CN105980345A - 使用流动反应器的酮基丙二酸化合物的连续制造方法 - Google Patents

使用流动反应器的酮基丙二酸化合物的连续制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供以工业规模安全且稳定地连续制造工业上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法。本发明涉及将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物作为原料化合物，将这些原料化合物混合并将该混合物连续供给至流动反应器而连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法及该方法所使用的连续制造装置。

Description

使用流动反应器的酮基丙二酸化合物的连续制造方法
技术领域
本发明涉及通过将丙二酸二酯等丙二酸化合物与亚氯酸盐进行反应，制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的连续制造方法。
背景技术
酮基丙二酸二酯为具有酮基的丙二酸衍生物，是有机合成重要的中间体的化合物类。尤其是，酮基丙二酸二酯作为通过与二胺类进行反应制造吡嗪-2-酮-3-羧酸酯衍生物的原料是有用的化合物(参照专利文献1-4及非专利文献1-2)。该反应特别是作为从芳族二胺制造喹喔啉酮衍生物的方法，被利用于制造医药和农药等。
以往，从丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法有直接方法或间接方法的报告。但是，这些方法都有问题。作为从丙二酸二酯合成酮基丙二酸二酯的方法，已知有例如将丙二酸二酯通过二氧化硒(例如参照非专利文献3)、三氧化二氮(例如参照非专利文献4)、三氧化铬(例如参照非专利文献6)等氧化剂进行氧化，生成酮基丙二酸二酯的方法。但是，这些方法都存在试剂的严重毒性或操作困难等问题。
另外，己知有将丙二酸二酯的活性亚甲基部分通过溴取代的化合物与硝酸银进行反应的方法(例如参照非专利文献7)、将丙二酸二酯的活性亚甲基部分通过偶氮基取代的化合物与二甲基二氧杂环丙烷进行反应的方法(例如参照非专利文献8)、将丙二酸二酯的活性亚甲基部分通过亚甲基取代的化合物与臭氧进行反应的方法(例如参照非专利文献5和9)、将丙二酸二酯的活性亚甲基部分通过羟基取代的化合物在贵金属催化剂存在下进行反应的方法(例如参照专利文献5)等生成酮基丙二酸二酯的方法。但是，这些方法存在将比丙二酸二酯价格更高的丙醇二酸作为原料使用的难点，另外，丙二酸二酯的活性亚甲基部分有必要预先修饰。因此，这些方法在经济上和操作上有问题。除此以外，这些方法存在使用昂贵的试剂、使用特殊的反应剂、使用昂贵的催化剂、或使用过渡金属等的问题。
进一步地，有使丙二酸二酯与亚氯酸盐反应的方法的报道(参照专利文献6)。虽然专利文献6中记载的方法比专利文献6以前所知的以往的技术优越，但是，在以工业规模实施中发现有很多技术问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第6329389号说明书
专利文献2：美国专利第6348461号说明书
专利文献3：美国专利第4296114号说明书
专利文献4：WO 2005/21547号公报
专利文献5：日本特开平8-151346号公报
专利文献6：WO 2010/150548号公报
非专利文献
非专利文献1：J.W.Clark-Lewis等，J.Chem.Soc.，1957，430-439。
非专利文献2：Fumio Yoneda等，J.Chem.Soc.Perkin Transactions 1，1987，75-83。
非专利文献3：S.Astin等，J.Chem.Soc.，1933，391-394。
非专利文献4：A.W.Dox，Organic Syntheses，4，1925，27-28。
非专利文献5：Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，3711(2001)。
非专利文献6：Liang Xian liu等，Chinese Chemical Letters，3，1992，585-588。
非专利文献7：Chem.Abstr.，123:256144。
非专利文献8：Antonio Saba，Synthetic Communications，24，695-699(1994)。
非专利文献9：Lutz F.等，Organic Syntheses，71，214-219(1993)。
发明内容
发明解决的技术问题
本发明人等对根据上述专利文献6中记载的方法对工业方法进行研究，以经扩大的工业规模实施中有爆炸的可能性，且不仅污染环境，而且以安全、稳定的工业规模操作也非常困难。本发明人等对于爆炸原因进行详细研究时发现，于反应体系中产生大量爆炸性的二氧化氯，由于所述二氧化氯而产生爆炸。另外，如果在除去反应中产生的二氧化氯的同时进行反应，则收率显著降低，因而仅仅从反应体系中除去二氧化氯，不能解决问题。
本发明人等尝试以使用微型反应器的微小规模的连续反应。以微型反应器的反应为小规模，即使爆炸，也仅限于小规模的爆炸，不仅比较安全，且混合性能等优于间歇式(分批式)。于是，尝试使用槽直径约200微米的微型反应器进行上述专利文献6中记载的方法，但是，转化率为0％，不能获得优选的结果。即使反应温度在100℃以上，转化率也未超过约1％。
本发明的目的是提供将工业上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工业规模连续制造的方法及其制造装置。
本发明的另一目的是提供将工业上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工业规模安全且稳定的连续制造的方法及其制造装置。
进一步地，本发明的另一目的是提供将工业上有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物以工业规模安全、稳定、且以高转化率或高收率连续制造的方法及其制造装置。
解决技术问题的方法
本发明人等鉴于上述情况，对于将丙二酸二酯与亚氯酸盐进行反应，在工业上大量制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的方法进行更深入研究，结果发现，该化学反应存在诱导期，仅将原料物质混合，以短时间的滞留时间，反应并不能充分进行，进一步地，在使用比较小的反应管时，即使在高温下进行反应，大规模爆炸的危险性也小，在高温下以短时间的滞留时间反应即可充分进行。因此，发现丙二酸二酯与亚氯酸盐的反应分为两阶段或两阶段以上的阶段，且为了使最初阶段的反应在短时间开始，必须为高温，通过将原料物质在短时间内升温至高温，可在短的滞留时间内借助于流动反应器高效率地连续进行反应，由此完成了本发明。
另外，虽认为该化学反应在反应中会产生气体，反应混合物是作为气液混合物存在，却意外发现，即使以直径较大的反应管进行反应，也可安全且稳定地进行连续反应。
即，本发明涉及将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物作为原料化合物，将这些原料化合物混合，将这些混合物连续供给至流动反应器，从而连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，上述的流动反应器是为1个或2个以上的管型流动反应器。
更详细地，本发明涉及包含下述步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(A)将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的步骤；
(B)将经混合的混合物供给至流动反应器的步骤；以及
(C)使混合物在流动反应器中进行反应的步骤。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，上述流动反应器是为1个或2个以上的流动反应器，更详细而言，为管型流动反应器。
另外，本发明涉及在(A)至(C)的步骤的基础上，进一步包含(D)步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(D)使由混合物进行反应的步骤获得的反应混合物进一步熟成的步骤。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，熟成步骤(D)以1个或2个以上的管型流动反应器进行。
另外，本发明涉及上述连续制造方法，其中，熟成步骤(D)是通过空气冷却或水冷却等的冷却步骤。
另外，本发明涉及上述连续制造方法，其中，在上述(A)至(C)的步骤或上述(A)至(D)的步骤的基础上，进一步包含(E)步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(E)将反应骤冷(クエンチ)的步骤。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，骤冷步骤(E)通过T字管等对骤冷液进行液体输送。
另外，本发明涉及上述连续制造方法，其中，骤冷步骤(E)以1个或2个以上的管型流动反应器进行。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，骤冷步骤(E)是通过空气冷却或水冷却等的冷却步骤。
因此，本发明涉及上述连续制造方法，其中，骤冷液是为亚硫酸盐和/或碱金属氢氧化物的水溶液。
另外，本发明涉及在上述(A)至(C)的步骤、上述(A)至(C)和(E)的步骤、上述(A)至(D)的步骤或上述(A)至(E)的步骤的基础上，进一步包含(F)步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(F)将酮基丙二酸二酯或其水合物从获得的反应混合物中分离的步骤。
本发明涉及上述连续制造方法，其中，(F)的分离步骤通过使用萃取溶剂的萃取操作进行。
另外，本发明涉及上述连续制造方法，其中，(F)的分离步骤进一步包含纯化步骤。
更详细地，本发明涉及上述连续制造方法，其中，上述丙二酸二酯是以下述通式(1)表示的丙二酸二酯：
[化1]
(式中，R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，或者，2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环)。
另外，本发明涉及上述连续制造方法，其中，上述对应的酮基丙二酸二酯是以下述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯：
[化2]
(式中，R与上述表示相同的含义。)
进一步地，本发明涉及连续制造装置，其特征在于，所述连续制造装置包含：
(G)用于将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的混合部；
(H)用于将经混合的混合物升温的升温部；以及
(I)用于将通过升温部升温的混合物进行反应的反应部，
并且，是以丙二酸二酯作为原料化合物，连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的连续制造装置，其中，升温部(H)以及反应部(I)为1个或2个以上的管型流动反应器。
本发明涉及上述的连续制造装置，其中，混合部(G)包含用于将羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的混合部以及用于将丙二酸二酯混合于该混合物中的混合部。
本发明涉及上述的连续制造装置，其中，混合部(G)包含用于将丙二酸二酯和羧酸化合物混合的混合部以及用于将亚氯酸化合物混合于该混合物中的混合部。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，混合部(G)包含用于将亚氯酸化合物混合于丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物中的混合部。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，上述(G)至(I)的部分中，进一步包含(J)用于使由混合物进行反应的步骤获得的反应混合物进一步熟成的熟成部，该熟成部为1个或2个以上的管型流动反应器。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，在上述(G)至(I)的部分或上述(G)至(J)的部分的基础上，进一步包含(K)用于将反应骤冷的骤冷部，该骤冷部为1个或2个以上的管型流动反应器。
