CN1671669A - 二芳基吡唑的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种有效、高负载工业应用的定性制备3－卤代烷基－1H－吡唑类化合物的方法。
Description
发明背景
本发明涉及吡唑类化合物的制备方法。在一种实施方案中，本发明涉及通过缩合二酮和肼而制备1-(4-磺酰基苯基)吡唑的方法。
吡唑类化合物是一种广泛记载的制药用治疗剂，包括抗炎药和抗糖尿病药。具体而言，[3-卤代烷基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺已经成为了一种有效而又没有现有的抗炎药所常见的副作用的抗炎药。
通过将二酮和肼缩合来制备吡唑类化合物以前已有报道。例如参见，欧洲专利418,845、欧洲专利554,829、T.Nishiwaki，Bull.Chem.Soc.Japan，42，3024-26(1969)；J.Wright等，J.Med.Chem.，7，102-5(1963)；和R.Soliman和H.Feid-Allah，J.Pharm.Sci.，70，602-5(1980)。但是，这些方法存在的缺点是还不能提供可放大规模的工业化方法。
在WO 00/42021中，O′Shea等描述了一种在酰胺溶剂存在下，通过将二酮和肼缩合来制备吡唑化合物的两步方法。吡唑以酰胺溶剂的溶剂化物的形式产生，然后分离并用异丙醇和水进行重结晶，得到未溶剂化的吡唑。但是，其存在的缺点是，在与肼进行缩合反应之前需要分离二酮，需采用多溶剂体系，需要超过一次以上的结晶过程，并且负荷相对较低。
在US专利5,892,053和5,910,597中，Zhi等描述了一种通过使二酮与肼缩合来生产吡唑化合物的可放大规模的两步法。第一步，通过在适宜的溶剂中用碱和酯处理酮而形成二酮。在第二步，将二酮溶解于醇的水溶液中并与肼缩合而形成吡唑产物。该两步法已经用于工业化规模地制备塞来考昔(celecoxib)，即(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)，其是以商标CELEBREX由Pharmacia Corporation出售的，如下述反应所示：
尽管该合成方法对塞来考昔具有高选择性，但在工业化条件下，会形成约2-5wt.％的区域异构体和羟基区域异构体副产物。
区域异构体和羟基区域异构体副产物必须在纯化步骤中从塞来考昔中分离出去以满足纯度的要求。分离过程通常是采用结晶步骤完成的，其中，塞来考昔优先结晶出来，而区域异构体和羟基区域异构体副产物则主要留在溶液中。然后，通过本领域技术人员公知的固液分离技术如离心或过滤将塞来考昔结晶从形成的浆液中分离出来并与杂质分离。
在目前采用的工业化条件下，两种副产物相比，区域异构体比羟基区域异构体形成的多。这是有问题的，因为区域异构体比羟基区域异构体通常更难通过结晶法从塞来考昔中分离出来，当区域异构体浓度大于约1％时通常需要两次结晶以达到所希望的塞来考昔纯度。第二次结晶增加了生产过程的时间，从而对生产率产生负面影响。此外，由于某些塞来考昔依然未结晶并且不能从液相中回收，第二次结晶还降低了收率。
发明概述
因此，按照本发明的各个方面，本发明提供了一种制备3-卤代烷基-1H-吡唑化合物、特别是塞来考昔的方法。有利的是，区域异构体和羟基区域异构体以相对低的浓度生成，并且，与区域异构体相比，更倾向于生成羟基区域异构体。此外，在一个可以以增加的负荷量进行的方法中，可以以相对高的纯度和收率通过单次直接结晶从反应产物混合物中分离出塞来考昔。
因此，简而言之，本发明涉及一种制备包含至少约98wt％1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的结晶反应产物的方法，该方法包括，将1，3-二酮或其盐的源物质与4-磺酰基苯基肼或其盐的源物质在包含溶剂体系的反应混合物中混合。以1当量1，3-二酮计，1，3-二酮源物质中的水含量低于约30当量。
1，3-二酮具有下式：
4-磺酰基苯基肼具有下式：
1-(4-磺酰基苯基)吡唑具有下式：
其中
R1为被一个或多个卤素取代的酯或烃基；
R2为氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基或烷基磺酰基；
R3为被一个或多个烷基、卤素、醚、酸或酯取代的苯基；且
R5为甲基、氨基或取代的氨基。
本发明还涉及一种制备包含至少约98wt％1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的结晶反应产物的方法，该方法包括，将1，3-二酮或其盐的源物质与4-磺酰基苯基肼的盐的源物质在包含溶剂体系的反应混合物中混合，所述溶剂体系包含有机溶剂，并且其中4-磺酰基苯基肼的盐在有机溶剂中的溶解度至少为0.05M。1，3-二酮具有下式：
4-磺酰基苯基肼具有下式：
1-(4-磺酰基苯基)吡唑具有下式：
其中
R1为被一个或多个卤素取代的酯或烃基；
R2为氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基或烷基磺酰基；
R3为被一个或多个烷基、卤素、醚、酸或酯取代的苯基；且
R5为甲基、氨基或取代的氨基。
本发明也涉及一种制备塞来考昔(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)或塞来考昔的4-氟苯基类似物(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)的方法。在该方法中，在包含具有至少3个碳原子的醇的反应体系中，使包含4-甲基苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的金属盐或4-氟苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的金属盐和碱的1，3-二酮源物质与包含选自三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸的酸的4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐的源物质混合。由此使1，3-二酮源物质与4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐反应形成塞来考昔或塞来考昔的4-氟苯基类似物。
本发明的其它方面和目的将在下文中分别描述。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及制备3-卤代烷基-1H-吡唑的改进方法。具体地讲，业已发现，可以高纯度、高相对负荷和高生产能力地在单次结晶步骤中从基本上无水的单一溶剂体系生产3-卤代烷基-1H-吡唑。与现有技术的方法相比，该方法可以使3-卤代烷基-1H-吡唑的收率增加达约25％，增加批量大小达约75％，减少循环时间达约65％。此外，该方法可制备包含低于约2％、更优选低于约1％和首选低于约0.5％的副产物的塞来考昔和其4-氟苯基类似物。
概况地讲，本发明的方法允许进行高浓度的反应，从而可在已有的生产设备中以高负荷进行操作并增加生产能力，具有显著的工业化优点。由于减少了单位产品所使用的溶剂，高负荷操作具有突出的优点，从而具备了生产成本和环境负担减少的双重优势。另外，由于溶剂体系包含醇溶剂，从而消除了对诸如酰胺、四氢呋喃(THF)和甲基叔丁基醚(MTBE)之类可能引起潜在安全与环境问题的溶剂的需要，实现了附加的环境和安全优点。
有利地是，本发明的方法可用于制备3-卤代烷基-1H-吡唑化合物，特别是用于制备式(1)的抗炎化合物：
其中，
R1为取代的或未取代的烃基，并且相对于R3为电负性的；
R2为氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基、烷基磺酰基或卤素；
R3为取代的或未取代的烃基，并且相对于R1为电正性的；且
R4为在可取代的位置被取代的磺酰基取代的芳基。
在一个实施方案中，R1为烷氧基羰基、卤代烷基或取代的芳基，通常为低级卤代烷基，R2为氢、低级烷基、氰基、低级羟基烷基、低级环烷基、低级烷基磺酰基或卤素，并且R4为在可取代的位置被取代的磺酰基取代的苯基。在该实施方案中，R3为取代的或未取代的环烷基、环烯基、芳基或杂芳基，其中，环烷基、环烯基、芳基或杂芳基部分的取代基选自卤素、烷硫基、烷基磺酰基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基、羟基、链烯基、羟基烷基、羧基、环烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基磺酰基、杂环和氨基。在该实施方案中，R3通常选自低级环烷基、低级环烯基、芳基、5-或6元杂芳基、低级杂芳基，其中，R3任选地在可取代的位置被选自下述的基团取代：卤素、氰基、硝基、羟基、羧基、环烷基、氨基羰基、低级烷硫基、低级烷基、低级链烯基、低级烷氧基羰基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级羟基烷基、低级卤代烷氧基、低级N-烷基氨基、低级N，N-二烷基氨基、5-或6元杂环和氨基。
