CN108623496B - 3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3‑乙基‑4‑氟苯甲腈的制备方法：化合物(II)在催化剂存在下，在溶剂中与乙基偶联试剂发生偶联反应得到化合物(I)；其中，X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基。本发明的制备方法具有原料易得，操作安全简单，产品纯度高，成本低等优点。
Figure DDA0001252080180000011

Description

3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法，3-乙基-4-氟苯甲腈是制备多种在研新药的重要中间体。
背景技术
3-乙基-4-氟苯甲腈是制备多种在研新药的重要中间体，如Taiho制药公司处于临床II期的用于治疗胃肠道间质瘤的药物TAS-116。
Figure BDA0001252080160000011
专利WO2005105760公开了其制备方法。该方法以四(三苯基膦)钯为催化剂，在溶剂六甲基磷酰胺中经加热反应15小时，3-溴-4-氟苯甲腈与四乙基锡进行偶联反应制得3-乙基-4-氟苯甲腈。该方法使用剧毒的四乙基锡，对操作人员和环境带来很大危害，难以进行工业化生产。同时，该制备方法得到的产品3-乙基-4-氟苯甲腈是油状物，使用操作繁琐的柱层析进行纯化，不利于工业生产，且没有描述产品具体纯度。
Figure BDA0001252080160000012
因此，寻找原材料价廉易得，操作安全简单，产品纯度高，低成本的适于工业化生产的制备3-乙基-4-氟苯甲腈的新方法，对加快在研相关新药的研究进程，降低相关新药的生产成本具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供改进的3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法。本发明的一个方面提供了一种制备3-乙基-4-氟苯甲腈的方法，所述方法为：
Figure BDA0001252080160000021
其中，X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基或甲磺酸酯基；X优选为溴；
化合物(II)在溶剂中与乙基偶联试剂发生偶联反应得到化合物(I)；
所述乙基偶联试剂选自二乙基锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁、乙基碘化镁和者乙基硼酸中的一种。
其中，
所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种；
所述二乙基锌可以为市售的二乙基锌溶液，也可以为溴乙烷或碘乙烷与锌粉反应原位制备的二乙基锌；
所述偶联反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物，四三苯基膦钯，醋酸钯，二氯化钯乙腈络合物，二氯化三苯基膦钯，1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍等有机钯或有机镍催化剂种中的一种或多种；
所述催化剂的用量相对于化合物(II)为0.0001～0.5摩尔当量，更优选为0.001～0.1摩尔当量；
所述偶联试剂的用量相对于化合物(II)为0.5～2摩尔当量，更优选为0.5～1.5摩尔当量；
所述偶联反应的温度不限，优选为0℃～100℃，更优选为20～80℃；
所述偶联反应的时间优选为0.5～24小时，更优选1～12小时；
所述偶联反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应；
所述偶联反应的反应产物(化合物(I))还可以进一步在结晶溶剂中通过结晶得到固体形态的化合物(I)。
所述结晶溶剂选自正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，石油醚，甲苯，氯苯中的一种或多种。
所述结晶温度为-120℃～200℃，优选为-90℃～-10℃，更优选为-80℃～-20℃。
本发明还提供了所述化合物(II)的制备方法，所述方法为：
Figure BDA0001252080160000031
化合物(III)在溶剂中与羟胺磺酸反应或在氨水存在下与单质碘反应生成化合物(II)；其中，X的定义如前所述。
其中，
所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的一种或多种；
所述羟胺磺酸的用量相对于化合物(III)为1～2摩尔当量，优选为1～1.5摩尔当量；
所述单质碘的用量相对于化合物(III)为1～3摩尔当量，优选为2～2.5摩尔当量；
所述反应的温度不限，与羟胺磺酸反应优选为0℃～100℃，更优选为70～90℃；
所述反应的温度不限，在氨水存在下与单质碘反应优选为0℃～100℃，更优选为20～40℃；
所述与羟胺磺酸反应的时间为0.5～24小时，优选2～6小时；
所述在氨水存在下与单质碘反应的时间为0.5～24小时，优选2～6小时；
所述与羟胺磺酸反应或在氨水存在下与单质碘反应可在任何压力下进行，通常在常压下反应。