本发明涉及上述的连续制造装置，其中，骤冷部(K)包含T字管等用于对骤冷液进行液体输送的装置。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，在上述(G)至(I)的部分、上述(G)至(I)及(K)的部分、上述(G)至(J)的部分或上述(G)至(K)的部分的基础上，进一步包含(L)用于将酮基丙二酸二酯或其水合物从获得的反应混合物中分离的分离部。
本发明涉及上述的连续制造装置，其中，分离部(L)包含通过萃取溶剂的萃取操作部。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，分离部(L)进一步包含纯化部。
更详细地，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，本发明的连续制造装置中的上述丙二酸二酯为上述通式(1)表示的丙二酸二酯。
另外，本发明涉及上述的连续制造装置，其中，本发明的连续制造装置中的上述对应的酮基丙二酸二酯为上述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯。
发明的效果
本发明提供可效率高且安全、稳定的大量生产酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的工业制造方法及其使用的制造装置。
本发明的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的制造方法不需预先将丙二酸二酯的活性亚甲基部分加以修饰，是将丙二酸二酯的活性亚甲基部位以一步直接氧化的方法，进一步地，不需使用特殊且昂贵的反应剂，不需昂贵的催化剂或贵金属这样的过渡金属，为工业上优越的方法。
将丙二酸二酯的活性亚甲基部位使用亚氯酸盐、尤其是在酸存在下使用亚氯酸盐进行直接氧化的方法会以副产物生成爆炸性的物质，有爆炸的危险性，在工业上要大量生产有困难，但是，根据本发明的方法，可安全且稳定地、连续有效率地大量生产酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。通过本发明方法的氧化反应的制造方法控制爆炸的危险性，使可以连续进行，这是由本发明首次提供的方法。
本发明由于在比较细的流通路径内连续进行反应，假设即使因以副产物生成的爆炸性物质发生爆炸，其爆炸为极小规模，而不是连续操作中会带来故障的规模，可稳定地操作。
另外，本发明由于在比较细的流通路径内连续进行反应，设置升温部而使稳定地进行反应。通过此，可效率高地制造目的物质。
进一步地，在本发明中，所使用的原料物质或试剂等均为有机合成中广泛使用的化合物，安全且容易取得。另外，本发明的装置也不需特殊加工，可使用容易取得的材料制造。
然后，在本发明中，可设置用于使未反应的试剂或副产物变得无害的骤冷步骤，废弃物容易处理，对环境也友好，工业上的利用价值高。
进一步地，本发明的方法不需高温和高压，可选择平稳的反应条件，可以适合工业化的简单条件连续制造酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物。
本发明的方法由于可连续操作，很少产生间歇式(分批式)制造的不均匀情况，可恒定地保持所制造的物质的品质。
如上所述，本发明的连续制造方法作为工业上的制造方法不仅很有用，也提供可便宜且稳定的大量供给作为各种工业原料很有用的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物的工业制造方法。
附图说明
图1示意性地表示本发明反应装置的概况。原料化合物分别从原料供给口1至3供给，以混合器11混合的混合物供给至管型流动反应器12进行反应，将完成反应后的反应混合物从出口4回收。
图2示意性地表示使用2个流动反应器22和23时本发明反应装置的概况的图。
图3示意性地表示在图1表示的装置中进一步设置用于熟成步骤的流动反应器33时本发明反应装置的概况的图。
图4示意性地表示在图3表示的装置中进一步设置用于骤冷步骤的流动反应器44时本发明反应装置的概况的图。
图5示意性地表示在图4表示的装置中进一步设置用于目的物分离步骤的分离纯化装置55时本发明反应装置的概况的图。
图6示意性地表示在实施例13等中使用的本发明反应装置的概况的图。原料混合物被导入至具有浴槽(bath)64的管型流动反应器62中，接着，被导入至具有水浴65的管型流动反应器63使之熟成。
图7为示意性地表示在实施例57等中使用的本发明反应装置的概况的图。原料混合物被导入至具有浴槽75的管型流动反应器72中，接着，被导入至具有水浴76的管型流动反应器73，在从管型流动反应器73排出的反应混合物中，将来自容器5的骤冷液混合，然后被导入至具有水浴77的管型流动反应器74中。将从管型流动反应器74排出的反应产物通过配管存储在容器4中。
具体实施方式
如果对本发明作更详细地说明，本发明如下所述：
[1]一种连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法，所述方法是将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物作为原料化合物，将该原料化合物混合，将该混合物连续供给至流动反应器。
[2]如上述[1]中所述的方法，其中，该原料化合物的混合是通过将羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的步骤以及将丙二酸二酯混合于该混合物中的步骤进行。
[3]如上述[1]中所述的方法，其中，该原料化合物的混合是通过将丙二酸二酯和羧酸化合物混合的步骤以及将亚氯酸化合物混合于该混合物中的步骤进行。
[4]如上述[1]中所述的方法，其中，该原料化合物的混合是通过将亚氯酸化合物混合于丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物中的步骤进行。
[5]如上述[1]至[4]中任一项所述的方法，其中，该亚氯酸化合物作为亚氯酸化合物的水溶液供给。
[6]如上述[5]中所述的方法，其中，该亚氯酸化合物的水溶液中亚氯酸化合物的浓度为5质量％至30质量％。
[7]如上述[1]至[6]中任一项所述的方法，其中，该羧酸化合物与溶剂一起供给。
[8]如上述[7]中所述的方法，其中，该羧酸化合物的溶剂为水。
[9]如上述[1]至[8]中任一项所述的方法，其中，该丙二酸二酯、或丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物与溶剂一起供给。
[10]如上述[9]中所述的方法，其中，该溶剂为极性溶剂。
[11]如上述[10]中所述的方法，其中，该极性溶剂为一种或两种以上选自于由水、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮所组成的组。
[12]如上述[9]至[11]中任一项所述的方法，其中，该溶剂为两种以上溶剂的混合溶剂。
[13]如上述[1]至[6]中任一项所述的方法，其中，该丙二酸二酯、或丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物以无溶剂供给。
[14]如上述[1]至[13]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[15]如上述[14]中所述的方法，其中，该管型流动反应器的管的长度在5m以上。
[16]如上述[15]中所述的方法，其中，该管型流动反应器的管的长度为7m至30m。
[17]如上述[1]至[16]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器的等效直径为0.5mm至50mm。
[18]如上述[1]至[16]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器的等效直径为0.5mm至10mm。
[19]如上述[1]至[18]中任一项所述的方法，其中，在该流动反应器中设置用于控制温度的温度控制部。
[20]如上述[19]中所述的方法，其中，设置在流动反应器中的温度控制部为浴槽。
[21]如上述[19]或[20]中所述的方法，其中，设置在该流动反应器中的温度控制部的温度在80℃以上。
[22]如上述[19]至[21]中任一项所述的方法，其中，设置在该流动反应器中的温度控制部的温度为90℃至150℃。
[23]如上述[1]至[22]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器包含将原料的混合物升温的升温部和使经升温的混合物进行反应的反应部。
[24]如上述[1]至[23]中任一项所述的方法，其中，该方法为将在流动反应器获得的反应混合物进一步供给至第二流动反应器，使反应混合物熟成。
[25]如上述[24]中所述的方法，其中，该第二流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[26]如上述[24]或[25]中所述的方法，其中，该第二流动反应器通过空气冷却或水冷却等冷却。
[27]如上述[1]至[26]中任一项所述的方法，其中，在该流动反应器获得的反应混合物或以第二流动反应器进行熟成的反应混合物进一步与使反应骤冷用的骤冷液混合，被供给至第三流动反应器，将反应停止。
[28]如上述[27]中所述的方法，其中，在供给至第三流动反应器之前，通过T字管等对骤冷液进行液体输送，与反应混合物混合。
[29]如上述[27]或[28]中所述的方法，其中，该第三流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[30]如上述[27]至[29]中任一项所述的方法，其中，该第三流动反应器通过空气冷却或水冷却等冷却。
[31]如上述[27]至[30]中任一项所述的方法，其中，该骤冷液为亚硫酸盐和/或碱金属氢氧化物的水溶液。
[32]如上述[1]至[31]中任一项所述的方法，其中，进一步将酮基丙二酸二酯或其水合物从上述[1]至[31]中任一项所述的方法所获得的反应混合物中分离。
[33]如上述[32]中所述的方法，其中，从反应混合物的分离通过使用萃取溶剂的萃取操作进行。
[34]如上述[32]或[33]中所述的方法，其中，该分离步骤进一步包含纯化步骤。
[35]一种包含如下步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(A)将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的步骤；
(B)将经混合的混合物供给至流动反应器的步骤；以及
(C)将混合物在流动反应器中进行反应的步骤。
[36]如上述[35]中所述的方法，其中，该(A)的混合步骤通过将羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的步骤以及将丙二酸二酯混合于该混合物中的步骤进行。
[37]如上述[35]中所述的方法，其中，该(A)的混合步骤是通过将丙二酸二酯和羧酸化合物混合的步骤以及将亚氯酸化合物混合于该混合物中的步骤进行。
[38]如上述[35]中所述的方法，其中，该(A)的混合步骤是通过将亚氯酸化合物混合于丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物中的步骤进行。
[39]如上述[35]至[38]中任一项所述的方法，其中，该亚氯酸化合物作为亚氯酸化合物的水溶液供给。
[40]如上述[39]中所述的方法，其中，该亚氯酸化合物的水溶液中亚氯酸化合物的浓度为5质量％至30质量％。
[41]如上述[35]至[40]中任一项所述的方法，其中，该羧酸化合物与溶剂一起供给。
[42]如上述[41]中所述的方法，其中，该羧酸化合物的溶剂为水。
[43]如上述[35]至[42]中任一项所述的方法，其中，该丙二酸二酯、或丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物与溶剂一起供给。
[44]如上述[43]中所述的方法，其中，该溶剂为极性溶剂。
[45]如上述[44]中所述的方法，其中，该极性溶剂为一种或两种以上选自于由水、乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺以及N-甲基吡咯烷酮所组成的组。
[46]如上述[43]至[45]中任一项所述的方法，其中，该溶剂为两种以上溶剂的混合溶剂。
[47]如上述[35]至[40]中任一项所述的方法，其中，该丙二酸二酯、或丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物以无溶剂供给。
