CN105008369B - 人类免疫缺陷病毒复制抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本公开一般地涉及式I化合物，包括用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的组合物和方法。本公开提供新颖的HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。

Description

人类免疫缺陷病毒复制抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时专利申请系列号61/781,315的优先权，其通过引用整体并入。
发明背景
本公开一般地涉及用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物、组合物和方法。本公开提供新颖的HIV抑制剂、含有此类化合物的药物组合物和使用这些化合物治疗HIV感染的方法。
已将人类免疫缺陷病毒(HIV)鉴别为造成获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病原体，该综合征为特征在于破坏免疫系统且不能排斥危及生命的机会性感染的致命性疾病。最近统计数据表明，全球有多达3330万人感染该病毒(UNAIDS Report on the GlobalAIDS Epidemic 2010)。除了已感染的大量个体外，该病毒在继续蔓延。来自1998年的估算表明仅在该年就有近600万例新增感染。同年，与HIV和AIDS相关的死亡有大约250万。
目前有诸多可用于抵抗该感染的抗病毒药物。这些药物可基于其所靶向的病毒蛋白质或其作用模式分类。特别地，沙奎那韦(saquinavir)、茚地那韦(indinavir)、利托那韦(ritonavir)、奈非那韦(nelfinavir)、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、安普那韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)和替拉那韦(tipranavir)为由HIV表达的天冬氨酰蛋白酶的竞争性抑制剂。叠氮胸苷(Zidovudine)、去羟肌苷、司他夫定(stavudine)、拉米夫定(lamivudine)、扎昔他滨(zalcitabine)、恩曲他滨(emtricitabine)、替诺福韦(tenofovir)和阿巴卡韦(abacavir)为表现为底物模拟物以中断病毒cDNA合成的核苷(酸)逆转录酶抑制剂。非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依法韦仑(efavirenz)和依曲韦林(etravirine)经由非竞争性(或无竞争)机制抑制病毒cDNA合成。恩夫韦地(Enfuvirtide)和马拉韦罗(maraviroc)抑制病毒进入宿主细胞。HIV整合酶抑制剂拉替拉韦(raltegravir，MK-0518，Isentress®)也已经批准用于已接受治疗的患者，且已明确，此类抑制剂作为含有不同类别HIV抑制剂的组合方案的一部分极其有效。
单独使用时，这些药物可有效地减少病毒复制：然而，该效应仅为暂时的，因为该病毒容易对所有已知用作单一疗法的药剂产生抗性。另一方面，组合疗法已在诸多患者中证明在减少病毒和抑制抗性出现二者方面皆极其有效。在已广泛使用组合疗法的美国，HIV相关死亡数目已急剧下降(Palella，F. J.；Delany，K. M.；Moorman，A. C.；Loveless，M.O.；Furher，J.；Satten，G. A.；Aschman，D. J.；Holmberg，S. D. N. Engl. J. Med. 1998，338，853-860)。
遗憾的是，并非所有患者皆对此疗法有反应，且此疗法对大量患者无效。实际上，初步研究表明，在抑制性组合中至少一种药物最终对大约30-50%的患者无效。治疗无效在多数情况下为由于出现病毒抗性所致。病毒抗性进而为由以下原因组合所致：感染过程期间HIV-1的复制速率、与病毒聚合酶相关的相对较高的病毒突变率和HIV感染个体在服用其规定药剂时没有坚持使用。很明显，需要新的抗病毒剂，其优选具有抵抗已经对当前经批准药物具有抗性的病毒的活性。其他重要因素包括较许多当前经批准的药物改善的安全性和更便利的给药方案。
已经公开了抑制HIV复制的化合物。参见WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012003497、WO2012003498、WO2012033735、WO2012065963和WO2012066442。
本发明提供技术优点，例如所述化合物为新颖的且可用于治疗HIV。另外，所述化合物在例如以下一个或多个方面为医药用途提供优点：其作用机制、结合、抑制功效、靶标选择性、溶解性、安全特性或生物利用度。
发明描述
本发明包括式I化合物，包括药学上可接受的盐，其药物组合物及其在抑制HIV整合酶和治疗感染HIV或AIDS的那些中的用途。
本发明的一个方面为式I化合物
I
其中：
R1为氢或烷基；
R2为氢或烷基；
R3为氢、烷基或卤素；
X1为-CONH-、-CONHCH2CO-、-CONHCH2C(OH)H-或-NH-；
X2不存在或为苄基，其中所述苄基可被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
X3为O或不存在，当X2不存在时；
X4为亚烷基或亚烯基；
X5为O或不存在；且
X6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0-3个卤素或烷基取代基取代；
或X6为苯基或噁嗪基且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；
或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为氢或烷基；R2为氢或烷基；R3为氢、烷基或卤素；X1为–CONH-或–NH-；X2不存在或为苄基，其中所述苄基可被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；X3为O或不存在，当X2不存在时；X4为亚烷基或亚烯基；X5为O或不存在；X6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0-3个卤素或烷基取代基取代；或X6为苯基或噁嗪基且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；X1为-CONH-或-NH-；X2不存在或为苄基，其中所述苄基可被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；X3为O或不存在，当X2不存在时；X4为亚烷基或亚烯基；X5为O或不存在；且X6为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0-3个卤素或烷基取代基取代；或X6为苯基或噁嗪基且被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基；R2为烷基；R3为氢；X1为-CONH-或-NH-；X2不存在或为苄基，其中所述苄基可被0-1个卤素取代基取代；X3为O或不存在，当X2不存在时；X4为亚烷基或亚烯基；X5为O或不存在；且X6为被0-1个烷基取代基取代的哌啶基；或X6为被0-1个卤素取代基取代的苯基或噁嗪基；或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为式I化合物，其中R1为烷基，R2为烷基，且R3为氢。
本发明的另一方面为式I化合物，其中X1为-CONH-。
本发明的另一方面为式I化合物，其中X1为-NH-。
本发明的另一方面为式I化合物，其中X2为被0-3个选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苄基；且X3为O或不存在。
本发明的另一方面为式I化合物，其中X2和X3不存在。
本发明的另一方面为式I化合物，其中X4为亚丙基、亚丙烯基、亚丁基、亚丁烯基、亚戊基或亚戊烯基。
任何变量(包括R1、R2、R3、X1、X2、X3、X4、X5和X6)的任何范围可与变量的任何其它情况的范围独立地使用。
除非另有说明，否则这些术语具有以下含义。“烷基”意指由1至6个碳构成的直链或支链烷基。“烯基”意指具有至少一个双键的由2至6个碳构成的直链或支链烷基。“亚烷基”意指由1至8个碳构成的直链或支链的二价烷基。“亚烯基”意指具有至少一个双键的由2至8个碳构成的直链或支链二价烯烃基。“环烷基”意指由3至7个碳构成的单环系统。“羟基烷基”、“烷氧基”和具有取代烷基基团的其他术语包括对于烷基基团，由1至6个碳原子构成的直链和支链异构体。“卤素”包括氟、氯、溴和碘。“卤素”包括由卤素限定的取代基中所有单卤素取代至全卤素取代的卤化异构体，例如，“卤代烷基”和“卤代烷氧基”、“卤代苯基”和“卤代苯氧基”。“芳基”包括碳环和杂环芳香族取代基。通过化学绘图所说明的欲键合至多环系统(例如二环系统)上的可变位置的取代基意在表示键合至该环上其被绘制所欲连接之处。括号内和多括号内术语意欲向本领域技术人员阐明键合关系。例如，诸如((R)烷基)的术语表示进一步被取代基R取代的烷基取代基。
本发明包括化合物的所有药学上可接受的盐形式。药学上可接受的盐为其中抗衡离子不会显著地促成化合物的生理活性或毒性且因此起到药理学等效物的作用的那些。这些盐可根据常见有机技术采用市售试剂制得。一些阴离子盐形式包括乙酸盐、醋硬脂酸盐、苯磺酸盐、溴化物、氯化物、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖醛酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。一些阳离子盐形式包括铵、铝、N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、铋、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、锂、镁、葡甲胺、4-苯基环己胺、哌嗪、钾、钠、氨丁三醇和锌。
本发明一些化合物以立体异构形式存在。本发明包括化合物的所有立体异构形式，包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离立体异构体的方法是本领域已知的。本发明包括化合物的所有互变异构形式。本发明包括阻转异构体和旋转异构体。
本发明意欲包括出现于本化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。作为一般实例且并不限于此，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用同位素标记的适当试剂代替另外采用的未标记试剂来制备。此类化合物可具有多种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标准物和试剂。在稳定同位素的情况下，此类化合物可具有有利地修改生物学、药理学或药物代谢动力学性质的潜力。
生物学方法
HIV复制的抑制。构造重组NL-Rluc病毒，其中用海肾(Renilla)荧光素酶基因替代来自NL4-3的nef基因片段。通过两种质粒pNLRLuc和pVSVenv的共转染来制备NL-RLuc病毒。pNLRLuc含有克隆至PvuII位点的pUC18中的NL-Rluc DNA，而pVSVenv含有连接至LTR启动子的VSV G蛋白的基因。根据制造商使用来自Invitrogen(Carlsbad，CA)的LipofectAMINEPLUS试剂盒，在293T细胞中，以pNLRLuc对pVSVenv的1:3比率进行转染，并在MT-2细胞中滴定所生成的假型病毒。对于易感性分析，在化合物存在下使用经过滴定的病毒来感染MT-2细胞，并在5天培育后，对细胞进行处理并由荧光素酶的表达量定量病毒生长。这提供了定量病毒生长程度且因此定量测试化合物的抗病毒活性的简单且容易的方法。使用来自Promega(Madison，WI)的Dual Luciferase试剂盒定量荧光素酶。
在经过连续稀释的化合物存在下进行培育，测定病毒对化合物的易感性。通过使用指数形式的中值效应方程式来计算50%有效浓度(EC50)，其中(Fa) = 1/[1+ (ED50/药物浓度)m](Johnson VA，Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A，Walker BD. 71-76. New York：Stockton Press.1990)。在以下三种血清条件下评估化合物的抗病毒活性：10% FBS、15mg/ml人类血清白蛋白/10% FBS或40%人类血清/5% FBS，并使用来自至少2次实验的结果来计算EC50值。结果示于表1中。
表1.
