CN102127061B - 一种制备6-氟-3，4-二氢-2h-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法 - Google Patents

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本发明涉及一种制备奈必洛尔关键中间体，即6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(I)的改进方法，包含以下步骤：(a)在有机金属锂化合物的存在下，将化合物(IV)与二卤代甲烷缩合得到化合物(II)；(b)还原化合物(II)得到化合物(III)；(c)化合物(III)与碱性条件下环合得到化合物(I)。本发明的方案原料易得，操作简单，反应收率和纯度均大幅度提高，非常有利于工业化大规模生产。

Description

一种制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法
技术领域
本发明涉及一种制备奈必洛尔关键中间体，即6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法。
背景技术
奈比洛尔(Nebivolol)，是等量的式(IA)与等量的式(IB)组成的外消旋体。
它是新一代的抗高血压药物，具有强效选择性的第三代β受体阻滞剂，强度为受体的290倍，而比索洛尔为26倍，阿替洛尔为15倍，普奈洛尔为1.9倍。2007年12月，FDA宣布批准MylanBertek制药公司的奈比洛尔在美国上市。
6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷是合成该药物的关键中间体，在已有报道的合成路线中几乎都使用该中间体，其合成方法倍受关注。
美国专利US4654362记载了一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法。路线如下所示：
美国专利US6545040描述了相同的合成路线，另外还涉及将6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸拆分成单一的对映体，然后再将单一对映体转化为相应的环氧化物，产生了两种非对映体的混合物。
上述专利描述的方法的缺点是中间体6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲醛很不稳定，极易形成降解副产物，另外该路线产物收率非常低。
美国专利US7560575记载了另一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法。路线如下所示：
该方法存在的缺点在于合成步骤冗长，操作复杂，收率较低。
中国专利CN101522656介绍了另一种6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的合成方法。路线如下所示：
其中式(II)是通过将化合物(IV)与三甲基氧化锍卤代物反应得到如下所示的酮氧化锍叶立德(V)，(V)再与无水卤代氢酸反应而得到化合物(II)。
CN101522656介绍的方法的主要缺点是制备化合物(II)所用的原料不易得，反应条件苛刻，操作复杂，反应过程中使用的卤代氢酸腐蚀性强，不利于在工业上大规模应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的改进方法，该法操作简易，对环境友好且适用于大规模的工业化生产。
具体而言，本发明提供了一种制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(I)的方法，
包含以下步骤：
(a)在有机金属锂化合物的存在下，将化合物(Ⅳ)
其中R为C1-C6的烷基、苄基、任意取代的苄基、任意取代的芳基或任意取代的杂芳基，
与二卤代甲烷缩合得到化合物(Ⅱ)，
其中X是卤素，
(b)还原化合物(Ⅱ)得到化合物(Ⅲ)，
(c)化合物(Ⅲ)在碱性条件下环合得到化合物(I)。
所述的二卤代甲烷为溴氯甲烷、碘氯甲烷、碘溴甲烷、二溴甲烷，或它们的混合物，优选为溴氯甲烷、碘氯甲烷、碘溴甲烷。
所述的有机金属锂化合物可以是C1～C8烷基锂、芳香基锂、二异丙胺锂、或它们的混合物，优选为正丁基锂。
有机金属锂化合物的用量与化合物(Ⅳ)的摩尔数比优选为1:1～3:1，更优选为2:1～3:1，最优选为2.5:1。
二卤代甲烷的用量与有机金属锂化合物的用量摩尔数比优选为1:1～1:2，更优选为1:1～1:1.5，最优选为1:1.2。
本发明步骤(a)反应的溶剂可以是醚类溶剂，如四氢呋喃；也可以是四氢呋喃与烷烃或芳香烃组成的混合溶剂，例如四氢呋喃和正己烷、四氢呋喃和甲苯等。
本发明步骤(a)反应的温度一般在低于-50℃的条件下进行，优选在-80℃～-50℃。
本发明步骤(b)使用的还原剂没有特殊的限制，例如可以使用US7560575所述的还原试剂，如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化锂或它们的衍生物等，或在上述的催化剂中添加路易斯酸，如氯化镁，氯化钙，氯化钡，氯化锌等，还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾。
本发明步骤(b)的反应适宜的溶剂包括醚类溶剂、醇类溶剂、烷烃溶剂、卤代烃溶剂、芳香烃溶剂等或它们的混合溶剂，也可以是上述溶剂与水组成的混合溶剂。
本发明步骤(b)的反应优选为在有水的存在下，在含有醚类溶剂的溶剂体系进行反应。本发明的一个优选的方案是四氢呋喃和水的混合溶剂中进行还原。本发明的另一个优选的方案是在步骤(a)反应结束后的溶剂体系进行还原，即还原的溶剂体系为四氢呋喃、水和二氯甲烷的溶剂体系。本发明的另一个优选的方案是在步骤(a)反应结束后的溶剂体系进行还原，即还原的溶剂体系为四氢呋喃、水和正己烷的溶剂体系。本发明人通过实验研究发现，采用上述的还原溶剂体系，相对于现有技术所述的醇和水的混合溶剂体系或者无水的溶剂体系，反应的收率和纯度都有明显的提高。
本发明步骤(b)还原的温度为-78℃～30℃之间，优选在-20℃～5℃。
本发明所述的步骤(a)、(b)优选采用一锅法完成。
本发明的步骤(c)所述的碱可以是碱性氢氧化物或醇的碱金属盐或胺，优选为碱性氢氧化物和醇的碱金属盐。
本发明的步骤(c)所述的溶剂可以是醇溶剂、醚溶剂、卤代烃溶剂，或它们的混合溶剂，也可以是上述溶剂与水组成的混合溶剂。
本发明所述的步骤(a)、(b)、(c)优选采用一锅法完成。作为本发明的一个优选的方案，步骤(c)是在步骤(a)、(b)一锅法反应结束后的溶剂体系中直接加入氢氧化钠水溶液进行反应。
本发明优点在于，所提供的制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的方法，原料易得，操作简单，反应收率和纯度相对于现有技术均有较大幅度地提高，非常有利于工业化大规模生产。而且作为本发明的优选方案，步骤(a)、(b)或者步骤(a)、(b)、(c)均可采用一锅法进行，不但使得反应周期缩短、产物收率高而且对环境友好，几乎没有三废处理。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
