CN102863428A - 作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一些如式(I)所示的螺环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。
Description
技术领域
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的杂环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技术
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒1型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40％患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较，HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，E1和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2，NS3，NS4A，NS4B，NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach，B.D.和C.M.Rice，Nature.436：933-938，2005)。
HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3(本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B(本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白参见例如Tan，S.-L.，Katzel，M.G.，Virology 2001，284，1-12；和Park，K.-J.；Choi，S.-H，J.BiologicalChemistry，2003。
发明内容
本发明涉及新的螺环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。
一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
A和A’各自独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，X1为O，S，NR6或CR7R7a；
Y1和Y2各自独立地为N或CR7；
X2为NR6，O或S；
Z为-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自独立地为0，1，2或3；
c各自为1或2；
d为1或2；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
r各自独立地为0，1或2；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
W为碳环基或杂环基；
X和X’各自独立地为N或CR7；
Y和Y’各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团或其旋光异构体，或Y和Y’各自独立地为以下结构单元：
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，
-U-(R9R9a)t-R12或
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；
U为-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
t各自独立地为0，1，2，3或4；
k各自独立地为0，1或2；
R1，R2，R3和R4各自独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；
R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R6a独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(＝O)，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，脂肪族基，杂烷基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，卤代烷基，羟基烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基或环烷基烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
其中每一个下述基团-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氨基，烷基，杂烷基，碳环基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环，烷氧基，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，碳环基，杂烷基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基任选地是取代或未取代的基团。
在其中一些实施方案中，W为C3-8碳环基或C2-10杂环基。
在其中一些实施方案中，结构单元为以下的子结构式：
其中，各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些实施方案中，结构单元为以下的子结构式：
其中，R5a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基或C1-6烷氨基；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基。
在其中一些实施方案中，A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(＝O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(＝O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基氨基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂环基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳氧基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氧基C1-6脂肪族基，C6-10芳氨基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括C5-12螺双环和C5-12稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基。
在其中一些实施方案中，A和A’各自独立地为一个键，-CH2-，-(CH2)2-，，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-N(R6)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)O-，-N(R6)C(＝O)N(R6)-，-(R6)N-S(＝O)2-，-S(＝O)2-，-OS(＝O)2-，-(R6)N-S(＝O)-，-S(＝O)-，-OS(＝O)-，或为以下的基团：
其中，X1为O或S；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巯基或硝基。
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基或C1-6烷硫基C1-6脂肪族基。
在其中一些实施方案中，R1，R2，R3和R4各自独立地为H，C1-8烷基，C1-8杂烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-9杂芳基或C6-10芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案中，R1和R2与X-CH一起或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案中，R1和R2与X-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施方案中，R3和R4与X’-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(II)所示的化合物：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C＝(O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
k各自独立地为0，1或2；
r各自独立地为0，1或2；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(III)所示的化合物：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
Q2为O，S，C(＝O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
k各自独立地为0，1或2；
r各自独立地为0，1或2；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(IV)所示的化合物：
其中A，A’，Y，Y’，Q2和R5a如在式(I)中所定义。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(V)所示的化合物：
其中，A，A’，Y，Y’，R5a和f如在式(I)中所定义，各Q2和Q3独立地为O，S，C(＝O)，NR6或CH2。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VI)所示的化合物：
其中A，A’，Y，Y’，Q2，R5a和f如在式(I)中所定义，e为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明Y和Y’各自独立地为α-氨基酸。
在另外一些实施方案中，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
在另外一些实施方案中，本发明所述α-氨基酸为D构型。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-O-R11。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-O-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(R9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(R9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和与之相连的氮原子一起可形成4-7元环。
在另外一些实施方案中，R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，R9，R6a，R10和R11各自独立地为H，甲基，乙基，异丙基，环己基，异丁基或苯基；
R12独立地为-C(＝O)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VII)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VIII)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-3羟基烷基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，吗啉基，-NR7R7a，苄基，哌嗪基，环戊基，环丙基，环己基，或C1-9杂芳基。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(IX)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n2各自独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(X)所示的结构：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n1各自独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(XI)所示的化合物
其中，R5a为H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1为CH2，C(＝O)，O，S，或NH；Q2为CH2，C(＝O)，CF2，O，或S；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，苯基，环己基，1-甲基丙基，异丙基，或叔丁基；各R16和R16a独立地为羟基，甲基氧基，乙氧基，苯氧基，
或叔丁氧基；
其中
结构单元为以下子结构式：
各A和A’独立地为：
其中R1和R2与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
其中R3和R4与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(XII)所示的化合物
其中，i为1，2或3；R5a为H或甲基；各Q1和Q2独立地为CH2，CF2，O或C(＝O)；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，异丁基，，环己基，苯基或异丙基；各R15和R15a独立地为H，F，Cl，Br，甲基，乙基，异丙基，或叔丁基；各R17和R17a独立地为甲基，苯基或乙基；
各A和A’独立地为：
一方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物，及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
在其中一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其更进一步地包含抗HCV的药物。
在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，波普瑞韦(Boceprevir)，替拉瑞韦(Telaprevir)，Daclatasvir，或其组合。
在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α-干扰素，或干扰素γ。
在另外一些实施方案中，本发明所述的药物组合物，其中至少一种其他化合物能有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白或IMPDH。
另一方面，本发明涉及本发明的化合物能有效抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染：HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白或IMPDH。
另一方面，本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物，其更进一步地包含至少一种HCV抑制剂，所述的HCV抑制剂抑制HCV病毒蛋白，HCV复制过程或其组合，所述的HCV病毒蛋白或HCV复制过程选自螺旋酶，蛋白酶，聚合酶，金属蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，非结构蛋白NS4A，非结构蛋白NS5A，非结构蛋白NS4B，HCV进入，HCV组装，HCV释放，内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明所述的化合物或包含本发明化合物的药物组合物，用于抑制HCV病毒蛋白，HCV复制过程或其组合，所述的HCV病毒蛋白或HCV复制过程选自螺旋酶，蛋白酶，聚合酶，金属蛋白酶，丝氨酸蛋白酶，非结构蛋白NS4A，非结构蛋白NS5A，非结构蛋白NS4B，HCV进入，HCV组装，HCV释放，内部核糖体进入点(IRES)和肌苷单磷酸脱氢酶(IMPDH)。
另一方面，本发明涉及本发明化合物或药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者丙型肝炎疾病的药品中的用途。
另一方面，本发明涉及防护、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，该方法包含给予有该感染该疾病的患者治疗有效量的本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物。
本发明另一方面涉及式(I)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明
定义和一般术语
本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出，实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物，这些可能如权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质，这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触，其中包括但绝不限于术语的定义，术语的用法，描述的技术，或如本发明申请所控制的范围。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学物理手册，75th Ed.，1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March′s AdvancedOrganic Chemistry”，Michael B.Smith和Jerry March，John Wiley&Sons，New York：2007，因此所有的内容都融合了参考文献。
如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，氧代，羧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
本发明使用的术语“脂肪族基”或“脂肪族基”，表示直链(即非支链)或支链，取代或未取代的完全饱和或含有一个或多个不饱和度的烃基。除非另外详细说明，脂肪族基含有1-20个碳原子，其中一些实施方案是，脂肪族基含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，脂肪族基含有1-3个碳原子。合适的脂肪族基包括，但并不限于，直链或支链，取代或未取代的烷基，烯基或炔基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，己基，异丁基，仲丁基，乙烯基等。
本发明使用的术语“卤代脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，2-氯乙烯基等。
本发明使用的术语“羟基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个羟基基团所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个氨基基团所取代，其中脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
本发明使用的术语“烷基”表示1-20个碳原子，或1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2，3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3，3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。术语“烷撑”在此处使用，表示从直链或支链饱和碳氢化物消去两个氢原子得到的饱和二价烃基，这样的实例包括，但并不限于，亚甲基，次乙基，次异丙基等等。
术语“烯基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp2双键，其中烯基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“反”，“顺”或“E”，“Z”的定位，其中烯基具体的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，等等。
术语“炔基”表示2-12个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置为不饱和状态，即一个C-C为sp三键，其中炔基基团可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中炔基具体的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)，等等。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有本发明所述的含义。这样的实例包含，但并不限于羟甲基，羟乙基，1，2-二羟基乙基等。
本发明使用的术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个相同或不同的卤原子所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，卤原子即氟、氯、溴或碘，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，三氟乙基，氯甲基，氟甲基等。
本发明使用的术语“羟基烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。
本发明使用的术语“氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨基甲基，2-氨基乙基，2-氨基异丙基等。
术语“杂烷基”表示烷基链中可以插入一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH3OCH2-，CH3CH2OCH2-，CH3SCH2-，(CH3)2NCH2-，(CH3)2CH2OCH2-，CH3OCH2CH2-，CH3CH2OCH2CH2-等。
术语“脂环族基”、“环状脂肪族基”、“碳环”、“碳环基”、或“环烷基”是指一价或多价，非芳香族，饱和或部分不饱和的环，且不包含杂原子，其中包括3-12个碳原子的单环或7-12个碳原子的二环。具有7-12个原子的双环碳环可以是二环[4，5]，[5，5]，[5，6]或[6，6]体系，同时具有9或10个原子的双环碳环可以是二环[5，6]或[6，6]体系。合适的环状脂肪族基包括，但并不限于，环烷基，环烯基和环炔基。环状脂肪族基的实例包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，1-环戊基-2-烯基，1-环戊基-3-烯基，环己基，1-环己基-1-烯基，1-环己基-2-烯基，1-环己基-3-烯基，环己二烯基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环十一烷基，环十二烷基等等。并且所述“环状脂肪族基”或“碳环”、“碳环基”、“环烷基”可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“环烷基氧基”或“碳环基氧基”包括任选取代的环烷基或碳环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等。
术语“环烷基氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的环烷基基团所取代，其中环烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基，环戊基氨基，环己基氨基，羟基取代的环丙基氨基，二环己基氨基，二环丙基氨基等。
术语“碳环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个碳环基氧基基团所取代，其中烷氧基和碳环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲氧基，环丙基氧基乙氧基，环戊基氧基乙氧基，环己基氧基乙氧基，环己烯基-3-氧基乙氧基等。
术语“环烷基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的环烷基氧基基团所取代，其中脂肪族基和环烷基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氧基甲基，环丙基氧基乙基，环戊基氧基甲基，环戊基氧基乙基，环己基氧基乙基，卤代环丙基氧基乙基等。
术语“环烷基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的环烷基氨基基团所取代，其中脂肪族基和环烷基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基氨基甲基，环丙基氨基乙基，环戊基氨基甲基，环戊基氨基乙基，环己基氨基乙基，卤代环丙基氨基乙基等。
术语“环烷基脂肪族基”表示脂肪族基可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲基，环丙基乙基，环丙基丙基，环戊基甲基，环己基乙基等。
术语“环烷基烷氧基”(“碳环基烷氧基”)表示烷氧基基团被一个或多个环烷基(“碳环基”)基团所取代，其中环烷基(“碳环基”)基团和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于环丙基甲氧基，环丙基乙氧基，环戊基乙氧基，环己基乙氧基，环己基甲氧基，环丙基丙氧基等。
术语“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，或三环体系，其中环上一个或多个碳原子独立且任选地被杂原子所取代，所述杂原子具有如本发明所述的含义，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类，只有一个连接点连接到其他分子上去。一个或多个环上的氢原子独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施方案是，“杂环”，“杂环基”，“杂脂环族”或“杂环的”基团是3-7元环的单环(1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，当所述的环为三元环时，其中只有一个杂原子)，或7-10元的双环(4-9个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团)。
杂环基可以是碳基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，噻噁烷基，噻唑烷基，噁唑烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，哌啶基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，4-甲氧基-哌啶-1-基，1，2，3，6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂
基，二氮杂
基，硫氮杂
基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1，3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，1，2，6-噻二嗪烷1，1-二氧代-2-基，4-羟基-1，4-氮杂磷烷4-氧化物-1-基，2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙酮-4-基，2-羟基-1-(5，6-二氢-1，2，4-三嗪-1(4H)-基)乙酮-4-基，5，6-二氢-4H-1，2，4-噁二嗪-4-基，2-羟基-1-(5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮-4-基，3-氮杂双环[3.1.0]己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，2-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑[1，5-c]嘧啶-6-基，4，5，6，7-四氢异噁唑[4，3-c]吡啶-5-基，3H-吲哚基2-氧-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基，2-氧-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷-5-基，喹嗪基和N-吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括，1，1-二氧代硫代吗啉基，和其中环上两个碳原子被氧原子所取代如嘧啶二酮基。并且所述杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基，烷基，烷氧基和烷氨基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-基甲基，吗啉-4-基乙基，吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基，哌啶-4-基乙基氨基等。
术语“杂环基脂肪族基”表示杂环基取代的脂肪族基，其中杂环基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-甲基，哌啶-2-乙基，哌嗪-2-乙基，哌啶-2-甲基等。
术语“杂环基氧基”包括任选取代的杂环基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，其中氧原子与分子的其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氧基，吡咯-3-氧基，哌啶-2-氧基，哌啶-3-氧基，哌嗪-2-氧基，哌啶-4-氧基等。
术语“杂环基氨基”表示氨基基团被一个或两个杂环基基团所取代，其中氮原子与分子的其余部分相连，并且杂环基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氨基，吡咯-3-氨基，哌啶-2-氨基，哌啶-3-氨基，哌啶-4-氨基，哌嗪-2-氨基，二吡咯-2-氨基等。
术语“杂环基氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中烷氧基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲氧基，吡咯-3-氧基乙氧基，哌啶-2-氧基乙氧基，哌啶-3-氧基乙氧基，哌嗪-2-氧基甲氧基，哌啶-4-氧基乙氧基等。
术语“杂环基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂环基氧基基团所取代，其中脂肪族基和杂环基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于，吡咯-2-氧基甲基，哌嗪-3-氧基乙基，哌嗪-2-氧基乙基，吗啉-2-氧基甲基，哌啶-2-氧基乙基等。
术语“杂环基氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂环基氨基基团所取代，其中脂肪族基和杂环基氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡咯-2-氨基甲基，哌嗪-3-氨基乙基，哌嗪-2-氨基乙基，哌啶-2-氨基乙基，吗啉-2-氨基甲基等。
术语“杂原子”表示一个或多个O，S，N，P和Si原子，包括N，S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(例如3，4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(例如吡咯烷基中的NH)或NR(例如N-取代的吡咯烷基中的NR)。
术语“卤素”是指F，Cl，Br或I。
在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示结构部分含有一个或多个不饱和度。
本发明中所使用的术语“烷氧基”，涉及烷基，如本发明所定义的，通过氧原子连接到主要的碳链上，这样的实例包括，但并不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基等。并且所述烷氧基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，巯基，硝基等等。
术语“羟基取代的烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羟甲氧基，2-羟基乙氧基，2-羟基丙氧基，2-羟基异丙氧等。
术语“氨基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个氨基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于氨甲氧基，2-氨基乙氧基，2-氨基丙氧基，2-氨基异丙氧基等。
术语“叠氮基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个叠氮基基团所取代，其中烷氧基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于2-叠氮基乙氧基，3-叠氮基丙氧基，2-叠氮基丙氧基等。
术语“烷氧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个烷氧基基团所取代，其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲氧基，甲氧基乙氧基，乙氧基甲氧基，乙氧基乙氧基，乙氧基丙氧基等。
本发明所使用的术语“烷氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷氧基基团所取代，其中脂肪族基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙烯基等。
本发明所使用的术语“烷氨基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中脂肪族基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于二甲氨基乙基，甲氨基乙基，二乙氨基甲基，二乙氨基乙基等。
本发明所使用的术语“烷硫基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个烷硫基基团所取代，其中脂肪族基和烷硫基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲硫基乙基，甲硫基丙基，乙硫基乙基，甲硫基丙烯基等。
术语“卤代烷基”，“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，2-氯-乙烯基，三氟甲氧基等。
术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”，“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分，表示共含有6-14元环的单环，双环，和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。并且所述芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基，等等。
术语“芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳基基团所取代，其中脂肪族基和芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯乙基，苯甲基，对甲苯乙基，苯乙烯基等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，甲苯氧基，乙苯氧基等。
术语“芳氨基”表示氨基基团被一个或两个任选取代的芳基基团所取代，其中芳基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基氨基，对氟苯基氨基，二苯基氨基，二甲苯基氨基，二对甲苯基氨基等。
术语“芳氧基烷氧基”表示烷氧基被一个或多个任选取代的芳氧基基团所取代，其中烷氧基和芳氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲氧基，苯氧基乙氧基，苯氧基丙氧基等。
术语“芳氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳氧基基团所取代，其中芳氧基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基甲基，苯氧基乙基，甲苯氧基乙基，苯氧基丙基等。
术语“芳氨基脂肪族基”表示表示脂肪族基被一个或多个任选取代的芳氨基基团所取代，其中芳氨基和脂肪族基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氨基甲基，苯氨基乙基，甲苯氨基乙基，苯氨基丙基，苯氨基烯丙基等。
术语“芳基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个任选取代的芳基所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氧基，苯基乙氧基，对甲苯基甲氧基，苯基丙氧基等。
术语“芳基烷氨基”表示烷氨基基团被一个或多个任选取代的芳基基团所取代，其中芳基和烷氧基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯基甲氨基，苯基乙氨基，苯基丙氨基，对甲苯基甲氨基等。
术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分，表示共含有5-14元环的单环，双环，和三环体系，其中至少一个环体系是芳香族的，且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中杂原子具有本发明所述的含义，其中每一个环体系包含3-7元环，且只有一个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“芳杂环”或“杂芳族化合物”交换使用。并且所述杂芳基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
另外一些实施方案是，芳杂环包括以下的单环，但并不限于这些单环：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-异噁唑基，4-异噁唑基，5-异噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如3-哒嗪基)，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基(如5-四唑基)，三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基(如2-吡唑基)，异噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，1，3，4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3，5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基；也包括以下的双环，但绝不限于这些双环：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基(如2-吲哚基)，嘌呤基，喹啉基(如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基)，和异喹啉基(如1-异喹啉基，3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
术语“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基，噻唑-2-氧基，咪唑-2-氧基，嘧啶-2-氧基等。
术语“杂芳基氧基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个任选取代的杂芳基氧基基团所取代，其中脂肪族基和杂芳基氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-氧基乙基，噻唑-2-氧基甲基，咪唑-2-氧基乙基，嘧啶-2-氧基丙基等。
术语“磺酰基”，无论是单独使用还是和其他的术语如“烷基磺酰基”连用，分别表示二价的基团-SO2-。术语“烷基磺酰基”是指烷基取代的磺酰基基团，形成烷基磺酰基(-SO2烷基，如-SO2CH3)。
术语“氨磺酰”，“氨基磺酰基”和“氨磺酰基”表示氨基取代的磺酰基基团，形成氨磺酰基(-SO2NH2)。
术语“羧基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“羧烷基”，表示-CO2H；
术语“羰基”，无论是单独使用还是和其他术语连用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C＝O)-。
术语“羧基烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个羧基基团所取代，其中烷氧基和羧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于羧基甲氧基，羧基乙氧基等。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，芳烷基基团是指“较低级的芳烷基”基团，即芳基基团连接到C1-6的烷基基团上。另外一些实施方案是，芳烷基基团是指含C1-3的烷基的“苯烷撑”。其中具体实例包括苄基，二苯基甲基，苯乙基。芳烷基上的芳基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基，卤代烷基和卤代烷氧基所取代。
术语“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施方案是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基(CH3S-)。
术语“卤代烷硫基”包括C1-10的卤代烷基连接到二价硫原子上。其中一些实施方案是，卤代烷硫基是较低级的C1-3卤代烷硫基，这样的实例包括，但并不限于三氟甲硫基。
术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”，其中氨基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施方案是，烷基氨基是一个或两个C1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施方案是，烷基氨基是C1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N，N-二甲氨基，N，N-二乙氨基等等。
术语“烷氨基卤代烷氧基”表示卤代烷氧基被一个或多个烷氨基基团所取代，其中卤代烷氧基和烷氨基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于甲氨基二氟代甲氧基，乙氨基三氟甲氧基等。
术语“杂芳基氨基”表示氨基团被一个或两个杂芳基所取代，其中杂芳基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于N-噻吩基氨基等。其中一些实施方案是，杂芳基氨基上的杂芳环可以进一步被取代。
术语“杂芳基脂肪族基”表示脂肪族基被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和脂肪族基具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于噻吩-2-丙烯基，吡啶-4-乙基，咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷基”表示烷基基团被一个或多个杂芳基所取代，其中杂芳基和烷基基团具有本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基，呋喃-2-乙基，吲哚-3-甲基等。
术语“杂芳基烷氨基”包括含有氮原子的杂芳基烷基基团通过氮原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氨基，噻唑-2-基乙氨基，咪唑-2-基乙氨基，嘧啶-2-基丙氨基，嘧啶-2-基甲氨基等。
术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施方案是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。
术语“烷基氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基团。其中一些实施方案是，烷基氨基烷基是C1-6较低级的烷氨基烷基。另外一些实施方案是，烷基氨基烷基是C1-3较低级的烷氨基烷基。合适的烷氨基烷基基团可以是单烷基或二烷基取代的，这样的实例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N，N-二甲基氨基乙基，N，N-二乙基氨基甲基等等。
术语“羧基烷基”包括可以被一个或多个羧基所取代的C1-10直链或支链烷基，这样的实例包括，但并不限于，羧甲基，羧丙基等等。
术语“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的那样连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，这样的实例包括，但并不限于苯氧基等。
术语“杂芳基烷氧基”包括含有氧原子的杂芳基烷基基团通过氧原子连接到其他基团上，其中杂芳基烷基具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于吡啶-2-基甲氧基，噻唑-2-基乙氧基，咪唑-2-基乙氧基，嘧啶-2-基丙氧基，嘧啶-2-基甲氧基等。
术语“环烷基烷基”表示任选取代的环烷基取代的烷基基团，这样的实例包括，但并不限于环己基甲基。所述的环烷基可以进一步被卤素，烷基，烷氧基和羟基所取代。
术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系或桥环体系，涉及非芳香族的双环或桥环体系，如式(a1)所示，即环A1与环A2共有一个键或一个烷链，其中j为0，1，2，3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃，2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代(＝O)，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系或桥环体系，涉及非芳香族的双环体系或桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2，7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4]庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的含义。
术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子，在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO2，PO，PO2的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氧代，羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基，羟基取代的烷氧基，羟基取代的烷基-C(＝O)，烷基-C(＝O)，烷基-S(＝O)，烷基-S(＝O)2-，羟基取代的烷基-S(＝O)，羟基取代的烷基-S(＝O)2，羧基烷氧基等等。
如本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如式(a)所示)代表取代基R5a可以在环上任何可取代的位置进行取代。例如，式(a)代表W1环、W2环或W环上任何可能被取代的位置均可被取代。
如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(b)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。
如本发明所描述的，环体系里面虚线键代表一个双键或单键。例如，式(c)的结构代表任何一个从式(d)里面选出来的结构。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14of the A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers inDrug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987，J.Rautio et al，Prodrugs：Design and Clinical Applications，Nature Review Drug Discovery，2008，7，255-270，and S.J.Hecker et al，Prodrugs of Phosphates and Phosphonates，Journal of MedicinalChemistry，2008，51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，″Stereochemistry of Organic Compounds″，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50∶50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
术语“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体(即质子移变的互变异构体)包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价(化合价)互变异构体包括重组成键电子的互变。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.，J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley&Sons，New York，1991；和P.J.Kocienski，Protecting Groups，Thieme，Stuttgart，2005。
本发明化合物的描述
本发明涉及的螺环化合物及其药物制剂，能有效抑制HCV感染，尤其能抑制HCV NS5A蛋白的活性。
一方面，本发明涉及如式(I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
A和A’各自独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，X1为O，S，NR6或CR7R7a；
Y1和Y2各自独立地为N或CR7；
X2为NR6，O或S；
Z为-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自独立地为0，1，2或3；
c各自独立地为1或2；
d为1或2；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
r为0，1或2；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
W为碳环基或杂环基；
X和X，各自独立地为N或CR7；
Y和Y，各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团或其旋光异构体，或Y和Y’各自独立地为以下结构单元：
-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，
-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；
U为-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
t各自独立地为0，1，2，3或4；
k各自独立地为0，1或2；
R1，R2，R3和R4各自独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；
R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(＝O)，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，脂肪族基，杂烷基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，卤代烷基，羟基烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基或环烷基烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
其中每一个下述基团-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a ，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a ，-N(R7)C(＝O)OR7a ，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氨基，烷基，杂烷基，碳环基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环，烷氧基，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，碳环基，杂烷基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基任选地是取代或未取代的基团。
在其中一些实施方案中，W为C3-8碳环基或C2-10杂环基。
在其中一些实施方案中，
结构单元为以下的子结构式：
其中，各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基。
在其中一些实施方案中，
结构单元为以下的子结构式：
其中，R5a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基或C1-6烷氨基；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基。
在其中一些实施方案中，A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(＝O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(＝O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基氨基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂环基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳氧基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氧基C1-6脂肪族基，C6-10芳氨基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括C5-12螺双环和C5-12稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基。
在其中一些实施方案中，A和A’各自独立地为一个键，-CH2-，-(CH2)2-，，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-N(R6)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)O-，-N(R6)C(＝O)N(R6)-，-(R6)N-S(＝O)2-，-S(＝O)2-，-OS(＝O)2-，-(R6)N-S(＝O)-，-S(＝O)-，-OS(＝O)-，或为以下的基团：
其中，X1为O或S；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巯基或硝基。
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基或C1-6烷硫基C1-6脂肪族基。
在其中一些实施方案中，R1，R2，R3和R4各自独立地为H，C1-8烷基，C1-8杂烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-9杂芳基或C6-10芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案中，R1和R2与X-CH一起或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
在另外一些实施方案中，R1和R2与X-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施方案中，R3和R4与X’-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(II)所示的化合物：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C＝(O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
k各自独立地为0，1或2；
r各自独立地为0，1，2或；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(III)所示的化合物：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
Q2为O，S，C(＝O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
k各自独立地为0，1或2；
r各自独立地为0，1，2或；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(IV)所示的化合物：
其中A，A’，Y，Y’，Q2和R5a如在式(I)中所定义。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(V)所示的化合物：
其中，A，A’，Y，Y’，R5a和f如在式(I)中所定义，各Q2和Q3独立地为O，S，C(＝O)，NR6或CH2。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VI)所示的化合物：
其中A，A’，Y，Y’，Q2，R5a和f如在式(I)中所定义，e为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明Y和Y’各自独立地为天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团。
在另外一些实施方案中，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
在另外一些实施方案中，本发明所述α-氨基酸为D构型。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-O-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-O-R13。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(R9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(R9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
在另外一些实施方案中，Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和与之相连的氮原子一起可形成4-7元环。
在另外一些实施方案中，R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，甲基，乙基，异丙基，环己基，异丁基或苯基；
R12独立地为-C(＝O)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VII)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VIII)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-3羟基烷基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，吗啉基，-NR7R7a，苄基，哌嗪基，环戊基，环丙基，环己基，或C1-9杂芳基。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(VIII’)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-3羟基烷基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，吗啉基，-NR7R7a，苄基，哌嗪基，环戊基，环丙基，环己基，或C1-9杂芳基。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(IX’)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n2各自独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(IX)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n2各自独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(X’)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n1各自独立地为1，2，3或4。
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(X)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n1各自独立地为1，2，3或4。
在其中一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(XI)所示的化合物
其中，R5a为H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1为CH2，C(＝O)，O，S，或NH；Q2为CH2，C(＝O)，CF2，O，或S；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，苯基，环己基，1-甲基丙基，异丙基，或叔丁基；各R16和R16a独立地为羟基，甲基氧基，乙氧基，苯氧基，或叔丁氧基；
其中
结构单元为以下子结构式：
各A和A’独立地为：
其中R1和R2与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
其中R3和R4与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
在另外一些实施方案中，本发明的式(I)化合物是如式(XII)所示的化合物
其中，i为1，2或3；R5a为H或甲基；各Q1和Q2独立地为CH2，CF2，O或C(＝O)；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，异丁基，环己基，苯基或异丙基；各R15和R15a独立地为H，F，Cl，Br，甲基，乙基，异丙基，或叔丁基；各R17和R17a独立地为甲基，苯基或乙基；
各A和A’独立地为：
在其中一些实施方案中，本发明包含以下其中之一的结构：
或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐。
本发明还包含本发明的化合物及其药学上可接受的盐的应用，用于生产医药产品治疗急慢性HCV感染，包括那些本发明所描述的。本发明的化合物在生产抗HCV中的应用。本发明的化合物同样用于生产一种医药品用来减轻，阻止，控制或治疗HCV所介导的病症，特别是HCVNS5A蛋白介导的疾病。本发明包含药物组合物，该药物组合物包括式(I)所代表的化合物与至少一种药学上可接受的载体，辅剂或稀释剂的结合所需的有效治疗用量。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
如果本发明的化合物是碱性的，则想得到的盐可以通过文献上提供的任何合适的方法制备得到，例如，使用无机酸，如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有机酸，如乙酸，马来酸，琥珀酸，扁桃酸，富马酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羟乙酸和水杨酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羟酸，如柠檬酸和酒石酸；氨基酸，如天门冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如对甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
如果本发明的化合物是酸性的，则想得到的盐可以通过合适的方法制备得到，如，使用无机碱或有机碱，如氨(伯氨，仲氨，叔氨)，碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，等等。合适的盐包括，但并不限于，从氨基酸得到的有机盐，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和环状氨，如哌啶，吗啉和哌嗪等，和从钠，钙，钾，镁，锰，铁，铜，锌，铝和锂得到无机盐。
本发明化合物的组合物，制剂和给药
当可用于治疗时，治疗有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可作为未加工的化学药品给予，还可作为药物组合物的活性成分提供。因此，本公开内容还提供药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处(例如病毒负荷减少)的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。式(I)化合物及其药学上可接受的盐如上所述。从与制剂其他成分相容以及对其接受者无害的意义上来讲，载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的。根据本公开内容的另一方面，还提供用于制备药物制剂的方法，该方法包括将式(I)化合物或其药学上可接受的盐与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混匀。本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指这样的化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