[48]如上述[35]至[47]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[49]如上述[48]中所述的方法，其中，该管型流动反应器的管的长度在5m以上。
[50]如上述[48]中所述的方法，其中，该管型流动反应器的管的长度为7m至30m。
[51]如上述[35]至[50]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器的等效直径为0.5mm至50mm。
[52]如上述[35]至[50]中任一项所述的方法，其中，该流动反应器的等效直径为0.5mm至10mm。
[53]如上述[35]至[52]中任一项所述的方法，其中，在该流动反应器中设置用于控制温度的温度控制部。
[54]如上述[53]中所述的方法，其中，设置在该流动反应器中的温度控制部为浴槽。
[55]如上述[53]或[54]中所述的方法，其中，设置在该流动反应器中的温度控制部的温度在80℃以上。
[56]如上述[53]至[55]中任一项所述的方法，其中，设置在该流动反应器中的温度控制部的温度为90℃至150℃。
[57]如上述[35]至[56]中任一项所述的方法，其中，所述方法是在上述(A)至(C)的步骤的基础上，进一步包含(D)使由混合物进行反应的步骤所获得的反应混合物进一步熟成的步骤。
[58]如上述[57]中所述的方法，其中，该熟成步骤(D)以1个或2个以上的第二流动反应器进行。
[59]如上述[58]中所述的方法，其中，该第二流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[60]如上述[57]至[59]中任一项所述的方法，其中，该熟成步骤(D)是通过空气冷却或水冷却等的冷却步骤。
[61]如上述[35]至[60]中任一项所述的方法，其中，在上述(A)至(C)的步骤或上述(A)至(D)的步骤的基础上，进一步包含(E)混合骤冷液，将反应骤冷的步骤。
[62]如上述[61]中所述的方法，其中，该骤冷步骤(E)以1个或2个以上的第三流动反应器进行。
[63]如上述[62]中所述的方法，其中，该第三流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[64]如上述[61]至[63]中任一项所述的方法，其中，该骤冷步骤(E)通过T字管等对骤冷液进行液体输送进行。
[65]如上述[61]至[64]中任一项所述的方法，其中，该骤冷步骤(E)是通过空气冷却或水冷却等的冷却步骤。
[66]如上述[61]至[65]中任一项所述的方法，其中，该骤冷液为亚硫酸盐和/或碱金属氢氧化物的水溶液。
[67]如上述[35]至[66]中任一项所述的方法，其中，在上述(A)至(C)的步骤、上述(A)至(C)及(E)的步骤、上述(A)至(D)的步骤或上述(A)至(E)的步骤的基础上，进一步包含(F)将酮基丙二酸二酯或其水合物从所获得的反应混合物中分离的步骤。
[68]如上述[67]中所述的方法，其中，该(F)的分离步骤通过使用萃取溶剂的萃取操作进行。
[69]如上述[67]或[68]中所述的方法，其中，该(F)的分离步骤进一步包含纯化步骤。
[70]如上述[1]至[69]中任一项所述的方法，其中，该丙二酸二酯是以下述通式(1)表示的丙二酸二酯，
[化3]
(式中，R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，或者，2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环)。
[71]如上述[1]至[70]中任一项所述的方法，其中，该酮基丙二酸二酯是以下述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯，
[化4]
(式中，R是与上述表示相同的含义)。
[72]如上述[1]至[71]中任一项所述的方法，其中，该亚氯酸化合物为亚氯酸盐。
[73]如上述[72]中所述的方法，其中，该亚氯酸盐为亚氯酸碱金属盐或亚氯酸碱土金属盐。
[74]如上述[73]中所述的方法，其中，该亚氯酸碱金属盐为亚氯酸钠。
[75]如上述[1]至[74]中任一项所述的方法，其中，该羧酸化合物为选自于由羧酸、羧酸盐以及羧酸酐所组成的组的一种或两种以上的酸的羧酸化合物。
[76]如上述[75]中所述的方法，其中，该羧酸化合物是将羧酸和羧酸碱金属盐组合使用。
[77]如上述[75]中所述的方法，其中，该羧酸化合物为羧酸。
[78]如上述[75]或[77]中所述的方法，其中，该羧酸为乙酸。
[79]一种连续制造装置，其特征在于，所述连续制造装置包含：
(G)用于将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的混合部；
(H)用于将经混合的混合物升温的升温部；以及
(I)用于将通过升温部升温的混合物进行反应的反应部，
并且，是以丙二酸二酯作为原料化合物，连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物而使用的连续制造装置，其中，升温部(H)以及反应部(I)为1个或2个以上的流动反应器。
[80]如上述[79]中所述的连续制造装置，其中，该流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[81]如上述[79]或[80]中所述的连续制造装置，其中，该混合部(G)包含用于将羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的混合部以及用于将丙二酸二酯混合于该混合物中的混合部。
[82]如上述[79]或[80]中所述的连续制造装置，其中，该混合部(G)包含用于将丙二酸二酯和羧酸化合物混合的混合部以及用于将亚氯酸化合物混合于该混合物中的混合部。
[83]如上述[79]或[80]中所述的连续制造装置，其中，该混合部(G)包含用于将丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物与亚氯酸化合物混合的混合部。
[84]如上述[80]至[83]中任一项所述的连续制造装置，其中，该管型流动反应器的等效直径为0.5mm至50mm。
[85]如上述[80]至[83]中任一项所述的连续制造装置，其中，该管型流动反应器的等效直径为0.5mm至10mm。
[86]如上述[80]至[85]中任一项所述的连续制造装置，其中，该管型流动反应器管的长度在5m以上。
[87]如上述[80]至[85]中任一项所述的连续制造装置，其中，该管型流动反应器管的长度为7m至30m。
[88]如上述[80]至[87]中任一项所述的连续制造装置，其中，该升温部和反应部内置于一个管型流动反应器中。
[89]如上述[80]至[87]中任一项所述的连续制造装置，其中，该升温部和反应部分别由分开的多个管型流动反应器形成。
[90]如上述[79]至[89]中任一项所述的连续制造装置，其中，该装置在流动反应器中设置用于控制温度的温度控制部。
[91]如上述[90]中所述的连续制造装置，其中，设置于流动反应器中的温度控制部是用于控制温度的浴槽。
[92]如上述[79]至[91]中任一项所述的连续制造装置，其中，在上述(G)至(I)的部分的基础上，进一步包含(J)用于使由混合物进行反应的步骤所获得的反应混合物进一步熟成的熟成部。
[93]如上述[92]中所述的连续制造装置，其中，该熟成部为1个或2个以上的流动反应器。
[94]如上述[93]中所述的连续制造装置，其中，该流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[95]如上述[79]至[94]中任一项所述的连续制造装置，其中，在上述(G)至(I)的部分或上述(G)至(J)的部分的基础上，进一步包含(K)用于将反应骤冷的骤冷部。
[96]如上述[95]中所述的连续制造装置，其中，该骤冷部为1个或2个以上的流动反应器。
[97]如上述[96]中所述的连续制造装置，其中，该流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
[98]如上述[95]至[97]中任一项所述的连续制造装置，其中，该骤冷部(K)包含T字管等用于对骤冷液进行液体输送的装置。
[99]如上述[79]至[98]中任一项所述的连续制造装置，其中，该装置在上述(G)至(I)的部分、上述(G)至(I)及(K)的部分、上述(G)至(J)的部分或上述(G)至(K)的部分的基础上，进一步包含(L)用于将酮基丙二酸二酯或其水合物从所获得的反应混合物中分离的分离部。
[100]如上述[99]中所述的连续制造装置，其中，该分离部(L)包含通过萃取溶剂的萃取操作部。
[101]如上述[99]或[100]中所述的连续制造装置，其中，该分离部(L)进一步包含纯化部。
[102]如上述[79]至[101]中任一项所述的连续制造装置，其中，上述丙二酸二酯为以上述通式(1)表示的丙二酸二酯。
[103]如上述[79]至[102]中任一项所述的连续制造装置，其中，该酮基丙二酸二酯为以上述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯。
以下，对于本说明书中使用的用语及符号加以说明。
“Ca至Cb”是指碳原子数为a至b个。例如“C1-C4”是指碳原子数为1至4。
烷基可列举例如C1至C6烷基，优选为C1至C4烷基等。C1至C6烷基是指碳原子数1至6的直链状或支链状的烷基。C1至C4烷基是指碳原子数1至4的直链状或支链状的烷基。具体而言，作为烷基，可列举例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基，进一步优选为甲基、乙基。
作为环烷基，可列举例如C3至C6环烷基等。C3至C6环烷基是指碳原子数3至6的环烷基。具体而言，作为C3至C6环烷基，可列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
作为芳族烃基，可列举例如碳原子数6至12个的芳族烃基等。作为芳族烃基的具体例子，可列举苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基等。芳族烃基优选为苯基。
作为芳族杂环基，可列举例如除了碳原子以外还具有1个以上的(例如1至4个、优选1或2个的)选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的5至10员环、优选为5至7员环的芳族杂环基等。作为芳族杂环基的具体例子，可列举呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡啶基、喹啉基等。作为芳族杂环基进一步具体的例子，可列举2-呋喃基或3-呋喃基；2-噻吩基或3-噻吩基；1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基或5-吡唑基；2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；2-喹啉基或8-喹啉基等。作为芳族杂环基优选的例子，可列举2-吡啶基或4-吡啶基，更优选为2-吡啶基。
卤烷基可列举例如C1至C4卤烷基等。C1至C4卤烷基是指通过相同或不同的1至9个卤素原子取代的碳原子数1至4的直链状或支链状的烷基(此处，卤素原子与上述表示相同的含义)。作为C1至C4卤烷基，可列举例如氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、2,2,3,3,4,4,4-七氟丁基、九氟丁基、2,2,2-三氟-1,1-二(三氟甲基)乙基等。
作为烷氧基，可列举例如C1至C4烷氧基等。C1至C4烷氧基是指(C1至C4烷基)-O-基(此处，C1至C4烷基与上述表示相同的含义)。C1至C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
作为“可具有取代基”的取代基，可列举例如卤素原子、烷基、环烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、芳族烃基、芳族杂环基等。此处，这些中的任何一种都与上述表示相同的含义。例如，烷基的取代基可列举：氯或氟等卤素原子；环己基等环烷基；羟基；甲氧基等烷氧基；苯基等芳族烃基等。