实施例 EC50 μM
1 1.21
2 0.031
3 0.042
4 1.456
5 12.07
6 0.064
7 0.027
8 0.020
9 0.023
10 0.005
11 0.193
12 0.168
13 0.023
14 0.029
15 0.035
16 0.035
17 0.065
18 0.038
19 1.075
20 0.370
21 0.136
22 0.057
23 0.051
药物组合物和使用方法
本发明化合物抑制HIV复制。因此，本发明的另一方面为治疗人类患者的HIV感染的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。
本发明的另一方面为式I化合物在制造用于治疗AIDS或HIV感染的药物中的用途。
本发明的另一方面为治疗人类患者的HIV感染的方法，其包括给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂，该其他药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂(HIV attachment inhibitor)、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明的另一方面为其中该药剂为核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自以下的方法：阿巴卡韦、去羟肌苷(didanosine)、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎昔他滨和叠氮胸苷或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该非核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自地拉韦定、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV蛋白酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该HIV蛋白酶抑制剂为选自以下的方法：安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和呋山那韦或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV融合抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该HIV融合抑制剂为恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV吸附抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为CCR5抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该CCR5抑制剂为选自以下的方法：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为CXCR4抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该CXCR4抑制剂为AMD-3100或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV出芽或成熟抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该出芽或成熟抑制剂为PA-457或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV整合酶抑制剂的方法。
本发明的另一方面为包含治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐与至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂和药学上可接受的载体的药物组合物，该其他药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
本发明的另一方面为其中该药剂为核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该核苷HIV转录酶抑制剂为选自以下的组合物：阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎昔他滨和叠氮胸苷或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为非核苷HIV逆转录酶抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该非核苷HIV逆转录酶抑制剂为选自地拉韦定、依法韦仑和奈韦拉平或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV蛋白酶抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该HIV蛋白酶抑制剂为选自以下的组合物：安普那韦、阿扎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦和呋山那韦或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV融合抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该HIV融合抑制剂为恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV吸附抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该药剂为CCR5抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该CCR5抑制剂为选自以下的组合物：Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为其中该药剂为CXCR4抑制剂的方法。
本发明的另一方面为其中该CXCR4抑制剂为AMD-3100或其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV出芽或成熟抑制剂的组合物。
本发明的另一方面为其中该出芽或成熟抑制剂为PA-457或其药学上可接受的盐的组合物。
本发明的另一方面为其中该药剂为HIV整合酶抑制剂的组合物。
“组合”、“共同给药”、“同时”和类似术语在提及给予式I化合物与至少一种抗HIV剂时意指，所述组份为组合抗逆转录病毒疗法或高效抗逆转录病毒疗法(HAART)的一部分，如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的。
“治疗有效的”意指提供有意义的患者益处所需的药剂量，如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的。一般而言，治疗目标为病毒负荷的抑制、免疫功能的恢复和保持、生活质量的改善以及HIV相关发病率和死亡率的降低。
“患者”意指感染HIV病毒且适于疗法的人，如AIDS和HIV感染领域从业者所理解的。
“治疗”、“疗法”、“治疗方案”、“HIV感染”、“ARC”、“AIDS”和相关术语为如AIDS和HIV感染领域从业者所理解那样使用。
本发明化合物通常以药物组合物的形式给予，其包括治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，且可含有常规赋形剂。治疗有效量为提供有意义的患者益处所需的量。药学上可接受的载体为具有可接受的安全特性的那些常规已知载体。组合物涵盖所有常见固体和液体形式，包括胶囊、片剂、锭剂和粉末以及液体悬浮液、糖浆剂、酏剂和溶液。组合物为使用常见配制技术制得，且通常将常规赋形剂(诸如粘合剂和湿润剂)和溶媒(诸如水和醇)用于组合物。参见，例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton，PA(1985)。
固体组合物通常以剂量单位配制且优选为提供约1-1000 mg活性成分/剂量的组合物。剂量的一些实例为1 mg、10 mg、100 mg、250 mg、500 mg和1000 mg。通常，其他抗逆转录病毒剂将以类似于该临床上所用类别的药剂的单位范围存在。通常，此为0.25-1000 mg/单位。
液体组合物通常在剂量单位范围中。通常，液体组合物将在1-100 mg/mL的单位剂量范围中。剂量的一些实例为1 mg/mL、10 mg/mL、25 mg/mL、50 mg/mL和100 mg/mL。通常，其他抗逆转录病毒剂将以类似于该临床上所用类别的药剂的单位范围存在。通常，此为1-100 mg/mL。
本发明涵盖所有常规给药模式；优选为口服和肠胃外方法。通常，给药方案将类似于临床上所用的其他抗逆转录病毒剂。通常，日剂量将为每天1-100 mg/kg体重。通常，口服需要较多化合物且肠胃外需要较少化合物。然而，具体给药方案将由医师利用合理的医学判断来确定。
本发明也涵盖其中化合物为以组合疗法给予的方法。即，该化合物可结合可用于治疗AIDS和HIV感染的其他药剂但与其分开使用。这些药剂中的一些包括HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV细胞融合抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、出芽和成熟抑制剂、免疫调节剂和抗感染剂。在这些组合方法中，式I化合物通常将结合其他药剂以每天1-100 mg/kg体重的日剂量给予。其他药剂通常将以治疗所用量给予。然而，具体给药方案将由医师利用合理的医学判断来确定。
合成方法
本发明化合物可通过各种本领域已知方法(包括以下方案和具体实施方案部分中的那些)制备。合成方案中所示的结构编号和变量编号与权利要求书或说明书中其余部分中的结构或变量编号不同且不应与其混淆。方案中的变量仅意欲说明如何制备一些本发明化合物。本公开并不限于上述说明性实施例且应在所有方面将实施例视为说明性的而非限制性的，参照随附权利要求书，而非上述实施例，且因此意欲涵盖属于权利要求书等效的含义和范围内的所有变化。
用于方案和实施例中的缩写通常依照本领域所用惯例。用于说明书和实施例中的化学缩写定义如下：“KHMDS”为双(三甲基甲硅烷基)氨基钾；“DMF”为N,N-二甲基甲酰胺；“HATU”为O-(t-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；“MeOH”为甲醇；“Ar”为芳基；“TFA”为三氟乙酸；“DMSO”为二甲基亚砜；“h”为小时；”rt”为室温或保留时间(上下文会规定)；“min”为分钟；“EtOAc”为乙酸乙酯；“THF”为四氢呋喃；“Et2O”为乙醚；“DMAP”为4-二甲基氨基吡啶；“DCE”为1,2-二氯乙烷；“ACN”为乙腈；“DME”为1,2-二甲氧基乙烷；“HOBt”为1-羟基苯并三唑水合物；和“DIEA”为二异丙基乙胺。
本文所用缩写定义如下：“1×”为一次，“2×”为两次，“3×”为三次，“℃”为摄氏度，“eq”为当量(equivalent或equivalents)，“g”为克(gram或grams)，“mg”为毫克(milligram或milligrams)，“L”为升(liter或liters)，“mL”为毫升(milliliter或milliliters)，“μL”为微升(microliter或microliters)，“N”为当量浓度(normal)，“M”为摩尔，“mmol”为毫摩尔(millimole或millimoles)，“atm”为大气压，“psi”为磅/平方英寸，“conc.”为浓，“sat”或“sat’d”为饱和，“MW”为分子量，“mp”为熔点，“ee”为对映异构体过量，”MS”或“Mass Spec”为质谱法，“ESI”为电喷雾离子化质谱法，“HR”为高分辨率，“HRMS”为高分辨质谱法，“LCMS”为液相色谱质谱法，“HPLC”为高压液相色谱，“RP HPLC”为反相HPLC，“TLC”或“tlc”为薄层色谱，“NMR”为核磁共振光谱法，“1H”为质子，“δ”为德耳塔(delta)，“s”为单峰，“d”为双峰，“t”为三重峰，“q”为四重峰，“m”为多重峰，“br”为宽峰，“Hz”为赫兹，且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”为本领域技术人员熟悉的立体化学标号。
一些化合物可根据方案I自适当取代的杂环I-1合成，化合物I-1和I-2可商购获得或通过本领域已知反应合成。中间体I-3可通过本领域已知或如下文实施例中所述的程序使用化合物I-1和化合物I-2制备。中间体I-3可使用本领域技术人员已知的条件经由中间体I-4转化成中间体I-5。中间体I-5可通过本领域已知反应(包括Davis氧化)氧化成中间体I-6。中间体I-6可通过已知条件(包括Dess-Martin氧化)氧化成中间体I-7。中间体I-7可使用已知条件在催化手性配体存在下还原成手性中间体I-8。中间体I-8可通过已知条件(包括乙酸叔丁酯和高氯酸)转变成中间体I-9。使用本领域已知条件(包括Suzuki偶联)将芳基依序偶联至中间体I-9可提供中间体10和11。硼酸酯或硼酸偶联试剂可商购获得或通过本领域已知反应制备(例如，PCT申请WO20090662285)。中间体I-11可通过本领域已知条件(包括闭环复分解)转变成中间体I-12。中间体I-12的水解将提供产物I-13，所述产物I-13可使用本领域已知条件转变成I-14。
方案I.
中间体I-6可通过本领域已知方法转化成最终化合物II-5和II-6，如方案II中所概述。
方案II
中间体II-4可通过本领域已知方法转化成最终化合物III-4和III-5，如方案III中所概述。
方案III
通过本领域技术人员已知的方法藉由正相柱色谱在硅胶柱上使用适当溶剂系统来纯化本文所述的化合物。通过梯度洗脱在C18制备型柱(5 μm)上使用流动相A：9:1 H2O/乙腈(含有10 mM NH4OAc)和流动相B：A：9:1乙腈/H2O(含有10 mM NH4OAc)或流动相A：95:5H2O/MeOH(含有20 mM NH4OAc)和流动相B：95:5 MeOH/H2O(含有20 mM NH4OAc)来实施此实验部分中所提及的制备型HPLC纯化。
6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯。使用Dean-Stork冷凝器将5-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(35.5 g，229 mmol，根据WO2008015271制备)、2-乙酰基琥珀酸二乙酯(51.2 mL，275 mmol)和TsOH•H2O(0.218 g，1.144 mmol)在邻二甲苯(500 mL)中的悬浮液回流5 h。(注意：悬浮液变为澄清均一溶液，然后在约15 min内开始从溶液中析出黄色固体)。然后，将反应混合物冷却，用己烷(250mL)稀释，过滤，用己烷洗涤并干燥，得到呈浅黄色固体状的6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(53 g，75 %收率)。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 12.61 (br. s.，1H)，6.49 (s，1H)，4.34 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.09 (q，J = 7.1Hz，2H)，3.57 (s，2H)，2.34 (s，3H)，1.33 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.19 (t，J = 7.0 Hz，3H)。LCMS (M+1) = 308.04。
7-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：将6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-羟基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(25 g，81 mmol)和N,N-二甲基苯胺(20.6 mL，163 mmol)在POCl3(100 mL)中的混合物在120 ℃下加热3 h。然后将反应冷却至rt并在真空下浓缩至一半体积。将其倒入大量冰水中并搅拌20 min。形成沉淀并通过过滤收集。将该固体溶于乙酸乙酯(1 L)并用水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水相并用盐水(200 mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。然后用EtOAc/己烷研磨粗产物，得到呈浅黄色固体状的7-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(22 g，67.5 mmol，83 %收率)。1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ 7.21(s，1H)，4.52 (q，J = 7.2 Hz，2H)，4.24 (q，J = 7.2 Hz，2H)，3.94 (s，2H)，2.66 (s，3H)，1.48 (t，J = 7.0 Hz，3H)，1.30 (t，J = 7.2 Hz，3H)。LCMS (M+1) = 326.2。
6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：将7-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5 g，15.35 mmol)和碘化钠(9.20 g，61.4 mmol)悬浮于乙腈(80 mL)中并将所得混合物在80℃下加热2 h。此时LCMS表明反应完成并出现所需的产物。冷却至rt后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水和Na2S2O3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后用乙酸乙酯/己烷研磨粗产物，得到呈灰白色固体状的6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.7 g，13.66 mmol，89 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ：7.32 (s，1H)，4.51 (d，J =7.0 Hz，2H)，4.25 (d，J = 7.0 Hz，2H)，4.02 (s，2H)，2.68 (s，3H)，1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.31 (t，J = 7.2 Hz，3H)。LCMS (M+H) = 418.2。
6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙 酯：在-78 ℃下向0.9M KHMDS/THF(39.1 mL，35.2 mmol)在THF(100 mL)中的搅拌溶液中经5 min加入6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(11.3g，27.1 mmol)的THF(50 mL)溶液。30 min后，将3-苯基-2-(苯磺酰基)-1,2-氧杂吖丙啶(9.20 g，35.2 mmol)的THF(50 mL)溶液加入到红色反应混合物中并在-78 ℃下再搅拌30min。然后，用饱和NH4Cl(50 mL)淬灭所得橙色反应混合物，用EtOAc(200 mL)稀释，用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到固体。用小量乙酸乙酯研磨该固体并过滤固体，用己烷洗涤并在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(7.3 g，16.85 mmol，62.2 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ：7.33 (s，1H)，5.75 (d，J = 2.1 Hz，1H)，4.52(qd，J = 7.1，1.2 Hz，2H)，4.37 - 4.30 (m，2H)，3.57 (d，J = 2.4 Hz，1H)，2.63 (s，3H)，1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.27 (t，J = 7.0 Hz，3H)。LCMS (M+H) = 434.1。
