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一种芳香折叠体六元环的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种芳香折叠体六元环的合成方法，属于有机化学合成技术领域。以各种吡啶酮双酸和苯双胺为原料，HATU为缩合试剂，DMAP为催化剂，路易斯碱DIEA为缚酸剂，在二氯甲烷溶剂中，室温下经一步成环、浓缩、提纯的简单工艺而得成品。本方法具有一定的普适性，反应条件温和，对生产设备要求低，工艺简单，原料易得，反应时间短，效率较高等特点；采用本发明方法能制备出产率高，环单元仅为六元的环产品；本发明方法可广泛应用于芳香折叠体六元环工业化生产；采用本发明方法制备出的产品可广泛用金属离子识别器件，催化剂配体，有机导电材料添加剂，还可以仿生物学作为人工模拟生物体钾钠离子交换的通道分子器件等，有潜在的市场应用价值。

Description

一种芳香折叠体六元环的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种芳香折叠体六元环的合成方法。
背景技术
芳香折叠体大环是在超分子领域中研究主客体关系最为关注的一类环状分子，因为此类分子内腔存在氢键作用，在氢键作用下使其具有近似平面的固定结构，故分子内腔的直径大小也是是固定不变的，不仅如此，通过改变成环单体的取代基，还可以改变内腔孔径的大小，基于上述等特点，作为主体分子的芳香折叠体大环，不仅可以做成离子识别的器件、还金属可以自组装形成可以导电的有机材或改变金属催化性能的特殊配体，甚至还可以作为模拟生物体离子通道的载体，此类分子无论在材料领域还是在生物医疗利用都有很大的商业价值。
合成此类大环分子的传统方法大多是分步合成，对于更大的多元环合成步骤竟多达数十步，从原料成本和时间成本上讲无疑是巨大的浪费，从绿色化学角度讲，多步合成方法的原子利用率是很低的。一步合成此类大环的方法也很多，但反应条件要求严苛刻，且产率也很低，不利于大规模工业化生产，故如何高效快速简单的合成此类大环是目前研究的热点和难点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种简便、高效获得芳香折叠体大环的方法。
本发明以甲氧基苯双胺和吡啶酮双酸为原料，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)为缩合试剂，DMAP(4-二甲氨基吡啶)为催化剂，DIEA(N,N-二异丙基乙胺)为路易斯碱，在二氯甲烷溶剂中，两种单体等量加入一步高效合芳香折叠体六元环。其反应式为：
为实现本发明的目的，包括以下步骤：
1)分别称取0.5～1.5当量的吡啶酮双酸、2.0～3.0当量的缩合试剂HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和0.5～1.0当量的催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)于反应器Ⅰ中；
同时，对称取0.5～1.5当量的苯双胺于反应器Ⅱ中；
反应器Ⅰ和Ⅱ内充入惰性气体，使得化学物质处于惰性气体气氛中；
2)向所述反应器Ⅰ和Ⅱ内注入1.0～1.5当量的有机溶剂；
3)在搅拌的状态下，向反应器Ⅰ内滴加2.0～3.0当量的路易斯碱,持续搅拌2分钟；
4)在惰性气体氛围的保护下，将反应器Ⅱ内的液体滴加到反应器Ⅰ中；反应器Ⅰ内温度保持30℃，反应12小时；
5)对反应器Ⅰ内的反应液进行萃洗和分离操作，得到产物。
进一步，步骤1)中，吡啶酮双酸为：辛基吡啶酮双酸、苄基吡啶酮双酸等；
进一步，步骤1)中，缩合试剂为：HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)
进一步，步骤1)中，苯双胺为：对甲基甲氧基苯双胺、对叔丁基甲氧基苯双胺、对叔丁基乙氧基苯双胺或对叔丁基苄氧基苯双胺等。
进一步，步骤3)中，所述路易斯碱为：DIEA(N,N-二异丙基乙胺)。
进一步，步骤2中，有机溶剂为无水二氯甲烷。
值得说明的是，本发明方法反应条件温和，反应步骤单一，一步即可合成六元聚合物，底物适用范围也广(其中R1＝i-Bu、C8H17或Bn等取代基，R2＝Me、Et、t-Bu等取代基，R3＝Me、Et、Bn等各类取代基，均可以成环，且产物单一均是六元，处理也很简单，很适用于工业的大量生产。而且通过改变R3取代基，可以合成不同内径的六元环，这对研究大环效应，尤其是针对药物合成的催化剂有很大的研究价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1
将辛基吡啶酮双酸(0.9g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对甲基甲氧基苯(0.5g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝15/1比 例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物1，产率：258mg,20.2％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.87(s,2H),8.53(s,2H),7.97(s,2H),4.14(s,2H),3.95(t,J＝7.3Hz,2H),2.54(q,J＝7.5Hz,2H),1.91–1.81(m,2H),1.40–1.14(m,13H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例2
将辛基吡啶酮双酸(0.9g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对叔丁基甲氧基苯双胺(0.6g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝30/1比例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物2，产率：468mg,34.4％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.08(s,2H),8.72(s,2H),8.34(s,2H),4.14(s,3H),4.04(t,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.87(m,2H),1.39(s,9H),1.38–1.23(m,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例3
将苄基吡啶酮双酸(0.8g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对叔丁基甲氧基苯双胺(0.6g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝15/1比例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物3，产率：750mg,58％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.02(s,2H),8.80(s,2H),8.29(s,2H),7.46–7.40(m,3H),7.30–7.27(m,2H),5.18(s,2H),4.10(s,3H),1.36(s,9H). 
实施例4
将苄基吡啶酮双酸(0.8g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对叔丁基乙氧基苯 双胺(0.6g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝15/1比例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物4，产率：398mg,29.8％..1H NMR(400MHz,cdcl3)δ12.03(s,2H),8.80(s,2H),8.26(s,2H),7.47–7.37(m,3H),7.34–7.27(m,2H),5.18(s,2H),4.09(q,J＝6.8Hz,2H),1.61(t,J＝7.0Hz,3H),1.37(s,9H).
实施例5
将辛基吡啶酮双酸(0.9g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对叔丁基苄氧基苯双胺(0.8g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压 抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝80/1比例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物5，产率：518mg,32.6％.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.98(s,2H),8.66(s,2H),8.27(s,2H),7.33(d,J＝7.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.6Hz,2H),6.87(t,J＝7.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.02(t,J＝7.3Hz,2H),1.94–1.87(m,2H),1.42(s,9H),1.39–1.22(m,10H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例6
将苄基吡啶酮双酸(0.8g,3mmol),HATU(2.9g,7.5mmol),DMAP(0.3g,2.3mmol)称置于一个250mL的圆底烧瓶中加搅拌子抽真空并用氩气置换，同时将对叔丁基苄氧基苯双胺(0.8g,3mmol)称置于一个100mL的圆底烧瓶中抽真空并用氩气置换，然后两个圆底烧瓶分别插一个氩气气球做保护并用注射器分别注入75mL的无水二氯甲烷，将250mL的圆底烧瓶放置于磁力搅拌器上，在搅拌条件下加入DIEA(1.5mL,9mmol),注意观察溶液的颜色变化，当溶液变得淡黄时，时间大概在2min左右，便将100mL圆底烧瓶中的溶液慢慢滴加到里面。反应温度为30℃,反应时间为12个小时。反应结束后，减压抽滤，滤液倒置于分液漏斗，用去离子水萃洗3次(3x200mL)，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，减压抽滤并真空除去二氯甲烷得粗产物，然后以二氯甲烷/丙酮＝40/1比例的洗脱剂过硅胶柱，得到纯产物6，产率：589mg,38.3％.1H NMR(400MHz,cdcl3)δ11.90(s,2H),8.73(s,2H),8.23(s,2H),7.43(d,J＝6.6Hz,3H),7.29(d,J＝7.1Hz,4H),7.00(t,J＝7.6Hz,2H),6.79(t,J＝7.4Hz,1H),5.17(s,2H),4.85(s,2H),1.39(s,9H)。

