CN116120272A - 一种合成咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及了一种合成咯菌腈中间体2,2‑二氟‑1,3‑苯并二噁茂‑4‑甲醛的方法，该方法以2,3‑二羟基苯甲醛和硫光气为原料，在碱的作用下反应生成2‑硫酮‑1,3‑苯并二噁茂‑4‑甲醛，在催化剂作用下，再与氟化试剂双(2‑甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)进行反应，进而合成2,2‑二氟‑1,3‑苯并二噁茂‑4‑甲醛。该方法步骤少，操作简便，原料易得，收率高，适合工业化大生产需求，有较大的市场前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种农药中间体的合成方法，具体来说，涉及一种咯菌腈的中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的合成方法。
背景技术
咯菌腈是一种安全、高效、新型吡咯类非内吸性广谱杀菌剂，由诺华公司开发生产，主要应用于谷物类和非谷物类作物方面，是一种安全高效低毒的新型杀菌剂。可防治小麦网腥黑粉菌、雪腐镰刀菌等，特别是用于治疗灰霉病的效果尤为显著，是目前为止全球销量最大的种子处理剂之一。其作用机理独特，与现有杀菌剂无交互抗性。使用过程中用量少、毒性极微且持效期长，被美国环保局评为零风险产品，市场前景极其广阔。
2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛是合成咯菌腈的重要中间体，现有的合成技术却大多存在合成路线长，成本高，设备操作要求高，收率低等不利于大规模工业化生产的缺点。
如CN106699722A,以邻香兰素为原料，经脱甲基、氟化后形成目标产物，产品收率交低，且氟化剂二氟二氯甲烷是气体，设备操作要求高，不适合工业化生产。
同样以邻香兰素为原料，JP5194478A通过脱甲基、醚化、氯代、氟代、水解五步反应生成目标产物，该方法工艺复杂，废水量大，成本高，不利于大规模工业化生产。
又如CN101851255A，以邻甲酚为原料，经邻位定向甲酰化反应、达金反应后转化为3-甲基邻苯二酚，再与二氯甲烷或二溴甲烷反应生成4-甲基苯并二噁茂，4-甲基苯并二噁茂经过氯代、氟代、氧化后形成目标产物，其合成路线长，步骤多，成本较高。
发明内容
现有的咯菌腈中间体合成方法，或者工艺复杂、合成路线长、成本高，或者设备操作要求高，不利于工业化。为了解决这一问题，本发明提供了一种以2,3-二羟基苯甲醛和硫光气为原料，合成咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其合成路线如下：
具体步骤如下：
第一步：在第一溶剂中加入碱和2,3-二羟基苯甲醛，再缓慢滴加硫光气，反应完毕后进行后抽滤，使用适量水淋洗滤饼，干燥得到2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛；
第二步：在第二溶剂中，先加入通过第一步所得的2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，再加入催化剂及双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，反应完毕后通过酸碱调节剂调节pH值，静置分层，再用第二溶剂萃取水相中的2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，将所得有机相合并后脱溶得到2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛。
所述第一溶剂包含但不限于有机溶剂甲醇、乙醇、水、DMSO、DMF、四氢呋喃或低级脂肪醇中的一种；所述第二溶剂包含但不限于有机溶剂二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、正己烷、甲叔醚、环戊烷或氯仿等有机溶剂中的一种；所述碱包含但不限于三乙胺、吡啶、氢氧化钠、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种；所述催化剂包含SbCl3、AlCl3、ZnCl2、MgCl2、KI、KBr或FeCl3中的一种。
所述2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.05～4，2,3-二羟基苯甲醛与硫光气的摩尔比为1：1.05～2。
所述2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.05，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.05～2。
所述酸碱调节剂包括但不限于碳酸氢钠或碳酸钠等常见碱性调节剂中的一种或几种。
所述pH值保持在pH＝6。
第一步反应时间为1-20h，S2反应时间为2-24h。
第一步反应温度在0～100℃之间，S2反应温度在20～100℃之间。
优选的，所述第一溶剂包含水或甲醇中的一种。
优选的，所述第二溶剂包含二氯甲烷、甲苯、甲叔醚或环戊烷中的一种。
优选的，所述碱包含氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾中的一种。
优选的，所述催化剂包含SbCl3、ZnCl2、MgCl2或FeCl3中的一种。
优选的，第一步中2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.5～2，2,3-二羟基苯甲醛和硫光气的摩尔比为1:1.05～1.2。
优选的，第二步中2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.02，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.05～1.20。
优选的，第二步中酸碱调节剂为饱和氢氧化钠溶液。
优选的，第一步反应时间为1-10h，第二步反应时间为10-24h。
优选的，第一步反应温度在0～25℃之间，第二步反应温度在10～25℃之间。
进一步的，第一步中2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.8～2，2,3-二羟基苯甲醛和硫光气的摩尔比为1:1.10～1.2；第二步中2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.0012，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.10～1.2。
进一步的，第一步反应温度在10～25℃之间，第二步反应温度在10～15℃之间。
进一步的，第一步反应时间为1-4h，第二步时间为12-24h。
本发明的有益效果
本发明所述的咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，反应过程仅需两步，能够有效简化生产过程。反应过程温度低，生产过程不涉及气相，操作设备要求较低，适合工业化生产，且最终产物中目标产品含量较高。是一种合成路线简单、成本低、副产物少的合成方法。
附图说明
图1-1为2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛核磁共振氢谱谱图；
图1-2为2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛核磁共振碳谱谱图；
图2-1为2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛核磁共振氢谱谱图；
图2-2为2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛核磁共振碳谱谱图；
图3为实施例1产品气相色谱图及峰表；
