TW201538474A - 使用流動反應器的酮基丙二酸化合物的連續製造方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供以工業之規模，安全且安定地連續製造工業上有用之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物之方法。 本發明係有關將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物作為原料化合物，將該等原料化合物混合，並將該等混合物連續供給至流動反應器，而連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法及其所使用之連續製造裝置。

Description

使用流動反應器的酮基丙二酸化合物的連續製造方法
本發明係有關藉由將丙二酸二酯等丙二酸化合物與亞氯酸鹽進行反應，製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之連續製造方法。
酮基丙二酸二酯為具有酮基之丙二酸洐生物，為有機合成重要中間體之化合物類。尤其是，酮基丙二酸二酯作為藉由與二胺類進行反應製造吡-2-酮-3-羧酸酯洐生物之原料為有用之化合物(參照專利文獻1-4及非專利文獻1-2)。該反應特別是作為從芳族二胺製造喹啉酮洐生物之方法，被利用於製造醫藥及農藥等。
以往，從丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯之方法有直接方法或間接方法之報告。惟，該等都有問題點。從丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯之方法已知有例如將丙二酸二酯藉由二氧化硒(例如參照非專利文獻3)、三氧化二氮(例如參照非專利文獻4)、三氧化鉻(例如參照非專利文獻6)等氧化劑進行氧化，生成酮基丙二酸二酯之方 法。惟，該等都有試藥之嚴重毒性或操作困難等問題點。
又，己知有將丙二酸二酯之活性亞甲基部分經由溴取代之化合物與硝酸銀進行反應之方法(例如參照非專利文獻7)、將丙二酸二酯之活性亞甲基部分經由偶氮基取代之化合物與二甲基二氧環丙烷進行反應之方法(例如參照非專利文獻8)、將丙二酸二酯之活性亞甲基部分經由亞甲基取代之化合物與臭氧進行反應之方法(例如參照非專利文獻5及9)、將丙二酸二酯之活性亞甲基部分經由羥基取代之化合物在貴金屬觸媒存在下進行反應之方法(例如參照專利文獻5)等生成酮基丙二酸二酯之方法。惟，該等方法有將比丙二酸二酯更高價之丙醇二酸作為原料使用之難點，又，丙二酸二酯之活性亞甲基部分必需預先修飾。因此，於該等方法，在經濟上及操作上有問題點。除此之外，於該等方法，有使用高價試藥、使用特殊之反應劑、使用高價觸媒或使用過渡金屬等之問題點。
另，有將丙二酸二酯與亞氯酸鹽進行反應之方法之報告(參照專利文獻6)。於專利文獻6中記載之方法雖然比專利文獻6以前所知之以往技術優越，惟，在以工業之規模實施，發現有很多課題。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]美國專利第6329389號說明書
[專利文獻2]美國專利第6348461號說明書
[專利文獻3]美國專利第4296114號說明書
[專利文獻4]WO 2005/21547號公報
[專利文獻5]日本特開平8-151346號公報
[專利文獻6]WO 2010/150548號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]J. W. Clark-Lewis, et al., J. Chem. Soc., 1957, 430-439.
[非專利文獻2]Fumio Yoneda, et al., J. Chem. Soc. Perkin Transactions 1, 1987, 75-83.
[非專利文獻3]S. Astin, et al., J. Chem. Soc., 1933, 391-394.
[非專利文獻4]A. W. Dox, Organic Syntheses, 4, 1925, 27-28.
[非專利文獻5]Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, 3711 (2001).
[非專利文獻6]Liang Xian liu et al., Chinese Chemical Letters, 3, 1992, 585-588.
[非專利文獻7]Chem. Abstr., 123:256144.
[非專利文獻8]Antonio Saba, Synthetic Communications, 24, 695-699 (1994).
[非專利文獻9]Lutz F., et al., Organic Syntheses, 71, 214-219 (1993).
本發明人等對根據上述專利文獻6中記載之方法進行研究工業性製造方法，於經擴大之工業規模實施中有爆炸之可能性，且不僅污染環境，在以安全、安定之工業規模操作亦非常困難。本發明人等對於爆炸原因進行詳細研究時發現於反應系中發生多量爆炸性之二氧化氯，由於該二氧化氯而產生爆炸。又，若邊除去於反應中發生之二氧化氯邊進行反應，則收率顯著降低，只從反應系中除去二氧化氯，不能解決問題。
本發明人等嘗試以使用微型反應器之微小規模之連續反應。於微型反應器之反應為小規模，即使爆炸，亦止於小規模之爆炸，不僅比較安全，且混合性能等優於間歇式(分批式)。嘗試使用溝徑約200微米之微型反應器進行上述專利文獻6中記載之方法，惟，轉化率為0%，不能獲得較佳之結果。即使反應溫度在100℃以上，轉化率亦未超過約1%。
本發明之目的為提供將工業上有用之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工業規模連續製造之方法及其製造裝置。
本發明之另一目的為提供將工業上有用之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工業規模，安全且安定的連續製造之方法及其製造裝置。
本發明之另一目的為提供將工業上有用之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工業規 模，安全、安定且以高轉化率或高收率連續製造之方法及其製造裝置。
本發明人等以如上所述之狀況為借鏡，對於將丙二酸二酯與亞氯酸鹽進行反應，以工業大量製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物之方法進行更深入研究之結果發現該化學反應有誘導期存在，只將原料物質混合，以短時間之滯留時間，反應並不能充分進行，另，於使用比較小之反應管時，即使於高溫進行反應，大規模爆炸之危險性少，於高溫，以短時間之滯留時間，反應即可充分進行。因此，發現丙二酸二酯與亞氯酸鹽之反應分為2階段或2階段以上之階段，且為了使最初階段之反應於短時間開始，必需為高溫，藉由將原料物質以短時間昇溫至高溫，可在短的滯留時間內藉由流動反應器，效率佳的連續進行反應，因而完成本發明。
又，於該化學反應雖認為於反應中會產生氣體，反應混合物係作為氣液混合物存在，卻意外發現即使以直徑較大之反應管進行反應，亦可安全且安定的進行連續反應。
亦即，本發明係有關將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物作為原料化合物，將該等原料化合物混合，將該等混合物連續供給至流動反應器，而連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
本發明係有關上述連續製造方法，其中，上述之流動 反應器係為1個或2個以上之管型流動反應器。
更詳言之，本發明係有關包含下述(A)至(C)步驟(A)將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之步驟、(B)將經混合之混合物供給至流動反應器之步驟及(C)使混合物於流動反應器進行反應之步驟之連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
本發明係有關上述連續製造方法，其中上述之流動反應器係為1個或2個以上之流動反應器，更詳言之為管型流動反應器。
又，本發明係有關上述連續製造方法，係於(A)至(C)之步驟中另包含(D)將使混合物進行反應之步驟獲得之反應混合物另進行熟成之步驟之連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
本發明係有關上述連續製造方法，其中，(D)之熟成步驟係以1個或2個以上之管型流動反應器進行。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，(D)之熟成步驟係藉由空冷或水冷等冷卻之步驟。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，於上述(A)至(C)之步驟或上述(A)至(D)之步驟中另包含(E)將反應急冷之步驟之連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
本發明係有關上述連續製造方法，其中，(E)之急冷步 驟係藉由T字管等液送急冷液。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，(E)之急冷步驟係以1個或2個以上之管型流動反應器進行。
本發明係有關上述連續製造方法，其中，(E)之急冷步驟係藉由空冷或水冷等進行之冷卻步驟。
因此，本發明係有關上述連續製造方法，其中，急冷液係為亞硫酸鹽及/或鹼金屬氫氧化物之水溶液。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，於上述(A)至(C)之步驟、上述(A)至(C)及(E)之步驟、上述(A)至(D)之步驟或上述(A)至(E)之步驟中另包含(F)將酮基丙二酸二酯或其水合物從獲得之反應混合物中分離之步驟之連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
本發明係有關上述連續製造方法，其中，(F)之分離步驟係藉由使用萃取溶劑之萃取操作進行。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，(E)之分離步驟另包含精製步驟。
更詳言之，本發明係有關上述連續製造方法，其中，上述丙二酸二酯係為下述通式(1)表示之丙二酸二酯 (式中，R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基 或可具有取代基之芳族雜環基，或2個R可互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環)。
又，本發明係有關上述連續製造方法，其中，上述對應之酮基丙二酸二酯係為下述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯 (式中，R與上述者同意義。)
另，本發明係有關連續製造裝置，其特徵為包含(G)用於將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之混合部、(H)將經混合之混合物昇溫之昇溫部及(I)用於將於昇溫部經昇溫之混合物進行反應之反應部，以丙二酸二酯作為原料化合物，連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之連續製造裝置，其中，(H)之昇溫部及(I)之反應部為1個或2個以上之管型流動反應器。
本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(G)之混合部包含用於將羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之混合部及用於將丙二酸二酯混合於該混合物中之混合部。
本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(G)之混合部包含用於將丙二酸二酯及羧酸化合物混合之混合部及用 於將亞氯酸化合物混合於該混合物中之混合部。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(G)之混合部包含用於將亞氯酸化合物混合於丙二酸二酯及羧酸化合物之混合物中之混合部。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，上述(G)至(I)之部分中另含有(J)將使混合物進行反應步驟獲得之反應混合物另使熟成之熟成部，該熟成部為1個或2個以上之管型流動反應器。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，上述(G)至(I)之部分或上述(G)至(J)之部分中另含有(K)將反應急冷之急冷部，該急冷部為1個或2個以上之管型流動反應器。