采用本发明方法制备得到的3-乙基-4-氟苯甲腈可直接用于胃肠道间质瘤的药物TAS-116的制备。
有益效果
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明方案中采用的原料例如3-溴-4-氟苯甲醛廉价易得，制备的3-乙基-4-氟苯甲腈是固体形式，免除了专利报道的繁琐柱层析操作，产品纯度达到了99.5％以上，适于工业放大生产。
附图说明
图1为实施例3得到的3-乙基-4-氟苯甲腈的HPLC图谱。
具体实施方式
通过下列实施例说明本发明的实施方案。然而，本发明的实施方案不受限于下列实施例中的特定细节，因为鉴于本发明的公开内容，其他变化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1H-NMR)用BrukerAvance III 400核磁共振仪；显色使用的精科WFH-203B三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。柱层析硅胶(100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm；3-溴-4-氟苯甲醛由山东潍坊前进精细化工有限公司提供，二乙基锌由上海恒岳化工科技有限公司提供，乙腈，甲基叔丁基醚，正庚烷，四氢呋喃均为分析纯，由国药集团化学试剂有限公司提供。所用试剂和溶剂除特别说明外，均未经特别处理。所有温度以℃(摄氏度)表示，室温或环境温度是指20～25℃，温度计未经校正。
实施例1 3-溴-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001252080160000041
将3-溴-4-氟苯甲醛(250g,1.23mol)溶于乙腈(1.5L)，然后加入羟胺磺酸(67g,1.48mol)，回流反应4h，TLC显示原料转化完全，将反应液浓缩至小体积，加入水(2L)搅拌30min，冷却至5-10℃继续搅拌10分钟，过滤，将滤饼用甲基叔丁基醚(1.2L)溶解，用500ml水洗两遍，用200ml饱和碳酸氢钠溶液洗一遍，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液用活性炭(10g)吸附，过滤，减压浓缩除掉溶剂，加入正庚烷(250ml)，冰盐浴冷却搅拌1h，过滤，减压干燥得3-溴-4-氟苯甲腈(217g，收率88％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.91(m,1H),7.63(m,1H),7.24(m,1H)。
实施例2 3-溴-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001252080160000051
250ml的反应瓶中加入四氢呋喃(100ml)，搅拌下加入3-溴-4-氟苯甲醛(10g，49.2mmol)和氨水(40ml)，冷却至5℃下分批加入单质碘(25g，98.5mmol)，然后升至环境温度下反应2～3小时，反应完毕，反应液倒入10％亚硫酸钠的水溶液中(200g)，用甲基叔丁基醚萃取两次(100ml)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除掉溶剂，加入正庚烷(20ml)，冷却至0-10℃下搅拌1h，过滤，减压干燥得3-溴-4-氟苯甲腈(9.6g，收率：97.5％)。测定此化合物的NMR波谱，与实施例1的产物相同。
实施例3 3-乙基-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001252080160000052
将3-溴-4-氟苯甲腈(200g,1mol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(4.08g，5mmol)溶于THF(1.2L)中，40-50℃加入1.0M/L的二乙基锌正己烷溶液(600mL,0.6mol)滴完后升温至50-60℃反应4-5h，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却至室温将其加入5％稀盐酸(1L)中，分层，有机层用500ml水洗两次，然后减压浓缩除掉溶剂。再将正己烷(600mL)和活性炭(20g)加入其中，回流0.5h，冷却至室温，过滤，再向滤液中加入活性炭(10g)，回流0.5h，冷却至室温，过滤，降温至-50℃至-60℃并过滤，滤饼在10-20℃下减压干燥得到类白色固体3-乙基-4-氟苯甲腈(112g,收率：75％)，熔点23.1-27.4℃。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.50(m,2H),7.09(m,1H),2.69(q,J＝7.6Hz,2H),1.24(t,3H,J＝7.6Hz)，HPLC纯度99.6％。
HPLC测定条件：
色谱紫外检测仪：DAD
色谱泵：1100四元泵
色谱柱：Agilent(USA)ZORBAX SB-C184.6×150mm,5μm PN883975-902色谱条件：
流动相A：水
流动相B：乙腈
Figure BDA0001252080160000061
进样量：5μL，流速：1.0mL/min，柱温：室温，检测波长：210nm。