在另一个实施方案中，R1为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基或二氯丙基，R2为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、氰基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基、环戊基、环丁基、羟基丙基或羟基甲基，R4为苯基-4-氨基磺酰基或苯基-4-甲基磺酰基。在该实施方案中，R3为苯基、萘基、联苯基、环己基、环戊基、环庚基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、4-环己烯基、1-环戊烯基、4-环戊烯基、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2，3，4-四氢萘基、苯并噻吩基、茚基、二氢化茚基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧六环基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基或吡嗪基，其中，R3任选地在可取代的位置上被选自下述的基团取代：氟、氯、溴、甲硫基、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、己基、乙烯基、丙烯基、甲基磺酰基、氰基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、戊氧基羰基、氨基羰基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、溴二氟甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、羟基、甲氧基、亚甲二氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、氨基磺酰基、羟基丙基、羟基异丙基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、氨基、N-甲基氨基、N-乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环己基、环丙基、环丁基或硝基。
概况地讲，吡唑(1)是按照以下反应路线(I)所示通过在适宜的溶剂中将二酮(2)与肼(3)进行缩合反应制备的。
反应路线(I)：
其中，R1、R2、R3、R4如前所定义。吡唑(1)可在由二酮(2)的源物质和肼(3)的源物质在溶剂体系中混合而形成的反应混合物中，在约22℃至约70℃的温度下形成。溶剂体系可包含任何在反应条件下是惰性的有机溶剂或溶剂混合物；此外，溶剂体系可分开提供，或者作为二酮源物质或肼源物质的一部分提供。
在一个实施方案中，将二酮(4)和肼(5)如以下反应路线(II)所示在酸存在下在醇溶剂中缩合而形成吡唑(6)。
反应路线(II)：
其中，R1和R3如前所定义，R5为甲基、氨基(-NH2)、取代的氨基或其盐。优选在该实施方案中，R1为三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基或七氟丙基，R3为任选地被一个或多个选自下述的取代基在可取代的位置上取代的苯基：氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基、甲硫基和羟基，R5为甲基、氨基(-NH2)或其盐。在该实施方案中，酸优选为pKa低于约3的强酸。
在另一个实施方案中，选择二酮(4)和肼(5)的取代基以获得塞来考昔或塞来考昔的4-氟苯基类似物(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)，有时也称为“塞来考昔和塞来考昔类似物”。
在该实施方案中，二酮(4)的R1和R3分别为-CF3和4-甲基苯基或4-氟苯基，肼(5)的R5为甲基或氨基。如以下反应路线(III)所示，二酮(7)(4-甲基苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的钠盐)与4-氨磺酰基苯基肼的卤化物盐(8)(“4-SAPH·HX”，其中，X为卤化物)在醇溶剂、优选异丙醇中，在酸、优选三氟乙酸(“TFA”)存在下进行缩合，形成塞来考昔。
反应路线(III)：
在Zhi的美国专利5,892,053和5,910,597中详细描述了二酮的制备方法，这两篇文献均引入本文作为参考。在一个实施方案中，如以下反应路线(IV)所述，通过在适宜的溶剂中用酯(10)和碱处理酮(9)制备二酮(2)，如Zhi的美国专利5,892,053和5,910,597所述。
反应路线(IV)：
其中，R1、R2、R3如前所定义。通常，碱可为足以使酮(9)去质子化的碱。优选碱为甲醇钠、叔丁醇钾或三乙胺。溶剂通常为在反应条件下为惰性的有机溶剂或溶剂的混合物。溶剂例如可以为脂族或芳族烃如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯或二甲苯、环状或直链酰胺如N-甲基-吡咯烷酮，醚如THF或MTBE，或低级醇如三氟乙醇、丙醇或丁醇。
在一个实施方案中，二酮在醇溶液中制备；例如可采用低级仲或叔醇如异丙醇、异丁醇或叔丁醇。例如，4-甲基苯乙酮(4-MAP)或4-氟苯乙酮和三氟乙酸乙酯(ETFA)可在强碱存在下，在包含醇或混合醇的溶剂体系中进行反应。如反应路线(V)所述，1当量的4-MAP可与过量的ETFA和甲醇钠反应生成二酮钠盐。通常优选用甲醇溶剂化的甲醇钠。优选ETFA∶4-MAP摩尔比为1.01-1.5，特别优选约1.3。优选甲醇钠∶4-MAP摩尔比为1.01-约1.5，特别优选约1.2。
反应优选在低于溶剂体系沸点的温度下进行，首选约50℃。溶剂体系中的水含量优选进行限制，例如可以为低于约0.1w/w％。优选溶剂为异丙醇和叔丁醇，首选异丙醇。
反应路线(V)：
在以下对实施本发明的描述中，特别涉及在制备塞来考昔和塞来考昔类似物中的应用。但是，应当理解，本文公开的原理可广泛应用于其它吡唑化合物，特别是3-卤代烷基-1H-吡唑。
业已发现，在形成3-卤代烷基-1H-吡唑的反应中，通过减少二酮在与肼反应之前与水的接触，可显著降低副产物例如区域异构体和羟基区域异构体的形成。换句话说，据信二酮与水的反应性会降低对形成3-卤代烷基-1H-吡唑的选择性并增加副产物的选择性。不受任何理论的限制，并基于目前的证据，似乎二酮会以三种不同的互变异构体种类存在，如以下A、B和C所示：
此外，似乎水会与如上所示物质A、B或C的含有氧基团(羰基或羟基)的碳之一反应形成二酮水合物。此外，业已发现，水将优先与带有较多电负性基团的酮反应。例如，当R2为氢并且R1比R3更具电负性时，水将几乎仅与带有R1基团的碳反应，产生如下述反应中所示的水合物：
然后，水合物对肼在带有更多电负性基团的羰基中心(在该例子中为R1)的反应起到阻断基团的作用，从而使得相对高比例的肼在更具电负性的基团(R3)反应，从而对制备的吡唑的整体质量起不利影响。
在塞来考昔和塞来考昔类似物的情形下，R1为CF3，R2为氢且R3为4-甲基苯基或4-氟苯基，CF3为最具电负性的基团。因此，在水存在下，二酮水合物优先在带有CF3基团的碳上形成，有效地阻止了其作为肼(4-氨磺酰基苯基肼，或“4-SAPH”)的反应位点的可利用性。这使得更高比例的4-SAPH与带有更具电正性基团(苯基)的羰基中心反应而形成副产物。在向反应体系中引入4-SAPH之前，二酮与大量水的明显时间的接触会负面影响塞来考昔和塞来考昔类似物的形成速度，并导致形成大量的副产物。因此，总的来说，减少在二酮反应物溶液中的含水量会增加塞来考昔和塞来考昔类似物形成的选择性，从而降低生成的副产物的量，使产物具有高纯度。
在一个实施方案中，在二酮与4-SAPH源物质混合之前，在二酮源物质和通过将二酮源物质与溶剂体系或其它反应混合物组分混合而形成的混合物中，水与二酮的摩尔当量比例控制在低于约50∶1水∶二酮。例如，对于在25℃在约10分钟内向二酮中等温加入肼来说，在二酮源物质中水与二酮的当量比为约0.5是可以容许的。根据加入的速度，对于分别在35℃、45℃和55℃下的等温加入来说，水与二酮的摩尔当量比约为约2、5和10是可以接受的。通常，降低加入速度可使体系容许更大的水∶二酮比例。例如，在45℃时，在一种实施方案中，水与二酮的摩尔当量比为约10∶1和50∶1是可以接受的，条件是，肼分别在20和60分钟内加入。或者，在室温下以绝热方式将肼加至二酮和水中，由于二酮的中和热和反应热的综合结果，反应温度从室温升至约50℃至约60℃。在该实施方案中，水∶二酮的当量比为约2∶1是可以接受的。因此，在工业化操作条件下，水与二酮的摩尔当量比通常低于约50∶1，优选低于约30∶1。
根据目前所获得的数据，似乎水和肼竞争性地与二酮反应，相对于二酮的水合，反应动力学更有利于吡唑的形成。因此，虽然通常应限制用于吡唑形成反应的二酮源物质中的水含量，但用于该反应中的肼源可包含很高的水浓度。例如，在一个实施方案中(其中，将含水的肼源物质加至二酮源物质的醇溶液中)，随着加入的温度升高，可容许的水的比例变大。例如，在一个实施方案中，对于在22℃等温加入肼至二酮中、随后为了吡唑形成而加热至约30℃至约70℃来说，水∶二酮的摩尔当量比为约1000∶1是可以接受的。或者，可以在室温下以绝热方式将肼加至二酮和水中，此时由于二酮的中和热与反应热的综合结果，反应温度升至约30℃至约70℃。
