CN117567279A - 在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及在微通道反应器中连续制备4‑氯乙酰乙酸乙酯的方法，包括：(1)向双烯酮的溶液中加入催化剂，得到进料A，并将进料A预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块；(2)使用氯气作为进料B，预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块与进料A进行氯化反应，得到4‑氯乙酰乙酰氯；(3)4‑氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器延时反应后送入微通道反应器的酯化反应模块，与作为进料C的纯乙醇在线进行酯化反应；以及(4)酯化反应后，使用水在微通道反应器的淬灭反应模块中在线进行淬灭反应，得到4‑氯乙酰乙酸乙酯。该方法可以得到纯度高达99％的4‑氯乙酰乙酸乙酯，无需精馏，从而避免了精馏损失。
Description
技术领域
本申请属于4-氯乙酰乙酸乙酯制备领域，涉及一种制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，具体涉及一种在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法。
背景技术
4-氯乙酰乙酸乙酯是无色至浅黄色液体，密度为1.218g/mL，其是以下药物的关键中间体：奥拉西坦(Oxiracetam)，消炎药四代头孢卡品酯(Cefcapene)的侧链，抗脂质药阿托伐他汀(Atorvastatin)，抗痛风药非布司他(Febuxostat)，抗高血压药氨氯地平(Amlodipine)，抗流感病毒药阿比朵尔(Arbidol)，L-肉碱系列，，以及最新的艾滋病(AIDS)治疗药物杜鲁特韦(Dolutegravir)。
目前，4-氯乙酰乙酸乙酯的制造方法主要使用双烯酮和氯气来生产4-氯乙酰乙酰氯，然后用乙醇酯化来得到4-氯乙酰乙酸乙酯。但是，氯化过程存在以下主要风险：反应速度快、放热量大、釜式反应的热交换效率差，从而导致局部过热，增加了副产物的产生，另外，由于釜式反应的传质效率差，从而导致局部物料浓度高，进而很可能产生多氯化物杂质，进一步降低了反应的选择性。
中国专利申请CN102746151A、CN103360256A、CN102746151A、CN103360256A公开了使用双烯酮和氯气来生产4-氯乙酰乙酰氯，然后与乙醇反应来得到4-氯乙酰乙酸乙酯。但是，其反应产率仅为约77-88％，并包含约5％的2-氯乙酰乙酸乙酯。由于2-氯乙酰乙酸乙酯与4-氯乙酰乙酸乙酯具有近似的沸点，故增加了从混合物分离4-氯乙酰乙酸乙酯的难度。
中国专利申请CN103787883A公开了使用无水硫酸铜作为催化剂来控制2-氯乙酰乙酸乙酯的形成，但是其产率仅为约94％。中国专利CN109704971B公开了使用氯化铜(I)作为催化剂，但是其产率仅为约90％。
中国专利申请CN113200852A公开了使用分批氯化方法，但是其氯气通过时间非常长，添加时间需要超过12小时，并且酯化段还需要长的滴加时间。
中国专利申请CN113603581A公开了使用内置铜管，能够得到97％产率和97％纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯。但是，97％纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯仍然需要进一步蒸馏来得到更高纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯，并且内置铜管也存在腐蚀的问题，且在内置铜管中存在冷却剂，这会进一步增加反应安全性的风险。
中国专利CN109503381B和CN206570248U，以及中国专利申请CN106748764A公开了使用微通道反应器来产生4-氯乙酰乙酸乙酯，但是其产率仅为约95-97％，并且仍然需要进一步蒸馏来得到更高纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯。
因此，本领域尚需能够克服上述现有技术缺陷的生产更高纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯的方法。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本申请通过采用包含特定工艺步骤的在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，得到了纯度高达99％的4-氯乙酰乙酸乙酯，且无需精馏，从而避免了精馏损失。