6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：向6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.7 g，6.41 mmol)在CH2Cl2(80 mL)中的混合物中加入Dess-Martin高碘烷(2.72 g，6.41 mmol)并将所得混合物在rt下搅拌1 hr。然后用乙酸乙酯(500 mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(5-70 % EtOAc/己烷)纯化残留物，得到所需的呈灰白色固体状的6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(2.5 g，5.80 mmol，91 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ：7.36 (s，1H)，4.50(dq，J = 14.5，7.1 Hz，4H)，2.56 (s，3H)，1.46 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.48 (t，J = 7.2Hz，3H)。LCMS (M+H) = 431.87。
(S)-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲 酸乙酯：向6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(6.4 g，14.84 mmol)在无水甲苯(300 mL)中的搅拌黄色溶液中加入 1.1M (R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷(oxazaborole)/甲苯(5.40 mL，5.94mmol)。将混合物冷却至-35 ℃并经10 min加入50%儿茶酚硼烷/甲苯溶液(5.09 mL，20.78mmol)。30 min后，将反应混合物缓慢升温至-15 ℃并再搅拌2 h，然后用EtOAc(600 mL)和饱和Na2CO3(100 mL)稀释。将混合物剧烈搅拌30 min，并用饱和Na2CO3(2 X 100 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并通过硅胶色谱(5-100% EtOAc/己烷)纯化残留物，得到所需的呈灰白色固体状的(S)-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.3 g，12.23 mmol，82 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ：7.33 (s，1H)，5.75 (d，J = 2.4 Hz，1H)，4.52 (qd，J = 7.1，1.1 Hz，2H)，4.38 - 4.29 (m，2H)，3.59 (d，J = 2.4 Hz，1H)，2.63 (s，3H)，1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.27 (t，J = 7.2 Hz，3H)。LCMS (M+H) = 434.2。
(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-2-甲酸乙酯：在rt下向(S)-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.3 g，12.23 mmol)在CH2Cl2(150 mL)和乙酸叔丁酯(105 mL)中的搅拌溶液中加入高氯酸(3.15 mL，36.7 mmol)并将反应烧瓶密封。3 h后，用CH2Cl2(100 mL)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3(50 mL)小心地淬灭，分离有机层并用盐水(100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到黄色液体。通过硅胶柱上的快速柱色谱，使用10-50%EtOAc/Hex作为洗脱液纯化该黄色液体，得到所需的呈粘稠油状的(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(4.5 g，8.28 mmol，67.7 %收率)。也回收700 mg起始物质。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ：7.31 (s，1H)，5.56 (s，1H)，4.51 (q，J = 7.1 Hz，2H)，4.26 - 4.16 (m，2H)，2.71 (s，3H)，1.48 (t，J = 7.2 Hz，3H)，1.30 (s，9H)，1.23 (t，J = 7.0 Hz，3H)。LCMS (M+H) = 490.0。
6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：将(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(300 mg，0.613 mmol)、(2-乙烯基苯基)硼酸(109 mg，0.736 mmol)和2N Na2CO3 (0.613 mL，1.226 mmol)在DMF(5 mL)中的混合物脱气30 min。然后加入四(三苯基膦)钯(0) (49.6 mg，0.043 mmol)并再继续脱气15 min。然后将混合物在100℃下加热16 h。此时LCMS表明反应完成并出现所需的产物。冷却至室温后，加入水(20mL)并用乙醚(2X 50 mL)萃取混合物，用盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱(5-60% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈阻转异构体的混合物(存在大约10%的次要阻转异构体)的6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(110 mg，0.236 mmol，38.5 %收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.84 (d，J=8.0 Hz，1H)，7.62 - 7.56 (m，1H)，7.49 - 7.43 (m，1H)，7.32 (dd，J=7.7，0.9 Hz，1H)，7.13 - 7.08 (m，1H)，6.26 (dd，J=17.4，10.9 Hz，1H)，5.74(dd，J=17.3，0.8 Hz，1H)，5.14 - 5.07 (m，1H)，4.88 (s，1H)，4.42 - 4.35 (m，2H)，4.12(q，J=7.0 Hz，2H)，2.79 (s，3H)，1.41 - 1.35 (m，3H)，1.23 - 1.17 (m，3H)，1.09 (s，9H)。LCMS (M+H) = 466.35。
6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑 并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸：向6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(101 mg，0.217 mmol)在THF(3 mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.217 mL，0.217 mmol)并将混合物在室温下搅拌16 h。然后加入水( 3mL)并将混合物用1N HCl酸化，用乙醚(2 X 25 mL)萃取，用盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩 ，得到呈浅黄色固体状的6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(80 mg，0.183 mmol，84 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.86 (d，J=8.1 Hz，1H)，7.65 - 7.59 (m，1H)，7.52 -7.45 (m，1H)，7.31 - 7.29 (m，1H)，7.22 (s，1H)，6.24 (dd，J=17.4，11.0 Hz，1H)，5.82 -5.73 (m，1H)，5.17 - 5.10 (m，1H)，4.92 (s，1H)，4.18 - 4.09 (m，2H)，2.82 (s，3H)，1.22 - 1.18 (m，3H)，1.11 (s，9H)。LCMS (M+H) = 438.4。
(2S)-2-(2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(50 mg，0.114 mmol)和(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)甲胺，HCl(49.8 mg，0.229 mmol)在DMF(1.5 mL)中的混合物中加入DIEA(0.100 mL，0.571 mmol)、HATU(87 mg，0.229 mmol)和DMAP(2.79 mg，0.023mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16 h。此时LCMS表明反应完成。然后加入水并用乙酸乙酯(2 X 25 mL)萃取混合物，用盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过biotage(10-70% EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈灰白色固体状的(2S)-2-(2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(37 mg，0.062 mmol，53.9 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.84(d，J=8.0 Hz，1H)，7.59 (t，J=7.7 Hz，1H)，7.50 - 7.45 (m，1H)，7.37 - 7.31 (m，1H)，7.27 - 7.22 (m，1H)， 6.61 - 6.51 (m，2H)，6.25 (dd，J=17.3，11.0 Hz，1H)，5.86 (ddt，J=17.3，10.5，5.2 Hz，1H)，5.78 - 5.69 (m，1H)，5.37 - 5.31 (m，1H)，5.27 - 5.19 (m，1H)，5.15 - 5.10 (m，1H)，4.87 (s，1H)，4.53 (d，J=6.3 Hz，2H)，4.43 (dt，J=5.3，1.5Hz，2H)，4.15 - 4.08 (m，2H)，2.79 (s，3H)，1.19 (t，J=7.0 Hz，3H)，1.10 (s，9H)。LCMS(M+H) = 601.6。
实施例1
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(12Z)-18-氟-3-甲基-24-氧代-15-氧杂-2,23,26,27-四 氮杂五环[23.2.1.0 5 ,² 7 .0 6 ,¹¹.0¹ 6 ,²¹]二十八碳-1(28),2,4,6,8,10,12,16(21),17,19, 25-十一烯-4-基]乙酸：将(2S)-2-(2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基-7-(2-乙烯基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(22 mg，0.037 mmol)和Hoveyda-GrubbsII (3.11 mg，3.66 µmol)催化剂在DCE(1 mL)中的混合物加热至回流并保持16 h。冷却至室温后，过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到呈顺式和反式异构体的混合物的酯。然后在60℃下用MeOH(1.0 mL)中的1N NaOH(0.110 mL，0.110 mmol)处理酯3h。然后通过制备型HPLC纯化混合物，得到3个具有相同的所需的MW的化合物。分离通过NMR测定为顺式的主要化合物(1.1 mg，5%)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 8.10 (br. s.，1H)，7.64 (t，J=7.6 Hz，1H)，7.56 - 7.48 (m，1H)，7.36 (t，J=7.8 Hz，2H)，7.19 (t，J=7.4Hz，1H)，7.10 (s，1H)，6.78 (s，1H)，6.68 - 6.61 (m，1H)，6.48 (d，J=11.8 Hz，1H)，5.94- 5.81 (m，1H)，5.18 (s，1H)，5.09 (t，J=11.1 Hz，1H)，4.89 (d，J=8.5 Hz，1H)，4.56(dd，J=14.6，4.5 Hz，1H)，4.42 (dd，J=14.5，6.3 Hz，1H)，2.86 (s，3H)，1.22 (s，9H)。LCMS(M+H) = 545.5。
4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二 氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪：向5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (2.0 g，6.77 mmol，参考WO 2009/062285)在DMF(50 mL)中的溶液中加入NaH(812 mg，20.30 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌10 min。然后加入3-溴丙-1-烯(1.717 mL，20.30 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌24 h。然后加入水并用乙酸乙酯(2X 25 mL)萃取混合物，用水(25 mL)、盐水(25 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过biotage使用10-50% EtOAc/己烷纯化粗产物，得到呈粘稠油状的4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (1.7 g，5.07 mmol，74.9 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.31 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.81 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.16 - 5.99 (m，1H)，5.38 - 5.28 (m，1H)，5.25 (d，J=10.1 Hz，1H)，4.16 (t，J=4.4 Hz，2H)，3.59 (d，J=6.0 Hz，2H)，3.11 (t，J=4.4 Hz，2H)，1.38 (s，12H)。LCMS (M+H) = 336.4。
7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧 基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：将(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-碘-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(150 mg，0.307 mmol)、4-烯丙基-5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪 (113 mg，0.337 mmol)和2N Na2CO3(0.307 mL，0.613 mmol)在DMF(5 mL)中的混合物脱气15 min。然后加入四(三苯基膦)钯(0) (24.80 mg，0.021 mmol)并再继续脱气5 min。然后将混合物在100℃下加热16 h。此时LCMS表明反应完成并出现所需的产物。冷却至室温后，加入水(50 mL)并用乙醚(2X 200 mL)萃取混合物，用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过制备型HPLC纯化粗产物，得到两种阻转异构体。
阻转异构体1，主要的，首先洗脱7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(55 mg，0.096 mmol，31.4 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.10 (s，1H)，7.03 - 6.91 (m，2H)，6.09 - 5.96 (m，1H)，5.35 (d，J=17.2 Hz，1H)，5.25 (d，J=10.1Hz，1H)，5.02 (s，1H)，4.46 - 4.34 (m，2H)，4.26 (t，J=4.2 Hz，2H)，4.19 - 4.03 (m，2H)，3.73 (dd，J=15.4，5.6 Hz，1H)，3.60 (dd，J=15.3，5.8 Hz，1H)，3.26 - 3.10 (m，2H)，2.87 (s，3H)，1.39 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.20 (t，J=7.2 Hz，3H)，1.16 (s，9H)。LCMS (M+H)= 571.5。
阻转异构体 2，次要的，其次洗脱7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(25 mg，0.044 mmol，14.28 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.22 (d，J=8.5Hz，1H)，7.11 (s，1H)，6.99 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.10 - 5.96 (m，1H)，5.34 (d，J=17.0 Hz，1H)，5.26 (d，J=10.1 Hz，1H)，5.13 (s，1H)，4.49 - 4.33 (m，2H)，4.31 - 4.20 (m，4H)，3.77 (dd，J=15.1，5.2 Hz，1H)，3.53 (dd，J=15.1，6.6 Hz，1H)，3.29 - 3.21 (m，1H)，3.20- 3.10 (m，1H)，2.74 (s，3H)，1.39 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.30 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.06 (s，9H)。LCMS (M+H) = 571.5。
7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧 基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(主要阻转异构体)：向7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(70 mg，0.123 mmol，主要阻转异构体)在EtOH(2 mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.123 mL，0.123 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌4 h。此时LCMS表明反应完成。然后在减压下除去溶剂并用水(3 mL)稀释混合物，用1N HCl酸化，用乙醚(25 mL)萃取，用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩 ，得到呈灰白色固体状的7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(50 mg，0.092mmol，75 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.21 (s，1H)，7.01 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.91(d，J=8.5 Hz，1H)，6.08 - 5.90 (m，1H)，5.40 - 5.34 (m，1H)，5.27 (d，J=9.6 Hz，1H)，5.02 (s，1H)，4.31 - 4.23 (m，2H)，4.19 - 4.06 (m，2H)，3.72 - 3.60 (m，2H)，3.23 -3.17 (m，2H)，2.88 (s，3H)，1.21 - 1.18 (m，3H)，1.17 (s，9H)。LCMS (M+H) = 543.5。
7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧 基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(次要阻转异构体)：类似于上述程序水解次要阻转异构体，得到呈灰白色固体状的7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(100 mg，0.184 mmol，84 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.21(s，1H)，7.19 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.05 - 6.97 (m，1H)，6.09 - 5.92 (m，1H)，5.41 - 5.31(m，1H)，5.31 - 5.24 (m，1H)，5.08 (s，1H)，4.34 - 4.18 (m，4H)，3.67 - 3.53 (m，2H)，3.27 - 3.12 (m，2H)，2.76 (s，3H)，1.31 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.07 (s，9H)。LCMS (M+H) =543.5。
