外，该病毒持续扩散。仅在1998年，估计就有近6百万新感染者。同年，约250万人的死亡与HIV及AIDS有关。
现在有多种抗病毒药物可用于对抗该感染。基于这些药物所靶向的病毒蛋白及这些药物的作用模式，将这些药物分成四类。具体地，沙奎那韦(saquinavir)、印地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、那非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、地瑞那韦(darunavir)，安泼那韦(amprenavir)，福沙那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)及替拉那韦(tipranavir)是HIV所表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。叠氮胸苷(zidovudine)、地达诺新(didanosine)、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎西他宾(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitibine)、替诺福韦(tenofovir)及阿巴卡韦(abacavir)是核苷反转录酶抑制剂，其作为底物模拟物以终止病毒cDNA合成。非核苷反转录酶抑制剂即奈韦拉平(nevaripine)、地拉夫定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)及依曲韦林(etravirine)经由非竞争性机制来抑制病毒cDNA合成。恩夫韦地(enfuvirtide)和马拉维诺(maraviroc)抑制病毒进到宿主细胞中。这些药物当单独使用时可有效减少病毒复制。该效果仅是暂时性的，这是因为病毒很容易发展出对所有已知药物的抗药性。然而，已在一些患者中证实，组合疗法在减少病毒及抑制抗药性出现中是非常有效的。在广泛使用组合疗法的美国，HIV相关死亡的人数已下降(Palella，F.J.；Delany，K.M.；Moorman，A.C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G.A.；Aschman，D.J.；Holmberg，S.D.N.Engl.J.Med.1998，338，853-860)。
不幸的是，不是所有患者都对该疗法有响应，且该疗法对很多患者是无效的。事实上，组合疗法对约30-50％患者是最终无效的。治疗失败在大多数情况下是因为病毒出现抗药性，而病毒抗药性是因为感染期间HIV-1的快速反转(turnover)及病毒的高突变率。在这些情况下，药物效力不充分所引起的病毒抑制不完全、给药方案复杂性所引起的不良依从性及接触药物所受到的内在药理障碍为抗药性的出现提供了有利的环境。近来发现更多的干扰因素，其表明即使当病毒血浆水平已降至可检测的水平以下(＜50份拷贝/ml)时，低水平复制仍继续进行(Carpenter，C.C.；Cooper，D.A.；Fischl，M.A.；Gatell，J.M.；Gazzard，B.G.；Hammer，S.M.；Hirsch，M.S.；Jacobsen，D.M.；Katzenstein，D.A.；Montaner，J.S.；Richman，D.D.；Saag，M.S.；Schechter，M.；Schooley，R.T.；Thompson，M.A.；Vella，S.；Yeni，P.G.；Volberding，P.A.JAMA 2000，283，381-390)。明显需要新的抗病毒药物，其优选靶向于其它病毒酶以降低抗药率且进一步抑制病毒复制。
HIV表达三种酶即反转录酶、天冬氨酰蛋白酶及整合酶。这三种酶都为治疗AIDS及HIV感染的靶标。HIV整合酶是感染后在细胞中立刻组装的病毒预整合复合物中的组分(Chiu，T.K.；Davies，D.R.Curr.Top.Med.Chem.2004，4，965-977)。该酶催化前病毒DNA整合到宿主基因组中，这是病毒感染性所绝对需要的。早期实验表明，前病毒克隆中整合酶活性位点的突变产生不能复制的病毒，这是因为它不能插入到宿主染色体中(Englund，G.；Theodore，T.S.；Freed，E.O.；Engleman，A.；Martin，M.A.J.Virol.1995，69，3216-3219)。已在细胞培养中显示选择性HIV整合酶抑制剂具有有效的抗HIV活性(Hazuda，D.J.；Felock，P.；Witmer，M.；Wolfe，A；Stillmock，K.；Grobler，J.A.；Espeseth，A.；Gabryelski，L.；Schleif，W.；Blau，C.；Miller，M.D.Science，2000，287，646-650)，且明显的是，这种类型的抑制剂作为含有不同类型HIV抑制剂的组合给药方案中的一部分是非常有效的。已基于48周试验结果而证实HIV整合酶抑制剂即雷特格韦(raltegravir，
)可用于经历治疗的患者(Cooper，D.A.；Gatell，J.；Rockstroh，J.；Katlama，C.；Yeni，P.；Lazzarin，A.；，Xu，X.；，Isaacs，R.；Teppler，H.；Nguyen，B.Y.15th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections，Boston，MA.，Feb 3-6，2008Abst.105LB：Evering，T.H.；Markowitz，M.Drugs Today，2007，43，865-877)。此外，另一种整合酶抑制剂即埃替拉韦(elvitegravir)(GS-9137)，其与利托那韦(ritonavir)组合以实现强化，在未经历治疗和经历治疗的患者中成功完成了II期试验(Zolopa，A.14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections，Los Angeles，CA.Feb 25-28，2007Abst.143LB)。因此，HIV-1整合酶就新的抗HIV-1疗法而言是有希望的靶标。
本发明提供技术优点，例如所述化合物是新的且抑制HIV整合酶。此外，例如就所述化合物的作用机制、结合、抑制效力、靶标选择性、溶解性、安全性或生物利用度而言，所述化合物提供针对药物用途的优点。
HIV整合酶抑制剂已披露在美国专利7,176,196和7,173,022及PCT公开文本WO 2004/58756和WO 2004/58757中。
发明内容
本发明包括式I化合物，包括可药用盐，包含它们的药物组合物，和它们在抑制HIV整合酶和治疗HIV或AIDS感染者中的用途。
本发明一个方面为式I化合物或其可药用盐：
其中
R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联苯基烷基(diphenylalkyl)，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷基；
R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；
R3是氢，卤素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SOR7，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，PO(OR6)2，R12或Ar2；
R4是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；
R9是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基咪唑基)甲基，COR6，CO2R6，(羟基烷基)CO，(烷氧基烷基)CO，(四氢呋喃基)CO，(甲基异噁唑基)CO，(噻吩基)CO，(呋喃基)CO，(吡啶基)CO，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，(二甲基异噁唑基)SO2，((乙氧羰基)噻吩基)SO2，(甲基咪唑基)SO2，
R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，三唑酮基(triazolonyl)，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自以下的取代基：烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基；
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是N(R15)COCON(R15)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(R15)(羟基烷基)，N(R15)COCON(R15)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15)COCON(R15)((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(R15)CO((Ar4)烷基)；或R14是
R15是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基，且取代有0-2个选自以下的取代基：卤素，羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，乙酰氨基，CO2R6和CON(R8)(R9)；
R16是烷基，卤代烷基，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，四氢吡喃基或Ar3；
R17是氢，烷基，烷基CO，环烷基CO，烷基氧基CO，CON(R15)(R15)，COCON(R15)(R15)，COAr3，烷基SO2，环烷基SO2，呋喃基SO2，三唑基SO2或N-甲基吡咯基SO2；
Ar1是
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，喹啉基，异喹啉基或苯基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，苄基，烷基，卤代烷基，N(R8)(R9)和N(R15)CO(R16)；
Ar4是吡唑基或三唑基，且取代有0-1个选自CO2R6和CON(R8)(R9)的取代基；
X-Y-Z是
本发明另一个方面为式I化合物或其可药用盐，其中
R1是(Ar1)烷基；
R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；
R3是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SOR7，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，PO(OR6)2，R12或Ar2；
R4是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；
R9是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，COR6或CO2R6；
R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自以下的取代基：烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基；
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)CO(烷基(N(R15)2))，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是
R15是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基；
R16是烷基，卤代烷基或环烷基；
Ar1是
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基或吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，氰基，苄基和烷基；和
X-Y-Z是
本发明另一个方面为式I化合物或其可药用盐，其中
R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷基；
R2是氢；
R3是氢，卤素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)或Ar2；
R4是氢，卤素或烷基；
R5是氢，卤素或烷基；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；
R9是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基咪唑基)甲基，COR6，CO2R6，(羟基烷基)CO，(烷氧基烷基)CO，(四氢呋喃基)CO，(甲基异噁唑基)CO，(噻吩基)CO，(呋喃基)CO，(吡啶基)CO，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，(二甲基异噁唑基)SO2，((乙氧羰基)噻吩基)SO2，(甲基咪唑基)SO2，
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是N(R15)COCON(R15)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(R15)(羟基烷基)，N(R15)COCON(R15)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15)COCON(R15)((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(R15)CO((Ar4)烷基)；
或R14是
或R14是
R15是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基，且取代有0-2个选自以下的取代基：卤素，羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，乙酰氨基，CO2R6和CON(R8)(R9)；
R16是烷基，卤代烷基，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，四氢吡喃基或Ar3；
R17是氢，烷基，烷基CO，环烷基CO，烷基氧基CO，CON(R15)(R15)，COCON(R15)(R15)，COAr3，烷基SO2，环烷基SO2，呋喃基SO2，三唑基SO2或N-甲基吡咯基SO2；
Ar1是
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，喹啉基，异喹啉基或苯基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，苄基，烷基，卤代烷基，N(R8)(R9)和N(R15)CO(R16)；
Ar4是吡唑基或三唑基，且取代有0-1个选自CO2R6和CON(R8)(R9)的取代基；和
X-Y-Z是
本发明另一个方面为式I化合物，其中R1是(Ar1)烷基。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R1是(Ar1)烷基，且R2是氢。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R1是
本发明另一个方面为式I化合物，其中R1是
且R3不是
氢或卤素。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R2是氢。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R3是R12。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R3是Ar2。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R3是CON(R8)(R9)，SO2N(R8)(R9)，氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，二氧代噻嗪基，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R3是卤素，CON(R8)(R9)，噁唑烷酮基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3。
本发明另一个方面为式I化合物，其中R14是N(R15)COCON(R15)(R15)。
本发明另一个方面为式I化合物，其中Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基或吡咯基，且取代有0-2个选自卤素和烷基的取代基。
本发明另一个方面为式I化合物，其中Ar3是噁二唑基，吡唑基或异噁唑基。
本发明另一个方面为式I化合物，其中X-Y-Z是
对于式I化合物，可变取代基(包括R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，Ar1，Ar2，Ar3，Ar4和X-Y-Z)的任何实例范围都可与可变取代基的任何其它实例范围独立使用。类似地，本发明包括不同方面的组合。
除非另有说明，这些术语具有以下含义。“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。“烯基”是指具有2至6个碳原子且具有至少一个双键的直链或支链烷基。“炔基”是指具有2至6个碳原子且具有至少一个叁键的直链或支链烷基。“环烷基”是指具有3至7个碳原子的单环环系。“卤代烷基”和“卤代烷氧基”包括单卤代至全卤代的所有卤化异构体。包含烃部分的术语(例如烷氧基)包括就该烃部分而言的直链和支链异构体。括号和多重括号意在向本领域技术人员阐明连接关系。例如，术语((R)烷基)是指进一步取代有取代基R的烷基取代基。
“二氧杂环戊烷并苯基”是指
“二氧代噻唑烷基”是指
“二氧代噻嗪基”是指
本发明包括所述化合物的所有可药用盐形式。可药用盐为这样的盐，其中抗衡离子对所述化合物的生理活性或毒性没有显著影响，且可药用盐作为药理等价物来发挥作用。这些盐可根据常规有机技术使用市售试剂来制备。一些阴离子性盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐(acistrate)、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、枸橼酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐及昔萘酸盐。一些阳离子性盐形式包括铵盐、铝盐、苄星(benzathine)盐、铋盐、钙盐、胆碱盐、二乙基胺盐、二乙醇胺盐、锂盐、镁盐、葡甲胺盐、4-苯基环己基胺盐、哌嗪盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐及锌盐。
本发明一些化合物以立体异构形式存在。本发明涵盖所述化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体及非对映异构体。制备及分离立体异构体的方法是本领域中已知的。立体异构形式的一个实例如下所示。
本发明包括所述化合物的所有互变异构形式。互变异构对的实例如下所示。
合成方法
本发明化合物可通过本领域中已知的方法来制备，包括下述那些方法及包括本领域技术中的变化形式。一些试剂和中间体是本领域中已知的。其它试剂和中间体可通过本领域中已知的方法使用容易得到的物质来制备。以下方法出于说明目的而非意在限制本发明范围。本领域技术人员应该理解的是，存在多种可用于合成合适取代的嘧啶酮杂环的方法，所述合适取代的嘧啶酮杂环可用于制备本发明化合物，且它们的合成不限于以下实施例中所提供的方法。例如，一种这样的方法示于方案I中，其类似于Journal of Heterocyclic Chemistry(1979)，16(7)，1423-4中所报道的方法。在该方案中，将烷基腈或芳基腈1-1与羟胺混合，形成中间体1-2，使所述中间体1-2接下来与丁炔二酸二烷基酯1-3反应，形成中间体1-4。在高温(例如使二甲苯回流的温度)使中间体1-4进行重排反应，得到5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环1-5，其可作为用于合成本发明一些化合物的高级中间体。用于描述化合物合成的变量(例如所编号的“R”取代基)仅意在说明如何制备所述化合物而不应该与权利要求书或说明书其它部分中所使用的变量混淆。
方案中所使用的缩写通常符合本领域中所使用的惯例。说明书和实施例中所使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；“TFA”表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化锂铝；“BOC”表示叔丁氧羰基，“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或保留时间(根据上下文)；“min”表示分钟；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“THF”表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；“DMAP”表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙基胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；和“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
方案I
方案II说明了用于提供5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环系统的可选方法，所述方法修改自Inorganic Chemistry(2001)，40(26)，6746-6756中的操作。在该方案中，使羟基乙酸的取代衍生物2-1与草酸的二酯在Claisen缩合条件(Org.React.1，266-322(1942)；Modern Synthetic Reactions(W.A.Benjamin，Menlo Park，California，2nd ed.，1972)pp 734-746，J.Chem.Educ.56，721(1979)；J.Am.Chem.Soc.103，1338(1981)；Comp.Org.Syn.2，795-805(1991))下反应，得到中间体2-2。可将该中间体与脒2-3在加热下混合，得到5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环2-4。
方案II
在方案III中，全酰化的糖苷3-1可使用本领域技术人员已知的合成操作[例如Carbohydrate Research(1982)，108(2)，229-35中所描述的方法]来转化成中间体3-2。接下来，可使用与Journal of Organic Chemistry(1988)，53(16)，3723-31中所述类似的方法来除去C-4上的乙酰氧基，得到化合物3-3和3-4的混合物，所述混合物在氢化后产生中间体3-5。3-5中的乙酰基可使用本领域技术人员熟悉的常规条件来除去。3-7中的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯环的合成可如方案I中所述来进行。然后，中间体3-7用≥3当量的甲磺酰氯和二异丙基乙基胺处理，得到3-8，所述3-8然后用碱例如K2CO3处理，得到桥接三环稠合的5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯模板3-9。该中间体可使用本领域技术人员熟悉的标准酰胺键形成操作来转化成相应的酰胺3-10。例如，在一种方法中，可将中间体3-9与胺3-11和碱例如三乙胺混合，并将混合物加热以对酯键进行氨解。在另一种方法中，3-9中的羟基用保护基修饰，所述保护基为例如苄基或Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，4th Edition，Peter G.M.Wuts，Theodora W.Greene，John Wiley & Sons，Inc.2007，Hoboken New Jersey中所描述的那些基团。接下来，将酯水解成相应的羧酸，且使用酰胺键形成试剂例如N，N’-二环己基碳二亚胺，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-二(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐，1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺甲基碘(1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethyl carbodiimide methiodide)，溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐或本领域技术人员熟悉的其它酰胺键形成试剂将该羧酸与胺3-11偶联。接下来，除去保护基，得到3-10。
方案III
在方案IV中，使中间体4-1(Tetrahedron Letters(1994)，35(26)，4515-18和其中引用的参考文献)与苄基溴在碱例如K2CO3存在下反应，形成N-苄基衍生物4-2(Synth.Commun.1997，27(1)，69-71)。本领域技术人员应该理解的是，与4-2连接的苄基作为保护基，且其它氮保护基可用于代替苄基。二酯4-2可用氢化锂铝处理，形成二醇4-3。该中间体用1摩尔当量的叔丁基二苯基甲硅烷基氯和氢化钠处理后，形成受保护的中间体4-3。该中间体使用Swern反应条件(Tetrahedron 34，1651(1978))来处理，得到中间体4-5。本领域技术人员应该理解的是，多种操作可用于将醇转化成醛，例如参见Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，Second Edition，Richard C.Larock，John Wiley and Sons，1999，New York，NY。可使醛4-5与羟胺(hydroxylamide)缩合，形成中间体4-6，然后将所述中间体4-6转化成腈4-7。本领域技术人员应该理解的是，多种方法可用于将中间体例如4-6转化成4-7。例如Comprehensive Organic Functional Group Transformations II，Alan R.Katritzky，Otho Meth-Cohn，and Charles W.Rees，Elsevier，1995。该中间体先后用羟胺和丁炔二酸二烷基酯处理后，得到中间体4-9。如以上方案中所描述的那样，可形成5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环并环化成桥接三环稠合的环系，得到中间体4-11。可在酸性条件下除去与4-11中的氮原子连接的乙烯二羧酸酯基团。接下来，氮使用氯甲酸苄酯和二异丙基乙基胺来保护成相应的氨基甲酸苄酯(Cbz)，得到4-13。酰胺化可如上所述来进行，形成4-14，接下来除去Cbz保护基，得到4-15。
方案IV
在方案V中，二醇5-1(Tetrahedron Letters(1971)，(39)，3587-9；Journal of Organic Chemistry(1975)，40(17)，2488-95)在氢化钠存在下用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理，得到中间体5-2。该化合物在与上述类似的Swern条件下氧化，得到醛5-3。中间体5-4可通过使5-3与甲胺和氰化钾在甲醇中反应来合成。将氮保护成相应的Cbz衍生物后，可除去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，提供中间体5-6。如以上方案中所描述的那样，形成5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环并环化成桥接三环稠合的环系，得到中间体5-9。
方案V
方案VI描述了另一种用于合成本发明化合物的方法。在该方法中，中间体6-1经由酸酐6-2而转化成相应的二酯6-3。对酯基团进行还原，得到中间体6-4，这可使用本领域技术人员熟悉的操作来完成。由中间体6-4到最终化合物6-10的后续合成步骤可使用与以上方案中所述类似的方法来完成。
方案VI
在方案VII中，如以上方案IV中就合成中间体4-7所描述的那样，使中间体5-3与羟胺反应，形成7-1，并转化成相应的腈7-2。化合物7-8的合成可使用与以上方案中所述类似的方法来完成。
方案VII
在方案VIII中，在Strecker反应条件(Greenstein，M.Winitz，Chemistry of the Amino Acids vol.3(New York，1961)pp 698-700；G.C.Barrett，Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids(Chapman and Hall，New York，1985)pp251，261)下处理中间体8-1，得到氨基腈8-2。将氨基保护成相应的Cbz衍生物后，5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯杂环如下形成：腈先后用羟胺和丁-2-炔二酸二乙酯处理，然后在二甲苯中加热。环状缩酮保护基可在酸性条件下水解，提供酮8-5，然后所述酮8-5用NaBH4还原，得到中间体8-6。环化成中间体8-7，这可如下完成：首先该中间体用甲磺酰氯/三乙胺处理以对羟基进行甲磺酰化，接下来用碳酸铯处理。Cbz基团在标准条件下水解除去，得到中间体8-8。形成相应的4-氟苄基酰胺，这可使用上述方法来完成。然后，中间体8-9在酰胺键形成试剂存在下用活化的羧酸(例如酰氯)或羧酸处理，得到化合物8-10。
方案VIII
方案IX说明了合成中间体9-10的方法。在反应顺序的第一步，化合物9-1用乙-1，2-二醇和甲苯磺酸处理，得到中间体9-2。9-2中的羧酸酯基团使用氢化锂铝来还原，得到9-3。该中间体用SOCl2处理，得到氯衍生物9-4。本领域技术人员应该理解的是，存在多种方法用于将羟基代替为氯，其中一些方法可参见Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations，Second Edition，Richard C.Larock，John Wiley and Sons，1999，New York，NY。对中间体9-4中的环状缩酮基团进行水解，得到酮9-5，所述酮9-5可如以上方案中所描述的那样来处理，得到5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯衍生物9-9。三环环系通过在碱性条件下对氯进行亲核取代来形成。化合物9-10在合成本发明化合物中可作为高级中间体。
方案IX
合成中间体9-10的另一种方法示于方案X中。在方案X中，化合物10-1可根据Journal of Organic Chemistry 1997，62，5284-5292中所描述的一般方法由商购得到的4-氧代环己烷羧酸乙酯来制备。进行与以上方案中所述类似的Strecker反应，得到氨基腈中间体10-2，将所述氨基腈中间体10-2处理成N受保护的中间体10-3。该化合物先后用羟胺和丁-2-炔二酸二乙酯处理并在二甲苯中加热，得到10-4。如上所述，最终环化反应可如下进行：醇用甲磺酰氯活化，接下来通过嘧啶酮氮来进行闭环亲核进攻。
方案X
在方案XI中，中间体9-10在三乙胺存在下用取代的苄基胺处理并加热，形成相应的苄基酰胺11-1。11-1中的Cbz保护基可使用标准氢化条件(例如H2和钯/碳)或本领域技术人员公知的其它方法来除去。在最终步骤，酰胺、脲、氨基甲酸酯、磺酰胺和相关类似物可在合适条件下直接合成，形成11-3。例如，酰胺可如下合成：11-3在酰胺键形成试剂例如HATU存在下用酰氯或羧酸处理。其它类似物可如下得到：11-3用异氰酸酯、氯磺酸酯或氯甲酸酯等处理。在嘧啶酮环中的C3-羟基已被修饰的情况下，类似物用MeNH2(甲胺)处理。
方案XI
本发明化合物也可根据方案XII中所描述的方法来合成。在该方案中，11-2可如上所述来合成。然后，使该中间体与2-氯-2-氧代乙酸酯在三乙胺存在下反应，得到12-1。接下来，将12-1与胺一起加热，形成12-2。在某些情况下，不需要对中间体12-1进行分离，而可在后处理(work-up)后立即进行12-2形成步骤。
方案XII
在方案XIII中，可使中间体13-1与中间体13-2在标准酰胺键形成条件(例如在二异丙基乙基胺和DMAP存在下使用HATU作为偶联剂)下偶联。然后，如以上方案中所描述的那样，中间体13-3用苄基胺处理并加热，得到13-4。
方案XIII
在方案XIV中所示的方法中，中间体9-10通过其用苯甲酸酐和吡啶处理来苯甲酰化，形成中间体14-1。然后，Cbz保护基可通过氢解来除去，得到中间体14-2。可使中间体14-2与酸14-3偶联，且使得到的产物14-4与取代的苄基胺或取代的苯基丙基胺反应，得到14-5。
方案XIV
方案XV说明了合成本发明化合物的另一种方法。将使用与上述类似的方法来制备的中间体15-1与取代的哌嗪一起加热，得到15-2。
方案XV
如方案XVI中所示，当如以上方案中所描述的那样使15-1与哌嗪反应时，得到中间体16-1。哌嗪环中未取代的氮可通过引入R来修饰，形成16-2。R可以是取代的烷基、酰基、磺酰基、脲基或相关官能团。
方案XVI
如方案XVII中所示，中间体17-1中的桥头氮可通过还原胺化使用例如甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠来转化成相应的二甲基化类似物17-2。以类似的方式，中间体17-3可如下合成：苄基通过还原胺化(苯甲醛和NaCNBH3)来引入，接下来甲基以相同的方式来引入。然后，苄基在还原条件即H2和钯/碳下来裂解，得到17-4。17-4中的氮原子可使用与上述类似的方法来修饰。
方案XVII
合成本发明化合物的其它方法示于方案XVIII和XIX中。
方案XVIII
方案XIX
方案XX中所描述的用于合成中间体20-2的方法类似于方案XVIII中就中间体18-1所描述的方法，不同的是使用乙醛来代替甲醛。后续转化基于上述方法。
方案XX
方案XXI至XXV说明了合成本发明化合物的其它方法。
方案XXI
方案XXII
方案XXIII
方案XXIV
方案XXV
方案XXVI说明了合成本发明化合物的另一种方法。在该方法中，3-氧代环戊烷羧酸(26-1)通过在甲醇和乙酰氯中搅拌来转化成缩酮-酯衍生物中间体26-2(Tetrahedron(1977)，33，1113)。接下来，酯基团可使用LAH来还原成相应的醇26-3。在酸性条件(对甲苯磺酸)下除去中间体36-3中的缩酮基团，且使用与以上方案中所用相同的反应顺序来合成5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸酯衍生物26-9。最终环形成可如下进行：首先26-9用甲磺酰氯和三乙胺处理，接下来进行第二步，其涉及用碳酸钾处理。该反应顺序的产物26-10可使用苯甲酸酐来酯化，形成26-11。该中间体使用上述方法来进一步转化，得到26-12、26-13和26-14。
方案XXVI
合成高级中间体27-11的方法示于方案XXVII中。环戊烯酮27-1可通过使用2，3，4，6，7，8-六氢-1H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶作为碱对丙二酸二甲酯进行亲核加成来转化成27-2(Tetrahedron Lett.2005，46，6875-6878)。本领域技术人员应该理解的是，该合成转化为Michael反应，所述Michael反应可在除本申请所示外的多种不同条件下进行，这些条件参见E.D.Bergmann et al.，Org.React.10，179-555(1959)；H.O.House，Modern Synthetic Reactions(W.A.Benjamin，Menlo Park，California，2nd ed.，1972)pp 595-623；M.E.Jung，Comp.Org.Syn.4，1-67(1991)。在下一步，27-2中的一个羧酸甲酯基团在高温和2-(3-氧代环戊基)丙二酸二甲酯存在下来除去，得到中间体27-3。然后，将该中间体转化成相应的二甲基缩酮，且羧酸甲酯基团使用LiBH4来还原成相应的醇，得到27-5(J.Org.Chem.，1986，51(21)，4000-4005)。然后，对缩酮基团进行水解，得到27-6，然后嘧啶酮衍生物27-10以与以上方案中所述相同的方式来合成，其中在Strecker反应条件下形成氨基腈后，氨基用Cbz保护，且腈先后用羟胺和丁-2-炔二酸二乙酯处理。27-11中的桥接二环部分可如下形成：中间体27-10用甲磺酰氯/三乙胺处理，接下来用碱例如K2CO3处理。如方案XVIII中所示，化合物27-11可作为用于合成本发明化合物的高级中间体。
方案XXVII
本发明化合物也可根据方案XVIII至XXXIV来合成。
方案XXVIII
方案XXIX
方案XXX
方案XXXI
方案XXXII
方案XXXIII
方案XXXIV
生物学方法
HIV整合酶抑制活性
为了评价对HIV整合酶的体外活性，使生物素标记的底物DNA(5pmol)与链霉抗生物素涂覆的PVT SPA珠子(Amersham Pharmacia Biotech)(100μg)结合。将重组整合酶(0.26ng)与珠子一起在37℃孵育90分钟。未结合的酶通过洗涤复合物来除去，接下来添加抑制剂及P33标记的靶标DNA(0.1fmol)。反应通过添加EDTA至最终浓度为10mM来终止。在TopCountNXT(Packard)中对样品进行计数，且CPM用作对整合的测量结果。反应条件参见A.Engelman and R.Craigie，J.Virol.69，5908-5911(1995)。底物及靶标DNA的序列参见Nucleic Acid Research 22，1121-1122(1994)。结果示于表1中。活性等于A是指化合物的IC50＝＜10nM，而B和C分别是指化合物的IC50＝＜10nM和IC50＜100nM及IC50＞100nM。
表1.
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例6 | B |
| 实施例7 | B |
| 实施例8 | A |
| 实施例9 | C |
| 实施例11 | B |
| 实施例12 | A |
| 实施例13 | A |
| 实施例14 | B |
| 实施例15 | A |
| 实施例16 | A |
| 实施例17 | A |
| 实施例18 | A |
| 实施例19 | C |
| 实施例20 | A |
| 实施例21 | A |
| 实施例22 | B |
| 实施例23 | A |
| 实施例24 | A |
| 实施例25 | A |
| 实施例26 | A |
| 实施例27 | B |
| 实施例28 | A |
| 实施例29 | B |
| 实施例30 | B |
| 实施例32 | A |
| 实施例33 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例34 | A |
| 实施例35 | A |
| 实施例36 | A |
| 实施例37 | B |
| 实施例38 | A |
| 实施例39 | A |
| 实施例40 | A |
| 实施例41 | A |
| 实施例42 | A |
| 实施例43 | A |
| 实施例45 | A |
| 实施例46 | A |
| 实施例47 | A |
| 实施例48 | A |
| 实施例49 | A |
| 实施例50 | A |
| 实施例51 | A |
| 实施例52 | A |
| 实施例53 | A |
| 实施例54 | A |
| 实施例56 | A |
| 实施例57 | A |
| 实施例58 | A |
| 实施例59 | A |
| 实施例60 | A |
| 实施例61 | A |
| 实施例62 | A |
| 实施例63 | A |
| 实施例64 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例65 | A |
| 实施例66 | A |
| 实施例67 | A |
| 实施例68 | A |
| 实施例69 | A |
| 实施例70 | A |
| 实施例71 | A |
| 实施例72 | A |
| 实施例73 | A |
| 实施例74 | A |
| 实施例75 | A |
| 实施例76 | A |
| 实施例77 | A |
| 实施例78 | A |
| 实施例79 | A |
| 实施例80 | A |
| 实施例81 | A |
| 实施例82 | A |
| 实施例83 | A |
| 实施例84 | A |
| 实施例85 | A |
| 实施例86 | A |
| 实施例87 | A |
| 实施例88 | A |
| 实施例89 | A |
| 实施例90 | A |
| 实施例91 | A |
| 实施例92 | A |
| 实施例93 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例94 | A |
| 实施例95 | A |
| 实施例96 | A |
| 实施例97 | A |
| 实施例98 | A |
| 实施例99 | A |
| 实施例100 | A |
| 实施例101 | A |
| 实施例102 | A |
| 实施例103 | A |
| 实施例104 | A |
| 实施例105 | A |
| 实施例106 | B |
| 实施例107 | B |
| 实施例108 | B |
| 实施例109 | B |
| 实施例111 | A |
| 实施例112 | A |
| 实施例113 | A |
| 实施例114 | A |
| 实施例115 | A |
| 实施例116 | A |
| 实施例117 | B |
| 实施例118 | A |
| 实施例119 | A |
| 实施例120 | A |
| 实施例121 | A |
| 实施例122 | A |
| 实施例123 | B |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例124 | A |
| 实施例125 | A |
| 实施例126 | A |
| 实施例127 | B |
| 实施例128 | A |
| 实施例129 | A |
| 实施例130 | A |
| 实施例131 | B |
| 实施例132 | A |
| 实施例133 | A |
| 实施例134 | A |
| 实施例135 | A |
| 实施例136 | A |
| 实施例137 | A |
| 实施例139 | A |
| 实施例140 | A |
| 实施例141 | A |
| 实施例142 | A |
| 实施例143 | A |
| 实施例144 | A |
| 实施例145 | A |
| 实施例146 | A |
| 实施例147 | A |
| 实施例148 | A |
| 实施例149 | A |
| 实施例150 | C |
| 实施例153 | A |
| 实施例154 | A |
| 实施例155 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例156 | A |
| 实施例157 | A |
| 实施例158 | A |
| 实施例159 | A |
| 实施例160 | A |
| 实施例161 | A |
| 实施例162 | A |
| 实施例163 | A |
| 实施例164 | A |
| 实施例165 | A |
| 实施例166 | A |
| 实施例167 | A |
| 实施例168 | A |
| 实施例169 | A |
| 实施例170 | A |
| 实施例171 | A |
| 实施例172 | A |
| 实施例173 | A |
| 实施例175 | A |
| 实施例176 | B |
| 实施例180 | A |
| 实施例181 | B |
| 实施例182 | C |
| 实施例183 | B |
| 实施例184 | B |
| 实施例185 | C |
| 实施例186 | A |
| 实施例187 | A |
| 实施例188 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例189 | A |
| 实施例190 | B |
| 实施例191 | A |
| 实施例192 | A |
| 实施例193 | A |
| 实施例194 | A |
| 实施例195 | B |
| 实施例196 | A |
| 实施例199 | A |
| 实施例200 | A |
| 实施例201 | A |
| 实施例202 | A |
| 实施例203 | A |
| 实施例204 | A |
| 实施例205 | A |
| 实施例206 | A |
| 实施例207 | A |
| 实施例208 | A |
| 实施例209 | A |
| 实施例210 | A |
| 实施例211 | A |
| 实施例212 | A |
| 实施例213 | A |
| 实施例214 | A |
| 实施例215 | A |
| 实施例216 | A |
| 实施例217 | A |
| 实施例218 | A |
| 实施例219 | B |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例220 | B |
| 实施例221 | A |
| 实施例222 | A |
| 实施例225 | A |
| 实施例226 | B |
| 实施例234 | A |
| 实施例235 | A |
| 实施例236 | B |
| 实施例237 | A |
| 实施例238 | A |
| 实施例239 | A |
| 实施例240 | A |
| 实施例241 | A |
| 实施例242 | A |
| 实施例243 | B |
| 实施例244 | B |
| 实施例245 | A |
| 实施例246 | A |
| 实施例247 | A |
| 实施例248 | A |
| 实施例249 | A |
| 实施例250 | A |
| 实施例251 | A |
| 实施例252 | B |
| 实施例253 | B |
| 实施例254 | A |
| 实施例255 | A |
| 实施例256 | A |
| 实施例257 | B |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例258 | B |
| 实施例259 | A |
| 实施例260 | A |
| 实施例261 | A |
| 实施例262 | A |
| 实施例263 | A |
| 实施例264 | A |
| 实施例265 | A |
| 实施例266 | A |
| 实施例267 | A |
| 实施例268 | A |
| 实施例269 | A |
| 实施例270 | A |
| 实施例271 | A |
| 实施例272 | A |
| 实施例273 | A |
| 实施例274 | A |
| 实施例275 | A |
| 实施例276 | A |
| 实施例277 | B |
| 实施例278 | A |
| 实施例279 | A |
| 实施例280 | A |
| 实施例281 | A |
| 实施例282 | A |
| 实施例283 | A |
| 实施例284 | A |
| 实施例285 | A |
| 实施例286 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例287 | A |
| 实施例288 | A |
| 实施例289 | A |
| 实施例290 | A |
| 实施例291 | A |
| 实施例292 | A |
| 实施例293 | A |
| 实施例294 | A |
| 实施例295 | A |
| 实施例296 | A |
| 实施例297 | A |
| 实施例298 | A |
| 实施例299 | A |
| 实施例300 | A |
| 实施例301 | B |
| 实施例302 | A |
| 实施例303 | C |
| 实施例304 | A |
| 实施例305 | A |
| 实施例306 | C |
| 实施例307 | A |
| 实施例308 | C |
| 实施例309 | A |
| 实施例310 | A |
| 实施例311 | A |
| 实施例312 | A |
| 实施例313 | A |
| 实施例314 | A |
| 实施例315 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例316 | A |
| 实施例317 | A |
| 实施例318 | A |
| 实施例319 | A |
| 实施例320 | A |
| 实施例321 | A |
| 实施例322 | A |
| 实施例323 | A |
| 实施例324 | A |
| 实施例325 | A |
| 实施例326 | A |
| 实施例327 | A |
| 实施例328 | B |
| 实施例329 | A |
| 实施例330 | A |
| 实施例331 | A |
| 实施例332 | B |
| 实施例333 | A |
| 实施例334 | A |
| 实施例335 | A |
| 实施例336 | C |
| 实施例337 | C |
| 实施例338 | C |
| 实施例339 | B |
| 实施例340 | C |
| 实施例341 | C |
| 实施例342 | B |
| 实施例343 | B |
| 实施例344 | B |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例345 | B |
| 实施例346 | C |
| 实施例347 | C |
| 实施例348 | C |
| 实施例349 | A |
| 实施例350 | C |
| 实施例351 | C |
| 实施例352 | C |
| 实施例353 | A |
| 实施例354 | B |
| 实施例355 | A |
| 实施例356 | C |
| 实施例357 | A |
| 实施例358 | B |
| 实施例359 | A |
| 实施例360 | A |
| 实施例361 | A |
| 实施例362 | A |
| 实施例363 | B |
| 实施例364 | B |
| 实施例365 | C |
| 实施例366 | A |
| 实施例367 | A |
| 实施例368 | A |
| 实施例369 | A |
| 实施例370 | A |
| 实施例371 | A |
| 实施例372 | A |
| 实施例373 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例374 | A |
| 实施例375 | A |
| 实施例376 | A |
| 实施例377 | B |
| 实施例378 | B |
| 实施例379 | A |
| 实施例380 | A |
| 实施例381 | A |
| 实施例382 | B |
| 实施例383 | A |
| 实施例384 | A |
| 实施例385 | B |
| 实施例386 | A |
| 实施例387 | A |
| 实施例388 | A |
| 实施例389 | B |
| 实施例390 | B |
| 实施例391 | A |
| 实施例392 | C |
| 实施例393 | A |
| 实施例395 | A |
| 实施例396 | C |
| 实施例397 | A |
| 实施例398 | A |
| 实施例399 | A |
| 实施例400 | A |
| 实施例401 | A |
| 实施例402 | A |
| 实施例403 | A |
| 化合物 | 体外活性 |
| 实施例404 | A |
| 实施例405 | A |
| 实施例406 | A |
| 实施例407 | A |
| 实施例408 | A |
| 实施例409 | A |
| 实施例410 | A |
| 实施例411 | A |
| 实施例412 | A |
| 实施例413 | A |
| 实施例414 | A |
| 实施例415 | A |
| 实施例416 | A |
| 实施例417 | A |
| 实施例418 | A |
对HIV复制的抑制
构建重组NL-Rluc病毒，其中用Renilla萤光素酶基因代替来自NL4-3的nef基因片段。NL-RLuc病毒通过对两种质粒即pNLRLuc和pVSVenv进行共转染来制备。pNLRLuc含有在PvuII位点克隆到pUC18中的NL-RlucDNA，而pVSVenv含有与LTR启动子连接的针对VSV G蛋白的基因。使用来自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINE PLUS试剂盒，根据制造商说明书，在pNLRLuc与pVSVenv在293T细胞上的比例为1∶3的情况下，进行转染，且在MT-2细胞中确定所得假型病毒的效价(the pseudotype virus generated was titered in MT-2cells)。
病毒对化合物的易感性通过在连续稀释的化合物存在下进行孵育来确定。50％有效浓度(EC50)通过使用指数形式的半数有效方程来计算，其中(Fa)＝1/[1+(ED50/药物浓度)m](Johnson VA，Byington RT.Infectivity Assay.In Techniques in HIV Research.ed.Aldovini A，Walker BD.71-76.New York：Stockton Press.1990)。化合物的抗病毒活性在三种血清条件下来评价，所述三种血清条件为10％FBS、15mg/ml人血清白蛋白/10％FBS或40％人血清/5％FBS，且来自至少两次实验的结果用于计算EC50值。结果示于表2中。活性等于A是指化合物的IC50＝＜10nM，而B和C分别是指化合物的IC50＝＜10nM和IC50＜100nM及IC50＞100nM。
表2.
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例1 | B |
| 实施例2 | B |
| 实施例3 | B |
| 实施例4 | C |
| 实施例5 | B |
| 实施例6 | C |
| 实施例7 | C |
| 实施例8 | B |
| 实施例9 | C |
| 实施例11 | C |
| 实施例12 | B |
| 实施例13 | B |
| 实施例14 | B |
| 实施例15 | B |
| 实施例16 | A |
| 实施例17 | A |
| 实施例18 | A |
| 实施例19 | C |
| 实施例20 | A |
| 实施例21 | A |
| 实施例22 | A |
| 实施例23 | A |
| 实施例24 | A |
| 实施例25 | A |
| 实施例26 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例27 | B |
| 实施例28 | A |
| 实施例29 | B |
| 实施例30 | A |
| 实施例31 | A |
| 实施例32 | A |
| 实施例33 | A |
| 实施例34 | A |
| 实施例35 | A |
| 实施例36 | A |
| 实施例38 | B |
| 实施例39 | B |
| 实施例40 | A |
| 实施例41 | A |
| 实施例42 | A |
| 实施例43 | A |
| 实施例44 | A |
| 实施例45 | A |
| 实施例47 | B |
| 实施例48 | A |
| 实施例50 | A |
| 实施例51 | A |
| 实施例52 | A |
| 实施例53 | A |
| 实施例54 | A |
| 实施例55 | A |
| 实施例56 | A |
| 实施例57 | A |
| 实施例58 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例59 | A |
| 实施例60 | A |
| 实施例61 | A |
| 实施例62 | A |
| 实施例63 | A |
| 实施例64 | A |
| 实施例65 | A |
| 实施例66 | A |
| 实施例67 | A |
| 实施例68 | B |
| 实施例69 | A |
| 实施例70 | A |
| 实施例71 | A |
| 实施例72 | A |
| 实施例73 | A |
| 实施例74 | A |
| 实施例75 | A |
| 实施例76 | A |
| 实施例77 | A |
| 实施例78 | A |
| 实施例79 | A |
| 实施例80 | A |
| 实施例81 | A |
| 实施例82 | A |
| 实施例83 | B |
| 实施例84 | C |
| 实施例85 | A |
| 实施例86 | A |
| 实施例87 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例88 | A |
| 实施例89 | A |
| 实施例90 | A |
| 实施例91 | A |
| 实施例92 | A |
| 实施例93 | A |
| 实施例94 | A |
| 实施例95 | A |
| 实施例96 | A |
| 实施例97 | A |
| 实施例98 | A |
| 实施例99 | A |
| 实施例100 | A |
| 实施例101 | A |
| 实施例102 | A |
| 实施例103 | A |
| 实施例104 | A |
| 实施例105 | A |
| 实施例106 | B |
| 实施例107 | B |
| 实施例108 | C |
| 实施例109 | C |
| 实施例110 | B |
| 实施例111 | A |
| 实施例112 | A |
| 实施例113 | A |
| 实施例114 | A |
| 实施例115 | A |
| 实施例116 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例117 | B |
| 实施例118 | A |
| 实施例119 | A |
| 实施例120 | A |
| 实施例121 | A |
| 实施例122 | A |
| 实施例123 | B |
| 实施例124 | A |
| 实施例125 | B |
| 实施例126 | A |
| 实施例127 | B |
| 实施例128 | A |
| 实施例129 | A |
| 实施例130 | A |
| 实施例131 | B |
| 实施例132 | A |
| 实施例133 | A |
| 实施例134 | A |
| 实施例135 | A |
| 实施例136 | B |
| 实施例137 | A |
| 实施例138 | A |
| 实施例139 | A |
| 实施例140 | A |
| 实施例141 | A |
| 实施例142 | A |
| 实施例143 | A |
| 实施例144 | B |
| 实施例145 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例146 | A |
| 实施例147 | A |
| 实施例148 | A |
| 实施例149 | B |
| 实施例150 | C |
| 实施例153 | A |
| 实施例154 | A |
| 实施例155 | A |
| 实施例156 | A |
| 实施例157 | A |
| 实施例158 | A |
| 实施例159 | A |
| 实施例160 | A |
| 实施例161 | A |
| 实施例162 | A |
| 实施例163 | A |
| 实施例164 | A |
| 实施例165 | A |
| 实施例166 | A |
| 实施例167 | A |
| 实施例168 | A |
| 实施例169 | A |
| 实施例170 | A |
| 实施例171 | A |
| 实施例172 | A |
| 实施例173 | A |
| 实施例180 | A |
| 实施例186 | A |
| 实施例187 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例188 | A |
| 实施例189 | A |
| 实施例190 | C |
| 实施例191 | A |
| 实施例192 | A |
| 实施例193 | A |
| 实施例194 | B |
| 实施例195 | B |
| 实施例196 | A |
| 实施例197 | B |
| 实施例198 | C |
| 实施例199 | A |
| 实施例200 | A |
| 实施例201 | A |
| 实施例202 | A |
| 实施例203 | A |
| 实施例204 | A |
| 实施例205 | A |
| 实施例206 | A |
| 实施例207 | A |
| 实施例208 | A |
| 实施例209 | A |
| 实施例210 | C |
| 实施例211 | A |
| 实施例212 | A |
| 实施例213 | A |
| 实施例214 | A |
| 实施例215 | A |
| 实施例216 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例218 | A |
| 实施例219 | A |
| 实施例220 | C |
| 实施例221 | A |
| 实施例222 | A |
| 实施例223 | B |
| 实施例224 | A |
| 实施例225 | A |
| 实施例227 | C |
| 实施例228 | C |
| 实施例229 | C |
| 实施例230 | C |
| 实施例231 | C |
| 实施例232 | C |
| 实施例233 | C |
| 实施例234 | A |
| 实施例235 | A |
| 实施例236 | B |
| 实施例237 | A |
| 实施例238 | A |
| 实施例239 | B |
| 实施例240 | B |
| 实施例241 | A |
| 实施例242 | A |
| 实施例243 | B |
| 实施例245 | A |
| 实施例246 | A |
| 实施例247 | A |
| 实施例248 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例249 | A |
| 实施例250 | A |
| 实施例251 | A |
| 实施例253 | A |
| 实施例254 | A |
| 实施例255 | A |
| 实施例256 | A |
| 实施例259 | A |
| 实施例262 | A |
| 实施例263 | A |
| 实施例264 | A |
| 实施例265 | A |
| 实施例266 | A |
| 实施例267 | A |
| 实施例268 | A |
| 实施例270 | A |
| 实施例271 | A |
| 实施例272 | A |
| 实施例273 | A |
| 实施例274 | A |
| 实施例275 | A |
| 实施例276 | A |
| 实施例280 | A |
| 实施例281 | A |
| 实施例282 | B |
| 实施例283 | B |
| 实施例284 | A |
| 实施例285 | C |
| 实施例286 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例287 | A |
| 实施例288 | A |
| 实施例289 | A |
| 实施例290 | A |
| 实施例291 | A |
| 实施例292 | A |
| 实施例293 | A |
| 实施例294 | A |
| 实施例295 | A |
| 实施例296 | A |
| 实施例297 | B |
| 实施例298 | A |
| 实施例299 | B |
| 实施例300 | A |
| 实施例302 | A |
| 实施例303 | C |
| 实施例304 | B |
| 实施例305 | A |
| 实施例306 | C |
| 实施例309 | A |
| 实施例310 | A |
| 实施例312 | A |
| 实施例313 | A |
| 实施例314 | A |
| 实施例315 | B |
| 实施例316 | A |
| 实施例317 | A |
| 实施例318 | A |
| 实施例319 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例320 | A |
| 实施例321 | B |
| 实施例323 | A |
| 实施例324 | A |
| 实施例325 | A |
| 实施例326 | B |
| 实施例327 | A |
| 实施例328 | B |
| 实施例329 | A |
| 实施例330 | A |
| 实施例334 | A |
| 实施例339 | B |
| 实施例342 | A |
| 实施例343 | A |
| 实施例344 | A |
| 实施例345 | B |
| 实施例349 | A |
| 实施例353 | A |
| 实施例354 | B |
| 实施例355 | A |
| 实施例357 | A |
| 实施例358 | A |
| 实施例359 | A |
| 实施例360 | A |
| 实施例362 | A |
| 实施例371 | A |
| 实施例372 | A |
| 实施例373 | A |
| 实施例374 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例375 | A |
| 实施例380 | A |
| 实施例382 | B |
| 实施例383 | A |
| 实施例384 | A |
| 实施例386 | A |
| 实施例387 | A |
| 实施例388 | A |
| 实施例391 | A |
| 实施例392 | C |
| 实施例393 | B |
| 实施例395 | A |
| 实施例396 | C |
| 实施例397 | A |
| 实施例398 | A |
| 实施例399 | A |
| 实施例400 | A |
| 实施例401 | A |
| 实施例402 | A |
| 实施例403 | A |
| 实施例404 | A |
| 实施例406 | A |
| 实施例407 | A |
| 实施例408 | A |
| 实施例409 | B |
| 实施例410 | A |
| 实施例411 | A |
| 实施例412 | A |
| 实施例413 | A |
| 实施例 | 抗病毒活性 |
| 实施例414 | A |
| 实施例415 | A |
| 实施例416 | A |
| 实施例417 | A |
| 实施例418 | A |
表3显示了一组代表性化合物的活性。
表3.