本申请提供了一种在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：
(1)向双烯酮的溶液中加入催化剂，得到进料A，并将进料A预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块，其中，所述催化剂包含金属氯化物和胺的混合物；
(2)使用氯气作为进料B，预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块与进料A进行氯化反应，得到4-氯乙酰乙酰氯，其中，氯化反应温度为-40℃至-15℃；
(3)4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器延时反应后送入微通道反应器的酯化反应模块，与作为进料C的纯乙醇在线进行酯化反应；以及
(4)酯化反应后，使用水在微通道反应器的淬灭反应模块中在线进行淬灭反应，得到4-氯乙酰乙酸乙酯。
在一个优选的实施方式，在步骤(1)中，所述溶液包括二氯甲烷溶液和1,2-二氯乙烷溶液；所述金属氯化物包括：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铜、氯化铁或其组合；所述胺包括：N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶或其组合。
在另一个优选的实施方式，在步骤(1)中，将进料A预冷至-40℃至20℃。
在另一个优选的实施方式，在步骤(2)中，将进料B预冷至-40℃至20℃；氯化反应停留时间为3-60秒；氯气和双烯酮的摩尔当量比为0.9-1.2:1.0。
在另一个优选的实施方式，在步骤(3)中，延时反应温度为-40℃至40℃，延时反应停留时间为30-180秒。
在另一个优选的实施方式，在步骤(3)中，酯化反应温度为-15℃至60℃，酯化反应停留时间为3-180秒；纯乙醇和双烯酮的摩尔当量比为1.0-3.0:1.0。
在另一个优选的实施方式，在步骤(4)中，淬灭反应温度为0-40℃；水与双烯酮的质量比为0.2-5:1。
在另一个优选的实施方式，在步骤(1)中，将进料A预冷至-30℃至-25℃。
在另一个优选的实施方式，在步骤(2)中，氯化反应温度为-25℃；将进料B预冷至-30℃至-25℃；氯化反应停留时间为6秒；氯气和双烯酮的摩尔当量比为1.03:1.0。
在另一个优选的实施方式，在步骤(3)中，延时反应温度为20℃，延时反应停留时间为45秒；纯乙醇和双烯酮的摩尔当量比为1.7:1.0。
在另一个优选的实施方式，在步骤(3)中，酯化反应温度为-15℃至-10℃，酯化反应停留时间为9秒。
在另一个优选的实施方式，在步骤(4)中，淬灭反应温度为10℃；水与双烯酮的质量比为1:1。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
(1)通过添加特定的催化剂来控制氯化反应的选择性。
(2)通过对原料进行预冷来进一步降低反应的强度并控制反应的选择性。
(3)使用微通道反应器来精确地控制反应停留时间和热交换效率。
(4)使用在线淬灭来进一步控制反应进程，减少了副反应，从而使得4-氯乙酰乙酸乙酯产物保持稳定，减少了产物的分解。
(5)原料转化率达到100％，得到了99％选择性的4-氯乙酰乙酸乙酯，无需进一步纯化。
通过阅读下面的详细描述并参考相关联的附图，这些及其他特点和优点将变得显而易见。应该理解，前面的概括说明和下面的详细描述只是说明性的，不会对所要求保护的各方面形成限制。
附图说明
图1示出了根据本申请一个实施方式的在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法的工艺流程图。
具体实施方式
下面结合附图详细描述本申请，本申请的特点将在以下的具体描述中得到进一步的显现。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
在本文的描述中，除非另有说明，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。
