KR102134407B1

KR102134407B1 - 유통 반응기를 사용한 케토말론산 화합물의 연속 제조방법

Info

Publication number: KR102134407B1
Application number: KR1020167024819A
Authority: KR
Inventors: 신키 타니
Original assignee: 구미아이 가가쿠 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2014-02-17
Filing date: 2015-02-06
Publication date: 2020-07-15
Also published as: CN105980345B; EP3109227A4; JP6017710B2; IL247284A0; JPWO2015122361A1; AU2015216279B2; CN105980345A; ES2805462T3; US10035753B2; IL247284B; US20180305290A1; TW201538474A; EP3109227B1; AU2015216279A1; KR20160122770A; TWI679191B; EP3109227A1; US20170008829A1; WO2015122361A1

Abstract

본 발명은 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을, 공업적인 규모에서 안전하고, 안정되어서 연속적으로 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다. 본 발명은 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 원료 화합물로 해서, 이들의 원료 화합물을 혼합하고, 이것들의 혼합물을 유통 반응기에 연속적으로 공급해서, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법, 및 이를 위한 연속 제조장치에 관한 것이다.

Description

유통 반응기를 사용한 케토말론산 화합물의 연속 제조방법{METHOD FOR CONTINUOUSLY PRODUCING KETOMALONIC ACID COMPOUND USING FLOW REACTOR}

본 발명은 말론산 디에스테르 등의 말론산 화합물을 아염소산염과 반응시키는 것에 의한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 제조하기 위한 연속 제조방법에 관한 것이다.

케토말론산 디에스테르는 케토기를 가지는 말론산의 유도체이고, 유기 합성의 중요한 중간체가 되는 화합물류이다. 특히, 케토말론산 디에스테르는 디아민류와의 반응에 의한 피라진-2-온-3-카복시산 에스테르 유도체의 제조에 있어서의 원료로서 유용한 화합물이다(특허문헌 1∼4, 및 비특허문헌 1∼2 참조). 이 반응은 특히 방향족 디아민으로부터 퀴녹살리논 유도체를 제조하는 방법으로서 의약 및 농약 등의 제조에 이용되고 있다.

종래, 말론산 디에스테르로부터의 케토말론산 디에스테르의 합성방법으로 직접적 방법 또는 간접적 방법이 보고되고 있다. 그러나 그것들은 모두 문제점이 있다. 말론산 디에스테르로부터의 케토말론산 디에스테르의 합성방법으로서, 예를 들면, 말론산 디에스테르를, 2산화 셀렌(예를 들면, 비특허문헌 3 참조), 3산화 2질소(예를 들면, 비특허문헌 4 참조), 3산화 크롬(예를 들면, 비특허문헌 6 참조) 등의 산화제에 의해 산화하는 것에 의한 케토말론산 디에스테르를 생성하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 그것들은 모두 시약의 무거운 독성 또는 취급하기 어려움 등의 문제점이 있다.

또, 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 브롬에 의해 치환된 화합물을 질산은과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 7 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 아조기에 의해 치환된 화합물을 디메틸디옥시란과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 8 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 메틸렌기에 의해 치환된 화합물을 오존과 반응시키는 방법(예를 들면, 비특허문헌 5 및 9 참조), 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분이 수산기에 의해 치환된 화합물을 귀금속 촉매의 존재하에서 반응시키는 방법(예를 들면, 특허문헌 5 참조) 등의 케토말론산 디에스테르를 생성하는 방법도 알려져 있다. 그러나 이것들의 방법에서는 말론산 디에스테르보다 훨씬 고가의 타르트론산을 원료로 사용하고 있다는 난점, 또는 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분을 미리 변형시킬 필요가 있다. 따라서 이들 방법에서는 경제적 및 조작적으로 문제점이 있다. 부가해서 이들 방법에서는 고가의 시약을 사용하는, 특수한 반응제를 사용하는, 고가의 촉매를 사용하는, 또는 천이금속을 사용하는 등의 문제점이 있다.

또, 말론산 디에스테르를 아염소산염과 반응시키는 방법이 보고되고 있다(특허문헌 6 참조). 특허문헌 6에 기재된 방법은 특허문헌 6 이전에 알려져 있었던 종래 기술보다도 우수하지만, 공업적인 규모에서의 실시에는 많은 과제가 있는 것이 발견되었다.

미국특허 제6329389호 명세서 미국특허 제6348461호 명세서 미국특허 제4296114호 명세서 WO2005/21547호 일본 공개특허공보 H08-151346호 WO2010/150548호

J. W. Clark-Lewis, et al., J. Chem. Soc., 1957, 430-439. 비특허문헌 2) Fumio Yoneda, et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 1987, 75-83. S. Astin, et al., J. Chem. Soc., 1933, 391-394. A. W. Dox, Organic Syntheses, 4, 1925, 27-28. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 3711(2001). Liang Xian liu et al., Chinese Chemical Letters, 3, 1992, 585-588. Chem. Abstr., 123:256144. Antonio Saba, Synthetic Communications, 24, 695-699(1994). Lutz F., et al., Organic Syntheses, 71, 214-219(1993).

본 발명자들은 상기 특허문헌 6에 기재된 방법에 의한 공업적인 제조방법을 검토해 온바, 스케일업한 공업적 규모에서의 실시에 있어서는 폭발의 가능성이 있고, 환경오염뿐만 아니라, 안전하고, 안정된 공업적인 규모에서의 조업은 매우 곤란했다. 본 발명자들은 폭발의 원인에 대해서 상세하게 검토해 온 바, 반응계에 다량의 폭발성의 이산화염소가 발생하고 있는 것이 밝혀지고, 이 이산화염소에 의해 폭발이 발생하는 것을 발견했다. 또, 반응 중에 발생하는 이산화염소를 제거하면서 반응을 실시하면, 수율이 현저하게 저하되기 때문에 반응계로부터 이산화염소를 제거하는 것만으로는 문제를 해결할 수 없었다.

그래서, 본 발명자들은 마이크로 리액터를 사용한 마이크로스케일에서의 연속 반응을 시도했다. 마이크로 리액터에서의 반응은 소규모이고, 폭발해도 소규모의 폭발로 그치어 비교적 안전할 뿐만 아니라, 혼합성능 등에서 회분식(배치식)보다 더 우수하다. 그래서, 홈 직경 약 200마이크로미터의 마이크로 리액터를 사용하고, 상기 특허문헌 6에 기재된 방법을 실시해 보았지만, 전환율은 0%이고, 바람직한 결과는 수득되지 않았다. 반응온도를 100℃ 이상으로 해도 전환율은 약 1% 정도에 불과했다.

본 발명의 목적은 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을, 공업적인 규모에서 연속적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 제조장치를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 다른 목적은 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을, 공업적인 규모에서 안전하고, 안정되게 연속적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 제조장치를 제공하는 것에 있다.

본 발명의 또 다른 목적은, 공업적으로 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을, 공업적인 규모에서 안전하고 안정되며, 또한 고전환율 또는 고수율로 연속적으로 제조하는 방법 및 이를 위한 제조장치를 제공하는 것에 있다.

상기와 같은 상황을 감안하여, 말론산 디에스테르를 아염소산염과 반응시키고, 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물을 공업적으로 대량으로 제조하는 방법에 대해서, 본 발명자들이 또한 예의 연구를 거듭한 결과, 이 화학반응에는 유도 주기가 존재하고, 단순하게 원료물질을 혼합하는 것만으로는 단시간의 체류시간에서의 반응은 충분하게 진행되지 않는 것, 또, 비교적 작은 반응관을 사용했을 경우에는 고온에서 반응을 실시해도 대규모의 폭발의 위험성이 적고, 고온에서 단시간의 체류시간으로 충분하게 반응이 진행되는 것을 발견했다. 그리고 말론산 디에스테르와 아염소산염과의 반응은 2단계 또는 그 이상의 단계로 나누어져 있고, 최초의 단계의 반응을 단시간으로 개시시키기 위해서는 고온으로 할 필요가 있고, 원료물질을 단시간에 고온으로 승온시키는 것에　의해, 짧은 체류시간 내에서 효율적으로 유통 반응기에 의해 연속적으로 반응을 실시할 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또, 이 화학반응에서는 반응 중에 가스가 발생하고, 반응 혼합물이 기액 혼합물로서 존재하고 있다고 생각됨에도 불구하고, 의외로, 비교적 직경이 큰 반응관으로 반응을 진행시켜도 안전하고, 안정된 연속반응을 실시할 수 있다는 것을 발견했다.

즉, 본 발명은 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 원료 화합물로 해서, 이것들의 원료 화합물을 혼합하고, 이것들의 혼합물을 유통 반응기에 연속적으로 공급해서, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기의 유통 반응기가, 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

더 상세하게는, 본 발명은,

(A) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정,

(B) 혼합된 혼합물을 유통 반응기에 공급하는 공정, 및,

(C) 유통 반응기에서 혼합물을 반응시키는 공정을 포함해서 이루어지는, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 상기의 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 유통 반응기, 더 상세하게는 관형 유통 반응기인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,

(D) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 숙성시키는 공정을 포함해서 이루어지는 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물의 연속 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 (D)의 숙성시키는 공정이 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기에서 이루어지는 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 (D)의 숙성시키는 공정이 공냉 또는 수냉 등에 의한 냉각 공정인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (A)에서 (C)의 공정, 또는 상기 (A)에서 (D)의 공정에, 추가로,

(E) 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물의 연속 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 (E)의 퀀칭하는 공정이 T자관 등에 의해 퀀칭액이 이송되어 이루어지는 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 (E)의 퀀칭하는 공정이 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기에서 이루어지는 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 (E)의 퀀칭하는 공정이 공냉 또는 수냉 등에 의한 냉각 공정인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

그리고 본 발명은 퀀칭액이 아황산염 및/또는 알칼리금속 수산화물의 수용액인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (A)에서 (C)의 공정, 상기 (A)에서 (C) 및 (E)의 공정, 상기 (A)에서 (D)의 공정, 또는 상기 (A)에서 (E)의 공정에, 추가로,

(F) 수득된 반응 혼합물로부터 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 분리하는 공정을 포함해서 이루어지는, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물의 연속 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 (F)의 분리하는 공정이 추출용매를 사용한 추출조작에 의해 이루어지는 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 (F)의 분리하는 공정이 추가로 정제하는 공정을 포함하는 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

더 상세하게는, 본 발명은 상기 말론산 디에스테르가 다음 화학식(1)의 말론산 디에스테르인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 동일하거나, 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 혹은 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내거나, 또는, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

또, 본 발명은 상기 대응하는 케토말론산 디에스테르가 다음 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르인 상기 연속 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R은 상기와 같은 의미를 나타낸다.

또, 본 발명은,

(G) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부,

(H) 혼합된 혼합물을 승온시키기 위한 승온부, 및,

(I) 승온부에서 승온된 혼합물을 반응시키기 위한 반응부를 함유해서 이루어지는, 말론산 디에스테르를 원료 화합물로 해서 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하기 위한 연속 제조장치로써, (H)의 승온부 및 (I)의 반응부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 것을 특징으로 하는 연속 제조장치에 관한 것이다.

본 발명은 (G)의 혼합부가 카복시산 화합물 및 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부, 및, 이 혼합물에 말론산 디에스테르를 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

본 발명은 (G)의 혼합부가 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부, 및, 이 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 (G)의 혼합부가 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물의 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (G)에서 (I)의 부분에, 추가로,

(J) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을 추가로 숙성시키기 위한 숙성부를 함유해서 이루어지고, 당해 숙성부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (G)에서 (I)의 부분, 또는 상기 (G)에서 (J)의 부분에, 추가로,

(K) 반응을 퀀칭하기 위한 퀀칭부를 함유해서 이루어지고, 당해 퀀칭부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

본 발명은 (K)의 퀀칭부가 T자관 등의 퀀칭액을 이송하기 위한 장치를 함유하고 있는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 상기 (G)에서 (I)의 부분, 상기 (G)에서 (I) 및 (K)의 부분, 상기 (G)에서 (J)의 부분, 또는 상기 (G)에서 (K)의 부분에, 추가로,

(L) 수득된 반응 혼합물로부터 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 분리하기 위한 분리부를 함유해서 이루어지는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

본 발명은 (L)의 분리부가 추출용매에 의한 추출 조작부를 함유하고 있는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 (L)의 분리부가 추가로 정제부를 함유해서 이루어지는 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

더 상세하게는, 본 발명은 본 발명의 연속 제조장치에 있어서의 상기 말론산 디에스테르가 상기의 화학식(1)의 말론산 디에스테르인 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

또, 본 발명은 본 발명의 연속 제조장치에 있어서의 상기 대응하는 케토말론산 디에스테르가 상기의 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르인 상기 연속 제조장치에 관한 것이다.

본 발명은 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 효율적으로, 또한 안전하고 안정되게 대량으로 생산하는 것을 가능하게 하는 공업적인 제조방법 및 이를 위한 제조장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물의 제조방법은 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부분을 미리 변형할 필요가 없고, 말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부위를 1단계로 직접 산화하는 방법이고, 추가로, 특수하고 고가의 반응제를 필요로 하지 않고, 고가의 촉매나 귀금속과 같은 천이금속을 필요로 하지 않아 공업적으로 뛰어난 방법이다.

말론산 디에스테르의 활성 메틸렌 부위를 아염소산염을 사용해서, 특히 산의 존재하에서 아염소산염을 사용해서 직접 산화하는 방법은 폭발성의 물질을 부생하고, 폭발의 위험성이 있기 때문에 공업적으로 대량생산하는 것이 곤란했지만, 본 발명의 방법에 의하면, 안전하고 안정되게 연속적으로 효율적으로 대량의 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 생산할 수 있다. 본 발명의 방법의 산화반응에 의한 제조방법을 폭발의 위험성을 제어해서 연속적으로 실시할 수 있다는 것은 본 발명에 의해 처음으로 제공되는 것이다.

본 발명은 비교적 가는 유통경로 내에서 연속해서 반응시키기 위해서, 가령 부생하는 폭발성의 물질에 의한 폭발이 발생했다고 해도 그 폭발은 매우 소규모인 것으로, 연속 조업에 지장을 제공하는 규모가 아니라, 안정된 조업이 가능한다.

또, 본 발명은 비교적 가는 유통경로 내에서 연속해서 반응시키기 때문에, 승온부를 설치해서 안정적으로 반응이 진행되도록 하고 있다. 이에 따라 효율적으로 목적 물질을 제조하는 것이 가능하게 되었다.

또, 본 발명에서는 사용되는 원료물질이나 시약 등은 모두 유기 합성에 있어서 범용되고 있는 화합물로 안전하고 입수가 용이하다. 또, 본 발명의 장치도 특수한 가공을 필요로 하지 않고, 입수가 용이한 재료를 사용해서 제조할 수 있다.

그리고 본 발명에서는 미반응의 시약이나 부생하는 물질을 무해화하기 위한 퀀칭공정을 설치할 수 있고, 폐기물 처리가 용이해서 친환경적으로 공업적인 이용가치가 높다.