卤素原子表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环”是指2个R基连接形成2价基团，并与邻接的氧原子一同形成环。作为2个R连接形成的2价基团，可列举可具有取代基的碳原子数1至6的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基等。亚烷基可具有如上所述的取代基，例如卤素原子、烷基、环烷基、卤烷基、烷氧基、芳族烃基等。
丙二酸二酯
作为本发明方法的原料化合物使用的丙二酸二酯也可为游离的丙二酸，但是，从容易取得和操作的容易度来看，优选为二酯。尤其是，在工业规模的操作中，二酯较有利，在本发明的方法中，虽然以丙二酸二酯来表示，但也包含游离的丙二酸。
接着，对于作为本发明方法的原料使用的以上述通式(1)表示的丙二酸二酯(以下，也称为“原料化合物”)加以说明。
通式(1)中的R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，2个R也可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环。
作为通式(1)中的R的优选的例子，各自独立，可列举：可具有苯基的C1至C4烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基，进一步优选为甲基、乙基、苯甲基，特别优选为甲基、乙基。
作为通式(1)表示的丙二酸二酯，具体而言，可列举例如丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二仲丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二戊酯、丙二酸二己酯、丙二酸二环丙酯、丙二酸二环戊酯、丙二酸二环己酯、丙二酸二苯酯、丙二酸二(4-吡啶酯)、丙二酸二(2-吡啶酯)、丙二酸甲酯乙酯、丙二酸甲酯丙酯、丙二酸甲酯叔丁酯、丙二酸乙酯丙酯、丙二酸乙酯叔丁酯、丙二酸甲酯苯酯、丙二酸甲酯(4-吡啶酯)、丙二酸甲酯(2-吡啶酯)、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯等，但是，不仅限于此。
作为优选的丙二酸二酯，可列举在烷基上可具有取代基的丙二酸二烷基酯(例如，丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二仲丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸二戊酯、丙二酸二己酯、丙二酸甲酯乙酯、丙二酸甲酯丙酯、丙二酸甲酯叔丁酯、丙二酸乙酯丙酯、丙二酸乙酯叔丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯)，更优选为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二异丁酯、丙二酸二仲丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸甲酯叔丁酯、丙二酸乙酯叔丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯，进一步优选为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯、丙二酸二丁酯、丙二酸二叔丁酯、丙二酸甲酯叔丁酯、丙二酸乙酯叔丁酯、丙二酸二苯甲酯、丙二酸苯甲酯甲酯、丙二酸苯甲酯乙酯，进一步优选为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、丙二酸二丙酯、丙二酸二异丙酯，特别优选为丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯。
以通式(1)表示的丙二酸二酯(原料化合物)可通过公知的化合物或从公知的化合物通过公知的方法(例如根据常规方法将丙二酸酯化等)制造。
另外，以通式(1)表示的丙二酸二酯(原料化合物)可单独使用或使用两种以上的丙二酸二酯的任意比例的混合物。
酮基丙二酸二酯
如上所述，作为本发明方法的原料化合物使用的丙二酸二酯并不排除游离的丙二酸。因此，作为本发明方法产物的“对应的酮基丙二酸二酯”也包含作为对应于游离的丙二酸的产物的游离的酮基丙二酸。
接着，对于通过本发明方法制造的目的物的以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯加以说明。
通式(2)中的R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环。
作为通式(2)中的R的优选的例子，各自独立，可列举：可具有苯基的C1至C4烷基，更优选为甲基、乙基、丙基、异丙基、苯甲基，进一步优选为甲基、乙基、苯甲基，特别优选为甲基、乙基。
作为通式(2)表示的酮基丙二酸二酯，具体而言，可列举例如酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二异丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二异丁酯、酮基丙二酸二仲丁酯、酮基丙二酸二叔丁酯、酮基丙二酸二戊酯、酮基丙二酸二己酯、酮基丙二酸二环丙酯、酮基丙二酸二环戊酯、酮基丙二酸二环己酯、酮基丙二酸二苯酯、酮基丙二酸二(4-吡啶酯)、酮基丙二酸二(2-吡啶酯)、酮基丙二酸甲酯乙酯、酮基丙二酸甲酯丙酯、酮基丙二酸甲酯叔丁酯、酮基丙二酸乙酯丙酯、酮基丙二酸乙酯叔丁酯、酮基丙二酸甲酯苯酯、酮基丙二酸甲酯(4-吡啶酯)、酮基丙二酸甲酯(2-吡啶酯)、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯等，但是，不仅限于此。
作为优选的酮基丙二酸二酯，可列举在烷基可具有取代基的酮基丙二酸二烷基酯(例如，酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二异丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二异丁酯、酮基丙二酸二仲丁酯、酮基丙二酸二叔丁酯、酮基丙二酸二戊酯、酮基丙二酸二己酯、酮基丙二酸甲酯乙酯、酮基丙二酸甲酯丙酯、酮基丙二酸甲酯叔丁酯、酮基丙二酸乙酯丙酯、酮基丙二酸乙酯叔丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯)，更优选为酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二异丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二异丁酯、酮基丙二酸二仲丁酯、酮基丙二酸二叔丁酯、酮基丙二酸甲酯叔丁酯、酮基丙二酸乙酯叔丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯，进一步优选为酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二异丙酯、酮基丙二酸二丁酯、酮基丙二酸二叔丁酯、酮基丙二酸甲酯叔丁酯、酮基丙二酸乙酯叔丁酯、酮基丙二酸二苯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯甲酯、酮基丙二酸苯甲酯乙酯，进一步优选为酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯、酮基丙二酸二丙酯、酮基丙二酸二异丙酯，特别优选为酮基丙二酸二甲酯、酮基丙二酸二乙酯。
另外，通过本发明的方法制造的以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯可为单独使用，也可为任何比例的混合物。
水合物
接着，对于通过本发明方法制造的目的物的以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的水合物加以说明。
通过本发明方法生成的以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯是在2个酯基等之间具有酮基的化合物，换言之，是在邻接酮基的位置具有吸电子基团的化合物。因此，以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯在水存在下，形成以下述通式(3)表示的酮基丙二酸二酯的水合物，
[化5]
(式中，R与上述表示相同的含义。)
该水合物必要时可通过例如加热处理等脱水处理，形成酮型的以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯。该可逆反应与水合三氯乙醛这样的水合物的一般性质相同。
通常，如果将本发明的反应在水存在下实施，则可获得产物为以通式(3)表示的酮基丙二酸二酯的水合物的形态。另一方面，通常，如果将本发明的反应在无水条件下实施，则可获得产物为以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态。
进一步地，本发明的反应在水存在下实施且以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态分离产物时，在反应后的后处理，具体而言，通过例如进行与甲苯共沸脱水的脱水处理，可容易地获得以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态的产物。
即，在本发明的方法中，通过适当选择反应溶剂或反应后的后处理方法，可将经分离的产物的形态制成以上述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态或以上述通式(3)表示的酮基丙二酸二酯水合物的形态的任何一种所期待的形态。
亚氯酸化合物
接着，对于本发明方法中使用的亚氯酸化合物加以说明。
本发明的方法是使用一种或两种以上选自亚氯酸或亚氯酸盐的亚氯酸化合物。
作为亚氯酸盐，可表示为亚氯酸离子与阳离子形成的盐，但是，不限于此。
作为阳离子，可例示金属阳离子或鎓阳离子，但是，不限于此。
作为金属阳离子，可例示锂离子、钠离子、钾离子或铯离子等碱金属离子；镁离子、钙离子或钡离子等碱土金属离子；铝离子等土族金属离子；锌离子等锌族离子；铜离子、银离子、镍离子、锰离子或铁离子等过渡金属离子，但是，不仅限于此。
作为鎓阳离子，可例示铵离子(NH4 +)；四甲基铵离子、四丁基铵离子、四辛基铵离子、三甲基丁基铵离子、三甲基辛基铵离子、三丁基甲基铵离子、三辛基甲基铵离子等具有直链或支链C1至C8烷基或苯基的季铵离子；四甲基鏻离子、四丁基鏻离子、四苯基鏻离子等具有直链或支链C1至C8烷基或苯基的季鏻离子，但是，不仅限于此。
进一步地，作为亚氯酸盐，也可例示亚氯酸与胺类的盐(胺盐)。
作为形成盐的胺类，可例示甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、二异丙基乙胺、肼、甲基肼、吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，但是，不仅限于此。
该亚氯酸盐可为无水物，也可为水合物。
该亚氯酸盐可为简单盐，也可为复盐。
作为亚氯酸化合物，具体而言，可列举例如亚氯酸；包含亚氯酸锂、亚氯酸钠、亚氯酸钠三水合物或亚氯酸钾等亚氯酸碱金属盐；包含亚氯酸镁、亚氯酸镁三水合物、亚氯酸钙、亚氯酸钙三水合物、亚氯酸钡或亚氯酸钡二水合物等亚氯酸碱土金属盐；亚氯酸铝等亚氯酸土族金属盐；亚氯酸锌二水合物等亚氯酸锌族盐；亚氯酸铜(II)、亚氯酸铜(III)、亚氯酸银、亚氯酸镍二水合物或亚氯酸锰等亚氯酸过渡金属盐；亚氯酸铵；亚氯酸四甲基铵等亚氯酸季铵盐；亚氯酸(2,4-二硝基苯基)三乙基鏻等亚氯酸季鏻盐；甲胺亚氯酸盐、三丙胺亚氯酸盐、肼亚氯酸盐、吡啶亚氯酸盐、4-甲基吡啶亚氯酸盐、2,4-二甲基吡啶亚氯酸盐、喹啉亚氯酸盐等亚氯酸胺盐；KClO2·NaClO2、Cu(ClO2)2·2KClO2·2H2O、Cu(ClO2)2·Mg(ClO2)2·8H2O或Cu(ClO2)2·Ba(ClO2)2·4H2O等复盐等，但是，不仅限于此。
这些亚氯酸化合物为公知化合物。
这些亚氯酸化合物可单独使用或将两种以上以任意比例混合使用。
从容易获得或操作简便以及反应性等观点而言，作为亚氯酸化合物，优选使用亚氯酸盐，更优选使用亚氯酸碱金属盐或亚氯酸碱土金属盐，进一步优选使用亚氯酸碱金属盐，更进一步优选使用亚氯酸钠或亚氯酸钾，更进一步优选使用亚氯酸钠。
这些亚氯酸化合物可仅为亚氯酸化合物的液体或固体，或可使用水溶液或水以外溶剂的溶液等的任何形态。作为水以外的溶剂，可例示如可在后述本发明的方法中使用的溶剂，但是，不仅限于此。