(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(烯 丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙 酯(主要阻转异构体)：向7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(50 mg，0.092 mmol)和(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)甲胺，HCl(40.1 mg，0.184 mmol)在DMF(1.5 mL)中的混合物中加入DIEA(0.080 mL，0.460 mmol)、HATU(70.0 mg，0.184 mmol)和DMAP(2.250 mg，0.018 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16 h。此时LCMS表明反应完成。然后通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(37 mg，0.052 mmol，56.9 %收率)。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 7.35 (t，J=6.1 Hz，1H)，7.28 - 7.24 (m，1H)，7.16 (s，1H)，7.02 -6.97 (m，1H)，6.92 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.64 - 6.52 (m，2H)，6.07 - 5.85 (m，2H)，5.40 -5.31 (m，2H)，5.27 (t，J=9.0 Hz，2H)，4.97 (s，1H)，4.57 (d，J=6.1 Hz，2H)，4.48 (d，J=5.0 Hz，2H)，4.26 (d，J=4.1 Hz，2H)，4.20 - 4.07 (m，2H)，3.68 - 3.54 (m，2H)，3.24 -3.13 (m，2H)，2.85 (s，3H)，1.23 - 1.18 (m，3H)，1.15 (s，9H)。LCMS (M+H) = 706.6。
(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(烯 丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙 酯(次要阻转异构体)：类似于上述程序用于制备次要阻转异构体。呈白色固体状的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(75 mg，0.106mmol，57.7 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m，1H)，7.27 (dd，J=8.4，6.8Hz，1H)，7.20 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.18 - 7.15 (m，1H)，7.03 - 6.98 (m，1H)，6.64 - 6.53(m，2H)，6.06 - 5.86 (m，2H)，5.39 - 5.22 (m，4H)，5.05 - 5.01 (m，1H)，4.66 - 4.53(m，2H)，4.52 - 4.44 (m，2H)，4.31 - 4.13 (m，4H)，3.51 (d，J=5.4 Hz，2H)，3.20 - 3.14(m，2H)，2.73 (s，3H)，1.34 - 1.27 (m，3H)，1.05 (s，9H)。LCMS (M+H) = 706.5。
实施例2和3
将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(40 mg，0.057 mmol)和Hoveyda-GrubbsII (4.81 mg，5.66 µmol)催化剂在DCE(1mL)中的混合物加热至回流并保持3 h。此时LCMS表明反应完成。然后将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。然后过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到顺式和反式异构体。
第一个在HPLC上洗脱：1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.31 (dd，J=8.3，6.7 Hz，1H)，7.17 (s，1H)，6.98 - 6.95 (m，1H)，6.87 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.62 (td，J=8.3，2.4 Hz，1H)，6.53 (dd，J=10.6，2.4 Hz，1H)，6.01 - 5.90 (m，1H)，5.74 (dt，J=15.8，5.2 Hz，1H)，5.04 (s，1H)，4.87 (dd，J=15.7，7.3 Hz，1H)，4.66 - 4.55 (m，2H)，4.53 - 4.47 (m，2H)，4.40 - 4.27 (m，2H)，4.18 - 4.03 (m，3H)，3.54 - 3.42 (m，3H)，2.84 (s，3H)，1.24 -1.19 (m，3H)，1.19 (s，9H)。LCMS (M+H) = 678.5。
第二个在HPLC上洗脱：1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m，2H)，7.10 (s，1H)，6.98 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.92 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.76 (td，J=8.3，2.5 Hz，1H)，6.69(dd，J=9.9，2.5 Hz，1H)，6.32 (dd，J=6.3，1.1 Hz，1H)，5.18 (s，1H)，4.91 (dt，J=9.3，5.9Hz，1H)，4.65 (dd，J=14.0，7.1 Hz，1H)，4.43 - 4.29 (m，4H)，4.17 - 4.01 (m，2H)，3.47- 3.30 (m，2H)，3.15 (ddd，J=14.1，11.2，5.6 Hz，1H)，2.85 (s，3H)，2.60 - 2.41 (m，2H)，1.22 (s，9H)，1.17 - 1.12 (m，3H)。LCMS (M+H) = 678.6。
在50℃下用MeOH(1.000 mL)中的1N NaOH(0.170 mL，0.170 mmol)处理顺式和反式异构体二者3 h。冷却至室温后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到
实施例2：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27- 二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2, 4,6(33),8,13(18),14,16,21,28,31-十一烯-3-基]乙酸：第一个在HPLC上洗脱，呈灰白色固体状(6 mg，9.23 µmol，16.29 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.58 (t，J=6.1 Hz，1H)，7.31 (dd，J=8.4，6.8 Hz，1H)，7.20 (s，1H)，6.92 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.79 (d，J=8.4Hz，1H)，6.62 (td，J=8.4，2.4 Hz，1H)，6.53 (dd，J=10.6，2.4 Hz，1H)，6.00 - 5.88 (m，1H)，5.77 (dt，J=15.7，5.1 Hz，1H)，5.20 (s，1H)，4.85 (dd，J=15.7，7.3 Hz，1H)，4.64(dd，J=14.0，7.2 Hz，1H)，4.58 - 4.45 (m，3H)，4.30 (d，J=11.7 Hz，2H)，3.53 - 3.33(m，3H)，2.85 (s，3H)，1.16 (s，9H)。LCMS (M+H) = 650.5。
实施例3：(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20Z)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27- 二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2, 4,6(33),8,13(18),14,16,20,28,31-十一烯-3-基]乙酸：第二个在HPLC上洗脱，呈灰白色固体状(5.5 mg，8.04 µmol，14.19 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.52 (t，J=6.5 Hz，1H)，7.47 (dd，J=8.4，6.6 Hz，1H)，7.13 (s，1H)，6.92 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.83 (d，J=8.4Hz，1H)，6.76 (td，J=8.3，2.5 Hz，1H)，6.69 (dd，J=9.9，2.4 Hz，1H)，6.31 (d，J=6.1 Hz，1H)，5.26 (s，1H)，4.91 (dt，J=9.1，6.0 Hz，1H)，4.66 (dd，J=14.0，7.0 Hz，1H)，4.37 -4.21 (m，3H)，3.66 (d，J=9.8 Hz，1H)，3.38 (d，J=13.7 Hz，1H)，3.26 (d，J=9.1 Hz，1H)，3.19 - 3.07 (m，1H)，2.86 (s，3H)，2.60 - 2.44 (m，2H)，1.14 (s，9H)。LCMS (M+H) =650.5。
实施例4和5
类似的程序用于制备次要阻转异构体。实施例4；
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5, 7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8, 13(18),14,16,21,28,31-十一烯-3-基]乙酸：第一个洗脱酸产物1 (15 mg，0.022 mmol，22.11 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.55 - 7.51 (m，1H)，7.38 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.33 (dd，J=8.3，6.7 Hz，1H)，7.20 (s，1H)，6.99 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.62 (td，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.54 (dd，J=10.6，2.4 Hz，1H)，6.04 - 5.95 (m，1H)，5.92 - 5.85 (m，1H)，5.15(s，1H)，4.97 (dd，J=15.9，6.3 Hz，1H)，4.68 (dd，J=14.0，7.5 Hz，1H)，4.60 (dd，J=12.8，4.0 Hz，1H)，4.52 - 4.45 (m，2H)，4.41 - 4.29 (m，2H)，3.58 - 3.52 (m，1H)，3.52 (s，3H)，3.51 - 3.43 (m，2H)，2.72 (s，3H)，1.10 (s，9H)。LCMS (M+H) = 650.4。
实施例5
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20Z)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5, 7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8, 13(18),14,16,20,28,31-十一烯-3-基]乙酸：第二个洗脱酸产物2 (7 mg，10.23 µmol，10.32 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.54 (d，J=8.5 Hz，1H)，7.49 (dd，J=8.0，7.2Hz，1H)，7.19 - 7.15 (m，1H)，7.14 (s，1H)，7.03 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.65 (td，J=8.3，2.4Hz，1H)，6.59 (dd，J=10.9，2.4 Hz，1H)，6.26 - 6.15 (m，2H)，5.46 (s，1H)，4.78 - 4.71(m，1H)，4.64 (dd，J=13.9，6.8 Hz，1H)，4.48 - 4.39 (m，2H)，4.38 - 4.32 (m，1H)，4.25(td，J=10.7，3.5 Hz，1H)，4.13 (d，J=17.3 Hz，1H)，3.91 (dd，J=17.3，6.2 Hz，1H)，3.37 -3.23 (m，2H)，2.71 (s，3H)，1.12 (s，9H)。LCMS (M+H) = 650.4。
实施例6
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8, 11,24-五氮杂六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13 (18),14,16,28,31-十烯-3-基}乙酸：向实施例2 (10 mg，0.015 mmol)在MeOH(1 mL)中的溶液中加入10% Pd/C(1.637 mg，1.538 µmol)并将混合物在气球氢气氛下搅拌30 min。此时LCMS表明所需的产物以及开放形式。然后过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物1 (5 mg，7.28 µmol，47.4 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m，2H)，7.17 - 7.16 (m，1H)，6.93 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.82 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.65 - 6.56(m，2H)，5.22 (s，1H)，4.58 - 4.46 (m，2H)，4.41 - 4.31 (m，2H)，4.09 - 3.99 (m，3H)，3.48 - 3.41 (m，1H)，3.39 - 3.27 (m，1H)，2.98 - 2.89 (m，1H)，2.86 (s，3H)，1.97 -1.75 (m，3H)，1.68 - 1.58 (m，1H)，1.16 (s，9H)。LCMS (M+H) = 652.5。
(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)甲胺：向2M LAH (6.36 mL，12.72 mmol)在THF中的-50℃溶液中经15 min滴加THF(15 mL)中的2-(丁-3-烯-1-基)苄腈(2 g，12.72 mmol)。然后将混合物搅拌3 h，同时使其升温至室温至0℃并在0℃下搅拌1 h。然后在冰浴中冷却并用水( 3 mL)、15% NaOH(2 mL)和水(5 mL)淬灭。然后过滤混合物并用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过biotage纯化粗产物，得到呈无色油状的(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)甲胺(600 mg，3.72 mmol，29.2 %收率)。
1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m，1H)，7.27 - 7.17 (m，3H)，5.91(ddt，J=17.1，10.3，6.6 Hz，1H)，5.09 (dq，J=17.1，1.7 Hz，1H)，5.05 - 4.98 (m，1H)，3.92 (s，2H)，2.83 - 2.75 (m，2H)，2.43 - 2.33 (m，2H)。LCMS (M+H) = 162.1。
(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2- (丁-3-烯-1-基)苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸 乙酯：向7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-6-((S)-1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(50 mg，0.092 mmol)和(2-(丁-3-烯-1-基)苯基)甲胺(36.4 mg，0.184 mmol)在DMF(1.5 mL)中的混合物中加入DIEA(0.080 mL，0.460 mmol)、HATU(70.0 mg，0.184 mmol)和DMAP(2.250 mg，0.018 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16 h。此时LCMS表明反应完成。然后通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(丁-3-烯-1-基)苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(44 mg，0.064 mmol，69.6 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.30(br. s.，1H)，7.26 - 7.22 (m，1H)，7.22 - 7.15 (m，3H)，7.12 - 7.06 (m，1H)，6.97 (d，J=8.4 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.05 - 5.94 (m，1H)，5.81 (ddt，J=17.0，10.2，6.7 Hz，1H)，5.36 - 5.30 (m，1H)，5.26 (dd，J=10.2，1.4 Hz，1H)，4.99 (s，1H)，4.98 -4.96 (m，1H)，4.95 - 4.89 (m，1H)，4.70 - 4.58 (m，2H)，4.29 - 4.18 (m，2H)，4.17 -4.01 (m，2H)，3.62 - 3.45 (m，2H)，3.16 (t，J=4.4 Hz，2H)，2.86 (s，3H)，2.75 (dd，J=8.8，6.9 Hz，2H)，2.31 (td，J=7.9，6.7 Hz，2H)，1.19 (t，J=7.1 Hz，3H)，1.16 (s，9H)。LCMS (M+H) = 689.6。
实施例7
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[31-氯-4-甲基-10-氧代-27-氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂 六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,21, 28,31-十一烯-3-基]乙酸：将(2S)-2-(7-(4-烯丙基-5-氯-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-((2-(丁-3-烯-1-基)苄基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(44 mg，0.064 mmol)和Hoveyda-GrubbsII (5.44 mg，6.41 µmol)催化剂在DCE(2 mL)中的混合物加热至回流并保持3 h。此时LCMS表明反应完成和具有相同MW的两种产物的混合物(可能为顺式和反式)。然后将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。然后过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到两种异构体。