또, 본 발명의 방법은 고온 및 고압을 필요로 하지 않고, 온화한 반응 조건을 선택할 수 있고, 공업화에 적합한 간편한 조건으로 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 연속해서 제조할 수 있다.

또, 본 발명의 방법은 연속해서 조업할 수 있기 때문에 회분식(배치식)에 의한 제조 얼룩이 발생하는 경우가 적고, 제조된 물질의 품질을 일정하게 유지할 수도 있다.

이상과 같이, 본 발명의 연속 제조방법은 공업적인 제조방법으로 매우 유용할뿐만 아니라, 각종 공업원료로서 매우 유용한 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물을 저렴하고 안정되게 대량으로 공급할 수 있는 공업적인 제조방법을 제공하는 것이다.

도 1은 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다. 원료 화합물은 원료공급구(1∼3)에서 각각 공급되고, 혼합기(11)에서 혼합된 혼합물은, 관형 유통 반응기(12)로 공급되어 반응하고, 반응을 끝낸 반응 혼합물은 출구(4)에서 회수된다.
도 2는 2개의 유통 반응기(22 및 23)를 사용했을 경우, 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 도 1에 나타낸 장치에, 추가로 숙성공정을 위한 유통 반응기(33)를 설치했을 경우의 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 4는 도 3에 나타낸 장치에, 추가로 퀀칭공정을 위한 유통 반응기(44)를 설치했을 경우의 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 5는 도 4에 나타낸 장치에, 추가로 목적물의 분리공정을 위한 분리 정제장치(55)를 설치했을 경우의 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 13 등에서 사용한 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다. 원료 혼합물은 버스(64)를 가지는 관형 유통 반응기(62)에 도입되고, 이어서 워터배스(65)를 가지는 관형 유통 반응기(63)에 도입되어 숙성된다.
도 7은 실시예 57 등에서 사용한 본 발명의 반응장치 개요를 모식적으로 나타낸 것이다. 원료 혼합물은 버스(75)를 가지는 관형 유통 반응기(72)에 도입되고, 이어서 워터배스(76)를 가지는 관형 유통 반응기(73)에 도입되고, 관형 유통 반응기(73)로부터 배출된 반응 혼합물에, 용기(5)로부터의 퀀칭액이 혼합되어서, 워터배스(77)를 가지는 관형 유통 반응기(74)에 도입된다. 관형 유통 반응기(74)에서 배출된 반응생성물은 배관을 통해서 용기(4)에 축적된다.

본 발명을 더 상세하게 설명하면 다음과 같다.

[1] 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 원료 화합물로 해서, 이것들의 원료 화합물을 혼합하고, 이것들의 혼합물을 유통 반응기에 연속적으로 공급해서, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법.

[2] 상기 [1]에서, 원료 화합물의 혼합이 카복시산 화합물 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정, 및, 이 혼합물에 말론산 디에스테르를 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[3] 상기 [1]에서, 원료 화합물의 혼합이 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 혼합하는 공정, 및, 이 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[4] 상기 [1]에서, 원료 화합물의 혼합이 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물의 혼합물에, 아염소산 화합물을 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[5] 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에서, 아염소산 화합물이 아염소산 화합물의 수용액으로 공급되는 방법.

[6] 상기 [5]에서, 아염소산 화합물의 수용액에 있어서의 아염소산 화합물의 농도가 5질량%에서 30질량%인 방법.

[7] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에서, 카복시산 화합물이 용매와 함께 공급되는 방법.

[8] 상기 [7]에서, 카복시산 화합물의 용매가 물인 방법.

[9] 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에서, 말론산 디에스테르, 또는 말론산 디에스테르와 카복시산 화합물과의 혼합물이 용매와 함께 공급되는 방법.

[10] 상기 [9]에서, 용매가 극성용매인 방법.

[11] 상기 [10]에서, 극성용매가 물, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 방법.

[12] 상기 [9] 내지 [11] 중 어느 하나에서, 2종 이상의 용매의 혼합 용매인 방법.

[13] 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에서, 말론산 디에스테르, 또는 말론산 디에스테르와 카복시산 화합물과의 혼합물이 무용매로 공급되는 방법.

[14] 상기 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에서, 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.

[15] 상기 [14]에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 5m 이상인 방법.

[16] 상기 [15]에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 7m∼30m인 방법.

[17] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에서, 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼50mm인 방법.

[18] 상기 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에서, 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼10mm인 방법.

[19] 상기 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에, 온도를 제어하기 위한 온도제어부가 설치되어 있는 방법

[20] 상기 [19]에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부가 버스인 방법.

[21] 상기 [19] 또는 [20]에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부의 온도가 80℃ 이상인 방법.

[22] 상기 [19] 내지 [21] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부의 온도가 90℃∼150℃인 방법.

[23] 상기 [1] 내지 [22] 중 어느 하나에서, 유통 반응기가 원료의 혼합물을 승온시키기 위한 승온부와, 승온된 혼합물을 반응시키는 반응부를 함유하고 있는 방법.

[24] 상기 [1] 내지 [23] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 제2 유통 반응기에 공급해서, 반응 혼합물을 숙성시키는 방법.

[25] 상기 [24]에서, 제2 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기로 이루어지는 방법.

[26] 상기 [24] 또는 [25]에서, 제2 유통 반응기가 공냉 또는 수냉 등에 의해 냉각되고 있는 방법.

[27] 상기 [1] 내지 [26] 중 어느 하나에서, 유통 반응기로 수득된 반응 혼합물, 또는 제2 유통 반응기에서 숙성된 반응 혼합물이, 추가로, 반응을 퀀칭하기 위해서 퀀칭액과 혼합되고, 제3 유통 반응기에 공급되어 반응을 정지시키는 방법.

[28] 상기 [27]에서, 제3 유통 반응기에 공급하기 전에, T자관 등에 의해 퀀칭액이 이송되어 반응 혼합물과 혼합되는 방법.

[29] 상기 [27] 또는 [28]에서, 제3 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.

[30] 상기 [27] 내지 [29] 중 어느 하나에서, 제3 유통 반응기가 공냉 또는 수냉 등에 의해 냉각되고 있는 방법.

[31] 상기 [27] 내지 [30] 중 어느 하나에서, 퀀칭액이 아황산염 및/또는 알칼리금속 수산화물의 수용액인 방법.

[32] 상기 [1] 내지 [31] 중 어느 하나에서, 추가로, 상기 [1] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 방법으로 수득된 반응 혼합물로부터 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 분리하는 방법.

[33] 상기 [32]에서, 반응 혼합물로부터의 분리가 추출용매를 사용한 추출조작에 의해 이루어지는 방법.

[34] 상기 [32] 또는 [33]에서, 분리하는 공정이, 추가로 정제하는 공정을 포함하는 방법.

[35] (A) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정,

(B) 혼합된 혼합물을 유통 반응기에 공급하는 공정, 및,

(C) 유통 반응기에서 혼합물을 반응시키는 공정

을 함유해서 이루어지는, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법.

[36] 상기 [35]에서, (A)의 혼합하는 공정이 카복시산 화합물 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정, 및, 이 혼합물에 말론산 디에스테르를 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[37] 상기 [35]에서, (A)의 혼합하는 공정이 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 혼합하는 공정, 및, 이 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[38] 상기 [35]에서, (A)의 혼합하는 공정이 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물의 혼합물에, 아염소산 화합물을 혼합하는 공정에 의해 이루어지는 방법.

[39] 상기 [35] 내지 [38] 중 어느 하나에서, 아염소산 화합물이 아염소산 화합물의 수용액으로서 공급되는 방법.

[40] 상기 [39]에서, 아염소산 화합물의 수용액에 있어서의 아염소산 화합물의 농도가 5질량%부터 30질량%인 방법.

[41] 상기 [35] 내지 [40] 중 어느 하나에서, 카복시산 화합물이 용매와 함께 공급되는 방법.

[42] 상기 [41]에서, 카복시산 화합물의 용매가 물인 방법.

[43] 상기 [35] 내지 [42] 중 어느 하나에서, 말론산 디에스테르, 또는 말론산 디에스테르와 카복시산 화합물과의 혼합물이 용매와 함께 공급되는 상기 방법.

[44] 상기 [43]에서, 용매가 극성용매인 방법.

[45] 상기 [44]에서, 극성용매가 물, 아세트산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 방법.

[46] 상기 [43] 내지 [45] 중 어느 하나에서, 용매가 2종 이상의 용매의 혼합 용매인 방법.

[47] 상기 [35] 내지 [40] 중 어느 하나에서, 말론산 디에스테르, 또는 말론산 디에스테르와 카복시산 화합물과의 혼합물이 무용매로 공급되는 방법.

[48] 상기 [35] 내지 [47] 중 어느 하나에서, 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.

[49] 상기 [48]에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 5m 이상인 방법.

[50] 상기 [48]에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 7m∼30m인 방법.

[51] 상기 [35] 내지 [50] 중 어느 하나에서, 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼50mm인 방법.

[52] 상기 [35] 내지 [50] 중 어느 하나에서, 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼10mm인 방법.

[53] 상기 [35] 내지 [52] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에 온도를 제어하기 위한 온도제어부가 설치되어 있는 방법.

[54] 상기 [53]에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부가 버스인 방법.

[55] 상기 [53] 또는 [54]에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부의 온도가 80℃ 이상인 방법.

[56] 상기 [53] 내지 [55] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부의 온도가 90℃∼150℃인 방법.

[57] 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,

(D) 상기 [35] 내지 [56] 중 어느 하나에서, 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 숙성시키는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.

[58] 상기 [57]에서, (D)의 숙성시키는 공정이 1개 또는 2개 이상의 제2 유통 반응기에서 이루어지는 방법.

[59] 상기 [58]에서, 제2 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.

[60] 상기 [57] 내지 [59] 중 어느 하나에서, (D)의 숙성시키는 공정이 공냉 또는 수냉 등에 의한 냉각 공정인 방법.

[61] 상기 [35] 내지 [60] 중 어느 하나에서, 상기 (A)에서 (C)의 공정, 또는 상기 (A)에서 (D)의 공정에, 추가로,

(E) 퀀칭액을 혼합해서, 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.

[62] 상기 [61]에서, (E)의 퀀칭하는 공정이 1개 또는 2개 이상의 제3 유통 반응기에서 이루어지는 방법.

[63] 상기 [62]에서, 제3 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.

[64] 상기 [61] 내지 [63] 중 어느 하나에서, (E)의 퀀칭하는 공정이 T자관 등에 의해 퀀칭액이 이송되어 이루어지는 방법.

[65] 상기 [61] 내지 [64] 중 어느 하나에서, (E)의 퀀칭하는 공정이 공냉 또는 수냉 등에 의한 냉각 공정인 방법.

[66] 상기 [61] 내지 [65] 중 어느 하나에서, 퀀칭액이 아황산염 및/또는 알칼리금속 수산화물의 수용액인 방법.

[67] 상기 [35] 내지 [66] 중 어느 하나에서, 상기 (A)에서 (C)의 공정, 상기 (A)에서 (C) 및 (E)의 공정, 상기 (A)에서 (D)의 공정, 또는 상기 (A)에서 (E)의 공정에, 추가로,

(F) 수득된 반응 혼합물로부터 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 분리하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.

[68] 상기 [67]에서, (F)의 분리하는 공정이 추출용매를 사용한 추출조작에 의해 이루어지는 방법.

[69] 상기 [67] 또는 [68]에서, (F)의 분리하는 공정이 추가로 정제하는 공정을 포함하는 방법.

[70] 상기 [1] 내지 [69] 중 어느 하나에서, 말론산 디에스테르가 다음 화학식(1)의 말론산 디에스테르인 방법:

상기 식에서, R은, 동일하거나, 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 혹은 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내거나, 또는, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

[71] 상기 [1] 내지 [70] 중 어느 하나에서, 케토말론산 디에스테르가 다음 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르인 방법.

상기 식에서, R은 상기와 같은 의미를 나타낸다.

[72] 상기 [1] 내지 [71] 중 어느 하나에서, 아염소산 화합물이 아염소산염인 방법.

[73] 상기 [72]에서, 아염소산염이 아염소산 알칼리 금속염 또는 아염소산 알칼리토금속염인 방법.

[74] 상기 [73]에서, 아염소산 알칼리 금속염이 아염소산 나트륨인 방법.

[75] 상기 [1] 내지 [74] 중 어느 하나에서, 카복시산 화합물이 카복시산, 카복시산염, 및 카복시산 무수물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 산으로서의 카복시산 화합물인 방법.

[76] 상기 [75]에서, 카복시산 화합물이 카복시산 및 카복시산 알칼리 금속염을 병용하는 것인 방법.

[77] 상기 [75]에서, 카복시산 화합물이 카복시산인 방법.

[78] 상기 [75] 또는 [77]에서, 카복시산이 아세트산인 방법.

[79] (G) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부,

(H) 혼합된 혼합물을, 승온시키기 위한 승온부, 및,

(I) 승온부에서 승온된 혼합물을 반응시키기 위한 반응부를 함유해서 이루어지는, 말론산 디에스테르를 원료 화합물로서 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하기 위한 연속 제조장치로써, (H)의 승온부 및 (I)의 반응부가 1개 또는 2개 이상의 유통 반응기인 것을 특징으로 하는 연속 제조장치.

[80] 상기 [79]에서, 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.

[81] 상기 [79] 또는 [80]에서, (G)의 혼합부가 카복시산 화합물 및 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부, 및, 이 혼합물에 말론산 디에스테르를 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 연속 제조장치.

[82] 상기 [79] 또는 [80]에서, (G)의 혼합부가 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부, 및, 이 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 연속 제조장치.

[83] 상기 [79] 또는 [80]에서, (G)의 혼합부가 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물의 혼합물과, 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부를 포함하는 연속 제조장치.

[84] 상기 [80] 내지 [83] 중 어느 하나에서, 관형 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼50mm인 연속 제조장치.

[85] 상기 [80] 내지 [83] 중 어느 하나에서, 관형 유통 반응기의 등가직경이 0.5mm∼10mm인 연속 제조장치.

[86] 상기 [80] 내지 [85] 중 어느 하나에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 5m 이상인 연속 제조장치.

[87] 상기 [80] 내지 [85] 중 어느 하나에서, 관형 유통 반응기의 관 길이가 7m∼30m인 연속 제조장치.

[88] 상기 [80] 내지 [87] 중 어느 하나에서, 승온부와 반응부가 하나의 관형 유통 반응기에 내재하고 있는 연속 제조장치.

[89] 상기 [80] 내지 [87] 중 어느 하나에서, 승온부와 반응부가 각각 별개의 복수의 관형 유통 반응기로 형성되어 있는 연속 제조장치.

[90] 상기 [79] 내지 [89] 중 어느 하나에서, 유통 반응기에 온도를 제어하기 위한 온도제어부가 설치되어 있는 연속 제조장치.

[91] 상기 [90]에서, 유통 반응기에 설치된 온도제어부가 온도를 제어하기 위한 버스인 연속 제조장치.

