CN111356678B - 制备塞来昔布的连续方法 - Google Patents

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Abstract

用于制备塞来昔布的连续方法包括：在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’‑甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮。第一反应压力防止第一反应器内的沸腾。从第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4‑三氟‑1‑(4‑甲基苯基)丁烷‑1,3‑二酮在第一有机溶剂和第二有机溶剂中的溶液。在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使第一反应器产物流与(4‑氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布。第二反应压力防止第二反应器内的沸腾。从第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。

Description

制备塞来昔布的连续方法
本发明涉及塞来昔布(celecoxib)的制备。特别地，本发明涉及用于制备塞来昔布的连续方法，并且涉及通过该方法生产的塞来昔布。
塞来昔布是一种非甾体类抗炎药(NSAID)，常用于治疗诸如关节炎的病况，并且通常开处方用于急性疼痛。它也被证明具有抗癌特性。塞来昔布的结构如下所示。
通常，NSAID通过抑制环氧合酶(COX)酶类而起作用，环氧合酶参与花生四烯酸代谢，其导致合成了血栓烷和前列腺素(PG)–疼痛的主要介质。常规的NSAID抑制COX-1和COX-2二者，其中COX-1被更大程度地抑制，导致不希望有的副作用诸如胃肠道出血和长期使用时的溃疡。选择性抑制COX-2产生抗炎作用，而不产生不良的胃毒副作用。已经开发出两大类化合物作为选择性COX-2抑制剂；其中塞来昔布是典型实例的“昔布类”和甲磺酰胺型化合物(诸如尼美舒利(nimesulide))。
Penning及同事首先通过以下方式制备了塞来昔布：在甲醇中进行4-甲基苯乙酮(4-MAP，3)和三氟乙酸乙酯(EFTA，4)之间的克莱森缩合以获得二酮(5)，随后与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐(6)进行环化缩合反应以获得1,5-二芳基吡唑(1)，即塞来昔布，收率为46％(方案1)。
方案1：塞来昔布(1)的克莱森缩合和环化缩合合成路线
该小组确定在环化缩合反应中使用肼的盐酸盐代替苯肼导致1,5-二芳基吡唑区域选择性形成，限制了不希望的1,3-二芳基吡唑区域异构体的形成。这种方法在工业上仍在使用，然而一些优化主要集中在使用更合适的用于克莱森缩合和环化缩合二者的溶剂以及改进的后处理和产物分离，据报道得到了更可接受的收率，范围为73-89％。已经报道了使用不同合成路线的几种替代方法，收率在35-80％的范围内。
常规上，塞来昔布是在分批过程中以相对少的量生产的，通常花费超过24小时。至少在一些国家(诸如南非)，这导致塞来昔布的零售价格过高，以至于塞来昔布对于公共卫生系统来说无法负担。期望以有吸引力的高收率、以显著减少的时间并且以大量制备塞来昔布的连续方法。如果这样的连续过程能够提供比分批过程所实现的产物收率和质量更好的产物收率和质量，那将是甚至更加理想的。
已经报道了吡唑的几种流式(flow)合成(Smith,C.J.；Iglesias-Sigüenza,F.J.；Baxendale,I.R.和Ley,S.V.Org.Biomol.Chem.,2007,5,2758，Baxendale,I.R.；Schou,S.C.；Sedelmeier,J.和Ley,S.V.Chem.Eur.J.,2010,16,89。Lange,H.；Carter,C.F.；Hopkin,M.D.；Burke,A.；Goode,J.G.；Baxendale,I.R.和Ley,S.V.Chem.Sci.,2011,2,765，Breen,J.R.；Sandford,G.；Yufit,D.S.；Howard,J.A.k.；Fray,J.和Patel,B.BeilsteinJ.Org.Chem.,2011,7,1048，Obermayer,D.；Glasnow,T.N.和Kapper,C.O.J.Org.Chem.,2011,76,6657，Li,B.；Widlicka.D.；Boucher,S.；Hayward,C.；Lucas,J.；Murray,J.C.；O’Neil,B.T.；Pfisterer,D.；Samp,L.；VanAlsten,J.；Xiang，Y.和Young，J.Org.ProcessRes.Dev.，2012,16，2031，DeAngelis,A.；Wang,D-H.和Buchwald，S.L.Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52，3434，以及Battilocchio，C.；Deadman,B.J.；Nikbin，N.；Kitching,M.O.；Baxendale，I.R.和Ley，S.V.Chem.Eur.J.，2013,19，7917)。
