JP5473303B2

JP5473303B2 - ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法

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Publication number: JP5473303B2
Application number: JP2008306579A
Authority: JP
Inventors: 健次田中
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2008-12-01
Filing date: 2008-12-01
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2028-12-01
Also published as: JP2010126528A

Description

本発明は、原薬の中間体として有用な２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの新規な製造方法に関するものである。

５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩などのインスリンの作用不足に起因する２型糖尿病に対して優れた効果を示す治療剤は、従来、下記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを経由する方法により製造されている。

この２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンからＭｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎ反応により製造されている。（例えば、非特許文献１および特許文献１参照）。この反応は、臭化水素の存在下、亜硝酸塩と４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンとを反応させて４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を製造した後、銅触媒存在下、該ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させるものである。このような反応を行った後、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、溶媒を留去した後、アンモニア水で中和し、酢酸エチルで抽出、水洗し、酢酸エチルを留去することにより得ることができる。

ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー３５巻、１４号、２６１７−２６２６（１９９２）特公平５−６６９５６号公報

上記の通り、非特許文献１や特許文献１に記載の方法に従えば、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造することができる。

しかしながら、Ｍｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎ反応は、様々な副反応が同時に進行するため、得られる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率や純度の点で改善が望まれていた。

したがって、本発明の目的は、高純度の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを効率よく製造できる方法を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、Ｍｅｅｒｗｅｉｎａｒｙｌａｔｉｏｎ反応を使用した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法において、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを臭化水素酸により洗浄することにより、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、臭化水素の存在下、下記式（１）

で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を合成した後、銅触媒の存在下、得られたジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させて下記式（２）

で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを合成する工程、および
前記工程で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を混合し、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを該非水溶性有機溶媒中に抽出する工程
とを含むことを特徴とする２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法である。

また、本発明は、上記記載の方法によって上記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した後、アルカリ存在下、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応させることを特徴とする下記式（３）

で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法である。

さらに、本発明は、上記方法によって前記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする下記式（４）

で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法である。

本発明によれば、高純度の５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の原料として有用な２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを効率よく、製造することができる。

その結果、本発明によって製造された２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを、アルカリ存在下、チオ尿素と反応させることにより、高収率で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを得ることができる。

そして、さらに、前記方法により得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを塩化水素とを反応させることにより、高収率で５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を得ることができる。

本発明は、臭化水素酸の存在下、前記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を合成した後、銅触媒の存在下、得られたジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させて前記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを合成する工程（以下、単に「ブロモ体合成工程」とする場合もある）、および前記工程で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を混合し、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを該非水溶性有機溶媒中に抽出する工程（以下、単に「洗浄工程」とする場合もある）とを含む２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法である。
以下、各工程について説明する。

（ブロモ体合成工程）
本発明において、ブロモ体合成工程とは、臭化水素酸の存在下、前記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を合成した後、銅触媒の存在下、得られたジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させて前記式（２）で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを合成する工程である。以下、ブロモ体合成工程で使用する原料、反応条件について説明する。

（４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン）
本発明で使用する前記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンは、公知の方法に基づいて製造することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法を用いて製造できる。この方法に従えば、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノールと４−フルオロニトロベンゼンをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムでエーテル化し、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンを得、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼンをメタノール中、パラジウム炭素存在下、室温、１気圧で接触還元を行うことにより、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを得ることができる。

（ジアゾニウム塩の合成）
次に、本発明においては、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを、臭化水素酸の存在下、亜硝酸塩と反応させ、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンに由来するジアゾニウム塩を合成する。

（反応で使用する臭化水素酸）
このジアゾニウム塩を合成する反応において、臭化水素酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。使用する臭化水素酸の濃度は、高いほど反応速度の向上、不純物の抑制の観点から、臭化水素の量が４７質量％程度の汎用的な臭化水素酸を使用することが好ましい。また、この臭化水素酸の使用量は、含まれる臭化水素の量が、理論量では４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンの２倍モルであるが、ピリジル基と塩を形成する分を考慮することが好ましく、具体的には、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１モルに対して、臭化水素が３〜５モルとなる範囲の臭化水素酸を使用することが好ましい。