[92] 상기 [79] 내지 [91] 중 어느 하나에서, 상기 (G)에서 (I)의 부분에, 추가로,

(J) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 숙성시키기 위한 숙성부를 함유하고 있는 연속 제조장치.

[93] 상기 [92]에서, 해당 숙성부가 1개 또는 2개 이상의 유통 반응기인 연속 제조장치.

[94] 상기 [93]에서, 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.

[95] 상기 [79] 내지 [94] 중 어느 하나에서, 상기 (G)에서 (I)의 부분, 또는 상기 (G)에서 (J)의 부분에, 추가로,

(K) 반응을 퀀칭하기 위한 퀀칭부를 함유하고 있는 연속 제조장치.

[96] 상기 [95]에서, 퀀칭부가 1개 또는 2개 이상의 유통 반응기인 연속 제조장치.

[97] 상기 [96]에서, 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.

[98] 상기 [95] 내지 [97] 중 어느 하나에서, (K)의 퀀칭부가 T자관 등의 퀀칭액을 이송하기 위한 장치를 함유하고 있는 연속 제조장치.

[99] 상기 [79] 내지 [98] 중 어느 하나에서, 상기 (G)에서 (I)의 부분, 상기(G)부터(I) 및 (K)의 부분, 상기 (G)에서 (J)의 부분, 또는 상기 (G)에서 (K)의 부분에, 추가로,

(L) 수득된 반응 혼합물로부터 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 분리하기 위한 분리부를 함유해서 이루어지는 연속 제조장치.

[100] 상기 [99]에서, (L)의 분리부가 추출용매에 의한 추출 조작부를 함유하고 있는 연속 제조장치.

[101] 상기 [99] 또는 [100]에서, (L)의 분리부가 추가로 정제부를 함유해서 이루어지는 연속 제조장치.

[102] 상기 [79] 내지 [101] 중 어느 하나에서, 상기 말론산 디에스테르가 상기의 화학식(1)의 말론산 디에스테르인 연속 제조장치.

[103] 상기 [79] 내지 [102] 중 어느 하나에서, 케토말론산 디에스테르가 상기의 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르인 연속 제조장치.

본 명세서에서 사용되는 용어 및 기호에 대해서 이하에 설명한다.

「C_a∼C_b」란 탄소원자 수가 a∼b개인 것을 의미한다. 예를 들면, 「C₁-C₄」이란 탄소원자 수가 1∼4인 것을 의미한다.

알킬기로서는 예를 들면, C₁∼C₆알킬기, 바람직하게는 C₁∼C₄알킬기 등을 들 수 있다. C₁∼C₆알킬기란 탄소원자 수가 1∼6의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다. C₁∼C₄알킬기란 탄소원자 수가 1∼4의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다. 알킬기로서는 구체적으로는 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.

사이클로알킬기로서는 예를 들면, C₃∼C₆사이클로알킬기 등을 들 수 있다. C₃∼C₆사이클로알킬기란 탄소원자 수가 3∼6의 사이클로알킬기를 의미한다. C₃∼C₆사이클로알킬기로서는 구체적으로는 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 들 수 있다.

방향족 탄화수소기로서는 예를 들면, 탄소원자 수 6∼12개의 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소기의 구체적인 예로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 비페닐 등을 들 수 있다. 방향족 탄화수소기는 바람직하게는 페닐이다.

방향족 헤테로사이클릭기로서는 예를 들면, 탄소원자 이외에 1개 이상의(예를 들면 1∼4개의, 바람직하게는 1 또는 2개의) 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 가지는 5∼10원환의, 바람직하게는 5에서 7원환의 방향족 헤테로사이클릭기 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 구체적인 예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 피리딜기, 퀴놀리닐기 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기의 더욱 구체적인 예로서는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 8-퀴놀릴 등을 들 수 있다. 방향족 헤테로사이클릭기가 바람직한 예로서는 2- 또는 4-피리딜, 더 바람직하게는 2-피리딜을 들 수 있다.

할로알킬기로서는 예를 들면, C₁∼C₄할로알킬기 등을 들 수 있다. C₁∼C₄할로알킬기란 동일 또는 다른 1∼9의 할로겐원자에 의해 치환된 탄소원자 수가 1∼4의 직쇄상 또는 분기쇄상의 알킬기를 의미한다(여기에서, 할로겐원자는 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다.). C₁∼C₄할로알킬기로서는 예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 2,2,2-트리플루오로-1-트리플루오로메틸에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디(트리플루오로메틸)에틸 등을 들 수 있다.

알콕시기로서는 예를 들면, C₁∼C₄알콕시기 등을 들 수 있다. C₁∼C₄알콕시기란 (C₁∼C₄알킬)-O-기를 의미한다(여기에서, C₁∼C₄알킬은 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다.). C₁∼C₄알콕시기란, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, sec-부톡시, 이소부톡시, 또는 tert-부톡시이다.

「치환기를 가질 수 있다」의 치환기로서는 예를 들면, 할로겐원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 할로알킬기, 하이드록실기, 알콕시기, 방향족 탄화수소기, 방향족 헤테로사이클릭기 등을 들 수 있다. 여기에서, 이것들은 어느 모두 상술한 것과 동일한 의미를 갖는다. 예를 들면, 알킬기의 치환기로서는 염소나 불소 등의 할로겐 원자, 사이클로헥실기 등의 사이클로알킬기, 하이드록실기, 메톡시기 등의 알콕시기, 페닐기 등의 방향족 탄화수소기 등을 들 수 있다.

할로겐원자란 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타낸다.

「2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다」란 2개의 R기가 연결해서 2가의 기를 형성해서, 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성하는 것이다. 2개의 R이 연결해서 형성되는 2가의 기로서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1에서 6의 알킬렌기, 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기 등을 들 수 있다. 알킬렌기는 상기한 바와 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐 원자, 알킬기, 사이클로알킬기, 할로알킬기, 알콕시기, 방향족 탄화수소기 등을 가질 수 있다.

(말론산 디에스테르)

본 발명의 방법의 원료 화합물로서 사용되는 말론산 디에스테르는 유리의 말론산일 수도 있지만, 입수의 용이함이나 취급의 용이함으로부터 디에스테르가 바람직하다. 특히, 공업적인 규모에서의 취급에 있어서는 디에스테르가 유리하고, 본 발명의 방법에 있어서는 말론산 디에스테르로 표시하지만, 유리의 말론산도 포함하고 있다.

다음에, 본 발명의 방법의 원료로서 사용하는 상기한 화학식(1)의 말론산 디에스테르 (이하, 「원료 화합물」이라고 기재하는 경우가 있다.)에 대해서 설명한다.

화학식(1) 중의 R은 동일하거나, 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

화학식(1)에 있어서의 R의 바람직한 예로서는 각각 독립해서, 페닐기를 가질 수 있는 C₁∼C₄알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.

화학식(1)의 말론산 디에스테르로서는 구체적으로는 예를 들면, 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 디펜틸, 말론산 디헥실, 말론산 디사이클로프로필, 말론산 디사이클로펜틸, 말론산 디사이클로헥실, 말론산 디페닐, 말론산 디(4-피리딜), 말론산 디(2-피리딜), 말론산 메틸에틸, 말론산 메틸프로필, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸프로필, 말론산 에틸-tert-부틸, 말론산 메틸페닐, 말론산 메틸(4-피리딜), 말론산 메틸(2-피리딜), 말론산 디벤질, 말론산 벤질메틸, 말론산 벤질에틸 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 말론산 디에스테르로서는 알킬기에 치환기를 가질 수 있는 말론산 디알킬(예, 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 디펜틸, 말론산 디헥실, 말론산 메틸에틸, 말론산 메틸프로필, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸프로필, 말론산 에틸-tert-부틸, 말론산 디벤질, 말론산 벤질메틸, 말론산 벤질에틸 등), 더 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디이소부틸, 말론산 디-sec-부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸-tert-부틸, 말론산 디벤질, 말론산 벤질메틸, 말론산 벤질에틸, 더욱 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 말론산 디부틸, 말론산 디-tert-부틸, 말론산 메틸-tert-부틸, 말론산 에틸-tert-부틸, 말론산 디벤질, 말론산 벤질메틸, 말론산 벤질에틸, 더욱 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸, 말론산 디프로필, 말론산 디이소프로필, 특히 바람직하게는 말론산 디메틸, 말론산 디에틸을 들 수 있다.

화학식(1)의 말론산 디에스테르(원료 화합물)는 공지의 화합물이거나, 또는 공지의 화합물로부터 공지의 방법(예를 들면, 통상의 방법에 의한 말론산의 에스테르화 등)에 의해 제조할 수 있다.

또, 화학식(1)의 말론산 디에스테르(원료 화합물)는 단독으로 또는 2종 이상의 말론산 디에스테르가 임의 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다.

(케토말론산 디에스테르)

상기한 바와 같이, 본 발명의 방법의 원료 화합물로서 사용되는 말론산 디에스테르는 유리의 말론산을 배제하나 것은 아니다. 따라서 본 발명의 방법에 의한 생성물인 「대응하는 케토말론산 디에스테르」도 유리의 말론산에 대응하는 생성물로서의 유리의 케토말론산을 동일하게 포함하고 있다.

다음에, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 목적물인 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르에 대해서 설명한다.

화학식(2) 중의 R은 동일하거나, 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

화학식(2)에 있어서의 R이 바람직한 예로서는 각각 독립해서, 페닐기를 가질 수 있는 C₁∼C₄알킬기, 더 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 벤질, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸, 벤질, 특히 바람직하게는 메틸, 에틸을 들 수 있다.

화학식(2)의 케토말론산 디에스테르로서는 구체적으로는 예를 들면, 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 디펜틸, 케토말론산 디헥실, 케토말론산 디사이클로프로필, 케토말론산 디사이클로 펜틸, 케토말론산 디사이클로헥실, 케토말론산 디페닐, 케토말론산 디(4-피리딜), 케토말론산 디(2-피리딜), 케토말론산 메틸에틸, 케토말론산 메틸프로필, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸프로필, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 케토말론산 메틸페닐, 케토말론산 메틸(4-피리딜), 케토말론산 메틸(2-피리딜), 케토말론산 디벤질, 케토말론산 벤질메틸, 케토말론산 벤질에틸 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

바람직한 케토말론산 디에스테르로서는 알킬기에 치환기를 가질 수 있는 케토말론산 디알킬(예, 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 디펜틸, 케토말론산 디헥실, 케토말론산 메틸에틸, 케토말론산 메틸프로필, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸프로필, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 케토말론산 디벤질, 케토말론산 벤질메틸, 케토말론산 벤질에틸 등), 더 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디이소부틸, 케토말론산 디-sec-부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 케토말론산 디벤질, 케토말론산 벤질메틸, 케토말론산 벤질에틸, 더욱 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 케토말론산 디부틸, 케토말론산 디-tert-부틸, 케토말론산 메틸-tert-부틸, 케토말론산 에틸-tert-부틸, 케토말론산 디벤질, 케토말론산 벤질메틸, 케토말론산 벤질에틸, 더욱 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸, 케토말론산 디프로필, 케토말론산 디이소프로필, 특히 바람직하게는 케토말론산 디메틸, 케토말론산 디에틸을 들 수 있다.

또, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르는 단독 또는 임의 비율의 혼합물일 수도 있다.

(수화물)

다음에, 본 발명의 방법에 의해 제조되는 목적물인 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 수화물에 대해서 설명한다.

본 발명의 방법에 의해 생성하는 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르는 2개의 에스테르기 등의 사이에 케토기를 가지는 화합물이고, 바꿔 말하면, 케토기에 인접하는 위치에 전자 흡인기를 가지는 화합물이다. 따라서 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르는 물의 존재하에서는 다음 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르의 수화물을 형성한다. 이 수화물은 필요에 따라서, 예를 들면 가열 처리 등의 탈수처리를 실시하는 것에　의해, 케토형의 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르로 할 수 있다. 이러한 가역반응은 포수(수화) 클로랄과 같은 수화물의 일반적인 성질과 동일하다.

상기 식에서, R은 상기와 같은 의미를 나타낸다.

일반적으로, 본 발명의 반응을 물의 존재하에서 실시하면 생성물은 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르의 수화물 형태로 수득된다. 한편, 일반적으로, 본 발명의 반응을 무수 조건하에서 실시하면, 생성물은 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태로 수득된다.

또, 본 발명의 반응을 물의 존재하에서 실시하며, 또한 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태로 생성물을 단리하고 싶은 경우에는, 반응 후의 후처리에 있어서, 구체적으로는 예를 들면, 톨루엔과의 공비 탈수와 같은 탈수처리를 실시하는 것에 의해 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태로 생성물을 용이하게 얻을 수 있다.

즉, 본 발명의 방법에 있어서는 반응 용매 또는 반응 후의 후처리 방법을 적절하게 선택하는 것에　의해, 단리되는 생성물의 형태를, 상기 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태, 또는 상기 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르의 수화물 형태 중 어느 하나의 소망하는 형태로 할 수 있다.

(아염소산 화합물)

계속해서, 본 발명의 방법에 사용하는 아염소산 화합물에 대해서 설명한다.

본 발명의 방법에는 아염소산 또는 아염소산염으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 아염소산 화합물을 사용할 수 있다.

아염소산염으로서는 아염소산 이온과 카티온이 형성하는 염을 나타낼 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

카티온으로서는 금속 카티온 또는 오늄 카티온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

금속 카티온으로서는 리튬 이온, 나트륨 이온, 칼륨 이온, 또는 세슘 이온 등의 알칼리금속 이온; 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 또는 바륨 이온 등의 알칼리 토금속 이온; 알루미늄 이온 등의 토금속 이온; 아연 이온 등의 아연족 이온; 구리 이온, 은 이온, 니켈 이온, 망간 이온, 또는 철 이온 등의 천이금속 이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

오늄 카티온으로서는 암모늄 이온(NH₄ ⁺); 테트라메틸암모늄 이온, 테트라부틸암모늄 이온, 테트라옥틸암모늄 이온, 트리메틸부틸암모늄 이온, 트리메틸옥틸암모늄 이온, 트리부틸메틸암모늄 이온, 트리옥틸메틸암모늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C₁∼C₈알킬기 또는 페닐기를 가지는 4급 암모늄 이온; 테트라메틸포스포늄 이온, 테트라부틸포스포늄 이온, 테트라페닐포스포늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C₁∼C₈알킬기 또는 페닐기를 가지는 4급 포스포늄 이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

또, 아염소산염으로서는 아염소산과 아민류의 염(아민염)도 예시할 수 있다.

염을 형성하는 아민류로서는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 히드라진, 메틸히드라진, 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, 퀴놀린, 아닐린, 또는 N,N-디에틸아닐린 등을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

이것들의 아염소산염은 무수물일 수도 있고, 수화물일 수도 있다.

이것들의 아염소산염은 단염일 수도 있고, 복염일 수도 있다.