Ley小组(Poh,J-S.；Browne，D.L.和Ley,S.V.React.Chem.Eng.,2016,1,101)最近报告了几种吡唑的四步流式合成，包括经由无金属的胺-氧化还原方法以48％收率流式合成塞来昔布。
根据Green Chemistry in the Pharmaceutical Industry,Peter J.Dunn,Andrew Wells和Michael T.Williams,John Wiley&Sons,2010年2月，辉瑞(Pfizer)还提出了制备塞来昔布的连续方法。
根据本发明，提供了用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：
在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中第一反应压力防止第一反应器内的沸腾；
从第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在第一有机溶剂和第二有机溶剂中的溶液；
在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中第二反应压力防止第二反应器内的沸腾；并且
从第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液。
第一有机溶剂和/或第二有机溶剂和/或第三有机溶剂可以是低分子量质子溶剂。
第一有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。
优选地，第一有机溶剂是乙醇，更优选无水乙醇。
第二有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。
优选地，第二有机溶剂是乙醇，更优选无水乙醇。
第三有机溶剂可以选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。
优选地，第三有机溶剂是乙醇。
第三溶液还优选地包含一些水以提高(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三溶液中的溶解度，并且因此提高其浓度。因此，第三溶液可以包含浓度为至少约20体积％、优选至少约25体积％、更优选至少约30体积％的水。
优选地，第一有机溶剂和第二有机溶剂和第三有机溶剂采用相同的有机物质，例如乙醇。
碱可以选自由以下组成的组：乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、任何低分子量醇钠以及这些中的两种或更多种的混合物。
优选地，碱是乙醇钠。
第二溶液可以包含碱。代替地，可以将碱作为另外的流进料至第一反应器，例如作为在乙醇或甲醇中的溶液。
第一反应温度可以为约45℃至约80℃，优选约45℃至约70℃，更优选约45℃至约60℃，最优选约45℃至约55℃，例如约50℃。
第二反应温度可以为约80℃至约100℃，优选约85℃至约100℃，更优选约85℃至约95℃，例如约90℃。
第一反应压力可以为约69kPa(绝对)至约3343kPa(绝对)，优选约103kPa(绝对)至约1724kPa(绝对)，更优选约207kPa(绝对)至约1240kPa(绝对)，例如约690kPa(绝对)。
第二反应压力可以为约69kPa(绝对)至约2068kPa(绝对)，优选约103kPa(绝对)至约1724kPa(绝对)，更优选约207kPa(绝对)至约690kPa(绝对)，例如约310kPa(绝对)。
碱可以以超过化学计量要求存在于第一反应器中，例如以至少约200％、或至少约250％、或至少约300％、例如350％的过量存在。因此，第一反应器产物可以包含过量的碱。
三氟乙酸乙酯可以以超过化学计量要求存在于第一反应器中，例如以至少约150％、或至少约200％、或至少约250％、例如约280％的过量存在。
有利地，第一反应器产物通常包含4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，收率为至少90％，例如约93％。