异构体1 (双键的几何形状未知)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.72 (dd，J=7.3，1.5 Hz，1H)，7.27 - 7.19 (m，2H)，7.18 (s，1H)，7.11 (dd，J=7.3，1.5 Hz，1H)，6.93 (d，J=2.8 Hz，2H)，6.92 - 6.84 (m，1H)，5.79 (dt，J=15.4，5.9 Hz，1H)，5.40 - 5.29 (m，1H)，5.24 (s，1H)，4.97 (dd，J=14.2，8.2 Hz，1H)，4.37 - 4.31 (m，1H)，4.26 (dd，J=10.0，3.3Hz，1H)，4.19 (dd，J=14.3，5.3 Hz，1H)，4.14 - 4.00 (m，2H)，3.72 (ddd，J=14.1，11.7，5.4 Hz，1H)，3.58 - 3.33 (m，4H)，3.01 - 2.89 (m，1H)，2.86 (s，3H)，2.41 - 2.25 (m，2H)，1.23 (s，9H)，1.12 (t，J=7.0 Hz，3H)。LCMS (M+H) = 658.1。
异构体2 (产物不纯且NMR复杂。原样用于(used as)下一步骤水解中)。LCMS (M+H) = 658.5。
在50 ℃下用MeOH(2.000 mL)中的1N NaOH(0.192 mL，0.192 mmol)处理异构体1达3 h。冷却至室温后，通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈白色固体状的实施例7 (6 mg，9.52 µmol，14.85 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.72 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.26 -7.19 (m，3H)，7.12 (d，J=7.0 Hz，1H)，6.96 - 6.86 (m，2H)，6.85 - 6.78 (m，1H)，5.83 -5.73 (m，1H)，5.40 - 5.31 (m，1H)，5.29 (s，1H)，4.97 (dd，J=13.9，7.9 Hz，1H)，4.33 -4.14 (m，3H)，3.76 - 3.68 (m，2H)，3.53 (dd，J=15.9，6.4 Hz，2H)，3.37 (d，J=11.0 Hz，2H)，2.99 - 2.91 (m，1H)，2.88 (s，3H)，2.32-2.25 (m，2H)，1.15 (s，9H)。LCMS (M+H) =630.4。
实施例8
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氯-4-甲基-10-氧代-27-氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂 六环[22.6.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 .0² 8 ,³²]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,28, 31-十烯-3-基}乙酸：向实施例7 (10 mg，0.016 mmol)在MeOH(1 mL)中的溶液中加入10%Pd/C(1.689 mg，1.587 µmol)并将混合物在气球氢气氛下搅拌1 h。此时LCMS表明所需的产物以及开放形式。然后过滤混合物并通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物1 (2.3 mg，3.46 µmol，21.78 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.68 - 7.62 (m，1H)，7.25 - 7.19(m，2H)，7.16 (s，1H)，7.14 (d，J=5.5 Hz，1H)，7.02 (t，J=6.0 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.3Hz，1H)，6.82 (d，J=8.3 Hz，1H)，5.25 (s，1H)，4.92 (dd，J=14.2，7.4 Hz，1H)，4.29 -4.17 (m，3H)，3.36 - 3.27 (m，1H)，3.25 - 3.00 (m，3H)，2.86 (s，3H)，2.80 - 2.62 (m，2H)，1.79 - 1.53 (m，5H)，1.40 - 1.25 (m，1H)，1.13 (s，9H)。LCMS (M+H) = 632.5。
7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙 酯：在20 min的时间内在-78 ℃下向0.9M KHMDS (40.9 mL，36.8 mmol)在THF(100 mL)中的搅拌溶液中加入7-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(10 g，30.7 mmol)的THF(50 mL)溶液。30 min后，将3-苯基-2-(苯磺酰基)-1,2-氧杂吖丙啶(10.43 g，39.9mmol)的THF(15 mL)溶液加入到红色反应混合物中并在-78 ℃下再继续搅拌30 min。然后，用饱和NH4Cl水溶液(50 mL)淬灭所得橙色反应混合物，用EtOAc(200mL)稀释，用水(100 mL)、盐水(100 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到固体。用小量乙酸乙酯研磨该固体并过滤固体，用己烷洗涤并在高真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5 g，16.85 mmol，43 %收率，90%纯)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.21 (s，1H)，5.76 (s，1H)，4.58 - 4.49 (m，2H)，4.33 (dtt，J=10.7，7.1，3.7 Hz，2H)，2.71 - 2.64 (s，3H)，1.48 (t，J=7.2 Hz，3H)，1.29 - 1.24 (m，3H)。LCMS (M+1) = 342.16。
6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：向7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(5.9 g13.81 mmol)在CH2Cl2 (100 mL)中的混合物中加入Dess-Martin (5.86 g，13.81 mmol)并将所得混合物在rt下搅拌1 h。用乙酸乙酯(100 mL)稀释反应混合物并用饱和NaHCO3水溶液(30 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱(5-70 % EtOAc/己烷)纯化残留物，得到所需的呈灰白色固体状的7-氯-6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(3.5 g，9.27 mmol，67.1 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ7.24 (s，1H)，4.56 - 4.43 (m，4H)，2.63 (s，3H)，1.50 - 1.41 (m，6H)。LCMS (M+1) =340.13。
(S)-7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲 酸乙酯：向6-(2-乙氧基-2-氧代乙酰基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(264 mg，0.777 mmol)在无水甲苯(5 mL)中的搅拌黄色溶液中加入1.0M (R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁唑硼烷/甲苯(0.311 mL，0.311 mmol)。将混合物冷却至-35 ℃并经10 min时间加入50%儿茶酚硼烷/甲苯溶液(0.272 mL，1.088 mmol)。30 min后，将反应混合物缓慢升温至-15 ℃并再搅拌2 h，然后用EtOAc(30 mL)和饱和Na2CO3水溶液(5 mL)稀释。将混合物剧烈搅拌30 min，并用饱和Na2CO3水溶液(2 X 5 mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱(5-100% EtOAc/己烷)纯化残留物，得到所需的呈灰白色固体状的(S)-7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.585 mmol，75 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.21 (s，1H)，5.77 (d，J=2.7 Hz，1H)，4.53 (d，J=7.1 Hz，2H)，4.33 (dd，J=7.1，5.5 Hz，2H)，3.61 (br.s.，1H)，2.68 (s，3H)，1.50 - 1.46 (t，J=7.09 Hz，3H)，1.28 (t，J=7.09Hz，3H)。LCMS (M+1) = 342.13。
(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-2-甲酸乙酯：在rt下向(S)-7-氯-6-(2-乙氧基-1-羟基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.585 mmol)在CH2Cl2 (6 mL)和乙酸叔丁酯(4 mL)中的搅拌溶液中加入高氯酸(0.151 mL，1.756 mmol)。将反应烧瓶密封。搅拌3 h后，用CH2Cl2 (50mL)稀释反应混合物，小心地用饱和NaHCO3水溶液(5 mL)淬灭。分离有机层并用盐水(5 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到黄色液体。通过硅胶柱上的快速柱色谱，使用10-50% EtOAc/Hex作为洗脱液纯化该粗产物，得到所需的呈粘稠油状的(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(200 mg，0.503 mmol，86 %收率)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.19 (s，1H)，5.66 (s，1H)，4.52 (q，J=7.2 Hz，2H)，4.25 - 4.19 (m，2H)，2.72 (s，3H)，1.51 - 1.45 (m，3H)，1.28 (s，9H)，1.26 - 1.21 (m，3H)。LCMS (M+1) = 398.25。
4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在N2气氛下，将甲基溴化镁 (1.67 mL，5.02mmol)的3N乙醚溶液滴加到4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4g，20.08 mmol)在乙醚(20mL)中的冷却(-25℃)溶液中。使反应混合物升温至rt并搅拌2 h。然后将其冷却至0℃并通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。再加入20 mL乙醚并使混合物在分液漏斗中分配。将有机相放在一边并再用20 mL乙醚萃取水相。合并的乙醚萃取物经MgSO4干燥，过滤并蒸发，获得油状物，然后通过biotage纯化，用0-50% EtOAc/己烷洗脱，获得呈无色油状的4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30 g，18.0 mmol，90 %)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 3.84 - 3.65(m，2H)，3.34 - 3.18 (m，2H)，2.59 - 2.39 (m，1H)，1.61 - 1.53 (m，4H)，1.50 - 1.45(m，9H)，1.32 - 1.27 (m，3H)。
4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃下向4-羟基-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.30 g，20.0 mmol)在DMF(50 mL)中的混合物中加入NaH(60 wt%) (1.60 g，39.9 mmol)。然后将混合物在rt下搅拌2h。此时经5 min的时间缓慢加入烯丙基溴(8.64mL，100 mmol)。将反应混合物在rt下搅拌3h。然后将其冷却至0℃并用饱和氯化铵水溶液淬灭。用乙醚萃取反应混合物。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得无色油状物，然后通过biotage纯化，用0-25% EtOAc/己烷洗脱，分离3.1 g (61%)呈无色油状的4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR (500 MHz，CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m，1H)，5.32 (dd，J=17.2，1.7 Hz，1H)，5.16 (dd，J=10.4，1.4 Hz，1H)，3.94 - 3.88 (m，2H)，3.73 (br. s.，2H)，3.19 (br. s.，2H)，1.78 (d，J=13.1 Hz，2H)，1.53 - 1.42 (m，11H)，1.21 (s，3H)。
4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶盐酸盐：将4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.10 g，12.1 mmol)和4N HCl/二噁烷(15 mL，60.0 mmol)的混合物在rt下搅拌3h。然后将其在真空下浓缩，获得2.2 g (95%)呈浅棕色固体状的4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶盐酸盐。1H NMR (500 MHz，CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m，1H)，5.33 (dd，J=17.2，1.7 Hz，1H)，5.15(dd，J=10.6，1.7 Hz，1H)，3.96 (dt，J=5.1，1.6 Hz，2H)，3.23 - 3.18 (m，4H)，2.06 (dd，J=15.3，2.5 Hz，2H)，1.77 - 1.69 (m，2H)，1.31 - 1.28 (s，3H)。
(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙 基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：将(S)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-7-氯-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1 g，2.51 mmol)、4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶盐酸盐(0.723 g，3.77 mmol)、Hunig碱(1.317 mL，7.54 mmol)在DMF(15 mL)中的混合物在rt下搅拌16h。然后将其浓缩并通过biotage纯化，分离呈白色固体状的(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1g，69%)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.03 (s，1H)，6.11 - 6.01(m，1H)，5.86 (br. s.，1H)，5.45 (d，J=17.8 Hz，1H)，5.22 (dd，J=10.4，1.6 Hz，1H)，4.50- 4.43 (m，2H)，4.29 - 4.18 (m，2H)，4.06 - 4.01 (m，2H)，3.90-3.25 (br. s，4H)，2.63(s，3H)，2.05 - 1.90 (m，2H)，1.80 - 1.69 (m，1H)，1.66 - 1.59 (m，1H)，1.45 (t，J=7.1Hz，3H)，1.37 (s，3H)，1.25 - 1.21 (m，12H)。LCMS (M+1) = 517.43。
(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙 基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸：将(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯(1g，1.936mmol)、NaOH(1.936 mL，1.936 mmol)在EtOH(10 mL)中的混合物在rt下搅拌16h。然后将其浓缩并通过加入1 N HCl 调节pH=4。然后通过EtOAc萃取。有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩，获得呈白色固体状的(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(700 mg，68%)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.20 - 7.13 (m，1H)，6.17 - 6.00 (m，1H)，5.99 - 5.82 (m，1H)，5.76 - 5.58(m，1H)，5.46 (d，J=17.2 Hz，2H)，5.31 - 5.19 (m，2H)，4.50 -3.50 (m，2 H)，4.34 -4.12 (m，2H)，4.08 - 3.99 (m，2H)，2.66 (s，3H)，2.07 - 1.93 (m，3H)，1.80 - 1.65 (m，1H)，1.37 (s，2H)，1.31 - 1.18 (m，12H)LCMS (M+1) = 489.19。
(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌 啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯：将(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(80 mg，0.164 mmol)、HATU(74.7 mg，0.196 mmol)、(2-(烯丙氧基)-4-氟苯基)甲胺盐酸盐(53.5 mg，0.246 mmol)、Hunig碱(0.143 mL，0.819 mmol)在DCM(2 mL)中的混合物在rt下搅拌16 h。然后将其浓缩并通过biotage纯化，用50% EtOAc/己烷洗脱，分离呈白色固体状的(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(83 mg，70%)。LCMS(M+1) = 652.43。
(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8- 桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九 烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯(82 mg，0.126 mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(7.88 mg，0.013 mmol)在ClCH2CH2Cl(30 mL)中的混合物在45 ℃下加热3h。然后将其浓缩并通过biotage纯化，用40% EtOac/己烷洗脱，分离呈灰白色固体状的(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯(80 mg，100%)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.93 -7.77 (m，1H)，7.47 - 7.43 (m，1H)，7.09 (s，1H)，6.68 - 6.59 (m，2H)，6.35 - 6.26 (m，1H)，6.19 - 6.11 (m，1H)，5.99 (s，1H)，4.80 (dd，J=14.0，7.7 Hz，1H)，4.66 - 4.60 (m，1H)，4.59 - 4.43 (m，3H)，4.28 - 4.08 (m，4H)，3.90 (td，J=12.1，2.4 Hz，1H)，3.20 -3.13 (m，1H)，2.79 (d，J=11.7 Hz，1H)，2.69 - 2.63 (m，3H)，2.11 - 2.03 (m，1H)，1.95(dd，J=13.7，2.4 Hz，1H)，1.82 (td，J=13.2，4.7 Hz，1H)，1.73 - 1.63 (m，1H)，1.39 -1.35 (s，3H)，1.26 (s，9H)，1.24 - 1.21 (m，3H)。LCMS (M+1) = 624.42。
实施例9