本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(K)之急冷部包含T字管等液送急冷液之裝置。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，係於上述(G)至(I)之部分、上述(G)至(I)及(K)之部分、上述(G)至(J)之部分或上述(G)至(K)之部分中另含有(L)將酮基丙二酸二酯或其水合物從獲得之反應混合物中分離之分離部。
本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(L)之分離部包含藉由萃取溶劑之萃取操作部。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，(L)之分離部另含有精製部組成。
更詳言之，本發明係有關上述之連續製造 裝置，其中，本發明連續製造裝置中之上述丙二酸二酯為上述通式(1)表示之丙二酸二酯。
又，本發明係有關上述之連續製造裝置，其中，本發明連續製造裝置中之上述對應之酮基丙二酸二酯為上述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯。
本發明係提供可效率佳且安全、安定的大量生產酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之工業製造方法及其使用之製造裝置。
本發明酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之製造方法不需預先將丙二酸二酯之活性亞甲基部分加以修飾，係將丙二酸二酯之活性亞甲基部位以一階段直接進行氧化之方法，另，不需使用特殊且高價之反應劑，不需高價之觸媒或貴金屬類之過渡金屬，於工業上為優越之方法。
將丙二酸二酯之活性亞甲基部位使用亞氯酸鹽，尤其是在酸存在下使用亞氯酸鹽，直接進行氧化之方法會副生成爆炸性之物質，有爆炸之危險性，在工業上要大量生產有困難，惟，根據本發明之方法，可安全且安定的連續有效率的大量生產酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。藉由本發明方法之氧化反應之製造方法控制爆炸之危險性，使可以連續進行係藉由本發明而首次提供者。
本發明由於在比較細之流通路徑內連續進行反應，假設即使因副生成之爆炸性物質發生爆炸，其爆炸為極小規模，而非於連續操作中會帶來故障之規模，可安定地操作。
又，本發明由於在比較細之流通路徑內連續進行反應，設置昇溫部而使安定地進行反應。經由此，可效率佳的製造目的物質。
另，於本發明，所使用之原料物質或試藥等均為於有機合成中廣泛使用之化合物，安全且容易取得。又，本發明之裝置亦不需特殊加工，可使用容易取得之材料製造。
因此，於本發明，可設置用於使未反應之試藥或副生之物質無害化之急冷步驟，廢棄物容易處理，對環境亦佳，工業之利用價值高。
另，本發明之方法不需高溫及高壓，可選擇平穏之反應條件，以適合工業化之簡單條件，可連續製造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
本發明之方法由於可連續操作，很少產生間歇式(分批式)製造的不均勻情況，可確保製造之物質一定的品質。
如上所述，本發明之連續製造方法作為工業之製造方法不僅很有用，亦提供可便宜且安定的大量供給作為各種工業原料很有用之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物之工業製造方法。
1、2、3‧‧‧原料供給口
4‧‧‧出口(容器)
5‧‧‧容器
6、7‧‧‧配管
11、21、31、41、51、61、71‧‧‧混合器
12、22、23、32、33、42、43、52、53、54、62、63、72、73、74‧‧‧流動反應器
55‧‧‧分離精製裝置
64‧‧‧槽
65、76、77‧‧‧水浴
66、67、78、79‧‧‧泵
70‧‧‧安全閥
第1圖為將本發明反應裝置之概要以模式表示。原料化合物分別從原料供給口1至3供給，以混合器11混合之混合物係供給至管型流動反應器12，進行反應，將反應完 成之反應混合物從出口4回收之圖。
第2圖為將使用2個流動反應器22及23時本發明反應裝置之概要以模式表示之圖。
第3圖為將於第1圖表示之裝置中另設置用於熟成步驟之流動反應器33時本發明反應裝置之概要以模式表示之圖。
第4圖為將於第3圖表示之裝置中另設置用於急冷步驟之流動反應器44時本發明反應裝置之概要以模式表示之圖。
第5圖為將於第4圖表示之裝置中另設置用於將目的物分離步驟之分離精製裝置55時本發明反應裝置之概要以模式表示之圖。
第6圖為將於實施例13等中使用之本發明反應裝置之概要以模式表示之圖。原料混合物係導入至具有槽64之管型流動反應器62中，接著導入至具有水浴65之管型流動反應器63使熟成之圖。
第7圖為將於實施例57等中使用之本發明反應裝置之概要以模式表示。原料混合物係導入至具有槽75之管型流動反應器72中，接著導入至具有水浴76之管型流動反應器73，於從管型流動反應器73排出之反應混合物中將來自容器5之急冷液混合，導入至具有水浴77之管型流動反應器74中。將從管型流動反應器74排出之反應生成物通過配管，蓄積於容器4中之圖。
將本發明作更詳細之說明，係如下所述。
[1]一種製造方法，為將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物作為原料化合物，將該等原料化合物混合，將該等混合物連續供給至流動反應器，連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物。
[2]如上述[1]中所述之方法，其中，該原料化合物之混合係藉由將羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之步驟及將丙二酸二酯混合於該混合物中之步驟進行。
[3]如上述[1]中所述之方法，其中，該原料化合物之混合係藉由將丙二酸二酯及羧酸化合物混合之步驟及將亞氯酸化合物混合於該混合物中之步驟進行。
[4]如上述[1]中所述之方法，其中，該原料化合物之混合係藉由將亞氯酸化合物混合於丙二酸二酯及羧酸化合物之混合物中之步驟進行。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所述之方法，其中，該亞氯酸化合物係作成亞氯酸化合物之水溶液供給。
[6]如上述[5]中所述之方法，其中，該亞氯酸化合物之水溶液中亞氯酸化合物之濃度為5質量%至30質量%。
[7]如上述[1]至[6]中任一項所述之方法，其中，該羧酸化合物係與溶劑一起供給。
[8]如上述[7]中所述之方法，其中，該羧酸化合物之溶劑為水。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯或丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物係與溶劑一起供 給。
[10]如上述[9]中所述之方法，其中，該溶劑為極性溶劑。
[11]如上述[10]中所述之方法，其中，該極性溶劑為1種或2種以上選自由水、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮所成群組者。
[12]如上述[9]至[11]中任一項所述之方法，其中，該溶劑為2種以上溶劑之混合溶劑。
[13]如上述[1]至[6]中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯或丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物係以無溶劑供給。
[14]如上述[1]至[13]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[15]如上述[14]中所述之方法，其中，該管型流動反應器管之長度在5m以上。
[16]如上述[15]中所述之方法，其中，該管型流動反應器管之長度為7m至30m。
[17]如上述[1]至[16]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器之等效直徑為0.5mm至50mm。
[18]如上述[1]至[16]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器之等效直徑為0.5mm至10mm。
[19]如上述[1]至[18]中任一項所述之方法，其中，係於流動反應器中設置控制溫度之溫度控制部。
[20]如上述[19]中所述之方法，其中，該流動反應器中設置之溫度控制部為槽。
[21]如上述[19]或[20]中所述之方法，其中，該於流動反應器中設置之溫度控制部之溫度在80℃以上。
[22]如上述[19]至[21]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器中設置之溫度控制部之溫度為90℃至150℃。
[23]如上述[1]至[22]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器包含將原料之混合物昇溫之昇溫部及使經昇溫之混合物進行反應之反應部。
[24]如上述[1]至[23]中任一項所述之方法，其中，該方法為將於流動反應器獲得之反應混合物另供給至第二流動反應器，使反應混合物熟成。
[25]如上述[24]中所述之方法，其中，該第二流動反應器係以1個或2個以上之管型流動反應器進行。
[26]如上述[24]或[25]中所述之方法，其中，該第二流動反應器係藉空冷或水冷等冷卻。
[27]如上述[1]至[26]中任一項所述之方法，其中，該於流動反應器獲得之反應混合物或以第二流動反應器進行熟成之反應混合物，係再與使反應急冷用之急冷液混合，供給至第三流動反應器，將反應停止。
[28]如上述[27]中所述之方法，其中，該方法為在供給至第三流動反應器之前，藉由T字管等液送急冷液，與反應混合物混合。
[29]如上述[27]或[28]中所述之方法，其中，該第三流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[30]如上述[27]至[29]中任一項所述之方法，其中，該第三 流動反應器藉由空冷或水冷等冷卻。
[31]如上述[27]至[30]中任一項所述之方法，其中，該急冷液為亞硫酸鹽及/或鹼金屬氫氧化物之水溶液。
[32]如上述[1]至[31]中任一項所述之方法，其中，進一步將酮基丙二酸二酯或其水合物從上述[1]至[31]中任一項所述之方法所獲得之反應混合物分離。
[33]如上述[32]中所述之方法，其中，該從反應混合物之分離係藉由使用萃取溶劑之萃取操作進行。
[34]如上述[32]或[33]中所述之方法，其中，該分離步驟更包含精製步驟。
[35]一種製造方法，為包含(A)將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之步驟、(B)將經混合之混合物供給至流動反應器之步驟及(C)將混合物以流動反應器進行反應之步驟，而連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物。
[36]如上述[35]中所述之方法，其中，該(A)之混合步驟係藉由將羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之步驟及將丙二酸二酯混合於該混合物中之步驟進行。
[37]如上述[35]中所述之方法，其中，該(A)之混合步驟係藉由將丙二酸二酯及羧酸化合物混合之步驟及將亞氯酸化合物混合於該混合物中之步驟進行。
[38]如上述[35]中所述之方法，其中，該(A)之混合步驟係藉由將亞氯酸化合物混合於丙二酸二酯及羧酸化合物之混合物中之步驟進行。
[39]如上述[35]至[38]中任一項所述之方法，其中，該亞氯酸化合物係作成亞氯酸化合物之水溶液供給。
[40]如上述[39]中所述之方法，其中，該亞氯酸化合物之水溶液中亞氯酸化合物之濃度為5質量%至30質量%
[41]如上述[35]至[40]中任一項所述之方法，其中，該羧酸化合物係與溶劑一起供給。
[42]如上述[41]中所述之方法，其中，該羧酸化合物之溶劑為水。