图4为实施例2产品气相色谱图及峰表；
图5为实施例3产品气相色谱图及峰表；
图6为实施例4产品气相色谱图及峰表；
图7为实施例5产品气相色谱图及峰表；
图8为实施例6产品气相色谱图及峰表；
图9为对比例产品气相色谱图及峰表。
具体实施方式
本发明涉及一种咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其合成路线如下：
具体包含以下两个步骤：
第一步合成2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛：
在第一溶剂中加入碱和2,3-二羟基苯甲醛，再缓慢滴加硫光气，反应完毕后抽滤，使用适量第一溶剂淋洗滤饼，干燥得到2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛。
第二步合成目标产物：
在第二溶剂中，先加入2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，再加入催化剂及BAST，反应完毕后加入酸碱调节剂调节pH＝6，静置分层，水层加入第二溶剂萃取，合并有机相，减压脱溶得到2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛。
所述第一溶剂包括甲醇、乙醇、水、DMSO、DMF、四氢呋喃或低级脂肪醇中的一种；所述第二溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、正己烷、甲叔醚、环戊烷或氯仿中的一种；所述碱包括三乙胺、吡啶、氢氧化钠、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种；所述催化剂包括SbCl3、AlCl3、ZnCl2、MgCl2、KI、KBr或FeCl3中的一种。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。实施过程中用到的药品以及仪器设备见表1和表2。
表1药品来源及型号
表2设备来源及型号
| 设备名称 | 设备经销商 | 型号 |
| 升降油浴锅 | 巩义市予华仪器有限公司 | HH-wo-5L |
| 低温恒温搅拌反应浴 | 郑州科泰实验设备有限公司 | DHJK-8010 |
| 循环水式多用真空泵 | 郑州科泰实验设备有限公司 | SHK-III |
| 电子秤 | 杭州恒仪仪表科技有限公司 | JE-C30001 |
| 电热恒温鼓风干燥箱 | 上海习仁科学仪器有限公司 | DHG-9246A |
| 气相色谱仪 | 谱质分析检测技术有限公司 | 岛津GC-2010PRO |
实施例1 2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的合成
向2L的三口瓶中加入1L水，开启搅拌加入80g氢氧化钠，降温至0-5℃，加入138.12g 2,3-二羟基苯甲醛，控温0-5℃，缓慢滴加126.48g硫光气，滴加完毕保温4h，抽滤烘干后得到148.65g产品，收率82.5％，经过核磁检测，图谱(图1-1、图1-2)显示确为2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，通过气相色谱检测(见图3)，产品纯度为97.1％。
实施例2 2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的合成
向2L的三口瓶中加入1L水，开启搅拌加入106g氢氧化钾，降温至10-15℃，加入138.12g 2,3-二羟基苯甲醛，控温10-15℃，缓慢滴加137.98g硫光气，滴加完毕保温2h，抽滤烘干后得到产品核磁共振图谱与实施例1图谱比对为同一物质，所得2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛质量146.34g，收率81.2％，气相色谱检测(图4)纯度为96.8％。
实施例3 2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的合成
向2L的三口瓶中加入1L甲醇，开启搅拌加入108g甲醇钠，加入138.12g 2,3-二羟基苯甲醛，控温20-25℃，缓慢滴加132.23g硫光气，滴加完毕保温1h，抽滤烘干后得到产品核磁共振图谱与实施例1图谱比对为统一物质，所得2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛质量为140.56g，收率78.0％，气相色谱检测(图5)纯度为97.8％。
实施例4目标产物的合成
向2L的三口瓶中加入1L二氯甲烷，开启搅拌加入180.18g按照实施例3方法制备的2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，控温20-25℃，加入0.2g MgCl2和243.3g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在20-25℃保温16h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，静置分层，水层用100ml二氯甲烷萃取，合并有机相，减压蒸馏，脱去二氯甲烷，得到产品147.21g，核磁共振图谱如图2-1及图2-2，即2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，收率79.1％，经气相色谱检测产品纯度96.8％。
实施例5目标产物的合成
向2L的三口瓶中加入1L环戊烷，开启搅拌加入180.18g按照实施例3方法制备的2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，控温10-15℃，加入0.3g SbCl3和265.4g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在10-15℃保温24h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，静置分层，水层用100ml环戊烷萃取，合并有机相，减压蒸馏脱去环戊烷，得到产品核磁共振图谱与实施例4图谱比对为同一物质，所得2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛质量为152.13g，收率81.7％，经气相色谱检测产品纯度97.6％。
实施例6目标产物的合成
向2L的三口瓶中加入1L甲叔醚，开启搅拌加入180.18g按照实施例3方法制备的2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，控温10-15℃，加入0.2g FeCl3和243.3g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在10-15℃保温24h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，静置分层，水层用100ml甲叔醚萃取，合并有机相，减压蒸馏脱去甲叔醚，得到产品核磁共振图谱与实施例4图谱比对为同一物质，所得2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛质量为155.29g，收率83.4％，经气相色谱检测产品纯度98.1％。
对比例目标产物的合成
向2L的三口瓶中加入1L甲苯，开启搅拌加入180.18g按照实施例3方法制备的2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，加入0.1g ZnCl2和265.4g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫，在30-35℃保温12h，反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝6，静置分层，水层用100ml甲苯萃取，合并有机相，减压蒸馏脱去甲苯，得到产品核磁共振图谱与实施例4图谱比对为同一物质，所得2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛质量为143.79g，收率77.3％，经气相色谱检测产品纯度96.1％。