（亜硝酸塩）
本発明において、上記亜硝酸塩は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これら亜硝酸塩を具体的に例示すると、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等が挙げられる。亜硝酸塩の使用量は、ジアゾニウム塩の収率を高くするという観点から、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１モルに対して、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．５モル使用する。この亜硝酸塩は、直接、反応液中に添加することもできるが、水に溶解させて反応液中に滴下することが好ましい。そのとき使用する水の量は、亜硝酸塩の溶解性と経済性を考慮すると、使用する亜硝酸塩１ｇに対して、好ましくは１〜３ｍｌ、より好ましくは１．２〜２．５ｍｌである。

（溶媒）
本発明において、上記ジアゾニウム塩を合成する反応には、反応速度、反応温度の調整、副反応物の低減等を考慮すると、有機溶媒を使用することが好ましい。この有機溶媒は、水と混合可能なもの（水溶性有機溶媒）が好ましく、具体的には、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類が挙げられる。これらの有機溶媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用でき、単独で使用することもできるし、２種類以上を混合して使用することもできる。中でも、反応速度、原料および得られるジアゾニウム塩の溶解度、ジアゾニウム塩を形成する選択率の観点から、ケトン類、アルコール類を使用することが好ましく、これらの混合溶媒を使用することが好ましい。これら有機溶媒の使用量は、経済性、副反応物を低減するという観点から、使用する４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン１ｇに対して、好ましくは５〜２５ｍｌ、より好ましくは７〜２０ｍｌである。

（反応方法）
本発明において、臭化水素酸の存在下、前記式（１）で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させる際、これらの混合方法、添加順序は、特に制限されるものではない。例えば、臭化水素酸、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン、および亜硝酸塩とを同時に反応容器内に滴下し、混合する方法、または、予め２成分を混合し、その混合溶液に他の成分を添加して混合する方法などが挙げられる。中でも、副反応を制限するためには、以下の方法で４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を合成することが好ましい。即ち、必要に応じて有機溶媒に分散させた４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと臭化水素酸とを混合した溶液中に、亜硝酸塩を添加することが好ましい。また、この添加する亜硝酸塩は水に溶解させたものであることが好ましい。

上記ジアゾニウム塩を合成する反応において、反応温度は、副反応を抑制するという観点から、好ましくは０〜１５℃、より好ましくは０〜１０℃である。また、反応時間は、特に制限されるものではなく、撹拌下、０．０１〜１０時間、より好ましくは０．１〜５時間である。

本発明においては、上記の通りに反応を行い、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液を製造することができる。なお、当然のことながら、有機溶媒を使用した際には、該溶液は、有機溶媒を含むものとなる。この溶液からジアゾニウム塩を取り出し、精製して次の反応に使用することもできるが、このジアゾニウム塩は不安定なため、精製を行わず、上記溶液のまま、次の反応に使用することが好ましい。

（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの合成）
以下、上記ジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルとの反応について説明する。この反応は、銅触媒の存在下、得られたジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させるものである。

（アクリル酸メチル）
本発明において、上記アクリル酸メチルは、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。アクリル酸メチルの使用量は、通常、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウムの使用量（使用モル数）以上であることが好ましく、該ジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは１モル以上、より好ましくは２モル以上である。なお、アクリル酸メチルの使用量の上限値は、特に制限されるものではないが、後処理の操作性、経済性等を考慮すると、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは５０モル、より好ましくは４０モルである。

（銅触媒）
本発明において、上記銅触媒は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。これらを具体的に例示すると、酸化銅（I）、酸化銅（II）、臭化銅（I）、臭化銅（II）などが挙げられる。銅触媒の使用量は、通常の触媒量と同じであり、具体的には、４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩１モルに対して、好ましくは０．０１〜０．２モル、より好ましくは０．０２〜０．１モルである。

（反応方法）
本発明においては、銅触媒存在下、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルとを混合することにより、両者を反応させる。ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとの混合方法は特に制限はなく、特許文献１のようにジアゾニウム塩にアクリル酸メチルを混合した後、銅触媒により反応させてもよいが、ジアゾニウム塩を含む溶液を、アクリル酸メチルと銅触媒の混合液に滴下することが好ましい。さらに、アクリル酸メチルと銅触媒の混合液にピリジンなどの複素環式化合物を加えると反応の選択率が向上するため好ましい。本発明において、このような複素環式化合物を使用した場合には、複素環式化合物を使用することの効果、および下記に詳述する臭化水素酸を使用することの効果により、より高純度の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルをより高収率で得ることができる。なお、複素環式化合物の使用量は、特に制限されるものではないが、ジアゾニウム塩１モルに対して、０．０５モル以上１０モル以下となる範囲が好ましい。