药物制剂可呈单位剂型，每个单位剂量含有预定量的活性成分。本公开内容的化合物的剂量水平介于约0.01毫克/千克(mg/kg)体重/天和约250毫克/千克体重/天之间，优选介于约0.05mg/kg体重/天和约100mg/kg体重/天之间，常常以单一疗法用于预防或治疗HCV介导的疾病。通常可按每天约1至约5次或者作为连续输注给予本公开内容的药物组合物。这类给药法可用作长期或短期疗法。与载体材料混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据待治疗的疾病、疾病的严重程度、给药时间、给药途径、所用化合物的排泄速率、治疗时间和患者年龄、性别、体重和情况而改变。优选的单位剂型是含有本文上述活性成分的日剂量或分剂量或其适宜分数的单位剂型。可用显然低于化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。此后，以较小的增量来加大剂量直到在这种情况下达到最佳效果。一般而言，最理想地给予化合物的浓度水平是通常可在抗病毒方面提供有效结果而又不至于引起任何有害或有毒的副作用。
当本公开内容的组合物包含本公开内容的化合物和一种或多种其他治疗药物或预防药物的组合时，化合物和另外的药物的剂量水平通常在单一疗法方案中，占正常给药剂量的约10-15％，更优选占正常给药剂量的约10％至80％。药物制剂适于通过任何合适的途径给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、静脉内或者真皮下注射或输注)途径。可按药剂学领域的任何已知方法制备这类制剂，例如通过将活性成分与载体或赋形剂混合。优选口服给药或注射给药。
适于口服给药的药物制剂按独立的单位提供，例如胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫制剂或起泡制剂(whip)；或水包油乳液剂或油包水乳液剂。
举例来说，对于以片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药物组分可与药学上可接受的口服无毒惰性载体(例如乙醇、甘油、水等)相混合。通过将化合物粉碎成合适的微细尺寸，并与被同样粉碎的药用载体(例如淀粉或甘露醇等可食用的糖类)混匀来制备散剂。还可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备如上所述的粉状混合物，并装填到成形的明胶壳内，来制备胶囊剂。在装填操作之前，可将助流剂和润滑剂(例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇)加到粉状混合物中。还可加入当服下胶囊剂时将改进药物可利用性的崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)。
此外需要或必需时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇等。用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但并不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。例如，通过制成粉状混合物，制粒或预压片，加入润滑剂和崩解剂，压制成片，从而制成片剂。将适当粉碎的化合物与如上述所述的稀释剂或基料、任选与粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻止剂(例如石蜡)、吸收加速剂(季盐)和/或吸收剂(例如皂土、高岭土或磷酸二钙)混合，来制备粉状混合物。可用粘合剂(例如糖浆、淀粉浆、阿拉伯胶浆(acadiamucilage)或纤维素材料或聚合材料溶液)润湿后加压过筛，将粉状混合物制粒。制粒的一个替代方法是，可将粉状混合物通过压片机，结果是将形成不佳的团块再击碎制成颗粒。可通过加入硬脂酸、硬脂酸盐，滑石粉或矿物油使颗粒润滑以防止粘到压片机的冲模上。然后将经润滑的混合物压制成片。本公开内容的化合物还可与自由流动的惰性载体混合，无需通过制粒或预压片步骤便可压制成片。可提供透明或不透明的由虫胶密封衣、糖衣或聚合材料衣和蜡质抛光衣(polish coating of wax)组成的保护性包衣材料。可将染料加到这些包衣材料中以区分不同的单位剂量。
口服液体制剂例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可以剂量单位形式制备，从而给定量含有预定量的化合物。糖浆剂可通过将化合物溶于适当调味的水溶液中来制备，而酏剂可通过使用无毒溶媒来制备。还可加入增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐剂、矫味添加剂(例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其他人造甜味剂)等。
如果适当的话，可将用于口服给药的剂量单位制剂微胶囊化。也可将制剂制成延时或持续释放，例如通过包衣或包埋在聚合物、蜡等微粒材料中。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以脂质体递药系统给予，例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由多种磷脂(例如胆固醇、十八烷基胺或磷脂酰胆碱)构成。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可通过使用单克隆抗体作为单独的载体(化合物分子与之偶联)递药。化合物也可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，化合物可与一类生物可降解的聚合物偶联，用于达到药物的控释，这类聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联共聚物或两亲性嵌段共聚物。
本发明化合物和药物组合物的用途
本发明的药物组合物的特征包括式(I)所示的化合物或本发明所列出的化合物，以及药学上可接受的载体，辅剂或赋形剂。本发明的组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制选自以下靶标的功能以治疗HCV感染，如HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白或IMPDH。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者进行其他抗HCV药物(联合治疗)的给药，其中其他抗HCV药物选自干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，波普瑞韦，替拉瑞韦，Daclatasvir，或其组合。其中，干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α-干扰素，或干扰素γ。
并且包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包含其他抗HCV药物的给药，其中，其他抗HCV药物可以和本发明化合物或其药物组合物联合给药，本发明化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。其他抗HCV药物可以与本发明化合物同时给药或不同时给药。后者的情况，给药可以错开进行如6小时，12小时，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1个月或2个月进行。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式，等等。化合物或组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
具体实施方式
一般合成过程
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company，Inc.，ArcoChemical Company和Alfa Chemical Company，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱以CDC13，d6-DMSO，CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315B DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311A四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329A自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上两种光谱仪都配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物纯化是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)的(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
HOAc 乙酸
MeCN，CH3CN 乙腈
NH3 氨
NH4C1 氯化氨
BBr3 三溴化硼
BSA 牛血清白蛋白
Br2 溴
BOC，Boc 叔丁氧基羰基
Cs2CO3 碳酸铯
CHCl3 氯仿
CDC13 氘代氯仿
Cu 铜
CuI 碘化亚铜
Et2O 乙醚
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
EDC，EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
Dppa 叠氮磷酸二苯酯
EtOAc 乙酸乙酯
EA 乙酸乙酯
HBr 氢溴酸
HCl 盐酸
HOAt HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三氮唑
H2 氢气
H2O2 过氧化氢
Fe 铁
LDA 二异丙基胺基锂
MCPBA 间氯过氧苯甲酸
MgSO4 硫酸镁
MeOH，CH3OH 甲醇
MeI 碘甲烷
CH2Cl2，DCM 二氯甲烷
NMP N-甲基吡咯烷酮
mL，m 毫升
N2 氮气
Pd/C 披钯/碳
PE 石油醚(60-90℃)
PBS 磷酸盐缓冲盐水
POC13 三氯氧磷
Pd(PPh3)4 四三苯基磷钯
Pd(dppf)Cl2 1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
RT rt 室温
Rt 保留时间
NaHCO3 碳酸氢钠
NaBH4 硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NaOH 氢氧化钠
NaClO2 亚氯酸钠
NaCl 氯化钠
NaH2PO4 磷酸二氢钠
NaH 氢化钠
NaI 碘化钠
Na2SO4 硫酸钠
TBTU O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯
THF 四氢呋喃
Et3N，TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
P(t-bu)3 三(叔丁基)膦
NBS N-溴丁二酰亚胺
TBAI 四丁基碘化铵
H2O 水
TEAF 三乙胺甲酸
PPA 多聚磷酸
Tf2O 三氟甲磺酸酐
HCl.EA 氯化氢乙酸乙酯
DIPEA 二异丙基乙基胺
DME 乙二醇二甲醚
HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯
NIS N-碘代丁二酰亚胺
TFAA 三氟乙酸酐
SEMCl 2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯
Dess-Martin(戴斯-马丁氧化剂) (1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮
TsOH 对甲苯磺酸
TMSA 三甲基硅基乙炔
麦氏酸 2，2-二甲基-1，3-二氧六环-4，6-二酮
BAST 双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
SbCl3 三氯化锑
SmCl3 氯化钐
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
TMSCl 三甲基氯硅烷
PhNTf2 N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺
TBDMSOTf 叔丁基二甲基对甲苯磺酸基硅烷
Et2NSF3 二乙基胺三氟化硫
MTBE 甲基叔丁基醚
LiN(SiMe3)2 二(三甲基硅)氨基锂
PPh3MeBr 溴甲基三苯基膦
Lawesson’s Reagent(劳斯试剂) 2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫-2，4-膦烷-2，4-二硫化物
MTBE 甲基叔丁基醚
合成方法1
化合物1可以通过合成方法1制备得到，其中R5a和W具有如本发明所述的含义，X5为F，Cl，Br，I等离去基团。通过酮类化合物跟邻苯二酚在酸的作用下得到目标化合物1。
合成方法2
目标化合物8可以通过合成方法2制备得到，其中，A1，A2和A3各自独立地为N或CR7，并且R5a，R7，R14，R14a和X5具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。邻苯二胺与保护的脯氨酸缩合得到化合物2和3的混合物，随后在醋酸体系中加热环合得到化合物4，化合物4进一步在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应的到化合物5，化合物5与化合物1在钯催化下进行偶联反应得到化合物6，然后脱保护得到化合物7，并进一步与氨基酸缩合的到目标化合物8。
合成方法3
目标化合物16可以通过合成方法3制备得到，其中W4各自独立地为环烷基或杂环基，并且R5a，R14，R14a和X5具有如本发明所述的含义，Pg为氨基保护基，如BOC，Fmoc，CBZ等。化合物9与NBS反应的到α-羰基溴化产物10，进而与保护的脯氨酸进行反应得到化合物11，然后与醋酸铵在加热的条件下发生关环反应得到化合物12，化合物12在钯的催化下与联硼酸频那醇酯反应的到化合物13。化合物13与化合物1在钯催化下进行偶联反应得到化合物14，然后脱保护得到化合物15，并进一步与氨基酸缩合得到目标化合物16。
合成方法4
目标化合物25可以通过合成方法4制备得到，其中，R5a，R6a，X5，Y1，W和Pg具有如本发明所述的含义。邻苯二酚与酮在酸催化下进行缩合反应得到化合物17，随后化合物17在碱的作用下进行水解得到化合物18，将化合物18重氮溴化后得到化合物19，并与保护的脯氨酸反应得到化合物20，进而与醋酸铵在加热的条件下环合形成化合物21，并与化合物22在钯催化下进行偶联反应得到化合物23，将其脱保护后得到化合物24，并进一步与氨基酸缩合得到目标物25。
合成方法5
目标化合物33可以通过合成方法5制备得到，其中，A1，A2，A3，R5a，和R14具有如本发明所述的含义。苯甲醛和麦氏酸在TEAF体系中反应得到化合物26，然后在多聚磷酸中加热环合后得到化合物27，并在碱性条件下进一步环合得到化合物28，随后脱甲基得到化合物29，在碱性条件下化合物29与三氟甲磺酸酐反应得到化合物30，然后将其与化合物5在钯催化下偶联得到化合物31，进一步脱保护得到化合物32，将化合物32与氨基酸缩合得到目标化合物33。
合成方法6
目标化合物36可以通过合成方法6制备得到，其中，R5a，R6a，Y1，W，R14和Pg具有如本发明所述的含义。化合物30与化合物22在钯催化下偶联得到化合物34，后脱保护得到化合物35，将其进一步与氨基酸缩合得到目标化合物36。
合成方法7
目标化合物40可以通过合成方法7制备得到，其中，R5a，W，R14和Pg具有如本发明所述的含义。将化合物30与化合物37在钯催化下偶联得到化合物38，然后脱保护得到化合物39，进而将其与氨基酸缩合得到目标化合物40。
合成方法8
目标化合物52可以通过合成方法8制备得到，其中，R5a，R6a，Y1，W，R14和Pg具有如本发明所述的含义。将化合物41在碱性条件下环合得到化合物42，将其进一步在碱性条件下还原得到化合物43，然后通过傅克乙酰化后得到化合物44，将其脱甲基得到化合物45，然后在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应得到化合物46，将其与化合物22在钯催化的条件下偶联得到化合物47，然后经溴化得到化合物48，进而在碱性条件下与保护的脯氨酸反应得到化合物49，将化合物49与醋酸铵在加热的条件下环合得到化合物50，脱保护后得到化合物51，最后与氨基酸缩合得到目标化合物52。
合成方法9
目标化合物60可以通过合成方法9制备得到，其中，A1，A2，A3，R5a，Pg和R14具有如本发明所述的含义。化合物27与亚硝酸异戊酯反应得到化合物53，化合物53经还原酸化后得到化合物54，将其脱甲基后得到化合物55，然后在酸催化下与酮反应得到化合物56，将化合物56在碱性条件下与三氟甲磺酸酐反应得到化合物57，进而与化合物5在钯催化下偶联得到化合物58，脱保护后得到化合物59，最后将其与氨基酸缩合得到目标化合物60。
实施例
实施例1
合成路线：
步骤1：化合物1-1的合成
在冰浴条件下，将三乙胺(5.4mL)缓慢滴加到甲酸(3.7mL)中，再依次加入2，5-二甲氧基苯甲醛(2.0g，12mmol)与麦氏酸(1.73g，12mmol)后，100℃继续反应5h，加入20mL的冰水，再用2N的HCL将溶液的pH调至1，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥1h，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物为白色固体(2.1g)，收率：83％，纯度：95％。
MS-ESI：m/z 211.1[M+H]+；
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ6.70-6.78(m，6H)，3.78(s，3H)，3.75(s，3H)，2.91(t，2H，J＝7.8Hz)，2.65(t，2H，J＝7.8Hz)。
步骤2：化合物1-2的合成
分别将化合物1-1(4.68g，22.3mmol)与PPA(50.87g，24.8mL)加入到100ml的圆底烧瓶内，80℃反应4h后，加入250ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100mL×5)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到标题化合物为浅黄色固体3g，收率：70％，纯度：92.5％。
MS-ESI：m/z 193.2[M+H]+；
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.73(d，1H，J＝8.7Hz)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，2.97-3.00(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)。
步骤3：化合物1-3的合成
在冰浴条件下，将化合物1-2(680mg，3.5mmol)与1，4-二溴丁烷(0.46mL，3.8mmol)的甲苯(20mL)溶液缓慢滴加到叔丁醇钾(912.3mg，8mmol)的甲苯(10mL)悬浊液中，继续回流2.5h后，加入冰水淬灭反应后，减压浓缩除去甲苯，再用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物1-3为浅黄色固体784.1mg，收率：90％，纯度：95％。
MS-ESI：m/z 247.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，6.73(d，1H，J＝8.7Hz)，3.90(s，3H)，3.85(s，3H)，2.89(s，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.91-1.92(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)。
步骤4：化合物1-4的合成
在冰浴条件下，将三溴化硼(9mL，22.5mmol，2.5mol/L DCM溶液)缓慢滴加到化合物1-3(1.67g，6.8mmol)的CH2Cl2溶液中，继续反应1h后，加冰水淬灭反应，再用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到标题化合物1-4为白色固体1.36g，收率：92％，纯度：97.9％。
MS-ESI：m/z 219.1[M+H]+；
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，6.68(d，1H，J＝8.6Hz)，4.66(s，1H)，2.94(s，2H)，1.93-2.04(m，4H)，1.78-1.83(m，2H)，1.64-1.68(m，2H)。
步骤5：化合物1-5-1的合成
将三乙胺(2.3mL)与化合物1-4(445mg，2mmol)溶于CH2Cl2(25mL)，在冰浴条件下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(1.7mL，12mmol)，继续反应1h后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝20/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝20/1)，得到标题化合物1-5-1为黄色油状物916.9mg，收率：93.0％，纯度：95.5％。
MS-ESI：m/z 483.1[M+H]+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，1H，J＝8.8Hz)，7.30(d，1H，J＝8.8Hz)，3.15(s，2H)，2.05-3.00(m，2H)，1.94-1.98(m，2H)，1.78-1.83(m，2H)，1.64-1.70(m，2H)。
步骤6：化合物1-5-2的合成
室温下，将对溴苯乙酮(25g，125.6mmol)，NBS(24.5g，138.2mmol)，PTSA(3.4g，20.9mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下升温至100℃，在此温度下搅拌两小时。待反应完全后，冷却至室温加入DCM稀释，用水淬灭反应，DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物柱层析分离纯化(PE/EtOAc＝6/1)，得化合物A-1为白色固体产物(25.0g，产率72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(d，1H)，7.78(d，1H)，4.93(s，2H)；
MS-ESI：m/z 276.8[M+H]+。
室温下，将化合物A-1(30g，107.9mmol)以及化合物Boc-L-脯氨酸(25.6g，118.7mmol)溶解在250mL MeCN溶液中，冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(21.4mL，129.5mmol)滴毕，室温搅拌反应，TLC检测反应进程。向反应液滴至冰水中淬灭反应，用EA(100ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝4/1)，得无色油状产物A-2(40g，产率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.75(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，5.53-5.15(m，2H)，4.49-4.39(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.45(d，9H)；
MS-ESI：m/z 412.7[M+H]+。
室温下，将化合物A-2(15g，36.4mmol)以及醋酸胺(42g，711mmol)溶在150mL二甲苯中，然后转移至350mL封管中，在130℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温加入水淬灭反应，EA(100ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc＝21)，得到化合物A-3为白色固体(11.4g，产率80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.75(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，7.21-7.20(m，1H)，5.53-5.15(m，2H)，4.49-4.39(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.45(d，9H)；
MS-ESI：m/z 392.2[M+H]+。
把化合物A-3(1.00g，2.55mmol)，化合物A-4(1.35g，5.33mmol)和KOAc(0.640g，6.53mmol)溶于二氧六环(20mL)在氮气保护下加入Pd(PPh3)4(0.147g，0.128mmol)，在氮气保护加热80℃搅拌14小时，TLC检测反应完毕后蒸干溶剂加入水(20mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝2/1)，得到化合物1-5-2为淡黄色固体0.978g，87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)11.03，10.55(2s，1H)，7.79(m，3H)，7.45(m，1H)，7.26(m，1H)，4.97(m，1H)，3.41(m，2H)，3.06，2.91(2m，1H)，2.17(m，2H)，1.97(m，1H)，1.49(s，9H)，1.35(s，12H)。
ESI-MS m/z＝440.39[M+H]+。
步骤7：化合物1-6的合成
分别将化合物1-5-2(161.54mg，0.37mmol)，无水碳酸钾(105.8mg，0.76mmol)与四三苯基膦钯(17.7mg，0.015mmol)加入的50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物1-5-1(73.9mg，0.15mmol)的DME(4mL)溶液后，再加入1mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15ml的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(15mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到目标化合物为黄色固体99.1mg，收率：80％，纯度：89％。
MS-ESI：m/z 405.2[M+2H]2+；
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45-7.90(m，12H)，4.99(br，2H)，3.42(br，4H)，3.10(s，2H)，2.16-2.17(br，4H)，1.99-2.04(br，4H)，1.86(br，2H)，1.67(br，4H)，1.56-1.62(br，2H)，1.51(s，18H)。
步骤8：化合物1-7-1的合成
将化合物1-6(50mg，0.06mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，再加入HCl·EA(2mL，4mol/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(50mL)反复淋洗后得到目标化合物为黄色固体42.4mg，收率：91％，纯度：90％。
MS-ESI：m/z 305.2[M+2H]2+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.06-8.07(br，2H)，7.99(d，2H，J＝8.8Hz)，7.89(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72-7.77(m，3H)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz)，7.47(d，1H，J＝7.4Hz)，5.16-5.22(m，2H)，3.59-3.62(m，4H)，3.18(s，2H)，2.70-2.72(m，2H)，2.57(m，2H)，2.40(m，2H)，2.27(m，2H)，1.90-2.00(m，2H)，1.78-1.86(m，4H)，1.65-1.68(m，2H)。
步骤9：化合物1-7-2的合成
把L-缬氨酸(24.9g，0.213mol)溶于THF(645mL)，加入NaHCO3(53.7g，0.640mol)水溶液(645mL)。把氯甲酸甲酯(22.2g，0.235mol)滴加到反应液中室温搅拌过夜，加入1N HCl调pH值到3，后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物1-7-2为白色固体(33g，90％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)0.93(d，J＝7.00Hz，3H)，1.00(d，J＝7.00Hz，3H)，2.23(m，1H)，3.70(s，3H)，4.33(m，1H)，5.26(brs，1H)，8.50(brs，1H)；and MS(ESI，EI+)m/z＝176(M+H+)。
步骤10：化合物1-8的合成
将化合物1-7-1(42.7mg，0.056mmol)，化合物1-7-2(29.8mg，0.17mmol)和EDCI(43.4mg，0.22mmol)溶于DCM(7mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.1mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到目标化合物为黄色固体36.8mg，收率：70.5％，HPLC纯度：95.5％。
MS-ESI：m/z 462.3[M+2H]2+；
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88-7.9(m，4H)，7.58-7.60(br，2H)，7.46-7.50(m，6H)，7.35-7.37(m，2H)，5.40(br，2H)，5.35(br，2H)，4.33(br，2H)，3.84(br，2H)，3.70(s，6H)，3.64(br，2H)，3.08(s，2H)，2.31-2.43(br，2H)，2.15-2.25(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，1.90-2.05(m，4H)，1.80-1.90(br，2H)，1.65-1.75(m，2H)，0.80-0.92(m，12H)。
实施例2：
合成路线：
步骤1：化合物2-1的合成
分别将化合物1-5(964mg，2mmol)，四正丁基碘化铵(2214mg，6mmol)，碘化亚铜(114mg，0.6mmol)与三苯基膦氯化钯(140mg，0.2mmol)加入到50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入无水THF(8mL)后，再加入Et3N(8mL)，搅拌10min后加入化合物TMSA(1.4mL，10mmol)，50℃反应2h，减压浓缩反应液，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚/EtOAc＝8/1，淋洗剂：石油醚/EtOAc＝50/1)得到目标化合物为黄色固体643mg，收率：85％，纯度：88％。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.56(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，2.98(s，2H)，2.03-2.06(m，2H)，1.93-1.94(m，2H)，1.79-1.81(m，2H)，1.58-1.63(m，2H)，0.31(d，9H，J＝3.5Hz)，0.28(d，9H，J＝3.5Hz)；
MS-ESI：m/z 379.2[M+H]+。
步骤2：化合物2-2-1的合成
将化合物2-1(756mg，2mmol)溶于MeOH(4mL)与THF(4mL)的混合溶液，加入碳酸钾(1104mg，8mmol)，室温搅拌5h后，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝7/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝20/1)得到目标化合物为棕色固体374.4mg，收率：80％，纯度：69％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.64(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，1H，J＝7.8Hz)，3.56(s，1H)，3.44(s，1H)，3.05(s，2H)，2.01-2.06(m，2H)，1.93-1.97(m，2H)，1.79-1.82(m，2H)，1.62-1.64(m，2H)；
MS-ESI：m/z 235.1[M+H]+。
步骤3：化合物2-2-2的合成
在干燥的500mL圆底烧瓶中，将(15.0g，130mmol)L-脯氨酸，悬浮在150mL四氢呋喃中，搅拌冷却至0℃后，加入156.4mL氢氧化钠(1M)，待混合液澄清后，慢慢滴加(31.3g，143.6mmol)Boc2O(二碳酸二叔丁酯)，移至室温搅拌过夜。反应完全后，减压蒸去大部分四氢呋喃后，稀盐酸调节pH值至2后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得化合物B-2为白色固体27.7g，收率为98.7％。
在干燥的500mL三颈瓶中，将(10.0g，46.6mmol)化合物B-2溶于100mL的四氢呋喃中，搅拌冷却至0℃后，氮气保护下将100mL硼烷的四氢呋喃溶液(1M)慢慢滴加到反应瓶中，滴完继续搅拌3h。反应完全后，向反应瓶中滴加甲醇淬灭，减压蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物B-3为无色油状物7.0g，产率为75.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87-3.99(br，1H)，3.51-3.68(m，2H)，3.39-3.48(m，1H)，3.25-3.34(m，1H)，1.92-2.05(m，2H)，1.71-1.88(m，2H)，1.45(s，9H)；
在干燥的500mL圆底烧瓶中，将(7.0g，34.8mmol)化合物B-3溶于250mL无水二氯甲烷中，搅拌冷却至0℃后，将(20.7g，48.8mmol)戴斯-马丁氧化剂分批加入反应瓶中，加完后，移至室温搅拌2h。反应完全后，向反应液中加入250mL水，过滤，有机层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物B-4无色油状物3.5g，产率为50.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.46(d，J＝2.8，1H)，4.03-4.08(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，1.43(s，9H)；
在干燥的100mL圆底烧瓶中，将(3.5g，17.6mmol)化合物B-4和13mL氨水溶于30mL甲醇中，搅拌冷却至0℃后，将8mL乙二醛(40％)慢慢滴加入反应瓶中，滴完后移至室温搅拌过夜。反应完全后，减压蒸去溶剂得粗产物，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物B-5白色固体2.0g，产率为47.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.96(s，1H)，4.94(dd，J＝7.68，2.40，1H)，3.38(t，J＝6.24，2H)，2.03-2.17(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，1.48(s，9H)；
MS-ESI：m/z 238.2[M+H]+。
在干燥的100mL圆底烧瓶中，将(2.0g，8.4mmol)化合物B-5溶于60mL二氯甲烷，搅拌冷却至0℃后，将(3.8g，16.8mmol)N-碘代丁二酰亚胺分批加入反应瓶中，继续搅拌1.5h。反应完全后，饱和食盐水洗涤反应液，无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂得粗产物，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物B-6白色固体2.6g，产率为63.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.89(dd，J＝7.64，2.52，1H)，3.36(t，2H)，2.02-2.14(m，2H)，1.85-1.97(m，2H)，1.49(s，9H)；
MS-ESI：m/z 490.0[M+H]+，m/z 487.4[M-2H]-。
在干燥的100mL圆底烧瓶中，将(1.6g，3.27mmol)化合物B-6悬浮于50mL乙醇和水(3∶7)混合液中，(3.7g，29mmol)亚硫酸钠加入混合液中回流17h。反应完全后，减压蒸去大部分乙醇后加入20mL水，乙酸乙酯(30mL×3)萃取水相，收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得粗产物，经硅胶柱色谱纯化(洗脱液：石油醚∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到化合物2-2-2为白色固体1.0g，产率为84％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04(d，J＝1.84，1H)4.89(dd，J＝7.72，2.56，1H)，3.36(t，2H)，2.03-2.18(m，2H)，1.82-1.97(m，2H)，1.47(s，9H)；
MS-ESI：m/z 364.1[M+H]+，m/z 362.1[M-H]。
步骤4：化合物2-3的合成
分别将化合物2-2-1(140.4mg，0.6mmol)，化合物2-2-2(479.2mg，1.3mmol)，碘化亚铜(2.28mg，0.012mmol)与四(三苯基膦)钯(69.24mg，0.06mmol)加入的50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入无水DMF(5mL)后，再加入Et3N(0.2mL)，室温反应20h，除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝2/3，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/3)得到目标化合物2-3为黄色固体300mg，收率：71.0％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.64(s，1H)，7.44(s，1H)，7.35-7.37(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，4.93-4.94(br，2H)，3.11(s，2H)，2.14(br，4H)，1.94-2.01(br，8H)，1.81(br，4H)，1.62-1.64(br，4H)，1.50(s，18H)；
MS-ESI：m/z 706.3[M+H]+。
步骤5：化合物2-4的合成
将化合物2-3(148mg，0.2mmol)溶于THF(3mL)，再加入HCl·EA(4mL，4M/L)后，室温搅拌4h后，过滤，用乙酸乙酯(50mL)反复淋洗后得到目标化合物为黄色固体107mg，收率：82.3％，纯度：74％。
MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+。
步骤6：化合物2-5的合成
将化合物2-4(42.7mg，0.065mmol)，化合物1-7-2(29.8mg，0.17mmol)和EDCI(43.4mg，0.22mmol)溶于DCM(7mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.1mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)得到标题化合物为黄色固体30mg，收率：56.3％，HPLC纯度：91.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.69-7.92(m，1H)，7.63(d，1H，J＝7.2Hz)，7.52-7.54(m，1H)，7.45(br，1H)，7.36(br，1H)，5.22(d，2H，J＝4.9Hz)，4.28-4.33(m，4H)，3.60(s，6H)，3.04(s，2H)，2.31-2.34(br，2H)，2.19-2.21(m，3H)，2.07-2.14(m，5H)，2.00-2.04(br，4H)，1.67-1.93(m，8H)，1.25-1.32(m，12H)；
MS-ESI：m/z 819.7[M+H]+。
实施例3
合成路线：
步骤1：化合物3-1的合成
在冰浴条件下，将化合物1-2(960mg，5mmol)与1，5-二溴-3-甲基戊烷(0.84mL，5.5mmol)的甲苯(25mL)溶液缓慢滴加到叔丁醇钾(1288mg，11.5mmol)的甲苯(10mL)悬浊液中，继续回流2.0h后，加入冰水淬灭反应后，除去甲苯，再用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)得到目标化合物为浅红色固体1096mg，收率：80％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，6.74(d，1H，J＝8.7Hz)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，2.86(s，2H)，1.70-1.79(m，4H)，1.47-1.49(m，1H)，1.33-1.40(m，2H)，1.26-1.28(m，2H)，0.97(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 275.2[M+H]+。
步骤2：化合物3-2的合成
在冰浴条件下，将三溴化硼(5mL，1.2mol/L DCM，6mmol)缓慢滴加到化合物3-1(548mg，2mmol)的CH2Cl2溶液中，继续反应1h后，加冰水淬灭反应，再用CH2Cl2萃取(15mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝4/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝4/1)得到标题化合物为白色固体478mg，收率：97％，纯度：94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.13(s，1H)，9.09(s，1H)，6.92(d，1H，J＝8.5Hz)，6.60(d，1H，J＝8.5Hz)，2.76(s，2H)，1.65-1.69(br，2H)，1.53-1.58(br，2H)，1.33-1.39(br，2H)，1.23-1.30(m，1H)，1.06-1.13(br，2H)，0.92(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 247.2[M+H]+。
步骤3：化合物3-3-1的合成
将三乙胺(2.2mL)与化合物3-2(492mg，2mmol)溶于CH2Cl2(20mL)，在冰浴条件下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(0.7mL，5mmol)，继续反应1.5h后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取(20mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝8/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝8/1)得到目标化合物3-3-1为黄色油状液体612mg，收率：60％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(d，1H，J＝8.8Hz)，7.31(d，1H，J＝8.8Hz)，3.09(s，2H)，1.75-1.83(m，4H)，1.45-1.49(m，1H)，1.24-1.29(m，2H)，1.03-1.13(m，2H)，0.98(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 511.0[M+H]+。
步骤4：化合物3-3-2的合成
冰浴下，将DIPEA(20.5mL，118mmol)加入到化合物C-2(20g，93mmol)，化合物C-1(19.1g，102mmol)THF(500mL)溶液中，在此温度下搅拌0.5小时，然后升至室温，搅拌3小时。加水淬灭反应，减压下除去THF，然后EA萃取(150mL×3)，干燥，减压蒸去EA，得到粗产物。无需进一步分离，进行下一步反应。将上一步所得粗产物溶解在100mL冰醋酸中，升温至40℃，在此温度下搅拌过夜。之后，加入NaHCO3中和该反应至pH值到碱性。EA萃取(150mL×3)，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离(PE/EtOAc＝2/1)得到化合物C-3(27.6g，产率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，5.11-5.09(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，2.94-2.93(m，1H)，2.21-2.18(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)；
将化合物C-3(3.0g，8.2mmol)，化合物联硼酸频哪醇酯(4.29g，16.9mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(653mg，0.8mmol)和KOAc(2.09g，21.3mmol)置于50ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(30ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(60.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到米黄色固体(化合物3-3-2)2.1g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(s，1H)，7.45-7.43(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，5.12-5.10(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，2.95-2.94(m，1H)，2.25-2.22(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)，1.35(s，12H)。
步骤5：化合物3-4的合成
分别将化合物3-3-2(619.5mg，1.5mmol)，无水碳酸钾(414mg，3mmol)与四(三苯基膦)钯(69.24mg，0.06mmol)加入的50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物3-3-1(306mg，0.6mmol)的DME(5mL)溶液后，再加入1.5mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15ml的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(15mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到目标化合物3-4为黄色固体400mg，收率：83.3％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(s，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.52-7.53(m，2H)，7.35-7.40(m，3H)，5.15-5.16(m，2H)，3.45(br，4H)，3.05(s，2H)，2.20-2.24(br，4H)，1.67-1.69(br，6H)，1.40-1.43(br，7H)，1.26(s，18H)，1.00(d，3H，J＝6.7Hz)；
MS-ESI：m/z 785.3[M+H]+。
步骤6：化合物3-5的合成
将化合物3-4(235.5mg，0.3mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，再加入HCl·EA(5mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(60mL)反复淋洗后得到目标化合物3-5为黄色固体152mg，收率：66％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.67(s，1H)，7.62(d，2H，J＝7.7Hz)，7.39-7.47(m，4H)，7.35(d，1H，J＝7.7Hz)，5.16-5.23(m，2H)，3.53-3.59(m，4H)，3.00(s，2H)，2.20-2.45(m，8H)，1.40-1.50(m，4H)，1.24-1.27(br，3H)，0.82-0.85(br，2H)，0.70(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 585.3[M+H]+。
步骤7：化合物3-6的合成
将化合物3-5(150mg，0.2mmol)，化合物1-7-2(110.25mg，0.6mmol)和EDCI(201.28mg，1mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.4mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到标题化合物为淡黄色固体166mg，收率：92％，HPLC纯度：91.7％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.78-7.90(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.0Hz)，7.49(s，1H)，7.38(s，4H)，5.48-5.50(m，2H)，4.39(d，2H，J＝7.0Hz)，3.73-3.74(m，10H)，3.02(s，2H)，2.04-2.06(m，2H)，1.69-1.81(m，6H)，1.44-1.45(m，4H)，1.03-1.05(m，5H)，0.87-095(m，15H)；
MS-ESI：m/z 899.7[M+H]+。
实施例4
合成路线：
步骤1：化合物4-1的合成
在冰浴条件下，将三氟乙酸(6mL)缓慢滴加到化合物3-1(959mg，3.5mmol)与三乙基硅烷(3.3mL，21mmol)的混合液中，室温下反应8h后，以饱和碳酸钠溶液中和反应体系至中性，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物4-1为无色油状液体835.5mg，收率：92％，纯度：64％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.60(s，2H)，3.79(d，6H，J＝5.8Hz)，2.76(s，2H)，2.70(s，2H)，1.66-1.69(m，2H)，1.57-1.61(m，2H)，1.37-1.41(m，3H)，1.10-1.20(m，2H)，0.92(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 261.2[M+H]+。
步骤2：化合物4-2的合成
在冰浴条件下，将三溴化硼(6mL 1.6mol/L DCM溶液)缓慢滴加到化合物4-1(806mg，3.1mmol)的CH2Cl2溶液中，继续反应1h后，加冰水(10mL)淬灭反应，再用CH2Cl2萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝4/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝4/1)，得到标题化合物为无色液体700mg，收率：97％，纯度：65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31(s，2H)，6.35(s，2H)，2.57(s，2H)，2.52(s，2H)，1.54-1.56(m，4H)，1.35-1.37(m，3H)，1.16-1.19(m，2H)，0.90(d，3H，J＝6.5Hz)；
MS-ESI：m/z 233.2[M+H]+。
步骤3：化合物4-3的合成
将三乙胺(3.3mL)与化合物4-2(696mg，3mmol)溶于CH2Cl2(25mL)，在冰浴条件下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(1.25mL，9mmol)，继续反应1.5h后，加入25mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱分离(展开剂：PE/EtOAc＝6/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝6/1)，得到标题化合物为淡黄色油状液体1041.6mg，收率：70％，纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(s，2H)，2.94(s，2H)，2.88(s，2H)，1.57-1.64(m，5H)，1.37-1.45(m，4H)，0.95(d，3H，J＝6.5Hz)。
步骤4：化合物4-4的合成
分别将化合物3-3-2(1032.5mg，2.5mmol)，无水碳酸钾(690mg，5mmol)与四(三苯基膦)钯(115.4mg，0.1mmol)加入到50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物4-3(496mg，1mmol)的DME(9mL)溶液后，再加入3mL蒸馏水，90℃下反应2h，先除去DME后，加入20ml的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(20mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到标题化合物为淡黄色固体504mg，收率：65％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.54(m，5H)，7.21-7.43(m，3H)，5.20(br，2H)，3.47-3.49(br，4H)，2.90(s，4H)，2.00-2.25(m，9H)，1.51(s，18H)，1.24-1.28(m，8H)，0.80(d，3H，J＝6.4Hz)；
MS-ESI：m/z 771.6[M+H]+。
步骤5：化合物4-5的合成
将化合物4-4(500mg，0.65mmol)溶于CH2Cl2(8mL)，再加入HCl·EA(10mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(60mL)反复淋洗后得到标题化合物为黄色固体368mg，收率：78％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.64-7.67(m，2H)，7.46(br，2H)，7.11-7.16(m，3H)，6.75-6.92(m，1H)，5.04(br，2H)，3.47-3.48(br，4H)，2.42-2.53(br，5H)，2.01-2.09(m，7H)，1.09-1.12(m，2H)，0.89(br，2H)，0.68(br，3H)，0.45(br，2H)，0.19(br，3H)；
MS-ESI：m/z 571.5[M+H]+。
步骤6：化合物4-6的合成
将化合物4-5(358.5mg，0.5mmol)，化合物1-7-2(262.5mg，1.5mmol)和EDCI(479.25mg，2.5mmol)溶于DCM(15mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.8mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入25ml水后，用CH2Cl2萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：EtOAc/MeOH＝50/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝50/1)，得到标题化合物为淡黄色固体430mg，收率：97％，HPLC纯度：95.9％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ10.50-10.57(m，2H)，7.76-7.86(m，2H)，7.29-7.48(m，6H)，5.44-5.45(br，4H)，4.35(br，2H)，3.86-3.88(br，2H)，3.71(s，6H)，3.63-3.66(br，2H)，2.92-2.96(br，4H)，2.37-2.39(m，2H)，2.20(br，4H)，1.97-1.98(br，4H)，1.63(br，4H)，1.05-1.09(m，3H)，0.88-0.89(m，15H)；
MS-ESI：m/z 885.8[M+H]+。
实施例5
合成路线：
步骤1：化合物5-1的合成
将t-BuOK(1.17g，10.41mmol)置于50ml两口烧瓶中，加入5ml甲苯混合，N2保护，冰浴冷却。将化合物1-2(0.80g，4.16mmol)和1，5-二溴戊烷(0.62mL，4.58mmol)混合于20ml甲苯中，缓慢加入上述烧瓶中，滴加完毕后撤去冰浴，升温至110℃下反应2.5h，反应完全，停止加热，自然冷却至室温。向反应液中加入20ml水，减压蒸去大部分甲苯，后向残留物中加入30ml水，用EA(30ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝4∶1)分离提纯得到标题化合物为淡黄色固体0.63g，产率58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.98(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，3H)，2.88(s，2H)，1.82-1.68(m，5H)，1.51-1.26(m，5H)。
ESI-MS m/z：261.2[M+H]+。
步骤2：化合物5-2的合成
将化合物5-1(0.63g，2.42mmol)溶解于20ml无水CH2Cl2中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入BBr3(0.92ml，9.68mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应1.5h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水(10mL)萃灭反应，减压蒸去CH2Cl2，向剩余物中加入20ml水，再用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝6∶1)分离提纯得到标题化合物为白色粉末状固体0.52g，产率92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，1H)，6.68(d，J＝8.6Hz，1H)，4.75(s，1H)，2.92(s，2H)，1.88-1.56(m，5H)，1.50-1.34(m，5H)；
ESI-MS m/z：230.9[M-H]。
步骤3：化合物5-3的合成
将化合物5-2(0.50g，2.15mmol)溶解于20ml无水CH2Cl2中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入Tf2O，再加入吡啶，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应2h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水(10mL)萃灭反应，减压蒸去CH2Cl2，剩余物加入20ml水，再用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝15∶1)分离提纯得到淡黄色油状液体0.95g，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，3.11(s，2H)，1.90-1.69(m，5H)，1.51-1.37(m，5H)。
ESI-MS m/z：497.0[M+H]+。
步骤4：化合物5-4的合成
将化合物3-3-2(0.916g，2.2mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.1mmol)和碳酸钾(0.7g，5mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护。将化合物5-3(0.5g，1mmol)溶解于8ml DME中，注入上述烧瓶，再注入2ml纯水，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。向反应液中加入40ml水，用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝4∶1)分离提纯得到白色固体0.58g，产率75％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.94-10.58(m，2H)，7.93-7.29(m，8H)，5.22-5.10(m，2H)，3.57-3.38(br，4H)，3.11-2.95(m，4H)，2.34-2.12(br，4H)，2.11-1.92(m，4H)，1.87-1.27(m，30H)。
ESI-MS m/z：768.5[M-H]-。
步骤5：化合物5-5的合成
将化合物5-4(0.53g，0.68mmol)加入25ml单口烧瓶中，加入3mlCH2Cl2，混合，冰浴冷却，缓慢加入10ml EA·HCl(4M/L)，滴加完毕后升至室温搅拌2.5h，析出白色固体。减压蒸去溶剂，并向剩余物加入5ml EA，超声波洗涤，静置，去上层清液，同法再洗涤两次，减压浓缩得到化合物5-5为白色固体粉末0.46g，产率97％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.82(d，J＝0.8，1H)，7.80-7.75(m，2H)，7.73(dd，J＝8.6，0.4Hz，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，5.27-5.20(m，2H)，3.61-3.50(m，4H)，3.02(s，2H)，2.77-2.65(m，2H)，2.53-2.13(m，6H)，1.62-1.10(m，10H)。
ESI-MS m/z：568.7[M-H]-。
步骤6：化合物5-6的合成
将化合物5-5(0.25g，0.36mmol)、化合物1-7-2(0.19g，1.07mmol)、EDC·HCl(0.27g，1.43mmol)加入10ml两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，注入4ml CH2Cl2，缓慢加入DIPEA(0.75ml，4.29mmol)，滴加完毕后升至室温反应，搅拌过夜。反应完全后，减压蒸去CH2Cl2，剩余物加入40ml水，用EA(30ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过虑，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶MeOH＝60∶1)分离提纯得到白色粉末0.26g，产率81％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.90-10.55(m，2H)，7.94-7.18(m，8H)，5.88-5.56(m，2H)，5.54-5.33(m，2H)，4.46-4.30(br，2H)，3.98-3.63(m，10H)，3.16-2.93(m，4H)，2.53-1.17(m，24H)，0.98-0.80(m，12H)。
ESI-MS m/z：882.4[M-H]-。
实施例6
合成路线：
步骤1：化合物6-1的合成
将化合物5-1(1g，3.8mmol)和三乙基硅(3.7mL，23mmol)烷混合于25ml两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入8ml三氟乙酸，冰浴搅拌10min，撤去冰浴，升至室温反应7h，反应完全。将反应液再次冰浴冷却，缓慢加入饱和碳酸钠溶液萃灭反应至无气体逸出，再加入40ml水，用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝5∶1)分离提纯得到标题化合物为淡黄色油状液体0.81g，产率87％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.61(s，2H)，3.79(s，6H)，2.74(s，4H)，1.58-1.40(m，10H)。
ESI-MS m/z：247.2[M+H]+。
步骤2：化合物6-2的合成
将化合物6-1(0.78g，3.17mmol)溶解于20ml无水CH2Cl2中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入BBr3(1.20ml，12.67mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应2h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水萃灭反应，减压蒸去CH2Cl2，剩余物加入40ml水，再用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝5∶1)分离提纯得到化合物6-2为淡黄色油状液体0.70g，产率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.49(s，2H)，5.07-4.53(br，2H)，2.68(s，4H)，1.59-1.37(m，10H)。
