CN104447355A

CN104447355A - 一种制备盐酸溴己新的新方法

Info

Publication number: CN104447355A
Application number: CN201410544735.0A
Authority: CN
Inventors: 黄道飞; 费志刚; 吕刚; 徐骥
Original assignee: NINGBO TEAM PHARM Co Ltd
Current assignee: NINGBO TEAM PHARM Co Ltd
Priority date: 2014-10-13
Filing date: 2014-10-13
Publication date: 2015-03-25

Abstract

本发明提供了一种制备盐酸溴己新的新方法，其特征在于以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为原料，与环己胺反应生成2-氨基-3，5-二溴-N-环己基苯甲亚胺(简称希夫碱)，所得的希夫碱与还原剂反应生成2-氨基-3，5-二溴-N-环己基苄胺(简称仲胺)，该仲胺与甲基化试剂反应生成溴己新碱，然后与盐酸成盐，制得盐酸溴己新。该方法起始原料便宜易得，工艺路线完全独创，步骤较短，中间体性能稳定，质量可控，成品收率高，纯度好。

Description

一种制备盐酸溴己新的新方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸溴己新的新制备方法。

背景技术

盐酸溴己新(英文名：Bromhexine Hydrochloride，化学名：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐)最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分。1963年由科克(Keck)首先合成，由BoehringerInger公司开发并于1965年上市，在德国、意大利、英国、法国等国家临床使用。1973年在我国生产，质量标准收载于中国药典。

盐酸溴己新为鸭嘴花碱(Vasicine)的衍生物，为白色或类白色结晶性粉末，无嗅、无味，在乙醇和三氯甲烷中微溶，在水中极微溶解，其化学结构式为：

盐酸溴己新为国内外常用的首选祛痰药，它能使痰中酸性粘多糖纤维分解断裂，并且能抑制杯状细胞和黏液腺体合成酸性粘多糖，从而使痰液粘度降低，利于咳出，尚无恶心性祛痰作用，主要用于慢性支气管炎、支气管扩张、哮喘、矽肺等有白色粘痰又不易咳出的患者。

在已有文献或者专利报道的制备方法中，盐酸溴己新的制备方法主要有四条：

方法一：专利CN10187754A以邻硝基溴苄和N-甲基环己胺为起始原料，反应生成N-(2-硝基苄基)-N-甲基环己胺，在雷尼镍催化下还原生成N-(2-氨基苄基)-N-甲基环己胺，再与溴素反应生成溴己新游离碱，最后成盐。该法起始原料邻硝基溴苄价格昂贵，对人体刺激性较大，生产厂家国内几乎没有，不易购买；雷尼镍还原在生产中有一定风险，容易着火，引发生产安全事故隐患；并且随后溴化得到的溴己新游离碱纯度很低，导致盐酸溴己新需多次精制方能合格，此专利路线的反应式如下：

方法二：专利CN103333074A以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇与N-甲基环己胺在苯乙酸催化下一步法制得溴己新游离碱，后与盐酸成盐得到盐酸溴己新。该方法在工业生产中需要用到高温高压反应釜(内温需要180℃以上)，操作比较危险，并且苯乙酸是易制毒原料，受到管控，此专利路线的反应式如下：

方法三：专利DE2456033以2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为起始原料，-78℃下经对甲苯磺酰氯催化与N-甲基环己胺反应，与HCl成盐后制得盐酸溴己新。此路线虽步骤较短，但对生产设备要求很高，生产成本高，不适合大规模生产。

方法四：专利CN102617359A以2-氨基-3，5-二溴苯甲醛为起始原料，经硼氢化钠还原，制得2-氨基-3，5-二溴苯甲醇，再经氯化亚砜氯化，和N-甲基环己胺缩合，与盐酸成盐制得盐酸溴己新。此路线设计巧妙，大生产中无需用到苛刻的设备和反应条件，相比以上三条路线，本方法有一定优势；但根据我们对此路线研究的结果发现，此路线有以下三个弱点：一、氯化亚砜的大量使用对车间设备的腐蚀比较严重；二、在对2-氨基-3，5-二溴苯甲醇氯化时，发现3，5位的溴被氯取代，导致终成品中出现一个很难精制除去的杂质；三、此路线方法总收率不高，反应不经济。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸溴己新的新制备方法，本发明优点：起始原料易得且价格便宜，工艺路线短，反应条件温和，产品收率高，质量好。

本发明的方法包括以下步骤：

(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与环己胺反应生成希夫碱

(2)步骤(1)得到的希夫碱与还原剂反应生成仲胺

(3)步骤(2)得到的仲胺与甲基化试剂反应生成溴己新游离碱，然后与HCl成盐，制得盐酸溴己新。

在步骤(1)中，所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；催化剂为甲酸、乙酸、浓盐酸等，优选甲酸。

在步骤(1)中，2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与环己胺的摩尔比为1∶1～4，优选1∶2。

在步骤(2)中，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，优选甲醇。

在步骤(2)中，所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾，优选硼氢化钠。

在步骤(2)中，希夫碱与所述还原剂之间的摩尔比为1∶1.2～2.0，优选1∶1.4。

在步骤(3)中，所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，优选丙酮。

在步骤(3)中，所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，优选硫酸二甲酯。

在步骤(3)中，所述反应需要的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾等，优选氢氧化钠。

本发明有益的成果：

1.经元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振氢谱分析，确认本发明制备的产品为盐酸溴己新，其结构式为：