该方法可以包括中和第一反应器产物中的过量的碱。通常，在从第一反应器中取出的第一反应器产物流中中和过量的碱。
在本发明的一个实施方案中，通过加入酸(例如三氟乙酸)来中和过量的碱。如将理解的，酸的使用可能需要更昂贵的结构材料。
在本发明的另一个可能的优选实施方案中，通过使第一反应器产物与酸性阳离子交换剂、优选强酸性阳离子交换剂(诸如15氢型)接触来中和过量的碱。通常，通过使第一反应器产物流与酸性阳离子交换剂接触，使第一反应产物与酸性阳离子交换剂接触。如将理解的，在连续的工业规模过程中，阳离子交换剂将需要不时地再生或更换。
该方法可以包括在使第一反应产物流与第三溶液流反应之前提高第一反应产物中的4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的浓度。有利地，在使第一反应产物流与第三溶液流反应之前提高第一反应产物中的4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮的浓度加速了第一产物与第三溶液的反应，因此有利地减少了所需的反应器停留时间，潜在地导致设备尺寸减小，从而降低了资本和操作成本。
例如通过闪蒸或通过蒸发，可以通过从第一反应产物中移除第一有机溶剂和第二有机溶剂中的一些来提高4，4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮的浓度。
该方法可以包括再循环从第一反应产物中移除的有机溶剂以形成第一溶液和/或第二溶液和/或第三溶液。
第一反应器可以是连续反应器或流式反应器。优选地，第一反应器是塞流式反应器，例如管状反应器或管式反应器。
第二反应器可以是连续反应器或流式反应器。优选地，第二反应器是连续搅拌釜式反应器或者是串联布置的多个连续搅拌釜式反应器的形式。
可以运行第一反应器以提供约1分钟至约10分钟、优选约2分钟至约8分钟、更优选约3分钟至约6分钟、例如约4分钟的反应器内容物停留时间。
可以运行第二反应器以提供约7分钟至约140分钟、优选约14分钟至约93分钟、更优选约28分钟至约70分钟、例如约56分钟的反应器内容物停留时间。
必须注意确保第二反应器不在太长的停留时间或太高的温度下运行，以防止塞来昔布分解。
该方法可以包括从第二反应器产物中以固体形式回收塞来昔布。可以通过移除溶剂(例如通过真空蒸发的方式)以固体形式回收塞来昔布。
该方法可以包括再循环从第二反应器产物中移除的溶剂以形成第一溶液和/或第二溶液和/或第三溶液。由于从第二反应器产物中移除的溶剂可能包含水，所以从第二反应器产物中移除的溶剂优选地进行再循环以形成第三溶液。
该方法可以包括在纯化阶段中通过将固体塞来昔布再溶解于有机溶剂(例如乙酸乙酯)中来纯化固体塞来昔布，以提供塞来昔布溶液。可以通过以下方式从塞来昔布溶液中回收固体塞来昔布：对塞来昔布溶液进行过滤以提供滤液，并且例如在真空中浓缩滤液，以获得固体塞来昔布，其通常是浅黄色固体。
该方法可以包括在移除用于纯化塞来昔布的有机溶剂以提供固体塞来昔布后将所述有机溶剂再循环至纯化阶段。
在本发明的一个实施方案中，所述方法包括：
在过量的乙醇钠的存在下，在50±5℃或50±4℃或50±3℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在无水乙醇中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在无水乙醇中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮，其中第一反应压力防止第一反应器内的沸腾；
从第一反应器中连续取出第一反应器产物流，所述第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在无水乙醇中的溶液；
中和第一反应器产物中的过量的乙醇钠；
任选地，通过从第一反应器产物中移除溶剂来提高第一反应器产物中4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的浓度；
在90±5℃或90±4℃或90±3℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在乙醇和水的溶液中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中第二反应压力防止第二反应器内的沸腾；并且
从第二反应器中连续取出第二反应器产物流，所述第二反应器产物包括塞来昔布在乙醇和水中的溶液。
本发明扩展到通过上述方法生产的塞来昔布。
现在将通过以下实验优化研究和附图来描述本发明。
在附图中，