[43]如上述[35]至[42]中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯或丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物係與溶劑一起供給。
[44]如上述[43]中所述之方法，其中，該溶劑為極性溶劑。
[45]如上述[44]中所述之方法，其中，該極性溶劑為1種或2種以上選自由水、乙酸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮所成群組者。
[46]如上述[43]至[45]中任一項所述之方法，其中，該溶劑為2種以上溶劑之混合溶劑。
[47]如上述[35]至[40]中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯或丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物係以無溶劑供給。
[48]如上述[35]至[47]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[49]如上述[48]中所述之方法，其中，該管型流動反應器管之長度在5m以上。
[50]如上述[48]中所述之方法，其中，該管型流動反應器管之長度為7m至30m。
[51]如上述[35]至[50]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器之等效直徑為0.5mm至50mm。
[52]如上述[35]至[50]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器之等效直徑為0.5mm至10mm。
[53]如上述[35]至[52]中任一項所述之方法，其中，於該流動反應器中設置用於控制溫度之溫度控制部。
[54]如上述[53]中所述之方法，其中，於該流動反應器中設置之溫度控制部為槽。
[55]如上述[53]或[54]中所述之方法，其中，該流動反應器中設置之溫度控制部之溫度在80℃以上。
[56]如上述[53]至[55]中任一項所述之方法，其中，該流動反應器中設置之溫度控制部之溫度為90℃至150℃。
[57]如上述[35]至[56]中任一項所述之方法，其中，在上述(A)至(C)之步驟中另包含(D)使混合物進行反應之步驟所獲得之反應混合物另進行熟成之步驟。
[58]如上述[57]中所述之方法，其中，該(D)之熟成步驟係以1個或2個以上之第二流動反應器進行。
[59]如上述[58]中所述之方法，其中，該第二流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[60]如上述[57]至[59]中任一項所述之方法，其中，該(D)之熟成步驟係藉由空冷或水冷等冷卻之步驟。
[61]如上述[35]至[60]中任一項所述之方法，其 中，在上述(A)至(C)之步驟或上述(A)至(D)之步驟中另包含(E)將急冷液混合，將反應急冷之步驟。
[62]如上述[61]中所述之方法，其中，該(E)之急冷步驟係以1個或2個以上之第三流動反應器進行。
[63]如上述[62]中所述之方法，其中，該第三流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[64]如上述[61]至[63]中任一項所述之方法，其中，該(E)之急冷步驟係藉由T字管等液送急冷液進行。
[65]如上述[61]至[64]中任一項所述之方法，其中，該(E)之急冷步驟為藉由空冷或水冷等之冷卻步驟。
[66]如上述[61]至[65]中任一項所述之方法，其中，該急冷液為亞硫酸鹽及/或鹼金屬氫氧化物之水溶液。
[67]如上述[35]至[66]中任一項所述之方法，其中，在上述(A)至(C)之步驟、上述(A)至(C)及(E)之步驟、上述(A)至(D)之步驟或上述(A)至(E)之步驟中另包含(F)將酮基丙二酸二酯或其水合物從所獲得之反應混合物中分離之步驟。
[68]如上述[67]中所述之方法，其中，該(F)之分離步驟係藉由使用萃取溶劑之萃取操作進行。
[69]如上述[67]或[68]中所述之方法，其中，該(F)之分離步驟另包含精製步驟。
[70]如上述[1]至[69]中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯為下述通式(1)表示之丙二酸二酯 (式中，R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基或可具有取代基之芳族雜環基或2個R互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環)。
[71]如上述[1]至[70]中任一項所述之方法，其中，該酮基丙二酸二酯為下述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯 (式中，R係與上述者同意義)。
[72]如上述[1]至[71]中任一項所述之方法，其中，該亞氯酸化合物為亞氯酸鹽。
[73]如上述[72]中所述之方法，其中，該亞氯酸鹽為亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土金屬鹽。
[74]如上述[73]中所述之方法，其中，該亞氯酸鹼金屬鹽為亞氯酸鈉。
[75]如上述[1]至[74]中任一項所述之方法，其中，該羧酸化合物為1種或2種以上選自由羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組之酸的羧酸化合物。
[76]如上述[75]中所述之方法，其中，該羧酸化合物為將羧 酸及羧酸鹼金屬鹽併用者。
[77]如上述[75]中所述之方法，其中，該羧酸化合物為羧酸。
[78]如上述[75]或[77]中所述之方法，其中，該羧酸為乙酸。
[79]一種連續製造裝置，其特徵為含有(G)將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合用之混合部、(H)將經混合之混合物昇溫用之昇溫部及(I)使於昇溫部昇溫之混合物進行反應用之反應部，且係以丙二酸二酯作為原料化合物，連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物用之連續製造裝置，其中，(H)之昇溫部及(I)之反應部為1個或2個以上之管型流動反應器。
[80]如上述[79]中所述之連續製造裝置，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[81]如上述[79]或[80]中所述之連續製造裝置，其中，該(G)之混合部包含將羧酸化合物及亞氯酸化合物混合用之混合部及於該混合物中將丙二酸二酯混合用之混合部。
[82]如上述[79]或[80]中所述之連續製造裝置，其中，該(G)之混合部包含將丙二酸二酯及羧酸化合物混合用之混合部及於該混合物中將亞氯酸化合物混合用之混合部。
[83]如上述[79]或[80]中所述之連續製造裝置，其中，該(G)之混合部包含將丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物，與亞氯酸化合物混合用之混合部。
[84]如上述[80]至[83]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該管型流動反應器之等效直徑為0.5mm至50mm。
[85]如上述[80]至[83]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該管型流動反應器之等效直徑為0.5mm至10mm。
[86]如上述[80]至[85]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該管型流動反應器管之長度在5m以上。
[87]如上述[80]至[85]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該管型流動反應器管之長度為7m至30m。
[88]如上述[80]至[87]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該昇溫部及反應部係內在於一個管型流動反應器中。
[89]如上述[80]至[87]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該昇溫部及反應部係各自於不同之複數管型流動反應器形成。
[90]如上述[79]至[89]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該裝置係於流動反應器中設置用於控制溫度之溫度控制部。
[91]如上述[90]中所述之連續製造裝置，其中，該設置於流動反應器中之溫度控制部為用於控制溫度之槽。
[92]如上述[79]至[91]中任一項所述之連續製造裝置，其中，於上述(G)至(I)之部分中另包含(J)將使混合物進行反應之步驟所獲得之反應混合物另進行熟成用之熟成部。
[93]如上述[92]中所述之連續製造裝置，其中，該熟成部為1個或2個以上之流動反應器。
[94]如上述[93]中所述之連續製造裝置，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[95]如上述[79]至[94]中任一項所述之連續製造裝置，其中，於上述(G)至(I)之部分或上述(G)至(J)之部分係另含有(K)將反應急冷之急冷部。
[96]如上述[95]中所述之連續製造裝置，其中，該急冷部為1個或2個以上之流動反應器。
[97]如上述[96]中所述之連續製造裝置，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器。
[98]如上述[95]至[97]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該(K)之急冷部含有T字管等液送急冷液用之裝置。
[99]如上述[79]至[98]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該裝置於上述(G)至(I)之部分、上述(G)至(I)及(K)之部分、上述(G)至(J)之部分或上述(G)至(K)之部分中另含有(L)將酮基丙二酸二酯或其水合物從所獲得之反應混合物分離用之分離部。
[100]如上述[99]中所述之連續製造裝置，其中，該(L)之分離部含有藉由萃取溶劑之萃取操作部。
[101]如上述[99]或[100]中所述之連續製造裝置，其中，該(L)之分離部另含有精製部。
[102]如上述[79]至[101]中任一項所述之連續製造裝置，其中，上述丙二酸二酯為上述通式(1)表示之丙二酸二酯。
[103]如上述[79]至[102]中任一項所述之連續製造裝置，其中，該酮基丙二酸二酯為上述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯。
以下，對於本說明書中使用之用語及符號加以說明。
「Ca至Cb」係指碳原子數為a至b個。例如「C1-C4」係指碳原子數為1至4。
烷基可列舉例如C1至C6烷基，較好為C1至C4烷基等。C1至C6烷基係指碳原子數1至6之直鏈狀或支鏈狀烷基。C1至C4烷基係指碳原子數1至4之直鏈狀或支鏈狀烷基。烷基具體而言可列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等，較好為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基，更好為甲基、乙基、丙基、異丙基，最好為甲基、乙基。
環烷基可列舉例如C3至C6環烷基等。C3至C6環烷基係指碳原子數3至6之環烷基。C3至C6環烷基具體而言可列舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
芳族烴基可列舉例如碳原子數6至12個之芳族烴基等。芳族烴基之具體例可列舉苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基等。芳族烴基較好為苯基。
芳族雜環基可列舉例如除了碳原子以外另具有1個以上(例如1至4個，較好1或2個)選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子之5至10員環，較好為5至7員環之芳族雜環基等。芳族雜環基之具體例可列舉呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、喹啉基等。芳族雜環基更具體之例可列舉2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-,3-,4-或5- 吡唑基、2-,3-或4-吡啶基、2-或8-喹啉基等。芳族雜環基之較佳例可列舉2-或4-吡啶基，更好為2-吡啶基。