| 实施例 | Ki(μM) | EC50(μM) |
| 实施例6 | 0.012 | 0.141 |
| 实施例19 | 0.126 | 0.302 |
| 实施例33 | 0.001 | 0.002 |
| 实施例38 | 0.009 | 0.037 |
| 实施例41 | 0.001 | ＜0.001 |
| 实施例42 | 0.001 | 0.001 |
| 实施例48 | 0.001 | 0.004 |
| 实施例219 | 0.012 | 0.037 |
| 实施例303 | 0.180 | 0.192 |
| 实施例306 | 0.860 | 0.385 |
| 实施例314 | ＜0.001 | ＜0.001 |
| 实施例357 | 0.009 | 0.006 |
| 实施例382 | 0.011 | 0.016 |
| 实施例392 | 0.467 | 0.618 |
| 实施例396 | 0.294 | 0.455 |
药物组合物和使用方法
本发明化合物抑制HIV整合酶。属于一类二酮基酸化合物的HIV整合酶抑制剂防止病毒整合及抑制HIV-1在细胞中复制(Hazuda et al.Science 2000，287，646)。FDA最近已批准雷特格韦(reltegravir)(一种HIV整合酶抑制剂)用于治疗AIDS及HIV感染。
因此，本发明另一个方面为一种在人类患者中治疗HIV感染的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体。
本发明另一个方面为式I化合物在制备用于治疗AIDS或HIV感染的药物中的用途。
本发明另一个方面为一种在人类患者中治疗HIV感染的方法，所述方法包括给药治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖(budding)或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是核苷HIV反转录酶抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述核苷HIV反转录酶抑制剂选自阿巴卡韦，地达诺新，恩曲他滨(emtricitabine)，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他宾和叠氮胸苷或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是非核苷HIV反转录酶抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述非核苷HIV反转录酶抑制剂选自地拉夫定，依法韦仑和奈韦拉平或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是HIV蛋白酶抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安泼那韦，阿扎那韦，印地那韦，洛匹那韦，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦和福沙那韦或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是HIV融合抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦地或T-1249或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是HIV附着抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是CCR5抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述CCR5选自Sch-C，Sch-D，TAK-220，PRO-140和UK-427，857或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是CXCR4抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述CXCR4抑制剂是AMD-3100或其可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是HIV芽殖或成熟抑制剂。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述芽殖或成熟抑制剂是PA-457或其可药用盐。
本发明另一个方面为一种方法，其中所述药物是HIV整合酶抑制剂。
本发明另一个方面为药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物和可药用载体，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是核苷HIV反转录酶抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述核苷HIV反转录酶抑制剂选自阿巴卡韦，地达诺新，恩曲他滨，拉米夫定，司他夫定，替诺福韦，扎西他宾和叠氮胸苷或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是非核苷HIV反转录酶抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述非核苷HIV反转录酶抑制剂选自地拉夫定，依法韦仑和奈韦拉平或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是HIV蛋白酶抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述HIV蛋白酶抑制剂选自安泼那韦，阿扎那韦，印地那韦，洛匹那韦，那非那韦，利托那韦，沙奎那韦和福沙那韦或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是HIV融合抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述HIV融合抑制剂是恩夫韦地或T-1249或它们的可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是HIV附着抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物CCR5抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述CCR5抑制剂选自Sch-C，Sch-D，TAK-220，PRO-140和UK-427，857它们的可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是CXCR4抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述CXCR4抑制剂是AMD-3100或其可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是HIV芽殖或成熟抑制剂。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述芽殖或成熟抑制剂是PA-457或其可药用盐。
本发明另一个方面为所述组合物，其中所述药物是HIV整合酶抑制剂。
给药式I化合物与至少一种抗HIV药物所涉及的“组合(combination)”、“共给药(coadministration)”、“同时(concurrent)”及类似术语是指所述组分为抗逆转录病毒组合疗法或抗逆转录病毒高效疗法(HAART)中的一部份，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。
“治疗有效量”是指提供有意义的患者益处所需要的药物量，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。通常，治疗目标是抑制病毒负载、修复及保护免疫功能、改善生活质量及降低HIV相关发病率和死亡率。
“患者”是指被HIV病毒感染且适于治疗的人们，如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样。
“治疗”、“疗法”、“给药方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”及相关术语如AIDS及HIV感染领域中的医生所理解的那样来使用。
本发明化合物通常以药物组合物的形式来给予，所述药物组合物包含治疗有效量的式I化合物或其可药用盐及可药用载体，且可含有常规赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需要的量。可药用载体为具有可接受安全性的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见固体及液体形式，包括胶囊剂、片剂、锭剂和粉末剂及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂和溶液剂。组合物使用一般制剂技术来制备，且常规赋形剂(诸如粘合剂和润湿剂)和介质(诸如水和醇)通常用于组合物。
固体组合物通常被配制成剂量单位，且每份剂量提供约1至1000毫克活性成份的组合物是优选的。剂量的一些实例为1毫克、10毫克、100毫克、250毫克、500毫克及1000毫克。通常，其它抗逆转录病毒药物将按与临床上所使用的经典单位范围类似的单位范围存在。典型地，其为0.25-1000毫克/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围内。通常，液体组合物的单位剂量范围将为1-100毫克/毫升。剂量的一些实例为1毫克/毫升、10毫克/毫升、25毫克/毫升、50毫克/毫升及100毫克/毫升。通常，其它抗逆转录病毒药物将按与临床上所使用的经典单位范围类似的单位范围存在。典型地，其为1-100毫克/毫升。
本发明涵盖所有常规给药模式，且口服方法和肠胃外方法是优选的。通常，给药方案将类似于临床上所使用的其它抗逆转录病毒药物。典型地，每日剂量将为每日1-100毫克/公斤体重。通常，口服方式需要较多的化合物，而肠胃外方式需要较少的化合物。然而，具体的给药方案将由医生通过合理的医药判断来确定。
本发明也涵盖在组合疗法中给予所述化合物的方法。即所述化合物可与可用于治疗AIDS及HIV感染的其它药物一起使用，但所述化合物与所述其它药物分开使用。这些药物中的一些包括HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷反转录酶抑制剂、HIV非核苷反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、芽殖和成熟抑制剂、免疫调节剂及抗感染剂。在这些组合方法中，式I化合物通常将搭配其它药物而以每日1-100毫克/公斤体重的每日剂量来给予。其它药物通常将按治疗上所使用的量来给予。然而，具体的给药方案将由医生通过合理的医药判断来确定。
表4列出了适于本发明的可用于治疗AIDS及HIV感染的一些药物。
表4.抗病毒剂
免疫调节剂
抗感染剂
具体实施方式
方案中所使用的缩写通常符合本领域中所使用的惯例。说明书和实施例中所使用的化学缩写如下定义：“NaHMDS”表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“MeOH”表示甲醇；“NBS”表示N-溴琥珀酰亚胺；“Ar”表示芳基；“TFA”表示三氟乙酸；“LAH”表示氢化锂铝；“BOC”表示叔丁氧羰基，“DMSO”表示二甲基亚砜；“h”表示小时；“rt”表示室温或保留时间(根据上下文)；“min”表示分钟；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“THF”表示四氢呋喃；“EDTA”表示乙二胺四乙酸；“Et2O”表示乙醚；“DMAP”表示4-二甲基氨基吡啶；“DCE”表示1，2-二氯乙烷；“ACN”表示乙腈；“DME”表示1，2-二甲氧基乙烷；“HOBt”表示1-羟基苯并三唑水合物；“DIEA”表示二异丙基乙基胺，“Nf”表示CF3(CF2)3SO2-；和“TMOF”表示原甲酸三甲酯。
本申请中所使用的缩写如下定义：“1×”表示1次，“2×”表示2次，“3×”表示3次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示当量浓度，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“sat’d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“ee”表示对映异构体过量，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷雾离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辨率质谱，“LCMS”表示液相色谱-质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”或“tlc”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振谱，“1H”表示质子，“δ”表示德尔塔，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学符号。
中间体1
3-(二甲基氨基)-3-氧代丙酸。向搅拌的3-叔丁氧基-3-氧代丙酸(680mg，4.25mmol)和2M二甲胺的THF溶液(3.18mL，6.37mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(2.224mL，12.74mmol)，4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(104mg，0.849mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(2421mg，6.37mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。然后，添加水，且得到的混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用1NHCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，将其溶于CH2Cl2(5.00mL)中，用三氟乙酸(4.91mL，63.7mmol)处理并在室温搅拌16h。然后，减压除去溶剂，得到标题化合物(230mg，41％收率)，其为浅黄色固体，所述固体无需进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.1(1H，宽单峰)，3.4(2H，s)，2.9(3H，s)，2.8(3H，s)。LCMS(M+H)＝132.33。
中间体2
2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-2-氧代乙酸。向2-(甲基(2，2，2-三氟乙基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯(1.2g，6.03mmol)在甲醇(15mL)和水(15.00mL)中的溶液中添加LiOH(0.506g，12.05mmol)，并将混合物搅拌2h。然后，溶液用浓HCl酸化并浓缩。固体用CH2Cl2(2×100mL)洗涤，过滤，且将滤液浓缩，得到标题化合物(600mg，53.8％收率)(旋转异构体在室温的混合物)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：4.32(1H，q，J＝9.36Hz)，4.23(1H，q，J＝9.46Hz)，3.07(2H，s)，2.97(1H，s)。
中间体3
2-氟乙基氨基甲酸叔丁酯。在0℃向2-氟乙胺盐酸盐(2.5g，25.1mmol)在THF(40mL)/水(40mL)中的溶液中逐份添加碳酸氢钠(8.44g，100mmol)。5min后，缓慢添加一缩二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(7.00mL，30.1mmol)。将反应混合物在N2下搅拌并使其温热至室温。将溶液浓缩，用水(60mL)稀释并用CH2Cl2(3×75mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩，得到粗油状物，所述粗油状物通过快速色谱(Biotage快速色谱系统；300g SiO2；0-70％乙酸乙酯∶己烷(2000mL))来纯化，得到标题化合物，其为透明油状物(4.1g，100％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.86(1H，宽单峰)，4.47(2H，dt，J＝47.43，4.77Hz)，3.43(2H，dq，J＝27.92，5.08Hz)，1.45(9H，s)。
中间体4
2-氟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。在0℃向2-氟乙基氨基甲酸叔丁酯(4.1g，25.1mmol)在THF(100mL)中的溶液中逐份添加60wt％氢化钠在矿物油中的溶液(1.507g，37.7mmol)。将反应混合物在N2下搅拌15min，然后不再放出气体。逐滴添加碘甲烷(2.356mL，37.7mmol)并将反应混合物在N2下搅拌。6h后，反应混合物用水(100mL)淬灭并浓缩。水溶液用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。合并CH2Cl2萃取物，用水(2×100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到标题化合物(4.0g，90％收率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.58(1H，宽单峰)，4.47(1H，宽单峰)，3.53(1H，宽单峰)，3.47(1H，宽单峰)，2.94(3H，s)，1.45(9H，s)。
中间体5
2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐。向2-氟乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(4.0g，22.57mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(10mL，130mmol)，并将反应混合物在N2下搅拌2h。将溶液浓缩，溶于1N HCl(30mL)中，用Et2O(2×30mL)洗涤并除去水，得到标题化合物HCl盐，其为白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：4.76(2H，dt，J＝46.69，4.27Hz)，3.36(2H，dt，J＝25.79，3.97，3.81Hz)，2.84(3H，s)。
中间体6
2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯。向2-氟-N-甲基乙胺盐酸盐(1g，8.81mmol)在CH2Cl2(40.0mL)中的溶液中逐滴添加二异丙基乙基胺(5.59mL，32.0mmol)，接下来逐滴添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.981g，8.01mmol)，并将得到的混合物在N2下搅拌3h。将溶液浓缩并将残余物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，用1N HCl(2×15mL)洗涤，接下来用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为透明油状物(1.2g，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：4.46-4.73(2H，m)3.82-3.93(3H，m)3.60-3.77(2H，m)3.01-3.20(3H，m)。
LCMS(M+H)C6H11FNO3计算值：164.07；实测值：164.11。
中间体7
2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸。向2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，7.36mmol)在甲醇/水(30mL，1∶1)中的溶液中添加LiOH(0.352g，14.71mmol)。将溶液搅拌2h。浓缩除去甲醇，并添加浓HCl(2mL)。除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物，其为灰白色结晶粉末(0.615g，56％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.47-4.89(2H，m)3.67-4.39(2H，m)3.07-3.60(3H，m)。
中间体8
2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇。向2-氨基-2-甲基-1-丙醇(8.4g，94mmol)在1，2-二氯乙烷(150mL)和乙酸(4.3mL，77mmol)中的溶液中添加4-甲氧基苯甲醛(11.5mL，94mmol)。搅拌10min后，历时20min逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(49.9g，235.5mmol)。将得到的混合物在60℃搅拌2h，然后冷却至室温，并用饱和NaHCO3淬灭。水层用二氯甲烷洗涤并通过添加10NNaOH来碱化。产物用乙酸乙酯萃取，浓缩并从Et2O/己烷中结晶，得到标题化合物，其为白色固体(11.95g，61％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.32-7.20(2H，m)，6.86-6.80(2H，m)，3.76(3H，s)，3.58(2H，s)，3.30(2H，s)，1.11(6H，s)。LCMS(M+H)C12H20NO2计算值：210.14；实测值：210.20。
中间体9
5-(4-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-2-羧酸甲酯-1，1-二氧化物。向2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-甲基丙-1-醇(12g，57.3mmol)在THF(130mL)中的溶液中添加(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)(44g，172mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2天。混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(Biotage快速色谱系统；0％-70％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到浅黄色油状物，所述油状物通过快速色谱(先后用25％和50％乙酸乙酯/己烷洗脱)来进一步纯化，得到标题化合物，其为白色固体(17.56g，93％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.32-7.31(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，4.19(2H，s)，3.89(3H，s)，3.78(3H，s)，3.64(2H，s)，1.28(6H，s)。
中间体10
2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物。向5-(4-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-2-羧酸甲酯-1，1-二氧化物(17.56g，53.5mmol)在甲醇/水(300mL，2∶1)中的悬浮液中添加10N NaOH(10.7mL，107mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。混合物用10N HCl酸化并用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(12.91g，89％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.34-7.32(2H，m)，6.86-6.84(2H，m)，4.74(1H，宽单峰)，4.18(2H，s)，3.78(3H，s)，3.24(2H，s)，1.21(9H，s)。
中间体11
4-氟-2-(5-(4-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲腈。将2-溴-4-氟苯甲腈、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.238g，0.26mmol)、9，9-二甲基-4，5-二(二苯基膦基)夹氧杂蒽(0.231g，0.4mmol)和碳酸钾(5.72g，41.4mmol)一起搅拌。向其中添加2-(4-甲氧基苄基)-3，3-二甲基-1，2，5-噻二唑烷-1，1-二氧化物(8.00g，29.6mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液，并将得到的混合物在100℃搅拌18h。冷却的混合物用CH2Cl2稀释，并过滤除去固体。蒸发溶剂，得到黄色油状物，所述油状物通过快速色谱(Biotage快速色谱系统，5％-100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到奶油色固体，所述固体用乙酸乙酯/己烷(1∶4)研磨，得到标题化合物，其为白色粉末(4.6048g，42％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.71-7.65(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.08(1H，m)，6.88(2H，d，J＝8.5Hz)，4.28(2H，s)，3.80(3H，s)，3.78(2H，s)，1.42(6H，s)。
中间体12
2-(4，4-二甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-氟苯甲腈。向4-氟-2-(5-(4-甲氧基苄基)-4，4-二甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲腈(4.6g，11.81mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.73mL，35.4mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。混合物用甲醇稀释，过滤收集白色固体并弃去。将混浊溶液浓缩且得到的固体用甲醇研磨，然后过滤，得到标题化合物，其为白色固体(3.18g，100％收率)。LCMS(M+H)C11H13FN3O2S计算值：270.07；实测值：270.00。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.66(.2H，dd，J＝8.8，5.8Hz)，7.58(1H，dd，J＝9.5，2.6Hz)，7.10-7.04(1H，m)，4.48(1H，宽单峰)，3.85(2H，s)，1.55(6H，s)。
中间体13
4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲腈。向2-(4，4-二甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)-4-氟苯甲腈(3.18g，11.81mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(0.312g，12.99mmol)，并将混合物搅拌5min。添加碘甲烷(1.477mL，23.62mmol)，并将混合物在90℃搅拌2h，然后在室温搅拌16h。混合物用H2O稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相先后用H2O和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(3.35g，100％收率)。LCMS(M+H)C12H15FN3O2S计算值：284.08；实测值：284.14。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.70-7.61(2H，m)，7.11-7.05(1H，m)，3.80(2H，s)，2.73(3H，s)，1.42(6H，s)。
中间体14
1-(4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯基)甲胺。向4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯甲腈(3.34g，11.8mmol)在CH2Cl2(30mL)、乙酸乙酯(30.0mL)和乙醇(30.0mL)中的溶液中添加1N HCl(12mL)，接下来添加10％钯/碳(0.377g，3.54mmol)。将混合物在压力为50psi的H2下振摇22h，然后过滤通过硅藻土并浓缩。固体用水研磨并过滤除去。水溶液用乙酸乙酯洗涤并冻干，得到标题化合物(其为HCl盐)，其为白色粉末(3.44g，90％收率)。LCMS(M+H)C12H19FN3O2S计算值：288.11；实测值：288.19。1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.35(2H，宽单峰)，7.71(1H，dd，J＝8.6，6.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，7.43(1H，td，J＝8.4，2.6Hz)，4.19(2H，s)，3.75(2H，s)，2.63(3H，s)，1.35(6H，s)。
中间体15
2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺。在室温使用加料漏斗历时1.5h向搅拌的4-氟-3-甲基苯胺(12.76g，102mmol)在1∶1CH2Cl2/甲醇(125ml)中的溶液中逐滴添加溴(13.14ml，255mmol)在1∶1CH2Cl2/甲醇(125ml)中的溶液。4h后，浓缩反应混合物并将得到的残余物与1N Na2S2O3(100mL)和乙酸乙酯(150mL)一起搅拌10min，然后小心用1N Na2CO3(150mL)碱化。分离有机层，且水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层先后用1N Na2S2O3(100mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4/碳)，过滤并浓缩，得到2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺(28.6g，101mmol，99％收率)，其为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.19(1H，d，J＝8.5Hz)，4.42(2H，宽单峰)，2.31(3H，d，J＝2.5Hz)。LCMS(M+H)C7H7FN计算值：283.89；实测值：283.83。
中间体16
2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯甲腈。向2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯胺(2.83g，10mmol)、乙酸(7mL)和水(4mL)的混合物中添加H2SO4(1.492mL，28mmol)，并将得到的混合物在70℃搅拌直到其变成均匀溶液。然后，将反应混合物在冰-水浴中冷却并历时15min用1N亚硝酸钠(0.759g，11mmol)处理，得到相应的重氮盐。
在另一个烧瓶中，将KCN(3.26g，50mmol)在冰浴温度历时15min分小份添加到硫酸铜(II)(1.915g，12mmol)在水(25mL)中的溶液中。然后，移开冰浴，接下来添加碳酸氢钠(6.72g，80mmol)和苯(20mL)，且将混合物温热至55℃。历时15min向该剧烈搅拌的混合物中逐滴添加以上合成的重氮盐。1h后，将混合物用饱和Na2CO3小心中和，然后冷却至室温并用Et2O(3×50mL)萃取。合并的有机层先后用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗产物，所述粗产物通过在硅胶柱上进行的快速柱色谱(使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)来纯化，得到2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯甲腈(1.1474g，3.92mmol，39％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，2.38(3H，d，J＝2.4Hz)。
中间体17
(2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯基)甲胺。在室温历时5min向搅拌的2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯甲腈(1.145g，3.91mmol)在THF(7mL)中的溶液中添加2M硼烷-甲硫醚复合物(8mL，16.00mmol)。30min后，将反应混合物温热至60℃并再搅拌1.6h。将混合物冷却，然后通过小心添加甲醇(10mL)和4M HCl/二噁烷(2mL)来淬灭。30min后，将反应混合物加热至50℃且保持45min并浓缩。将残余物吸收到饱和Na2CO3(20mL)中并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物先后用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到(2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯基)甲胺(1.16g，3.91mmol，100％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.31(1H，d，J＝8.9Hz)，4.19(2H，s)，2.34(3H，d，J＝2.4Hz)，1.59(2H，宽单峰)。LCMS(M+H)C15H21N2O3计算值：297.91；实测值：297.85。
中间体18
5-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈。将5-(溴甲基)-2-氟苯甲腈(300mg，1.402mmol)在7M NH3/甲醇(5mL，35.0mmol)中的溶液在室温搅拌18h。除去溶剂后，将得到的残余物与Et2O/饱和Na2CO3一起搅拌。然后，分离水层，并将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到受污染的标题化合物胺5-(氨基甲基)-2-氟苯甲腈和5，5’-氮烷二基二(亚甲基)二(2-氟苯甲腈)的3∶1混合物。混合物无需进一步纯化即使用。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.48-7.66(2H，m)，7.07-7.21(1H，m)，3.89(2H，s)。
中间体19
3-溴-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯。在0℃向(3-溴-4-氟苯基)甲胺HCl(1g，4.16mmol)在THF(10mL)/水(10mL)中的溶液中逐份添加碳酸氢钠(1.397g，16.63mmol)。5min后，缓慢添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.062mL，4.57mmol)，且搅拌反应混合物同时逐渐温热至室温。溶液用Et2O(20mL)稀释，并用1NHCl(2×30mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物通过快速色谱(Biotage快速色谱系统；40g SiO2；0-20％乙酸乙酯∶己烷)来纯化，得到标题化合物，其为透明油状物(1.26g，100％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.49(1H，dd，J＝6.53，2.01Hz)，7.17-7.25(1H，m)，7.08(1H，t，J＝8.28Hz)，4.87(1H，宽单峰)，4.27(2H，d，J＝5.77Hz)，1.48(9H，s)。
中间体20
3-环丙基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯。3-溴-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(0.300g，0.986mmol)的甲苯(4.70mL)/水(0.235mL)溶液在N2下用磷酸钾(0.733g，3.45mmol)、环丙基硼酸(0.110g，1.282mmol)和三环己烯基膦(0.028g，0.099mmol)处理，且添加二乙酸钯(II)(0.011g，0.049mmol)。将反应混合物在100℃搅拌3h。溶液用水稀释(15mL)，然后用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱(Biotage快速色谱系统；60g SiO2；0-20％乙酸乙酯∶己烷(900mL))来纯化，得到标题化合物，其为白色结晶固体(0.230g，88％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.98-7.05(1H，m)，6.90-6.97(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝7.02，1.53Hz)，4.75(1H，宽单峰)，4.21(2H，d，J＝5.49Hz)，2.02-2.09(1H，m)，1.45(9H，s)，0.93-1.01(2H，m)，0.66-0.75(2H，m)。
中间体21
(3-环丙基-4-氟苯基)甲胺盐酸盐。向3-环丙基-4-氟苄基氨基甲酸叔丁酯(0.220g，0.829mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL，64.9mmol)。将溶液在室温搅拌1h。向溶液中添加2M HCl在Et2O(5mL)中的溶液。过滤收集固体，得到标题化合物，其为白色固体(0.154g，92％收率)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：7.21-7.33(1H，m)，7.03-7.16(2H，m)，4.06(2H，s)，2.06-2.18(1H，m)，0.99-1.09(2H，m)，0.74-0.86(2H，m)。13C NMR(500MHz，MeOD)δ：162.09(1C，d，J＝245.84Hz)，131.64(1C，d，J＝14.64Hz)，128.98(1C，d，J＝3.08Hz)，127.33(1C，d，J＝8.48Hz)，126.78(1C，d，J＝4.62Hz)，115.15(1C，d，J＝23.12Hz)，42.43(1C，s)，8.03(1C，d，J＝5.39Hz)，7.04(1C，s)。
中间体22
乙酸((2R，3S，6R)-3-乙酰氧基-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。向二乙酸(2R，3S，4R)-2-(乙酰氧基甲基)-3，4-二氢-2H-吡喃-3，4-二基酯(1.0g，3.67mmol)在无水CH2Cl2(15mL)中的溶液中逐滴添加TMSCN(0.744g，7.51mmol)。将反应混合物在23℃搅拌15min，然后添加BF3乙醚合物(4滴)。将反应混合物在23℃搅拌30min。真空除去溶剂和过量的TMSCN，且粗物质通过硅胶柱色谱(Biotage快速色谱系统)(使用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)至(1∶1))来纯化，使C6-差向异构非对映异构体(epimeric diastereomer)得以完全分离。通过NMR确认第一洗脱的化合物(400mg，46％收率)为乙酸((2R，3S，6S)-3-乙酰氧基-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯，同时通过NMR确认较慢洗脱的化合物(260mg，30％收率)为乙酸((2R，3S，6R)-3-乙酰氧基-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.07(1H，dt，J＝10.1，2.5Hz)，5.95(1H，ddd，J＝10.2，2.0，1.9Hz)，5.28-5.35(1H，m，J＝8.1，2.4，2.2，2.2Hz)，5.14(1H，q，J＝2.5Hz)，4.27-4.33(1H，m)，4.19-4.25(1H，m)，3.84(1H，ddd，J＝8.4，5.9，2.9Hz)，2.11(3H，s)，2.08(3H，s)。
中间体23
乙酸((2S，6R)-6-氰基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。鼓泡N2后，向含有乙酸((2R，3S，6R)-3-乙酰氧基-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(5.5g，23mmol)、二苯基甲硅烷(8.47，46mmol)和氯化锌(7.52g，55.2mmol)的无水THF(200mL)溶液中添加Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)钯)(2.66g，2.30mmol)。将反应混合物在23℃搅拌4h(通过TLC来监测)。将反应混合物过滤通过短硅胶柱(使用CH2Cl2作为溶剂)。减压除去溶剂，且粗物质通过硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(使用乙酸乙酯∶己烷(1∶5)至(1∶2))来纯化，得到乙酸((2S，6R)-6-氰基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯和乙酸((2S，6R)-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯的混合物(2.8g，67％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm6.06-6.15(0.5H，m，J＝7.6，5.3，2.8，2.8Hz)，5.93-6.02(0.5H，m，J＝10.4，5.2，2.6，2.6Hz)，5.69-5.79(1H，m)，4.54(0.5H，dd，J＝9.9，3.8Hz)，4.48(0.5H，m)，4.11-4.23(2H，m)，3.89(1H，m)，2.59-2.69(1H，m)，2.33-2.42(1H，m，)，2.16-2.22(1H，m)，2.14(3H，s)，2.12(3H，s)。向乙酸((2S，6R)-6-氰基-5，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯和乙酸((2S，6R)-6-氰基-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯的混合物(2.6g，14.4mmol)在乙酸乙酯(200mL)中的溶液中添加钯/碳(5％)(0.200g)。将反应混合物在23℃和氢气气氛(气囊)下搅拌6h。然后，过滤除去钯/碳，并真空蒸发溶剂，得到2.20g(84％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.28(1H，dd，J＝11.7，2.7Hz)，4.03-4.14(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，2.11(3H，s)，1.94-2.04(2H，m)，1.80-1.91(1H，m)，1.54-1.65(2H，m)，1.33-1.45(1H，m)。
中间体24
(2R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈。向乙酸((2S，6R)-6-氰基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(3.90g，21.29mmol)在甲醇(300mL)中的溶液中添加Et3N(三乙胺)(30mL)。将反应混合物在23℃搅拌18h。真空蒸发溶剂。将残余物重新溶于甲醇中且真空除去溶剂(2×20mL)。然后，在硅胶柱上(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯(100％)至乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)梯度洗脱)纯化粗物质，得到2.20g(73％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm4.31(1H，dd，J＝11.6，2.5Hz)，3.58-3.63(2H，m)，3.51-3.57(1H，m)，2.06(1H，s)，1.94-2.03(2H，m)，1.79-1.90(1H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.36-1.47(1H，m)。
中间体25
乙酸((2R，3S，6R)-3-乙酰氧基-6-(N-羟基甲脒基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯。向(2R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-甲腈(1.90g，13.46mmol)在EtOH(11.0mL)和H2O(11.0mL)中的溶液中添加羟胺(1.24mL，20.19mmol)。将反应混合物在80℃搅拌3h。真空蒸发溶剂，且残余的挥发性杂质通过与EtOH(2×20mL)共沸蒸馏来除去，得到2.10g(90％收率)标题化合物。
LCMS(+ESI，M+H+)m/z 175。
中间体26
2-((2R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-亚氨代甲酰氨基氧基)马来酸二乙酯。向乙酸((2R，3S，6R)-3-乙酰氧基-6-(N-羟基甲脒基)-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(2.33g，13.4mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中添加乙炔二羧酸二乙酯(3.20mL，20.1mmol)，且将反应混合物在60℃搅拌3h。真空除去溶剂，得到2.40g(52％收率)标题化合物，其为琥珀色油状物。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 345。
中间体27
5-羟基-2-((2S，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。在密封管中将2-((2R，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-亚氨代甲酰氨基氧基)马来酸二乙酯(2.20g，6.39mmol)在三甲基苯(25mL)中的溶液在180℃加热18h。真空除去溶剂，且粗物质通过制备性HPLC(使用C18柱和三氟乙酸/流动相)来纯化，得到1.90g(99％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.52(1H，宽单峰)，10.5-11.0(1H，宽单峰)，4.46-4.57(3H，m)，3.70-3.82(3H，m)，3.56-3.64(1H，m)，2.24-2.33(1H，m)，1.96-2.07(1H，m)，1.58-1.76(4H，m)，1.46-1.64(3H，J＝7.4Hz)。
中间体28
(7S，11R)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，11-桥氧基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。在0℃向5-羟基-2-((2S，6S)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.90g，6.37mmol)在无水THF(60mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(1.49mL，19.1mmol)和二异丙基乙基胺(3.56mL，20.0mmol)。将反应混合物在23℃搅拌3h。真空除去THF，将粗物质溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用1N NaHCO3(50mL)洗涤。然后，水溶液用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤，将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到棕色油状物。将粗油状物溶于EtOH∶THF(20mL∶20mL)中，并向其中添加K2CO3(0.881g，6.37mmol)和H2O(1.0mL)。将反应混合物在65℃搅拌17h。真空除去溶剂，将粗物质溶于乙酸乙酯(50mL)中，并用H2O(50mL)和1N HCl水溶液(50mL)洗涤。酸性水相用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗物质通过制备性HPLC(使用C18柱和三氟乙酸/流动相)来纯化，得到1.16g(65％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 10.75(1H，s)，4.94(1H，d，J＝2.3Hz)，4.49-4.58(3H，m)，4.01-4.13(2H，m)，2.05-2.17(2H，m，)，1.96(1H，dd，J＝13.6，2.0Hz)，1.76(2H，m)，1.39-1.49(4H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 281。HRMS(ESI+)C13H16N2O5[M+H+]计算值：281.1137；实测值：281.1147。
中间体29
吡啶-3，5-二羧酸二甲酯盐酸盐。向吡啶-3，5-二羧酸(19.9g，119.1mmol)在甲醇(400mL)中的溶液中添加2，2-二甲氧基丙烷(160mL，1.3mol)和浓HCl(15mL)。将反应混合物在氩气气氛下回流18h。蒸发溶剂，然后将乙醚(100mL)添加到粗物质中，并将得到的混合物加热至回流。将混合物继续回流2小时，然后冷却至23℃，并过滤沉淀物。将沉淀物干燥，得到27.5g(86％收率)标题化合物。参见J.Org.Chem.Vol.16，No 10，1996。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：196。
中间体30
哌啶-3，5-二羧酸二甲酯。向吡啶-3，5-二羧酸二甲酯(15.0g，76.87mmol)在乙酸(150mL)中的溶液中添加二氧化铂(0，250mg，1.1mmol)。将反应混合物在23℃和压力为45psi的H2下搅拌36h。PtO2通过在硅藻土上过滤来除去，用乙酸(20mL)洗涤，并真空除去溶剂。然后，添加NaHCO3溶液(1M，100mL)，且有机物用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)并浓缩，得到13.7g(88.6％收率)标题化合物。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：202。
中间体31
1-苄基哌啶-3，5-二羧酸二甲酯。向哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(7.5g，37.3mmol)在乙腈(100mL)中的溶液中添加K2CO3(20.6g，149.1)和苄基溴(4.43mL，37.3mmol)。将反应混合物在23℃搅拌4小时。过滤除去K2CO3，且真空蒸发溶剂。添加NaHCO3溶液(1M，150mL)，有机物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，然后干燥(MgSO4)且真空浓缩。在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯/己烷(10∶90)至(35∶65)梯度洗脱)上纯化粗物质，得到标题化合物，其为顺式非对映异构体(1.6g)，所述顺式非对映异构体在相应的反式非对映异构体后洗脱(基于Synthetic Communications 1997，27(1)，69-71中所报道的NMR)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.26-7.36(5H，m)，3.68(6H，s)，3.59(2H，s)，3.15(2H，m)，2.66(2H，t，J＝12.0Hz)，2.36(1H，d，J＝13.1Hz)，2.05(2H，t，J＝11.4Hz)，1.56(1H，q，J＝12.9Hz)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：292。
中间体32
(1-苄基哌啶-3，5-二基)二甲醇。在0℃向1-苄基哌啶-3，5-二羧酸二甲酯(1.5g，5.15mmol)在无水THF(30mL)中的溶液中添加氢化锂铝在THF中的溶液(2M，3.87mL，7.73mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后温热至23℃并搅拌1.5小时。添加甲醇溶液(0.5mL)和(0.25mL)，接下来添加15％NaOH溶液(0.250mL)。将混合物在23℃搅拌1小时，然后过滤。有机物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，将合并的萃取物干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到0.91g(75％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.26-7.35(5H，m)，3.59(2H，s)，3.44-3.55(4H，m)，3.06(2H，dt，J＝10.6，1.8Hz)，1.88-1.98(2H，m)，1.79-1.86(1H，m)，1.68(3H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：236。
中间体33
(1-苄基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-基)甲醇。向(1-苄基哌啶-3，5-二基)二甲醇(0.5g，2.125mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加NaH(浓度为60％的矿物油溶液)(90mg，2.23mmol)。将反应混合物在23℃搅拌45min，然后添加叔丁基二甲基氯甲硅烷(0.352g，2.37mmol)，并将反应混合物在23℃搅拌2小时。将混合物倒入乙醚(75mL)中，用10％K2CO3水溶液(30mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯∶己烷(9∶1)至100％乙酸乙酯梯度洗脱)上纯化粗物质，得到0.340g(43％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.36(5H，m)，3.59(2H，s)，3.45-3.55(4H，m)，2.99-3.09(2H，m)，1.93-1.55(5H，m)，1.24-1.34(1H，m)，0.87(9H，s)，0.62-0.74(1H，m)，0.02(6H，s)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：350。
中间体34
1-苄基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-甲醛。在-78℃向草酰氯(1.40mL，16.02mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中逐滴添加无水DMSO(1.78mL，25.03mmol)。在-78℃保持10min后，缓慢添加(1-苄基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-基)甲醇(3.50g，19.01mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液，并将反应混合物在-78℃搅拌。1h后，添加三乙胺(6.98mL，50.1mmol)，并在-78℃继续搅拌10min，然后将反应混合物温热至23℃。得到的溶液用1N HCl中和(pH为～6)，且分离各相。水溶液用CH2Cl2(3×50mL)洗涤，合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(3.39g，76％收率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.61(1H，s)，7.59-7.67(2H，m)，7.42-7.49(3H，m)，4.22-4.30(1H，m)，4.10-4.18(1H，m)，3.70-3.81(1H，m)，3.52(1H，dt，J＝10.4，5.2Hz)，3.35(1H，dd，J＝11.9，1.8Hz)，3.14(1H，m)，2.76(1H，tt，J＝12.1，3.9Hz)，2.52-2.58(1H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.17-2.28(1H，m)，1.43(1H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.27(1H，m)，0.83(9H，m)，0.01(6H，m)。
中间体35
(Z)-1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-3-甲醛肟。向1-苄基-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)哌啶-3-甲醛(3.39g，9.75mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中添加NH2OH-HCl(羟胺盐酸盐)水溶液(3.75M，3.12mL，11.7mmol)，接下来添加NaOAc(乙酸钠)水溶液(1.5M，5.2mL，7.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h。然后，添加H2O(30mL)，且在真空中部分除去EtOH(～40mL)。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3洗涤。合并的含水部分用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到3.31g(94％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.25-7.35(6H，m)，3.58(2H，d，J＝4.5Hz)，3.43-3.54(2H，m)，3.03(2H，d，J＝4.5Hz)，2.57-2.68(1H，m)1.90-2.01(2H，m)，1.80-1.89(1H，m)，1.65-1.77(2H，m)，0.93-1.01(1H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：249。
中间体36
1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-3-甲腈。在23℃向1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-3-甲醛肟(3.3g，13.30mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中一次性添加2-氯-1-甲基吡啶碘化物(3.73g，14.62mmol)，并将得到的混合物在23℃搅拌10min。然后，添加Et3N，并将反应混合物搅拌3小时(颜色由浅黄色变成浅棕色)。溶液用HCl(5％)中和至pH为约6，且有机物用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到3.06g(95％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.28-7.37(5H，m)，3.51-3.60(4H，m)，3.11(1H，ddd，J＝11.0，1.9，1.8Hz)，2.98(1H，d，J＝7.6Hz)，2.73-2.82(1H，m)，2.12-2.22(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，1.45(1H，宽单峰)，1.27-1.38(1H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：231。
中间体37
2-(1-((E)-1，4-二乙氧基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-基)-5-(羟基甲基)哌啶-3-亚氨代甲酰氨基氧基)马来酸二乙酯。向1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-3-甲腈(2.93g，11.14mmol)在EtOH(45.0mL)中的溶液中添加乙炔二羧酸二乙酯(2.67mL，16.71mmol)。将混合物在60℃搅拌2h。真空除去溶剂。粗产物使用硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(先后使用比例为60∶40的乙酸乙酯和己烷及乙酸乙酯∶甲醇(8∶2)作为洗脱剂)来纯化，得到1.21g(21％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 5.77(1H，d，J＝15.4Hz)，5.26(1H，s)，4.98(1H，s)，4.82(1H，d，J＝7.3Hz)，4.31-4.44(4H，m)，4.08-4.21(4H，m)，3.42-3.66(2H，m)，2.92-3.03(1H，m)，2.62-2.73(1H，m)，2.44-2.55(1H，m)，2.04-2.14(2H，m)，1.86-1.96(2H，m)，1.23-1.41(12H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：514。
中间体38
2-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-基)马来酸二乙酯。向2-(1-((E)-1，4-二乙氧基-1，4-二氧代丁-2-烯-2-基)-5-(羟基甲基)哌啶-3-亚氨代甲酰氨基氧基)马来酸二乙酯(1.20g，2.34mmol)中添加二甲苯(15mL)，并在密封管中将反应混合物在160℃搅拌6小时。真空除去溶剂，得到1.05g(99％收率)标题化合物。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：468。
中间体39
2-(2-(乙氧基羰基)-3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-9(6H)-基)-2-丁烯二酸二乙酯。在0℃向2-(3-(4-(乙氧基羰基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-2-基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-基)马来酸二乙酯(1.05g，2.32mmol)在THF中的溶液中添加三乙胺(0.975mL，6.99mmol)和甲磺酰氯(0.541mL，6.99mmol)。将反应混合物在23℃搅拌3小时。然后，添加H2O(50mL)，且混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。向粗物质在EtOH(40mL)中的溶液中添加K2CO3(0.643g，4.66mmol)和H2O(1.7mL)。将反应混合物在23℃搅拌36小时。真空除去溶剂且粗物质通过硅胶柱色谱(Biotage快速色谱系统)(使用乙酸乙酯∶甲醇∶AcOH(95∶4∶1)至(40∶40∶10)的梯度)来纯化，得到1.05g(33％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm3.83-4.26(7H，m)，2.68-3.40(6H，m)，2.02(1H，m)，1.79-1.89(2H，m)，1.07-1.31(10H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：450。
中间体40
3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。在23℃向2-(2-(乙氧基羰基)-3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-9(6H)-基)-2-丁烯二酸二乙酯(0.300g，0.673mmol)在乙腈(15mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。将反应混合物在23℃搅拌6小时。然后，真空除去CH3CN和三氟乙酸，将粗物质重新溶于甲苯中并再次干燥(2×30mL)，得到234mg(90％收率)标题化合物三氟乙酸盐。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：280。
中间体41
3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-2，9(6H)二羧酸9-苄基酯.2-乙基酯。向3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(0.26g，0.661mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.576mL，3.31mmol)和氯甲酸苄酯(0.102mL，0.727mmol)。将反应混合物在23℃搅拌16小时。然后，将HCl(1N，15mL)添加到反应混合物中，且有机物用CH2Cl2(3×15mL)和乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。有机物通过硅胶柱色谱(Biotage快速色谱系统)(用100％乙酸乙酯至乙酸乙酯∶甲醇(1∶9)梯度洗脱)来纯化，得到0.036g(13％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.36(5H，s)，4.95-5.10(2H，m)，3.95-4.40(2H，宽多重峰)，2.75-3.30(5H，宽多重峰)，1.75-2.50(4H，m)，0.95-1.45(4H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z：414。
中间体42
(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)甲醇。向NaH(浓度为60％的油溶液)(3.53g，88.3mmol)在无水THF(400mL)中的溶液中添加环戊烷-1，3-二基二甲醇(10.0g，76.8mmol)在无水THF(100mL)中的溶液。将反应混合物在23℃搅拌45min。然后，添加叔丁基二甲基氯甲硅烷(13.89g，92.2mmol)在无水THF(30mL)中的溶液，并将反应混合物在23℃搅拌4小时。将反应混合物倒入乙醚(150mL)中，用10％K2CO3水溶液(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)至乙酸乙酯∶己烷(4∶6)洗脱)上纯化粗物质，得到12.3g(66％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.49-3.58(4H，m)，2.09-2.19(2H，m)，1.94(1H，dt，J＝12.6，7.5Hz)，1.69-1.79(2H，m)，1.56(1H，宽单峰)，1.32-1.44(2H，m)，0.91(9H，m)，0.06(6H，m)。
中间体43
3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊烷甲醛。在-78℃向草酰氯(3.44mL，39.3mmol)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加无水DMSO(4.36mL，61.4mmol)。在-78℃保持10min后，缓慢添加(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)甲醇(6.0g，24.56mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液，并将混合物在-78℃搅拌。1h后，添加三乙胺(17.11mL，122.8mmol)，并在-78℃继续搅拌10min，然后将混合物温热至23℃。反应混合物用1NHCl稀释(pH为～6)，且分离各相。将有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到5.81g(97％收率)标题化合物，其为浅黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.62(1H，d，J＝2.5Hz)，3.54(2H，ddd，J＝12.0，10.0，6.3Hz)，2.73-2.82(1H，m)，2.14-2.24(1H，m)，1.89-2.00(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，1.57(1H，dt，J＝13.1，8.6Hz)，1.33-1.44(1H，m)，0.91(9H，s)，0.06(6H，s)。
中间体44
2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)-2-(甲基氨基)乙腈。在0℃向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊烷甲醛(5.8g，23.94mmol)在H2O(8mL)和甲醇(10mL)中的溶液中添加甲胺(0.755g，23.94mmol)。然后，在0℃将该混合物添加到KCN(1.56g，23.94mmol)在H2O(3mL)中的溶液中。将得到的反应混合物在23℃搅拌18小时。有机物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.27-4.38(2H，m)，3.49-3.60(1H，m)，2.55(3H，s)，2.00-2.35(4H，m)，1.65-1.96(2H，m)，1.42-1.54(2H，m)，1.22(1H，ddd，J＝13.4，9.3，3.8Hz)，0.89(9H，s)，0.05(6H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 283。
中间体45
(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)(氰基)甲基(甲基)氨基甲酸苄酯。在0℃向2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)-2-(甲基氨基)乙腈(6.0g，21.24mmol)在THF(33mL)和H2O(15mL)中的溶液中添加Na2CO3(4.50g，42.48mmol)，接下来历时10min逐滴添加氯甲酸苄酯(3.89mL，27.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在23℃搅拌18小时。然后，添加H2O(150mL)，且有机物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)至(1∶1)梯度洗脱)上纯化粗物质，得到3.90g(44％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.34-7.45(5H，m)，5.33(2H，s)，5.18-5.25(1H，m)，3.48-3.59(2H，m)，3.00(3H，s)，2.35-2.47(2H，m)，1.55-2.25(6H，m)，0.94(9H，s)，0.05(6H，s)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 417。
中间体46
氰基(3-(羟基甲基)环戊基)甲基(甲基)氨基甲酸苄酯。向冷却至0℃的(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环戊基)(氰基)甲基(甲基)氨基甲酸苄酯(2.0g，4.80mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵(浓度为1M的THF(17.28mL)溶液)。将反应混合物在23℃搅拌5小时。将H2O(20mL)添加到反应混合物中，且有机物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯∶己烷(3∶7)至100％乙酸乙酯梯度洗脱)上纯化粗物质，得到0.550g(38％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.39(5H，m)，5.13-5.25(2H，m)，5.07(1H，宽单峰)，3.50-3.60(2H，m)，3.01(3H，s)，1.30-2.52(8H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 303。
中间体47
2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1-(3-(羟基甲基)环戊基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯。向氰基(3-(羟基甲基)环戊基)甲基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.540g，1.79mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中添加50％羟胺水溶液(0.07mL，2.15mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时。真空除去溶剂，得到0.610g(76％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.43(5H，m)，7.14-7.23(2H，m)，5.18(2H，宽单峰)，4.87-4.93(1H，m)，4.24(1H，m)，3.49-3.60(2H，m)，2.83-2.94(3H，宽单峰)，2.60-2.71(1H，m)，2.11-2.49(2H，m)，1.60-2.11(3H，m)，1.25-1.55(2H，m)。(+ESI，M+H+)[2个峰]m/z 336。
中间体48
2-(1-氨基-2-((苄基氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(3-(羟基甲基)环戊基)亚乙基氨基氧基)马来酸二乙酯。向2-氨基-2-(羟基亚氨基)-1-(3-(羟基甲基)环戊基)乙基(甲基)氨基甲酸苄酯(0.800g，1.78mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中添加乙炔二羧酸二乙酯(0.428ml，2.67mmol)。将反应混合物在23℃搅拌2天。真空除去溶剂，且在硅胶柱(Biotage快速色谱系统)(用乙酸乙酯∶己烷(1∶5)至(1∶1)梯度洗脱)上纯化粗物质，得到0.570g(52％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.42(5H，m)，5.17-5.25(3H，m)，4.12-4.40(4H，m)，3.55(2H，m)，2.83-2.94(4H，m)，2.70-2.75(1H，m)，2.17-2.09(2H，m)，1.82-2.00(3H，m)，1.21-1.342(7H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 506。
中间体49
2-(((苄基氧基羰基)(甲基)氨基)(3-(羟基甲基)环戊基)甲基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。向2-(1-氨基-2-((苄基氧基羰基)(甲基)氨基)-2-(3-(羟基甲基)环戊基)亚乙基氨基氧基)马来酸二乙酯(0.710g，1.40mmol)中添加二甲苯(30mL)，且将反应混合物在120℃搅拌36小时。真空除去二甲苯，得到0.53g(82％收率)标题化合物。LCMS(+ESI，M+H+)m/z460。
中间体50
11-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。在0℃向2-(((苄基氧基羰基)(甲基)氨基)(3-(羟基甲基)环戊基)甲基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.235g，0.511mmol)在THF(30mL)中的溶液中添加三乙胺(0.214mL，1.53mmol)和甲磺酰氯(0.119mL，1.53mmol)。将反应混合物在23℃搅拌3小时。然后，添加H2O(50mL)，且反应混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。LCMS(+ESI，M+H+)m/z694。向粗2-(((苄基氧基羰基)(甲基)氨基)(3-((甲基磺酰基氧基)甲基)环戊基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-5-(甲基磺酰基氧基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.252g，0.363mmol)在DMF(40mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.590g，1.816mmol)。将反应混合物在80℃搅拌12小时。添加HCl(1N，40ml)，且有机物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，并真空浓缩，得到标题化合物。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 442。
中间体51
3-(苯甲酰基氧基)-11-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。向11-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-羟基4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯在吡啶(5mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(0.136g，0.600mmol)，且将反应混合物在23℃搅拌2天。然后，真空除去吡啶。添加H2O(25mL)，且有机物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗物质使用制备性HPLC(LUNA C18柱)来纯化，得到0.033g(12％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.20(2H，d，J＝7.8Hz)，7.67(1H，t，J＝6.9Hz)，7.52(2H，t，J＝7.7Hz)，7.28-7.41(4H，m)，5.15-5.27(2H，m)，4.22-4.33(2H，m)，3.47(1H，m)，3.15(3H，m)，2.65(2H，s)，2.11(1H，m)，2.03(1H，d，J＝4.8Hz)，1.60-1.89(3H，m)，1.25-1.55(3H，m)，1.16(3H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 546。HRMS(ESI+)C30H31N3O7[M+H+]计算值：546.2240；实测值：546.2240。
中间体52
8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈。向搅拌的NH4OH(250mL)和甲醇(250mL)的溶液中添加1，4-环己烷二酮单缩乙二醇(29.25g，186.64mmol)、NH4Cl(19.97g，373mmol)和NaCN(18.28g，373mmol)。在室温保持16h后，反应混合物用CH2Cl2(250mL×2)萃取，合并的有机部分用水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为无色液体(29g，85％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.90-3.96(m，4H)，2.01-2.04(m，2H)，1.80-1.97(m，6H)，1.75(s，2H)。LCMS(M+H)＝183.23。
中间体53
8-氰基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氨基甲酸苄酯。在0℃将氯甲酸苄酯(24.18mL，169.4mmol)逐滴添加到水(300mL)和CH2Cl2(150mL)的含有8-氨基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(28g，154mmol)和Na2CO3.H2O(22.9g，185mmol)的双相系统中，并搅拌2h。然后，将混合物温热至室温并搅拌18h。然后，混合物用CH2Cl2(250mL)稀释，先后用饱和NaHCO3(200mL)、水(200mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到棕色油状物。在硅胶上进行快速色谱(使用5％至40％乙酸乙酯-己烷的梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(45g，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.30-7.35(m，5H)，5.11(s，2H)，4.90(宽单峰，1H)，3.86-3.96(m，4H)，2.36-2.41(m，2H)，1.84-2.01(m，4H)，1.73-1.76(m，2H)。LCMS(M+H)＝317.30。
中间体54
3-(8-(苄基氧基羰基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯。将8-氰基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基氨基甲酸苄酯(37.4g，118.33mmol)和羟胺(7.98mL，130mmol，浓度为50wt％的水溶液)在EtOH(750mL)中的混合物在70℃加热48h。然后，将混合物冷却至室温并用乙炔二羧酸二乙酯(22.73mL，142mmol)处理。在室温保持48h后，浓缩反应混合物，将得到的黄色残余物吸收到乙酸乙酯(500mL)中，先后用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。在硅胶上进行快速色谱(使用5％至50％乙酸乙酯-己烷的梯度)，得到标题化合物，其为黄色油状物(50g，82％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.33-7.37(m，5H)，5.80(s，1H)，5.07(s，2H)，4.84(d，1H，J＝23.8Hz)，4.33(q，1H，J＝7.02Hz)，4.27(q，1H，J＝7.22Hz)，4.09-4.20(m，3H)，3.93(s，2H)，3.90-3.92(m，2H)，2.16-2.23(m，4H)，2.03(s，1H)，1.62-1.74(m，4H)，1.24-1.37(m，6H)。LCMS(M+H)＝336.14。
中间体55
2-(8-(苄基氧基羰基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。将3-(8-(苄基氧基羰基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-2氢-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(6.2g，11.9mmol)在二甲苯(300mL)中的溶液置于预加热的油浴中并在140℃搅拌16h。然后，将反应混合物冷却，用0.2M NaOH水溶液(3×100mL)萃取，且合并的含水部分用乙酸乙酯(250mL)萃取。然后，水层用浓HCl酸化，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(4.1g，70％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：12.55(s，1H)，10.25(s，1H)，7.28-7.36(m，6H)，4.99(s，2H)，4.29(q，2H，J＝7.5Hz)，3.85(宽单峰，4H)，2.03-2.08(m，4H)，1.71-1.76(m，2H)，1.29(t，3H，J＝7.5Hz)。LCMS(M+H)＝474.48。
中间体56
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-氧代环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。向2-(8-(苄基氧基羰基氨基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.8g，3.8mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加2N HCl(12ml，24mmol)，且将得到的混合物在60℃加热2h。然后，将反应混合物冷却，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.5g，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.11(s，1H)，11.09(s，1H)，7.17-7.29(m，5H)，6.36(s，1H)，5.00(s，2H)，4.44(q，2H，J＝7.02Hz)，2.49-2.57(m，8H)，1.42(q，3H，J＝7.05Hz)。LCMS(M+H)＝430.38。
中间体57
2-(1(苄基氧基羰基氨基)-4-羟基环己基)-5-羟基-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。在室温向2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-氧代环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.5g，3.5mmol)在甲醇(35mL)中的溶液中添加NaBH4(138mg，3.66mol)，且将得到的混合物搅拌1h。然后，减压除去甲醇，混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，且先后用1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.3g，86％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：12.46(s，1H)，10.24(s，1H)，7.31-7.35(m，5H)，7.11(宽单峰，1H)，4.28-4.32(m，2H)，4.29(q，2H，J＝7.22Hz)，3.43-3.46(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，2.15-2.22(m，2H)，1.77-1.83(m，2H)，1.65-1.67(m，2H)，1.44-1.49(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.22Hz)。LCMS(M+H)＝432.37。
中间体58
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰基氧基)环己基)-5-(甲基磺酰基氧基)-1，6-氢嘧啶-4-羧酸乙酯。在5℃向搅拌的2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-羟基环己基)-5-羟基-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.75g，4.05mmol)在THF(25mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.94mmol，12.17mmol)和三乙胺(1.7mL，12.75mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。将得到的白色沉淀物滤出并用THF洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，得到琥珀色油状物。该油状物在甲醇(20mL)中的溶液在室温用K2CO3(560mg，4.05mmol)处理3h。然后，将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，先后用1N HCl(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到2.3g标题化合物，其为琥珀色油状物，所述油状物无需进一步纯化即用于下一步。LCMS(M+H)＝588.41。
中间体59
6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-9-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯。将2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-(甲基磺酰基氧基)环己基)-5-(甲基磺酰基氧基)-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(2.35g，4mmol)和碳酸铯(1.3g，4mmol)在DMF(25mL)中的混合物在60℃加热18h。然后，将反应混合物冷却，并真空浓缩。将残余物吸收到乙酸乙酯(200mL)中并用0.2M NaOH水溶液(3×100mL)萃取。合并的含水部分用乙酸乙酯萃取。然后，水层用浓HCl酸化并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2部分干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为棕色固体(800mg)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：10.81(s，1H)，7.30-7.40(m，6H)，6.74(s，1H)，5.30(s，1H)，5.13(s，2H)，4.46(q，2H，J＝7.17Hz)，3.05-3.10(m，2H)，2.15-2.22(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，1.52-1.55(m，2H)，1.43(t，3H，J＝7.17)。LCMS(M+H)＝414.07。
中间体60
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。将4-氧代环己烷羧酸乙酯(500g，2.94mol)、乙-1，2-二醇(656mL，11.76mol)和对甲苯磺酸(10.06g，0.053mol)的混合物在室温和氮气气氛下搅拌3天。倒入乙醚(1L)中后，混合物先后用水(500ml)、稀NaHCO3溶液(300mL)和盐水(500mL)洗涤。然后，将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(590g，94％收率)，其为无色油状物。参见J.Org.Chem.1997，62，5284-5292。
中间体61
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇。配备有机械搅拌器、滴液漏斗、温度计和氮气入口管的12L四颈烧瓶用氮气吹洗，然后装入1.0M LAH(2754mL，2754mmol)。将混合物冷却(0-4℃内部温度，2-丙醇/干冰浴)，且通过滴液漏斗历时3.5h添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(590g，2754mmol)。然后，将反应混合物搅拌3h，同时将其温热至室温，然后在室温再搅拌16h。然后，将反应混合物冷却(0℃)，并用乙醚(3L)稀释。然后，反应混合物通过先后添加水(100mL，历时1h)、15％NaOH水溶液(100mL，历时40min)和水(300ml，历时30min)来小心淬灭。将混合物搅拌1h后，添加硫酸钠，并继续搅拌10min。滤出白色沉淀物，滤饼用乙醚洗涤，且将滤液浓缩，得到标题化合物(440g，92％收率)，其为浅黄色液体。参见J.Org.Chem.1997，62，5284-5292。
中间体62
8-(氯甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷。将SOCl2(37.1mL，509mmol，1.3当量)缓慢添加到1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(67.3g，391mmol)和吡啶(94.8mL，1175mmol，3当量)在CHCl3(400mL)中的溶液中。注意：反应是放热的。将得到的黄色混合物加热回流1.5h并浓缩。将残余物在水(500ml)和乙醚(500ml)之间分配。分离各层，且水层用乙醚(200ml)重新萃取。合并的乙醚层先后用1N HCl(2×100ml)、水(200ml)和盐水(200ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为深琥珀色油状物(65.7g，88％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.94(4H，t，J＝2.9Hz)，3.41(2H，d，J＝6.4Hz)，1.83-1.88(2H，m)，1.75-1.79(2H，m)，1.63-1.73(1H，m)，1.55(2H，td，J＝4.3，13.2Hz)，1.29-1.39(2H，m)。
中间体63
4-(氯甲基)-1-氰基环己基氨基甲酸苄酯。在室温向搅拌的8-(氯甲基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(78g，409mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加1N HCl水溶液(500mL，500mmol)。24h后，添加30％NH4OH(106mL，818mmol)，接下来添加NaCN(22.05g，450mmol)，并在室温再搅拌72h。然后，反应混合物用CH2Cl2(5×100mL)萃取。合并的CH2Cl2萃取物在0℃先后用Na2CO3(50.7g，409mmol)在水(200mL)中的溶液和氯甲酸苄酯(58.4mL，409mmol)处理，将得到的混合物温热至室温并搅拌过夜(16h)。然后，反应混合物用饱和NaHCO3(200mL)洗涤，接下来干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色残余物。向该残余物中添加20％乙酸乙酯/己烷(150mL)，沉淀的产物用己烷(500mL)研磨并过滤。滤饼用己烷洗涤，得到4-(氯甲基)-1-氰基环己基氨基甲酸苄酯(77g，251mmol，61％收率)，其为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.31-7.40(5H，m)，5.14(2H，s)，4.92(0.8H，宽单峰)，4.78(0.2H，宽单峰)，3.42(2H，dd，J＝6.6，2.3Hz)，2.55-2.61(2H，m)，2.21-2.28(1H，m)，2.04(2H，s)，1.30-1.83(4H，m)。LCMS(M+H)C16H20ClN2O2计算值：307.12；实测值：307.07。