아염소산 화합물로서는 구체적으로는 예를 들면, 아염소산; 아염소산 리튬, 아염소산 나트륨, 아염소산 나트륨 3수화물, 또는 아염소산 칼륨 등을 포함하는 아염소산 알칼리 금속염; 아염소산 마그네슘, 아염소산 마그네슘 3수화물, 아염소산 칼슘, 아염소산 칼슘 3수화물, 아염소산 바륨, 또는 아염소산 바륨 이수화물 등을 포함하는 아염소산 알칼리토금속염; 아염소산 알루미늄 등의 아염소산토금속염; 아염소산아연 이수화물 등의 아염소산 아연족염; 아염소산 구리(II), 아염소산 구리(III), 아염소산 은, 아염소산 니켈 이수화물, 또는 아염소산 망간 등의 아염소산 천이금속염; 아염소산 암모늄;아염소산 테트라메틸암모늄 등의 아염소산 4급 암모늄염; 아염소산 (2,4-디니트로페닐)트리에틸포스포늄 등의 아염소산 4급 포스포늄염; 메틸아민 아염소산염, 트리프로필아민 아염소산염, 히드라진 아염소산염, 피리딘 아염소산염, 4-메틸피리딘 아염소산염, 2,4-디메틸피리딘 아염소산염, 퀴놀린 아염소산염 등의 아염소산 아민염; KClO₂ㆍNaClO₂, Cu(ClO₂)₂ㆍ2KClO₂ㆍ2H₂O, Cu(ClO₂)₂ㆍMg(ClO₂)₂ㆍ8H₂O, 또는 Cu(ClO₂)₂ㆍBa(ClO₂)₂ㆍ4H₂O 등의 복염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.

이것들의 아염소산 화합물은 공지 화합물이다.

이것들의 아염소산 화합물은 단독으로, 또는 2종 이상을 임의 비율로 혼용할 수도 있다.

입수성이나 취급의 간편함, 및 반응성등의 관점으로부터는, 아염소산 화합물로서는, 아염소산염이 바람직하고, 아염소산 알칼리 금속염 또는 아염소산 알칼리토금속염이 더 바람직하고, 아염소산 알칼리 금속염이 더욱 바람직하고, 아염소산 나트륨 또는 아염소산 칼륨이 더욱 바람직하고, 아염소산 나트륨의 사용이 더욱 바람직하다.

이것들의 아염소산 화합물은, 아염소산 화합물만의 액체 혹은 고체, 또는 수용액 혹은 물 이외의 용매의 용액 등, 어떠한 형태로도 사용할 수 있다. 물 이외의 용매로서는 후술하는 본 발명의 방법에 사용할 수 있는 용매를 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

입수성이나 취급의 간편함, 및 반응성 등의 관점으로부터는 아염소산 화합물은 수용액으로 공급하는 것이 바람직하다. 수용액으로 했을 경우의 아염소산 화합물의 농도는 특별히 제한은 없지만, 5질량%∼80질량%, 5질량%∼60질량%, 5질량%∼50질량%, 5질량%∼40질량%, 5질량%∼30질량%, 5질량%∼25질량%, 바람직하게는 10질량%∼80질량%, 10질량%∼60질량%, 10질량%∼50질량%, 10질량%∼40질량%, 10질량%∼30질량%, 10질량%∼25질량%, 10질량%∼20질량%의 범위를 예시할 수 있다.

본 발명의 반응에 있어서의 아염소산 화합물의 사용 몰비는 화학식(1)의 원료 화합물에 대해서 어떠한 몰비로도 반응이 진행되지만, 원료 화합물이 화학식(1)의 화합물일 때, 원료 화합물 1몰에 대해서, 아염소산 화합물이 통상 1.0∼15.0몰, 1.0∼10.0몰, 1.0∼5.0몰, 바람직하게는 1.2∼15.0몰, 1.2∼10.0몰, 1.2∼5.0몰, 더 바람직하게는 1.5∼15.0몰, 1.5∼10.0몰, 1.5∼5.0몰, 더욱 바람직하게는 1.5∼3.5몰의 범위를 예시할 수 있다.

(카복시산 화합물)

본 발명의 방법은 카복시산 화합물의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

계속해서, 본 발명에 있어서의 카복시산 화합물에 대해서 설명한다.

본 발명의 방법은 산으로서 카복시산, 카복시산염, 및 카복시산 무수물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 카복시산 화합물의 존재하에서 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 있어서의 특히 바람직한 카복시산 화합물로서는 카복시산을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서의 카복시산으로서는 지방족 카복시산, 지환식 카복시산, 방향족 카복시산, 헤테로사이클릭 카복시산 등의 유기 카복시산을 들 수 있다. 바람직한 카복시산으로서는 다음 화학식(4)의 카복시산을 들 수 있다.

R¹-COOH (4)

상기 식에서, R¹은 수소원자, 치환될 수 있는 알킬기, 치환될 수 있는 환상 알킬기, 또는 치환기를 가질 수 있는 페닐기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타낸다.

화학식(4) 중의 R¹은 수소원자; 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알킬기(해당직쇄 또는 분지 알킬기는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알킬기 ;사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기등의, 환상 C₃∼C₆알킬기; 하이드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알콕시기; 예를 들면, 페닐기등 의 아릴기; 예를 들면, 피리딜기, 푸릴기등의 헤테로아릴기 등의 치환기를 가질 수 있다.) ; 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의, 환상 C₃∼C₆알킬기(해당 환상 알킬기는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알킬기; 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의, 환상 C₃∼C₆알킬기; 하이드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알콕시기; 예를 들면, 페닐기 등의 아릴기; 예를 들면, 피리딜기, 푸릴기등 의 헤테로아릴기 등의 치환기를 가질 수 있다.); 페닐기(해당 페닐기는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알킬기; 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의, 환상 C₃∼C₆알킬기; 하이드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알콕시기; 브롬, 염소, 불소, 요오드 등의 할로겐원자; 예를 들면, 페닐기 등의 아릴기; 예를 들면, 피리딜기, 푸릴기 등의 헤테로아릴기 등의 치환기를 가질 수 있다.) ; 또는, 예를 들면, 피리딜기, 푸라닐기 등의 산소원자, 질소원자, 및 황원자로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1∼3개의 헤테로 원자를 가지는 5∼7원의 헤테로아릴기(해당 헤테로아릴기는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알킬기; 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의, 환상 C₃∼C₆알킬기; 하이드록실기; 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기 등의, 직쇄 또는 분지 C₁∼C₆알콕시기; 브롬, 염소, 불소, 요오드등의 할로겐원자; 예를 들면, 페닐기 등의 아릴기; 예를 들면, 피리딜기, 푸릴기 등의 헤테로아릴기등 의 치환기를 가질 수 있다.) 에서 있다.

본 발명의 방법에 있어서의 카복시산염으로서는 상기한 화학식(4)의 카복시산 화합물의 염을 들 수 있다. 염을 형성하기 위한 금속이온에 있어서의 금속원자로서는 리튬 원자, 나트륨 원자, 또는 칼륨 원자 등의 알칼리금속원자; 마그네슘 원자, 칼슘 원자, 또는 바륨 원자 등의 알칼리 토금속 원자; 알루미늄 원자 등의 토금속 원자; 아연원자 등의 아연족 원자; 구리원자, 은원자, 니켈 원자, 납원자, 망간 원자, 또는 철 원자 등의 천이금속 원자를 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

또, 염을 형성하기 위한 오늄 카티온으로서는 암모늄 이온(NH4+); 테트라메틸암모늄 이온, 테트라부틸암모늄 이온, 테트라옥틸암모늄 이온, 트리메틸부틸암모늄 이온, 트리메틸옥틸암모늄 이온, 트리부틸메틸암모늄 이온, 트리옥틸메틸암모늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C₁∼C₈알킬기 또는 페닐기를 가지는 4급 암모늄 이온; 테트라메틸포스포늄이온, 테트라부틸포스포늄 이온, 테트라페닐포스포늄 이온 등의 직쇄 혹은 분지 C₁∼C₈알킬기 또는 페닐기를 가지는 4급 포스포늄 이온을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

또, 카복시산염으로서는 카복시산과 아민류의 염(카복시산 아민염)도 예시할 수 있다.

카복시산염을 형성하는 아민류로서는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 트리프로필아민, 부틸아민, 디부틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 아닐린, 또는 N,N-디에틸아닐린 등을 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 있어서의 카복시산 무수물로서는 상기한 화학식(4)의 카복시산 화합물의 무수물을 들 수 있다. 카복시산 무수물은, 같은 카복시산만으로부터 형성 될 수도 있고, 또, 다른 카복시산으로부터 형성되는 카복시산 무수물 일 수도 있다. 이러한 카복시산 무수물은 물 또는 수분 함유 용매계에 있어서, 유리의 카복시산을 생성시키는 것이 바람직하다.

본 발명의 방법에 있어서의, 카복시산, 카복시산염, 및 카복시산 무수물 으로 이루어지는 그룹에서 선택되는 1종 또는 2종 이상의 카복시산 화합물로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산 등의 카복시산; 아세트산 나트륨, 프로피온산 나트륨, 아세트산 칼륨, 프로피온산 칼륨 등의 카복시산 알칼리 금속염; 아세트산 마그네슘, 프로피온산 마그네슘, 아세트산 칼슘, 프로피온산 칼슘 등의 카복시산 알칼리토금속염; 아세트산 암모늄, 프로피온산 암모늄, 아세트산 테트라부틸암모늄 등의 카복시산 4급 암모늄염; 아세트산 테트라부틸포스포늄 등의 카복시산 4급 포스포늄염; 트리에틸아민 아세트산염, 피리딘 아세트산염 등의 카복시산 아민염; 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등의 카복시산 무수물을 들 수 있지만, 이것들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 방법에 있어서의 카복시산, 카복시산염, 및 카복시산 무수물로 이루어지는 그룹에서 선택되는 카복시산 화합물은 단독으로, 또는 다른 2 이상의 임의의 카복시산 화합물을 임의의 비율로 조합해서 사용할 수 있다.

당해 카복시산 화합물을 단독으로 사용할 때는 바람직한 것으로서는 카복시산 또는 카복시산 무수물을 들 수 있고, 더 바람직하게는 카복시산을 들 수 있고, 더 바람직하게는 아세트산 등의 지방족 카복시산 또는 무수 아세트산 등의 지방족 카복시산 무수물을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 아세트산 등의 지방족 카복시산을 들 수 있지만, 이것들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

당해 카복시산 화합물의 다른 2종 이상을 조합시켜서 사용할 때는, 바람직한 카복시산 화합물의 조합으로서 카복시산과 카복시산염의 조합을 들 수 있고, 더 바람직한 조합으로서 카복시산과 카복시산 알칼리 금속염의 조합을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 아세트산과 아세트산 나트륨의 조합, 아세트산과 아세트산 칼륨의 조합 등의 지방족 카복시산과 그 염과의 조합을 들 수 있지만, 이것들에 의해서 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 반응에 있어서의 카복시산 화합물이 바람직한 구체적인 예로서는 아세트산만, 프로피온산만, 무수 아세트산만, 아세트산과 아세트산 나트륨의 조합, 또는 아세트산과 아세트산 칼륨의 조합, 더 바람직하게는 아세트산만, 아세트산과 아세트산 나트륨의 조합, 또는 아세트산과 아세트산 칼륨의 조합, 더욱 바람직하게는 아세트산만, 또는 아세트산과 아세트산 나트륨의 조합, 특히 바람직하게는 아세트산만을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

당해 카복시산 화합물의, 본 발명의 방법에 있어서의 사용량은 반응이 충분히 진행되는 량이라면 어느 것도 좋지만, 화학식(1)의 말론산 디에스테르 1몰에 대해서 0.01∼50몰, 0.1∼50몰, 0.4∼50몰, 바람직하게는 0.01∼10몰, 0.1∼10몰, 0.4∼10몰, 더 바람직하게는 0.01∼5몰, 0.1∼5몰, 0.4∼5몰, 더욱 바람직하게는 0.01∼2몰, 0.1∼2몰, 0.4∼2몰의 범위를 예시할 수 있지만, 카복시산 화합물로서 카복시산을 사용하는 경우에는 대과잉량 사용하는 것에 의해 후술하는 용매를 겸할 수도 있다.

(용매)

본 발명의 방법은 무용매로도 실시할 수 있지만, 용매의 존재하에 실시할 수도 있다.

본 발명의 방법에 있어서의 용매로서는 예를 들면 수용매로 실시할 수 있다. 전술한 아염소산 화합물을 수용액으로 사용하는 경우에는, 아염소산 화합물의 수용액에 유래하는 수용매만으로도 충분하게 실시할 수 있다. 또 물 이외의 다른 용매를 사용해서 수행할 수도 있다.

본 발명의 반응에 사용하는 물 이외의 다른 용매로서는 예를 들면, 카복시산류(예를 들면, 아세트산, 프로피온산 등, 바람직하게는 아세트산); 산무수물류(예를 들면, 무수 아세트산, 무수 프로피온산 등, 바람직하게는 무수 아세트산); 니트릴류(예를 들면, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등, 바람직하게는 아세토니트릴); 알코올류(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, tert-부탄올, 에틸렌글리콜 등, 바람직하게는 메탄올); 카복시산 에스테르류(예를 들면, 아세트산 에스테르류 등, 구체적으로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등, 바람직하게는 에틸아세테이트); 탄산 에스테르류(예를 들면, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌카보네이트 등); 케톤류(예를 들면, 아세톤, 에틸메틸케톤, 이소프로필메틸케톤, 이소부틸메틸케톤(MIBK), 사이클로헥사논 등, 바람직하게는 아세톤, 이소부틸 메틸케톤); 아미드류(예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디에틸 포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드(DMAc), N-메틸피롤리돈(NMP) 등, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 더 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드); 알킬 요소류(예를 들면, 테트라메틸 요소, N,N’-디메틸이미다졸리디논(DMI) 등, 바람직하게는 N,N’-디메틸이미다졸리디논); 인산 아미드류(예를 들면, 헥사메틸 인산 트리아미드(HMPA) 등); 설폭사이드류(예를 들면, 디메틸설폭사이드 등); 설폰류 (예를 들면, 설포란, 디메틸설폰 등); 에테르류(예를 들면, 테트라하이드로푸란(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸에테르, 디프로필에테르, 디이소프로필에테르, 디부틸에테르, 디-tert-부틸에테르, 디페닐에테르, 사이클로펜틸메틸에테르(CPME), 메틸-tert-부틸에테르, 1,2-디메톡시에탄(DME), 디글림(diglyme) 등, 바람직하게는 테트라하이드로푸란); 방향족 탄화수소류(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸벤젠, 쿠멘, 트리메틸 벤젠 등, 바람직하게는 톨루엔, 크실렌); 할로겐화 방향족 탄화수소류(예를 들면, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등, 바람직하게는 클로로벤젠); 지방족 탄화수소류(예를 들면, 펜탄, 헥산, 옥탄, 데칸, 도데칸, 이소도데칸, 헥사데칸, 이소헥사데칸, 사이클로헥산, 에틸사이클로헥산, 메틸데칼린, 디메틸데칼린 등); 할로겐화 지방족 탄화수소류(예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등, 바람직하게는 디클로로메탄)을 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 이것들의 용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.