通常，副产物与塞来考昔或塞来考昔类似物的比例表现为与反应混合物中所采用酸的pKa相关。动力学研究表明，副产物的形成速度会随酸强度的增加而降低，而塞来考昔或塞来考昔类似物的的形成速度则相对来说不受酸强度的影响。基于这些研究，业已相信，尽管不受具体理论的任何限制，副产物的形成速度与反应体系的酸浓度成反比，而塞来考昔和塞来考昔类似物的形成则与酸浓度无关。因此，塞来考昔和塞来考昔类似物与副产物生成的相对比例，即塞来考昔和塞来考昔类似物的纯度可通过采用强酸来增加。因此，在一个实施方案中，反应混合物优选包含pKa低于约3的酸，更优选低于约2，仍更优选低于约1。在该实施方案中，优选的酸包括TFA、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸，优选TFA。
基于目前获得的实验证据，似乎酸所起的作用是保持酸性环境和使肼在反应混合物中溶解，从而使其可与二酮反应。似乎酸还确保了碱性二酮溶液在与肼反应之前被中和。进而，在一个实施方案中，在碱被中和后，优选反应体系中包含过量的酸，以使肼以足够的溶解速度溶解于反应混合物中。典型地，反应混合物的pH保持在低于约2.5。优选地，在碱中和后，反应混合物包含约0.1-约3当量，更优选约0.1-约2当量，还优选约0.1-约1当量过量的酸。
通常，3-卤代烷基-1H-吡唑和副产物的形成速度会随着反应混合物中溶液中的肼和二酮的相对浓度而改变。在塞来考昔和塞来考昔类似物的情形下，与4-SAPH的反应级数对于羟基区域异构体的形成和塞来考昔的形成似乎是不同的。不受任何理论的限制并且基于目前的实验证据，塞来考昔和塞来考昔类似物的形成反应似乎对于4-SAPH的浓度为近似一级，而羟基区域异构体的形成反应似乎对于4-SAPH的浓度为二级。因此，塞来考昔和塞来考昔类似物形成与羟基区域异构体形成间的速度比似乎与4-SAPH在溶液中的浓度呈反比。这暗示当溶液中的4-SAPH浓度高时，会有大量的副产物产生，通过限制4-SAPH浓度，可改善塞来考昔的纯度。因此，在一个实施方案中，在吡唑形成反应中，优选肼与二酮的溶解的摩尔当量比保持在低于约2∶1，更优选低于约1.5∶1，仍更优选低于约1∶1。虽然未溶解的肼与溶解的二酮的总比例通常不超过2∶1，但在一个实施方案中，溶解的比例在形成吡唑的很大部分时间内保持在优选的范围内；例如，溶解的比例可在反应的至少一部分时间内超过2∶1，尤其是在反应物加入程序的开始或结束时，此时会出现化学计量量的肼过量。此外，在一个实施方案中，优选肼在反应混合物中的溶液中的浓度保持在低于约8wt％，更优选低于约5wt％。
反应混合物的温度也会对塞来考昔和塞来考昔类似物(或其它吡唑)与副产物的相对形成产生影响。在超过约22℃的温度下，相对于由于4-SAPH在溶液中过量而导致的竞争性二酮水合过程和羟基区域异构体形成反应，反应动力学有利于吡唑的形成。因此，反应体系对于水的浓度以及肼与二酮的溶解摩尔当量比的容忍度会随着温度的升高而增加。因而，在一个实施方案中，吡唑形成的反应温度优选为约35℃至约70℃，更优选约45℃至约65℃，仍更优选约50℃至约60℃。
此外，溶剂的选择似乎对于制备的3-卤代烷基-1H-吡唑也具有定性的影响。总的来说，已发现不存在对肼具有活性的基团的极性溶剂如醇与低pKa的酸进行组合可有利地减少副产物的形成。在形成塞来考昔时，优选低级醇。此外，相比于乙醇和甲醇，包含至少3个，如3或4个碳的低级醇可提供增强的区域异构体选择性。不受任何理论的限制，似乎所观察到的副产物选择性方面的差异取决于因溶剂与带有最具电负性的取代基的羰基碳的反应而形成二酮半缩酮的能力。在塞来考昔的情形下，在三氟甲基羰基处形成二酮半缩酮可迫使肼在其它二酮羰基处反应，从而导致副产物形成的增加。通常，与包含3或4个碳的低级醇相比，包含1或2个碳的低级醇更易于形成二酮半缩酮。优选的溶剂为那些将吡唑副产物的形成限制在低于约1％的那些，例如包括异丙醇、叔丁醇、三氟乙醇。
除了影响生成副产物的总量外，还发现溶剂可能会影响形成的羟基区域异构体和区域异构体的相对量。与不会影响所述比例或还会降低所述比例的溶剂相比，可提供更大比例的溶剂是有益的，这是因为将区域异构体和塞来考昔相分离是相对困难的。换句话说，相对于形成区域异构体的反应条件，优选有利于形成羟基区域异构体的反应条件。业已发现，由3个或4个碳原子组成的低级醇可提供有利的塞来考昔与区域异构体的比例，并可用于形成高纯度的塞来考昔。因而，在形成塞来考昔方面，溶剂优选异丙醇、叔丁醇或三氟乙醇，首选异丙醇。
本发明的许多实施方案可以利用本文所述的组分和条件的各种影响，例如水对副产物形成的影响、肼浓度对吡唑和副产物形成速度的影响、酸强度对吡唑和副产物形成速度的影响以及有利于定性和定量优化制备的吡唑、特别是塞来考昔的酸。通常，各实施方案均涉及肼在反应体系中的溶液中的浓度减小以及在不存在肼时与水接触的二酮的减少。
在一个实施方案中，肼在反应体系中的浓度优选保持在足够低以使得不利于副产物形成，但又应该足够高以有效地与二酮水解反应竞争并提供工业上可接受的吡唑制备速度。因而，在本发明的各个方面中，本发明提供了不仅可以减少4-SAPH在溶液中的浓度，而且可以降低塞来考昔形成反应过程中溶解的4-SAPH∶二酮摩尔比的反应体系。实现这一目的的实施方案包括：(1)采用在反应溶剂体系中具有低溶解度的4-SAPH，(2)向二酮中缓慢地加入4-SAPH的可溶性盐，(3)限制4-SAPH在反应溶液中溶解的速度。
在第一个实施方案中，将在反应溶剂中显示低溶解度的4-SAPH盐加至基本上无水的二酮溶液中，所述溶液包含pKa低于约3的强酸的金属盐。醇为优选的溶剂。通常，在该实施方案中，4-SAPH在用于吡唑形成反应的有机溶剂中的溶解度至少为约0.05M(在反应温度下)。结果，在4-SAPH盐与强酸盐进行盐交换时，4-SAPH可相对迅速地溶解。4-SAPH的溶解速度可能很快，从而超过了反应速度，使得反应溶液中有过量未反应的4-SAPH并使副产物的量增加。这种情况可发生在混合良好的反应容器中，反应物在其中以基本上理想的均匀混合物存在。在显示出低于理想混合的反应容器中该情况会加剧，例如无折流的反应器；搅拌器的速度、螺旋浆混合特性、螺旋浆与反应器底部的相对位置等未进行优化以实现适宜混合的反应器；或者单点4-SAPH进料位置。在此情形下，整体或者局部4-SAPH浓度过高，有利于相对大量的副产物形成。因而，在该实施方案中，优选将4-SAPH的加入速度进行控制，即减小4-SAPH在溶液中的过量，从而保持溶解的肼与二酮的摩尔当量比低于约2∶1。
在第二个实施方案中，将4-SAPH的可溶性盐加至在基本上无水溶剂体系中的二酮中。醇为优选的溶剂。通常用pKa低于约3的酸制备醇溶解度大于约0.05M的4-SAPH盐。业已发现，无机酸和某些有机酸的4-SAPH盐通常不能充分溶解于醇中以用于该实施方案。例如，在一个实施方案中，4-SAPH的硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐和乙酸盐在异丙醇中的溶解度就不太理想。但是，业已发现，某些强酸的4-SAPH盐在醇溶剂中的溶解度大于约0.05M。优选用于该实施方案中的强酸包括六氟磷酸、TFA、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸，特别优选TFA。在该实施方案中，高4-SAPH盐溶解度可导致整体或局部4-SAPH浓度过量，从而会相对有利于大量副产物形成。因此，最好控制4-SAPH盐的加入速度，从而确保在溶液中不存在过量的4-SAPH(局部或均匀过量的浓度)，从而保持溶解的肼与二酮的摩尔当量比低于约2∶1。
在第三个实施方案中，通过将4-SAPH或在基本无水溶剂体系中溶解度低于约0.05M的4-SAPH卤化物盐在所述溶剂体系中就地转化成易于溶解的4-SAPH-酸盐来控制4-SAPH在反应体系中的浓度。在用于该实施方案的优选方法中，采用存在于二酮的醇溶液中的强碱在反应体系中将4-SAPH的卤化物盐(4-SAPH-HX)就地转化成4-SAPH-HY，其中，H+Y-为pKa值低于约3的强酸(如下所示)。优选用于此目的的酸包括TFA、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸、二氯乙酸，特别优选TFA。溶液中4-SAPH的浓度随着加入的碱量而变化，从而可通过加入的碱量对其进行控制。
本发明的方法可用于开发工业上有用的生产3-卤代烷基-1H-吡唑、特别是高纯度的3-卤代烷基-1H-吡唑的方法。然而，为方便讨论，考虑到目前塞来考昔的工业重要性，在本发明的各实施方案中对塞来考昔和塞来考昔类似物进行了描述；但是，应当认识到，这些内容可广泛应用于其它吡唑化合物、特别是用于3-卤代烷基-1H-吡唑。
概况地讲，本发明涉及结晶的反应产物的制备方法，所述产物包含至少约98wt％的1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐，该方法包括将1，3-二酮或其盐的源物质与4-磺酰基苯基肼或其盐的源物质在包含溶剂体系的反应混合物中混合。在一个实施方案中，以1当量1，3-二酮计，1，3-二酮源物质的水含量优选低于约50当量，更优选低于约30当量，仍更优选低于约10当量。在另一个实施方案中，当1，3-二酮以盐形式存在时，以1当量1，3-二酮计，1，3-二酮源物质的水含量优选低于约0.1当量。