2-氯-1-(6-氟-3,4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基酮的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，加入干燥好的四氢呋喃150毫升，氮气保护，加入24.4克的6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，再加入40.4克的溴氯甲烷，降温至-50℃，滴加2.5mol/L正丁基锂正己烷溶液130毫升，滴加完毕，反应3小时，用饱和氯化铵溶液100毫升淬灭，减压蒸出溶剂后，加入甲苯100毫升萃取三次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得到产物22.1克，收率89％(HPLC纯度为95％)。
实施例2
2-氯-1-(6-氟-3,4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基酮的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，加入干燥好的四氢呋喃150毫升，氮气保护，加入24.4克的6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，再加入40.0克的碘氯甲烷，降温至-60℃，滴加2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液108毫升，滴加完毕，反应3小时，用饱和氯化铵溶液100毫升淬灭，减压蒸出溶剂后，加入甲苯100毫升萃取三次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得到产物23克，收率92％(HPLC纯度为96％)。
实施例3
2-溴-1-(6-氟-3,4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙基酮的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，加入干燥好的四氢呋喃150毫升，氮气保护，加入24.4克的6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，再加入27.6克的碘溴甲烷，降温至-70℃，滴加2.5mol/L的正丁基锂正己烷溶液65毫升，滴加完毕，反应3小时，用饱和氯化铵溶液100毫升淬灭，减压蒸出溶剂后，加入甲苯100毫升萃取三次，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏，得到产物26.4克，收率89％(HPLC纯度为96％)。
实施例4
2-氯-1-(6-氟-3，4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇的制备
在装有机械搅拌、温度计的500ml四口烧瓶内，放入实施例1得到的产物22g、水50克，四氢呋喃100克，分三批加入硼氢化钠4克，于-5℃－0℃，氮气保护条件下搅拌2小时，冷却。加入乙酸乙酯(100ml)、水(50ml)，分液。有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物20.2g，收率91％(HPLC纯度为96％)。
实施例5
2-氯-1-(6-氟-3，4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇的制备
在装有机械搅拌、温度计的500ml四口烧瓶内，放入实施例2得到的产物23g、水50克，四氢呋喃100克，二氯甲烷100克，分三批加入硼氢化钾6克,于0℃～30℃，氮气保护条件下搅拌2小时，冷却。加入乙酸乙酯(100ml)、水(50ml)，分液。有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物20.8g，收率90％(HPLC纯度为95％)。
实施例6
2-溴-1-(6-氟-3，4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇的制备
在装有机械搅拌、温度计的500ml四口烧瓶内，放入实施例3得到的产物26.4克、水50克，，二氯甲烷100克，分三批加入硼氢化钾6克,于-50℃～-30℃，氮气保护条件下搅拌2小时，冷却。加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，分液。有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物23.9，收率90％(HPLC纯度为95％)。
实施例7
“一锅法”制备2-氯-1-(6-氟-3，4二氢-2H-1-苯并吡喃-2-)乙醇
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的四口烧瓶内，加入干燥好的四氢呋喃150毫升，氮气保护，加入24.4克的6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯，再加入40.0克的碘氯甲烷，降温至-60℃，滴加2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液108毫升，滴加完毕，反应3小时，用饱和氯化铵溶液100毫升淬灭，于0℃～30℃下分三批加入硼氢化钾6克,氮气保护条件下搅拌2小时，冷却。加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，分液。有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到褐色胶状物20.1克，收率80％(HPLC纯度为95％)。
实施例8
6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷的制备
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，放入实施例5得到的产物20.2克、水60ml。二氯甲烷80克，冰水浴条件，加入30％氢氧化钠溶液50克。控制温度-10～5℃，于30分钟内缓慢滴入。滴加完毕，保温搅拌10分钟，然后于室温条件搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml)、水(150ml)，分液。有机层用依次用水(150ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到浅黄色油状物16.7克，收率98％(HPLC纯度为85％)。
实施例9
“一锅法”制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷
在装有机械搅拌、温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口烧瓶内，加入干燥好的四氢呋喃150毫升，氮气保护，加入6-氟-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-2-甲酸乙酯24.4克和溴氯甲烷40.4克的混合液，降温至-60℃，滴加2.5mol/L的正丁基锂环己烷溶液108毫升，滴加完毕，反应2小时，用饱和氯化铵溶液100毫升淬灭，然后分三批加入硼氢化钠4g，控制温度在-50℃－0℃，氮气保护条件搅拌2小时，反应完全后冷却、加入水60ml，冰水浴条件，加入30％氢氧化钠溶液50克。控制温度-10～5℃，于30分钟内缓慢滴入。滴加完毕，保温搅拌10分钟，然后于室温条件搅拌2小时。加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，静置分层。有机层依次用水(150ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏浓缩滤液，得到浅黄色油状物19.02克，收率90％(HPLC纯度为86％)。