본 발명의 반응에 사용하는 용매로서는 원료 화합물과 아염소산 화합물과의 친화성, 반응성 등의 관점으로부터 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다.

바람직한 극성용매로서는 물, 카복시산류, 니트릴류, 케톤류, 알코올류, 에스테르류, 탄산 에스테르류, 산무수물류, 아미드류, 설폭사이드류, 설폰류, 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 더 바람직하게는 물, 카복시산류, 니트릴류, 아미드류, 설폰류, 또는 그것들의 혼합 용매, 더 바람직하게는 물, 카복시산류, 니트릴류, 아미드류, 또는 그것들의 혼합 용매, 더 바람직하게는 물, 니트릴류, 아미드류, 또는 그것들의 혼합 용매, 특히 바람직하게는 물, 아미드류, 또는 그것들의 혼합 용매를 들 수 있다.

여기에서 말하는 극성용매란 비유전율이 5이상인 용매로 한다. 여기에, 비유전율은 일본화학회편, 「화학편람」(기초편), 개정 5판, I-770∼777쪽, 마루젠, 2004년 기재된 값으로 한다. 본 발명의 방법에 사용하는 용매는 비유전율이 5 이상의 극성용매가 바람직하고, 비유전율이 7 이상의 극성용매가 더 바람직하고, 비유전율이 17 이상의 극성용매가 더욱 바람직하고, 비유전율이 20 이상의 극성용매가 특히 바람직하다.

극성용매가 구체적인 예는 물, 아세트산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 및 디메틸설폭사이드로 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 극성용매; 바람직하게는 물, 아세트산, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈으로 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 극성용매; 더 바람직하게는 물, 아세트산, 아세토니트릴, 및 N,N-디메틸포름아미드로 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 극성용매; 더욱 바람직하게는 물, 아세토니트릴, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종 이상으로부터 선택되는 극성용매; 더욱 바람직하게는 물, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 이루어지는 그룹의 1종 또는 2종으로부터 선택되는 극성용매; 특히 바람직하게는 물 또는 물을 함유하는 용매계를 들 수 있다. 물은 간편하고 저렴해서 바람직하다.

반응 후의 후처리의 방법을 적절하게 선택하는 것에　의해, 단리되는 생성물의 형태를 상기 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태, 또는 상기 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르의 수화물 형태 중 어느 하나의 소망하는 형태로 할 수 있다는 점으로부터도 본 발명의 반응은 수용매 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 반응에 있어서의 용매량으로서는 반응계의 유동성을 충분히 확보 가능한 한은, 어떠한 양일 수 있지만, 반응성, 부생성물 억제, 및 경제효율 등의 관점으로부터, 화학식(1)의 원료 화합물 1몰에 대해서, 0.01∼10ℓ, 바람직하게는 0.05∼5ℓ, 더 바람직하게는 0.2∼3ℓ, 더욱 바람직하게는 0.5∼2ℓ의 범위를 예시할 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

(유통 반응기)

반응기는 회분식(배치식)과 연속식으로 대별되며, 연속식 반응기란 원료의 공급, 반응, 반응 혼합물의 회수를 연속적으로 동시에 진행시키기 위한 반응기이다. 연속식 반응기로서 유통 반응기(플로우 리액터)가 있다. 유통 반응기는 원료를 연속해서 공급하고, 연속해서 반응을 실시하고, 반응 혼합물을 연속해서 회수할 수 있는 반응기이다. 유통 반응기는 관형 유통 반응기(튜브형 유통 반응기를 포함한다)와 탱크형 유통 반응기로 대별되지만, 어느 것이나 연속식으로 반응을 실시할 수 있다.

본 발명의 유통 반응기는 유통 반응기의 온도를 제어하는 온도제어수단이 설치될 수도 있고, 예를 들면, 가열이나 냉각을 위한 온도제어부가 설치될 수도 있다. 온도제어부는 적절한 어떠한 것일 수도 있고, 온도제어부의 예는 버스 및 재킷 등, 바람직하게는 버스를 포함한다. 버스의 양식은 적절한 어떠한 양식일 수도 있고, 예를 들면, 「체류형」일 수도, 「유동형(순환형)」일 수도, 「개방형」일 수도, 「밀폐형」일 수도 있다. 또, 유통 반응기의 재질로서는 원료물질, 용매에 침범되지 않는 것이라면 특별 제한은 없고, 예를 들면, 금속(타이타늄, 니켈, 스테인리스, HASTELLOY C 등의 각종 합금), 수지(불소수지), 글래스(실리콘, 석영), 자기(코디어라이트, 세라믹스) 등을 들 수 있다.

본 발명의 연속식 반응은 탱크형 유통 반응기에서의 실시를 배제하는 것은 아니지만, 바람직한 유통 반응기로서는 관형 유통 반응기를 들 수 있다. 본 발명의 관형 유통 반응기는 액상 또는 기액상의 혼합물을 연속해서 유통시킬 수 있는 것일 수 있고, 관의 단면 형상은 원관상, 각관상, 다각형 관상, 타원관상 등의 어느 것일 수도 있고, 이것들의 형상을 조합시킨 것 일 수도 있다. 또, 관의 재질로서는 원료물질, 용매에 침범되지 않는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 금속(타이타늄, 니켈, 스테인리스, HASTELLOY C등의 각종 합금), 수지(불소수지), 글래스(실리콘, 석영), 자기(코디어라이트, 세라믹스) 등을 들 수 있지만, 내압성이 우수한 금속제가 바람직하다. 본 발명의 관형 유통 반응기도 온도를 제어하는 온도제어수단이 설치될 수도 있고, 예를 들면, 가열이나 냉각을 위한 온도제어부가 설치될 수도 있다. 온도제어부는 적절한 어떠한 것일 수 있고, 온도제어부의 예는 버스 및 재킷 등, 바람직하게는 버스를 포함한다. 버스의 양식은 적절한 어떠한 양식일 수도 있고, 예를 들면, 「체류형」일 수도, 「유동형(순환형)」일 수도, 「개방형」일 수도, 「밀폐형」일 수도 있다. 온도제어수단이 설치되어 있는 유통 반응장치를 사용하면, 반응장치 내의 온도제어가 용이하게 되어, 안전하게 반응이나 처리를 실시할 수 있다. 이러한 유통 반응장치로서, 스파이럴형, 쉘 앤드 튜브형, 플레이트 열교환형 등의 반응장치를 사용 할 수 있다.

본 발명의 관형 유통 반응기에 있어서의 관의 배치방법으로서는 특별히 제한은 없고, 예를 들면, 직선상일 수도 있고, 곡선상일 수도 있고, 코일상일 수도 있다. 바람직한 배치법으로서는 관을 코일상으로 배치한 관형반응기를 들 수 있다. 또, 관은 1개일 수도 있지만, 2개 이상의 복수의 관을 적당한 간격으로 규칙적 또는 불규칙적으로 묶은 것일 수도 있다. 본 명세서에서는 편의를 위해서 1개의 관을 가지는 관형 유통 반응기에 의거하여 설명하지만, 생산 효율을 올리고 싶을 경우에는, 본 명세서의 설명에 따라서, 2개 이상의 복수의 관을 적당한 간격으로 규칙적 또는 불규칙적으로 묶은 관형 유통 반응기를 사용할 수도 있다.

또, 본 발명의 관형 유통 반응기는 필요에 따라, 혼합기를 가질 수 있다. 혼합기는 기체와 액체 또는 액체와 액체 등 2종 이상의 유체를 연속적으로 혼합할 수 있는 기능을 가지는 것이라면 특별히 제한은 없고, 예를 들면, Y자형 혼합기, T자형 혼합기, 십자형 혼합기, 파이프라인형 혼합기(스태틱믹서 등을 포함하는 라인 믹서) 등을 들 수 있다. 본 발명이 바람직한 형태로서는 원료 화합물의 전부를 유통 반응기에 공급하기 전에 혼합기에서 혼합한 혼합물을, 유통 반응기에 공급하는 방법을 들 수 있으므로, 특별할 경우의 형태를 제외하고, 혼합기를 내포하는 유통 반응기를 사용할 필요는 없다.

본 발명의 관형반응기에 있어서의 관의 등가직경으로서는 액상 또는 기액상의 혼합물이 연속해서 유통할 수 있는 크기라면 특별히 제한은 없지만, 본 발명의 화학반응에 있어서는 기체상의 부생물이 생성하는 경우도 있고, 또 생산 효율의 점에서 0.5mm 이상인 것이 바람직하다. 또, 본 발명의 화학반응에 있어서는 폭발성의 부생물이 생성하는 경우가 있으므로 너무 큰 등가직경을 가지는 관은 바람직하지 못하다. 바람직한 등가직경으로서는 0.5mm∼50mm, 0.5mm∼30mm, 0.5mm∼10mm, 더 바람직하게는 1mm∼50mm, 1mm∼30mm, 1mm∼10mm, 3mm∼10mm 정도를 들 수 있다.

본 발명에 있어서의 「등가직경(De)」란 다음 식으로 정의되는 값이다.

De=4ㆍAf/Wp

상기 식에서, Af는 유로단면적을 나타내고, Wp는 윤변 길이를 나타낸다.

예를 들면, 반경r의 원관상의 관 등가직경은,

De=4ㆍπr²/2πr

= 2r

이 된다.

본 발명의 관형 유통 반응기의 관 길이는 원료 화합물이 승온되어 충분한 반응이 가능한 범위, 또는 목적의 처리가 가능하게 되는 범위라면 특별히 제한은 없고, 관의 등가직경과의 균형에 있어서 적당하게 설계할 수 있다. 예를 들면, 등가직경이 1mm∼6mm 정도의 관을 사용했을 경우에는, 1m 이상, 2m 이상, 3m 이상, 5m 이상, 바람직하게는 5m∼50m, 5m∼30m, 5m∼20m, 더 바람직하게는 7m∼50m, 7m∼30m, 7m∼20m, 더 바람직하게는 9m∼50m, 9m∼30m, 9m∼20m의 범위에서 적당하게 설정할 수 있다. 또, 등가직경이 6mm∼10mm 정도의 관을 사용했을 경우에는, 1m 이상, 2m 이상, 3m 이상, 5m 이상, 바람직하게는 5m∼50m, 5m∼40m, 5m∼30m, 더 바람직하게는 7m∼50m, 7m∼40m, 7m∼30m, 더 바람직하게는 9m∼50m, 9m∼40m, 9m∼30m의 범위에서 적당하게 설정할 수 있다.

본 발명의 방법을 효율적으로 실시하기 위해서는, 고온으로 반응시키는 필요가 있으므로, 이 때문에 승온시킬 필요가 있고, 등가직경이 1mm∼6mm 또는 6mm∼10mm 정도의 관을 사용했을 경우에는 유속과의 균형도 있지만 일반적으로는 5m 이상의 길이가 필요하게 된다.

본 발명의 유통 반응기, 바람직하게는 관형 유통 반응기에 있어서의 유속은 관의 등가직경에 따라 다르지만, 통상은 0.5m/분 이상, 바람직하게는 1.0m/분 이상, 더 바람직하게는 5m/분 이상, 더욱 바람직하게는 5m/분∼50m/분, 특히 바람직하게는 10m/분∼40m/분 정도를 들 수 있다.

(반응장치)

본 발명의 반응장치를 설명하기 위해서 도 1∼도 5에 예시하지만, 본 발명의 반응장치는 이것들에 한정되는 것은 아니다.

도 1은 본 발명의 반응장치 가장 전형적인 예이다.

3종의 원료 화합물은 원료공급구(1∼3)으로부터 각각 공급된다. 도 1∼도 5의 예에서는 3종류의 원료 화합물이 각각 별도의 공급구로부터 공급되도록 되어 있지만, 반드시 3종류를 각각 공급할 필요는 없고, 이들 중 2종을 미리 혼합한 것을 공급할 수도 있다.

도 1의 예에서는, 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을, 각각 공급구(1∼3)로부터 혼합기(11)에 공급하고, 이들을 혼합한다. 혼합하는 순서는 특별히 제한은 없고, 카복시산 화합물 및 아염소산 화합물을 혼합하고, 이어서, 이 혼합물에 말론산 디에스테르를 혼합할 수도 있고, 또, 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 혼합하고, 이어서, 이 혼합물에 아염소산 화합물을 혼합할 수도 있다. 더 바람직한 형태로서는 말론산 디에스테르 및 카복시산 화합물을 미리 혼합해 두고, 이 혼합물을 공급구(1)로부터 공급하고, 아염소산 화합물의 수용액을 공급구(2)로부터 공급해서 혼합할 수도 있다. 이 경우에는 공급구(3)는 사용되지 않는다.

말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물은 상기한 몰비로 혼합 할 수 있다. 예를 들면, 이들 몰비가 1몰:0.01∼50몰:1∼15몰의 범위에서 선정할 수 있다.

이 혼합 공정은 이하의 도 2∼도 5에 있어서도 동일하다.

혼합기(11)에서 혼합된 혼합물은 관형 유통 반응기(12)에 공급되어 반응시킬 수 있다. 반응을 끝낸 반응 혼합물은 출구(4)에서 회수된다.

관형 유통 반응기(12)는 개념적으로, 승온부와 반응부로 나누어서 생각된다. 승온부로서는 관의 등가직경이나 유속에 따라 다르지만, 관의 길이가, 2m 이상, 바람직하게는 3m 이상, 더 바람직하게는 5m 이상 필요하다. 또, 관형 유통 반응기에 원료 화합물이 도입되기 전에, 원료 화합물이 승온되고 있는 경우에는, 승온부는 필요하지 않게 될 것이다. 더 구체적으로는 예를 들면, 약 2m∼10m, 바람직하게는 3m∼7m, 더 바람직하게는 3m∼5m 정도가 승온에 필요한 승온부의 길이이다. 반응부로서는 관의 등가직경이나 유속에 따라 다르지만, 관의 길이가 1m 이상, 2m 이상, 3m 이상, 5m 이상, 또는 10m 이상 필요하다. 더 구체적으로는 예를 들면, 약 3m∼20m, 3m∼15m, 3m∼10m, 또는 약 4m∼20m, 4m∼15m, 4m∼10m 정도가 반응에 필요한 반응부의 길이이다.

관형 유통 반응기(12)의 관 등가직경으로서는 0.5mm∼50mm, 0.5mm∼30mm, 0.5mm∼10mm, 바람직하게는 1mm∼50mm, 1mm∼30mm, 1mm∼10mm, 3mm∼10mm 정도를 들 수 있다.

관형 유통 반응기(12)의 관 길이로서는 5m 이상, 바람직하게는 5m∼50m, 5m∼30m, 5m∼20m, 바람직하게는 7m∼50m, 7m∼30m, 7m∼20m, 더 바람직하게는 9m∼50m, 9m∼30m, 9m∼20m의 범위를 들 수 있다.

관형 유통 반응기(12)의 유속으로서는 5m/분 이상의 것이 바람직하고, 더 바람직하게는 5m/분∼50m/분, 더욱 바람직하게는 10m/분∼40m/분 정도를 들 수 있다.