实施例3中制备的3-乙基-4-氟苯甲腈HPLC图谱见图1。HPLC图谱信息如下表：
Figure BDA0001252080160000062
从上表可以看出，本实施例中制得的3-乙基-4-氟苯甲腈纯度大于99％。
实施例4 3-乙基-4-氟苯甲腈
Figure BDA0001252080160000071
将3-溴-4-氟苯甲腈(50g,250mmol)和[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.2g，0.25mmol)溶于THF(300ml)中，40-50℃加入1.0M/L的二乙基锌正己烷溶液(150mL,0.15mol)滴完后升温至50-60℃反应10h，TLC显示原料反应完全。待反应液冷却至室温将其加入5％稀盐酸(250mL)中，分层，有机层用200ml水洗两次，然后减压浓缩除掉溶剂。再将正己烷(150mL)和活性炭(5g)加入其中，回流0.5h，冷却至室温，过滤，再向滤液中加入活性炭(2.5g)，回流0.5h，冷却至室温，过滤，降温至-50℃至-60℃并过滤，滤饼在10-20℃下减压干燥得到类白色固体3-乙基-4-氟苯甲腈(26.9g,收率：72％)，熔点23.4-27.2℃。测定此化合物的NMR波谱，与实施例3的产物相同。HPLC纯度99.1％。

Claims (13)

1.一种3-乙基-4-氟苯甲腈的制备方法，其特征在于，所述方法为：
Figure FDA0003762901680000011
化合物(II)在催化剂存在下，在溶剂中与乙基偶联试剂发生偶联反应得到化合物(I)；其中，X为氯、溴、碘、三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基；
所述乙基偶联试剂选自二乙基锌、乙基溴化镁、乙基氯化镁、乙基碘化镁或者乙基硼酸中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：X为溴。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂选自[1,1-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)二氯甲烷络合物，四三苯基膦钯，醋酸钯，二氯化钯乙腈络合物，二氯化三苯基膦钯，1,3-双(二苯基膦丙烷)二氯化镍，(1,1-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、乙腈、苯腈、正己烷、正庚烷、环己烷中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量相对于化合物(II)为0.0001～0.5摩尔当量；所述偶联试剂二乙基锌或乙基硼酸的用量相对于化合物(II)为0.5～2摩尔当量。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂的用量相对于化合物(II)为0.001～0.1摩尔当量；所述偶联试剂二乙基锌或乙基硼酸的用量相对于化合物(II)为0.5～1.5摩尔当量。
7.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述偶联反应的反应产物化合物(I)进一步在结晶溶剂中通过结晶得到固体形态的化合物(I)；所述结晶溶剂选自正戊烷，正己烷，正庚烷，正辛烷，环己烷，石油醚，甲苯，氯苯中的一种或多种。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物(II)通过以下反应式制备：
Figure FDA0003762901680000021
化合物(III)在溶剂中与羟胺磺酸反应或在氨水存在下与单质碘反应生成化合物II；其中，X的定义与对应的权利要求所述相同。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述羟胺磺酸的用量相对于化合物(III)为1～2摩尔当量。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述羟胺磺酸的用量相对于化合物(III)为1～1.5摩尔当量。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述单质碘的用量相对于化合物(III)为1～3摩尔当量。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述单质碘的用量相对于化合物(III)为2～2.5摩尔当量。
13.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二甲苯、氯苯、乙腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、甲基叔丁基醚、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、异丙醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃中的一种或多种。
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