中间体64
10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。将4-(氯甲基)-1-氰基环己基氨基甲酸苄酯(10g，32.6mmol)和50％羟胺水溶液(19.97mL，326mmol)在THF(120mL)中的溶液加热回流5h。然后，将其冷却，用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤。然后，将有机层浓缩至其一半初始体积。然后，添加水(2mL)和丁-2-炔二酸二乙酯(5.22mL，32.6mmol)，并将混合物在室温搅拌24h。反应混合物用Et2O(150mL)稀释，用水(2×50mL)洗涤，接下来用盐水(75mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物(17.2g)。将油状物在二甲苯(250mL)中的溶液在125℃(内部温度)加热直到反应完成(5-12h)。然后，将其冷却，浓缩并将得到的黄色残余物在90℃与K2CO3(9.21g，66.7mmol)在DMF(300mL)中溶液一起搅拌3h。冷却后，其用Et2O(300mL)稀释，用水(100mL)和0.1N NaOH(100mL)萃取。弃去有机层，水层用浓HCl小心酸化，并用Et2O(3×300mL)萃取。将合并的乙醚层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后，粗物质用乙酸乙酯结晶或沉淀，得到标题化合物，其为浅黄色固体(3.4g，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.81(s，1H)，7.29-7.36(m，6H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.41(q，2H，J＝7.27Hz)，4.13(d，2H，J＝3.66Hz)，2.43-2.47(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝428.26。
中间体65
4-(羟基甲基)环己酮。根据Journal of Organic Chemistry 1997，62，5284-5292中所描述的一般操作由商购得到的4-氧代环己烷羧酸乙酯来制备。
中间体66
1-氨基-4-(羟基甲基)环己烷甲腈。向搅拌的NH4OH(125mL)和甲醇(50mL)的溶液中添加4-(羟基甲基)环己酮(10g，78mmol)、NH4Cl(8.35g，156mmol)和NaCN(7.65g，156mmol)。在室温保持16h后，反应混合物用CH2Cl2(250mL×2)和4∶1氯仿：2-丙醇萃取，合并的有机部分用水(500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为无色液体(8g，67％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.51(d，2H，J＝4.58Hz)，2.07-2.09(m，2H)，1.86-1.91(m，4H)，1.68(s，2H)，1.47-1.53(m，3H)，1.41(宽单峰，1H)，1.30-1.36(m，2H)。LCMS(M+H)＝155.18。
中间体67
1-氰基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸苄酯。在0℃将氯甲酸苄酯(8.15mL，57.1mmol)逐滴添加到水(110mL)和CH2Cl2(55mL)的含有1-氨基-4-(羟基甲基)环己烷甲腈(7g，45.4mmol)和Na2CO3.H2O(5.63g，45.4mmol)的双相混合物中，然后搅拌2h。然后，将混合物温热至室温并搅拌18h。混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，先后用饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到棕色油状物。在硅胶上进行快速色谱(使用5％至40％乙酸乙酯/己烷的梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色粘性油状物(8g，61％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.33-7.36(m，5H)，5.13(s，2H)，5.08(宽单峰，1H)，3.50(t，2H，J＝5.8Hz)，2.52-2.56(m，2H)，1.88-1.91(m，2H)，1.61-1.63(m，1H)，1.36-1.48(m，4H)。LCMS(M+H)＝289.19。
中间体68
(2Z)-2-((((1-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(羟基甲基)环己基)(亚氨基)甲基)氨基)氧基)-2-丁烯二酸二乙酯。将1-氰基-4-(羟基甲基)环己基氨基甲酸苄酯(6.5g，22.54mmol)和50％羟胺水溶液(1.66mL，27.05mmol)在EtOH(150mL)中的混合物在70℃加热18h。然后，将混合物冷却至室温并用乙炔二羧酸二乙酯(4.33mL，27.1mmol)处理。在室温保持18h后，浓缩反应混合物并将得到的黄色残余物吸收到乙酸乙酯(250mL)中，用水(2×100mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。在硅胶上进行快速柱色谱(使用5％至50％乙酸乙酯-己烷的梯度)，得到标题化合物，其为异构体的混合物且为黄色油状物(8g，72％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.30-7.36(m，6H)，5.59(s，0.5H)，5.75(s，0.5H)，5.13(s，1H)，5.04(s，2H)，4.32-4.36(m，1H)，4.24-4.29(m，1H)，4.09-4.17(m，4H)，3.46-3.51(m，2H)，2.54-2.58(m，2H)，1.45-1.57(m，5H)，1.23-1.26(m，6H)。LCMS(M+H)＝492.36。
中间体69
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-(羟基甲基)环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。将(2Z)-2-((((1-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-(羟基甲基)环己基)(亚氨基)甲基)氨基)氧基)-2-丁烯二酸二乙酯(7g，14.24mmol)在二甲苯(400mL)中的溶液置于预加热的油浴中并在140℃搅拌16h。然后，将反应混合物冷却，用0.2M NaOH水溶液(3×100mL)萃取，且合并的水层用乙酸乙酯(250mL)洗涤。水层用浓HCl酸化并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(3.1g，49％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：12.00(s，1H)，10.77(s，1H)，7.24-7.36(m，6H)，5.45(宽单峰，1H)，5.01(s，2H)，4.39-4.45(m，2H)，3.50(d，2H，J＝6.41Hz)，2.51-2.62(m，2H)，1.64-1.75(m，5H)，1.44-1.51(m，2H)，1.40-1.44(m，3H)。LCMS(M+H)＝446.27。
中间体70
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)-5-(甲基磺酰基氧基)-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。向搅拌的冷却至0℃的2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-(羟基甲基)环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.85g，4.15mmol)在THF(40mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.96mmol，12.45mmol)和三乙胺(1.79mL，12.87mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18h。滤出得到的沉淀物并用THF洗涤。将滤液和洗涤液浓缩，得到琥珀色油状物。，该油状物在甲醇(10mL)中的溶液在室温用K2CO3(574mg，4.15mmol)处理3h。然后，将混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，用1NHCl(100mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到2.3g标题化合物，其为黄色油状物。LCMS(M+H)＝602.45。
中间体64
10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸乙酯。将2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)-5-(甲基磺酰基氧基)-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(2.25g，3.74mmol)和碳酸铯(1.22g，3.74mmol)在DMF(40mL)中的混合物在60℃加热18h。然后，将反应混合物冷却并真空浓缩。将残余物吸收到乙酸乙酯(200mL)中并用0.2M NaOH水溶液(3×50mL)萃取。合并的水相用乙酸乙酯(250mL)洗涤。然后，水层用浓HCl酸化并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为棕色固体(400mg)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.81(s，1H)，7.29-7.36(m，6H)，5.29(s，1H)，5.10(s，2H)，4.41(q，2H，J＝7.27Hz)，4.13(d，2H，J＝3.66Hz)，2.43-2.47(m，2H)，1.94-2.02(m，2H)，1.79-1.85(m，2H)，1.65-1.72(m，2H)，1.40(t，3H，J＝7.17)。LCMS(M+H)＝428.26。
中间体71
10-氨基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸乙酯。向10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(2g，4.68mmol)在乙醇(75mL)中的混合物中添加1N HCl(5.15mL，5.15mmol)，接下来添加钯/碳(0.498g，0.468mmol)，并将混合物在压力为1大气压的氢气下搅拌18h。然后，将混合物过滤通过硅藻土垫，且垫用二氯甲烷洗涤。然后，将滤液浓缩，得到标题化合物(1.4g，91％收率)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：10.5(1H，宽单峰)，4.3(2H，q，J＝7.02Hz)，4.0(2H，d，J＝3.66Hz)，2.4(1H，宽单峰)，2.0-2.1(4H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，1.3(3H，t，J＝7.02Hz)。LCMS(M+H)＝294.32。
中间体72
10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向搅拌的10-氨基-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(250mg，0.895mmol)和2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(157mg，1.343mmol)在DMF(6mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.498mL，2.86mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(21.87mg，0.179mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(511mg，1.343mmol)，且将得到的混合物在室温搅拌5小时。减压除去溶剂。粗物质用乙酸乙酯(50mL)稀释并用1N HCl(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物。
中间体73
10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸乙酯。向10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(13.9g，32.5mmol)在吡啶(150mL)中的溶液中添加苯甲酸酐(1l.03g，48.8mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(500mL)稀释，先后用1N HCl(100mL)、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后，粗物质用乙酸乙酯/己烷研磨，并干燥，得到标题化合物(16g，30.1mmol，93％收率)，其为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.16(2H，dd，J＝8.28，1.25Hz)，7.59-7.64(1H，m)，7.48(2H，t，J＝7.78Hz)，7.26-7.38(5H，m)，5.27(1H，s)，5.08(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.03Hz)，4.13(2H，d，J＝3.76Hz)，2.84-2.99(2H，m)，2.45(1H，宽单峰)，1.85-2.05(4H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7.15Hz)。LCMS(M+H)＝532.24。
中间体74
10-氨基-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐。向10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(16g，30.1mmol)在乙酸乙酯(300mL)和甲醇(150mL)中的混合物中添加1N HCl(31.6mL，31.6mmol)，接下来添加钯/碳(3.20g，3.01mmol)，并将混合物在氢气气囊气氛下搅拌2h。然后，将混合物过滤通过硅藻土垫，且垫用乙酸乙酯充分洗涤。减压浓缩滤液，并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物(12.75g，98％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.11-8.16(2H，m)，7.62(1H，t，J＝7.40Hz)，7.48(2H，t，J＝7.78Hz)，4.19(2H，q，J＝7.11Hz)，4.13(2H，d，J＝3.51Hz)，2.71-2.83(2H，m)，2.53(1H，宽单峰)，2.32-2.46(2H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.03Hz)。LCMS(M+H)＝398.10。
中间体75
10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向搅拌的10-氨基-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐(2.4g，5.53mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(1.295g，11.06mmol)和二异丙基乙基胺(5.80mL，33.2mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。然后，添加水，且混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。有机溶液用1N HCl(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗物质用乙酸乙酯/己烷研磨，得到标题化合物(2.5g，5.04mmol，91％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.33(1H，宽单峰)，8.18(2H，d，J＝7.02Hz)，7.64(1H，t，J＝7.48Hz)，7.50(2H，t，J＝7.93Hz)，4.29(2H，q，J＝7.02Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.34(3H，s)，3.03(3H，s)，2.88-3.00(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.93-2.10(4H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.18(3H，t，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝497.79。
中间体76
10-(苄基(甲基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向搅拌的10-氨基-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸乙酯盐酸盐(12.75g，29.4mmol)在1，2-二氯乙烷(500mL)中的溶液中添加三乙胺(4.10mL，29.4mmol)，并将得到的混合物搅拌5min。然后，添加苯甲醛(5.94mL，58.8mmol)、AcOH(1.682mL，29.4mmol)和NaCNBH3(5.54g，88mmol)，并将混合物在室温搅拌6h。然后，将甲醛(4.38mL，58.8mmol)添加到反应混合物中，并将混合物在室温搅拌16h。反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(11.6g，23.13mmol，79％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.20(2H，d，J＝7.32Hz)，7.63(1H，t，J＝7.32Hz)，7.50(2H，t，J＝7.78Hz)，7.39(2H，d，J＝7.63Hz)，7.31(2H，t，J＝7.48Hz)，7.20-7.23(1H，m)，4.28-4.34(2H，m)，4.09(4H，宽单峰)，2.53(3H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.32-2.42(2H，m)，2.02-2.10(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.66-1.74(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝502.37。
中间体77
10-(甲基氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐。向10-氨基-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐(6g，11.96mmol)在乙酸乙酯(100mL)和乙醇(100mL)中的混合物中添加1NHCl(12.56mL，12.56mmol)，接下来添加钯/碳(1.273g，1.196mmol)，并将混合物在压力为1大气压的氢气下搅拌2h。然后，将混合物过滤(滤纸)，且固体用乙酸乙酯充分洗涤。减压浓缩滤液，并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物(4.8g，90％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.15(2H，d，J＝7.28Hz)，7.62-7.67(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，4.26(2H，q，J＝7.03Hz)，4.11(2H，d，J＝3.76Hz)，2.76(3H，s)，2.56(1H，宽单峰)，2.16-2.25(2H，m)，2.00-2.13(4H，m)，1.68-1.82(3H，m)，1.12(3H，t，J＝7.03Hz)。LCMS(M+H)＝412.78。
中间体78
10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸甲酯。在0℃向10-(甲基氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐(4.7g，10.49mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(5.50mL，31.5mmol)，接下来添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.967mL，10.49mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌2h。然后，反应混合物用1N HCl(50mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并在高真空下干燥2h。粗物质用2M Me2NH(二甲胺)在甲醇中的溶液(52.5mL，105mmol)处理，并在50℃搅拌16h。将混合物冷却至室温并浓缩，用乙酸乙酯稀释，用0.2N NaOH(2×75mL)洗涤。NaOH层用浓HCl酸化，并用二氯甲烷萃取，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(3.5g，85％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.09(1H，s)，3.93(3H，s)，3.16(3H，s)，3.11(3H，s)，3.02(3H，s)，2.52(1H，宽单峰)，2.05-2.15(2H，m)，1.81-2.00(2H，m)，1.50-1.80(6H，m)。LCMS(M+H)＝393.15。
中间体79
10-((((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向搅拌的10-(甲基氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐(120mg，0.268mmol)在DMF(4mL)中的溶液中添加(R)-2-(3-氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙酸(130mg，0.804mmol)、二异丙基乙基胺(0.281mL，1.607mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(306mg，0.804mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(9.82mg，0.080mmol)，且将得到的混合物在室温搅拌16h。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯稀释，用1N HCl洗涤，接下来用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。在Biotage快速色谱系统(使用30-100％乙酸乙酯/己烷的梯度)上纯化粗产物，得到标题化合物(80mg，0.144mmol，54％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.12-8.23(2H，m)，7.64(1H，t，J＝7.48Hz)，7.44-7.56(2H，m)，5.11-5.42(1H，m)，4.08-4.27(2H，m)，3.28-4.01(9H，m)，3.18(3H，d，J＝3.05Hz)，2.50(1H，宽单峰)，1.72-2.37(6H，m)，0.99-1.11(3H，m)。LCMS(M+H)＝555.76。
中间体80
10-(苄基(乙基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向搅拌的10-氨基-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯盐酸盐(200mg，0.461mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.064mL，0.461mmol)，且将得到的混合物搅拌5min。然后，添加苯甲醛(0.186mL，1.844mmol)、AcOH(0.053mL，0.922mmol)和NaCNBH3(87mg，1.383mmol)，并将混合物搅拌6h。然后，向反应混合物中添加乙醛(0.182mL，3.23mmol)，并将其在室温搅拌16h。然后，混合物用饱和NaHCO3淬灭，并用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物。
中间体81
10-(乙基氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。向10-(苄基(乙基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸乙酯(120mg，0.233mmol)在甲醇(5mL)中的混合物中添加1N HCl(0.256mL，0.256mmol)，接下来添加钯/碳(24.77mg，0.023mmol)，并将混合物在压力为1大气压的氢气下搅拌18h。将混合物过滤，且固体用二氯甲烷充分洗涤。减压浓缩滤液，并在高真空下干燥过夜，得到标题化合物。
中间体82
8-甲基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。二乙基氨基锂如下制备：在-30℃(干冰/丙酮)和N2下将nBuLi(正丁基锂)在己烷中的溶液(94mL，150mmol)添加到二异丙基胺(22.80mL，160mmol)在THF(50mL)中的溶液中(5min)。20min后，历时5分钟添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(21.43g，100mmol)在THF(25mL)中的溶液。20min后，历时5分钟添加碘甲烷(28.4g，200mmol)在THF(25mL)中的溶液。将得到的溶液在-30℃搅拌20min，然后在N2下缓慢温热至室温且过夜。反应混合物用水(200mL)淬灭。将溶液浓缩，从而除去THF。水溶液用CH2Cl2(3×100mL)萃取，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到8-甲基-1，4-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(22g，96mmol，96％收率)，其为黄色油状物。LCMS：m/z 229(M+H)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 4.13(2H，q，J＝7.22Hz)，3.92(4H，s)，2.06-2.16(2H，m)，1.57-1.66(4H，m)，1.51(2H，dd，J＝12.97，4.12Hz)，1.24(3H，t，J＝7.17Hz)，1.17(3H，s)。
中间体83
(8-甲基-1，4-氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)甲醇。收率：100％(透明油状物)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 3.87-3.97(4H，m)，3.38(2H，s)，1.66(1H，d，J＝3.66Hz)，1.59-1.65(3H，m)，1.53-1.59(2H，m)，1.52(1H，d，J＝4.58Hz)，1.45(1H，宽单峰)，1.40(2H，t，J＝5.80Hz)，1.37(1H，s)，0.96(3H，s)。LCMS：m/z 187(M+H)。
中间体84
1-氨基-4-(羟基甲基)-4-甲基环己烷甲腈。收率：73.3％(粗油状物)。LCMS：m/z 169.21(M+H)。
中间体85
1-氰基-4-(羟基甲基)-4-甲基环己基氨基甲酸苄酯。收率：21％(黄色油状物；经色谱柱纯化)。LCMS：m/z 303.98(M+H)。HPLC：保留时间＝1.90min(面积百分比＝100％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm7.26-7.59(5H，m)5.13(2H，宽单峰)4.99(1H，d，J＝3.05Hz)3.32-3.47(2H，m)2.11-2.50(2H，m)1.85-2.11(1H，m)1.28-1.85(8H，m)0.91-1.06(3H，m)。
中间体86
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-4-(羟基甲基)-4-甲基环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。收率：42％(粗玻璃状固体)。HPLC：保留时间＝1.78min(面积百分比＝100％)。LCMS：m/z 460.21(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 0.97(s，3H)1.27-1.40(m，4H)1.42(t，J＝6.56Hz，3H)1.67(d，J＝9.16Hz，2H)1.97-2.03(m，2H)2.04(s，1H)2.06(d，J＝1.22Hz，1H)2.20(宽单峰，4H)3.35(s，1H)3.48(s，1H)4.41-4.47(m，2H)5.07(宽单峰，2H)7.33(宽单峰，6H)10.78(宽单峰，1H)。
中间体87
4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-7-甲基-4-氧代-10-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。收率：18％(粗油状物)。按原样用于下一反应。HPLC：保留时间＝2.43min(面积百分比＝15％)。LCMS：m/z 441.94(M+H)。
中间体88
((1R，3S)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二基)二甲醇。将(1R，3S)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二羧酸(26.25g，131mmol)在THF(400mL)中的溶液在冰浴(10℃)中冷却，并历时1小时向其中逐滴添加1M LiAlH4/THF(328mL，328mmol)。移开冰浴，将白色浆液在室温搅拌5h，且回流搅拌17h。冷却至室温后，混合物用Et2O(500mL)稀释，在冰浴中冷却并用水(12.2mL)、15％NaOH(12.2mL)和水(36.7mL)小心淬灭。在室温搅拌30min后，将白色浆液过滤通过硅藻土垫，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到((1R，3S)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二基)二甲醇(21.665g，126mmol，96％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：3.73(1H，dd，J＝10.2，5.3Hz)，3.58(1H，d，J＝10.7Hz)，3.51(1H，dd，J＝10.1，8.5Hz)，3.46(1H，d，J＝10.7Hz)，2.04-2.12(1H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.55-1.64(1H，m)，1.31-1.41(2H，m)，1.22(2H，宽单峰)，1.02(3H，s)，1.01(3H，s)，0.78(3H，s)。
中间体89
((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲醇。在0℃(冰浴)历时5min向搅拌的((1R，3S)-1，2，2-三甲基环戊烷-1，3-二基)二甲醇(18.19g，106mmol)和咪唑(8.63g，127mmol)在DMF(400mL)中的溶液中添加叔丁基氯二苯基甲硅烷(28.8mL，111mmol)。将反应混合物搅拌过夜(16h)同时缓慢温热至室温。然后，反应混合物用Et2O(1000mL)稀释，用水(5×100mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色液体。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用9∶1和4∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲醇(40.5g，99mmol，93％收率)，其为无色粘性油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.64-7.69(4H，m)，7.35-7.44(6H，m)，3.70(1H，dd，J＝10.1，6.4Hz)，3.54(2H，dt，J＝10.4，6.7Hz)，3.44(1H，dd，J＝10.7，5.5Hz)，2.09-2.18(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，1.49-1.58(1H，m)，1.24-1.36(3H，m)，1.04(9H，s)，0.98(3H，s)，0.97(3H，s)，0.75(3H，s)。LCMS(M+H)C26H39O2Si计算值：411.27；实测值：411.31。
中间体90
(1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲醛。4-甲基吗啉(17.33g，148mmol)在CH2Cl2(400mL)中的溶液经Mg2SO4干燥15min，并过滤到含有((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲醇(40.5g，99mmol)的圆底烧瓶中。向得到的透明溶液中添加4粉状分子筛(20g)和四丙基高钌酸铵(TPAP)(0.693g，1.972mmol)并在室温搅拌4h。将反应混合物浓缩至～100mL，用己烷/Et2O(9∶1，500mL)稀释并过滤通过硅胶塞。塞用己烷/Et2O(500mL，9∶1)洗涤。浓缩滤液，得到(1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲醛(32.61g，80mmol，81％收率)，其为浅黄色粘性油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：9.63(1H，s)，7.66(4H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.35-7.45(6H，m)，3.66-3.71(1H，dd，J＝10.2，6.9Hz)，3.56(1H，dd，J＝10.4，7.0Hz)，2.29(1H，ddd，J＝13.7，11.4，6.0Hz)，2.09-2.18(1H，m)，1.87-1.96(1H，m)，1.28-1.44(2H，m)，1.06(3H，s)，1.02-1.05(12H，s)，0.81(3H，s)。LCMS(M+Na)C26H36NaO2Si计算值：431.25；实测值：431.52。
中间体91
((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)(氰基)甲基氨基甲酸苄酯。在室温向搅拌的(1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊烷甲醛(8.2g，20.07mmol)和碘化锌(II)(0.641g，2.007mmol)的混合物中添加三甲基甲硅烷基氰化物(2.94mL，22.07mmol)。注：添加TMSCN后，将反应混合物在5min内温热至可接触。15min后，添加7N氨/甲醇(40mL，1848mmol)，且在室温继续搅拌过夜(17h)。浓缩反应混合物，将得到的残余物吸收到甲苯中，并浓缩，从而除去痕量的甲醇/N H3。将得到白色浆液溶于CH2Cl2(50mL)和1N Na2CO3水溶液(25mL)中，并在室温用氯甲酸苄酯(3.15mL，22.07mmol)处理。3h后，分离有机层，且水层用CH2Cl2(25mL)萃取。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色油状物。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用10％、15％和20％乙酸乙酯/己烷)，得到((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)(氰基)甲基氨基甲酸苄酯(9.4g，16.53mmol，82％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.61-7.67(4H，m)，7.31-7.46(11H，m)，5.09-5.19(2H，m)，4.97(1H，d，J＝10.1Hz)，4.78(1H，d，J＝10.1Hz)，3.62-3.69(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝10.1，7.0Hz)，2.13(1H，tt，J＝9.7，6.7Hz)，1.83-1.93(1H，m)，1.65-1.74(1H，m)，1.58-1.64(1H，m)，1.28-1.38(1H，m)，1.14(3H，s)，1.01-1.05(9H，m)，0.95(3H，s)，0.81(3H，s)。LCMS(M+Na)C35H44NaN2O3Si计算值：591.30；实测值：591.63。
中间体92
氰基((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲基氨基甲酸苄酯。在室温向搅拌的((1R，3S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)(氰基)甲基氨基甲酸苄酯(9.4g，16.53mmol)在THF(50mL)中的无色溶液中添加1N四丁基氟化铵/THF(19.83mL，19.83mmol)。将得到的黄色混合物搅拌24h，然后浓缩。将残余物吸收到乙酸乙酯(150mL)中，先后用1NHCl水溶液(30mL)、水(50mL)和盐水(2×25mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到无色油状物。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用3∶7和3∶2乙酸乙酯/己烷)(产物随3∶2乙酸乙酯/己烷洗脱出来)，得到氰基((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲基氨基甲酸苄酯(5.22g，15.80mmol，96％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.31-7.41(5H，m)，5.09-5.20(2H，m)，5.01(1H，d，J＝10.1Hz)，4.82(1H，d，J＝10.1Hz)，3.66-3.75(1H，m)，3.48-3.56(1H，m)，2.06-2.15(1H，m)，1.93-2.04(1H，m)，1.72-1.81(1H，m)，1.64-1.71(1H，m)，1.37-1.48(1H，m)，1.18-1.22(1H，m)，1.17(3H，s)，1.00(3H，s)，0.84(3H，s)。LCMS(M+H)C19H27N2O3计算值：331.20；实测值：331.14。
中间体93
2-(1-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)亚乙基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。将氰基((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)甲基氨基甲酸苄酯(5.22g，15.80mmol)和50％羟胺水溶液(1.484mL，24.22mmol)在EtOH(50mL)中的透明均匀溶液在50℃搅拌40h。然后，将其浓缩，将得到的残余物重新溶于EtOH(50mL)中，并用乙炔二羧酸二乙酯(3.03mL，18.96mmol)处理。在40℃保持4h后，浓缩反应混合物，且得到的黄色残余物通过在硅胶柱上进行的快速柱色谱(使用20％、40％、60％和75％乙酸乙酯/己烷)来纯化(产物随75％乙酸乙酯/己烷洗脱出来)，得到2-(1-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)亚乙基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯(6.051g，11.34mmol，72％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.28-7.39(5H，m)，5.75(0.5H，s)，5.22(0.5H，宽单峰)，5.06-5.16(3H，m)，4.91(1H，宽单峰)，4.23-4.41(3H，m)，4.13-4.19(2H，m)，3.68-3.75(1H，m)，3.46-3.55(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，1.86-1.99(1H，m)，1.67-1.80(1H，m)，1.23-1.38(7H，m)，1.15-1.19(1H，m)，1.11(2H，s)，1.07(1H，s)，1.03(2H，s)，0.99(1H，s)，0.85(3H，s)。LCMS(M+H)C27H40N3O8计算值：534.28；实测值：534.26。
中间体94
(7S，10R)-11-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。将2-(1-氨基-2-(苄基氧基羰基氨基)-2-((1R，3S)-3-(羟基甲基)-1，2，2-三甲基环戊基)亚乙基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯(6.05g，11.34mmol)在二甲苯(250mL)中的溶液在125-130℃加热8h。将深色反应混合物浓缩，且得到的残余物无需纯化即用于下一步。将上述粗产物溶于DMF(40mL)中，与K2CO3(3g，21.71mmol)和甲磺酰氯(0.779mL，10mmol)一起在室温搅拌2h，并在90℃搅拌28h。冷却至室温后，其用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N HCl水溶液中和。分离有机层，并用水(2×50mL)洗涤，接下来用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到棕色膏状物。通过在C18柱上进行的制备性HPLC(使用甲醇/水(0.1％三氟乙酸)，梯度洗脱始于30％甲醇/水)来纯化，得到标题化合物(1.4595g，3.11mmol，27％收率)，其为棕色固体。
中间体95
二环[4.1.0]庚烷-2-酮。标题化合物按照O.O.Grygorenko et al.，Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，252中所描述的操作来制备。在干燥的圆底烧瓶中，60％(在矿物油中)NaH(4.49g，112mmol)用己烷研磨三次，并置于高真空下，从而进一步干燥。在氮气下向经烘箱干燥的三颈烧瓶中的DMSO(100mL)中分小份添加上述浓NaH。将温度保持在15-25℃。一旦不再放出气体，就通过粉末加料漏斗分小份添加碘化三甲基氧化锍(24.73g，112mmol)，且保持温度为15-25℃。将悬浮液搅拌2h，在此期间其变成乳状溶液。然后，缓慢逐滴添加环己-2-烯酮(10g，104mmol)在DMSO(25mL)中的溶液。溶液变成红色，在室温搅拌0.5h，并在50℃搅拌2h。然后，将其倒入100mL冰水中。水相用Et2O(4×100mL)萃取。将乙醚萃取物合并，干燥(MgSO4)且减压浓缩。得到的红色油状物通过蒸馏来纯化。收集在65℃和70℃蒸馏的部分。收率：72％(液体)。HPLC：保留时间＝1.05min(面积百分比＝70％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.07(ddd，J＝9.84，8.16，5.19Hz，1H)1.19(q，J＝5.39Hz，1H)1.54-1.63(m，1H)1.63-1.77(m，3H)1.84-1.92(m，1H)1.92-1.99(m，1H)2.03(ddd，J＝18.31，11.60，6.71Hz，1H)2.27(dt，J＝18.31，4.58Hz，1H)。
中间体96
3-(氯甲基)环己酮。标题化合物根据N.Di Bello et al.，Synthesis，1978，227中所描述的操作来制备。向二环[4.1.0]庚烷-2-酮(13.8g，125mmol)在乙腈(300mL)中的溶液中添加已用Et2O研磨并在高真空下干燥的吡啶盐酸盐(43.3g，375mmol)。将溶液在82℃和N2下搅拌过夜。将反应混合物部分浓缩，倒入盐水(200mL)中，并用Et2O(4×100mL)萃取。将乙醚萃取物合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥并浓缩。在Biotage快速色谱系统(15％乙酸乙酯/己烷)上纯化残余的油状物，得到标题化合物(13.4g，91mmol，73.1％收率)，其为油状物。LCMS：147.09(M+H)，149.10(M+3，30％相对强度)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 1.51-1.60(m，1H)1.62-1.74(m，1H)1.95-2.02(m，1H)2.06-2.13(m，J＝13.47，9.80，3.62，3.62Hz，1H)2.13-2.20(m，1H)2.20-2.31(m，2H)2.35-2.43(m，1H)2.45-2.51(m，1H)3.45-3.55(m，2H)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm 24.63，28.75，40.85，41.15，45.39，210.25。
中间体97
3-(氯甲基)-1-氰基环己基氨基甲酸苄酯。收率：46％(油状物)。HPLC：保留时间＝2.77min。LCMS：m/z 307(M+H)。
中间体98
2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-3-(氯甲基)环己基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。LCMS：m/z 464(M+H)实测值。
中间体99
6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-11-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。LCMS：m/z 428(M+H)实测值。
中间体100
6，7，8，9，10，11-六氢-4-氧代-3-(苯基甲氧基)-11-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。收率：1％。HPLC：保留时间＝3.03min(面积百分比＝75％)。LCMS：m/z 518.16(M+H)。1H NMR：与结构相符。存在杂质。
中间体101
1-氨基-5-羟基-6-氧代-3，7-二氮杂三环[7.3.1.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。LCMS：m/z 294.46(M+H)。
中间体102
3，3-二甲氧基环戊烷羧酸甲酯。(Tetrahedron，(1977)，33，1113)。3-氧代环戊烷羧酸(10.013g，78mmol)和原甲酸三甲酯(60.5mL，547mmol)在MeOH(120mL)中的溶液用乙酰氯(7.78mL，109mmol)处理，并在氮气气氛下搅拌5天。将反应溶液倒入搅拌的无水碳酸钠(32g)在戊烷(250mL)中的悬浮液中，并搅拌3小时。过滤除去固体(2×)，并减压浓缩，得到标题化合物(15.4g，82mmol，105％收率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm3.67(3H，s)，3.20(3H，s)，3.18(3H，s)，2.82-2.93(1H，m)，2.01-2.15(2H，m)，1.77-2.01(4H，m)。
中间体103
(3，3-二甲氧基环戊基)甲醇。将3，3-二甲氧基环戊烷羧酸甲酯(14.68g，78mmol)在THF(100mL)中的溶液冷却(0℃冰浴)，并通过逐滴添加1.0N氢化锂铝的THF溶液(74.1mL，74.1mmol)来处理。加完后，将反应混合物温热至室温并搅拌6h。反应通过缓慢添加Na2SO4.10H2O(17g)来淬灭。将悬浮液搅拌1小时，用无水Na2SO4处理，并过滤。浓缩滤液，得到标题化合物(12.01g，75.0mmol，96％收率)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.54(2H，s)，3.20(3H，s)，3.19(3H，s)，2.21-2.32(1H，m)，1.99(1H，dd，J＝13.28，9.00Hz)，1.85-1.91(1H，m)，1.78-1.85(2H，m)，1.73-1.78(1H，m)，1.56(1H，dd，J＝13.12，7.32Hz)，1.40-1.48(1H，m)。
中间体104
3-(羟基甲基)环戊酮。(3，3-二甲氧基环戊基)甲醇(12.01g，75.0mmol)在Et2O(80mL)中的溶液用对甲苯磺酸一水合物(0.4g，2.103mmol)处理并搅拌2h。将反应混合物倒入水(50mL)中，且分离各层。水层用氯化钠饱和，然后用CH2Cl2(5×50mL)和EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(8.01g，70.2mmol，94％收率)，其为棕黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.66-1.77(m，1H)2.01(dd，J＝18.01，8.85Hz，1H)2.08-2.24(m，2H)2.27-2.40(m，2H)2.40-2.50(m，1H)3.63-3.68(m，2H)。
中间体105
4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。2-(1-(苄基氧基羰基氨基)-3-((甲基磺酰基氧基)甲基)环戊基)-1-(甲基磺酰基)-5-(甲基磺酰基氧基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(6.10g，9.16mmol)在THF(50mL)和EtOH(50mL)中的溶液用碳酸钾(2.56g，18.52mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌20h，然后温热(45℃油浴)5h。溶剂通过旋转蒸发器来除去。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，分离各层后，碱性水层再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。碱性水层用6.0N HCl酸化，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到标题化合物和未反应的二甲磺酸酯中间体(1∶1混合物，1.887g)，其为琥珀色油状物/玻璃状泡沫。LC/MS(M+H)＝414.24。其用于后续步骤而无需进一步纯化或表征。
中间体106
3-(苯甲酰基氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-4-氧代-10-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(1.887g，4.56mmol)在吡啶(50mL)中的溶液用苯甲酸酐(1.53g，6.76mmol)处理，并在室温搅拌16h。减压除去溶剂，残余物用乙酸乙酯(75mL)稀释，先后用1.0N HCl(75ml)、饱和NaHCO3溶液(75mL)和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过快速硅胶柱色谱来纯化，浓缩后，得到黄色油状物。其用Et2O干燥一次，然后得到的固体用Et2O研磨。过滤后，分离标题化合物(0.466g，0.900mmol，19.7％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.17(2H，d，J＝7.02Hz)，7.64(1H，t，J＝7.48Hz)，7.50(2H，t，J＝7.78Hz)，7.28-7.43(5H，m)，6.63(1H，宽单峰)，5.12(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.32Hz)，3.84-4.01(2H，m)，2.93-3.05(1H，m)，2.76-2.85(1H，m)，2.54-2.68(1H，m)，2.23-2.37(1H，m)，1.98-2.10(2H，m)，1.65-1.77(1H，m)，1.11(3H，t，J＝7.02Hz)。LC/MS(M+H)＝518.28。HPLC纯度：＞98％。
中间体107
2-(3-氧代环戊基)丙二酸二甲酯。Tetrahedron Letters 2005，46，6875-6878。向环戊-2-烯酮(99.82g，1216mmol)和丙二酸二甲酯(560mL，4887mmol)在无水甲苯(1000mL)中的溶液中添加2，3，4，6，7，8-六氢-1H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶(5.10g，36.6mmol)。将反应混合物在室温和氮气下搅拌16h，然后减压浓缩至～1/2体积。将粗产物过滤通过短硅胶柱(3.5×4cm)(用乙酸乙酯洗脱)。在真空旋转蒸发下(70-75℃水浴)将滤液浓缩2h，得到标题化合物(247.7g，1098mmol，90％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.76(3H，s)，3.74(3H，s)，3.37(1H，d，J＝9.46Hz)，2.80-2.91(1H，m)，2.49(1H，dd，J＝18.31，7.63Hz)，2.29-2.37(1H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.00(1H，ddd，J＝18.46，10.99，1.37Hz)，1.58-1.71(1H，m)。
中间体108
2-(3-氧代环戊基)乙酸甲酯。向1000mL烧杯中装入2-(3-氧代环戊基)丙二酸二甲酯(329.1g，1536mmol)和十二烷二酸(283g，1229mmol)。将混合物在氮气气氛下加热(210℃油浴)20h，然后蒸馏(～1托，180℃油浴)，得到标题化合物(170.4g，1091mmol，71.0％收率)，其为浅黄色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.68(3H，s)，2.55-2.66(1H，m)，2.40-2.51(3H，m)，2.27-2.35(1H，m)，2.13-2.26(2H，m)，1.87(1H，ddd，J＝18.23，10.30，1.37Hz)，1.53-1.63(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 218.36，172.58，51.78，44.70，39.53，38.40，33.52，29.31。
中间体109
2-(3，3-二甲氧基环戊基)乙酸甲酯。Tetrahedron，57(2001)，5183。将蒙脱石K10(188g，571mmol)在原甲酸三甲酯(316mL，2856mmol)中的混合物在氮气下搅拌2h。向混合物中缓慢添加2-(3-氧代环戊基)乙酸甲酯(89.2g，571mmol)在戊烷(500mL)中的悬浮液。将混合物搅拌16h，然后过滤通过硅藻土垫(用戊烷冲洗)。减压浓缩滤液，得到标题化合物(104.9g，519mmol，91％收率)，其为琥珀色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.67(3H，s)3.20(6H，s)2.35-2.46(3H，m)2.11(1H，dd，J＝13.18，7.40Hz)1.86-1.96(2H，m)1.74-1.83(1H，m)1.44(1H，dd，J＝13.05，8.53Hz)1.34(1H，dd，J＝12.55，8.78Hz)。13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 172.73，110.91，50.93，48.80，48.61，40.27，39.66，33.51，33.25，29.37。
中间体110
2-(3，3-二甲氧基环戊基)乙醇。J.Org.Chem.，1986，51(21)，4000-4005。向5000mL大颈圆底烧瓶中装入2-(3，3-二甲氧基环戊基)乙酸甲酯(238g，1177mmol)在THF(1100mL)中的溶液。向溶液中历时约1min添加2.0M LiBH4的THF溶液(706mL，1412mmol)，接下来逐滴添加甲醇(57.1mL，1412mmol)。注：剧烈放热。将反应混合物搅拌16h(通过1H NMR和13C NMR来监测)。反应通过添加饱和氯化铵溶液(600mL)来淬灭，然后用Et2O(～500mL)稀释，且分离各层。水层用CH2Cl2(300mL)萃取，且将合并的有机萃取物浓缩。得到的油状物用CH2Cl2(200mL)稀释，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到2-(3，3-二甲氧基环戊基)乙醇(203.3g，1167mmol，99％收率)。
中间体111
3-(2-羟基乙基)环戊酮。2-(3，3-二甲氧基环戊基)乙醇(203.3g，1167mmol)在Et2O(1000mL)中的溶液用对甲苯磺酸(6.66g，35.0mmol)处理并搅拌16h。溶液用水(4×100mL)萃取，且将合并的萃取物减压浓缩，得到标题化合物(142.33g，1110mmol，95％收率)，其为深棕色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 3.64-3.76(2H，m)，2.41(1H，dd，J＝17.85，7.17Hz)，2.24-2.35(2H，m)，2.13-2.23(2H，m)，1.82(1H，dd，J＝18.01，10.38Hz)，1.64-1.77(2H，m)，1.49-1.60(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 219.75，61.30，45.21，38.54，38.41，34.01，29.67。
中间体112
6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮。根据Bioorganic Med.Chem.2006，14，3953-3966中所描述的一般操作来制备。
中间体113
顺式-3-氨基-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲腈和反式-3-氨基-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲腈。向搅拌的NH4OH(188mL)和甲醇(75mL)的溶液中先后添加6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(35g，95mmol)、NH4Cl(10.16g，190mmol)和NaCN(9.31g，190mmol)。在室温保持16小时后，反应混合物用CH2Cl2(250mL×2)萃取，用水(500mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱(10％至50％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到C3-差向异构非对映异构体即顺式(14.9g，40％收率)和反式(15.1g，40％收率)的1∶1混合物。反式异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.62-7.71(4H，m)，7.32-7.47(6H，m)，4.03(1H，dd，J＝11.14，2.90Hz)，3.77(1H，dd，J＝10.53，5.34Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.53，5.65Hz)，3.36-3.43(1H，m)，3.20(1H，d，J＝11.29Hz)，2.18-2.25(1H，m)，1.82-1.87(1H，m)，1.72-1.78(1H，m)，1.71(2H，s)，1.62-1.67(1H，m)，1.06(9H，s)。LCMS(M+H)＝395.33。顺式异构体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.61-7.69(4H，m)，7.33-7.48(6H，m)，3.86(1H，dd，J＝11.44，1.98Hz)，3.72(1H，dd，J＝10.68，5.19Hz)，3.68(1H，d，J＝11.60Hz)，3.61(1H，dd，J＝10.68，5.19Hz)，3.44-3.51(1H，m)，2.05-2.08(1H，m)，1.73(2H，宽单峰)，1.61-1.71(3H，m)，1.05(9H，s)。LCMS(M+H)＝395.33。
中间体114
顺式-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氰基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯。在0℃将氯甲酸苄酯(5.42mL，38mmol)添加到水(110mL)和CH2Cl2(55mL)的含有顺式-3-氨基-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-甲腈(15g，38.0mmol)和Na2CO3.H2O(4.71g，38.0mmol)的双相混合物中，且将混合物搅拌2h。然后，将混合物温热至室温并搅拌18h。然后，混合物用CH2Cl2(200mL)稀释，先后用饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到棕色油状物。在硅胶上进行快速柱色谱(使用5％至40％乙酸乙酯-己烷的梯度)，得到标题化合物，其为浅黄色液体(18.4g，92％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.60-7.72(4H，m)，7.30-7.48(12H，m)，5.14(2H，s)，4.93(1H，s)，3.77(1H，dd，J＝10.53，5.34Hz)，3.62(1H，dd，J＝10.53，5.65Hz)，3.37-3.46(1H，m)，3.21(1H，d，J＝10.99Hz)，2.45(1H，dd，J＝12.51，2.75Hz)，1.79-1.92(2H，m)，1.63-1.74(1H，m)，1.05(9H，s)。LCMS(M+H)＝527.1。
中间体115
顺式-3-氰基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯。在0℃向顺式-6-((叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)甲基)-3-氰基四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯(11.6g，21.94mmol)在THF(200mL)中的溶液中添加1M四丁基氟化铵/THF(43.9mL，43.9mmol)，且将得到的混合物在60℃加热2h。冷却至室温后，减压除去溶剂，且粗产物通过Biotage快速色谱(使用30％至100％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到标题化合物(3.0g，47％收率)，其为黄色油状物。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：7.32-7.38(m，6H)，5.13(s，1H)，4.99(宽单峰，1H)，4.65-4.72(m，1H)，3.60-3.66(m，2H)，3.45-3.49(m，1H)，3.26(d，1H，J＝11.29Hz)，2.44-2.47(m，1H)，1.83-1.91(m，1H)，1.69-1.77(m，2H)。LCMS(M+H)＝291.4。
中间体116
3-(顺式-3-(苄基氧基羰基氨基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯。向顺式-3-氰基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基氨基甲酸苄酯(2.0g，6.89mmol)在EtOH(60mL)中的溶液中添加50％羟胺(1.267mL，20.67mmol)，且将反应混合物在80℃搅拌3h。然后，将反应混合物冷却并浓缩，然后溶于EtOH(100mL)中，并用乙炔二羧酸二乙酯(1.654mL，10.34mmol)处理。在室温搅拌18h后，反应混合物用乙酸乙酯(250mL)稀释，用H2O(2×100mL)洗涤，接下来用盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后，粗物质通过柱色谱使用Biotage快速色谱系统(10％至50％乙酸乙酯)来纯化，得到黄色油状物(2.7g，79％收率)，其为两种非对映异构体的～2∶1混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.31-7.37(m，6H)，6.04(s，0.5H)，5.76(s，1H)，5.16(s，0.5H)，5.07(s，2H)，4.80(d，1H，J＝10.98Hz)，4.09-4.16(m，4H)，3.57-3.68(m，5H)，2.27-2.30(m，1H)，1.94-2.00(m，2H)，1.72-1.78(m，6H)。LCMS(M+H)＝494.27。
中间体117
2-(顺式-3-(苄基氧基羰基氨基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。将3-(顺式-3-(苄基氧基羰基氨基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-5-羧酸乙酯(2.5g，5.07mmol)在二甲苯(100mL)中的溶液置于预加热的油浴中并在140℃搅拌16h。将反应混合物冷却，用0.2M NaOH水溶液(3×75mL)萃取，且合并的水相用乙酸乙酯(100mL)洗涤。然后，水层用浓HCl酸化，并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2溶液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(1.6g，71％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.76(s，1H)，7.28-7.36(m，6H)，5.79(s，1H)，5.03(s，2H)，4.70(d，1H，J＝11.9Hz)，4.41(q，2H，J＝7.02Hz)，3.85-3.92(m，1H)，3.72(d，1H，J＝9.46Hz)，3.58-3.64(m，2H)，2.28-2.31(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，1.54-1.70(m，3H)，1.38(t，3H，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝448.28。
中间体118
2-(3-(苄基氧基羰基氨基)-6-((甲基磺酰基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(甲基磺酰基氧基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。在0℃(在冰浴中)向搅拌的2-(顺式-3-(苄基氧基羰基氨基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-羟基-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.7g，3.80mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.623mL，8.05mmol)和三乙胺(2.65mL，19.00mmol)，并将混合物在室温搅拌18h。然后，添加水(50mL)，混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用1N HCl(50mL)洗涤，接下来用盐水(100mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到1.9g(83％收率)标题化合物，其为浅黄色固体且混合有作为次要产物的三甲磺酸酯(通过LC-MS来确定)。LCMS(M+H)＝604.25。
中间体119
10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯。将2-(3-(苄基氧基羰基氨基)-6-((甲基磺酰基氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)-5-(甲基磺酰基氧基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(360mg，0.596mmol)和Cs2CO3(194mg，0.596mmol)在DMF(6mL)中的混合物在60℃加热18h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将得到的残余物吸收到乙酸乙酯(200mL)中，并用0.2MNaOH水溶液(3×50mL)萃取。合并的水相用乙酸乙酯(150mL)洗涤。然后，水层用浓HCl酸化并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。将CH2Cl2萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色固体(140mg，55％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.62(s，1H)，7.31-7.36(m，5H)，6.76(s，1H)，5.10(s，2H)，4.60-4.64(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，4.40(q，2H，J＝7.02Hz)，4.10-4.16(m，2H)，2.91-2.95(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，1.82-1.97(m，1H)，1.58-1.64(m，1H)，1.37(t，3H，J＝7.02Hz)。LCMS(M+H)＝430.46。
中间体120
4-(苄基氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮。在0℃历时10min向搅拌的4-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(25g，245mmol)和2，2，2-三氯亚氨代乙酸苄酯(68.6mL，367mmol)在CH2Cl2(500mL)和环己烷(500mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲磺酸(2.175mL，24.49mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h，并在室温搅拌48h。然后，其用己烷(0.75L)稀释，过滤，滤液用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。得到的黄色油状物通过在硅胶柱上进行的快速柱色谱来纯化(使用5-40％乙酸乙酯/己烷(每升增幅为5％))，得到4-(苄基氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(35.52g，185mmol，75％收率)，其为透明黄色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.34-7.39(2H，m)，7.29-7.34(3H，m)，4.53(1H，d，JAB＝11.9Hz)，4.52(1H，d，JAB＝11.90Hz)，4.34-4.41(3H，m)，2.64-2.68(2H，m)。
中间体121
乙酸4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基酯。在-78℃历时10min向搅拌的4-(苄基氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(3.15g，16.39mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中逐滴添加1M DIBAL-H/甲苯(2.56g，18.03mmol)。2h后，添加吡啶(3.98mL，49.2mmol)、固体4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(2.202g，18.03mmol)和Ac2O(乙酸酐)(6.19mL，65.6mmol)，将溶液在-78℃搅拌6h，并缓慢温热至室温且过夜(15h)。将得到的橙色反应混合物与饱和NH4Cl(50mL)一起搅拌30min。分离有机层，并用1N NaHSO4水溶液(3×50mL)洗涤。合并的水层用CH2Cl2(2×50mL)萃取，合并的CH2Cl2层先后用1N NaHSO4水溶液(50mL)、饱和NaHCO3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色油状物。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用15-30％乙酸乙酯/己烷)，得到乙酸4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基酯(3.5769g，15.14mmol，92％收率)，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.26-7.39(5H，m)，6.41(0.3H，dd，J＝5.7，2.0Hz)，6.24-6.30(0.7H，dd，J＝4.9，1.8Hz)，4.46-4.58(2H，m)，4.32-4.37(0.3H，m)，4.22-4.28(0.7H，m)，4.00-4.10(2H，m)，2.15-2.38(2H，m)，2.07(3H，s)。LCMS(M-C2H3O)C13H16O4计算值：177.09；实测值：177.0。
中间体122
2-烯丙基-4-(苄基氧基)四氢呋喃。在-78℃历时15min向搅拌的乙酸4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基酯(3.57g，15.11mmol)和烯丙基三甲基甲硅烷(9.65mL，60.4mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中添加四溴化锡(IV)(7.95g，18.13mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液。1h后，移开冰浴，且在室温继续搅拌3h。CH2Cl2使用旋转蒸发器来除去，将残余物吸收到1∶1Et2O/己烷(200mL)中，先后用饱和Na2CO3(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到2-烯丙基-4-(苄基氧基)四氢呋喃(3.15g，14.43mmol，95％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.27-7.39(5H，m)，5.76-5.90(1H，m)，5.03-5.15(2H，m)，4.49(1.6H，d，J＝2.3Hz)，4.43(0.4H，d，J＝2.3Hz)，4.17-4.23(1H，m)，4.01(0.45H，d，J＝1.8Hz)，3.98(0.55H，d，J＝1.8Hz)，3.85-3.94(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝9.8，5.3Hz)，2.43-2.53(1H，m)，2.30-2.40(1H，m)，2.19-2.28(1H，m)，1.69-1.77(1H，m)。LCMS(M+H)C14H19O2计算值：219.14；实测值：219.05。
中间体123
2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醛。在室温向搅拌的2-烯丙基-4-(苄基氧基)四氢呋喃(3.1g，14.20mmol)在THF(100mL)和水(100mL)中的溶液中添加四氧化锇(2mL，0.327mmol)。几分钟后，历时15分钟分小份添加高碘酸钠(7.59g，35.5mmol)。20h后，反应混合物用乙醚(200mL)稀释，过滤，滤液用水(2×50mL)洗涤，接下来用盐水(50mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到灰色油状物。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用15-30％乙酸乙酯/己烷(增幅为5％))，得到2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醛(2.4624g，11.18mmol，79％收率)，其为无色液体，所述液体包含非对映异构体的～4∶1混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.81(0.8H，s)，9.77(0.2H，s)，7.23-7.37(5H，m)，4.48(1.6H，s)，4.41(0.4H，s)，4.29-4.31(1H，m)，4.23-4.20(0.8H，m)，4.12-4.09(0.2H，m)，4.04-4.06(0.8H，m)，3.90-3.94(0.2H，m)，3.73(0.8H，dd，J＝9.9，4.7Hz)，3.64(0.2H，dd，J＝9.9，4.7Hz)，2.82-2.94(1H，m)，2.60-2.73(1H，m)，2.25-2.39(1H，m)，1.77(0.8H，m)，1.59-1.69(0.2H，m)。LCMS(M+H)C13H17O3计算值：221.12；实测值：221.05。
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2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醇。在室温向搅拌的2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醛(2.46g，11.17mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中分小份添加NaBH4(0.423g，11.17mmol)。2h后，浓缩反应混合物，将残余物吸收到饱和Na2CO3(25mL)中，并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。将合并的CH2Cl2层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醇(2.3847g，10.73mmol，96％收率)，其为无色油状物，所述油状物包含非对映异构体的～4∶1混合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.23-7.38(5H，m)，4.49(1.6H，s)，4.42(0.4H，d，J＝1.5Hz)，4.17-4.29(1H，m)，3.99-4.11(2H，m)，3.74-3.82(2H，m)，3.70(0.8H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，3.61(0.2H，dd，J＝9.9，5.0Hz)，2.52(0.8H，t，J＝5.6Hz)，2.48(0.2H，t，J＝5.6Hz)，2.30(0.8H，dt，J＝13.6，7.2Hz)，2.16-2.25(0.2H，m)，1.61-1.99(3H，m)。LCMS(M+H)C13H19O3计算值：223.13；实测值：223.07。
中间体125
4-(苄基氧基)-2-(2-氯乙基)四氢呋喃。历时10min向冰冷的搅拌的草酰氯(1.005mL，11.48mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中逐滴添加DMF(0.914mL，11.80mmol)。移开冰浴，并将白色浆液在室温搅拌30min。将反应混合物在冰浴中冷却至0℃，且通过套管来迅速添加2-(4-(苄基氧基)四氢呋喃-2-基)乙醇(2.3847g，10.73mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液。将得到的透明黄色溶液在室温搅拌2h并回流搅拌3h。冷却至室温后，将混合物浓缩，将得到的黄色残余物吸收到Et2O(100mL)中，用水(3×50mL)洗涤，接下来用盐水(25mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到无色液体。在硅胶柱上进行快速柱色谱(使用9∶1己烷/乙酸乙酯)，得到4-(苄基氧基)-2-(2-氯乙基)四氢呋喃(2.47g，10.26mmol，96％收率)，其为无色油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.27-7.37(5H，m)，4.48(1.6H，s)，4.41(0.4H，s)，4.17-4.23(1H，m)，3.96-4.11(2H，m)，3.72(0.8H，dd，J＝10.1，4.9Hz)，3.59-3.70(2.2H，m)，2.30(0.8H，dt，J＝13.4，7.0Hz)，2.09-2.25(1.2H，m)，1.89-2.01(1H，m)，1.69-1.74(0.8H，m)，1.57-1.64(0.2H，m)。LCMS(M+H)C13H18ClO3计算值：241.1；实测值：241.05。
中间体126
5-(2-氯乙基)-3-氰基四氢呋喃-3-基氨基甲酸苄酯。4-(苄基氧基)-2-(2-氯乙基)四氢呋喃(2.47g，10.26mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液通过鼓泡氮气来脱氧5分钟。添加10％钯/碳(0.145g，1.363mmol)，将烧瓶抽真空，然后置于压力为1大气压的氢气下且保持4h。将反应混合物过滤并浓缩，得到无色油状物(1.74g)，其无需纯化即用于下一步。将4-甲基吗啉-N-氧化物(1.803g，15.39mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液、中间体5-(2-氯乙基)四氢呋喃-3-醇和4
粉状分子筛(4g)搅拌30min。向该混合物中添加四丙基高钌酸铵(0.036g，0.103mmol)并在室温继续搅拌24h。将反应混合物浓缩，然后用Et2O(100mL)稀释并过滤通过硅藻土塞。浓缩滤液，得到5-(2-氯乙基)二氢呋喃-3(2H)-酮，其为无色粘性油状物。在室温向搅拌的5-(2-氯乙基)二氢呋喃-3(2H)-酮、氨水(5mL)和1N HCl(10mL)在甲醇(20mL)中的混合物中添加NaCN(0.43g，8.77mmol)。将黄色溶液搅拌42h并浓缩。溶液用饱和Na2CO3(20mL)碱化，并用CH2Cl2(3×25mL)萃取。向合并的CH2Cl2萃取物中添加饱和Na2CO3(10mL)，混合物用冰浴冷却至0℃，并用氯甲酸苄酯(1.465mL，10.26mmol)处理。1h后，移开冰浴，且将反应混合物在室温搅拌4h。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行的快速柱色谱(使用10％、20％、30％和40％乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到标题化合物5-(2-氯乙基)-3-氰基四氢呋喃-3-基氨基甲酸苄酯(0.863g，2.80mmol，27％收率)，其为浅黄色粘性油状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.12-7.42(5H，m)，5.16(2H，s)，4.40(0.2H，d，J＝9.8Hz)，4.25-4.33(0.8H，m)，4.10-4.19(1H，m)，3.95(0.2H，d，J＝9.8Hz)，3.56-3.68(1.8H，m)，2.86(1H，dd，J＝13.4，7.0Hz)，2.53-2.62(1H，m)，2.27(1H，dd，J＝13.4，8.9Hz)，1.94-2.17(2H，m)。LCMS(M+H)C15H18ClN2O3计算值：309.10；实测值：309.10。
中间体127
2-(氨基(3-(苄基氧基羰基氨基)-5-(2-氯乙基)四氢呋喃-3-基)亚甲基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯。将5-(2-氯乙基)-3-氰基四氢呋喃-3-基氨基甲酸苄酯(0.86g，2.79mmol)和50％羟胺水溶液(0.853mL，13.93mmol)在THF(25mL)中的溶液在室温搅拌18h。将混合物浓缩，将残余物溶于EtOH(20mL)中，并在室温用乙炔二羧酸二乙酯(0.490mL，3.06mmol)处理。24h后，浓缩反应混合物，将得到的浅黄色残余物吸收到Et2O(75mL)中，先后用1％NH4OH水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并通过在硅胶柱上进行的快速柱色谱(使用1∶3、2∶3和1∶1乙酸乙酯/己烷)来纯化，得到2-(氨基(3-(苄基氧基羰基氨基)-5-(2-氯乙基)四氢呋喃-3-基)亚甲基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯(1.1707g，2.287mmol，82％收率)，其为浅黄色膏状物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.30-7.39(5H，m)，5.75-5.88(2H，m)，5.26-5.62(2H，m)，5.05-5.12(2H，m)，4.21-4.37(3H，m)，4.12-4.20(3H，m)，4.02-4.10(1H，m)，3.57-3.67(2H，m)，2.60-2.85(1H，m)，1.87-2.20(3H，m)，1.29-1.38(3H，m)，1.22-1.28(3H，m)。LCMS(M+H)C23H31ClN3O8计算值：512.18；实测值：512.25。
中间体128
11-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯。将2-(氨基(3-(苄基氧基羰基氨基)-5-(2-氯乙基)四氢呋喃-3-基)亚甲基氨基氧基)丁-2-烯二酸二乙酯(1.15g，2.246mmol)在二甲苯(50mL)中的溶液在135-140℃(油浴温度)加热4h，然后冷却，浓缩，将得到的残余物溶于DMF(20mL)中，并与K2CO3(0.621g，4.49mmol)一起在80-85℃搅拌。9h后，将反应混合物冷却，浓缩，残余物用1M HCl水溶液(20mL)酸化，并用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并的有机层用水(25mL)洗涤，接下来用盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到深棕色膏状物，其用乙酸乙酯研磨，得到副产物3-羟基-4，6-二氧代-9，10-二氢-4H，8H-10，12a-桥亚甲基嘧啶并[1’，2’：3，4]咪唑并[5，1-c][1，4]氧杂氮杂
-2(12H)-羧酸乙酯(0.1922g，0.598mmol，27％收率)，其为灰色粉末。母液通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.071g，0.165mmol，7％收率)，其为灰白色固体。3-羟基-4，6-二氧代-9，10-二氢-4H，8H-10，12a-桥亚甲基嘧啶并[1’，2’：3，4]咪唑并[5，1-c][1，4]氧杂氮杂
-2(12H)-羧酸乙酯：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.20(1H，宽单峰)，4.85(1H，m)，4.49(2H，q，J＝7.3Hz)，4.28(1H，d，J＝8.9Hz)，4.14(1H，dd，J＝13.4，7.6Hz)，4.08(1H，dd，J＝8.9，1.0Hz)，3.42(1H，ddd，J＝13.4，11.3，6.1Hz)，2.69(1H，ddd，J＝11.3，6.3，1.4Hz)，2.00-2.07(1H，m)，1.89(1H，dd，J＝11.3，1.0Hz)，1.71(1H，ddd，J＝13.2，11.5，7.9Hz)，1.44(3H，t，J＝7.3Hz)。LCMS(M+H)C14H16N3O6计算值：322.10；实测值：322.08。11-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.48(1H，宽单峰)，7.29-7.42(5H，m)，6.70(1H，宽单峰)，5.45(1H，dd，J＝15.3，3.4Hz)，5.14(2H，d，JAB＝12.4Hz)，4.78(1H，t，J＝6.7Hz)，4.57(2H，d，JAB＝10.4Hz)，4.37(2H，q，J＝7.2Hz)，3.72(1H，t，J＝13.6Hz)，3.02(1H，dd，J＝11.7，8.4Hz)，2.14-2.23(1H，m)，1.87(1H，d，J＝12.5Hz)，1.58-1.67(1H，m)，1.35(3H，t，J＝7.2Hz)。LCMS(M+H)C21H24N3O7计算值：430.16；实测值：430.12。
中间体129
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯。该化合物由环己酮-4-羧酸乙酯按照Pearson等人(J.Org.Chem.，1997，62，5284)的操作来制备。在室温和N2下将乙二醇(131mL，2350mmol)、4-氧代环己烷羧酸乙酯(100g，588mmol)和对甲苯磺酸一水合物(2.012g，10.58mmol)在苯(125mL)中的混合物搅拌过夜。将溶液倒入Et2O(1L)中，且混合物先后用水(3×300mL)、饱和NaHCO3溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后，将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，得到标题化合物(125.5g，586mmol，100％收率)，其为透明油状物。LCMS m/z215.13(M+H)。
中间体130
1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇。按照Pearson et al.，J.Org.Chem.，1997，62，5284中的操作。历时50min向搅拌的在冰浴中冷却至0℃的1M氢化锂铝溶液(148mL，148mmol)中逐滴添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯(31.8g，148mmol)在THF(30mL)中的溶液。移开冰浴，并将混合物在氮气下搅拌过夜。然后，将其冷却，并在剧烈搅拌下缓慢添加水(20mL)[注：反应非常剧烈，其中放热且产生泡沫]，接下来添加15％NaOH(20mL)。过滤通过硅藻土(用THF洗涤)，由此除去不溶物。将合并的滤液和洗涤液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(26.3g，153mmol，103％收率)，其为透明油状物。LCMS：m/z173(M+H)(0.67min)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.11-1.25(2H，m)，1.39-1.52(3H，m)，1.70(4H，d，J＝9.5Hz)，2.75(1H，s)，3.39(2H，d，J＝6.4Hz)，3.86-3.89(4H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 26.7，34.2，39.1，64.3，67.5，109.2。
中间体131
(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷。向1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲醇(8.60g，49.9mmol)和咪唑(8.50g，125mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(9.03g，59.9mmol)，并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物真空浓缩，将残余物重新溶于乙酸乙酯(20mL)中，用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到标题化合物(14.5g，50.6mmol，101％收率)，其为透明油状物。LCMS：m/z 287(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.01(6H，s)，0.86(9H，s)，1.14-1.26(2H，m)，1.45-1.54(3H，m)，1.67-1.82(4H，m)，3.40(2H，d，J＝6.7Hz)，3.91(4H，s)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm-5.25，18.5，26.1，26.9，34.3，39.2，64.3，68.0，109.3。
中间体132
