CN104140410A - 鲁比前列酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及鲁比前列酮的制备方法。具体而言，本发明涉及如式（I）所示的高纯度鲁比前列酮的制备方法，该方法包括起始化合物经还原、氧化、水解等步骤后得到目标化合物。与其他方法相比，本发明工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Description

鲁比前列酮的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种低成本、高纯度且适合工业化生产的鲁比前列酮的制备方法。
背景技术
鲁比前列酮，全名：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并[b]吡喃-5-基)庚酸，英文名：Lubiprostone，是由Sucampo公司开发的一种治疗便秘型肠易激综合征药物，美国FDA于2006年4月18日批准上市。本品为一种氯离子通道激活剂，主要适用于慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合征的治疗。其结构如下：
到目前为止，文献报道的鲁比前列酮及其衍生物的合成路线主要有六条，根据连接含氟和不含氟侧链的顺序不同，可分为2类，具体内容见下表。
在上述文献报道的鲁比前列酮制备方法中，US6265440提到的合成条件用到了剧毒试剂乙醇铊和苯，不适合工业化生产；而其余文献在最后一步合成鲁比前列酮时，都采用了钯碳氢化，该方法容易在成品中引入两个还原杂质1和2（结构如下），从而造成产品纯度低，提纯困难。
因此开发一条能够解决上述难题的工艺路线具有重要的意义和价值。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种制备高纯度鲁比前列酮的方法，所述方法包括：
（1）如式（IV）所示的化合物经还原，得到如式（III）所示的化合物，
（2）如式（III）所示的化合物经氧化，得到如式（II）所示的化合物，
（3）如式（II）所示的化合物在酸的存在下水解、关环，得到如式（I）所示的鲁比前列酮。
本发明的目的是由以下技术方案进一步达到的，上述制备鲁比前列酮的方法，其中步骤（1）所用的还原体系为钯碳（5%）氢化、钯碳（10%）氢化和/或兰尼镍氢化，优选钯碳（10%）氢化；
所述还原过程中所用的溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，优选乙酸乙酯；
步骤（1）的反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
步骤（2）的氧化过程所用的氧化剂选自PCC、戴斯马丁氧化剂、草酰氯-二甲亚砜，优选戴斯马丁氧化剂。
步骤（2）的氧化过程所用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳和苯，优选二氯甲烷。
步骤（2）的反应温度为-80～30℃，优选20～30℃。
步骤（3）所用的酸选自磷酸、醋酸、盐酸和硫酸，优选磷酸，所用的水解溶剂选自乙腈和水、乙醇和水、丙酮和水或甲醇和水的混合液，优选乙腈和水的混合物，所用的温度选自-20～10℃，优选0～5℃。
本发明提供了一条新的制备鲁比前列酮的工艺路线，即如式（IV）所示的化合物经还原得到如式（III）所示的化合物；然后，如式（III）所示的化合物经氧化得到如式（II）所示的化合物；之后，在酸的存在下水解、关环，得到如式（I）所示化合物。本工艺采取先还原再氧化的操作，成功地克服了现有合成路线中的缺点，具有工艺可操作性强、收率高、成本低、所得样品纯度高等优点，是一条具有很好的工业化前景的工艺路线。
附图说明
图1为本发明制取的鲁比前列酮的1H-NMR谱图。
图2为本发明制取的鲁比前列酮的HPLC谱图。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容，下面将结合具体的实施例进一步说明。
实施例1：7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（III）的合成
将140g化合物（IV）溶于280ml乙酸乙酯中，加入10%Pd/C（50%H2O）50g，抽换氢气，室温常压反应2小时，过滤，滤液减压浓缩得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（III）140g，白色固体，直接投入下步反应。1H NMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):4.71-4.58(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.96-3.60(2H,m),3.60-3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.6Hz),2.13-1.17(30H,m),0.93(3H,t,J=7.2Hz)。
实施例2：7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（II）的合成
将120g化合物（III）溶于2400ml二氯甲烷中，加入160g DMP，室温反应14小时，加饱和亚硫酸钠水溶液淬灭多余的DMP，待基本澄清后，加300ml饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌20分钟，加乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯柱层析，得7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-氧代辛基)-5-氧代-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸（II）100g，浅黄色油状物，收率：84%。1HNMR(200MHz,CDCl3):δ(ppm):4.71-4.58(1H,m),4.18-3.96(2H,m),3.96-3.60(2H,m),3.60-3.42(1H,m),2.35(2H,t,J=7.5Hz),2.13-1.17(30H,m),0.93(3H,t,J=7.1Hz)。
实施例3：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-二氟戊基)-2-羟基-6-氧代八氢环戊烷并[b]吡喃-5-基)庚酸（I）的合成