鹵烷基可列舉例如C1至C4鹵烷基等。C1至C4鹵烷基係指經由相同或不同之1至9個鹵素原子取代，碳原子數1至4之直鏈狀或支鏈狀烷基(此處，鹵素原子與上述者同意義)。C1至C4鹵烷基可列舉例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基等。
烷氧基可列舉例如C1至C4烷氧基等。C1至C4烷氧基係指(C1至C4烷基)-O-基(此處，C1至C4烷基與上述者同意義)。C1至C4烷氧基為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基或第三丁氧基。
「可具有取代基」之取代基可列舉例如鹵素原子、烷基、環烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、芳族烴基、芳族雜環基等。此處，該等中任何一種都與上述者同意義。例如烷基之取代基可列舉氯或氟等鹵素原子、環己基等環烷基、羥基、甲氧基等烷氧基、苯基等芳族烴基等。
鹵素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「2個R可互相結合並與鄰接之氧原子一同 形成環」係指2個R基連結，形成2價基，並與鄰接之氧原子一同形成環。2個R連結形成之2價基可列舉可具有取代基之碳原子數1至6之伸烷基，例如亞甲基、伸乙基等。伸烷基可具有如上所述之取代基，例如鹵素原子、烷基、環烷基、鹵烷基、烷氧基、芳族烴基等。
(丙二酸二酯)
於本發明方法作為原料化合物使用之丙二酸二酯亦可為遊離之丙二酸，惟，從容易取得及操作容易度，較好為二酯。尤其是，於工業規模之操作中，二酯較有利，於本發明之方法中以丙二酸二酯表示，惟亦包含遊離之丙二酸。
接著，對於作為本發明方法之原料使用之上述通式(1)表示之丙二酸二酯(以下，亦稱為「原料化合物」)加以說明。
通式(1)中之R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基或可具有取代基之芳族雜環基，2個R亦可互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環。
通式(1)中R各自獨立，較佳例可列舉可具有苯基之C1至C4烷基，更好為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯甲基，最好為甲基、乙基、苯甲基，又以甲基、乙基最佳。
通式(1)表示之丙二酸二酯具體而言可列舉例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二- 第二丁酯、丙二酸二-第三丁酯、丙二酸二戊酯、丙二酸二己酯、丙二酸二環丙酯、丙二酸二環戊酯、丙二酸二環己酯、丙二酸二苯酯、丙二酸二(4-吡啶酯)、丙二酸二(2-吡啶酯)、丙二酸甲酯乙酯、丙二酸甲酯丙酯、丙二酸甲酯-第三丁酯、丙二酸乙酯丙酯、丙二酸乙酯-第三丁酯、丙二酸甲酯苯酯、丙二酸甲酯(4-吡啶酯)、丙二酸甲酯(2-吡啶酯)、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯等，惟，不只限於此。
較佳之丙二酸二酯可列舉，於烷基可具有取代基之丙二酸二烷基酯(例如，丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二-第二丁酯、丙二酸二-第三丁酯、丙二酸二戊酯、丙二酸二己酯、丙二酸甲酯乙酯、丙二酸甲酯丙酯、丙二酸甲酯-第三丁酯、丙二酸乙酯丙酯、丙二酸乙酯-第三丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯)，更好為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二異丁酯、丙二酸二-第二丁酯、丙二酸二-第三丁酯、丙二酸甲酯-第三丁酯、丙二酸乙酯-第三丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯，最好為丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二-第三丁酯、丙二酸甲酯-第三丁酯、丙二酸乙酯-第三丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯，更好為丙二酸二 甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二異丙酯，又以丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯最佳。
通式(1)表示之丙二酸二酯(原料化合物)可藉由公知之化合物或從公知之化合物藉由公知之方法(例如根據常法，將丙二酸酯化等)製造。
又，通式(1)表示之丙二酸二酯(原料化合物)可單獨使用或使用2種以上丙二酸二酯之任意比例之混合物。
(酮基丙二酸二酯)
如上所述，作為本發明方法之原料化合物使用之丙二酸二酯並未排除遊離之丙二酸。因此，為本發明方法生成物之「對應之酮基丙二酸二酯」亦包含作為對應遊離丙二酸之生成物之遊離酮基丙二酸。
接著，對於藉由本發明方法製造之目的物之通式(2)表示之酮基丙二酸二酯加以說明。
通式(2)中之R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基或可具有取代基之芳族雜環基，2個R可互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環。
通式(2)中之R各自獨立，較佳例可列舉可具有苯基之C1至C4烷基，更好為甲基、乙基、丙基、異丙基、苯甲基，最好為甲基、乙基、苯甲基，又以甲基、乙基最佳。
通式(2)表示之酮基丙二酸二酯具體而言可列舉例如酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙 二酸二丙酯、酮基丙二酸二異丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二異丁酯、酮基丙二酸二-第二丁酯、酮基丙二酸二-第三丁酯、酮基丙二酸二戊酯、酮基丙二酸二己酯、酮基丙二酸二環丙酯、酮基丙二酸二環戊酯、酮基丙二酸二環己酯、酮基丙二酸二苯酯、酮基丙二酸二(4-吡啶酯)、酮基丙二酸二(2-吡啶酯)、酮基丙二酸甲酯乙酯、酮基丙二酸甲酯丙酯、酮基丙二酸甲酯-第三丁酯、酮基丙二酸乙酯丙酯、酮基丙二酸乙酯-第三丁酯、酮基丙二酸甲酯苯酯、酮基丙二酸甲酯(4-吡啶酯)、酮基丙二酸甲酯(2-吡啶酯)、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯等，惟，不只限於此。
較佳之酮基丙二酸二酯可列舉，於烷基可具有取代基之酮基丙二酸二烷基酯(例如，酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二異丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二異丁酯、酮基丙二酸二-第二丁酯、酮基丙二酸二-第三丁酯、酮基丙二酸二戊酯、酮基丙二酸二己酯、酮基丙二酸甲酯乙酯、酮基丙二酸甲酯丙酯、酮基丙二酸甲酯-第三丁酯、酮基丙二酸乙酯丙酯、酮基丙二酸乙酯-第三丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯)，更好為酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二異丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二異丁酯、酮基丙二酸二-第二丁酯、酮基丙二酸二-第三丁酯、酮基丙二酸甲酯-第三丁酯、酮基丙二酸 乙酯-第三丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯，更好為酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二異丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二-第三丁酯、酮基丙二酸甲酯-第三丁酯、酮基丙二酸乙基-第三丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯，最好為酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二異丙酯，又以酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯最佳。
又，藉由本發明之方法製造之通式(2)表示之酮基丙二酸二酯可為單獨，亦可為任何比例之混合物。
(水合物)
接著，對於藉由本發明方法製造之目的物之通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之水合物加以說明。
藉由本發明方法生成之通式(2)表示之酮基丙二酸二酯為於2個酯基等之間具有酮基之化合物，換言之，為於鄰接酮基之位置具有電子吸引基之化合物。因此，通式(2)表示之酮基丙二酸二酯在水存在下，形成下述通式(3)表示之酮基丙二酸二酯之水合物 (式中，R與上述者同意義。)
該水合物必要時可藉由進行例如加熱處理等之脫水處理，作成酮型之通式(2)表示之酮基丙二酸二酯。該等可逆反應係與水合三氯乙醛類之水合物之一般性質相同。
通常，若將本發明之反應在水存在下實施，則可獲得生成物為通式(3)表示之酮基丙二酸二酯之水合物形態。另一方面，通常若將本發明之反應在無水條件下實施，則可獲得生成物為通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之形態。
另，本發明之反應在水存在下實施且以通式(2)表示之酮基丙二酸二酯形態將生成物分離時，於反應後之後處理，具體而言藉由例如進行與甲苯共沸脫水之脫水處理，可容易獲得通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之形態之生成物。
亦即，於本發明之方法，藉由適當選擇反應溶劑或反應後之後處理方法，可將經分離之生成物之形態作成上述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之形態或上述通式(3)表示之酮基丙二酸二酯水合物之形態之任何一種所期待之形態。
(亞氯酸化合物)
接著，對於本發明方法中使用之亞氯酸化合物加以說明。
本發明之方法係使用1種或2種以上選自亞氯酸或亞 氯酸鹽之亞氯酸化合物。
亞氯酸鹽可表示為亞氯酸離子與陽離子形成之鹽，惟，不限於此。
陽離子可例示金屬陽離子或鎓陽離子，惟，不限於此。
金屬陽離子可例示鋰離子、鈉離子、鉀離子或銫離子等鹼金屬離子；鎂離子、鈣離子或鋇離子等鹼土金屬離子；鋁離子等鋁族金屬離子；鋅離子等鋅族離子；銅離子、銀離子、鎳離子、錳離子或鐵離子等過渡金屬離子，惟，不只限於此。
鎓陽離子可例示銨離子(NH4 +)；四甲基銨離子、四丁基銨離子、四辛基銨離子、三甲基丁基銨離子、三甲基辛基銨離子、三丁基甲基銨離子、三辛基甲基銨離子等具有直鏈或支鏈C1至C8烷基或苯基之4級銨離子；四甲基鏻離子、四丁基鏻離子、四苯基鏻離子等具有直鏈或支鏈C1至C8烷基或苯基之4級鏻離子，惟，不只限於此。
另，亞氯酸鹽亦可例示亞氯酸與胺類之鹽(胺鹽)。
形成鹽之胺類可例示甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、二異丙基乙胺、肼、甲基肼、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，惟，不只限於此。
該等亞氯酸鹽可為無水物，亦可為水合物。
該等亞氯酸鹽可為單鹽，亦可為複鹽。
亞氯酸化合物具體而言可列舉例如亞氯 酸；包含亞氯酸鋰、亞氯酸鈉、亞氯酸鈉三水合物或亞氯酸鉀等亞氯酸鹼金屬鹽；包含亞氯酸鎂、亞氯酸鎂三水合物、亞氯酸鈣、亞氯酸鈣三水合物、亞氯酸鋇或亞氯酸鋇二水合物等亞氯酸鹼土金屬鹽；亞氯酸鋁等亞氯酸鋁族金屬鹽；亞氯酸鋅二水合物等亞氯酸鋅族鹽；亞氯酸銅(II)、亞氯酸銅(III)、亞氯酸銀、亞氯酸鎳二水合物或亞氯酸錳等亞氯酸過渡金屬鹽；亞氯酸銨；亞氯酸四甲基銨等亞氯酸4級銨鹽；亞氯酸(2,4-二硝基苯基)三乙基鏻等亞氯酸4級鏻鹽；甲胺亞氯酸鹽、三丙胺亞氯酸鹽、肼亞氯酸鹽、吡啶亞氯酸鹽、4-甲基吡啶亞氯酸鹽、2,4-二甲基吡啶亞氯酸鹽、喹啉亞氯酸鹽等亞氯酸胺鹽；KClO2．NaClO2、Cu(ClO2)2．2KClO2．2H2O、Cu(ClO2)2．Mg(ClO2)2．8H2O或Cu(ClO2)2．Ba(ClO2)2．4H2O等複鹽等，惟，不只限於此。