관형 유통 반응기(12)에서의 체류시간으로서는 유속이나 등가직경의 크기에 따라 다르지만, 통상은, 10초 이상, 바람직하게는 10초∼200초, 10초∼150초, 10초∼120초, 더 바람직하게는 15초∼200초, 15초∼150초, 15초∼120초 정도이다.

관형 유통 반응기(12)에는 온도제어부(예를 들면, 온도를 제어하기 위한 버스)가 설치되어 있고, 바람직한 온도제어부(예를 들면, 온도를 제어하기 위한 버스)의 온도로서는 60℃∼200℃, 80℃∼200℃, 90℃∼200℃, 더 바람직하게는 80℃∼150℃, 90℃∼150℃, 더욱 바람직하게는 100℃∼150℃, 100℃∼140℃ 정도를 들 수 있다.

관형 유통 반응기(12) 내의 혼합물 온도로서는 예를 들면, 60℃∼250℃, 80℃∼250℃, 90℃∼250℃, 바람직하게는 60℃∼200℃, 80℃∼200℃, 90℃∼200℃, 더욱 바람직하게는 80℃∼170℃, 90℃∼170℃, 더욱 바람직하게는 80℃∼160℃, 90℃∼160℃, 더욱 바람직하게는 80℃∼150℃, 90℃∼150℃, 100℃∼150℃, 특히 바람직하게는 120℃∼150℃, 130℃∼150℃의 범위를 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다. 온도제어가 바람직한 형태로서는 관형 유통 반응기(12) 내의 혼합물 온도를 측정하고, 이 온도가 상기의 온도가 되도록 온도제어부의 온도를 조정하는 방법을 들 수 있다. 또, 반응 혼합물의 온도를 관형 유통 반응기(12)의 유출구 부근에서 측정하고, 이 온도가 상기의 온도가 되도록 온도제어부의 온도를 조정하는 방법도 들 수 있다.

또, 본 발명에 있어서의 관형 유통 반응기(12) 내의 평균 압력으로서는 예를 들면, 0.03MPa∼1.0MPa, 0.03MPa∼0.9MPa, 바람직하게는 0.05MPa∼0.8MPa, 0.05MPa∼0.7MPa, 0.04MPa∼1.0MPa, 0.04MPa∼0.9MPa, 더 바람직하게는 0.09MPa∼0.3MPa, 0.1MPa∼0.3MPa, 0.04MPa∼0.8MPa, 0.04MPa∼0.7MPa의 범위를 들 수 있지만, 이것들에 한정되는 것은 아니다.

도 1은 유통 반응기가 1개의 경우의 예이지만, 유통 반응기를 2개 이상으로 분할해서 조작할 수도 있다. 도 2는 2개의 유통 반응기(22 및 23)를 사용했을 경우의 예이다.

도 1의 경우와 마찬가지로, 혼합기(21)에서 혼합된 원료 화합물의 혼합물이, 최초의 유통 반응기(22)에 공급되고, 이어서 유통 반응기(23)에 공급된다. 최초의 유통 반응기(22)에서는 혼합물을 반응온도까지 승온한다. 이어서, 승온된 혼합물을 다음 유통 반응기(23)에 공급해서 반응시키고, 반응 혼합물을 출구(4)에서 회수할 수도 있다.

최초의 유통 반응기(22)는 승온부를 위한 유통 반응기이고, 바람직하게는 관형 유통 반응기이고, 관의 길이는 관의 등가직경이나 유속에 따라 다르지만, 2m 이상, 바람직하게는 3m 이상, 더 바람직하게는 5m 이상 필요하다. 더 구체적으로는 예를 들면, 약 2m∼10m, 바람직하게는 3m∼7m, 더 바람직하게는 3m∼5m 정도이다.

다음 유통 반응기(23)는 반응부를 위한 유통 반응기이고, 바람직하게는 관형 유통 반응기이고, 관의 길이는, 관의 등가직경이나 유속에 따라 다르지만, 3m 이상, 5m 이상, 또는 10m 이상 필요하다. 더 구체적으로는 예를 들면, 약 3m∼20m, 3m∼15m, 3m∼10m, 또는 약 4m∼20m, 4m∼15m, 4m∼10m 정도이다.

온도조건 등의 반응조건은 상기의 도 1의 경우와 동일하다.

도 2에 나타나는 반응경로의 변형으로서, 혼합기(21)와 최초의 유통 반응기(22)의 순서를 교체한 형태도 있다. 즉, 원료 화합물을 혼합하기 전에, 유통 반응기(22)에 의해, 각각의 원료 화합물을 승온하고, 이어서 승온된 원료 화합물을 혼합하고, 이들을 반응시키기 위해서 승온된 원료 화합물의 혼합물을 유통 반응기(23)에 공급하는 방법도 있다. 그러나, 장치가 복잡하게 될 뿐만 아니라, 아염소산 화합물을 단독으로 승온시키게 되어, 바람직한 형태는 아니다.

도 3은 도 1에 나타낸 장치의 추가로 숙성공정을 위한 유통 반응기(33)를 설치했을 경우의 예이다. 숙성공정을 위한 유통 반응기(33)에 공급될 때까지의 혼합기(31) 및 유통 반응기(32)의 조작은 상기 도 1의 경우와 동일하다.

말론산 디에스테르와 아염소산염과의 반응은 2단계 또는 그 이상의 단계로 나누어져 있고, 최초의 단계의 반응은 고온으로 가열할 필요가 있지만, 최종 단계의 반응은 반드시 가열할 필요가 없다고도 추정되었다. 이것은, 최초의 단계의 반응이 발열반응이고, 이 발열반응이 진행한 후는, 외부로부터 가열하지 않아도 반응 혼합물의 반응열로 반응온도를 유지할 수 있기 때문으로 생각된다. 따라서 고온에서의 반응이 완료한 후, 저온으로 체류시키는 것에　의해, 열효율이 좋으며, 또 전환율을 향상시킬 수 있다고도 생각되었다. 이 저온에서의 체류를 실시하는 공정이 숙성공정이다.

유통 반응기(33)는 관형 유통 반응기가 바람직하다.

관형 유통 반응기(33)의 관 등가직경은 관형 유통 반응기(32)의 관 등가직경과 동일할 수도 있지만, 그것보다도 작은 것이 바람직하고, 관형 유통 반응기(32)의 관 등가직경의 반 정도 정도일 수도 있다.

관형 유통 반응기(33)의 관 길이로서는 3m∼30m, 3m∼15m, 3m∼10m 정도가 바람직하다.

관형 유통 반응기(33)의 유속은 관형 유통 반응기(32)의 유속과 거의 동일하다.

관형 유통 반응기(33)는 온도제어부(예를 들면, 온도를 제어하기 위한 버스)는 특별히 필요는 없지만, 냉각을 위한 온도제어부를 설치하는 것이 바람직하다. 바람직한 온도제어부는 버스이고, 더 바람직하게는 수냉 버스이다.

본 명세서에 있어서, 버스의 양식은 적절한 어떠한 양식일 수도 있고, 예를 들면 「체류형」일 수도, 「유동형(순환형)」일 수도, 부가해서, 예를 들면 「개방형」일 수도, 「밀폐형」일 수도 있다. 본 명세서에 있어서, 「수냉」이란 예를 들면, 열매체에 물, 부동액으로서의 알코올 등의 단일성분으로 이루어지는 액체, 또는 알코올 수용액, 식염수, 염화칼슘 수용액 등의 부동액으로서의 혼합액체를 사용하는 냉각방법을 의미하고, 여기에서 알코올의 예로서는 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등을 포함한다.

도 4는 도 3에 나타낸 장치에, 추가로 퀀칭공정을 위한 유통 반응기(44)를 설치했을 경우의 예이다. 퀀칭공정을 위한 유통 반응기(44)에 공급될 때까지의 혼합기(41), 유통 반응기(42), 및 유통 반응기(43)까지의 조작은, 상기 도 3의 경우와 동일하다.

도 3에 나타내는 장치에 의해, 원하는 반응은 완료하고 있지만, 반응 혼합물은 미반응의 원료 화합물이나 부생하는 폭발성의 물질 등을 함유하고 있다. 이것들의 물질을 안전하게 처리하는 것이 이 퀀칭공정이다.

즉, 이 퀀칭공정에서는 미반응의 아염소산염 및 부생하는 이산화염소를 분해하는 공정이다. 퀀칭액으로서 Na₂SO₃ 및 NaOH의 수용액을 사용했을 경우의 추정되는 분해반응의 화학식을 다음에 예시한다.

NaClO₂ + 2Na₂SO₃ → 2Na₂SO₄ + NaCl

ClO₂ + NaOH+ 3/2Na₂SO₃

→ 3/2Na₂SO₄ + NaCl + 1/2H₂O + 1/2O₂

이렇게 해서, 반응 혼합물 중의 미반응의 아염소산염 및 발생하는 이산화염소를 분해하는 것에　의해, 반응 혼합물 안에서의 분리 정제처리를 쉽게 할뿐만 아니라, 폐수처리를 할 수 있고, 환경으로의 누출을 감소시킬 수 있다.

유통 반응기(44)는 관형 유통 반응기가 바람직하다.

퀀칭액은 반응 혼합물 중의 미반응의 아염소산염 및 부생하는 이산화염소를 분해할 수 있는 것을 함유하고 있으면 특별히 제한은 없지만, 바람직한 퀀칭액으로서는 예를 들면, 아황산염 및/또는 알칼리금속 수산화물의 수용액을 들 수 있다.

퀀칭액은 예를 들면, T자관이나 Y자관 등에 의해 반응관에 이송되고, 혼합된다. 혼합을 위한 T자관이나 Y자관 등은 관형 유통 반응기(44) 앞에 설치하는 것이 바람직하지만, 이것에 한정되는 것은 아니다.

관형 유통 반응기(44)의 관 등가직경은 관형 유통 반응기(42)의 관 등가직경과 동일할 수도 있지만, 그것보다도 작은 것이 바람직하고, 관형 유통 반응기(42)의 관 등가직경의 반 정도일 수도 있다.

관형 유통 반응기(44)의 관 길이로서는 3m∼30m, 3m∼15m, 3m∼10m 정도가 바람직하다.

관형 유통 반응기(44)의 유속은 관형 유통 반응기(42)의 유속과 거의 동일하다.

관형 유통 반응기(44)는 온도제어부(예를 들면, 온도를 제어하기 위한 버스)은 특별히 필요는 없지만, 냉각을 위한 온도제어부를 설치하는 것이 바람직하다. 바람직한 온도제어부는 버스이고, 더 바람직하게는 수냉 버스이다.

도 5는 도 4에 나타낸 장치에, 추가로 목적물의 분리공정을 위한 분리 정제장치(55)를 설치했을 경우의 예이다. 분리 정제장치(55)에 공급될 때까지의 혼합기(51), 유통 반응기(52), 유통 반응기(53), 및 퀀칭공정의 유통 반응기(54)까지의 조작은 상기 도 4의 경우와 동일하다.

분리 정제장치(55)에 의한 처리는 회분식(배치식)으로 실시할 수도 있고, 탱크형 유통 반응기를 사용해서 실시할 수도 있다.

본 발명의 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 원료 화합물로 해서, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 제조하는 방법을 수용매 존재하에서 실시하면 생성물은 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르 수화물의 형태로 수득되고, 비수 조건하에서 실시하면 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태로 수득된다.

본 발명의 방법이 바람직한 형태에서는 수용매 존재하에서의 반응이기 때문에, 생성물은 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르 수화물의 형태로 수득되게 된다. 수득된 케토말론산 디에스테르 수화물을, 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르로 하기 위해서는, 케토말론산 디에스테르 수화물을 예를 들면 톨루엔과의 공비 탈수와 같은 탈수처리를 실시하는 것에 의해 수화물을 탈수햐소, 용이하게 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르로 할 수 있다. 즉, 본 발명 방법에 있어서는 반응 용매 및 반응 후의 후처리 방법을 적절하게 선택하는 것에　의해, 단리되는 생성물의 형태를, 상기 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르의 형태, 또는 상기 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르 수화물의 형태 중 어느 하나의 소망하는 형태로 할 수 있다는 것으로부터도 본 발명의 반응은 수용매 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

또, 반응 혼합물로부터 화학식(3)의 케토말론산 디에스테르 수화물을 분리하는 방법으로서는 에틸아세테이트 등의 추출용매를 사용하고, 추출처리하는 방법 등을 들 수 있다.

(연속 반응 장치)

본 발명의 연속 반응 장치는, 원료 화합물의 혼합기, 및 연속 반응을 위한 유통 반응기, 바람직하게는 관형 유통 반응기를 함유해서 이루어지는 연속 반응 장치이며, 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 원료 화합물로서, 대응하는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 제조하기 위한 연속 반응 장치인 것을 제일인 특징으로 하는 것이다.

또, 본 발명의 연속 반응 장치는 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 효율적으로 제조하기 위해서, 유통 반응기, 바람직하게는 관형 유통 반응기의 관 등가직경이 비교적 크게 0.5mm∼50mm가 되어 있는 것을 제2 특징으로 하는 것이다.

또, 원료의 혼합물을 단시간에 고온으로 하기 위한 승온부를 가지고 있는 것을 제3 특징으로 하는 것이다. 승온부는 유통 반응기의 일부이고, 하나의 유통 반응기 중에 승온부와 반응부가 있을 수도 있고, 승온부를 위한 유통 반응기와 반응부를 위한 유통 반응기가 연속해서 또는 별도로 배치될 수도 있다.

다음에, 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이것들 실시예에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다.

이하의 실시예에 있어서의 가스크로마토그래피(GC) 분석방법, 및 유속의 측정방법은 이하의 방법에 의해 실시되었다.

(가스크로마토그래피(GC) 분석방법)

GC 분석방법에 대해서는 필요에 따라, 이하의 문헌을 참조할 수 있다.

(a): (사)일본화학회편, 「신실험화학강좌 9 분석화학 II」, 제60∼86쪽(1977년), 발행자 이즈미 신고, 마루젠주식회사(예를 들면, 칼럼에 사용가능한 고정상 액체에 대해서는 제66쪽을 참조할 수 있다.)

(b): (사)일본화학회편, 「실험화학 강좌 20-1 분석화학」 제5판, 제121∼129쪽(2007년), 발행자 무라타 세이시로, 마루젠주식회사(예를 들면, 중공 모세관 분리칼럼의 구체적인 사용방법에 대해서는 제124∼125쪽을 참조할 수 있다.)

(전환율)

전환율은 다음 방법에 의해 산출했다.

전환율의 산출 방법:

가스크로마토그래피(GC) 분석에 의해 수득되는 면적 백분률의 값으로부터 용매의 피크를 뺀 값을 사용해서 산출했다.

GC 분석조건:

기기: GC-2010(Shimadzu Corporation.)