从容易获得或操作简便以及反应性等观点而言，亚氯酸化合物优选作为水溶液供给。作为水溶液时，亚氯酸化合物的浓度并无特别限制，可例示在5质量％至80质量％、5质量％至60质量％、5质量％至50质量％、5质量％至40质量％、5质量％至30质量％、5质量％至25质量％的范围，优选在10质量％至80质量％、10质量％至60质量％、10质量％至50质量％、10质量％至40质量％、10质量％至30质量％、10质量％至25质量％、10质量％至20质量％的范围。
在本发明的反应中，对于以通式(1)表示的原料化合物，亚氯酸化合物的使用摩尔比是以任何摩尔比都可进行反应，但是，原料化合物为以通式(1)表示的化合物时，对于原料化合物1摩尔，亚氯酸化合物通常可例示为1.0至15.0摩尔、1.0至10.0摩尔、1.0至5.0摩尔的范围，优选在1.2至15.0摩尔、1.2至10.0摩尔、1.2至5.0摩尔的范围，更优选在1.5至15.0摩尔、1.5至10.0摩尔、1.5至5.0摩尔的范围，进一步优选在1.5至3.5摩尔的范围。
羧酸化合物
本发明的方法优选在羧酸化合物存在下进行。
接着，对于本发明中的羧酸化合物加以说明。
本发明的方法优选在一种或两种以上的酸的存在下进行，作为所述酸，选自于由羧酸、羧酸盐以及羧酸酐所组成的组的羧酸化合物。
在本发明的方法中，特别优选的羧酸化合物可列举羧酸。在本发明方法中的羧酸可列举脂肪族羧酸、脂环式羧酸、芳族羧酸、杂环式羧酸等有机羧酸。优选的羧酸可列举以下述通式(4)表示的羧酸，
R1-COOH (4)
(式中，R1表示氢原子、可经取代的烷基、可经取代的环烷基、或可具有取代基的苯基或可具有取代基的芳族杂环基)。
通式(4)中的R1为氢原子；例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1至C6烷基(该直链或支链烷基可具有如下取代基：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1至C6烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3至C6烷基；羟基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链C1至C6烷氧基；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等杂芳基等)；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3至C6烷基(该环烷基可具有如下取代基：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1至C6烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3至C6烷基；羟基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链C1至C6烷氧基；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等杂芳基等)；苯基(该苯基可具有如下取代基：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1至C6烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3至C6烷基；羟基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链C1至C6烷氧基；溴、氯、氟、碘等卤素原子；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等杂芳基等)；或者，例如吡啶基、呋喃基等具有1至3个选自于由氧原子、氮原子和硫原子所组成的组的杂原子的5至7员杂芳基(该杂芳基可具有如下取代基：例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等直链或支链C1至C6烷基；环丙基、环丁基、环戊基、环己基等环状C3至C6烷基；羟基；例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等直链或支链C1至C6烷氧基；溴、氯、氟、碘等卤素原子；例如苯基等芳基；例如吡啶基、呋喃基等杂芳基等)。
在本发明方法中的羧酸盐可列举以上述通式(4)表示的羧酸化合物的盐。作为用于形成盐的金属离子中的金属原子，可例示锂原子、钠原子或钾原子等碱金属原子；镁原子、钙原子或钡原子等碱土金属原子；铝原子等土族金属原子；锌原子等锌族原子；铜原子、银原子、镍原子、铅原子、锰原子或铁原子等过渡金属原子，但是，不仅限于此。
另外，用于形成盐的鎓阳离子可例示铵离子(NH4 +)；四甲基铵离子、四丁基铵离子、四辛基铵离子、三甲基丁基铵离子、三甲基辛基铵离子、三丁基甲基铵离子、三辛基甲基铵离子等具有直链或支链C1至C8烷基或苯基的季铵离子；四甲基鏻离子、四丁基鏻离子、四苯基鏻离子等具有直链或支链C1至C8烷基或苯基的季鏻离子，但是，不仅限于此。
进一步地，作为羧酸盐也可例示羧酸与胺类的盐(羧酸胺盐)。
作为形成羧酸盐的胺类，可例示甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、三丙胺、丁胺、二丁胺、三丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、喹啉、异喹啉、苯胺或N,N-二乙基苯胺等，但是，不仅限于此。
本发明方法中的羧酸酐可列举以上述通式(4)表示的羧酸化合物的酸酐。羧酸酐可仅由相同的羧酸形成，也可为由不同羧酸形成的羧酸酐。该羧酸酐优选在水或含水溶剂体系中生成游离的羧酸。
在本发明的方法中，作为选自于由羧酸、羧酸盐和羧酸酐所组成的组的一种或两种以上的羧酸化合物，具体而言，可列举例如乙酸、丙酸等羧酸；乙酸钠、丙酸钠、乙酸钾、丙酸钾等羧酸碱金属盐；乙酸镁、丙酸镁、乙酸钙、丙酸钙等羧酸碱土金属盐；乙酸铵、丙酸铵、乙酸四丁基铵等羧酸季铵盐；乙酸四丁基鏻等羧酸季鏻盐；三乙胺乙酸盐、吡啶乙酸盐等羧酸胺盐；乙酸酐、丙酸酐等羧酸酐，但是，不仅限于此。
本发明的方法中选自于由羧酸、羧酸盐和羧酸酐所组成的组的羧酸化合物可单独使用或将不同的两种以上的任意羧酸化合物以任意比例组合使用。
单独使用该羧酸化合物时，优选可列举羧酸或羧酸酐，更优选可列举羧酸，更优选可列举乙酸等脂肪族羧酸或乙酸酐等脂肪族羧酸酐，特别优选可列举乙酸等脂肪族羧酸，但是，不仅限于此。
将不同的两种以上的羧酸化合物组合使用时，作为优选的羧酸化合物组合，可列举羧酸与羧酸盐的组合，更优选的组合可列举羧酸与羧酸碱金属盐的组合，进一步优选可列举乙酸与乙酸钠的组合、乙酸与乙酸钾的组等脂肪族羧酸与其盐的组合，但是，不仅限于此。
作为本发明的反应中的羧酸化合物的优选的具体例子，可列举单独乙酸、单独丙酸、单独乙酸酐、乙酸与乙酸钠的组合或乙酸与乙酸钾的组合，更优选可列举单独乙酸、乙酸与乙酸钠的组合或乙酸与乙酸钾的组合，进一步优选可列举单独乙酸或乙酸与乙酸钠的组合，特别优选可列举单独乙酸，但是，不仅限于此。
本发明的方法中，该羧酸化合物的使用量只要是反应可充分进行的量即可，相对于1摩尔的以通式(1)表示的丙二酸二酯，该羧酸化合物的使用量可例示为0.01至50摩尔、0.1至50摩尔、0.4至50摩尔，优选为0.01至10摩尔、0.1至10摩尔、0.4至10摩尔，更优选为0.01至5摩尔、0.1至5摩尔、0.4至5摩尔，进一步优选为0.01至2摩尔、0.1至2摩尔、0.4至2摩尔的范围，在使用羧酸作为羧酸化合物时，通过大量过量使用，可同时作为后述的溶剂。
溶剂
本发明的方法可在无溶剂下实施，也可在溶剂存在下实施。
作为本发明方法中的溶剂，可以例如在水溶剂下实施。上述的亚氯酸化合物作为水溶液使用时，仅由来自于亚氯酸化合物水溶液的水溶剂即可充分进行。进一步地，也可使用水以外的其他溶剂进行。
作为本发明反应中使用的水以外的其他溶剂，可列举例如羧酸类(例如乙酸、丙酸等，优选为乙酸)；酸酐类(例如乙酸酐、丙酸酐等，优选为乙酸酐)；腈类(例如乙腈、丙腈等，优选为乙腈)；醇类(例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇等，优选为甲醇)；羧酸酯类(例如乙酸酯类等，具体而言为乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯等，优选为乙酸乙酯)；碳酸酯类(例如碳酸乙烯酯、碳酸丙烯酯等)；酮类(例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙酮、甲基异丁酮(MIBK)、环己酮等，优选为丙酮、甲基异丁酮)；酰胺类(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，优选为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，更优选为N,N-二甲基甲酰胺)；烷基脲类(例如四甲基脲、N,N’-二甲基咪唑啉酮(DMI)等，优选为N,N’-二甲基咪唑啉酮)；磷酸酰胺类(例如六甲基磷酰胺(HMPA)等)；亚砜类(例如二甲亚砜等)；砜类(例如环丁砜、二甲基砜等)；醚类(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、二叔丁醚、二苯醚、环戊基甲醚(CPME)、甲基叔丁醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲醚(diglyme)等，优选为四氢呋喃)；芳族烃类(例如苯、甲苯、二甲苯、乙苯、异丙苯、三甲苯等，优选为甲苯、二甲苯)；卤化芳族烃类(例如氯苯、二氯苯、三氯苯等，优选为氯苯)；脂肪族烃类(例如戊烷、己烷、辛烷、癸烷、十二烷、异十二烷、十六烷、异十六烷、环己烷、乙基环己烷、甲基萘烷、二甲基萘烷等)；卤化脂肪族烃类(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等，优选为二氯甲烷)，但是，不仅限于此。这些溶剂可单独使用，也可以任意混合比例的混合溶剂使用。
作为本发明反应中使用的溶剂，从原料化合物与亚氯酸化合物的亲和性、反应性等观点而言，优选使用极性溶剂。
作为优选的极性溶剂，可列举水、羧酸类、腈类、酮类、醇类、酯类、碳酸酯类、酸酐类、酰胺类、亚砜类、砜类或这些溶剂的混合溶剂。更优选为水、羧酸类、腈类、酰胺类、砜类或这些溶剂的混合溶剂，更优选为水、羧酸类、腈类、酰胺类或这些溶剂的混合溶剂，更优选为水、腈类、酰胺类或这些溶剂的混合溶剂，特别优选水、酰胺类或这些溶剂的混合溶剂。
此处的极性溶剂为相对介电常数在5以上的溶剂。相对介电常数为日本化学会编，“化学便覧”(基础编)，改订5版，I-770至777页，丸善、2004年记载的值。本发明方法中使用的溶剂优选为相对介电常数在5以上的极性溶剂，更优选为相对介电常数在7以上的极性溶剂，更优选为相对介电常数在17以上的极性溶剂，特别优选相对介电常数在20以上的极性溶剂。
极性溶剂的具体例子可列举一种或两种以上选自于由水、乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮和二甲亚砜所组成的组的极性溶剂；优选为一种或两种以上选自于由水、乙酸、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮所组成的组的极性溶剂；更优选为一种或两种以上选自于由水、乙酸、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺所组成的组的极性溶剂；进一步优选为一种或两种以上选自于由水、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺所组成的组的极性溶剂；进一步优选为一种或两种以上选自于由水和N,N-二甲基甲酰胺所组成的组的极性溶剂；特别优选的极性溶剂可例举水或包含水的溶剂。水简便且便宜，较为优选。
通过适当选择反应后的后处理方法，可将经分离的产物的形态作成以上述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态或以上述通式(3)表示的酮基丙二酸二酯的水合物的形态中任何一种期待的形态，但是本发明的反应优选在水溶剂存在下进行。
作为本发明反应中的溶剂量，只要是可充分确保反应体系的流动性，可为任何量，但是，从反应性、抑制副产物和经济效率等的观点而言，相对于1摩尔以通式(1)表示的原料化合物，可列举在0.01至10L，优选在0.05至5L，更优选在0.2至3L，进一步优选在0.5至2L的范围，但是，不仅限于此。
