CN106554259B - 一种3-芳基丙醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑芳基丙醇的制备方法，3‑芳基苯甲醛、乙酸酯在有机溶剂中，一定温度下加入催化剂进行缩合反应制备3‑芳基‑2‑烯酯，3‑芳基‑2‑烯酯和还原剂进行还原反应，最终得到产物3‑芳基丙醇。本发明方法采用芳氧基取代苯甲醛与乙酸酯缩合、再经过还原来制备3‑芳基丙醇，芳醛与乙酸酯在催化剂催化下进行缩合反应制备类似Knoevenagel缩合化合物3‑芳基‑2‑烯酯，再经过还原剂还原制备芳基丙醇，其总收率>80％，含量>95％；本发明使用的原料便宜、来源广，制备方法更加安全、方便，且生产成本低、原料无毒或低毒，总收率高且三废较少，有利于工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种3-芳基丙醇的制备方法，具体涉及一种采用3-芳基取代苯甲醛与乙酸酯缩合、再经过还原来制备芳基丙醇的方法。
背景技术
3-芳基丙醇常用于药物及香料合成，其中极具代表性的3-苯基丙醇存在于草莓、菌合香膏、安息香膏、茶叶、桂叶油等中，我国GB2760-86规定为暂时允许使用的食用香料。GB2760-1996规定为暂时允许使用的食用香料,但因含量低，国际市场供不应求。主要用以配制桃、杏、李、西瓜、梅、草莓和胡桃、榛等坚果型香精。然而含有芳氧基取代的3-芳基丙醇也多应用于农药有机中间体的合成中。
文献中报道的合成方法主要有两种：第一种是有芳醛与丙二酸或乙醛缩合制备出芳基取代肉桂酸酯或醛，再经过Pd/C加氢、氢化铝锂还原酯基合成3-苯基丙醇(专利EP0240121,US4791139,US4808762,US4883789,US4709068,US2012022024；期刊：chem.Pharm.Bull.1994,42(6),1272-1278；J.Med.Chem.2009,52,976-988；AsianJ.Chem.2014,26(22),7619-7621)，加氢反应通常采用高温高压的苛刻条件或高成本贵金属催化剂、氢化铝锂还原亦对操作要求严格，该方法对设备、人员要求很高，存在较大的安全隐患，同时起始原料肉桂酸酯或肉桂醛由芳醛制备的收率较差、或采用磷叶立德方法成本较高、产生大量含磷废水；另一种制法是芳基氯苄或芳基苄溴与环氧乙烷通过格氏反应得到3-芳基丙醇氯镁盐，再用硫酸水解得到3-苯基丙醇，该法使用的低沸点环氧乙烷原料易造成环境污染、操作要求高、其本身且有毒致癌，规模使用受到极大限制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术中存在的不足，而提供一种3-芳基丙醇的制备方法，该方法采用芳氧基取代苯甲醛与乙酸酯缩合、再经过还原来制备3-芳基丙醇，制备方法更加安全、方便，且生产成本低、原料无毒或低毒，总收率高且三废较少，有利于工业化。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种3-芳基丙醇的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备3-芳基-2-烯酯：3-芳基苯甲醛、乙酸酯在有机溶剂中，一定温度下加入催化剂进行缩合反应制备3-芳基-2-烯酯；
(2)制备3-芳基丙醇：向上述步骤(1)得到的3-芳基-2-烯酯中加入还原剂进行还原反应，最终得到产物3-芳基丙醇；
反应式为：
式中，R1表示12个碳原子以内的可具有取代基的芳基，R2表示10个碳原子以内的可具有取代基的烷基或芳基。
上述技术方案中，制备方法具体为：
(1)在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂和催化剂，在0-100℃下滴加3-芳基苯甲醛和乙酸酯的混合液，3-芳基苯甲醛和乙酸酯的混合液可在2h内滴加完毕；在此温度下保温反应，直至总物料中3-芳基苯甲醛的气谱归一含量＜1％；调节总物料pH为7后进行分液、脱溶得3-芳基-2-烯酯；
(2)在另一反应容器中，依次加入有机溶剂和步骤(1)制备的3-芳基-2-烯酯，在0-100℃下滴加还原剂，还原剂可在1h内滴加完毕；在此温度下保温4-5h至总物料中3-芳基-2-烯酯的气谱归一含量＜1％；调节总物料pH为7后加入甲苯萃取、分液、脱溶、精馏得产物芳基丙醇。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的3-芳基苯甲醛、乙酸酯和催化剂的摩尔比为1:1-10：0.5-20；所述的有机溶剂和3-芳基苯甲醛的摩尔比为1:1-10。
上述技术方案中，步骤(1)中，所述的反应温度，即滴加3-芳基苯甲醛和乙酸酯的混合液的温度和保温反应的温度优选为0-70℃，更优选为40-60℃。
上述技术方案中，步骤(1)中所述的催化剂为有机碱、无机碱、有机酸或无机酸中的任意一种。