在本发明的一个实施方案中，将4-SAPH游离碱的醇浆液加至包含催化量强酸的二酮溶液中。在该实施方案中，4-SAPH在加至二酮中时就地溶解。吡唑形成反应速度通常快于溶解速度，从而保持溶解的肼∶二酮摩尔比例在优选的范围内。在此方式中，相对于竞争性副产物反应，反应动力学有利于形成塞来考昔和塞来考昔类似物。可通过反应热和除热的组合，采用由温度控制驱动的现有技术中公知的计量技术如流量控制、水平控制或阶式流量控制方案来控制4-SAPH的加入速度。
如果强酸为无机酸，则4-SAPH可为游离碱或其无机酸盐并包含最多约1000∶1当量的水，以1当量4-SAPH计。在此情形下，需要水以使4-SAPH溶解于二酮中。由于水与4-SAPH一起引入而非存在于二酮中，从而可避免不可接受水平的副产物，这是因为塞来考昔和塞来考昔类似物形成反应的动力学通常快于二酮水合的动力学，因此有利于塞来考昔和塞来考昔类似物。如果强酸是可以使4-SAPH在非水体系中溶解的酸如TFA，则在4-SAPH源物质中无需存在水，尽管在某些实施方案中水与4-SAPH的当量比可高达约1000∶1。
也可以采用相反的加入顺序，即，将二酮组分计量加入4-SAPH组分中。在此方案中，如果二酮以不加控制的速度加入，溶解的4-SAPH∶二酮比例可超过2∶1。在该实施方案中，二酮反应物优选采用现有技术中公知的方式以受控方式计量加入4-SAPH组分中，以保持溶解的4-SAPH∶二酮比例在优选的范围内。
在第二个实施方案中，将在反应溶剂体系中溶解度低于约0.05M的4-SAPH盐的醇浆液加至非水二酮溶液中，所述二酮溶液包含能够使4-SAPH在非水溶剂中溶解的酸的金属盐。在该实施方案中，4-SAPH在盐交换反应过程中溶解。例如，4-SAPH可以以无机酸盐如HCl盐存在，这种盐在二酮的醇溶剂体系中具有有限的溶解度，二酮溶液可包含TFA或六氟磷酸的金属盐，如TFA钠。随着将4-SAPH-HCl盐加至包含TFA钠的二酮的醇溶液中，HCl盐与TFA交换从而使4-SAPH溶解。优选将4-SAPH组分采用现有技术中公知的方法以受控的速度加至二酮中，以确保溶解的4-SAPH∶二酮摩尔比例低于约2∶1并且不利于副产物形成。
在第三个实施方案中，将在非水溶剂体系中的溶解度大于约0.05M的4-SAPH盐加至中性二酮反应体系中以制备塞来考昔或塞来考昔类似物。在此实施方案的第一步中，制备可溶的4-SAPH盐。优选的盐包括TFA盐、六氟磷酸盐、四氟硼酸盐、三氯乙酸盐、二氟乙酸盐和二氯乙酸盐，特别优选TFA盐。以下反应路线(VI)描述了两种优选的用于制备4-SAPH·TFA的路线。
反应路线(VI)
在4-SAPH盐制备的第一条路线(上述)中，使4-SAPH游离碱与TFA在醇的存在下反应形成4-SAPH·TFA。在第二条路线(上述)中，使4-SAPH·HCl与碱和TFA在醇的存在下反应形成4-SAPH·TFA。碱优选甲醇钠或三乙胺。在这两条路线中，醇优选异丙醇。在任何一条路线中，所制备的4-SAPH·TFA均可以用本领域技术人员已知的方法，例如溶剂反萃取法来分离和收集以获得一种浆液，然后可以通过本领域中已知的固-液分离技术例如过滤或离心来进行收集。
在此实施方案的第二步中，将4-SAPH·TFA加至二酮源物质中形成塞来考昔或塞来考昔类似物。4-SAPH·TFA可以在其制备之后分离和收集。可供选择并且优选地，可以将所制备的4-SAPH·TFA在溶液中与二酮源物质混合以产生塞来考昔或塞来考昔类似物。但是，在任一种情况下，优选以使其在反应混合物中的浓度最小化从而保持溶解的4-SAPH∶二酮摩尔比低于约2∶1的方式将4-SAPH·TFA计量加至二酮溶液中。可以通过以前公开的本领域技术人员已知的技术加入液体形式的溶解的4-SAPH·TFA。固体4-SAPH·TFA同样可以通过本领域技术人员已知的方法如固体给料器加入，其速率受每单位时间增加的重量控制；或者通过其它方法，例如先前公开的阶式温度控制方案加入。
在一个优选的用于制备塞来考昔或塞来考昔类似物的实施方案中，将在碱性非水溶剂溶液中的二酮的金属盐溶液加至在包含强酸的非水溶剂中浆化的低溶解度4-SAPH·盐，所述的酸在碱存在下通过盐交换而形成溶解度超过约0.05M的4-SAPH·盐。
优选的低溶解度4-SAPH盐由无机酸，首选HCl形成。优选的强酸为六氟磷酸、TFA、三氯乙酸、二氯乙酸和二氟乙酸，首选TFA。溶剂优选醇，首选异丙醇。在以下反应路线(VII)所述的一个优选的实施方案中，将直接通过反应路线(V)制备或者通过碱甲醇钠与二酮反应制备的二酮钠盐加到4-SAPH-HCl和TFA中形成塞来考昔。
反应路线(VII)：
在此路线中，将在异丙醇中的包含过量甲醇钠碱的二酮钠盐溶液加到已在TFA酸化的异丙醇中浆化的4-SAPH·HCl中。当加入二酮时，微溶的4-SAPH·HCl就地转化成易溶的4-SAPH·TFA，并在加入碱性二酮时溶解于异丙醇。
有利地，溶解速率一般低于反应速率，从而使溶解的4-SAPH在与二酮的反应中快速消耗，由此保持溶解的4-SAPH∶二酮比率低于约2∶1。因此，反应体系中的4-SAPH浓度控制在足够低的水平以选择性抑制副产物产生。高反应速率能使二酮以快速的速率加到4-SAPH·HCl浆液中而不会使溶液中4-SAPH的浓度升高。因此，将二酮加至反应体系不需要控制或计量，其加入速率主要受质量和热转移极限的限制。因此，一般以仅受以下因素限制的速率将二酮加到4-SAPH·HCl中：将中度放热的反应体系维持在适宜的温度范围内。但是，二酮加入速率受转移速率极限的限制通常比受高反应温度的限制更多。反应优选在约0℃至约70℃，更优选约10℃至约65℃，首选约20℃至约60℃的温度下完成。
在二酮与肼的反应中产生的粗3-卤代烷基-1H-吡唑通常需要进一步处理以符合最终产物纯化的要求。通常可以通过本领域已知的结晶、分离和固体洗涤技术来收集和分离粗产物。这些技术涉及通过连续相反萃取减小体积以产生浓缩的高温溶液，然后通过冷却结晶产物。或者，如果溶解度曲线陡峭，则可以将粗产物在高温下以接近饱和的浓度溶解，然后通过冷却来结晶。通常，杂质优选保留在溶液中而产物析出结晶。然后通过例如过滤或离心法收集形成的固体产物，借此除去过量的母液和其包含的杂质。然后可以洗涤所收集的中间产物以进一步降低杂质水平并产生纯化产物。根据最终产品的规格，可以使纯化的产物进一步经历附加的纯化过程。
基于目前的实验证据，似乎羟基区域异构体副产物会在强酸性水性体系中脱水形成区域异构体副产物。因此，强酸性体系有利于区域异构体形式。不利的是，区域异构体比羟基区域异构体更难以从塞来考昔中分离，因为与羟基区域异构体相比，与产物一起从溶液中结晶出来的区域异构体副产物的比例更大。业已发现，为进行塞来考昔结晶而加入水之前往反应产物混合物中加入碱趋于抑制羟基区域异构体脱水。在缩合反应中形成的全部副产物中具有至少一部分所述的羟基区域异构体形式的副产物可以提高纯化方法的效率，从而可以在一步结晶中获得理想纯度的塞来考昔。
因此，在一个实施方案中，结晶程序包括首先用碱，优选用约10％(w/w)至约50％(w/w)浓度的氢氧化钠水溶液将反应产物混合物的pH升至约3至约9，通常约5至约7，更通常约5.5至约6.5的范围。然后加热中和的反应产物混合物至约40℃至约80℃，更优选约50℃至约70℃，首选约55℃至约65℃。将水加至加热并且中和的反应产物中，同时保持温度，直至最终浓度为约15％(w/w)至约35％(w/w)，以溶解反应产物混合物固体物质中基本上所有的盐。
用碱，优选约10％(w/w)至约50％(w/w)浓度的氢氧化钠水溶液完成pH调节，直至pH为约3至约9，更优选约5至约7，首选约5.5至约6.5。在将温度保持在优选范围的同时，加入水直至最终浓度为约25％(w/w)至约50％(w/w)，该浓度对应于优选的水∶醇比率约1∶1至约1.5∶1。然后通过在约1小时至约16小时的时间内将反应产物混合物冷却至约10℃至约30℃而从溶液中结晶塞来考昔，并通过任何本领域技术人员已知的各种固-液分离技术，包括但不限于离心和过滤来进行分离。可以通过以下方法将分离的塞来考昔固体进一步纯化：用醇，优选约50％浓度的异丙醇水溶液洗涤一次或多次，用任何本领域技术人员已知的技术，包括但不限于流化床干燥、盘式干燥、过滤器干燥和混合器干燥来进行干燥。
整个方法具有明显的优点。首先，本发明的方法有利地产生至少10％(w/w)，更优选15％(w/w)，首选20％(w/w)的塞来考昔负载量。该结果部分是基于发现了当塞来考昔形成反应体系中溶解的4-SAPH浓度最小化时，反应动力学不利于副产物形成。结果是，可以使用较大浓度的二酮并且同时可以限制溶解的4-SAPH浓度，从而最小化副产物形成。因此有利的是，本发明的方法可以以高载量实施，同时产生高纯度的物质。
第二，通过在不存在肼的情况下限制二酮与水接触，可以通过最小化副产物产生而将二酮水合最小化。而且，通过限制反应体系中溶解的肼∶二酮的比率，反应动力学不利于副产物形成，并可以制备意外高纯度的塞来考昔。
第三，塞来考昔纯度的要求需要除去溶剂。使用醇溶剂允许在不形成溶剂化物的情况下进行塞来考昔结晶，从而有利地导致高方法效率和载量。而且，由于本发明方法的效率增加，不需要分离二酮；结晶步骤可以省去；可以促进溶剂回收和再利用；并且单一结晶步骤减少了溶剂使用。
另一个潜在的优点是生产运行之间的反应器清洁可以省去。相反，在塞来考昔形成步骤中使用可观数量的水的方法要求在二酮制备和/或肼引入之前从反应器中清除残留的水。因此，需要与健康、安全、环境、生产量和费用问题有关的反应器清洁，它们涉及接触、释放、处理和特定的装置和供应。在一个实施方案中，由于二酮和塞来考昔的制备溶剂是一致的，并对基本上水不耐受的二酮和水耐受的塞来考昔优选使用分离的反应容器，因而本发明的方法能够省去反应器清洁，从而产生与避免风险和成本、减轻环境负担有关的好处以及通过增加工作效率而产生的商业优点。
