JP5197063B2 - 2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの製造方法 - Google Patents
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Description
2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルを原料とし、エタノール中、チオ尿素、酢酸ナトリウムと還流下、3時間反応させる。次いで、溶媒を減圧濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水およびエーテルを加えて結晶化させ、粗5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンを製造する。その後、さらにメタノールで再結晶し、得られた5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることにより、5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩を製造することができる。(特許文献1参照)。
4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を含む溶液を製造した後、銅触媒の存在下、該ジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下することにより、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させることを特徴とする下記式(2)で示される
以下、各成分、各反応について説明する。
本発明において使用する上記式(1)で示される4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンは、公知の方法に基づいて製造することができる。具体的には、特許文献1に記載された方法を用いて製造できる。この方法に従えば、2−(5−エチル−2−ピリジル)エタノールと4−フルオロニトロベンゼンをN,N’−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムでエーテル化し、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンを得、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼンをメタノール中、パラジウム炭素存在下、室温、1気圧で接触還元を行い、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンを得ることができる。
次に、本発明においては、上記4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンを、臭化水素酸の存在下、亜硝酸塩と反応させ、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンに由来するジアゾニウム塩を合成する。
このジアゾニウム塩を合成する反応において、臭化水素酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。使用する臭化水素酸の濃度は、高いほど反応速度の向上、不純物の抑制の観点から、臭化水素の量が47質量%程度の汎用的な臭化水素酸を使用することが好ましい。また、この臭化水素酸の使用量は、含まれる臭化水素の量が、理論量では4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンの2倍モルであるが、ピリジル基と塩を形成する分を考慮することが好ましく、具体的には、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン1モルに対して、臭化水素が3〜5モルとなる範囲の臭化水素酸を使用することが好ましい。
本発明において、上記亜硝酸塩は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これら亜硝酸塩を具体的に例示すると、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等が挙げられる。亜硝酸塩の使用量は、ジアゾニウム塩の収率を高くするという観点から、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン1モルに対して、好ましくは1〜2モル、より好ましくは1〜1.5モル使用する。この亜硝酸塩は、直接、反応液中に添加することもできるが、水に溶解させて反応液中に滴下することが好ましい。そのとき使用する水の量は、亜硝酸塩の溶解性と経済性を考慮すると、使用する亜硝酸塩1gに対して、好ましくは1〜3ml、より好ましくは1.2〜2.5mlである。
本発明において、上記ジアゾニウム塩を合成する反応には、反応速度、反応温度の調整、副反応物の低減等を考慮すると、有機溶媒を使用することが好ましい。この有機溶媒は、水と混合可能なものが好ましく、具体的には、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらの有機溶媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用でき、単独で使用することもできるし、2種類以上を混合して使用することもできる。中でも、反応速度、原料および得られるジアゾニウム塩の溶解度、ジアゾニウム塩を形成する選択率の観点から、ケトン類、アルコール類を使用することが好ましく、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。これら有機溶媒の使用量は、経済性、副反応物を低減するという観点から、使用する4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン1gに対して、好ましくは5〜25ml、より好ましくは7〜20mlである。
本発明において、臭化水素酸の存在下、上記式(1)で示される4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンと亜硝酸塩とを反応させる際、これらの混合方法、添加順序は、特に制限されるものではない。例えば、臭化水素酸、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン、および亜硝酸塩とを同時に反応容器内に滴下して混合する方法、または、予め2成分を混合し、その混合溶液に他の成分を添加して混合する方法などが挙げられる。中でも、副反応を制限するためには、以下の方法で4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を合成することが好ましい。即ち、必要に応じて有機溶媒に分散させた4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンと臭化水素酸とを混合した溶液中に、亜硝酸塩を添加することが好ましい。また、この添加する亜硝酸塩は水に溶解させたものであることが好ましい。
本発明の特徴は、上記方法により得られたジアゾニウム塩を含む溶液を、銅触媒の存在下、アクリル酸メチルに滴下し、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させ、2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルを製造することにある。
本発明において、上記アクリル酸メチルは、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。アクリル酸メチルの使用量は、通常、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウムの使用量(使用モル数)以上であることが好ましく、該ジアゾニウム塩1モルに対して、好ましくは1モル以上、より好ましくは2モル以上である。なお、アクリル酸メチルの使用量の上限値は、特に制限されるものではないが、後処理の操作性、経済性等を考慮すると、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩1モルに対して、好ましくは50モル、より好ましくは40モルである。
本発明において、上記銅触媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これらを具体的に例示すると、酸化銅(I)、酸化銅(II)、臭化銅(I)、臭化銅(II)などが挙げられる。銅触媒の使用量は、通常の触媒量と同じであり、具体的には、4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩1モルに対して、好ましくは0.01〜0.2モル、より好ましくは0.02〜0.1モルである。
本発明においては、銅触媒存在下、上記4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液をアクリル酸メチルに滴下して、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させる。つまり、アクリル酸メチルが多量に存在する反応容器内に、該ジアゾニウム塩を少量ずつ添加することにより達成されるものである。
このようにして、銅触媒存在下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルとを反応させた後、得られた反応液は、アンモニア水などで中和後、酢酸エチルなどで抽出処理を行う。次いで、溶媒を留去することにより、2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルを得ることができる。このようにして得られる2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルは、上記式(5)で示される特定不純物の含有量が少なく、次工程に好適に使用することができる。
