CN113548982B - 一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种4‑氰基‑2‑氟苄醇的制备方法，属于医药中间体技术领域。采用3,4‑二氟苯腈为原料，在相转移催化剂存在下与溴化钾反应，或采用3‑氟‑4‑溴苯甲醛与羟胺脱水反应，得到3‑氟‑4‑溴苯腈，随后格氏试剂交换与多聚甲醛反应得到4‑氰基‑2‑氟苄醇。该方法安全稳定，得到产品易纯化，具备潜在的工业化放大前景。

Description

一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
4-氰基-2-氟苄醇，CAS：219873-06-0，英文名：4-Cyano-2-Fluoro benzylalcohol，为医药中间体和天然化合物的重要组成部分，也是重要的有机合成中间体。其氰基可以转化为酮、酰胺、羧酸、亚胺酯、羧酸酯、硫代酰胺等一系列化合物。含氟化合物具有选择性好，活性高，用量少，毒性低等特点。其中4-氰基-2-氟苄醇在专利WO2019/239371,2019,A1公开了化合物结构式为：
Figure BDA0003245066670000011
作为GLP-1R激动剂其用于治疗2型糖尿病，糖尿病前期，肥胖症，非酒精性脂肪肝，非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
氰基引入通常采用Rosenmund-von Braun反应和桑德迈尔反应，但这些方法中需要化学当量的KCN/NaCN等剧毒的氰化试剂，催化剂一般采用钯或镍等贵金属，参考WO2005/123748,2005,A1；反应方程式为：
Figure BDA0003245066670000012
羟甲基引入通常采用羧酸、羧酸酯和醛的还原反应。其中用到化学当量的硼氢化钠或硼烷类络合物。该类方法收率较低，反应不完全。参考WO2017/222951,2017,A1。
Figure BDA0003245066670000021
针对上述技术存在的缺陷，为避免了剧毒氰化试剂及还原试剂，有必要对4-氰基-2-氟苄醇进行合成路线的研究，提供更优、原料易得，安全稳定的反应路线，以满足日益增长的市场需求。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明避免了剧毒氰化试剂及还原试剂，开发了一种4-氰基-2-氟苄醇新的合成路线，本发明采用以3,4-二氟苯腈或3-氟-4-溴苯甲醛为原料，分别与溴化钾和相转移催化剂对4位的氟取代或者采用醋酸酐和羟胺脱水后合成3-氟-4-溴苯腈，随后与格氏试剂交换，与多聚甲醛反应得到4-氰基-2-氟苄醇。操作简单，收率高，该方法安全稳定，得到产品易纯化。
本发明所述一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，包括如下步骤：
第一步：a、以3,4-二氟苯腈为原料与有机溶剂1混合，在相转移催化剂作用下与溴化钾反应得到4-溴-3-氟苯腈；b、以3-氟-4-溴苯甲醛为原料与有机溶剂2混合，与羟胺反应得到4-溴-3-氟苯腈；
第二步：4-溴-3-氟苯腈溶于有机溶剂3中，与异丙基氯化镁-氯化锂进行格氏交换，随后加入多聚甲醛，经淬灭，后处理得到4-氰基-2-氟苄醇。反应方程式表示如下：
Figure BDA0003245066670000031
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步(a)中，所述有机溶剂1选自DMSO、DMF、NMP或DMF；相转移催化剂选自18-冠-6和四丁基溴化铵，共同促进反应的作用；温度选自120-160℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步(a)中，所述3,4-二氟苯腈、18-冠-6、四丁基溴化铵与溴化钾摩尔比为1:0.005-0.01：0.05-0.08：2.5-4.0。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步(b)，所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步(b)，有机溶剂2为乙酸或DMSO；有机溶剂2为乙酸时，需要额外加入醋酸酐脱水。
进一步地，在上述技术方案中，3-氟-4-溴苯甲醛与羟胺摩尔比为1:1-1.6；反应温度85-120℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步，所述有机溶剂3选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步，4-溴-3-氟苯腈、异丙基氯化镁-氯化锂与多聚甲醛摩尔比为1:1.15-1.20:2.0-4.0。
发明有益效果
采用本发明工艺路线，避免了使用剧毒的氰化试剂及还原试剂，反应操作简单，工艺过程均为精细化工中常见单元操作，该方法安全稳定，总收率可达73％。第一步a中，采用冠醚与TBAB共同催化作用，利于溴化钾对4位氟进行亲核取代。第二步b中，醛基与羟胺反应后采用醋酸酐或直接在DMSO溶剂中进行脱水反应得到氰基。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
实施例1
Figure BDA0003245066670000041
室温下依次向反应瓶内加入13.91g 3,4-二氟苯腈、47.6g溴化钾(4.0eq)、1.6gTBAB(0.05eq)和0.13g 18-冠-6醚(0.005eq)和140mL DMSO。升温至130-135℃，反应10小时，取样HPLC检测原料剩余0.5％，降温至室温，加入240g水，减压浓缩蒸除DMSO，加入100mLMTBE，分层，有机相用50mL MTBE萃取，合并有机相，用5％碳酸氢钠水洗，再用水洗涤一次，分出水相，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-溴-3-氟苯腈19g，收率95.1％，HPLC97.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.68(m,1H),7.32(m,1H),7.09(m,1H).