第四，与某些其它方法相比，本发明有利地产生大粒径的塞来考昔。通常，本发明的方法可以用于产生平均粒径为约40μm至约100μm的塞来考昔。较小的颗粒结晶可能趋于填塞固-液分离装置介质，例如过滤器或离心筛和布，减小结晶之间的空间。结果是增加通过介质的压力降和抑制液体移出速率和效率。类似地，小粒径物质可能通过粒子粘附在一起的趋势而损害干燥过程，并减小可获得用于干燥的粒子表面积。最后，小颗粒容易在干燥器中被气体吹动，并趋于移向并堵塞干燥器过滤介质，例如袋或筛。当介质被堵塞时压降增加，干燥器气体流速和相关的干燥效率降低。通过本发明方法得到的大粒径塞来考昔使固-液分离和干燥器操作的效率最大化，从而能够有效地进行高载量的处理。
第五，在本发明中，塞来考昔可用混合比为约1∶1的异丙醇∶水进行结晶和洗涤。由于在水存在下塞来考昔的溶解度降低，在利用相对较少量水的方法中会出现分离的母液和洗液中溶解更多从而损失塞来考昔的现象。此外，可以由本发明的方法衍生的大粒径结晶与其它方法提供的较小结晶相比通常提供较小的表面；因此在洗涤操作中减少溶解物质的损失，从而增加效率和载量。
最后，本发明方法中结晶塞来考昔浆液的粘度大大降低，尽管与其它方法相比相对塞来考昔的浓度增加。在本发明的一个实施方案中，本发明方法的结晶塞来考昔浆液包含甲醇(包含在甲醇钠碱中)、增加的水和降低的异丙醇浓度，并处在较高的温度下；所有这些均有助于降低粘度。低粘度加强流动特征，从而能够加快流速，进行更有效的固-液分离和更高载量的操作。
定义：
术语“烷基”，无论是单独使用还是与另一个术语一起使用，例如“卤代烷基”和“烷基磺酰基”，包括具有1至约20个碳原子，优选1至约12个碳原子的直链或支链基团。
更优选的烷基为具有1至约10个碳原子的“低级烷基”。首选低级烷基具有1至约6个碳原子。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。
术语“链烯基”包括具有至少一个碳碳双键的2至约20个碳原子的直链或支链基团，优选2至约12个碳原子。更优选的链烯基为具有2至约6个碳原子的“低级链烯基”基团。这种基团的实例包括乙烯基、正丙烯基、丁烯基等。
术语“烷氧基”包括直链或支链的含氧基团，每一个基团均含有1至约10个碳原子的烷基。更优选的烷氧基为具有1至6碳原子的“低级烷氧基”基团。这种基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”基团可进一步被一个或多个卤原子，如氟、氯或溴取代，以得到“卤代烷氧基”基团。这种基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
术语“烷氧基羰基”是指包含如前所定义的烷氧基的基团，并且经氧原子与羰基相连。优选地，“低级烷氧基羰基”包含具有1至6碳原子的烷氧基。这种“低级烷氧基羰基”酯基团的实例包括取代的或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
术语“氨基羰基”代表式-C(＝O)NH2的酰胺基团。
术语“N-烷基氨基”和“N，N-二烷基氨基”代表分别被一个烷基以及两个烷基取代的氨基基团。更优选的烷基氨基为具有1或2个与氮原子连接的具有1至6个碳原子的烷基的“低级烷基氨基”基团。适宜的“烷基氨基”可为单或二烷基氨基如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等。
术语“烷硫基”包括含具有1至10个碳碳原子并与二价硫原子相连的直链或支链烷基的基团。“烷硫基”的实例为甲硫基(CH3-S-)。
单独或组合使用的术语“芳基”是指包含一、二或三个环的碳环芳族体系，其中，所述环可以悬挂的方式或稠合的方式连接。术语芳基包含芳族基团如苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基和联苯基。
单独或与其它术语如“羧基烷基”组合使用的术语“羧基”代表-CO2H。
单独或与其它术语如“烷基羰基”组合使用的术语“羰基”代表-(C＝O)-。
术语“环烯基”包括具有3至10个碳原子的不饱和环状基团，如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
术语“环烷基”包括具有3至10个碳原子的基团。更优选的环烷基为具有3至7个碳原子的“低级环烷基”。其实例包括基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“电负性”是指通过获取电子而带负电的能力。例如，卤素具有相对较高的电负性。例如参见，Hawley，
The Condensed Chemical Dictionary，第10版(1981)，P406。
术语“酯”包括烷基化的羧酸或其等同物，如(RCO-咪唑)。
术语“卤素”是指卤素如氟、氯、溴或碘。
术语“卤代烷基”包括那些其中任何一个或多个烷基的碳原子被如前所定义的卤素取代的基团。具体包括单卤代烷基，例如，可在基团内包含一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代和多卤代烷基可具有两个或多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”包含具有1-6碳原子的烷基。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
术语“杂芳基”包括不饱和杂环基团。不饱和杂环基团(也称为杂芳基)的实例包括包含1-4个氮原子的不饱和5-6元单环杂环基团，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等]、四唑基[如，1H-四唑基、2H-四唑基等]等；包含1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如，吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[如四唑并[1，5-b]哒嗪基等]等；包含氧原子的不饱和3-6元单环杂环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等，包含硫原子的不饱和5-6元单环杂环基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和5--6元单环杂环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等]等；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和5-6元单环杂环基团，例如噻唑基、噻二唑基[如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等]等；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等]等。该术语还包括与芳基稠合的杂环基团。这种稠合双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述的“杂环基团”可具有1-3个取代基，如低级烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷基氨基。优选的杂环基团包括5-10元稠合或未稠合的基团。更优选的杂芳基基团的实例包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡嗪基。
术语“杂环”包括饱和、部分饱和和不饱和的含杂原子的成环基团，其中，杂原子可选自氮、硫和氧。饱和杂环基团的实例包括具有1-4个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团[如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基等]；包含1-2个氧原子和1-3个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团[如吗啉基等]；包含1-2个硫原子和1-3个氮原子的饱和3-6元单环杂环基团[如，噻唑烷基等]。部分饱和的杂环基团的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。
术语“氢”代表单个氢原子(H)。这种氢基团可例如连接至氧原子上形成羟基或两个氢基团可连接至碳原子上形成亚甲基(-CH2-)。
术语“烃基”是指仅含元素碳和氢的基团，这些基团例如包括，烷基、环烷基、链烯基、环烯基、链炔基和芳基部分。这些基团也包括被其它脂族或环状烃基团取代的烷基，环烷基、链烯基、环烯基、链炔基和芳基部分，如烷芳基、链烯基芳基和链炔基芳基。
术语“羟基烷基”包括具有1至约10个碳原子并且任一个基团可被一个或多个羟基取代的直链或支链烷基。更优选的羟基烷基为具有1至6碳原子并具有一个或多个羟基基团的“低级羟基烷基”基团。这种基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。