针对本领域更安全高效生产更高纯度的4-氯乙酰乙酸乙酯的需求，本申请通过采用包含特定工艺步骤的在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，得到了纯度高达99％的4-氯乙酰乙酸乙酯，且无需精馏，从而避免了精馏损失。
本申请采用微通道反应器，在特定的催化剂存在下，使用氯气氯化的双烯酮得到4-氯乙酰乙酰氯，然后使用纯乙醇反应得到4-氯乙酰乙酸乙酯，最后使用在线淬灭控制反应进程以进一步控制反应产率，从而得到了100％转化率的99％选择性4-氯乙酰乙酸乙酯产物，该产物无需进一步纯化。
在本申请中，合成4-氯乙酰乙酸乙酯的反应方程式为：
在本文中，反应停留时间＝反应原始物料总体积流速(毫升/分钟)/反应器内部容积(毫升)。所述反应器内部容积可以由市售微通道反应器的供应商提供。
本文所述转化率＝(反应物的起始量-反应物的剩余量)/反应物的起始量。
本文所述选择性＝目标产品的量/(反应物的起始量×转化率)。
本文所述产品纯度通过最终产物在气相色谱(GC)分析中的面积归一进行计算。
本文所述温度是指摄氏度。根据需要，本文所述浓度/含量/用量/份数可以是以重量计。
在本申请中，所述微通道反应器可以参照康宁股份有限公司的CN102325589A中描述的内容。在本申请中，术语“微通道反应器”是指内部结构主要由微米级(通常10-300μm)通道构成的微反应器。所述微通道反应器包括但不限于康宁G1-glass反应器、康宁G5-SiC反应器等。
所述微通道反应器的反应温度可以通过换热器进行精确控制，所述原料通过进样装置进入反应器，所述进样装置包括但不限于使用泵、挤压、渗透、喷射等方式进样。在一些实例中，所述原料可以从各自的物料储器分别通过柱塞泵来泵送，并通过进料框架进入微通道反应器中进行反应。
在本申请中，采用恒温操作方式将温度恒定在本文记载的温度范围内。
本申请提供了一种在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：
(1)向双烯酮的溶液中加入催化剂，得到进料A，并将进料A预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块；
(2)使用氯气作为进料B，预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块与进料A进行氯化反应，得到4-氯乙酰乙酰氯；
(3)4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器延时反应后送入微通道反应器的酯化反应模块，与作为进料C的纯乙醇在线进行酯化反应；以及
(4)酯化反应后，使用水在微通道反应器的淬灭反应模块中在线进行淬灭反应，得到4-氯乙酰乙酸乙酯。
在本申请中，使用特定的催化剂以控制氯化反应的选择性。
在本申请中，在步骤(1)中，所述催化剂包含金属氯化物和胺的混合物。
在本申请中，所述金属氯化物包括，但不限于：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铜、氯化铁或其组合；所述胺包括，但不限于：N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶或其组合。
在本申请中，在步骤(1)中，所述溶液包括，但不限于：二氯甲烷溶液和1,2-二氯乙烷溶液。
在本申请中，在步骤(1)中，将进料A预冷至-40℃至20℃，优选-30℃至-25℃。
在本申请中，对原料进行预冷可以进一步控制反应的选择性。
在本申请中，微通道反应器的高效传质和传热特性使得双烯酮能够有效氯化，并且产生的热量可以及时去除，微通道反应器的固有的安全特性能够降低氯化反应的风险。微通道反应器的低液体保留体积和对于氯化反应停留时间的精确控制可以进一步减少副反应，减少双烯酮的多氯化物的产生。
在本申请中，在步骤(2)中，氯化反应温度为-40℃至-15℃，优选-25℃。
在本申请中，在步骤(2)中，将进料B预冷至-40℃至20℃，优选-30℃至-25℃。
在本申请中，在步骤(2)中，氯化反应停留时间为3-60秒，优选6秒。
在本申请中，在步骤(2)中，氯气和双烯酮的摩尔当量比为0.9-1.2:1.0，优选1.03:1.0。
在本申请中，在步骤(3)中，延时反应温度为-40℃至40℃，优选20℃。
在本申请中，在步骤(3)中，延时反应停留时间为30-180秒，优选45秒。
在本申请中，在步骤(3)中，酯化反应温度为-15℃至60℃，优选-15℃至-10℃。
在本申请中，在步骤(3)中，酯化反应停留时间为3-180秒，优选9秒。