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-16-氟-4,25-二甲基-10-氧代-19,24-二氧杂-1, 5,7,8,11-五氮杂五环[23.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]三十碳-2,4,6(30),8,13,15,17,21-八 烯-3-基]乙酸：将(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯(80 mg，0.128 mmol)、NaOH(0.641mL，0.641 mmol)在EtOH(3 mL)中的混合物在60℃下加热4h。然后将其浓缩并使用1 N HCl调节pH=3。然后用EtOAc萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到58 mg (72%)呈灰白色固体状的所需产物。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.94 - 7.83 (m，1H)，7.45 - 7.40 (m，1H)，7.12(s，1H)，6.69 - 6.60 (m，2H)，6.30 (m，1H)，6.19 - 6.09 (m，1H)，5.98 (br. s.，1H)，4.82 (dd，J=14.1，8.0 Hz，1H)，4.67 - 4.61 (m，1H)，4.60 - 4.52 (m，2H)，4.46 (dd，J=14.1，5.3 Hz，1H)，4.16 - 4.05 (m，2H)，3.91 (t，J=11.3 Hz，1H)，3.39 (d，J=10.9 Hz，1H)，2.82 (d，J=11.5 Hz，1H)，2.64 (s，3H)，2.12 - 2.07 (m，1H)，2.04 - 1.94 (m，1H)，1.76 (td，J=13.2，4.7 Hz，1H)，1.66 (td，J=13.4，4.3 Hz，1H)，1.36 - 1.27 (m，12H)。LCMS (M+1) = 596.35。
实施例10
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{16-氟-4,25-二甲基-10-氧代-19,24-二氧杂-1,5,7,8, 11-五氮杂五环[23.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]三十碳-2,4,6(30),8,13(18),14,16-七烯-3- 基}乙酸：将(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸(45 mg，0.076 mmol)、Pd/C(8.04 mg，7.55 µmol)在MeOH(2 mL)中的混合物在H2气球下搅拌6 h。然后将其过滤并通过制备型HPLC纯化，分离呈白色固体状的(2S)-(16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,11,12,13,20,21-八氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸(24 mg，51%)。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ7.87 (t，J=6.5 Hz，1H)，7.44 - 7.38 (m，1H)，7.12 (s，1H)，6.68 - 6.59 (m，2H)，5.97(br. s.，1H)，4.76 - 4.65 (m，1H)，4.64 - 4.56 (m，1H)，4.46 (t，J=11.3 Hz，1H)，4.13- 4.03 (m，2H)，3.92 - 3.82 (m，1H)，3.57 - 3.48 (m，2H)，3.37 (d，J=11.8 Hz，1H)，2.81 (d，J=11.2 Hz，1H)，2.64 (s，3H)，2.25 - 2.01 (m，6H)，1.98 - 1.86 (m，3H)，1.75(td，J=13.2，4.8 Hz，1H)，1.61 (td，J=13.4，4.4 Hz，1H)，1.30 (s，9H)。LCMS (M+1) =598.34。
4-烯丙基哌啶盐酸盐：将4-烯丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1 g，4.44 mmol)、4M HCl在二噁烷(5 mL)中的混合物在rt下搅拌3h。然后将其浓缩，获得呈白色固体状的4-烯丙基哌啶盐酸盐(0.7g，98%)。1H NMR (400MHz，CD3OD) δ 5.99 - 5.66 (m，1H)，5.14 - 5.08(m，1H)，5.08 - 5.04 (m，1H)，3.39 (d，J=12.3 Hz，2H)，2.98 (t，J=12.3 Hz，2H)，2.10(t，J=6.9 Hz，2H)，1.96 (d，J=13.8 Hz，2H)，1.77 - 1.65 (m，1H)，1.48 - 1.34 (m，2H)。
(S)-7-(4-烯丙基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯：遵循制备(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸乙酯的相同程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.02 (s，1H)，6.13 - 5.69 (m，2H)，5.18 - 4.99 (m，2H)，4.47 (q，J=7.2 Hz，2H)，4.35 - 4.02 (m，3H)，3.70 - 2.90 (m，3H)，2.64 (s，3H)，2.14(t，J=6.7 Hz，2H)，1.99 - 1.80 (m，2H)，1.75 (br. s.，1H)，1.51 - 1.41 (m，3H)，1.41 -1.13 (m，14H)。LCMS (M+1) = 487.37。
(S)-7-(4-烯丙基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸：遵循制备(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-叔丁氧基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸的相同程序制备。1H NMR(400MHz，CDCl3) δ 7.14 (s，1H)，6.04 - 5.75 (m，2H)，5.18 - 5.01 (m，2H)，4.35 -4.17 (m，2H)，4.06 (br. s.，1H)，3.62 - 3.02 (m，3H)，2.66 (s，3H)，2.16 (t，J=6.8 Hz，2H)，1.95 - 1.84 (m，2H)，1.78 - 1.69 (m，1H)，1)，1.40 - 1.21 (m，14H)。LCMS (M+1) =459.34。
(S)-2-(2-(2-(烯丙氧基)苄基氨基甲酰基)-7-(4-烯丙基哌啶-1-基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯：其遵循制备(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.61 (br. s.，1H)，7.43(dd，J=7.4，1.6 Hz，1H)，7.08 (s，1H)，7.02 - 6.95 (m，1H)，6.92 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.18- 6.07 (m，1H)，5.98 (br. s.，1H)，5.91 - 5.79 (m，1H)，5.50 (dd，J=17.3，1.5 Hz，1H)，5.31 (dd，J=10.6，1.4 Hz，1H)，5.15 - 5.06 (m，2H)，4.76 (d，J=6.3 Hz，2H)，4.66 (dt，J=4.8，1.6 Hz，2H)，4.31 - 4.14 (m，2H)，4.02 (br. s.，1H)，3.61 - 3.26 (m，2H)，3.13(br. s.，1H)，2.64 (s，3H)，2.22 - 2.11 (m，2H)，1.94 - 1.80 (m，2H)，1.70 - 1.63 (m，1H)，1.42 - 1.18 (m，15H)。LCMS (M+1) = 604.46。
(2S)-((10E)-3-甲基-20-氧代-7,8,9,12,19,20-六氢-6H,18H-5,8-桥亚乙基- 21,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-j][1,9,11,12,15]苯并氧杂四氮杂环十八烯-4-基)((2-甲 基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯的相同程序制备。产物为顺式/反式异构体的混合物。LCMS (M+1) = 576.42。
实施例11
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五 环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙 酸：其遵循与制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸相同的程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.78 (dd，J=8.5，3.9 Hz，1H)，7.47 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.27 - 7.25 (m，1H)，7.05 (s，1H)，6.95 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.84 (d，J=8.2 Hz，1H)，6.00 - 5.86 (m，2H)，5.40 (s，1H)，4.93 (dd，J=13.6，9.4 Hz，1H)，4.51 (d，J=8.7 Hz，1H)，4.43 - 4.33 (m，2H)，4.25 (d，J=11.2 Hz，1H)，4.10 (d，J=13.2 Hz，1H)，3.55 - 3.47 (m，1H)，3.23 (t，J=11.8 Hz，1H)，2.58 (s，3H)，2.52 - 2.30 (m，3H)，2.07 - 1.96 (m，1H)，1.79 - 1.64 (m，3H)，1.27 -1.18 (s，9H)。LCMS (M+1) = 548.37。
实施例12
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五 环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙 酸：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3)δ 7.85 (br. s.，1H)，7.43 (d，J=7.1 Hz，1H)，7.36 - 7.31 (m，1H)，7.09 (s，1H)，7.03 -6.94 (m，2H)，6.12 - 5.97 (m，1H)，5.89 - 5.78 (m，1H)，5.40 (s，1H)，4.80 (dd，J=13.3，7.8 Hz，1H)，4.69 (t，J=9.4 Hz，1H)，4.60 (dd，J=13.6，3.7 Hz，1H)，4.55 - 4.48(m，1H)，4.25 (d，J=10.9 Hz，1H)，4.11 (d，J=12.8 Hz，1H)，3.51 (t，J=11.2 Hz，1H)，3.12(t，J=12.0 Hz，1H)，2.67 - 2.57 (m，3H)，2.55 (m，1H)，2.39 - 2.23 (m，2H)，2.01 (br.s.，1H)，1.81 (d，J=12.8 Hz，1H)，1.70 (d，J=12.0 Hz，1H)，1.60 (m，1H)，1.21 (s，9H)。LCMS (M+1) = 548.36。
实施例13
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环 [22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16-七烯-3-基}乙酸：其遵循制备(2S)-(16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,11,12,13,20,21-八氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.64 (t，J=6.4 Hz，1H)，7.51 (d，J=7.3 Hz，1H)，7.10 (s，1H)，6.96 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.2 Hz，1H)，5.49 (d，J=5.2 Hz，1H)，4.80 (dd，J=13.7，7.4 Hz，2H)，4.59 (dd，J=13.7，6.0 Hz，1H)，4.19 - 4.10 (m，2H)，4.03 - 3.89 (m，2H)，3.42 (t，J=11.0 Hz，1H)，3.22(t，J=11.7 Hz，1H)，2.83 - 2.66 (m，1H)，2.63 (s，3H)，2.12 - 1.93 (m，2H)，1.93 -1.77 (m，3H)，1.76 - 1.46 (m，5H)，1.25 (s，9H)。LCMS (M+1) = 550.32。
(S)-2-(7-(4-烯丙基哌啶-1-基)-2-(2-(丁-3-烯基)苄基氨基甲酰基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯：其遵循制备(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的程序制备。LCMS(M+1) = 602.47。
(2S)-((10E)-3-甲基-20-氧代-7,8,9,12,13,18,19,20-八氢-6H-5,8-桥亚乙基- 21,1-(桥亚甲基)嘧啶并[1,6-f][2,5,6,8]苯并四氮杂环十八烯-4-基)((2-甲基-2-丙基) 氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯的相同程序制备。产物为顺式/反式异构体的混合物。LCMS(M+1) = 574.42。
实施例14
(2S)-叔丁氧基((21Z)-4-甲基-10-氧代-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.1~6,9 ~.0~2,7~.0~13,18~]二十九碳-2,4,6(29),8,13,15,17,21-八烯-3-基)乙酸：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。LCMS(M+1)=546.22。
实施例15
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-4-甲基-10-氧代-1,5,7,8,11-五氮杂五环 [22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。LCMS(M+1) = 546.22。
(S)-2-(2-((2-(烯丙氧基)-4-氟苄基)氨基甲酰基)-7-(4-烯丙基哌啶-1-基)-5- 甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(S)-2-(2-(3-(烯丙氧基)-4-氟苄基氨基甲酰基)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-叔丁氧基乙酸乙酯的程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.55 (br.s.，1H)，7.42 - 7.35 (m，1H)，7.07 (s，1H)，6.69 - 6.60 (m，2H)，6.20 - 5.92 (m，2H)，5.91 - 5.79 (m，1H)，5.49 (dd，J=17.3，1.3 Hz，1H)，5.34 (dd，J=10.6，1.4 Hz，1H)，5.16- 5.04 (m，2H)，4.69 (d，J=6.3 Hz，2H)，4.63 (dt，J=4.9，1.6 Hz，2H)，4.29 - 4.16 (m，2H)，4.00 (d，J=6.6 Hz，1H)，3.65 - 2.99 (m，3H)，2.64 (s，3H)，2.15 (t，J=6.9 Hz，2H)，1.95 - 1.80 (m，2H)，1.64 (d，J=10.7 Hz，1H)，1.53 (d，J=19.2 Hz，1H)，1.43 - 1.33(m，1H)，1.30 - 1.22 (m，12H)。LCMS(M+1) = 622.46。
(2S)-((10E)-15-氟-3-甲基-20-氧代-7,8,9,12,19,20-六氢-6H,18H-5,8-桥亚 乙基-21,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-j][1,9,11,12,15]苯并氧杂四氮杂环十八烯-4-基) ((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸乙酯的相同程序制备。LCMS(M+1) = 594.44。
实施例16
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五 氮杂五环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3- 基]乙酸：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.86 - 7.69 (m，1H)，7.41 - 7.34 (m，1H)，7.08 (s，1H)，6.81 - 6.61 (m，2H)，6.13 - 5.96 (m，1H)，5.91 - 5.78 (m，1H)，5.39 (s，1H)，4.80 - 4.46 (m，4H)，4.25(d，J=11.0 Hz，1H)，4.18 - 4.07 (m，1H)，3.61 - 3.45 (m，2H)，3.25-3.00 (m，1 H)，2.75- 2.57 (m，3H)，2.56 - 2.45 (m，1H)，2.36 - 2.22 (m，2H)，2.08 - 1.94 (m，1H)，1.83(d，J=14.8 Hz，1H)，1.71 (d，J=11.8 Hz，1H)，1.59 (d，J=10.5 Hz，1H)，1.24 - 1.12 (s，9H)。LCMS(M+1) = 566.30。
实施例17
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五 氮杂五环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3- 基]乙酸：其遵循制备(2S)-((11E)-16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,13,20,21-六氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.92 - 7.66 (m，1H)，7.41 (t，J=7.5 Hz，1H)，7.06 (s，1H)，6.70 - 6.52 (m，2H)，6.02 - 5.85 (m，2H)，5.38 (s，1H)，4.88 (dd，J=13.2，9.1 Hz，1H)，4.48 (d，J=8.2Hz，1H)，4.39 - 4.23 (m，3H)，4.13 (d，J=11.5 Hz，1H)，3.58 - 3.50 (m，1H)，3.25 (t，J=12.5 Hz，1H)，2.61 (s，3H)，2.40 (d，J=13.7 Hz，3H)，2.10 - 1.98 (m，1H)，1.85 - 1.64(m，3H)，1.27 - 1.12 (m，10H)。LCMS(M+1) = 566.38。
实施例18
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五 环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹³,¹ 8 ]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16-七烯-3-基}乙酸：其遵循制备(2S)-(16-氟-3,8-二甲基-21-氧代-7,8,10,11,12,13,20,21-八氢-6H,19H-5,8-桥亚乙基-22,1-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,16]苯并二氧杂四氮杂环十九烯-4-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的相同程序制备。LCMS(M+1) = 568.22。