칼럼: DB-1(Aglient J&W)

승온조건: 80℃(0min)→10℃/min→200℃(2min)

인젝션 온도: 300℃

검출기 온도: 320℃

검출방법: FID

분석샘플의 조제방법:

본 발명의 방법에 의해 수득된 반응 혼합물을 소량 샘플링하고, 거기에 적절한 양의 에틸아세테이트를 첨가했다. 수득된 샘플을 충분하게 교반한 후, 스탠딩했다. 상층의 유기층을 분리하고, 가스크로마토그래피용 분석 샘플로 했다.

(유속의 측정방법)

실제의 유속을 직접 계측하는 것이 곤란하기 때문에 유속은 다음 방법에 의해 산출되었다.

반응조작 전후의 각 원료의 중량을 천칭 등의 중량계에 의해 계량했다. 그것들의 중량차이(kg)를 각 원료의 밀도(kg/㎥)로 나누는 것에 의해 체적차(㎥)로 환산하고, 작업시간(분)으로 나누는 것에　의해, 유량(㎥/분)을 산출했다. 수득된 유량을 반응관의 평균 단면적(㎡)로 나누는 것에 의해 평균유속(m/분)을 산출했다. 단, 실제의 유속은 반응 혼합물이 기액 혼합상태이기 때문에 변동해서 안정된 측정값을 얻는 것은 곤란했다. 따라서 산출한 평균유속은 참고값으로써 실제의 유속과는 반드시 일치한다고는 할 수 없다.

(압력의 측정방법)

압력은 다음 방법에 의해 계측했다.

반응장치에 비치한 격막식 압력계에서 수득된 데이터 그룹에서 정상상태(반응 안정 단계)에 있어서의 압력의 평균값을 산출했다.

압력계: 격막식 압력계 PK-1 및/또는 격막식 디지털 압력계 DDIT(모두, 주식회사 제1 계기제작소).

실시예 1

(마이크로 리액터를 사용한 방법)

마이크로 리액터(YMC사, 믹서 helix 타입)을 2대 준비하고, 제1 마이크로 리액터의 배출구를, 제2 마이크로 리액터의 한쪽 공급구에 튜브를 사용해서 접속했다. 제2 마이크로 리액터의 배출구에, 직경 1.0mm, 길이 9m의 Teflon(등록상표)제의 튜브를 접속하고, 당해 Teflon(등록상표)제의 튜브를 반응관으로 했다. 당해 9m의 Teflon(등록상표) 튜브를 실리콘 오일 버스에 담가서 가열가능하게 했다.

제1 마이크로 리액터를 80℃로 가열하고, 실리콘 오일 버스를 130℃로 가열해서, 주사펌프를 사용해서 제1 마이크로 리액터에 2개의 공급구로부터, 각각 25% 아염소산 나트륨 수용액 및 아세트산을 공급하고, 제2 마이크로 리액터의 또 하나의 공급구로부터 주사펌프를 사용해서 말론산 디에틸을 무용매로 공급했다.

공급비는 용적비로, 말론산 디에틸:아세트산:25% 아염소산 나트륨 수용액이 1:3:3이 되도록 했다.

Teflon(등록상표) 튜브에 있어서의 유속은, 0.74m/분이었다. Teflon(등록상표) 튜브의 배출구로부터 나오는 반응 혼합물을 가스크로마토그래피로 분석한 바, 말론산 디에틸의 전환율은 63.70%이었다.

실시예 2

실시예 1에서 사용한 장치를 사용하고, 제 1 및 제2 마이크로 리액터 모두 가열하지 않고 실온 상태에서 실리콘 오일 버스를 95℃로 가열하고, 실시예 1과 동일하게, 주사펌프를 사용해서 제1 마이크로 리액터에 2개의 공급구로부터, 각각 25% 아염소산 나트륨 수용액 및 아세트산을 공급하고, 제2 마이크로 리액터의 또 하나의 공급구로부터 주사펌프를 사용해서 말론산 디에틸을 무용매에서 공급했다.

공급비는 용적비로, 말론산 디에틸:아세트산:25% 아염소산 나트륨 수용액이, 1:1:10이 되도록 했다.

Teflon(등록상표) 튜브에 있어서의 유속은, 1.27m/분이었다. Teflon(등록상표) 튜브의 배출구로부터 나오는 반응 혼합물을 가스크로마토그래피로 분석한 바, 말론산 디에틸의 전환율은 86.50%이었다.

비교예 1

마이크로 리액터(YMC사, 믹서 helix 타입)을 2대 준비하고, 제1 마이크로 리액터의 배출구를, 제2 마이크로 리액터의 한쪽 공급구에 튜브를 사용해서 접속했다. 실시예 1에서 접속한 Teflon(등록상표) 튜브는 사용하지 않았다.

제 1 및 제2 마이크로 리액터를 80℃로 가열하고, 주사펌프를 사용해서 제1 마이크로 리액터에 2개의 공급구로부터, 각각 25% 아염소산 나트륨 수용액 및 아세트산을 공급하고, 제2 마이크로 리액터의 또 하나의 공급구로부터 주사펌프를 사용해서 말론산 디에틸을 무용매에서 공급했다.

공급비는 용적비로, 말론산 디에틸:아세트산:25% 아염소산 나트륨 수용액이 1:1:1이 되도록 했다. 유속은 0.32m/분이었다.

제2 마이크로 리액터의 배출구로부터 나오는 반응 혼합물을 가스크로마토그래피로 분석한 바, 말론산 디에틸의 전환율은 0.29%에 불과했다.

비교예 2

비교예 1에 있어서, 제2 마이크로 리액터를 120℃로 가열한 것, 및 유속은 0.96m/분이었던 것 이외는, 비교예 1과 동일하게 처리한 바, 말론산 디에틸의 전환율은 1.42%에 불과했다.

비교예 1 및 2의 결과로부터도 분명하게 나타나 있는 바와 같이, 마이크로 리액터만으로는 반응은 진행되지 않았다. 그러나, 9m의 반응관을 사용해서 승온시키는 것에　의해, 반응하는 가능성이 있음을 알 수 있었다.

또, 조건을 여러가지로 검토한 결과, 아염소산 나트륨은, 과잉량이 필요한 것도 밝혀졌다.

실시예 3∼6

마이크로 리액터를 1대로 하기 위해서, 한쪽의 공급구로부터 아세트산과 말론산 디에틸의, 말론산 디에틸:아세트산이 중량비로 5:1로 한 혼합물을 미리 조제하고, 이 혼합물을 공급하기로 했다. 마이크로 리액터의 다른 공급구로부터 25% 아염소산 나트륨 수용액을 공급했다. 마이크로 리액터의 배출구에는 실시예 1과 동일하게 직경 1mm, 길이 9m의 튜브를 접속하고, 실리콘 오일 버스로 가열할 수 있도록 했다.

아염소산 나트륨의 말론산 디에틸에 대한 몰비, 유속, 마이크로 리액터의 온도, 및 버스의 온도를 바꾸어, 각각의 전환율을 측정했다.

결과를 다음의 표 1에 나타낸다.

이것들의 결과로 반응관을 사용하는 것에　의해, 실용적인 전환율을 달성할 수 있음을 알 수 있었다.

실시예 7

실시예 1∼6에서는 시판하고 있는 25% 아염소산 나트륨 수용액을 사용했지만, 이것을 희석해서 15% 아염소산 나트륨 수용액으로 사용해도 반응이 진행되는 지의 여부룰 검토했다.

실시예 3과 동일한 장치를 사용해서, 마이크로 리액터의 온도를 20℃로 하고, 버스의 온도를 80℃로 해서, 말론산 디에틸:아세트산:15% 아염소산 나트륨 수용액을 용적비로, 1:0.2:6.7이 되도록 하고, 실시예 3과 동일하게 반응시켰다. 평균유속은 3.02m/분이었다. 전환율은 99.46%이고, 반응 혼합물로부터 수율 85.0%로 원하는 케토말론산 디에틸을 얻을 수 있었다.

실시예 8

마이크로 리액터를 실온 상태에서 실시한 이외는 실시예 7과 동일하게 반응시켰다. 전환율은 92.89%이었다.

실시예 9

이상의 결과로부터, 마이크로 리액터에서는 반응은 일어나고 있지 않고, 단지 혼합을 위한 기능밖에 없었으므로, 마이크로 리액터 대신에 T자관에 의해 혼합을 실시했다. 펌프도 주사펌프 대신에 HPLC용의 플런저 펌프를 사용했다. 또, 반응관도 20m로 하고, 그 앞에, 추가로 냉각(방냉)을 위해 10m의 튜브를 장착했다. 반응관의 버스 온도를 80℃로 해서, 아염소산 나트륨의 말론산 디에틸 에 대한 몰비를 2.0로 해서, T자관에 공급했다. 평균유속은 12.01m/분이었다. 전환율은 97.36%이었다.

실시예 10

복수의 반응관에서의 반응이 가능한지의 여부를 확인하기 위해서, 혼합된 원료 혼합물을 T자관에 의해 2계열로 분기되게 해서, 실시예 9과 동일하게 수행했다. 그 결과, 각각의 전환율은 96.34%이었다.

이것은, 본 발명의 방법이 복수의 반응관에 분기되게 해서, 각각의 반응관에서 동시에 반응시키는 것이 가능하다는 것을 나타내고 있다.

실시예 11

반응관의 길이를 10m로 하고, 반응관의 버스 온도를 110℃로 해서, 10% 아염소산 나트륨 수용액을 사용한 이외는 실시예 9과 동일하게 해서 반응시켰다. 평균유속은 5.01m/분이었다. 전환율은 97.29%이었다. 반응관 안에서 소규모의 폭발이 발생한 것 같지만, 문제가 없은 레벨로, 안전하게 조작할 수 있었다.

실시예 12

반응관의 끝의 10m의 냉각관을 5m과 5m로 분할하고, 한쪽에 5m 부분을 방냉이 아니라 수냉으로 한 이외는, 실시예 11과 동일하게 반응시켰다. 전환율은 99.13%이었다. 실시예 11과 동일하게 다수의 소규모의 폭발이 관찰되었다.

이상으로부터, 마이크로 리액터와 같은 짧은 유로 밖에 없는 반응계에서는, 본 발명의 반응은 진행하지 않지만, 긴 반응관에 의해 반응이 일어날 때까지의 유도 주기를 설치하는(승온부를 설치한다) 것에　의해, 실용적인 전환율을 달성하는 것을 알았다. 그러나, 버스 온도를 높게 하면 소규모이지만, 폭발이 발생하는 것도 알았다.

그래서, 내압성이 우수한 금속제의 관형 유통 반응기에 의한 반응을 시도했다.

장치의 개요를 도 6에 나타낸다. 용기(1)에는 원료의 아염소산 나트륨 수용액이 수용되어 있고, 용기(2)에는 원료의 말론산 디에틸과 아세트산의 중량비로 5:1(몰비로 1:0.5)의 혼합물이 수용되어 있다. 이것들의 원료는 펌프(67 및 66)를 통해서 각각 공급된다. 공급된 각 원료는 혼합기(61)에 의해 혼합된다. 혼합된 혼합물은 내경 3.15mm의 타이타늄제의 관으로 되어 있는 관형 유통 반응기(62)에 도입된다. 관형 유통 반응기(62)는 버스(64) 안에 수납되어 있다. 관형 유통 반응기(62)로부터 배출된 반응 혼합물은 다음에 동일한 내경 3.15mm의 타이타늄제의 관으로 되어 있는 관형 유통 반응기(63)에 도입된다. 관형 유통 반응기(63)는 수냉을 위한 워터배스(65)에 수납되어 있다. 본 명세서의 실시예에 있어서 수냉을 실시할 때는, 수냉의 열매체(냉매)의 온도는 특별히 지정하지 않는 한은 25℃로 설정되었다. 관형 유통 반응기(63)로부터 배출된 반응 혼합물은 배관을 통해서 용기(4)에 축적된다. 관형 유통 반응기(62) 및 관형 유통 반응기(63)의 관은 모두 코일상으로 감기어 있다.

이 반응장치를 사용해서 이하의 제조실험을 실시했다.

실험결과를 이하의 각 표에 나타낸다. 각 표 중의 「몰비」는 말론산 디에틸 에 대한 아염소산 나트륨의 몰비이고, 「평균유속」은 관 전체에 있어서의 유속의 평균값으로 단위는 m/분이다. 「반응관의 길이」는 관형 유통 반응기(62)에 있어서의 관의 길이이고, 「전열시간(초)」은 관형 유통 반응기(62)에 체류하고 있는 시간(초)을 나타내고, 「냉각관의 길이」는 관형 유통 반응기(63)에 있어서의 관의 길이를 나타내고 있다.

실시예 13∼15

원료로서 사용하는 아염소산 나트륨 수용액의 농도에 대해서 검토했다. 아염소산 나트륨 수용액의 농도가 25%, 15%, 및 10%의 것을 사용해서 반응을 실시했다.

결과를 다음의 표 2에 나타낸다.

이 결과, 어느 쪽의 아염소산 나트륨 수용액의 농도에 있어서도, 실용적인 전환율에 달하는 것이 나타났다.

실시예 16∼21

다음에 관형 유통 반응기(62)의 버스 온도에 의한 영향을 검토했다.

버스의 온도를 82℃∼112℃로 바꾸었다. 결과를 다음의 표 3에 나타낸다.

이 결과, 버스의 온도가 80℃ 이상이라면 전환율은 낮지만, 모든 예에서 반응의 진행은 인정되었다. 따라서 버스의 온도가 80℃ 이상, 바람직하게는 100℃ 이상이라면 된다는 것을 알 수 있었다.

또, 실시예 16∼18은 유속을 빠르게 해서, 관형 유통 반응기(62)의 관 길이를 10m으로 해서, 고온에서 단시간으로 반응을 검토한 것이다.

실시예 22∼28

다음에 유속에 의한 영향을 검토했다.

7m/분에서 40m/분의 범위에 있어서 검토했다. 결과를 다음의 표 4에 나타낸다.

이것들의 결과, 버스의 온도가 112℃의 경우에 대해서는, 유속의 변화에 의해 전환율에 대한 영향은 그다지 인정되지 않았다.

실시예 29∼35

다음에, 관내의 압력에 대해서, 관형 유통 반응기(62)의 관 길이가 10m의 것을 사용해서 실험을 실시했다. 실시예 34는 혼합기(61)의 믹서 대신에, T자 커넥터가 사용되고 있다. 그러나, 이 변경에 의한 영향이 거의 없은 것은 이미 확인되고 있다.

결과를 다음의 표 5에 나타낸다.

관내의 압력이 높은 쪽이 좋은 결과가 되는 경향에 있지만, 특별히 큰 영향은 인정되지 않았다.

부가해서, 본 명세서 중의 모든 실시예를 다시 보면, 관내의 평균 압력은 0.044∼0.694MPa가 관찰되었다.

실시예 36∼39

다음에 관형 유통 반응기(62)의 관 길이에 대한 영향을 10m의 경우와 15m의 경우에 대해서 검토했다. 결과를 다음의 표 6에 나타낸다.