ESI-MS m/z：219.2[M+H]+。
步骤3：化合物6-3的合成
将化合物6-2(0.69g，3.16mmol)溶解于20ml无水CH2Cl2中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入Tf2O(3.19ml，19.97mmol)，再加入吡啶(2.03ml，25.29mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应5h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水萃灭反应，减压蒸去CH2Cl2，向残留物中加入40ml水，再用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物用硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶CH2Cl2＝6∶1)分离提纯得到化合物6-3为无色油状液体1.11g，产率73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(s，2H)，2.92(s，4H)，1.59-1.41(m，10H)。
步骤4：化合物6-4的合成
将化合物6-3(0.50g，1.04mmol)、化合物3-3-2(1.03g，2.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.12g，0.10mmol)和碳酸钾(0.43g，3.14mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护。注入8ml DME中，再注入2ml纯水，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。向反应液中加入40ml水，用EA萃取(30ml×3)，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：CH2Cl2∶MeOH＝60∶1)分离提纯得到化合物6-4为白色固体0.73g，产率93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.10-10.32(br，2H)，8.03-7.44(m，4H)，7.38(d，J＝8.2，2H)，7.30(s，2H)，5.22-5.11(m，2H)，3.51-3.39(m，4H)，3.18-3.02(m，2H)，2.93(s，4H)，2.32-2.15(m，4H)，2.10-1.99(m，2H)，1.60-1.30(m，28H)。
ESI-MS m/z：757.6[M+H]+。
步骤5：化合物6-5的合成
将化合物6-4(0.71g，0.94mmol)加入25ml单口烧瓶中，加入5mlCH2Cl2，混合，冰浴冷却，缓慢加入10ml EA·HCl(4M/L)，滴加完毕后升至室温搅拌3.5h，析出白色固体。减压蒸去溶剂，向剩余物中加入5ml EA，超声波洗涤，静置，去上层清液，同法再洗涤两次，蒸干得到化合物6-5为白色固体粉末0.53g，产率80％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.73(s，2H)，7.67(d，J＝6.6，2H)，7.39(br，2H)，7.24(s，2H)，5.16(t，J＝8.0，2H)，3.60-3.49(m，4H)，2.68(s，4H)，2.67-2.50(m，2H)，2.45-2.17(m，6H)，1.30-0.82(m，10H)。
ESI-MS m/z：554.8[M-H]-。
步骤6：化合物6-5的合成
将化合物6-4(0.40g，0.57mmol)、化合物1-7-2(0.30g，1.71mmol)、EDC·HCl(0.44g，2.28mmol)加入10ml两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，注入4ml CH2Cl2，缓慢加入DIPEA(1.19ml，6.83mmol)，滴加完毕后升至室温反应，搅拌过夜。反应完全后，减压蒸去CH2Cl2，剩余物加入20ml水，用CH2Cl2(30ml×3)萃取，合并CH2Cl2相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：CH2Cl2∶MeOH＝40∶1)分离提纯得到化合物6-5为白色粉末0.43g，产率86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.72-10.53(m，2H)，7.88(d，J＝4.6，1H)，7.80(d，J＝8.3，1H)，7.47(s，1H)，7.45-7.23(m，5H)，5.72-5.36(m，4H)，4.44-4.34(m，2H)，3.98-3.66(m，10H)，3.20-3.07(m，2H)，3.02-2.87(m，4H)，2.50-2.37(m，2H)，2.35-2.14(m，4H)，2.10-1.95(m，2H)，1.55-1.32(m，12H)，0.98-0.80(m，12H)。
ESI-MS m/z：869.4[M-H]-。
实施例7
合成路线：
步骤1：化合物7-2的合成
将化合物7-1(5.0g，33.7mmol)、K2CO3(23.4g，168.5mmol)、混合于丙酮(50ml)中，置于密封反应管内，加入碘甲烷，密封，60℃下反应5h，停止加热，自然冷却。蒸去溶剂，剩余物加入水(150ml)和EA(150ml)，充分混合，硅藻土过滤，分液，水相用EA(150ml×2)萃取，合并所有EA相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝4∶1)得到标题化合物为黄色固体2.5g，产率45％。
步骤2：化合物7-3的合成
将t-BuOK(3.7g，32.6mmol)置于100ml两口烧瓶中，加入甲苯(10ml)混合，N2保护，冰浴冷却。将化合物7-2(2.3g，14.2mmol)和1，5-二溴戊烷(3.6g，15.6mmol)混合于甲苯(30ml)中，缓慢加入上述烧瓶中，滴加完毕后撤去冰浴，升温至80℃下反应3.5h，反应完全，停止加热，自然冷却至室温。
向反应液中加入水(20ml)，减压蒸去大部分甲苯，向剩余物中加入水(40ml)，并用EA(50ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产物硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝8∶1)得到化合物7-3为淡黄色油状液体2.3g，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.31(m，2H)，7.03(dd，J＝6.2，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.93(s，2H)，1.83-1.64(m，6H)，1.52-1.42(m，4H)。
ESI-MS m/z：231.2[M+H]+。
步骤3：化合物7-4的合成
将化合物7-3(0.50g，2.3mmol)溶解于甲苯(10ml)中，N2保护，加入劳斯试剂(0.47g，1.16mmol)，加热回流反应18h。反应液蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝5∶1)得到化合物7-4为紫色液体0.48g，产率89％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝7.8，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.03(s，2H)，2.20-2.08(m，2H)，2.05-1.93(m，2H)，1.92-1.79(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)。
ESI-MS m/z：233.2[M+H]+。
步骤4：化合物7-5的合成
将化合物7-4(0.50g，2.15mmol)溶解于DCM中，N2保护，冰浴冷却，加入SbCl3(0.05g，0.22mmol)和BAST(0.60ml，3.23mmol)，加完后撤去冰浴，室温反应18h，再次冰浴冷却反应液，加入饱和碳酸氢钠溶液萃灭反应，用CH2Cl2(50ml×3)萃取，合并CH2Cl2相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝6∶1)得到化合物7-5为无色液体0.38g，产率74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.83(s，2H)，2.12-1.96(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)。
ESI-MS m/z：239.2[M+H]+。
步骤5：化合物7-6的合成
室温下，将化合物7-5(1.00g，4.20mmol)和NIS(1.03g，4.62mmol)溶解在20mL乙腈溶液中，冰浴下将三氟乙酸(0.2mL)缓慢加入以上溶液中，后升至室温，反应过夜。饱和NaHCO3溶液中和反应，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝6∶1)得到目标化合物为红棕色油状物0.63g，产率：40％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.83(s，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)。
ESI-MS m/z：365.0[M+H]+。
步骤6：化合物7-7的合成
将化合物7-6(3.2g，8.8mmol)溶解于无水CH2Cl2(50ml)中，N2保护，-78℃冷却，缓慢注入BBr3(2.5ml，26.4mmol)，-78℃反应10min，转移至室温下反应过夜，反应完全。冰浴冷却反应液，缓慢滴入冰水中萃灭反应，减压蒸去CH2Cl2，剩余物加入水(80ml)，用EA(60ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝4∶1)得到标题化合物为黄色固体1.3g，产率42％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.5Hz，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，1H)，5.01(s，1H)，2.83(s，2H)，2.12-2.00(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)。
ESI-MS m/z：351.0[M+H]+。
步骤7：化合物7-8的合成
将化合物7-7(2.7g，7.7mmol)溶解于无水CH2Cl2(50ml)中，N2保护，冰浴冷却，加入吡啶(3.1ml，38.6mmol)，再缓慢注入Tf2O(3.9ml，23.1mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应3h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水萃灭反应，再加入水(50ml)，用CH2Cl2(60ml×3)萃取，合并CH2Cl2相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝8∶1)得到目标化合物7-8为淡黄色油状液体3.1g，产率83％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，2.85(s，2H)，2.16-2.04(m，2H)，1.88-1.68(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)。
ESI-MS m/z：483.0[M+H]+。
步骤8：化合物7-9的合成
将化合物A-3(10.0g，25.5mmol)溶于EA(50.0mL)，再加入HCl·EA(20.0mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到化合物D-1为淡黄色固体8.0g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.76-7.73(m，2H)，7.66-7.63(m，2H)，7.21-7.20(m，1H)，5.50-5.22(m，2H)，4.49-4.39(m，1H)，3.61-3.56(m，1H)，3.49-3.39(m，1H)，2.31-2.21(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)。
将化合物D-1(7.03g，19.26mmol)，1-7-2(5.06g，28.88mmol)和EDCI(5.56g，28.88mmol)溶于DCM(100.0mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(21.0mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入100ml水后，用CH2Cl2萃取(150mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，浓缩液进行柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/2，淋洗剂：PE/EA＝1/2)，得到化合物D-2为7.6g固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.60(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，5.67-5.65(m，1H)，5.24-5.22(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.5-3.81(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71-3.64(m，1H)，3.00(s，1H)，2.34-2.11(m，1H)，2.21-1.95(m，5H)，1.04-1.02(m，1H)，0.88-0.86(d，6H)；
将化合物D-2(5g，11.13mmol)、频那醇硼酯(2-8)(4.3g，16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.91g，1.11mmol)和KOAc(3.3g，33.4mmol)置于50ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(50.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(80.0ml)，用EA(40.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到米黄色固体(化合物7-9)4g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.60(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.22-7.20(m，1H)，5.67-5.65(m，1H)，5.24-5.22(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.5-3.81(m，1H)，3.72(s，3H)，3.71-3.64(m，1H)，3.00(s，1H)，2.34-2.11(m，1H)，2.21-1.95(m，5H)，1.32-1.45(m，12H)，1.04-1.02(m，1H)，0.88-0.86(d，6H)。
步骤9：化合物7-10的合成
将化合物7-8(3.1g，6.4mmol)，化合物7-9(3.3g，6.7mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)和碳酸钾(2.2g，16.0mmol)置于100ml两口烧瓶中，N2保护，注入DME(50.0ml)和纯水(10.0ml)，升温至90℃反应过夜。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(50.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)得到目标化合物7-10为米黄色固体3.44g，产率74％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.76-3.71(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.21-3.02(m，1H)，2.98(s，2H)，2.26-2.21(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，1.97-1.95(m，1H)，1.53-1.79(m，8H)，0.89-0.87(m，6H)；
MS-ESI m/z：724.3[M+H]+。
步骤10：化合物7-11的合成
将化合物7-10(8.0g，11.1mmol)、频那醇硼酯(4.3g，16.7mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.9g，1.1mmol)和KOAc(3.3g，33.4mmol)置于50ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(50.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(80ml)，用EA(40ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)得到化合物7-11为米黄色固体2.6g，产率33％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.79(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.39-5.37(m，1H)，5.30-5.28(m，1H)，4.35-4.31(m，1H)，3.74-3.70(m，1H)，3.71(s，3H)，3.65-3.63(m，1H)，3.21-3.02(m，1H)，2.98(s，2H)，2.26-2.21(m，1H)，2.21-2.14(m，2H)，1.97-1.95(m，1H)，1.53-1.29(m，8H)，1.24(s，12H)，0.89-0.87(m，6H)；
MS-ESI m/z：703.4[M+H]+。
步骤11：化合物7-12的合成
在0℃把4MHCl/EA溶液滴加到2-2-2(2.9g，7.9mmol)的乙酸乙酯(10mL)中，反应液室温搅拌过夜，旋干，用溶剂乙酸乙酯洗涤2次，得到白色固体E-1(2.4g，100％)，在0℃下把化合物E-2(2.4g，7.9mmol)，化合物1-7-2(2.2g，12.7mmol)，HATU(5.4g，14.3mmol)溶到DMF(48mL)中随后滴加DIPEA(10.3g，13.9mL，79.8mmol)反应液室温搅拌过夜，加入水和乙酸乙酯，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝3∶1)得到化合物7-12(1.3g，35％)。
步骤12：化合物7-13的合成
将化合物7-11(2.6g，3.7mmol)，化合物7-12(1.7g，4.1mmol)、Pd(PPh3)4(231mg，0.2mmol)和碳酸钾(1.3g，9.3mmol)置于100ml两口烧瓶中，N2保护，注入DME(50.0ml)和纯水(10.0ml)，升温至90℃反应过夜。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(50.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：EA)得到目标化合物7-13为米黄色固体1.2g，产率37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80-7.79(m，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.53-7.51(m，1H)，7.44-7.41(m，2H)，7.38-7.34(m，1H)，5.66-5.50(m，2H)，5.30-5.20(m，2H)，4.37-4.28(m，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.75-3.57(m，8H)，3.01-2.77(m，6H)，2.43-1.87(m，8H)，1.50-1.34(m，12H)，0.90-0.73(m，12H)。
ESI-MS m/z：869.5[M+H]+。
实施例8
合成路线：
步骤1：化合物8-1的合成
在冰浴条件下，将三氟乙酸(20.0mL)缓慢滴加到化合物1-3(2.0g，8.1mmol)与Et3SiH(7.0mL，44mmol)的混合液中，继续反应24h后，加饱和Na2CO3溶液萃灭反应，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝15/1)，得到化合物8-1为无色油状物1.64g，收率：87.2％，纯度：97.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.605(s，2H)，3.778(s，6H)，2.803(s，4H)，1.70-1.71(m，8H)；
MS-ESI：m/z 232.1[M+H]+。
步骤2：化合物8-2的合成
在冰浴条件下，将三溴化硼(2.9mL)缓慢滴加到化合物8-1(2.5g，10.78mmol)的CH2Cl2溶液中，继续反应1h后，加冰水淬灭反应，再用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝6/1)，得到目标化合物8-2为白色固体2.0g，收率：91％，纯度：97.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.52(s，2H)，4.3(s，1H)，2.7791(s，4H)，1.73-1.71(m，8H)；
MS-ESI：m/z 205.1[M+H]+。
步骤3：化合物8-3的合成
将吡啶(5.0mL)与化合物8-2(2.0g，9.8mmol)溶于CH2Cl2(60.0mL)，在冰浴条件下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(5.4mL，39.2mmol)，继续反应1h后，加入50mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：石油醚，淋洗剂：PE)，得到标题化合物为无色油状物4.11g，收率：89.6％，纯度：95.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(s，2H)，2.997(s，4H)，1.73-1.76(m，8H)；
步骤4：化合物8-4的合成
分别将化合物8-3(964mg，2mmol)，四正丁基碘化铵(2214mg，6mmol)，碘化亚铜(114mg，0.6mmol)与三苯基膦氯化钯(140mg，0.2mmol)加入的50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入无水THF(8mL)后，再加入Et3N(8mL)，搅拌10min后加入化合物TMSA(1.4mL，10mmol)，50℃反应2h，除去溶剂，所堵塞残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE，淋洗剂：PE)，得到标题化合物为黄色液体643mg，收率：88.3％，纯度：88％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.1974(s，2H)，4.35(s，4H)，1.7541-1.7584(m，8H)，0.2882(s，18H)。
步骤5：化合物8-5的合成
分别将化合物8-4(610.0mg，1.67mmol)与K2CO3(1.156g，8.3mmol)加入到50.0ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入CH3OH(8.0mL)与THF(8.0mL)，室温搅拌过夜，用硅藻土过滤，浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE，淋洗剂：PE)，得到目标化合物8-5为黄色液体324mg，收率：87.8％，纯度：95％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.2556(s，2H)，3.2616(s，2H)，2.9508(s，4H)，1.71-1.74(m，4H)，1.61-1.64(m，4H)。
步骤6：化合物8-6的合成
分别将化合物2-7-2(472mg，1.3mmol)，CuI(22.4mg，0.12)与Pd(PPh3)4(69.19mg，0.06mmol)加入到50.0ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入无水DMF(1.0mL)与Et3N(0.2mL)，最后将溶于3.5mLDMF的化合物8-5(130mg，0.6mmol)滴入反应液，室温搅拌反应过夜，用硅藻土过滤，浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE，淋洗剂：PE)，得到目标化合物8-6为黄色固体280mg，收率：68.6％：89％。
1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ10.65(br，2H)，7.22-7.25(m，4H)，4.92(br，2H)，3.38(br，4H)，3.00(s，4H)，2.13(br，4H)，1.94(br，4H)，1.63(s，4H)，1.57(s，4H)，1.48(s，18H)；
MS-ESI：m/z692.3[M+H]+。
步骤7：化合物8-7的合成
将化合物8-6(280mg，0.4mmol)溶于THF(3.0mL)，再加入HCl·EA(12mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(30mL)反复淋洗后得到目标化合物8-7为黄色固体160mg，收率：62％，纯度：90％。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.01-8.07(br，2H)，7.37(s，2H)，5.08(br，2H)，3.55(br，2H)，3.05(s，4H)，2.66(br，2H)，2.46(br，2H)，2.35(br，2H)，2.22(br，2H)，1.77-1.82(m，4H)，1.72-1.65(m，4H)；
MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+。
步骤8：化合物8-8的合成
将化合物8-7(160mg，0.25mmol)，1-7-2(132.1mg，0.75)和EDCI(240.8mg，1.2mmol溶于DCM(5.0mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(1.0mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝100/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝200/1)，得到目标化合物8-8为浅黄色固体160mg。收率：79.5％，HPLC纯度：99.8％。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.20-7.21(m，4H)，5.0-5.1(br，2H)，4.8(br，2H)，4.18-4.20(d，2H，J＝7.4)，3.94(br，2H)，3.82(br，2H)，3.64(s，6H)，2.98(s，2H)，2.26-2.28(br，2H)，2.17-2.18(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，1.90-2.05(m，4H)，1.75-1.78(br，4H)，1.65-1.67(br，4H)，0.80-0.92(m，12H)；
MS-ESI：m/z805.3[M+H]+。
实施例9
合成路线：
步骤1：化合物9-2的合成
分别将化合物9-1(4.68g，13.18mmol)与PPA(50.87g)加入到100ml的圆底烧瓶内，80℃反应4h后，加入250ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100mL×5)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到目标化合物9-2为浅黄色固体3g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.5(d，1H，J＝8.7Hz)，7.3(d，1H，J＝8.7Hz)，2.97-3.00(m，2H)，2.65-2.68(m，2H)；
MS-ESI：m/z 338.2[M+H]+。
步骤2：化合物9-3的合成
在冰浴条件下，将化合物9-2(680mg，2.01mmol)与1，4-二溴丁烷(478mg，2.21mmol)的甲苯(20mL)溶液缓慢滴加到叔丁醇钾(338.28mg，3.015mmol)的甲苯(10mL)悬浊液中，110℃回流2.5h后，加入冰水淬灭反应，旋蒸除去甲苯，用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到目标化合物9-3为浅黄色固体784.1mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，1H，J＝8.7Hz)，2.69(s，2H)，2.00-2.02(m，2H)，1.91-1.92(m，2H)，1.75-1.77(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)；
MS-ESI：m/z 392.2[M+H]+。
步骤3：化合物9-4的合成
在冰浴条件下，将三氟乙酸(20.0mL)缓慢滴加到化合物9-3(2.0g，5.12mmol)与Et3SiH(7.0mL，44mmol)的混合液中，继续反应4h后，加饱和Na2CO3溶液萃灭反应，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝5/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1)，得到目标化合物9-4为白色固体1.64g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.605(d，1H，J＝8.7Hz)，7.21(d，1H，J＝8.7Hz)，2.803(s，4H)，1.56-1.71(m，8H)；
MS-ESI：m/z 378.3[M+H]+。
步骤4：化合物9-5的合成
分别将化合物9-4(1.0g，2.65mmol)，4-哌啶酮乙烯缩酮(417.8mg，2.92mmol)，Cs2CO3(1.54g，7.95mmol)与Pd(OAc)2(60mg，0.265mmol)加入到50.0ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入甲苯，100℃反应10h，用硅藻土过滤，浓缩滤液，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1∶1，淋洗剂：PE/EA＝1∶1)，得到目标化合物9-5为黄色液体1.05g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.3Hz)，3.88(s，4H)，3.65(m，4H)，2.803(s，4H)，1.65(m，4H)，1.56-1.71(m，8H)；
MS-ESI：m/z 393.3[M+H]+。
步骤5：化合物9-6的合成
将化合物9-5(2.0g，5.1mmol)与SmCl3(131mg，0.51mmol)加入到50.0ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入THF，室温搅拌15mins后，缓慢加入TMSCl(610mg，5.61mmol)，继续室温反应10h，用硅藻土过滤，浓缩滤液得到1.5g产物(a)，无需进一步分离直接进行下一步反应。
将上述产物(a)溶于THF，-78℃缓慢滴入LiHMDS(6.5mL，6.46mmol，1M/LTHF)的THF液中，-78℃下继续反应0.5hr，后继续滴入PhNTf2(2.77g，7.76mmol)，继续反应0.5hr后，移至室温反应10hrs，加水萃灭反应，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂得到产物1.0g(产物b)，无需纯化，进行下一步反应。
将化合物b(1.0g，2mmol)、化合物联硼酸频那醇酯(1.27g，5mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.16g，0.2mmol)和KOAc(0.78g，8mmol)置于50ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(20.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(80.0ml)，用EA(40.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到目标化合物9-6为米黄色固体960mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，3.48-3.45(m，4H)，2.803(s，4H)，1.66-1.71(m，13H)，1.38(s，24H)；
MS-ESI：m/z 508.3[M+H]+。
步骤6：化合物9-7的合成
将化合物9-6(3g，5.91mmol)、化合物2-7-2(4.94g，13.6mmol)、Pd(PPh3)4(342mg，0.296mmol)和碳酸钾(2.47g，17.73mmol)置于100ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(60.0ml)和纯水(12.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，向剩余物中加入水(100.0ml)，并用EA(100.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM/MeOH＝200∶1)分离提纯得到目标化合物9-7为米黄色固体3.9g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.97(brs，1H)，10.49(brs，1H)，7.79-7.80(m，2H)，7.24(s，1H)，7.16(s，1H)，4.69-4.89(m，2H)，3.31-3.42(m，4H)，2.95-3.20(m，9H)，1.95-2.35(m，10H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.54(m，8H)；1.51(s，18H)；
MS-ESI：m/z 726.93[M+H]+。
步骤7：化合物9-8-1的合成
将化合物9-7(500mg，0.689mmol)溶于THF(10.0mL)，再加入HCl·EA(12mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到目标化合物9-8-1为360mg固体。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.31(brs，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，4.68-4.69(m，2H)，3.57(m，4H)，2.85-3.07(m，9H)，1.85-2.01(m，10H)，1.75-1.79(m，2H)，1.55-1.65(m，8H)，1.5-1.48(m，2H)；
MS-ESI：m/z 526.7[M+H]+
步骤8：化合物9-8-2的合成
把L-缬氨酸(2.49g，0.0213mol)溶于THF(64.5mL)，加入NaHCO3(5.37g，0.064mol)水溶液(64.5mL)。把4-吗啉碳酰氯(2.8mL，0.0235mol)滴加到反应液中室温搅拌过夜，加入1M HCl调pH值到3，后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤旋干有机溶剂得到目标化合物9-8-2为白色固体2.9g，收率为60％。
步骤9：化合物9-9的合成
将化合物9-8-1(350mg，0.6654mmol)、EDCI(192mg，0.998mmol)、化合物化合物9-8-2(246mg，0.998mmol)混合与反应瓶中，加入二氯甲烷(10mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.8mL)固体溶解，体系呈淡黄色透明体系。常温下搅拌10h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1→50/1)得目标化合物9-9为淡黄色粉末状固体150mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.74(d，J＝14.0Hz，1H)，10.34(d，J＝14.0Hz，1H)，7.79-7.81(m，2H)，7.43-7.45(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，5.44-5.47(m，2H)，5.27-5.28(m，2H)，4.55-4.67(m，8H)，4.31-4.34(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，3.70(s，6H)，3.63-3.69(m，2H)，2.75-3.08(m，13H)，2.35-2.37(m，2H)，2.20-2.21(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.56-1.66(m，4H)，1.25(m，4H)，1.03-1.05(m，2H)，0.88(s，12H)；
MS-ESI：m/z 492.3[M+H，
实施例10
合成路线：
步骤1：化合物10-1的合成
冰浴下，将三氟乙酸缓慢加入至化合物7-3(9.76g，45mmol)以及三乙基硅烷(28.8mL，180mmol)混合物中。之后升温至40℃，反应过夜。饱和NaHCO3溶液中和该反应，乙酸乙酯(3＊50mL)萃取，饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝10∶1)得到目标化合物为无色油状物7.1g，产率：78％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10-7.13(m，1H)，6.80-6.81(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，3.83(s，1H)，2.85(s，2H)，2.80(s，2H)，1.57-1.72(m，8H)；
MS-ESI：m/z 203.14[M+H]+。
步骤2：化合物10-2的合成
室温下，将化合物10-1(14.1g，69.8mmol)和NIS(17.2g，76.8mmol)溶解在200mL乙腈溶液中，冰浴下将三氟乙酸(1.55mL，20.9mmol)缓慢加入以上溶液中。然后升温至室温，反应过夜。饱和NaHCO3溶液中和该反应，乙酸乙酯(3＊100mL)萃取，饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，过柱分离(洗脱剂为：PE∶EA＝20∶1)得到目标化合物10-2为无色油状物19.2g，产率：84％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.45(d，1H)，6.43(d，1H)，3.77(s，3H)，2.90(s，2H)，2.81(s，2H)，1.73-1.69(m，4H)，1.63-1.59(m，4H)；
MS-ESI：m/z 329.2[M+H]+。
步骤3：化合物10-3的合成
在-78℃下，向化合物10-2(19.6g，59.7mmol)的DCM溶液(15ml)中滴加BBr3(74.7g，298.8mmol)，滴毕，移至室温搅拌6小时。向反应液滴至冰水中淬灭反应，用EA(100ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝3∶1)，得到目标化合物10-3为灰白色固体17g，产率92％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36(d，1H)，6.41(d，1H)，4.91(s，1H)，2.89(s，2H)，2.82(s，2H)，1.73-1.69(m，4H)，1.67-1.63(m，4H)；
MS-ESI：m/z 315.2[M+H]+。
步骤4：化合物10-4-1的合成
将化合物10-3(6.5g，20.7mmol)、联硼酸频那醇酯(7.4g，28.9mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.84g，1.03mmol)和KOAc(6.1g，62.1mmol)置于250ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(80.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(80.0ml)，用EA(100.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析分离提纯(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)得到目标化合物10-4-1为8g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，1H)，6.60(d，1H)，3.06(s，2H)，2.72(s，2H)，1.70-1.60(m，8H)，1.34-1.36(m，12H)；
步骤5：化合物10-5的合成
将化合物10-4-1(1.5g，4.77mmol)、化合物10-4-2(2.24g，4.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.2625g，0.227mmol)和碳酸钾(1.577g，1.134mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(10.0ml)和纯水(2.5ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(30.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝8∶1)分离提纯得到目标化合物10-5为红褐色固体1.114g，产率41.38％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.19-7.30(m，2H)，7.01-7.05(br，1H)，6.96-6.99(br，1H)，6.09(br，1H)，5.79-5.82(d，J＝10.48Hz，1H)，5.34-5.36(br，1H)，5.10-5.17(t，J＝11Hz，1H)，4.982(br，1H)，4.909(br，1H)，2.20-2.21(br，2H)，1.95(br，4H)，1.698(br，12H)，1.39(s，9H)，1.24-1.25(br，2H)，0.0017(s，9H)。
ESI-MS m/z：636.3[M+H]+。
步骤6：化合物10-6的合成
将吡啶(0.7mL，0.869mmol)与化合物10-5(1.106g，0.174mmol)溶于CH2Cl2(5.0mL)，在冰浴条件下，向此溶液中缓慢滴加三氟乙酸酐(0.88mL，6.3mmol)，继续反应1h后，加入15mL冰水淬灭反应，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE∶EA＝5∶1淋洗剂：PE∶EA＝5∶1)，得到目标化合物10-6为淡黄色固体593mg，收率：42％，纯度：95.5％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39-7.42(m，2H)，7.229(br，1H)，7.09-7.10(br，1H)，6.44-6.55(br，1H)，5.83-5.85(d，J＝9.36Hz，1H)，5.35-5.38(br，1H)，5.13-5.14(br，1H)，4.96-4.99(br，1H)，4.90-4.91(br，1H)，3.10-3.11(d，J＝6.4Hz，2H)，2.97(s，2H)，2.18-2.27(br，2H)，1.91-1.93(br，2H)，1.70-1.72(br，4H)，1.63-1.64(br，8H)，1.39(s，9H)，0.0017(s，9H)。
步骤7：化合物10-7的合成
将化合物10-6(530mg，0.69mmol)、化合物3-3-2(270.76mg，0.655mmol)、Pd(PPh3)4(39.85mg，0.0345mmol)和碳酸钾(287.77mg，2.07mmol)置于25.0ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(10.0ml)和纯水(2.5ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，向剩余物中加入水(30.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)分离提纯得到目标化合物为淡黄色固体360mg，产率58％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84(br，1H)，7.76-7.78(d，J＝8.12Hz，2H)，7.46-7.48(br，2H)，7.34-7.35(br，1H)，7.15(br，2H)，7.098(s，1H)，5.85-5.875(br，2H)，5.36(br，1H)，5.14-5.16(br，2H)，5.002(br，1H)，3.64(br，1H)，3.52-3.56(br，2H)，3.4258(br，2H)，3.16(s，2H)，3.09(br，1H)，2.97-3.00(br，2H)，2.19-2.22(m，4H)，2.03-2.04(br，2H)，1.75(br，4H)，1.59-1.63(br，9H)，1.518(br，9H)，1.417(s，6H)，0.0107(s，9H)；
ESI-MS m/z：453.3[M+H]2+。
步骤8：化合物10-8的合成
将化合物10-7(360mg，0.4mmol)溶于EA(3.0mL)，再加入HCl·EA(15mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(30mL)反复淋洗后得到目标化合物10-8为米黄色固体280mg，收率：97％，纯度：90％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.76(m，1H)，7.51-7.55(m，2H)，7.46-7.48(br，1H)，7.34-7.35(br，1H)，7.15(br，2H)，7.098(s，1H)，5.85-5.875(br，2H)，5.046(br，1H)，4.87(br，2H)，3.37-3.38(br，4H)，3.13(s，2H)，2.96(s，2H)，2.32-2.35(m，4H)，2.14-2.17(br，2H)，1.90-2.05(m，2H)，1.57-1.60(br，8H)。
ESI-MS m/z：475.3[M+H，
步骤9：化合物10-9的合成
将化合物10-8(212mg，0.294mmol)，化合物1-7-2(155mg，0.883mmol)和EDCI(198mg，1.029mmol)溶于DCM(10.0mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.5mL，2.353mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝100/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1)，得到目标化合物10-9为77.5mg固体。收率：29.96％，HPLC纯度：90.38％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68-7.70(m，1H)，7.57-7.59(m，2H)，7.49-7.52(br，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，5.25-5.35(br，2H)，5.10-5.18(br，1H)，4.22-4.27(m，2H)，4.18-4.20(m，2H)，3.86-3.92(br，4H)，3.64(s，6H)，3.07-3.09(br，2H)，2.84-2.85(br，2H)，2.00-2.06(br，6H)，1.43-1.66(m，8H)，1.28-1.33(br，2H)，0.88-0.92(m，12H)。
ESI-MS m/z：445.3[M+H]2+。
实施例11
合成路线：
步骤1：化合11-1的合成
将化合物10-3(5.0g，15.92mmol)溶解于无水CH2Cl2(50ml)中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入Tf2O(8.0ml，47.77mmol)，再加入吡啶(6.5ml，79.62mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应3h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水萃灭反应，再加入水(50ml)，用CH2Cl2(60ml×3)萃取，合并CH2Cl2相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝10∶1)分离提纯得到目标化合物11-1为淡黄色油状液体5.98g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57(d，1H)，6.79(d，1H)，3.07(s，2H)，2.88(s，2H)，1.75-1.72(m，4H)，1.65-1.63(m，4H)。
步骤3：化合物11-3的合成
将化合物11-1(4.56g，10.21mmol)、化合物7-9(4.22g，8.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.983g，0.85mmol)和碳酸钾(4.27g，25.5mmol)置于100ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(50.0ml)和纯水(10.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到目标化合物11-3为米黄色固体3.45g，产率58％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，2.99(s，2H)，2.95(s，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.52-1.78(m，8H)，0.88-0.86(m，6H)；
MS-ESI：m/z 690.3[M+H]+
步骤4：化合物11-4的合成
将化合物Boc-L-脯氨酸(29.0g，134.7mmol)，HATU(53.93g，141.46mmol)置于250ml三口烧瓶中，加入THF(300ml)混合，N2保护，冰浴冷却。将化合物DIPEA(28.2ml，161.6mmol)缓慢加入上述烧瓶中，滴加完毕后撤去冰浴，升温至室温下反应0.5h后冰浴冷却，将化合物4-溴邻苯二胺(27.71g，148.2mmol)溶解于THF(140ml)中，缓慢加入上述体系，滴加完毕后撤去冰浴，升至室温反应2.0h反应完全。向反应液中加入水(20ml)，减压蒸去大部分THF，剩余物加入水(200ml)，用EA(250ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，分离提纯得到棕色油状液体(化合物F-1)60.1g。
将化合物F-1(60.1g，156.5mmol)置于500ml三口烧瓶中，加入冰乙酸(140ml)混合，升温至40℃反应过夜，停止加热，自然冷却。将反应液冰浴冷却，缓慢加入饱和碳酸钠溶液萃灭反应至无气体逸出，再加入水(200ml)，用EA(250ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)分离提纯得到棕色固体(化合物F-2)40g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，5.11-5.09(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，2.94-2.93(m，1H)，2.21-2.18(m，2H)，2.01-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)；
MS-ESI：m/z 267.3[M+H]+
将化合物F-2(366mg，1.0mmol)溶于EA(3.0mL)中，再加入HCl·EA(15mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(30mL)反复淋洗后得到化合物F-3为米黄色固体280mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.70-7.76(m，2H)，5.25-5.27(m，1H)，3.30-3.31(m，2H)，2.74-2.77(m，1H)，2.54-2.52(m，1H)，2.40-2.37(m，1H)，2.30-2.10(m，1H)；
MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+。
把异亮氨酸(1.0g，7.62mmol)溶于THF(10mL)，加入NaOH(1.0g，25.2mmol)水溶液(5mL)，把氯甲酸甲酯(1.18mL，15.25mmol)滴加到反应液中，室温搅拌过夜，加入1N HCl调pH值到3，后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩有机溶剂得到目标化合物F-4为白色固体(1.4g，7.4mmol，97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)ppm 1.27-1.39(m，1H)1.38-1.53(m，2H)1.58-1.72(m，3H)1.82-1.94(m，2H)2.04(d，J＝3.8Hz，2H)3.70(s，3H)4.94(br s，1H)。
将化合物F-3(771mg，2.274mmol)，化合物F-4(644.77mg，3.412mmol)和EDCI(654mg，3.412mmol)溶于DCM(15.0mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.7mL，13.646mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE∶EA＝1∶2，淋洗剂：PE∶EA＝1∶2)，得到目标化合物F-5为421mg固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.57-7.59(m，1H)，7.52(s，1H)，7.31-7.33(m，1H)，5.33-5.40(m，2H)，4.30-4.34(t，J＝8.72Hz，1H)，4.11-4.13(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.62(m，1H)，3.04-3.05(m，1H)，2.80-3.04(m，1H)，2.17-2.23(m，1H)，2.04-2.16(m，2H)，1.70(br，1H)，1.24-1.28(m，2H)，0.88-0.84(m，6H)；
MS-ESI：m/z 438.3[M+H]+
将化合物F-5(420mg，0.961mmol)、化合物联硼酸频哪醇酯(366mg，1.44mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(79mg，0.0961mmol)和KOAc(283mg，2.88mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(6.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(50.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到目标化合物11-4为米黄色固体280mg。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(s，1H)，7.71-7.73(m，1H)，7.66-7.67(m，1H)，5.33-5.40(br，2H)，4.30-4.34(t，J＝8.72Hz，1H)，3.89-3.91(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.07-3.09(m，1H)，2.21-2.22(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.50-1.53(m，1H)，1.35(s，12H)，1.27-1.30(m，2H)，0.88-0.84(m，6H)；
MS-ESI：m/z485.3[M+H]+。
步骤5：化合物11-5的合成
将化合物11-3(328.5mg，0.477mmol)，化合物11-4(254mg，0.5244mmol)、Pd(PPh3)4(55mg，0.0477mmol)和碳酸钾(200mg，1.431mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(5.0ml)和纯水(1.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝100∶2)分离提纯得到目标化合物11-5为米黄色固体200mg，产率40％，HPLC：96.65％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.84(m，3H)，7.65-7.75(m，1H)，7.48-7.50(m，1H)，7.38-7.43(m，5H)，5.44-5.46(m，2H)，5.37-5.42(m，1H)，5.23-5.31(br，1H)，4.33-4.37(m，2H)，3.81-3.93(m，3H)，3.82-3.84(m，1H)，3.71(br，6H)，3.63-3.65(m，2H)，3.12-3.15(m，2H)，3.00(br，4H)，2.32-2.41(m，2H)，2.15-2.28(m，3H)，2.09-2.14(m，1H)，1.90-1.94(m，1H)，1.71-1.80(br，3H)，1.51-1.64(br，6H)，1.24-1.27(br，2H)，0.81-0.89(m，12H)；
MS-ESI：m/z 449.3[M+H]2+。
实施例12
合成路线
步骤1：化合物12-1的合成
分别将化合物3-苯基丙酸(4.68g，31.16mmol)与PPA(50.87g)加入到100ml的圆底烧瓶内，80℃反应4h后，加入250ml的冰水，再用乙酸乙酯萃取(100mL×5)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物G-1为浅黄色的固体3g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(m，1H)，7.60(m，1H)，7.36(m，1H)，7.16(m，1H)，3.97-3.94(m，2H)，2.85-2.86(m，2H)；
MS-ESI：m/z 133.2[M+H]+。
在冰浴条件下，将G-1(3.0g，22.73mmol)和1，4-二溴丁烷(5.4g，25.0mmol)的甲苯溶液(40mL)缓慢加入叔丁醇钾(3.81g，34.10mmol)与甲苯(40mL)的混悬液中，加完后，将所得体系移至90℃下反应5h。加入冰水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得棕色浆状物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/DCM＝3/1，淋洗剂：PE/DCM＝3/1)，得到目标化合物G-2为黄色浆状物2.9g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.69(m，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.34-7.32(m，2H)，2.89(s，2H)，1.93-1.91(m，4H)，1.76-1.81(m，2H)，1.56-1.62(m，2H)；
MS-ESI：m/z 187.3[M+H]+。
将三乙基硅烷(7.4mL)加入化合物G-2(2.9g，15.57mmol)中，冰浴下加入三氟乙酸(20mL)，体系移至40℃下反应24h。以饱和碳酸钠溶液中和反应体系至中性，以二氯甲烷萃取(100ml×4)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/DCM＝15/1，淋洗剂：PE/DCM＝15/1)，得到目标化合物12-1为无色油状物2.5g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(s，4H)，2.85(s，4H)，1.51-1.53(m，4H)，1.43-1.45(m，4H)；
MS-ESI：m/z 173.3.14[M+H]+。
步骤2：化合物12-2的合成
将乙酰氯(1.4mL，19.7mmol)加入无水三氯化铝(2.15g，16.2mmol)和二硫化碳(40mL)的混悬液中，得到淡黄色溶液，然后将化合物环己烯(1mL，10mmol)的二硫化碳溶液(20mL)，慢慢滴入上述体系中，滴毕，常温下继续反应2h。旋出溶剂，得浆状物，加入反应物12-1(2.58g，15mmol)，50℃下反应4h后，加入少量冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/DCM＝10/1，淋洗剂：PE/DCM＝10/1)得到目标化合物12-2为无色油状物1.5g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.02-7.05(m，3H)，2.95(s，4H)，2.75-2.77(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，1.95(s，3H)，1.57-1.59(m，8H)，1.35-1.46(m，8H)；
MS-ESI：m/z 297.3[M+H]+。
步骤3：化合物12-3的合成
将乙酰氯(1.2mL，16.8mmol)加入无水三氯化铝(2.12g，15.9mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)的混悬液中，得到淡黄色溶液，然后将化合物12-2(3.8g，13mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20mL)，慢慢滴入上述体系中，滴毕，常温下继续反应2h。加入少量冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝15/1)，得到目标化合物12-3为白色固体1.63g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J＝8.56Hz，1H)，7.09(d，J＝8.96Hz，1H)，2.98(s，4H)，2.75-2.77(m，1H)，2.68(s，3H)，2.31-2.33(m，1H)，1.95(s，3H)，1.57-1.59(m，8H)，1.35-1.46(m，8H)；
MS-ESI：m/z 339.3[M+H]+。
步骤4：化合物12-4的合成
将化合物12-3(1.6g，4.73mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(2.5mL)，然后加入TBDMSOTf(3.5mL，11.5mmol)，加完后，体系移至室温下反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色凝胶状物，(展开剂：PE)。加入THF(20mL)，溶解得到淡黄色液体，冰浴下降温至0℃后，加入NBS(1.56g，8.76mmol)，保持0℃下反应4h。旋干溶剂，向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝10/1)，得到目标化合物12-4为白色浆状物1.6g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(d，J＝8.66Hz，1H)，7.12(d，J＝9.05Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.25(s，2H)，2.89(s，4H)，2.65-2.67(m，1H)，2.28-2.30(m，1H)，1.57-1.59(m，8H)，1.35-1.46(m，8H)；
MS-ESI：m/z 497.3[M+H]+。
步骤5：化合物12-5的合成
将化合物12-4(1.08g，2.18mmol)溶于无水乙腈(22mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(1.1mL)，将Boc-L脯氨酸(1.08g，5.014mmol)加入上述体系中，体系移至室温下反应1h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝2/3，淋洗剂：PE/EA＝2/3)，得到目标化合物12-5为淡黄色浆状物1.6g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.59(m，4H)，4.49-4.51(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.58-3.60(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.62-2.64(m，2H)，2.32-2.34(m，2H)，2.05-2.20(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)，1.50-1.54(m，10H)，1.46-1.48(m，4H)，1.45(s，9H)，1.47(s，9H)；
MS-ESI：m/z 765.9[M+H]+。
步骤6：化合物12-6的合成