該等亞氯酸化合物為公知化合物。
該等亞氯酸化合物可單獨使用或將2種以上以任意比例混合使用。
從容易取得度或操作簡便度及反應性等觀點而言，亞氯酸化合物較好使用亞氯酸鹽，更好使用亞氯酸鹼金屬鹽或亞氯酸鹼土金屬鹽，最好使用亞氯酸鹼金屬鹽，又更好使用亞氯酸鈉或亞氯酸鉀，更好使用亞氯酸鈉。
該等亞氯酸化合物可只為亞氯酸化合物之液體或固體，或可使用水溶液或水以外溶劑之溶液等之任何形態。水以外之溶劑可例示如可於後述本發明之方法中使用之溶劑，惟，不只限於此。
從容易取得度或操作簡便度及反應性等觀點而言，亞氯酸化合物較好作成水溶液供給。作成水溶液時亞氯酸化合物之濃度並無特別限制，可例示在5質量%至80質量%、5質量%至60質量%、5質量%至50質量%、5質量%至40質量%、5質量%至30質量%、5質量%至25質量%之範圍，較好在10質量%至80質量%、10質量%至60質量%、10質量%至50質量%、10質量%至40質量%、10質量%至30質量%、10質量%至25質量%、10質量%至20質量%之範圍。
於本發明之反應中，對於通式(1)表示之原料化合物，亞氯酸化合物之使用莫耳比係以任何莫耳比都可進行反應，惟，原料化合物為通式(1)表示之化合物時，對於原料化合物1莫耳，亞氯酸化合物通常可例示為1.0至15.0莫耳、1.0至10.0莫耳、1.0至5.0莫耳之範圍，較好在1.2至15.0莫耳、1.2至10.0莫耳、1.2至5.0莫耳之範圍，更好在1.5至15.0莫耳、1.5至10.0莫耳、1.5至5.0莫耳之範圍，最好在1.5至3.5莫耳之範圍。
(羧酸化合物)
本發明之方法較好在羧酸化合物存在下進行。
接著，對於本發明中之羧酸化合物加以說明。
本發明之方法較好在以1種或2種以上選自由羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組之羧酸化合物作為酸存在下進行。
於本發明之方法，較佳之羧酸化合物可列舉羧酸。於 本發明方法中之羧酸可列舉脂肪族羧酸、脂環式羧酸、芳族羧酸、雜環式羧酸等有機羧酸。較佳之羧酸可列舉下述通式(4)表示之羧酸R1-COOH (4)(式中，R1表示氫原子、可經取代之烷基、可經取代之環狀烷基或可具有取代基之苯基或可具有取代基之芳族雜環基)。
通式(4)中之R1為氫原子；例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈C1至C6烷基(該直鏈或支鏈烷基可具有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈C1至C6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3至C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等雜芳基等之取代基)；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3至C6烷基(該環狀烷基可具有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈C1至C6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3至C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等雜芳基等之取代基)；苯基(該苯基可具有例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈C1至C6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3至C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等雜芳基等之取代基)；或例如吡啶基、呋喃基等具有1至3個選自由氧原子、氮原子及硫原子所成群組之雜原子之5至7員雜芳基(該雜芳基可具有例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等直鏈或支鏈C1至C6烷基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基等環狀C3至C6烷基；羥基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等直鏈或支鏈C1至C6烷氧基；溴、氯、氟、碘等鹵素原子；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等雜芳基等之取代基)。
於本發明方法中之羧酸鹽可列舉上述通式(4)表示之羧酸化合物之鹽。用於形成鹽之金屬離子中之金屬原子可例示鋰原子、鈉原子或鉀原子等鹼金屬原子；鎂原子、鈣原子或鋇原子等鹼土金屬原子；鋁原子等鋁族金屬原子；鋅原子等鋅族原子；銅原子、銀原子、鎳原子、鉛原子、錳原子或鐵原子等過渡金屬原子，惟，不只限於此。
又，用於形成鹽之鎓陽離子可例示銨離子(NH4 +)；四甲基銨離子、四丁基銨離子、四辛基銨離子、三甲基丁基銨離子、三甲基辛基銨離子、三丁基甲基銨離 子、三辛基甲基銨離子等直鏈或支鏈C1至C8烷基或具有苯基之4級銨離子；四甲基鏻離子、四丁基鏻離子、四苯基鏻離子等直鏈或支鏈C1至C8烷基或具有苯基之4級鏻離子，惟，不只限於此。
另，作為羧酸鹽亦可例示羧酸與胺類之鹽(羧酸胺鹽)。
形成羧酸鹽之胺類可例示甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、二異丙基乙胺、吡啶、喹啉、異喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，惟，不只限於此。
本發明方法中之羧酸酐可列舉上述通式(4)表示之羧酸化合物之酸酐。羧酸酐可只由相同之羧酸形成，亦可為由不同羧酸形成之羧酸酐。該等羧酸酐係於水或含水溶劑系中生成遊離之羧酸者較佳。
於本發明之方法中，1種或2種以上選自由羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組之羧酸化合物，具體而言可列舉例如乙酸、丙酸等羧酸；乙酸鈉、丙酸鈉、乙酸鉀、丙酸鉀等羧酸鹼金屬鹽；乙酸鎂、丙酸鎂、乙酸鈣、丙酸鈣等羧酸鹼土金屬鹽；乙酸銨、丙酸銨、乙酸四丁基銨等羧酸4級銨鹽；乙酸四丁基鏻等羧酸4級鏻鹽；三乙胺乙酸鹽、吡啶乙酸鹽等羧酸胺鹽；乙酸酐、丙酸酐等羧酸酐，惟，不只限於此。
本發明之方法中選自由羧酸、羧酸鹽及羧酸酐所成群組之羧酸化合物可單獨使用或將不同之2種以 上之任意羧酸化合物以任意比例組合使用。
單獨使用該羧酸化合物時，較好可列舉羧酸或羧酸酐，更好可列舉羧酸，更好可列舉乙酸等脂肪族羧酸或乙酸酐等脂肪族羧酸酐，最好可列舉乙酸等脂肪族羧酸，惟，不只限於此。
將2種以上不同之該羧酸化合物組合使用時，較佳之羧酸化合物組合可列舉羧酸與羧酸鹽之組合，更佳之組合可列舉羧酸與羧酸鹼金屬鹽之組合，更好可列舉乙酸與乙酸鈉之組合、乙酸與乙酸鉀之組等脂肪族羧酸與其鹽之組合，惟，不只限於此。
本發明之反應中羧酸化合物之較佳具體例可列舉單獨乙酸、單獨丙酸、單獨乙酸酐、乙酸與乙酸鈉之組合或乙酸與乙酸鉀之組合，更好可列舉單獨乙酸、乙酸與乙酸鈉之組合或乙酸與乙酸鉀之組合，更好可列舉單獨乙酸或乙酸與乙酸鈉之組合，最好可列舉單獨乙酸，惟，不只限於此。
本發明之方法中該羧酸化合物之使用量只要是反應可充分進行之量即可，相對於通式(1)表示之丙二酸二酯1莫耳，可例示為0.01至50莫耳、0.1至50莫耳、0.4至50莫耳，較好為0.01至10莫耳、0.1至10莫耳、0.4至10莫耳，更好為0.01至5莫耳、0.1至5莫耳、0.4至5莫耳，更好為0.01至2莫耳、0.1至2莫耳、0.4至2莫耳之範圍，使用羧酸作為羧酸化合物時，藉由大過剩量使用，可兼作為後述之溶劑。
(溶劑)
本發明之方法可在無溶劑下實施，亦可在溶劑存在下實施。
本發明方法中之溶劑可以例如水溶劑實施。上述之亞氯酸化合物作為水溶液使用時，僅於源自亞氯酸化合物水溶液之水溶劑中即可充分進行。另，亦可使用水以外之其他溶劑進行。
作為本發明反應中使用之水以外之其他溶劑可列舉例如羧酸類(例如乙酸、丙酸等，較好為乙酸)；酸酐類(例如乙酸酐、丙酸酐等，較好為乙酸酐)；腈類(例如乙腈、丙腈等，較好為乙腈)；醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇、乙二醇等，較好為甲醇)；羧酸酯類(例如乙酸酯類等，具體而言為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，較好為乙酸乙酯)；碳酸酯類(例如碳酸乙二酯、碳酸丙二酯等)；酮類(例如丙酮、甲基乙酮、甲基異丙酮、甲基異丁酮(MIBK)、環己酮等，較好為丙酮、甲基異丁酮)；醯胺類(例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二乙基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺(DMAc)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)等，較好為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮，更好為N,N-二甲基甲醯胺)；烷基脲類(例如四甲基脲、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)等，較好為N,N’-二甲基咪唑啉酮)；磷酸醯胺類(例如六甲基磷醯胺(HMPA)等)；亞碸類(例如二甲亞碸等)；碸類(例如環丁碸、二甲基碸等)；醚類(例如四氫呋喃(THF)、2-甲基四氫呋喃、1,4- 二烷、二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、二-第三丁醚、二苯醚、環戊基甲醚(CPME)、甲基-第三丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等，較好為四氫呋喃)；芳族烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、異丙苯、三甲苯等，較好為甲苯、二甲苯)；鹵化芳族烴類(例如氯苯、二氯苯、三氯苯等，較好為氯苯)；脂肪族烴類(例如戊烷、己烷、辛烷、癸烷、十二烷、異十二烷、十六烷、異十六烷、環己烷、乙基環己烷、甲基萘烷、二甲基萘烷等)；鹵化脂肪族烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，較好為二氯甲烷)，惟，不只限於此。該等溶劑可單獨使用，亦可作成任意混合比例之混合溶劑使用。
本發明反應中使用之溶劑從原料化合物與亞氯酸化合物之親和性、反應性等觀點而言，較好使用極性溶劑。
較佳之極性溶劑可列舉水、羧酸類、腈類、酮類、醇類、酯類、碳酸酯類、酸酐類、醯胺類、亞碸類、碸類或該等之混合溶劑。更好為水、羧酸類、腈類、醯胺類、碸類或該等之混合溶劑，更好為水、羧酸類、腈類、醯胺類或該等之混合溶劑，更好為水、腈類、醯胺類或該等之混合溶劑，又以水、醯胺類或該等之混合溶劑最佳。
此處之極性溶劑為相對電容率在5以上之溶劑。相對電容率為日本化學會編、「化學便覽」(基礎編)、改訂5版、I-770至777頁、丸善、2004年記載之值。本發 明方法中使用之溶劑較好為相對電容率在5以上之極性溶劑，更好為相對電容率在7以上之極性溶劑，最好為相對電容率在17以上之極性溶劑，又以相對電容率在20以上之極性溶劑最佳。
極性溶劑之具體例可列舉1種或2種以上選自由水、乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮及二甲亞碸所成群組之極性溶劑；較好為1種或2種以上選自由水、乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及N-甲基吡咯啶酮所成群組之極性溶劑；更好為1種或2種以上選自由水、乙酸、乙腈及N,N-二甲基甲醯胺所成群組之極性溶劑；最好為1種或2種以上選自由水、乙腈及N,N-二甲基甲醯胺所成群組之極性溶劑；另，較好為1種或2種以上選自由水及N,N-二甲基甲醯胺所成群組之極性溶劑；又以水或含有水之溶劑系最佳。水為簡便且便宜，較佳。