优选的，所述的有机碱为三乙胺、二异丙胺、DBU、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等中的任意一种；所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钾、醋酸钠等中的任意一种；所述的有机酸为醋酸、甲酸、苯甲酸等中的任意一种；所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸等中的任意一种。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的3-芳基-2-烯酯、还原剂的摩尔比为1:0.5-4，所述的有机溶剂和3-芳基-2-烯酯的摩尔比为1:1-10。
上述技术方案中，步骤(2)中，所述的还原剂为LiAlH4、NaBH4、KBH4、有机硅烷、氢气中的任意一种，或者任意两种以任意比例混合的混合物。
优选的，所述的还原剂为氢气与LiAlH4、NaBH4、KBH4、有机硅烷中的任意一种以任意比例混合的混合物。
上述技术方案中，步骤(1)和步骤(2)中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的任意一种。
优选的，所述的卤代烃类溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，所述的芳香族类溶剂为氯苯、甲苯、二甲苯等，所述的醚类溶剂为四氢呋喃等，所述的酯类溶剂为乙酸甲酯、乙酸乙酯等，所述的醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等。
本发明技术方案的优点在于本发明采用芳醛与乙酸酯在催化剂催化下进行缩合反应制备类似Knoevenagel缩合化合物3-芳基-2-烯酯，再经过还原剂还原制备芳基丙醇，其总收率>80％，含量>95％，反应中使用的原料便宜、来源广，同时操作安全、简单、反应条件温和及整个流程中产生的三废远小于已知工艺,无磷废水或有毒三废排放。
具体实施方式
以下对本发明技术方案的具体实施方式详细描述，但本发明并不限于以下描述内容：
实施例1：制备3-对-苯氧基苯基丙醇：
(1)制备3-对苯氧基苯基-2-烯酯：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，氮气保护下依次加入200mL氯仿、0.25mol苯甲酸，50℃下滴加0.5mol 3-对苯氧基-苯甲醛和0.6mol乙酸乙酯的混合液，在2-4小时内将上述混合液滴加完毕，然后保温至物料中3-对苯氧基-苯甲醛的气谱归一含量<1％，调pH＝7，分液、脱溶，得含量>95％的3-对苯氧基苯基-2-烯酯，溶剂经回收再利用，回收率90％；
(2)制备3-对-苯氧基苯基丙醇：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，依次加入甲苯200mL、步骤(1)制备的3-对苯氧基苯基-2-烯酯0.5mol，60℃下滴加0.80mol有机硅烷，1h内滴加完毕，保温4h至物料中3-对苯氧基苯基-2-烯酯的气谱归一含量<1％,调pH＝7，加入2×100mL甲苯(用200mL甲苯萃取两次，每次100mL)萃取、分液、脱溶、精馏得3-对-苯氧基苯基丙醇，含量>89％，总收率>80％。
实施例2：制备3-间苯氧基苯基丙醇
(1)制备3-间苯氧基苯基-2-烯酯：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，氮气保护下依次加入200mL氯苯、0.25mol碳酸钾，50℃下滴加0.5mol 3-间苯氧基-苯甲醛和0.6mol乙酸乙酯的混合液，在2-4小时内将上述混合液滴加完毕，然后保温至物料中3-间苯氧基-苯甲醛的气谱归一含量<1％，调pH＝7，分液、脱溶，得含量>92％的3-间苯氧基苯基-2-烯酯。溶剂经回收再利用，回收率85％；
(2)制备3-间-苯氧基苯基丙醇：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，依次加入四氢呋喃200mL、步骤(1)制备的3-间苯氧基苯基-2-烯酯0.5mol，60℃下滴加0.8mol硼氢化钾水溶液(质量分数为2％)，1h内滴加完毕，保温4h至物料中3-间苯氧基苯基-2-烯酯的气谱归一含量<1％，调pH＝7，加入2×100甲苯(用200mL甲苯萃取两次，每次100mL)萃取、分液、脱溶、精馏得3-间-苯氧基苯基丙醇，含量>90％，总收率>71％。
实施例3：制备3-邻苯氧基苯基丙醇
(1)制备3-邻苯氧基苯基-2-烯酯：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，氮气保护下依次加入200mL二氯乙烷、0.25mol硫酸(浓度为98％)，50℃下滴加0.5mol 3-邻苯氧基-苯甲醛和0.6mol乙酸乙酯的混合液，在2-4小时内将上述混合液滴加完毕，然后保温至物料中芳醛3-邻苯氧基-苯甲醛的气谱归一含量<1％，调pH＝7，分液、脱溶得含量>85％的3-邻苯氧基苯基-2-烯酯。溶剂经回收再利用，回收率80％；