图1示出了用于4，4，4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮的流式合成的第一阶段实验优化的设备设置的示意图；
图2示出了4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的收率作为反应温度的函数的图；
图3示出了用于塞来昔布的流式合成的第二阶段实验优化的设备设置的示意图；
图4示出了塞来昔布的收率作为反应温度的函数的图；
图5示出了用于塞来昔布的流式合成的优化的多步骤或多阶段实验室规模方法的设备设置的示意图；并且
图6示出了根据本发明的用于以商业规模制备塞来昔布的连续方法的示意性流程图。
实验优化研究
所有流式实验均使用Uniqsis FlowSyn平台(参见www.uniqsis.com)进行。所有试剂均购自Sigma-Aldrich。在Bruker AVANCE-III 400MHz光谱仪上记录1H和13C NMR数据，其中残留溶剂峰作为内标(分别对于1H和13C NMR，d6-DMSO＝2.54和40.45ppm)。
通过将苯乙酮(14.3mL，107mmol)溶解于无水乙醇(40mL)中来制备4’-甲基苯乙酮3的储备溶液。
通过将金属钠(4.39g，191mmol)溶解于无水乙醇(50ml)中、随后加入三氟乙酸乙酯(17.8mL，150mmol)来制备三氟乙酸乙酯4和乙醇钠的储备溶液。
通过将(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐(1.32g，5.9mmol)溶解于75％乙醇/水(40mL)中来制备4-氨磺酰-苯基肼盐酸盐即(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐6的储备溶液。
图1示出了在用于制备塞来昔布的实验室规模流式合成方法中用于4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的流式合成的第一阶段优化的设备设置的示意图。对于第一阶段优化，系统使用两个HPLC(高效液相色谱)泵、2mL混合芯片和安装在混合芯片下游的100psi(689kPa)背压调节器(BPR)进行操作。用于一个泵(在下文中称为泵A)的试剂原料是4’-甲基苯乙酮(3，2.68M)在无水乙醇中的溶液，并且用于另一个泵(在下文中称为泵B)的试剂原料是三氟乙酸乙酯(4，2.99M)和乙醇钠(3.82M)在无水乙醇中的溶液。
用于4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮(5)的逐步流式合成的一般程序如下：将4’-甲基苯乙酮3储备溶液(1.48mL)和三氟乙酸乙酯4/乙醇钠储备溶液(3.70mL)分别以0.14mL.min-1和0.36mL.min-1的流速泵过加热至50℃的2mL玻璃混合芯片。收集反应器的输出物，直到没有进一步的产物洗脱并且在真空中移除溶剂。在剧烈搅拌下将获得的固体悬浮于己烷(15mL)中，随后进行真空过滤并且用己烷(2x 2mL)洗涤，以获得奶油色固体(0.84g，3.7mmol，93％)。
最初的流速筛选在50℃进行(表1)，其提供了43％的最佳分离收率，停留时间为4分钟。在相同的停留时间下在30至150℃范围内的后续温度筛选示出了收率并未得到进一步提高(图2)。标准条件如下：3(2.68M)，4(2.99M)，NaOEt(3.82M)，0.50mL.min-1，泵比率1:1。观察到低于50℃的反应温度是无效的(收率<5％)，并且随着增加温度高于50℃，分离收率也稳定地降低。
表1：用于形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的流速的优化a流速是指设定为1:1比率的泵A和B二者的组合流速
流速(mL.min-1)a 停留时间(min) 收率(％)
0.25 8 35
0.50 4 43
1.00 2 29
标准条件：3(2.68M)，4(2.99M)，NaOEt(3.82M)，50℃。
为了提高反应收率，在50℃在保持流速为0.50mL.min-1的情况下，增加三氟乙酸乙酯(ETFA)/乙醇钠(NaOEt)相对于4’-甲基苯乙酮(4-MAP)的化学计量比(表2)。
表2：用于浓度筛选的溶液浓度
标准条件：2mL混合芯片，3(2.68M)、4(2.99M)、NaOEt(3.82M)的标准溶液，50℃，0.50mL.min-1，新的后处理。
化学计量比为2.5:1ETFA/NaOEt:4-MAP分别对应于2.8和3.5当量的ETFA和NaOEt，其通过薄层色谱显示出完全转化，并且提供的4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮5的分离收率为93％。