ジアゾニウム塩を含む溶液を、アクリル酸メチルと銅触媒の混合液（必要に応じてピリジンのような複素環式化合物を含む混合液）に滴下する場合、上記ジアゾニウム塩を含む溶液を滴下する際のアクリル酸メチルと銅触媒の混合液の温度は、あまり高すぎると副反応を助長し、あまり低すぎても反応速度が低下するため、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは１５〜５０℃の範囲とする。特許文献１のようにジアゾニウム塩にアクリル酸メチルを混合した後、銅触媒により反応させる場合の反応温度も、あまり高すぎると副反応を助長し、あまり低すぎても反応速度が低下するため、好ましくは１０〜６０℃、より好ましくは１５〜５０℃の範囲とする。

いずれの混合方法についても、反応時間は、特に制限されるものではなく、上記ジアゾニウム塩を含む溶液とアクリル酸メチルおよび銅触媒を混合後、反応の進行状況を確認しながら、上記温度範囲を維持したまま、撹拌しながら、好ましくは０．１〜１０時間、より好ましくは０．５〜５時間反応させればよい。

上記方法により、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを合成することができる。本発明においては、この２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを臭化水素酸で洗浄することを特徴とする。次に、この洗浄工程について説明する。

（洗浄工程）
本発明において、洗浄工程とは、前記工程で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を混合し、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを該非水溶性有機溶媒中に抽出する工程である。

なお、本発明においては、混合を行った後、臭化水素酸と非水溶性有機溶媒とが相分離し、非水溶性有機溶媒層に２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが抽出される。

（洗浄に使用する臭化水素酸）
本発明において、洗浄に使用する臭化水素酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限無く使用できる。使用する臭化水素酸の濃度は、あまり高いと、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルが溶解し、抽出されにくくなり、あまり低いと不純物が除去できないため、臭化水素の量が０．１質量％〜４７質量％程度の汎用的な臭化水素酸を使用することが好ましい。特に、操作性を考慮すると、臭化水素の量が１質量％〜２０質量％の臭化水素酸を使用することが好ましい。また、この臭化水素酸の使用量は、含まれる臭化水素の量が、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、臭化水素が０．１〜５モルとなる範囲の臭化水素酸を使用することが好ましい。

本発明においては、臭化水素酸を使用することにより、高純度の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを得ることができる。この効果は、他の酸水溶液を用いた場合よりも明らかに高い。この理由は、明らかではないが、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの臭化水素酸への溶解性、および臭化水素酸の不純物除去性（洗浄性）に起因しているものと推定される。すなわち、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、塩酸、硫酸のような強酸よりも臭化水素酸には溶解しにくいため、非水溶性有機溶媒層へ抽出されやすくなり、収率が高くなるものと考えられる。一方、臭化水素酸は、酢酸などの弱酸と比較して、不純物を除去する効果（洗浄効果）が高いため、非水溶性有機溶媒層に抽出された２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの純度を高めることができるものと推定される。

（非水溶性有機溶媒）
本発明で使用する非水溶性有機溶媒は、試薬あるいは工業原料が何ら制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると酢酸エチル、酢酸プロピルなどのエステル類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる。これらの中でも、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの溶解性や分配性などを考慮すると、エステル類、ハロゲン化炭化水素類が好ましい。非水溶性有機溶媒の使用量は、使用する非水溶性有機溶媒の種類、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの量、臭化水素酸の濃度、使用量等に応じて、適宜決定してやればよく、臭化水素酸と相分離する量の範囲であればよい。

（混合、および抽出）
前記ブロモ体合成工程において、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、反応に使用した溶媒、水、未反応のアクリル酸メチル等を含んだ反応液中に生成される。反応に使用した溶媒の種類、量によっては、反応液を濃縮することなく、この反応液と臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒とを混合することもできる。ただし、ブロモ体合成工程において、水溶性有機溶媒を使用した場合には、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率、操作性を考慮すると、この水溶性有機溶媒を留去することが好ましい。また、前処理として、これら反応液、または濃縮した反応液（残留物）をアンモニア水等のアルカリ水溶液で中和処理を行うことも可能である。

このような反応液、または濃縮した反応液（残留物）、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を混合することにより、該非水溶性有機溶媒中に２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを抽出することができる。反応液、または濃縮した反応液（残留物）、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を混合する方法は、特に制限されるものではなく、これら３成分を公知の方法で混合してやればよい。例えば、反応液、または濃縮した反応液（残留物）に臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を加えるか、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒に反応液、または濃縮した反応液（残留物）を加え、振とう、撹拌等の公知の手段により混合してやればよい。また、反応液、または濃縮した反応液（残留物）に臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を加える場合、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を加える順も、特に制限されるものではなく、両者を同時に加えることもできるし、いずれか一方を先に加えることもできる。