次に、上記にように製造された2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルを使用して、上記式(3)で示される5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンを製造する方法について説明する。この5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンは、公知の方法により製造することができる。具体的には、特許文献1に記載された方法で製造することができる。具体的は、反応溶媒としてエタノールのような有機溶媒を使用し、アルカリ(具体的には、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、tert−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど)の存在下、チオ尿素と反応させることにより、5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンを効率よく得ることができる。なお、使用するアルカリは、2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル1モルに対して、1〜3モルであり、チオ尿素は、2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル1モルに対して、1〜3モルである。また、反応温度は25〜120℃、反応時間は、1〜50時間である。また、アルカリ、およびチオ尿素の添加方法も特に制限されるものではなく、全成分を混合し、上記反応温度で上記時間反応させればよい。
上記方法により単離された5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンは、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物の量が非常に低減されたものとなる。そのため、得られた5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させて、上記式(4)で示される5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩としても、上記特定不純物とチオ尿素が反応した不純物が塩酸塩となったものを殆ど含むことがない。その結果、上記式(4)で示される塩酸塩の精製が容易となり、高純度のものを効率よく得ることができる。
(4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造)
4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン1.21g(5mmol)を、温度計を備えた3つ口フラスコに仕込み、メタノール4.5mL、アセトン11.5mlを加え、氷冷した。次いで、上記4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリンを含む溶液を撹拌しながら、47%臭化水素酸2.67g(臭化水素 15.5mmol)を添加し、2℃まで冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、0.68mlの水に亜硝酸ナトリウム0.40g(5.7mmol)を溶解させた溶液を溶液の温度が5℃を超えないように滴下した。滴下後、4℃で20分間攪拌し、ジアゾニウム塩を合成した(ジアゾニウム塩を含む溶液を製造した。)。HPLC(高性能 液クロマトグラフ)により純度を確認したところ、99.0質量%で、ほぼ定量的にジアゾニウム塩が得られた。
温度計を備えた別の3つ口フラスコにアクリル酸メチル7.75g(90mmol)を加え、38℃まで昇温し、撹拌中のアクリル酸メチルに酸化銅(I)45.5mg(0.31mmol)を添加した。次に、上記4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液(ジアゾニウム塩の濃度0.25mol/L)を27ml/hrの滴下速度で、撹拌中の上記酸化銅(I)を含むアクリル酸メチルに滴下した。滴下後、得られた溶液を38℃で2時間攪拌し、その後、溶媒を留去した。得られた残留物に、酢酸エチル20ml、28%アンモニア水10mlを加え、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去して2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル1.73g(収率88.2%)を得た。HPLC(高性能 液クロマトグラフ)により純度を確認したところ、純度は66.70質量%、特定不純物は0.12質量%であった。
実施例1で得られた2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル1.55gをジムロート還流管と温度計を備えた3つ口フラスコに仕込み、エタノール9ml、チオ尿素0.34gを加え溶解させ、撹拌下、酢酸ナトリウム0.37gを加えて4時間還流した。還流後、冷却することにより析出した結晶をろ過、水洗、乾燥を行い、5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンの微黄色結晶0.80g(収率57.0%)を得た。HPLCにより純度を確認したところ、純度は99.01質量%、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物は0.09質量%であった。
実施例2で得られた5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノン0.5gをジムロート還流管と温度計を備えた3つ口フラスコに仕込み、1.0mol/L塩酸水溶液を4.5mL加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら4時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内(得られた反応液)を1.5時間で5℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で12時間乾燥させ、(5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の白色結晶0.51g(収率92.3%)を得た。HPLCにより純度を確認したところ、純度は99.88質量%であり、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物がさらに塩酸塩となったものは0.02質量%であった。
(4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造)
4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン80g(0.33mol)、メタノール297mL、アセトン759mlに代えた以外は、実施例1と同様の操作を行い、ジアゾニウム塩を合成した(ジアゾニウム塩を含む溶液を製造した。)。HPLCにより純度を確認したところ、98.9質量%で、ほぼ定量的にジアゾニウム塩が得られた。
(2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの製造)
次いで、実施例1において、上記4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液(ジアゾニウム塩の濃度0.25mol/L)の滴下速度を1.3L/hrとした以外は、実施例1と同様の操作を行い、2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル118.6g(収率91.6%)を得た。HPLCにより純度を確認したところ、純度は64.58質量%、特定不純物は0.14質量%であった。
(4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液の製造)
上記ジアゾニウム塩を含む溶液は、実施例1と同様の方法で製造した。
次いで、上記ジアゾニウム塩を含む溶液に、アクリル酸メチル7.75g(90mmol)添加し、38℃まで昇温した。アクリル酸メチルを添加した溶液を撹拌しながら、酸化銅(I)少量ずつ、酸化銅の全量が45.5mg(0.31mmol)となるまで添加した。その後、38℃で3時間攪拌し、溶媒を留去し、酢酸エチル20ml、28%アンモニア水10mlを加え、有機層を水洗し、乾燥した後、溶媒を留去して2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチル1.72g(収率87.7%)を得た。HPLCにより純度を確認したところ、純度は56.06質量%、特定不純物は1.08質量%であった。
比較例1で得られた2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルを使用した以外は、実施例2と同様の操作を行った。5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンの微黄色結晶0.40g(収率45.0%)が得られ、HPLC(高性能 液クロマトグラフ)により純度を確認したところ、純度は95.40質量%、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物は1.09質量%であった。
比較例2で得られた5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンを使用した以外は、実施例3と同様の操作を行った。(5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}チアゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩の微黄色結晶0.40g(収率90.4%)が得られ、HPLC(高性能 液クロマトグラフ)により純度を確認したところ、純度は98.87質量%、特定不純物とチオ尿素とが反応した不純物が塩酸塩となったものは0.86質量%であった。
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