(2)制备3-邻-苯氧基苯基丙醇：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，依次加入四氢呋喃200mL、步骤(1)制备的3-邻苯氧基苯基-2-烯酯0.5mol，1.0mol硼氢化钠水溶液(质量分数为2％)，升温至60℃保温5h至3-邻苯氧基苯基-2-烯酯的气谱归一含量<1％,调pH＝7，加入2×100甲苯(用200mL甲苯萃取两次，每次100mL)萃取、分液、脱溶、精馏得3-邻-苯氧基苯基丙醇，含量>95％，总收率>62％。
实施例4：制备3-(4-氟-间苯氧基)苯基丙醇
(1)制备3-(4-氟-间苯氧基)苯基-2-烯酯：
在配有冷凝器的500ml四口烧瓶中，氮气保护下依次加入200mL甲苯、0.25mol硫酸(浓度为98％)，50℃下滴加0.5mol 3-(4-氟-间苯氧基)-苯甲醛和0.6mol乙酸乙酯的混合液，在2-4小时内将上述混合液滴加完毕，然后保温至物料中3-(4-氟-间苯氧基)-苯甲醛的气谱归一含量<1％，调pH＝7，分液、脱溶，得含量>94％的3-(4-氟-间苯氧基)苯基-2-烯酯；溶剂经回收再利用，回收率90％；
(2)制备3-(4-氟-间苯氧基)苯基丙醇：
在500ml高压釜中，依次加入四氢呋喃200mL、步骤(1)制备的3-(4-氟-间苯氧基)苯基-2-烯酯0.5mol，0.25mol硼氢化钾水溶液(质量分数为2％)，0.1MPa氢气置换3次，保持内压0.1MPa，升温至40℃保温10h至物料中3-(4-氟-间苯氧基)苯基-2-烯酯的气谱归一含量<1％，调pH＝7，加入2×100甲苯(用200mL甲苯萃取两次，每次100mL)萃取、分液、脱溶、精馏得3-(4-氟-间苯氧基)苯基丙醇，含量>95％，总收率>85％。
上述实例只是为说明本发明的技术构思以及技术特点，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明的实质所做的等效变换或修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种3-芳基丙醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备3-芳基-2-烯酯：在氮气保护下向反应容器中依次加入有机溶剂和催化剂，在0-100℃下滴加3-芳基苯甲醛和乙酸酯的混合液；在此温度下保温至总物料中3-芳基苯甲醛的气谱归一含量＜1％；调节总物料pH为7后进行分液、脱溶得3-芳基-2-烯酯；
(2)制备3-芳基丙醇：在另一反应容器中，依次加入有机溶剂和步骤(1)制备的3-芳基-2-烯酯，在40-60℃下滴加还原剂，还原剂滴毕后；在此温度下保温反应至总物料中3-芳基-2-烯酯的气谱归一含量＜1％；调节总物料pH为7后加入甲苯萃取、分液、脱溶、精馏得产物芳基丙醇；
反应式为：
式中，R1表示12个碳原子以内的可具有取代基的芳基，R2表示10个碳原子以内的可具有取代基的烷基或芳基；
步骤(1)中的，所述的催化剂为无机碱、有机酸或无机酸中的任意一种，其中：所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、磷酸三钾、醋酸钠中的任意一种；所述的有机酸为醋酸、甲酸、苯甲酸中的任意一种；所述的无机酸为盐酸、硫酸、硝酸中的任意一种；
步骤(2)中，所述的还原剂为LiAlH4、NaBH4、KBH4、有机硅烷中的任意一种，或者任意两种以任意比例混合的混合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的3-芳基苯甲醛、乙酸酯和催化剂的摩尔比为1:1-10：0.5-20；所述的有机溶剂和3-芳基苯甲醛的摩尔比为1:1-10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应温度为0-70℃。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为40-60℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的3-芳基-2-烯酯、还原剂的摩尔比为1:0.5-4，所述的有机溶剂和3-芳基-2-烯酯的摩尔比为1:1-10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中所述的有机溶剂为卤代烃类溶剂、芳香族类溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或醇类溶剂中的任意一种。
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|---|
| Stereoselective Total Synthesis of Dodoneine;Baggu Chinnababu等;《Helvetica Chimica Acta》;20101231;第93卷;第1960-1966页 |
| Stereoselective total synthesis of dodoneine;Biswanath Das等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20090624;第20卷;第1536-1540页 |
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