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)环己烷甲腈。参见G.Olah et al.，Synthesis，498(1983)。在10℃和氮气气氛下将碘化锌(0.034g，0.107mmol)添加到(1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(14.5g，50.6mmol)和三甲基甲硅烷基氰化物(6.79mL，50.6mmol)的混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用额外量的ZnI2和三甲基甲硅烷基氰化物处理，并加热过夜直到NMR(CDCl3)和HPLC分析表明显著转化成标题产物。然后，混合物用CH2Cl2(25mL)稀释，并用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥并浓缩，得到15.7g浅红色油状物，其通过SiO2柱色谱(530g SiO2，3％-5％-10％-20％-40％乙酸乙酯/CH2Cl2)来纯化，得到标题化合物(11.0g，28.5mmol，56％收率)，其为琥珀色油状物。SiO2-TLC：Rf＝0.62(5％乙酸乙酯/CH2Cl2)，钼酸盐显色；LCMS：m/z 386(M+H，次要峰)和359(M-CN，主要峰)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.03，0.03(6H，2s)，0.11，0.11(9H，2s)，0.88(9H，s)，1.21-1.32(2H，m)，1.46-1.56(3H，m)，1.87(2H，dd，J＝14.2，2.3Hz)，2.26(2H，d，J＝11.9Hz)，3.43(2H，d，J＝6.4Hz)，3.69(2H，t，J＝4.9Hz)，3.75(2H，t，J＝5.0Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm-5.31，-0.23，18.4，26.0，26.1，35.1，39.3，61.9，66.8，67.5，76.5，119.8。
中间体133
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-羟基乙氧基)环己烷甲腈。向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)环己烷甲腈(9.70g，25.1mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中添加吡啶盐酸盐(2.91g，25.1mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。反应通过小心添加饱和NaHCO3水溶液(30mL)来立即淬灭，并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到5.82g浅棕色浑浊油状物，其通过柱色谱(300g SiO2，20％乙酸乙酯/CH2Cl2)来纯化，得到标题化合物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-羟基乙氧基)环己烷甲腈(3.45g，11.0mmol，44％收率)，其为琥珀色油状物。TLC：Rf＝0.15(5％乙酸乙酯/CH2Cl2)，Rf＝0.51(20％乙酸乙酯/CH2Cl2)，钼酸盐显色；LC/MS：m/z314(M+H)，287(M-CN)，331(M+H2O)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm0.03(6H，s)，0.88(9H，s)，1.23(1H，t，J＝7.0Hz)，1.25-1.33(2H，m)，1.42-1.56(3H，m)，1.88(2H，d，J＝11.9Hz)，2.27(2H，d，J＝12.8Hz)，3.43(2H，d，J＝6.4Hz)，3.71-3.81(4H，m)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm-5.32，18.4，26.0，26.1，35.2，39.3，61.8，66.6，67.4，76.6，119.6。
中间体134
4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-羟基-1-(2-羟基乙氧基)环己烷亚氨代甲酰氨。将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-羟基乙氧基)环己烷甲腈(3.44g，10.97mmol)和50％羟胺水溶液(0.725g，10.97mmol)在乙醇(17mL)中的混合物在80℃(油浴温度)加热6h。将混合物真空浓缩至干，且残余的固体用乙醇研磨，得到标题化合物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-羟基-1-(2-羟基乙氧基)环己烷亚氨代甲酰氨(3.30g，9.52mmol，87％收率)，其为棕褐色结晶粉末。HPLC：保留时间＝1.96min(面积百分比＝91％)；LCMS：m/z 347(M+H)，369(M+Na)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.02(6H，s)，0.87(9H，s)，1.23(1H，t，J＝7.0Hz)，1.25-1.34(2H，m)，1.49-1.58(2H，m)，1.57-1.63(1H，m)，1.67-1.77(2H，m)，2.05-2.16(2H，m)，3.41-3.46(4H，m)，3.69-3.72(2H，m)，4.78(2H，s)，7.95(1H，宽单峰)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm-5.22，18.5，25.0，26.1，32.0，38.6，62.1，64.1，66.9，77.9，154.7。
中间体135
5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基过氧基)乙氧基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。向冷的4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-N-羟基-1-(2-羟基乙氧基)环己烷亚氨代甲酰氨(3.80g，10.97mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中添加丁-2-炔二酸二乙酯(2.05g，12.05mmol)，并将混合物在室温和氮气下搅拌6h，然后在制冷器中保持过夜。将混合物真空浓缩至干，得到2-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-1-(2-羟基乙氧基)环己烷亚氨代甲酰氨基氧基)延胡索酸二乙酯(6.03g，11.67mmol，106％收率)，其为粗油状物。HPLC：保留时间＝3.81min(面积百分比＝78％)；LCMS：m/z 517(M+H)。将该粗油状物(6.00g，11.61mmol)在二甲苯(220mL)中的溶液在150℃和氮气下加热4.5h。将混合物真空浓缩，得到7.0g粗嘧啶酮，其为浅棕色油状物。将粗油状物(7.0g)溶于吡啶(50mL)中，并添加苯甲酸酐(5.52g，11mmol)，然后将混合物在室温搅拌过夜。真空除去大部分吡啶，将残余的油状物溶于乙酸乙酯(30mL)中，且先后用1NHCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩至干，得到8.4g粗油状物，其通过柱色谱(215g SiO2，5-10％乙酸乙酯/CH2Cl2)来纯化，得到标题化合物5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基氧基)乙氧基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(3.7g，5.45mmol，47％收率)，其为琥珀色油状物。HPLC：保留时间＝4.48min(面积百分比＝95％)；TLC：RF＝0.55(10％乙酸乙酯/CH2Cl2)；LCMS：m/z 679(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(2H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.71-1.84(4H，m)，2.24(2H，m)，3.49(2H，d，J＝7.0Hz)，3.66(2H，t，J＝4.5Hz)，4.26(2H，q，J＝7.3Hz)，4.46(2H，q，J＝4.5Hz)，7.41(2H，t，J＝7.8Hz)，7.48(2H，t，J＝7.8Hz)，7.50-7.55(1H，m)，7.62(1H，t，J＝7.5Hz)，8.03(2H，d，J＝7.3Hz)，8.17(2H，d，J＝7.0Hz)，11.20(1H，br)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm-5.22，14.0，18.4，24.3，26.1，31.9，37.5，61.6，62.2，64.0，66.4，78.9，128.4，128.6，128.7，129.8，129.9，130.7，133.2，134.1，138.4，142.8，158.8，160.0，162.9，163.5，166.7。
中间体136
5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基过氧基)乙氧基)-4-(羟基甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。Journal of Organic Chemistry45：4797(1980)。向5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基过氧基)乙氧基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(4.28g，6.30mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中添加HCl在EtOH中的稀溶液(5mL；由6N-HCl 0.3mL和95％EtOH 9.7mL来制备)，并将混合物在室温搅拌2h。将混合物真空浓缩，并将残余物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，先后用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)且浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中，用己烷稀释，并浓缩至干，得到3.26g褐色泡沫，其用己烷研磨，得到标题化合物5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基氧基)乙氧基)-4-(羟基甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(3.21g，5.69mmol，90％收率)，其为褐色泡沫。HPLC：保留时间＝2.66min(面积百分比＝86％)；TLC：RF＝0.5(50％乙酸乙酯/CH2Cl2)；LCMS：m/z 565(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.12(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58-1.68(2H，m)，1.69-1.74(1H，m)，1.74-1.86(4H，m)，2.14-2.24(2H，m)，3.58(2H，d，J＝6.4Hz)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，4.48(2H，t，J＝5Hz)，7.45(2H，t，J＝7.8Hz)，7.50(2H，t，J＝7.6Hz)，7.55(1H，t，J＝7.3Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，8.08(2H，d，J＝7.6Hz)，8.18(2H，d，J＝7.9Hz)，10.29(1H，br)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 14.0，24.0，31.7，37.2，61.7，62.3，64.0，65.9，78.6，128.3，128.7，128.7，129.6，129.9，130.7，133.4，134.2，138.6，142.6，157.8，159.9，162.9，163.5，166.8。
中间体137
5-苯甲酰基氧基-1-(2-苯甲酰基氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。在N2下向冷的(冰浴)搅拌的5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基过氧基)乙氧基)4-(羟基甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.13g，2.001mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.279mL，2.00mmol)，接下来添加甲磺酰氯(0.156mL，2.001mmol)，且将混合物在室温搅拌过夜。再添加三乙胺(50mg，0.5mmol)和甲磺酰氯(40μL，0.5mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到5-(苯甲酰基氧基)-2-(1-(2-(苯甲酰基氧基)乙氧基)-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)环己基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(1.27g，1.976mmol，99％)，其为棕褐色泡沫。HPLC：保留时间＝3.00min(面积百分比＝71％)；LCMS：m/z 643(M+H)。向该化合物(1.27g，1.98mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加碳酸铯(0.644g，1.98mmol)，并在油浴中将混合物在60℃和N2下搅拌6h。将混合物浓缩，将残余物吸收到乙酸乙酯(20mL)中，先后用1M K2CO3水溶液、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到930mg浅棕色结晶粉末。其通过硅胶柱色谱(60g SiO2，5-10％乙酸乙酯/CH2Cl2)来纯化，得到标题化合物(382mg，0.699mmol，35％收率)，其为灰白色结晶固体。HPLC：保留时间＝3.24min(面积百分比＝94％)；TLC：RF＝0.6(10％乙酸乙酯/CH2Cl2)；LCMS：m/z 547(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.66-1.79(2H，m)，1.89-2.01(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，2.17-2.27(2H，m)，2.46(1H，宽单峰)，4.00(2H，t，J＝5.2Hz)，4.09(2H，d，J＝3.7Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.62(2H，t，J＝5.3Hz)，7.43(2H，t，J＝7.8Hz)，7.49(2H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，t，J＝7.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，8.06(2H，dd，J＝8.4，1.1Hz)，8.19(2H，dd，J＝8.4，1.1Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 14.0，23.3，27.7，30.9，54.2，62.1，62.2，64.8，78.0，128.4，128.6，128.7，129.8，130.5，130.7，133.0，134.0，136.6，140.7，159.9，161.2，162.9，163.8，166.7。
中间体138
5-羟基-1-(2-羟基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。在室温向冷的(冰冷的)搅拌的5-苯甲酰基氧基-1-(2-苯甲酰基氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯(330mg，0.604mmol)在THF(6mL)和EtOH(3.00mL)中的溶液中添加用EtOH(3mL)稀释的21％乙醇钠的EtOH溶液(0.676mL，1.81mmol)，并将混合物在氮气下搅拌1h。混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并用水(10mL×2)萃取。水性萃取物用1N-HCl(3mL)酸化，并用乙酸乙酯(10mL×5)萃取。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(130mg，0.38mmol；64％收率)，其为油状物。HPLC：保留时间＝1.33min(面积百分比＝95％)；LCMS：m/z 339(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65(2H，dt，J＝12.3，6.2Hz)，1.85-1.97(2H，m)，1.99-2.17(4H，m)，2.46(1H，宽单峰)，3.60(2H，t，J＝4Hz)，3.75(2H，d，J＝4.1Hz)，4.06-4.15(2H，m)，4.45(2H，q，J＝7.0Hz)，10.48(1H，宽单峰)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 14.0，23.2，27.6，30.5，53.9，62.0，63.2，65.3，76.7，124.1，148.2，154.3，159.7，169.1。
中间体139
5-苄基氧基-1-(2-羟基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。向5-羟基-1-(2-羟基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-烯-4-羧酸乙酯(203mg，0.600mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(249mg，1.80mmol)和(溴甲基)苯(103mg，0.600mmol)，并将混合物在室温和氮气下搅拌过夜。再添加(溴甲基)苯(206mg，1.2mmol，2当量)和K2CO3(166mg，1.2mmol，2当量)，并将混合物搅拌过夜。将混合物真空浓缩，从而除去大部分DMF，残余物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到琥珀色油状物，其通过硅胶柱色谱(18g SiO2，45％乙酸乙酯/CH2Cl2)来纯化，得到标题化合物(141mg，0.329mmol，55％收率)，其为琥珀色油状物。HPLC：保留时间＝2.18min(面积百分比＝92％)；LCMS：m/z 429(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，1.63(2H，ddd，J＝14.3，7.5，7.2Hz)，1.83-1.94(2H，m)，2.06(4H，t，J＝7.6Hz)，2.42(1H，宽单峰)，3.59(2H，t，J＝4Hz)，3.70(2H，d，J＝4Hz)，4.05(2H，d，J＝4.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，5.22(2H，s)，7.27(1H，t，J＝7.4Hz)，7.32(2H，t，J＝7.2Hz)，7.46(2H，d，J＝6.7Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 14.1，23.2，27.6，30.5，53.6，62.1，62.2，65.3，74.5，76.7，128.3，128.5，128.6，136.8，140.0，142.4，159.2，161.3，163.9。
中间体140
5-苄基氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸甲酯。向5-苄基氧基-1-(2-羟基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯(105mg，0.245mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加60％NaH(15mg，0.37mmol)，并将混合物在室温和氮气下搅拌15min。不再放出H2后，添加MeI(0.031mL，0.490mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩并将残余物吸收到乙酸乙酯(10mL)中，用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到85mg粗油状物，其通过C-18反相柱色谱(YMC AQ，18％-22％-26％-30％-34％CH3CN/H2O+01％三氟乙酸)来纯化，得到8mg(0.019mmol，8％收率)标题化合物，其为琥珀色膜状物。HPLC：保留时间＝2.30min(面积百分比＝91％)；LC/MS：m/z 429(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.66-1.70(2H，m)，1.87-2.02(2H，m)，2.12(4H，t，J＝7.5Hz)，2.46(1H，宽单峰)，3.39(3H，s)，3.62(2H，t，J＝4.7Hz)，3.73(2H，d，J＝4.7Hz)，3.84(3H，s)，4.07(2H，d，J＝3.7Hz)，5.26(2H，s)，7.31(1H，t，J＝7.0Hz)，7.36(2H，t，J＝7.3Hz)，7.48(2H，d，J＝7.6Hz)。
中间体141
5-苄基氧基-1-羧基甲氧基-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。向5-苄基氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸甲酯(180mg，0.42mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加重铬酸吡啶(pyridinium dichromate)(237mg，0.630mmol)，并将混合物在室温和N2下剧烈搅拌14天。真空除去溶剂，并将残余物在乙酸乙酯(10mL)和水的混合物中搅拌30min。滤出(硅藻土)不溶物，且有机滤液用饱和NaHCO3水溶液萃取。水溶液用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到标题化合物(27mg，0.061mmol，15％收率)，其为浅黄色膜状物。HPLC：保留时间＝2.38min(面积百分比＝80％)；LCMS：m/z 443(M+H)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.71(2H，m)，1.97(2H，m)，2.05-2.21(4H，m)，2.51(1H，宽单峰)，4.05(2H，s)，4.12(2H，d，J＝2.7Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)，5.28(2H，s)，7.31-7.39(3H，m)，7.48(2H，d，J＝7.0Hz)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δppm 13.5，22.6，27.0，30.1，53.3，62.1，63.3，74.2，78.5，128.0，128.2，128.7，135.9，139.4，141.7，158.9，160.3，162.5，170.4。
中间体142
5-苄基氧基-1-二甲基氨甲酰基甲氧基-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯。向5-苄基氧基-1-羧基甲氧基-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯(25mg，0.057mmol)在DMF(1mL)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(43mg，0.11mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(14mg，0.11mmol)，并将混合物在室温和N2下搅拌15min。向其中添加2M二甲胺的THF溶液(0.057mL，0.11mmol)，并将混合物在室温搅拌90min。将混合物浓缩，并将残余物吸收到乙酸乙酯(10mL)中，用1N HCl洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物(36mg，0.057mmol，100％收率)，其为粗琥珀色膜状物。HPLC：保留时间＝2.15min；LCMS：m/z 470(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23(3H，t，J＝6.6Hz)，1.65-1.76(2H，m)，1.88-2.01(2H，m)，2.11-2.26(4H，m)，2.46(1H，宽单峰)，2.90(3H，s)，2.95(3H，s)，4.10(2H，t，J＝7.0Hz)，4.23-4.33(4H，m)，5.24(2H，s)，7.27-7.38(3H，m)，7.46(2H，d，J＝7.0Hz)。
中间体143
2-甲基硫基-1，6-二氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-嘧啶-4-羧酸乙酯。草酸二乙酯(21.06g，0.144mol)和苄基氧基乙酸乙酯(28.0g，0.144mol)在无水THF(200ml)中的溶液在22℃用氢化钠(6.34g浓度为60％的矿物油分散液，0.158mol)处理。添加乙醇(0.05mL)，并将得到的混合物在22℃搅拌18小时。减压除去THF，并将残余物溶于乙醇钠(0.072mol，由1.65g钠来制备)在乙醇(200ml)中的溶液中。然后，添加粉状2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(2-methyl-2-thiopseudourea sulfate)(20.1g，0.072mol)，并将得到的混合物在60℃C加热6小时。添加乙酸(5ml)，且减压除去乙醇。将残余的膏状物在水和二氯甲烷之间分配，且水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，接下来用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并减压浓缩。在硅胶上进行色谱纯化(用0-20％乙酸乙酯/甲苯的梯度洗脱)，接下来从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到8.34g(18％收率)标题化合物。mp 109-110℃。1HNMR 400MHz(CDCl3)δ：1.35(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)，2.62(3H，s，SCH3)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz，CH2)，5.28(2H，s，OCH2)，7.35-7.52(5H，m，芳族质子)，12.2(1H，宽单峰，NH)。C15H16N2O4S分析计算值：C 56.23，H 5.03，N 8.74.；实测值：C 56.23，H 4.86，N 8.76。
中间体144
6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-羧酸乙酯。向2-甲基硫基-1，6-二氢-6-氧代-5-(苯基甲氧基)-嘧啶-4-羧酸乙酯(4.28g，13.36mmol)在DMF(70mL)中的溶液中添加Cs2CO3(4.35g，13.36mmol)，接下来添加3-溴丙-1-烯(1.156mL，13.36mmol)。将得到的混合物在80℃搅拌1h，冷却至室温，并在乙酸乙酯和己烷之间分配。有机相用水洗涤，接下来用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且过滤。浓缩，得到油状物，其通过快速柱色谱(Biotage快速色谱系统，0％-40％乙酸乙酯/己烷，16CV(16个柱体积))来纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(1.8144g，38％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.41-7.37(2H，m)，7.36-7.28(3H，m)，6.10-5.97(1H，m)，5.40(2H，dq，J＝17.2，1.5Hz)，5.29(2H，dq，J＝10.5，1.2Hz)，5.03(2H，s)，4.93(2H，dt，J＝5.6，1.4Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，2.50(2H，q，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(M+H)C18H21N2O4S计算值：361.12；实测值：361.21。
中间体145
6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-羧酸乙酯。向6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(甲基硫基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1.813g，5.03mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)(2.59g，11.57mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3h。混合物用亚硫酸氢钠水溶液洗涤，接下来用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为无色油状物(1.9127g，97％收率)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.40-7.31(5H，m)，6.13-6.00(1H，m)，5.51-5.54(1H，m)，5.39-5.34(1H，m)，5.20(2H，s)，5.08-5.05(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，3.30(3H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。LCMS(M+H)C18H21N2O6S计算值：393.11；实测值：393.19。
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6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯。将6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1.911g，4.87mmol)在THF(40mL)中的溶液与分子筛一起搅拌30min。向该混合物中添加哌啶-4-基甲醇(1.683g，14.61mmol)，并将得到的混合物在70℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)。过滤，接下来浓缩，得到黄色油状物，其通过快速柱色谱(Biotage快速色谱系统；0％-100％，10CV)来纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(1.2043g，58％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.42-7.39(2H，m)，7.35-7.27(3H，m)，6.10-5.97(1H，m)，5.42-5.34(1H，m)，5.28-5.22(1H，m)，4.91(2H，s)，4.87-4.84(2H，m)，4.72-4.63(2H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50(2H，t，J＝5.8Hz)，2.80(2H，td，J＝12.8，1.8Hz)，1.79-1.64(3H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.23-1.10(2H，m)。
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5-(苄基氧基)-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。6-(烯丙基氧基)-5-(苄基氧基)-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1.206g，2.82mmol)在正丙醇(10mL)中的溶液用N2鼓泡。添加三氯化铑(III)(0.030g，0.141mmol)，并将得到的混合物在100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并在水和CH2Cl2之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体，其用Et2O研磨。过滤收集产物，得到标题化合物，其为白色固体(0.8252g，76％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.43(2H，d，J＝7.3Hz)，7.37-7.29(3H，m)，5.05(2H，s)，4.46(2H，d，J＝13.1Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，3.44(2H，d，J＝5.8Hz)，2.94-2.88(2H，m)，1.74(2H，d，J＝13.1Hz)，1.73-1.66(1H，m)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，1.28-1.22(2H，m)。LCMS(M+H)C20H26N3O5计算值：388.18；实测值：388.23。
中间体148
5-(苄基氧基)-1-(甲基磺酰基)-2-(4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯。向5-(苄基氧基)-2-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯(0.814g，2.1mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.327mL，4.20mmol)，接下来添加Et3N(0.732mL，5.25mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2.5h(在反应时间内白色固体沉淀出来)。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水洗涤，接下来用盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为琥珀色油状物(1.1320g，99％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.44(2H，d，J＝7.32Hz)，7.39-7.32(3H，m)，4.98(2H，s)，4.67-4.64(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7.1Hz)，4.09(2H，d，J＝6.4Hz)，3.46(3H，s)，3.02(3H，s)，2.91(2H，td，J＝12.9，2.4Hz)，2.08-2.00(1H，m)，1.86-1.84(2H，m)，1.35-1.28(5H，m)。LCMS(M+H)C22H30N3O9S2计算值：544.14；实测值：544.30。
中间体149
3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸乙酯。将5-(苄基氧基)-1-(甲基磺酰基)-2-(4-((甲基磺酰基氧基)甲基)哌啶-1-基)-6-氧代-1，6-二氢嘧啶-4-羧酸乙酯和K2CO3(0.051g，0.368mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在60℃C搅拌4h，并冷却至室温。添加水，且产物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物通过快速柱色谱(Biotage快速色谱系统；0％-10％甲醇/CH2Cl2，25CV；10％甲醇/CH2Cl2，5CV)来纯化，得到标题化合物，其为白色玻璃状物(0.0248g，37％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.44(2H，dd，J＝7.3Hz)，7.30-7.22(3H，m)，5.27(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.01-3.94(2H，m)，3.77-3.70(2H，m)，3.67(2H，宽单峰)，3.02(1H，宽单峰)，2.29-2.24(2H，m)，1.93-1.88(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)。LCMS(M+H)C20H24N3O4计算值：370.17；实测值：370.30。
中间体150
3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸。将3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸乙酯(0.5491g，1.486mmol)和LiOH.H2O(0.071g，2.97mmol)在乙醇(12mL)和水(3.00mL)中的混合物在室温搅拌6h。混合物用浓HCl酸化，且产物用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为白色固体(0.4521g，89％收率)。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.53-7.49(2H，m)，7.42-7.36(3H，m)，5.27(2H，d，J＝15.3Hz)，4.11-4.00(4H，m)，3.96(2H，d，J＝14.0Hz)，3.17-3.13(1H，m)，2.45-2.39(2H，m)，2.10-2.03(2H，m)。LCMS(M+H)C18H20N3O4计算值：342.14；实测值：342.20。
中间体151
3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。将3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸(0.03g，0.088mmol)、1-(4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.043g，0.132mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.100g，0.264mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(1.074mg，8.79μmol)和二异丙基乙基胺(0.077mL，0.439mmol)在DMF(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。混合物用乙酸乙酯稀释，并先后用0.5N HCl、水和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物，其为粗黄色油状物。LCMS(M+H)C30H36FN6O5S计算值：611.24；实测值：611.33。
中间体152
3-(苄基氧基)-N-(4-氟苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和4-氟苄基胺来制备，得到标题化合物，其为黄色残余物。LCMS(M+H)C25H26FN4O3计算值：449.19；实测值：449.25。
中间体153
N-苄基-3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和苄基胺来制备，得到标题化合物，其为黄色残余物。LCMS(M+H)C25H27N4O3计算值：431.20；实测值：431.30。
中间体154
3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和1-(2-氨基甲基-5-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)咪唑烷-2-酮来制备，得到标题化合物，其为黄色残余物。LCMS(M+H)C31H36FN6O5计算值：591.27；实测值：591.34。
中间体155
3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺来制备，得到标题化合物，其为白色玻璃状物。LCMS(M+H)C28H29FN7O3计算值：530.23；实测值：530.24。
中间体156
3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺来制备，得到标题化合物，其为黄色残余物(5.5mg，15％收率)。LCMS(M+H)C28H29FN7O3计算值：530.23；实测值：530.17。
中间体157
3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。由3-(苄基氧基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-羧酸和1-(2-(氨基甲基)-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮来制备，得到标题化合物，其为黄色残余物(4.7mg，13％收率)。LCMS(M+H)C29H32FN6O4计算值：547.24；实测值：547.20。
实施例1至5可根据方案III来合成。
实施例1
(7S，11R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥氧基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。向(7S，11R)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，11-桥氧基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(0.050mg，0.18mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中添加4-氟苄基胺(0.081g，0.71mmol)。将反应混合物在密封管中回流搅拌4小时。真空除去溶剂，且产物通过制备性HPLC(C18柱)来纯化，得到0.029g(45％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.05(1H，s)，7.86(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.04-7.16(2H，m)，4.77(1H，d，J＝2.3Hz)，4.53-4.65(3H，m)，4.01-4.10(2H，m)，2.03-2.14(2H，m)，1.85(1H，dd，J＝13.6，1.8Hz)，1.76(2H，d，J＝2.0Hz)，1.31-1.43(1H，m).)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 360。HRMS(ESI+)C13H16N2O5[M+H+]计算值：360.1360；实测值：360.1351。
实施例2
(7S，11R)-N-[[4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥氧基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。向(7S，11R)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，11-桥氧基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(0.050，0.18mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中添加(4-氟-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)甲胺盐酸盐(0.081mg，0.36mmol)和二异丙基乙基胺(0.063mL，0.36mmol)。在微波炉中将反应混合物在160℃加热3h。LC-MS显示～50％转化成标题化合物。将反应混合物在160℃再搅拌3h。真空除去EtOH，且粗物质通过制备性HPLC(使用C18柱和三氟乙酸/流动相)来纯化。除去来自纯化的溶剂，添加CH3CN(5mL)和H2O(1mL)，将得到的溶液冷冻并冻干过夜(16h)，得到21mg(28％收率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.95(1H，宽单峰)，8.56(1H，s)，8.47(1H，t，J＝6.2Hz)，8.28(1H，s)，7.62-7.74(1H，m)，7.21-7.29(1H，m)，7.12-7.19(1H，m)，4.80(1H，d，J＝2.3Hz)，4.47-4.56(3H，m)，3.98-4.10(2H，m)，2.06-2.18(2H，m)，1.86(1H，dd，J＝13.6，1.8Hz)，1.75(2H，d，J＝1.5Hz)，1.29-1.41(1H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 427。HRMS(ESI+)C20H19FN6O4[M+H+]计算值：427.1530；实测值：427.1530。
实施例3
(7S，11R)-N-[[4-氟-2-[(甲基氨基)羰基]苯基]甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥氧基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.55(1H，s)，7.38-7.45(1H，m)，7.24-7.31(2H，m)，4.72(1H，d，J＝2.3Hz)，4.47-4.54(3H，m)，3.83-3.98(2H，m)，2.78(2H，d，J＝4.6Hz)，1.89-1.99(2H，m)，1.73(2H，m)，1.49-1.54(1H，m)，1.34-1.17(1H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 417。HRMS(ESI+)C20H21FN4O5[M+H+]计算值：417.1574；实测值：417.1575。
实施例4
(7S，11R)-N-[[4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基]甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥氧基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 12.04(1H，s)，8.09(1H，s)，7.50-7.60(2H，m)，7.45(1H，td，J＝8.5，2.4Hz)，4.70(1H，s)，4.47(1H，s)，4.11-4.22(2H，m)，3.81-3.92(2H，m)，2.33(3H，s)，1.85-1.96(2H，m)，1.68-1.80(2H，m)，1.54(1H，宽二重峰)，1.27-1.39(1H，m).)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 441。HRMS(ESI+)C28H27FN4O6[M+H+]计算值：441.1687；实测值：441.1688。
实施例5
(7S，11R)-N-[[4-氟-2-(2-氧代-噁唑烷-3-基)苯基]甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥氧基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.07(1H，s)，8.41(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.5，6.2Hz)，7.09(1H，td，J＝8.1，2.4Hz)，7.01(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，4.80(1H，s)，4.56-4.63(3H，m)，4.01-4.11(4H，m)，2.01-2.13(2H，m)，1.90(1H，m)，1.59-1.75(3H，m)，1.25-1.37(2H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 445。HRMS(ESI+)C21H21FN4O6[M+H+]计算值：445.1523；实测值：445.1530。
实施例6和7可根据方案IV来合成。
实施例6
2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，10，11-四氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-9(6H)-羧酸苯基甲基酯。向3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H-7，11-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-2，9(6H)-二羧酸9-苄基酯.2-乙基酯(0.035g，0.085mmol)在乙醇(2.0mL)中的溶液中添加4-氟苄基胺(0.030mL，0.254mmol)和三乙胺(0.035mL，0.254mmol)。将反应混合物回流搅拌65小时。添加HCl(1M，20mL)，有机物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，将合并的有机部分干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。粗物质通过制备性HPLC(C18柱)来纯化，得到40mg(76％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 11.95(1H，宽单峰)，7.83(1H，宽单峰)，7.27-7.38(5H，m)，7.02-7.12(4H，m)，5.96-5.10(2H，m)，4.61-4.70(1H，m)，4.49(2H，d，J＝6.3Hz)，4.33(1H，s)，4.17(1H，d，J＝15.4Hz)，3.88-3.98(1H，m)，3.11(2H，s)，2.48(1H，s)，1.62(3H，宽单峰)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z493。HRMS(ESI+)C26H25FN4O5[M+H+]计算值：493.1887；实测值：493.1870。
实施例7
N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。向2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，10，11-四氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a][1，5]二氮杂环辛四烯-9(6H)-羧酸苯基甲基酯(0.029g，0.059mmol)在乙酸(5mL)中的溶液中添加钯/碳(10％，0.025g)。在23℃将反应混合物在压力为40psi的氢气下振摇16小时。在硅藻土上过滤，由此除去钯/碳。真空除去乙酸，且剩余的痕量乙酸通过与甲苯(2×25mL)共沸来除去。粗物质通过制备性HPLC(C18柱)来纯化，得到0.0055g(28％收率)标题化合物，其为三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 9.17(1H，宽单峰)，7.40(2H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，7.06(2H，t，J＝8.8Hz)，4.53(2H，s)，4.33-4.44(1H，m)，4.05(1H，dd，J＝15.4，6.3Hz)，3.54-3.66(2H，m)，3.41-3.52(3H，m)，2.81(1H，宽单峰)，2.19-2.30(2H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 359。HRMS(ESI+)C18H19FN4O3[M+H+]计算值：359.1519；实测值：359.1520。
实施例8和9可根据方案V来合成。
实施例8
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基]甲基-氨基甲酸苯基甲基酯。向3-(苯甲酰基氧基)-11-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(0.026g，0.048mmol)在EtOH∶DMF(3mL∶1mL)中的溶液中添加对氟苄基胺(0.018g，0.143mmol)。将反应混合物在85℃搅拌18小时。然后，添加1N HCl(50mL)，且有机物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗化合物通过制备性HPLC(C18柱)来纯化，得到0.012g(60％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.50-7.65(2H，m)，7.16-7.37(5H，m)，6.98-7.09(2H，m)，5.40-5.00(2H，m)，4.31-4.62(2H，m)，2.92-2.98(3H，m)，2.62-2.69(3H，m)，-1.92-2.45(2H，m)，1.55-1.86(3H，m)，1.21-1.48(3H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 521。
实施例9
N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-11-(甲基氨基)-4-氧代-7，10-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。向[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基]甲基-氨基甲酸苯基甲基酯(0.068g，0.131mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的溶液中添加钯/碳(10％，0.010g)，并将反应混合物在23℃和H2下搅拌3小时。然后，过滤除去钯/碳，且真空蒸发溶剂，在热的乙醇(2mL)中结晶后，得到0.004g(8％收率)标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δppm 7.36(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.2Hz)，4.51-4.62(2H，m)，2.25-2.93(6H，m)，1.60-2.06(5H，m)，1.10-1.45(3H，m)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z387。
实施例10至17可根据方案VIII来合成。
实施例10
(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H-6，9-桥亚乙基吡啶并[1，2-a]嘧啶-9(6H)-基)氨基甲酸苄酯。将6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-9-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(500mg，1.21mmol)和4-氟苄基胺(0.41mL，3.63mmol)在EtOH(10mL)中的混合物在90℃加热20h。然后，将反应混合物冷却，浓缩并在C-18柱上使用甲醇/H2O(含有0.1％三氟乙酸)作为洗脱剂来纯化，得到标题化合物(295mg，45％收率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：10.25(s，1H)，7.48(s，1H)，7.34-7.40(m，7H)，7.15-7.21(m，3H)，5.08(s，2H)，4.51(s，2H)，3.85(s，1H)，2.84-2.91(m，2H)，1.92-2.00(m，2H)，1.65-1.73(m，2H)，1.41-1.49(m，2H)。LCMS(M+H)＝493.24。
实施例11
9-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。向(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H-6，9-桥亚乙基吡啶并[1，2-a]嘧啶-9(6H)-基)氨基甲酸苄酯(135mg，0.27mmol)在EtOH(5mL)中的混合物中添加10％钯/碳(50mg)，并将混合物在压力为1大气压的氢气下搅拌18h。然后，将混合物过滤通过硅藻土垫，且垫用乙酸乙酯洗涤。然后，将滤液浓缩，得到标题化合物(80mg，82％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：10.15(s，1H)，7.99(宽单峰，1H)，7.32(dd，2H，J＝8.54，5.19Hz)，7.04(t，2H)，J＝8.7Hz)，5.33(s，1H)，4.58(d，2H，J＝6.41Hz)，1.95-2.00(m，4H)，1.78-1.82(m，2H)，1.54-1.58(m，2H)。LCMS(M+H)＝359.18。
实施例12
9-(乙酰基氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。向搅拌的9-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(20mg，0.056mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.1mL)，接下来添加乙酰氯(0.1mL)。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到残余物，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(10mg，45％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.30(s，1H)，7.61(宽单峰，1H)，7.34(dd，2H，J＝8.7和5.34Hz)，7.07(t，2H，J＝8.69Hz)，6.79(s，1H)，5.34(s，1H)，4.62(d，2H，J＝6.1Hz)，3.08-3.14(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-2.02(m，2H)，1.71-1.82(m，2H)，1.49-1.55(m，2H)。LCMS(M+H)＝401.22。HPLC纯度：＞95％。
实施例13
N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-9-[(甲基磺酰基)氨基]-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：12.41(s，1H)，8.17(s，1H)，7.35(dd，2H，J＝8.7和5.34Hz)，7.03(t，2H)，J＝8.54Hz)，5.78(s，1H)，5.34(s，1H)，4.61(d，2H，J＝6.41Hz)，3.07(s，3H)，2.58-2.62(m，2H)，2.0-2.05(m，2H)，1.81-1.87(m，4H)。LCMS(M+H)＝436.97。HPLC纯度：＞95％。
实施例14
9-[[(二甲基氨基)乙酰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。灰白色固体(19％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.31(s，1H)，8.65(s，1H)，7.35(dd，2H，J＝8.55和5.49Hz)，7.0(2H，J＝8.69Hz)，5.30(s，1H)，4.58(d，2H，J＝6.1Hz)，3.80(s，1H)，2.93-3.10(m，2H)，2.89(s，6H)，1.96-2.01(m，2H)，1.80-1.86(m，2H)，1.52-1.57(m，2H)。LCMS(M+H)＝444.29。HPLC纯度：＞95％。
实施例15
9-[[[3-(1，1-二甲基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。灰白色固体(14％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.35(s，1H)，7.55(s，1H)，7.41(s，1H)，7.28-7.31(m，2H)，7.03(t，2H，J＝7.93Hz)，6.23(s，1H)，5.38(s，1H)，4.61(s，2H)，4.09(s，3H)，3.11-3.16(m，2H)，2.04-2.09(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，1.64-1.69(m，2H)，1.22(s，9H)。LCMS(M+H)＝523.42。HPLC纯度：＞95％。
实施例16
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8-二氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-9(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。向搅拌的N，N-二甲基草氨酸(N，N-dimethyloxamic acid)(26mg，0.22mmol)和N-甲基吗啉(0.05mL)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加氯甲酸异丙酯(0.22mL，0.22mmol，浓度为1M的甲苯溶液)。在室温保持2h后，一次性添加9-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(20mg，0.056mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到粗物质，将其溶于甲醇(2mL)中并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(9mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.31(s，1H)，8.73(s，1H)，8.02(s，1H)，7.36(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.05(t，2H，J＝8.55Hz)，5.34(s，1H)，4.60(d，2H，J＝6.1Hz)，3.38(s，3H)，3.01(s，3H)，2.98-3.04(m，2H)，2.01-2.06(m，2H)，1.82-1.87(m，2H)，1.59-1.64(m，2H)。LCMS(M+H)＝458.15。HPLC纯度：＞95％。
实施例17
N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-9-[[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]氨基]-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺。在室温向搅拌的9-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-6，9-桥亚乙基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-2-甲酰胺(20mg，0.056mmol)和三乙胺(0.1mL)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加新制备的5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-甲酰氯(0.56mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到粗物质，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，然后冷却，并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(6mg，23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.34(s，1H)，8.77(s，1H)，7.89(s，1H)，7.41(dd，2H，J＝8.54和5.19Hz)，7.11(t，2H，J＝8.7Hz)，5.36(s，1H)，4.64(d，2H)，3.12-3.18(m，2H)，2.65(s，3H)，2.04-2.08(m，2H)，1.85-1.91(m，2H)，1.61-1.68(m，2H)。LCMS(M+H)＝469.10。HPLC纯度：＞95％。
实施例18至56可根据方案IX至XI来合成。
实施例18
(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基甲酸苄酯。将10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(5.00g，11.70mmol)、(4-氟苯基)甲胺(2.67mL，23.39mmol)和Et3N(3.26mL，23.39mmol)在乙醇(78mL)中的混合物在90℃搅拌16h，冷却并浓缩。将得到的浅黄色泡沫溶于乙酸乙酯中，并用1N HCl洗涤。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物吸收到热的乙酸乙酯中，并添加己烷直到溶液变成稍微浑浊。冷却后，过滤收集标题化合物，其为白色固体(4.8203g，81％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-D6)δ：10.25(s，1H)，7.52(s，1H)，7.34-7.40(m，8H)，7.15-7.21(m，2H)，5.72(s，1H)，4.91(s，2H)，4.40(d，2H，J＝6.4Hz)，4.15(s，2H)，2.48-2.52(m，2H)，2.02-2.08(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.63-1.70(m，2H)。LCMS(M+H)＝507.42。
实施例19
10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基甲酸苄酯(300mg，0.59mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中添加10％钯/碳(315mg)，且将混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌18h。然后，将混合物过滤通过硅藻土垫，且垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物(160mg，72％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：12.22(s，1H)，9.50(宽单峰，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，4.54(d，2H，J＝5.8Hz)，4.01(s，2H)，2.42-2.48(m，3H)，2.08(s，2H)，1.98-2.03(m，2H)，1.84-1.90(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)。LCMS(M+H)＝373.28。
实施例20
10-(乙酰基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.067mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.05mL)，接下来添加乙酰氯(0.05mL)。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(3mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(s，1H)，7.32-7.35(m，3H)，7.04-7.09(m，2H)，6.69(s，1H)，4.57(d，2H，J＝5.8Hz)，4.14(d，2H，J＝3.66Hz)，2.63-2.66(m，2H)，2.44-2.47(m，1H)，1.91-1.97(m，4H)，1.86(s，3H)，1.63-1.67(m，2H)。LCMS(M+H)＝415.29。HPLC纯度：＞95％。
实施例21
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((甲基磺酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(11mg，36％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(s，1H)，8.85(s，1H)，7.34(dd，2H，J＝8.54和5.19Hz)，6.98-7.04(m，2H)，4.84(s，1H)，4.53(d，2H，J＝6.41Hz)，4.15(d，2H，J＝3.97Hz)，3.04(s，3H)，2.51(d，1H，J＝3.05Hz)，2.07-2.24(m，4H)，1.87-1.98(m，2H)，1.65-1.75(m，2H)。LCMS(M+H)＝451.2。HPLC纯度：＞95％。
实施例22
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((吗啉-4-基羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(10mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(s，1H)，8.70(s，1H)，7.37(s，1H)，7.31(dd，2H，J＝8.39Hz和5.34Hz)，7.08(t，2H，J＝8.55Hz)，4.58(d，2H，J＝5.80Hz)，4.18(d，2H，J＝3.97Hz)，3.46-3.48(m，4H)，3.11-3.16(m，4H)，2.46-2.57(m，3H)，1.89-2.05(m，4H)，1.62-1.71(m，2H)。LCMS(M+H)＝486.23。HPLC纯度：＞95％。
实施例23
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((3-(甲基磺酰基)-2-氧代-咪唑烷-1-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。白色固体(9mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.30(s，1H)，10.08(s，1H)，9.00(s，1H)，7.38(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.00(t，2Hz，J＝8.70Hz)，4.66(d，2H，J＝6.71Hz)，4.18(d，2H，J＝3.66Hz)，3.88-3.97(m，4H)，2.97-3.05(m，2H)，2.92(s，3H)，2.48(宽单峰，1H)，1.97-2.06(m，2H)，1.70-1.78(m，4H)。LCMS(M+H)＝563.19。HPLC纯度：＞95％。
实施例24
10-(((1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(12mg，36％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(s，1H)，8.37(s，1H)，7.97(s，1H)，7.20(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.00(t，2H，J＝8.70Hz)，6.46(s，1H)，4.60(d，2H，J＝6.71Hz)，4.19(d，2H，J＝3.97Hz)，3.41(s，3H)，2.84-2.93(m，2H)，2.50(宽单峰，1H)，2.19(s，3H)，1.97-2.09(m，4H)，1.68-1.78(m，2H)。(M+H)＝495.2。HPLC纯度：＞95％。
实施例25
(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基甲酸甲酯。白色固体(4mg，14％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(s，1H)，7.59(s，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.02-7.08(m，2H)，5.57(s，1H)，4.56(d，2H，J＝5.80Hz)，4.15(d，2H，J＝3.66Hz)，3.39(s，3H)，2.49(s，1H)，2.03-2.10(m，4H)，1.88-1.96(m，2H)，1.64-1.72(m，2H)。LCMS(M+H)＝451.2。HPLC纯度：＞95％。
实施例26
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((吡啶-2-基羰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(6mg，19％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(s，1H)，10.13(s，1H)，8.08-8.17(m，2H)，7.79-7.84(m，1H)，7.76(d，1H，J＝4.58Hz)，7.34(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.26-7.30(m，1H)，7.04(t，2H，J＝8.70Hz)，4.67(d，2H，J＝6.10Hz)，4.21(d，2H，J＝3.66Hz)，3.04-3.14(m，2H)，2.48(s，1H)，2.02-2.14(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.72-1.82(m，2H)。LCMS(M+H)＝478.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例27
10-((二甲基氨甲酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(7mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(s，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.08(t，2H，J＝8.55Hz)，5.54(s，1H)，4.54(d，2H，J＝5.80Hz)，4.16(d，2H，J＝3.66Hz)，2.64(s，6H)，2.55-2.61(m，2H)，2.45(s，1H)，1.88-2.00(m，4H)，1.61-1.69(m，2H)。LCMS(M+H)＝444.21。HPLC纯度：＞95％。
实施例28
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((5-甲基-异噁唑-3-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(12mg，37％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(s，1H)，9.05(s，1H)，7.97-8.05(m，1H)，7.40(dd，2H，J＝8.55和5.49Hz)，7.03(t，2H，J＝8.55Hz)，6.38(s，1H)，4.60(d，2H，J＝6.10Hz)，4.17(d，2H，J＝3.97Hz)，2.91-3.01(m，2H)，2.48(s，1H)，2.46(s，3H)，2.00-2.11(m，2H)，1.87-1.96(m，2H)，1.71-1.79(m，2H)。LCMS(M+H)＝482.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例29
10-((N，N-二甲基甘氨酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(10mg，33％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.1(1H，宽单峰)，9.0(1H，宽单峰)，8.8(1H，s)，7.4(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.0(2H，t，J＝8.55Hz)，4.6(2H，d，J＝6.41Hz)，4.1(2H，d，J＝3.66Hz)，3.6(2H，s)，2.7(6H，s)，2.4-2.5(3H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)。LCMS(M+H)＝458.20。HLC纯度：＞95％。
实施例30
10-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(10mg，33％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.6(1H，宽单峰)，8.8(1H，s)，7.4(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，7.0-7.0(2H，m)，4.5(2H，d，J＝6.41Hz)，4.1(2H，d，J＝3.66Hz)，4.0(2H，s)，3.0(3H，s)，2.8(3H，s)，2.5-2.6(3H，m)，2.2-2.2(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝458.17。HPLC纯度：＞95％。
实施例31
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((甲氧基乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(7mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.0(1H，s)，8.4(1H，s)，7.7(1H，宽单峰)，7.3(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.1(2H，t，J＝8.55Hz)，4.6(2H，d，J＝6.10Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，3.8(2H，s)，3.1(3H，s)，2.9-3.0(2H，m)，2.5(1H，s)，2.0-2.1(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)。LCMS(M+H)＝445.4。HPLC纯度：＞95％。
实施例32
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((四氢-2H-吡喃-4-基羰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(5mg，15％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.1(1H，宽单峰)，7.3-7.4(4H，m)，7.1(2H，t，J＝8.55Hz)，4.6(2H，d，J＝6.10Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，3.8-3.9(2H，m)，3.3(2H，td，J＝11.44，2.44Hz)，2.7-2.8(4H，m)，2.5(1H，宽单峰)，2.2-2.3(1H，m，J＝11.37，11.37，4.12，3.97Hz)，1.9-2.0(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.5-1.6(4H，m)。LCMS(M+H)＝485.38。HPLC纯度：＞95％。
实施例33
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((吡啶-3-基羰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(8mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.2(1H，s)，8.7(1H，d，J＝5.19Hz)，8.5(1H，d，J＝7.93Hz)，8.0(1H，s)，7.6(1H，dd，J＝7.93，5.49Hz)，7.4(1H，宽单峰)，7.1(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，6.9(2H，t，J＝8.55Hz)，4.5(2H，d，J＝5.80Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，2.7-2.8(2H，m)，2.5(1H，宽单峰)，2.1-2.2(2H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝478.35。HPLC纯度：＞95％。
实施例34
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-甲基-1，3-噁唑-5-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(7mg，22％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.0(1H，宽单峰)，8.2(1H，s)，7.5(1H，宽单峰)，7.3(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.1(2H，t，J＝8.55Hz)，6.9(1H，s)，4.6(2H，d，J＝5.80Hz)，4.2(2H，d，J＝3.97Hz)，2.9-3.0(2H，m)，2.5(1H，宽单峰)，2.4(3H，s)，2.0-2.1(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝482.33。HPLC纯度：＞95％。
实施例35
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((吡啶-4-基羰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(8mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.6(2H，d，J＝5.80Hz)，8.0(1H，s)，7.7(2H，d，J＝5.49Hz)，7.2-7.2(3H，m)，7.1(2H，t，J＝8.55Hz)，4.5(2H，d，J＝6.10Hz)，4.2(2H，d，J＝3.97Hz)，2.9-2.9(2H，m)，2.6(1H，宽单峰)，2.0-2.1(4H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝478.35。HPLC纯度：＞95％。
实施例36
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((苯基羰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(11mg，35％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.9(1H，宽单峰)，7.7(2H，d，J＝8.24Hz)，7.5(1H，t，J＝7.93Hz)，7.4(1H，s)，7.3-7.3(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.1(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.0(2H，t，J＝8.39Hz)，4.4(2H，d，J＝6.41Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.5(1H，宽单峰)，2.0-2.1(4H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝477.37。HPLC纯度：＞95％。
实施例37
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-羟基-10-(((5-甲基-异噁唑-3-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(18mg，29％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.74(1H，宽单峰)，8.94(1H，s)，8.00(1H，宽单峰)，7.95(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.24，5.80Hz)，7.26-7.33(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝8.09，2.29Hz)，6.39(1H，s)，4.39(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.36Hz)，2.91-3.00(2H，m)，2.51(1H，宽单峰)，2.45(6H，s)，2.00-2.09(2H，m)，1.89-1.98(2H，m)，1.69-1.79(2H，m)。LCMS(M+H)＝563.72。HPLC纯度：＞95％。
实施例38
10-(乙酰基氨基)-N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(6mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.86(1H，宽单峰)，8.10(1H，宽单峰)，8.08(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝8.70，6.26Hz)，7.57(1H，s)，7.28-7.35(1H，m)，7.00-7.08(1H，m)，4.30(2H，d，J＝6.10Hz)，4.15(2H，d，J＝3.66Hz)，2.83-2.92(2H，m)，2.52(3H，s)，1.99(3H，s)，1.93-2.03(3H，m)，1.78-1.88(2H，m)，1.57-1.70(2H，m)。LCMS(M+H)＝496.66。HPLC纯度：＞95％。
实施例39
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-羟基-10-((甲基磺酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。棕褐色固体(12mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.70(1H，宽单峰)，8.69-8.76(1H，m)，8.36(1H，s)，7.80(1H，dd，J＝8.55，5.80Hz)，7.30-7.37(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝7.63，2.14Hz)，5.30(1H，宽单峰)，4.32(2H，d，J＝6.10Hz)，4.13(2H，d，J＝3.36Hz)，3.03(3H，s)，2.54(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.09-2.25(4H，m)，1.88-1.98(2H，m)，1.63-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝532.63。HPLC纯度：＞95％。
实施例40
10-((二甲基氨磺酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.067mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.047mL，0.336mmol)，接下来添加二甲基氨磺酰氯(0.036mL，0.336mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于甲醇(2mL)中，用乙醇钠(0.2ml，浓度为21wt％的乙醇溶液)处理，并在70℃加热过夜。然后，将混合物冷却，浓缩且通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(3.5mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(s，1H)，8.90(s，1H)，7.34(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.01(t，2H，J＝8.55Hz)，4.53(d，2H，J＝6.41Hz)，4.15(d，2H，J＝3.97Hz)，2.77(s，6H)，2.50(s，1H)，2.12(t，4H，J＝7.63Hz)，1.85-1.97(m，2H)，1.64-1.73(m，2H)。LCMS(M+H)＝480.21。HPLC纯度：＞95％。
实施例41
10-((环丙基磺酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(7.5mg，25％收率)。1H NMR(500MHz CDCl3)δ：11.9(1H，宽单峰)，8.9-8.9(1H，m)，8.8-9.0(1H，m)，7.3(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.0(2H，t，J＝8.70Hz)，4.8(1H，宽单峰)，4.5(2H，d，J＝6.41Hz)，4.1(2H，d，J＝3.97Hz)，2.5-2.5(2H，m)，2.2(4H，t，J＝7.78Hz)，1.9-2.0(2H，m)，1.6-1.7(2H，m)，1.1-1.2(2H，m)，1.0-1.0(2H，m)。LCMS(M+H)＝477.31。HPLC纯度：＞95％。
实施例42
10-((环丙基磺酰基)氨基)-N-(4-氟-3-甲基苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(15mg，25％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.94(1H，宽单峰)，8.86(1H，宽单峰)，7.20(1H，.d，J＝7.28Hz)，7.12-7.18(1H，m)，4.83(1H，宽单峰)，4.51(2H，d，J＝6.27Hz)，4.17(2H，d，J＝4.02Hz)，2.46-2.56(2H，m)，2.27(3H，d，J＝1.76Hz)，2.25-2.26(1H，m)，2.16-2.20(3H，m)，1.91-1.98(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.13-1.18(2H，m)，0.98-1.07(2H，m)。LCMS(M+H)＝491.02。HPLC纯度：＞95％。
实施例43
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-(((2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色结晶固体(23mg，39％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.8(1H，s)，9.6(1H，宽单峰)，8.5(1H，s)，7.4(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，7.0(2H，t，J＝8.70Hz)，4.6(2H，d，J＝6.41Hz)，4.1(2H，d，J＝3.66Hz)，3.9(2H，s)，3.5(2H，t，J＝7.17Hz)，2.9-3.1(2H，m)，2.4(1H，宽单峰)，2.2(2H，t，J＝7.93Hz)，2.0-2.1(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.6-1.7(4H，m)。LCMS(M+H)＝498.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例44
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基丙二酰胺。白色固体(11mg，34％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.3(1H，s)，10.3(1H，s)，9.6(1H，宽单峰)，7.3-7.4(2H，m)，7.0-7.0(2H，m)，4.6(2H，d，J＝6.71Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，3.3(2H，s)，3.1-3.1(2H，m)，3.1(3H，s)，2.8(3H，s)，2.5(1H，宽单峰)，2.0-2.0(2H，m)，1.7-1.8(4H，m)。LCMS(M+H)＝486.45。HPLC纯度：＞95％。
实施例45
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((1-甲基-1H-吡咯-2-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(19mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.91(1H，宽单峰)，9.15(1H，s)，8.05(1H，宽单峰)，7.91(1H，dd，J＝4.39，1.63Hz)，7.31-7.37(2H，m)，6.93-7.00(3H，m)，6.19(1H，dd，J＝4.39，2.38Hz)，4.60(2H，d，J＝6.27Hz)，4.16(2H，d，J＝3.76Hz)，3.77(3H，s)，2.79-2.90(2H，m)，2.44-2.53(1H，m)，1.86-2.07(4H，m)，1.68-1.79(2H，m)。LCMS(M+H)＝508.10。HPLC纯度：＞95％。
实施例46
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((5-氧代脯氨酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。白色固体(23mg，39％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.71(1H，宽单峰)，8.50(1H，s)，7.63(1H，宽单峰)，7.44-7.49(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.70Hz)，5.93(1H，s)，4.75(1H，dd，J＝14.19，6.87Hz)，4.60(1H，dd，J＝14.19，6.26Hz)，4.24(1H，dd)，4.04-4.13(2H，m)，2.95-3.09(2H，m)，2.53-2.64(1H，m)，2.47(1H，宽单峰)，2.34-2.40(2H，m)，2.19-2.28(1H，m)，1.95-2.07(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)＝484.49。HPLC纯度：＞95％。