관이 길어지면, 그것에 따라 체류시간이 길어져, 전환율도 높아지는 경향을 볼 수 있었다. 그러나, 경제적효율 등의 관점으로부터 너무 지나치게 길지 않은 적절한 관의 길이로 조정하는 것이 바람직하다.

실시예 40∼52

다음에, 아염소산 나트륨의 말론산 디에틸 에 대한 몰비의 영향에 대해서 검토했다. 실시예 40∼45은 버스의 온도가 102℃의 경우이고, 실시예 46∼50은 버스의 온도가 112℃의 경우이다. 실시예 51 및 52은 버스의 온도는 102℃이지만, 유속을 느리게 하고 있는 예다.

결과를 다음의 표 7에 나타낸다.

이 결과는, 몰비가 커지면, 전환율도 높아지는 경향에 있지만, 몰비는 2전후 정도로 충분한 것을 나타내고 있다. 실시예 52에 볼 수 있는 바와 같이, 몰비를 3 이상으로 해서, 유속을 느리게 해 보아도, 전환율은 몰비가 2전후의 경우 와 동일했다.

실시예 53∼56

다음에, 관형 유통 반응기(62)의 관 길이를 5m로 한 실험을 실시했다. 실시예 53은 관의 길이가 10m의 경우이지만, 실시예 54∼56은 동일한 조건하에서 5m로 했다. 단, 체류시간을 10초 이상으로 하기 위해서 유속은 조금 느리게 하고 있다.

결과를 다음의 표 8에 나타낸다.

이 결과, 관의 길이가 5m더라도 반응은 진행하지만, 충분한 전환율은 되지 않는 경우가 있는 것을 알았다. 이 원인의 상세한 것은 분명하지는 않지만, 이 반응이 관형 유통 반응기(62)의 관 전체에서 일어나는 것이 아니라, 관형 유통 반응기(62)의 입구부분에서는 반응의 개시에 필요한 활성화 상태가 될 준비가 이루어지고 있다고 생각된다. 그리고 그 준비가 완료된 단계에서 반응이 시작되는 것으로 생각된다. 따라서 이 반응은 원료 화합물을 혼합해서 가열하면 곧 개시되는 것이 아니라, 일정한 유도 주기를 필요로 하는 반응인 것으로 생각된다.

회분식(배치식)에서의 반응에서는 이 유도 주기의 존재에 대한 고찰은 특히 필요하지 않지만, 연속식의 경우에는 매우 중요한 문제가 되는 것이 밝혀진 것이다. 상기한 비교예 1 및 2에서 좋은 결과가 수득되지 않았던 것도, 이 유도 주기를 유지할 수 없었기 때문일 것으로 생각된다.

따라서 이것들의 실시예의 결과로부터, 연속식으로 반응을 실시하는 경우에는, 이 유도 주기를 유지하기 위한 일정한 관의 길이가 필요하다고 생각된다. 본 명세서에서는 이 유도 주기를 유지하기 위한 부분을 「승온부」라고 명명하고 있다. 이를 위해, 관형 유통 반응기(62)의 관 전체 길이는 이 유도 주기를 유지하기 위해서 필요한 「승온부」와, 유도 주기의 나중의 반응이 개시되는 부분의 「반응부」로 나누어서 생각하는 것이 가능하게 된다.

실시예 57∼60

실시예 56까지의 장치에서는 관형 유통 반응기(63)에서 냉각된 반응 혼합물이 직접 흘러 나가지고 있었다. 그러나, 이 반응 혼합물은 미반응의 아염소산 나트륨뿐만 아니라, 부생한 기체상의 이산화염소도 함유하고 있어, 동시에 배출되게 된다. 기체상의 이산화염소가 배출되어 고농도의 이산화염소가 충만하면 폭발의 위험성이 발생하게 된다. 또, 저농도의 이산화염소는 표백제나, 살균제 및 소독제로서도 유용하지만, 고농도의 이산화염소 배출은 환경에 대해서도 바람직하지 못하다. 따라서 이것들의 아염소산 나트륨 및 이산화염소 등을 퀀칭하는 수단을 설치하기로 했다.

이 실시예에서 사용된 반응장치를 도 7에 나타낸다.

용기(1)에는 원료의 아염소산 나트륨 수용액이 수용되어 있고, 용기(2)에는 원료의 말론산 디에틸과 아세트산의 중량비로 5:1(몰비로 1:0.5)의 혼합물이 수용되어 있다. 이것들의 원료는 펌프(79 및 78)를 통해서 각각 공급된다. 공급된 각 원료는 혼합기(71)에 의해 혼합된다. 혼합된 혼합물은 내경 3.15mm의 타이타늄제의 관으로 되어 있는 관형 유통 반응기(72)에 도입된다. 관형 유통 반응기(72)는 버스(75) 안에 수납되어 있다. 관형 유통 반응기(72)로부터 배출된 반응 혼합물은, 다음에 동일한 내경 3.15mm의 타이타늄제의 관으로 되어 있는 관형 유통 반응기(73)에 도입된다. 관형 유통 반응기(73)는 수냉을 위한 워터배스(76)에 수납되어 있다. 관형 유통 반응기(73)로부터 배출된 반응 혼합물에, T자관에 의해 용기(5)로부터의 퀀칭액이 혼합되어 관형 유통 반응기(74)에 도입된다. 관형 유통 반응기(74)는 수냉을 위한 워터배스(77)에 수납되어 있다. 그리고 관형 유통 반응기(74)에 있어서, 반응 혼합물 중의 미반응의 아염소산 나트륨과 부생한 이산화염소와, 퀀칭액의 성분이 반응하고, 이것들의 아염소산 나트륨 및 이산화염소 등을 분해한다. 관형 유통 반응기(74)로부터 배출된 처리액은 배관을 통해서 용기(4)에 축적된다. 용기(4)에는 질소가스 등의 불활성 가스가 배관(6)으로부터 블로잉되고, 용기(4) 안의 가스가 배관(7)으로부터 배출되고 있다. 관형 유통 반응기(72), 관형 유통 반응기(73), 및 관형 유통 반응기(74)의 관은 모두 코일상으로 감기어 있다. (80)은 안전밸브이다.

실시예 57∼60의 조업 조건을 다음의 표 9에 나타낸다.

실시예 57에서는 아황산 나트륨을 아염소산 나트륨에 대해서 몰비로 0.57이 되는 아황산 나트륨 수용액을 퀀칭액으로 혼합하고, 워터배스(77)에서 냉각(25℃)한 바, 처리액으로부터는 이산화염소 가스는 검출되지 않았다. 그러나 실시예 58에서는 실시예 57과 동량의 아황산 나트륨 수용액을 혼합하고, 워터배스(77)를 빙냉(5℃) 조건으로서 처리한 바, 이 처리액으로부터는 이산화염소 가스가 검출되었다.

이렇게, 아황산 나트륨만으로는 반드시 충분하지 않으므로, 실시예 59에서는 퀀칭액으로서 아황산 나트륨을 아염소산 나트륨에 대해서 몰비로 0.38과, 수산화 나트륨을 아염소산 나트륨에 대해서 몰비로 0.23 함유하고 있는 혼합물 용액을 사용했다. 워터배스(77)는 실시예 58과 동일하게, 빙냉(5℃) 조건으로 했지만, 이 처리액으로부터는 이산화염소 가스는 검출되지 않았다.

또, 아황산 나트륨을 아염소산 나트륨에 대해서 몰비로 0.51과, 수산화 나트륨을 아염소산 나트륨에 대해서 몰비로 0.31함유하고 있는 혼합물 용액을 퀀칭액으로 사용하고, 워터배스(77)는 수냉(25℃) 조건으로 한 실시예 60도, 실시예 59와 동일하게 처리액으로부터 이산화염소 가스는 검출되지 않았다.

또, 이산화염소 가스는 산화환원 적정에 의해 정량하고(검출한계 54.6ppm), 아염소산 나트륨은, 아염소산 나트륨 PackTest(KYORITSU CHEMICLA-CHECK Lab,Corp., 형식 WAK-NaClO₂)를 사용해서 정량했다(검출한계 5ppm).

실시예 57∼60에서는 반응 혼합물의 온도를 관형 유통 반응기(72)의 유출구부근에서 측정했다. 관형 유통 반응기(72)의 유출구 부근의 반응 혼합물의 온도는 상업운전 개시 후 거의 95∼150℃의 범위 내이고, 대부분 140±5℃로 정상운전할 수 있었다. 여기에서, 버스는 적어도 반응 개시 시에 있어서는, 가열을 위해서 사용된다. 그러나 반응관의 후반부분에서는 냉각을 위해서 기능하고 있는 것으로 추정되었다.

실시예 61∼63

다음에, 도 7에 나타내는 반응장치에 있어서, 관형 유통 반응기(72)의 타이타늄제의 관으로서 직경 6mm의 관을 사용해서, 다음의 표 10에 기재된 제조 실험을 실시했다. 퀀칭액으로서는 20% 아황산 나트륨 수용액과 25% 수산화 나트륨 수용액에 1:1 혼합물을 사용했다.

결과를 표 10에 나타낸다.

실시예 57∼60에서는 직경 3.15mm의 관이 사용되었지만, 실시예 61∼63에서는 약 2배의 직경 6mm의 관이 사용되었다. 직경이 6mm의 관이더라도 동일하게 안전하게 반응이 진행하고, 매우 좋은 결과가 수득되었다.

이것은, 본 발명의 연속 제조방법에 있어서, 공업적 규모에서 대량의 케토말론산 디에스테르를 제조하는 것이 가능한 것을 나타내는 것이다.

(산업상의 이용가능성)

본 발명의 방법은 디아민과 반응시켜서 피라진-2-온-3-카복시산 에스테르 유도체를 제조할 때의 원료로서, 또, 방향족 디아민으로부터, 퀴녹살리논 유도체를 제조할 때의 원료 화합물로서, 의약이나 농약 등의 제조에 이용하고 있는 케토말론산 디에스테르 등의 케토말론산 화합물 또는 그 수화물이 연속적인 제조방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 효율적 또한 안전하고 안정된 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 공업적으로 대량으로 제조하는 방법에 적합해서, 의약이나 농약 등을 포함한 유기화학산업에 있어서 유용하다.

Claims

(A) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정,
(B) 혼합된 혼합물을 유통 반응기에 공급하는 공정, 및,
(C) 유통 반응기에서 혼합물을 반응시키는 공정,
을 포함해서 이루어지는, 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법으로서,
상기 유통 반응기는 온도를 제어하기 위한 온도 제어부가 설치된 것인 동시에, 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기이고,
상기 관형 유통 반응기의 관의 길이는 9m ∼ 50m이고,
상기 온도 제어부의 온도는 90℃ ∼ 150℃인 방법.
(A) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하는 공정,
(B) 혼합된 혼합물을 유통 반응기에 공급하는 공정, 및,
(C) 유통 반응기에서 혼합물을 반응시키는 공정,
을 포함해서 이루어지는, 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하는 방법으로서,
상기 유통 반응기는 온도를 제어하기 위한 온도 제어부가 설치된 것인 동시에, 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기이고,
상기 관형 유통 반응기의 관의 등가직경은 0.5mm ∼ 3mm이고,
상기 온도 제어부의 온도는 80℃ 이상인 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,
(D) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 숙성시키는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,
(D) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을, 추가로 숙성시키는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 3 항에 있어서, (D)의 숙성시키는 공정이 1개 또는 2개 이상의 제2 유통 반응기에서 실시되는 방법.
제 4 항에 있어서, (D)의 숙성시키는 공정이 1개 또는 2개 이상의 제2 유통 반응기에서 실시되는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,
(E) 퀀칭액을 혼합해서, 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 (A)에서 (C)의 공정에, 추가로,
(E) 퀀칭액을 혼합해서, 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 (A)에서 (D)의 공정에, 추가로,
(E) 퀀칭액을 혼합해서, 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 (A)에서 (D)의 공정에, 추가로,
(E) 퀀칭액을 혼합해서, 반응을 퀀칭하는 공정을 포함해서 이루어지는 방법.
제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, (E)의 퀀칭하는 공정이 1개 또는 2개 이상의 제3 유통 반응기에서 실시되고, 상기 제3 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 방법.
제 7 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 퀀칭액이 아황산염 또는 알칼리금속 수산화물의 수용액인 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 아염소산 화합물이 아염소산 화합물의 수용액으로서 공급되는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 말론산 디에스테르, 또는 말론산 디에스테르와 카복시산 화합물과의 혼합물이 무용매로 공급되는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 유통 반응기에 설치된 온도 제어부가 버스인 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 말론산 디에스테르가 다음 화학식(1)의 말론산 디에스테르인 방법:

상기 식에서, R은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내거나, 또는, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 케토말론산 디에스테르가 다음 화학식(2)의 케토말론산 디에스테르인 방법:

상기 식에서, R은 동일하거나 서로 다를 수 있고, 치환기를 가질 수 있는 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 사이클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 방향족 탄화수소기, 또는 치환기를 가질 수 있는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내거나, 또는, 2개의 R이 서로 결합해서 인접하는 산소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.
제 1 항에 있어서, 상기 관형 유통 반응기의 관의 등가직경이 3mm ∼ 10mm인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 관형 유통 반응기의 관의 등가직경이 1mm인 방법.
제 2 항에 있어서, 상기 관형 유통 반응기의 관의 길이가 9m ∼ 50m인 방법.
(1) 말론산 디에스테르, 카복시산 화합물, 및 아염소산 화합물을 혼합하기 위한 혼합부,
(2) 혼합된 혼합물을 승온시키기 위한 승온부, 및,
(3) 승온부에서 승온된 혼합물을 반응시키기 위한 반응부,
를 포함해서 이루어지는, 말론산 디에스테르를 원료 화합물로 하여 케토말론산 디에스테르 또는 그 수화물을 연속해서 제조하기 위한 연속 제조장치로서,
(2)의 승온부 및 (3)의 반응부에 의해 구성되는 유통 반응기가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기이고,
상기 관형 유통 반응기의 관의 길이는 9m ∼ 50m이고, 상기 관의 등가직경은 0.5mm ∼ 50mm이고,
상기 유통 반응기에 설치된 온도 제어부는 80℃ 이상의 온도로 제어되는 것인 연속 제조장치.
제 21 항에 있어서, 상기 (1)에서 (3)의 부분에, 추가로,
(4) 혼합물을 반응시키는 공정에서 수득된 반응 혼합물을 추가로 숙성시키기 위한 숙성부를 포함하고 있는 연속 제조장치.
제 22 항에 있어서, 상기 숙성부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.
제 21 항에 있어서, 상기 (1)에서 (3)의 부분에, 추가로,
(5) 반응을 퀀칭하기 위한 퀀칭부를 포함하고 있는 연속 제조장치.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 상기 (1)에서 (4)의 부분에, 추가로,
(5) 반응을 퀀칭하기 위한 퀀칭부를 포함하고 있는 연속 제조장치.
제 24 항에 있어서, 상기 퀀칭부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.
제 25 항에 있어서, 상기 퀀칭부가 1개 또는 2개 이상의 관형 유통 반응기인 연속 제조장치.