流动反应器
反应器分为间歇式(分批式)和连续式，连续式的反应器为用于将原料的供给、反应、反应混合物的回收连续地同时进行的反应器。作为连续式的反应器，有流动反应器(连续反应器)。流动反应器为可连续供给原料、连续进行反应、将反应混合物连续回收的反应器。流动反应器分为管型流动反应器(包含管型流动反应器)和槽型流动反应器，任何一种均可以连续式进行反应。
本发明的流动反应器可设置控制流动反应器温度的温度控制手段，例如可设置用于加热或冷却的温度控制部。温度控制部可为任何适当的形式，温度控制部的例子包含浴槽和套管等，优选为浴槽。浴槽的样式可为适当的任何样式，例如可为“滞留型”，可为“流动型(循环型)”，可为“开放型”，也可为“密闭型”。另外，作为流动反应器的材质，只要不会被原料物质、溶剂侵蚀即可，并无特别限制，可列举例如金属(钛、镍、不锈钢、HastelloyC等各种合金)、树脂(氟树脂)、玻璃(硅玻璃、石英)、瓷材料(堇青石(Cordierite)、陶瓷)等。
本发明的连续式反应虽不排除以槽型流动反应器实施，但是，更优选的流动反应器可列举管型流动反应器。本发明的管型流动反应器只要能使液状或气液状的混合物连续流通即可，管的截面形状可为圆形、正方形、多边形、椭圆形等中的任何一种，也可将这些形状组合。另外，作为管的材质，只要不会被原料物质、溶剂侵蚀即可，并无特别限制，可列举例如金属(钛、镍、不锈钢、HastelloyC等各种合金)、树脂(氟树脂)、玻璃(硅玻璃、石英)、瓷材料(堇青石、陶瓷)等，优选为耐压性优越的金属制品。本发明的管型流动反应器也可设置控制温度的温度控制手段，例如可设置用于加热或冷却的温度控制部。温度控制部可为任何适当的温度控制部，温度控制部的例子包含浴槽和套管等，优选为浴槽。作为浴槽的样式，可为适当的任何样式，例如可为“滞留型”，可为“流动型(循环型)”，可为“开放型”，也可为“密闭型”。如果使用设置温度控制手段的流通反应装置，则反应装置内的温度容易控制，可更安全地进行反应或处理。作为这样的流通反应装置，可使用螺旋型、壳管型、板式热交换型等的反应装置。
作为本发明管型流动反应器中的管的配置方法，并无特别限制，例如可为直线状、可为曲线状，也可为盘绕状。作为优选的配置方法，可列举将管配置成盘绕状的管型反应器。另外，管可为1根，也可将2根以上的多根管以适当的间隔规则或不规则地进行捆绑。在本说明书中，为了方便，基于具有1根管的管型流动反应器加以说明，但是，在想提升生产效率时，可根据本说明书的记载，使用将2根以上的多根管以适当的间隔规则或不规则地进行捆绑的管型流动反应器。
另外，本发明的管型流动反应器在必要时可具有混合器。混合器只要具有可将气体与液体或液体与液体等两种以上的流体连续混合的功能即可，并无特别限制，可列举例如Y字型混合器、T字型混合器、十字型混合器、管线型混合器(包含静态混合器等的管道混合器)等。作为本发明的优选实施方式，可列举在原料化合物全部供给至流动反应器之前，将以混合器混合的混合物供给至流动反应器的方法，因此，除去特别情况的实施方式外，不需使用内部附带混合器的流动反应器。
作为本发明的管型反应器中的管的等效直径，只要是液状或气液状的混合物可连续流通的大小即可，并无特别限制，但是，本发明的化学反应会生成气体状的副产物，因而从生产效率的方面而言，优选在0.5mm以上。另外，在本发明的化学反应中，由于会生成爆炸性的副产物，不优选具有过大等效直径的管。作为优选的等效直径，可列举大约为0.5mm至50mm、0.5mm至30mm、0.5mm至10mm，更优选大约为1mm至50mm、1mm至30mm、1mm至10mm、3mm至10mm。
本发明中的“等效直径(De)”为以下述式定义的值。
De＝4·Af/Wp
(式中，Af表示流路截面积，Wp表示浸湿周长。)
例如，半径为r的圆管的等效直径为
De＝4·πr2/2πr
＝2r。
只要在原料化合物可升温并充分反应的范围内或可进行目的处理的范围内，对本发明管型流动反应器的管的长度并无特别限制，可在兼顾管的等效直径下适当设定。例如，使用等效直径约1mm至6mm的管时，管的长度可在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上，优选在5m至50m、5m至30m、5m至20m，更优选在7m至50m、7m至30m、7m至20m，进一步优选以9m至50m、9m至30m、9m至20m的范围适当设定。另外，使用等效直径大约为6mm至10mm的管时，管的长度可在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上，优选在5m至50m、5m至40m、5m至30m，更优选以7m至50m、7m至40m、7m至30m，进一步优选以9m至50m、9m至40m、9m至30m的范围适当设定。
为了使本发明的方法有效率地进行，有必要在高温下进行反应，因此，有必要使其升温，在使用等效直径大约为1mm至6mm或6mm至10mm的管时，为了兼顾流速，通常长度有必要在5m以上。
本发明的流动反应器、更优选管型流动反应器中的流速取决于管的等效直径，流速通常大约在0.5m/分钟以上，优选大约在1.0m/分钟以上，更优选大约在5m/分钟以上，进一步优选大约在5m/分钟至50m/分钟，特别优选大约在10m/分钟至40m/分钟。
反应装置
为了说明本发明的反应装置，例示图1至图5，但是，本发明的反应装置不仅限于此。
图1为本发明反应装置最典型的例子。
将3种原料化合物各自从原料供给口1至3供给。在图1至图5的例子是3种原料化合物各自从不同的供给口供给这样的图示，但是，不一定要将3种分别供给，也可供给将它们中的两种预先混合后的混合物。
图1的例子中，将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物各自从供给口1至3供给至混合器11，将它们混合。对混合的顺序并无特别限制，可将羧酸化合物和亚氯酸化合物混合，接着，将丙二酸二酯混合于该混合物中；或者，将丙二酸二酯和羧酸化合物混合，接着，将亚氯酸化合物混合于该混合物中。作为更优选的实施方式，可将丙二酸二酯和羧酸化合物预先混合，将该混合物从供给口1供给，将亚氯酸化合物的水溶液从供给口2供给，然后混合。在该情况下，不使用供给口3。
丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物可以上述的摩尔比混合。例如，该摩尔比可选定在1摩尔:0.01-50摩尔:1-15摩尔的范围。
该混合步骤在以下的图2至图5中也相同。
将以混合器11混合的混合物供给至管型流动反应器12进行反应。反应完成后的反应混合物从出口4回收。
从概念上讲，认为管型流动反应器12分为升温部和反应部。作为升温部，虽然取决于管的等效直径或流速，但是，管的长度有必要在2m以上，优选在3m以上，更优选在5m以上。另外，在将原料化合物导入管型流动反应器之前，将原料化合物升温时，或许不需升温部。更具体而言，有必要升温的升温部的长度例如大约为2m至10m，优选大约为3m至7m，更优选大约为3m至5m。作为反应部，虽然取决于管的等效直径或流速，但是，管的长度有必要在1m以上、2m以上、3m以上、5m以上或10m以上。更具体而言，在反应中必要的反应部的长度例如大约为3m至20m、3m至15m、3m至10m，或者大约为4m至20m、4m至15m、4m至10m。
作为管型流动反应器12的管的等效直径，可列举大约为0.5mm至50mm、0.5mm至30mm、0.5mm至10mm，优选大约为1mm至50mm、1mm至30mm、1mm至10mm、3mm至10mm。
作为管型流动反应器12的管的长度，可列举在5m以上，优选在5m至50m、5m至30m、5m至20m的范围，优选在7m至50m、7m至30m、7m至20m的范围，更优选在9m至50m、9m至30m、9m至20m的范围。
作为管型流动反应器12的流速，可列举优选大约在5m/分钟以上，更优选大约在5m/分钟至50m/分钟，进一步优选大约在10m/分钟至40m/分钟。
作为在管型流动反应器12中的滞留时间，虽然取决于流速或等效直径的大小，但是，通常大约为10秒以上，优选大约为10秒至200秒、10秒至150秒、10秒至120秒，更优选大约为15秒至200秒、15秒至150秒、15秒至120秒。
在管型流动反应器12中，设置温度控制部(例如用于控制温度的浴槽)，更优选的温度控制部(例如用于控制温度的浴槽)的温度可列举大约在60℃至200℃、80℃至200℃、90℃至200℃，优选大约在80℃至150℃、90℃至150℃，更优选大约在100℃至150℃、100℃至140℃。
作为管型流动反应器12内混合物的温度，可列举在例如60℃至250℃、80℃至250℃、90℃至250℃，优选在60℃至200℃、80℃至200℃、90℃至200℃，进一步优选在80℃至170℃、90℃至170℃，进一步优选在80℃至160℃、90℃至160℃，进一步优选在80℃至150℃、90℃至150℃、100℃至150℃，特别优选在120℃至150℃、130℃至150℃的范围，但是，不仅限于此。作为控制温度优选的实施方式，可列举测定管型流动反应器12内混合物的温度，调整温度控制部的温度，使该温度成为上述温度的方法。另外，在管型流动反应器12的流出口附近测定反应混合物的温度，调整温度控制部的温度，使该温度成为上述温度的方法。
另外，作为本发明中管型流动反应器12内的平均压力，可列举在例如0.03MPa至1.0MPa、0.03MPa至0.9MPa，优选在0.05MPa至0.8MPa、0.05MPa至0.7MPa、0.04MPa至1.0MPa、0.04MPa至0.9MPa，更优选在0.09MPa至0.3MPa、0.1MPa至0.3MPa、0.04MPa至0.8MPa、0.04MPa至0.7MPa的范围，但是，不仅限于此。
图1为流动反应器为1个的情况下的例子，也可将流动反应器分割为2个以上进行操作。图2为使用2个流动反应器22和23的情况下的例子。
与图1的情况相同，以混合器21混合的原料化合物的混合物供给至在前的流动反应器22，接着供给至流动反应器23。在前的流动反应器22中，将混合物升温至反应温度。接着，可将经升温的混合物供给至随后的流动反应器23进行反应，然后将反应混合物从出口4回收。
在前的流动反应器22为用于升温部的流动反应器，优选为管型流动反应器，虽然管的长度取决于等效直径或流速，但是，有必要在2m以上，优选在3m以上，更优选在5m以上。更具体而言，例如，管的长度大约为2m至10m，优选大约为3m至7m，更优选大约为3m至5m。
随后的流动反应器23为用于反应部的流动反应器，优选为管型流动反应器，虽然管的长度取决于管的等效直径或流速，但是，有必要在3m以上、5m以上或10m以上。更具体而言，例如，管的长度大约为3m至20m、3m至15m、3m至10m，或者大约为4m至20m、4m至15m、4m至10m。
温度条件等的反应条件与上述图1的情况相同。
作为图2表示的反应路径的变形，也有将混合器21与在前的流动反应器22的顺序更换的实施方式。即，也有如下方法：在将原料化合物混合之前，先通过流动反应器22将各个原料化合物升温，接着，将经升温的原料化合物混合，将为了使它们进行反应而经升温的原料化合物的混合物供给至流动反应器23。但是，这样不仅装置会变得复杂，且有必要将亚氯酸化合物单独升温，不是优选的实施方式。
图3为在图1表示的装置中进一步设置用于熟成步骤的流动反应器33的情况的例子。在供给至用于熟成步骤的流动反应器33之前，混合器31和流动反应器32的操作与上述图1相同。
丙二酸二酯与亚氯酸盐的反应分为两阶段或两阶段以上，推定最初阶段的反应有必要在高温下加热，最后阶段的反应没有必要加热。可认为最初阶段的反应为放热反应，进行该放热反应后，即使不从外部加热，反应混合物的反应热可保持反应温度。所以，在高温下的反应完成后，通过在低温滞留，热效率好，进一步可提高转化率。在该低温下进行滞留的步骤即为熟成步骤。
流动反应器33优选为管型流动反应器。
管型流动反应器33的管的等效直径可与管型流动反应器32的管的等效直径相同，优选比管型流动反应器32的管的等效直径小，也可为管型流动反应器32的管的等效直径的大约一半。
作为管型流动反应器33的管的长度，优选大约为3m至30m、3m至15m、3m至10m。
管型流动反应器33的流速与管型流动反应器32的流速大致相同。
管型流动反应器33不特别需要温度控制部(例如用于控制温度的浴槽)，但是，优选设置用于冷却的温度控制部。优选的温度控制部为浴槽，更优选为水冷却浴槽。
在本说明书中，浴槽的样式可为适当的任何样式，可为例如“滞留型”、“流动型(循环型)”，除此之外，也可为例如“开放型”、“密闭型”。在本说明书中，“水冷却”是指，例如在载热介质中，使用水、作为不冻液的醇等单一成分组成的液体、或者作为醇水溶液、食盐水、氯化钙水溶液等不冻液的混合液体的冷却方法，此处，醇的例子包括乙二醇、丙二醇等。