术语“氨基磺酰基”代表被胺基团取代的磺酰基基团，形成被胺基团取代的磺酰胺(-SO2NH2)。
单独使用或与其它术语如烷基磺酰基连接在一起使用的术语“磺酰基”代表二价基团-SO2-。“烷基磺酰基”包括与磺酰基基团连接的烷基，其中，烷基如上定义。更优选的烷基磺酰基基团包括甲基磺酰基、乙基磺酰基和丙基磺酰基。
下述实施例仅用于进一步说明和解释本发明。因而，本发明不应限于在这些实施例中详细描述的内容。
实施例1
在塞来考昔合成反应中无水和加水的比较
向100mL Morton烧瓶中加入1g 4-SAPH·HCl和20mL THF。向该浆液中，在氮气氛及在室温下，加入4.5mL NaOH(1M水溶液)以使pH为11.2。使溶液均匀。30分钟后，用三氟乙酸将溶液的pH调节至0.9。在室温下，加入在10mL THF中的105mg二酮。随着反应进行，将等分试样周期性地取出，并在4.6mm，5微米Supelco Supelcosile LC-DP柱上进行HPLC分析。采用相同的方法对下述所有实施例进行HPLC分析。结果如下表1a所示。
表1a-加入水的塞来考昔合成
| 时间(分钟) | 塞来考昔％ | 羟基区域异构体％ | 区域异构体％ | 二酮％ | 塞来考昔％/(羟基区域异构体％+区域异构体％)的比值 |
| 10 | 80.2 | 0.33 | 0.25 | 11.7 | 138.3 |
| 32 | 89.7 | 0.82 | 0.77 | 3.94 | 56.4 |
| 65 | 92.6 | 1.17 | 0.81 | 1.44 | 46.7 |
| 165 | 92.3 | 1.40 | 0.84 | 0.17 | 41.2 |
| 960 | 94.2 | 2.03 | 0.86 | N.D. | 37.6 |
向100mL Morton烧瓶中加入1.03g 4-SAPH·HCl和20mL THF。向该浆液中，在氮气氛及在室温下，加入1g NaOMe(25wt％的MeOH溶液)，以使pH为10.4。使溶液均匀。30分钟后，用三氟乙酸将溶液的pH调节至1.1。在室温下，加入在10mL THF中的104mg二酮。随着反应进行，将等分试样周期性地取出并进行HPLC分析。结果如下表1b所示。
表1b-无水的塞来考昔合成
| 时间(分钟) | 塞来考昔％ | 羟基区域异构体％ | 区域异构体％ | 二酮％ | 塞来考昔％/(羟基区域异构体％+区域异构体％)的比值 |
| 15 | 90.9 | 0.41 | 0.13 | 3.86 | 168.4 |
| 60 | 94.6 | 0.55 | 0.05 | 0.13 | 157.7 |
| 120 | 94.9 | 0.62 | 0.07 | N.D. | 137.5 |
| 960 | 96.0 | 0.64 | 0.06 | N.D. | 137.1 |
实施例2
酸对塞来考昔形成的影响
在50mL的3颈Morton烧瓶上安装温度计、回流冷凝器和氮气入口。向该反应器中加入25mL异丙醇和1g(4.5mmol)4-SAPH·HCl，然后加入0.5g三乙胺(4.4mmol)以游离出碱4-SAPH。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。向形成的浆液中加入0.87g(9.2mmol)氯乙酸。将混合物在室温下搅拌15分钟。此后，加入1g(4.3mmol)二酮并将反应混合物加热至60℃，在该温度下保持2.5小时。随着反应进行，将等分试样周期性地取出并进行HPLC分析。重复进行反应，每次加入的酸为：乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸。比较结果如下表2所示。
表2：酸对塞来考昔形成的影响
| 酸 | pKa | 塞来考昔摩尔％ | 羟基区域异构体摩尔％ | 塞来考昔/羟基区域异构体 |
| 三氟乙酸 | 0 | 99.4 | 0.6 | 164.2 |
| 三氯乙酸 | 0.65 | 99.3 | 0.7 | 141.3 |
| 二氯乙酸 | 1.29 | 98.7 | 1.3 | 78.5 |
| 氯乙酸 | 2.86 | 95.3 | 4.7 | 20.2 |
| 乙酸 | 4.76 | 64.1 | 35.9 | 1.79 |
实施例3
塞来考昔反应溶剂的研究
在100mL的3颈Morton烧瓶上安装温度计、回流冷凝器、氮气入口和玻璃塞子。向该设备中充入氮气15分钟，此后，向烧瓶中加入1g(4.47mmol)4-SAPH·HCl和25mL无水甲醇。在室温下向此浆液中加入0.5g(4.95mmol)三乙胺。15分钟后，在室温下加入1g(8.77mmol)三氟乙酸。室温下15分钟后，将反应混合物加热至55℃，一次性地加入1g固体二酮(4.3mmol)，再加入5mL甲醇以洗涤加液漏斗。从反应混合物中取出等分试样并进行HPLC分析。下表3显示了在反应完成时副产物的摩尔％，以塞来考昔计。
重复用下述溶剂进行反应：乙醇、正丙醇、异丙醇、三氟乙醇、叔丁醇。
表3-塞来考昔反应溶剂的研究
| 溶剂 | OH-区域异构体摩尔％ | 区域异构体摩尔％ | 副产物总和 |
| MeOH | 1.45 | 1.3 | 2.75 |
| EtOH | 1.47 | 0.37 | 1.84 |
| n-PrOH | 1.31 | 0.2 | 1.51 |
| i-PrOH | 0.75 | 0.09 | 0.84 |
| CF3CH2OH | 0.05 | 0.59 | 0.64 |
| t-BuOH | 0.44 | 0.19 | 0.63 |
实施例4
产物形成速度与肼浓度的函数关系
向安装了回流冷凝器、氮气入口和温度计的100mL Morton烧瓶中加入67mg 4-SAPH(游离碱，0.36mmol)。向4-SAPH中加入15mL异丙醇，然后加入5mL 0.36M TFA储液(异丙醇)。用油浴将混合物加热至40℃，得到均匀的溶液。在40℃下，一次性向4-SAPH混合物中加入预热至40℃的10mL 0.036M 1，1，1-三氟-4-(4′-甲基苯基)-2，4-丁二酮(在异丙醇中)二酮储液。周期性地取出等分试样(200μl)，于0.2M NaOH(55∶45乙腈∶水)中停止反应，在冰中冷却。采用HPLC分析，用标准样品将面积％值转化成摩尔浓度。以下表4给出了采用四种不同浓度的4-SAPH时的初始塞来考昔和羟基区域异构体形成速度。四个实验中的二酮浓度均为12mM。
表4产物形成初始速度与试剂浓度的函数关系
| [4-SAPH](mM) | OH-区域异构体速度 | 塞来考昔速度/OH-区域异构体速度 | [4-SAPH]∶[二酮] |
| 6 | 0.00045mmol/分钟 | 174 | 1∶0.5 |
| 12 | 0.0047mmol/分钟 | 88 | 1∶1 |
| 18 | 0.015mmol/分钟 | 40 | 1.5∶1 |
| 24 | 0.024mmol/分钟 | 35 | 2∶1 |
实施例5
溶液中4-SAPH的浓度与加入的碱之间的函数关系
向250mL烧瓶中加入11.3g 4-SAPH·HCl(0.05mo1)、8.55g TFA(0.075mol)和100.0mL异丙醇以形成浆液。在室温下，将浆液搅拌30分钟。向4-SAPH·HCl浆液中加入NaOMe，周期性地取出100μL等分试样。将每一试样用异丙醇稀释1∶10,000，通过UV-可见光光谱对4-SAPH浓度进行分析。下表5a给出了结果。
在55℃下重复该过程，结果见下表5b。
表5a
溶液中的4-SAPH浓度与加入的碱(室温下)的函数关系
| 加入的25wt％NaOMe的ml数 | 加入的NaOMe摩尔数 | [NaOMe]摩尔浓度 | [4-SAPH]摩尔浓度 |
| 1 | 0.004 | 0.044 | 0.0176 |
| 2 | 0.009 | 0.088 | 0.0240 |
| 3 | 0.013 | 0.130 | 0.0464 |
| 4 | 0.018 | 0.172 | 0.0501 |
| 5 | 0.022 | 0.213 | 0.0650 |
| 7 | 0.031 | 0.292 | 0.0876 |
| 10 | 0.045 | 0.406 | 0.136 |
| 14 | 0.062 | 0.548 | 0.169 |
表5b
溶液中的4-SAPH浓度与加入的碱(55℃下)的函数关系
| 加入的25wt％NaOMe的ml数 | 加入的NaOMe摩尔数 | [NaOMe]摩尔浓度 | [4-SAPH]摩尔浓度 |
| 0 | 0 | 0 | 0.0113 |
| 1 | 0.00446 | 0.0442 | 0.0308 |
| 2 | 0.00893 | 0.0875 | 0.0403 |
| 4 | 0.0179 | 0.172 | 0.0600 |
| 6 | 0.0268 | 0.253 | 0.087 |
| 10 | 0.0446 | 0.406 | 0.160 |
| 14 | 0.0625 | 0.548 | 0.184 |
实施例6
在酸性条件下羟基区域异构体向区域异构体的转化
向50mL烧瓶中加入200mg羟基区域异构体，经HPLC测定，纯度为89.8％。加入25mL 50/50(v/v)异丙醇和水的溶液。用盐酸将pH调节至1.3。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后加热至75℃。由反应混合物取得等分试样并用HPLC分析。下表6显示了以面积％表示的羟基区域异构体和区域异构体的结果。