实施例1、2、3中，以2,3-二羟基苯甲醛和硫光气为原料合成2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，实验温度不超过25℃，实验完成后仅通过过滤即可获得在2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛含量在97％左右的产物，副产物较少。实施例4、5、6中，实验温度也不超过25℃，合成目标产物的过程仅需一步氯代反应，较常用的氯代然后氟代的过程更简单，最终产品中目标产品含量能达到97％，目标产物收率为80％左右。而对比例1中，所述2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛与催化剂ZnCl2的摩尔比为1:0.0007，低于本发明规定的1:0.001-0.05的范围，产品收率只有77.3％，最终产品中目标产物的含量仅为96.1％。
按照本发明所述的方法合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，整个过程仅需两步反应，反应过程温度低，且最终产物中目标产品含量较高，合成路线简单、成本低、副产物少，能够有效简化生产过程，降低生产成本。
以上所述实施例仅是本发明实施的较佳实施例，不能因此理解为其对本发明做了任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内所做的修改、等同替换和改进等，均需要包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种合成咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，以2,3-二羟基苯甲醛和硫光气为原料，反应生成2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，再由2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛氟化形成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛。
2.权利要求1所述的一种合成咯菌腈中间体2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其合成路线为：
具体包含如下步骤：
第一步：在第一溶剂中加入碱和2,3-二羟基苯甲醛，再滴加硫光气，反应完毕后经过分离得到2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛；
第二步：在第二溶剂中，加入第一步所得2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，再加入催化剂及双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，反应完毕后调节pH值，静置分层成有机相和水相，再用第二溶剂萃取水相中的2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛，将所得有机相合并后脱溶得到2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛。
3.根据权利要求1或2所述一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，所述第一溶剂包含甲醇、乙醇、水、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃或低级脂肪醇中的一种；所述第二溶剂包含二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、正己烷、甲叔醚、环戊烷或氯仿中的一种。
4.根据权利要求1-3任一项所述一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，所述碱包含三乙胺、吡啶、氢氧化钠、N,N-二甲基苯胺、甲醇钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种。
5.根据权利要求1-4任一项所述一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，所述催化剂包含SbCl3、AlCl3、ZnCl2、MgCl2、KI、KBr或FeCl3中的一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第一步中2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.05～4，2,3-二羟基苯甲醛和硫光气的摩尔比为1:1.05～2；优选的，2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.5～2，2,3-二羟基苯甲醛和硫光气的摩尔比为1:1.05～1.20。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第二步中，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.05，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.05～2；优选的，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.02，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.05～1.20。
8.根据权利要求1-7任一项所述的一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第一步中2,3-二羟基苯甲醛和所述碱的摩尔比为1:1.8～2，2,3-二羟基苯甲醛和硫光气的摩尔比为1:1.1～1.2；和/或第二步中2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和所述催化剂的摩尔比为1:0.001～0.0012，2-硫酮-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛和BAST的摩尔比为1:1.10～1.2。
9.根据权利要求1-8任一项所述的一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第一步反应温度在0～100℃之间，第二步反应温度在10～100℃之间。
10.根据权利要求9所述的一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法。其特征在于，第一步反应温度在0～25℃之间，第二步反应温度在10～25℃之间；优选的，第一步反应温度在10～25℃之间，第二步反应温度在10～15℃之间。
11.根据权利要求1-10所述一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第一步反应时间为1-20h，第二步反应时间为2-24h。
12.根据权利要求11所述的一种合成2,2-二氟-1,3-苯并二噁茂-4-甲醛的方法，其特征在于，第一步反应时间为1-10h，第二步反应时间为10-24h；优选的，第一步反应时间为1-4h，第二步反应时间为12-24h。
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