实施例47
10-(((7-氯-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(23mg，29％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.87(1H，宽单峰)，9.24-9.34(2H，m)，8.97(1H，d，J＝2.75Hz)，8.09(1H，宽单峰)，7.84(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝8.09，5.65Hz)，6.91(2H，t，J＝8.39Hz)，4.62(2H，d，J＝6.10Hz)，4.19(2H，d，J＝3.36Hz)，3.95(3H，s)，2.79-2.91(2H，m)，2.53(1H，宽单峰)，1.95-2.10(4H，m)，1.73-1.80(2H，m)。LCMS(M+H)＝609.60。HPLC纯度：＞95％。
实施例48
N-(4-氟苄基)-10-(((4-氟-7-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。黄色片状物(15mg，18％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：12.02(1H，宽单峰)，11.16(1H，宽单峰)，9.64(1H，s)，9.31(1H，s)，8.78(1H，s)，8.20(1H，s)，8.09(1H，宽单峰)，7.94(1H，s)，7.44-7.53(2H，m)，6.95-7.02(2H，m)，4.66(2H，d，J＝6.41Hz)，4.19(2H，d，J＝3.36Hz)，2.89-3.00(2H，m)，2.54(1H，宽单峰)，2.02-2.13(2H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)。LCMS(M+H)＝630.75。HPLC纯度：＞95％。
实施例49
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(10.5mg，18％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.95(1H，宽单峰)，9.66(1H，s)，8.44(1H，t，J＝6.26Hz)，7.32-7.35(2H，m)，Y7.00-7.03(2H，m)，6.87(1H，s)，6.56(1H，d，J＝1.22Hz)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.18(2H，d，J＝3.97Hz)，3.99(3H，s)，2.89-2.97(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.92-2.08(4H，m)，1.70-1.79(2H，m)。(M+H)＝480.97。HPLC纯度：＞95％。
实施例50
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙二酰胺。结晶白色固体(22mg，33％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.02(0.4H，s)，11.98(0.6H，s)，8.95(0.6H，s)，8.55(0.4H，s)，8.27(0.4H，宽单峰)，8.17(0.6H，宽单峰)，7.33-7.40(2H，m)，6.99-7.06(2H，m)，4.67(1.3H，q，J＝8.85Hz)，4.58(1.3H，d，J＝6.41Hz)，4.54(0.7H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，t，J＝3.51Hz)，3.89-3.95(0.7H，m)，3.44(1.2H，s)，3.02(1.8H，s)，2.59-2.70(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.90-2.06(4H，m)，1.66-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝540.01。HPLC纯度：＞95％。
实施例51
N’-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙二酰胺。结晶灰白色固体(26mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.06(0.4H，s)，12.02(0.6H，s)，8.97(0.6H，s)，8.51(0.4H，s)，8.26(0.4H，宽单峰)，8.17(0.6H，m)，7.14-7.23(2H，m)，6.92-6.99(1H，m)，4.65-4.70(1.3H，m)，4.70(1.3H，s)，4.54(1.3H，d，J＝6.10Hz)，4.50(0.7H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，t，J＝3.66Hz)，3.91(0.7H，q，J＝8.85Hz)，3.43(1.2H，s)，3.03(1.8H，s)，2.57-2.71(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，2.26(3H，s)，1.91-2.07(4H，m)，1.67-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)+＝554.02。HPLC纯度：＞95％。
实施例52
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基乙二酰胺。将10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.05g，0.122mmol)、2-((2-氟乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙酸(0.036g，0.245mmol)、二异丙基乙基胺(0.128mL，0.734mmol).O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.093g，0.245mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(2.99mg，0.024mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在室温搅拌16h。混合物用1N HCl稀释，并用乙酸乙酯萃取。固体从双相混合物中沉淀出来，并过滤收集，得到标题化合物，其为白色针状物(0.0394g，60％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.92-12.05(1H，m)，8.16-8.68(2H，m)，7.28-7.42(2H，m)，6.91-7.10(2H，m)，4.37-4.75(4H，m)，4.16(2H，t，J＝4.58Hz)，3.94-4.08(1H，m)，3.50-3.65(1H，m)，2.91-3.43(3H，m)，2.53-2.66(2H，m)，2.45-2.52(1H，m)，1.88-2.11(4H，m)，1.61-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)C24H28F2N5O5计算值：504.20；实测值：504.02。
实施例53
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-羧酸钾(112mg，0.671mmol)在CH2Cl2(2mL，含有催化量的DMF)中的悬浮液中添加草酰氯(0.369mL，0.738mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。然后，减压除去溶剂。然后，粗酰氯用CH2Cl2(1.000mL)稀释，添加到预搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.067mmol)和三乙胺(0.103mL，0.738mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中，并将得到的溶液在室温搅拌。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(8mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.09(s，1H)，8.08(s，1H)，7.47(dd，2H，J＝8.55和5.49Hz)，7.00-7.06(m，2H)，4.63(d，2H，J＝6.41Hz)，4.18(d，2H，J＝3.66Hz)，2.94-3.03(m，2H)，2.64(s，3H)，2.48-2.55(m，1H)，2.01-2.14(m，2H)，1.87-1.95(m，2H)，1.73-1.81(m，2H)。LCMS(M+H)＝483.27。HPLC纯度：＞95％。
实施例54
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(12mg，36％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.05(1H，宽单峰)，9.74(1H，s)，8.28(1H，宽单峰)，7.42(2H，dd，J＝8.24，5.19Hz)，7.04-7.18(2H，m)，4.76(2H，d，J＝5.80Hz)，4.21(2H，d，J＝3.66Hz)，3.97(3H，s)，3.11-3.26(2H，m)，2.55(1H，宽单峰)，2.04-2.18(2H，m)，1.81-1.96(2H，m)，1.72-1.87(2H，m)。LCMS(M+H)＝482.1。HPLC纯度：＞95％。
实施例55
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((3-甲基-2-氧代丁酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。厚膜状物(2.7mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.18(1H，宽单峰)，9.24(1H，s)，7.84(1H，宽单峰)，7.43-7.56(2H，m)，7.06-7.14(2H，m)，4.64(2H，d，J＝6.10Hz)，4.27(2H，d，J＝3.97Hz)，3.64(1H，dt，J＝13.96，6.90Hz)，2.88-2.98(2H，m)，2.54(1H，宽单峰)，2.02-2.1(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，1.71-1.80(2H，m)，1.12(6H，d，J＝7.02Hz)。LCMS(M+H)＝471.00。HPLC纯度：＞95％。
实施例56
N’-(2-((2，5-二溴-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。将10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(0.08g，0.187mmol)、(2，5-二溴-4-氟苯基)甲胺盐酸盐(0.080g，0.250mmol)和Et3N(0.139mL，1mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在90℃加热22h。然后，冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，先后用1N HCl水溶液(2×5mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到浅紫色泡沫，其无需纯化即用于下一步。向该粗物质的CH2Cl2(5mL)溶液中添加HBr/AcOH(1.5mL，45％w/v)，并将混合物在室温搅拌4h。浓缩反应混合物，且得到的浅棕色固体无需纯化即用于下一步。向10mL烧瓶中装入该中间体和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.190g，0.5mmol)。向其中添加二异丙基乙基胺(0.3mL，1.718mmol)、N，N-二甲基草氨酸(0.117g，1mmol)和DMF(3mL)。在室温保持4h后，添加2M Me2NH/甲醇(2mL)，并将其在室温搅拌过夜(15h)。溶液用Et2O(50mL)稀释，先后用1N HCl(10ml)、水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.0136g，0.020mmol，11％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.84(1H，s)，8.69(1H，t，J＝5.8Hz)，7.98(1H，s)，7.56(1H，d，J＝7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，4.63(2H，d，J＝6.1Hz)，4.17(2H，d，J＝3.7Hz)，3.28(3H，s)，2.89(3H，s)，2.55-2.49(3H，m)，2.16-2.10(2H，m)，2.00-1.93(2H，m)，1.76-1.69(2H，m)。LCMS(M+H)C23H25Br2FN5O5计算值：628.02；实测值：629.88。
实施例57至105可根据方案XII来合成。
实施例57
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。在0℃向搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(50mg，0.134mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.094mL，0.671mmol)，接下来添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.1mL，0.671mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌。16h后，浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于EtOH(2mL)中，用2M二甲胺/甲醇(0.7mL)处理，并在密封管中在85℃加热2h，冷却且通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(9mg，13％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(s，1H)，8.60(s，1H)，8.17(s，1H)，7.36(dd，2H，J＝8.55和5.49Hz)，7.00-7.04(m，2Hz)，4.54(d，2H，J＝6.1Hz)，4.16(d，2H，J＝3.66Hz)，3.28(s，3H)，2.91(s，3H)，2.50-2.56(m，3H)，2.06-2.10(m，2H)，1.92-1.99(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)。LCMS(M+H)＝472.37。HPLC纯度：＞95％。
实施例58
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(吡咯烷-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(14mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(s，1H)，9.25(s，1H)，8.22(t，1H，J＝6.10Hz)，7.38(dd，2H，J＝8.55和6.19Hz)，7.00-7.04(m，2H)，4.58(d，2H，J＝2.75Hz)，4.16(d，2H，J＝3.66Hz)，3.91(t，2H，J＝6.87Hz)，3.43(t，2H，J＝7.02Hz)，2.69-2.75(m，2H)，2.49(宽单峰，1H)，1.91-2.03(m，6H)，1.82-1.88(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)，1.67-1.76(m，2H)。LCMS(M+H)＝498.31。HPLC纯度：＞95％。
实施例59
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌啶-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(11mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.02(s，1H)，8.85(s，1H)，7.65(s，1H)，7.36(dd，2H，J＝8.24和5.49Hz)，7.00(t，2H，J＝8.55Hz)，4.53(d，2H，J＝6.41Hz)，4.16(d，2H，J＝3.66Hz)，3.69(t，2H，J＝7.12Hz)，3.47(t，2H，J＝5.87Hz)，2.39-2.53(m，3H)，2.10-2.20(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，1.53-1.74(m，8H)。LCMS(M+H)＝512.32。HPLC纯度：＞95％。
实施例60
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((吗啉-4-基(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(8mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(s，1H)，8.48(t，1H，J＝5.80Hz)，8.34(s，1H)，7.33-7.37(m，2H)，6.99-7.03(m，2H)，4.55(d，2H，J＝6.41Hz)，4.17(d，2H，J＝3.97Hz)，3.98-4.01(m，2H)，3.66-3.72(m，4H)，3.51-3.56(m，2H)，2.48-2.60(m，3H)，2.02-2.10(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，1.68-1.76(m，2H)。LCMS(M+H)＝514.30。HPLC纯度：＞95％。
实施例61
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N’-甲基乙二酰胺。灰白色固体(14mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(s，1H)，9.79(s，1H)，7.98(s，1H)，7.43(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，7.30-7.37(m，1H)，7.05(t，2H，J＝8.70Hz)，4.61(d，2H，J＝6.41Hz)，4.15(d，2H，J＝3.66Hz)，2.88(d，3H，J＝5.19Hz)，2.79-2.87(m，2H)，2.49(s，1H)，1.98-2.07(m，2H)，1.80-1.87(m，2H)，1.70-1.78(m，2H)。LCMS(M+H)＝458.23。HPLC纯度：＞95％。
实施例62
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(40mg，19％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ：9.55(1H，宽单峰)，8.93(1H，s)，7.48(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，7.06(2H，t，J＝8.85Hz)，4.65(2H，d，J＝6.10Hz)，4.23(2H，d，J＝3.97Hz)，3.83-3.94(4H，m)，3.21-3.34(4H，m)，2.55(1H，宽单峰)，2.32-2.45(2H，m)，2.25-2.36(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，1.72-1.89(2H，m)。LCMS(M+H)＝513.44。HPLC纯度：＞95％。
实施例63
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-羟基-哌啶-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。浅棕色固体(3mg，10％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.74(1H，宽单峰)，7.92(1H，s)，7.34-7.43(2H，m)，7.01-7.09(2H，m)，4.54(2H，d，J＝5.80Hz)，4.13-4.24(4H，m)，4.01-4.08(1H，m)，3.85-3.94(1H，m)，3.62-3.69(1H，m)，3.33-3.38(1H，m)，2.45-2.53(3H，m)，1.92-2.06(2H，m)，1.84-1.92(2H，m)，1.73-1.86(2H，m)。LCMS(M+H)＝528.40。HPLC纯度：＞95％。
实施例64
10-((((2R，6S)-2，6-二甲基-吗啉-4-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。厚膜状物(2.2mg，3％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.25(1H，宽单峰)，8.52(1H，宽单峰)，8.48(1H，s)，7.46(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，7.12(2H，t，J＝8.70Hz)，4.78(1H，d，J＝13.43Hz)，4.63(2H，dd，J＝5.95，3.20Hz)，4.28(2H，宽单峰)，4.17(1H，s)，3.58-3.65(1H，m)，3.46-3.53(1H，m)，2.87(1H，dd，J＝13.43，10.68Hz)，2.54-2.66(2H，m)，2.59(1H，宽单峰)，2.43(2H，dd，J＝13.12，10.68Hz)，2.08-2.19(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，1.27(3H，d，J＝6.10Hz)，1.22(3H，d，J＝6.41Hz)。LCMS(M+H)＝542.44。HPLC纯度：＞95％。
实施例65
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((3-羟基-氮杂环丁烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(3.5mg，7％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.12(1H，宽单峰)，9.64(1H，s)，8.14(1H，宽单峰)，7.48(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.03-7.19(2H，m)，4.84(1H，ddd，J＝11.83，6.49，1.83Hz)，4.64-4.72(1H，m)，4.56-4.67(2H，m)，4.47(1H，ddd，J＝11.75，4.12，1.83Hz)，4.33(1H，ddd，J＝11.67，6.79，1.68Hz)，4.14(2H，d，J＝3.66Hz)，3.90(1H，ddd，J＝11.83，4.20，1.68Hz)，2.82-2.98(2H，m)，2.58(1H，宽单峰)，2.03-2.18(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，1.64-1.84(2H，m)。LCMS(M+H)＝500.39。HPLC纯度：＞95％。
实施例66
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(12mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.12(1H，宽单峰)，9.64(1H，s)，8.12(1H，宽单峰)，7.46(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.14(2H，t，J＝8.70Hz)，4.83(1H，dd，J＝11.75，6.26Hz)，4.53-4.66(2H，m)，4.58(1H，dd，J＝11.75，2.29Hz)，4.14-4.26(2H，m)，4.19(2H，d，J＝3.66Hz)，3.92-4.08(1H，m)，2.82-2.96(2H，m)，2.54(1H，宽单峰)，1.98-2.17(2H，m)，1.84-1.98(2H，m)，1.76-1.88(2H，m)。LCMS(M+H)＝514.23。HPLC纯度：＞95％。
实施例67
10-((氮杂环丁烷-1-基(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(20mg，45％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.06(1H，宽单峰)，9.67(1H，s)，8.12(1H，宽单峰)，7.37-7.46(2H，m)，7.06(2H，t，J＝8.55Hz)，4.58-4.71(4H，m)，4.11(2H，d，J＝3.66Hz)，4.20(2H，t，J＝7.78Hz)，2.78-2.94(2H，m)，2.55(1H，宽单峰)，2.33-2.47(2H，m)，1.89-2.02(2H，m)，1.76-1.94(2H，m)，1.71-1.88(2H，m)。LCM S(M+H)＝484.17。HPLC纯度：＞95％。
实施例68
10-((((3S)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。白色固体(12mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，9.46(0.5H，s)，9.35(0.5H，s)，8.13(1H，宽单峰)，7.37-7.42(2H，m)，7.00-7.06(2H，m)，5.73(1H，宽单峰)，4.45-4.64(3H，m)，4.00-4.24(4H，m)，3.85(0.5H，dd，J＝13.43，6.10Hz)，3.71(0.5H，dd，J＝13.43，6.10Hz)，3.49-3.58(1H，m)，2.70-2.81(2H，m)，2.49(1H，宽单峰)，2.11-2.26(2H，m)，2.04(1.6H，s)，2.02(1.4H，s)，1.80-2.00(4H，m)，1.64-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝555.56。HPLC纯度：＞95％。
实施例69
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((((2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(旋转异构体的混合物)(1.6mg，4％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.47(0.5H，s)，9.25(0.5H，s)，8.04-8.17(1H，m)，7.32-7.42(2H，m)，6.97-7.08(2H，m)，4.41-4.69(3H，m)，4.09-4.24(4H，m)，3.77-4.08(3H，m)，3.43-3.70(2H，m)，2.68-2.87(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.81-2.11(4H，m)，1.67-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)＝528.49。HPLC纯度：＞95％。
实施例70
10-(((3，3-二氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(11mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(1H，宽单峰)，9.64(0.6H，s)，9.54(0.4H，s)，7.98-8.10(1H，m)，7.36-7.42(2H，m)，6.99-7.07(2H，m)，4.59(2H，t，J＝5.34Hz)，4.23-4.34(2H，m)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.76和3.68(2H，t，J＝7.48Hz)，2.73-2.87(2H，m)，2.49(1H，宽单峰)，2.27-2.46(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，1.82-1.91(2H，m)，1.65-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝534.35。HPLC纯度：＞95％。
实施例71
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-甲基-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(17mg，30％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，8.64(1H，s)，8.19(1H，t，J＝5.95Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.70，5.34Hz)，7.00-7.05(2H，m)，5.08-5.25(1H，m)，4.19-4.71(4H，m)，3.91-4.13(1H，m)，3.50-3.74(3H，m)，3.31(1H，宽单峰)，2.88-3.01(2H，m)，2.85(3H，s)，2.55-2.69(2H，m)，2.51(1H，宽单峰)，2.17(1H，宽单峰)，1.66-2.05(4H，m)。LCMS(M+H)＝527.53。HPLC纯度：＞95％。
实施例72
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(6mg，10％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.02(1H，宽单峰)，8.67(1H，s)，8.17(1H，t，J＝5.80Hz)，7.33-7.37(2H，m)，7.01-7.05(2H，m)，4.52-4.62(2H，m)，4.11-4.24(2H，m)，4.00-4.06(3H，m)，3.15-3.20(4H，m)，2.56-2.66(4H，m)，2.47-2.54(2H，m)，1.92-2.04(5H，m)，1.68-1.77(3H，m)。LCMS(M+H)＝557.55。HPLC纯度：＞95％。
实施例73
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(2-甲氧基乙基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(14mg，23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(1H，宽单峰)，8.60(1H，s)，8.22(1H，宽单峰)，7.32-7.38(2H，m)，7.02(2H，t，J＝8.24Hz)，4.49-4.66(3H，m)，4.07-4.30(4H，m)，3.73-3.79(4H，m)，3.36(3H，s)，3.22-3.27(3H，m)，2.48-2.65(3H，m)，1.92-2.03(3H，m)，1.67-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)＝571.58。HPLC纯度：＞95％。
实施例74
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(4-(四氢呋喃-2-基羰基)-哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(6.4mg，15％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.88(1H，宽单峰)，8.23-8.52(2H，m)，7.35(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.02(2H，t，J＝8.55Hz)，4.42-4.66(3H，m)，4.05-4.24(3H，m)，3.61-4.00(5H，m)，3.33-3.60(3H，m)，2.74-3.32(3H，m)，2.42-2.65(3H，m)，2.41-2.65(3H，m)，1.80-2.18(6H，m)，1.62-1.80(2H，m)。LCMS(M+H)C30H36FN6O7计算值：611.26；实测值：611.73。
实施例75
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(11.1mg，28％收率)。LCMS(M+H)C29H38FN6O7计算值：601.27；实测值：601.71。
实施例76
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(甲基磺酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(2.0mg，6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(1H，宽单峰)，8.45(1H，s)，8.37(1H，t，J＝5.65Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，6.94-7.09(2H，m)，4.56(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，4.05-4.13(2H，m)，3.55-3.74(2H，m)，3.24-3.34(2H，m)，3.12-3.24(2H，m)，2.79(3H，s)，2.54-2.65(2H，m)，2.51(1H，宽单峰)，1.88-2.21(4H，m)，1.67-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)C26H32FN6O7S计算值：591.20；实测值：591.33。
实施例77
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(4-苯基-哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(9.8mg，30％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，s)，8.52(1H，t，J＝5.65Hz)，8.36(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.29(2H，t，J＝7.93Hz)，7.02(2H，t，J＝8.70Hz)，6.84-6.97(3H，m)，4.56(2H，d，J＝6.10Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，4.10-4.15(2H，m)，3.65-3.72(2H，m)，3.19(4H，dt，J＝14.27，5.07Hz)，2.58(2H，ddd，J＝14.34，9.31，5.34Hz)，2.51(1H，宽单峰)，2.02-2.13(2H，m)，1.87-2.02(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)C31H34FN6O5计算值：589.25；实测值：589.77。
实施例78
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(4-(吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(8.1mg，18％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.93(1H，宽单峰)，8.66(1H，s)，8.32(1H，t，J＝5.95Hz)，8.11-8.26(1H，m)，7.86-8.08(1H，m)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.02(2H，t，J＝8.70Hz)，6.89-6.99(2H，m)，4.57(2H，d，J＝6.10Hz)，4.21-4.33(2H，m)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.58-3.95(6H，m)，2.58-2.78(2H，m)，2.51(1H，宽单峰)，1.88-2.15(4H，m)，1.60-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)C30H33FN7O5计算值：590.25；实测值：590.74。
实施例79
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(吗啉-4-基羰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。淡粉红色泡沫(7.3mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(1H，宽单峰)，8.45(1H，t，J＝5.34Hz)，8.35(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.02(2H，t，J＝8.55Hz)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.91-4.01(2H，m)，3.60-3.81(4H，m)，3.42-3.59(2H，m)，3.20-3.39(8H，m)，2.41-2.63(3H，m)，2.01-2.11(2H，m)，1.92-2.01(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)C30H37FN7O7计算值：626.27；实测值：626.80。
实施例80
10-(((4-(二甲基氨甲酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(14.4mg，44％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，s)，8.50(1H，t，J＝5.95Hz)，8.30(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，6.95-7.09(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，3.97(2H，dd，J＝5.95，4.12Hz)，3.47-3.58(2H，m)，3.25(4H，ddd，J＝18.77，5.04，4.88Hz)，2.85(6H，s)，2.45-2.63(3H，m)，2.00-2.12(2H，m)，1.86-2.01(2H，m)，1.63-1.80(2H，m)。LCMS(M+H)C28H35FN7O6计算值：584.26；实测值：584.25。
实施例81
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基乙二酰胺。厚膜状物(2.5mg，6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：13.00(1H，宽单峰)，8.54(1H，s)，8.40(1H，宽单峰)，7.32-7.38(2H，m)，6.99-7.05(2H，m)，4.53-4.60(2H，m)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.74-3.85(2H，m)，3.35(1.5H，s)，2.94(1.5H，s)，2.54-2.66(4H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.94-2.10(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝502.44。HPLC纯度：＞95％。
实施例82
N-环丙基-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N-甲基乙二酰胺。灰白色固体(1.3mg，3％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.15(1H，宽单峰)，9.71(1H，宽单峰)，7.67(1H，宽单峰)，7.37-7.40(2H，m)，7.04-7.07(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.41Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，2.82-2.90(2H，m)，2.52(1H，宽单峰)，1.99-2.09(2H，m)，1.82-1.89(2H，m)，1.73-1.80(2H，m)。LCMS(M+H)＝498.43。HPLC纯度：＞95％。
从该反应混合物中还分离到实施例83和84。
实施例83
((2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基)(氧代)乙酸乙酯。白色固体(12mg，29％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，宽单峰)，9.50(1H，s)，7.70(1H，t，J＝5.34Hz)，7.36-7.41(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，4.60(2H，d，J＝6.10Hz)，4.27(3H，q，J＝7.02Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，2.87-2.96(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.99-2.08(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)，1.36(3H，t，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝473.43。HPLC纯度：＞95％。
实施例84
((2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基)(氧代)乙酸。灰白色固体(2.6mg，7％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.05(1H，宽单峰)，8.92(1H，宽单峰)，7.33-7.38(2H，m)，6.98-7.05(3H，m)，4.53(2H，d，J＝6.41Hz)，4.17(2H，d，J＝3.97Hz)，2.98-3.03(1H，m)，2.88(3H，s)，2.51(1H，宽单峰)，2.30-2.38(2H，m)，2.20-2.27(2H，m)，2.02-2.10(1H，m)，1.90-1.98(2H，m)，1.71-1.76(4H，m)。LCMS(M+H)＝445.39。HPLC纯度：＞95％。
实施例85
10-(((4，4-二氟-哌啶-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(4mg，8)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(1H，宽单峰)，8.43(1H，宽单峰)，8.33(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝7.78，5.65Hz)，7.02(2H，t，J＝8.55Hz)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，4.03(2H，t，J＝5.49Hz)，3.64(2H，t，J＝5.80Hz)，2.47-2.61(3H，m)，2.01-2.11(4H，m)，1.91-2.01(4H，m)，1.68-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝548.49。HPLC纯度：＞95％。
实施例86
10-((((3R)-3-(乙酰基氨基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(17mg，0.031mmol，28％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，9.46(0.4H，s)，9.35(0.6H，s)，8.13(1H，宽单峰)，7.37-7.42(2H，m)，7.00-7.06(2H，m)，5.73(1H，宽单峰)，4.45-4.64(3H，m)，4.00-4.24(4H，m)，3.85(0.6H，dd，J＝13.43，6.10Hz)，3.71(0.4H，dd，J＝13.43，6.18Hz)，3.49-3.58(1H，m)，2.70-2.81(2H，m)，2.49(1H，宽单峰)，2.11-2.26(2H，m)，2.04和2.02(3H，s)，1.80-2.00(4H，m)，1.64-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝555.56。HPLC纯度：＞95％。
实施例87
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((((2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(18mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.47(0.5H，s)，9.25(0.5H，s)，8.04-8.17(1H，m)，7.32-7.42(2H，m)，6.97-7.08(2H，m)，4.41-4.69(3H，m)，4.09-4.24(4H，m)，3.77-4.08(3H，m)，3.43-3.70(2H，m)，2.68-2.87(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.81-2.11(4H，m)，1.67-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)＝528.49。HPLC纯度：＞95％。
实施例88
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((((2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(20mg，34％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，9.35(0.6H，s)，8.93(0.4H，s)，8.23-8.37(1H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.02(2H，q，J＝8.44Hz)，4.91-4.98(1.3H，m)，4.07-4.26(1.7H，m)，4.58(2H，dd，J＝10.07，6.41Hz)，3.97(2H，s)，3.89-3.94(1H，m)，3.35-3.53(3H，m)，3.32(3H，s)，2.62-2.80(3H，m)，2.49(1H，宽单峰)，1.85-2.03(5H，m)，1.66-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝542.69。HPLC纯度：＞95％。
实施例89
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((((2S)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。灰白色固体(21mg，36％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，9.35(0.6H，s)，8.93(0.4H，s)，8.23-8.37(1H，m)，7.34-7.42(2H，m)，7.02(2H，q，J＝8.44Hz)，4.91-4.98(1.3H，m)，4.07-4.26(1.7H，m)，4.58(2H，dd，J＝10.07，6.41Hz)，3.97(2H，s)，3.89-3.94(1H，m)，3.35-3.53(3H，m)，3.32(3H，s)，2.62-2.80(3H，m)，2.49(1H，宽单峰)，1.85-2.03(5H，m)，1.66-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝542.69。HPLC纯度：＞95％。
实施例90
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((3-甲氧基吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。棕褐色固体(12mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(1H，宽单峰)，9.37(1H，s)，8.18(1H，宽单峰)，7.35-7.42(2H，m)，6.98-7.06(2H，m)，4.52-4.64(2H，m)，4.09-4.25(3H，m)，3.83-4.04(2H，m)，3.40-3.70(2H，m)，3.34(3H，d，J＝6.10Hz)，2.66-2.82(3H，m)，2.49(1H，宽单峰)，1.79-2.21(5H，m)，1.66-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝528.66。HPLC纯度：＞95％。
实施例91
10-((((2S)-2-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。棕色固体(14mg，23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.24(1H，宽单峰)，9.14(0.4H，s)，8.78(0.6H，s)，8.36(0.4H，宽单峰)，8.24(0.6H，宽单峰)，7.30-7.41(2H，m)，6.96-7.04(2H，m)，4.62-4.70(2H，m)，4.45-4.53(1H，m)，4.05-4.28(3H，m)，3.97(1H，s)，3.67-3.75(1H，m)，3.48-3.58(1H，m)，3.11(1.4H，s)，3.06(1.6H，s)，2.93(3H，s)，2.53-2.70(2H，m)，2.47(1H，宽单峰)，2.27-2.37(1H，m)，2.04-2.19(1H，m)，1.80-2.04(5H，m)，1.62-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)＝569.76。HPLC纯度：＞95％。
实施例92
1-(((2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基)(氧代)乙酰基)-L-脯氨酸乙酯。灰白色固体(异构体的混合物)(12mg，19％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.88(1H，宽单峰)，9.49(0.6H，s)，9.29(0.4H，s)，8.06-8.21(1H，m)，7.34-7.44(2H，m)，6.98-7.08(2H，m)，5.15(1H，dd，J＝8.85，3.66Hz)，4.57(1H，d，J＝5.80Hz)，4.61-4.69(1H，m)，4.54(1H，d，J＝5.49Hz)，4.39-4.50(1H，m)，4.12-4.22(4H，m)，3.65-3.74(1H，m)，3.46-3.57(1H，m)，2.64-2.79(2H，m)，2.26-2.36(2H，m)，2.17(1H，宽单峰)，1.83-2.02(6H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.25(3H，t，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)＝570.76。HPLC纯度：＞95％。
实施例93
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基乙二酰胺。灰白色固体(20mg，48％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.10(1H，宽单峰)，9.14(0.7H，宽单峰)，8.95(0.3H，s)，8.23(0.3H，宽单峰)，8.07(0.7H，s)，7.37(0.5H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.29(1.5H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，6.98-7.05(2H，m)，4.56(2H，d，J＝6.41Hz)，4.17(1.5H，d，J＝3.66Hz)，4.15(0.5H，d，J＝3.97Hz)，4.04-4.09(0.5H，m)，3.55-3.62(1.5H，m)，3.33-3.38(0.5H，m)，3.22-3.28(1.5H，m)，3.11(2.3H，s)，2.96(0.7H，s)，2.76(6H，s)，2.46-2.64(3H，m)，2.09-2.18(1.5H，m)，1.91-2.01(2.5H，m)，1.65-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝529.68。HPLC纯度：＞95％。
实施例94
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基-N-(四氢呋喃-2-基甲基)乙二酰胺。白色固体(3.5mg，9％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.05(1H，宽单峰)，8.55-8.69(1H，m)，8.25(0.7H，s)，8.02(0.3H，s)，7.31-7.39(2H，m)，6.96-7.05(2H，m)，4.55(2H，dd，J＝6.10，2.75Hz)，4.01-4.29(3H，m)，3.70-3.89(3H，m)，3.33(1.1H，s)，2.98(1.9H，s)，2.42-2.60(3H，m)，1.83-2.27(8H，m)，1.62-1.78(2H，m)，1.41-1.56(1H，m)。LCMS(M+H)＝542.68。HPLC纯度：＞95％。
实施例95
N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基乙二酰胺。淡粉红色固体(2.6mg，7％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.20(1H，宽单峰)，8.55(0.5H，宽单峰)，8.45(1H，宽单峰)，8.22(0.5H，s)，7.62(0.4H，s)，7.53(0.6H，s)，7.32-7.39(2H，m)，6.95-7.02(2H，m)，4.76(1.5H，s)，4.57(2.5H，dd，J＝10.22，6.26Hz)，4.18(2H，d，J＝3.05Hz)，3.88(1.4H，s)，3.86(1.6H，s)，3.19(1.6H，s)，2.79(1.4H，s)，2.47-2.61(3H，m)，2.28(1.3H，s)，2.23(1.7H，s)，2.03-2.12(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，1.64-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝566.63。HPLC纯度：＞95％。
实施例96
N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N-甲基乙二酰胺。厚膜状物(2.5mg，4％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.55(1H，宽单峰)，8.49-8.56(1H，m)，8.28(0.4H，s)，8.26(0.6H，s)，7.48(0.6H，s)，7.32-7.39(2H，m)，7.19(0.4H，s)，6.92-7.02(2H，m)，4.62(1H，s)，4.52-4.58(2H，m)，4.27(1H，s)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.90(1.6H，s)，3.87(1.4H，s)，3.20(1.4H，s)，2.82(1.6H，s)，2.49-2.59(3H，m)，2.30(1.6H，s)，2.28(1.4H，s)，2.04-2.15(2H，m)，1.92-2.02(2H，m)，1.67-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝566.65。HPLC纯度：＞95％。
实施例97
N，N-二乙基-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)乙二酰胺。向搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(50mg，0.122mmo1)在DMF(3mL)中的溶液中添加2-(二乙基氨基)-2-氧代乙酸(35.5mg，0.245mmol)、二异丙基乙基胺(0.128mL，0.734mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(93mg，0.245mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(2.99mg，0.024mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。后处理后，粗物质然后通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(30mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.0(1H，宽单峰)，8.7(1H，宽单峰)，8.2(1H，s)，7.4(2H，dd，J＝8.09，5.65Hz)，7.0(2H，t，J＝8.55Hz)，4.6(2H，d，J＝6.41Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，3.6(2H，q，J＝6.82Hz)，3.3(2H，q，J＝7.02Hz)，2.5-2.6(3H，m)，2.0-2.1(2H，m)，1.9-2.0(2H，m)，1.7-1.7(2H，m)，1.2(3H，t，J＝7.02Hz)，1.1(3H，t，J＝7.02Hz)。LCMS(M+H)＝500.45。HPLC纯度：＞95％。
实施例98
10-(((3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(25mg，39％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.0(1H，宽单峰)，9.7(1H，s)，7.9(1H，宽单峰)，7.4(2H，dd，J＝8.09，5.65Hz)，7.0(2H，t，J＝8.55Hz)，4.9(2H，t，J＝11.75Hz)，4.6(2H，d，J＝6.10Hz)，4.4(2H，t，J＝11.60Hz)，4.2(2H，d，J＝3.66Hz)，2.8-2.9(2H，m)，2.5(1H，宽单峰)，2.0-2.1(2H，m)，1.8-1.9(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝520.34。HPLC纯度：＞95％。
实施例99
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基-N-(2-甲基丙基)乙二酰胺。白色固体(26mg，41％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.0(1H，宽单峰)，8.7(1H，宽单峰)，8.1(0.5H，s)，8.0(0.5H，s)，7.4(2H，dd，J＝7.78，5.65Hz)，7.0(2H，t，J＝8.55Hz)，4.5(2H，t，J＝5.49Hz)，4.2(2H，宽单峰)，3.5(1H，d，J＝7.63Hz)，3.2(1.5H，s)，2.9(1.5H，s)，3.1(1H，d，J＝7.63Hz)，2.4-2.6(3H，m)，2.1-2.1(2H，m)，1.9-2.0(3H，m)，1.7-1.8(2H，m)，0.9(6H，t，J＝6.56Hz)。LCMS(M+H)＝514.48。HPLC纯度：＞95％。
实施例100
N，-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙二酰胺。灰白色固体(20mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.95(1H，宽单峰)，8.63(1H，宽单峰)，8.16(0.4H，s)，8.17(0.6H，s)，7.34-7.48(2H，m)，7.04(2H，t，J＝8.55Hz)，4.63(2H，t，J＝5.95Hz)，4.26(2H，t，J＝3.51Hz)，3.85(1H，t，J＝5.04Hz)，3.67(1H，t，J＝5.19Hz)，3.51-3.59(2H，m)，3.30(3H，s)，3.35(1.2H，s)，3.03(1.8H，s)，2.56-2.64(3H，m)，2.03-2.11(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，1.73-1.87(2H，m)。LCMS(M+H)＝516.26。HPLC纯度：＞95％。
实施例101
N-乙基-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-甲基乙二酰胺。白色固体(25mg，42％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，宽单峰)，8.57和8.62(1H，宽单峰)，8.28(0.4H，s)，8.05(0.6H，s)，7.32-7.37(2H，m)，6.96-7.01(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.27Hz)，4.14(2H，d，J＝4.02Hz)，3.62(1.4H，q，J＝7.19Hz)，3.32(1.6H，q，J＝7.19Hz)，3.23(1.4H，s)，2.85(1.6H，s)，2.43-2.58(3H，m)，2.0-2.13(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.22(1.3H，t，J＝7.15Hz)，1.11(1.7H，t，J＝7.15Hz)。LCMS(M+H)＝486.16。HPLC纯度：＞95％。
实施例102
N-(4-氟苄基)-10-(((4-氟-哌啶-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(22mg，34％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.98(1H，宽单峰)，8.58(1H，宽单峰)，8.06(1H，s)，7.32-7.36(2H，m)，6.96-7.01(2H，m)，4.79-4.96(1H，m)，4.52(2H，dd，J＝6.27，3.01Hz)，4.17-4.25(1H，m)，4.04-4.15(2H，m)，3.68-3.85(2H，m)，3.31-3.39(1H，m)，2.43-2.57(3H，m)，2.11-2.21(1H，m)，1.83-2.02(6H，m)，1.66-1.81(3H，m)。LCMS(M+H)＝530.15。HPLC纯度：＞95％。
实施例103
N-(4-氟苄基)-10-((((3S)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(15mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.93(1H，宽单峰)，9.49(1H，宽单峰)，8.11(1H，宽单峰)，7.35-7.41(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，5.28-5.36(1H，m)，4.51-4.64(2H，m)，4.30-4.46(1H，m)，4.07-4.20(2H，m)，3.66-4.02(2H，m)，3.45-3.61(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.47(1H，宽单峰)，2.19-2.41(1H，m)，1.80-2.04(5H，m)，1.67-1.76(3H，m)。LCMS(M+H)＝516.10。HPLC纯度：＞95％。
实施例104
N-(4-氟苄基)-10-((((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(16mg，25％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.93(1H，宽单峰)，9.49(1H，宽单峰)，8.11(1H，宽单峰)，7.35-7.41(2H，m)，6.98-7.03(2H，m)，5.28-5.36(1H，m)，4.51-4.64(2H，m)，4.30-4.46(1H，m)，4.07-4.20(2H，m)，3.66-4.02(2H，m)，3.45-3.61(1H，m)，2.70-2.85(2H，m)，2.47(1H，宽单峰)，2.19-2.41(1H，m)，1.80-2.04(5H，m)，1.67-1.76(3H，m)。LCMS(M+H)＝516.10。HPLC纯度：＞95％。
实施例105
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙二酰胺。白色固体(25mg，39％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，宽单峰)，8.95(0.6H，宽单峰)，8.76(0.4H，宽单峰)，7.95(0.6H，宽单峰)，7.42(0.4H，s)，7.32-7.39(2H，m)，6.96-7.03(2H，m)，4.56-4.6(0.6H，m)，4.36-4.42(0.4H，m)，4.54(2H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.05(1.4H，s)，2.71(1.6H，s)，2.45-2.53(3H，m)，2.07-2.24(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.21(3H，d，J＝6.71Hz)，1.12(3H，d，J＝6.71Hz)。LCMS(M+H)＝500.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例106至128可根据方案XIII来合成。
实施例106
N’-(2-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。将10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(30mg，0.076mmol)、(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苯基)甲胺二盐酸盐(42.7mg，0.153mmol)和三乙胺(0.1ml，0.717mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在90℃加热18h。然后，将反应混合物冷却，浓缩并通过制备性反相HPLC来纯化，得到标题化合物(10mg，21％收率)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：1.66-1.77(m，2H)1.90-2.01(m，2H)2.14-2.24(m，2H)2.27(s，3H)2.39-2.47(m，2H)2.50(宽单峰，1H)2.89(s，3H)3.19(s，3H)4.15(d，J＝3.97Hz，2H)4.23(d，J＝6.41Hz，2H)6.99(dd，J＝8.24，2.44Hz，1H)7.26-7.33(m，2H)7.62-7.68(m，2H)8.86(t，J＝6.10Hz，1H)11.73(宽单峰，1H)。LCMS(M+H)＝553.22。HPLC纯度：＞95％。
实施例107
N’-(2-((4-氟-2-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(10mg，12％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.90(1H，宽单峰)，8.89(1H，宽单峰)，8.05(1H，s)，8.03(1H，s)，7.62(1H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.19-7.24(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.10Hz)，4.15(2H，d，J＝3.97Hz)，3.85(3H，s)，3.24(3H，s)，2.88(3H，s)，2.46-2.61(3H，m)，2.03-2.13(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝553.25。HPLC纯度：＞95％。
实施例108
N’-(2-((4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(3mg，6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.77(1H，宽单峰)，9.01(1H，s)，8.21(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.85，5.80Hz)，7.76(1H，s)，7.28-7.35(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝7.93，2.75Hz)，4.28(2H，d，J＝5.80Hz)，4.14(2H，d，J＝3.97Hz)，3.12(3H，s)，2.90(3H，s)，2.53(3H，s)，2.51(1H，宽单峰)，2.30-2.39(2H，m)，2.19-2.29(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)，1.65-1.74(2H，m)。LCMS(M+H)＝553.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例109
N’-(2-((4-氟-2-(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(6mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.67(1H，宽单峰)，9.15(1H，s)，8.33(1H，s)，7.82(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝8.70，5.34Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.02-7.09(1H，m)，4.45(2H，d，J＝6.41Hz)，4.15(2H，d，J＝3.66Hz)，3.65(3H，s)，3.15(3H，s)，2.86(3H，s)，2.39-2.53(3H，m)，2.17-2.28(2H，m)，1.90-1.99(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝553.2。HPLC纯度：＞95％。
实施例110
N’-(2-((4-氟-2-(甲基氨甲酰基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。棕色固体(10mg，26％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(1H，宽单峰)，8.84(1H，s)，8.07(1H，s)，7.83(1H，宽单峰)，7.44(1H，dd，J＝8.70，5.34Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.70，2.59Hz)，7.12(1H，td，J＝8.32，2.59Hz)，4.64(2H，d，J＝5.80Hz)，4.21(2H，d，J＝3.66Hz)，3.32(3H，s)，3.07(3H，d，J＝4.58Hz)，2.99(3H，s)，2.53-2.67(2H，m)，2.08-2.15(3H，m)，1.92-2.06(2H，m)，1.67-1.81(2H，m)。LCMS(M+H)＝529.43。HPLC纯度：＞95％。
实施例111
N’-(2-((3，4-二氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。厚膜状物(2.5mg，6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.93(1H，宽单峰)，8.73(1H，宽单峰)，8.12(1H，s)，7.27-7.38(1H，m)，7.06-7.18(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.22(2H，d，J＝3.66Hz)，3.31(3H，s)，2.92(3H，s)，2.51-2.63(3H，m)，2.06-2.16(2H，m)，1.92-2.06(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)。LCMS(M+H)＝490.37。HPLC纯度：＞95％。
实施例112
N’-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(7mg，17％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.78(1H，宽单峰)，8.73(1H，宽单峰)，7.93(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝7.02，2.14Hz)，7.26-7.36(1H，m)，7.14(1H，t，J＝8.70Hz)，4.58(2H，d，J＝6.41Hz)，4.22(2H，d，J＝3.66Hz)，3.34(3H，s)，2.91(3H，s)，2.44-2.58(3H，m)，2.13-2.27(2H，m)，1.89-2.06(2H，m)，1.72-1.87(2H，m)。LCMS(M+H)＝506.27。HPLC纯度：＞95％。
实施例113
N’-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(13mg，33％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，宽单峰)，8.64(1H，宽单峰)，8.18(1H，s)，7.11-7.29(2H，m)，6.93(1H，t，J＝8.85Hz)，4.57(2H，d，J＝6.41Hz)，4.25(2H，d，J＝3.66Hz)，3.33(3H，s)，2.92-3.00(3H，m)，2.85(3H，s)，2.45-2.57(3H，m)，2.34(3H，s)，2.07-2.19(2H，m)，1.88-2.11(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)。LCMS(M+H)＝486.43。HPLC纯度：＞95％。
实施例114
N’-(2-((2，4-二氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(6mg，19％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(1H，宽单峰)，8.56(1H，宽单峰)，8.11(1H，s)，7.34(1H，td，J＝8.47，6.56Hz)，6.78-6.89(2H，m)，4.56(2H，d，J＝6.41Hz)，4.22(2H，d，J＝3.97Hz)，3.35(3H，s)，2.89(3H，s)，2.45-2.62(3H，m)，2.11-2.28(2H，m)，1.89-2.04(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)。LCMS(M+H)＝490.1。HPLC纯度：＞95％。
实施例115
N’-(2-((3-溴-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(5.5mg，16％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.23(1H，宽单峰)，8.67(1H，宽单峰)，7.89(1H，s)，7.56(1H，dd，J＝6.41，2.14Hz)，7.23-7.32(1H，m)，7.11(1H，t，J＝8.39Hz)，4.56(2H，d，J＝6.10Hz)，4.28(2H，d，J＝3.66Hz)，3.31(3H，s)，2.92(3H，s)，2.34-2.51(3H，m)，2.11-2.23(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，1.67-1.82(2H，m)。LCMS(M+H)＝552.1。HPLC纯度：＞95％。
实施例116
N’-(2-((4-氟-2-甲氧基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。黄色固体(2.7mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.22(1H，宽单峰)，8.62(1H，s)，8.28(1H，宽单峰)，7.23-7.35(1H，m)，6.56-6.68(2H，m)，4.62(2H，d，J＝6.10Hz)，4.28(2H，d，J＝3.66Hz)，3.78(3H，s)，3.33(3H，s)，2.94(3H，s)，2.56-2.72(2H，m)，2.54(1H，宽单峰)，1.89-2.05(4H，m)，1.57-1.83(2H，m)。LCMS(M+H)＝502.2。HPLC纯度：＞95％。
实施例117
N’-(2-((4-氟-2-(甲基磺酰基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(9mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(1H，宽单峰)，8.89(1H，t，J＝6.26Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，dd，J＝8.24，2.75Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.70，5.04Hz)，7.28-7.35(1H，m)，4.89(2H，d，J＝6.71Hz)，4.25(2H，d，J＝3.66Hz)，3.37(3H，s)，3.21(3H，s)，3.07(3H，s)，2.55-2.67(3H，m)，2.12-2.26(2H，m)，1.89-2.05(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)。LCMS(M+H)＝550.15。HPLC纯度：＞95％。
实施例118
N’-(2-((2-氯-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(4mg，16％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.93(1H，宽单峰)，8.54(1H，宽单峰)，8.31(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝8.55，6.10Hz)，7.12-7.19(1H，m)，6.89-7.08(1H，m)，4.73(2H，d，J＝6.10Hz)，4.25(2H，d，J＝3.36Hz)，3.33(3H，s)，2.92(3H，s)，2.45-2.63(2H，m)，2.55(1H，宽单峰)，2.05-2.15(2H，m)，1.93-2.08(2H，m)，1.74-1.85(2H，m)。LCMS(M+H)＝506.38。HPLC纯度：＞95％。
实施例119
N’-(2-((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(5.5mg，20％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.88(1H，宽单峰)，8.89(1H，宽单峰)，7.83(1H，s)，7.63-7.78(1H，m)，7.56-7.68(1H，m)，7.12-7.23(1H，m)，4.67(2H，d，J＝6.71Hz)，4.28(2H，d，J＝3.66Hz)，3.33(3H，s)，2.94(3H，s)，2.44-2.56(3H，m)，2.11-2.19(2H，m)，1.90-2.08(2H，m)，1.67-1.78(2H，m)。LCMS(M+H)＝540.36。HPLC纯度：＞95％。
实施例120
N’-(2-((4-氟-2-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(7mg，23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.21(1H，宽单峰)，8.32-8.39(2H，m)，7.31-7.35(1H，m)，6.81-6.91(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，3.29(3H，s)，2.88(3H，s)，2.52-2.61(2H，m)，2.49(1H，宽单峰)，2.39(3H，s)，2.01-2.09(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，1.64-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝486.11。HPLC纯度：＞95％。
实施例121
N’-(2-((4-氟-2-(三氟甲基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(9mg，26％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.87(1H，宽单峰)，8.61(1H，宽单峰)，8.05(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.85，2.75Hz)，7.22(1H，td，J＝8.09，2.75Hz)，4.75(2H，d，J＝6.10Hz)，4.17(2H，d，J＝3.97Hz)，3.26(3H，s)，2.86(3H，s)，2.47-2.57(3H，m)，2.06-2.15(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，1.68-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝540.06。HPLC纯度：＞95％。
实施例122
N’-(2-((4-氟-2-(羟基甲基)苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。浅黄色固体(2mg，6％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：ppm 12.36(1H，宽单峰)，8.73(1H，宽单峰)，8.70(1H，s)，7.43(1H，dd，J＝8.39，5.65Hz)，7.03-7.06(1H，m)，6.99(1H，td，J＝8.39，2.75Hz)，4.77(2H，s)，4.66(2H，d，J＝6.10Hz)，4.13(2H，d，J＝3.97Hz)，3.32(3H，s)，3.00(3H，s)，2.80-2.88(2H，m)，2.46(1H，宽单峰)，1.94-2.02(2H，m)，1.77-1.85(2H，m)，1.64-1.71(2H，m)。LCMS(M+H)＝502.11。HPLC纯度：＞95％。
实施例123
N’-(2-(((3，5-二氟-吡啶-2-基)甲基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。黄色膜状物(1.2mg，4％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.14(1H，宽单峰)，8.74(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.44Hz)，8.37(1H，s)，7.21-7.24(1H，m)，4.76(2H，d，J＝5.49Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.30(3H，s)，2.96(3H，s)，2.60-2.67(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，2.02-2.08(2H，m)，1.93-2.00(2H，m)，1.66-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝491.39。HPLC纯度：＞95％。
实施例124
N’-(2-((3-(二氟甲基)-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(4mg，12％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(1H，宽单峰)，8.83(1H，宽单峰)，7.90(1H，s)，7.58-7.62(1H，m)，7.50-7.55(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9.31Hz)，4.58(2H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，3.26(3H，s)，2.92(3H，s)，2.44-2.53(3H，m)，2.09-2.17(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝522.44。HPLC纯度：＞95％。
实施例125
N’-(3-羟基-4-氧代-2-((3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)氨甲酰基)-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。厚膜状物(1.5mg，5％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.81(1H，宽单峰)，8.97(1H，s)，8.92(1H，宽单峰)，8.19(1H，s)，7.81(1H，s)，7.77(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.63Hz)，7.45-7.54(2H，m)，4.68(2H，d，J＝6.71Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.21(3H，s)，2.85(3H，s)，2.52(1H，宽单峰)，2.41-2.47(2H，m)，2.15-2.22(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，1.64-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝521.59。HPLC纯度：＞95％。
实施例126
N’-(3-羟基-4-氧代-2-((3-(1H-吡咯-1-基)苄基)氨甲酰基)-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。浅黄色固体(16mg，51％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(1H，宽单峰)，8.77(1H，宽单峰)，8.02(1H，s)，7.42(1H，s)，7.38(1H，t，J＝7.63Hz)，7.27-7.32(2H，m)，7.10(2H，s)，6.32(2H，宽单峰)，4.63(2H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.23(3H，s)，2.81(3H，s)，2.45-2.54(3H，m)，2.08-2.16(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝519.61。HPLC纯度：＞95％。
实施例127
N’-(3-羟基-2-((3-(4-甲基-哌嗪-1-基)苄基)氨甲酰基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。浅黄色固体(19mg，47％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.08(1H，宽单峰)，8.87(1H，宽单峰)，7.70(1H，s)，7.22-7.27(1H，m)，6.99(1H，d，J＝7.32Hz)，6.93(1H，s)，6.81(1H，d，J＝7.93Hz)，4.55(2H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，d，J＝3.36Hz)，3.62-3.71(4H，m)，3.24-3.33(2H，m)，3.22(3H，s)，2.96-3.04(2H，m)，2.86(6H，s)，2.50(1H，宽单峰)，2.39-2.47(2H，m)，2.13-2.20(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝552.80。HPLC纯度：＞95％。
实施例128
N’-(2-((3-环丙基-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。将10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(0.025g，0.050mmol)和二甲胺(0.050mL，0.101mmol)(浓度为2M的甲醇溶液)在乙醇(1mL)中的悬浮液在50℃搅拌1h。向混合物中添加(3-环丙基-4-氟苯基)甲胺盐酸盐(0.025g，0.126mmol)和三乙胺(0.070mL，0.504mmol)，并将混合物在90℃搅拌5h。将混合物冷却至室温并浓缩。棕色残余物通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％ACN/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％ACN/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝0；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝23min；柱＝Sunfire19×100mm，C18，5μm。得到的紫色固体用热的甲醇研磨，得到标题化合物，其为白色固体(6.0mg，21％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.03(1H，s)，8.56(1H，t，J＝5.49Hz)，8.15(1H，s)，7.11-7.20(1H，m)，6.85-7.01(2H，m)，4.49(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，3.28(3H，s)，2.91(3H，s)，2.42-2.65(3H，m)，2.01-2.18(3H，m)，1.86-2.00(2H，m)，1.71(2H，ddd，J＝13.28，6.56，6.41Hz)，0.90-1.02(2H，m)，0.67-0.80(2H，m)。LCMS(M+H)C26H31FN5O5计算值：512.23；实测值：512.24。
实施例129至135可根据方案XIV来合成。
实施例129
N’-(2-(苄基氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。向10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(20mg，0.040mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中添加2M Me2NH(0.040mL，0.081mmol)，并将混合物在50℃加热1h(在50℃保持5-10min后，混合物变得透明，然后形成沉淀物)。然后，添加苯基甲胺(0.022mL，0.201mmol)，接下来添加三乙胺(0.028mL，0.201mmol)，并将混合物在90℃加热18h。后处理后，粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(7mg，0.015mmol，38％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.04(1H，s)，8.53(1H，宽单峰)，8.29(1H，s)，7.35-7.39(2H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.24-7.27(1H，m)，4.57(2H，d，J＝6.27Hz)，4.14(2H，d，J＝4.02Hz)，3.26(3H，s)，2.87(3H，s)，2.44-2.58(3H，m)，2.01-2.10(2H，m)，1.86-1.99(2H，m)，1.64-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝454.73。HPLC纯度：＞95％。
实施例130
N’-(2-((3-(4-氟苯基)丙基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(19mg，47％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.15(1H，宽单峰)，8.54(1H，s)，8.08(1H，宽单峰)，7.17(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，6.94(2H，t，J＝8.70Hz)，4.17(2H，d，J＝3.66Hz)，3.45(2H，q，J＝6.71Hz)，3.34(3H，s)，2.95(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.63Hz)，2.57-2.65(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.93-2.09(6H，m)，1.68-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝500.72。HPLC纯度：＞95％。
实施例131
N’-(2-((3-(3，4-二氯苯基)丙基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(21mg，47％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.09(1H，s)，8.47(1H，s)，8.11(1H，宽单峰)，7.29-7.33(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.09，1.98Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.43-3.49(2H，m)，3.34(3H，s)，2.97(3H，s)，2.66-2.70(2H，m)，2.57-2.65(2H，m)，2.50(1H，宽单峰)，1.93-2.10(6H，m)，1.68-1.77(2H，m)。LCMS(M+H)＝550.59。HPLC纯度：＞95％。