图3示出了用于塞来昔布的实验室规模流式合成的第二阶段实验优化的设备设置的示意图。第二阶段反应器设置使用两个HPLC泵、2mL混合芯片、14mL HT PTFE(高温聚四氟乙烯)加热盘管反应器和安装在盘管反应器下游的背压调节器。发现在室温下2mL混合芯片有利于在加热的盘管反应器中反应之前改善试剂的混合。
(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐(6)的制备如下：将氨苯磺胺(5.01g，29.1mmol，1.0当量)冷却至0℃，随后加入冰(29.11g，1.6mol，55.5当量)和盐酸水溶液(32％，14.5ml，0.2mol，5.1当量)。逐滴加入亚硝酸钠(2.01g，29.1mmol，1.0当量)在水(4.0ml，0.2mol，6.9当量)中的溶液，并且搅拌溶液直到所有氨苯磺胺都已溶解。在剧烈搅拌下，将该混合物快速加入预先冷却的0℃的氯化锡(II)(14.38g，75.8mmol，2.6当量)在盐酸水溶液(32％，21.7ml，0.2mol，7.6当量)中的溶液中。将反应混合物置于0-4℃的冰箱中过夜。通过真空过滤收集形成的固体，随后用冷的EtOH(3x 20ml)洗涤，以获得(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐，为珠光白色固体(5.37g，24mmol，83％)。Rf＝0.16(20％己烷/EtOAc)。1H NMR(400MHz d6-DMSO)10.60(s,2H,SO2NH2 )；8.96(s,1H,NHNH2)；7.74(d,2H,J 12.00,Ar-H)；7.24(s,2H,NHNH2 )；7.11(d,2H,J 8.00,Ar-H)。13C NMR(100MHz d6-DMSO)149.41,137.05,127.89,114.31。
4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮(5)的制备如下：将钠(0.12g，5.2mmol，1.4当量)的溶液溶解于无水乙醇(3.9mL)中，随后逐滴加入三氟乙酸乙酯(4，0.5mL，4.1mmol，1.1当量)。此后，在15分钟内逐滴加入在无水乙醇(1.4ml)中的4’-甲基苯乙酮(3，0.50ml，3.8mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将混合物在真空中浓缩，并且在剧烈搅拌下将获得的固体悬浮于己烷(15ml)中，随后进行真空过滤并且用己烷(2x 2ml)洗涤，以获得奶油色固体(0.86g，3.7mmol，100％)。Rf＝0.23(25％EtOAc/己烷)。1HNMR(400MHz d6-DMSO)7.69(d,2H,J 7.69,Ar-H)；7.19(d,2H,J 7.18,Ar-H)；5.92(s,1H,COCH2 CO)；2.31(s,3H,CH3 )。13C NMR(100MHz d6-DMSO)185.62,169.27*,168.99*,168.71*,168.44*,139.89,138.96,128.70,126.66,86.84,20.91。19F NMR(377MHz,d6-DMSO)-74.42。/>信号展现出与氟耦合所导致的分裂。
用于塞来昔布的逐步实验室规模流式合成的一般程序如下：将4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮5储备溶液(7mL)和(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐6储备溶液(7mL)在室温下各自以0.125mL.min-1的流速泵入2mL玻璃混合芯片中并且通过加热至90℃的14mL PTFE盘管。收集反应器的输出物，直到没有进一步的产物洗脱并且在真空中移除溶剂。将获得的固体悬浮于乙酸乙酯(30mL)中，随后进行真空过滤。将滤液浓缩以获得浅黄色固体(0.393g，1.0mmol，99％)。Rf＝0.33(20％甲醇/二氯甲烷)。
分批优化示出了温度在塞来昔布1的形成中起到至关重要的作用。因此，初始温度筛选在50-140℃的范围内以0.50mL.min-1的流速进行(图4)。标准条件为：0.17M 5，0.15M6，EtOH，0.50mL.min-1。在90至100℃下获得52-53％的分离收率。在较高的温度下，分离收率显著降低。
在90℃下进行停留时间的优化(表3)，提供了4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1，3-二酮5向塞来昔布1的定量转化，其中盘管停留时间为56分钟。