将化合物12-5(1.4g，1.83mmol)溶于二甲苯(20mL)中，加入乙酸铵(2.82g，36.6mmol)，体系封管中140℃下回流反应5h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1→50/1)得到目标化合物12-6为淡黄色固体0.95g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.97(brs，1H)，10.49(brs，1H)，δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，4.99-5.00(m，2H)，3.41-3.42(m，2H)，3.15(s，1H)，2.95-3.13(m，4H)，2.97(s，2H)，2.75-2.77(m，1H)，2.31-2.33(m，1H)，2.10-2.20(m，4H)，1.95-1.98(m，3H)，1.80-2.00(m，2H)，1.57-1.59(m，8H)，1.50-1.54(m，8H)；1.51(s，18H)；
MS-ESI：m/z 725.9[M+H]+。
步骤7：化合物12-7的合成
将化合物12-6(950mg)溶于THF(30mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(22mL，4M/L)，体系中立即析出淡黄色固体，体系在常温下继续搅拌过夜。过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗滤饼。得到目标化合物12-7为淡黄色粉末状固体730mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.21(brs，2H)，9.72(brs，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.57(m，4H)，3.07(s，2H)，3.00(s，2H)，2.75(m，1H)，2.50-2.51(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.31-2.33(m，1H)，2.19-2.21(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，1.57-1.60(m，8H)1.55-1.65(m，8H)；
MS-ESI：m/z 519.7[M+H]+
步骤8：化合物12-8的合成
将化合物12-7(400mg，0.6mmol)、EDCI(300.56mg，1.56mmol)、化合物1-7-2(341mg，1.56mmol)混合于反应瓶中，加入二氯甲烷(30mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(1.09mL，6.264mmol)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系。常温下搅拌10h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1→50/1)得目标化合物12-8为淡黄色粉末状固体350mg，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.74(d，J＝14.0Hz，1H)，10.34(d，J＝14.0Hz，1H)，7.25-7.26(m，2H)，7.10-7.12(m，2H)，5.44-5.47(m，2H)，5.27-5.28(m，2H)，4.31-4.34(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，3.70(s，6H)，3.63-3.69(m，2H)，2.94-3.03(m，6H)，2.75-2.77(m，1H)，2.35-2.37(m，2H)，2.31-2.33(m，1H)，2.20-2.21(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.56-1.66(m，14H)，1.38(m，12H)，1.36-1.46(m，8H)，1.25(m，4H)，1.03-1.05(m，2H)。
MS-ESI：m/z 924.3[M+H]+。
实施例13
合成路线：
步骤1：化合物13-1的合成
将化合物H-1(1.5g，6.22mmol)溶于EA(10.0mL)，再加入HCl·EA(20mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(80mL)反复淋洗后得到目标化合物H-2为1.3g白色固体，纯度：90％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.02(m，1H)，3.58(s，3H)，2.89(m，1H)，2.17-2.20(m，2H)，0.95(m，1H)，0.53(m，1H)，0.21(m，1H)；
MS-ESI：m/z 142.3[M+H]+。
将化合物H-2(1.007g，5.67mmol)，1-7-2(1.70g，9.682mmol)和EDCI(1.856g，9.682mmol)溶于DCM(40.0mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(6.75mL，38.73mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/1，淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到目标化合物H-3为1.17g固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.46(m，1H)，4.78-4.82(m，2H)，3.69(s，6H)，2.56(m，1H)，2.19-2.23(m，2H)，0.91-0.95(m，7H)，0.52(m，1H)，0.23(m，1H)；
MS-ESI：m/z 300.3[M+H]+。
将化合物H-3(1.165g，3.9mmol)和LiOH·H2O(470mg，11.2mmol)加入反应瓶中，加入THF和H2O各10mL，在室温下继续搅拌一夜后，将THF旋干，加入10ml水后，用EA萃取(50mL)，弃去有机相，将水相调pH至3，后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，除去溶剂，得到目标化合物13-1为1.14g白色固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.36(m，1H)，4.75-4.80(m，2H)，3.65(s，3H)，2.54(m，1H)，2.17-2.21(m，2H)，0.89-0.92(m，7H)，0.51(m，1H)，0.21(m，1H)；
MS-ESI：m/z 285.3[M+H]+。
步骤2：化合物13-2的合成
将化合物13-1(2.5g，8.824mmol)，HATU(2.6g，9.265mmol)置于100ml三口烧瓶中，加入THF(30ml)混合，N2保护，冰浴冷却。将化合物DIPEA(1.85ml，10.589mmol)缓慢加入上述烧瓶中，滴加完毕后撤去冰浴，升温至室温下反应0.5h后冰浴冷却，将化合物4-溴邻苯二胺(1.815g，9.7mmol)溶解于THF(30ml)中，缓慢加入上述体系，滴加完毕后撤去冰浴，升至室温反应2.0h反应完全。向反应液中加入水(20ml)，减压蒸去大部分THF，剩余物加入水(200ml)，用EA(250ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离提纯(淋洗剂：PE/EA＝3/1)得到目标化合物13-2为棕色油状液体2.5g。
步骤3：化合物：13-3的合成
将化合物13-2(2.5g，5.5mmol)置于100ml三口烧瓶中，加入冰乙酸(40ml)混合，升温至40℃反应过夜，停止加热，自然冷却。将反应液冰浴冷却，缓慢加入饱和碳酸钠溶液萃灭反应至无气体逸出，再加入水(100ml)，用EA(150ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)分离提纯得到目标化合物13-3为棕色固体1.05g。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.656(s，1H)，7.403-7.425(d，J＝8.48Hz，1H)，7.28-7.31(dd，1H)，5.59-5.63(dd，1H)，4.42-4.44(d，J＝7.52Hz，1H)，4.07-4.12(m，1H)，3.666(s，3H)，2.78(s，2H)，2.70-2.74(br，1H)，2.46-2.50(m，1H)，1.94(s，1H)，1.87-1.91(br，1H)，0.95-1.01(m，2H)，0.87-0.89(br，6H)。
ESI-MS m/z：436.0[M+H]+。
步骤4：化合物13-4的合成
将化合物13-3(1.05g，2.41mmol)、化合物联硼酸频那醇酯(919mg，3.618mmol)、Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(197mg，0.241mmol)和KOAc(710mg，7.236mmol)置于50ml两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(15ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(60.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离提纯得到目标化合物13-4为米黄色固体542mg，产率：46.72％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.50-10.54(br，1H)，7.72-7.74(d，J＝8.12Hz，1H)，7.66-7.68(d，J＝8.08Hz，1H)，7.33-7.35(d，J＝7.64Hz，1H)，5.70-5.73(d，J＝10.32Hz，1H)，5.61-5.63(br，1H)，4.55-4.59(t，J＝7.12Hz，1H)，4.09-4.13(m，1H)，3.72(s，3H)，3.37-3.40(d，J＝13.08Hz，1H)，2.55-2.58(br，1H)，2.049(s，1H)，1.347(s，12H)，1.24-1.26(br，2H)，0.81-0.83(br，6H)。
ESI-MS m/z：483.3[M+H]+。
步骤5：化合物13-5的合成
将化合物11-3(260mg，0.3769mmol)，化合物13-4(200mg，0.4146mmol)、Pd(PPh3)4(44mg，0.03769mmol)和碳酸钾(158mg，1.132mmol)置于25ml两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(5.0ml)和纯水(1.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(30.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝100∶2)分离提纯得到目标化合物13-5为米黄色固体190mg，产率56.4％，HPLC：97.39％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69-7.86(m，3H)，7.31-7.54(m，8H)，5.72-5.75(d，J＝12.12Hz，1H)5.27-5.42(m，3H)，4.61(m，1H)，4.21-4.30(br，1H)，3.73(s，6H)，3.49-3.549(m，2H)3.00-3.03(br，5H)，2.51-2.60(br，1H)，2.32-2.41(br，1H)，2.17-2.20(br，2H)，2.10(s，1H)，2.04(s，1H)，1.91-1.96(br，2H)，1.58-1.66(br，9H)，1.24-1.27(m，2H)，1.05-1.11(br，1H)，0.81-0.85(m，12H)。
ESI-MS m/z：448.3[M+H]+。
实施例14
合成路线：
步骤1：化合物14-1的合成
将乙酰氯(1.2mL)加入无水三氯化铝(2.12g，15.9mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)的混悬液中，得到淡黄色溶液，然后将化合物10-1(1.59g，7.8mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20mL)，慢慢滴入上述体系中，滴毕，常温下继续反应2h。加入少量冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝15/1)，得到目标化合物14-1为白色固体1.63g，收率：85％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.23(s，2H)，2.75(s，2H)，1.70-1.73(m，4H)，1.60-1.62(m，4H)；
MS-ESI：m/z 245.3[M+H]+。
步骤2：化合物14-2的合成
将化合物14-1(0.97g，3.97mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，于-40℃下降温后，将三溴化硼(6.0g，24mmol)的二氯甲烷溶液慢慢滴加入体系中，体系变为红棕色。滴毕，移至室温搅拌12h。加入少量冰水淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝4/1，淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到目标化合物14-2为白色固体0.82g，收率：90％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，3.24(s，2H)，2.74(s，2H)，2.53(s，3H)，1.71-1.74(m，4H)，1.61-1.64(m，4H)；
MS-ESI：m/z 231.3[M+H]+。
步骤3：化合物14-3的合成
将化合物14-2(0.80g，3.48mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，于0℃下降温后，将吡啶(1.4mL)慢慢滴加入体系中，体系变为淡黄色，然后将三氟甲磺酸酐(1.76mL，10mmol)慢慢滴入上述体系中。滴毕，移至室温反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/DCM＝4/1，淋洗剂：PE/DCM＝4/1)得目标化合物14-3为淡黄色浆状物1.25g，收率：100％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，，3.25(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(s，3H)，2.63(s，3H)，1.61-1.74(m，8H)；
MS-ESI：m/z 363.6[M+H]+。
步骤4：化合物14-4的合成
将4-溴苯乙酮(2.0g，10mmol)、PdCl2(dppf)。CH2Cl2(0.41g，0.5mmol)、无水醋酸钾(2.94g，30mmol)、联硼酸频那醇酯(3.81g，15mmol)混合与三颈瓶中，氮气置换，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，体系与90℃下反应4h。冷却到室温，向体系中加入100mL水，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/DCM＝4/1)得目标化合物14-4为白色固体2.35g，收率：95％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.93(m，4H)，2.60(s，3H)，1.35(s，12H)；
MS-ESI：m/z 247.1[M+H]+。
步骤5：化合物14-5的合成
将化合物14-4(506mg，2mmol)、Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)、碳酸钾(600mg，4.3mmol)混合与三颈瓶中，抽真空氮气置换。将14-3(620mg，1.7mmol)的乙二醇二甲醚溶液(15mL)加入上述混合物中，接着加入水(5mL)，得到黄色两相液体。将体系移至90℃下，回流反应3h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝10/1)，得到目标化合物14-5为白色固体450mg，收率：80％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，3.27(s，1H)，2.87(s，2H)，2.65(s，3H)，2.63(s，3H)，1.60-1.62(m，8H)；
MS-ESI：m/z 333.4[M+H]+。
步骤6：化合物14-6的合成
将化合物14-5(675mg，2mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(1.32mL)，然后加入TBDMSOTf(1.4mL，6mmol)，加完后，体系移至室温下反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色凝胶状物，(展开剂：PE)。加入THF(20mL)，溶解得到淡黄色液体，冰浴下降温至0℃后，加入NBS(723mg，4mmol)，保持0℃下反应4h。旋干溶剂，向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝8/1，淋洗剂：PE/EA＝8/1)，得到目标化合物14-6为白色浆状物0.87g，两步总收率：88％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.07(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，1H)，4.48(s，4H)，3.27(s，2H)，2.89(s，2H)，1.57-1.65(m，8H)；
MS-ESI：m/z 491.23[M+H]+。
步骤7：化合物14-7的合成
将化合物14-6(1.08g，2.2mmol)溶于无水乙腈(22mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(1.1mL)，将BOC-L脯氨酸(1.04g，4.8mmol)加入上述体系中，体系移至室温下反应1h。旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝2/3，淋洗剂：PE/EA＝2/1→2/3)，得到目标化合物14-7为淡黄色浆状物1.4g，收率：84％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79-7.80(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.20-5.59(m，4H)，4.49-4.51(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.58-3.60(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.32-2.34(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.54(m，8H)，1.45(s，9H)，1.47(s，9H)；
MS-ESI：m/z 759.9[M+H]+。
步骤8：化合物14-8的合成
将化合物14-7(1.4g，1.8mmol)溶于二甲苯(20mL)中，加入乙酸铵(2.2g，28mmol)，体系封管中140℃下回流反应5h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1→50/1)得到目标化合物14-8为淡黄色固体0.73g，收率：55％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.97(brs，1H)，10.49(brs，1H)，7.79-7.80(m，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.26(s，1H)，4.99-5.00(m，2H)，3.41-3.42(m，2H)，2.95-3.20(m，4H)，3.05(s，1H)，2.97(s，2H)，2.10-2.20(m，4H)，1.95-1.98(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.54(m，8H)；1.51(s，18H)；
MS-ESI：m/z 719.93[M+H]+。
步骤9：化合物14-9的合成
将化合物14-8(205mg，0.28mmol)溶于THF(3mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(11mL，4M/L)，体系中立即析出淡黄色固体，体系在常温下继续搅拌过夜。过滤，用乙酸乙酯洗滤饼。得到目标化合物14-9为淡黄色粉末状固体0.186g，收率：100％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.21(brs，2H)，9.72(brs，2H)，8.04(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.98(s，2H)，3.57(m，4H)，3.07(s，2H)，3.00(s，2H)，2.50-2.51(m，2H)，2.35-2.45(m，2H)，2.19-2.21(m，2H)，1.99-2.04(m，2H)，1.55-1.65(m，8H)；
MS-ESI：m/z 519.7[M+H]+。
步骤10：化合物14-10的合成
将化合物14-9(147mg，0.22mmol)、EDCI(220mg，1.1mmol)、化合物1-7-2(150mg，0.86mmol)混合与反应瓶中，加入二氯甲烷(3mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5mL)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系。常温下搅拌10h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝50/1)得目标化合物14-10为淡黄色粉末状固体50mg，收率：25％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.74(d，J＝14.0Hz，1H)，10.34(d，J＝14.0Hz，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.43-7.45(m，3H)，7.25-7.26(m，2H)，7.10-7.12(m，1H)，5.44-5.47(m，2H)，5.27-5.28(m，2H)，4.31-4.34(m，2H)，3.82-3.84(m，2H)，3.70(s，6H)，3.63-3.69(m，2H)，2.94-3.03(m，6H)，2.35-2.37(m，2H)，2.20-2.21(m，2H)，2.09-2.12(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.56-1.66(m，4H)，1.25(m，4H)，1.03-1.05(m，2H)，0.88(s，12H)；
MS-ESI：m/z 834.03[M+H]+。
实施例15
合成路线：
步骤1：化合物15-2的合成
将4-羟基-脯氨酸(15-1)(10.0g，76.2mmol)，溶于无水甲醇(100mL)中，得无色透明体系。氮气保护，于0℃下降温后，将SOCl2(11mL)缓慢滴入体系中，所得溶液升温至70℃回流3h。减压蒸干溶剂，得淡黄色油状液体13.78g，直接投下一步反应。所得化合物与DMAP(2.0g，16.4mmol)混悬于二氯甲烷(110mL)中，体系于0℃下降温后，三乙胺，慢慢滴入体系。然后将Boc2O(20.0g，91.7mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)慢慢滴入体系中，常温下搅拌过夜。向体系中加少量水，以10％稀盐酸调至pH＝2-3，以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EA＝5/1→2/1)得到淡黄色浆状物15.7g。将草酰氯(9.0mL)加入二氯甲烷(100mL)和DMSO(9.5mL)的混合液中，与-78℃下降温后，将上步所得产物的二氯甲烷溶液(120mL)，慢慢滴入体系中，滴完后维持温度搅拌2小时，将三乙胺(28mL)滴入体系中，滴完后，慢慢升温至室温。向体系中加水(60mL)，以二氯甲烷萃取(150mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/1，淋洗剂：PE/EA＝2/1→1/1)得目标化合物15-2为无色透明浆状物11g，总收率：59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.83-4.70(dd，J＝10Hz，10Hz，1H)，3.91-3.88(d，J＝8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.98-2.88(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，1.48-1.47(s，9H)。
步骤2：化合物15-3的合成
将化合物15-2(0.5g，2mmol)溶解于DCM(10mL)中，-78℃降温，Et2NSF3(0.82mL，6mmol)慢慢滴加入体系中，加完后低温搅拌2小时，然后升温至室温反应。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得黄色浆状物，经硅胶柱层析(PE/EA＝9∶1)分离得到目标化合物15-3为0.42g，收率：79％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.43-4.47and 4.55-4.53(m，1H)，3.80-3.83(m，2H)，3.77(s，3H)，2.66-2.74(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，1.42-1.47(d，J＝20Hz，9H)；
MS-ESI：m/z 266.25[M+H]+。
步骤3：化合物15-4的合成
向化合物15-3(3g，11.3mmol)中加入EAHCl(15mL，4M/L)溶液，反应混合物室温搅拌反应4小时后，减压浓缩得到目标化合物为白色固体2.27g，收率：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.70-4.69(m，1H)，3.75-3.87(m，2H)，3.71(s，3H)，2.91-3.00(m，1H)，2.70-2.81(m，1H)；
MS-ESI：m/z 166.14[M+H]+。
步骤4：化合物15-5的合成
化合物15-4(1.2g，5.9mmol)、化合物1-7-2(1.2g，6.8mmol)、EDCI(1.73g，9.1mmol)混合后，加入干燥二氯甲烷(20mL)溶解，氮气保护，将体系置于0℃下降温后，将DIPEA(3.5mL)缓慢滴入体系中，滴完移至室温反应8h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/1，淋洗剂：PE/EA＝1/1)得目标化合物15-5为无色透明浆状物1.28g，收率：67％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.34-5.36(d，J＝8.0Hz，1H)，4.77-4.81(m，1H)，4.22-4.31(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.94-4.03(m，1H)，3.76(s，3H)，3.67(s，3H)，2.67-2.77(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.04-2.05(m，1H)，1.06-1.05(d，J＝6.0Hz，1H)，0.97-0.98(d，J＝6.0Hz，1H)；
MS-ESI：m/z 323.32[M+H]+。
步骤5：化合物15-6的合成
化合物15-5(1.0g，3.1mmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，将体系置于0℃下降温后，将氢氧化锂的水溶液(0.65g，4mL)加入体系中，体系保持30℃反应5小时。减压蒸出四氢呋喃，以MTBE萃取(50mL×3)，弃去有机层，水层以10％稀盐酸调pH＝2，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物15-6为无色透明浆状物0.86g，收率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.71-5.73(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78-4.82(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，4.10-4.17(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，3.67(s，3H)，2.80-2.84(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.03-2.05(m，1H)，1.01-1.03(d，J＝6.0Hz，1H)，0.94-0.96(d，J＝6.0Hz，1H)；
MS-ESI：m/z 309.28[M+H]+。
步骤6：化合物15-7的合成
将化合物14-6(0.49g，1mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(0.7mL)，将化合物15-6(0.72g，2.3mmol)加入上述体系中，体系移至室温下反应1h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/3，淋洗剂：PE/EA＝1/2)，得到目标化合物15-7为白色固体0.3g，收率：30％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝8.0Hz，2H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.25-5.64(m，2H)，5.19-5.34(m，4H)，4.91(q，J＝8.0Hz，2H)，4.00-4.30(m，6H)，3.68(s，6H)，3.23-3.24(d，J＝4.0Hz，2H)，2.77-2.85(m，6H)，2.31(s，1H)，1.55-1.75(m，8H)，1.24-1.26(m，2H)，1.04(d，J＝4.0Hz，6H)；0.95(d，J＝4.0Hz，6H)；
MS-ESI：m/z 946[M+H]+。
步骤7：化合物15-8的合成
将化合物15-7(0.28g，0.29mmol)溶于二甲苯(5mL)中，加入乙酸铵(0.35g，4.5mmol)，体系封管中140℃下回流反应5h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝30/1，淋洗剂：PE/EA＝1/3→1/5)得到目标化合物15-8为淡黄色固体65mg，收率：25％，纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.30(brs，1H)，10.63(brs，1H)，7.80-7.82(m，2H)，7.45-7.52(m，3H)，7.26-7.37(m，2H)，7.16(s，1H)，5.40-5.49(m，4H)，4.30-4.34(m，2H)，4.22(m，2H)，3.71-3.89(m，2H)，3.70(s，6H)，2.82-3.07(m，6H)，1.92-2.04(m，4H)，1.65-1.91(m，8H)，1.26(s，6H)，0.84(s，12H)；
MS-ESI：m/z 906[M+H]+。
实施例16
合成路线：
步骤1：化合物16-1的合成
把L-苯甘氨酸(10.0g，66.1mmol)溶于THF(10mL)，加入NaOH(10.6g，265mmol)水溶液(60mL)。把氯甲酸甲酯(10.2mL，133mmol)滴加到反应液中室温搅拌过夜，加入1NHCl调pH值到3，后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物16-1为白色固体(12.6g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：612.84(br s，1H)，7.96(d，J＝8.3，1H)，7.41-7.29(m，5H)，5.14(d，J＝8.3，1H)，3.55(s，3H)。
步骤2：化合物16-2的合成
将化合物14-9(345mg，0.52mmol)、EDCI(401mg，2mmol)、化合物16-1(327mg，1.56mmol)混合与反应瓶中，加入二氯甲烷(8mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(1.0mL)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系。常温下搅拌10h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：EA/MeOH＝25/1，淋洗剂：PE/EA＝1/10)得目标化合物16-2为白色粉末状固体170mg，收率：40％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.74(m，2H)，7.45-7.47(m，6H)，7.39-7.41(m，7H)，7.14-7.26(m，1H)，5.99-6.05(m，2H)，5.40-5.43(m，2H)，5.30-5.32(m，2H)，3.74-3.75(m，2H)，3.66(d，J＝8.0Hz，6H)，3.20-3.21(m，2H)，3.06(s，2H)，2.98(s，4H)，2.05-2.32(m，8H)，1.62-1.67(m，8H)；
MS-ESI：m/z 902.03[M+H]+。
实施例17
合成路线：
步骤1：化合物17-1的合成
将化合物14-2(0.7g，3mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(0.85g，6mmol)，将溴苄(0.75mL，6.3mmol)滴加入体系中，滴毕升温至60℃搅拌3小时。滤除固体后，滤液浓缩，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝20/1)，得到目标化合物17-1为白色固体0.85g，收率：90％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.44(m，5H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.24(s，2H)，2.82(s，2H)，2.53(s，3H)，1.70-1.73(m，4H)，1.60-1.62(m，4H)；
MS-ESI：m/z 321.3[M+H]+。
步骤2：化合物17-2的合成
将化合物17-1(850mg，2.6mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(0.86mL)，然后加入TBDMSOTf(0.92mL，4mmol)，加完后，体系移至室温下反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色凝胶状物，(展开剂：PE)。加入THF(20mL)，溶解得到淡黄色液体，冰浴下降温至0℃后，加入NBS(470mg，2.6mmol)，保持0℃下反应4h。旋干溶剂，向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝20/1)，得到目标化合物17-2为白色固体1.0g，两步总收率：88％，纯度：94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.44(m，5H)，6.77(d，J＝8.0Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.24(s，2H)，2.83(s，2H)，1.70-1.73(m，4H)，1.60-1.62(m，4H)；
MS-ESI：m/z 400.32[M+H]+。
步骤3：化合物17-3的合成
将化合物17-2(1.0g，2.5mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(0.82mL)，将Boc-L脯氨酸(0.64g，3mmol)加入上述体系中，体系移至室温下反应1h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝5/1，淋洗剂：PE/EA＝5/1)，得到目标化合物17-3为淡黄色固体1.1g，收率：82％，纯度：99％。
化合物2-9：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.43(m，5H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09-5.52(m，2H)，5.21(s，2H)，4.38-4.41(m，1H)，3.56-3.58(m，1H)，3.41-3.48(m，1H)，3.41(s，2H)，2.82(s，2H)，2.28-2.35(m，2H)，2.03-2.05(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，1.72(s，4H)，1.61(s，4H)，1.47(s，9H)；
MS-ESI：m/z 534.66[M+H]+。
步骤4：化合物17-4的合成
将化合物17-3(1.1g，2mmol)溶于二甲苯(150mL)中，加入乙酸铵(2.4g，31mmol)，反应体系在封管中140℃下回流4h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝1/1，淋洗剂：PE/EA＝3/2)得到目标化合物17-4为淡黄色固体0.64g，收率：60％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.75(m，2H)，7.65-7.63(m，2H)，7.34-7.40(m，5H)，7.21-7.20(m，1H)，5.53-5.15(m，2H)，4.45-4.60(s，2H)，4.49-4.39(m，1H)，3.59-3.54(m，1H)，3.48-3.38(m，1H)2.31-2.21(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.98-1.85(m，1H)，1.45(d，9H)；
MS-ESI：m/z 514.67[M+H]+。
步骤5：化合物17-5的合成
将化合物17-4(0.64g，1.2mmol)溶于无水DMF(10mL)中，冰浴下降温后，加入氢化钠(0.25g，6mmol，60％分散于油中)，维持0℃搅拌30min，将SEMCl(0.45mL，2.5mmol)加入上述体系中，体系移至室温下搅拌2h。加少量冰水淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/CH3COCH3＝3/1，淋洗剂：PE/EA＝6/1)得到目标化合物17-5为白色固体0.4g，收率：50％，纯度：97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.44(m，5H)，6.92(s，1H)，6.79(s，1H)，5.39and 5.84(2m，1H)，5.19(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.92-5.02(m，1H)，3.47-3.70(m，4H)，3.0(s，2H)，2.88(s，2H)，1.63-2.29(m，4H)，1.63-1.72(m，8H)，1.41(s，9H)，0.91-0.93(m，2H)，0.02(s，9H)；
MS-ESI：m/z 644.38[M+H]+。
步骤6：化合物17-6的合成
将化合物17-5(0.4g，0.62mmol)溶于乙酸乙酯(4mL)中，加入10mL甲醇，再将Pd(OH)2/C(0.1g)加入体系中，充氢气球常温常压下搅拌5小时。滤除固体催化剂，滤液减压浓缩，得目标化合物17-6为白色固体360mg，收率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(m，1H)，6.89(s，1H)，6.65-6.66(m，1H)，5.84and 5.40(2m，1H)，5.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-5.05(m，1H)，3.55-3.80(m，2H)3.54-3.56(m，2H)，2.99(s，2H)，2.79-2.80(m，2H)，1.90-2.35(m，4H)，1.66-1.71(m，8H)，1.28-1.30(d，J＝8.0Hz，9H)，0.87-0.89(m，2H)，0.02(s，9H)；
MS-ESI：m/z 554.81[M+H]+。
步骤7：化合物17-7的合成
将化合物17-6(0.5g，0.9mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)中，于0℃下降温后，将吡啶(0.4mL)慢慢滴加入体系中，体系变为淡黄色，然后将三氟甲磺酸酐(0.5mL，3mmol)慢慢滴入上述体系中。滴毕，移至室温反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝6/1，淋洗剂：PE/EA＝8/1)得目标化合物17-7为淡黄色油状物0.48g，收率：77.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.02(s，1H)，5.84and 5.40(2m，1H)，5.19(d，J＝8.0Hz，1H)，4.90-5.05(m，1H)，3.55-3.80(m，2H)3.54-3.56(m，2H)，2.99(s，2H)，2.79-2.80(m，2H)，1.90-2.35(m，4H)，1.66-1.71(m，8H)，1.28-1.30(d，J＝8.0Hz，9H)，0.87-0.89(m，2H)，0.02(s，9H)。
步骤8：化合物17-8的合成
将化合物I-1(6.0g，29mmol)、NBS(5.76g，32mmol)，p-TSA(1.0g，5.2mmol)混合于100mL三颈瓶中，升温至100℃，固体溶解得到黑色液体，反应0.5h。降温至室温，加入二氯甲烷和水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/DCM＝5/1，淋洗剂：PE/DCM＝8/1)，得到目标化合物I-2为黄色浆状物5.64g，收率：70％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.55(d，J＝4.0Hz，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，4.29(s，2H)；
MS-ESI：m/z 284.97[M+H]+。
将化合物I-2(5.64g，19.8mmol)和N-Boc L-脯氨酸(4.7g，21.8mmol)混合后溶于100mL无水乙腈中，加入DIPEA(3.62mL)室温搅拌3.0h。加入水(50mL)，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝2/1，淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得到目标化合物I-3为黄色固体5.8g，收率：70％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.49(d，J＝4.0Hz，1H)，7.13(t，J＝4.0Hz，1H)，5.02-5.23(m，2H)，4.37-4.48(m，1H)，3.38-3.60(m，2H)，2.26-2.29(m，2H)，1.92-2.11(m，2H)，1.44(s，9H)；
MS-ESI：m/z 418.3[M+H]+。
将化合物I-3(8.0g，19mmol)溶于100mL二甲苯中，加入NH4OAc(22.2g，288mmol)混合后加封管140℃下回流反应5.0h。旋干溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝3/1，淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到目标化合物I-4为黄色固体7.0g，收率：92％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(br，1H)，7.07(s，1H)，6.94(s，2H)，4.90-4.91(m，1H)，3.39(s，2H)，2.98(s，1H)，2.12(s，2H)，1.95(s，1H)，1.48(s，9H)；
MS-ESI：m/z 398.32[M+H]+。
将化合物I-4(1.0g，2.5mmol)、PdCl2(dppf)。CH2Cl2(0.11g，0.13mmol)、无水醋酸钾(0.74g，7.5mmol)、联硼酸频那醇酯(0.96g，3.8mmol)混合于三颈瓶中，氮气置换，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，体系在90℃下反应4h。冷却到室温，向体系中加入50mL水，以乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝3/1，淋洗剂：PE/EA＝3/1)得目标化合物17-8为白色固体0.89g，收率：80％，纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.51(br，1H)，7.53(s，1H)，7.27(s，1H)，7.15(s，1H)，4.93-4.94(m，1H)，3.39(s，2H)，2.99(s，1H)，1.94-2.12(m，4H)，1.49(s，9H)，1.34(s，12H)，1.24(m，8H)。
步骤9：化合物17-9的合成
将化合物17-8(470mg，1mmol)、Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol)、碳酸钾(250mg，1.8mmol)混合于三颈瓶中，抽真空氮气置换。将17-7(480mg，0.7mmol)的乙二醇二甲醚溶液(6mL)加入上述混合物中，接着加入水(1.5mL)，得到黄色液体。将体系移至90℃下，回流反应3h。向体系中加入少量水，以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得棕色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EA＝2/1，淋洗剂：PE/EA＝2/1)，得到目标化合物17-9为淡黄色固体350mg，收率：60％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.14(m，3H)，7.03(s，1H)，5.41and 5.86(2m，1H)，5.21-5.23(m，1H)，4.95-5.04(m，2H)，3.41-3.73(m，6H)，3.12(s，2H)，3.0(s，2H)，1.95-2.31(m，8H)，1.64-1.71(m，8H)，1.41-1.50(m，18H)，0.89-0.90(m，2H)，0.02(s，9H)；
MS-ESI：m/z 856.2[M+H]+。
步骤10：化合物17-10的合成
将化合物17-9(350mg，0.4mmol)溶于乙酸乙酯(2mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(10mL，4M/L)，体系中立即析出淡黄色固体，体系在常温下继续搅拌过夜。过滤，用乙酸乙酯洗滤饼，得到目标化合物17-10为淡黄色粉末状固体290mg。收率：100％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.78-7.80(m，2H)，7.62-7.66(m，2H)，7.43(d，J＝4.0Hz，1H)，5.43(t，J＝8.0Hz，1H)，5.26-5.27(m，1H)，3.70-3.76(m，4H)，3.18(s，2H)，3.16(s，2H)，2.29-2.85(m，8H)，1.68-1.73(m，8H)；
MS-ESI：m/z 671.72[M+H]+。
步骤11：化合物17-11的合成
将化合物17-10(260mg，0.39mmol)、EDCI(300mg，1.6mmol)、化合物1-7-2(200mg，1.1mmol)混合与反应瓶中，加入二氯甲烷(8mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.64mL)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系。常温下搅拌10h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋出溶剂，得黄色浆状物，经硅胶柱层析分离(展开剂：DCM/MeOH＝30/1，淋洗剂：PE/EA＝1/10)得目标化合物17-11为淡黄色粉末状固体198mg，收率：60.5％，纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.49(brs，2H)，7.39(m，1H)，7.07-7.08(m，5H)，6.60-6.62(m，2H)，5.15-5.25(m，2H)，4.33(t，J＝8.0Hz，2H)，3.84-3.86(m，2H)，3.74(s，6H)，3.67-3.80(m，2H)，2.95-3.15(m，6H)，2.34-2.36(m，2H)，1.97-2.22(m，8H)，1.59-1.70(m，8H)，0.89(d，J＝8.4Hz，12H)；
MS-ESI：m/z 839.06[M+H]+。
实施例18
合成路线：
步骤1：化合物18-2的合成
在冰浴条件下，将二氯亚砜(9.22g，77.5mmol)缓慢的滴加到化合物18-1(10.0g，77.5mmol)的乙醇(150mL)溶液中，反应液在零度下搅拌半个小时后转移到室温反应3h，TLC监测反应完毕后，真空减压浓缩后，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EA/MeOH＝15/1，v/v)，得到目标化合物18-2为油状物8.5g，收率：70％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝7.04(br，1H)，4.10-4.22(m，3H)，2.22-2.48(m，3H)，2.07-2.22(m，1H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)。
步骤2：化合物18-3的合成
在室温下将化合物18-2(25.2g，0.176mol)和DMAP(2.20g，0.018mol)溶到CH3CN(150mL)中，后向反应液中分两个批次加入Boc2O(40.0g，0.178mol)加完后在室温搅拌18h。TLC检测反应完毕后浓缩得到油状液体，后加入1.0N NaHSO4(75mL)和EtOAc(200mL)。然后用EtOAc(3×250mL)进行萃取，合并有机相，并用饱和盐水洗涤(300mL)，后用Na2SO4干燥，减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/1)得到目标化合物18-3(23.2g，88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(dd，J＝9.4，2.8，1H)，4.20(m，2H)，2.59(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，1H)，2.01(m，1H)，1.47(s，9H)，1.27(t，J＝7.1，3H)。
步骤3：化合物18-4的合成
将化合物18-3(20g，77.8mmoL)溶于THF(200mL)中，冷却到-78℃后加入80mL 1.0M LiN(SiMe3)2四氢呋喃溶液，加完后反应液搅拌45min后一次性加入碘甲烷(12mL)后保持此温度下反应2h后缓慢把反应升到室温后反应过夜，随后加入2eq的醋酸和30mL水后淬灭反应乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，旋干溶剂，得到油状物，经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EA＝2/1)，得到目标化合物18-4为油状物6.0g，收率：28％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.46(m，1H)，4.21(m，2H)，2.56(m，2H)，1.60(m，1H)，1.48(s，9H)，1.23-1.29(m，6H)。
步骤4：化合物18-5的合成
把化合物18-4(0.2g，0.74mmol)溶到THF(10ml)中加热到40℃。BH3.Me2S(1mL 2M THF溶液，2mmol)加入到反应液中，40℃搅拌10h。减压蒸干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：PE/EA＝10/1)，得到目标化合物18-5为油状物(100mg)，收率：52％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.24-4.13(m，3H)，3.75-3.62(m，1H)，2.96(t，J＝10.16Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.21(m，1H)，1.53(m，1H)，1.48(s，9H)，1.26(m，3H)，1.03(m，3H)。
ES-MS m/z 280.1[M+23]+。
步骤5：化合物18-6的合成
将化合物18-5(0.2g，0.78mmol)溶解于EA(3ml)中，冰浴冷却，缓慢加入HCl·EA(5ml，4M/L)，加完后升至室温反应过夜，旋干溶剂，得到150mg无色油状目标化合物直接用于下一步反应。
步骤6：化合物18-7的合成
将化合物18-6(1.0g，5.2mmol)、化合物1-7-2(1.5g，8.6mmol)、EDCI盐酸盐(1.95g，10mmol)加入10ml两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，注入CH2Cl2(5ml)，后缓慢加入DIPEA(5.2mL，32mmol)，加完后升至室温反应过夜。向反应液中加入水(15ml)，再加入CH2Cl2(15ml)，充分振摇，分液，水层用CH2Cl2(15ml×2)萃取，合并所有CH2Cl2相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂为：EA∶PE＝1∶1)分离得到目标化合物1-7为0.98g，产率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.44(d，J＝9.04Hz，2H)，4.40(m，3H)，4.32(m，1H)，4.18(dd，J＝3Hz J＝7Hz 2H)，4.00(m，1H)，3.65(s，1H)，2.43(m，1H)，2.33(m，1H)，2.04(m，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz3H)，1.05(m，3H)，1.02(m，3H)，0.94(m，3H)。
ESI-MS m/z：315.2[M+H]+。
步骤7：化合物18-8的合成
将化合物18-7(1.45g，4.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，将体系置于0℃下降温后，将氢氧化锂(2.1g)加入反应体系中，后加入8mL水，将氢氧化锂溶解完全，体系移至室温反应过夜。减压蒸出四氢呋喃，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，弃去有机层，水层以10％稀盐酸调pH＝2，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物18-8为无色透明浆状物1.18g，收率：90％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.32(d，J＝8.74Hz，2H)，4.37(m，3H)，4.28(m，1H)，4.00(m，1H)，3.62(s，1H)，2.41(m，1H)，2.32(m，1H)，2.04(m，1H)，1.03(m，3H)，1.01(m，3H)，0.92(m，3H)。
步骤8：化合物18-9的合成
用类似制备化合物14-6的方法制备得到化合物18-9，产率95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，4.49(s，4H)，3.19(s，2H)，2.80(s，2H)，1.58-1.36(m，10H)。
ESI-MS m/z：505.1[M+3H]3+。
步骤9：化合物18-10的合成
将化合物18-9(0.25g，0.5mmol)溶解于乙腈(10ml)中，加入DIPEA(0.35ml，2.0mmol)，搅拌5min，加入化合物18-8(0.34g，1.2mmol)，室温下反应3h，蒸去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝3∶1)分离提纯得到目标化合物18-10为淡黄色固体0.26g，产率56％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-7.96(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，3.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62-5.51(m，2H)，5.39(d，J＝9.16Hz，2H)，5.30-5.16(m，2H)，4.62-4.56(m，2H)，4.36-4.32(m，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.67(s，6H)，3.15(s，2H)，2.77(s，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.36-2.44(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)1.53-1.40(m，10H)，1.17(d，J＝6.24Hz，6H)，1.03(d，J＝6.68Hz，6H)，0.93(d，J＝6.72Hz，6H)；
ESI-MS m/z：915.4[M+H]+。
步骤10：化合物18-11的合成
将化合物18-10(250mg，0.27mmol)溶解于二甲苯(10ml)中，加入NH4OAc(210mg，2.7mmol)，封管，140℃下反应4h，自然冷却，蒸去二甲苯，剩余物加入水(10ml)，用EA(30ml×3)萃取，合并EA相，饱和NaCl洗涤，无水Na2SO4干燥。蒸去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为：EA)分离提纯得到目标化合物18-11为淡黄色固体0.12g，产率51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.58(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，5.70-5.59(m，2H)，5.32-5.22(m，2H)，4.38-4.29(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.78-3.60(m，8H)，3.04-2.80(m，6H)，2.46-1.90(m，8H)，1.52-1.35(m，12H)，0.93-0.78(m，18H)；
ESI-MS m/z：876.5[M+H]+。
实施例19
合成路线：
步骤1：化合物19-1的合成
把邻苯二甲醚(40.0g，0.29mol)加到正己烷(100mL)和四甲基乙二胺(40mL)溶液中。在室温下把nBuLi(1.6M正己烷，200mL，0.32mol)滴加到反应体系中。室温搅拌28h后，降温冷却到-78℃。ClSiMe3(45mL)缓慢的加到反应体系中，然后在5h内把反应升到室温。加入水淬灭反应，正己烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(正己烷/CH2Cl2＝10∶1)得到目标化合物19-1为无色油状物(51.5g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：δ0.28(s，9H)，3.86(s，6H)，6.93-6.97(m，2H)，7.02-7.06(m，1H)。
步骤2：化合物19-2的合成
把化合物19-1(69.0g，0.33mol)溶到四甲基乙二胺(60mL)中。冷却到0℃把nBuLi(1.6m，250mL，0.40mol)滴加到反应体系中。室温搅拌25h后，降温冷却到-78℃。ClSiMe3(60mL)缓慢的加到反应体系中，然后在5h内把反应升到室温。加入水淬灭反应，正己烷萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(正己烷/CH2Cl2＝10∶1)得到目标化合物19-2为无色油状物(82.5g，89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝0.29(s，18H；)，3.83(s，6H)，7.11ppm(s，2H)。
步骤3：化合物19-3的合成
把化合物19-2(19.2g，68.1mmol)溶到DCM(100mL)中冷却到0℃。把ICl(23.1g，0.14mol)二氯甲烷溶液(100mL)缓慢滴加进去。把反应体系升到室温搅拌30min，用Na2S2O3.溶液淬灭反应，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/CH2Cl2＝10∶1)，得到目标化合物19-3为淡黄色固体(21.5g，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：d＝3.87(s，6H)，7.24ppm(s，2H)。
步骤4：化合物19-4的合成
把化合物19-3(1.80g，4.62mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)后降温至-78℃，把BBr3(2mL，21.2mmol)加入到反应体系中，加完后升至室温，搅拌过夜，后把反应体系倒入冰水体系中，二氯甲烷(30ml×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2)，得到目标化合物19-4为白色固体(1.50g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，TMS)：d＝5.66(s，2H；OH)，7.00ppm(s，2H)。
步骤5：化合物19-5的合成
把化合物19-4(400mg，1mmol)，环戊酮(280mg，3mmol)，对甲苯磺酸(19mg，0.1mmol)，溶到正己烷(50ml)中装上分水器加热回流5h后把反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(正己烷/CH2Cl2＝1∶1)得到目标化合物19-5为米白色固体(200mg，46％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.84(s，1H)，2.17(m，4H)，1.87(m，4H)。
步骤6：化合物19-6的合成
分别将化合物19-5(170mg，0.41mmol)，无水碳酸钾(286mg，2mmol)与四(三苯基膦)钯(46mg，0.041mmol)加入的50ml的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物3-3-2(423mg，0.99mmol)的DME(8mL)溶液后，再加入2mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15ml的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(15mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得残留物进行硅胶柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH＝20/1)纯化得到目标化合物19-6为黄色固体200mg，收率：65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝8.361H)，7.65(m，2H)，7.47(d，J＝8.36Hz，1H)，7.15(s，2H)，5.14(d，J＝5.90，1H)，3.43(m，4H)，2.21(m，8H)，2.03(m，4H)，1.88(m，4H)，1.55(s，18H)。
步骤7：化合物19-7的合成
将化合物19-6(200mg，0.27mmol)溶于EtOAc(4mL)中，再加入HCl·EA(5mL，4M/L)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(30mL)反复淋洗后得到化合物19-7为黄色固体180mg，收率：96％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.95(m，2H)，7.72(m，4H)，7.14(m，2H)，5.09(m，2H)，3.54(m，4H)，2.59(m，2H)，2.38(m，4H)，2.26(m，6H)，1.81(m，4H)；
ESI-MS m/z：547.2[M+H]+。
步骤8：化合物19-8的合成
将化合物19-7(220mg，0.32mmol)，1-7-2(167mg，0.95mmol)和EDCI(300mg，1.6mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.7mL)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(淋洗剂：EtOAc)纯化得到目标化合物19-8为白色固体120mg，收率：43％，HPLC纯度：95.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.52(m，2H)，8.17(s，1H)，7.78(s，2H)，7.63(brs，2H)，7.40(d，J＝8.36Hz，1H)，7.12(s，2H)，5.45(m，2H)，4.35(m，2H)，3.89(m，2H)，3.12(m，2H)，2.40(m，2H)，2.28-2.10(m，12H)，1.86(m，4H)，0.88(m，12H)；
ESI-MS m/z：861.6[M+H]+。
实施例20
合成路线：
步骤1：化合物20-1的合成