藉由適當選擇反應後之後處理方法，可將經分離之生成物之形態作成上述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之形態或上述通式(3)表示之酮基丙二酸二酯之水合物之形態中任何一種期待之形態，惟本發明之反應較好在水溶劑存在下進行。
本發明反應中之溶劑量只要可充分確保反應系之流動性，可為任何量，惟，從反應性、抑制副生成物及經濟效率等之觀點而言，相對於通式(1)表示之原料化合物1莫耳，可列舉在0.01至10L，較好在0.05至5L，更 好在0.2至3L，最好在0.5至2L之範圍，惟，不只限於此。
(流動反應器)
反應器分為間歇式(分批式)及連續式，連續式之反應器為用於將原料之供給、反應、反應混合物之回收連續的同時進行之反應器。連續式之反應器為流動反應器(連續反應器)。流動反應器為可連續供給原料、連續進行反應、將反應混合物連續回收之反應器。流動反應器分為管型流動反應器(包含管型流動反應器(tube reactor))及槽型流動反應器，任何一種均可以連續式進行反應。
本發明之流動反應器可設置控制流動反應器溫度之溫度控制手段，例如可設置用於加熱或冷卻之溫度控制部。溫度控制部可為任何適當者，溫度控制部之例包含槽及套管等，較好為槽。槽之樣式可為適當之任何樣式，例如可為「滯留型」，可為「流動型(循環型)」，可為「開放型」，亦可為「密閉型」。又，流動反應器之材質只要不會被原料物質、溶劑侵蝕者即可，並無特別限制，可列舉例如金屬(鈦、鎳、不銹鋼、耐熱耐蝕鎳基合金(hastelloyC)等各種合金)、樹脂(氟樹脂)、玻璃(矽、石英)、磁器(堇青石(Cordierite)、陶瓷)等。
本發明之連續式反應雖不排除以槽型流動反應器實施，惟，較佳之流動反應器可列舉管型流動反應器。本發明之管型流動反應器只要能使液狀或氣液狀之混合物連續流通即可，管之斷面形狀可為圓管狀、角管狀、多角形管狀、楕圓管狀等中之任何一種，亦可將該等形狀 組合。又，管的材質只要不會被原料物質、溶劑侵蝕者即可，並無特別限制，可列舉例如金屬(鈦、鎳、不銹鋼、耐熱耐蝕鎳基合金等各種合金)、樹脂(氟樹脂)、玻璃(矽、石英)、磁器(堇青石、陶瓷)等，較好為耐壓性優越之金屬製者。本發明之管型流動反應器亦可設置控制溫度之溫度控制方法，例如可設置用於加熱或冷卻之溫度控制部。溫度控制部可為任何適當者，溫度控制部之例包含槽及套管等，較好為槽。槽之樣式可為適當之任何樣式，例如可為「滯留型」，可為「流動型(循環型)」，可為「開放型」，亦可為「密閉型」。若使用設置溫度控制手段之流通反應裝置，則反應裝置內之溫度容易控制，可更安全的進行反應或處理。該等流通反應裝置可使用螺旋型、殼管型、盤式熱交換型等之反應裝置。
本發明管型流動反應器中管之配置方法並無特別限制，例如可為直線狀、可為曲線狀，亦可為旋管狀。較佳之配置法可列舉將管配置成旋管狀之管型反應器。又，管可為1支，亦可將2支以上之複數管以適當之間隔，規則或不規則的梱綁。於本說明書，為了方便，以具有1支管之管型流動反應器加以說明，惟，於想提昇生產效率時，可根據本說明書之敘述，使用將2支以上之複數管以適當之間隔，規則或不規則的梱綁之管型流動反應器。
又，本發明之管型流動反應器，必要時可具有混合器。混合器只要具有可將氣體與液體或液體與液體等2種以上 之流體連續混合之機能者即可，並無特別限制，可列舉例如Y字型混合器、T字型混合器、十字型混合器、管線型混合器(包含靜力混合器等之管道混合器)等。由於本發明之較佳態樣，可列舉在原料化合物全部供給至流動反應器之前，將以混合器混合之混合物供給至流動反應器之方法，除去特別情況之態樣，不需使用內包混合器之流動反應器。
本發明管型反應器中管之等效直徑只要是液狀或氣液狀之混合物可連續流通之大小即可，並無特別限制，惟，本發明之化學反應會生成氣體狀之副生成物，因而從生產效率之點而言，較好在0.5mm以上。又，於本發明之化學反應，由於會生成爆炸性之副生成物，具有太大等效直徑之管不佳。較佳之等效直徑可列舉約0.5mm至50mm、0.5mm至30mm、0.5mm至10mm，更好約1mm至50mm、1mm至30mm、1mm至10mm、3mm至10mm。
本發明中之「等效直徑(De)」為以下述式定義之值。De=4．Af/Wp(式中，Af表示流路截面積，Wp表示浸潤周邊之長度。)
例如半徑r圓管狀之管之等效直徑為De=4．π r2/2 π r=2r。
本發明管型流動反應器之管長度只要在原料化合物可充分昇溫，可充分反應之範圍或可進行目的處理之範圍即可，並無特別限制，可在兼顧管之等效直徑下 適當設定。例如使用等效直徑約1mm至6mm之管時，可在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上，較好在5m至50m、5m至30m、5m至20m，更好在7m至50m、7m至30m、7m至20m，最好在9m至50m、9m至30m、9m至20m之範圍適當設定。又，使用等效直徑約6mm至10mm之管時，可在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上，較好在5m至50m、5m至40m、5m至30m，更好在7m至50m、7m至40m、7m至30m，最好在9m至50m、9m至40m、9m至30m之範圍適當設定。
為了使本發明之方法有效率的進行，必需在高溫進行反應，因此，必需昇溫，於使用等效直徑約1mm至6mm或6mm至10mm之管時，為了兼顧流速，通常長度必需在5m以上。
本發明之流動反應器，較佳之管型流動反應器中之流速亦依據管之等效直徑，通常在0.5m/分鐘以上，較好在1.0m/分鐘以上，更好在5m/分鐘以上，最好在5m/分鐘至50m/分鐘，又以10m/分鐘至40m/分鐘最佳。
(反應裝置)
為了說明本發明之反應裝置，例示第1圖至第5圖，惟，本發明之反應裝置不只限於此。
第1圖為本發明反應裝置最典型之例。
將3種原料化合物各自從原料供給口1至3供給。於第1圖至第5圖之例圖示3種原料化合物各自從不同之供給口供給，惟，不一定要將3種類分別供給，亦可供給先 將該等中之2種預先混合之混合物。
於第1圖之例，將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物各自從供給口1至3供給至混合器11，將該等混合。混合之順序並無特別限制，可將羧酸化合物及亞氯酸化合物混合，接著將丙二酸二酯混合於該混合物中，或將丙二酸二酯及羧酸化合物混合，接著將亞氯酸化合物混合於該混合物中。更佳之態樣為可將丙二酸二酯及羧酸化合物預先混合，將該混合物從供給口1供給，將亞氯酸化合物之水溶液從供給口2供給，混合。於該情況，不使用供給口3。
丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物可以上述之莫耳比混合。例如該等莫耳比可選定在1莫耳：0.01至50莫耳：1至15莫耳之範圍。
該混合步驟於以下之第2圖至第5圖中亦相同。
將以混合器11混合之混合物供給至管型流動反應器12，進行反應。反應完成之反應混合物從出口4回收。
管型流動反應器12概念上認為分為昇溫部及反應部。昇溫部亦依據管之等效直徑或流速，惟，管之長度必需在2m以上，較好在3m以上，更好在5m以上。又，於將原料化合物導入管型流動反應器之前必需將原料化合物昇溫時，或許不需昇溫部。更具體而言，必需昇溫之昇溫部之長度為例如約2m至10m，較好約3m至7m，更好約3m至5m。反應部亦依據管之等效直徑或流速，惟，管之長度必需在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上或10m 以上。更具體而言，於反應中反應部之長度必需為例如約3m至20m、3m至15m、3m至10m或約4m至20m、4m至15m、4m至10m。
管型流動反應器12之管之等效直徑可列舉約0.5mm至50mm、0.5mm至30mm、0.5mm至10mm，較好約1mm至50mm、1mm至30mm、1mm至10mm、3mm至10mm。
管型流動反應器12之管長度可列舉在5m以上，較好在5m至50m、5m至30m、5m至20m，較好在7m至50m、7m至30m、7m至20m，更好在9m至50m、9m至30m、9m至20m之範圍。
管型流動反應器12之流速可列舉較好在約5m/分鐘以上，更好在約5m/分鐘至50m/分鐘，最好在約10m/分鐘至40m/分鐘。
於管型流動反應器12之滯留時間亦依據流速或等效直徑之大小，通常為約10秒以上，較好約10秒至200秒、10秒至150秒、10秒至120秒，更好約15秒至200秒、15秒至150秒、15秒至120秒。
於管型流動反應器12設置溫度控制部(例如用於控制溫度之槽)，較佳之溫度控制部(例如用於控制溫度之槽)之溫度可列舉約60℃至200℃、80℃至200℃、90℃至200℃，較好約80℃至150℃、90℃至150℃，更好約100℃至150℃、100℃至140℃。
管型流動反應器12內混合物之溫度可列舉在例如60℃至250℃、80℃至250℃、90℃至250℃，較好在60℃至 200℃、80℃至200℃、90℃至200℃，更好在80℃至170℃、90℃至170℃，最好在80℃至160℃、90℃至160℃，最好在80℃至150℃、90℃至150℃、100℃至150℃，最好在120℃至150℃、130℃至150℃之範圍，惟，不只限於此。控制溫度之較佳態樣可列舉測定管型流動反應器12內混合物之溫度，調整溫度控制部之溫度，使該溫度成為上述溫度之方法。又，於管型流動反應器12流出口附近測定反應混合物之溫度，調整溫度控制部之溫度，使該溫度成為上述溫度之方法。
又，於本發明中管型流動反應器12內之平均壓力可列舉在例如0.03MPa至1.0MPa、0.03MPa至0.9Mpa，較好在0.05MPa至0.8MPa、0.05MPa至0.7MPa、0.04MPa至1.0MPa、0.04MPa至0.9Mpa，更好在0.09MPa至0.3MPa、0.1MPa至0.3MPa、0.04MPa至0.8MPa、0.04MPa至0.7Mpa之範圍，惟，不只限於此。
第1圖為流動反應器為1個之例，亦可將流動反應器分割為2個以上進行操作。第2圖為使用2個流動反應器22及23之例。
與第1圖之情況相同，以混合器21混合之原料化合物之混合物係供給至最初之流動反應器22，接著供給至流動反應器23。於最初之流動反應器22，將混合物昇溫至反應溫度。接著，將經昇溫之混合物供給至下一個流動反應器23，進行反應，可將反應混合物從出口4回收。
最初之流動反應器22為用於昇溫部之流動反應器，較 好為管型流動反應器，管的長度雖依據管的等效直徑或流速，惟，必需在2m以上，較好在3m以上，更好在5m以上。更具體而言，為例如約2m至10m，較好約3m至7m，更好約3m至5m。
接著之流動反應器23為用於反應部之流動反應器，較好為管型流動反應器，管的長度雖依據管的等效直徑或流速，惟，必需在3m以上、5m以上或10m以上。更具體而言，為例如約3m至20m、3m至15m、3m至10m或約4m至20m、4m至15m、4m至10m。
溫度條件等之反應條件與上述第1圖相同。
作為第2圖表示之反應路徑之變形，亦有為將混合器21與最初之流動反應器22之順序更換之態樣。亦即，亦有在將原料化合物混合之前先藉由流動反應器22將各個原料化合物昇溫，接著，將經昇溫之原料化合物混合，將為了使該等進行反應而經昇溫之原料化合物之混合物供給至流動反應器23之方法。惟，不僅裝置變複雑，且必需將亞氯酸化合物單獨昇溫，不是較佳態樣。
第3圖為於第1圖表示之裝置中另設置用於熟成步驟之流動反應器33之例。在供給至用於熟成步驟之流動反應器33之前，混合器31及流動反應器32之操作與上述第1圖相同。
丙二酸二酯與亞氯酸鹽之反應分為2階段或2階段以上，推定最初階段之反應必需於高溫加熱，最後階段之反應未必需要加熱。可認為最初階段之反應為發熱反應，進 行該發熱反應後，即使不從外部加熱，反應混合物之反應熱可保持反應溫度。所以，於高溫之反應完成後藉由於低溫滯留，熱效率佳，可更提昇轉化率。於該低溫進行滯留之步驟即為熟成步驟。
流動反應器33較好為管型流動反應器。
管型流動反應器33管之等效直徑可與管型流動反應器32管之等效直徑相同，較好比該直徑小，亦可為管型流動反應器32管之等效直徑之約一半。
管型流動反應器33之管長度較好為約3m至30m、3m至15m、3m至10m。
管型流動反應器33之流速與管型流動反應器32之流速幾乎相同。
管型流動反應器33不特別需要溫度控制部(例如控制溫度之槽)，惟，較好設置用於冷卻之溫度控制部。較佳之溫度控制部為槽，更好為水冷槽。
於本說明書中，槽的樣式可為適當之任何樣式，可為例如「滯留型」、「流動型(循環型)」，除此之外，亦可為例如「開放型」、「密閉型」。於本說明書中，「水冷」係指例如在熱媒體使用包含水、作為不凍液之醇等單一成分組成之液體或作為醇水溶液、食鹽水、氯化鈣水溶液等不凍液之混合液體之冷卻方法，此處，醇之例包含乙二醇、丙二醇等。