上記方法により、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル、上記臭化水素酸、および上記非水溶性有機溶媒を混合した後、臭化水素酸の層と非水溶性有機溶媒層（以下、単に「有機層」とする場合もある）とに相分離される。この際、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、有機層に抽出される。この後、相分離した臭化水素酸の層と有機層から臭化水素酸の層を分離する。臭化水素酸の層を分離した後、必要に応じて、再度、臭化水素酸を加え、有機層と接触（混合）させて有機層を洗浄（２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを洗浄）することもできる。この有機層の洗浄は、数回実施することもできる。

このような方法により、有機層中に２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを抽出することにより、純度の高い２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを高収率で得ることができる。

（後処理工程）
上記方法により有機層中に抽出した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、特に制限されるものではないが、以下の方法で精製することが好ましい。つまり、前記有機層をアンモニア水などで中和し、次いで、水洗する。さらに、有機層を硫酸マグネシウム等のような乾燥剤により乾燥した後、溶媒を留去することにより、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを得ることができる。このようにして得られる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルは、不純物の含有量が少なく、高純度であるため、次工程に好適に使用することができる。

上記後処理工程においては、より高純度の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを得ようとした場合には、公知の方法により、さらに２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを精製することもできる。ただし、本発明によれば、臭化水素酸で洗浄することにより、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの純度を高めることができるため、上記精製方法で精製するだけで、次の工程に使用できる２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを得ることができる。

（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
次に、上記にように製造された２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを使用して、上記式（３）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造する方法について説明する。

この５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンは、公知の方法により製造することができる。具体的には、特許文献１に記載された方法で製造することができる。具体的は、反応溶媒としてエタノールのような有機溶媒を使用し、アルカリ（具体的には、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）の存在下、チオ尿素と反応させることにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを効率よく得ることができる。なお、使用するアルカリは、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、１〜３モルであり、チオ尿素は、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１モルに対して、１〜３モルである。また、反応温度は２５〜１２０℃、反応時間は、１〜５０時間である。また、アルカリ、およびチオ尿素の添加方法も特に制限されるものではなく、全成分を混合し、上記反応温度で上記時間反応させればよい。

上記のような条件下で反応を行った後、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを含む溶液を冷却することにより、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの結晶を得ることができる。

（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造）
前記式（４）で示される塩酸塩を製造する方法を例示すると、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを、３〜２０倍の塩化水素を含む水溶液に溶解させ、還流温度下で加水分解を行い、次いで、得られた水溶液を冷却することにより、上記式（４）で示される５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を結晶として取り出すことができる。この結晶は、公知の方法で精製することができる。

本発明の方法によれば、高純度の２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを高収率で得ることができるため、これを原料として得られる５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩も高収率で得ることができる。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。

実施例１
（ブロモ体の合成工程：ジアゾニウム塩の合成）
４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン３０．６４ｇ（０．１２６ｍｏｌ）を、温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、メタノール９０ｇ、アセトン１１２．５ｇを加え、氷冷した。次いで、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンを含む溶液を撹拌しながら、４７質量％臭化水素酸６７．４８ｇ（臭化水素０．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、２℃まで冷却した。さらに、撹拌中の上記臭化水素酸を加えた溶液に、１７．３ｇの水に亜硝酸ナトリウム８．８５ｇ（０．１２８ｍｍｏｌ）を溶解させた溶液を溶液の温度が５℃を超えないように滴下した。滴下後、４℃で２０分間攪拌し、ジアゾニウム塩を合成した（ジアゾニウム塩を含む溶液を製造した。）。ＨＰＬＣ（高性能液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、９９．０質量％で、ほぼ定量的にジアゾニウム塩が得られた。

（ジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとの反応）
温度計を備えた別の３つ口フラスコにアクリル酸メチル１３２ｇ（１．５３ｍｏｌ）、ピリジン３０．０ｇ（０．３７９ｍｏｌ）を加え、４６℃まで昇温し、撹拌中のアクリル酸メチルに臭化銅（I）２．２９ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、上記４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリン由来のジアゾニウム塩を含む溶液を、撹拌中の上記臭化銅（I）、ピリジンを含むアクリル酸メチルに滴下した。滴下後、得られた溶液（反応液）を４７℃で１時間攪拌した。