在本申请中，在步骤(3)中，纯乙醇和双烯酮的摩尔当量比为1.0-3.0:1.0，优选1.7:1.0。
在本申请中，在反应过程中使用在线淬灭进一步减少了副反应，使得产物4-氯乙酰乙酸乙酯保持稳定，减少了产物分解。
在本申请中，在步骤(4)中，淬灭反应温度为0-40℃，优选10℃。
在本申请中，在步骤(4)中，水与双烯酮的质量比为0.2-5:1，优选1:1。
以下参看附图。
图1示出了根据本申请一个实施方式的在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法的工艺流程图。如图1所示，使用加入催化剂的双烯酮的溶液作为进料A，经过冷却盘管1预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块2；使用氯气作为进料B，经过冷却盘管1预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块2与进料A进行氯化反应，得到4-氯乙酰乙酰氯；4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器3延时反应后送入微通道反应器的酯化反应模块4，与作为进料C的纯乙醇在线进行酯化反应；酯化反应后，使用水作为进料D在微通道反应器的淬灭反应模块5中在线进行淬灭反应，得到4-氯乙酰乙酸乙酯；所得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯再经BPR(背压调节阀)以调节液路部分压力和气泡，产生的尾气经过尾气吸收，反应液送IPC(In-process-control)(中控)。
在下文中，基于具体的实施例表征了根据本申请的实施方式的在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，但是需要特别指出的是，本申请的保护范围由权利要求书限定，而不仅限于以上的具体实施方式。
实施例
实施例1：
在500g二氯甲烷中溶解100g双烯酮，并加入1g无水氯化锂和2g N-甲基四氢吡咯的混合物，得到进料A，并将进料A的流速设定为101g/分钟(即77mL/分钟)。进料A经-30℃的过冷却盘管预冷后经高压柱塞泵送入微通道反应器的氯化反应模块。氯气(进料B)经-30℃的过冷却盘管预冷后通过质量流量计泵送至微通道反应器的氯化反应模块(将进料B的流速设定为15.2g/分钟)，与进料A进行氯化反应(氯化反应模块的温度设定为-25℃)，得到4-氯乙酰乙酰氯。4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器(管式反应器的温度设定为20℃)延时反应45秒后送入微通道反应器的酯化反应模块(酯化反应模块的温度设定为-15℃)，与作为进料C的纯乙醇(将进料C的流速设定为14.5g/分钟)在线进行酯化反应。酯化反应后，使用水作为进料D(将进料D的流速设定为16g/分钟)在微通道反应器的淬灭反应模块(淬灭反应模块的温度设定为10℃)中在线进行淬灭反应，得到目标产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液。
将所得的目标产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液进行GC(气相色谱)分析，显示原料的转化率为100％，4-氯乙酰乙酸乙酯含量高达99.0％，而2-氯乙酰乙酸乙酯含量仅为0.2％，乙酰乙酸乙酯含量仅为0.1％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量仅为0.2％，且其它杂质含量仅为0.5％。
比较例1：
在500g二氯甲烷中溶解100g双烯酮，并加入2g N-甲基四氢吡咯，得到进料A，并将进料A的流速设定为101g/分钟(即77mL/分钟)。进料A经-30℃的过冷却盘管预冷后经高压柱塞泵送入微通道反应器的氯化反应模块。氯气(进料B)经-30℃的过冷却盘管预冷后通过质量流量计泵送至微通道反应器的氯化反应模块(将进料B的流速设定为15.2g/分钟)，与进料A进行氯化反应(氯化反应模块的温度设定为-25℃)，得到4-氯乙酰乙酰氯。4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器(管式反应器的温度设定为20℃)延时反应45秒后送入微通道反应器的酯化反应模块(酯化反应模块的温度设定为-15℃)，与作为进料C的纯乙醇(将进料C的流速设定为14.5g/分钟)在线进行酯化反应。酯化反应后，使用水作为进料D(将进料D的流速设定为16g/分钟)在微通道反应器的淬灭反应模块(淬灭反应模块的温度设定为10℃)中在线进行淬灭反应，得到产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液。