将100g化合物（II）和500ml乙腈冷至0～5℃，加入乙腈/85%磷酸/水=100ml/500ml/100ml的混合溶液。加完后，保温反应2小时，加1000ml水稀释，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用石油醚/乙酸乙酯柱层析，得鲁比前列酮粗品约81g。将其用乙酸乙酯/正己烷析晶，干燥，得75.7g白色固体的高纯度鲁比前列酮，收率：92%，HPLC：99.94%。
（起始原料的制备）：本发明使用的化合物（IV）：7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-二氟-3-羟基辛基)-5-羟基-3-(2-四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸通过下面的方法制备：
于-5℃条件下，缓慢将含有43.7gTBSCl的125mL二氯甲烷溶液加入到50g化合物1、375mL二氯甲烷、29.4g三乙胺和3.57gDMAP的混合液中。加完后，保温搅拌2.0小时。升温到25℃，搅拌12小时。反应完全，向反应液中加入175ml水，加完后，搅拌10～20分钟，分出有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得到化合物2，为88.89g油状产品。
将88.4g化合物2粗品、300mL二氯甲烷、110gDHP和13.14gPPTS混合后，于50℃，搅拌反应3小时。停止反应，冷至25℃，滴加220mL的5%碳酸氢钠水溶液，加完后，搅拌20分钟，分出有机相，用饱和氯化钠水溶液，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩干，得化合物3，为106g油状产品。
将205g四丁基氟化铵加入到105g化合物3和1500mLTHF的混合液中，室温搅拌12小时。将反应浓缩至无液滴流出后，加入硅胶制砂，上样，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，得化合物4，为45.2g油状产品。
将90g戴斯马丁氧化剂加入到45g化合物4和900ml二氯甲烷的混合液中，室温反应12小时，过滤。将滤液加入硅胶制砂，过柱，用乙酸乙酯/石油醚柱层析得化合物5，为30.4g油状产品。
氮气保护下，将45g化合物6溶于100mlMTBE中，加入6.9g一水氢氧化锂，室温反应1小时。加入30g化合物7和200ml二氯甲烷的混合溶液，再加入8mlH2O，将反应体系升温到45℃，反应24小时。向体系加480ml水，搅拌20分钟，乙酸乙酯提取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，得化合物8，为28g油状产品。
氮气保护下，将23g粗品8和230mL甲苯冷至-78℃。缓慢滴加248mL25%的DIBAL-H正己烷溶液，加完后，保温反应2小时。缓慢滴加407mL25%的酒石酸钾钠水溶液，加完后，升温至室温，继续剧烈搅拌3小时，至溶液澄清。分出有机相，水相用乙酸乙酯提取。合并所有有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯/石油醚柱层析，得化合物9，为24g油状产品。
将50g化合物11和125mLTHF冷至0℃，搅拌10分钟，滴加400mLLHMDS的四氢呋喃溶液，加完保温。搅拌10～15分钟后，滴加24g化合物9的300mL四氢呋喃溶液，加完后，保温反应0.5小时。加入1000ml水和1000ml甲基叔丁基醚，室温搅拌20分钟，分出水相，调节pH至6～7，用乙酸乙酯提取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析，得45g化合物（IV）。
综上所述，本发明涉及的高纯度鲁比前列酮的制备方法工艺重现性好、操作简单；同时还具有收率高、成本低、所得样品纯度高的特点，更适合工业化生产，具有很高的经济效益。

Claims (10)

1.如式（I）所示的鲁比前列酮的制备方法，所述方法包括：
（1）如式（IV）所示的化合物经还原，得到如式（III）所示的化合物，
（2）如式（III）所示的化合物经氧化，得到如式（II）所示的化合物，
（3）如式（II）所示的化合物在酸的存在下水解、关环，得到如式（I）所示的鲁比前列酮。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）所用的还原体系为5%钯碳氢化、10%钯碳氢化或兰尼镍氢化，优选10%钯碳氢化。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述还原体系的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或其混合溶剂，优选乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）的反应温度为0～50℃，优选20～30℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中氧化所用的氧化剂选自PCC、戴斯马丁氧化剂、草酰氯-二甲亚砜，优选戴斯马丁氧化剂。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述氧化的氧化体系溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或苯，优选二氯甲烷。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）的反应温度为-80～30℃，优选20～30℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的所述酸选自磷酸、醋酸、盐酸或硫酸，优选磷酸。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中的所述水解的溶剂选自乙腈和水、乙醇和水、丙酮和水或甲醇和水的混合液，优选乙腈和水的混合液。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）的反应温度为-20～10℃，优选0～5℃。
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