第4圖為於第3圖表示之裝置中另設置用於急冷步驟之流動反應器44之例。至供給用於急冷步驟之流 動反應器44為止，混合器41、至流動反應器42及流動反應器43為止之操作係與上述第3圖之情況相同。
藉由第3圖表示之裝置完成目的之反應，惟，反應混合物含有未反應之原料化合物或副生成之爆炸性物質等。該急冷步驟即為將該等物質安全處理之步驟。
亦即，該急冷步驟為將未反應之亞氯酸鹽及副生成之二氧化氯進行分解之步驟。以下例示使用Na2SO3及NaOH水溶液作為急冷液時推定之分解反應之化學式。
NaClO2+2Na2SO3 → 2Na2SO4+NaCl
ClO2+NaOH+3/2Na2SO3 → 3/2Na2SO4+NaCl+1/2H2O+1/2O2
經由此操作，使反應混合物中未反應之亞氯酸鹽及產生之二氧化氯分解，不僅使從反應混合物中之分離精製處理容易且可進行排水處理，可減少漏出至環境。
流動反應器44較好為管型流動反應器。
急冷液只要含有可將反應混合物中未反應之亞氯酸鹽及副生成之二氧化氯分解者即可，並無特別限制，惟，較佳之急冷液可列舉例如亞硫酸鹽及/或鹼金屬氫氧化物之水溶液。
急冷液例如藉由T字管或Y字管等之反應管送液、混合。用於混合之T字管或Y字管等較好設置於管型流動反應器44之前，惟，不只限於此。
管型流動反應器44之管之等效直徑可與管型流動反應器42之管之等效直徑相同，惟，較好比該直徑小，亦可 為管型流動反應器42之管等效直徑之約一半。
管型流動反應器44管之長度較好為約3m至30m、3m至15m、3m至10m。
管型流動反應器44之流速與管型流動反應器42之流速大致相同。
管型流動反應器44不特別需要溫度控制部(例如控制溫度用之槽)，惟，較好設置用於冷卻之溫度控制部。較佳之溫度控制部為槽，更好為水冷槽。
第5圖為於第4圖表示之裝置中另設置用於目的物分離步驟之分離精製裝置55之例。在供給至分離精製裝置55前，混合器51、流動反應器52、流動反應器53及急冷步驟之流動反應器54之操作係與上述第4圖之情況相同。
藉由分離精製裝置55之處理可以間歇式(分批式)進行，亦可使用槽型流動反應器進行。
將本發明以丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物作為原料化合物，製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法，在水溶劑存在下實施，則可獲得生成物為通式(3)表示之酮基丙二酸二酯水合物之形態；若在非水條件下實施，則可獲得通式(2)表示之酮基丙二酸二酯之形態。
本發明方法之較佳態樣由於在水溶劑存在下之反應，可獲得生成物為通式(3)表示之酮基丙二酸二酯水合物之形態。為了將獲得之酮基丙二酸二酯水合物作成通式(2)表示之酮基丙二酸二酯，將酮基丙二酸二酯水合物進行例 如與甲苯共沸脫水之脫水處理，將水合物脫水，可容易作成通式(2)表示之酮基丙二酸二酯。亦即，於本發明方法，藉由適當選擇反應溶劑及反應後之後處理方法，可將經分離之生成物之形態作成上述通式(2)表示之酮基丙二酸二酯形或上述通式(3)表示之酮基丙二酸二酯水合物形中任何一種所期待之形，惟本發明之反應較好在水溶劑存在下進行。
又，將通式(3)表示之酮基丙二酸二酯水合物從反應混合物分離之方法，可列舉使用乙酸乙酯等萃取溶劑進行萃取處理之方法等。
(連續反應裝置)
本發明連續反應裝置之第一特徵係包含原料化合物混合器及用於連續反應之流動反應器，較好為管型流動反應器之連續反應裝置，其係以丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物作為原料化合物，用於製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之連續反應裝置。
又，本發明連續反應裝置之第二特徵係為了有效率的製造酮基丙二酸二酯或其水合物，流動反應器較好為管型流動反應器管之等效直徑為較大之0.5mm至50mm者。
另，第三特徵為具有使原料之混合物以短時間成為高溫之昇溫部。昇溫部可為流動反應器之一部分，1個流動反應器中可有昇溫部及反應部，昇溫部用之流動反應器及反應部用之流動反應器可連續或個別配置。
接著，列舉實施例對本發明化合物之製造 方法加以具體說明，惟，本發明不只限於該等實施例。
以下實施例中之氣相層析儀(GC)分析方法及流速之測定方法係藉由以下之方法進行。
(氣相層析儀(GC)分析方法)
關於GC分析方法，必要時可參照以下之文獻。
(a)：(社)日本化學會編、「新實驗化學講座9 分析化學II」、第60至86頁(1977年)、發行者 飯泉新吾、丸善(股)公司(例如關於管柱中可使用之固定相液體可參照第66頁。)
(b)：(社)日本化學會編、「實驗化學講座20-1 分析化學」第5版、第121至129頁(2007年)、發行者 村田誠四郎、丸善(股)公司(例如關於中空毛細分離管柱之具體使用方法可參照第124至125頁。)
(轉化率)
轉化率根據以下之方法算出。
轉化率之算出方法：
從氣相層析儀(GC)分析獲得之面積百分率之值減去溶劑高峰之值而算出。
GC分析條件：
機器：GC-2010(社島津製作所(股)公司製造)
管柱：DB-1(Aglient J & W)
昇溫條件：80℃(0分鐘)→10℃/分鐘→200℃(2分鐘)
噴射溫度：300℃
檢出器溫度：320℃
檢出方法：FID
分析試樣之調製方法：
少量取樣根據本發明之方法獲得之反應混合物，於其中添加適量之乙酸乙酯。將獲得之試樣充分攪拌後靜置。將上層之有機層分離，作為氣相層析儀用分析試樣。
(流速之測定方法)
由於直接計測實際之流速有困難，流速係根據以下之方法算出。
藉由天秤等重量計計量反應操作前後各原料之重量。將該等重量差(kg)除以各原料之密度(kg/m3)，換算為體積差(m3)，並除以操作時間(分鐘)，算出流量(m3/分鐘)。將獲得之流量除以反應管之平均截面積(m2)，算出平均流速(m/分鐘)。惟，實際之流速由於反應混合物為氣液混合狀態會有變動，要獲得安定之測定值有困難。因此，算出之平均流速為参考值，與實際之流速不一定會一致。
(壓力之測定方法)
壓力係藉由以下之方法計測。
從由反應裝置中裝設之隔膜式壓力計獲得之數據群算出定常狀態(反應安定階段)中壓力之平均值。
壓力計：隔膜式壓力計PK-1及/或隔膜式數位壓力計DDIT(均為第一計器製作所(股)公司製造)。
實施例1 (使用微型反應器之方法)
準備2台微型反應器(YMC公司製造，螺旋攪拌型)， 使用管將第一微型反應器之排出口連接於第二微型反應器一方之供給口。於第二微型反應器之排出口連接直徑1.0mm、長9m之鐵氟龍(Teflon)(註冊商標)製之管，將該鐵氟龍(註冊商標)製之管作為反應管。將該9m之鐵氟龍(註冊商標)管浸漬於矽油槽，成為可加熱。
將第一微型反應器加熱至80℃，將矽油槽加熱至130℃，使用注射泵，從第一微型反應器之2個供給口分別供給25%亞氯酸鈉水溶液及乙酸，從第二微型反應器之另一供給口使用注射泵，以無溶劑供給丙二酸二乙酯。
供給比設成丙二酸二乙酯：乙酸：25%亞氯酸鈉水溶液之容積比為1：3：3。
於鐵氟龍(註冊商標)管中之流速為0.74m/分鐘，將從鐵氟龍(註冊商標)管排出口排出之反應混合物以氣相層析儀分析，丙二酸二乙酯之轉化率為63.70%。
實施例2
使用實施例1使用之裝置，第一及第二微型反應器都不進行加熱，就為室溫，將矽油槽加熱至95℃，與實施例1相同，使用注射泵，從第一微型反應器之2個供給口分別供給25%亞氯酸鈉水溶液及乙酸，從第二微型反應器之另一供給口使用注射泵，以無溶劑供給丙二酸二乙酯。
供給比設成丙二酸二乙酯：乙酸：25%亞氯酸鈉水溶液之容積比為1：1：10。
於鐵氟龍(註冊商標)管中之流速為1.27m/分鐘，將從鐵氟龍(註冊商標)管排出口排出之反應混合物以氣相層析 儀分析，丙二酸二乙酯之轉化率為86.50%。
比較例1
準備2台微型反應器(YMC公司製造，螺旋攪拌型)，使用管將第一微型反應器之排出口連接於第二微型反應器一方之供給口。不使用於實施例1連接之鐵氟龍(註冊商標)。
將第一及第二微型反應器加熱至80℃，使用注射泵，從第一微型反應器之2個供給口分別供給25%亞氯酸鈉水溶液及乙酸，從第二微型反應器之另一供給口使用注射泵，以無溶劑供給丙二酸二乙酯。
供給比設成丙二酸二乙酯：乙酸：25%亞氯酸鈉水溶液之容積比為1：1：1。流速為0.32m/分鐘。
從第二微型反應器之排出口排出之反應混合物以氣相層析儀分析，丙二酸二乙酯之轉化率未超過0.29%。
比較例2
於比較例1中，除了將第二微型反應器加熱至120℃及流速為0.96m/分鐘以外。進行與比較例1相同之處理，丙二酸二乙酯之轉化率未超過1.42%。
從比較例1及2之結果明瞭，僅為微型反應器，則反應未進行。惟，使用9m之反應管，並藉由昇溫，則反應有可能進行。
又，對條件進行種種研究之結果，判定亞氯酸鈉必需為過量。
實施例3至6
由於微型反應器為1台，預先調製乙酸與丙二酸二乙酯之丙二酸二乙酯：乙酸，重量比為5：1之混合物，從一方之供給口供給該混合物。從微型反應器之另一供給口供給25%亞氯酸鈉水溶液。於微型反應器之排出口，與實施例1相同，連接直徑1mm、長9m之管，使可於矽油槽加熱。
變更亞氯酸鈉相對於丙二酸二乙酯之莫耳比、流速、微型反應器之溫度及槽之溫度，測定個別之轉化率。
結果表示於下述之表1。
從該結果明瞭藉由使用反應管，可達成實用之轉化率。
實施例7
於實施例1至6係使用市售之25%亞氯酸鈉水溶液，研究將此稀釋作成15%亞氯酸鈉水溶液使用，反應是可否可進行。
使用與實施例3相同之裝置，將微型反應器之溫度設成20℃，將槽的溫度設成80℃，將丙二酸二乙酯：乙酸： 15%亞氯酸鈉水溶液設成容積比為1：0.2：6.7，進行與實施例3相同之反應。平均流速為3.02m/分鐘。轉化率為99.46%，從反應混合物可獲得收率85.0%之目的酮基丙二酸二乙酯。
實施例8
除了微型反應器為室溫以外，進行與實施例7相同之反應。轉化率為92.89%。
實施例9
從以上之結果，由於微型反應器不會引起反應，只有用於混合之機能。因此以T字管替代微型反應器進行混合。泵亦使用HPLC用之柱塞泵替代注射泵。又，反應管亦作成20m，在前端另附設用於冷卻(放冷)之10m管。反應管之槽之溫度設成80℃，亞氯酸鈉相對於丙二酸二乙酯之莫耳比設成2.0，供給至T字管。平均流速為12.01m/分鐘。轉化率為97.36%。
實施例10
為了確認於複數反應管反應是否可行，將經混合之原料混合物藉由T字管分岐於2系列中，進行與實施例9相同之操作。其結果，個別之轉化率為96.34%。
由此指示本發明之方法於複數反應管中分岐，可於各個反應管同時進行反應。
實施例11
除了將反應管之長度設成10m，反應管之槽之溫度作成110℃，使用10%亞氯酸鈉水溶液以外，進行與實施例 9相同之操作，進行反應。平均流速為5.01m/分鐘。轉化率為97.29%。反應管中雖然發生小規模之爆炸，惟，未達到問題之水平，可安全操作。
實施例12
除了將反應管前端之10m冷卻管分割成5m及5m，一方之5m部分不是放冷而是水冷以外，進行與實施例11相同之反應。轉化率為99.13%。與實施例11相同，觀察到多數之小規模爆炸。
從以上明瞭，於如微型反應器之只有短流路之反應系，本發明之反應未進行，惟經由設置藉由長反應管引起反應為止之誘導期(設置昇溫部)，而達成實用之轉化率。惟，亦明瞭若提高槽溫度，雖然為小規模，亦發生爆炸。
因此，嘗試藉由耐壓性優越之金屬製管型流動反應器之反應。
第6圖表示裝置之概要。於容器1放入原料之亞氯酸鈉水溶液，於容器2放入原料之丙二酸二乙酯酯與乙酸之重量比為5：1(莫耳比為1：0.5)之混合物。該等原料藉由泵67及66分別供給。供給之各原料藉由混合器61混合。經混合之混合物導入內徑3.15mm之鈦製管之管型流動反應器62中。管型流動反應器62係收納於槽64中。從管型流動反應器62排出之反應混合物接著同樣的導入內徑3.15mm之鈦製管之管型流動反應器63中。管型流動反應器63係收納於水冷用之水浴65中。於本說明書之實施例， 進行水冷時，水冷之熱媒體(冷媒)之溫度若無特別限制，設定於25℃。從管型流動反應器63排出之反應混合物通過配管，蓄積於容器4。管型流動反應器62及管型流動反應器63之管均卷成旋管狀。
使用該反應裝置，進行以下之製造實驗。
以下之各表表示實驗之結果。各表中之「莫耳比」為亞氯酸鈉相對於丙二酸二乙酯之莫耳比，「平均流速」為於管全體中流速之平均值，單位為m/分鐘。「反應管之長度」為於管型流動反應器62中管之長度，「傳熱時間(秒)」表示滯留於管型流動反應器62之時間(秒)，「冷卻管之長度」表示管型流動反應器63中之管之長度。
實施例13至15
對於作為原料使用之亞氯酸鈉水溶液濃度進行研究。使用亞氯酸鈉水溶液之濃度為25%、15%及10%者進行反應。