Claims (6)

1.一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)分别称取0.5～1.5当量的吡啶酮双酸、2.0～3.0当量的缩合试剂HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)和0.5～1.0当量的催化剂DMAP(4-二甲氨基吡啶)于反应器Ⅰ中；
同时，对称取0.5～1.5当量苯双胺于反应器Ⅱ中；
反应器Ⅰ和Ⅱ内充入惰性气体，使得化学物质处于惰性气体气氛中；
2)向所述反应器Ⅰ内注入1.0～1.5当量的有机溶剂；向反应器Ⅱ内注入1.0～1.5当量机溶剂；
3)在搅拌的状态下，向反应器Ⅰ内滴加2.0～3.0当量的路易斯碱DIEA(N,N-二异丙基乙胺),持续搅拌2分钟；
4)在惰性气体氛围的保护下，将反应器Ⅱ内的液体滴加到反应器Ⅰ中；反应器Ⅰ内温度保持30℃，反应12小时；
5)对反应器Ⅰ内的反应液进行萃洗和分离操作，得到产物。
2.根据权利要求1所述的一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于：
步骤1)中，吡啶酮双酸为：辛基吡啶酮双酸、苄基吡啶酮双酸等。
3.根据权利要求1所述的一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于：步骤1)中，缩合试剂为：HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯)。
4.根据权利要求1所述的一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于：步骤1)中，苯双胺为：对甲基甲氧基苯双胺、对叔丁基甲氧基苯双胺、对叔丁基乙氧基苯双胺或对叔丁基苄氧基苯双胺 等。
5.根据权利要求1所述的一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于：步骤3)中，所述路易斯碱为：DIEA(N,N-二异丙基乙胺)。
6.根据权利要求1所述的一种芳香折叠体六元环的合成方法，其特征在于：步骤2中，有机溶剂为无水二氯甲烷。
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