CN103242233A - 制备塞来昔布的新方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度塞来昔布(Ⅰ)的新方法，属塞来昔布的制备技术领域。以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯为原料，溶解在合适的溶剂中，在甲醇钠做碱的条件下，进行Claisen缩合反应，制得β-二酮中间体；该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐缩合环化，粗品经重结晶制得塞来昔布。其特征是该方法所制备塞来昔布纯度高，副产物异构体含量小，收率高，所用试剂价廉且对环境友好，制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

制备塞来昔布的新方法

技术领域

本发明涉及一种COX-2选择性抑制剂塞来昔布的制备方法，属于塞来昔布的制备技术领域。

背景技术

塞来昔布（celecoxib），商品名：西乐葆，化学名：4-[5-(4-甲基苯基)-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺，化学式为C17H14F3N3O2S，结构式如Ⅰ所示，是美国Searle公司推出的第一个特异性2型环氧酶（COX-2）抑制剂，它对COX-2的选择性强度为COX-1的375倍，主要用于骨关节炎和类风湿关节炎的治疗，抗炎活性与吲哚美辛相当，但几乎无胃肠副反应。1999年1月在美国和加拿大上市，目前已在37个国家上市。专家预测该药在三年内将成畅销药，年销售额可达10亿美元。又有新的研究表明：celecoxib可延缓老年痴呆的发展程度，对结肠癌也有潜在的治疗作用，它抑制小鼠直肠癌的发生率和增值率分别为93%和97%，减少直肠负荷87%以上。

塞来昔布的合成方法主要是对甲基苯乙酮经Claisen缩合制得β-二酮中间体，然后与对肼基苯磺酰胺环合制得塞来昔布，文献中报道的塞来昔布合成工艺的优化主要是改变反应条件，如改变溶剂或加料顺序等，主要有以下几种：

Penning等[J Med Chem, 1997, 40(9):1347-1365]报道塞来昔布（Ⅰ）的合成是以对甲基苯乙酮和三氟乙酸乙酯在25%甲醇钠-甲醇的作用下进行Claisen缩合得β-二酮中间体，该中间体不经分离纯化，直接与对肼基苯磺酰胺盐酸盐在乙醇中缩合环化，再经乙酸乙酯-正辛烷重结晶而得，总收率是46%。缺点是反应时间较长，所用重结晶溶剂正辛烷的价格比较贵，成本比较高。邹永[中国医药工业杂质，2001,32（3）：97-98]重复该路线，改用乙酸乙酯-石油醚重结晶，总收率为48.3%。

张邦乐[中国医药工业杂质，2002, 11（11）：859-861]，进一步优化了合成工艺，改用非质子溶剂乙醚代替甲醇，大大缩短反应时间，并且改变加料顺序，使收率明显增加。但是采用极易挥发的乙醚做溶剂不易实现工业化生产。

文献[J Med Chem, 1997,40(9):1347-1365;中国新药杂志，2002,11（11）：859-861；中国药物化学杂志，2003,13（1）：44-45]中报道，1-（对甲苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）和对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ）在氩气流保护下，于乙醇中回流24小时得塞来昔布（Ⅰ），收率只有46%~48.3%。该法因在较高温度下反应，反应选择性降低，生成较多的环合异构体副产物，而导致产品收率和质量下降。

WO 2000042021报道，1-（对甲苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）和对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ）在乙醇、甲醇和甲基叔丁基醚组成的混合溶剂中，4mol/L盐酸催化下回流3小时，得塞来昔布（Ⅰ），收率为76%，含量不低于99.0%（HPLC），异构体含量小于1.0%。该方法所得产品质量和收率俱佳，但是采用了易燃易爆的有机混合溶剂，给工业化生产带来了危险和不便。

发明内容

    本发明的目的在于提供一种高效实用的制备高纯度塞来昔布（Ⅰ）的方法。其特征是所制备塞来昔布纯度高，副产物异构体含量小，收率高，所用试剂价廉且对环境友好，制备工艺简单，适合工业化生产。

技术方案

本发明所涉及的塞来昔布（Ⅰ）的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

第一步：以对甲基苯乙酮（Ⅴ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）为原料，用甲醇钠做碱，溶解于溶剂量为5~20mL/g对甲基苯乙酮的合适溶剂中，在20~90℃的温度条件下反应，得到化合物（Ⅲ），其中三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8：1~3：1，甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8:1~3：1。

          

         

    （Ⅴ）                  （Ⅳ）                   （Ⅲ）

所述的反应温度的优选温度为40~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，正己烷，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选正己烷、四氢呋喃。