表6
在酸性条件下由羟基区域异构体向区域异构体的转化
| 温度(℃) | 时间(小时) | 塞来考昔％ | OH-区域异构体％ | 区域异构体％ |
| 原料 | 0 | 3.73 | 89.8 | 6.4 |
| 室温 | 16 | 3.43 | 83.9 | 12.7 |
| 75 | 2 | 2.35 | 19.6 | 77.9 |
| 75 | 4 | 2.12 | 1.99 | 95.8 |
实施例7
用含水的肼反应物制备塞来考昔
向250mL用氮气吹扫过并备有机械搅拌器和冷凝器的反应器中在搅拌下加入异丙醇(50.75g)、三氟乙酸乙酯(37.95g)、甲醇钠(25％甲醇溶液，53.28g)和4′-甲基苯乙酮(27.43g)。将反应混合物加热至50-55℃并保持2小时。向用氮气吹扫并备有机械搅拌器和冷凝器的另一个1L的反应器中加入4-SAPH·HCl(45.96g)、异丙醇(101.2g)、水(74g)和三氟乙酸(23.43g)。在搅拌下将4-SAPH·HCl加热至50℃。2小时后，将第一反应器的内容物转移至包含4-SAPH·HCl的第二反应器中，上述转移过程花费至少5分钟，将反应混合物升温至55℃并在该温度下保持至少30分钟。然后，将反应混合物的pH调节至3-9，然后加入水(95g)。再将反应物加热至65℃，再将pH调节至3-9。然后，在约20分钟的时间内向混合物中加入水(90g)，同时保持温度在约65℃。然后，在12-14小时内，将反应混合物冷却至约20℃得到塞来考昔(62-65g)，其包含低于0.05％的区域异构体和无法检测到的区域异构体。
实施例8
用无水肼反应物制备塞来考昔
向250mL用氮气吹扫过并备有机械搅拌器和冷凝器的反应器中在搅拌下加入异丙醇(50.75g)、三氟乙酸乙酯(37.95g)、甲醇钠(25％的甲醇溶液，53.28g)和4′-甲基苯乙酮(27.43g)。将反应混合物加热至50-55℃并保持2小时。向用氮气吹扫并备有机械搅拌器和冷凝器的另一个1L的反应器中加入4-SAPH·HCl(45.96g)、异丙醇(101.2g)和三氟乙酸(23.43g)。在搅拌下将4-SAPH·HCl加热至50℃。2小时后，将第一反应器的内容物转移至包含4-SAPH·HCl的第二反应器中，上述转移过程花费至少5分钟，将反应混合物升温至55℃并在该温度下保持至少30分钟。然后，将反应混合物的pH调节至3-9，然后加入水(95g)。再将反应物加热至65℃，再将pH调节至3-9。然后，在约20分钟的时间内向混合物中加入水(90g)，同时保持温度在约65℃。然后，在12-14小时内，将反应混合物冷却至约20℃得到塞来考昔(62-65g)，其包含低于0.05％的区域异构体。在开始结晶前对反应混合物进行的分析表明，反应产物中区域异构体含量低于0.5摩尔％。
实施例9
通过向4-SAPH·HCl中加入二酮盐来制备塞来考昔
在氮气氛下，向250mL备有机械搅拌器的反应器中加入异丙醇(54.8g，0.912mol)、三氟乙酸乙酯(38.0g，0.267mol)和25％甲醇钠的甲醇溶液(53.3g，0.246mol)。向搅拌的反应器中加入4-甲基苯乙酮(27.6g，0.206mol)。将反应混合物加热至50℃并保持2小时。在搅拌下，向第二个反应器(1L)中加入4-氨磺酰基苯基肼盐酸盐(46.0g，0.206mol)、异丙醇(101.3g，1.685mol)和三氟乙酸(11.7g，0.103mol)。将反应混合物加热至大约45℃。在250mL反应器中反应2小时后，在约10分钟内将反应物加至第二个反应器中。将反应混合物的温度保持在55℃下30分钟。用50％氢氧化钠水溶液将pH调节至5-6。将反应混合物加热至65℃并加入水(95g，5.3mol)。再用50％氢氧化钠水溶液将pH调节至5-6。在20分钟内加入水(90g，5.0mol)，同时保持温度为65℃。然后，将反应混合物在9小时内冷却至20℃。将反应混合物过滤，用50％异丙醇的水溶液洗涤两次，真空干燥16小时得到塞来考昔(65.6g)，其HPLC保留时间与经确认的塞来考昔相同。用HPLC未检测到区域异构体。
实施例10
向二酮中加入4-SAPH·HCl来制备塞来考昔
在氮气氛下，向1L备有机械搅拌器的反应器中加入异丙醇(54.7g，0.912mol)、三氟乙酸乙酯(37.7g，0.267mol)和25％甲醇钠的甲醇(53.3g，0.247mol)溶液。向搅拌的反应器中加入4-甲基苯乙酮(27.32g，0.205mol)。将反应混合物加热至50℃并保持2小时。在4分钟内，将三氟乙酸(36.6g，0.321mol)加至反应混合物中。通过动力加料漏斗，在10分钟内加入4-SAPH·HCl(46.0g，0.205mol)。将反应混合物加热至55℃并保持1小时。加入异丙醇(81.5g，1.36mol)，随后加入50％氢氧化钠(18.5g，0.231mol)以使pH达到7。加入水(87.8g，4.88mol)，将反应混合物加热至65℃。在10分钟内加入水(90.0g，5.00mol)。将反应混合物在9小时内冷却至20℃。将浆液过滤，用50wt％异丙醇水溶液(100g)洗涤两次。将固体真空干燥16小时得到塞来考昔(67.2g)，其HPLC保留时间与经确认的塞来考昔相同。用HPLC未检测到区域异构体。
实施例11
4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺的制备
在氮气氛下，向500mL备有机械搅拌器的反应器中加入异丙醇(29.3g，0.516mol)、三氟乙酸乙酯(27.2g，0.191mol)和25％甲醇钠的甲醇溶液(37.5g，0.173mol)。向搅拌的反应器中加入4-氟苯乙酮(20.0g，0.144mol)。将反应混合物加热至55℃并保持2.25小时。在搅拌下，向第二个反应器(1L)中加入4-氨磺酰基苯基肼氯化物(46.0g，0.144mol)、异丙醇(96.6g，1.61mol)和三氟乙酸(8.25g，0.072mol)。将反应混合物保持在55℃下30分钟。将反应混合物在2.5小时内冷却至33℃，然后在8小时内冷却至20℃。用50％氢氧化钠将pH调节至6-7。将反应混合物过滤，用1/1(v/v IPA/水(104g)洗涤。将剩余的固体干燥，得到4-[5-(4-氟苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(41.6g)，其HPLC保留时间与标准品相同。用HPLC未检测到区域异构体。
Claims (40)
1.一种制备1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的方法，该方法包括：
通过将1，3-二酮或其盐与4-磺酰基苯基肼或其盐在包含溶剂体系的反应混合物中进行反应形成1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐，所述反应混合物是通过将1，3-二酮或其盐的源物质、4-磺酰基苯基肼或其盐的源物质和溶剂体系混合形成的，其中，以1当量1，3-二酮或其盐计，(i)1，3-二酮源物质和(ii)在将1，3-二酮源物质或溶剂体系与4-磺酰基苯基肼源物质混合之前通过将1，3-二酮源物质与溶剂体系混合而形成的混合物包含低于30当量的水，以及
从反应混合物中结晶出包含1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的固体反应产物，1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐构成固体反应产物的至少约98wt％，
其中，1，3-二酮具有下式：
4-磺酰基苯基肼具有下式：
1-(4-磺酰基苯基)吡唑具有下式：
R1为被一个或多个卤素取代的酯或烃基；
R2为氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基或烷基磺酰基；
R3为被一个或多个烷基、卤素、醚、酸或酯取代的苯基；且
R5为甲基、氨基或取代的氨基。
2.根据权利要求1的方法，其中，所述的4-磺酰基苯基肼以游离碱的形式存在于4-磺酰基苯基肼源物质中，1，3-二酮源物质还包含一种pKa低于约3的酸，并且以1当量1，3-二酮或其盐计，1，3-二酮源物质和任何通过将其与酸混合而形成的混合物均包含低于约30当量的水。
3.根据权利要求2的方法，其中的酸选自：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸。
4.根据权利要求2的方法，其中，将4-磺酰基苯基肼源物质加至1，3-二酮源物质中形成反应混合物。
5.根据权利要求1的方法，其中，
所述的4-磺酰基苯基肼以游离碱或无机酸盐形式存在于4-磺酰基苯基肼源物质中，
以1当量4-磺酰基苯基肼游离碱或4-磺酰基苯基肼无机酸盐计，4-磺酰基苯基肼源物质还包含最多约1000当量的水，
1，3-二酮源物质还包含酸，
以1当量1，3-二酮或其盐计，通过将1，3-二酮源物质与酸混合而形成的任何混合物均包含低于约30当量的水。
6.根据权利要求5方法，其中，4-磺酰基苯基肼无机酸盐为盐酸盐，所述的酸为无机酸或选自下述的酸：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸。