表3：用于塞来昔布形成的流速的优化
标准条件：2mL混合芯片，14mL HT PTFE盘管，5(0.17M)、6(0.15M)的标准溶液，90℃。
图5示出了用于塞来昔布1的多步实验室规模流式合成的设备设置的示意图。图5所示的方法涉及在乙醇钠的存在下在2mL混合芯片中在50℃下4-MAP 3和ETFA 4的反应，此后通过装有15氢型阳离子交换树脂的/>柱以在克莱森缩合后中和过量的碱。尽管未在图5中示出，但是在/>柱的下游使用背压调节器。在80℃下加热来自/>柱的流出物(run-off)的管内(in-line)浓缩步骤用于从流出物中移除未反应的ETFA(沸点60-62℃)。此后，通过T形混合器引入肼6，随后在90℃下通过14mL PTFE盘管反应器，最后通过100psi(689kPa)背压调节器。
用于塞来昔布1的实验室规模多步流式合成的一般程序如下：将4’-甲基苯乙酮3(1.48mL)储备溶液和三氟乙酸乙酯4/乙醇钠(3.70ml)储备溶液分别以0.14mL.min-1和0.36mL.min-1的流速泵过加热至50℃的2mL玻璃混合芯片，随后泵过装有15氢型树脂(1.25g，5.9mmol)的/>柱。将反应的输出物(4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮5)收集在保持于80℃的烧杯中，其中气流吹过表面以将溶液浓缩至16.4mL(0.17M，相对于5)。将5的浓缩溶液(15.0mL)和(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐6储备溶液(15.0mL)均以0.125mL.min-1的流速泵入，并且经由不锈钢T形件混合，随后在加热至90℃的14mL HT PTFE盘管中进行反应。收集反应器的输出物，直到没有进一步的产物洗脱并且在真空下移除溶剂。将获得的固体悬浮于乙酸乙酯(30ml)中，随后进行真空过滤。将滤液在真空中浓缩以获得浅黄色固体(0.76g，2.0mmol，90％)。
因此，在采用了阶段2的较早分批优化期间发展的后处理/纯化后，图5所示的偶联方法以90％的分离收率提供了塞来昔布1。
参考附图的图6，附图标记10通常表示根据本发明的用于制备塞来昔布的连续方法。方法10包括具有静态管内混合器14的管式反应器12形式的第一反应器、一对平行的阳离子交换器16.1和16.2、浓缩阶段18、串联布置的多个连续搅拌釜式反应器20.1、20.2和20.3形式的第二反应器、溶剂回收阶段22、产物纯化阶段24和产物回收阶段26。
管式反应器12设有进料管线28和30。工艺管线32从管式反应器12经由阳离子交换器16.1和16.2、浓缩阶段18、连续搅拌釜式反应器20.1、20.2和20.3、溶剂回收阶段22和产物纯化阶段24通向产物回收阶段26。
浓缩阶段18设有乙醇取出管线34，并且连续搅拌釜式反应器20.1设有进料管线36。溶剂回收阶段22设有溶剂取出管线38，并且产物回收阶段26设有产物取出管线40、引导回到产物纯化阶段24的溶剂再循环管线42和杂质取出管线44。
为了在连续方法10中以商业规模生产塞来昔布，将4’-甲基苯乙酮在无水乙醇中的溶液通过进料管线28连续进料至管式反应器12(通常从原料罐中泵出，未示出)，并且将三氟乙酸乙酯和乙醇钠在无水乙醇中的溶液通过进料管线30连续进料至管式反应器12(通常从原料罐中泵出，未示出)。通过进料管线28、30进料的溶液通过静态管内混合器14紧密混合，并且以塞流方式通过管式反应器12。管式反应器12在约50℃的温度下运行，并且通常在外部加热，例如电加热或通过穿过围绕管式反应器12的夹套(未示出)的传热流体进行加热。
在每时间单位中，相对于4’-甲基苯乙酮，将乙醇钠以约3.5摩尔当量的化学计量过量进料，并且将三氟乙酸乙酯以约2.8摩尔当量的化学计量过量进料。通常，将4’-甲基苯乙酮以约2.7M的浓度进料。进料速率使得管式反应器12以塞流模式运行，其中停留时间为约4分钟。
如有需要，可以通过位于阳离子交换器16.1、16.2和浓缩阶段18之间的压力控制阀(未示出)在超大气压力下运行管式反应器12。
将乙醇、过量的乙醇钠、过量的三氟乙酸乙酯和4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮的溶液从管式反应器12中连续取出，并且通过工艺管线32进料至阳离子交换器16.1、16.2中的一个。阳离子交换器16.1、16.2含有强酸性阳离子交换树脂，诸如15氢型。强酸性阳离子交换树脂中和过量的乙醇钠，提供了中和的第一反应器产物。
如将理解的，通常仅使用阳离子交换器16.1、16.2中的一个，而第二阳离子交换器16.2、16.1以常规方式再生。