图4为图3表示的装置中进一步设置用于骤冷步骤的流动反应器44的情况的例子。在供给用于骤冷步骤的流动反应器44为止的混合器41、流动反应器42以及流动反应器43为止的操作与上述图3的情况相同。
通过图3表示的装置完成目的的反应，但是，反应混合物包含未反应的原料化合物或以副产物生成的爆炸性物质等。该骤冷步骤即为将这些物质安全处理的步骤。
即，该骤冷步骤为将未反应的亚氯酸盐和以副产物生成的二氧化氯进行分解的步骤。以下例示使用Na2SO3和NaOH水溶液作为骤冷液时推定的分解反应的化学式。
NaClO2+2Na2SO3→2Na2SO4+NaCl
ClO2+NaOH+3/2Na2SO3→3/2Na2SO4+NaCl+1/2H2O+1/2O2
通过此操作，使反应混合物中未反应的亚氯酸盐和产生的二氧化氯分解，不仅使从反应混合物中的分离纯化处理容易，并且可进行排水处理，可减少泄漏至环境。
流动反应器44优选为管型流动反应器。
骤冷液只要包含可将反应混合物中未反应的亚氯酸盐和以副产物生成的二氧化氯分解的液体即可，并无特别限制，但是，作为优选的骤冷液，可列举例如亚硫酸盐和/或碱金属氢氧化物的水溶液。
骤冷液例如通过T字管或Y字管等的反应管进行液体输送、混合。用于混合的T字管或Y字管等优选设置于管型流动反应器44之前，但是，不仅限于此。
管型流动反应器44的管的等效直径可与管型流动反应器42的管的等效直径相同，但是，优选比管型流动反应器42的管的等效直径小，也可为管型流动反应器42的管的等效直径的大约一半。
作为管型流动反应器44的管的长度，优选大约为3m至30m、3m至15m、3m至10m。
管型流动反应器44的流速与管型流动反应器42的流速大致相同。
管型流动反应器44不特别需要温度控制部(例如用于控制温度的浴槽)，但是，优选设置用于冷却的温度控制部。优选的温度控制部为浴槽，更优选为水冷却浴槽。
图5为于图4表示的装置中进一步设置用于目的物分离步骤的分离纯化装置55的情况的例子。在供给分离纯化装置55为止的混合器51、流动反应器52、流动反应器53以及骤冷步骤的流动反应器54为止的操作与上述图4的情况相同。
通过分离纯化装置55的处理可以间歇式(分批式)进行，也可使用槽型流动反应器进行。
如果在水溶剂存在下实施本发明的以丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物作为原料化合物制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法，则可获得产物为以通式(3)表示的酮基丙二酸二酯水合物的形态；如果在非水条件下实施，则可获得以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态。
本发明方法的优选实施方式是在水溶剂存在下的反应，因此，可获得产物为以通式(3)表示的酮基丙二酸二酯水合物的形态。为了将获得的酮基丙二酸二酯水合物作成以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯，将酮基丙二酸二酯水合物进行例如与甲苯共沸脱水的脱水处理，将水合物脱水，可容易作成以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯。即，在本发明的方法中，通过适当选择反应溶剂和反应后的后处理方法，可将经分离的产物的形态作成以上述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯的形态或者以上述通式(3)表示的酮基丙二酸二酯水合物的形态中的任何一种所期待的形态，但是，本发明的反应优选在水溶剂存在下进行。
另外，作为用于将以通式(3)表示的酮基丙二酸二酯水合物从反应混合物中分离的方法，可列举使用乙酸乙酯等萃取溶剂进行萃取处理的方法等。
连续反应装置
本发明的连续反应装置的第一特征是包含原料化合物的混合器和用于连续反应的流动反应器、优选管型流动反应器的连续反应装置，其是以丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物作为原料化合物，用于制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的连续反应装置。
另外，本发明连续反应装置的第二特征是为了有效率地制造酮基丙二酸二酯或其水合物，流动反应器、优选管型流动反应器的管的等效直径为较大的0.5mm至50mm。
进一步地，第三特征为具有使原料的混合物在短时间内成为高温的升温部。升温部可为流动反应器的一部分，一个流动反应器中可有升温部和反应部，用于升温部的流动反应器和用于反应部的流动反应器可连续或分别配置。
实施例
接着，列举实施例对本发明化合物的制造方法加以具体说明，但是，本发明不仅限于这些实施例。
以下实施例中的气相色谱仪(GC)分析方法以及流速的测定方法通过以下方法进行。
气相色谱仪(GC)分析方法
关于GC分析方法，必要时可参照以下的文献。
(a)：(社)日本化学会编、“新实验化学讲座9分析化学II”、第60至86页(1977年)、发行者饭泉新吾、丸善株式会社(例如关于柱中可使用的固定相液体可参照第66页。)
(b)：(社)日本化学会编、“实验化学讲座20-1分析化学”第5版、第121至129页(2007年)、发行者村田诚四郎、丸善株式会社(例如关于中空毛细分离柱的具体使用方法可参照第124至125页。)
转化率
转化率根据以下的方法计算。
转化率的计算方法：
从气相色谱仪(GC)分析获得的面积百分率的值减去溶剂峰的值而计算。
GC分析条件：
仪器：GC-2010(株式会社岛津制作所制造)
柱：DB-1(Aglient J&W)
升温条件：80℃(0分钟)→10℃/分钟→200℃(2分钟)
进样温度：300℃
检测器温度：320℃
检测方法：FID
分析试样的配制方法：
对根据本发明的方法获得的反应混合物进行少量采样，在其中添加适量的乙酸乙酯。将获得的试样充分搅拌后静置。将上层的有机层分离，作为气相色谱仪用分析试样。
流速的测定方法
由于直接测量实际的流速有困难，流速是根据以下的方法算出的。
通过天秤等计重秤计量反应操作前后各原料的重量。将那些重量差(kg)除以各原料的密度(kg/m3)，换算为体积差(m3)，并除以操作时间(分钟)，算出流量(m3/分钟)。将获得的流量除以反应管的平均截面积(m2)，算出平均流速(m/分钟)。但是，实际的流速由于反应混合物为气液混合状态会有变动，要获得稳定的测定值有困难。因此，算出的平均流速为参考值，未必总与实际流速一致。
压力的测定方法
压力通过以下的方法进行测量。
从由反应装置中配备的隔膜式压力计获得的数据组算出稳态(反应稳定阶段)中压力的平均值。
压力计：隔膜式压力计PK-1和/或隔膜式数字压力计DDIT(均为株式会社第一计器制作所制造)。
实施例1使用微型反应器的方法
准备两台微型反应器(YMC公司制造，螺旋搅拌型)，使用管将第一微型反应器的排出口连接于第二微型反应器的供给口。在第二微型反应器的排出口连接直径1.0mm、长9m的特氟龙(注册商标)制的管，将该特氟龙(注册商标)制的管作为反应管。将该9m的特氟龙(注册商标)管浸渍于硅油浴槽中，使其成为可加热的反应管。
将第一微型反应器加热至80℃，将硅油浴槽加热至130℃，使用注射泵从第一微型反应器的2个供给口分别供给25％亚氯酸钠水溶液和乙酸，从第二微型反应器的另一供给口使用注射泵以无溶剂的方式供给丙二酸二乙酯。
将供给比设成丙二酸二乙酯:乙酸:25％亚氯酸钠水溶液的体积比为1:3:3。
在特氟龙(注册商标)管中的流速为0.74m/分钟，将从特氟龙(注册商标)管的排出口排出的反应混合物以气相色谱仪分析，丙二酸二乙酯的转化率为63.70％。
实施例2
使用实施例1使用的装置，第一微型反应器和第二微型反应器都不进行加热而是就处于室温，将硅油浴槽加热至95℃，与实施例1相同，使用注射泵从第一微型反应器的2个供给口分别供给25％亚氯酸钠水溶液和乙酸，从第二微型反应器的另一供给口使用注射泵以无溶剂的方式供给丙二酸二乙酯。
将供给比设成丙二酸二乙酯:乙酸:25％亚氯酸钠水溶液的体积比为1:1:10。
在特氟龙(注册商标)管中的流速为1.27m/分钟，将从特氟龙(注册商标)管的排出口排出的反应混合物以气相色谱仪分析，丙二酸二乙酯的转化率为86.50％。
比较例1
准备两台微型反应器(YMC公司制造，螺旋搅拌型)，使用管将第一微型反应器的排出口连接于第二微型反应器的供给口。不使用在实施例1中连接的特氟龙(注册商标)管。
将第一微型反应器和第二微型反应器加热至80℃，使用注射泵从第一微型反应器的2个供给口分别供给25％亚氯酸钠水溶液和乙酸，从第二微型反应器的另一供给口使用注射泵以无溶剂的方式供给丙二酸二乙酯。
将供给比设成丙二酸二乙酯:乙酸:25％亚氯酸钠水溶液的体积比为1:1:1。流速为0.32m/分钟。
从第二微型反应器的排出口排出的反应混合物以气相色谱仪分析，丙二酸二乙酯的转化率未超过0.29％。
比较例2
在比较例1中，除了将第二微型反应器加热至120℃以及流速为0.96m/分钟以外，进行与比较例1相同的处理，丙二酸二乙酯的转化率未超过1.42％。
从比较例1和比较例2的结果可以明确的是，仅为微型反应器，则反应并未进行。但是，使用9m的反应管并通过升温，则反应有可能进行。
另外，对条件进行各种研究的结果，发现亚氯酸钠有必要为过量。实施例3-6
由于微型反应器为一台，预先调制丙二酸二乙酯:乙酸的重量比为5:1的乙酸和丙二酸二乙酯的混合物，从一个供给口供给该混合物。从微型反应器的另一供给口供给25％亚氯酸钠水溶液。与实施例1相同，在微型反应器的排出口连接直径1mm、长9m的管，使可在硅油浴槽中加热。
改变亚氯酸钠相对于丙二酸二乙酯的摩尔比、流速、微型反应器的温度以及浴槽的温度，测定各自的转化率。
结果表示于下述的表1。
表1
从该结果可知，通过使用反应管，可达到实用的转化率。
实施例7
在实施例1-6中，使用巿售的25％亚氯酸钠水溶液，研究了将其稀释成15％亚氯酸钠水溶液使用，反应可否进行。
使用与实施例3相同的装置，将微型反应器的温度设成20℃，将浴槽的温度设成80℃，将丙二酸二乙酯:乙酸:15％亚氯酸钠水溶液设成体积比为1:0.2:6.7，进行与实施例3相同的反应。平均流速为3.02m/分钟。转化率为99.46％，可以从反应混合物以收率85.0％获得目标产物酮基丙二酸二乙酯。
实施例8
除了微型反应器为室温以外，进行与实施例7相同的反应。转化率为92.89％。
实施例9
从以上的结果可知，由于微型反应器不会引起反应，只有用于混合的功能。因此，以T字管替代微型反应器进行混合。泵也使用HPLC用的柱塞泵替代注射泵。另外，反应管也作成20m，在反应管的前端，另附设用于冷却(放冷)的10m管。反应管的浴槽的温度设成80℃，亚氯酸钠相对于丙二酸二乙酯的摩尔比设成2.0，供给至T字管。平均流速为12.01m/分钟。转化率为97.36％。
实施例10
为了确认在多个反应管中的反应是否可行，将经混合的原料混合物通过T字管分支为2个系列，进行与实施例9相同的操作。其结果，各自的转化率为96.34％。
由此，显示本发明的方法被分支为多个反应管中，可在各个反应管中同时进行反应。
实施例11
除了将反应管的长度设成10m、反应管的浴槽的温度设成110℃、使用10％亚氯酸钠水溶液以外，进行与实施例9相同的操作，进行反应。平均流速为5.01m/分钟。转化率为97.29％。虽然在反应管中发生小规模的爆炸，但未达到有问题的水平，可安全操作。
实施例12
除了将反应管前端的10m冷却管分成5m和5m，一个5m部分不是放冷而是水冷却以外，进行与实施例11相同的反应。转化率为99.13％。与实施例11相同，观察到许多的小规模爆炸。
从以上可知，在如微型反应器这样的只有短的流路的反应体系，本发明的反应未进行，但是，通过设置通过长的反应管直至引起反应的诱导期(设置升温部)，由此达到实用的转化率。但也获知，如果提高浴槽温度，虽然为小规模，也发生爆炸。
因此，尝试通过耐压性优越的金属制成的管型流动反应器的反应。
图6表示装置的概况。在容器1中放入原料亚氯酸钠水溶液，在容器2中放入原料重量比为5:1(摩尔比为1:0.5)的丙二酸二乙酯和乙酸的混合物。这些原料通过泵67和66分别供给。供给的各原料通过混合器61混合。将经混合的混合物导入由内径3.15mm的钛制成的管制造的管型流动反应器62中。管型流动反应器62被收纳在浴槽64中。从管型流动反应器62排出的反应混合物接着被导入由相同内径3.15mm的钛制成的管制造的管型流动反应器63中。管型流动反应器63被收纳在用于水冷却的水浴65中。在本说明书的实施例中，进行水冷却时，除非另有规定，将水冷却的载热介质(冷媒)的温度设定为25℃。从管型流动反应器63排出的反应混合物通过配管存储于容器4。管型流动反应器62和管型流动反应器63的管均卷成盘绕状。