实施例132
N’-(2-((3-氰基-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。结晶白色固体(16mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.74(1H，s)，9.77(1H，s)，8.71(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝6.27，2.26Hz)，7.70-7.76(1H，m)，7.49(1H，t，J＝9.03Hz)，4.51(2H，d，J＝6.27Hz)，4.02(2H，d，J＝3.76Hz)，2.94(3H，s)，2.85(3H，s)，2.40(1H，宽单峰)，2.23-2.34(2H，m)，1.94-2.08(2H，m)，1.73-1.84(2H，m)，1.49-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)＝497.68。HPLC纯度：＞95％。
实施例133
N’-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。白色固体(17mg，34％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，宽单峰)，8.60(1H，t，J＝5.80Hz)，8.05(1H，s)，6.97-7.04(2H，m)，6.88-6.93(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6.41Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.88(3H，s)，3.26(3H，s)，2.87(3H，s)，2.45-2.55(3H，m)，2.07-2.15(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，1.70-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝502.60。HPLC纯度：＞95％。
实施例134
N’-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙二酰胺。白色固体(17mg，43％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.09(1H，宽单峰)，8.59(1H，s)，8.20和8.16(1H，s)，7.13-7.22(2H，m)，6.92-6.97(1H，m)，4.51(2H，t，J＝6.26Hz)，4.16(2H，t，J＝3.97Hz)，3.84(1H，t，J＝5.19Hz)，3.56(1H，t，J＝5.19Hz)，3.46-3.51(2H，m)，3.33(3H，s)，3.32和2.96(2H，s)，2.45-2.58(3H，m)，2.25(3H，d，J＝1.53Hz)，2.05-2.13(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，1.67-1.76(2H，m)。LCMS(M+H)＝530.56。HPLC纯度：＞95％。
实施例135
N’-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙二酰胺。白色固体(13mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.89(1H，宽单峰)，8.77(1H，宽单峰)，7.98和7.94(1H，s)，7.41-7.48(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.09(1H，t，J＝8.70Hz)，4.52(2H，t，J＝6.87Hz)，4.16(2H，t，J＝3.81Hz)，3.82(1H，t，J＝5.19Hz)，3.57(1H，t，J＝5.19Hz)，3.47-3.54(2H，m)，3.33(3H，s)，3.31和2.98(2H，s)，2.39-2.55(3H，m)，2.07-2.17(2H，m)，1.91-2.01(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)。LCMS(M+H)＝550.13。HPLC纯度：＞95％。
实施例136至149可根据方案XVI来合成。
实施例136
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向冷却至0℃的10-[[1，2-二氧代-2-(哌嗪-1-基)乙基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.025g，0.040mmol)在1，2-二氯乙烷(1mL)和二异丙基乙基胺(6.97μL，0.040mmol)中的溶液中添加1-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(4.39mg，0.040mmol)，并将混合物在0℃搅拌15min。添加乙酸(2.284μL，0.040mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(9.30mg，0.044mmol)，并将混合物在室温搅拌4h。在空气气流下除去溶剂，且残余物通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝0；最终的％B＝100；梯度时间＝15min；停止时间＝15min；柱＝Sunfire 19×100mm，C18，5μm，得到标题化合物(其为三氟乙酸盐)，其为紫色固体(14.7mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ：9.67(1H，宽单峰)，8.94(1H，宽单峰)，8.86(1H，宽单峰)，7.60(1H，宽单峰)，7.32-7.48(2H，m)，7.03(2H，t，J＝8.39Hz)，4.56(2H，宽单峰)，4.19(2H，宽单峰)，3.77-4.08(4H，m)，3.50-3.77(4H，m)，2.69(3H，宽单峰)，2.51(1H，宽单峰)，2.39(2H，d，J＝5.80Hz)，2.21(2H，宽单峰)，1.96(2H，d，J＝4.88Hz)，1.74(2H，宽单峰)。(M+H)C30H36FN8O5计算值：607.27；实测值：607.44。
实施例137
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。紫色泡沫(16.0mg，56％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δ：7.58(1H，s)，7.53(1H，宽单峰)，7.41(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.03(2H，t，J＝8.70Hz)，4.56(2H，s)，4.19(2H，d，J＝3.66Hz)，3.85-4.03(4H，m)，3.66(2H，宽单峰)，3.59(2H，宽单峰)，2.54-2.69(3H，m)，2.51(1H，宽单峰)，2.30-2.46(2H，m)，2.20(2H，ddd，J＝14.42，9.23，5.65Hz)，1.87-2.05(2H，m)，1.66-1.81(2H，m)。LCMS(M+H)C31H33FN7O6计算值：607.27；实测值：607.39。
实施例138
10-(((4-乙酰基-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.049mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.034mL，0.244mmol)，接下来添加乙酰氯(0.017mL，0.244mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌。16h后，浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，然后冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为棕色固体(13mg，46％收率)。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：12.05(1H，宽单峰)，8.53(1H，宽单峰)，8.48(178，5.65Hz)，7.07(2H，t，J＝8.24Hz)，4.66(2H，d，J＝5.80Hz)，4.24(2H，d，J＝3.05Hz)，4.18(1H，宽单峰)，3.95-4.03(1H，m)，3.75(2H，宽单峰)，3.46-3.63(4H，m)，2.64-2.73(2H，m)，2.51-2.58(1H，m)，2.11(3H，d，J＝9.46Hz)，1.95-2.14(4H，m)，1.76-1.82(2H，m)。LCMS(M+H)＝555.56。HPLC纯度：＞95％。
实施例139
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((5-甲基-异噁唑-3-基)羰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.024g，0.038mmol)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中添加二异丙基乙基胺(0.027mL，0.153mmol)。搅拌5min后，添加5-甲基异噁唑-3-甲酰氯(0.011g，0.077mmol)，并将溶液在室温搅拌1h。添加二甲胺(0.192mL，0.383mmol)(浓度为2M的甲醇溶液)，并将溶液在室温搅拌1h，然后浓缩。残余物通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝10；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝25min；
C18，5μm(产物在12.6min洗脱)，得到标题化合物，其为淡紫色固体(12.1mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，宽单峰)，8.51(1H，d，J＝5.80Hz)，8.40(1H，d，J＝5.19Hz)，7.28-7.50(2H，m)，6.88-7.12(2H，m)，6.33(1H，d，J＝2.14Hz)，4.55(2H，t，J＝6.26Hz)，4.16(2H，宽单峰)，4.02-4.14(2H，m)，3.89-4.00(2H，m)，3.80(2H，dt，J＝18.08，5.00Hz)，3.50-3.68(2H，m)，2.53-2.77(2H，m)，2.48(4H，d，J＝7.93Hz)，1.87-2.15(4H，m)，1.72(2H，宽单峰)。LCMS(M+H)C30H33FN7O7计算值：622.24；实测值：622.78。
实施例140
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(4-(吡啶-2-基羰基)-哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。紫色泡沫(14.1mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.72(1H，d，J＝12.51Hz)，8.44(1H，t，J＝5.80Hz)，8.26-8.41(1H，m)，8.04(1H，d，J＝6.41Hz)，7.73(1H，d，J＝7.93Hz)，7.60(1H，宽单峰)，7.34(2H，d，J＝18.62Hz)，6.89-7.12(2H，m)，4.54(2H，d，J＝9.77Hz)，3.96-4.23(4H，m)，3.75-3.94(2H，m)，3.39-3.74(4H，m)，2.37-2.71(3H，m)，1.87-2.16(4H，m)，1.72(2H，宽单峰)。LCMS(M+H)C31H33FN7O6计算值：618.24；实测值：618.43。
实施例141
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-(甲氧基乙酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。白色固体(2.7mg，11％收率)。LCMS(M+H)C28H34FN6O7计算值：585.24；实测值：585.75。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，宽单峰)，8.42-8.65(1H，m)，8.35(1H，宽单峰)，7.34(2H，dd，J＝8.53，5.27Hz)，7.00(2H，t，J＝8.66Hz)，4.54(2H，d，J＝6.27Hz)，4.14(2H，d，J＝3.76Hz)，4.10(2H，宽单峰)，4.00(2H，宽单峰)，3.45-3.72(6H，m)，3.40(3H，宽单峰)，2.52-2.70(2H，m)，2.48(1H，宽单峰)，1.86-2.10(4H，m)，1.62-1.80(2H，m)。
实施例142
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(4-(噻吩-2-基羰基)-哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(13.1mg，51％收率)。LCMS(M+H)C30H32FN6O6S计算值：623.20；实测值：623.77。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，s)，8.54(1H，s)，8.35(1H，t，J＝6.02Hz)，7.48(1H，dd，J＝5.02，1.25Hz)，7.31-7.38(2H，m)，7.30(1H，dd，J＝3.64，1.13Hz)，7.06(1H，dd，J＝5.02，3.76Hz)，6.93-7.03(2H，m)，4.54(2H，d，J＝6.27Hz)，4.14(2H，d，J＝3.76Hz)，4.01-4.10(2H，m)，3.68-3.86(4H，m)，3.57(2H，dd，J＝6.27，4.27Hz)，2.52-2.68(2H，m)，2.48(1H，宽单峰)，1.84-2.15(4H，m)，1.63-1.79(2H，m)。
实施例143
N-(4-氟苄基)-10-(((4-(呋喃-2-基羰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(13.9mg，52％收率)。LCMS(M+H)C30H32FN6O7计算值：607.23；实测值：607.76。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.97(1H，s)，8.51(1H，s)，8.38(1H，t，J＝6.15Hz)，7.48(1H，d，J＝0.75Hz)，7.29-7.42(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝3.51，0.75Hz)，6.95-7.04(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝3.39，1.88Hz)，4.54(2H，d，J＝6.27Hz)，4.14(2H，d，J＝3.76Hz)，3.99-4.11(2H，m)，3.71-3.93(4H，m)，3.59(2H，dd，J＝6.27，4.27Hz)，2.53-2.66(2H，m)，2.48(1H，d，J＝2.26Hz)，1.86-2.14(4H，m)，1.63-1.79(2H，m)。
实施例144
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((3-(甲基磺酰基)-2-氧代-咪唑烷-1-基)羰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。浅紫色固体(5.3mg，17％收率)。LCMS(M+H)C30H36FN8O9S计算值：703.23；实测值：703.88。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，宽单峰)，8.27-8.53(2H，m)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，6.95-7.09(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，4.01-4.12(2H，m)，3.81-3.99(4H，m)，3.59-3.69(2H，m)，3.43-3.58(4H，m)，3.32(3H，s)，2.57(2H，ddd，J＝14.19，9.31，5.49Hz)，2.50(1H，d，J＝2.14Hz)，1.89-2.15(4H，m)，1.69(2H，宽单峰)。
实施例145
10-(((4-(二甲基氨磺酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.025g，0.040mmol)在二氯甲烷(1mL)中的悬浮液中添加二异丙基乙基胺(0.028mL，0.l60mmol)，并将溶液在室温搅拌5min。向其中添加二甲基氨磺酰氯(4.26μL，0.040mmol)，并将溶液在室温搅拌16h。将反应溶液浓缩，并通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝20；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝30min；
C18，5μm，得到标题化合物，其为白色固体(12.2mg，45％收率)。LCMS(M+H)C27H35FN7O7S计算值：620.23；实测值：620.74。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，s)，8.45(1H，s)，8.39(1H，t，J＝5.95Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.01(2H，t，J＝8.55Hz)，4.55(2H，d，J＝6.10Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，4.02-4.09(2H，m)，3.52-3.61(2H，m)，3.26-3.36(2H，m)，3.18-3.26(2H，m)，2.84(6H，s)，2.58(2H，ddd，J＝14.19，9.16，5.65Hz)，2.50(1H，宽单峰)，1.86-2.11(4H，m)，1.66-1.80(2H，m)。
实施例146
10-(((4-((3，5-二甲基-异噁唑-4-基)磺酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。紫色固体(4.5mg，16％收率)。LCMS(M+H)C31H33FN7O6计算值：672.22；实测值：672.89。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(1H，宽单峰)，8.74(1H，宽单峰)，8.22(1H，宽单峰)，7.35(2H，dd，J＝8.09，5.34Hz)，7.00(2H，t，J＝8.55Hz)，4.55(2H，d，J＝5.19Hz)，4.03-4.31(4H，m)，3.63(2H，宽单峰)，3.05-3.24(4H，m)，2.54-2.75(5H，m)，2.50(1H，宽单峰)，2.40(3H，s)，1.97(4H，宽单峰)，1.67-1.79(2H，m)。
实施例147
3-((4-(((2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基)(氧代)乙酰基)-哌嗪-1-基)磺酰基)-噻吩-2-羧酸甲酯。白色固体(6.0mg，19％收率)。(M+H)C31H34FN6O9S2计算值：717.18；实测值：717.36。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.98(1H，s)，8.28-8.53(2H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.34(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，6.99(2H，t，J＝8.70Hz)，4.53(2H，d，J＝6.41Hz)，4.15(2H，d，J＝3.66Hz)，3.99-4.10(2H，m)，3.92(3H，s)，3.51-3.74(2H，m)，3.38(4H，dt，J＝18.08，5.00Hz)，2.39-2.71(3H，m)，1.84-2.12(4H，m)，1.63-1.79(2H，m)。
实施例148
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(5.0mg，19％收率)。(M+H)C29H34FN8O7S计算值：657.22；实测值：657.27。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.95(1H，宽单峰)，8.03-8.67(2H，m)，7.44(2H，d，J＝17.32Hz)，7.26-7.39(2H，m)，6.81-7.10(2H，m)，4.24-4.66(2H，m)，3.83-4.27(5H，m)，3.32-3.86(6H，m)，3.24(2H，宽单峰)，2.27-2.75(3H，m)，1.81-2.16(4H，m)，1.69(2H，d，J＝4.52Hz)。
实施例149
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(((4-((4-(吗啉-4-基磺酰基)苯基)磺酰基)-哌嗪-1-基)(氧代)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-10-((氧代(哌嗪-1-基)乙酰基)氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.040mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加二异丙基乙基胺(0.028mL，0.l60mmol)，接下来添加4-(吗啉代磺酰基)苯-1-磺酰氯(13.00mg，0.040mmol)，且将得到的溶液在室温搅拌24h。混合物用乙醇钠(0.015mL，0.040mmol)处理，并在室温搅拌1h。反应混合物用水和二氯甲烷稀释。水相用1N HCl酸化，且将产物萃取到有机相中。将有机相浓缩，且残余物用甲醇研磨。过滤收集白色固体，得到标题化合物(2.2mg，7％收率)。(M+H)C35H41FN7O10S2计算值：802.23；实测值：802.84。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.94(1H，s)，8.70(1H，s)，8.17(1H，t，J＝6.02Hz)，7.91(4H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.41，5.40Hz)，6.96(2H，t，J＝8.66Hz)，4.51(2H，d，J＝6.02Hz)，4.04-4.22(4H，m)，3.67-3.80(4H，m)，3.44-3.65(2H，m)，2.88-3.20(8H，m)，2.50-2.67(2H，m)，2.46(1H，宽单峰)，1.79-2.06(4H，m)，1.58-1.77(2H，m)。
实施例150至155可根据方案XVII来合成。
实施例150
10-(二甲基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(50mg，0.134mmol)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中添加乙酸(0.038mL，0.671mmol)和甲醛水溶液(0.022mL，0.295mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(71.1mg，0.336mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。添加饱和NaHCO3，混合物用氯仿萃取3次，干燥并过滤。然后，粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(7mg，13％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.17(宽单峰，1H)，9.78(宽单峰，1H)，7.36(dd，2H，J＝8.55和5.49Hz)，6.96-7.00(m，2H)，4.52(d，2H，J＝6.41Hz)，4.12(d，2H，J＝3.36Hz)，2.83(s，6H)，2.59(宽单峰，1H)，2.23-2.31(m，2H)，2.11-2.18(m，2H)，1.98-2.06(m，2H)，1.73-1.82(m，2H)。LCMS(M+H)＝401.16。HPLC纯度：＞95％。
实施例151
10-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(300mg，0.734mmol)在甲醇(7mL)中的溶液中添加苯甲醛(0.295mL，2.92mmol)、三乙胺(0.102mL，0.734mmol)、AcOH(0.420mL，7.34mmol)和NaCNBH3(184mg，2.94mmol)。然后，将混合物在室温搅拌72h。然后，将甲醛水溶液(0.109mL，1.468mmol)添加到反应混合物中，并将混合物在室温搅拌4h。除去溶剂，且粗产物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为相应的三氟乙酸盐(280mg，65％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.6(1H，宽单峰)，10.1(1H，宽单峰)，7.4-7.5(2H，m)，7.3(1H，t，J＝7.63Hz)，7.3(2H，d，J＝7.63Hz)，7.0-7.1(3H，m)，4.8(1H，dd，J＝14.34，6.71Hz)，4.4-4.5(3H，m)，3.8(1H，d，J＝15.56Hz)，3.7(1H，d，J＝12.82Hz)，2.8(3H，s)，2.6(1H，宽单峰)，2.4-2.4(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.1-2.1(1H，m)，2.0-2.0(2H，m)，1.5-1.6(1H，m)。LCMS(M+H)＝477.49。
实施例152
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向10-(苄基(甲基)氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(255mg，0.432mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中添加钯/碳(32.2mg，0.030mmol)，并将混合物在氢气气氛(气囊)下搅拌1h。然后，滤出催化剂，并减压蒸发滤液，得到标题化合物，其为白色固体(200mg，93％收率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ：12.3(1H，s)，9.5(1H，s)，7.3-7.4(2H，m)，7.2-7.2(2H，m)，4.5(2H，d，J＝6.22Hz)，4.0(2H，d，J＝3.29Hz)，2.6(3H，宽单峰)，2.0-2.1(4H，m)，1.7-1.9(5H，m)。LCMS(M+H)＝387.17。
实施例153
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基(氧代(吡咯烷-1-基)乙酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向搅拌的N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(50mg，0.100mmol)在(DMF(2mL)中的溶液中添加2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙酸(57.2mg，0.400mmol)、二异丙基乙基胺(0.105mL，0.599mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(152mg，0.400mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(1.221mg，9.99μmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。然后，粗物质通过制备性HPLC来纯化并从甲醇中重结晶，得到标题化合物，其为玻璃状白色晶体(20mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.1(1H，s)，9.6(1H，宽单峰)，7.4-7.4(2H，m)，7.0-7.0(2H，m)，4.8-4.9(1H，m)，4.6-4.7(1H，m)，4.4-4.5(1H，m)，3.6-3.7(2H，m)，3.5(2H，t，J＝6.71Hz)，3.3-3.4(2H，m)，3.0(3H，s)，2.5(1H，宽单峰)，1.9-2.1(9H，m)，1.7-1.8(2H，m)。LCMS(M+H)＝512.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例154
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基((5-甲基-异噁唑-3-基)羰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(25mg，0.061mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加三乙胺(0.051mL，0.365mmol)，接下来添加5-甲基异噁唑-3-甲酰氯(17.69mg，0.122mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌。在室温保持16h后，浓缩反应混合物，得到粗产物，将其溶于甲醇(2mL)中，并用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，然后冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(5mg，17％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.81(1H，宽单峰)，8.70(1H，d，J＝5.19Hz)，7.31(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，6.92-7.01(2H，m)，6.09(1H，s)，4.75-4.86(1H，m)，4.58-4.67(1H，m)，4.38-4.47(1H，m)，3.67(1H，d，J＝15.56Hz)，3.35-3.46(1H，m)，3.13(3H，s)，2.50(1H，宽单峰)，2.41(3H，s)，2.07-2.16(3H，m)，1.95-2.05(1H，m)，1.72-1.86(2H，m)，1.37-1.50(1H，m)。LCMS(M+H)＝496.66。HPLC纯度：＞95％。
实施例155
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(2.5mg，11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.94(1H，宽单峰)，9.03(1H，宽单峰)，7.32(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，6.96-7.02(2H，m)，4.52-4.66(2H，m)，4.46(1H，d，J＝6.41Hz)，4.36-4.43(1H，m)，3.69-3.76(1H，m)，3.13-3.24(1H，m)，2.94(3H，s)，2.91(3H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.04-2.20(2H，m)，1.93-2.01(2H，m)，1.52-1.63(2H，m)。LCMS(M+H)＝465.60。HPLC纯度：＞95％。
实施例156至162可根据方案XVIII来制备。
实施例156
N-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。向10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-羧酸甲酯(3g，7.65mmol)在乙醇(80mL)中的混合物中添加(4-氟-3-甲基苯基)甲胺(2.90mL，22.94mmol)，并将混合物在90℃加热18h。将反应混合物冷却，浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用0.2N NaOH洗涤两次(2×100mL)。弃去有机层，水层用浓HCl酸化，用二氯甲烷(2×150mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗产物从甲醇中重结晶，得到标题化合物(2.5g，66％收率)，其为结晶白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.13(1H，s)，9.56(1H，宽单峰)，7.20-7.23(1H，m)，7.15-7.20(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，4.83(1H，dd，J＝15.56，7.02Hz)，4.55-4.62(1H，m)，4.39-4.45(1H，m)，3.60(1H，d，J＝15.56Hz)，3.33-3.47(2H，m)，3.01(3H，s)，2.99(3H，s)，2.97(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.23(3H，d，J＝1.83Hz)，1.97-2.09(4H，m)，1.74-1.84(2H，m)。LCMS(M+H)＝500.69。HPLC纯度：＞95％。
实施例157
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。白色结晶固体(27mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.12(1H，s)，9.58(1H，宽单峰)，7.37-7.44(2H，m)，6.91-7.08(2H，m)，4.83-4.95(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，4.43-4.55(1H，m)，3.64(1H，d，J＝15.26Hz)，3.44-3.56(2H，m)，3.01(3H，s)，3.07(3H，s)，3.13(3H，s)，2.55(1H，宽单峰)，2.01-2.18(4H，m)，1.72-1.83(2H，m)。LCMS(M+H)＝486.16。HPLC纯度：＞95％。
实施例158
N-(2-((3-氯-4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。结晶白色固体(25mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，s)，9.63(1H，宽单峰)，7.49(1H，dd，J＝7.02，2.14Hz)，7.26-7.31(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，4.80-4.86(1H，m)，4.55-4.62(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，3.60(1H，d，J＝14.95Hz)，3.37-3.49(2H，m)，3.02(3H，s)，2.99(3H，s)，2.98(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，1.93-2.11(4H，m)，1.73-1.85(2H，m)。LCMS(M+H)＝520.64。HPLC纯度：＞95％。
实施例159
N-(2-((3，4-二氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。结晶白色固体(18mg，37％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.00(1H，s)，9.63(1H，宽单峰)，7.23-7.28(1H，m)，7.02-7.14(2H，m)，4.83(1H，dd，J＝15.26，7.32Hz)，4.55-4.63(1H，m)，4.41-4.48(1H，m)，3.60(1H，d，J＝15.26Hz)，3.36-3.47(1H，m)，3.02(3H，s)，2.99(3H，s)，2.98(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，1.95-2.10(4H，m)，1.73-1.86(2H，m)，1.43-1.52(1H，m)。LCMS(M+H)＝504.65。HPLC纯度：＞95％。
实施例160
N-(2-((4-氟-3-甲氧基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。结晶白色固体(18mg，36％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.10(1H，s)，9.55(1H，t，J＝6.27Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.16，1.88Hz)，6.93-6.99(1H，m)，6.86-6.92(1H，m)，4.81(1H，dd，J＝15.31，7.53Hz)，4.53-4.61(1H，m)，4.40-4.48(1H，m)，3.83(3H，s)，3.57(1H，d，J＝15.31Hz)，3.31-3.45(1H，m)，2.99(3H，s)，2.96(3H，s)，2.94(3H，s)，2.47(1H，宽单峰)，1.94-2.08(4H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.40-1.50(1H，m)。LCMS(M+H)＝516.64。HPLC纯度：＞95％。
实施例161
N-(2-((1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。白色固体(32mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.14(1H，s)，9.58(1H，宽单峰)，6.95(1H，d，J＝1.53Hz)，6.88(1H，dd，J＝7.93，1.53Hz)，6.73(1H，d，J＝7.93Hz)，5.91(2H，s)，4.83(1H，dd，J＝14.95，7.32Hz)，4.54-4.61(1H，m)，4.37(1H，dd，J＝14.34，5.80Hz)，3.59(1H，d，J＝15.26Hz)，3.35-3.47(1H，m)，3.02(3H，s)，2.99(6H，s)，2.48(1H，宽单峰)，1.95-2.09(4H，m)，1.72-1.85(2H，m)，1.43-1.52(1H，m)。LCMS(M+H)＝512.12。HPLC纯度：＞95％。
实施例162
N-(2-((2，6-二溴-4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。将10-(((二甲基氨基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸甲酯(0.10g，0.246mmol)、(2，6-二溴-4-氟-3-甲基苯基)甲胺(0.225g，0.758mmol)和Et3N(0.279mL，2mmol)在EtOH(5mL)中的溶液加热回流48h。然后，冷却并通过制备性HPLC来纯化，从甲醇/H2O中结晶后，得到标题化合物(0.0906g，0.138mmol，56％收率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.18(1H，s)，9.08(1H，s)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)，4.96(2H，d，J＝8.2Hz)，4.78-4.90(1H，m)，3.57-3.72(1H，m)，3.36-3.49(1H，m)，2.94(3H，s)，2.93(3H，s)，2.76(3H，s)，2.48-2.54(1H，m)，2.34(3H，d，J＝2.1Hz)，2.00-2.10(4H，m)，1.71-1.87(2H，m)，1.45-1.53(1H，m)。LCMS(M+H)C25H29Br2FN5O5计算值：656.05；实测值：656.24。
实施例163至172可根据方案XIX来制备。
实施例163
N-(4-氟苄基)-10-((((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向10-((((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(35mg，0.063mmol)在乙醇(2mL)中的混合物中添加2M二甲胺/甲醇(0.063mL，0.126mmol)，并将得到的混合物在50℃加热1h。添加(4-氟苯基)甲胺(0.036mL，0.316mmol)，接下来添加三乙胺(0.044mL，0.316mmol)，并将混合物在90℃加热18h。然后，将反应混合物冷却，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(17mg，51％收率)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：11.96(1H，宽单峰)，9.45(1H，宽单峰)，7.34-7.40(2H，m)，6.97(2H，t，J＝8.70Hz)，5.32-5.39(0.5H，m)，5.20-5.29(0.5H，m)，4.76-4.86(1H，m)，4.56-4.67(1H，m)，4.40-4.52(1H，m)，3.86-3.93(0.5H，m)，3.74-3.82(0.5H，m)，3.34-3.71(6H，m)，3.03(1.2H，s)，3.02(1.8H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.29-2.41(1H，m)，1.99-2.09(4H，m)，1.76-1.83(2H，m)，1.44-1.51(1H，m)。LCMS(M+H)＝530.61。HPLC纯度：＞95％。
实施例164
N-(4-氟-3-甲基苄基)-10-((((3R)-3-氟吡咯烷-1-基)(氧代)乙酰基)(甲基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。灰白色固体(17mg，50％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.17(1H，宽单峰)，9.34(1H，宽单峰)，7.14-7.23(2H，m)，6.91(1H，t)，5.32-5.39(1H，m)，5.20-5.29(1H，m)，4.75-4.86(1H，m)，4.54-4.63(1H，m)，4.37-4.47(1H，m)，3.87-3.93(1H，m)，3.75-3.82(1H，m)，3.34-3.71(6H，m)，3.03(1H，s)，3.02(1H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.29-2.40(1H，m)，2.23(3H，d，J＝1.83Hz)，1.96-2.11(4H，m)，1.75-1.83(2H，m)，1.44-1.51(1H，m)。LCMS(M+H)＝544.67。HPLC纯度：＞95％。
实施例165
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基-N’-(四氢呋喃-2-基甲基)乙二酰胺。灰白色固体(7mg，18％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.18(1H，宽单峰)，9.66(0.4H，宽单峰)，9.58(0.6H，宽单峰)，7.32-7.39(2H，m)，6.93-6.99(2H，m)，4.79-4.87(1H，m)，4.58-4.66(1H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.05-4.17(1H，m)，3.54-3.89(5H，m)，3.35-3.47(2H，m)，3.20(0.5H，d，J＝2.75Hz)，3.17(0.5H，d，J＝2.75Hz)，3.10(1H，s)，3.06(1H，s)，3.03(2H，s)，2.99(1H，s)，2.98(1H，s)，2.49(1H，宽单峰)，1.84-2.08(7H，m)，1.42-1.58(2H，m)。LCMS(M+H)＝556.73。HPLC纯度：＞95％。
实施例166
N-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基-N’-(四氢呋喃-2-基甲基)乙二酰胺。灰白色固体(12mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.29(1H，宽单峰)，9.64(0.4H，宽单峰)，9.56(0.6H，宽单峰)，7.13-7.23(2H，m)，6.86-6.93(1H，m)，4.77-4.87(1H，m)，4.53-4.64(1H，m)，4.36-4.46(1H，m)，4.04-4.17(1H，m)，3.56-3.88(5H，m)，3.36-3.47(2H，m)，3.27-3.34(0.5H，m)，3.19(0.5H，dd，J＝14.50，2.59Hz)，3.11(1H，s)，3.07(1H，s)，3.03(2H，s)，3.00(1H，s)，2.98(1H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.23(3H，s)，1.86-2.09(7H，m)，1.43-1.59(2H，m)。LCMS(M+H)＝570.73。HPLC纯度：＞95％。
实施例167
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N’-(2-甲氧基乙基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(9mg，31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.85(1H，宽单峰)，9.53-9.66(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，6.91-6.98(2H，m)，4.75-4.86(1H，m)，4.55-4.64(1H，m)，4.38-4.48(1H，m)，3.70-3.81(0.5H，m)，3.49-3.66(2.5H，m)，3.34-3.45(1H，m)，3.33(1.6H，s)，3.30(1.4H，s)，3.04(1.6H，s)，2.97(3H，s)，2.94(1.4H，s)，2.47(1H，宽单峰)，1.94-2.06(4H，m)，1.71-1.81(4H，m)，1.42-1.47(1H，m)。LCMS(M+H)＝530.64。HPLC纯度：＞95％。
实施例168
N-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)-N’-(2-甲氧基乙基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(14mg，48％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.81(1H，宽单峰)，9.50-9.62(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，6.83-6.92(1H，m)，4.75-4.85(1H，m)，4.51-4.61(1H，m)，4.32-4.45(1H，m)，3.71-3.82(0.5H，m)，3.50-3.67(2.5H，m)，3.34-3.45(1H，m)，3.33(1.2H，s)，3.30(1.8H，s)，3.04(1.6H，s)，2.98(3H，s)，2.95(1.4H，s)，2.46(1H，宽单峰)，2.21(3H，s)，1.94-2.07(5H，m)，1.69-1.80(3H，m)，1.37-1.51(1H，m)。LCMS(M+H)＝544.67。HPLC纯度：＞95％。
实施例169
N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(16mg，42％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.05(1H，宽单峰)，9.49-9.71(1H，m)，7.42(0.5H，s)，7.31-7.39(2H，m)，7.11(0.5H，s)，6.89-6.97(2H，m)，4.81(1H，dd，J＝15.43，7.40Hz)，4.62(1H，dd，J＝14.68，6.90Hz)，4.28-4.51(2.5H，m)，4.04(0.5H，d，J＝15.31Hz)，3.77(1.4H，s)，3.76(1.6H，s)，3.57(1H，d，J＝14.56Hz)，3.31-3.47(1H，m)，3.02(1.4H，s)，2.94(1.6H，s)，2.86(1.6H，s)，2.80(1.4H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.22(1.4H，s)，2.19(1.6H，s)，1.93-2.08(4H，m)，1.76-1.81(2H，m)，1.41-1.53(1H，m)。LCMS(M+H)＝580.76。HPLC纯度：＞95％。
实施例170
N-((1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(17mg，43％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.96(1H，宽单峰)，9.49-9.60(1H，m)，7.47(0.4H，s)，7.13-7.21(2H，m)，7.11(0.6H，s)，6.83-6.91(1H，m)，4.81(1H，dd，J＝15.43，7.65Hz)，4.54-4.62(1H，m)，4.26-4.47(2.5H，m)，4.02(0.5H，d，J＝15.31Hz)，3.80(1H，s)，3.78(2H，s)，3.57(1H，d，J＝15.31Hz)，3.31-3.44(1H，m)，3.02(1H，s)，2.94(2H，s)，2.86(2H，s)，2.81(1H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.24(1H，s)，2.21(2H，s)，2.19(3H，d，J＝1.76Hz)，1.95-2.07(4H，m)，1.69-1.83(2H，m)，1.38-1.55(1H，m)。LCMS(M+H)＝594.80。HPLC纯度：＞95％。
实施例171
N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(8mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.59(1H，宽单峰)，9.56(1H，宽单峰)，7.52(0.3H，s)，7.49(0.7H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，6.93-6.99(2H，m)，4.80-4.87(1H，m)，4.60-4.69(1H，m)，4.33-4.52(3H，m)，3.84(1H，s)，3.82(2H，s)，3.34-3.48(2H，m)，3.03(1H，s)，2.95(2H，s)，2.89(2H，s)，2.81(1H，s)，2.50(1H，宽单峰)，2.28(1H，s)，2.17(2H，s)，1.96-2.10(4H，m)，1.71-1.84(2H，m)，1.44-1.55(1H，m)。LCMS(M+H)＝580.17。HPLC纯度：＞95％。
实施例172
N-((1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-N’-(2-((4-氟-3-甲基苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N’-二甲基乙二酰胺。灰白色固体(8mg，23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.87(1H，宽单峰)，9.50-9.57(1H，m)，7.51(1H，s)，7.48(1H，s)，7.13-7.22(2H，m)，6.90(1H，t，J＝8.85Hz)，4.79-4.87(1H，m)，4.56-4.65(1H，m)，4.32-4.48(3H，m)，3.83(1H，s)，3.81(2H，s)，3.34-3.47(2H，m)，3.03(1H，s)，2.96(2H，s)，2.89(2H，s)，2.82(1H，s)，2.49(1H，宽单峰)，2.28(1H，s)，2.22(3H，d，J＝1.83Hz)，2.17(2H，s)，1.96-2.10(4H，m)，1.71-1.84(2H，m)，1.43-1.54(1H，m)。LCMS(M+H)＝594.23。HPLC纯度：＞95％。
实施例173可根据方案XX来制备。
实施例173
N-乙基-N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N’，N’-二甲基乙二酰胺。向搅拌的预冷却的(0℃)2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(101mg，0.866mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中添加草酰氯(0.083mL，0.953mmol)和2滴DMF，并将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌2h。然后，将混合物浓缩并在高真空下干燥，得到粗酰氯，其用CH2Cl2(3mL)稀释并添加到预搅拌的10-(乙基氨基)-4-氧代-3-((苯基羰基)氧基)-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(100mg，0.216mmol)和二异丙基乙基胺(0.165mL，0.944mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌16h。将反应混合物倒入饱和NaHCO3中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到黄色油状物，其用乙醇(2mL)稀释并用2M二甲胺(0.095mL，0.191mmol)处理。将得到的混合物在50℃加热1h。然后，添加(4-氟苯基)甲胺(0.054mL，0.477mmol)，接下来添加三乙胺(0.066mL，0.477mmol)，并将混合物在90℃加热18h。将反应混合物冷却，浓缩并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(5mg，11％收率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.02(1H，宽单峰)，9.33(1H，s)，7.35-7.38(2H，m)，6.95-6.99(2H，m)，4.81(1H，dd，J＝15.26，7.63Hz)，4.66(1H，dd，J＝14.34，7.02Hz)，4.42(1H，dd，J＝14.65，5.80Hz)，3.53-3.62(2H，m)，3.39-3.47(1H，m)，3.26-3.36(1H，m)，2.98(3H，s)，2.97(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，1.94-2.17(4H，m)，1.77-1.84(2H，m)，1.44-1.52(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7.02Hz)。LCMS(M+H)＝500.08。HPLC纯度：＞95％。
实施例174至176可根据方案XXI来制备。
实施例174
N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺(1.00g，2.446mmol)在甲醇(40mL)中的悬浮液中添加Et3N(0.341mL，2.446mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。向其中添加羟乙醛二聚物(glycolaldehyde dimer)(0.323g，2.69mmol)、乙酸(0.140mL，2.446mmol)和氰基硼氢化钠(0.307g，4.89mmol)。悬浮液溶解，将得到的溶液在室温搅拌2.5h，然后浓缩并通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝10；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝20min；柱＝Sunfire 30×100mm，C18，5μm(产物在12.5min洗脱)，得到标题化合物(其为三氟乙酸盐)，其为白色固体(1.0372g，80％收率)。LCMS(M+H)C21H26FN4O4计算值：417.19；实测值：417.19。1H NMR(500MHz，MeOD)δ：7.37-7.51(2H，m)，7.01-7.14(2H，m)，4.56(2H，s)，4.16(2H，d，J＝3.97Hz)，3.82-3.92(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，2.58(1H，宽单峰)，2.27-2.38(2H，m)，2.16-2.26(2H，m)，1.95-2.11(2H，m)，1.85(2H，ddd，J＝13.96，7.32，7.10Hz)。
实施例175
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N-(2-羟基乙基)-N’，N’-二甲基乙二酰胺。将N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.3358g，0.633mmol)在含有二异丙基乙基胺(0.553mL，3.17mmol)的CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃。添加2-氯-2-氧代乙酸甲酯(0.233mL，2.53mmol)，并将黄色溶液搅拌5h，逐步温热至室温。反应混合物用水淬灭，有机相用1N HCl洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色泡沫，将其溶于热的乙醇(10mL)中，并用2M二甲胺(1.583mL，3.17mmol)处理。在密封管中将得到的黄色溶液在85℃搅拌18h。将溶液浓缩，且通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(0.1692g，52％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.20(1H，宽单峰)，9.71(1H，宽单峰)，7.34(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，6.98(2H，t，J＝8.70Hz)，4.69(1H，dd，J＝15.56，7.63Hz)，4.50-4.57(1H，m)，4.37-4.48(2H，m)，3.84-3.91(1H，m)，3.75-3.81(1H，m)，3.56-3.70(3H，m)，3.41-3.51(1H，m)，2.97(3H，s)，2.96(3H，s)，2.49(1H，宽单峰)，1.98-2.14(3H，m)，1.71-1.91(3H，m)，1.38-1.47(1H，m)。LCMS(M+H)＝516.07。HPLC纯度：＞95％。
实施例176
(二甲基氨基)(氧代)乙酸2-((2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基)乙基酯。向搅拌的N-(4-氟苄基)-3-羟基-10-((2-羟基乙基)氨基)-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(90mg，0.170mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(59.6mg，0.509mmol)、二异丙基乙基胺(0.178mL，1.018mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(194mg，0.509mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(4.15mg，0.034mmol)，将得到的混合物在室温搅拌16h，通过制备性HPLC来纯化，并从甲醇/水中结晶，得到标题化合物(37mg，42％收率)，其为结晶白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.50(1H，宽单峰)，9.46(1H，宽单峰)，7.33-7.38(2H，m)，6.97-7.01(2H，m)，4.55(2H，d，J＝6.41Hz)，4.43-4.48(2H，m)，4.10(2H，d，J＝3.97Hz)，3.28(2H，t，J＝5.34Hz)，3.06(3H，s)，2.96(3H，s)，2.56(1H，宽单峰)，2.30-2.37(2H，m)，2.15-2.23(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，1.70-1.79(2H，m)。LCMS(M+H)＝516.32。HPLC纯度：＞95％。
实施例177可根据方案XXII来合成。
实施例177
N-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基)甘氨酸乙酯。将10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(0.10g，0.245mmol)和三乙胺(0.251mL，1.8mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在室温搅拌15min。向其中添加2-氧代乙酸乙酯(0.145mL，0.734mmol)(浓度为50％的甲苯溶液)，并将混合物在70℃搅拌16h。将混合物冷却至室温。添加乙酸(0.2mL，3.49mmol)，接下来添加氰基硼氢化钠(0.061g，0.978mmol)，并将混合物在室温搅拌6h。将混合物浓缩，且残余物通过制备性HPLC来纯化，其中溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝20；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝20min；柱＝Waters-Atlantis 30×100mm，C18，5μm(产物在9.0min洗脱)，得到标题化合物(其为三氟乙酸盐)，其为白色泡沫(0.0301g，22％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.23(1H，宽单峰)，9.07(1H，宽单峰)，8.69(1H，t，J＝6.26Hz)，7.33(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，6.98(2H，t，J＝8.55Hz)，4.51(2H，d，J＝6.41Hz)，3.98-4.07(4H，m)，3.91(2H，s)，2.54(1H，宽单峰)，2.36-2.51(2H，m)，2.18-2.35(2H，m)，1.95-2.08(2H，m)，1.64-1.79(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.17Hz)。LCMS(M+H)C23H28FN4O5计算值：459.20；实测值：459.04。
实施例178至180可根据方案XXIII来制备。
实施例178
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-7-甲基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基甲酸苯基甲基酯。收率：2％(白色固体；通过C-18制备性HPLC来纯化)。HPLC：保留时间＝2.73min(面积百分比＝100％)。LCMS：m/z 520.93(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm11.89(1H，宽单峰)7.60(1H，宽单峰)7.33(3H，宽单峰)7.18(3H，宽单峰)6.96(3H，宽单峰)4.91(2H，s)4.41(2H，d，J＝6.10Hz)3.92(2H，宽单峰)2.44(2H，宽单峰)2.23(1H，宽单峰)1.98-2.08(2H，m)1.72(2H，宽单峰)1.58(2H，宽单峰)1.11(3H，s)。
实施例179
10-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-7-甲基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。收率：77％(白色固体)。HPLC：保留时间＝1.43min(面积百分比＝100％)。LCMS：m/z 386.90(M+H)。
实施例180
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-7-甲基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。收率：30％(白色结晶固体；通过C-18制备性HPLC来纯化)。HPLC：保留时间＝8.32min。LCMS：m/z 485.93(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm11.95(1H，s)8.59(1H，t，J＝5.80Hz)8.09(1H，s)7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)6.93-7.02(2H，m)4.55(2H，d，J＝6.41Hz)3.93(2H，s)3.25-3.29(3H，m)2.87-2.93(3H，m)2.52(2H，ddd，J＝14.50，9.31，5.49Hz)2.04-2.11(2H，m)1.74-1.79(2H，m)1.58-1.67(2H，m)1.12(3H，s)。
实施例181至185可根据方案XXIV来制备
实施例181
((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)氨基甲酸苄酯。将(7S，10R)-11-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(1.4595g，3.11mmol)、(4-氟苯基)甲胺(1.143mL，10.00mmol)和Et3N(1.394mL，10mmol)在Et0H(25mL)中的溶液加热回流14h。然后，将反应混合物冷却，用Et2O(100mL)稀释，先后用1N HCl水溶液(1×25mL)、水(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到棕色膏状物。产物通过制备性HPLC来纯化，其中使用C18柱和40-90％甲醇/水(0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(0.367g，0.669mmol，22％收率)，其为浅棕色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.21(0.3H，宽单峰)，12.08(0.7H，s)，8.24(0.3H，宽单峰)，7.71(0.7H，t，J＝6.1Hz)，7.18-7.38(8H，m)，6.92-7.05(2H，m)，4.98-5.21(4H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.41-4.47(1H，m)，3.67(0.7H，d，J＝15.6Hz)，3.56(0.3H，d，J＝15.6Hz)，2.08(0.7H，t，J＝8.1Hz)，2.01-2.06(0.3H，m)，1.73-1.87(2H，m)，1.40-1.49(1H，m)，1.37(2H，s)，1.28-1.35(1H，m)，1.25(1H，s)，1.00(2H，s)，0.99(2H，s)，0.95(1H，s)，0.92(1H，s)。LCMS(M+H)C30H34FN4O5计算值：549.25；实测值：549.28。纯度：＞96％。
实施例182
(7S，10R，11R)-11-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。搅拌的((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)氨基甲酸苄酯(0.3566g，0.650mmol)和1N HCl水溶液(0.650mL，0.650mmol)在EtOH(25mL)中的溶液用N2鼓泡。然后，添加10％钯/碳(0.1g，0.094mmol)，并将烧瓶抽真空，然后用氢气气氛置换，如此进行三次。将反应混合物在压力为1大气压的氢气下搅拌3h。将反应混合物过滤，浓缩并在C18柱上通过制备性HPLC来纯化，其中使用20-50％甲醇/水(痕量的HCl)，得到标题化合物，其为相应的盐酸盐(0.2277g，0.505mmol，78％收率)，所述盐酸盐为白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.43(1H，宽单峰)，9.56(1H，宽单峰)，8.51(3H，宽单峰)，7.20-7.36(3H，m)，6.90(2H，宽单峰)，4.90-5.01(1H，m)，4.65-4.76(1H，m)，4.35-4.53(2H，m)，3.53-3.64(1H，m)，2.04-2.12(1H，m)，1.76-1.91(2H，m)，1.36-1.46(1H，m)，1.20(3H，宽单峰)，1.10(3H，宽单峰)，0.94(3H，宽单峰)。LCMS(M+H)C22H28FN4O3计算值：415.21；实测值：415.26。纯度：＞97％。
实施例183
N’-((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。将((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(0.0367g，0.081mmol)、2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(9.53mg，0.081mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.031g，0.081mmol)和二异丙基乙基胺(0.014mL，0.081mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌24h。然后，粗反应混合物通过制备性HPLC来纯化，其中使用甲醇/水(0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(0.0301g，0.059mmol，72％收率)，为紫色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：12.01(1H，s)，8.76(1H，t，J＝6.0Hz)，8.21(1H，d，J＝9.8Hz)，7.36-7.41(2H，m)，6.99-7.05(2H，m)，5.27(1H，d，J＝9.8Hz)，5.18(1H，dd，J＝15.6，8.9Hz)，4.50-4.63(2H，m)，3.65(1H，d，J＝15.6Hz)，3.34(3H，s)，2.95(3H，s)，2.14(1H，t，J＝8.2Hz)，1.83-1.94(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.41(1H，dd，J＝9.5，5.2Hz)，1.36(3H，s)，1.06(1H，dd，9.8，4.6Hz)，1.03(3H，s)，0.97(3H，s)。LCMS(M+H)C26H33FN5O5计算值：514.25；实测值：514.29。
实施例184
(7S，10R，11R)-11-(乙酰基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。向搅拌的((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(0.025g，0.055mmol)和二异丙基乙基胺(0.175mL，1mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加乙酰氯(0.036mL，0.5mmol)。4h后，添加2M Me2NH/甲醇(1mL)，并在室温继续搅拌。16h后，浓缩反应混合物并通过制备性HPLC来纯化，其中使用甲醇/水(0.1％三氟乙酸)，得到标题化合物(0.0188g，0.038mmol，69％收率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(1H，s)，7.56(1H，t，J＝5.8Hz)，7.33(2H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.04-7.09(2H，m)，6.42(1H，d，J＝9.2Hz)，5.52(1H，d，J＝9.2Hz)，5.17(1H，dd，J＝15.4，8.7Hz)，4.54-4.66(2H，m，J＝14.8，14.6，14.6，6.0Hz)，3.70(1H，d，J＝15.3Hz)，3.48(3H，s，来自CH3OH)，2.09(1H，t，J＝8.1Hz)，1.94(3H，s)，1.78-1.87(1H，m)，1.41-1.49(1H，m)，1.38(3H，s)，1.30-1.37(1H，m)，0.99(3H，s)，0.95-0.98(1H，m)，0.94(3H，s)。LCMS(M+H)C24H30FN4O4计算值：457.23；实测值：457.27。纯度：＞98％。
实施例185
(7S，10R，11R)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-11-((甲基磺酰基)氨基)-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。在室温向搅拌的((7S，10R，11R)-2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-10，12，12-三甲基-4-氧代-6，7，8，9，10，11-六氢-4H-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11-基)氨基甲酸苄酯盐酸盐(0.025g，0.055mmol)和二异丙基乙基胺(0.175mL，1mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.039mL，0.5mmol)。4h后，添加2M Me2NH/甲醇(1mL)，并在室温继续搅拌。16h后，浓缩反应混合物并通过制备性HPLC来纯化，其中使用甲醇/水(0.1％三氟乙酸)，从甲醇/水中结晶后，得到标题化合物(0.0186g，0.038mmol，68％收率)，其为紫色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.39(1H，s)，8.60(1H，宽单峰)，7.34(2H，dd，J＝8.5，5.2Hz)，7.01(2H，t，J＝8.7Hz)，6.07(1H，d，J＝9.5Hz)，5.19(1H，dd，J＝15.6，8.5Hz)，4.79(1H，d，J＝9.8Hz)，4.52-4.65(2H，m)，3.63(1H，d，J＝15.6Hz)，2.76(3H，s)，2.10(1H，t，J＝8.1Hz)，1.80-1.89(1H，m)，1.43-1.51(1H，m)，1.30-1.35(1H，m)，1.29(3H，s)，1.04(3H，s)，1.01(3H，s)，0.96-1.01(1H，m)。LCMS(M+H)C23H30FN4O5S计算值：493.19；实测值：493.24。纯度：＞98％。
实施例186和187可根据方案XXV来合成。
实施例186
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。LCMS：m/z 472.20(M+H)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.89(1H，宽单峰)8.16(1H，t，J＝5.19Hz)7.65(1H，s)7.32(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)7.02(2H，t，J＝8.70Hz)4.58(1H，d，J＝7.02Hz)4.50(1H，d，J＝5.80Hz)4.08-4.14(1H，m)3.97(1H，d，J＝6.10Hz)3.21(3H，s)2.92(3H，s)2.71-2.81(1H，m)2.61(1H，宽单峰)1.95-2.24(2H，m)1.77-1.87(3H，m)1.66-1.73(2H，m)。13CNMR(126MHz，氯仿-d)δppm 168.20，163.35，162.50，161.86，161.39，158.31，150.35，146.51，133.42，129.77，129.71，125.38，115.73，115.57，56.19，50.52，42.44，38.22，37.92，36.71，32.04，31.33，27.25，20.04。
实施例187
11-(乙酰基氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-7，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。玻璃状白色固体(8％收率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.70(1H，宽单峰)7.71(1H，宽单峰)7.29(2H，dd，J＝8.09，5.34Hz)7.04(2H，t，J＝8.55Hz)6.07(1H，s)4.62(1H，dd，J＝14.80，5.03Hz)4.49(1H，dd，J＝14.80，5.04Hz)4.01-4.10(1H，m)3.94(1H，dd，J＝15.26，6.10Hz)2.73(1H，d，J＝12.51Hz)2.55(1H，宽单峰)2.08(1H，d，J＝12.51Hz)1.93-2.02(1H，m)1.86(3H，s)1.78(2H，宽单峰)1.69(2H，宽单峰)1.67(1H，d，J＝4.58Hz)。13C NMR(126MHz，氯仿-d)δppm 169.37，168.27，163.47，161.51，158.36，151.53，146.33，133.19，133.17，129.55，129.48，125.28，115.99，115.83，55.72，50.75，42.52，38.13，32.55，31.20，27.24，23.96，20.15。LCMS(M+H)＝415.20。HPLC纯度：＞98％。
实施例188至196可根据方案XXVI来合成。
实施例188
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.60(m，1H)，2.00-2.12(m，4H)，2.55(d，J＝11.62Hz，1H)，2.75(宽单峰，1H)，2.86(s，3H)，2.91(s，3H)，3.79(m，2H)，4.51(m，2H)，7.15-7.21(m，2H)，7.35-7.42(m，2H)，9.09(s，1H)，9.50(t，J＝6.44Hz，1H)，11.84(s，1H)。
实施例189
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基甲酸苯基甲基酯。LCMS保留时间＝1.910min，在配备有4.6×30mm，5微米Luna C18柱的LCMS上，流动相A＝0.5％三氟乙酸在10∶90乙腈/水中的溶液；流动相B＝0.5％三氟乙酸在90∶10乙腈/水中的溶液；梯度＝0至100％流动相B，历时2min，流速为4mL/min。
实施例190
10-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。LCMS保留时间＝1.18min，在配备有4.6×30mm，5微米Luna C18柱的LCMS上，流动相A＝0.5％三氟乙酸在10∶90乙腈/水中的溶液；流动相B＝0.5％三氟乙酸在90∶10乙腈/水中的溶液；梯度＝0至100％流动相B，历时2min，流速为4mL/min。
实施例191
10-(乙酰基氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.92(1H，s)，7.56(1H，t，J＝5.19Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.02-7.09(2H，m)，6.41(1H，宽单峰)，4.49-4.65(2H，m)，3.93-3.99(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，2.75-2.83(1H，m)，2.56(1H，dd，J＝11.90，5.49Hz)，2.40(1H，dt，J＝12.74，5.95Hz)，2.18-2.30(2H，m)，1.91-1.99(1H，m)，1.90(3H，s)，1.60-1.66(1H，m)。LCMS＝401.19(M+H)。HPLC：＞97％。
实施例192
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[(甲基磺酰基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。LCMS保留时间＝1.60min，在配备有4.6×30mm，5微米Luna C18柱的LCMS上，流动相A＝0.5％三氟乙酸在10∶90乙腈/水中的溶液；流动相B＝0.5％三氟乙酸在90∶10乙腈/水中的溶液；梯度＝0至100％流动相B，历时2min，流速为4mL/min。
实施例193
N-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]-N’-甲基乙二酰胺。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.09(1H，s)，8.86(1H，s)，7.87(1H，t，J＝5.65Hz)，7.32-7.39(3H，m)，7.01-7.09(2H，m)，4.54-4.64(2H，m)，3.97-4.03(1H，m)，3.83-3.91(1H，m)，2.88(3H，d，J＝5.19Hz)，2.80-2.86(2H，m)，2.53-2.62(1H，m)，2.24-2.35(1H，m)，2.03(1H，d，J＝10.99Hz)，1.93-2.01(1H，m)，1.65-1.72(1H，m)。LCMS＝444.17(M+H)。HPLC纯度：＞97％。
实施例194
[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基甲酸苯基甲基酯。HPLC：保留时间＝2.90min(100％)，起始％B＝0％，最终％B＝100％。梯度时间＝4min，总时间＝5min。流速＝4mL/min，波长＝254nm。溶剂A＝10％CH3CN-90％H2O-0.1％三氟乙酸。溶剂B＝90％CH3CN-10％H2O-0.1％三氟乙酸。柱＝YMC ODS-AQ 4.6×50mm，3微米。LC/MS：527.26(M+H)。起始％B＝0％，最终％B＝100％。梯度时间＝4min，总时间＝5min。流速＝4mL/min，波长＝220nm。溶剂A＝5％CH3CN-95％H2O-10mM乙酸铵。溶剂B＝95％CH3CN-5％H2O-10mM乙酸铵。
7μm。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.94(1H，宽单峰)，7.82(1H，br)，7.26-7.43(5H，m)，6.92-7.16(3H，m)，5.96(1H，br)，5.00(2H，br)，4.50(1H，dd，J＝15.11，6.26Hz)，4.33(1H，m)，3.76-4.02(2H，m)，2.79(1H，br)，2.52(1H，br)，2.10-2.41(2H，m)，1.98(1H，m)，1.61(1H，m)。
实施例195
10-(二甲基氨基)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。HPLC：保留时间＝1.49min(98.7％)。柱＝YMC ODS-AQ 4.6×50mm，3微米。HPLC：保留时间＝4.62min(98.6％)。起始％B＝0％，最终％B＝100％。梯度时间＝23min，总时间＝25min。流速＝2mL/min，波长＝254nm。溶剂A＝10％CH3CN-90％H2O-0.1％三氟乙酸。溶剂B＝90％CH3CN-10％H2O-0.1％三氟乙酸。
4.6×50mm，5微米。LC/MS：387.29(M+H)。
7μm。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.42-7.49(2H，m)，7.06-7.15(2H，m)，4.65-4.71(1H，m)，4.52-4.60(1H，m)，4.00-4.06(1H，m)，3.84-3.91(1H，m)，3.06(3H，br)，2.99(4H，br)，2.50-2.59(1H，m)，2.42-2.50(1H，m)，2.31-2.43(1H，m)，2.25(1H，d，J＝10.99Hz)，2.08-2.17(1H，m)，1.73-1.86(1H，m)。
实施例196
N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 9.03(s，1H)，7.23(d，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.08(t，1H)，4.35-4.52(m，2H)，3.71-3.83(m，2H)，2.91(s，3H)，2.84(s，3H)，2.71-2.78(m，1H)，2.20(s，3H)，2.06(s，4H)，1.23-1.29(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 472.2。HPLC纯度：99％。
实施例197至211可根据方案XXVIII来合成。
实施例197
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]氨基甲酸苯基甲基酯。HPLC：保留时间＝2.91min(100％)。柱＝YMC ODS-AQ 4.6×50mm，3微米。保留时间＝11.56min(97.8％)。
4.6×50mm，5微米。LC/MS：507.10(M+H)。柱＝Phenomenex 4.6×30mm，10μ。
实施例198
11-氨基-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。HPLC：保留时间＝1.51min(98.9％)。柱＝YMC ODS-AQ 4.6×50mm，3微米。HPLC：保留时间＝3.73min(99.2％)。
4.6×50mm，5微米。LC/MS：373.40(M+H)。柱＝Phenomenex 4.6×30mm，10μ。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 7.45(2H，br)，7.06(2H，br)，5.37(1H，br)，4.67(1H，br)，3.59-3.72(1H，m)，3.02(1H，br)，2.73(2H，br)，2.34(2H，br)，2.04-2.18(1H，m)，1.97(2H，br)，1.71(1H，br)，1.31(1H，br)。
实施例199
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。HPLC：保留时间＝2.12min(100％)。柱＝YMC ODS-AQ 4.6×50mm，3微米。HPLC：保留时间＝min(100％)。
4.6×50mm，5微米。LC/MS：742.41(M+H)。柱＝Phenomenex 4.6×30mm，10μ。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.08(1H，s)，8.72(1H，t，J＝5.80Hz)，8.27(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.01(2H，t，J＝8.70Hz)，5.50(1H，dt，J＝15.34，3.78Hz)，4.49-4.60(2H，m)，3.49(1H，t，J＝14.04Hz)，3.29(3H，s)，2.91(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.90Hz)，2.53-2.61(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.27-2.38(1H，m)，1.78-1.92(3H，m)，1.60(1H，t，J＝14.04Hz)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm168.22，163.72，163.29，161.86，161.33，159.54，152.06，146.81，133.74，133.71，129.95，129.89，123.78，115.57，115.40，66.66，44.27，42.49，40.02，38.16，37.19，36.36，35.21，32，30.24。
实施例200
11-[[1，2-二氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。灰白色结晶固体(27％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.99(1H，s)，9.47(1H，s)，8.31(1H，t，J＝5.80Hz)，7.39(2H，dd，J＝8.39，5.34Hz)，7.01(2H，t，J＝8.70Hz)，5.50(1H，ddd，J＝15.41，3.51，3.36Hz)，4.51-4.64(2H，m)，3.83-3.99(2H，m)，3.34-3.56(3H，m)，2.61-2.76(3H，m)，2.37-2.48(1H，m)，2.26-2.37(1H，m)，1.78-1.99(5H，m)，1.55-1.70(3H，m)。13C NMR(126MHz，CDCDl3)δppm 167.97，163.37，161.42，160.33，159.82，159.48，152.62，146.87，133.38，133.35，130.05，129.99，123.34，115.67，115.50，66.07，48.55，47.92，43.08，42.63，40.24，37.53，34.18，32.57，30.31，26.85，23.50。LC/MS(M+H)＝498.46。HPLC纯度：＞97％。
实施例201
11-[[1，2-二氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。白色结晶固体(31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm12.08(1H，宽单峰)，8.81(1H，t，J＝5.95Hz)，8.25(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，6.96-7.03(2H，m)，5.50(1H，dt，J＝15.56，3.66Hz)，4.49-4.59(2H，m)，3.62(2H，q，J＝7.32Hz)，3.44-3.52(1H，m)，3.23-3.37(2H，m)，2.64(1H，q，J＝5.60Hz)，2.52-2.61(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.26-2.39(1H，m)，1.79-1.93(3H，m)，1.60(1H，t，J＝13.73Hz)，1.25(3H，t，J＝6.87Hz)，1.13(2H，t，J＝7.17Hz)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.25，163.38，163.27，162.03，161.33，159.56，152.08，146.81，133.76，133.73，129.91，129.84，123.82，115.58，115.41，66.62，44.27，43.19，42.50，41.48，40.01，37.18，35.22，32.55，30.25，14.73，12.48。LC/MS(M+H)＝500.15。HPLC纯度：＞97％。
实施例202
11-[[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-1，2-二氧代乙基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。灰白色结晶固体(21％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.04(1H，s)，9.97(1H，s)，7.91(1H，t，J＝5.65Hz)，7.39(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.00-7.06(2H，m)，5.52(1H，dt，J＝15.34，3.62Hz)，4.92(2H，t，J＝11.75Hz)，4.60(2H，d，J＝6.10Hz)，4.37(2H，td，J＝11.75，3.66Hz)，3.49(1H，t，J＝13.89Hz)，2.84(1H，td，J＝6.49，5.34Hz)，2.64-2.73(2H，m)，2.42-2.53(1H，m)，2.22(1H，ddd，J＝15.18，9.00，8.77Hz)，1.79-1.94(2H，m)，1.62(1H，t，J＝14.19Hz)，1.57(1H，宽单峰)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 167.72，163.47，161.52，159.53，159.32，156.88，152.48，147.16，133.01，132.99，130.14，130.07，122.89，117.77，115.83，115.65，115.60，65.88，65.64，65.48，65.41，61.56，61.32，61.08，42.88，42.29，40.42，37.80，33.58，32.49，30.32。LC/MS(M+H)＝520.2。HPLC纯度：＞97％。
实施例203