分子式为C₁₄H₂₀Br₂N₂·HCl，分子量：412.60。

2.本发明合成步骤较短，反应条件温和，工艺操作简单，产品质量高。

3.与公开的盐酸溴己新生产工艺相比，本发明起始原料价廉易得，无需特殊反应装置或者苛刻的反应条件，工艺操作简单可行，收率高，成本低，安全性可控，易于规模化大生产。

本发明提出的方法合成路线如下：

具体实施方式

本发明通过下面的具体实施例进行描述。通过实施例可以更好地理解本发明，但本发明的范围不受这些实施例的限制。

(1)希夫碱的制备

实施例1

2-氨基-3，5-二溴苯甲醛83.7g，环己胺59.5g，二氯甲烷600mL，加热至溶解，加入甲酸1.5g，回流16h，TLC显示反应完毕，减压蒸除溶剂，加入甲醇160mL，室温搅拌30min，析出固体，放置冰箱冷冻30min，过滤，冷甲醇(30mL×2)洗涤，65℃常压烘干，得100.5g，摩尔收率：91.2％。

实施例2

2-氨基-3，5-二溴苯甲醛83.7g，环己胺59.5g，甲苯600mL，加热回流分水24h，TLC显示反应完毕，减压蒸除溶剂，加入甲醇160mL，过滤，室温搅拌30min，析出固体，放置冰箱冷冻30min，过滤，冷甲醇(30mL×2)洗涤，65℃常压烘干，得100.5g，摩尔收率：91.2％。

(2)仲胺的制备

实施例3

希夫碱29g，分散于300mL甲醇中，控制内温15～32℃，分批加入硼氢化钠4.2g，约1h加完，室温反应1h，TLC显示反应完全，减压蒸除甲醇，剩余物加二氯甲烷200mL，3％的氢氧化钠溶液270mL，搅拌至全溶，分出有机相，水层用50mL二氯甲烷萃取，合并有机相，水100mL×2洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干，得无色透明液体29.2g，摩尔收率：100％。

(3)溴己新碱的制备

实施例4

仲胺25.6g溶于260mL丙酮中，加入硫酸二甲酯41.2g，控温-2～2℃，缓慢滴加50％氢氧化钠70.6g，加毕，-2～2℃保温30min，室温搅拌8h，TLC显示反应完毕，控温10～15℃，加入冰水400mL，搅拌1h，减压蒸除丙酮，加入甲苯250mL萃取，水层用甲苯50mL反萃一次，合并有机层，水100mL×3洗涤，有机相减压蒸干得26.6g淡黄色油状物，即溴己新游离碱，摩尔收率：100％。

(4)盐酸溴己新的制备及精制

实施例5

溴己新碱26.6g溶于80mL无水乙醇中，控温5～10℃，滴加浓盐酸调体系pH＝1～2，搅拌30min，于0～4℃冷藏12h，过滤，冷无水乙醇(12mL×2)洗涤，丙酮(12mL×2)洗涤，65℃常压烘干，得盐酸溴己新粗品24.7g，摩尔收率：85％。HPLC：99.7％以上，单杂＜0.1％。

实施例6

盐酸溴己新粗品24.7g，分散于264mL甲醇中，加热回流至完全溶解，加入活性炭0.8g，继续回流30min，热滤，滤液于0～4℃冷藏8h，过滤，冷甲醇(6mL×2)洗涤，80℃常压干燥8h，得盐酸溴己新成品21.5g，摩尔收率：87％。

¹H NMR(CDCl₃)：δ10.23(br，1H)，7.68(s，2H)，5.93(br，2H)，4.24～4.39(dd，2H)，3.26(m，1H)，2.54(s，3H)，2.17(m，2H)，1.83(m，2H)，1.61(m，1H)，1.52(m，2H)，1.25(m，2H)，1.17(m，1H)ESI-MS：m/z 377.7(M+1)

HPLC：99.9％

。

Claims

1.一种盐酸溴己新的新生产方法，该方法包括如下步骤：

(1)2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与环己胺反应生成希夫碱；

(2)步骤(1)得到的希夫碱与还原剂反应生成仲胺；

(3)步骤(2)得到的仲胺与甲基化试剂反应生成溴己新碱，然后与盐酸成盐，制得盐酸溴己新。

2.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述溶剂为二氯甲烷或甲苯；催化剂为甲酸、乙酸、浓盐酸等，优选甲酸。

3.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(1)中所述2-氨基-3，5-二溴苯甲醛与环己胺的摩尔比为1∶1～4，优选1∶2。

4.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，优选甲醇。

5.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(2)中所述还原剂为四氢铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾等，优选硼氢化钠或硼氢化钾。

6.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(2)中，希夫碱与所述还原剂之间的摩尔比为1∶1.2～2.0，优选1∶1.4。

7.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(3)中所述溶剂为丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃等，优选丙酮。

8.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(3)中所述甲基化试剂为碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯等，优选硫酸二甲酯。

9.根据权利要求1所述的盐酸溴己新的制备方法，其特征是：步骤(3)中所述反应需要的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾等，优选氢氧化钠。