将所得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液进行GC(气相色谱)分析，显示原料的转化率为95％，4-氯乙酰乙酸乙酯含量为95.0％，2-氯乙酰乙酸乙酯含量为1.0％，乙酰乙酸乙酯含量为2.0％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量为1.2％，且其它杂质含量为0.8％。
比较例2：
在500g二氯甲烷中溶解100g双烯酮，得到进料A，并将进料A的流速设定为101g/分钟(即77mL/分钟)。进料A经-30℃的过冷却盘管预冷后经高压柱塞泵送入微通道反应器的氯化反应模块。氯气(进料B)经-30℃的过冷却盘管预冷后通过质量流量计泵送至微通道反应器的氯化反应模块(将进料B的流速设定为15.2g/分钟)，与进料A进行氯化反应(氯化反应模块的温度设定为-25℃)，得到4-氯乙酰乙酰氯。4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器(管式反应器的温度设定为20℃)延时反应45秒后送入微通道反应器的酯化反应模块(酯化反应模块的温度设定为-15℃)，与作为进料C的纯乙醇(将进料C的流速设定为14.5g/分钟)在线进行酯化反应。酯化反应后，使用水作为进料D(将进料D的流速设定为16g/分钟)在微通道反应器的淬灭反应模块(淬灭反应模块的温度设定为10℃)中在线进行淬灭反应，得到产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液。
将所得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液进行GC(气相色谱)分析，显示原料的转化率为100％，4-氯乙酰乙酸乙酯含量为91.3％，2-氯乙酰乙酸乙酯含量为2.0％，乙酰乙酸乙酯含量为3.0％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量为3.2％，且其它杂质含量为0.5％。
比较例3：
在500g二氯甲烷中溶解100g双烯酮，并加入1g无水氯化锂，得到进料A，并将进料A的流速设定为101g/分钟(即77mL/分钟)。进料A经-30℃的过冷却盘管预冷后经高压柱塞泵送入微通道反应器的氯化反应模块。氯气(进料B)经-30℃的过冷却盘管预冷后通过质量流量计泵送至微通道反应器的氯化反应模块(将进料B的流速设定为15.2g/分钟)，与进料A进行氯化反应(氯化反应模块的温度设定为-25℃)，得到4-氯乙酰乙酰氯。4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器(管式反应器的温度设定为20℃)延时反应45秒后送入微通道反应器的酯化反应模块(酯化反应模块的温度设定为-15℃)，与作为进料C的纯乙醇(将进料C的流速设定为14.5g/分钟)在线进行酯化反应。酯化反应后，使用水作为进料D(将进料D的流速设定为16g/分钟)在微通道反应器的淬灭反应模块(淬灭反应模块的温度设定为10℃)中在线进行淬灭反应，得到产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液。
将所得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液进行GC(气相色谱)分析，显示原料的转化率为100％，4-氯乙酰乙酸乙酯含量为91.4％，2-氯乙酰乙酸乙酯含量为1.5％，乙酰乙酸乙酯含量为1.4％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量为5.2％，且其它杂质含量为0.5％。
比较例4：