将化合物14-6(0.20g，0.4mmol)溶于无水乙腈(10mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(0.5mL)，将化合物18-8(0.30g，1mmol)加入上述体系中，反应混合物移至室温下反应3h。反应毕，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/3)，得到目标化合物20-1为淡黄色浆状物0.21g，收率：58％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-7.96(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，3.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62-5.51(m，2H)，5.39(d，J＝9.16Hz，2H)，5.30-5.16(m，2H)，4.62-4.56(m，2H)，4.36-4.32(m，2H)，4.05-4.02(m，2H)，3.67(s，6H)，3.15(s，2H)，2.77(s，2H)，2.63-2.57(m，2H)，2.36-2.44(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)1.53-1.40(m，8H)，1.17(d，J＝6.24Hz，6H)，1.03(d，J＝6.68Hz，6H)，0.93(d，J＝6.72Hz，6H)；
MS-ESI：m/z 901.4[M+H]+。
步骤2：化合物20-2的合成
将化合物20-1(0.18g，0.2mmol)和醋酸铵(0.31g，4mmol)悬浮于装有二甲苯(5mL)的封管中，封管中充入氮气保护后密封，加热至130℃搅拌3小时。反应完全后，冷却至室温，加入乙酸乙酯(15mL)稀释后，分别用水、饱和食盐水洗有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩后所得残留物经硅胶柱层析(淋洗剂：EtOAc)得到目标化合物20-2为白色粉末状固体60mg，产率35％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：11.00(bs，1H)，10.63(bs，1H)，7.90-7.69(m，2H)，7.48-7.38(m，2H)，7.28-7.22(m，2H)，7.13(s，2H)，5.43(d，J＝8.08，2H)，5.21(d，J＝8.08，2H)，4.38(t，J＝7.16，2H)，4.21(s，2H)，3.70(s，6H)，3.13-2.93(m，6H)，2.76-2.34(m，6H)，1.93-1.55(m，8H)，1.32-0.79(m，18H)；
MS-ESI：m/z 861.5[M+H]+。
实施例21
合成路线：
步骤1：化合物21-1的合成
以类似化合物3-3-2的制备方法合成得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，0.5H)，7.86-7.87(m，0.5H)，7.37-7.39(m，2H)，5.89-5.94(m，0.5H)，5.53-5.58(m，1H)，5.46-5.48(m，0.5H)，5.05-5.16(m，1H)，3.61-3.77(m，2H)，3.52-3.61(m，2H)，1.89-2.49(m，4H)，1.34(S，12H)，1.25(S，9H)，0.87-0.88(m，2H)，0.06(s，9H)；
MS-ESI：m/z 544.3[M+H]+。
步骤2：化合物21-2的合成
将化合物11-1(353mg，0.79mmol)，化合物21-1(390mg，0.72mmol)以及碳酸钾(300mg，2.12mmol)溶解在4mL DME，和1mL水中，氮气保护下加入化合物Pd(PPh3)4(83mg，0.07mmol)，升温至90℃，反应4小时。之后加入水淬灭反应，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc＝2/1)得到目标化合物21-2为0.424g，产率：80％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.0，1H)，7.39(s，1H)，7.26-7.27(m，2H)，7.11-7.13(m，1H)，5.91-5.94(m，0.5H)，5.59-5.70(m，0.5H)，5.48-5.50(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，3.61-3.82(m，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.00(S，2H)，2.94(S，2H)，1.98-2.43(m，4H)，1.51-1.72(m，8H)，1.16-1.23(m，9H)，0.87-0.88(m，2H)，0.04(s，9H)。
步骤3：化合物21-3的合成
将化合物21-2(670mg，0.91mmol)，联硼酸频那醇酯(463mg，1.82mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg，0.09mmol)以及KOAc(268mg，2.73mmol)溶解在10mL DMF，氮气保护下升温至90℃，反应3小时后，加入水淬灭反应。乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc＝2/1)得到目标化合物21-3为559mg，产率：86％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.0，1H)，7.42(s，1H)，7.25-7.26(m，2H)，7.11-7.13(m，1H)，5.85-5.86(m，0.5H)，5.51-5.55(m，0.5H)，5.48-5.50(m，1H)，5.10-5.19(m，1H)，3.62-3.84(m，2H)，3.57-3.59(m，2H)，3.00(s，2H)，2.94(s，2H)，1.98-2.43(m，4H)，1.51-1.72(m，8H)，1.36-1.50(m，12H)，1.16-1.23(m，9H)，0.87-0.88(m，2H)，0.04(s，9H)；
MS-ESI：m/z 714.4[M+H]+。
步骤4：化合物21-4的合成
室温下，将化合物J-1(25g，125.6mmol)，NBS(24.5g，138.2mmol)，PTSA(3.4g，20.9mmol)加入到100mL圆底烧瓶中，氮气保护下升温至100℃，在此温度下搅拌两小时。待反应完全后，冷却至室温加入DCM溶解，用水淬灭反应，DCM(50ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝5/1)，得目标化合物J-2(25g，产率：71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.95(d，J＝1.12，1H)，8.11-8.14(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，4.41(s，2H)；
MS-ESI：m/z 279.9[M+H]+。
室温下，将化合物J-2(5g，17.9mmol)以及化合物J-3(5.4g，19.7mmol)溶解在100mL MeCN溶液中，冷却至0℃，缓慢加入DIPEA(3.3mL，19.7mmol)滴毕，室温搅拌反应，TLC检测反应进程。向反应液滴至冰水中淬灭反应，用EA(100ml×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物J-48.0g，产率：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.88(s，1H)，8.04(d，J＝3.88，1H)，7.65(d，J＝4.16，1H)，5.59-5.61(m，1H)，5.48(d，J＝8.32，1H)，5.23(d，J＝8.31H)，4.67(t，J＝5.72，1H)，4.31(t，J＝7.52，1H)，3.84-3.86(m，1H)，3.71-3.73(m，1H)，3.66(s，3H)，2.34-2.15(m，4H)，1.01(t，3H)，0.93-0.94(m，3H)，0.85-0.88(m，1H)；
MS-ESI：m/z 470.1[M+H]+。
室温下，将化合物J-4(2.0g，4.25mmol)以及化合物醋酸胺(4.9g，83mmol)溶在50mL二甲苯中，然后转移至100mL封管中，在130℃反应过夜。待反应完全后，冷却至室温加入水淬灭反应，EA(50ml×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(PE/EtOAc＝2/1)得目标化合物21-4为1.39g，产率：73％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.70(s，1H)，7.93(d，J＝6.92，1H)，7.45(d，J＝8.28，1H)，5.41(d，J＝4.6，1H)，5.22-5.24(m，1H)，4.32(m，1H)，3.83-3.85(m，1H)，3.67(s，3H)，3.62-3.63(m，3H)，3.03-3.05(m，1H)，2.31-1.93(m，4H)，1.03-1.04(m，1H)，0.88(s，3H)，0.86(s，3H)；
MS-ESI：m/z 450.1[M+H]+。
步骤5：化合物21-5的合成
将化合物21-3(435mg，0.61mmol)，21-4(274mg，0.6mmol)以及碳酸钾(254mg，1.83mmol)溶解在5mL DME，1mL水中，氮气保护下加入化合物Pd(PPh3)4(70mg，0.05mmol)，升温至90℃，反应4小时。之后加入水淬灭反应，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc＝1/1)得到目标化合物21-5为528mg，产率：92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.10-9.13(m，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.75-7.74(m，1H)，7.60-7.68(m，1H)，7.51-7.68(m，2H)，7.31-7.45(m，3H)，5.99-5.96(d，0.5H)，5.75-5.77(m，1H)，5.56-5.58(m，0.5H)，5.29-5.31(m，1H)，5.13-5.25(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，4.12-4.18(m，1H)，3.86-3.91(m，2H)，3.79(s，3H)，3.66-3.78(m，2H)，3.17(S，2H)，3.01(S，2H)，2.12-2.46(m，4H)，1.86-2.07(m，4H)，1.52-1.63(m，8H)，1.31-1.32(m，1H)，1.29(s，9H)，1.05-1.12(m，2H)，0.88-0.95(m，12H)，1.51-1.72(m，8H)，1.36-1.50(m，12H)，1.16-1.23(m，9H)，0.87-0.88(m，2H)，0.00(s，9H)；
MS-ESI：m/z 957.5[M+H]+。
步骤6：化合物21-6的合成
将化合物21-5(75mg，0.08mmol)加入到HCl乙酸乙酯溶液(5mL4M/L)中，室温下搅拌过夜。减压下除去乙酸乙酯溶液，然后用乙酸乙酯冲洗所得固体，得到淡黄色固体目标化合物21-6为65mg，产率：99％，无须进一步分离纯化，即可用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.09-9.11(m，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.76-7.78(m，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.51-7.68(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，5.29-5.31(m，1H)，5.13-5.25(m，1H)，4.34-4.39(m，1H)，4.11-4.17(m，1H)，3.79(s，3H)，3.66-3.78(m，2H)，3.15(s，2H)，3.06(S，2H)，2.10-2.46(m，4H)，1.83-2.06(m，4H)，1.53-1.64(m，8H)，1.31-1.32(m，1H)，1.29(s，9H)，1.05-1.12(m，2H)，0.88-0.95(m，12H)1.51-1.72(m，8H)，1.36-1.50(m，12H)；
MS-ESI：m/z 727.4[M+H]+。
步骤7：化合物21-7
将化合物21-6(56.3mg，0.067mmol)以及化合物1-7-2(21mg，0.116mmol)，EDCI(30mg，0.154mmol)溶解在1mL二氯甲烷中，冷却至0℃，然后将DIPEA(0.09mL，0.539mmol)缓慢加入，室温搅拌过夜。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂：EtOAc)得到目标化合物21-7为30mg，产率：51％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.03-9.08(m，1H)，7.69-7.84(m，2H)，7.41-7.52(m，3H)，7.51-7.68(m，3H)，7.31-7.45(m，3H)，5.71-5.73(m，1H)，5.26-5.45(m，1H)，4.34-4.37(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，3.71-3.76(m，2H)，3.71(s，3H)，3.70(s，3H)，3.10(S，2H)，2.98(S，2H)，2.00-2.41(m，10H)，1.54-1.65(m，8H)，0.85-0.91(m，12H)；
MS-ESI：m/z 884.5[M+H]+；HPLC：95％。
实施例22
合成路线：
步骤1：化合物22-1的合成
在25mL圆底烧瓶中，将化合物8-3(528mg，1.13mmol)以及化合物3-3-2(1.12g，2.71mmol)，催化剂Pd(PPh3)4，K2CO3(778mg，5.64mmol)溶解在5mL DME以及5mL水中，用氮气保护，升至90℃，搅拌过夜。反应完全后，加入10mL水，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品经硅胶柱层析分离提纯(PE/EtOAc＝1/2)得到目标化合物22-1(430mg，收率：51％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.491-1.696(m，26H)，1.982-2.093(m，4H)，2.226-2.242(m，4H)，3.046(s，4H)，3.315-3.510(m，4H)，5.175-5.189(m，2H)，7.283(s，2H)，7.344-7.487(m，6H)；
MS-ESI：m/z 743.4[M+H]+。
步骤2：化合物22-2的合成
在25mL圆底烧瓶中，将化合物22-1(430mg，0.58mmol)加入到(10mL，4M/L)盐酸乙酸乙酯溶液中，反应完全后，旋干溶剂，无需进一步分离纯化，进行下一步反应。得到目标化合物22-2为淡黄色固体(320mg，收率：80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.139-1.230(m，8H)，1.987-2.354(m，6H)，2.591-2.605(m，2H)，2.743-2.782(m，4H)，3.511-3.568(m，4H)，5.139-5.236(m，2H)，7.141(s，2H)，7.412(s，2H)，7.611-7.718(m，4H)；
MS-ESI：m/z 543.3[M+H]+。
步骤3：化合物22-3的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物22-2(150mg，0.22mmol)以及化合物3-3-2(115mg，0.66mmol)溶解在DCM中，然后加入EDC(169mg，0.88mmol)以及0.38mL DIPEA，氮气保护，室温下搅拌过夜。反应完全后，加入NaHCO3淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗产品经硅胶柱层析分离提纯(MeOH/DCM＝1/40)得到目标化合物22-3(80mg，收率：43％)，纯度：95.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.844-0.919(m，12H)，1.253-2.283(m，8H)，1.975-2.406(m，8H)，3.027-3.121(m，4H)，3.715(s，6H)，3.659-3.777(m，4H)，5.438-5.464(m，2H)，7.285-7.298(m，2H)，7.355-7.375(m，3H)，7.460-7.480(m，1H)，7.773-7.781(m，1H)，7.831-7.885(m，1H)；
MS-ESI：m/z 625.2[M+H]+。
实施例23
合成路线：
步骤1：化合物23-1的合成
按照类似化合物11-4的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.80(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，5.47-5.42(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.35(s，12H)，0.88-0.84(m，6H)；
MS-ESI：m/z 470.3[M+H]+。
步骤2：化合物23-2的合成
将化合物11-3(2.407g，3.5mmol)，化合物23-1(1.84g，3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg，0.35mmol)和碳酸钾(1.23g，8.8mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(20.0ml)和纯水(4.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0ml)，用EA(50.0ml×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)分离提纯得到目标化合物23-2为米黄色固体1.19g，HPLC：97.39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.68(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.16-5.19(m，1H)，4.21-4.26(m，2H)，3.94-4.08(m，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.65(s，6H)，2.97(s，2H)，2.94(S，2H)，2.04-2.34(m，10H)，1.53-1.59(m，8H)，0.86-0.93(m，12H)；
LC-Ms：[M+H]+＝884.1；
HPLC：94.9％。
实施例24
合成路线：
步骤1：化合物24-1的合成
按照类似化合物17-7的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.80(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.26-7.24(m，2H)，7.11-7.09(m，1H)，6.45-6.47(m，1H)，5.80-5.88(m，0.5H)，5.40-5.42(m，0.5H)，5.18-5.21(m，1H)，4.93-5.01(m，1H)，3.64-3.73(m，2H)，3.49-3.55(m，2H)，2.99(s，2H)，2.95(S，2H)，1.82-2.23(m，4H)，1.58-1.69(m，8H)，1.1-1.28(m，9H)，0.89-0.93(m，2H)，0.01(S，9H)。
步骤2：化合物24-2的合成
将化合物2-7-2(500mg，1.38mmol)，PdCl2(PPh3)2(98mg，0.14mmol以及CuI(78mg，0.41mmol)溶解在DMF中，氮气保护下，缓慢加入三乙胺(2mL)，室温下搅拌10分钟。然后，缓慢加入TMSA(0.98mL，6.89mmol)，室温下再次搅拌10分钟。升温至70℃，搅拌过夜。用硅藻土过滤不溶物，加入水稀释，EA(10mL×3)萃取，合并有机相，干燥，硅胶柱层析分离(洗脱剂为：正己烷∶EA＝3∶1)得到化合物K-1(290mg，产率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(s，1H)，4.86-4.88(m，1H)，3.34-3.36(m，2H)，2.91(m，1H)，2.28-1.91(m，4H)，1.23(s，9H)，0.01(s，9H)；
MS-ESI：m/z 334.2[M+H]+。
室温下，将化合物K-1(290mg，0.87mmol)以及K2CO3(601mg，4.35mmol)溶解在2mL MeOH以及2mL THF混合溶剂中，室温反应6小时。减压除去溶剂，加入水(10mL)，用EA(5mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝2∶1)得到目标化合物24-2(208mg，产率：91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.18(s，1H)，4.87-4.89(m，1H)，3.31-3.38(m，2H)，3.04(s，1H)，2.11-2.14(m，2H)，1.95-1.91(m，2H)，1.43(s，9H)；
MS-ESI：m/z 262.2[M+H]+。
步骤3：化合物24-3的合成
将化合物24-1(300mg，0.39mmol)，Pd(PPh3)4(66mg，0.057mmol)，CuI(33mg，0.172mmol)，PPh3(226mg，0.86mmol)加入到25mL圆底烧瓶中，氮气保护下加入10mL DMF，之后缓慢加入三乙胺(5mL)室温下搅拌10分钟，然后升温至90℃，将化合物24-2(113mg，0.43mmol)溶解在DMF(3mL)中，用注射泵缓慢加入(超过1小时)。在此温度下反应0.5小时，TLC监测反应。用硅藻土除去不溶物，然后加入水，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶2)得到目标化合物24-3(200mg，产率：58.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(s，1H)，7.80(d，J＝4.12，2H)，7.43-7.41(m，2H)，7.18-7.17(m，3H)，5.85-5.87(m，0.5H)，5.39-5.42(m，0.5H)，5.19(d，J＝5.44，1H)，4.93-5.01(m，2H)，3.49-3.73(m，4H)，3.35-3.42(m，2H)，3.02(s，2H)，2.95(S，2H)，1.82-2.38(m，8H)，1.58-1.69(m，8H)，1.1-1.28(m，18H)，0.89-0.93(m，2H)，0.01(S，9H)；
MS-ESI：m/z 874.5[M+H]+。
步骤4：化合物24-4的合成
将化合物24-3(200mg，0.23mmol)溶解在(8mL，4M/L)HCl/EA中，室温下搅拌过夜。反应毕，减压浓缩，并用EA(10mL)冲洗所得固体，得到目标化合物24-4为白色固体(158mg，产率：100％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.71-7.69(m，3H)，7.55-7.38(m，3H)，7.19-7.25(m，2H)，4.93-5.01(m，2H)，3.49-3.43(m，4H)，2.81-2.98(m，4H)，2.01-2.70(m，8H)，1.48-1.61(m，8H)；
MS-ESI：m/z 544.3[M+H]+。
步骤5：化合物24-5的合成
将化合物24-4(202mg，0.3mmol)以及化合物1-7-2(158mg，0.907mmol)，EDC(201mg，1.05mmol)溶解在DCM(30mL)中，冰浴下将0.42mL DIPEA缓慢加入，氮气保护下反应过夜。饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝60∶1)得到目标化合物24-5为白色固体(100mg，HPLC纯度：93.3％)。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ7.72-7.82(m，1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.31-7.33(m，1H)，7.14-722(m，3H)，5.71-5.76(m，2H)，5.21-5.23(m，2H)，3.83-3.87(m，2H)，3.69(s，6H)，3.65-3.68(m，2H)，3.01(s，2H)，2.92(s，2H)，2.31-2.42(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)，2.06-2.11(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，1.58-1.67(m，10H)，0.83-0.96(m，12H)；
MS-ESI：m/z 857.5[M+H]+；HPLC：93.3％。
实施例25
合成路线：
本实施例涉及所有中间体及最终化合物均可根据实施例11的合成方法制备得到。
化合物25-1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.56-7.57(m，1H)，6.78-6.79(m，1H)，3.01-3.07(m，2H)，2.48-2.64(m，2H)，1.49-1.55(m，2H)，1.23-1.29(m，2H)。
化合物25-2：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，3.01-3.08(m，2H)，2.45-2.61(m，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.50-1.54(m，2H)，1.21-1.33(m，2H)，0.88-0.86(m，6H)。
化合物25-3：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.80(m，1H)，7.71-7.66(m，2H)，5.47-5.42(m，2H)，4.34-4.30(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.35(s，12H)，0.88-0.84(m，6H)；
MS-ESI：m/z 471.2[M+H]+。
化合物25-4：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.68(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.16-5.19(m，1H)，4.21-4.26(m，2H)，3.94-4.08(m，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.65(s，6H)，3.01-3.08(m，2H)，2.45-2.61(m，2H)，2.04-2.34(m，10H)，1.51-1.55(m，2H)，1.20-1.32(m，2H)，0.86-0.93(m，12H)；
LC-Ms：[M+H]+＝855.4；HPLC：95.6％。
实施例26
合成路线：
步骤1：化合物26-1的合成
将L-脯氨酸(10g，86.9mmol)加入到100mL甲醇中，然后于0℃下加入SOCl2(12.6mL，174mmol)，加完后在80℃下搅拌反应1.5h。反应结束后，减压浓缩，得到目标化合物26-1为白色结晶固体14.3g，产率100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.45(m，1H)，3.85(s，1H)，3.40(m，2H)，2.42(m，1H)，2.12(m，1H)，2.07(m，1H)；
MS-ESI：m/z 130.2[M+H]+。
步骤2：化合物26-3的合成
将化合物26-1(1g，6mmol)，和化合物26-2(1.5g，10mmol)加入到100mL二颈瓶中，然后加入EDCI(2.2g，11.5mmol)，换氮气保护，然后注入50mL DCM，并于0℃下缓慢加入DIPEA(2.55mL，15.5mmol)，加完后移至室温下反应过夜。反应结束后，用水洗涤反应液(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝3∶1)，得到目标化合物26-3为无色粘稠状液体0.98g，产率63％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.40(d，1H，J＝8.96Hz)，4.53(m，1H)，4.31(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.24(m，1H)，2.23(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07(m，1H)，2.04(m，3H)，；MS-ESI：m/z 259.12[M+H]+。
步骤3：化合物26-4的合成
将化合物26-3(0.98g，3.8mmol)加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中(THF/H2O＝3/2，25mL)，然后加入LiOH·H2O(0.46g，11mmol)，加完后于室温下反应12h。反应结束后，用稀盐酸调节反应液pH值至2-3左右，然后用EA萃取水相(30mL×3)，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得目标化合物26-4为无色粘稠状液体0.93g，产率100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.40(d，1H，J＝8.96Hz)，4.53(m，1H)，4.31(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78(s，3H)，2.24(m，1H)，2.23(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07(m，1H)，2.04(m，3H)；
MS-ESI：m/z 245.11[M+H]+。
步骤4：化合物26-5的合成
将化合物26-4(0.93g，3.8mmol)与化合物14-6(0.49g，1mmol)加入到100mL的二颈瓶中，氮气保护，注入20mL乙腈，然后于低温下缓慢加入DIPEA(5.1mL，31mmol)，加完后移至室温下反应过夜。反应结束后，减压浓缩，后加入少量水(10mL)，然后用EA萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶3)，得到目标化合物26-5为淡黄色固体1.2g，产率38％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.12Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4)，7.29(d，1H，J＝8.12Hz)，5.59-5.16(m，4H)，5.54(m，2H)，4.72(m，2H)，5.53(m，2H)，3.71(m，4H)，3.67(s，3H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，2.85(s，2H)，2.38(m，4H)，2.35(m，2H)，2.09(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，6H)，1.26(t，3H)；
MS-ESI：m/z 817.12[M+H]+。
步骤5：化合物26-6的合成
将化合物26-5(0.3g，0.37mmol)置于30mL的封管中，加入10mL二甲苯，再加入醋酸铵(1.2g，15.5mmol)，然后将封管密封于130℃下反应5h。反应毕，向反应液中加入10mL水，再用EA萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶5)，得目标化合物26-6为淡黄色固体0.24g，产率65％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.12Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4)，7.29(d，1H，J＝8.12Hz)，5.54(m，2H)，4.72(m，2H)，5.53(m，2H)，3.71(m，4H)，3.67(s，3H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，2.85(s，2H)，2.38(m，4H)，2.35(m，2H)，2.09(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，6H)，1.26(t，3H)；
MS-ESI：m/z 777.4[M+H]+。
实施例27
合成路线：
步骤1：化合物27-2的合成
将化合物26-1(1g，6mmol)，27-1(1.3g，6mmol)加入到100mL二颈瓶中，然后加入EDCI(2.2g，11.5mmol)，换氮气保护，然后注入50mLDCM，并于0℃下缓慢加入DIPEA(2.5mL，15.5mmol)，加完后移至室温下反应过夜。反应结束后，用水洗反应液(30mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝2∶1)，得目标化合物27-2为无色粘稠状液体0.95g，产率48％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.40(d，1H，J＝8.96Hz)，4.53(m，1H)，4.31(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.24(m，1H)，2.23(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07(m，1H)，2.04(m，H)，1.98(m，4H)，1.87(m，4H)，1.56(m，2H)；
MS-ESI：m/z 328.2[M+H]+。
步骤2：化合物27-3的合成
将化合物27-2(0.95g，2.9mmol)加入到四氢呋喃和水的混合溶剂中(THF/H2O＝3/2，25mL)，然后加入LiOH·H2O(0.45g，11mmol)，加完后于室温下反应12h。反应结束后，用稀盐酸调节反应液pH值至2-3左右，然后用EA萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得目标化合物27-3为无色粘稠状液体0.87g，产率96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.40(d，1H，J＝8.96Hz)，4.53(m，1H)，4.31(m，1H)，3.81(m，1H)，3.78(s，3H)，2.24(m，1H)，2.23(m，1H)，2.22(m，1H)，2.07(m，1H)，2.04(m，H)，1.98(m，4H)，1.87(m，4H)，1.56(m，2H)；
MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+。
步骤3：化合物27-4的合成
将化合物27-3(0.87g，2.79mmol)与化合物14-6(0.44g，0.9mmol)加入到100mL的二颈瓶中，换氮气保护，注入20mL乙腈，然后于低温下缓慢加入DIPEA(5.2mL，31mmol)，加完后移至室温下反应过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入少量水，然后用EA萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶2)，得目标化合物27-4为淡黄色固体0.79g，产率29.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.12Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4)，7.29(d，1H，J＝8.12Hz)，5.59-5.16(m，4H)，5.54(m，2H)，4.72(m，2H)，5.53(m，2H)，3.71(m，4H)，3.67(s，3H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，2.85(s，2H)，2.38(m，4H)，2.35(m，2H)，2.09(m，2H)，2.04(m，H)，1.98(m，4H)，1.87(m，4H)，1.56(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，3H)，1.26(t，3H)；
MS-ESI：m/z 953.5[M+H]+。
步骤4：化合物27-5的合成
将化合物27-4(0.3g，0.31mmol)置于30mL的封管中，加入10mL二甲苯，再加入醋酸铵(1.2g，15.6mmol)，然后将封管密封于130℃下反应5h。反应结束后，向反应液中加入10mL水，再用EA萃取(30mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶8)，得目标化合物27-5为淡黄色固体0.22g，产率77.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.65(d，1H，J＝8.12Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4)，7.29(d，1H，J＝8.12Hz)，5.54(m，2H)，4.72(m，2H)，5.53(m，2H)，3.71(m，4H)，3.67(s，3H)，3.68(s，3H)，3.23(m，2H)，2.85(s，2H)，2.38(m，4H)，2.35(m，2H)，2.09(m，2H)，2.04(m，H)，1.98(m，4H)，1.87(m，4H)，1.56(m，2H)，1.55(m，4H)，1.37(m，3H)，1.26(t，3H)；
MS-ESI：m/z 913.4[M+H]+。
实施例28
合成路线：
步骤1：化合物28-1的合成
室温下，将化合物M-1(2g，7.2mmol)以及化合物M-2(1.5g，6.55mmol)溶解在50mL MeCN溶液中，冷却至0℃，缓慢加入1.3mLDIPEA，滴毕，室温搅拌反应，TLC监测反应。反应毕，向反应液滴至冰水中(10mL)淬灭反应，用EA(100ml×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：正己烷∶EA＝4∶1)，得目标化合物M-3为2.55g，产率94％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，5.54-5.15(m，2H)，4.39(m，1H)，3.76(m，1H)，3.03(m，1H)，2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，1.84(m，1H)，1.43(m，9H)，1.24(m，1H)，1.09(m，3H)。
将化合物M-3(2.55g，6.2mmol)加入到二甲苯(100mL)中，然后加入(4.6g，59.7mmol)醋酸铵，然后于封管中加热至130℃反应5h，反应结束后，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝4∶1)，得目标化合物M-4为1.63g，产率64.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，4.39(m，1H)，3.76(m，1H)，3.03(m，1H)，2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，1.84(m，1H)，1.43(m，9H)，1.24(m，1H)，1.09(m，3H)。
将化合物M-4(1.63g，4mmol)，联硼酸频那醇酯(1.12g，4.4mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(71mg，0.09mmol)与醋酸钾(0.98g，10mmol)置于二口瓶中，换氮气保护，然后注入DME(20mL)和水(5mL)，并于油浴中加热至90℃反应5h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，加入少量水，然后用EA萃取(30mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝2∶1)，得目标化合物28-1为淡黄色固体1.77g，产率97.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(m，2H)，7.65(m，2H)，4.39(m，1H)，3.76(m，1H)，3.03(m，1H)，2.53(m，1H)，2.27(m，1H)，1.84(m，1H)，1.43(m，9H)，1.24(m，1H)，1.09(m，3H)。
步骤2：化合物28-2的合成
将化合物N-2(2g，8.7mmol)置于三口瓶中，加入HATU(3.5g，9.2mmol)，并加入THF(30mL)，换氮气保护，然后于0℃下加入DIPEA(6mL)，加完后于常温下搅拌反应0.5h，然后将化合物N-1(1.8g，9.6mmol)加入到反应体系中，并于常温下搅拌反应2h。然后用水(10mL)猝灭反应，减压浓缩除去溶剂，水相用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，然后用饱和氯化钠洗，减压浓缩，所得产物直接加入到乙酸(35mL)中，于40℃下反应过夜。反应结束后，用饱和碳酸氢钠中和反应液，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝4∶1)，得目标化合物N-3为红棕色固体2.4g，产率72％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，5.11-5.09(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，2.94-2.93(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)，1.23(d，3H)。
将化合物N-3(2.4g，6.3mmol)，联硼酸频那醇酯(1.8g，7mmol)，醋酸钾(1.6g，16mmol)，和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1g，0.12mmol)置于二口瓶中，换氮气保护，然后注入DME(30mL)，并于油浴中加热至90℃反应3h。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入少量水(5mL)，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝4∶1)，得目标化合物N-4为2.1g，产率78％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(s，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.28(m，1H)，5.11-5.09(m，1H)，3.45-3.43(m，2H)，2.94-2.93(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，2.01-1.91(m，1H)，1.49(s，9H)；1.23(d，3H)。
将化合物11-1(54mg，0.12mmol)，化合物N-4(50mg，0.11mmol)，四(三苯基膦)钯(12.7mg，0.01mmol)，和碳酸钾(46mg，0.33mmol)置于50mL三口瓶中，换氮气保护，然后注入DME(5mL)和水(1mL)，然后于90℃下反应过夜，反应结束后，减压浓缩除去溶剂，加入少量水(3mL)，然后用EA萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝2∶1)，得目标化合物28-2为黄色固体32mg，产率46.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(s，2H)，7.52(s，2H)，7.39(d，2H，J＝8.24)，7.11(d，2H，J＝8.24)，4.94(m，H)，3.78(m，H)，3.44(m，1H)，3.19(m，1H)，2.83(s，4H)，1.82(m，2H)，1.76(m，1H)，1.55(m，17H)，0.96(d，3H)。
步骤3：化合物28-3的合成
将化合物28-2(0.46g，0.74mmol)，化合物28-1(0.32g，0.7mmol)以及碳酸钾(0.3g，2.1mmol)溶解在10mL DME，和1mL水中，氮气保护下加入Pd(PPh3)4(0.04g，0.03mmol)，升温至90℃，反应4小时。之后加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶4)，得目标化合物28-3为棕黄色固体480mg，产率85％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13(s，1H)，8.33(m，2H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，1H)，7.25(s，2H)，5.0(s，1H)，4.63(m，2H)，3.44-3.12(m，4H)，2.83(m，4H)，1.97-1.72(m，4H)，1.56(m，10H)，1.50(m，8H)，1.38(m，18H)，0.96(m，6H)。
步骤4：化合物28-4的合成
将化合物28-3(480mg，0.6mmol)加入到HCl乙酸乙酯溶液(10mL，4M/L)中，室温下搅拌过夜。减压下除去乙酸乙酯溶液，然后用乙酸乙酯冲洗所得固体，得到白色固体目标化合物28-4为260mg，产率58％，无须进一步分离纯化即可用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13(s，1H)，8.33(m，2H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，1H)，7.25(s，2H)，5.0(s，1H)，4.63(m，2H)，3.44-3.12(m，4H)，2.83(m，4H)，1.97-1.72(m，4H)，1.56(m，10H)，1.50(m，8H)，0.96(m，6H)。
步骤5：化合物28-5的合成
将化合物28-4(260mg，0.35mmol)以及化合物1-7-2(176mg，1mmol)，EDCI(210mg，1.1mmol)溶解在10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，然后将0.7mL DIPEA缓慢加入，室温搅拌过夜。然后用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得到粗产物，经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：EA)，得到目标化合物28-5为白色固体280mg，产率87.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ13(s，1H)，8.33(m，2H)，8.07(s，1H)，7.92(s，1H)，7.65(s，1H)，7.48(m，2H)，7.35(m，1H)，7.25(s，2H)，5.40(d，2H)，5.0(s，1H)，4.63(m，2H)，4.47(m，2H)，4.33(m，2H)，4.16(m，4H)，4.09(m，6H)，3.61(d，2H)，3.34(d，2H)3.44-3.12(m，4H)，2.83(m，4H)，1.97-1.72(m，4H)，1.56(m，10H)，1.50(m，8H)，0.96(m，6H)。
实施例29
合成路线：
步骤1：化合物29-1的合成
根据化合物18-8的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ5.38(m，2H)，4.63(m，1H)，4.29(m，1H)，4.20(m，1H)，3.85(m，1H)，3.73(m，3H)，2.67(m，1H)，2.17(m，2H)，1.02(m，3H)，0.94(m，3H)。
MS-ESI：m/z 291[M+H]+。
步骤2：化合物29-2的合成
将化合物29-1(0.2g，1.0mmol)，化合物14-6(0.233g，0.47mmol)溶于乙腈中，然后于0℃下加入的DIPEA(0.2mL，1.2mmol)，加完后将反应体系移至室温下反应过夜。反应结束后。旋蒸除去溶剂，加入少量水(5mL)，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：EA)，得目标化合物29-2为0.29g，产率67.9％。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(d，2H，J＝8.24Hz)，7.66(d，1H，J＝8.12Hz)，7.54(d，2H，J＝8.28Hz)，7.27(d，1H，J＝8.12Hz)，5.62-5.21(m，4H)，5.44(m，2H)，4.84(m，2H)，4.33(m，2H)，4.31(m，2H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)，3.22(s，2H)，2.85(m，4H)，2.55(m，2H)，1.65(m，3H)，1.56(m，4H)，1.25(m，9H)，1.02(m，6H)；
MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
步骤3：化合物29-3的合成
将化合物29-2(0.29g，0.32mmol)溶于二甲苯(15mL)中，置于封管中，加入醋酸铵(0.25g，3.2mmol)，然后于130℃下搅拌反应过夜。反应结束后，加入EA(50mL×3)稀释反应液，然后用水(10mL)洗涤反应液，有机相干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶10)，得目标化合物29-3为灰白色固体0.155g，产率56.0％。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(d，2H，J＝8.24Hz)，7.66(d，1H，J＝8.12Hz)，7.54(d，2H，J＝8.28Hz)，7.27(d，1H，J＝8.12Hz)，5.44(m，2H)，4.84(m，2H)，4.33(m，2H)，4.31(m，2H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)，3.22(s，2H)，2.85(m，4H)，2.55(m，2H)，1.65(m，3H)，1.56(m，4H)，1.25(m，9H)，1.02(m，6H)；
MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
实施例30
合成路线：
步骤1：化合物30-1的合成
按照化合物18-8的合成方法制备得到；
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ5.41(d，1H，J＝8.96)，4.49(m，1H)，4.46(m，1H)，3.65(s，3H)，3.58(d，1H，J＝9.64)，3.35(d，1H，J＝9.63)，2.07(m，3H)，1.76(m，1H)，1.27(m，4H)，1.03(m，6H)，0.93(m，3H)。
步骤2：化合物30-2的合成
将化合物30-1(1.14g，3.8mmol)，和化合物14-6(0.88g，1.8mmol)溶于乙腈(15mL)中，再于0℃搅拌下加入DIPEA(1.58mL，9.6mmol)，加完后于室温下反应过夜，反应结束后，减压除去溶剂，残留物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：正己烷∶EA＝1∶5)，得目标化合物30-2为0.83g，产率49.8％。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(d，2H，J＝8.24Hz)，7.66(d，1H，J＝8.12Hz)，7.54(d，2H，J＝8.28Hz)，7.27(d，1H，J＝8.12Hz)，5.62-5.21(m，4H)，5.44(m，2H)，4.84(m，2H)，4.33(m，2H)，4.31(m，2H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)，3.22(s，2H)，2.85(m，4H)，2.55(m，2H)，1.65(m，3H)，1.56(m，4H)，1.25(m，9H)，1.08(m，12H)，1.02(m，6H)；
MS-ESI：m/z[M+H]+。
步骤3：化合物30-3的合成
将化合物30-2(0.83g，0.89mmol)溶于二甲苯(15mL)中，然后加入醋酸铵(2.3g，29.8mmol)，加完后于封管中再130℃下反应4h，反应结束后，水洗，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝40∶1)，得目标化合物30-3为白色固体0.52g，收率65.5％。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)：δ7.96(d，2H，J＝8.24Hz)，7.66(d，1H，J＝8.12Hz)，7.54(d，2H，J＝8.28Hz)，7.27(d，1H，J＝8.12Hz)，5.44(m，2H)，4.84(m，2H)，4.33(m，2H)，4.31(m，2H)，3.72(m，1H)，3.68(s，3H)，3.65(s，3H)，3.22(s，2H)，2.85(m，4H)，2.55(m，2H)，1.65(m，3H)，1.56(m，4H)，1.25(m，9H)，1.08(m，12H)，1.02(m，6H)；
MS-ESI：m/z 909.1[M+H]+。
实施例31
合成路线：
步骤1：化合物31-1的合成
把浓盐酸(2mL)加入到化合物1-2(2.48g，12.90mmol)的无水甲醇(10mL)溶液中，氮气保护，然后加热到60-62℃，将亚硝酸异戊酯(6mL)加入到反应体系里，将反应混合物在50℃加热搅拌3h后，冷却，过滤得黄色固体，乙醇重结晶后得到目标化合物31-1(2.6g，91.2％)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：3.53(s，2H)，3.82(d，6H)，6.97(d，J＝8.8Hz 1H)，7.29(d，J＝8.8Hz 2H)，12.45(s，1H)。
步骤2：化合物31-2的合成
把化合物31-1(1.18g，5.3mmol)，10％NaOH(25mL)和10％Pd-C(0.3g)悬浮于乙醇(15mL)中，在室温及50帕氢气压下反应4.5h后通过硅藻土过滤掉不溶物，并用乙醇洗涤硅藻土，浓缩滤液后，加入浓盐酸(20mL)和水(10mL)加热回流半个小时，后用二氯甲烷萃取(70mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得到目标化合物31-2(0.81g，79.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.46(s，4H)，3.81(s，6H)，6.73(s，2H)。
步骤3：化合物31-3的合成
在50mL圆底烧瓶中，将化合物31-2(1.0g，5.2mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至-78℃，缓慢加入三溴化硼(1.6mL，16.6mmol)，加完后移到室温搅拌3小时。反应完全后，加入5mL水萃灭反应，后再加入20mL水，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析分离提纯(正己烷∶EA＝6∶1)，得到目标化合物31-3为白色固体(0.77g，90.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.43(s，4H)，6.70(s，2H)。
步骤4：化合物31-4的合成
在50mL圆底烧瓶中，将化合物31-3(0.5g，3.04mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，氮气保护下加入三氟甲磺酸酐(1.2mL，7.1mmol)，然后缓慢加入三乙胺(2.4mL，17.7mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完全后，加入冰水(10mL)萃灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析(正己烷∶EA＝20∶1)分离提纯，得到目标化合物31-4为无色油状(0.9g，69.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.51(s，4H)，7.05(s，2H)。
步骤5：化合物31-5的合成
把化合物31-4(0.43g，1mmol)，乙二醇(0.186g，3mmol)，对甲苯磺酸(0.019g，0.1mmol)，溶于甲苯(50mL)中，装上分水器回流5h后把反应体系倒入水中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(正己烷∶EA＝10∶1)，得到化合物31-5(0.17g，36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：3.38(s，4H)，3.87(s，4H)，7.03(s，2H)。
步骤6：化合物31-6的合成
分别将化合物31-5(0.19g，0.41mmol)，无水碳酸钾(0.29g，2.1mmol)与四三苯基膦钯(46mg，0.040mmol)加入到50mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物3-3-2(423mg，1.02mmol)的DME(8mL)溶液后，再加入2mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(15mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物31-6为淡黄色固体31-60.17g，收率：55.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.491-1.696(m，26H)，1.982-2.093(m，2H)，3.046(s，4H)，3.315-3.510(m，4H)，3.87(m，4H)5.175-5.189(m，2H)，7.283(s，2H)，7.344-7.487(m，6H)；
MS-ESI：m/z 747.3[M+H]+。
步骤7：化合物31-7的合成
将化合物31-6(0.3g，0.4mmoL)溶于EtOAc(5mL)，再加入HCl.EA(4M，5mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到化合物31-7为淡黄色固体(0.22g，79.1％)，直接用于下一步反应。
步骤8：化合物31-8的合成
将化合物31-7(0.22g，0.32mmol)，化合物1-7-2(167mg，0.95mmol)和EDCI(300mg，1.6mmol)溶于DCM(10mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.7mL，4.23mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，残留物进行硅胶柱层析分离(淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物为白色固体0.11g，收率：40.2％，HPLC纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.52(m，2H)，8.17(s，1H)，7.78(s，2H)，7.63(brs，2H)，7.40(d，J＝8.36Hz，1H)，7.12(s，2H)，5.45(m，2H)，4.35(m，2H)，3.63(m，4H)，3.17(m，4H)，2.28-2.10(m，10H)，1.86(m，4H)，0.88(m，12H)；
ESI-MS m/z：861.6[M+H]+。
实施例32
合成路线
步骤1：化合物32-1的合成
把化合物O-1(12.10g，115.1mmol)，苄溴(13.70mL，115.3mmol)和碳酸钾(31.81g，230.2mmol)加入到丙酮(120mL)回流搅拌18h，冷却到室温，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：DCM/MeOH＝20/1)，得到目标化合物O-2为淡黄色液体(16.39g，72.9％)；
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.23(m，5H)，3.70(s，2H)，3.62(t，J＝5.3Hz，4H)，2.72(t，J＝5.3Hz，4H)，2.48(br s，2H)。
把化合物O-2(14.60g，74.77mmol)溶于甲苯(140mL)中并降温到0℃，在氮气氛围下缓慢的滴加三溴化磷(21.1mL，224.5mmol)，加完后加热回流6h，降温冷却到室温后，加入冰水(400mL)淬灭过滤，滤液加入NaOH洗涤后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：EA/正己烷＝1/10)，得到目标化合物32-1为无色油状液体(13.30g，54.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.25(m，5H)，3.73(s，2H)，3.34(t，J＝7.3Hz，4H)，2.98(t，J＝7.3Hz，4H)。
步骤2：化合物32-2的合成
将化合物1-2(2.56g，14.34mmol)和化合物32-1(6.905g，21.51mmol)溶解到DMF(15mL)中，在氮气保护下加入NaH(60％，1.434g，35.85mmol)，把反应液加热到50℃，搅拌18h，冷却到室温，加入水(5mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(150mL×3)，有机相用水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(淋洗剂：EA/正己烷＝1/8)，得到化合物32-2(0.752g，14.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63-7.56(m，1H)，7.41-7.22(m，6H)，3.82(d，6H)，3.56(s，2H)，3.03(s，2H)，2.98-2.89(m，2H)，2.24-2.00(m，4H)，1.37(d，J＝11.8Hz，2H)；
MS-ESI：m/z 352.1(M+1)。
步骤3：化合物32-3的合成
在100mL圆底烧瓶中，将化合物32-2(1.5g，4.3mmol)溶解在醋酸(40mL)中，加入氢溴酸(9.6mL，85mmol)，加热回流12小时。反应完全后，加入饱和碳酸氢钠淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产品用硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：EA/正己烷＝1/4)，得到目标化合物32-3为白色固体(0.55g，39.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53-7.42(m，1H)，7.21-7.02(m，6H)，3.53(s，2H)，3.01(s，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.24-2.00(m，4H)，1.37(d，J＝11.8Hz，2H)。
步骤4：化合物32-4的合成
在50mL圆底烧瓶中，将化合物32-3(0.5g，1.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，氮气保护下加入三氟甲磺酸酐(1.2mL，7.1mmol)，然后缓慢加入三乙胺(2.4mL，17.27mmol)，升至室温，搅拌过夜。反应完全后，加入10mL冰水萃灭反应，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：EA/正己烷＝1/10)，得到化合物32-4(0.66g，72.7)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03-7.88(m，1H)，7.69-7.52(m，6H)，3.76(s，2H)，3.08(s，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.26-2.03(m，4H)，1.39(d，J＝11.8Hz，2H)。
步骤5：化合物32-5的合成
分别将化合物32-4(0.5g，0.85mmol)，无水碳酸钾(286mg，2.07mmol)与四三苯基膦钯(46mg，0.0398mmol)加入到50mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物3-3-2(0.85g，2.06mmol)的DME(8mL)溶液后，再加入2mL蒸馏水，90℃反应3h，先除去DME后，加入15mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(20mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，所得残留物进行硅胶柱层析纯化(淋洗剂：EA/正己烷＝3/1)，得到目标化合物32-5为黄色固体0.51g，收率：69.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23-7.73(m，13H)，5.17(br，2H)，3.70(s，2H)，3.43(br，2H)，3.06(br，2H)，2.22-2.24(m，8H)，1.95-2.06(m，4H)，1.82(br，4H)，1.64(br，4H)，1.52(s，18H)。
步骤6：化合物32-6的合成
将化合物32-5(500mg，0.58mmol)溶于EtOAc(4mL)，再加入HCl.EA(4M，5mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(20mL)反复淋洗后得到目标化合物32-6为黄色固体350mg，收率：74.7％，直接用于下一步反应。
步骤7：化合物32-7的合成