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(((2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(600 mg，1.228 mmol)、叠氮磷酸二苯酯(0.399 mL，1.842 mmol)、三乙胺(0.257 mL，1.842 mmol)在甲苯(30 mL)中的混合物回流16 h。然后将其在真空下浓缩。通过biotage纯化残留物，用20% EtOAc/己烷洗脱，分离500mg (61%)呈灰白色固体状的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ7.22 - 7.12 (m，1H)，6.76 (br. s.，1H)，6.17 - 5.98 (m，1H)，5.98 - 5.79 (m，1H)，5.60 - 5.41 (m，1H)，5.24 (d，J=9.9 Hz，1H)，4.40 - 4.30 (m，2H)，4.28 - 4.14 (m，2H)，4.02 (d，J=5.0 Hz，2H)，4.00-3.00 (m，1H)，3.52 (d，J=5.5 Hz，1H)，2.60 (s，3H)，2.05 - 1.88 (m，2H)，1.69 (br. s.，1H)，1.63 (s，1H)，1.41 - 1.32 (br. s.，3H)，1.31- 1.19 (m，14H)，1.16 - 1.08 (m，2H)，0.10 (s，9H)。LCMS(M+1) = 604.39。
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-氨基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧 啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-甲基-2-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(670 mg，1.110 mmol)、TBAF(1.442 mL，1.442 mmol)在THF(10 mL)中的混合物在rt下搅拌3h。然后将其浓缩并用EtOAc稀释。用水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，分离460 mg (90%)呈白色泡沫状的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-氨基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ6.12 - 5.97 (m，1H)，5.83 (br. s.，1H)，5.80 (s，1 H)，5.46 (d，J=16.1 Hz，1H)，5.22(d，J=10.4 Hz，1H)，4.35 - 4.11 (m，3H)，4.02 (d，J=4.7 Hz，3H)，3.49 - 3.35 (m，2H)，2.58 (br. s.，3H)，2.03 - 1.88 (m，3H)，1.50 (m，1 H)，1.35 (br. s.，3H)，1.27 - 1.19(m，12H)。LCMS(M+1) = 460.13。
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(己-5-烯-1-基氨基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-氨基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(30 mg，0.065 mmol)、己-5-烯醛(6.41 mg，0.065 mmol)、乙酸(0.019 mL，0.326 mmol)、氰基硼氢化钠(20.51 mg，0.326 mmol)在MeOH(2 mL)中的混合物在rt下搅拌2h。LC-MS：仍有很多SM。然后再加入1 eq己-5-烯醛(6.41 mg，0.065 mmol) ，然后在rt下再搅拌1h，仍有一些SM。然后再加入1eq己-5-烯醛(6.41 mg，0.065 mmol)。LC-MS：反应完全。然后将其浓缩并通过biotage纯化，用40% EtOAc/己烷洗脱，分离20 mg (57%)呈黄色固体状的(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(己-5-烯-1-基氨基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯。LCMS(M+1) = 542.29。
(2S)-((8E)-12,17-二甲基-3,4,5,6,7,10,13,14-八氢-12H-12,15-桥亚乙基-2, 19-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-f][1,5,7,8,10]氧杂四氮杂环十七烯-16-基)((2-甲基-2-丙 基)氧基)乙酸乙酯：将(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(己-5-烯-1-基氨基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(20 mg，0.037 mmol)、(1,3-二均三甲苯基咪唑烷-2-亚基)(2-异丙氧基亚苄基)氯化钌(VI)(2.313 mg，3.69 µmol)在DCE(10 mL)中的混合物在45℃下加热6h。然后将其浓缩并通过biotage纯化，用0-40%EtOAc/己烷洗脱，分离7 mg (37%)呈黄色固体状的macro 16。LCMS(M+1) = 514.28。
实施例19
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(15E)-4,19-二甲基-18-氧杂-1,5,7,8,10-五氮杂四环 [17.2.2.1 6 , 9 .0², 7 ]二十四碳-2,4,6(24),8,15-五烯-3-基]乙酸：将macro 16(7 mg，0.014mmol)、NaOH(0.1 ml，0.100 mmol)在EtOH(1 mL)中的混合物在60℃下加热3h。然后将其冷却至rt 并通过制备型HPLC纯化，分离2 mg (29%)呈浅黄色固体状的macro 15。LCMS(M+1)= 486.21。
(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((2-(烯丙氧基)苄基)氨基)-5- 甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(己-5-烯-1-基氨基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯的程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.41 (d，J=6.5 Hz，1H)，7.23(td，J=7.8，1.5 Hz，1H)，6.96 - 6.86 (m，2H)，6.19 - 5.96 (m，2H)，5.96 - 5.65 (m，2H)，5.59 - 5.36 (m，3H)，5.31 (dd，J=10.5，1.5 Hz，1H)，5.18 (d，J=10.0 Hz，1H)，4.80- 4.60 (m，3H)，4.54 (d，J=4.0 Hz，2H)，4.50-3.50 (m，3 H)，4.29 - 4.09 (m，2H)，4.01(d，J=5.0 Hz，2H)，2.54 (br. s.，3H)，2.04 - 1.85 (m，2H)，1.68 (br. s.，1H)，1.70-1.60 (m，1 H)，1.33 (s，3H)，1.26 - 1.14 (m，12H)。LCMS(M+1) = 606.22。
(2S)-(3,8-二甲基-7,8,10,13,19,20-六氢-6H-5,8-桥亚乙基-21,1-(桥亚甲基) 嘧啶并[6,1-k][1,6,10,12,13,15]苯并二氧杂四氮杂环十八烯-4-基)((2-甲基-2-丙基) 氧基)乙酸乙酯：其遵循制备(S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(己-5-烯-1-基氨基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯的相同程序制备。LCMS(M+1) = 578.37。
实施例20
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20E)-4,24-二甲基-18,23-二氧杂-1,5,7,8,10-五氮杂 五环[22.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹²,¹ 7 ]二十九碳-2,4,6(29),8,12(17),13,15,20-八烯-3-基]乙 酸：其遵循制备(2S)-((8E)-12,17-二甲基-3,4,5,6,7,10,13,14-八氢-12H-12,15-桥亚乙基-2,19-(桥亚甲基)嘧啶并[6,1-f][1,5,7,8,10]氧杂四氮杂环十七烯-16-基)((2-甲基-2-丙基)氧基)乙酸的程序制备。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7.26 - 7.18 (m，2H)，6.98 -6.90 (m，2H)，6.30 (br. s.，1H)，6.05 - 6.00 (m，2H)，5.62 (s，1H)，4.90 - 4.57 (m，5H)，4.33 (t，J=11.0 Hz，1H)，4.00 (br. s.，2H)，3.80 (t，J=11.5 Hz，1H)，3.33 (d，J=8.8 Hz，1H)，2.71 (s，3H)，2.02 (d，J=13.8 Hz，1H)，1.95 - 1.85 (m，1H)，1.71 (td，J=12.9，4.5 Hz，1H)，1.57 - 1.46 (m，1H)，1.29 (m，12H)。LCMS(M+1) = 550.25。
2-(2-羟基乙基)苯酚：向2-(2-羟基苯基)乙酸(10 g，65.7 mmol)在THF(150 mL)中的冷却(0 ℃)溶液中滴加Et3N(10.08 mL，72.3 mmol)，随后滴加氯甲酸乙酯(6.31 mL，65.7 mmol)。将混合物在0 ℃下搅拌1 h ，然后过滤固体并将滤液加入到NaBH4(3.73 g，99mmol)在50% THF水溶液中的冷却(0 ℃)溶液中。将混合物在0 ℃下搅拌1 h ，然后在室温下搅拌2 h。在真空下除去溶剂并将残留物溶于水(200 mL)和乙醚(500 mL)。分离乙醚层，用2M Na2CO3、水、1M柠檬酸和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩 ，得到呈无色油状的2-(2-羟基乙基)苯酚(7 g，50.7 mmol，77 %收率)，其不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 7.17 (td，J=7.7，1.7 Hz，1H)，7.09 (dd，J=7.5，1.5 Hz，1H)，6.92(dd，J=8.0，1.0 Hz，1H)，6.88 (td，J=7.4，1.3 Hz，1H)，3.98 (dd，J=5.8，5.0 Hz，2H)，2.94- 2.88 (m，2H)。
叔丁基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯氧基)二甲基甲硅烷：在0℃下向2-(2-羟基乙基)苯酚(6 g，43.4 mmol)在DMF(150 mL)中的溶液中加入咪唑(8.87g，130 mmol)，随后加入TBDMS-Cl(19.64 g，130 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌72 h。然后加入水(50 mL)并用乙醚(2X 200 mL)萃取混合物。然后用盐水(50 mL)洗涤乙醚层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过Biotage(0-10% EtOAc/己烷；300g柱)纯化残留物，得到呈无色油状的叔丁基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯氧基)二甲基甲硅烷(10.4g，28.4 mmol，65.3 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.19 (d，J=1.7 Hz，1H)，6.89 (d，J=1.3 Hz，1H)，6.80 (dd，J=8.0，1.1 Hz，1H)，3.81 (t，J=7.3 Hz，2H)，2.87 (t，J=7.3 Hz，2H)，1.06 (s，9H)，0.90 (s，9H)，0.28 (s，6H)，0.02 (s，6H)。
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醇：向叔丁基(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)苯氧基)二甲基甲硅烷(8.87 g，24.19 mmol)在乙醇(100 mL)中的溶液中加入PPTS(0.608 g，2.419 mmol)并将混合物在50 ℃下加热1h。然后除去溶剂并通过快速色谱(5-30% EtOAc/己烷)纯化残留物，得到呈无色油状的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醇(4.4 g，17.43 mmol，72.1 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ7.20 (dd，J=7.4，1.6 Hz，1H)，7.14 (td，J=7.7，1.7 Hz，1H)，6.97 - 6.90 (m，1H)，6.84(dd，J=8.1，1.0 Hz，1H)，3.86 (q，J=6.5 Hz，2H)，2.91 (t，J=6.5 Hz，2H)，1.62 (t，J=5.8Hz，1H)，1.05 (s，9H)，0.28 (s，6H)。
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醛：在0 ℃下向2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醇(4.3 g，17.03 mmol)在CH2Cl2(120 mL)中的溶液中加入Dess-Martin高碘烷(10.84 g，25.6 mmol)并将混合物在0 ℃下搅拌1 h，然后将混合物升温至室温并再搅拌1 h。然后用CH2Cl2(100 mL)稀释混合物并用饱和NaHCO3(50 mL)溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过快速色谱(5-30% EtOAc/己烷)纯化残留物，得到呈无色油状的2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醛(3.4 g，13.58 mmol，80 %收率)。1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 9.72 (t，J=2.2 Hz，1H)，7.22 (td，J=7.8，1.8 Hz，1H)，7.17 (dd，J=7.5，1.5 Hz，1H)，7.01 - 6.94 (m，1H)，6.90 (dd，J=8.1，0.9 Hz，1H)，3.66(d，J=2.2 Hz，2H)，1.04 (s，9H)，0.29(s，6H)。
1-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙-2-醇：将TMS-CN(2.002mL，14.94 mmol)滴加到2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)乙醛(3.4 g，13.58mmol)和ZnI2(0.217 g，0.679 mmol)在干燥圆底烧瓶中的混合物中并将混合物在室温下搅拌1 h。然后将粗氰醇醚溶于乙醚(5 mL)并滴加到2M LAH 2M/THF(7.47 mL，14.94 mmol)在乙醚(20 mL)中的溶液中并在室温下搅拌1 h。然后滴加水(1 mL)，随后滴加15% NaOH(1mL) ，然后滴加水(2 mL)。将混合物搅拌15 min(形成粒状黄色沉淀)。过滤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈黄色油状的1-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙-2-醇(2.2g，7.82 mmol，57.6 %收率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR (500MHz，CDCl3)δ 7.19 (dd，J=7.4，1.7 Hz，1H)，7.13 (td，J=7.7，1.7 Hz，1H)，6.95 - 6.91 (m，1H)，6.84(dd，J=8.1，1.0 Hz，1H)，3.85 - 3.78 (m，1H)，2.86 - 2.73 (m，3H)，2.62 (dd，J=12.9，7.7 Hz，1H)，1.06 (s，9H)，0.29 (s，6H)。
(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅 烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁 氧基)乙酸乙酯和(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((2-羟基-3-(2-羟基 苯基)丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向(S)-7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-6-(1-(叔丁氧基)-2-乙氧基-2-氧代乙基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲酸(2.2 g，4.50 mmol)在CH2Cl2(30 mL，含有cat. DMF)中的溶液中加入草酰氯(2.477 mL，4.95 mmol)并将混合物在室温下搅拌1 h。然后将粗酰氯加入到1-氨基-3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)丙-2-醇•HCl(1.861 g，5.85mmol)和DIEA(3.93 mL，22.51 mmol)在CH2Cl2(30.0 mL)中的预搅拌溶液中并将所得溶液在室温下搅拌4 h。然后加入水并用二氯甲烷萃取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后通过硅胶柱上的快速柱色谱，使用5-70% EtOAc/Hex作为洗脱液纯化粗产物，得到呈白色固体状的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(1.7 g，2.261 mmol，50.2 %收率)。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m，1H)，7.21 (dt，J=7.4，1.6 Hz，1H)，7.18 - 7.12 (m，1H)，7.08 (d，J=1.3 Hz，1H)，6.95(tt，J=7.4，1.1 Hz，1H)，6.87 - 6.83 (m，1H)，5.95 (td，J=11.1，5.2 Hz，2H)，5.35 (dd，J=17.2，1.9 Hz，1H)，5.03 (br. s.，1H)，4.29 - 4.16 (m，2H)，4.13 - 4.07 (m，1H)，4.03- 3.94 (m，2H)，3.72 (br. s.，2H)，3.53 - 3.38 (m，1H)，3.15 (br. s.，1H)，3.09 (br.s.，1H)，2.98 - 2.82 (m，3H)，2.64 (s，3H)，2.06 - 1.91 (m，2H)，1.88 (br. s.，1H)，1.69 (d，J=11.5 Hz，1H)，1.33 (s，3H)，1.26 - 1.23 (m，12H)，1.04 (s，9H)，0.27 (s，6H)。LCMS (M+H) = 753.7以及呈白色固体状的脱保护的苯酚(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((2-羟基-3-(2-羟基苯基)丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(0.8 g，1.254 mmol，27.9 %收率)。 1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 8.37 (br. s.，1H)，7.20 - 7.07 (m，3H)，6.87 (qd，J=7.4，6.3 Hz，2H)，6.12 - 5.94 (m，2H)，5.45 - 5.35 (m，1H)，5.14 (d，J=10.4 Hz，1H)，4.62 (br. s.，1H)，4.28 - 4.04 (m，6H)，3.85 - 3.73 (m，1H)，3.62 (ddd，J=14.3，6.9，3.4 Hz，1H)，3.43 (d，J=6.9 Hz，1H)，3.29 (br. s.，1H)，3.11 - 2.96 (m，2H)，2.89 (dd，J=14.1，6.1Hz，1H)，2.85 - 2.76 (m，1H)，2.67 (s，3H)，2.12 - 1.99 (m，2H)，1.86 (br. s.，1H)，1.83 - 1.70 (m，1H)，1.42 (s，3H)，1.33 - 1.18 (m，12H)。LCMS (M+H) = 638.7。