在500g二氯甲烷中溶解100g双烯酮，并加入1g无水氯化锂和2g N-甲基四氢吡咯的混合物，得到进料A，并将进料A的流速设定为101g/分钟(即77mL/分钟)。进料A经-30℃的过冷却盘管预冷后经高压柱塞泵送入微通道反应器的氯化反应模块。氯气(进料B)经-30℃的过冷却盘管预冷后通过质量流量计泵送至微通道反应器的氯化反应模块(将进料B的流速设定为15.2g/分钟)，与进料A进行氯化反应(氯化反应模块的温度设定为-10℃)，得到4-氯乙酰乙酰氯。4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器(管式反应器的温度设定为20℃)延时反应45秒后送入微通道反应器的酯化反应模块(酯化反应模块的温度设定为-15℃)，与作为进料C的纯乙醇(将进料C的流速设定为14.5g/分钟)在线进行酯化反应。酯化反应后，使用水作为进料D(将进料D的流速设定为16g/分钟)在微通道反应器的淬灭反应模块(淬灭反应模块的温度设定为10℃)中在线进行淬灭反应，得到产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液。
将所得的产物4-氯乙酰乙酸乙酯的混合溶液进行GC(气相色谱)分析，显示原料的转化率为100％，4-氯乙酰乙酸乙酯含量为87％，2-氯乙酰乙酸乙酯含量为1.2％，乙酰乙酸乙酯含量为2.0％，2,4-二氯乙酰乙酸乙酯含量为1.2％，且其它杂质含量为8.6％。
需要说明的是，本申请不限定于上述实施方式。上述实施方式仅为示例，在本申请的技术方案范围内具有与技术思想实质相同的构成、发挥相同作用效果的实施方式均包含在本申请的技术范围内。此外，在不脱离本申请主旨的范围内，对实施方式施加本领域技术人员能够想到的各种变形、将实施方式中的一部分构成要素加以组合而构筑的其它方式也包含在本申请的范围内。
Claims (12)
1.一种在微通道反应器中连续制备4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，该方法包括以下步骤：
(1)向双烯酮的溶液中加入催化剂，得到进料A，并将进料A预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块，其中，所述催化剂包含金属氯化物和胺的混合物；
(2)使用氯气作为进料B，预冷后送入微通道反应器的氯化反应模块与进料A进行氯化反应，得到4-氯乙酰乙酰氯，其中，氯化反应温度为-40℃至-15℃；
(3)4-氯乙酰乙酰氯连续通过管式反应器延时反应后送入微通道反应器的酯化反应模块，与作为进料C的纯乙醇在线进行酯化反应；以及
(4)酯化反应后，使用水在微通道反应器的淬灭反应模块中在线进行淬灭反应，得到4-氯乙酰乙酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述溶液包括二氯甲烷溶液和1,2-二氯乙烷溶液；所述金属氯化物包括：氯化锂、氯化钠、氯化钾、氯化铜、氯化铁或其组合；所述胺包括：N-甲基四氢吡咯、N-甲基哌啶或其组合。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，将进料A预冷至-40℃至20℃。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(2)中，将进料B预冷至-40℃至20℃；氯化反应停留时间为3-60秒；氯气和双烯酮的摩尔当量比为0.9-1.2:1.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(3)中，延时反应温度为-40℃至40℃，延时反应停留时间为30-180秒。
6.根据权利要求1或5所述的方法，其中，在步骤(3)中，酯化反应温度为-15℃至60℃，酯化反应停留时间为3-180秒；纯乙醇和双烯酮的摩尔当量比为1.0-3.0:1.0。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(4)中，淬灭反应温度为0-40℃；水与双烯酮的质量比为0.2-5:1。
8.根据权利要求3所述的方法，其中，在步骤(1)中，将进料A预冷至-30℃至-25℃。
9.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤(2)中，氯化反应温度为-25℃；将进料B预冷至-30℃至-25℃；氯化反应停留时间为6秒；氯气和双烯酮的摩尔当量比为1.03:1.0。
10.根据权利要求5所述的方法，其中，在步骤(3)中，延时反应温度为20℃，延时反应停留时间为45秒；纯乙醇和双烯酮的摩尔当量比为1.7:1.0。
11.根据权利要求6所述的方法，其中，在步骤(3)中，酯化反应温度为-15℃至-10℃，酯化反应停留时间为9秒。
12.根据权利要求7所述的方法，其中，在步骤(4)中，淬灭反应温度为10℃；水与双烯酮的质量比为1:1。
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