将中和的第一反应器产物通过工艺管线32转移至浓缩阶段18，在浓缩阶段18中通过移除乙醇提高了4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮的浓度。通常，通过蒸发移除乙醇，例如使用在不超过约80℃的温度下运行的蒸发浓缩器。蒸发的乙醇通过乙醇取出管线34取出，并且可以冷凝，然后重新用于制备用于管式反应器12的原料。
浓缩的第一反应器产物通过工艺管线32从浓缩阶段18中取出，并且进料至连续搅拌釜式反应器20.1，其中将其与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在乙醇和水的混合物中的溶液混合，所述溶液通过进料管线36进料至连续搅拌釜式反应器20.1。乙醇与水的体积比为约75:25。4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮以约0.17M的浓度进料，并且(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐以约0.15M的浓度进料。(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐的溶液和4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮的溶液的进料速率是大致相同的，并且因此将4，4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮以略微化学计量过量进料至反应器20.1。
4,4,4-三氟-1-(4-甲基-苯基)-丁烷-1,3-二酮和(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在连续搅拌釜式反应器20.1、20.2和20.3中在约90℃的温度下在约310kPa的压力下反应约1小时的时间段，以形成第二反应器产物，其包括溶液中的塞来昔布。第二反应器产物通过工艺管线32从反应器20.3中取出并且进料至溶剂回收阶段22，在溶剂回收阶段22中将溶剂(即乙醇和水)通过真空蒸发移除，并且通过溶剂取出管线38取出。通过溶剂取出管线38取出的溶剂可以再循环并且用于制备(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐的溶液，以通过进料管线36进料至连续搅拌釜式反应器20.1。
将固体塞来昔布通过工艺管线32从溶剂回收阶段22转移至产物纯化阶段24。在产物纯化阶段24中，将固体塞来昔布重新溶解于通过溶剂再循环管线42进料的乙酸乙酯中。然后将塞来昔布在乙酸乙酯中的溶液通过工艺管线32从产物纯化阶段24转移至产物回收阶段26。在产物回收阶段26中，优选在真空下过滤塞来昔布在乙酸乙酯中的溶液，提供滤液，在真空下从其中移除乙酸乙酯，以提供纯化的固体塞来昔布，将其通过产物取出管线40移除。包括在过滤期间从乙酸乙酯/塞来昔布溶液中分离的杂质的滤饼通过杂质取出管线44移除。将乙酸乙酯通过溶剂再循环管线42再循环至产物纯化阶段24。
如所示，本发明提供了用于合成塞来昔布的高收率(至少90％)连续流式方法，其不需要处理中间体，所述方法在绿色溶剂体系中进行并且具有相对于现有分批方法大大减少的停留时间(小于约2小时)。与目前报道的塞来昔布的分批合成方法相比，连续流路线显示出显著的优势，并且该方法也可以想象地用于快速合成吡唑类似物。如所示，本发明的方法是直接可放大的，并且当以最佳的当前分批方法路线为基准时有望将原料成本降低约48％。

Claims (14)

1.一种用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：
在碱的存在下，在45℃至90℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在第一有机溶剂中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在第二有机溶剂中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中所述第一反应压力防止所述第一反应器内的沸腾；
从所述第一反应器中连续取出第一反应器产物流，第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂中的溶液；
在80℃至110℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使所述第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在第三有机溶剂中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中所述第二反应压力防止所述第二反应器内的沸腾；和