将化合物32-6(350mg，0.43mmol)，化合物1-7-2(167mg，0.95mmol)和EDCI(300mg，1.6mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.9mL，5.44mmol)后，在室温下继续搅拌过夜，加入10mL水后，用CH2Cl2萃取(30mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物进行硅胶柱层析纯化(淋洗剂：EtOAc)得到目标化合物32-7为白色固体102mg，收率：24.1％，HPLC纯度：93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(br，2H)，7.21-7.74(m，13H)，5.45-5.50(m，4H)，4.36(m，2H)，3.82-3.92(m，2H)，3.72(s，6H)，3.60-3.70(m，2H)，3.68(s，2H)，3.10(s，2H)，1.85-2.45(m，14H)，1.57-1.75(m，4H)，0.90(br，12H)；
MS-ESI：m/z 977.3[M+H]+。
实施例33
合成路线：
步骤1：化合物33-2的合成
将Li(1mg，0.1mmol)加入到10mL无水THF溶液中，然后加入化合物33-1(1g，4mmol)，然后在0℃下缓慢加入(p-t-BuC6H4)2(11mg，0.04mmol)，升至室温，反应过夜。加入冰水淬灭反应，减压下除去THF，加入乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯，得到粗产品不用进一步分离纯化，直接进行下一步反应。
将上述所得化合物溶解在10mL甲苯中，后加入H3PO4(784mg，8mmol)，加热回流8小时。之后用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应，反应混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去乙酸乙酯，残留物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝20/1)，得到化合物33-2(280mg，产率：29.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38-7.39(m，1H)，7.25-7.24(m，1H)，7.22-7.23(m，1H)，3.87(s，3H)，3.52(s，2H)，1.41-1.72(m，10H)；
MS-ESI：m/z 235.1[M+H]+。
步骤2：化合物33-3的合成
室温下，将化合物33-2(2.0g，8.5mmol)和NIS(2.1g，9.35mmol)溶解在50mL乙腈溶液中，冰浴下将30mL三氟乙酸缓慢加入以上溶液中。然后升温至室温，反应过夜。饱和NaHCO3溶液中和该反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经过硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝10/1)，得到化合物33-3为淡黄色油状(2.4g，产率：78.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.36(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，3.88(s，3H)，3.53(s，2H)，1.39-1.65(m，10H)；
MS-ESI：m/z 361.0[M+H]+。
步骤3：化合物33-4的合成
在-78℃下，向化合物33-3(1.5g，4.2mmol)的DCM溶液(15mL)中滴加BBr3(4g，16mmol)，滴毕，移至室温搅拌6小时。向反应液滴至冰水(20mL)淬灭反应，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝5/1)，得到目标化合物33-4为白色固体(1.3g，产率90.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.37(m，1H)，7.28-7.29(m，1H)，3.55(s，2H)，1.40-1.64(m，10H)；
MS-ESI：m/z 347.0[M+H]+。
步骤4：化合物33-5的合成
将化合物33-4(5.0g，14.4mmol)溶解于无水CH2Cl2(50mL)中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入Tf2O(3.6mL，21.6mmol)，再加入吡啶(2.4mL，28.8mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应3h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水(20mL)萃灭反应，再加入水(50mL)，用CH2Cl2(60mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝10∶1)分离纯化得到目标化合物33-5为无色油状(6.2g，产率：89.8％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37-7.38(m，1H)，7.29-7.30(m，1H)，3.55(s，2H)，1.39-1.65(m，10H)；
MS-ESI：m/z 478.9[M+H]+。
步骤5：化合物33-6的合成
根据化合物11-2的合成方法制备得到化合物33-6。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65-7.60(m，2H)，7.47-7.43(m，2H)，7.38-7.39(m，5H)，7.22-7.20(m，1H)，5.67-5.65(m，1H)，5.24-5.22(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.5-3.81(m，1H)，3.71-3.64(m，1H)，3.00(S，1H)，2.34-2.11(m，1H)，2.21-1.95(m，5H)，1.32-1.45(m，12H)，1.04-1.02(m，1H)，0.88-0.86(d，6H)；
MS-ESI：m/z 559.3[M+H]+。
步骤6：化合物33-7的合成
将化合物33-5(3.81g，7.98mmol)，化合物33-6(3.71g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg，0.66mmol)和碳酸钾(2.77g，20.1mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(50.0mL)和纯水(10.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，残留物加入水(50.0mL)，用EA(50.0mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)分离提纯得到米黄色化合物33-7(4.1g，产率：82.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.43-7.41(m，5H)，7.40-7.36(m，6H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.64-3.62(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，2.95(s，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.79-1.52(m，10H)，0.88-0.86(m，6H)；
MS-ESI：m/z 751.3[M+H]+。
步骤7：化合物33-8的合成
根据化合物11-4的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，2.99(S，2H)，2.95(s，2H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.52-1.78(m，8H)，0.88-0.86(m，6H)；
MS-ESI：m/z 690.3[M+H]+。
步骤8：化合物33-9的合成
将化合物33-7(2.74g，3.65mmol)，化合物33-8(1.84g，3.46mmol)、Pd(PPh3)4(404mg，0.35mmol)和碳酸钾(1.23g，0.89mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(20.0mL)和纯水(4.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0mL)，用EA(50.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)分离纯化得到淡黄色化合物33-9(1.21g，产率：34.2％，HPLC：95.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70-7.68(m，2H)，7.52-7.56(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.45-7.42(m，5H)，7.35-7.37(m，5H)，7.28-7.34(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.16-5.19(m，1H)，4.21-4.26(m，2H)，3.88-3.93(m，2H)，2.97(s，2H)，2.94(S，2H)，2.04-2.34(m，10H)，1.53-1.59(m，10H)，0.86-0.93(m，12H)；
LC-Ms：[M+H]+＝1039.5HPLC：95.4％。
实施例34
合成路线：
步骤1：化合物34-3的合成
将化合物34-2(530mg，4.14mmol)溶解在20mL THF中，冷却至-25℃然后缓慢加入LiHMDS(5.8mL，1M)，在该温度下搅拌1小时。然后将化合物34-1(1.08g，5.38mmol)溶解在无水THF中，并缓慢加入到上述反应液中，然后缓慢升温至0℃，搅拌2小时，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝10∶1)得到目标化合物34-3为510mg，产率49.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.19(m，1H)，7.02-7.03(m，1H)，6.81-6.85(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，3.78(s，3H)，2.36-2.43(m，2H)，2.04-2.07(m，2H)，1.84-1.88(m，2H)，1.19(t，J＝7.12)；
MS-ESI：m/z 249.1[M+H]+。
步骤2：化合物34-4的合成
将化合物34-3(0.51g，2.05mmol)溶解在THF/MeOH/H2O(8mL/4mL/2mL)中，然后加入LiOH(215mg，5.12mmol)，加热至50℃，反应过夜。减压下除去有机溶剂，然后加入水(10mL)，EA萃取(50mL)，调节水相pH值至3，然后加入EA萃取(50mL×3)，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产物，不用进一步分离直接进行下一步反应。
将所得粗产物溶解在无水DCM(20mL)中，然后加入三氯化铝(549mg，4.12mmol)，冰浴下缓慢加入草酰氯(260mg，2.05mmol)，在0℃反应4小时。之后用1N HCl淬灭反应，DCM萃取(50mL×3)，将所得有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝15∶1)，得到化合物34-4为淡黄色油状物(125mg，产率30.1％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.37(m，2H)，7.03-7.05(m，1H)，3.92(s，3H)，3.23(s，2H)，2.51-2.55(m，2H)，2.04-2.16(m，4H)；
MS-ESI：m/z 203.1[M+H]+。
步骤3：化合物34-5的合成
冰浴下，将10mL三氟乙酸缓慢加入至化合物34-4(0.82g，4.05mmol)以及三乙基硅烷(1.86g，16.0mmol)混合物中。之后升温至40℃，反应过夜。后用饱和NaHCO3溶液中和该反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝20∶1)得到目标化合物34-5为无色油状物(0.60g，产率：78.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.37(m，2H)，7.04-7.06(m，1H)，3.93(s，3H)，3.24(s，2H)，3.22(s，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.05-2.14(m，4H)；
MS-ESI：m/z 189.1[M+H]+。
步骤4：化合物34-6的合成
室温下，将化合物34-5(0.85g，4.5mmol)和NIS(1.1g，5.9mmol)溶解在20mL乙腈溶液中，冰浴下将10mL三氟乙酸缓慢加入以上溶液中。然后升温至室温，反应过夜。饱和NaHCO3溶液中和该反应，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和食盐水冲洗有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝20∶1)得到化合物34-6为无色油状物(1.2g，产率：84.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.36(m，2H)，3.94(s，3H)，3.23(s，2H)，3.21(s，2H)，2.51-2.54(m，2H)，2.06-2.16(m，4H)；
MS-ESI：m/z 315.2[M+H]+。
步骤5：化合物34-7的合成
在-78℃下，向化合物34-6(1.1g，3.5mmol)的DCM溶液(15mL)中滴加不BBr3(3.5g，14mmol)，滴毕，移至室温搅拌6小时。将反应液滴至冰水(20mL)中淬灭反应，用EA(20mL×3)萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，减压除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝5∶1)，得到目标化合物34-7为灰白色固体(0.95g，产率90.4％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.37(m，2H)，3.24(s，2H)，3.22(s，2H)，2.50-2.53(m，2H)，2.05-2.15(m，4H)；
MS-ESI：m/z 301.0[M+H]+。
步骤6：化合物34-8的合成
将化合物34-7(2.5g，8.3mmol)溶解于无水CH2Cl2(30mL)中，N2保护，冰浴冷却，缓慢注入Tf2O(2.7ml，16.4mmol)，再加入吡啶(1.3ml，16.4mmol)，冰浴下反应20min，撤去冰浴，升至室温下反应3h，反应完全。再次冰浴冷却反应液，缓慢加入冰水(10mL)萃灭反应，再加入水(10mL)，用CH2Cl2(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝10∶1)分离提纯得到无色油状化合物34-8(3.2g，产率：88.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.36(m，2H)，3.25(s，2H)，3.23(s，2H)，2.51-2.53(m，2H)，2.04-2.14(m，4H)；
MS-ESI：m/z 432.9[M+H]+。
步骤7：化合物34-9的合成
将化合物34-8(3.44g，7.98mmol)，化合物11-2(3.3g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4(768mg，0.79mmol)和碳酸钾(2.77g，19.9mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(50.0ml)和纯水(10.0ml)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0mL)，用EA(50.0ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，粗产物硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝70∶1)分离提纯得到化合物34-9为淡黄色固体(3.5g，产率：78.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47-7.45(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.23(s，2H)，3.21(s，2H)，3.20-3.01(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，2.11-2.01(m，6H)，1.96-1.94(m，1H)，0.88-0.86(m，6H)；
MS-ESI：m/z 675.2[M+H]+。
步骤8：化合物34-10的合成
将化合物34-9(2.407g，3.5mmol)，化合物25-3(1.84g，3.9mmol)、Pd(PPh3)4(404mg，0.35mmol)和碳酸钾(1.23g，8.8mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(20.0mL)和纯水(4.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，剩余物加入水(50.0mL)，用EA(50.0mL×3)萃取，合并EA相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去溶剂，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)分离提纯得到目标化合物34-10为米黄色固体1.19g，产率：39.1％，HPLC：97.39％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.67(m，2H)，7.54-7.58(m，2H)，7.42-7.48(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.24-7.27(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.15-5.18(m，1H)，4.20-4.25(m，2H)，3.95-4.06(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，3.64(s，6H)，3.22(s，2H)，3.20(S，2H)，2.14-2.34(m，10H)，2.13-2.01(m，6H)，0.86-0.93(m，12H)；
LC-Ms：[M+H]+＝869.4；
HPLC：94.6％。
实施例35
合成路线：
均可根据实施例1的合成方法制备得到。
化合物35-1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.34-7.73(m，8H)，5.17(br，2H)，3.43(br，2H)，3.06(br，2H)，2.22-2.24(m，4H)，1.95-2.06(m，8H)，1.82(br，4H)，1.64(br，4H)，1.52(s，18H)；
MS-ESI：m/z 379.3[M+2H，
化合物35-2：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.98-8.00(m，2H)，7.90-7.94(m，2H)，7.80-7.83(m，2H)，7.73-7.76(m，1H)，7.54-7.56(m，1H)，5.34-5.40(m，2H)，3.65-3.68(m，4H)，3.18(s，2H)，2.80-2.85(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.43-2.47(m，2H)，2.30-2.35(m，2H)，1.62-1.95(m，8H)；
MS-ESI：m/z 557.4[M-4HCl+H+。
化合物35-3：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(br，2H)，7.41-7.74(m，8H)，5.45-5.50(m，4H)，4.36(m，2H)，3.82-3.92(m，2H)，3.72(s，6H)，3.60-3.70(m，2H)，3.10(s，2H)，1.85-2.45(m，10H)，1.57-1.75(m，8H)，0.90(br，12H)；
MS-ESI：m/z 436.3[M+2H，
实施例36
合成路线：
步骤1：化合物36-1的合成
根据实施例17-7的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.80(m，2H)，7.30-7.50(m，4H)，7.13(s，1H)，5.80(br，1H)，5.35(br，1H)，5.15(br，1H)，3.45(m，2H)，3.05(s，2H)，2.12-2.25(br，2H)，1.72-1.96(m，6H)，1.57-1.63(m，2H)，1.40(br，4H)，1.26(s，9H)，0.89-0.93(m，2H)，0.05(s，9H)；
MS-ESI：m/z 776.2[M+H]+。
步骤2：化合物36-2的合成
分别将无水碳酸钾(37.5mg，0.271mmol)与四三苯基膦钯(6.3mg，0.00545mmol)加入的25mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物36-1(84.3mg，0.1086mmol)与化合物3-3-2(53.9mg，0.1304mmol)的DME(4mL)溶液后，再加入1mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1-1/2)，得到目标化合物36-2为黄色固体87.4mg，收率：88.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(br，1H)，7.88(br，1H)，7.84(br，2H)，7.63(br，1H)，7.50-7.54(m，3H)，7.39(br，1H)，7.34(br，1H)，7.18(s，1H)，5.85(br，1H)，5.43(br，1H)，5.19(br，2H)，3.54(m，2H)，3.00(s，2H)，2.21-2.25(m，4H)，1.93-2.05(m，4H)，1.85(br，2H)，1.53(br，6H)，1.43(br，4H)，1.26(s，18H)，0.88-0.92(m，2H)，0.07(s，9H)；
MS-ESI：m/z 457.3[M+2H]2+。
步骤3：化合物36-3的合成
将化合物36-2(55.6mg，0.0609mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，再加入HCl·EA(4M，3.5mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(10mL)反复淋洗后得到目标化合物36-3为黄色固体42.1mg，收率：94.9％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.11(s，1H)，7.89-7.93(m，4H)，7.79(br，1H)，7.72(br，1H)，7.66(br，2H)，7.50(br，1H)，5.22-5.28(m，2H)，3.60-3.66(m，4H)，3.16(s，2H)，2.74-2.77(m，2H)，2.56-2.59(m，2H)，2.39-2.42(m，2H)，2.28-2.31(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，1.85(br，2H)，1.74-1.77(m，2H)，1.63-1.69(m，2H)；
MS-ESI：m/z 583.4[M-4HCl+H]+。
步骤4：化合物36-4的合成
将化合物36-3(40.1mg，0.055mmol)，化合物1-7-2(29mg，0.1655mmol)和EDCI(42.3mg，0.221mmol)溶于DCM(8mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.1mL，0.605mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物进行柱分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到目标化合物36-4为黄色固体46.2mg。收率：93.6％，HPLC纯度：98.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.83(br，1H)，10.45(br，1H)，7.82-7.84(m，2H)，7.49-7.54(m，5H)，7.33-7.35(m，3H)，5.45-5.46(m，2H)，5.25-5.35(m，2H)，4.92-5.07(m，2H)，4.34-4.36(m，2H)，3.85-3.95(m，2H)，3.72(s，3H)，3.70(s，3H)，3.09(s，2H)，1.91-2.40(m，10H)，1.65-1.78(m，8H)，0.88-0.90(m，12H)；
MS-ESI：m/z 449.3[M+2H]2+。
实施例37
合成路线：
步骤1：化合物37-1的合成
分别将化合物36-1(73.9mg，0.0952mmol)，联硼频哪醇酯(72.6mg，0.286mmol)与Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(7.8mg，0.00955mmol)和无水醋酸钾(37.4mg，0.381mmol)加入到20mL的双口瓶内，抽真空，N2保护，再加入无水DMF(10mL)后，100℃反应0.5h，先除去DMF后，加入20mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝3/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1)，得到目标化合物为黄色固体60mg，收率：83.6％，纯度：85.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，1H，J＝7.5Hz)，7.79-7.81(m，2H)，7.46(m，2H)，7.28(d，1H，J＝7.5Hz)，7.17(s，1H)，5.85(br，1H)，5.35(br，1H)，5.21(br，1H)，3.53(m，2H)，3.26(s，2H)，2.19-2.31(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，1.78-1.88(m，4H)，1.65(m，2H)，1.43(m，4H)，1.39(s，12H)，1.25(s，9H)，0.87-0.93(m，2H)，0.07(s，9H)；
MS-ESI：m/z 754.4[M+H]+。
步骤2：化合物37-2的合成
分别将无水碳酸钾(55mg，0.398mmol)与四三苯基膦钯(9.2mg，0.00796mmol)加入的25mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物37-1(120mg，0.159mmol)与化合物2-7-2(115.7mg，0.318mmol)的DME(12mL)溶液后，再加入3mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入25mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1-1/2)，得到目标化合物37-2为黄色固体84.7mg，收率：61.6％，纯度：90.0％。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(br，1H)，7.81(br，2H)，7.69-7.74(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.47(br，2H)，7.24(s，1H)，7.17(s，1H)，5.85(m，1H)，5.34-5.41(m，1H)，5.21(m，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.19(s，2H)，2.17-2.19(m，4H)，2.00-2.06(m，4H)，1.88(m，4H)，1.80(m，4H)，1.42(m，4H)，1.25(s，18H)，0.88(m，2H)，0.07(s，9H)；
MS-ESI：m/z 432.3[M+2H]2+。
步骤3：化合物37-3的合成
将化合物37-2(84.7mg，0.0981mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，再加入HCl·EA(4M，5mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到目标化合物为黄色固体63mg，收率：94.9％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，8.07(s，1H)，7.92(m，2H)，7.88(s，1H)，7.63(m，2H)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，5.14-5.23(m，2H)，3.57-3.65(m，4H)，3.00(s，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.38-2.43(m，2H)，2.21-2.29(m，2H)，1.93-1.98(m，2H)，1.89-1.90(m，4H)，1.70-1.73(m，2H)；
MS-ESI：m/z 267.2[M-4HCl+2H]2+。
步骤4：化合物37-4的合成
将化合物37-3(75mg，0.111mmol)，化合物1-7-2(58.3mg，0.333mmol)和EDCI(85.1mg，0.444mmol)溶于DCM(5mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.2mL，1.21mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到目标化合物37-4为黄色固体86mg，收率：91.8％，HPLC纯度：96.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.78(br，1H)，10.51(br，1H)，8.25(br，1H)，7.81(br，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.45-7.47(m，3H)，7.31-7.35(m，1H)，7.21(s，1H)，5.42-5.48(m，2H)，5.24-5.34(m，2H)，4.30-4.34(m，2H)，3.82-3.85(m，2H)，3.71(s，6H)，3.62-3.68(m，2H)，3.20(s，2H)，1.90-2.35(m，10H)，1.67-1.79(m，8H)，0.98(m，12H)；
MS-ESI：m/z 424.3[M+2H]2+。
实施例38
合成路线：
均可根据实施例1的合成方法制备得到。
化合物38-1：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，4H，J＝8.3Hz)，7.48(d，4H，J＝8.3Hz)，7.30(s，2H)，7.18(s，2H)，5.40-5.43(m，2H)，5.22(br，2H)，4.93-5.02(m，2H)，3.65-3.73(m，4H)，3.52-3.56(m，4H)，2.99(s，4H)，1.89-2.24(m，8H)，1.61-1.62(m，8H)，1.25(s，18H)，0.88-0.94(m，4H)，0.07(s，18H)；
MS-ESI：m/z 528.7[M+2H，
化合物38-2：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.08(s，2H)，7.93(d，4H，J＝8.4Hz)，7.67(d，4H，J＝8.4Hz)，7.36(s，2H)，5.21-5.24(m，2H)，3.60-3.63(m，4H)，3.01(s，4H)，2.72-2.75(m，2H)，2.59-2.61(m，2H)，2.41-2.42(m，2H)，2.21-2.27(m，2H)，1.58-1.65(m，8H)；
MS-ESI：m/z 595.6[M-4HCl+H]+。
化合物38-3：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.50(br，2H)，7.75(br，4H)，7.49(br，4H)，7.30(s，2H)，7.17(s，2H)，5.46(br，2H)，5.26-5.29(m，2H)，4.32-4.34(m，2H)，3.81-3.88(m，2H)，3.74(s，6H)，3.67-3.70(m，2H)，2.98(s，4H)，2.38-2.40(m，2H)，2.22-2.29(m，2H)，1.93-2.18(m，6H)，1.55-1.68(m，8H)，0.88(br，12H)；
MS-ESI：m/z 455.3[M+2H，
实施例39
合成路线：
步骤1：化合物39-1的合成
分别将4-硝基硼酸酯(380mg，1.526mmol)，无水碳酸钾(478.6mg，3.463mmol)与四三苯基膦(80.1mg，0.0693mmol)加入的50mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物8-3(324.6mg，0.693mmol)的DME(8mL)溶液后，再加入2mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝50/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝50/1)，得到目标化合物39-1为黄色固体273mg，收率：95.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.31-8.33(m，4H)，7.62-7.64(m，4H)，7.34(s，2H)，2.97(s，4H)，1.56(s，8H)；
MS-ESI：m/z 415.1[M+H]+。
步骤2：化合物39-2的合成
将化合物39-1(270mg，0.651mmol)溶于DCM(10mL)和MeOH(15mL)的混合溶液中，再加入Pd/C(200mg)后，在H2的氛围下，在室温下继续搅拌4h，Pd/C被过滤除去后，除去溶剂后得到目标化合物39-2为白色固体221mg。收率：95.7％，HPLC纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.27-7.30(m，4H)，7.22(s，2H)，6.74-6.76(m，4H)，3.65(br，4H)，2.97(s，4H)，1.57(s，8H)；
MS-ESI：m/z 355.3[M+H]+。
步骤3：化合物39-3的合成
将化合物39-2(120mg，0.339mmol)，Boc-L-脯氨酸(218.6mg，1.016mmol)和EDCI(259.9mg，1.356mmol)溶于DCM(10mL)，向此溶液中缓慢滴加DIPEA(0.336mL，2.033mmol)后，在室温下继续搅拌12h，后加入20mL的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝3/1-1/1)，得到目标化合物39-3为白色固体205.8mg，收率：81.2％，纯度：95.0％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.54(br，2H)，7.57-7.59(m，4H)，7.41-7.43(m，4H)，7.24(s，2H)，4.49(br，2H)，3.44(br，4H)，2.95(s，4H)，1.95(br，4H)，1.59(br，12H)，1.51(s，18H)；
MS-ESI：m/z 649.3[M-99]+。
步骤4：化合物39-4的合成
将化合物39-3(95mg，0.1268mmol)溶于CH2Cl2(5mL)，再加入HCl·EA(4M，5mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到标题化合物为白色固体68.4mg，收率：86.8％，纯度：96.8％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.68-7.70(m，4H)，7.45-7.47(m，4H)，7.25(s，2H)，4.42-4.46(m，2H)，3.48-3.51(m，2H)，3.39-3.42(m，2H)，2.95(s，4H)，2.54-2.60(m，2H)，2.12-2.17(m，6H)，1.62-1.65(m，4H)，1.57(m，4H)；
MS-ESI：m/z 275.3[M-2HCl+2H]2+。
步骤5：化合物39-5的合成
将化合物39-4(112.4mg，0.181mmol)，化合物1-7-2(95.2mg，0.543mmol)和EDCI(139mg，0.725mmol)溶于DCM(10mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.3mL，1.815mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20ml水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc/MeOH＝60/1，淋洗剂：EtOAc/MeOH＝60/1)，得到目标化合物39-5为白色固体149.6mg，收率：95.8％，HPLC纯度：93.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.41(s，2H)，7.50-7.52(br，4H)，7.33-7.36(br，4H)，7.14(s，2H)，5.41-5.43(m，2H)，4.81-4.84(m，2H)，4.35-4.39(m，2H)，3.80(m，2H)，3.70(s，6H)，3.64-3.67(m，2H)，2.92(s，4H)，2.54-2.57(m，2H)，2.21(m，2H)，2.06-2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.51(br，4H)，1.26(m，4H)，0.97-1.02(m，12H)；
MS-ESI：m/z 863.3[M+H]+。
实施例40
合成路线：
步骤1：化合物40-1的合成
将4-乙酰基苯基硼酸酯(0.9937g，4.04mmol)，无水碳酸钾(1.267g，9.17mmol)与四-三苯基膦(0.212g，0.183mmol)加到50mL的双口瓶内，抽真空，在N2保护下加入化合物8-3(0.8593g，1.835mmol)的DME(16mL)溶液后，再加入4mL蒸馏水，90℃反应2h，先除去DME后，加入15ml的蒸馏水，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1-5∶1)，得到目标化合物40-1为白色固体0.68g，收率：90.8％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.05(d，4H，J＝8.3Hz)，7.58(d，4H，J＝8.3Hz)，7.33(s，2H)，2.98(s，4H)，2.66(s，6H)，1.56-1.64(m，8H)；
MS-ESI：m/z 409.2[M+H]+。
步骤2：化合物40-2的合成
在冰浴条件下，将叔丁基二甲基硅基三氟甲磺酸酯(0.7571g，2.864mmol)缓慢滴加到化合物40-1(0.39g，0.955mmol)与DIPEA(0.563mL，3.822mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，继续搅拌1h后，加入20mL H2O后，再用CH2Cl2(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤后，滤液减压浓缩，得到目标化合物40-2为黄色固体，没有进一步纯化，继续进行后面的反应。
步骤3：化合物40-3的合成
在冰浴条件下，将NBS(0.3404g，1.912mmol)的THF(10mL)溶液缓慢滴加到化合物40-2(0.609g，0.956mmol)的THF(10mL)的溶液中，继续搅拌1h后，加入20mL H2O后，再用乙酸乙酯萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝50/1-20∶1-10∶1)，得到目标化合物40-3为白色固体0.52g，收率：96.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(d，4H，J＝8.3Hz)，7.60(d，4H，J＝8.3Hz)，7.34(s，2H)，4.50(s，4H)，2.98(s，4H)，1.58-1.62(m，8H)。
步骤4：化合物40-4的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.1759g，1.361mmol)缓慢滴加到化合物40-3(0.3072g，0.542mmol)和4-甲基-Boc脯氨酸(0.3118g，1.36mmol)的CH3CN溶液中，在室温下，继续反应10h后，除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝5/1-3/1)，得到目标化合物40-4为白色固体408.9mg，收率：87.4％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98-8.01(m，4H)，7.58-7.61(m，4H)，7.33(s，2H)，5.24-5.66(m，4H)，4.37-4.46(m，2H)，3.68-3.82(m，2H)，3.01-3.06(m，2H)，2.97(s，4H)，2.54-2.61(m，2H)，2.25-2.33(m，2H)，1.85-1.93(m，2H)，1.56-1.63(m，8H)，1.47，1.44(s，18H)，1.11-1.13(m，6H)；
MS-ESI：m/z 763.8[M-99]+。
步骤5：化合物40-5的合成
将乙酸铵(693.4mg，9.0mmol)加入到化合物40-4(388.1mg，0.45mmol)的二甲苯(15mL)溶液中，封管，140℃反应12h。减压浓缩除去二甲苯后，加入20mL H2O，并用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：CH2Cl2/MeOH＝40/1，淋洗剂：CH2Cl2/MeOH＝60/1)，得到目标化合物40-5为黄色固体257.7mg，收率：69.5％，纯度：99.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.48(br，2H)，7.78(m，4H)，7.48-7.52(m，4H)，7.32(s，2H)，7.28(s，2H)，4.97-4.99(m，2H)，3.79(m，2H)，3.00(s，4H)，2.88-2.91(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.51-2.52(m，2H)，2.24-2.32(m，2H)，1.56-1.62(m，8H)，1.50，1.46(s，18H)，1.13(d，6H，J＝6.2Hz)；
MS-ESI：m/z 412.3[M+2H]2+。
步骤6：化合物40-6的合成
将化合物40-5(81mg，0.0984mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，再加入HCl·EA(4M，2mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯反复淋洗后得到目标化合物40-6为黄色固体70.4mg，收率：93.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.12(s，2H)，7.96(d，4H，J＝7.6Hz)，7.68(d，4H，J＝7.6Hz)，7.36(s，2H)，5.27-5.31(m，2H)，3.65-3.74(m，2H)，3.19-3.25(m，2H)，3.01(s，4H)，2.75-2.84(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，2.31-2.35(m，2H)，1.58-1.65(m，8H)，1.12-1.19(m，6H)；
MS-ESI：m/z 312.3[M-4HCl+2H]2+。
步骤7：化合物40-7的合成
将化合物40-6(156.1mg，0.203mmol)，化合物1-7-2(107.1mg，0.611mmol)和EDCI(156.3mg，0.815mmol)溶于DCM(7mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.4mL，2.4mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：CH2Cl2/MeOH＝40/1，淋洗剂：CH2Cl2/MeOH＝60/1)，得到目标化合物40-7为黄色固体125.3mg，收率：65.8％，HPLC纯度：90.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.60(br，2H)，7.70-7.73(m，4H)，7.47-7.52(m，4H)，7.32(s，2H)，7.18(s，2H)，5.46(br，2H)，5.21-5.36(m，4H)，3.88-4.08(m，2H)，3.70(s，6H)，3.12-3.33(m，2H)，2.98(s，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.49-2.54(m，2H)，2.20-2.29(m，2H)，1.55-1.66(m，8H)，1.11-1.18(m，6H)，0.85-0.98(m，12H)；
MS-ESI：m/z 469.3[M+2H]2+。
实施例41
合成路线：
步骤1：化合物41-1的合成
把PPh3MeBr(5.05g，14.2mmol)加入到圆底烧瓶冷却到-20℃后，把叔丁醇钾(14.9mL，1.0M THF，14.9mmol)加入反应体系，然后到-5℃搅拌30min，把化合物8-1(1.72g，7.07mmol)加入反应体系，随后把反应体系升到室温，通过TLC检测反应完毕后加入水(10mL)淬灭反应，反应混合物用EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂为：PE∶EA＝5∶1)，得到目标化合物41-1为淡黄色油状液体(1.07g，产率：62.9％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.01(d，2H，J＝10.8Hz)，4.36(t，1H，J＝11.2Hz)，3.95(2s，2H)，3.64(2s，3H)，3.01(q，1H，J＝14.6Hz)，-2.57to 2.50(m，1H)，1.38(2s，9H)；
MS(ESI)m/z：242.12[M+H]+。
步骤2：化合物41-2的合成
在冰浴条件下，将氯碘甲烷(6.569g，37.24mmol)缓慢滴加到二乙基锌(2.297g，18.60mmol)的甲苯(30mL)溶液中，继续搅拌45min后，向其中缓慢滴加化合物41-1(1.5g，6.22mmol)的甲苯(15mL)溶液，在0℃下继续反应18h。后加入20mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(25mL×4)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥1h，过虑，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1)，得到目标化合物41-2为白色液体0.58g，收率：36.5％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.33-4.47(m，1H)，3.71(s，3H)，3.29-3.37(m，2H)，2.17-2.25(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)，1.44，1.40(s，s，9H)，0.50-0.62(m，4H)；
MS-ESI：m/z 156.2[M-99]+。
步骤3：化合物41-3的合成
将化合物41-2(0.69g，2.7mmol)溶于CH2Cl2(6mL)，再加入HCl·EA(4M，10mL)后，室温搅拌一夜后，除去溶剂后得到目标化合物41-3为无色油状液体0.5g，收率：96.5％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.62-4.66(m，1H)，4.44-4.45(m，1H)，3.86(s，3H)，3.60-3.61(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.14-2.19(m，1H)，1.46-1.49(m，1H)，1.16-1.19(m，1H)，0.87-0.88(m，1H)，0.79-0.81(m，1H)；
MS-ESI：m/z 156.2[M-HCl+H]+。
步骤4：化合物41-4的合成
将化合物41-3(0.53g，2.77mmol)，化合物1-7-2(0.729g，4.16mmol)和EDCI(1.063g，5.55mmol)溶于DCM(20mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(2.4mL，14.52mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到目标化合物41-4为白色液体0.6067g。收率：70.2％，HPLC纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.42-5.44(br，1H)，4.68-4.71(m，1H)，4.20-4.29(m，1H)，3.73(s，3H)，3.69-3.72(m，1H)，3.67(s，3H)，3.54-3.59(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，0.93-1.05(m，6H)，0.61-0.66(m，4H)；
MS-ESI：m/z 313.2[M+H]+。
步骤5：化合物41-5的合成
在冰浴条件下，将一水合氢氧化锂(0.1346g，3.2mmol)的水(5mL)溶液缓慢滴加到化合物41-4(0.2g，0.64mmol)的THF溶液中，在40℃继续反应12h。除去THF后，加入10mL水，再用EtOAc萃取(25mL×3)，收集水相，用10％的HCl将其pH值调至1左右，再用EtOAc萃取(25mL×3)，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物41-5为白色固体0.1581g，收率：82.8％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(br，1H)，5.76(br，1H)，4.69-4.73(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，3.79(d，1H，J＝9.7Hz)，3.66(s，3H)，3.49(d，1H，J＝9.7Hz)，2.18-2.26(m，1H)，1.93-2.07(m，2H)，0.94-1.00(m，6H)，0.64-0.68(m，4H)；
MS-ESI：m/z 299.2[M+H]+。
步骤6：化合物41-6的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.083mL，0.504mmol)缓慢滴加到化合物41-5(0.1136mg，0.38mmol)和化合物40-3(0.1027g，0.181mmol)的CH3CN(5mL)溶液中，在室温下，继续反应10h后，除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/2)，得到目标化合物41-6为黄色固体0.1089g，收率：60.0％，纯度：94.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(d，4H，J＝8.3Hz)，7.59(d，4H，J＝8.3Hz)，7.32(s，2H)，5.68(m，2H)，5.41(br，2H)，5.24(m，2H)，4.86-4.88(m，2H)，4.23-4.27(m，2H)，3.77(d，2H，J＝9.5Hz)，3.67(s，6H)，3.58(d，2H，J＝9.5Hz)，2.96(s，4H)，2.27-2.32(m，4H)，2.05(m，2H)，1.56-1.64(m，8H)，0.84-1.05(m，20H)；
MS-ESI：m/z 1001.4[M+H]+。
步骤7：化合物41-7的合成
将乙酸铵(0.1569g，2.04mmol)加入到化合物41-6(0.102g，0.102mmol)的二甲苯(10mL)溶液中，封管，140℃反应12h。后减压浓缩除去二甲苯，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：CH2Cl2/MeOH＝60/1，淋洗剂：CH2Cl2/MeOH＝60/1)，得到目标化合物41-7为白色固体0.04g，收率：40.8％，纯度：96.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(br，1H)，10.45(br，1H)，7.72-7.74(m，5H)，7.50-7.56(m，5H)，7.33(s，2H)，5.37-5.51(m，4H)，4.23-4.26(m，2H)，3.73-3.82(m，2H)，3.68(s，6H)，3.50-3.52(m，2H)，3.02(s，4H)，2.24-2.33(m，2H)，2.05-2.07(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，1.58-1.69(m，8H)，0.90-1.10(m，20H)；
MS-ESI：m/z 481.3[M+2H]2+。
实施例42
合成路线：
步骤1：化合物42-1的合成
在冰浴条件下，将二氯亚砜(5.5mL，75.8mmol)缓慢滴加到L-焦谷氨酸(10g，77.5mmol)的MeOH(50mL)溶液中，0℃继续反应1h，后在室温继续反应2h。先向溶液中加NaHCO3，除去甲醇后，再加入30mL水，用CH2Cl2萃取(35mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥1h，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物42-1为无色液体7.5g，收率：67.6％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.38(br，1H)，4.16-4.20(m，1H)，3.67(s，3H)，2.23-2.39(m，3H)，2.07-2.14(m，1H)；
MS-ESI：m/z 144.2[M+H]+。
步骤2：化合物42-2的合成
在冰浴条件下，将DMAP(0.5503g，4.5mmol)加入到化合物42-1(6.45g，45.06mmol)的MeCN(30mL)溶液中，再将二碳酸二叔丁酯(10.816g，49.56mmol)滴加至反应液中，0℃下继续反应30min，然后在室温继续反应2h。减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝1/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到目标化合物42-2为无色液体5.0g，收率：45.6％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.57-4.60(m，1H)，3.75(s，3H)，2.55-2.65(m，1H)，2.42-2.50(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.45(s，9H)；
MS-ESI：m/z 144.2[M-99]+。
步骤3：化合物42-3的合成
在-78℃下，将三乙基硼氢化锂(1.793g，16.9mmol)缓慢滴加到化合物42-2(3.74g，15.4mmol)的甲苯(50mL)溶液中，搅拌70min后，依次加入DIPEA(3.2mL，19.4mmol)，DMAP(0.1877g，1.54mmol)和TFAA(3mL，40.4mmol)后，在室温下继续反应2h。减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1)，得到目标化合物42-3为黄色液体2.26g，收率：64.8％，纯度：97％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.52-6.65(br，1H)，4.91-4.96(br，1H)，4.57-4.68(m，1H)，3.76(s，3H)，3.00-3.12(m，1H)，2.61-2.71(m，1H)，1.44-1.49(br，9H)；
MS-ESI：m/z 128.2[M-99]+。
步骤4：化合物42-4的合成
在冰浴条件下，将氯代碘甲烷(1.394g，7.9mmol)缓慢滴加到二乙基锌(0.4871g，3.94mmol)的甲苯(6mL)溶液中，搅拌45min后，再加入化合物42-3(300mg，1.32mmol)的甲苯(4mL)溶液，在0℃继续反应18h。加入15mL饱和NH4Cl溶液淬灭反应，再用EtOAc萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，浓缩液进行硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1)，得到目标化合物42-4为黄色液体0.19g，收率：59.7％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.51-4.64(m，1H)，3.70(s，3H)，3.45-3.56(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，1.50，1.41(s，9H)，0.65-0.75(m，3H)；
MS-ESI：m/z 142.2[M-99]+。
步骤5：化合物42-5的合成
在冰浴条件下，将一水合氢氧化锂(0.8888g，21.2mmol)的水(10mL)缓慢滴加到化合物42-4(1.02g，4.23mmol)的THF(20mL)溶液中，在40℃继续反应12h。除去THF后，加入10mL水，再用EtOAc萃取(25mL×3)，收集水相，用10％的HCl将其pH值调至1左右，再用EtOAc萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，得到目标化合物42-5为白色固体0.8371g，收率：87.0％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.46-4.53(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，2.57-2.70(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，1.54-1.60(m，1H)，1.48，1.41(s，9H)，0.80-0.89(m，1H)，0.66-0.73(m，1H)；
MS-ESI：m/z 226.2[M-H]+。
步骤6：化合物42-6的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.3mL，1.76mmol)缓慢滴加到化合物14-6(0.344g，0.7mmol)和化合物42-5(0.4g，1.76mmol)的CH3CN(10mL)溶液中，在室温下，继续反应10h后，减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/1)，得到目标化合物42-6为白色固体0.44g，收率：80.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97-8.00(m，2H)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53-7.56(m，2H)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，5.10-5.64(m，4H)，4.74-4.81(m，2H)，3.58-3.59(m，1H)，3.50(m，1H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.62-2.70(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，1.59-1.69(m，8H)，1.50(s，9H)，1.45(s，9H)，1.01-1.06(m，2H)，0.83-0.88(m，2H)，0.71-0.78(m，2H)；
MS-ESI：m/z 683.9[M-99]+。
步骤7：化合物42-7的合成
将乙酸铵(0.826g，10.72mmol)加入到化合物42-6(0.42g，0.536mmol)的二甲苯(10mL)溶液中，封管，140℃反应12h。后减压浓缩除去二甲苯，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/1)，得到目标化合物42-7为黄色固体0.2g，收率：50.2％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.81(br，1H)，10.36(br，1H)，7.44-7.79(m，6H)，7.13-7.23(m，2H)，5.30(br，2H)，3.55(br，2H)，3.26(br，2H)，3.04(s，2H)，2.96(s，2H)，2.49(m，2H)，1.62-1.69(m，8H)，1.55(br，18H)，0.85-0.89(m，2H)，0.76(m，2H)，0.64(m，2H)；
MS-ESI：m/z 372.3[M+2H]2+。
步骤8：化合物42-8的合成
将化合物42-7(0.07g，0.094mmol)溶于CH2Cl2(3mL)，再加入HCl·EA(4M，2mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(10mL)反复淋洗后得到目标化合物42-8为黄色固体0.059g，收率：90.8％，纯度：94.5％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.11(br，1H)，7.86-7.94(m，3H)，7.65-7.66(m，3H)，7.42-7.44(br，1H)，5.73(br，2H)，3.61(br，2H)，3.02-3.11(br，4H)，2.69-2.71(m，2H)，2.19(m，2H)，1.64-1.68(m，8H)，1.29-1.31(m，4H)，1.22(m，2H)；
MS-ESI：m/z 272.2[M-4HCl+2H]2+。
步骤9：化合物42-9的合成
将化合物42-8(0.15g，0.22mmol)，化合物1-7-2(0.1149g，0.66mmol)和EDCI(0.1677g，0.875mmol)溶于DCM(15mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.4mL，2.4mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物42-9为黄色固体0.0844g，收率：45.2％，HPLC纯度：97.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.70(br，1H)，10.35(br，1H)，7.81(m，2H)，7.70-7.73(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.43-7.45(m，2H)，7.21(s，1H)，7.10(br，1H)，5.52-5.58(m，4H)，4.56-4.58(m，2H)，3.71(s，6H)，3.25(br，2H)，3.02(s，2H)，2.96(s，2H)，2.52-2.54(m，2H)，1.89-2.11(m，6H)，1.58-1.62(m，6H)，0.85-0.94(m，18H)；
MS-ESI：m/z 429.3[M+2H]2+。
实施例43
合成路线：
步骤1：化合物43的合成
将化合物42-8(0.1684g，0.244mmol)，氯乙酰基-L-异亮氨酸(0.1393g，0.736mmol)和EDCI(188.2mg，0.982mmol)溶于DCM(15mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.5mL，3.03mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物43为黄色固体0.09g，收率：41.4％，HPLC纯度：98.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.69(br，1H)，10.32(br，1H)，7.81-7.83(br，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.46(br，2H)，7.21(s，1H)，7.07-7.11(br，1H)，5.48-5.58(m，4H)，4.57-4.59(m，2H)，3.71(s，6H)，3.23-3.34(m，2H)，2.95-3.07(m，4H)，2.53(br，2H)，1.85-2.09(m，6H)，1.57-1.63(m，6H)，0.79-0.94(m，18H)；
MS-ESI：m/z 443.3[M+2H]2+。
实施例44
合成路线：
实验部分：
步骤1：化合物44-1的合成
在室温条件下，将无水硫酸钠(3.48g，24.5mmol)加到(R)-1-苯乙胺(1.3mL，10.1mmol)的甲苯(15mL)溶液中，再缓慢滴加乙醛酸乙酯(1mL，10.1mmol)后，继续反应1h，过滤除去固体，并减压浓缩除去溶剂后，得到目标化合物44-1为黄色液体1.9g，收率：91.8％，纯度：95％，直接下一步反应。
步骤2：化合物44-2的合成