三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比优选为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比优选为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

第二步：将第一步中所得的化合物（Ⅲ）溶于溶剂量为5~20mL/g化合物Ⅲ的合适溶剂中，在0~80℃温度条件下，与化合物（Ⅱ）环合反应得到化合物塞来昔布（Ⅰ），其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~2：1，重结晶所用的溶剂为以下溶剂中的一种或几种：乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、甲醇、甲苯、水。

           

（Ⅱ）                            （Ⅰ）       

所用的溶剂为乙酸乙酯、乙醇、水中的一种或几种，其中优选的溶剂为乙醇、乙酸乙酯/水。

所述的反应温度的优选温度为20~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~1.9：1，其中二者最佳的摩尔比为0.9：1~1.3：1。

重结晶所用的溶剂优选为乙酸乙酯、正己烷、甲苯、水中的一种或几种，其中最优的重结晶所用溶剂为甲苯、水中的一种或两种。

所述重结晶所用混合溶剂甲苯/水的比例为50:50~100:0，其中优选60:40~80:20。

根据上述方法所制备塞来昔布的特征是塞来昔布的纯度大于等于99.0重量%，优选大于等于99.8重量%；副产物异构体（Ⅵ）小于0.1重量%，优选小于0.05重量%。

本发明与现有技术相比的有益效果在于：本发明所制备塞来昔布的中间体和终产品的收率高，纯度高，副产物异构体的含量小，所用试剂价廉且对环境友好，成本较低，制备工艺简单，反应时间短。另外，本发明的最大优点在于可用于工业化生产。

附图说明

下面结合附图和实施例对所述塞来昔布（Ⅰ）以化学结构式描述的合成路线进一步说明。

图1 塞来昔布合成路线。

图2 实施例1中间体液相谱图。

图3 实施例1塞来昔布液相谱图。

图4 实施例2中间体液相谱图。

图5 实施例2塞来昔布液相谱图。

图6 实施例3中间体液相谱图。

图7 实施例3塞来昔布液相谱图。

具体实施方式

下面结合三个具体实施例对本发明作进一步地说明，但本发明不仅仅局限于下述实施例。

实施例1：

第一步：1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）的制备

在500ml三口瓶中加入20 g 对甲基苯乙酮，300ml正己烷（不需做干燥处理），10.5 g甲醇钠，室温搅拌10min，滴加31.5 g三氟乙酸乙酯，滴加完毕，60℃反应2.0h。TLC监测，反应完毕。停止加热，冷却至室温，用5N盐酸调pH至2，分出有机层，水层用正己烷提取一次（200ml×1），合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗两次（400ml×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得浅棕色固体33 g（收率：96.18 %），纯度：100%（HPLC，面积归一划法，附图2）。

第二步：塞来昔布（Ⅰ）的制备

在1000ml三口瓶中加入33 g 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ），38.4 g对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ），200 ml 乙酸乙酯，200 ml H2O，70℃反应2h，TLC监测反应，反应完毕后，降至0~5℃，维持在该温度继续搅拌1.5 h，析出结晶，过滤，将湿结晶加入到380ml甲苯和150ml水组成的混合溶剂中，加热至80~85℃，搅拌30min，趁热分出水层，甲苯层自然冷却析晶，过滤，60℃干燥，得白色固体塞来昔布（Ⅰ）40.9 g，收率：74%，纯度：99.92%（HPLC，面积归一划法，附图3）。mp：159.6～160.1℃。

¹H-NMR: 2.35(3H, s, CH3),4.90(2H, s, NH2), 6.74(1H, s, =CH), 7.12(2H, d, C6H4), 7.22(2H, d, C6H4), 7.47(2H, d, C6H4), 7.91(2H, d, C6H4)。

实施例2：

第一步：1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）的制备

在100ml三口瓶中加入4 g 对甲基苯乙酮，80ml正己烷，2.89 g甲醇钠，室温搅拌10min，滴加6.36 g三氟乙酸乙酯，滴加完毕，回流65℃反应2.0h。TLC监测，反应完毕。停止加热，冷却至室温，用5N盐酸调pH至2，分出有机层，水层用正己烷提取一次（40ml×1），合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗两次（80ml×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得浅棕色固体6.5 g（收率：94.7%），纯度：99.45%（HPLC，面积归一划法，附图4）。