結果表示於下述之表2。
該結果表示於任何一種亞氯酸鈉水溶液濃度，都達到實用之轉化率。
實施例16至21
接著，研究下述管型流動反應器62之槽溫度之影響。
將槽的溫度變更為82℃至112℃。結果表示於下述之表3。
該結果可看到槽的溫度只要在80℃以上，轉化率雖低，惟於所有例看到反應進行。因此明瞭槽的溫度只要在80℃以上，較好在100℃以上即可。
又，於實施例16至18研究提昇流速，將管型流動反應器62之管長度設成10m，高溫、短時間之反應。
實施例22至28
接著，研究流速之影響。
在7m/分鐘至40m/分鐘之範圍進行研究。結果表示於下述之表4。
該等之結果於槽之溫度為112℃時，看不到流速變化對於轉化率之影響。
實施例29至35
接著，對於管內之壓力使用管型流動反應器62之管長度為10m者進行實驗。實施例34係以T字連接器替代混合器61之混合器使用。惟，已確認該變更幾乎無影響。
結果表示於下述之表5。
雖然管內壓力高的一方有結果較佳之傾向，惟，未看到特別大的影響。
除此之外，反覆看本說明書中所有之實施例，觀察到管內之平均壓力為0.044至0.694MPa。
實施例36至39
接著，對於管型流動反應器62之管長度的影響，以於10m及15m進行研究。結果表示於下述之表6。
若將管變長，伴隨著滯留時間也變長，轉化率亦變高之傾向。惟，從經濟效率等之觀點而言，較好調整為不要太長之適當之管長度。
實施例40至52
接著，對於亞氯酸鈉相對於丙二酸二乙酯之莫耳比之影響進行研究。實施例40至45的槽溫度為102℃，實施例46至50的槽溫度為112℃。實施例51及52雖然槽的溫度為102℃，但係將流速變慢的例子。
結果表示於下述之表7。
該結果顯示只要莫耳比變大，轉化率亦有變高之傾向，惟，莫耳比在約2左右即充分。如實施例52所示，莫耳比設成在3以上，即使流速變慢，轉化率亦與莫耳比在2左右時相同。
實施例53至56
接著，將管型流動反應器62之管長度設成5m，進行實驗。實施例53的管長度為10m，實施例54至56為在相同條件下設成5m。惟，由於滯留時間設成在10秒以上，所以流速稍變慢。
結果表示於下述之表8。
由該結果明瞭即使管的長度為5m反應亦進行，但有轉化率不充分之情況。其詳細原因不清礎，咸認為該反應並不是在管型流動反應器62之管全體發生，係於管型流動反應器62之入口部分進行準備，使成為反應開始必要之活性化狀態。因此，認為於完成該準備階段，反應才開始。所以認為該反應不是將原料化合物混合、加熱，即可馬上開始者，而是必需有一定誘導期之反應。
認為於間歇式(分批式)之反應，不一定要特別考察該誘導期之存在，但於連續式之情況則為非常重要的問題。於上述之比較例1及2未獲得良好的結果，咸認為是因不能維持該誘導期。
因此，從該等實施例之結果，於以連續式進行反應時，為了維持該誘導期，認為管必需有一定之長度。於本說明書，將為了維持該誘導期的部分命名為「昇溫部」。因此，管型流動反應器62之管全長認為可分為用於維持該誘導期必要之「昇溫部」及誘導期之後開始反應之部分「反應部」。
實施例57至60
於至實施例56為止之裝置，於管型流動反應器63冷卻之反應混合物直接流出。惟，該反應混合物不只含有未反應之亞氯酸鈉，亦含有副生成之氣體狀二氧化氯，會同時排出。氣體狀之二氧化氯排出，只要充滿高濃度之二氧化氯，則會產生爆炸之危險性。又，低濃度之二氧化氯雖亦可作為漂白劑、殺菌劑及消毒劑使用，惟，高濃度二氧化氯排出對於環境亦不佳。因此，設置將該等亞氯酸鈉及二氧化氯等急冷之手段。
該實施例使用之反應裝置表示於第7圖。
於容器1中放入原料之亞氯酸鈉水溶液，於容器2放入原料之丙二酸二乙酯與乙酸之重量比為5：1(莫耳比1：0.5)之混合物。該等原料藉由泵79及78分別供給。供給之各原料藉由混合器71混合。經混合之混合物導入內徑 3.15mm之鈦製管之管型流動反應器72中。管型流動反應器72收納於槽75中。從管型流動反應器72排出之反應混合物接著導入相同內徑3.15mm之鈦製管之管型流動反應器73中。管型流動反應器73收納於用於水冷之水浴76。從管型流動反應器73排出之反應混合物藉由T字管，與來自容器5之急冷液混合，導入至管型流動反應器74中。管型流動反應器74收納於用於水冷之水浴77。因此，於管型流動反應器74中，反應混合物中未反應之亞氯酸鈉及副生成之二氧化氯與急冷液之成分進行反應，將該等亞氯酸鈉及二氧化氯等分解。從管型流動反應器74排出之處理液通過配管，蓄積於容器4。於容器4，從配管6吹入氮氣氣體等惰性氣體，容器4中之氣體從配管7排出。管型流動反應器72、管型流動反應器73及管型流動反應器74之管任何一種都捲成旋管狀。80為安全閥。
實施例57至60之操作條件表示於下述之表9。
於實施例57，將亞硫酸鈉以對於亞氯酸鈉之莫耳比為0.57之亞硫酸鈉水溶液作為急冷液混合，於水 浴77冷卻(25℃)，從處理液未檢出二氧化氯氣體。惟，於實施例58，將與實施例57同量之亞硫酸鈉水溶液混合，將水浴77設成冰冷(5℃)條件進行處理時，從該處理液檢出二氧化氯氣體。
如此，亞硫酸鈉未必需要充分，於實施例59，將含有亞硫酸鈉相對於亞氯酸鈉之莫耳比為0.38及氫氧化鈉相對於亞氯酸鈉之莫耳比為0.23之混合水溶液作為急冷液使用。水浴77雖然與實施例58相同，設成冰冷(5℃)條件，惟，從該處理液未檢出二氧化氯氣體。
又，將含有亞硫酸鈉相對於亞氯酸鈉之莫耳比為0.51及氫氧化鈉相對於亞氯酸鈉之莫耳比為0.31之混合水溶液作為急冷液使用，於水浴77設成水冷(25℃)條件之實施例60，亦與實施例59相同，從處理液未檢出二氧化氯氣體。
又，二氧化氯氣體藉由氧化還原滴定進行定量(檢出界限54.6ppm)，亞氯酸鈉係使用亞氯酸鈉模組測試(pack test)(共立理化學研究所製造，形式WAK-NaClO2)定量(檢出界限5ppm)。
於實施例57至60，於管型流動反應器72之流出口附近測定反應混合物之溫度。管型流動反應器72流出口附近之反應混合物溫度於開始運轉後約在95至150℃之範圍內，幾乎可以140±5℃穩定運轉。此處，槽至少於反應開始時為了加熱使用。惟，於反應管之後半部分推定具有用於冷卻之機能。
實施例61至63
接著，對於第7圖表示之反應裝置，使用直徑6mm之管作為管型流動反應器72之鈦製管，進行下述表10記載之製造實驗。使用20%亞硫酸鈉水溶液及25%氫氧化鈉水溶液之1：1混合物作為急冷液。
結果表示於表10。
實施例57至60係使用直徑3.15mm之管，實施例61至63使用直徑約2倍之6mm之管。即使直徑為6mm之管亦同樣安全的進行反應，可獲得非常良好的結果。
該結果表示於本發明之連續製造方法中，可以工業規模大量製造酮基丙二酸二酯。
[產業上之利用可能性]
本發明之方法提供作為與二胺進行反應，製造吡-2-酮-3-羧酸酯洐生物時之原料或作為從芳族二胺製造喹啉酮洐生物時之原料化合物，可利用於製造醫藥或農藥等之酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物之連續製造方法。本發明之方法為適合工業上有效率且安全的大量製造通式(2)表示之酮基丙二酸二酯或其水 合物之方法，於包含醫藥或農藥等之有機化學產業中有用。
1、2、3‧‧‧原料供給口
4‧‧‧出口
11‧‧‧混合器
12‧‧‧流動反應器

Claims (21)

  1. 一種方法，係包含(A)將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之步驟、(B)將經混合之混合物供給至流動反應器之步驟，及(C)以流動反應器使混合物進行反應之步驟；以連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之方法。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中，該亞氯酸化合物係作成亞氯酸化合物之水溶液供給者。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之方法，其中，該丙二酸二酯或丙二酸二酯與羧酸化合物之混合物係以無溶劑供給者。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之方法，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器者。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之方法，其中，係於流動反應器中設置用於控制溫度之溫度控制部者。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之方法，其中，該於流動反應器中設置之溫度控制部為槽，且該槽之溫度在80℃以上者。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之方法，其中，係在上述(A)至(C)之步驟中另含有 (D)將使混合物進行反應之步驟所獲得之反應混合物另使熟成之步驟者。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該(D)之熟成步驟係以1個或2個以上第二流動反應器進行者。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之方法，其中，係在上述(A)至(C)之步驟或上述(A)至(D)之步驟中另含有(E)將急冷液混合，將反應急冷之步驟者。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之方法，其中，該(E)之急冷步驟係以1個或2個以上第三流動反應器進行，且該第三流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器者。
  11. 如申請專利範圍第9項或第10項所述之方法，其中，該急冷液為亞硫酸鹽及/或鹼金屬氫氧化物之水溶液者。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯為下述通式(1)表示之丙二酸二酯者 (式中，R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基或可具有取代基之芳族雜環基，或2個R可互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環)。
  13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之方法，其中，該丙二酸二酯為下述通式(2)表示之丙二酸二酯者 (式中，R可相同亦可不同，表示可具有取代基之烷基、可具有取代基之環烷基、可具有取代基之芳族烴基或可具有取代基之芳族雜環基，或2個R可互相結合並與鄰接之氧原子一同形成環)。
  14. 一種連續製造裝置，其特徵為：包含(1)將丙二酸二酯、羧酸化合物及亞氯酸化合物混合之混合部、(2)將經混合之混合物昇溫之昇溫部及(3)將於昇溫部經昇溫之混合物進行反應之反應部；係以丙二酸二酯作為原料化合物，連續製造對應之酮基丙二酸二酯或其水合物之連續製造裝置，且(2)之昇溫部及(3)之反應部為1個或2個以上之管型流動反應器。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之連續製造裝置，其中，該流動反應器為1個或2個以上之管型流動反應器者。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之連續製造裝置，其中，該管型流動反應器之等效直徑為0.5mm至50mm者。
  17. 如申請專利範圍第14項至第16項中任一項所述之連續製造裝置，其中，該昇溫部及反應部係內在於一個管型 流動反應器中。
  18. 如申請專利範圍第14項至第17項中任一項所述之連續製造裝置，其中，係在上述(1)至(3)之部分中另含有(4)將使混合物進行反應之步驟所獲得之反應混合物另使熟成之熟成部者。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之連續製造裝置，其中，該熟成部為1個或2個以上之管型流動反應器者。
  20. 如申請專利範圍第14項至第19項中任一項所述之連續製造裝置，其中，係在上述(1)至(3)之部分或上述(1)至(4)之部分中另含有(5)將反應急冷之急冷部者。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之連續製造裝置，其中，該急冷部為1個或2個以上之管型流動反應器者。
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