在室温条件下，将TFA(0.75mL，10.1mmol)加入到化合物44-1(2.0g，9.7mmol)的DMF(15mL)溶液中，2min后，再依次加入新蒸的1，4-环戊二烯(1.29g，19.5mmol)和两滴水，继续反应12h后，先除去DMF，再加入20mL10％的NaHCO3溶液，再用Na2CO3将溶液的pH值调至8，再用石油醚萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝10/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝10/1)，得到目标化合物44-2为浅黄色液体2.38g，收率：90.0％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.17-7.35(m，5H)，6.42(br，1H)，6.26-6.28(br，1H)，4.30-4.34(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，3.02-3.04(m，1H)，2.90(br，1H)，2.20(br，1H)，2.13(m，1H)，1.41(d，3H，J＝6.6Hz)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)。
步骤3：化合物44-3的合成
将Pd/C(0.7g)加入到化合物44-2(2g，7.37mmol)的乙醇(60mL)溶液中，在20个大气压H2氛的条件下，在室温反应24h。过滤除去Pd/C，并减压浓缩除去溶剂后，得到目标化合物44-3为黄色液体1.2g，收率：96.2％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.15-4.21(m，2H)，3.55(br，1H)，3.33(br，1H)，2.63(br，1H)，2.32(br，1H)，1.60-1.64(m，2H)，1.47-1.53(m，2H)，1.36-1.42(m，2H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；
MS-ESI：m/z 170.2[M+H]+。
步骤4：化合物44-4的合成
将化合物44-3(0.68g，4.02mmol)，化合物1-7-2(1.057g，6.03mmol)和EDCI(1.543g，8.05mmol)溶于DCM(25mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(2.1mL，12.7mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入30mL水后，用CH2Cl2萃取(35mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/1)，得到目标化合物44-4为白色固体0.74g，收率：56.4％，HPLC纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.44(br，1H)，4.40(br，1H)，4.30-4.33(m，1H)，4.14-4.19(m，2H)，4.02(br，1H)，3.66(s，3H)，2.74(br，1H)，2.04(br，1H)，1.88-1.91(m，2H)，1.74-1.80(m，2H)，1.54-1.56(m，1H)，1.38-1.43(m，1H)，1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，1.07(d，3H，J＝6.8Hz)，0.97(d，3H，J＝6.8Hz)；
MS-ESI：m/z 327.2[M+H]+。
步骤5：化合物44-5的合成
在冰浴条件下，将一水合氢氧化锂(0.4767g，11.35mmol)的水(10mL)溶液缓慢滴加到化合物44-4(0.74g，2.27mmol)的THF(25mL)溶液中，在40℃下继续反应12h。除去THF后，加入10mL水，再用EtOAc萃取(25mL×3)，收集水相，用10％的HCl将其pH值调至1左右，再用EtOAc萃取(25mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物44-5为白色固体0.55g，收率：81.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ4.52(br，1H)，4.20(d，1H，J＝7.8Hz)，3.93(br，1H)，3.63(s，3H)，2.73(br，1H)，1.98-2.01(m，4H)，1.75-1.85(m，2H)，1.46-1.54(m，2H)，1.05(d，3H，J＝6.8Hz)，0.98(d，3H，J＝6.8Hz)；
MS-ESI：m/z 299.2[M+H]+。
步骤6：化合物44-6的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.305mL，1.84mmol)缓慢滴加到化合物14-6(0.36g，0.73mmol)和化合物44-5(0.55g，1.84mmol)的CH3CN溶液中，在室温下，继续反应10h后，减压浓缩除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/2)，得到目标化合物44-6为白色固体0.48g，收率：70.6％，纯度：92.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，5.54-5.63(m，2H)，5.43(br，2H)，5.14-5.26(m，2H)，4.43(br，2H)，4.32-4.36(m，2H)，4.20-4.21(m，2H)，3.67(s，6H)，3.23-3.24(m，2H)，3.10(s，2H)，2.85(s，2H)，2.18-2.21(m，2H)，1.51-2.07(m，20H)，0.95-1.06(m，12H)；
MS-ESI：m/z 463.3[M+2H]2+。
步骤7：化合物44-7的合成
将乙酸铵(0.4328g，5.6mmol)加入到化合物44-6(0.26g，0.28mmol)的二甲苯(15mL)溶液中，封管，140℃反应12h。减压浓缩除去二甲苯，残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物44-7为白色固体0.124g，收率：49.8％，HPLC纯度：99.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.85(br，1H)，10.44(br，1H)，7.71-7.79(m，2H)，7.42-7.44(m，3H)，7.21-7.25(m，2H)，7.13(s，1H)，5.54(br，2H)，4.73(br，2H)，4.36-4.40(m，4H)，3.71(s，6H)，3.47-3.54(m，2H)，2.91-3.08(m，4H)，2.24-2.33(m，2H)，1.89-2.05(m，12H)，1.59-1.65(m，8H)，0.85-0.97(m，12H)；
MS-ESI：m/z 443.4[M+2H]2+。
实施例45
合成路线：
步骤1：化合物45-1的合成
在冰浴条件下，将二氯亚砜(8.5mL，117.2mmol)缓慢滴加到L-哌啶-2-甲酸(10g，77.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中，0℃下继续反应1h，然后升温至70℃，继续反应3h。减压浓缩除去溶剂，得到目标化合物45-1为白色固体11.0g，收率：79.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.02(br，1H)，4.00(br，1H)，3.85(s，3H)，3.63(br，1H)，3.15(br，1H)，2.28(m，1H)，2.08(m，2H)，1.86(m，2H)，1.63(br，1H)；
MS-ESI：m/z 144.1[M-HCl+H]+。
步骤2：化合物45-2的合成
将化合物45-1(1.0g，5.57mmol)，化合物1-7-2(1.468g，8.38mmol)和EDCI(2.142g，11.17mmol)溶于DCM(40mL)中，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(5mL，30.25mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入40mL水后，用CH2Cl2萃取(35mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/1)，得到目标化合物45-2为无色液体1.5g，收率：89.8％，HPLC纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.62(br，1H)，5.43(br，1H)，4.61-4.65(m，1H)，3.91(m，1H)，3.18-3.33(m，1H)，2.27-2.30(br，1H)，1.97(m，1H)，1.73-1.77(m，2H)，1.61-1.68(m，1H)，1.46-1.52(m，1H)，1.32-1.37(m，1H)，0.96-1.03(m，3H)，0.87-0.91(m，3H)；
MS-ESI：m/z 301.2[M+H]+。
步骤3：化合物45-3的合成
在冰浴条件下，将一水合氢氧化锂(0.987g，23.5mmol)的水(20mL)缓慢滴加到化合物45-2(1.41g，4.7mmol)的THF(40mL)溶液中，在40℃下继续反应12h。减压浓缩除去THF后，加入10mL水，再用EtOAc萃取(25mL×3)，收集水相，用10％的HCl将其pH值调至1左右，再用EtOAc萃取(35mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物45-3为白色固体1.22g，收率：90.8％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(br，1H)，5.97(d，1H，J＝9.1Hz)，5.45(br，1H)，4.62-4.66(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.67(s，3H)，3.24-3.30(m，1H)，2.33(br，1H)，2.03-2.05(m，1H)，1.62-1.79(m，3H)，1.41-1.56(m，2H)，0.99(d，3H，J＝6.7Hz)，0.87(d，3H，J＝6.6Hz)；
MS-ESI：m/z 285.1[M-H]-。
步骤4：化合物45-4的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.4mL，2.4mmol)缓慢滴加到化合物14-6(0.3685g，0.75)和化合物45-3(0.54g，1.89mmol)的CH3CN(15mL)溶液中，在室温下，继续反应12h后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/2)，得到目标化合物45-4为白色固体0.42g，收率：61.7％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.56(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，5.61(br，4H)，5.42(br，2H)，5.35(br，2H)，4.65-4.69(m，2H)，3.90-3.93(m，2H)，3.68(s，6H)，3.47-3.53(m，2H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.45(br，2H)，1.54-1.81(m，20H)，0.99-1.01(m，6H)，0.84-0.87(m，6H)；
MS-ESI：m/z 901.5[M+H]+。
步骤5：化合物45-5的合成
将乙酸铵(0.7178g，9.3mmol)加入到化合物45-4(0.42g，0.466mmol)的二甲苯(15mL)溶液中，封管，140℃反应6h。减压浓缩除去二甲苯，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物45-5为黄色固体0.2618g，收率：65.2％，HPLC纯度：96.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.78(br，1H)，11.39(br，1H)，7.70-7.85(m，2H)，7.43(m，2H)，7.36(s，1H)，7.22(m，3H)，5.82-5.85(br，2H)，5.53(br，2H)，5.34(br，2H)，4.60(br，2H)，4.41-4.43(m，2H)，3.77(s，3H)，3.66(s，3H)，3.07(s，2H)，2.95(s，2H)，2.82(br，2H)，2.42-2.48(m，2H)，2.22-2.37(m，2H)，2.02-2.06(m，2H)，1.59-1.81(m，14H)，1.10-1.11(m，6H)，0.87-0.88(m，6H)；
MS-ESI：m/z 431.3[M+2H]2+。
实施例46
合成路线：
步骤1：化合物46-1的合成
按照化合物45-2的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(br，1H)，6.14(br，1H)，5.40(br，1H)，4.74-4.82(m，1H)，3.87(m，1H)，3.67(s，3H)，3.27(m，1H)，2.34(m，1H)，1.66-1.78(m，3H)，1.41-1.54(m，2H)，1.33(d，3H，J＝6.9Hz)；
MS-ESI：m/z 257.1[M-H]-。
步骤2：化合物46-2的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.5mL，3.02mmol)缓慢滴加到化合物10-5-2(0.5372g，1.01mmol)和化合物46-1(0.71g，2.75mmol)的CH3CN(25mL)溶液中，在室温下，继续反应12h后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/EtOAc＝1/2，淋洗剂：PE/EtOAc＝1/2)，得到目标化合物46-2为白色固体0.33g，收率：35.6％，纯度：100％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.99(d，2H，J＝8.3Hz)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，J＝8.3Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，5.80(br，2H)，5.54(br，2H)，5.43(s，2H)，5.34(br，2H)，4.75-4.78(m，2H)，3.82-3.86(m，2H)，3.68(s，6H)，3.47-3.50(m，2H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.44-2.47(m，2H)，1.54-1.80(m，18H)，1.33-1.35(m，6H)；
MS-ESI：m/z 845.4[M+H]+。
步骤3：化合物46-3的合成
将乙酸铵(0.6014g，7.8mmol)加入到化合物46-2(330mg，0.39mmol)的二甲苯(15mL)溶液中，封管，140℃反应12h。减压浓缩除去二甲苯，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物46-3为黄色固体0.2429g，收率：77.3％，纯度：93.0％。
化合物14-4：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.76(br，1H)，11.38(br，1H)，7.83(br，2H)，7.45(br，2H)，7.37(s，1H)，7.23-7.25(m，3H)，5.99(br，2H)，5.83(br，2H)，5.61(br，2H)，4.69-4.73(m，2H)，4.54-4.57(m，2H)，3.76(s，6H)，3.07(s，2H)，2.93(s，2H)，2.41-2.50(m，2H)，2.02-2.07(m，4H)，1.79-1.82(m，4H)，1.59-1.67(m，10H)，1.26-1.30(m，6H)；
MS-ESI：m/z 403.4[M+2H]2+。
实施例47
合成路线：
步骤1：化合物47-1的合成
在冰浴条件下，将DIPEA(0.4mL，2.4mmol)缓慢滴加到化合物Boc-噻唑啉-2-甲酸(0.419g，1.8mmol)和化合物14-6(0.5g，1.02mmol)的CH3CN(15mL)溶液中，在室温下，继续反应12h后，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EtOAc＝2/1，淋洗剂：PE/EtOAc＝2/1)，得到目标化合物47-1为白色固体0.49g，收率：60.4％，纯度：97.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(d，2H，J＝8.2Hz)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，1H，J＝8.1Hz)，5.29-5.49(m，6H)，3.82-3.93(m，4H)，3.31-3.36(m，2H)，3.29(s，2H)，3.05(br，2H)，2.87(s，2H)，1.54-1.69(m，8H)，1.49(s，18H)。
步骤2：化合物47-2的合成
将乙酸铵(0.95g，12.3mmol)加入到化合物47-1(0.49g，0.62mmol)的二甲苯(25mL)溶液中，封管，140℃下反应12h。减压浓缩除去二甲苯，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)得到目标化合物47-2为红色固体0.3g，收率：64.4％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.74(br，1H)，11.35(br，1H)，7.30-7.62(m，4H)，7.12-7.22(m，4H)，6.22(br，2H)，3.87-3.88(m，4H)，3.32(m，2H)，2.93-3.13(m，6H)，1.59-1.64(m，8H)，1.47(s，18H)；
MS-ESI：m/z 378.0[M+2H]2+。
步骤3：化合物47-3的合成
将化合物47-2(0.3g，0.4mmol)溶于CH2Cl2(3mL)中，再加入HCl·EA(4M，5mL)后，室温下搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(15mL)反复淋洗后得到目标化合物47-3为红色的固体0.25g，收率：89.8％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.86-7.91(m，3H)，7.63-7.66(m，3H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，6.21(br，2H)，3.84(br，2H)，3.42(br，2H)，3.14-3.23(m，4H)，3.08(s，2H)，3.02(s，2H)，1.64-1.69(m，8H)；
MS-ESI：m/z 278.0[M-4HCl+2H]2+。
步骤4：化合物47-4的合成
将化合物47-3(0.15g，0.214mmol)，化合物1-7-2(0.113g，0.64mmol)和EDCI(0.165g，0.86mmol)溶于DCM(15mL)，在冰浴下，缓慢滴加DIPEA(0.4mL，2.4mmol)后，在室温下继续搅拌一夜，加入20mL水后，用CH2Cl2萃取(25mL×3)，合并有机相后，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：EtOAc，淋洗剂：EtOAc)，得到目标化合物47-4为红色固体0.0934g，收率：50.2％，HPLC纯度：95.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.73(br，1H)，11.35(br，1H)，7.31-7.71(m，4H)，7.11-7.25(m，4H)，6.25(br，2H)，5.81(br，2H)，5.56(br，2H)，3.85-3.87(m，4H)，3.76(s，6H)，3.28(br，2H)，3.25(s，2H)，3.05-3.13(m，2H)，2.95(s，2H)，2.68-2.73(m，2H)，1.57-1.62(m，8H)，1.09-1.12(m，6H)，0.87-0.89(m，6H)；
MS-ESI：m/z 435.2[M+2H]2+。
实施例48
合成路线：
步骤1：化合物48-1的合成
将溴乙酰氯(1.2mL，14.4mmol)加入无水三氯化铝(2.12g，16.0mmol)和1，2-二氯乙烷(40mL)的混悬液中，得到淡黄色溶液，然后将化合物10-1(1.29g，6.37mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(20mL)，慢慢滴入上述体系中，滴毕，常温下继续反应2h。加入少量冰水(5mL)淬灭反应，以乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得棕色浆状物，经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/EA＝15/1)，得到目标化合物48-1为白色固体1.75g，收率：85.0％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.23(S，2H)，2.75(s，2H)，2.52(s，2H)，1.70-1.73(m，4H)，1.60-1.62(m，4H)；
MS-ESI：m/z 324.1[M+H]+。
步骤2：化合物48-2的合成
将化合物48-1(0.97g，3.0mmol)溶于无水二氯甲烷(40mL)中，后冷却至-40℃下，将三溴化硼(6.0g，23.95mmol)的二氯甲烷溶液慢慢滴加入反应体系中，体系变为红棕色。滴毕，移至室温搅拌12h。加入少量冰水(10mL)淬灭反应，以二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得棕色浆状物，并经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/EA＝4/1，淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到目标化合物48-2为白色固体0.84g，收率：90.3％，纯度：98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，1H)，3.24(s，2H)，2.74(s，2H)，2.53(s，2H)，1.71-1.74(m，4H)，1.61-1.64(m，4H)；
MS-ESI：m/z 310.1[M+H]+。
步骤3：化合物48-3的合成
将化合物48-2(0.80g，2.59mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，于0℃下降温后，将吡啶(1.4mL，17.4mmol)慢慢滴加入体系中，体系变为淡黄色，然后将三氟甲磺酸酐(1.76mL，10.46mmol)慢慢滴入上述体系中。滴毕，移至室温反应2h。向体系中加少量水，以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄色浆状物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/DCM＝4/1，淋洗剂：PE/DCM＝4/1)得目标化合物48-3为淡黄色浆状物1.14g，收率：99.8％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，，3.25(s，2H)，2.92(s，2H)，2.58(s，3H)，2.63(s，2H)，1.61-1.74(m，8H)；
MS-ESI：m/z 442.1[M+H]+。
步骤4：化合物48-4的合成
将化合物48-3(1.08g，2.45mmol)溶于无水乙腈(22mL)中，冰浴下降温后，加入DIPEA(1.1mL，6.66mmol)，将Boc-L-脯氨酸(1.04g，4.83mmol)加入上述体系中，体系移至室温下反应1h。减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：PE/EA＝2/3，淋洗剂：PE/EA＝2/1→2/3)，得到目标化合物48-4为淡黄色浆状物1.4g，收率：99.3％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34(s，2H)，4.49-4.51(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，3.40-3.49(m，2H)，3.24(s，2H)，2.86(s，2H)，2.05-2.20(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.54(m，8H)，1.47(s，9H)；
MS-ESI：m/z 576.2[M+H]+。
步骤5：化合物48-5的合成
将化合物48-4(1.4g，2.43mmol)溶于二甲苯(20mL)中，加入乙酸铵(2.2g，28.54mmol)，体系封管中140℃下回流反应5h。向体系中加入30mL水，以乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色浆状物经硅胶柱层析分离纯化(展开剂：DCM/MeOH＝50/1，淋洗剂：DCM/MeOH＝100/1→50/1)得到目标化合物48-5为淡黄色固体0.73g，收率：54.1％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.49(brs，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，4.99-5.00(m，1H)，3.41-3.42(m，2H)，3.05(s，2H)，2.97(s，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.80-2.00(m，2H)，1.50-1.54(m，8H)，1.51(s，9H)；
MS-ESI：m/z 556.2[M+H]+。
步骤6：化合物48-6的合成
将化合物3-3-2(3.30g，7.98mmol)，对溴碘苯(1.88g，6.65mmol)、Pd(PPh3)4(0.768g，0.66mmol)和碳酸钾(2.77g，2.00mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(50.0mL)和纯水(10.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压浓缩蒸去溶剂，向残留物中加入水(50.0mL)，并用EA(50.0ml×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)，得到米黄色固体2.62g，产率：89.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，0.5H)，7.86-7.87(m，0.5H)，7.66-7.61(m，2H)，7.53-7.51(m，2H)，7.37-7.39(m，2H)，5.05-5.16(m，1H)，3.52-3.61(m，2H)，1.86-2.46(m，4H)，1.27(S，9H)；
MS-ESI：m/z 444.1[M+H]+。
将上述得到的米黄色化合物(4.53g，10.2mmol)，联硼频哪醇酯(3.88g，15.3mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.833g，1.02mmol)以及KOAc(3.0g，30.6mmol)溶解在40mLDMF，氮气保护下升温至90℃，反应3小时后，加入水(20mL)淬灭反应。乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得到白色固体目标化合物48-6为4.67g，产率：93.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，0.5H)，7.87-7.88(m，0.5H)，7.65-7.60(m，2H)，7.53-7.51(m，2H)，7.36-7.38(m，2H)，5.04-5.12(m，1H)，3.52-3.61(m，2H)，1.84-2.41(m，4H)，1.34(S，12H)，1.25(S，9H)；
MS-ESI：m/z 490.3[M+H]+。
步骤7：化合物48-7的合成
将化合物48-5(2.21g，3.98mmol)，化合物48-6(1.63g，3.33mmol)、Pd(PPh3)4(0.384g，0.33mmol)和碳酸钾(1.38g，9.98mmol)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(50.0mL)和纯水(10.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，残留物加入水(50.0mL)，用EA(50.0mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)，得到目标化合物48-7为米黄色固体2.26g，产率：88.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74-7.71(m，2H)，7.66-7.68(m，2H)，7.54-7.51(m，2H)，7.33-7.35(m，2H)，7.28-7.29(m，2H)，5.35-5.37(m，1H)，5.20-5.21(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，3.31(s，2H)，3.01(S，2H)，2.05-2.24(m，8H)，1.55-1.59(m，8H)，1.27(S，18H)。
步骤8：化合物48-8的合成
将化合物48-7(10.0g，13.0mmol)溶于EA(50.0mL)中，再加入HCl·EA(4M，60.0mL)后，室温搅拌一夜后，过滤，用乙酸乙酯(50mL)反复淋洗后得到目标化合物48-8为淡黄色固体8.0g，产率：86.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75-7.72(m，2H)，7.64-7.68(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.33-7.34(m，2H)，7.27-7.29(m，2H)，5.31-5.32(m，1H)，5.21-5.23(m，1H)，3.96-4.08(m，2H)，3.30(s，2H)，3.11(S，2H)，2.06-2.25(m，8H)，1.56-1.59(m，8H)。
步骤9：化合物48-9的合成
将化合物48-8(0.151g，0.21mmol)、EDCI(0.22g，1.15mmol)、化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)混合与反应瓶中，加入二氯甲烷(3mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5mL，3.02mmol)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系，并于常温下搅拌反应10h。向体系中加少量水(10mL)，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色浆状物经硅胶柱层析分离纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝40∶1)，得目标化合物48-9为淡黄色粉末状固体0.05g，收率：26.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.71(m，2H)，7.65-7.68(m，2H)，7.52-7.50(m，2H)，7.31-7.33(m，2H)，7.28-7.29(m，2H)，5.35-5.37(m，1H)，5.20-5.21(m，1H)，4.20-4.25(m，2H)，3.96-4.08(m，2H)，3.90-3.92(m，2H)，3.61(s，6H)，3.31(s，2H)，3.01(S，2H)，2.05-2.24(m，10H)，1.55-1.59(m，8H)，0.84-0.91(m，12H)；
LC-Ms：[M+H]+＝884.1；
HPLC：95.3％。
实施例49
合成路线：
步骤1：化合物49-1的合成
根据化合物14-6的合成方法制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(s，1H)，8.11-8.05(m，2H)，7.98(d，J＝8.7Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，4.51(s，2H)，3.22(s，2H)，2.86(s，2H)，1.58-1.30(m，10H)。
ESI-MS m/z：555.2[M+H]+。
步骤2：化合物49-2的合成
将化合物49-1(4.4g，7.9mmol)混合于乙腈(30mL)中，加入CH2Cl2(20mL)助溶，后加入DIPEA(4.1ml，24.8mmol)，搅拌5min，加入化合物Boc-L-脯氨酸(3.8g，17.6mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩，向残留物中加入水(60mL)，并用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝2∶1)，得到目标化合物49-2为淡黄色固体4.4g，产率67.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.46(d，J＝3.1Hz，1H)，8.06-7.93(m，3H)，7.90(d，J＝3.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，5.76-5.45(m，2H)，5.45-5.13(m，2H)，4.55-4.39(m，2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.52-3.38(m，2H)，3.17(s，2H)，2.83(s，2H)，2.42-2.25(m，4H)，2.17-1.86(m，4H)，1.58-1.30(m，28H)；
ESI-MS m/z：846.1[M+Na]+。
步骤3：化合物49-3的合成
将化合物49-2(1.01g，1.22mmol)溶解于二甲苯(12mL)中，加入NH4OAc(1.51g，19.60mmol)，封管，于140℃下反应过夜，自然冷却，减压蒸去二甲苯，向残留物中加入水(20mL)，并用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝30∶1)，得到目标化合物49-3为黄褐色固体0.59g，产率61.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.13(s，br，1H)，10.59(s，br，1H)，7.98-7.78(m，4H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.18(s，1H)，5.03(s，2H)，3.62-3.35(m，4H)，3.14-2.87(m，6H)，2.30-2.12(m，4H)，2.12-1.88(m，4H)，1.58-1.32(m，28H)；
ESI-MS m/z：785.1[M+H]+。
步骤4：化合物49-4的合成
将化合物49-3(0.56g，0.72mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，冰浴冷却，缓慢加入盐酸/EA(4M，13mL)，加完后升至室温反应过夜，析出淡黄色固体，取少量固体送LC-MS，确定为目标产物。将反应液静置，除去上层清液，再加入EA(5mL)，超声波洗涤，静置，除上层清液，同法再洗涤4次，剩余物减压蒸去溶剂得到化合物49-4为淡黄色固体粉末0.51g，产率97.1％。
1H NMR(400MHz，D2O)：δ8.30-7.00(m，8H)，5.25-4.55(m，4H)，3.67-3.33(m，4H)，2.80-1.95(m，14H)，1.30-0.50(m，10H)；
ESI-MS m/z：583.3[M+H]+。
步骤5：化合物49-5的合成
将化合物49-4(0.20g，0.27mmol)、化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)、EDCI(0.23g，1.20mmol)、和HOBT(0.12g，0.89mmol)加入到10mL两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，注入CH2Cl2(5mL)，后缓慢加入DIPEA(0.62mL，3.75mmol)，加完后升至室温反应过夜。向反应液中加入水(15mL)，再加入CH2Cl2(15mL)，充分振摇，分液，水层用CH2Cl2(15mL×2)萃取，合并所有CH2Cl2相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：EA∶PE＝10∶1)，得到目标化合物49-5为白色粉末0.10g，产率40.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.13(s，br，1H)，10.59(s，br，1H)，7.95-7.70(m，4H)，7.55(s，1H)，7.40-7.29(m，2H)，7.15(s，1H)，5.53(d，J＝8.8Hz，2H)，5.38-5.20(m，2H)，4.40-4.30(m，2H)，3.92-3.60(m，10H)，2.48-1.90(m，8H)，1.90-1.60(m，6H)，1.58-1.35(m，10H)，0.98-0.75(m，12H)；
ESI-MS m/2z：449.4[M+H]+。
实施例50
合成路线：
步骤1：化合物50-1的合成
将化合物18-9(0.94g，1.86mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入DIPEA(0.97ml，5.59mmol)，搅拌5min，加入化合物Boc-L-脯氨酸(0.88g，4.10mmol)，室温下反应3h，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝3∶1)，得到目标化合物50-1为淡黄色粘稠物1.01g，产率70.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03-7.96(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，3.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，5.65-5.15(m，4H)，4.52-4.39(m，2H)，3.65-3.53(m，2H)，3.53-3.38(m，2H)，3.16(s，2H)，2.78(s，2H)，2.41-2.20(m，4H)，2.18-1.88(m，4H)，1.55-1.38(m，28H)；
ESI-MS m/z：772.4[M+H]+。
步骤2：化合物50-2的合成
将化合物50-1(1.01g，1.31mmol)溶解于二甲苯(12mL)中，加入NH4OAc(1.51g，19.60mmol)，封管，于140℃下反应过夜，自然冷却，减压浓缩除去二甲苯，并向剩余物中加入水(20mL)，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝30∶1)，得到目标化合物50-2为黄褐色固体0.59g，产率61.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.59(m，2H)，7.53-7.40(m，3H)，7.31-7.20(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，5.01(br，2H)，3.63-3.36(m，4H)，3.02-2.85(m，4H)，2.42-1.90(m，8H)，1.62-1.30(m，28H)；
ESI-MS m/z：733.4[M+H]+。
步骤3：化合物50-3的合成
将化合物50-2(0.56g，0.76mmol)溶解于CH2Cl2(3mL)中，冰浴冷却，缓慢加入盐酸/EA(4M，13mL)，加完后升至室温反应过夜，析出淡黄色固体，取少量固体送LC-MS，确定为目标产物。将反应液静置，除去上层清液，再加入EA(5mL)，超声波洗涤，静置，除去上层清液，同法再洗涤4次，将剩余物减压浓缩，得到目标化合物50-3为淡黄色固体粉末0.51g，产率98.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81-7.74(m，3H)，7.66-7.59(m，2H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，5.18-5.10(m，2H)，3.60-3.48(m，4H)，2.88(d，J＝2.3Hz，4H)，2.72-2.60(m，2H)，2.51-2.39(m，2H)，2.39-2.29(m，2H)，2.25-2.10(m，2H)，1.45-1.35(m，10H)；
ESI-MS m/z：533.3[M+H]+。
步骤4：化合物50-4的合成
将化合物50-3(0.20g，0.29mmol)、化合物1-7-2(0.15g，0.88mmol)、EDCI(0.23g，1.18mmol)、和HOBT(0.12g，0.88mmol)加入到10mL两口烧瓶中，N2保护，冰浴冷却，注入CH2Cl2(5mL)，后缓慢加入DIPEA(0.62mL，3.54mmol)，加完后升至室温反应过夜。向反应液中加入水(15mL)，再加入CH2Cl2(15mL)，充分振摇，分液，水层用CH2Cl2(15mL×2)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：EA∶PE＝10∶1)，得到目标化合物50-4为白色粉末0.10g，产率40.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.58(m，2H)，7.50-7.36(m，3H)，7.25-7.17(m，2H)，7.11(s，1H)，5.70-5.59(m，2H)，5.32-5.22(m，2H)，4.38-4.29(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，3.78-3.60(m，8H)，3.04-2.80(m，6H)，2.46-1.90(m，8H)，1.52-1.35(m，12H)，0.93-0.78(m，12H)；ESI-MS m/z：845.5[M-H]-。
实施例51
合成路线：
步骤1：化合物51-1的合成
将化合物17-2(1.0g，2.5mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，冰浴下降温后，依次加入DIPEA(0.82mL，5.0mmol)和化合物J-3(0.64g，2.4mmol)，体系移至室温下反应1h。减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝5/1，淋洗剂：PE/EA＝5/1)，得到目标化合物51-1为淡黄色固体1.1g，收率：77.5％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33-7.43(m，5H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.09-5.52(m，2H)，5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(q，J＝8.0Hz，1H)，4.30-4.34(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.69(s，3H)，3.09(s，2H)，2，2.87(s，2H)，1.93-2.35(m，4H)，1.63-1.71(m，8H)，1.02-1.07(m，1H)，0.88(d，J＝8.0Hz，6H)；
MS-ESI：m/z 534.66[M+H]+。
步骤2：化合物51-2的合成
将化合物51-1(3.74g，6.3mmol)溶于二甲苯(25mL)中，加入乙酸铵(4.9g，63.3mmol)，体系封管中140℃下回流反应5h。冷却至室温后，向体系中加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝1/4，淋洗剂：PE/EA＝1/3→1/4)，得到目标化合物51-2为淡黄色固体2.5g，收率：69.4％，纯度：96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.60(brs，1H)，10.63(brs，1H)，7.31-7.44(m，6H)，6.99(s，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.46(d，J＝8.0Hz，1H)，5.24(q，J＝8.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.30-4.34(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，3.69(s，3H)，3.59-3.64(m，1H)，2.95-3.01(m，3H)，2.87(s，2H)，1.93-2.35(m，4H)，1.63-1.71(m，8H)，1.02-1.07(m，1H)，0.88(d，J＝8.0Hz，6H)；
MS-ESI：m/z 571.72[M+H]+。
步骤3：化合物51-3的合成
将化合物51-2(1.5g，2.6mmol)溶于无水DMF(15mL)中，冰浴下降温后，加入氢化钠(0.42g，10.5mmol)，维持0℃搅拌30min，将SEMCl(0.94mL，5.3mmol)加入上述体系中，体系移至室温下搅拌2h。加少量冰水(10mL)淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得淡黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝4/1，淋洗剂：PE/EA＝5/1)得到目标化合物51-3为无色浆状物1.26g，收率：58.3％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，7.30-7.44(m，5H)，6.89(s，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，5.85(d，J＝8.0Hz，1H)，5.02-5.18(m，5H)，4.59-4.67(m，2H)，3.92-3.96(m，2H)，3.76(s，3H)，3.47-3.57(m，4H)，2.90-3.04(q，J＝16.0Hz，2H)，2.02(s，2H)，1.56-1.77(m，8H)，0.02(d，J＝2.0Hz，18H)；
MS-ESI：m/z 832.24[M+H]+。
步骤4：化合物51-4的合成
将化合物51-3(1.25g，1.5mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入15mL甲醇，再将Pd(OH)2/C(0.4g)加入体系中，充氢气球常温常压下搅拌5小时。滤除固体催化剂，将滤液减压浓缩得目标化合物51-4为白色固体1.03g，收率92.8％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.55(d，J＝8.0Hz，1H)，5.83(d，J＝8.0Hz，1H)，5.00-5.17(m，3H)，4.59-4.66(m，2H)，3.92-3.95(m，2H)，3.76(s，3H)，2.87-3.01(m，2H)，2.76(s，2H)，2.50-2.55(m，1H)，2.15-2.19(m，3H)，1.96-1.99(m，1H)，1.66-1.70(m，8H)，0.87-0.95(m，6H)，0.79-0.80(m，2H)，0.02(d，J＝2.0Hz，18H)；
MS-ESI：m/z 742[M+H]+。
步骤5：化合物51-5的合成
将化合物51-4(1.0g，1.3mmol)溶于无水二氯甲烷(20mL)中，于0℃下降温后，将吡啶(0.7mL，8.7mmol)慢慢滴加入体系中，体系变为淡黄色，然后将三氟甲磺酸酐(0.9mL，5.3mmol)慢慢滴入上述体系中。滴毕，移至室温反应2h。向体系中加少量水，并用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝4/1，淋洗剂：PE/EA＝5/1→4/1)，得目标化合物51-5为无色透明浆状物0.48g，收率：42.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(s，1H)，5.84(d，J＝8.0Hz，1H)，5.19(d，J＝8.0Hz，1H)，5.10-5.11(m，1H)，5.00-5.03(m，1H)，4.59-4.65(m，2H)，3.93-3.94(m，2H)，3.76(s，3H)，3.47-3.57(m，4H)，2.93-3.02(m，4H)，2.53-2.56(m，1H)，2.04-2.28(m，4H)，1.67-1.71(m，8H)，0.79-0.94(m，8H)，0.02(d，J＝2.0Hz，18H)。
步骤6：化合物51-6的合成
将化合物Q-1(2g，15.3mmol)加入到甲醇中，于0℃下缓慢加入二氯亚砜(3.4mL，46.9mmol)，加完后于80℃下回流反应3.5h。反应结束后，将溶剂减压除去，得化合物Q-2为白色固体2.76g，产率99.5％，无需纯化处理，直接用于下一步反应。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ3.68(s，3H)，3.58(t，1H)，3.56(s，1H)，3.32(m，1H)，3.02(m，1H)，2.77(m，1H)，2.52(s，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，1H)。
将化合物Q-2(3.1g，17.1mmol)一次性加入到剧烈搅拌的氯甲酸苄酯(3.7mL，26.3mmol)与碳酸钾(10.6g，76.7mmol)的THF/H2O(20mL/10mL)的混合溶液中，加完后常温下搅拌过夜。反应结束后，用稀盐酸调反应液pH至3，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得化合物Q-3为淡黄色油状液体3g，产率62.8％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ7.47(d，2H，J＝8.24)，7.38(d，2H，J＝8.24)，7.24(m，1H)，5.09(s，2H)，4.18(t，1H)，3.68(s，3H)，3.63(m，1H)，3.58(s，1H)，3.38(m，1H)，3.32(m，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，1H)。
将化合物Q-3(1.0g，3.6mmol)溶于DCM(20mL)中，然后冰浴下缓慢加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin)(3.0g，7.1mmol)试剂，加完后移至室温下反应1h。反应结束后，过滤，滤液浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝5/1)，得化合物Q-4为黄色油状液体0.79g，产率79.5％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ7.47(d，2H，J＝8.24Hz)，7.38(d，2H，J＝8.24Hz)，7.24(m，1H)，5.09(s，2H)，4.18(t，1H)，3.68(s，3H)，3.38(m，1H)，3.32(m，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，1H)。
将化合物Q-4(1.0g，3.6mmol)溶于20mL甲苯中，加入装有分水器的反应瓶中，然后依次加入乙二醇(0.8mL，15.7mmol)与TsOH(0.14g，0.8mmol)，加热回流过夜。反应结束后，用EA(10mL)稀释反应液，然后再用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)与饱和氯化钠溶液(15mL)分别洗涤反应液，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝6/1)，得化合物Q-5为无色粘稠状液体0.54g，产率46.7％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ7.47(d，2H，J＝8.24Hz)，7.38(d，2H，J＝8.24Hz)，7.24(m，1H)，5.09(s，2H)，4.18(t，1H)，4.05(m，2H)，3.95(m，2H)，3.68(s，3H)，3.38(m，1H)，3.32(m，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，1H)。
将化合物Q-5(0.59g，1.8mmol)溶于150mL甲醇中，加入0.5gPd/C，室温下氢化反应过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩得化合物Q-6为0.34g，产率98.9％，直接投入下一步反应，。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ4.18(t，1H)，4.05(m，2H)，3.95(m，2H)，3.68(s，3H)，3.38(m，1H)，3.32(m，1H)，2.21(m，1H)，1.96(m，1H)。
将化合物Q-6(3.48g，18.6mmol)溶于50mL DCM中，冰浴下，依次加入化合物Q-7(3.26g，18.6mmol)，DIPEA(12.3mL，74.4mmol)与EDCI(7.1g，37.0mmol)，然后于常温下反应过夜，反应结束后，反应液用水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得化合物Q-7为淡黄色油状液体2.5g，产率39.1％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ9.80(s，1H)，4.54(d，1H，J＝7.25)，4.28(m，1H)，4.06(m，4H)，3.76(m，2H)，3.50(s，3H)，3.45(s，3H)，2.71(m，2H)，2.65(m，1H)，0.87(m，3H)，0.81(m，3H)。
将化合物Q-8(0.9g，2.6mmol)溶于5mL THF与水的混合溶剂中，然后加入LiOH(0.12g，5.0mmol)，加完后，于室温下搅拌过夜。反应结束后，用稀盐酸调反应液pH值至2，然后用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得化合物Q-8为白色固体0.85g，产率99.0％，直接用于下一步反应。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ9.80(s，1H)，4.54(d，1H，J＝7.25)，4.28(m，1H)，4.06(m，4H)，3.76(m，2H)，3.50(s，3H)，2.71(m，2H)，2.65(m，1H)，0.87(m，3H)，0.81(m，3H)。
将化合物Q-9(1.78g，5.4mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入化合物Q-10(1.65g，5.9mmol)，然后于0℃下缓慢加入DIPEA(1.1mL，6.7mmol)，并将反应混合物移至室温下反应过夜。反应结束后，减压除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得化合物Q-11为淡黄色固体2.76g，产率97.3％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ9.30(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.27Hz)，7.71(d，2H，J＝8.25Hz)，5.34-5.72(m，2H)，4.52(d，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，4H)，3.77(m，2H)，3.69(s，3H)，2.71(m，1H)，2.65(m，2H)，0.91(m，3H)，0.89(m，3H)。
将化合物Q-11(3.0g，5.7mmol)与醋酸铵(4.4g，57.1mmol)悬浮于20mL二甲苯中并置于封管中于130℃下反应过夜。反应结束后，加入EA(40mL)稀释反应液，然后用饱和氯化钠洗涤反应液，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得化合物Q-12为棕黄色固体2.6g，产率89.9％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ9.30(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.27Hz)，7.71(d，2H，J＝8.25Hz)，4.52(d，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，4H)，3.77(m，2H)，3.69(s，3H)，2.71(m，1H)，2.65(m，2H)，0.91(m，3H)，0.89(m，3H)。
将化合物Q-12(4.0g，7.9mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.64g，0.8mmol)、无水醋酸钾(1.94g，19.8mmol)和联硼频哪醇酯(3.11g，12.2mmol)混合于三颈瓶中，加入无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，氮气保护下，并于90℃下反应4h。冷却至室温，向体系中加入100mL水，并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/EA＝10/1，淋洗剂：PE/DCM＝4/1)得目标化合物51-6为白色固体4.15g，收率：94.7％，纯度：95％。
1H NMR(400Hz，CD3Cl)：δ9.30(s，1H)，7.95(d，2H，J＝8.27Hz)，7.71(d，2H，J＝8.25Hz)，4.52(d，1H)，4.29(m，1H)，4.19(m，4H)，3.77(m，2H)，3.69(s，3H)，2.71(m，1H)，2.65(m，2H)，1.35(s，12H)，0.91(m，3H)，0.89(m，3H)。
步骤7：化合物51-7的合成
将化合物51-5(0.47g，0.54mmol)、Pd(PPh3)4(0.037g，0.03mmol)和碳酸钾(0.22g，1.6mmol)混合于三颈瓶中，氮气保护。将化合物51-6(0.53g，0.96mmol)的乙二醇二甲醚溶液(6mL)与水(1.5mL)分别滴注于上述混合物中，得到黄色两相液体。将体系移至90℃下，回流反应3h。反应体系冷却至室温后，加入水15mL，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：PE/CH3COCH3＝1/1，淋洗剂：PE/CH3COCH3＝3/1→2/1)，得到目标化合物51-7为淡黄色固体180mg，收率：28.9％，纯度：95％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77-7.78(m，2H)，7.44-7.46(m，4H)，7.01(s，2H)，5.87(d，J＝12.0Hz，1H)，5.45(d，J＝12.0Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.21(2m，1H)，5.21(d，J＝12.0Hz，1H)，5.14(t，J＝4.0Hz，1H)，5.03(d，J＝12.0Hz，1H)，4.61-4.68(m，2H)，4.11-4.13(m，1H)，3.96-4.07(m，7H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.51-3.59(m，6H)，2.93-3.06(m，4H)，2.58-2.65(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.04-2.17(m，6H)，1.53-1.64(m，8H)，0.78-0.95(m，12H)，0.02(d，J＝2.0Hz，18H)；
MS-ESI：m/z 1022.33[M+H]+。
步骤8：化合物51-8的合成
将化合物51-7(0.13g，0.11mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入三氟乙酸(4mL)，反应体系在常温下继续搅拌24h。减压浓缩除去三氟乙酸后，以饱和碳酸钠溶液调pH至7-8，然后以乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色浆状物经硅胶柱层析纯化(展开剂：DCM/MeOH＝30/1，淋洗剂：PE/EA＝1/7→1/10)，得到目标化合物51-8为淡黄色固体0.07g，收率：69.6％，纯度：95.25％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(brs，1H)，7.33-7.36(m，2H)，7.08-7.15(m，4H)，6.97-7.00(m，1H)，5.47-5.50(m，2H)，5.36(m，1H)，5.28-5.30(m，1H)，4.28-4.47(m，2H)，4.04-4.08(m，4H)，3.84-3.95(m，2H)，3.73(s，6H)，2.91-2.97(m，6H)，2.05-2.32(m，8H)，1.61-1.65(m，8H)，0.90-0.93(d，J＝2.0Hz，12H)；
MS-ESI：m/z892.2[M+H]+。
实施例52
合成路线：
步骤1：化合物52-1的合成
将化合物24-1(0.5g，0.66mmol)，联硼频哪醇酯(0.233g，0.92mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.054g，0.07mmol)，KOAc(0.193g，1.97mmol)溶解在DMF(10mL)中，氮气保护，升温至90℃，反应4小时。用硅藻土过滤不溶固体，然后加入水(3mL)稀释，EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/1)得到化合物52-1(0.4g，产率：81.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.80(m，2H)，7.83-7.86(m，2H)，7.41-7.42(m，2H)，7.28-7.29(m，1H)，7.22-7.23(m，1H)，7.12-7.14(m，1H)，5.87-5.88(m，0.5H)，5.44-5.45(m，0.5H)，5.23-5.24(m，1H)，5.00-5.01(m，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.51-3.59(m，2H)，3.02(s，2H)，2.95(s，2H)，2.31-2.22(m，4H)，1.71-1.62(m，8H)，1.36-1.44(m，9H)，1.26-1.28(m，12H)，0.88-0.89(m，2H)，0.03(s，9H)；
MS-ESI：m/z 740.5[M+H]+。
步骤2：化合物52-2的合成
冰浴下，将DIPEA(10.0mL，60.5mmol)加入到化合物S-1(10.0g，53.2mmol)，化合物S-2(11.5g，53.4mmol)和HATU(40.46g，106.4mmol)的THF(150mL)溶液中，在此温度下搅拌0.5小时，然后升至室温，搅拌3小时。加水(30mL)淬灭反应，减压浓缩除去THF，然后EA萃取(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物，无需进一步纯化，即可进行下一步反应。将上一步所得粗产物溶解在100mL冰醋酸中，升温至120℃，在此温度下搅拌16小时。之后，加入NaHCO3中和该反应至pH值到碱性，混合物经EA萃取(80mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/3)得到化合物S-3(3.6g，产率21.89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37-8.38(m，1H)，8.10-8.12(m，1H)，5.39-5.41(m，1H)，3.53-3.65(m，2H)，2.12-2.26(m，7H)；
MS-ESI：m/z 310.0[M+H]+。
室温下，将化合物S-3(6.4g，20.7mmol)加入到25mL浓盐酸中，升温至100℃，反应15小时。减压下除去浓盐酸，无须进一步分离纯化直接进行下一步反应。将上述所得粗产物溶解在THF(60mL)以及水(10mL)中，加入NaHCO3(19.8g，235.7mmol)，反应十分钟后，滴加Boc2O(5.4mL，23.5mmol)，搅拌过夜。减压浓缩除去THF，然后加入EA萃取(60mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/2)，得到化合物52-2(6.0g，产率78.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43-8.52(m，1H)，8.08-8.12(m，1H)，5.12-5.14(m，1H)，3.46-3.48(m，2H)，2.00-2.25(m，4H)，1.49(s，9H)；
MS-ESI：m/z 368.1[M+H]+。
步骤3：化合物52-3的合成
将化合物52-1(0.03g，0.04mmol)，Pd(PPh3)4(0.0047g，0.004mmol)，化合物52-2(0.016g，0.044mmol)和K2CO3(0.017g，0.12mmol)悬浮在1mL DME和0.2mL H2O的混合溶剂中，氮气保护，升温至90℃，反应5小时。硅藻土过滤除去不溶物，加水(5mL)稀释，然后用EA萃取(20mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/4)得到化合物52-3(0.032g，产率：89.2％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85-7.83(m，1H)，7.74-7.70(m，4H)，7.44-7.57(m，4H)，5.87-5.88(m，0.5H)，5.43-5.44(m，0.5H)，5.23(m，2H)，5.00-5.01(m，1H)，3.66-3.76(m，2H)，3.51-3.59(m，4H)，3.02(s，2H)，2.95(s，2H)，2.42-1.98(m，8H)，1.71-1.62(m，8H)，1.36-1.44(m，18H)，0.88-0.89(m，2H)，0.03(s，9H)；
MS-ESI：m/z 900.5[M+H]+。
步骤4：化合物52-4的合成