（洗浄工程）
４７℃で１時間撹拌した反応液を濃縮して、溶媒を留去した。得られた残留物に、１０質量％臭化水素酸を４１ｇ、非水溶性有機溶媒として酢酸エチルを１１５ｇ加え、混合し、有機層に２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル抽出した。次いで、臭化水素酸の層を分離した後、５質量％アンモニア水４８ｇを加えて中和した後、有機層を水洗した。その後、有機層を乾燥し、さらに、溶媒を留去して２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物４１．１ｇを得た。ＨＰＬＣ（高性能液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は８５．２質量％、純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は７０．８％であった。

実施例２（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造）
実施例１で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチル１２．５ｇ（純度８５．２質量％）をジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、エタノール７６ｍｌ、チオ尿素３．８７ｇを加え溶解させ、撹拌下、酢酸ナトリウム４．１７ｇを加えて４時間還流した。還流後、冷却することにより析出した結晶をろ過、水洗、乾燥を行い、５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを含む微黄色結晶８．７９ｇ（収率９１．１％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９８．８７質量％であった。

実施例３（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造）
実施例２で得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン８．７９ｇをジムロート還流管と温度計を備えた３つ口フラスコに仕込み、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を７４ｍＬ加え、室温で溶解させた。溶媒を還流させながら４時間攪拌を行い、加水分解を行った。反応後、系内（得られた反応液）を１．５時間で５℃まで冷却し、結晶化させた。得られた結晶をろ過し、真空で１２時間乾燥させ、（５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩を含む白色結晶８．７４ｇ（収率９０．０％）を得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は９９．１質量％であった。

比較例１
実施例１において、ブロモ体の合成工程（ジアゾニウム塩の合成、およびジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとの反応）は、実施例１と同様の操作を行った。

（洗浄工程）
実施例１と同様の方法で得られた反応液から、溶媒を留去し、酢酸エチル１１５ｇを加え、次いで、５質量％アンモニア水４８ｇを加えて中和処理した。その後、有機層を実施例１と同様に、水洗し、乾燥した後、溶媒を留去して２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物を４６．３９ｇ得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は７１．９質量％と低い値であった。純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は、６７．４％であった。

比較例２
実施例１における１０質量％臭化水素酸に代えて、１０質量％塩酸にした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物９．３６ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は８２．３質量％であったが、純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は１５．６％と低収率であった。

比較例３
実施例１の洗浄工程において、１０質量％臭化水素酸に代えて、１０質量％酢酸にした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物４４．４７ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は７２．６質量％と低い値であった。純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は６５．３％であった。

比較例４
実施例１の洗浄工程において、１０質量％臭化水素酸に代えて、１０質量％硫酸にした以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物１２．４４ｇを得た。ＨＰＬＣにより純度を確認したところ、純度は８４．１質量％であったが、純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は２１．２％と低収率であった。

実施例４
実施例１のジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとの反応において、ピリジンを使用しなかった以外は、実施例１と同様の操作を行った。

その結果、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物４０．５ｇを得た。ＨＰＬＣ（高性能液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は６８．８質量％、純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は５６．４％であった。

比較例５
実施例４の洗浄工程において、１０質量％臭化水素酸を使用しなかった以外は、実施例４と同様の操作を行った。

その結果、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを含む油状物４０．８ｇを得た。ＨＰＬＣ（高性能液クロマトグラフ）により純度を確認したところ、純度は５９．７質量％、純度を考慮した２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの収率は４９．３％であった。

Claims

臭化水素の存在下、下記式（１）

で示される４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］アニリンと亜硝酸塩とを反応させてジアゾニウム塩を合成した後、銅触媒の存在下、得られたジアゾニウム塩とアクリル酸メチルとを反応させて下記式（２）

で示される２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを合成する工程、および
前記工程で得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルに、臭化水素酸、および非水溶性有機溶媒を加えて混合し、２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを該非水溶性有機溶媒中に抽出する工程
とを含むことを特徴とする２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法。
請求項１に記載の方法によって２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルを製造した後、アルカリ存在下、得られた２−ブロモ−３−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]フェニル｝プロピオン酸メチルとチオ尿素とを反応させることを特徴とする下記式（３）で示される

５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法。
請求項２に記載の方法によって５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンを製造した後、得られた５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンと塩化水素とを反応させることを特徴とする下記式（４）で示される

５−｛４−[２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ]ベンジル｝チアゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩の製造方法。