从所述第二反应器中连续取出第二反应器产物流，第二反应器产物包括塞来昔布在有机溶剂中的溶液，
其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂和所述第三有机溶剂采用相同的有机物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂和所述第三有机溶剂选自由以下组成的组：甲醇、乙醇、异丙醇、丁-1-醇、戊-1-醇、己-1-醇以及这些中的两种或更多种的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一有机溶剂和所述第二有机溶剂和所述第三有机溶剂采用乙醇作为有机物质。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自由以下组成的组：乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钠、异丙醇钠、叔丁醇钠、乙醇钾、甲醇钾、异丙醇钾、以及这些中的两种或更多种的混合物。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一反应温度为45℃至80℃，和/或其中所述第二反应温度为80℃至100℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一反应压力为69kPa至3343kPa的绝对压力，和/或其中所述第二反应压力为69kPa至2068kPa的绝对压力。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱以化学计量要求的至少200％的过量存在于所述第一反应器中，和/或其中通过使所述第一反应器产物与酸性阳离子交换剂接触来中和所述第一反应器中的任何过量的碱，和/或其中所述三氟乙酸乙酯以化学计量要求的至少150％的过量存在于所述第一反应器中。
8.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在使所述第一反应器产物流与所述第三溶液流反应之前提高所述第一反应器产物中的4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的浓度。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述第三溶液还包含至少20体积％的水。
10.根据权利要求9所述的方法，所述方法包括通过移除溶剂从所述第二反应器产物中以固体形式回收塞来昔布，以及再循环从所述第二反应器产物中移除的溶剂以形成所述第三溶液。
11.根据权利要求1所述的方法，其中运行所述第一反应器以提供1分钟至10分钟的反应器内容物停留时间，和/或其中运行所述第二反应器以提供7分钟至140分钟的反应器内容物停留时间。
12.一种用于制备塞来昔布的连续方法，所述方法包括：
在过量的乙醇钠的存在下，在50±5℃的第一反应温度下并且在第一反应压力下，在第一反应器中使4’-甲基苯乙酮在无水乙醇中的第一溶液流与三氟乙酸乙酯在无水乙醇中的第二溶液流反应，以形成4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮，其中所述第一反应压力防止所述第一反应器内的沸腾；
从所述第一反应器中连续取出第一反应器产物流，第一反应器产物包括4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮在无水乙醇中的溶液；
中和所述第一反应器产物中的过量的乙醇钠；
任选地，通过从所述第一反应器产物中移除溶剂来提高所述第一反应器产物中的4,4,4-三氟-1-(4-甲基苯基)丁烷-1,3-二酮的浓度；
在90±5℃的第二反应温度下并且在第二反应压力下，在第二反应器中使所述第一反应器产物流与(4-氨磺酰基苯基)肼盐酸盐在乙醇和水的溶液中的第三溶液流反应，以形成塞来昔布，其中所述第二反应压力防止所述第二反应器内的沸腾；并且
从所述第二反应器中连续取出第二反应器产物流，第二反应器产物包括塞来昔布在乙醇和水中的溶液。
13.根据权利要求12所述的用于制备塞来昔布的连续方法，其中第一反应温度为50±4℃且第二反应温度为90±4℃。
14.根据权利要求13所述的用于制备塞来昔布的连续方法，其中第一反应温度为50±3℃且第二反应温度为90±3℃。
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