室温下，将化合物52-3(0.21g，0.23mmol)溶于5mL的EA中，加入20mL HCl/EA(6M)，搅拌反应4小时。减压浓缩，并用EA(30mL)冲洗所得固体，得到白色固体化合物52-4(0.163g，98.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(s，1H)，8.04(d，2H)，7.66-7.52(m，6H)，5.38-5.44(m，2H)，3.68-3.59(m，4H)，3.08(s，2H)，3.03(s，2H)，2.89-2.68(m，4H)，2.41-2.20(m，4H)，1.61-1.58(m，8H)，1.36-1.44(m，18H)，0.88-0.89(m，2H)，0.03(s，9H)；
MS-ESI：m/z 570.3[M+H]+。
步骤5：化合物52-5的合成
将化合物52-4(0.206g，0.29mmol)，化合物1-7-2(10.15g，0.86mmol)和EDCI(0.192g，1.0mmol)悬浮于DCM(10mL)中，冰浴下将0.50mLDIPEA缓慢加入，滴完后移入室温，氮气保护下反应过夜。然后用饱和NaHCO3溶液(10mL)淬灭反应，用EA(10mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：EA)得到白色固体目标化合物52-5(0.08g，产率：31.2％，HPLC纯度：94.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.09(s，1H)，7.73-7.83(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.36-7.22(m，2H)，5.67-5.69(m，1H)，5.51-5.22(m，1H)，4.32-4.30(m，2H)，4.07-4.09(m，2H)，3.85-3.89(m，2H)，3.69(s，6H)，3.00(s，2H)，2.98(s，2H)，1.91-2.42(m，8H)，1.61-1.69(m，2H)，1.54-1.58(m，8H)，1.23-1.29(m，12H)；
MS-ESI：m/z 884.5[M+H]+；
HPLC：94.9％。
实施例53
合成路线：
根据实施例8的合成方法制备得到；
化合物53-1：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.1518(s，2H)，2.8309(s，4H)，1.5131-1.5572(m，10H)，0.2519(s，18H)。
化合物53-2：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.2118(s，2H)，3.2739(s，2H)，2.8739(s，4H)，1.254-1.4643(m，10H)。
化合物53-3：1H-NMR(400MHz，CD3Cl)：δ10.62-10.67(br，2H)，7.22-7.25(m，4H)，4.92(br，2H)，3.379(br，4H)，2.94(s，4H)，2.123(br，4H)，1.896(br，4H)，1.24-1.49(m，28H)；
MS-ESI：m/z 705.3[M+H]+。
化合物53-4：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.02-8.08(br，2H)，7.39(s，2H)，5.10(br，2H)，3.57(br，4H)，3.06(s，4H)，2.66(br，2H)，2.46(br，2H)，2.35(br，2H)，2.22(br，2H)，1.254-1.4643(m，10H)；
MS-ESI：m/z 505.3[M+H]+。
化合物53-5：1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.19-7.23(m，4H)，5.07-5.09(br，2H)，4.57(br，2H)，4.18-4.20(d，2H，J＝7.36Hz)，3.94-3.96(br，2H)，3.80-3.83(br，2H)，3.64(s，6H)，2.90-2.91(br，4H)，2.26-2.28(br，4H)，2.16-2.18(m，2H)，1.99-2.05(m，6H)，1.27-1.32(m，10H)，0.87-0.91(m，12H)；
MS-ESI：m/z820.3[M+H]+。
实施例54
合成路线：
步骤1：化合物54-1的合成
将化合物2-溴-1-(4-溴苯)乙酮(1.62g，5.829mmol)，化合物13-1(1.5g，5.550mmol)置于100mL三口烧瓶中，加入CH3CN(40.0mL)，N2保护，冰浴冷却。将化合物DIPEA(1.1mL，6.656mmol)缓慢加入反应体系中，滴加完毕后撤去冰浴，升至室温搅拌反应4.0h。向反应液中加入水(20mL)，减压浓缩蒸去大部分CH3CN，向剩余物中加入水(20mL)，并用EA(100mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)得到目标化合物54-1为淡黄色固体1.94g，产率：72.6％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73(d，J＝8.52Hz，2H)，7.62(d，J＝8.56Hz，2H)，5.48(d，J＝16.44Hz，1H)，5.38(d，J＝9.4Hz，1H)，5.14(d，J＝16.56Hz，1H)，4.97(d，J＝11.68Hz，1H)，4.55-4.59(t，J＝6.36Hz，1H)，3.71(br，1H)，3.67(s，3H)，2.65-2.73(m，1H)，2.45-2.50(d，J＝13.8Hz，1H)，2.19-2.27(m，1H)，2.04(s，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.24-1.27(t，J＝7.2Hz，1H)，1.07-1.08(br，1H)，1.03-1.05(d，J＝6.76Hz，3H)，0.92-0.93(d，J＝6.76Hz，3H)；
ESI-MS m/z：482.1[M+2H]+。
步骤2：化合物54-2的合成
将化合物54-1(1.94g，4.030mmol)置于100mL三口瓶中，加入二甲苯(40.0mL)溶解，后加入NH4OAc(6.226g，80.77mmol)，135℃下回流反应过夜，自然冷却，减压浓缩蒸去二甲苯，向剩余物中加入水(40mL)，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离纯化得到目标化合物54-2为黄色固体1.58g，产率85.0％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.35(s，1H)，7.62-7.64(d，J＝8.52Hz，2H)，7.45-7.454(d，J＝1.84Hz，2H)，7.157(s，1H)，5.46-5.54(br，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.70(s，3H)，2.48-2.54(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.85-1.89(br，1H)，1.24-1.28(t，J＝7.08Hz，2H)，1.02-1.04(br，1H)，0.81-0.85(m，6H)；
ESI-MS m/z：462.1[M+H]+。
步骤3：化合物54-3的合成
将化合物54-2(1.545g，3.349mmol)、联硼频哪醇酯(1.225g，4.8246mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.263g，0.3216mmol)和KOAc(0.947g，9.65mmol)置于50mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(20.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。向反应混合物中加入水(80.0mL)，并用EA(40.0mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离纯化，得到目标化合物54-3为米黄色固体1.34g，产率：78.68％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.31(s，1H)，7.74-7.81(m，4H)，7.39-7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，5.49-5.59(m，2H)，4.53-4.58(m，1H)，3.67(s，3H)，2.47-2.54(m，1H)，2.04-2.10(m，2H)，1.89-1.91(br，1H)，1.35(s，12H)，1.24-1.27(t，J＝7.08Hz，2H)，1.02-1.04(br，1H)，0.81-0.85(m，6H)；
ESI-MS m/z：511.3[M+H]+。
步骤4：化合物54-4的合成
将化合物1-11(0.772g，1.73mmol)、化合物54-3(0.8g，1.5735mmol)、Pd(PPh3)4(0.182g，0.15749mmol)和碳酸钾(0.656g，4.7464mmol)置于50mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(15.0mL)和纯水(3.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，并向剩余物中加入水(50.0mL)，用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)分离纯化，得到目标化合物54-4为米黄色固体0.6288mg，产率57.03％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82-7.84(d，J＝8.16Hz，1H)，7.64-7.69(m，3H)，7.53-7.57(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，5.48-5.56(m，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.69(s，3H)，2.95-2.99(d，J＝14.12Hz，2H)，2.50-2.51(br，1H)，1.85-1.95(br，1H)，1.64-1.68(br，5H)，1.256(s，3H)，0.81-0.88(br，7H)；
ESI-MS m/z：701.7[M+H]+。
步骤5：化合物54-5的合成
将化合物54-4(0.1981g，0.2827mmol)，化合物13-4(0.15g，0.311mmol)、Pd(PPh3)4(0.033g，0.0285mmol)和碳酸钾(0.118g，0.854mmol)置于25mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(5.0mL)和纯水(1.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，并向剩余物中加入水(50.0mL)，然后用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过虑，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)，得到目标化合物54-5为米黄色固体166.5mg，产率64.9％，HPLC：97.07％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.77-7.86(m，2H)，7.36-7.52(m，4H)，7.32-7.33(m，3H)，5.72-5.75(d，J＝10.88Hz，1H)，5.54-5.56(br，1H)，5.44-5.66(br，2H)，4.56-4.61(m，2H)，3.71(s，6H)，3.36-3.46(m，2H)，3.01-3.03(m，4H)，2.54-2.57(m，2H)，2.04-2.10(m，4H)，1.91-1.94(m，2H)，2.17-2.20(br，2H)，1.25-1.33(br，10H)，1.05-1.15(br，5H)，0.81-0.85(m，12H)；
ESI-MS m/z：454.2[M+H]2+。
实施例55
合成路线：
步骤1：化合物55-1的合成
将1-溴-2-(4-溴苯)乙酮(0.308g，1.1081mmol)，化合物44-5(0.3g，1.0055mmol)置于50mL三口烧瓶中，加入CH3CN(30.0mL)，N2保护，冰浴冷却。将化合物DIPEA(0.21mL，1.2081mmol)缓慢加入上述反应体系中，滴加完毕后撤去冰浴，升至室温反应4.0h至反应完全。向反应液中加入水(20mL)，减压蒸去大部分CH3CN，向剩余物中加入水(20mL)，并用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)，得到目标化合物55-1为淡黄色固体0.3326g，产率：66.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，J＝8.52Hz，2H)，7.68(d，J＝8.56Hz，2H)，5.45(d，J＝9.4Hz，1H)，5.24(d，J＝16.56Hz，1H)，4.55-4.59(m，1H)，3.67(s，3H)，3.57(m，1H)，2.65-2.73(m，2H)，2.19-2.27(m，1H)，2.04(s，1H)，1.77-1.84(m，2H)，1.46-1.49(m，1H)，1.24-1.27(m，1H)，1.07-1.08(br，1H)，1.03-1.05(m，1H)，0.91-0.89(m，6H)；
ESI-MS m/z：496.3[M+2H]+。
步骤2：化合物55-2的合成
将化合物55-1(0.3326g，0.6714mmol)置于100mL三口瓶中，加入二甲苯(15.0ml)溶解，后加入NH4OAc(1.035g，13.43mmol)，135℃下回流反应过夜，自然冷却，减压蒸去二甲苯，向剩余物中加入水(20mL)，并用EA(50mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)得到目标化合物55-2为黄色固体0.188g，产率58.94％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.35(s，1H)，7.62-7.64(d，J＝8.52Hz，2H)，7.45-7.454(d，J＝1.84Hz，2H)，7.157(s，1H)，5.46-5.54(br，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.70(s，3H)，3.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.48-2.54(m，1H)，1.76-1.87(m，4H)，1.45-1.47(m，2H)，0.81-0.85(m，6H)；
ESI-MS m/z：476.3[M+H]+。
步骤3：化合物55-3的合成
将化合物55-2(0.1881g，0.3957mmol)、联硼频那醇酯(150.75mg，0.596mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.033g，0.04041mmol)和KOAc(0.11645g，1.187mmol)置于50mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(10.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(50.0mL)，并用EA(40.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)，得到目标化合物55-3为米黄色固体0.2g，产率：96.75％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.48(s，1H)，7.75-7.81(m，4H)，7.41-7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39-5.49(m，2H)，4.53-4.58(m，2H)，3.67(s，3H)，3.57(m，1H)，2.65(m，1H)，2.47-2.54(m，1H)，2.04-2.10(m，2H)，1.79-1.83(m，1H)，1.46-1.49(m，2H)，1.38(s，12H)，0.81-0.85(m，6H)；
ESI-MS m/z：523.3[M+H]+。
步骤4：化合物55-4的合成
将化合物1(0.09396g，0.2105mmol)、化合物55-3(0.1g，0.1914mmol)、Pd(PPh3)4(22.1mg，0.01914mmol)和碳酸钾(79.82mg，0.574mmol)置于25mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(5.0mL)和纯水(1.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，向剩余物加入水(15.0mL)，并用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)纯化，得到目标化合物55-4为米黄色固体0.109g，产率：79.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.84-7.82(m，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57-7.55(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，5.41-5.39(m，1H)，5.29-5.27(m，1H)，4.59-4.57(m，1H)，4.34-4.30(m，1H)，3.75-3.70(m，2H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.20-3.01(m，1H)，2.99(s，2H)，2.95(s，2H)，2.65(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.96-1.94(m，1H)，1.76-1.87(m，4H)，1.52-1.78(m，4H)，0.88-0.86(m，6H)；
ESI-MS m/z：701.7[M+H]+。
步骤5：化合物55-5的合成
将化合物44-5(0.583g，1.9542mmol)，HATU(0.782g，2.0566mmol)置于50mL三口烧瓶中，加入THF(20mL)，N2保护，冰浴冷却。将化合物DIPEA(0.41mL，2.481mmol)缓慢加入上述烧瓶中，滴加完毕后撤去冰浴，升温至室温下反应0.5h后，冰浴冷却，将化合物4-溴邻苯二胺(0.4024g，2.152mmol)溶解于THF(10mL)中，缓慢加入上述体系，滴加完毕后撤去冰浴，升至室温反应2.0h至反应完全。向反应液中加入水(20mL)，减压蒸去大部分THF，并向剩余物中加入水(20ml)，用EA(50ml×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到化合物M-1为棕色油状液体1.34g。
将化合物M-1(1.34g)置于100mL三口烧瓶中，加入冰乙酸(40mL)溶解，升温至40℃反应过夜，停止加热，自然冷却。将反应液冰浴冷却，缓慢加入饱和碳酸钠溶液(20mL)淬灭反应至无气体逸出，再加入水(100mL)，并用EA(150ml×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶1)，得到化合物M-2为棕色固体0.5983g，产率：68.06％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59-7.52(m，1H)，7.32-7.21(m，2H)，5.41-5.38(m，2H)，4.35-4.32(m，1H)，3.87-3.76(m，1H)，3.70(s，3H)，3.66-3.62(m，1H)，2.65-2.67(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.73-1.85(m，4H)，1.43-1.46(m，2H)，0.88-0.84(m，6H)；
ESI-MS m/z：450.3[M+H]+。
将化合物M-2(0.147g，0.327mmol)、联硼频那醇酯(0.125g，0.4922mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.027g，0.0327mmol)和KOAc(0.097g，0.9884mmol)置于25mL两口烧瓶中，N2保护，注入DMF(5.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。加入水(20.0mL)，用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：PE∶EA＝1∶2)，得到化合物55-5为米黄色固体0.09g，产率：55.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85-7.80(m，1H)，7.72-7.68(m，2H)，5.45-5.41(m，2H)，4.56-4.48(m，1H)，4.33-4.30(m，1H)，3.86-3.84(m，1H)，3.70(s，3H)，3.64-3.62(m，1H)，3.04-2.98(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.87-1.76(m，1H)，1.46-1.49(m，2H)，1.35(s，12H)，0.88-0.84(m，6H)；
ESI-MS m/z：497.3[M+H]+。
步骤6：化合物55-6的合成
将化合物55-4(0.05mg，0.06995mmol)，化合物55-5(0.039g，0.0786mmol)、Pd(PPh3)4(0.008g，0.007mmol)和碳酸钾(0.03g，0.21mmol)置于25mL两口烧瓶中，N2保护，分别注入DME(5.0mL)和纯水(1.0mL)，将上述反应体系升温至90℃反应过夜，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，并向剩余物中加入水(25.0mL)，用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析纯化(洗脱剂为：DCM∶MeOH＝50∶1)，得到目标化合物55-6为米黄色固体0.0265g，产率：40.5％，HPLC：93.88％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71-7.69(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.43-7.48(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.25-7.26(m，2H)，5.26-5.29(m，1H)，5.16-5.19(m，1H)，4.56-4.59(m，2H)，4.21-4.26(m，2H)，3.94-4.08(m，2H)，3.88-3.93(m，2H)，3.65(s，6H)，2.97(s，2H)，2.94(s，2H)，2.04-2.34(m，6H)，1.76-1.87(m，8H)，1.53-1.59(m，8H)，1.46-1.49(m，2H)，0.86-0.93(m，12H)；
ESI-MS m/z：468.2[M+H]2+。
实施例56
合成路线：
步骤1：化合物56-1的合成
将3-碘苯胺(0.92g，4.2mmol)、EDCI(1.2g，6.3mmol)和Boc-L-脯氨酸(1.08g，5mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(8mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(3.0mL)，加完后，常温下搅拌反应10h。后向反应体系中加水10mL，以二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：正己烷/DCM＝1∶1)得目标化合物56-1为1.7g收率：97.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，7.99(s，1H)，7.40(m，2H)，6.98(m，1H)，4.44(br s，1H)，3.36(m，2H)，1.92(m，2H)，1.65(m，2H)，1.49(s，9H)；
MS-ESI：m/z 439.0[M+Na]+。
步骤2：化合物56-2的合成
将化合物56-1(0.8g，1.9mmol)，化合物10-4-1(0.5g，1.6mmol)，Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol)和碳酸钾(1.1g，8.0mmol)混合于三颈瓶中，氮气保护后，将乙二醇二甲醚(20mL)和水(5mL)注射到上述混合物中，加热至90℃，回流反应3h。冷却至室温后，向反应体系中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到目标化合物56-2为0.62g，收率：81.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝7.44Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.13(s，1H)，7.06(d，J＝8.2Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，5.24(s，1H)，4.44(br s，1H)，3.42(m，2H)，2.90(s，2H)，2.80(s，2H)，1.93(m，2H)，1.59-1.66(m，10H)，1.49(s，9H)。
步骤3：化合物56-3的合成
将化合物56-2(0.80g，1.7mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)中，于0℃下降温后，将吡啶(1.4mL)慢慢滴加入体系中，然后将三氟甲磺酸酐(1.76mL)慢慢滴入上述体系中。滴毕，移至室温反应2h。向体系中加少量水(10mL)，并用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化，得到无色油状目标化合物56-3为0.87g，收率：84.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，7.63(m，1H)，7.47(d，J＝8.16Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.22(d，J＝8.44Hz 2H)，7.09(d，J＝8.36Hz，1H)，6.70(d，J＝8.3Hz，1H)，4.48(brs，1H)，3.46(m，2H)，2.97(s，2H)，2.94(s，2H)，1.93(m，2H)，1.59-1.66(m，10H)，1.50(s，9H)。
步骤4：化合物56-4的合成
将化合物56-3(0.87g，1.4mmol)、化合物1-5-2(0.66g，1.5mmol)，Pd(PPh3)4(0.18g，0.16mmol)和碳酸钾(1.1g，8mmol)混合于三颈瓶中，氮气保护后。将乙二醇二甲醚(20mL)和水(5mL)注射到上述混合物中，加热至90℃，回流反应3h。冷却至室温后，向体系中加入水20mL，并用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/2)得到淡黄色固体目标化合物56-4为0.78g，收率：70.7％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，7.80-7.17(m，11H)，4.99(m，1H)，4.49(brs，1H)，3.42(m，4H)，2.98(s，4H)，2.18(m，2H)，1.99(m，4H)，1.59-1.66(m，10H)，1.51(s，18H)。
步骤5：化合物56-5的合成
将化合物56-4(0.7g，0.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，11mL)，反应体系在常温下继续搅拌过夜。过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤饼，得到目标化合物56-5为淡黄色粉末状固体0.55g，收率：84.6％，直接用于下一步反应。
步骤6：化合物56-6的合成
将化合物56-5(0.2g，0.28mmol)、EDCI(0.22g，1.15mmol)和化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)混合于反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5mL)，固体溶解，体系呈淡黄色透明体系，并于常温下搅拌反应10h。向体系中加水10mL，并用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化得目标化合物56-6为淡黄色粉末状固体0.09g，收率：36.4％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.62(s，1H)，7.83(m，1H)，7.53-7.17(m，10H)，5.41(m，2H)，4.99(m，1H)，4.49(brs，1H)，3.70(s，3H)3.69(s，3H)，3.42(m，4H)，2.98(s，4H)，2.63(m，2H)2.18(m，2H)，1.99(m，4H)，1.59-1.66(m，10H)，0.89(m，12H)；
MS-ESI：m/z 887.4[M+H]+；HPLC：95.3％。
实施例57
合成路线：
步骤1：化合物57-3的合成
在-78℃下，把NaNH(SiMe3)2(1MTHF，45.2mL，45.2mmol)滴加到氮气保护的化合物57-1(10g，41.1mmol)的THF(50mL)溶液中，20min后，加入化合物57-2(15.4g，43.1mmol)，并在-78℃下搅拌反应3h后，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝4/1)，得到化合物57-3为无色油状(14.8g，95.9％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.72(m，1H)，5.02(m，1H)，4.28-4.42(m，2H)，3.77(s，3H)，1.42-1.47(m，9H)。
步骤2：化合物57-5的合成
将化合物57-3(5.0g，13.3mmol)、化合物57-4(1.0g，16.7mmol)、Pd(PPh3)4(0.465g，0.402mmol)和碳酸钠水溶液(2M，15mL)置于100mL两口烧瓶中，N2保护，注入DME(50mL)，将上述反应体系升温至90℃反应3h，停止加热，自然冷却。减压蒸去溶剂，并向剩余物中加入水(15mL)，后用EA(30.0mL×3)萃取，合并有机相，经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA＝3/1)，得到目标化合物57-5为无色油状(2.25g，70.1％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.36(m，1H)，4.90(m，1H)，4.04-4.16(m，2H)，3.72(m，3H)，1.79(m，3H)1.42-1.47(m，9H)。
步骤3：化合物57-6的合成
将化合物57-5(3.76g，15.6mmol)和LiOH(1.3g，54.3mmol)加入反应瓶中，并向其中加入THF和H2O各15mL，室温下搅拌反应过夜后，减压浓缩除去THF后，向残留物中加入10mL水，用EA(20mL)洗涤水相，将水相调pH至3后，用EA萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物57-6为无色油状物(3.5g，98.7％)。
LC-MS(ESI)：m/z 226[M-H]-。
步骤4：化合物57-7的合成
将化合物14-6(1.08g，2.2mmol)溶于无水乙腈(22mL)中，冰浴下，依次加入DIPEA(1.1mL)，化合物57-6(1.04g，4.6mmol)，加完后，室温下搅拌反应1h。减压浓缩除去溶剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/2)，得到目标化合物57-7为淡黄色浆状物1.4g，收率：81.3％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79-7.80(m，2H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11-5.59(m，8H)，3.58-3.60(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，2.91(s，2H)，2.86(s，2H)，1.95-1.98(m，6H)，1.50-1.54(m，8H)，1.45(s，9H)，1.47(s，9H)。
步骤5：化合物57-8的合成
将化合物57-7(1.4g，1.8mmol)溶于二甲苯(20mL)中，加入乙酸铵(2.2g，28.5mmol)，封管中140℃下反应5h。冷却至室温后，向体系中加入水50mL，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：PE/EA＝1/4)，得到目标化合物57-8为淡黄色固体0.73g，收率：54.6％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.97(br s，1H)，10.49(br s，1H)，7.79-7.80(m，2H)，7.30-7.45(m，3H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.26(s，1H)，5.56-5.33(m，4H)，3.41-3.48(m，4H)，2.95-3.20(m，4H)，1.95-1.98(m，6H)，1.50-1.54(m，8H)；1.51(s，18H)。
步骤6：化合物57-9的合成
将化合物57-8(0.37g，0.5mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入HCl的乙酸乙酯溶液(4M，11mL)，有淡黄色固体产生，常温下继续搅拌过夜，过滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗滤饼，得到目标化合物57-9为淡黄色粉末状固体0.34g，收率：98.7％。
步骤7：化合物57-10的合成
将化合物57-9(0.147g，0.21mmol)、EDCI(0.22g，1.14mmol)和化合物1-7-2(0.15g，0.86mmol)置于反应瓶中，加入二氯甲烷(5mL)得到混悬体系，冰浴下降温至0℃，慢慢滴入DIPEA(0.5mL)，固体溶解，反应液呈淡黄色透明状。常温下搅拌反应10h。后向体系中加水(10mL)，并用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色浆状物经硅胶柱层析纯化(淋洗剂：EA)，得目标化合物57-10为淡黄色粉末状固体0.05g，收率：27.8％，纯度：99％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.54-7.78(m，2H)，7.30-7.48(m，3H)，7.26(m，1H)，7.14(m，1H)，7.26(m，1H)，5.56-5.33(m，4H)，4.52(m，2H)，3.68(s，3H)，3.63(s，3H)，3.41-3.48(m，4H)，2.95-3.20(m，4H)，2.65(m，2H)1.95-1.98(m，6H)，1.50-1.54(m，8H)；0.83-0.97(m，12H)。
生物学活性
本公开内容中应用了HCV复制子实验，并按Science.1999Jul 2；285(5424)：110-3，以及J.Virol.2003Mar；77(5)：3007-19中所述方法准备、进行和验证。
用HCV基因型GT1a、GT1b和GT2a复制子细胞来测试本文所述的系列化合物，以及HCV 1b野生型细胞和Y93H、L31F、P32L、I302V抗性细胞测试化合物。GT1a和GT1b是分别转染有HCV 1a、1b、2a基因型的丙肝的复制子系统(HCV Replicon System)，该系统含有G418抗性基因NEO和荧光素酶报告基因，通过实时定量聚合酶链反应(qPCR)检测NEO的含量和化学发光法检测荧光素酶基因的表达高低，可以用来确定丙肝的复制水平的高低，评估化合物对HCV病毒复制的作用效果。
操作过程简介：
1.检测荧光素酶测定化合物EC50：
接种1a和1b细胞到96孔板，125μl体系，8000细胞每孔；用POD810全自动微孔板预处理系统加不同浓度化合物至细胞；每个化合物做双副孔，5倍稀释10个浓度，DMSO终浓度0.5％；二氧化碳培养箱培养细胞72小时；加40μl荧光素酶发光底物Promega Bright-Glo，等5分钟用化学发光检测系统Topcount微孔板液闪发光计数仪检测；数据分析。
2.qPCR检测抗生素G418抗性基因NEO基因测定化合物EC50：
接种1a和1b细胞到96孔板，125μl体系，8000细胞每孔；用POD810系统加不同浓度化合物至细胞；每个化合物做双副孔，5倍稀释10个浓度，DMSO终浓度0.5％；CO2培养箱培养细胞72小时；定量PCR；
-样品准备：去细胞培养上清；加入100μl缓冲液FCW至细胞洗残余上清，弃去FCW缓冲液；加入50μl裂解液FCP裂解细胞得到定量PCR模板；用DEPC水稀释PCR模板得到样品模板。
-定量PCR：按照PCR体系配置反应混合液；将混合液加入384孔PCR反应板(定量专用)；加入按比例稀释好的标准品模板；加入样本模板；用封板膜将384孔板封上；按照程序运行定量PCR仪；数据分析。
3.数据处理：GraphPad Prism软件计算化合物的EC50。
经测定，所测化合物对可有效地针对HCV 1b基因型，不同基团针对HCV 1b的EC50范围为1-999pM、1-99nM；本公开内容的化合物还具有抑制多种HCV基因型如1a、2a等的活性。表2表示本公开内容代表性化合物针对HCV 1a和HCV 1b基因型的EC50值。在一个实施方案中，本公开内容的化合物针对基因型1a、1b、2a、2b、3a、3b、4a和5a具有活性。针对HCV 1a和HCV 1b的EC50范围如下：A＝0.001nM-0.100nM；B＝0.101nM-1.000nM；C＝1.001nM-10.000nM；D＞10nM。
有野生型和抗性细胞的实验结果和分子建模、对接的计算机辅助设计模拟结果显示，本公开内容的化合物通过抑制HCV NS5A蛋白的机制，发挥了优越的抗丙肝病毒作用。
表2
对于本领域技术人员显而易见的是，本公开内容并不限于前述说明性实施例，而且可以体现在其它具体形式中而又不偏离其实质特性。因此，预期各实施例在所有方面都被视作说明性的且非限制性的，应参照所附权利要求书，而不是前这实施例，因此，在所附权利要求书等同内容的含义和范围内的所有变化都包括在本文中。
本公开内容的化合物可通过除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的机制来抑制HCV。在一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制HCV复制子，在另一个实施方案中，本公开内容的化合物抑制NS5A。本公开内容的化合物可抑制HCV的多种基因型。
Claims (57)
1.如式(I)所示的化合物：
或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：
A和A’各自独立地为一个键，亚烷基，亚烯基，亚环烷基，亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，X1为O，S，NR6或CR7R7a；
Y1和Y2各自独立地为N或CR7；
X2为NR6，O或S；
Z为-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，或-(CH2)a-O-(CH2)b-，其中a和b各自独立地为0，1，2或3；
c各自独立地为1或2；
d为1或2；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；
r各自独立地为0，1或2；
e各自独立地为1，2，3或4；
f各自独立地为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
W为碳环基或杂环基；
X和X’各自独立地为N或CR7；
Y和Y’各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团或其旋光异构体，或Y和Y’各自独立地为以下结构单元：
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-N(R11)-(CR9R9a)t-R12，
-U-(R9R9a)t-R12或
-[U-(CR9R9a)t-N(R10)-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12；
U为-C(＝O)-，-C(＝S)-，-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
t各自独立地为0，1，2，3或4；
k各自独立地为0，1或2；
R1，R2，R3和R4各自独立地为H，烷基，杂烷基，芳烷基，环烷基，杂环基，杂芳基或芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；
R5独立地为H，羟基，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代(＝O)，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氧基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷氨基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，杂环基，环烷基，巯基，硝基，芳烷基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，脂肪族基，杂烷基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，芳基，杂芳基，杂环基或碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷氧基，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，卤代烷基，羟基烷基，杂芳基烷基，杂环基烷基或环烷基烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起可形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，烷基，杂烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或芳烷基；
其中每一个下述基团-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12，-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12，NR6，CR7R7a，CR7，-(CH2)a-，-CH＝CH-，-N＝CH-，-(CH2)a-N(R5)-(CH2)b-，-(CH2)a-O-(CH2)b-，R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，烷基-OC(＝O)-，烷基-C(＝O)-，烷基-OS(＝O)r-，烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7aR7N-烷基，R7S(＝O)-烷基，R7R7aN-C(＝O)-烷基，R7aR7N-烷氧基，R7S(＝O)-烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-烷氨基，烷基，杂烷基，碳环基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，芳烷基，α-氨基酸，C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环，烷氧基，脂肪族基，卤代脂肪族基，羟基脂肪族基，氨基脂肪族基，烷氧基脂肪族基，烷氨基脂肪族基，烷硫基脂肪族基，芳基脂肪族基，杂芳基脂肪族基，杂环基脂肪族基，环烷基脂肪族基，芳氧基脂肪族基，杂环基氧基脂肪族基，环烷基氧基脂肪族基，芳氨基脂肪族基，杂环基氨基脂肪族基，环烷基氨基脂肪族基，碳环基，杂烷基，烷基，卤代烷基，烯基，炔基，芳氨基，杂芳基氨基，芳基烷氨基，杂芳基烷氨基，杂芳基氧基，杂芳基烷基，芳基烷氧基，杂芳基烷氧基，杂环基氧基，杂环基烷氧基，杂环基氨基，杂环基烷氨基或芳氧基任选地是取代或未取代的基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中W为C3-8碳环基或C2-10杂环基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中
其中，各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a：
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C(＝O)或CR7R7a；且当Q1为NR6，O，S或C(＝O)时，e为1；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
结构单元为以下的子结构式：
其中，R5a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基或C1-6烷氨基；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
其中，R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-8环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，-C(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)NR7R7a，-OC(＝O)OR7，-N(R7)C(＝O)NR7R7a，-N(R7)C(＝O)OR7a，-N(R7)C(＝O)-R7a，R7R7aN-S(＝O)2-，R7S(＝O)2-，R7S(＝O)2N(R7a)-，R7aR7N-C1-6烷基，R7S(＝O)-C1-6烷基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷基，R7aR7N-C1-6烷氧基，R7S(＝O)-C1-6烷氧基，R7R7aN-C(＝O)-C1-6烷氧基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，巯基，硝基，C6-10芳基C1-6烷基，C6-10芳氨基，C1-9杂芳基氨基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂环基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳氧基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氧基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氧基C1-6脂肪族基，C6-10芳氨基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基氨基C1-6脂肪族基，C3-8环烷基氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-8碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括C5-12螺双环和C5-12稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’各自独立地为一个键，-CH2-，-(CH2)2-，-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-，-N(R6)-，-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝O)-O-，-C(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)N(R6)-，-OC(＝O)O-，-N(R6)C(＝O)N(R6)-，-(R6)N-S(＝O)2-，-S(＝O)2-，-OS(＝O)2-，-(R6)N-S(＝O)-，-S(＝O)-，-OS(＝O)-，或为以下的基团：
其中，X1为O或S；
R6独立地为氢，C1-6脂肪族基，C1-6卤代脂肪族基，C1-6羟基脂肪族基，C1-6氨基脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷硫基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基或C3-8环烷基C1-6脂肪族基；
R6a为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，氧代，R7aR7N-，C1-6烷氧基，C1-6烷氨基，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，巯基或硝基。
R7和R7a各自独立地为H，F，Cl，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6卤代脂肪族基，羟基C1-6脂肪族基，氨基C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基或C1-6烷硫基C1-6脂肪族基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1，R2，R3和R4各自独立地为H，C1-8烷基，C1-8杂烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C1-9杂芳基或C6-10芳基，或R1和R2与X-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环；或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环或碳环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2与X-CH一起或R3和R4与X’-CH一起形成3-8元杂环、C5-12稠合双环，C5-12稠合杂双环，C5-12螺双环或C5-12螺杂双环。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2与X-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3和R4与X’-CH一起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式：
其中，R15为H，F，Cl，Br，I，氰基，羟基，C1-3烷基，C1-3卤代烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氨基，C1-3烷硫基，C6-10芳氨基，C6-10芳氧基，C1-9杂芳基，C1-9杂芳氧基，C1-9杂芳基C1-3烷基或C2-10杂环基；
各n1和n2独立地为1，2，3或4。
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
各Q1和Q2独立地为NR6，O，S，C＝(O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；和
r各自独立地为0，1或2。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构：
其中，
结构单元为以下的子结构式：
Q2为O，S，C(＝O)或CH2；
各X3和X4独立地为O，S，NR6或CR7R7a；
e为1，2，3或4；
f为0，1，2，3或4；
A和A’各自独立地为一个键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C3-8亚环烷基，C2-10亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-S(＝O)r-N(R5)-(CR8R8a)p-，-(CR8R8a)n-N(R5)-C(＝O)-O-(CR8R8a)p-，或为以下的基团：
R5独立地为H，羟基，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
R5a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R6独立地为氢，R7R7aNC(＝O)-，R7OC(＝O)-，R7C(＝O)-，R7R7aNS(＝O)-，R7OS(＝O)-，R7S(＝O)-，R7R7aNS(＝O)2-，R7OS(＝O)2-，R7S(＝O)2-，C1-6脂肪族基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C6-10芳基C1-6脂肪族基，C1-9杂芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C1-6芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；
R6a各自独立地为H，氧代，羟基，氨基，F，Cl，Br，I，氰基，C1-6烷基酰基，C1-6烷基酰氧基，C1-6烷氧基酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基氧基，C1-6烷基亚磺酰基氧基，C1-6烷氧基，C1-6烷基，C6-10芳基，-CF3，-OCF3，巯基，硝基，C1-6烷氨基，C3-10环烷基或C6-10芳氧基；
R7和R7a各自独立地为H，C1-6脂肪族基，C1-6杂烷基，C1-6烷氧基C1-6脂肪族基，C1-6烷氨基C1-6脂肪族基，C1-6芳基C1-6脂肪族基，C2-10杂环基C1-6脂肪族基，C3-10环烷基C1-6脂肪族基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基或C3-10碳环基；当R7和R7a连在同一个氮原子上，R7，R7a和氮原子一起可以形成取代或未取代的3-8元环，包括螺双环和稠合双环；
R8和R8a各自独立地为H，羟基，氰基，硝基，F，Cl，Br，I，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-10杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-OC(＝O)-，C1-6烷基-C(＝O)-，氨基甲酰基，C1-6烷基-OS(＝O)r-，C1-6烷基-S(＝O)rO-，C1-6烷基-S(＝O)r-或氨基磺酰基；
Y4和Y4’各自独立地为一个键，O，S，-(CH2)n-，-CH＝CH-，-S(＝O)r-，-CH2O-，-CH2S-，-CH2S(＝O)r或-CH2N(R6)-；
n各自独立地为0，1，2或3；
p各自独立地为0，1，2或3；和
r各自独立地为0，1或2。
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(IV)所示的结构：
14.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(V)所示的结构：
其中，各Q2和Q3独立地为O，S，C(＝O)，NR6或CH2。
15.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物：
其中e为1，2，3或4。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中，Y和Y’各自独立地为α-氨基酸基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N，N-二甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸为D构型。
19.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12，-U-(R9R9a)t-R12或-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-R13。
29.根据权利要求28所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-R13。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-(CR9R9a)n-C(＝O)-O-R13。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-C(＝O)-O-R13。
32.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(R9R9a)t-R12。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(R9R9a)t-R12。
34.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t]k-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a)t-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
37.根据权利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)t-O-(CR9R9a)t-R12。
39.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C(＝O)-(CR9R9a)n-NR11-R12，其中R11，R12和与之相连的氮原子一起形成4-7元环。
40.根据权利要求19所述的化合物，其中，
R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
R12独立地为R13aR13N-，-C(＝O)R13，-C(＝S)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)NR13R13a，-OC(＝O)OR13，-N(R13)C(＝O)NR13R13a，-N(R13)C(＝O)OR13a，-N(R13)C(＝O)-R13a，R13R13aN-S(＝O)2-，R13S(＝O)2-，R13S(＝O)2N(R13a)-，R13OS(＝O)2-，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C3-10环烷基，C2-10杂环基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，或C6-10芳基C1-6烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中，
R9，R9a，R10和R11各自独立地为H，甲基，乙基，异丙基，环己基，异丁基或苯基；
R12独立地为-C(＝O)R13，-C(＝O)-O-R13，-C(＝O)NR13R13a，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基；
或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；
R13和R13a各自独立地为H，甲基，乙基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基。
42.根据权利要求11所示的化合物，其具有如式(VII)所示的结构：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基。
43.根据权利要求42所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的结构：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-3羟基烷基，甲基，乙基，异丙基，异丁基，叔丁基，烯丙基，炔丙基，三氟乙基，苯基，吡喃基，吗啉基，-NR7R7a，苄基，哌嗪基，环戊基，环丙基，环己基，或C1-9杂芳基。
44.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(IX)所示的化合物：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n2各自独立地为1，2，3或4。
45.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(X)所示的结构：
其中，各R14和R14a独立地为H，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6羟基烷基，C1-6杂烷基，C6-10芳基，C1-9杂芳基，C2-10杂环基，C3-8环烷基，C6-10芳基C1-6烷基，C1-9杂芳基C1-6烷基，C2-10杂环基C1-6烷基，或C3-8环烷基C1-6烷基；
n1各自独立地为1，2，3或4。
46.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(XI)所示的化合物
其中，R5a为H，甲基，乙基，F，Cl，Br，或I；Q1为CH2，C(＝O)，O，S，或NH；Q2为CH2，C(＝O)，CF2，O，或S；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，苯基，环己基，1-甲基丙基，异丙基，或叔丁基；各R16和R16a独立地为羟基，甲氧基，乙氧基，苯氧基，
或叔丁氧基；
其中
结构单元为以下子结构式：
各A和A’独立地为：
其中R1和R2与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
其中R3和R4与CH-N一起形成杂环或稠环或螺环体系，其为以下子结构式：
47.根据权利要求46所述的化合物，其具有如式(XII)所示的化合物
其中，i为1，2或3；R5a为H或甲基；各Q1和Q2独立地为CH2，CF2，O或C(＝O)；各R14和R14a独立地为甲基，乙基，异丁基，环己基，苯基或异丙基；各R15和R15a独立地为H，F，Cl，Br，甲基，乙基，异丙基，或叔丁基；各R17和R17a独立地为甲基，苯基或乙基；
各A和A’独立地为：
48.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物为：
或它的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐。
49.药物组合物，该组合物包含根据权利要求1-48任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其更进一步地包含其他的抗HCV的药物。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述其他的抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生1型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚乙胺，波普瑞韦，替拉瑞韦，Daclatasvir，或其组合。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中干扰素为干扰素α-2b，聚乙二醇化的干扰素α，干扰素α-2a，聚乙二醇化的干扰素α-2a，复合α-干扰素，或干扰素γ。
53.根据权利要求49-52任一项所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种其他的能有效抑制至少一个靶标的化合物，所述的靶标选自HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白和IMPDH。
54.根据权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物，用于有效抑制至少一个靶标，所述的靶标选自HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，和IMPDH。
55.根据权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物，用于防护、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
56.防护、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，该方法包含给予有该感染该疾病的患者治疗有效量的如权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物。
57.权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的药品中的用途。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20130109 Assignee: Ru Yuan Dongyang light pharmaceutcal corporation, Ltd Assignor: Dongyangguang Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong Contract record no.: 2015440000197 Denomination of invention: Spiro-compounds taken as hepatitis c virus (HCV) inhibitor Granted publication date: 20141224 License type: Exclusive License Record date: 20150604 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Effective date of registration: 20210408 Address after: No.38 Binjiang Road, Yidu City, Yichang City, Hubei Province Patentee after: YICHANG HEC CHANGJIANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 523000 Songshan Lake Science and Technology Industrial Park, Dongguan, Guangdong Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd. |