第二步：塞来昔布（Ⅰ）的制备

在250ml三口瓶中加入6.5g 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ），7,5 g对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ），60 ml 乙酸乙酯，40 ml H2O，加热回流（76~78℃）反应2h，TLC监测反应，反应完毕后，降至0~5℃，维持在该温度继续搅拌1.5 h，析出结晶，过滤，将湿结晶加入到80ml甲苯和20ml水组成的混合溶剂中，加热至80~85℃，搅拌30min，趁热分出水层，甲苯层自然冷却析晶，过滤，60℃干燥，得白色固体塞来昔布（Ⅰ）8.3 g，收率：77.1%，纯度：99.74 %（HPLC，面积归一划法，附图5）。mp：159.6～160.1℃。

实施例3：

第一步：1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ）的制备

在100ml三口瓶中加入10 g 对甲基苯乙酮，100ml四氢呋喃（不需做干燥处理），4.5 g甲醇钠，室温搅拌10min，滴加12.7g三氟乙酸乙酯，滴加完毕，回流反应2.0h。TLC监测，反应完毕。停止加热，冷却至室温，用5N盐酸调pH至2，分出有机层，水层用正己烷提取一次（40ml×1），合并有机相，有机相用饱和氯化钠洗两次（80ml×2），无水硫酸钠干燥，旋干，得浅棕色固体17 g（收率：99.12%），纯度：99.40%（HPLC，面积归一划法，附图6）。

第二步：塞来昔布（Ⅰ）的制备

在250ml三口瓶中加入17g 1-（4-甲基苯基）-4,4,4-三氟-1,3-丁二酮（Ⅲ），19.82 g对肼基苯磺酰胺盐酸盐（Ⅱ），136 ml乙醇，75℃反应3 h，TLC监测反应，反应完毕后，降至0~5℃，维持在该温度继续搅拌1.5 h，析出结晶，过滤，将湿结晶加入到180 ml甲苯和120 ml水组成的混合溶剂中，加热至80~85℃，搅拌30min，趁热分出水层，甲苯层自然冷却析晶，过滤，60℃干燥，得白色固体塞来昔布（Ⅰ）19.7 g，收率：70%，纯度：100%（HPLC，面积归一划法，附图7）。mp：159.6～160.1℃。

Claims (11)

1.一种制备塞来昔布的方法，其特征在于包括如下步骤：

第一步：以对甲基苯乙酮（Ⅴ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）为原料，用甲醇钠做碱，溶解于溶剂量为5~20mL/g对甲基苯乙酮的合适溶剂中，在20~90℃的温度条件下反应，得到化合物（Ⅲ），其中三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8：1~3：1，甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为0.8:1~3：1，

          

         

   （Ⅴ）                  （Ⅳ）                     （Ⅲ）  ；

第二步：将第一步中所得的化合物（Ⅲ）溶于溶剂量为5~20mL/g化合物Ⅲ的合适溶剂中，在0~80℃温度条件下，与化合物（Ⅱ）环合反应得到粗品塞来昔布，再经合适溶剂重结晶得到塞来昔布（Ⅰ），其中化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~2：1，重结晶所用的溶剂为以下溶剂中的一种或几种：乙酸乙酯、正己烷、石油醚、二氯甲烷、甲醇、甲苯、水，

           

（Ⅱ）                        （Ⅰ）    。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：所述的反应温度为40~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：所述的合适的溶剂包括以下物质中的一种：甲醇，正己烷，四氢呋喃，乙醚，甲基叔丁基醚，其中优选正己烷、四氢呋喃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：三氟乙酸乙酯与对甲基苯乙酮的摩尔比为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第一步中：甲醇钠与对甲基苯乙酮的摩尔比为1：1~2：1，其中二者的最佳摩尔比为1.1：1~1.8：1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：所用的溶剂为乙酸乙酯、乙醇、水中的一种或几种，其中优选的溶剂为乙醇、乙酸乙酯/水。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：所述的反应温度为20~85℃，其中最佳温度为60~80℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：化合物（Ⅱ）与化合物（Ⅲ）的摩尔比为0.8:1~1.9：1，其中二者最佳的摩尔比为0.9：1~1.3：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：第二步中：重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯、正己烷、甲苯、水中的一种或几种，其中最优的重结晶所用溶剂为甲苯、水中的一种或两种。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：重结晶所用混合溶剂甲苯/水的比例为50:50~100:0，其中优选60:40~80:20。

11.根据权利要求1~10所述的方法，其特征在于：所制备的塞来昔布(Ⅰ)的纯度大于等于99.0重量%；副产物异构体（Ⅵ）小于0.1重量%，其中优选所制备的塞来昔布(Ⅰ)的纯度大于等于99.8重量%；副产物异构体（Ⅵ）小于0.05重量%，

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