使用该反应装置进行以下的制造实验。
在以下的各表中表示实验的结果。各表中的“摩尔比”为亚氯酸钠相对于丙二酸二乙酯的摩尔比，“平均流速”为在整个管中流速的平均值，单位为m/分钟。“反应管长度”为管型流动反应器62中的管的长度，“传热时间(秒)”表示滞留于管型流动反应器62的时间(秒)，“冷却管长度”表示管型流动反应器63中的管的长度。
实施例13-15
对于作为原料使用的亚氯酸钠水溶液的浓度进行了研究。使用亚氯酸钠水溶液的浓度为25％、15％和10％的亚氯酸钠水溶液进行反应。
结果表示于下述的表2。
表2
该结果表示，在任何一种亚氯酸钠水溶液浓度，都达到实用的转化率。
实施例16-21
接着，研究了下述管型流动反应器62的浴槽温度的影响。
将浴槽的温度改变为82℃至112℃。结果表示于下述的表3。
表3
该结果表明，只要浴槽的温度在80℃以上，转化率虽低，但是在所有的实施例中都观察到反应的进行。因此，可知浴槽的温度在80℃以上、优选在100℃以上即可。
另外，实施例16-18研究了加快流速、将管型流动反应器62的管的长度设成10m，以高温、短时间的反应。
实施例22-28
接着，研究了流速的影响。
在7m/分钟-40m/分钟的范围进行研究。结果表示于下述的表4。
表4
这些结果表明，在浴槽的温度为112℃时，观察不到流速变化对转化率的影响。
实施例29-35
接着，对于管内的压力，使用管型流动反应器62的管的长度为10m的反应器进行实验。实施例34是以T字连接器替代混合器61的混合器使用。但是，已确认该改变几乎无影响。
结果表示于下述的表5。
表5
虽然管内压力高有结果更优的倾向，但是，未观察到特别大的影响。
除此之外，回顾本说明书中所有的实施例，观察到管内的平均压力为0.044至0.694MPa。
实施例36-39
接着，在10m和15m的情况下，对管型流动反应器62的管的长度的影响进行了研究。结果表示于下述的表6。
表6
如果将管变长，伴随着滞留时间也变长，转化率也变高的倾向。但是，从经济效率等的观点而言，优选调整为不要太长的适当的管的长度。
实施例40-52
接着，对于亚氯酸钠相对于丙二酸二乙酯的摩尔比的影响进行了研究。实施例40-45的浴槽温度为102℃，实施例46-50的浴槽温度为112℃。虽然实施例51-52浴槽的温度为102℃，但这些是将流速变慢的例子。
结果表示于下述的表7。
表7
该结果显示，只要摩尔比变大，转化率也有变高的倾向，但是，摩尔比在约2左右就足够。如实施例52所示，摩尔比设成在3以上，即使流速变慢，转化率也与摩尔比在2左右时相同。
实施例53-56
接着，将管型流动反应器62的管的长度设成5m进行实验。实施例53的管的长度为10m，实施例54-56在相同条件下设成5m。但是，由于滞留时间设成在10秒以上，所以流速稍变慢。
结果表示于下述的表8。
表8
由该结果可知，即使管的长度为5m，反应也进行，但有转化率不充分的情况。其详细原因不清楚，认为该反应并不是在管型流动反应器62的整个管中发生，是在管型流动反应器62的入口部分处进行准备，使成为反应开始时必要的活性化状态。因此，认为在完成该准备阶段，反应才开始。所以，认为该反应不是将原料化合物混合、加热就可马上开始的反应，而是有必要有一定诱导期的反应。
发现以间歇式(分批式)的反应，不一定要特别考察该诱导期的存在，但在连续式的情况下，则成为非常重要的问题。在上述比较例1和比较例2中未获得良好的结果，考虑可能是因为不能维持该诱导期。
因此，从这些实施例的结果认为，在以连续式进行反应时，为了维持该诱导期，管有必要有一定的长度。在本说明书中，将为了维持该诱导期的部分命名为“升温部”。因此，认为管型流动反应器62的管的全长可分为“升温部”和“反应部”，所述“升温部”对于用来维持该诱导期是必要的，所述“反应部”是将诱导期后的反应启动的部分。
实施例57-60
在直至实施例56为止的装置中，在管型流动反应器63中被冷却的反应混合物直接流出。但是，该反应混合物不仅包含未反应的亚氯酸钠，还包含以副产物生成的气体状二氧化氯，会同时排出。气体状的二氧化氯被排出，只要充满高浓度的二氧化氯，则会产生爆炸的危险性。另外，低浓度的二氧化氯虽也可作为漂白剂、杀菌剂和消毒剂使用，但是，高浓度的二氧化氯排出对于环境也不利。因此，设置将该亚氯酸钠和二氧化氯等骤冷的手段。
该实施例使用的反应装置表示于图7。
在容器1中放入原料亚氯酸钠水溶液，在容器2中放入原料丙二酸二乙酯和乙酸的重量比为5:1(摩尔比1:0.5)的混合物。这些原料通过泵79和78分别供给。供给的各原料通过混合器71混合。将经混合的混合物导入由内径3.15mm的钛制成的管制造的管型流动反应器72中。管型流动反应器72被收纳于浴槽75中。从管型流动反应器72排出的反应混合物接着被导入由相同内径3.15mm的钛制成的管制造的管型流动反应器73中。管型流动反应器73被收纳在用于水冷却的水浴76中。从管型流动反应器73排出的反应混合物通过T字管与来自容器5的骤冷液混合，被导入至管型流动反应器74中。管型流动反应器74被收纳在用于水冷却的水浴77。因此，在管型流动反应器74中，反应混合物中未反应的亚氯酸钠和以副产物生成的二氧化氯与骤冷液的成分进行反应，将该亚氯酸钠和二氧化氯等分解。从管型流动反应器74排出的处理液经过配管存储于容器4。在容器4中，从配管6吹入氮气气体等非活性气体，容器4中的气体由配管7排出。管型流动反应器72、管型流动反应器73和管型流动反应器74的管任何一种都卷成盘绕状。80为安全阀。
实施例57-60的操作条件表示于下述的表9。
表9
在实施例57中，将以相对于亚氯酸钠的摩尔比为0.57的亚硫酸钠的亚硫酸钠水溶液作为骤冷液混合，通过水浴77冷却(25℃)，从处理液中未检出二氧化氯气体。但是，在实施例58中，将与实施例57等量的亚硫酸钠水溶液混合，将水浴77设成冰冷却(5℃)条件进行处理时，从该处理液中检出二氧化氯气体。
如此，只有亚硫酸钠并不总是足够的，在实施例59中，将包含以相对于亚氯酸钠的摩尔比为0.38的亚硫酸钠以及以相对于亚氯酸钠的摩尔比为0.23的氢氧化钠的混合水溶液作为骤冷液使用。虽然与实施例58相同，将水浴77设成冰冷却(5℃)条件，但是，从该处理液中未检出二氧化氯气体。
另外，将包含以相对于亚氯酸钠的摩尔比为0.51的亚硫酸钠以及以相对于亚氯酸钠的摩尔比为0.31的氢氧化钠的混合水溶液作为骤冷液使用、将水浴77设成水冷却(25℃)条件的实施例60，也与实施例59相同，从处理液中未检出二氧化氯气体。
另外，通过氧化还原滴定对二氧化氯气体进行定量(检出限54.6ppm)，亚氯酸钠是使用亚氯酸钠测试包(共立理化学研究所制造，形式WAK-NaClO2)定量(检出限5ppm)。
在实施例57-60中，在管型流动反应器72的流出口附近测定反应混合物的温度。管型流动反应器72流出口附近的反应混合物温度在开始运转后大约在95至150℃的范围内，几乎可以140±5℃稳定运转。此处，至少在反应开始时，使用用于加热的浴槽。但是，推定在反应管的后半部分具有用于冷却的功能。
实施例61-63
接着，在图7表示的反应装置中，使用直径6mm的管作为管型流动反应器72的钛制成的管，进行下述表10记载的制造实验。使用20％亚硫酸钠水溶液和25％氢氧化钠水溶液的1:1混合物作为骤冷液。
结果表示于表10。
表10
实施例57-60中使用直径3.15mm的管，实施例61-63中使用直径大约2倍的6mm的管。即使直径为6mm的管，也同样安全地进行反应，可获得非常良好的结果。
该结果表示在本发明的连续制造方法中，能够以工业规模大量制造酮基丙二酸二酯。
工业实用性
本发明的方法提供用于制造医药或农药等的酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物的连续制造方法，所述酮基丙二酸二酯等酮基丙二酸化合物或其水合物作为与二胺进行反应制造吡嗪-2-酮-3-羧酸酯衍生物时的原料或者作为从芳族二胺制造喹喔啉酮衍生物时的原料化合物。本发明的方法是适于工业上有效率且安全地大量制造以通式(2)表示的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法，在包括医药或农药等的有机化学产业中有用。

Claims (21)

1.一种包含下述步骤的连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物的方法：
(A)将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的步骤；
(B)将经混合的混合物供给至流动反应器的步骤；以及
(C)使混合物在流动反应器中进行反应的步骤。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述亚氯酸化合物作为亚氯酸化合物的水溶液供给。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述丙二酸二酯、或丙二酸二酯和羧酸化合物的混合物以无溶剂供给。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，在所述流动反应器中设置用于控制温度的温度控制部。
6.如权利要求5所述的方法，其中，设置在所述流动反应器中的温度控制部为浴槽，且所述浴槽的温度在80℃以上。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，在上述(A)至(C)的步骤的基础上，进一步包含(D)使由混合物进行反应的步骤所获得的反应混合物进一步熟成的步骤。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述熟成步骤(D)以1个或2个以上的第二流动反应器进行。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，在上述(A)至(C)的步骤或上述(A)至(D)的步骤的基础上，进一步包含(E)混合骤冷液，将反应骤冷的步骤。
10.如权利要求9所述的方法，其中，所述骤冷步骤(E)以1个或2个以上的第三流动反应器进行，且所述第三流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中，所述骤冷液为亚硫酸盐和/或碱金属氢氧化物的水溶液。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，其中，所述丙二酸二酯是以下述通式(1)表示的丙二酸二酯，
[化1]
式中，R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，或者，2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中，所述酮基丙二酸二酯是以下述通式(2)表示的酮基丙二酸二酯，
[化2]
式中，R可相同也可不同，表示可具有取代基的烷基、可具有取代基的环烷基、可具有取代基的芳族烃基或可具有取代基的芳族杂环基，或者，2个R可互相结合并与邻接的氧原子一同形成环。
14.一种连续制造装置，其特征在于，包含：
(1)用于将丙二酸二酯、羧酸化合物和亚氯酸化合物混合的混合部；
(2)用于将经混合的混合物升温的升温部；以及
(3)用于将通过升温部升温的混合物进行反应的反应部，
并且，是以丙二酸二酯作为原料化合物，连续制造对应的酮基丙二酸二酯或其水合物而使用的连续制造装置，其中，升温部(2)以及反应部(3)为1个或2个以上的流动反应器。
15.如权利要求14所述的连续制造装置，其中，所述流动反应器为1个或2个以上的管型流动反应器。
16.如权利要求15所述的连续制造装置，其中，所述管型流动反应器的等效直径为0.5mm至50mm。
17.如权利要求14至16中任一项所述的连续制造装置，其中，所述升温部和反应部内置于一个管型流动反应器中。
18.如权利要求14至17中任一项所述的连续制造装置，其中，在上述(1)至(3)的部分的基础上，进一步包含(4)用于使由混合物进行反应的步骤所获得的反应混合物进一步熟成的熟成部。
19.如权利要求18所述的连续制造装置，其中，所述熟成部为1个或2个以上的管型流动反应器。
20.如权利要求14至19中任一项所述的连续制造装置，其中，在上述(1)至(3)的部分或上述(1)至(4)的部分的基础上，进一步包含(5)用于将反应骤冷的骤冷部。
21.如权利要求20所述的连续制造装置，其中，所述骤冷部为1个或2个以上的管型流动反应器。
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