N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-(4-氟-哌啶-1-基)-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。灰白色结晶固体(23％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.11(1H，宽单峰)，8.64-8.84(1H，m)，8.33(1H，s)，7.35(2H，ddd，J＝8.62，5.42，3.05Hz)，6.97-7.04(2H，m)，5.50(1H，dt，J＝15.56，3.66Hz)，5.29(1H，s)，4.82-4.98(1H，m)，4.48-4.60(2H，m)，4.06-4.18(1H，m)，3.77-3.91(1H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.49(1H，td，J＝14.19，6.41Hz)，3.30-3.44(1H，m)，2.61-2.69(1H，m)，2.48-2.59(2H，m)，2.38-2.48(1H，m)，2.25-2.38(1H，m)，1.79-1.99(6H，m)，1.60-1.67(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.26，168.18，163.28，162.59，162.33，162.03，161.43，161.33，159.53，159.51，152.01，151.96，146.90，146.86，133.77，133.74，133.62，133.60，130.00，129.97，129.93，129.90，123.82，123.68，115.62，115.58，115.45，115.41，87.71，86.35，66.74，66.67，53.53，44.47，44.05，42.60，42.53，42.09，40.13，39.99，39.03，38.99，38.84，38.81，37.38，37.03，35.27，35.22，32.55，32.52，32.02，31.86，31.83，31.66，30.92，30.81，30.75，30.65，30.33，30.17。LC/MS(M+H)＝530.57。HPLC纯度：＞97％。
实施例204
N-乙基-N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N-甲基乙二酰胺。白色结晶固体(11％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.09(1H，s)，8.71-8.84(1H，m)，8.09-8.37(1H，m)，7.33-7.39(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，5.50(1H，dd，J＝15.56，3.36Hz)，4.49-4.59(2H，m)，3.56-3.71(1H，m)，3.48(1H，t，J＝14.34Hz)，3.35(1H，q，J＝7.32Hz)，2.84-3.27(3H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.40-2.59(3H，m)，2.25-2.38(1H，m)，1.77-1.92(3H，m)，1.58-1.65(1H，m)，1.09-1.27(3H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm168.25，168.20，163.82，163.30，163.27，163.08，162.04，161.80，161.35，161.32，159.55，152.12，152.00，146.81，133.81，133.67，130.00，129.93，129.87，129.81，123.84，123.75，115.57，115.41，66.72，66.55，45.59，44.40，44.12，43.93，42.57，42.44，40.06，40.00，37.24，37.15，35.59，35.33，35.07，33.60，32.55，30.27，30.24，14.06，11.74。LC/MS(M+H)＝486.25。HPLC纯度：＞97％。
实施例205
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙二酰胺。白色结晶固体(12％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm12.09(1H，宽单峰)，8.71-8.77(1H，m)，8.23-8.33(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，5.45-5.54(1H，m)，4.50-4.59(2H，m)，3.90(1H，ddd，J＝14.65，6.87，4.43Hz)，3.73-3.79(1H，m)，3.55-3.62(1H，m)，3.43-3.55(3H，m)，3.33(2H，s)，3.32-3.33(1H，m)，2.95(2H，s)，2.59-2.67(1H，m)，2.52-2.59(1H，m)，2.42-2.51(2H，m)，2.26-2.38(1H，m)，1.78-1.92(3H，m)，1.58-1.65(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.22，168.20，164.30，163.72，163.33，163.30，161.75，161.65，161.34，159.55，152.09，152.02，146.85，146.81，133.76，133.73，129.97，129.94，129.91，129.87，123.80，123.74，115.59，115.42，71.39，70.03，66.59，66.57，59.06，59.01，50.27，48.92，44.26，44.14，42.52，42.50，40.06，40.02，37.67，37.24，37.20，35.42，35.21，35.11，32.54，30.28，30.24。LC/MS(M+H)＝516.31。HPLC纯度：＞97％。
实施例206
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N-甲基-N-(1-甲基乙基)乙二酰胺。灰白色结晶固体(9％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm12.12(1H，宽单峰)，8.83-9.07(1H，m)，7.62-8.12(1H，m)，7.31-7.40(2H，m)，6.95-7.03(2H，m)，5.45-5.54(1H，m)，4.55-4.65(1H，m)，4.54(2H，d，J＝6.41Hz)，3.42-3.53(2H，m)，2.69-3.08(3H，m)，2.61-2.68(1H，m)，2.40-2.60(3H，m)，2.24-2.40(1H，m)，1.78-1.94(2H，m)，1.58-1.66(1H，m)，1.10-1.25(6H，m)。LC/MS(M+H)＝500.5。HPLC纯度：＞97％。
实施例207
N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3S)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。淡粉红色结晶固体(18％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3))δppm 11.97-12.04(1H，m)，9.55-9.90(1H，m)，8.11-8.23(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.03(2H，td，J＝8.70，2.44Hz)，5.51(1H，dt，J＝15.56，3.66Hz)，5.17-5.38(1H，m)，4.52-4.66(2H，m)，4.30-4.51(1H，m)，3.89-4.03(1H，m)，3.72-3.89(1H，m)，3.43-3.68(2H，m)，2.72-2.85(1H，m)，2.63-2.72(2H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.22-2.39(2H，m)，1.93-2.14(1H，m)，1.79-1.93(2H，m)，1.59-1.67(2H，m)。LC/MS(M+H)＝516.19。HPLC纯度：＞97％。
实施例208
N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。浅紫色结晶固体(13％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.01(1H，宽单峰)，9.55-9.89(1H，m)，8.11-8.24(1H，m)，7.37-7.43(2H，m)，6.97-7.06(2H，m)，5.52(1H，ddd，J＝15.41，3.51，3.36Hz)，5.17-5.38(1H，m)，4.52-4.66(2H，m)，4.31-4.51(1H，m)，3.89-4.04(1H，m)，3.73-3.89(1H，m)，3.41-3.69(2H，m)，2.62-2.87(3H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.22-2.40(2H，m)，1.93-2.14(1H，m)，1.78-1.93(2H，m)，1.58-1.67(2H，m)。LC/MS(M+H)＝516.53。HPLC纯度：＞97％。
实施例209
N-(2-氟乙基)-N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N-甲基乙二酰胺。浅紫色结晶固体(31％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm12.06(1H，宽单峰)，8.41-8.75(2H，m)，7.29-7.43(2H，m)，6.95-7.07(2H，m)，5.49(1H，宽单峰)，4.43-4.74(3H，m)，3.88-4.16(1H，m)，3.87-4.16(1H，m)，3.42-3.77(1H，m)，3.35-3.41(1H，m)，2.96-3.04(2H，m)，2.27-2.71(4H，m)，1.71-1.96(2H，m)，1.58(4H，宽单峰)。LC/MS(M+H)＝504.18。HPLC纯度：＞97％。
实施例210
[[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]氨基]氧代-乙酸甲酯。浅紫色固体(58％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.07(1H，s)，9.66(1H，s)，7.69(1H，t，J＝5.80Hz)，7.37-7.41(2H，m)，7.02-7.08(2H，m)，5.53(1H，dt，J＝15.49，3.85Hz)，4.61(2H，d，J＝6.10Hz)，3.83(3H，s)，3.47-3.55(1H，m)，2.90(1H，ddd，J＝12.89，6.79，1.68Hz)，2.66-2.75(2H，m)，2.48-2.59(1H，m)，2.22(1H，ddd，J＝15.11，9.00，8.85Hz)，1.86-1.95(1H，m)，1.77-1.85(1H，m)，1.49-1.56(2H，m)。LC/MS(M+H)＝458.88。HPLC纯度：＞87％。
实施例211
N-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺。白色结晶固体(4％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.35-12.54(1H，m)，9.72-9.91(1H，m)，7.33-7.41(2H，m)，6.91-7.00(2H，m)，5.46(1H，dt，J＝15.03，3.78Hz)，4.44-4.64(2H，m)，3.46(1H，t，J＝13.58Hz)，3.01-3.06(3H，m)，2.98-3.01(3H，m)，2.94-2.98(3H，m)，2.59-2.67(1H，m)，2.42-2.53(1H，m)，2.29(1H，dd，J＝11.60，6.71Hz)，2.08-2.20(1H，m)，1.78-1.90(3H，m)，1.57-1.63(2H，m)。LC/MS(M+H)＝486.48。HPLC纯度：＞97％。
实施例212至216可根据方案XXIX来合成。
实施例212
N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。白色结晶固体(46％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.11(1H，s)，8.71(1H，t，J＝5.95Hz)，8.26(1H，s)，7.13-7.21(2H，m)，6.94(1H，t，J＝8.85Hz)，5.50(1H，dt，J＝15.26，3.66Hz)，4.50(2H，d，J＝6.10Hz)，3.48(1H，t，J＝13.89Hz)，3.28(3H，s)，2.91(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.29Hz)，2.50-2.60(1H，m)，2.42-2.50(2H，m)，2.27-2.39(1H，m)，2.25(3H，s)，1.78-1.93(3H，m)，1.57(1H，宽单峰)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.16，163.66，161.81，161.78，159.86，159.57，152.03，146.81，133.39，133.36，131.34，131.30，127.11，127.05，125.07，124.94，123.82，115.18，115.00，66.65，44.23，42.50，40.04，38.19，37.20，36.40，35.17，32.53，30.26，14.66，14.64。LC/MS(M+H)＝486.28。HPLC纯度：＞97％。
实施例213
N’-[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。灰白色结晶固体(62％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.97(1H，s)，8.86(1H，t，J＝5.95Hz)，8.09(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.02，2.14Hz)，7.26-7.29(1H，m)，7.09(1H，t，J＝8.70Hz)，5.50(1H，dt，J＝15.56，3.81Hz)，4.45-4.56(2H，m)，3.44-3.54(1H，m)，3.28(3H，s)，2.94(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.59Hz)，2.48-2.60(2H，m)，2.40-2.47(1H，m)，2.26-2.37(1H，m)，1.81-1.94(3H，m)，1.59-1.66(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.28，163.88，161.88，159.46，158.62，156.64，152.13，146.85，135.14，135.11，130.52，128.15，128.09，123.68，121.13，120.99，116.77，116.60，66.71，44.32，42.09，40.03，38.14，37.19，36.34，35.23，32.55，30.23。LC/MS(M+H)＝506.19。HPLC纯度：＞97％。
实施例214
N’-[2-[[[(3，4-二氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。浅黄色结晶固体(61％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.98(1H，s)，8.82(1H，t，J＝5.34Hz)，8.15(1H，s)，7.21-7.29(1H，m)，7.05-7.16(2H，m)，5.45-5.55(1H，m)，4.46-4.57(2H，m)，3.49(1H，t，J＝14.34Hz)，3.29(3H，s)，2.95(3H，s)，2.61-2.69(1H，m)，2.42-2.61(3H，m)，2.26-2.39(1H，m)，1.79-1.94(3H，m)，1.60-1.67(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.28，163.88，161.92，159.50，152.11，151.44，151.34，150.93，150.83，149.46，149.36，148.96，148.86，146.84，135.02，134.98，134.95，124.33，124.30，124.28，124.25，123.69，117.43，117.40，117.29，117.26，66.69，44.32，42.23，40.04，38.18，37.17，36.31，35.24，32.52，30.24。LC/MS(M+H)＝490.26。HPLC纯度：＞95％。
实施例215
N-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。灰白色结晶固体(54％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.84-11.90(1H，m)，9.49-9.90(1H，m)，8.17-8.31(1H，m)，7.46-7.54(1H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.08-7.14(1H，m)，5.51(1H，dt，J＝15.49，3.70Hz)，5.18-5.39(1H，m)，4.48-4.65(2H，m)，4.30-4.48(1H，m)，3.56-4.05(3H，m)，3.46-3.55(1H，m)，2.64-2.86(3H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.23-2.40(2H，m)，1.79-1.94(3H，m)，1.60-1.67(2H，m)。LC/MS(M+H)＝550.23。HPLC纯度：＞95％。
实施例216
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。白色结晶固体(44％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.02-12.07(1H，m)，9.54-9.89(1H，m)，8.09-8.22(1H，m)，7.18-7.24(2H，m)，6.91-6.99(1H，m)，5.51(1H，dt，J＝15.49，3.70Hz)，5.17-5.38(1H，m)，4.48-4.62(2H，m)，4.31-4.48(1H，m)，3.54-4.03(3H，m)，3.46-3.54(1H，m)，2.63-2.85(3H，m)，2.39-2.50(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.26(3H，s)，1.79-1.92(3H，m)，1.60-1.66(2H，m)。LC/MS(M+H)＝486.15。HPLC纯度：＞97％。
实施例217和218可根据方案XXX来合成。
实施例217
(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-11(10H)-基)氨基甲酸苄酯。将11-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-7，8，10，11-四氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-2-羧酸乙酯(0.070g，0.163mmol)、(4-氟苯基)甲胺(0.125g，1mmol)和Et3N(0.418mL，3mmol)在EtOH(5mL)中的混合物加热回流7h。将反应混合物冷却，浓缩且残余物通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物(0.0405g，0.080mmol，49％)，其为灰白色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：11.99(0.6H，宽单峰)，11.92(0.4H，宽单峰)，7.82(0.4H，t，J＝5.8Hz)，7.58(0.6H，t，J＝5.8Hz)，7.32-7.39(3H，m)，7.17-7.28(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.1，5.6Hz)，7.01-7.06(1H，m)，6.91-6.99(2H，m)，5.60(0.6H，s)，5.41-5.51(1H，m)，5.10(0.4H，s)，5.02(0.6H，d，J＝12.5Hz)，4.89(1H，d，JAB＝12.4Hz)，4.79(0.6H，d，J＝10.7Hz)，4.69-4.75(2H，m)，4.60(0.4H，d，J＝10.4Hz)，4.37-4.49(2.8H，m)，4.12(0.6H，dd，J＝18.8，6.0Hz)，3.70(0.6H，t，J＝13.7Hz)，3.63(0.4H，t，J＝13.7Hz)，2.47-2.60(1H，m)，2.13-2.21(1H，m.)，1.97-2.05(1H，m)。LCMS(M+H)C26H26FN4O6计算值：509.18；实测值：509.14。
实施例218
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-11(10H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-7，8-二氢-4H，6H-8，11-桥亚甲基嘧啶并[2，1-d][1，5]氧杂氮杂环辛四烯-11(10H)-基)氨基甲酸苄酯(0.039g，0.077mmol)和1N HCl水溶液(0.5mL，0.500mmol)在THF(10mL)中的溶液用N2鼓泡5min。将烧瓶抽真空，并用压力为1大气压的H2置换，然后将反应混合物搅拌5h。将混合物过滤并浓缩，得到胺盐酸盐(33mg)，其为白色固体，所述固体无需纯化即用于下一步。在室温向搅拌的该化合物在DMF(3mL)中的混合物中添加2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(0.027g，0.230mmol)、二异丙基乙基胺(0.134mL，0.767mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(3mg，0.025mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.087g，0.230mmol)。18h后，反应混合物通过制备性HPLC来纯化，从甲醇/H2O中结晶后，得到标题化合物(0.0214g，0.045mmol，59％收率)，其为结晶灰白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.23(1H，s)，9.06(1H，t，J＝6.0Hz)，7.43(1H，s)，7.33(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，6.97-7.03(2H，t，J＝8.7Hz)，5.48(1H，td，J＝15.6，3.7Hz)，4.88(1H，d，J＝10.7Hz)，4.72(1H，t，J＝6.7Hz)，4.51(2H，qd，J＝14.7，6.4Hz)，4.42(1H，d，J＝10.7Hz)，3.69(1H，td，J＝13.3，1.2Hz)，3.17(3H，s)，2.89(3H，s)，2.59(1H，dd，J＝11.9，7.6Hz)，2.15-2.22(1H，m)，2.09(1H，d，J＝12.2Hz)，1.60(1H，td，J＝13.9，3.4Hz)。LCMS(M+H)C22H25FN5O6计算值：474.18；实测值：474.10。
实施例219至222可根据方案XXXI来合成。
实施例219
(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基甲酸苄酯。将10-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-羧酸乙酯(150mg，0.349mmol)和4-氟苄基胺(0.200mL，1.75mmol)在EtOH(3mL)中的混合物在90℃加热20h。将反应混合物冷却，浓缩并通过制备性反相HPLC纯化，其中使用C-18柱(10％至70％甲醇/水)，得到标题化合物(110mg，62％收率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.29-7.38(m，4H)，7.11-7.18(m，2H)，6.96-7.04(m，4H)，5.48(s，1H)，4.93-4.98(m，1H)，4.81(d，1H，J＝11.6Hz)，4.55-4.65(m，2H)，4.45-4.52(m，2H)，4.27-4.32(m，1H)，3.86(s，2H)，2.44-2.48(m，1H)，2.28-2.33(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)。LCMS(M+H)＝509.32。
实施例220
10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。向(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)氨基甲酸苄酯(110mg，0.216mmol)在甲醇(3mL)中的混合物中添加10％钯/碳(115mg，0.108mmol)，并将混合物在压力为1大气压的H2下搅拌18h。然后，将混合物过滤通过硅藻土垫，且垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到标题化合物(70mg，86％收率)，其为浅黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.84(宽单峰，1H)，7.29(dd，2H，J＝8.09和5.34Hz)，7.02(t，2H，J＝8.55Hz)，4.56(d，2H，J＝6.1Hz)，4.43-4.50(m，2H)，4.04-4.11(m，2H)，3.87(d，1H，J＝10.99Hz)，2.28-2.32(m，2H)，1.98-2.09(m，3H)，1.55-1.61(m，1H)。LCMS(M+H)＝375.2。
实施例221
10-(乙酰基氨基)-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。向10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(30mg，0.080mmol)在CH2Cl2，(2mL)中的溶液中添加Et3N(0.056mL，0.401mmol)，接下来添加乙酰氯(0.05mL，0.401mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌16h。浓缩反应混合物，将得到的残余物溶于甲醇(2mL)中，且用2M二甲胺/甲醇(0.5mL)处理。将得到的反应混合物在60℃搅拌2h，冷却并通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为白色固体(9mg，27％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：11.92(s，1H)，7.39(宽单峰，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，6.13(s，1H)，4.59-4.65(m，2H)，4.48-4.55(m，3H)，4.30(d，1H，J＝11.9Hz)，4.10(d，1H，J＝16.17Hz)，2.52-2.58(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，1.82(s，3H)，1.75-1.82(m，1H)，1.50-1.55(m，1H)。LCMS(M+H)＝417.25。HPLC纯度：＞95％。
实施例222
N’-(2-((4-氟苄基)氨甲酰基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基)-N，N-二甲基乙二酰胺。向搅拌的10-氨基-N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-4，6，7，8，9，10-六氢-7，10-(桥氧基桥亚甲基)嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(70mg，0.187mmol)和2-(二甲基氨基)-2-氧代乙酸(32.8mg，0.280mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.175mL，1.002mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(DMAP)(4.57mg，0.037mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(107mg，0.280mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌3h。后处理后，粗物质通过制备性HPLC来纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(35mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：12.11(s，1H)，8.73(宽单峰，1H)，7.47(s，1H)，7.34(dd，2H，J＝8.39和5.34Hz)，6.98-7.03(m，2H)，4.62-4.70(m，2H)，4.53(d，2H，J＝6.71Hz)，4.49-4.52(m，1H)，4.29(d，1H，J＝11.6Hz)，4.08(d，1H，J＝16.79Hz)，3.21(s，3H)，2.89(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，2.33-2.38(m，1H)，1.86-1.92(m，1H)，1.53-1.58(m，1H)。LCMS(M+H)＝474.24。HPLC纯度：＞95％。
实施例223和224可根据方案XXXII来合成。
实施例223
10-[2-(苯甲酰基氧基)乙氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。在N2下将5-苯甲酰基氧基-1-(2-苯甲酰基氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯(33mg，0.060mmol)和(4-氟苯基)甲胺(60.4mg，0.483mmol)在DMF(1mL)中的混合物在100℃搅拌2h。将混合物真空浓缩，将残余物溶于CH2Cl2(10mL)中，用1N-HCl洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)并浓缩，得到54mg琥珀色油状物，其通过C-18反相硅胶(用34％-38％-42％-50％CH3CN/H2O(0.1％三氟乙酸)洗脱)来纯化，从95％EtOH中结晶后，得到标题化合物(16mg，0.031mmol，51％收率)，其为淡粉红色结晶粉末。HPLC：保留时间＝2.97min(面积百分比＝100％)；LCMS：m/z522(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.60-1.72(2H，m)，1.84-1.96(2H，m)，2.05(4H，t，J＝7.5Hz)，2.45(1H，宽单峰)，3.81(2H，t，J＝5.8Hz)，4.08(2H，d，J＝3.7Hz)，4.38(2H，t，J＝5.8Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，6.97(2H，t，J＝8.7Hz)，7.26(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.57(1H，t，J＝7.5Hz)，7.98(2H，d，J＝7.3Hz)，8.24(H，t，J＝5.8Hz)，11.99(1H，s)；13CNMR(126MHz，CDCl3)δppm 23.3，27.7，30.9，42.5，53.8，60.7，64.0，77.3，115.7，124.9，128.6，129.6，129.7，130.1，133.3，133.5，146.6，153.0，160.0，162.4，166.7，168.6。C28N28FN3O6分析计算值：C 64.48，H 5.41，N 8.05；实测值：C 64.45，H 5.44，N 7.92。
实施例224
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-(2-羟基乙氧基)-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。在室温向10-[2-(苯甲酰基氧基)乙氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺(8mg，0.015mmol)在甲醇(0.5mL)和THF(0.500mL)的混合物中的溶液中添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.092mL，0.046mmol)，并将混合物在N2下静置15min。混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，用1N HCl(2×5mL)洗涤，接下来用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到淡粉红色固体，其用95％EtOH研磨，得到标题化合物(4mg，0.01mmol，63％收率)，其为淡粉红色结晶粉末。HPLC：保留时间＝2.01min(面积百分比＝100％)；LCMS：m/z 418(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.66-1.71(2H，m)，1.89-1.96(2H，m)，2.04(4H，t，J＝7.8Hz)，2.45(1H，宽单峰)，2.83(1H，br)，3.69(4H，s)，4.09(2H，d，J＝4.0Hz)，4.50(2H，d，J＝6.1Hz)，7.00(2H，t，J＝8.7Hz)，7.33(2H，dd，J＝8.4，5.3Hz)，9.35(H，t，J＝5.2Hz)，12.28(1H，s)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 23.3，27.7，30.9，42.4，53.8，61.8，62.9，76.5，115.5，125.2，129.9，134.0，146.8，152.1，160.1，162.3，168.8。
实施例225至228可根据方案XXXIII来合成。
实施例225
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-(2-甲氧基乙氧基)-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。将5-苄基氧基-1-(2-甲氧基-乙氧基)-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸甲酯(8mg，0.019mmol)在三氟乙酸(1mL，13mmol)中的溶液在室温保持3h。真空除去三氟乙酸，得到淡粉红色膜状物。HPLC：保留时间＝1.35min(面积百分比＝100％)；LCMS：m/z 339(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.74(2H，宽单峰)，1.97(2H，宽单峰)，2.15(4H，宽单峰)，2.50(1H，宽单峰)，3.46(3H，s)，3.69(2H，宽单峰)，3.73(2H，宽单峰)，4.01(3H，s)，4.17(2H，宽单峰)。在油浴中将该化合物和(4-氟苯基)甲胺(11mg，0.089mmol)在DMF(1mL)中的混合物在100℃和N2下加热5h。将混合物浓缩，且残余物通过C-18反相柱(30％CH3CN/H2O(0.1％三氟乙酸))来纯化，得到标题化合物(2.8mg，6.4μmol，36％收率)，其为膜状物。HPLC：保留时间＝2.41min(面积百分比＝100％)；LCMS：m/z 432(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm1.62-1.76(2H，m)，1.86-1.97(2H，m)，1.98-2.15(4H，m)，2.45(1H，d，J＝1.2Hz)，3.25(3H，s)，3.52(2H，t，J＝3.5Hz)，3.75(2H，d，J＝3.5Hz)，4.10(2H，d，J＝3.4Hz)，4.57(2H，d，J＝6.4Hz)，7.01(2H，t，J＝8.4Hz)，7.28(2H，dd，J＝7.6，5.5Hz)，9.00(1H，t，J＝5.2Hz)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 23.3，27.7，30.8，42.4，53.9，59.9，62.6，72.9，76.4，115.6，125.2，129.0，133.8，146.5，152.3，160.3，162.2，169.1。
实施例226
10-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。将5-苄基氧基-1-二甲基氨甲酰基甲氧基-6-氧代-3，7-二氮杂-三环[7.2.2.02，7]十三碳-2，4-二烯-4-羧酸乙酯(36mg，0.057mmol)在三氟乙酸(1mL，12.98mmol)中的溶液在室温静置过夜。将混合物真空浓缩，得到琥珀色膜状物。HPLC：保留时间＝1.39min；LCMS：m/z 380(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.44(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68-1.80(2H，m)，1.99(2H，m)，2.15-2.33(4H，m)，2.53(1H，宽单峰)，3.00(3H，s)，3.01(3H，s)，4.23(2H，d，J＝3.1Hz)，4.48-4.56(4H，m)。在N2下将该膜状物(40mg，0.057mmol)和(4-氟苯基)甲胺(93mg，0.740mmol)在DMF(1mL)中的溶液在100℃(油浴温度)加热2h。将混合物浓缩，从而除去DMF，且残余物通过C-18反相柱(22％CH3CN/H2O(0.1％三氟乙酸))来纯化，从95％EtOH中结晶后，得到标题化合物(11mg，0.024mmol，42％收率)，其为灰白色晶体。HPLC：保留时间＝2.05min(面积百分比＝100％)；LCMS：m/z 459(M+H)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.60-1.78(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.09-2.19(2H，m)，2.43(1H，宽单峰)，2.87(3H，s)，3.04(3H，s)，4.09(2H，d，J＝3.7Hz)，4.28(2H，s)，4.56(2H，d，J＝6.4Hz)，6.98(2H，t，J＝6.6Hz)，7.41(2H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，9.55(1H，t，J＝5.8Hz)，12.33(1H，br)；13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 23.3，27.6，30.7，35.4，37.1，42.2，53.8，63.8，77.5，115.2，125.5，130.1，134.4，146.8，151.7，160.1，162.2，168.8，169.5。C23H27FN4O5分析计算值：C 60.25，H 5.93，N 12.22；实测值C 60.08，H 5.80，N 12.13。
实施例227至233可根据方案XXXIV来合成。
实施例227
N-(4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。将3-(苄基氧基)-N-(4-氟-2-(4，4，5-三甲基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基)苄基)-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺(0.054g，0.088mmol)在CH2Cl2(5mL)和三氟乙酸(0.7mL，9.09mmol)中的溶液在室温搅拌18h。将溶液浓缩，得到黄色油状物，其通过制备性HPLC来纯化(溶剂A＝10％甲醇/90％H2O/0.1％三氟乙酸；溶剂B＝90％甲醇/10％H2O/0.1％三氟乙酸；起始％B＝20；最终％B＝100；梯度时间＝20min；停止时间＝25min；柱＝Sunfire 19×100mm，C18，5μm)，得到标题化合物(其为三氟乙酸盐)，其为浅黄色固体(0.0075g，13％收率)。LCMS(M+H)C23H30FN6O5S计算值：521.19；实测值：521.25。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.64(1H，t，J＝5.6Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.2，6.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝9.2，2.4Hz)，7.11(1H，td，J＝8.1，2.2Hz)，4.64(2H，d，J＝5.8Hz)，4.00-3.94(2H，m)，3.79-3.76(2H，m)，3.72(2H，s)，3.58(2H，s)，3.03(1H，宽单峰)，2.73(3H，s)，2.32-2.28(2H，m)，1.91-1.87(2H，m)，1.46(6H，s)。
实施例238
N-苄基-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。浅黄色固体(3.3mg，14％收率)。LCMS(M+H)C18H21N4O3计算值：341.16；实测值：341.20。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.39-7.33(5H，m)，7.29-7.27(1H，m)，4.62(2H，s)，4.00-3.94(4H，m)，3.88(2H，s)，3.10-3.08(1H，m)，2.38-2.34(2H，m)，2.02-1.97(2H，m)。
实施例229
N-(4-氟苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。浅黄色固体(2.1mg，9％收率)。LCMS(M+H)C18H20FN4O3计算值：359.15；实测值：359.20。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.42-7.39(2H，m)，7.09-7.04(3H，m)，4.59(2H，s)，3.99-3.91(4H，m)，3.86(2H，s)，3.09-3.07(1H，m)，2.38-2.33(2H，m)，2.02-1.97(2H，m)。
实施例230
N-(4-氟-2-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。琥珀色固体(2.1mg，6％收率)。LCMS(M+H)C24H30FN6O5计算值：501.22；实测值：501.33。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：7.54-7.51(1H，m)，7.39(1H，s)，4.56(2H，s)，3.98-3.84(8H，m)，3.69(2H，t，J＝7.8Hz)，3.58(2H，t，J＝5.3Hz)，3.47-3.44(2H，m)，3.38(3H，s)，3.06-3.04(1H，m)，2.36-2.29(2H，m)，2.00-1.94(2H，m)。
实施例231
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。白色固体(1.4mg，23％收率)。LCMS(M+H)C21H23FN7O3计算值：440.18；实测值：440.23。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ：9.02(1H，宽单峰)，7.75(1H，s)，7.74(1H，t，J＝7.2Hz)，7.43(1H，td，J＝8.4，2.6Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.5，2.9Hz)，4.33(2H，s)，4.02(4H，t，J＝7.9Hz)，3.14(1H，t，J＝4.3Hz)，2.44-2.37(2H，m)，2.33(3H，s)，2.07-2.02(2H，m)。
实施例232
N-(4-氟-2-(3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。浅橙色固体(2.0mg，40％收率)。LCMS(M+H)C22H26FN6O4计算值：457.20；实测值：457.24。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ：9.30(1H，宽单峰)，7.52(1H，dd，J＝8.5，6.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝9.8，2.7Hz)，7.09(1H，td，J＝8.3，2.5Hz)，4.58(2H，s)，4.02-3.98(4H，m)，3.92(2H，s)，3.87(2H，dd，J＝8.8，7.0Hz)，3.61(2H，t，J＝7.9Hz)，3.10(1H，t，J＝4.0Hz)，2.87(3H，s)，2.38-2.33(2H，m)，2.04-1.98(2H，m)。
实施例233
N-(4-氟-2-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-3-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a][1，3]二氮杂
-2-甲酰胺。浅橙色固体(5.2mg，13％收率)。LCMS(M+H)C21H23FN7O3计算值：440.18；实测值：440.10。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.5，5.8Hz)，7.42-7.36(2H，m)，4.41(2H，s)，4.02(4H，t，J＝7.8Hz)，3.93(2H，m)，3.15(1H，t，J＝4.3Hz)，2.44(3H，s)，2.42-2.37(2H，m)，2.08-2.03(2H，m)。
实施例234
N，N-二甲基-N’-[6，7，8，9-四氢-3-羟基-2-[[(5-甲基呋喃-2-基甲基)氨基]羰基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]乙二酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.97(1H，s)，9.58(1H，t，J＝6.10Hz)，8.75(1H，s)，6.18(1H，d，J＝3.05Hz)，5.99(1H，d，J＝2.14Hz)，4.43(2H，d，J＝6.10Hz)，4.04(2H，d，J＝3.66Hz)，3.26-3.47(3H，m)，2.94(3H，s)，2.88(3H，s)，2.42(1H，宽单峰)，2.25-2.34(2H，m)，2.04(2H，ddd，J＝14.34，9.16，5.80Hz)，1.73-1.86(2H，m)，1.55-1.66(2H，m)。LCMS(M+H)+＝458.2。
实施例235
N，N-二甲基-N’-[6，7，8，9-四氢-3-羟基-2-[[(1H-吲哚-3-基甲基)氨基]羰基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]乙二酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(1H，s)，10.96(1H，宽单峰)，9.61(1H，t，J＝6.26Hz)，8.70(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.93Hz)，7.30-7.39(2H，m)，7.07(1H，t，J＝7.17Hz)，6.98(1H，t，J＝7.17Hz)，4.65(2H，d，J＝6.10Hz)，3.99-4.07(2H，m)，2.88-2.94(6H，m)，2.39(1H，宽单峰)，2.20-2.30(2H，m)，2.00(2H，ddd，J＝14.27，9.08，5.65Hz)，1.71-1.81(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)。LCMS(M+H)+＝493.3。
实施例236
N’-[2-[[[[1-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.15(1H，宽单峰)，9.51(1H，t，J＝6.41Hz)，8.74(1H，s)，5.98(1H，s)，4.36(2H，d，J＝6.41Hz)，4.04(2H，d，J＝3.97Hz)，2.94(3H，s)，2.87(3H，s)，2.42(1H，宽单峰)，2.34-2.39(3H，m)，2.23-2.31(2H，m)，2.07(2H，ddd，J＝14.19，9.00，5.49Hz)，1.75-1.84(2H，m)，1.59-1.65(2H，m)，1.51-1.55(9H，m)。LCMS(M+H)+＝514.3。
实施例237
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(5-甲基-呋喃-2-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.84(1H，宽单峰)，8.86(1H，t，J＝6.26Hz)，8.37(1H，s)，7.24-7.30(2H，m)，7.11-7.19(2H，m)，6.93(1H，d，J＝3.36Hz)，6.20(1H，d，J＝2.44Hz)，4.44(2H，d，J＝6.41Hz)，4.04(2H，d，J＝3.66Hz)，2.52-2.60(2H，m)，2.43(1H，宽单峰)，2.17(3H，s)，2.03-2.11(2H，m)，1.79-1.89(2H，m)，1.61-1.71(2H，m)。LCMS(M+H)+＝481.36。
实施例238
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(四氢呋喃-3-基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.98(1H，宽单峰)，8.92(1H，t，J＝6.41Hz)，8.04(1H，s)，7.33-7.43(2H，m)，7.15-7.21(2H，m)，4.44-4.60(2H，m)，4.01(2H，d，J＝3.66Hz)，3.68-3.75(1H，m)，3.60-3.67(2H，m)，3.52-3.59(1H，m)，2.98-3.10(1H，m)，2.39(1H，宽单峰)，2.30-2.38(2H，m)，1.94-2.06(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.72-1.79(2H，m)，1.54-1.65(2H，m)。LCMS(M+H)+＝471.2。
实施例239
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基羰基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.82(1H，宽单峰)，9.41(1H，s)，8.79(1H，s)，8.66(1H，t，J＝6.26Hz)，8.26(1H，d，J＝1.83Hz)，8.20(1H，s)，8.09(1H，d，J＝9.46Hz)，7.84(1H，d，J＝9.46Hz)，7.05(2H，dd，J＝8.70，5.65Hz)，6.86-6.91(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.41Hz)，4.08(2H，d，J＝3.66Hz)，2.45-2.48(1H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.24-2.31(2H，m)，1.83-1.91(2H，m)，1.65-1.73(2H，m)。LCMS(M+H)+＝517.37。
实施例240
10-[[[1-(1，1-二甲基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.82(1H，宽单峰)，8.78(1H，t，J＝6.41Hz)，8.56(1H，s)，7.27(2H，dd，J＝8.70，5.65Hz)，7.10-7.17(2H，m)，6.41(1H，s)，4.44(2H，d，J＝6.41Hz)，4.04(2H，d，J＝3.66Hz)，2.75(2H，ddd，J＝14.04，9.00，5.65Hz)，2.42-2.45(1H，m)，2.41(3H，s)，1.92-2.02(2H，m)，1.81-1.91(2H，m)，1.62-1.71(2H，m)，1.48-1.53(9H，m)。LCMS(M+H)+＝537.3。
实施例241
10-[[(1，3-二甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(1H，t，J＝6.41Hz)，8.32(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，6.57(1H，s)，4.40(2H，d，J＝6.41Hz)，4.05(2H，d，J＝3.66Hz)，3.83(3H，s)，2.44(1H，宽单峰)，2.36(2H，ddd，J＝14.19，9.00，5.80Hz)，2.15-2.23(2H，m)，2.07(3H，s)，1.78-1.88(2H，m)，1.60-1.69(2H，m)。LCMS(M+H)+＝495.3。
实施例242
10-[[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(1H，宽单峰)，9.23(1H，宽单峰)，8.80(1H，t，J＝6.10Hz)，7.79(1H，宽单峰)，7.37(2H，dd，J＝8.70，5.65Hz)，7.19(2H，t，J＝8.85Hz)，4.55(2H，d，J＝6.41Hz)，4.04(2H，d，J＝3.66Hz)，3.55(3H，s)，2.69-2.80(2H，m)，2.43(1H，宽单峰)，2.38(3H，s)，1.81-1.96(4H，m)，1.64-1.74(2H，m)。LCMS(M+H)+＝495.3。
实施例243
10-[[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.64(1H，宽单峰)，8.31(1H，宽单峰)，7.99(1H，宽单峰)，7.23-7.31(2H，m)，6.98(2H，t，J＝8.24Hz)，4.50(2H，d，J＝6.10Hz)，4.18(2H，d，J＝3.36Hz)，3.75(3H，s)，2.77-2.88(2H，m)，2.53(1H，宽单峰)，2.41(3H，s)，1.97-2.09(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)。LCMS(M+H)+＝495.3。
实施例244
N，N-二甲基-N’-[6，7，8，9-四氢-3-羟基-2-[[(咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)氨基]羰基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]乙二酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.70(1H，宽单峰)，9.85(1H，t，J＝6.26Hz)，8.89(1H，s)，8.75(1H，s)，8.37(1H，d，J＝1.53Hz)，8.18(1H，d，J＝1.83Hz)，7.96-8.00(1H，m)，7.91-7.94(1H，m)，4.65(2H，d，J＝6.41Hz)，4.05(3H，d，J＝3.97Hz)，2.95(3H，s)，2.82(3H，s)，2.43(1H，宽单峰)，2.25-2.34(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，1.57-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)+＝494.3。
实施例245
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.77(1H，宽单峰)，8.69(1H，s)，8.47(1H，t，J＝6.56Hz)，7.73(1H，d，J＝2.14Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.10-7.21(2H，m)，6.56(1H，d，J＝2.14Hz)，4.53(2H，d，J＝6.71Hz)，4.06(2H，d，J＝3.66Hz)，3.67(3H，s)，2.66(2H，ddd，J＝14.19，9.16，5.65Hz)，2.41-2.47(1H，m)，1.98-2.08(2H，m)，1.79-1.92(2H，m)，1.62-1.74(2H，m)。LCMS(M+H)+＝481.28。
实施例246
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.62(1H，宽单峰)，8.56(1H，t，J＝6.26Hz)，8.08(1H，s)，7.96(1H，s)，7.80(1H，s)，7.09-7.19(4H，m)，4.36(2H，d，J＝6.41Hz)，4.04(2H，d，J＝3.66Hz)，3.79(3H，s)，2.43(1H，宽单峰)，2.33(2H，ddd，J＝14.34，9.00，5.95Hz)，2.20(2H，ddd，J＝13.96，7.32，7.10Hz)，1.77-1.86(2H，m)，1.59-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝481.28。
实施例247
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.72(1H，宽单峰)，8.66(1H，t，J＝6.26Hz)，8.41(1H，s)，7.39-7.43(1H，m)，7.17-7.23(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，6.76(1H，d，J＝2.14Hz)，4.38(2H，d，J＝6.41Hz)，4.05(2H，d，J＝3.66Hz)，3.90(3H，s)，2.36-2.48(3H，m)，2.14-2.22(2H，m)，1.84(2H，td，J＝14.19，5.80Hz)，1.59-1.71(2H，m)。LCMS(M+H)+＝481.28。
实施例248
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(1-甲基-1H-1，2，3-三唑-4-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.65(1H，宽单峰)，9.20(1H，s)，8.71(1H，t，J＝6.56Hz)，8.51(1H，s)，7.34-7.42(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，4.48(2H，d，J＝6.41Hz)，4.10(3H，s)，4.05(2H，d，J＝3.66Hz)，2.60-2.68(2H，m)，2.42-2.47(1H，m)，2.03-2.12(2H，m)，1.82-1.93(2H，m)，1.69(2H，dd，J＝7.32，6.10Hz)。LCMS(M+H)+＝482.27。
实施例249
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 12.12(1H，宽单峰)，10.12(1H，s)，8.26-8.33(1H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.00-7.06(2H，m)，4.68(2H，d，J＝6.41Hz)，4.38(3H，s)，4.18(2H，d，J＝3.97Hz)，2.95-3.04(2H，m)，2.50-2.56(1H，m)，2.03-2.12(2H，m)，1.87-1.97(2H，m)，1.74-1.84(2H，m)。LCMS(M+H)+＝483.3。
实施例250
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(2-甲基-2H-四唑-5-基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.83(1H，s)，9.26(1H，s)，8.87(1H，t，J＝6.26Hz)，7.32-7.38(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，4.47(2H，d，J＝6.41Hz)，4.38(3H，s)，4.06(2H，d，J＝3.66Hz)，2.59(2H，td，J＝9.38，4.73Hz)，2.54-2.55(1H，m)，2.08-2.17(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.65-1.74(2H，m)。LCMS(M+H)+＝483.3。
实施例251
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-10-[(异噁唑-3-基羰基)氨基]-3-甲氧基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.75(1H，s)，9.08(1H，d，J＝1.53Hz)，8.96(1H，s)，8.80(1H，t，J＝6.41Hz)，7.29-7.34(2H，m)，7.13-7.19(2H，m)，6.83(1H，d，J＝1.83Hz)，4.45(2H，d，J＝6.71Hz)，4.05(2H，d，J＝3.66Hz)，2.40-2.48(3H，m)，2.14-2.22(2H，m)，1.84(2H，td，J＝14.11，5.34Hz)，1.63-1.71(2H，m)。LCMS(M+H)+＝486.29。
实施例252
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(2R)-吡咯烷-2-基羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.95(1H，s)，9.16(1H，d，J＝5.49Hz)，9.02(1H，t，J＝6.26Hz)，8.53(1H，s)，7.36-7.43(2H，m)，7.15-7.22(2H，m)，4.63(1H，dd，J＝14.80，6.87Hz)，4.43(1H，dd，J＝14.95，5.49Hz)，4.26-4.34(1H，m)，3.98-4.10(2H，m)，3.14-3.23(2H，m)，2.41-2.45(1H，m)，2.29-2.40(2H，m)，2.07-2.16(2H，m)，1.99-2.07(1H，m)，1.72-1.86(5H，m)，1.58-1.69(2H，m)。LCMS(M+H)+＝470.3。
实施例253
10-[[[(2R)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.10(1H，宽单峰)，9.24(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，4.65-4.72(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝14.65，6.10Hz)，4.23(1H，dd，J＝15.26，3.05Hz)，4.08(1H，dd，J＝15.26，1.83Hz)，3.48-3.54(1H，m)，3.39(1H，td，J＝10.07，7.02Hz)，2.92-3.01(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝12.51，6.41Hz)，2.44(1H，宽单峰)，2.07-2.19(1H，m)，1.91-2.06(3H，m)，1.88(3H，s)，1.66-1.80(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)。LCMS(M+H)+＝512.55。
实施例254
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2R)-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.65(1H，s)，8.37(1H，t，J＝6.41Hz)，7.37(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，6.98-7.03(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.25(1H，dd，J＝15.26，3.05Hz)，4.13(1H，dd，J＝8.70，3.20Hz)，4.08(1H，dd，J＝15.41，1.98Hz)，3.38(1H，ddd，J＝10.61，6.94，4.12Hz)，3.22(1H，td，J＝9.46，7.02Hz)，2.96(1H，ddd，J＝14.04，9.61，6.87Hz)，2.80-2.87(1H，m)，2.79(3H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.35-2.41(1H，m)，1.75-2.10(7H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)。LCMS(M+H)+＝548.60。
实施例255
10-[[[(2S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 10.10(1H，宽单峰)，9.24(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，4.65-4.72(2H，m)，4.55(1H，dd，J＝14.65，6.10Hz)，4.23(1H，dd，J＝15.26，3.05Hz)，4.08(1H，dd，J＝15.26，1.83Hz)，3.48-3.54(1H，m)，3.39(1H，td，J＝10.07，7.02Hz)，2.92-3.01(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝12.51，6.41Hz)，2.44(1H，宽单峰)，2.07-2.19(1H，m)，1.91-2.06(3H，m)，1.88(3H，s)，1.66-1.80(3H，m)，1.56-1.66(2H，m)。LCMS(M+H)+＝512.55。
实施例256
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 8.65(1H，s)，8.37(1H，t，J＝6.41Hz)，7.37(2H，dd，J＝8.55，5.19Hz)，6.98-7.03(2H，m)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.25(1H，dd，J＝15.26，3.05Hz)，4.13(1H，dd，J＝8.70，3.20Hz)，4.08(1H，dd，J＝15.41，1.98Hz)，3.38(1H，ddd，J＝10.61，6.94，4.12Hz)，3.22(1H，td，J＝9.46，7.02Hz)，2.96(1H，ddd，J＝14.04，9.61，6.87Hz)，2.80-2.87(1H，m)，2.79(3H，s)，2.47(1H，宽单峰)，2.35-2.41(1H，m)，1.75-2.10(7H，m)，1.68-1.75(1H，m)，1.58-1.66(1H，m)。LCMS(M+H)+＝548.60。
实施例257
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2R)-1-甲基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.86(1H，宽单峰)，9.49(1H，宽单峰)，8.92(1H，t，J＝6.26Hz)，8.76(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.19(2H，t，J＝8.85Hz)，4.53-4.60(1H，m)，4.45(1H，dd，J＝14.80，5.95Hz)，4.13(1H，q，J＝8.14Hz)，3.98-4.09(2H，m)，3.50(1H，d，J＝3.36Hz)，3.05-3.13(1H，m)，2.67(3H，s)，2.43(1H，宽单峰)，2.28-2.38(1H，m)，2.10-2.26(4H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.70-1.85(4H，m)，1.58-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)+＝484.32。
实施例258
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-甲基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.86(1H，宽单峰)，9.49(1H，宽单峰)，8.92(1H，t，J＝6.26Hz)，8.76(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.19(2H，t，J＝8.85Hz)，4.53-4.60(1H，m)，4.45(1H，dd，J＝14.80，5.95Hz)，4.13(1H，q，J＝8.14Hz)，3.98-4.09(2H，m)，3.50(1H，d，J＝3.36Hz)，3.05-3.13(1H，m)，2.67(3H，s)，2.43(1H，宽单峰)，2.28-2.38(1H，m)，2.10-2.26(4H，m)，1.89-1.99(1H，m)，1.70-1.85(4H，m)，1.58-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)+＝484.32。
实施例259
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基甲酸2-甲氧基乙基酯。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.76(1H，宽单峰)，7.31(2H，d，J＝17.70Hz)，7.04(2H，t，J＝8.55Hz)，4.58(2H，d，J＝5.80Hz)，4.15(2H，d，J＝3.66Hz)，3.98-4.02(2H，m)，3.45(2H，宽单峰)，3.34(3H，宽单峰)，2.48(1H，宽单峰)，2.01-2.09(2H，m)，1.86-1.97(4H，m)，1.64-1.72(2H，m)。LCMS(M+H)+＝475.33。
实施例260
[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]氨基甲酸2-羟基乙基酯。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 7.72(1H，宽单峰)，7.29-7.35(2H，m)，7.05(2H，t，J＝8.55Hz)，4.58(2H，d，J＝5.19Hz)，4.16(2H，d，J＝3.66Hz)，3.98-4.02(2H，m)，3.67(2H，宽单峰)，2.49(1H，宽单峰)，2.03-2.09(4H，m)，1.88-1.97(2H，m)，1.64-1.73(2H，m)。LCMS(M+H)+＝461.29。
实施例261
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[(2-羟基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.80(1H，宽单峰)，8.73(1H，s)，8.61(1H，t，J＝6.41Hz)，7.39(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.14-7.21(2H，m)，5.70(1H，宽单峰)，4.51(2H，d，J＝6.41Hz)，4.02(2H，d，J＝3.66Hz)，2.56-2.65(2H，m)，2.41(1H，宽单峰)，1.77-1.91(4H，m)，1.61-1.71(2H，m)，1.21-1.26(6H，m)。LCMS(M+H)+＝459.5。
实施例262
10-[[[(2S)-1-乙酰基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.50(1H，宽单峰)，9.89(1H，t，J＝6.41Hz)，8.68(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.32Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.07-7.12(1H，m)，4.49-4.55(3H，m)，3.96-4.07(2H，m)，3.48-3.54(1H，m)，3.41-3.47(1H，m)，2.40-2.48(2H，m)，2.38(1H，宽单峰)，2.21(3H，s)，2.07-2.13(1H，m)，1.92(3H，s)，1.85-1.90(3H，m)，1.73-1.82(3H，m)，1.55-1.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝526.2。
实施例263
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(1H，宽单峰)，8.62(1H，t，J＝6.41Hz)，8.43(1H，s)，7.25(1H，d，J＝7.63Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9.00Hz)，4.49-4.55(1H，m)，4.43-4.48(1H，m)，4.29(1H，t，J＝5.95Hz)，4.09(1H，dd，J＝15.26，3.66Hz)，3.95(1H，dd，J＝15.11，2.59Hz)，3.32-3.42(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.02(3H，s)，2.57-2.65(1H，m)，2.36-2.42(1H，m)，2.21(3H，s)，2.00-2.06(2H，m)，1.88-1.97(2H，m)，1.70-1.86(5H，m)，1.56-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝562.2。
实施例264
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[(2S)-4-氧代-氮杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.04(1H，宽单峰)，8.96-9.05(1H，m)，8.28(1H，s)，8.19(1H，s)，7.37-7.43(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，4.51-4.55(2H，m)，4.10(1H，dd，J＝5.49，2.44Hz)，4.00-4.04(2H，m)，3.02-3.08(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝17.55，6.26Hz)，2.63-2.72(1H，m)，2.35-2.43(2H，m)，1.97(2H，dd，J＝13.58，5.34Hz)，1.75-1.84(2H，m)，1.58-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝470.1。
实施例265
10-[[[(2S)-1-乙酰基-哌啶-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.44(1H，宽单峰)，9.47(1H，t，J＝6.41Hz)，8.27(1H，s)，7.37-7.43(2H，m)，7.14-7.20(2H，m)，5.09(1H，d，J＝4.58Hz)，4.61-4.67(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.05-4.11(1H，m)，3.94-3.99(1H，m)，3.75-3.72(1H，m)，3.05(1H，td，J＝12.97，2.75Hz)，2.57-2.65(1H，m)，2.45-2.48(1H，m)，2.36-2.41(1H，m)，1.97-2.02(1H，m)，1.96(3H，s)，1.88-1.94(1H，m)，1.73-1.86(3H，m)，1.58-1.66(3H，m)，1.53-1.58(2H，m)，1.38-1.47(2H，m)。LCMS(M+H)+＝526.4。
实施例266
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-(甲基磺酰基)-哌啶-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.24(1H，宽单峰)，8.79(1H，t，J＝6.41Hz)，8.30(1H，s)，7.36-7.41(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，4.68(1H，dd，J＝14.80，7.48Hz)，4.62(1H，d，J＝4.58Hz)，4.40(1H，dd，J＝14.80，5.34Hz)，4.13(1H，dd，J＝15.11，3.81Hz)，3.93(1H，dd，J＝15.11，2.59Hz)，3.54-3.59(1H，m)，3.22(1H，td，J＝12.82，2.75Hz)，2.95(3H，s)，2.54-2.57(1H，m)，2.38-2.48(2H，m)，1.99-2.14(2H，m)，1.74-1.83(3H，m)，1.53-1.69(5H，m)，1.37-1.47(1H，m)，1.23-1.33(1H，m)。LCMS(M+H)+＝562.5。
实施例267
10-[[[(2S)-1-乙酰基-氮杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.66(1H，宽单峰)，10.04(1H，t，J＝6.26Hz)，8.99(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝8.70，5.65Hz)，7.14-7.21(2H，m)，4.80(1H，dd，J＝9.31，6.26Hz)，4.56-4.63(1H，m)，4.50-4.56(1H，m)，4.03-4.10(2H，m)，3.96-4.02(2H，m)，2.72-2.80(1H，m)，2.66-2.72(1H，m)，2.36-2.43(2H，m)，2.24-2.33(1H，m)，1.75-1.85(4H，m)，1.74(3H，s)，1.58-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)+＝498.4。
实施例268
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-(甲基磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.35(1H，宽单峰)，8.78(1H，t，J＝6.41Hz)，8.51(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝8.55，5.80Hz)，7.16(2H，t，J＝8.85Hz)，4.81(1H，dd，J＝9.77，7.63Hz)，4.57(1H，dd，J＝14.65，7.02Hz)，4.44(1H，dd，J＝14.80，5.95Hz)，4.12(1H，dd，J＝14.95，3.66Hz)，3.97-4.02(1H，m)，3.91-3.97(1H，m)，3.67(1H，td，J＝8.62，4.73Hz)，3.21(3H，s)，2.75(1H，ddd，J＝13.20，9.23，6.87Hz)，2.63(1H，ddd，J＝13.73，9.31，4.12Hz)，2.38-2.48(2H，m)，2.19-2.28(1H，m)，1.93-2.02(1H，m)，1.76-1.85(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，1.57-1.64(1H，m)。LCMS(M+H)+＝534.5。
实施例269
10-[[[(2S)-1-[2-(二甲基氨基)-1，2-二氧代乙基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，宽单峰)，9.31(1H，t，J＝6.41Hz)，8.44(1H，s)，7.33(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.15(2H，t，J＝8.85Hz)，4.54-4.63(2H，m)，4.37(1H，dd，J＝14.65，6.10Hz)，4.17(1H，dd，J＝15.11，4.12Hz)，3.86-3.92(1H，m)，3.33-3.42(2H，m)，2.84(3H，s)，2.79-2.82(3H，m)，2.36-2.41(1H，m)，2.13-2.33(3H，m)，1.99-2.07(1H，m)，1.92-1.99(1H，m)，1.82-1.93(3H，m)，1.70-1.82(2H，m)，1.53-1.66(2H，m)。LCMS(M+H)+＝569.2。
实施例270
10-[[[(1R，3S，5R)-2-乙酰基-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.86(1H，宽单峰)，8.60(1H，宽单峰)，7.38(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.17(2H，t，J＝8.85Hz)，4.56(2H，d，J＝6.41Hz)，4.46-4.49(1H，m)，4.02(2H，t，J＝3.51Hz)，3.37-3.41(1H，m)，3.17(1H，d，J＝5.19Hz)，2.47(2H，宽单峰)，2.37-2.40(1H，m)，2.05(3H，s)，1.83-1.93(3H，m)，1.71-1.83(3H，m)，1.56-1.65(2H，m)，0.92-0.98(1H，m)，0.54(1H，td，J＝4.81，2.29Hz)。LCMS(M+H)+＝524.2。
实施例271
10-[[[(2S，4S)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，宽单峰)，9.71(1H，t，J＝6.41Hz)，8.26(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.14-7.21(2H，m)，4.63(1H，dd，J＝14.80，6.87Hz)，4.52(1H，dd，J＝14.95，6.10Hz)，4.37(1H，dd，J＝9.46，2.14Hz)，4.02-4.05(1H，m)，3.98-4.00(1H，m)，3.94-3.97(1H，m)，3.67(1H，dd，J＝11.14，4.73Hz)，3.42(1H，d，J＝10.99Hz)，3.17(3H，s)，2.35-2.42(3H，m)，1.96-2.03(1H，m)，1.71-1.90(5H，m)，1.55-1.62(2H，m)。LCMS(M+H)+＝542.1。
实施例272
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(1H，s)，8.63(1H，t，J＝6.56Hz)，8.48(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝8.39，5.65Hz)，7.16(2H，t，J＝8.85Hz)，4.49-4.61(2H，m)，4.26(1H，d，J＝9.16Hz)，4.02-4.08(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，3.95(1H，宽单峰)，3.47(1H，dd，J＝10.99，3.97Hz)，3.24(1H，d，J＝10.68Hz)，3.08(3H，s)，3.06(3H，s)，2.74-2.83(1H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.37(1H，宽单峰)，2.09(1H，ddd，J＝13.81，9.99，3.97Hz)，1.70-1.83(4H，m)，1.57-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝578.1。
实施例273
10-[[[(2S，4R)-1-乙酰基-4-甲氧基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.43(1H，宽单峰)，9.77(1H，t，J＝6.26Hz)，8.61(1H，s)，7.35-7.41(2H，m)，7.16(2H，t，J＝8.70Hz)，4.50-4.64(3H，m)，4.05-4.11(1H，m)，3.96-4.02(2H，m)，3.56-3.61(1H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.25(3H，s)，2.29-2.41(3H，m)，2.17-2.25(1H，m)，1.92-2.04(2H，m)，1.71-1.81(3H，m)，1.55-1.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝542.1。
实施例274
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4R)-4-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.34(1H，s)，8.63(1H，t，J＝6.56Hz)，8.48(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝8.39，5.65Hz)，7.16(2H，t，J＝8.85Hz)，4.49-4.61(2H，m)，4.26(1H，d，J＝9.16Hz)，4.02-4.08(1H，m)，3.97-4.02(1H，m)，3.95(1H，宽单峰)，3.47(1H，dd，J＝10.99，3.97Hz)，3.24(1H，d，J＝10.68Hz)，3.08(3H，s)，3.06(3H，s)，2.74-2.83(1H，m)，2.60-2.67(1H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.37(1H，宽单峰)，2.09(1H，ddd，J＝13.81，9.99，3.97Hz)，1.70-1.83(4H，m)，1.57-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝578.1。
实施例275
10-[[[(2S)-1-乙酰基-氮杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.68(1H，宽单峰)，10.01(1H，t，J＝6.26Hz)，8.98(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.32Hz)，7.18(1H，d，J＝5.19Hz)，7.09(1H，t，J＝9.16Hz)，4.80(1H，dd，J＝8.85，6.71Hz)，4.46-4.57(2H，m)，4.03-4.10(2H，m)，3.95-4.02(2H，m)，2.71-2.80(1H，m)，2.62-2.71(1H，m)，2.52-2.57(1H，m)，2.35-2.42(2H，m)，2.24-2.33(1H，m)，2.22(3H，s)，1.75-1.84(3H，m)，1.74(3H，s)，1.58-1.66(2H，m)。LCMS(M+H)+＝512.1。
实施例276
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S)-1-(甲基磺酰基)-氮杂环丁烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.37(1H，宽单峰)，8.76(1H，t，J＝6.41Hz)，8.50(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.93Hz)，7.16-7.20(1H，m)，7.08(1H，t，J＝9.00Hz)，4.78-4.83(1H，m)，4.53(1H，dd，J＝14.65，7.02Hz)，4.40(1H，dd，J＝14.50，5.95Hz)，4.12(1H，dd，J＝15.11，4.12Hz)，3.90-4.02(2H，m)，3.64-3.70(1H，m)，3.21(3H，s)，2.70-2.78(1H，m)，2.58-2.66(1H，m)，2.53-2.58(1H，m)，2.38-2.48(2H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.21(3H，s)，1.93-2.02(1H，m)，1.76-1.86(2H，m)，1.65-1.76(1H，m)，1.57-1.64(1H，m)。LCMS(M+H)+＝548.1。
实施例277
10-[[[(1R，2S)-1-(乙酰基氨基)-2-乙烯基环丙基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.60(1H，宽单峰)，9.98(1H，t，J＝6.10Hz)，8.95(1H，s)，8.67(1H，s)，7.41(2H，dd，J＝8.24，5.80Hz)，7.13-7.21(2H，m)，5.39-5.50(1H，m)，5.13(1H，d，J＝17.09Hz)，4.98(1H，d，J＝10.68Hz)，4.55-4.59(2H，m)，4.17(1H，dd，J＝15.11，4.73Hz)，3.85(1H，d，J＝14.65Hz)，2.61-2.71(1H，m)，2.47(1H，m)，2.37(1H，宽单峰)，1.89-2.04(2H，m)，1.71-1.82(4H，m)，1.60-1.69(2H，m)，1.51-1.60(2H，m)，1.48(1H，dd，J＝7.02，5.49Hz)，1.09(1H，dd，J＝9.46，5.19Hz)。LCMS(M+H)+＝524.1。
实施例278
10-[[[(1R，2S)-2-乙烯基-1-[(甲基磺酰基)氨基]环丙基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.45(1H，宽单峰)，8.78-8.83(1H，m)，8.65(1H，s)，8.51(1H，s)，7.41(2H，dd，J＝8.09，5.95Hz)，7.16(2H，t，J＝8.70Hz)，5.58-5.68(1H，m)，5.24(1H，d，J＝17.70Hz)，5.03(1H，d，J＝10.68Hz)，4.48-4.51(2H，m)，4.08-4.14(1H，m)，3.95(1H，宽单峰)，3.00(3H，s)，2.78(1H，宽单峰)，2.57-2.65(1H，m)，2.35-2.42(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，1.75-1.85(3H，m)，1.65-1.75(3H，m)，1.61(2H，dd，J＝9.61，5.04Hz)。LCMS(M+H)+＝524.1。
实施例279
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.20(1H，宽单峰)，9.29(1H，宽单峰)，7.87(1H，s)，7.09-7.20(2H，m)，7.02-7.09(1H，m)，6.87(1H，宽单峰)，6.56(1H，宽单峰)，6.04(1H，宽单峰)，4.86(1H，宽单峰)，4.56(1H，宽单峰)，4.27(1H，d，J＝6.41Hz)，4.04-4.10(2H，m)，3.95(1H，宽单峰)，3.76(1H，宽单峰)，3.64(1H，宽单峰)，3.60(3H，s)，3.27(3H，宽单峰)，2.39(1H，宽单峰)，2.21-2.29(2H，m)，2.19(3H，宽单峰)，2.13(1H，宽单峰)，1.99(2H，宽单峰)，1.87-1.94(1H，m)，1.76(2H，宽单峰)，1.59(2H，宽单峰)。LCMS(M+H)+＝621.1。
实施例280
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-1-(异噁唑-5-基羰基)-4-甲氧基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.28(1H，宽单峰)，9.21(1H，t，J＝6.26Hz)，8.77(1H，d，J＝1.53Hz)，8.26(1H，s)，7.12-7.22(2H，m)，7.03-7.09(2H，m)，4.94(1H，d，J＝7.02Hz)，4.66(1H，dd，J＝14.50，7.17Hz)，4.40(1H，dd，J＝14.50，5.34Hz)，4.24(1H，dd，J＝15.11，4.43Hz)，4.06-4.13(1H，m)，3.84(2H，d，J＝11.60Hz)，3.72-3.80(1H，m)，3.33(3H，s)，2.30-2.43(2H，m)，2.15-2.26(5H，m)，2.06(2H，q，J＝6.61Hz)，1.87-1.95(1H，m)，1.70-1.82(2H，m)，1.60-1.68(1H，m)，1.55(1H，宽单峰)。LCMS(M+H)+＝609.2。
实施例281
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[2-甲基-1-氧代-2-(1H-吡唑-1-基)丙基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.08(1H，宽单峰)，9.49(1H，宽单峰)，7.97(1H，s)，7.48(1H，s)，7.22(1H，d，J＝7.32Hz)，7.16(2H，宽单峰)，7.08(1H，t，J＝9.00Hz)，6.34(1H，s)，4.60(2H，d，J＝6.10Hz)，3.99(2H，d，J＝3.36Hz)，3.31(3H，s)，2.37(1H，宽单峰)，2.20-2.29(2H，m)，2.18(3H，s)，1.68-1.82(4H，m)，1.64(6H，s)，1.53-1.61(2H，m)。LCMS(M+H)+＝523.2。
实施例282
10-[[[(3S)-1-乙酰基-吡咯烷-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(1H，宽单峰)，8.82-8.93(1H，m)，8.03(1H，s)，7.26(1H，d，J＝5.80Hz)，7.16-7.23(1H，m)，7.07-7.15(1H，m)，4.50-4.60(1H，m)，4.41-4.49(1H，m)，3.99-4.04(2H，m)，3.41-3.54(2H，m)，3.25-3.39(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝11.29，7.63Hz)，3.08-3.15(1H，m)，2.98-3.05(1H，m)，2.38-2.43(1H，m)，2.24-2.33(2H，m)，2.22(3H，宽单峰)，1.97-2.11(2H，m)，1.90-1.93(3H，m)，1.73-1.80(2H，m)，1.55-1.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝526.1。
实施例283