7.根据权利要求5的方法，其中，将4-磺酰基苯基肼源物质加至1，3-二酮源物质中形成反应混合物。
8.根据权利要求1的方法，其中，
4-磺酰基苯基肼以在溶剂体系中的溶解度低于约0.05M的盐的形式存在于4-磺酰基苯基肼源物质中，
1，3-二酮源物质还包含选自下述的酸的金属盐：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸，并且
以1当量1，3-二酮或其盐计，通过将1，3-二酮源物质与酸的金属盐混合而形成的任何混合物均包含低于30当量的水。
9.根据权利要求8的方法，其中的4-磺酰基苯基肼盐为盐酸盐。
10.根据权利要求8的方法，其中，将4-磺酰基苯基肼源物质加至1，3-二酮源物质中。
11.根据权利要求1的方法，其中，
4-磺酰基苯基肼以在溶剂体系中的溶解度大于约0.05M的盐的形式存在于4-磺酰基苯基肼源物质中。
12.根据权利要求11的方法，其中，4-磺酰基苯基肼为选自下述酸的盐：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸。
13.根据权利要求12的方法，其中，将4-磺酰基苯基肼源物质加至1，3-二酮源物质中。
14.根据权利要求1的方法，其中，
4-磺酰基苯基肼以在溶剂体系中的溶解度低于约0.05M的盐的形式存在于4-磺酰基苯基肼源物质中，
4-磺酰基苯基肼源物质还包含一种pKa低于约3的酸，
1，3-二酮以金属盐的形式存在于1，3-二酮源物质中，并且1，3-二酮源物质还包含碱，且以1当量1，3-二酮或其盐计，任何通过将1，3-二酮源物质与溶剂体系或碱混合而形成的混合物均包含低于0.1当量的水。
15.根据权利要求14的方法，其中，4-磺酰基苯基肼盐为无机酸盐，并且所述的酸选自：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸。
16.根据权利要求15的方法，其中，4-磺酰基苯基肼盐为盐酸盐。
17.根据权利要求14的方法，其中的碱为甲醇钠。
18.根据权利要求14的方法，其中，将1，3-二酮源物质加至4-磺酰基苯基肼源物质中。
19.一种制备1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的方法，该方法包括：
通过将1，3-二酮或其盐与4-磺酰基苯基肼的盐在包含溶剂体系的反应混合物中进行反应形成1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐，所述溶剂体系包含有机溶剂，并且4-磺酰基肼的盐在有机溶剂中的溶解度在反应温度下至少为0.05M，和
从反应混合物中结晶出包含1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的固体反应产物，1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐构成固体反应产物的至少约98wt％，
其中，
1，3-二酮具有下式：
4-磺酰基苯基肼具有下式：
1-(4-磺酰基苯基)吡唑具有下式：
R1为被一个或多个卤素取代的酯或烃基；
R2为氢、烷基、氰基、羟基烷基、环烷基或烷基磺酰基；
R3为被一个或多个烷基、卤素、醚、酸或酯取代的苯基；且
R5为甲基、氨基或取代的氨基。
20.根据权利要求19的方法，其中，以1当量1，3-二酮计，溶剂体系包含低于30当量的水。
21.根据权利要求19的方法，其中，有机溶剂为具有至少3个碳原子的醇。
22.根据权利要求21的方法，其中的有机溶剂为异丙醇。
23.根据权利要求19的方法，其中，有机溶剂为异丙醇，且溶剂体系以体积计主要为异丙醇、叔丁醇或三氟乙醇。
24.根据权利要求19的方法，其中，4-磺酰基苯基肼为选自下述酸的盐：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸。
25.根据权利要求19的方法，其中，4-磺酰基苯基肼为选自下述酸的盐：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸，且有机溶剂为至少具有3个碳原子的醇。
26.根据权利要求1、2、5、8、11、14或19的方法，其中，R1为C1-4卤代烷基，R2为氢或C1-4烷基，R3为被C1-4烷基或卤素取代的苯基；且R5为甲基或氨基。
27.根据权利要求26的方法，其中，R1为卤代甲基，R2为氢，R3为被甲基或卤素取代的苯基，且R5为氨基。
28.根据权利要求27的方法，其中，R1为单、二或三卤代的甲基且R3为被甲基或氟取代的苯基。
29.根据权利要求28的方法，其中，1-(4-磺酰基苯基)吡唑为(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)或(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)。
30.根据权利要求1、2、5、8、11、14或19的方法，其中，溶剂体系包含一种或多种醇。
31.根据权利要求30的方法，其中，溶剂体系包含异丙醇。
32.一种制备(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)或(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)的制备方法，该方法包括：
使1，3-二酮和4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐在包含溶剂体系的反应混合物中进行反应，所述溶剂体系包含具有至少3个碳原子的醇，1，3-二酮为4-甲基苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的金属盐或4-氟苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的金属盐，所述反应混合物是通过将1，3-二酮的源物质、4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐的源物质以及溶剂体系混合而形成的，所述的1，3-二酮源物质还包含碱且4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐的源物质还包含选自下述的酸：三氟乙酸、六氟磷酸、四氟硼酸、三氯乙酸、二氟乙酸和二氯乙酸，和
从反应混合物中结晶出包含(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)或(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)的固体反应产物，(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)或(4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)构成固体反应产物的至少约98wt％。
33.根据权利要求32的方法，其中，4-氨磺酰基苯基肼卤化物盐为盐酸盐且4-甲基苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮或4-氟苯基-1，1，1-三氟-2，4-丁二酮的金属盐为钠盐。
34.根据权利要求32的方法，其中，所述的酸为三氟乙酸。
35.根据权利要求32的方法，其中，所述的碱为甲醇钠，溶剂体系包含异丙醇。
36.根据权利要求32的方法，其中，将1，3-二酮源物质加至4-磺酰基苯基肼源物质中。
37.根据权利要求1、19或32的方法，其中，固体反应产物通过下述方法结晶：
(a)用碱将反应混合物的pH调节至约3至约9，所述调节后的反应混合物还包含固体盐；
(b)通过加入水至浓度为约15体积％至约30体积％使步骤(a)的调节后的反应混合物中的基本上所有的固体盐溶解；
(c)用碱将步骤(b)的反应混合物的pH调节至约3至约9；
(d)向步骤(c)的反应混合物中加入水以使最终浓度范围为约25体积％至约50体积％；
(e)在不到约2小时的时间内，将步骤(d)的反应混合物冷却至约10℃至约30℃，以从反应混合物中结晶出包含1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的反应产物；
(f)分离步骤(e)的1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐；和
(g)将步骤(f)的1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐干燥。
38.根据权利要求37的方法，其中，1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐包含低于约1wt％的混合的羟基区域异构体和区域异构体。
39.根据权利要求37的方法，其中，1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的平均晶体大小为约40μm至约100μm。
40.根据权利要求37的方法，其中，结晶的1-(4-磺酰基苯基)吡唑或其盐的重量百分数大于约10％。
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