实施例2
Figure BDA0003245066670000051
室温下依次向反应瓶内加入13.91g 3,4-二氟苯腈、29.8g溴化钾(2.5eq)、1.6gTBAB(0.05eq)和0.13g18-冠-6(0.005eq)和70mLDMF。升温至128-132℃，反应6小时，取样HPLC检测原料剩余0.5％，降温至室温，加入120g水，和100mLMTBE，分层，有机相用50mLMTBE萃取，合并有机相，用5％碳酸氢钠水洗，再用水洗涤一次，分出水相，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-溴-3-氟苯腈18.5g，收率92.3％，HPLC98.1％。
实施例3
Figure BDA0003245066670000052
室温下加入20.3g4-溴-3-氟苯甲醛、9.84g硫酸羟胺(0.6eq)、22.5g乙酸酐(2.2eq)和100mL醋酸。升温至85℃，反应8小时，取样HPLC检测原料剩余0.4％，降温至室温，加入80g水和100mL MTBE，分层，有机相用50mLMTBE萃取，合并有机相，用10％碳酸钠调节pH＝8-9，分出水相，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-溴-3-氟苯腈17.9g，收率89.3％，HPLC99.1％。
实施例4
Figure BDA0003245066670000061
室温下加入20.3g 4-溴-3-氟苯甲醛、7.4g盐酸羟胺(1.2eq)、22.5g乙酸酐(2.2eq)和100mL醋酸。升温至85℃，反应8小时，取样HPLC检测原料剩余0.4％，降温至室温，加入80g水和100mL MTBE，分层，有机相用50mLMTBE萃取，合并有机相，用10％碳酸钠调节pH＝8-9，分出水相，有机相浓缩，加入正庚烷打浆，过滤得到4-溴-3-氟苯腈17.4g，收率87％，HPLC98.8％。
实施例5
4-氰基-2-氟苄醇的合成
Figure BDA0003245066670000062
室温下加入20g 4-溴-3-氟苯腈(0.1mol)和80mL四氢呋喃，降温至-10℃，滴加异丙基氯化镁-氯化锂1.3M THF 156mL(1.2eq)，滴加过程控制-5～0℃，取样淬灭，GC检测原料几乎无剩余，降温至-15℃，滴加入9g多聚甲醛/35mL四氢呋喃混合溶液。在-15℃反应3小时，缓慢升温至10℃，加入1N/L盐酸淬灭，并调节pH＝2-3，分层，水相用乙酸乙酯萃取，合成有机相，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，加入正庚烷打浆，过滤，得到4-氰基-2-氟苄醇11.7g，收率77.6％，HPLC99.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):7.79(m,1H),7.61-7.74(m,2H),5.53(s,1H),4.61(s,2H)。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：第一步：a、以3,4-二氟苯腈为原料与有机溶剂1混合，在相转移催化剂作用下与溴化钾反应得到4-溴-3-氟苯腈；所述有机溶剂1选自DMSO、DMF、NMP或DMF；相转移催化剂选自18-冠-6和四丁基溴化铵，共同促进反应的作用；温度选自120-160℃；所述3,4-二氟苯腈、18-冠-6、四丁基溴化铵与溴化钾摩尔比为1: 0.005-0.01: 0.05- 0.08: 2.5-4.0；b、以3-氟-4-溴苯甲醛为原料与有机溶剂2混合，与羟胺反应得到4-溴-3-氟苯腈；所述有机溶剂2为乙酸或DMSO；有机溶剂2为乙酸时，需要额外加入醋酸酐脱水；
第二步：4-溴-3-氟苯腈溶于有机溶剂3中，与异丙基氯化镁-氯化锂进行格氏交换，随后加入多聚甲醛，经淬灭，后处理得到4-氰基-2-氟苄醇；所述4-溴-3-氟苯腈、异丙基氯化镁-氯化锂与多聚甲醛摩尔比为1: 1.15-1.20: 2.0-4.0。
2.根据权利要求1所述4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，其特征在于：所述第一步(b)中，羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
3.根据权利要求1所述4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，其特征在于：3-氟-4-溴苯甲醛与羟胺摩尔比为1: 1-1.6；反应温度85-120℃。
4.根据权利要求1所述4-氰基-2-氟苄醇的制备方法，其特征在于：所述第二步，所述有机溶剂3选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
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