(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-(烯丙氧基)苯基)-2- 羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯：向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((2-羟基-3-(2-羟基苯基)丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(400 mg，0.627 mmol)在DMF(6 mL)中的溶液中加入K2CO3(87 mg，0.627 mmol)并将混合物在70 ℃下加热10 min。然后将混合物冷却至室温，加入3-溴丙-1-烯(0.064 mL，0.753 mmol)并将所得混合物在室温下搅拌16 h。然后加入水并用乙醚(2X 25 mL)萃取混合物，用盐水(10 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。通过Biotage(0-40% EtOAc/己烷；40g柱)纯化残留物，得到呈白色固体状的(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-(烯丙氧基)苯基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(310 mg，0.457 mmol，72.9 %收率)。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.55 - 7.50 (m，1H)，7.26 - 7.19(m，2H)，7.08 (d，J=1.3 Hz，1H)，6.95 (t，J=7.4 Hz，1H)，6.90 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.12 -6.03 (m，1H)，6.01 - 5.79 (m，2H)，5.47 - 5.40 (m，1H)，5.39 - 5.33 (m，1H)，5.28(dd，J=10.6，1.1 Hz，1H)，5.04 (br. s.，1H)，4.59 (dt，J=5.1，1.5 Hz，2H)，4.31 - 4.10(m，4H)，3.98 (d，J=4.6 Hz，2H)，3.76 (br. s.，2H)，3.45-3.39(m，1H)，3.01 - 2.83 (m，2H)，2.64 (s，3H)，2.04 - 1.91 (m，2H)，1.71 (br. s.，1H)，1.34 (s，3H)，1.26 - 1.20(m，12H)，4个从哌啶丢失的质子。LCMS (M+H) = 678.7。
实施例21和22
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{13-羟基-4,27-二甲基-10-氧代-21,26-二氧杂-1,5,7, 8,11-五氮杂五环[25.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹ 5 ,² 0 ]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯- 3-基}乙酸：在70 ℃下向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-(烯丙氧基)苯基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(20 mg，0.030 mmol)在DCE(5 mL)中的溶液中加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(1.5 mg)并将混合物在70 ℃下加热2 h。此时LCMS表明起始物质耗尽和作为主要组分的所需产物(环化的，非对映异构体的大约1:1混合物)。将混合物冷却并在减压下浓缩。然后用MeOH(2 mL)稀释残留物并加入10%Pd/C(3.14 mg，0.003 mmol)。然后将混合物在气球氢气氛下搅拌1 h。此时LCMS表明双键还原。然后通过硅藻土垫过滤混合物并用甲醇洗涤该垫。然后将滤液浓缩并在70 ℃下用MeOH(2 mL)中的1N NaOH(0.148 mL，0.148 mmol)处理2 h。然后将混合物冷却并通过制备型HPLC纯化，得到两种非对映异构体。
实施例21：(第一个在HPLC上洗脱，5 mg，7.46 µmol，25.3 %收率)，1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 7.53 (t，J=5.8 Hz，1H)，7.25 - 7.18 (m，2H)，7.11 (s，1H)，6.94 (t，J=7.5 Hz，1H)，6.89 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.96 (br. s.，1H)，4.43 (t，J=11.8 Hz，1H)，4.25- 4.11 (m，4H)，4.00 - 3.76 (m，3H)，3.55 - 3.45 (m，2H)，3.45 - 3.27 (m，2H)，3.11(dd，J=13.8，6.2 Hz，1H)，2.86 - 2.78 (m，2H)，2.65 (s，3H)，2.12 - 1.98 (m，3H)，1.93- 1.80 (m，2H)，1.79 - 1.57 (m，2H)，1.30 (s，9H)，1.26 (s，3H)。LCMS (M+H) = 624.6。
实施例22：(第二个在HPLC上洗脱，5 mg，7.62 µmol，25.8 %收率)：1H NMR(500MHz，CDCl3) δ 7.62 (d，J=5.2 Hz，1H)，7.27 - 7.19 (m，2H)，7.11 (s，1H)，6.97 (t，J=7.1 Hz，1H)，6.91 (d，J=8.0 Hz，1H)，5.94 (br. s.，1H)，4.48 (t，J=12.2 Hz，1H)，4.21- 4.08 (m，3H)，4.03 - 3.93 (m，1H)，3.80 (t，J=11.7 Hz，1H)，3.56 - 3.41 (m，4H)，3.21 (dd，J=14.1，8.7 Hz，1H)，2.98 (d，J=12.1 Hz，1H)，2.82 - 2.77 (m，1H)，2.62 (s，3H)，2.11 - 2.03 (m，2H)，2.00 - 1.94 (m，2H)，1.92 - 1.83 (m，2H)，1.74 (dd，J=12.8，9.3 Hz，1H)，1.67 - 1.56 (m，1H)，1.33 - 1.26 (m，12H)。LCMS (M+H) = 624.6。
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-10,13-二氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8, 11-五氮杂五环[25.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹ 5 ,² 0 ]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3- 基}乙酸乙酯：在70 ℃下向(2S)-2-(7-(4-(烯丙氧基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-((3-(2-(烯丙氧基)苯基)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-2-(叔丁氧基)乙酸乙酯(150 mg，0.221 mmol)在DCE(30 mL)中的溶液中加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(11.09 mg，0.018 mmol)并将混合物在70 ℃下加热2 h。此时LCMS表明起始物质耗尽和存在作为主要组分的所需产物(环化的，非对映异构体的大约1:1混合物)。然后将混合物冷却并在减压下浓缩。然后用MeOH(5 mL)稀释残留物并加入10%Pd/C(23.55 mg，0.022mmol)。然后将混合物在气球氢气氛下搅拌1 h。此时LCMS表明双键还原。然后通过硅藻土垫过滤混合物并用甲醇洗涤该垫。然后将滤液浓缩，在高真空下干燥。然后用CH2Cl2(5 mL)稀释残留物并加入粉状4Aº分子筛(300 m g)和NMO(38.9 mg，0.332 mmol)。将混合物搅拌10min后，加入TPAP(7.78 mg，0.022 mmol)并将混合物在室温下搅拌1 h。然后通过硅胶垫过滤混合物，将滤液浓缩并通过biotage(0-30% EtOAc/己烷；25g柱)纯化，得到呈白色固体状的(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-10,13-二氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[25.2.2.16,9.0²,7.0¹5,²0]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3-基}乙酸乙酯(62 mg，0.095 mmol，43.1 %收率)。 1H NMR (500MHz，CDCl3) δ 7.84 (t，J=5.0 Hz，1H)，7.32 - 7.27 (m，1H)，7.25 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.05 (s，1H)，6.98 (t，J=7.1 Hz，1H)，6.87 (d，J=8.0 Hz，1H)，6.14 (s，1H)，4.61 - 4.53 (m，1H)，4.32 (dd，J=5.0，3.9 Hz，2H)，4.26 - 4.21 (m，1H)，4.19 - 4.10 (m，2H)，4.08 - 3.94 (m，2H)，3.73 (d，J=5.0Hz，2H)，3.52 - 3.40 (m，2H)，2.98 (d，J=11.0 Hz，1H)，2.74 (d，J=11.2 Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.07 - 2.02 (m，1H)，1.93 (dd，J=13.6，2.2 Hz，1H)，1.88 - 1.73 (m，5H)，1.68- 1.63 (m，1H)，1.31 (s，3H)，1.28 (s，9H)，1.22 (t，J=7.1 Hz，3H)。LCMS (M+H) =650.6。
实施例23
(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-10,13-二氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8, 11-五氮杂五环[25.2.2.1 6 , 9 .0², 7 .0¹ 5 ,² 0 ]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3- 基}乙酸：向(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-10,13-二氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[25.2.2.16,9.0²,7.0¹5,²0]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3-基}乙酸乙酯(6 mg，9.23 µmol)在MeOH(0.5 mL)中的溶液中加入1N NaOH(0.046 mL，0.046mmol)并将混合物在70 ℃下加热3 h。然后将混合物冷却并通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物(3.8 mg，6.11 µmol，66.2 %收率)。1H NMR (500MHz，DMSO-d6) δ 7.82 (t，J=5.3Hz，1H)，7.27 - 7.21 (m，2H)，6.96 (d，J=8.5 Hz，1H)，6.92 - 6.86 (m，2H)，5.83 (s，1H)，4.40 (t，J=11.6 Hz，1H)，4.29 (t，J=5.6 Hz，2H)，4.06 - 3.94 (m，2H)，3.84 - 3.70(m，4H)，2.69 (d，J=11.3 Hz，1H)，2.58 (s，3H)，1.97 (d，J=13.4 Hz，1H)，1.84 - 1.62(m，6H)，1.62 - 1.52 (m，3H)，1.22 (s，3H)，1.18 (s，9H)。LCMS (M+H) = 622.6。
对于本领域技术人员显然的是，本公开并不限于上述说明性实施例且其可以其他特定形式体现，而并不背离其基本属性。因此，期望在所有方面将实施例视为说明性的而非限制性的，参照随附权利要求书，而非上述实施例，且因此其中意欲涵盖属于权利要求书的等效含义和范围内的所有变化。

Claims (5)

1.一种化合物，其选自：
1)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(12Z)-18-氟-3-甲基-24-氧代-15-氧杂-2,23,26,27-四氮杂五环[23.2.1.05,27.06,11.016,21]二十八碳-1(28),2,4,6,8,10,12,16(21),17,19,25-十一烯-4-基]乙酸；
2)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,21,28,31-十一烯-3-基]乙酸；
3)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20Z)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,20,28,31-十一烯-3-基]乙酸；
4)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,21,28,31-十一烯-3-基]乙酸；
5)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20Z)-31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,20,28,31-十一烯-3-基]乙酸；
6)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氯-16-氟-4-甲基-10-氧代-19,27-二氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,28,31-十烯-3-基}乙酸；
7)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[31-氯-4-甲基-10-氧代-27-氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,21,28,31-十一烯-3-基]乙酸；
8)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{31-氯-4-甲基-10-氧代-27-氧杂-5,7,8,11,24-五氮杂六环[22.6.2.16,9.02,7.013,18.028,32]三十三碳-1(30),2,4,6(33),8,13(18),14,16,28,31-十烯-3-基}乙酸；
9)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-16-氟-4,25-二甲基-10-氧代-19,24-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[23.2.2.16,9.02,7.013,18]三十碳-2,4,6(30),8,13,15,17,21-八烯-3-基]乙酸；
10)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{16-氟-4,25-二甲基-10-氧代-19,24-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[23.2.2.16,9.02,7.013,18]三十碳-2,4,6(30),8,13(18),14,16-七烯-3-基}乙酸；
11)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸；
12)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸；
13)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16-七烯-3-基}乙酸；
14)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-4-甲基-10-氧代-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸；
15)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-4-甲基-10-氧代-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸
16)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21E)-16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸；
17)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(21Z)-16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16,21-八烯-3-基]乙酸；
18)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{16-氟-4-甲基-10-氧代-19-氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.013,18]二十九碳-2,4,6(29),8,13(18),14,16-七烯-3-基}乙酸；
19)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(15E)-4,19-二甲基-18-氧杂-1,5,7,8,10-五氮杂四环[17.2.2.16,9.02,7]二十四碳-2,4,6(24),8,15-五烯-3-基]乙酸；
20)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-[(20E)-4,24-二甲基-18,23-二氧杂-1,5,7,8,10-五氮杂五环[22.2.2.16,9.02,7.012,17]二十九碳-2,4,6(29),8,12(17),13,15,20-八烯-3-基]乙酸；
21)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{13-羟基-4,27-二甲基-10-氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[25.2.2.16,9.02,7.015,20]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3-基}乙酸；
22)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{13-羟基-4,27-二甲基-10-氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[25.2.2.16,9.02,7.015,20]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3-基}乙酸；和
23)(2S)-2-(叔丁氧基)-2-{4,27-二甲基-10,13-二氧代-21,26-二氧杂-1,5,7,8,11-五氮杂五环[25.2.2.16,9.02,7.015,20]三十二碳-2,4,6(32),8,15(20),16,18-七烯-3-基}乙酸；
或其药学上可接受的盐。
2.用于治疗HIV感染的组合物，其包含治疗量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
3.权利要求2的组合物，其进一步包含治疗有效量的至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂和药学上可接受的载体，所述其他药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂在制备用于治疗HIV感染的药物中的用途，其中所述至少一种用于治疗AIDS或HIV感染的其他药剂选自：核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV吸附抑制剂、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂和HIV整合酶抑制剂。
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Granted publication date: 20170711

Termination date: 20190307

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