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(3S)-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-3-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.93(1H，宽单峰)，8.90(1H，t，J＝6.41Hz)，8.04(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.32Hz)，7.16-7.21(1H，m)，7.09-7.14(1H，m)，4.56(1H，dd，J＝14.95，6.71Hz)，4.41(1H，dd，J＝14.65，5.80Hz)，3.95-4.08(2H，m)，3.38-3.45(1H，m)，3.10-3.27(4H，m)，2.86(3H，s)，2.36-2.43(1H，m)，2.25-2.33(2H，m)，2.23(3H，s)，1.97-2.10(2H，m)，1.84-1.95(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，1.55-1.65(2H，m)。LCMS(M+H)+＝562.2。
实施例284
1-2-[[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-1H-1，2，3-三唑4-羧酸甲酯。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.93-12.06(1H，m)，9.03(1H，t，J＝6.56Hz)，8.93(1H，s)，7.91(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.63Hz)，7.21(1H，宽单峰)，7.07(1H，t，J＝9.16Hz)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.00(2H，d，J＝3.05Hz)，3.87(3H，s)，2.39(1H，宽单峰)，2.19(3H，s)，2.08-2.16(2H，m)，2.04(2H，ddd，J＝13.96，7.32，7.10Hz)，1.68-1.81(8H，m)，1.53-1.62(2H，m)。LCMS(M+H)+＝582.2。
实施例285
1-[2-[[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基]-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-1H-1，2，3-三唑-4-羧酸。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.04(1H，宽单峰)，9.07(1H，t，J＝6.41Hz)，8.82(1H，s)，7.94(1H，s)，7.31(1H，d，J＝7.32Hz)，7.22(1H，t，J＝5.65Hz)，7.06(1H，t，J＝9.16Hz)，4.62(2H，d，J＝6.41Hz)，4.00(2H，d，J＝3.66Hz)，2.38(1H，宽单峰)，2.19(3H，s)，2.10-2.17(2H，m)，1.98-2.08(2H，m)，1.70-1.81(8H，m)，1.53-1.62(2H，m)。LCMS(M+H)+＝568.0。
实施例286
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[2-甲基-2-[4-[(甲基氨基)羰基]-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-氧代丙基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.99(1H，宽单峰)，9.03(1H，t，J＝6.41Hz)，8.93(1H，s)，7.91(1H，s)，7.29(1H，d，J＝7.32Hz)，7.20(1H，d，J＝5.80Hz)，7.07(1H，t，J＝9.16Hz)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.00(2H，d，J＝3.36Hz)，3.87(3H，s)，2.38(1H，宽单峰)，2.19(3H，s)，2.09-2.16(2H，m)，2.00-2.09(2H，m)，1.70-1.81(8H，m)，1.54-1.62(2H，m)。LCMS(M+H)+＝581.1。
实施例287
10-[[2-[4-[(二甲基氨基)羰基]-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2-甲基-1-氧代丙基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.03(1H，宽单峰)，9.13(1H，t，J＝6.41Hz)，8.65(1H，s)，7.96(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.63Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.06(1H，t，J＝9.00Hz)，4.61(2H，d，J＝6.41Hz)，4.00(2H，d，J＝3.66Hz)，3.30(3H，s)，3.00(3H，s)，2.39(1H，宽单峰)，2.13-2.21(5H，m)，1.98-2.06(2H，m)，1.71-1.80(8H，m)，1.55-1.63(2H，m)。LCMS(M+H)+＝595.2。
实施例288
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[2-甲基-2-[4-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-1H-1，2，3-三唑-1-基]-1-氧代丙基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.92(1H，宽单峰)，9.82(1H，宽单峰)，9.00(1H，t，J＝6.41Hz)，8.76(1H，s)，8.01(1H，s)，7.23(1H，d，J＝7.63Hz)，7.15-7.21(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9.00Hz)，4.59(2H，d，J＝6.41Hz)，4.01(2H，d，J＝3.66Hz)，3.52(3H，宽单峰)，3.11(3H，宽单峰)，2.85(3H，s)，2.38-2.42(1H，m)，2.14-2.23(5H，m)，1.99-2.06(2H，m)，1.72-1.81(8H，m)，1.55-1.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝650.2。
实施例289
10-[[[(2S)-1-乙酰基-4，4-二氟-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.40(1H，宽单峰)，9.59(1H，t，J＝6.41Hz)，8.54(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.32Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.06-7.13(1H，m)，4.76(1H，dd，J＝9.16，4.27Hz)，4.47-4.60(2H，m)，4.04-4.16(2H，m)，3.89-4.02(2H，m)，2.57-2.67(2H，m)，2.30-2.43(3H，m)，2.21(3H，s)，1.89-2.01(5H，m)，1.72-1.83(2H，m)，1.56-1.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝562.0。
实施例290
10-[[[(2S)-4，4-二氟-1-(甲基磺酰基)-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.29(1H，s)，8.64(1H，t，J＝6.71Hz)，8.48(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.63Hz)，7.17-7.21(1H，m)，7.06-7.11(1H，m)，4.67(1H，dd，J＝9.31，4.73Hz)，4.51-4.57(1H，m)，4.40-4.46(1H，m)，4.06-4.12(1H，m)，3.90-3.99(2H，m)，3.65-3.75(1H，m)，3.14(3H，s)，2.56-2.65(2H，m)，2.45-2.48(2H，m)，2.38-2.42(1H，m)，2.21(3H，s)，1.90-1.99(1H，m)，1.75-1.90(3H，m)，1.57-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝598.1。
实施例291
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[1-氧代-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.08(1H，宽单峰)，9.03(1H，t，J＝6.41Hz)，8.61(1H，s)，8.35(1H，s)，7.94(1H，s)，7.26(1H，d，J＝7.63Hz)，7.20(1H，td，J＝5.42，2.59Hz)，7.08-7.14(1H，m)，5.33(1H，q，J＝7.12Hz)，4.62(1H，dd，J＝14.95，7.02Hz)，4.50(1H，dd，J＝14.95，6.10Hz)，4.10(1H，dd，J＝15.26，3.97Hz)，3.93(1H，dd，J＝14.95，2.75Hz)，2.39(1H，宽单峰)，2.23-2.32(2H，m)，2.21(3H，s)，2.07-2.16(1H，m)，1.87-1.96(1H，m)，1.71-1.82(2H，m)，1.54-1.66(5H，m)。LCMS(M+H)+＝510.1。
实施例292
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-异噁唑-3-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.77(1H，宽单峰)，8.92(1H，s)，8.74(1H，t，J＝6.41Hz)，8.33(1H，s)，7.96(1H，s)，7.14(1H，d，J＝7.32Hz)，7.06-7.11(1H，m)，6.99(1H，t，J＝9.00Hz)，6.89(1H，s)，4.42(2H，d，J＝6.41Hz)，4.05(2H，d，J＝3.66Hz)，3.93(3H，s)，2.39-2.48(3H，m)，2.16-2.24(2H，m)，2.14(3H，s)，1.80-1.89(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)。LCMS(M+H)+＝562.1。
实施例293
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(1，2，3，4-四氢-1，3-二甲基-2，4-二氧代-嘧啶-5-基)磺酰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.85(1H，宽单峰)，9.25(1H，t，J＝6.56Hz)，8.40(1H，s)，8.02(1H，s)，7.28(1H，d，J＝7.32Hz)，7.17-7.22(1H，m)，7.07-7.15(1H，m)，4.50(2H，d，J＝6.41Hz)，3.96(2H，d，J＝3.66Hz)，3.41(3H，s)，2.96(3H，s)，2.39(1H，宽单峰)，2.31(2H，ddd，J＝14.11，8.93，5.65Hz)，2.22(3H，s)，2.07(2H，ddd，J＝13.66，7.17，6.94Hz)，1.69-1.80(2H，m)，1.52-1.62(2H，m)。LCMS(M+H)+＝589.0。
实施例294
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(1R，3S，5R)-2-(甲基磺酰基)-2-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.23(1H，宽单峰)，8.53(1H，t，J＝6.56Hz)，8.33(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，7.14-7.21(2H，m)，4.56-4.65(1H，m)，4.46-4.56(1H，m)，4.15(1H，dd，J＝15.26，4.27Hz)，3.89-3.95(2H，m)，3.07(3H，s)，2.99(1H，td，J＝5.95，2.44Hz)，2.57-2.66(1H，m)，2.43-2.48(1H，m)，2.38-2.42(1H，m)，2.31-2.37(1H，m)，2.06(1H，dt，J＝13.20，6.68Hz)，1.92-2.01(1H，m)，1.72-1.83(3H，m)，1.63-1.70(1H，m)，1.54-1.63(2H，m)，0.79(1H，ddd，J＝7.71，2.98，2.75Hz)，0.63(1H，dt，J＝8.55，5.80Hz)。LCMS(M+H)+＝560.2。
实施例295
10-[[[(2S，4S)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-4-甲氧基-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.30(1H，宽单峰)，9.29(1H，t，J＝6.26Hz)，8.08-8.17(1H，m)，7.04-7.19(3H，m)，6.24(1H，s)，4.83-4.94(1H，m)，4.64(1H，dd，J＝14.65，7.32Hz)，4.48(1H，dd，J＝14.65，5.49Hz)，4.26(1H，dd，J＝14.95，4.58Hz)，4.01-4.11(2H，m)，3.94(2H，dd，J＝7.48，4.12Hz)，3.75(3H，s)，3.31(3H，s)，2.34-2.41(2H，m)，2.16-2.24(6H，m)，2.09-2.16(2H，m)，1.99-2.06(1H，m)，1.90-1.97(1H，m)，1.68-1.86(3H，m)，1.48-1.67(2H，m)。LCMS(M+H)+＝636.1。
实施例296
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(5-甲基-异噁唑-3-基)羰基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.28(1H，宽单峰)，9.20(1H，t，J＝6.26Hz)，8.24(1H，s)，7.03-7.18(3H，m)，6.33(1H，s)，4.93(1H，d，J＝7.02Hz)，4.61(1H，dd，J＝14.65，7.02Hz)，4.37(1H，dd，J＝14.95，5.80Hz)，4.26(1H，dd，J＝15.26，5.19Hz)，4.04-4.11(1H，m)，3.99-4.04(1H，m)，3.74-3.81(1H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.31(3H，s)，2.31-2.44(5H，m)，2.15-2.23(4H，m)，2.02(2H，q，J＝8.04Hz)，1.91(1H，宽单峰)，1.70-1.84(3H，m)，1.61-1.69(1H，m)，1.49-1.60(1H，m)。LCMS(M+H)+＝623.2。
实施例297
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)羰基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。HPLC(A)：溶剂(A)：0.1％三氟乙酸/95％水/5％乙腈；溶剂(B)：0.1％三氟乙酸/95％乙腈/5％水；柱：SunfireC18 3.5μm，4.5×150mm；梯度时间：15min；停止时间：18min；起始B％＝10％；最终B％＝100％；流速：2ml/min；UV检测：220/254nm。HPLC(B)：溶剂(A)：10mM碳酸氢铵(pH＝9.5)/95％水/5％甲醇；溶剂(B)：10mM碳酸氢铵(pH＝9.5)/5％水/95％甲醇；柱：Xbridge Phenyl 3.5μm，4.5×150mm；梯度时间：15min；停止时间：18min；起始B％＝10％；最终B％＝100％；流速：2ml/min；UV检测：220/254nm。LCMS(M+H)+＝624.0。HPLC(A)：Rt＝6.22min，HPLC(B)：Rt＝6.99。
实施例298
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)羰基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm12.29(1H，宽单峰)，9.24(1H，t，J＝6.10Hz)，8.14(1H，s)，7.46(1H，s)，7.24(1H，宽单峰)，7.01-7.18(3H，m)，4.93(1H，d，J＝6.71Hz)，4.57(1H，dd，J＝14.65，6.71Hz)，4.34(1H，dd，J＝15.26，5.80Hz)，4.13-4.20(1H，m)，4.07(1H，q，J＝6.21Hz)，4.01(1H，d，J＝11.29Hz)，3.91-3.98(1H，m)，3.79-3.87(1H，m)，3.71-3.76(3H，m)，3.27(3H，s)，2.37-2.42(1H，m)，2.27-2.36(2H，m)，2.18(3H，s)，1.90-2.00(2H，m)，1.74-1.89(2H，m)，1.51-1.71(4H，m)。LCMS(M+H)+＝622.0。
实施例299
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[(2S，4S)-4-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)羰基]-吡咯烷-2-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.42(1H，宽单峰)，9，22(1H，t，J＝6.41Hz)，8.61(1H，s)，8.31(1H，s)，7.17-7.22(2H，m)，7.01-7.08(1H，m)，4.91(1H，d，J＝7.32Hz)，4.67-4.71(2H，m)，4.34(1H，dd，J＝15.11，5.65Hz)，4.08(1H，q，J＝7.63Hz)，3.93-4.00(1H，m)，3.89-3.93(3H，m)，3.79-3.87(2H，m)，3.35(3H，s)，2.39(1H，宽单峰)，2.16-2.24(4H，m)，2.03-2.11(4H，m)，1.62-1.92(4H，m)，1.44-1.54(1H，m)。LCMS(M+H)+＝623.0。
实施例300
10-[[[(1S，2R)-1-(乙酰基氨基)-2-乙烯基环丙基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.62(1H，宽单峰)，9.96(1H，t，J＝6.10Hz)，8.95(1H，s)，8.68(1H，宽单峰)，7.28(1H，d，J＝7.63Hz)，7.21(1H，t，J＝5.80Hz)，7.08(1H，t，J＝9.16Hz)，5.40-5.50(1H，m)，5.13(1H，d，J＝17.40Hz)，4.98(1H，d，J＝11.29Hz)，4.47-4.59(2H，m)，4.17(1H，dd，J＝15.11，4.73Hz)，3.85(1H，d，J＝14.95Hz)，2.62-2.71(1H，m)，2.37(1H，宽单峰)，2.21(3H，s)，1.89-2.01(2H，m)，1.72-1.80(4H，m)，1.46-1.69(4H，m)，1.16-1.20(1H，m)，1.06-1.14(2H，m)。LCMS(M+H)+＝538.2。
实施例301
10-[[[(3S)-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-吡咯烷-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm11.95(1H，宽单峰)，8.83-8.96(1H，m)，8.06(1H，d，J＝9.77Hz)，7.01-7.29(3H，m)，6.40(1H，d，J＝2.44Hz)，4.48-4.64(1H，m)，4.30-4.48(1H，m)，3.98-4.04(2H，m)，3.90(1H，ddd，J＝11.37，7.71，4.12Hz)，3.73-3.79(3H，m)，3.60-3.68(1H，m)，3.52(1H，ddd，J＝11.83，8.01，3.97Hz)，3.28-3.45(1H，m)，3.01-3.18(1H，m)，2.40(1H，宽单峰)，2.24-2.35(5H，m)，2.20(3H，d，J＝5.19Hz)，1.82-2.14(4H，m)，1.73-1.82(2H，m)，1.54-1.65(2H，m)。LCMS(M+H)+＝606.2。
实施例302
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[1-(甲氧基甲基)环丙基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.13(1H，s)，8.92(1H，t，J＝6.26Hz)，8.69(1H，s)，7.23(1H，d，J＝7.02Hz)，7.14-7.19(1H，m)，7.11(1H，t，J＝9.00Hz)，4.48(2H，d，J＝6.10Hz)，4.02(2H，d，J＝3.66Hz)，3.53(2H，s)，3.18(3H，s)，2.63-2.73(2H，m)，2.39(1H，宽单峰)，2.22(3H，s)，1.74-1.85(4H，m)，1.58-1.68(2H，m)，0.94-0.99(2H，m)，0.59-0.64(2H，m)。LCMS(M+H)+＝499.2。
实施例303
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[1-(三氟甲基)环丙基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(1H，t，J＝6.41Hz)，7.22(1H，d，J＝7.32Hz)，7.14-7.18(1H，m)，7.10(1H，t，J＝9.16Hz)，4.43(2H，d，J＝6.10Hz)，4.05(2H，d，J＝3.05Hz)，2.48(1H，宽单峰)，2.16-2.26(5H，m)，2.02-2.11(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，1.73-1.82(4H，m)，1.63-1.68(2H，m)。LCMS(M+H)+＝523.1。
实施例304
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[1-(吡啶-2-基)环丙基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.85(1H，宽单峰)，9.35(1H，t，J＝5.80Hz)，8.45(1H，d，J＝4.58Hz)，7.89(1H，t，J＝7.63Hz)，7.48(1H，d，J＝7.93Hz)，7.34-7.43(2H，m)，7.12(1H，d，J＝7.32Hz)，7.01-7.09(2H，m)，4.47(2H，d，J＝6.41Hz)，3.99-4.04(2H，m)，2.39(1H，宽单峰)，2.17(3H，s)，2.08-2.14(2H，m)，2.01(2H，ddd，J＝14.50，7.17，7.02Hz)，1.67-1.78(2H，m)，1.52-1.61(2H，m)，1.28-1.33(2H，m)，1.01-1.07(2H，m)。LCMS(M+H)+＝532.16。
实施例305
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(1，4，5，6-四氢-6-氧代-哒嗪-3-基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.79(1H，宽单峰)，11.04(1H，s)，8.47(1H，s)，8.43(1H，t，J＝6.26Hz)，7.19(1H，d，J＝7.02Hz)，7.04-7.15(2H，m)，4.53(2H，d，J＝6.10Hz)，4.03(2H，d，J＝3.05Hz)，2.57(2H，t，J＝8.24Hz)，2.40-2.47(3H，m)，2.27(2H，t，J＝8.39Hz)，2.20(3H，s)，2.00-2.10(2H，m)，1.77-1.87(2H，m)，1.61-1.70(2H，m)。LCMS(M+H)+＝511.18。
实施例306
10-[[(环丙基甲基)磺酰基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMF)δppm 9.56(1H，t，J＝6.26Hz)，8.98(2H，宽单峰)，7.68(1H，d，J＝7.63Hz)，7.58-7.63(1H，m)，7.53(1H，t，J＝9.16Hz)，4.87(2H，d，J＝6.10Hz)，4.48(2H，d，J＝3.66Hz)，4.08(2H，d，J＝7.32Hz)，2.89(1H，宽单峰)，2.60-2.68(5H，m)，2.43-2.51(2H，m)，2.26-2.35(2H，m)，2.19-2.26(2H，m)，1.62-1.71(1H，m)，1.05-1.11(2H，m)，0.90(2H，q，J＝4.88Hz)。LCMS(M+H)+＝505.1。
实施例307
N’-[2-[[[(5-氟[1，1’-联苯]-2-基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 12.01(s，1H)，8.30(s，2H)，7.31-7.46(m，6H)，7.03(td，J＝8.47，2.64Hz，1H)，6.97(dd，J＝9.54，2.76Hz，1H)，4.50(d，J＝6.02Hz，2H)，4.15(d，J＝3.76Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.79(s，3H)，2.46-2.62(m，3H)，1.90-2.11(m，4H)，1.64-1.76(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 548.2。HPLC纯度：98％。
实施例308
4-[[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-甲氧基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]氨基]-4-氧代-丁酸。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 8.37(t，1H)，8.29(s，1H)，7.30(dd，J＝8.70，5.34Hz，2H)，7.01(t，2H)，4.58(d，J＝5.80Hz，2H)，4.06(d，J＝3.66Hz，2H)，3.96(s，3H)，2.86-2.97(m，2H)，2.58-2.64(m，2H)，2.51-2.58(m，2H)，2.42(s，1H)，1.91-2.00(m，2H)，1.76-1.86(m，2H)，1.59-1.68(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 487.3。HPLC纯度：96％。
实施例309
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(吡啶-4-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-D6)δppm 8.83(s，1H)，8.71(d，J＝5.49Hz，2H)，8.66(t，J＝6.26Hz，1H)，7.85(d，J＝4.88Hz，2H)，7.02(dd，J＝18.92，9.16Hz，2H)，6.93-6.98(m，1H)，4.33(d，J＝6.10Hz，2H)，4.02-4.07(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.33-2.42(m，2H)，2.18-2.25(m，2H)，2.16(s，3H)，1.79-1.89(m，2H)，1.66(d，J＝5.49Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 492.1。HPLC纯度：91％。
实施例310
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[甲基(吡啶-4-基羰基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm(主要的旋转异构体)8.49(d，J＝5.19Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.24，5.80Hz，2H)，7.30(宽单峰，2H)，7.16(t，J＝8.70Hz，2H)，4.01-4.09(m，4H)，2.96-3.01(m，3H)，2.39-2.46(m，1H)，1.23-2.19(m，8H)。L CMS(+ESI，M+H+)m/z 492.2。HPLC纯度：95％。
实施例311
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(嘧啶-2-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.88(宽单峰，1H)，9.62(宽单峰，1H)，8.87(宽单峰，1H)，8.74(d，J＝2.75Hz，2H)，7.61(宽单峰，1H)，7.35(宽单峰，2H)，7.12-7.23(m，2H)，4.58(d，J＝4.58Hz，2H)，4.07(宽单峰，2H)，2.64(宽单峰，2H)，2.42-2.47(m，1H)，2.07(宽单峰，2H)，1.88(宽单峰，2H)，1.70(宽单峰，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 479.1。HPLC纯度：96％。
实施例312
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(吡啶-3-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.00(d，J＝1.83Hz，1H)，8.70(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)，8.10(d，J＝8.24Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.32(dd，J＝8.09，5.04Hz，1H)，7.02-7.07(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，6.89(t，J＝8.85Hz，1H)，4.46(d，J＝6.10Hz，2H)，4.21(d，J＝3.66Hz，2H)，3.49(s，1H)，2.80-2.90(m，2H)，2.53(宽单峰，1H)，2.22(d，J＝1.83Hz，3H)，1.99-2.12(m，4H)，1.71-1.87(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 492.1。HPLC纯度：97％。
实施例313
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(吡啶-2-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 12.03(宽单峰，1H)，10.14(s，1H)，8.12(d，J＝7.63Hz，1H)，8.08(t，J＝5.95Hz，1H)，7.80(td，J＝7.71，1.68Hz，1H)，7.74(d，J＝4.88Hz，1H)，7.23-7.29(m，1H)，7.17(d，J＝7.32Hz，1H)，7.10-7.15(m，1H)，6.97(t，J＝8.85Hz，1H)，4.62(d，J＝6.10Hz，2H)，4.21(d，J＝3.97Hz，2H)，3.05-3.13(m，2H)，2.47-2.58(m，1H)，2.23(d，J＝1.83Hz，3H)，2.03-2.12(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.70-1.81(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 492.1。HPLC纯度：92％。
实施例314
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(哒嗪-3-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 12.03(宽单峰，1H)，10.84(s，1H)，9.30(dd，J＝5.04，1.68Hz，1H)，8.49(t，J＝6.56Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.55，1.83Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.55，4.88Hz，1H)，7.33(dd，J＝7.17，1.68Hz，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.85-6.94(m，1H)，4.67(d，J＝6.71Hz，2H)，4.20(d，J＝3.66Hz，2H)，3.08(ddd，J＝14.42，9.54，5.34Hz，2H)，2.53(宽单峰，1H)，2.22(d，J＝1.83Hz，3H)，2.05-2.16(m，2H)，1.91-2.00(m，2H)，1.73-1.84(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 493.0。HPLC纯度：95％。
实施例315
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[(喹啉-3-基羰基)氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.62(宽单峰，1H)，9.11(s，1H)，8.39(d，J＝8.85Hz，1H)，8.09-8.16(m，2H )，8.04(d，J＝7.93Hz，1H)，7.91(t，J＝7.63Hz，1H)，7.50(宽单峰，1H)，6.95(dd，J＝8.24，5.49Hz，2H)，6.58(t，J＝8.55Hz，2H)，4.41(d，J＝6.10Hz，2H)，4.23(d，J＝3.66Hz，2H)，2.62-2.72(m，2H)，2.56(宽单峰，1H)，2.28(宽单峰，2H)，1.98-2.08(m，2H)，1.75(宽单峰，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z528.0。HPLC纯度：91％。
实施例316
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-4-基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.78(宽单峰，1H)，8.74(t，J＝6.26Hz，1H)，8.58(d，J＝2.14Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.10(dd，J＝8.55，2.44Hz，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.04-7.11(m，2H)，6.94(d，J＝8.55Hz，1H)，5.05(q，J＝9.05Hz，2H)，4.38(d，J＝6.10Hz，2H)，4.05(d，J＝3.66Hz，2H)，2.45(宽单峰，1H)，2.36-2.44(m，2H)，2.15-2.24(m，2H)，1.84(td，J＝13.89，5.49Hz，2H)，1.61-1.69(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 575.9。HPLC纯度：91％。
实施例317
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[[2-(吗啉-4-基)-吡啶-4-基]羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，MeOD)δppm 7.94(宽单峰，1H)，7.48(宽单峰，1H)，7.20(宽单峰，2H)，7.10(宽单峰，1H)，6.96-7.04(m，2H)，4.49(宽单峰，2H)，4.17-4.23(m，2H)，3.85(宽单峰，4H)，3.65(宽单峰，4H)，2.55(宽单峰，1H)，2.36-2.47(m，4H)，2.02(d，J＝5.49Hz，2H)，1.78(d，J＝5.49Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 563.0。HPLC纯度：93％。
实施例318
10-[[[2-(乙酰基氨基)-吡啶-4-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 8.45(宽单峰，1H)，8.38(宽单峰，1H)，7.48(宽单峰，1H)，7.24(宽单峰，2H)，6.98(宽单峰，2H)，4.53(宽单峰，2H)，4.16(宽单峰，2H)，2.74(宽单峰，2H)，2.49(宽单峰，1H)，2.20(s，3H)，2.08-2.16(m，2H)，2.03(宽单峰，2H)，1.70-1.80(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 535.1。HPLC纯度：97％。
实施例319
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[甲基(吡啶-3-基羰基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)(光谱由于旋转异构体而变得复杂)δppm 11.91(s，1H)，8.58-8.64(m，2H)，8.49-8.57(m，1H)，7.72(d，J＝7.28Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.53，5.02Hz，1H)，7.10-7.18(m，2H)，7.04(t，J＝8.91Hz，1H)，4.28-4.67(m，3H)，3.76(宽单峰，1H)，3.09(s，3H)，2.44-2.49(m，1H)，2.16(s，3H)，2.10-2.24(m，2H)，1.93(宽单峰，2H)，1.76(宽单峰，2H)，1.35-1.53(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 506.1。HPLC纯度：91％。
实施例320
10-[[[6-(乙酰基氨基)-吡啶-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.19(宽单峰，1H)，8.51(d，J＝2.14Hz，1H)，8.46(d，J＝8.85Hz，1H)，8.14(dd，J＝9.00，2.29Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.15-7.21(m，3H)，6.94-7.02(m，2H)，4.52(d，J＝5.80Hz，2H)，4.21(d，J＝3.66Hz，2H)，2.71-2.81(m，2H)，2.54(宽单峰，1H)，2.36(s，3H)，1.95-2.13(m，4H)，1.74(宽单峰，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 535.0。HPLC纯度：81％。
实施例321
10-[[[5-(乙酰基氨基)-吡啶-3-基]羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δppm 9.93(s，1H)，9.44(d，J＝1.53Hz，1H)，9.22(s，1H)，8.80(d，J＝1.22Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.89(t，J＝6.10Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.70，5.34Hz，2H)，6.85-6.92(m，2H)，4.51(d，J＝6.10Hz，2H)，4.22(d，J＝3.66Hz，2H)，2.70(ddd，J＝14.19，9.00，5.80Hz，2H)，2.56(宽单峰，1H)，2.26(s，3H)，2.19-2.26(m，2H)，1.99-2.09(m，2H)，1.69-1.80(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 535.0。HPLC纯度：98％。
实施例322
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[甲基(吡啶-3-基羰基)氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 492.0。HPLC纯度：97％。
实施例323
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.53-11.83(m，1H)，9.11(宽单峰，2H)，8.36(宽单峰，1H)，7.89(d，J＝7.02Hz，1H)，7.19(宽单峰，2H)，7.06(宽单峰，2H)，4.41(d，J＝3.05Hz，2H)，4.04(宽单峰，2H)，2.44(宽单峰，1H)，2.12(宽单峰，2H)，1.80-1.94(m，4H)，1.67(宽单峰，2H)。19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-67.12(宽单峰，3F)，-116.29(宽单峰，1F)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 545.9。HPLC纯度：93％。
实施例324
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(吡啶-2-基氨基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(400MHz，DMF)δppm 12.32(宽单峰，1H)，9.27(宽单峰，1H)，9.04(宽单峰，1H)，8.52(宽单峰，1H)，8.33(d，J＝4.27Hz，1H)，7.76-7.90(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)，7.24(t，J＝8.66Hz，2H)，7.08(t，J＝5.90Hz，1H)，4.60(d，J＝6.27Hz，2H)，4.29(d，J＝3.26Hz，2H)，2.76-2.87(m，2H)，2.63(宽单峰，1H)，2.19-2.33(m，2H)，2.00-2.14(m，2H)，1.90(宽单峰，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 493.2。HPLC纯度：98％。
实施例325
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(吡啶-2-基氨基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)d ppm 11.92(宽单峰，1H)，9.39(s，1H)，8.92(宽单峰，1H)，8.14(d，J＝4.27Hz，1H)，7.63-7.68(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.09(d，J＝7.02Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)，6.86-6.94(m，1H)，4.38(d，J＝6.41Hz，2H)，4.05(d，J＝3.36Hz，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.42(宽单峰，1H)，2.17(s，3H)，1.94-2.03(m，2H)，1.82(td，J＝13.89，5.49Hz，2H)，1.65(d，J＝5.80Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 507.1。HPLC纯度：99％。
实施例326
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[(吡啶-3-基氨基)羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 12.16(宽单峰，1H)，10.15(宽单峰，1H)，9.17-9.24(m，1H)，9.02(宽单峰，1H)，8.43(d，J＝4.88Hz，1H)，8.18(d，J＝8.24Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.15(d，J＝7.32Hz，1H)，7.03-7.11(m，1H)，6.92(t，J＝9.00Hz，1H)，4.45(d，J＝5.80Hz，2H)，4.05(宽单峰，2H)，2.46-2.53(m，2H)，2.43(宽单峰，1H)，2.14(s，3H)，1.97-2.07(m，2H)，1.82(d，J＝5.19Hz，2H)，1.65(宽单峰，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z507.0。HPLC纯度：94％。
实施例327
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(甲基氨基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.97(宽单峰，1H)，8.03-8.12(m，1H)，7.10(d，J＝7.32Hz，1H)，7.05(td，J＝5.26，2.29Hz，1H)，6.91(t，J＝8.85Hz，1H)，4.46(d，J＝6.10Hz，2H)，4.07(d，J＝3.36Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.44(宽单峰，1H)，2.34(ddd，J＝14.11，8.93，5.65Hz，2H)，2.22(d，J＝1.53Hz，3H)，2.05-2.15(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，1.54-1.67(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z444.1。HPLC纯度：98％。
实施例328
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[甲基[(甲基(吡啶-2-基)氨基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)d ppm 8.31(d，J＝4.27Hz，1H)，7.98(t，J＝5.95Hz，1H)，7.73(t，J＝7.93Hz，1H)，7.19(d，J＝8.55Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.39，5.34Hz，2H)，7.09(t，J＝6.10Hz，1H)，6.94(t，J＝8.70Hz，2H)，4.46(宽单峰，2H)，3.49(s，3H)，3.24(s，2H)，2.91(s，3H)，2.50(宽单峰，1H)，1.43-2.04(m，8H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 521.2。HPLC纯度：93％。
实施例329
N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(甲基(吡啶-2-基)氨基)羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 11.71(s，1H)，9.80(s，1H)，8.09-8.17(m，2H)，7.66-7.72(m，1H)，6.94(dd，J＝7.32，4.88Hz，1H)，6.84(d，J＝8.55Hz，1H)，6.81(d，J＝6.41Hz，1H)，6.70-6.78(m，2H)，4.24(d，J＝6.41Hz，2H)，4.18(d，J＝3.97Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.48(d，J＝2.44Hz，1H)，2.21-2.36(m，4H)，2.16(d，J＝1.83Hz，3H)，1.84-1.94(m，2H)，1.61-1.72(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 521.0。HPLC纯度：96％。
实施例330
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-10-[[[(苯基磺酰基)氨基]羰基]氨基]-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 12.56(宽单峰，1H)，9.06(s，1H)，8.76(t，J＝6.10Hz，1H)，7.67-7.70(m，2H)，7.63(t，J＝7.48Hz，1H)，7.45(t，J＝7.93Hz，2H)，7.18-7.25(m，3H)，6.75-6.82(m，2H)，4.53(d，J＝6.41Hz，2H)，4.16(d，J＝3.97Hz，2H)，2.80-2.90(m，2H)，2.45(d，J＝1.83Hz，1H)，1.89-1.99(m，2H)，1.59-1.72(m，4H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 556.2。HPLC纯度：90％。
实施例331
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-[[(甲基氨基)硫代羰基]氨基]-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.98(宽单峰，1H)，8.97(宽单峰，1H)，7.82(宽单峰，1H)，7.39(dd，J＝8.24，5.80Hz，3H)，7.15-7.20(m，2H)，4.51(d，J＝6.41Hz，2H)，4.00(d，J＝3.66Hz，2H)，2.72-2.88(m，5H)，2.41(宽单峰，1H)，2.05(d，J＝4.88Hz，2H)，1.79(td，J＝14.04，5.80Hz，2H)，1.57-1.65(m，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 446.1。HPLC纯度：92％。
实施例332
10-[[(苯甲酰基氨基)硫代羰基]氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δppm 12.51(s，1H)，12.48(s，1H)，9.45(t，J＝6.26Hz，1H)，8.86(s，1H)，7.63(t，J＝7.48Hz，1H)，7.57(d，J＝7.32Hz，2H)，7.46(t，J＝7.93Hz，2H)，7.33(dd，J＝8.55，5.19Hz，2H)，6.90-6.98(m，2H)，4.70(d，J＝6.41Hz，2H)，4.22(d，J＝3.66Hz，2H)，3.81-3.92(m，2H)，2.53(宽单峰，1H)，1.99-2.12(m，2H)，1.69-1.83(m，4H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 536.2。HPLC纯度：90％。
实施例333
10-[(氨基硫代羰基)氨基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.10(宽单峰，1H)，7.98(宽单峰，1H)，7.41(dd，J＝8.39，5.65Hz，2H)，7.15-7.23(m，2H)，4.52(d，J＝6.41Hz，2H)，3.99(宽单峰，2H)，3.37-3.55(m，4H)，2.38-2.43(m，1H)，1.71-1.84(m，2H)，1.60(d，J＝1.53Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 432.1。HPLC纯度：94％。
实施例334
N-[(4-氟苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-10-(1H-咪唑-2-基氨基)-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(400MHz，DMF)δppm 11.40-11.91(m，2H)，9.81(宽单峰，1H)，7.55(t，J＝6.27Hz，2H)，7.32(t，J＝8.41Hz，2H)，6.71(s，2H)，6.45(宽单峰，1H)，4.69(d，J＝6.02Hz，2H)，4.24(d，J＝3.51Hz，2H)，2.56-2.75(m，3H)，2.20-2.34(m，2H)，2.04(dd，J＝13.80，8.78Hz，2H)，1.85(d，J＝6.78Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 439.1。HPLC纯度：98％。
实施例335
10-[[(1Z)-(氰基氨基)(甲基氨基)亚甲基]氨基]-N-[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]-4，6，7，8，9，10-六氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-2-甲酰胺。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 11.95(宽单峰，1H)，8.95(t，J＝6.26Hz，1H)，7.34(宽单峰，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.14-7.20(m，1H)，7.08-7.14(m，1H)，6.86(宽单峰，1H)，4.44(d，J＝6.41Hz，2H)，4.00(d，J＝3.66Hz，2H)，2.68(d，J＝4.58Hz，3H)，2.49-2.53(m，2H)，2.42(宽单峰，1H)，2.22(d，J＝1.53Hz，3H)，1.94-2.03(m，2H)，1.84(d，J＝5.19Hz，2H)，1.62(d，J＝6.71Hz，2H)。LCMS(+ESI，M+H+)m/z 468.0。HPLC纯度：85％。
表5中的化合物使用与上述类似的方法来合成。合成后，化合物使用反相LCMS在与Waters LCT质谱仪相连的HPLC系统上来分析。LC条件：50×4.6mm，5微米Supelco Ascentis C18柱；流动相A＝10mM NH4OAc在5∶95乙腈/水中的溶液，流动相B＝10mM NH4OAc在95∶5乙腈/水中的溶液；流速＝2mL/min；梯度＝0至100％流动相B，历时8min。
表5.
表2中的化合物使用与上述类似的方法来合成。合成后，化合物使用反相LCMS在与ESCi质谱仪相连的Waters ZQ HPLC系统上来分析。LC条件：50×4.66mm，2.7微米Supelco Ascentis C18柱；流动相A＝0.1％三氟乙酸的水溶液，流动相B＝乙腈；流速＝2mL/min；梯度＝0至95％流动相B，历时7min。
表2
表3中的化合物使用与上述类似的方法来合成。合成后，化合物使用反相LCMS在与质谱仪相连的Shimadzu HPLC系统上来分析。LC条件：50×4.6mm，5微米Sunfire C18柱；流动相A＝10mM NH4OAc在5∶95乙腈/水中的溶液；流动相B＝10mM NH4OAc在95∶5乙腈/水中的溶液；流速＝4mL/min；梯度＝0至100％流动相B，历时4min。
表3
表4中的化合物使用与上述类似的方法来合成。合成后，化合物使用反相LCMS在与质谱仪相连的Shimadzu HPLC系统上来分析。LC条件：50×4.6mm，5微米Phenomonex Luna C18柱；流动相A＝10mM NH4OAc在5∶95 乙腈/水中的溶液，流动相B＝10mM NH4Oac在95∶5乙腈/水中的溶液；流速＝4mL/min；梯度＝0至100％流动相B，历时4min。
表4
分离单一的非对映异构体
方案XXXV
方案XXXV说明了本发明某些化合物的单一非对映异构体的分离。
方法A
将N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺分离成它的各种对映异构体。
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-4-氧代-3-(苯基甲氧基)-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺(0.160g，0.350mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液用苄基溴(0.050mL，0.420mmol)和碳酸钾(0.276g，2mmol)处理，搅拌并加热(60℃油浴)过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc(20mL)中，并用1.0N HCl(2×20mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，得到粗产物，其为浅棕色油状物，所述油状物当静置时部分固化。固体用Et2O研磨几次，然后加载到Biotage 25+M进样器上，并通过Biotage快速色谱系统(用40％至100％己烷/EtOAc梯度洗脱)来纯化。该化合物的各种非对映异构体通过手性SFC色谱(5微米30×250mmChiralcel OD-H柱，其中用70％CO2、30％MeOH和0.1％二乙胺在35℃和150巴洗脱)来分离。分离到两种分开洗脱的化合物即较快洗脱的化合物(异构体A)和较慢洗脱的化合物(异构体B)。
实施例411
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。从较快洗脱的异构体(异构体A)中除去苄基(H2，钯/碳)，得到标题化合物，其为白色结晶固体(54％收率)。1H NMR(500MHz，MeOD)δppm 1.65-1.74(m，1H)1.90-1.99(m，1H)2.02-2.12(m，1H)2.21-2.32(m，1H)2.62(td，J＝12.51，5.49Hz，1H)2.75-2.82(m，1H)2.91-2.98(m，1H)2.99-3.03(m，3H)3.11(s，3H)3.78-3.95(m，2H)4.59(s，1H)4.89(宽单峰，4H)7.04(t，J＝8.70Hz，2H)7.39(dd，J＝8.55，5.49Hz，2H)。LC/MS(M+H)＝458.16。HPLC纯度：＞97％。
实施例412
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚甲基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。从较慢洗脱的异构体(异构体B)中除去苄基(H2，钯/碳)，得到标题化合物，其为灰白色结晶固体(52％收率)。LC/MS(M+H)＝458.08。HPLC纯度：＞97％。
方法B
将N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺分离成它的各种对映异构体。
N’-[3-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺(0.367g，0.779mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液用碳酸铯(0.512g，1.571mmol)和4-氯苄基溴(0.218g，1.040mmol)处理，且将反应混合物搅拌并加热(60℃油浴)1小时。再添加4-氯苄基溴(0.219g，1.040mmol)和碳酸铯(0.501g，1.55mmol)，将反应混合物搅拌45min，然后冷却并减压浓缩。将粗残余物溶于CH2Cl2中，用1.0N HCl洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并减压浓缩，得到黄色油状物。油状物当在室温静置两天时结晶。用乙醚研磨(2次)，接下来从95％EtOH-H2O中结晶，得到标题化合物(0.242g，0.406mmol，52.1％收率)，其为白色结晶固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm8.87(1H，s)，8.22(1H，t，J＝5.95Hz)，7.50(2H，d，J＝8.55Hz)，7.27-7.35(4H，m)，6.98(2H，t，J＝8.70Hz)，5.44(1H，dt，J＝15.49，3.70Hz)，5.21(2H，s)，4.48-4.59(2H，m)，3.48-3.56(1H，m)，3.31(3H，s)，2.89(3H，s)，2.57-2.70(3H，m)，2.36-2.48(2H，m)，1.80-1.93(2H，m)，1.76(1H，m)，1.61(1H，m)。该化合物的各种非对映异构体通过手性SFC色谱(5微米30×250mm ChiralpakAS-H柱，其中用85％CO2、15％MeOH和0.1％二乙胺在35℃和150巴洗脱)来分离。分离到两种分开洗脱的化合物即较快洗脱的化合物(异构体A，中间体159)和较慢洗脱的化合物(异构体B，中间体160)。
中间体159
分离到异构体A，较早的洗脱峰，0.08g(34％收率)，其为玻璃状固体。
中间体159
分离到异构体B，较晚的洗脱峰，0.08g(34％收率)，其为从95％EtOH中得到的结晶固体。该物质通过手性SFC色谱来分析，保留时间＝12.97min；Chiralpak AS-H柱，4.6×250mm，5微米；溶剂：85％CO2、15％MeOH和0.1％二乙胺，温度：35℃，压力：150巴，流速：2.0ml/min，UV：210nm。
实施例413
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。对中间体158进行氢解(H2，钯/碳)，得到标题化合物，其为单一的非对映异构体，所述异构体为灰白色结晶固体(86％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.08(1H，s)，8.71(1H，t，J＝6.10Hz)，8.27(1H，s)，7.36(2H，dd，J＝8.55，5.49Hz)，6.98-7.04(2H，m)，5.50(1H，dt，J＝15.56，3.81Hz)，4.49-4.59(2H，m)，3.49(1H，t，J＝13.58Hz)，3.29(3H，s)，2.91(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.70Hz)，2.52-2.61(1H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.27-2.38(1H，m)，1.78-1.93(3H，m)，1.57-1.65(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.20，163.58，163.33，161.55，161.38，159.49，152.11，146.86，133.72，133.69，129.96，129.89，123.72，115.57，115.40，66.61，44.13，42.52，40.05，38.17，37.26，36.51，35.09，32.57，30.25。LC/MS(M+H)＝472.12。HPLC纯度：＞97％。
实施例414
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。对中间体159进行氢解(H2，钯/碳)，得到标题化合物，其为单一的非对映异构体，所述异构体为白色结晶固体(96％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.08(1H，s)，8.70(1H，t，J＝5.95Hz)，8.29(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，6.97-7.04(2H，m)，5.50(1H，dt，J＝15.56，3.81Hz)，4.49-4.60(2H，m)，3.44-3.53(1H，m)，3.29(3H，s)，2.91(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.49Hz)，2.53-2.61(1H，m)，2.42-2.52(2H，m)，2.33(1H，td，J＝12.97，7.02Hz)，1.77-1.93(3H，m)，1.57-1.66(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.20，163.58，163.33，161.55，161.38，159.49，152.11，146.86，133.72，133.69，129.96，129.89，123.72，115.56，115.40，66.61，44.13，42.52，40.05，38.16，37.26，36.51，35.09，32.57，30.25。LCMS(M+H)＝472.35。
方法C
将N’-[(8S，11R)-2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺分离成它的各种对映异构体。
中间体160
通过手性SCF色谱从N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-4-氧代-3-(苯基甲氧基)-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺的外消旋混合物中分离到异构体A，其为较快洗脱的化合物。LCMS(M+H)＝576.42。αD＝+16.60°(浓度为5.02mg/mL的CHCl3溶液)。手性SCG分析：Chiralcel OD-H柱，4.6×250mm，5微米；溶剂：75％CO2、25％MeOH和0.1％二乙胺；温度：35℃，压力：150巴；流速：1.0ml/min，UV：300nm。
中间体170
通过手性SCF色谱从N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-4-氧代-3-(苯基甲氧基)-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺的外消旋混合物中分离到异构体B，其为较慢洗脱的化合物。LCMS(M+H)＝576.21。αD＝-16.60°(浓度为5.02mg/mL的CHCl3溶液)。手性SCG分析：Chiralcel OD-H柱，4.6×250mm，5微米；溶剂：75％CO2、25％MeOH和0.1％二乙胺；温度：35℃，压力：150巴；流速：1.0ml/min，UV：300nm。
实施例415
N’-[(8S，11R)-2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。中间体160(35mg，0.061mmol)在乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液用10％钯/碳(65mg)处理，并在氢气下搅拌16h。将反应混合物过滤并将滤液浓缩。将残余物溶于95％EtOH(2mL)中，并将溶液静置16h。固体通过真空过滤来收集，得到标题化合物，其为灰白色结晶固体(24mg，0.049mmol，81％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 12.14(1H，s)，8.72(1H，t，J＝6.10Hz)，8.32(1H，s)，7.17-7.25(2H，m)，6.92-7.01(1H，m)，5.54(1H，ddd，J＝15.41，3.81，3.66Hz)，4.54(2H，d，J＝6.41Hz)，3.52(1H，t，J＝13.73Hz)，3.32(3H，s)，2.94(3H，s)，2.67(1H，q，J＝5.49Hz)，2.56-2.64(1H，m)，2.46-2.55(2H，m)，2.30-2.42(1H，m)，2.28(3H，d，J＝1.83Hz)，1.81-1.96(3H，m)，1.60-1.68(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.15，163.62，161.82，161.70，159.88，159.56，152.04，146.83，133.38，133.35，131.35，131.31，127.13，127.06，125.07，124.94，123.79，115.19，115.00，109.69，66.63，44.20，42.51，40.04，38.19，37.22，36.44，35.14，32.55，30.27，14.66，14.63。LCMS(M+H)＝486.15。HPLC纯度：＞97％。
实施例416
N’-[(8R，11S)-2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。白色结晶固体(71％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm12.11(1H，宽单峰)，8.70(1H，t，J＝6.10Hz)，8.27(1H，s)，7.12-7.21(2H，m)，6.90-6.98(1H，m)，5.50(1H，dt，J＝15.49，3.70Hz)，4.50(2H，d，J＝6.41Hz)，3.48(1H，t，J＝13.58Hz)，3.29(3H，s)，2.91(3H，s)，2.64(1H，q，J＝5.49Hz)，2.52-2.61(1H，m)，2.43-2.53(2H，m)，2.27-2.39(1H，m)，2.25(3H，d，J＝1.83Hz)，1.78-1.93(3H，m)，1.57-1.65(1H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm 168.15，163.65，161.81，161.75，159.87，159.56，152.03，146.82，133.39，133.36，131.35，131.31，127.12，127.06，125.07，124.94，123.81，115.19，115.00，66.64，44.22，42.50，40.03，38.19，37.21，36.42，35.16，32.54，30.26，14.67，14.64。LC/MS(M+H)＝486.12。HPLC纯度：＞97％。
方法D
将N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺分离成它的各种非对映异构体。
N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺(0.196g，0.38mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液用4-氯苄基溴(0.094g，0.46mmol)和碳酸钾(0.079g，0.57mmol)处理，并将反应混合物加热(60℃)90min。减压除去溶剂，将残余物溶于CH2Cl2中，并用1.0N HCl洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并减压浓缩，得到油性固体，其用乙醚研磨(2×)。对残余物进行手性SCF色谱(Chiralcel OD-H柱，4.6×250mm，5微米；溶剂：75％CO2、25％甲醇和0.1％二乙胺；温度：35℃；压力：150巴；流速：2.0ml/min；UV：300nm)，从而分离到组成它的非对映异构体。
中间体171
(8S，11R)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。将从手性SCF色谱纯化中分离到的第一洗脱化合物从EtOH和水中重结晶，得到标题化合物(0.047g，0.073mmol，38％收率)，其为结晶白色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm9.71-9.90(1H，m)，7.48(2H，dd，J＝8.24，2.75Hz)，7.32-7.39(2H，m)，7.29(2H，d，J＝8.55Hz)，6.96-7.02(2H，m)，5.46(1H，dt，J＝15.26，3.66Hz)，5.16-5.37(3H，m)，4.38-4.63(3H，m)，3.74-4.02(2H，m)，3.42-3.63(2H，m)，2.78-2.87(1H，m)，2.65-2.74(2H，m)，2.49(1H，宽单峰)，2.21-2.39(2H，m)，1.80-2.01(3H，m)，1.60-1.68(2H，m)。LC/MS(M+H)＝640.09。HPLC纯度：＞98％。
中间体172
(8R，11S)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。从手性SCF色谱纯化中分离到的第二洗脱化合物，其为白色结晶固体(37％收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 1.57-1.61(m，3H)，1.62-1.70(m，2H)，1.78-2.12(m，3H)，2.20-2.41(m，2H)，2.41-2.55(m，1H)，2.64-2.78(m，2H)，2.81(dd，J＝13.12，6.71Hz，1H)，3.46-3.69(m，2H)，3.78-4.02(m，1H)，4.29-4.42(m，1H)，4.47-4.66(m，2H)，5.17-5.36(m，3H)，5.42-5.51(m，1H)，6.99(t，J＝8.70Hz，2H )，7.29(d，J＝8.24Hz，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.49(dd，J＝7.17，5.04Hz，2H)，7.92-8.05(m，1H)，9.55-9.82(m，1H)。LC/MS(M+H)＝640.11。HPLC纯度：＞97％。
实施例417
(8R，11S)-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。在氢解条件(H2，钯/碳)下除去(8S，11R)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺中的4-氯-苄基，得到标题化合物，其为白色结晶固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.98-12.03(1H，m)，9.54-9.71(1H，m)，8.14-8.23(1H，m)，7.39(2H，dd，J＝8.24，5.49Hz)，7.02(2H，t，J＝8.70Hz)，5.51(1H，ddd，J＝15.41，3.66，3.51Hz)，5.17-5.38(1H，m)，4.52-4.66(2H，m)，4.30-4.41(1H，m)，3.89-4.03(1H，m)，3.45-3.87(3H，m)，2.63-2.78(3H，m)，1.79-2.50(6H，m)，1.60-1.66(2H，m)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm167.91，167.87，160.43，160.40，159.45，159.12，158.75，152.59，152.57，146.96，146.94，133.30，130.11，130.06，130.00，123.26，123.20，115.76，115.71，115.58，115.54，94.04，92.63，90.93，89.53，66.00，65.91，55.20，55.02，54.55，54.35，46.23，45.62，43.07，42.91，42.75，42.67，40.33，40.27，37.61，37.47，33.92，33.88，33.61，33.45，32.55，30.37，30.35，30.23，30.05。LC/MS(M+H)＝515.91。HPLC纯度：＞97％。
实施例418
(8S，11R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺。(8R，11S)-3-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺(0.045g，0.070mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用钯/碳(10mg，9.40μmol)和氢气处理且搅拌16小时。将反应混合物过滤，然后减压浓缩。历时几天将膜状残余物从EtOH和水中重结晶。分离晶体并真空干燥，得到标题化合物(10.1mg，0.0196mmol，28％收率)，其为紫色结晶固体(28％收率)。(8S，11R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺的晶体结构通过结晶学来确定，从而阐明二环上两个手性中心的绝对构型。晶体系统：单斜晶系；空间群：C2；a＝18.1035(3)
(α＝90)，b＝27.1111(4)
(β＝98.947(1)°)，c＝10.0563(5)
(γ＝90°)；V＝4875.6(3)
；分子数目/晶胞：Z＝8；计算的晶体密度：dx＝1.405g.cm-3；吸收系数：μ＝0.110mm-1；晶格参数的θ范围(°)：2.53至27.30。由其收集X射线数据的棱晶是手性的，且在每个不对称单元中存在两个分子。基于C(1)的已知R构型，确定C(7)和C(11)的绝对构型分别为R和S。在羟基O(4)和酰胺氧O(5)之间观察到分子内H-键[O4…O5＝2.590/2.570
，H…O5＝1.889/1.862
O4-H…O5＝143/144°]。1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 11.98-12.05(1H，m)，9.66-9.90(1H，m)，8.10-8.23(1H，m)，7.36-7.44(2H，m)，6.99-7.06(2H，m)，5.47-5.56(1H，m)，5.16-5.40(1H，m)，4.52-4.65(2H，m)，4.39-4.51(1H，m)，3.71-4.04(2H，m)，3.39-3.61(2H，m)，2.80(1H，td，J＝12.89，6.56Hz)，2.62-2.73(2H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.21-2.39(2H，m)，1.95-2.14(1H，m)，1.79-1.93(3H，m)，1.63(1H，宽单峰)。13C NMR(126MHz，CDCl3)δppm167.87，167.83，163.43，163.40，161.27，160.45，160.17，159.46，158.73，158.43，152.61，146.98，146.95，133.26，133.24，133.18，133.15，130.16，130.12，130.10，130.06，123.20，123.14，115.76，115.73，115.58，115.56，94.11，92.71，90.95，89.55，65.91，65.82，55.22，55.03，54.53，54.34，46.08，45.78，42.79，42.74，42.66，42.48，40.38，40.32，37.80，37.64，34.05，34.00，33.58，33.41，32.55，30.33，30.29，30.23，30.05。HPLC纯度：＞97％。
本领域技术人员应该理解的是，本公开不限于上述示意性实施例，且它可在不偏离其本质属性的情况下以其它具体形式来实施，。因此，实施例无论如何都应该是示意性而非限制性的，应该参考所附权利要求书而非上述实施例，因此在权利要求书的等价含义和范围内进行的所有变化都将涵盖在本申请中。
Claims (17)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中
R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷基；
R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；
R3是氢，卤素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SOR7，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，PO(OR6)2，R12或Ar2；
R4是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；
R9是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基咪唑基)甲基，COR6，CO2R6，(羟基烷基)CO，(烷氧基烷基)CO，(四氢呋喃基)CO，(甲基异噁唑基)CO，(噻吩基)CO，(呋喃基)CO，(吡啶基)CO，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，(二甲基异噁唑基)SO2，((乙氧羰基)噻吩基)SO2，(甲基咪唑基)SO2，
R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自以下的取代基：烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基；
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是N(R15)COCON(R15)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(R15)(羟基烷基)，N(R15)COCON(R15)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15)COCON(R15)((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(R15)CO((Ar4)烷基)；
或R14是
或R14是
R15是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基，且取代有0-2个选自以下的取代基：卤素，羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，乙酰氨基，CO2R6和CON(R8)(R9)；
R16是烷基，卤代烷基，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，四氢吡喃基或Ar3；
R17是氢，烷基，烷基CO，环烷基CO，烷基氧基CO，CON(R15)(R15)，COCON(R15)(R15)，COAr3，烷基SO2，环烷基SO2，呋喃基SO2，三唑基SO2或N-甲基吡咯基SO2；
Ar1是
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，喹啉基，异喹啉基或苯基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，苄基，烷基，卤代烷基，N(R8)(R9)和N(R15)CO(R16)；
Ar4是吡唑基或三唑基，且取代有0-1个选自CO2R6和CON(R8)(R9)的取代基；和
X-Y-Z是
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中
R1是(Ar1)烷基；
R2是氢，烷基，羟基或烷氧基；
R3是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SOR7，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，PO(OR6)2，R12或Ar2；
R4是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R5是氢，卤素，羟基，氰基，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基或N(R6)(R6)；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；
R9是氢，烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基或二烷基氨基烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，COR6或CO2R6；
R12是氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，马来酰亚氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，三唑酮基，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或二氧代噻嗪基，且取代有0-2个选自以下的取代基：烷基，羟基烷基，卤代烷基，烷氧基烷基和氨基烷基；
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)CO(烷基(N(R15)2))，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是
R15是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基；
R16是烷基，卤代烷基或环烷基；
Ar1是 
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基或吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，氰基，苄基和烷基；和
X-Y-Z是
3.权利要求1的化合物，其中R1是
4.权利要求1的化合物，其中R1是
且R3不是氢或卤素。
5.权利要求1的化合物，其中R3是CON(R8)(R9)，SO2N(R8)(R9)，氮杂环丁烷酮基，吡咯烷酮基，戊内酰氨基，己内酰氨基，噁唑烷酮基，咪唑烷酮基，二氧代噻嗪基，N-(R6)-二氧代噻唑烷基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
6.权利要求1的化合物，其中R3是卤素，CON(R8)(R9)，噁唑烷酮基或三唑基，其中所述三唑基取代有烷基或氧代取代基中的0-2个。
7.权利要求1的化合物，其中Ar3是噁二唑基，吡唑基或异噁唑基。
8.权利要求1的化合物，其中R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是N(R15)COCON(R15)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(R15)(羟基烷基)，N(R15)COCON(R15)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15)COCON(R15)((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(R15)CO((Ar4)烷基)；
或R14是
9.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1是(Ar1)烷基，烷基，(环烷基)烷基，联苯基烷基，苯氧基烷基，(苯基NH)烷基，(甲基吡咯烷基)烷基，(咪唑基)烷基，(戊内酰氨基)烷基，(四氢呋喃基)烷基，((氟)(甲基)吡啶基)甲基，苯基环丙基或苄基吡咯烷基；
R2是氢；
R3是氢，卤素，羟基，烷氧基，氰基，烷基，环烷基，卤代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，烷氧基，卤代烷氧基，N(R8)(R9)，N(R6)COR7，N(R6)SO2R7，N(R6)CO2R7，N(R6)SO2N(R8)(R9)，CO2R6，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)或Ar2；
R4是氢，卤素或烷基；
R5是氢，卤素或烷基；
R6是氢，烷基，卤代烷基或环烷基；
R7是烷基，卤代烷基或环烷基；
R8是氢或烷基；
R9是氢或烷基；或
N(R8)(R9)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基，硫吗啉基或二氧代噻嗪基；
R10是氢，烷基，羟基或羟基烷基；
R11是氢，烷基，环烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，苯基，吡啶基，(甲基咪唑基)甲基，COR6，CO2R6，(羟基烷基)CO，(烷氧基烷基)CO，(四氢呋喃基)CO，(甲基异噁唑基)CO，(噻吩基)CO，(呋喃基)CO，(吡啶基)CO，CON(R8)(R9)，SO2R7，SO2N(R8)(R9)，(二甲基异噁唑基)SO2，((乙氧羰基)噻吩基)SO2，(甲基咪唑基)SO2，
R13是氢，烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，苄基氧基羰基或烷基磺酰基；
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3；
或R14是羟基，烷氧基，(羟基)烷氧基，(烷氧基)烷氧基，(R16CO2)烷氧基或(苯基CO2)烷氧基；
或R14是N(R15)COCON(R15)(烷氧基烷基)，N(R15)COCON(R15)(羟基烷基)，N(R15)COCON(R15)((四氢呋喃基)甲基)，N(R15)COCON(R15)((N，N-二甲基吡唑基)甲基)或N(R15)CO((Ar4)烷基)；
或R14是 
或R14是
R15是氢，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，卤代烷基或环烷基；
或N(R15)(R15)一起是氮杂环丁烷基，吡咯烷基，(R10)-哌啶基，N-(R11)-哌嗪基，吗啉基或硫吗啉基，且取代有0-2个选自以下的取代基：卤素，羟基，烷氧基，烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，羟基烷氧基烷基，乙酰氨基，CO2R6和CON(R8)(R9)；
R16是烷基，卤代烷基，环烷基，(环烷基)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，四氢吡喃基或Ar3；
R17是氢，烷基，烷基CO，环烷基CO，烷基氧基CO，CON(R15)(R15)，COCON(R15)(R15)，COAr3，烷基SO2，环烷基SO2，呋喃基SO2，三唑基SO2或N-甲基吡咯基SO2；
Ar1是
Ar2是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，吡啶基或羟基吡啶基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，氰基，苄基，烷基，烷氧基，N(R8)(R9)，CO2R6和CON(R8)(R9)；
Ar3是四唑基，三唑基，噁二唑基，噻二唑基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑并吡啶基，喹啉基，异喹啉基或苯基，且取代有0-3个选自以下的取代基：氧代，卤素，烷氧基，卤代烷氧基，氰基，苄基，烷基，卤代烷基，N(R8)(R9)和N(R15)CO(R16)；
Ar4是吡唑基或三唑基，且取代有0-1个选自CO2R6和CON(R8)(R9)的取代基，和
X-Y-Z是
10.权利要求9的化合物，其中R1是(Ar1)烷基，且R2是氢。
11.权利要求10的化合物，其中
R14是N(R15)(R15)，N(R15)(苄基氧基羰基)，N(R15)(烷基氧基羰基)，N(R15)((羟基烷基)氧基羰基)，N(R15)((烷基氧基)烷基氧基羰基)，N(R15)CO(R16)，N(R15)((CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)((CO2CO(N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((N(R15)2)烷基)，N(R15)CO((CON(R15)(R15)烷基)，N(R15)COCO2(R15)，N(R15)CO((CO2(R15)烷基)，N(R15)COCON(R15)(R15)，N(R15)COCO((N(R15)(R15))烷基)，N(R15)CO(N(R15)2)，N(R15)SO2R16，N(R15)SO2(N(R15)2)或N(R15)COAr3。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中
X-Y-Z是
13.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：
N-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺；
N-[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂-10(4H)-基]-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺；
N-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N’，N’-三甲基乙二酰胺；
N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
N’-[2-[[[(3-环丙基-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-6，7，8，9-四氢-3-羟基-4-氧代-7，10-桥亚乙基嘧啶并[1，2-a]氮杂
-10(4H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
(8R，11S)-N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；
N-(2-氟乙基)-N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N-甲基乙二酰胺；
N’-[(8R，11S)-2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
N’-[2-[[[(4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
N’-[2-[[[(4-氟-3-甲基苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺；
N-[(4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；
N-[(3-氯-4-氟苯基)甲基]-11-[[2-[(3R)-3-氟-吡咯烷-1-基]-1，2-二氧代乙基]氨基]-6，7，8，9，10，11-六氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-2-甲酰胺；和
N’-[2-[[[(3-氯-4-氟苯基)甲基]氨基]羰基]-7，8，9，10-四氢-3-羟基-4-氧代-8，11-桥亚甲基-4H-嘧啶并[1，2-a]氮杂环辛四烯-11(6H)-基]-N，N-二甲基乙二酰胺。
14.一种可用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的权利要求1的化合物及可药用载体。
15.权利要求14的组合物，其还包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物和可药用载体，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
16.一种用于治疗HIV感染的方法，所述方法包括向有此需要的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
17.权利要求16的方法，其还包括给药治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其它药物，所述其它药物选自核苷HIV反转录酶抑制剂、非核苷HIV反转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV芽殖或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
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