Claims (13)

1.一种制备6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-环氧乙烷(I)的方法，
包含以下步骤：
(a)在有机金属锂化合物的存在下，将化合物(Ⅳ)，
其中R为C1-C6的烷基、苄基、任意取代的苄基、任意取代的芳基或任意取代的杂芳基；
其中有机金属锂选自C1～C8烷基锂、芳香基锂、二异丙胺锂、或它们的混合物；
与二卤代甲烷缩合得到化合物(Ⅱ)，
其中X是卤素，二卤代甲烷为溴氯甲烷、碘氯甲烷、碘溴甲烷、二溴甲烷，或它们的混合物，
(b)在有水的存在下，在含有醚类溶剂的溶剂体系还原化合物(Ⅱ)得到化合物(Ⅲ)，
(c)化合物(Ⅲ)于碱性条件下环合得到化合物(I)。
2.根据权利要求1的方法，其中所述二卤代甲烷为溴氯甲烷、碘氯甲烷或碘溴甲烷。
3.根据权利要求1的方法，其中所述的有机金属锂化合物为正丁基锂。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述有机金属锂化合物的用量与化合物(Ⅳ)的摩尔数比为1:1～3:1。
5.根据权利要求4所述方法，其特征在于所述有机金属锂化合物的用量与化合物(Ⅳ)的摩尔数比为2:1～3:1。
6.根据权利要求1所述方法，其特征在于所述二卤代甲烷的用量与有机金属锂化合物的用量摩尔数比为1:1～1:2。
7.根据权利要求6所述方法，其特征在于所述二卤代甲烷的用量与有机金属锂化合物的用量摩尔数比为1:1～1:1.5。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)反应温度在-20℃～5℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
10.根据权利要求1所述方法，其中步骤(a)、(b)是一锅法。
11.根据权利要求1所述方法，其中步骤(a)、(b)、(c)是一锅法。
12.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(b)所述的醚类溶剂为四氢呋喃。
13.根据权利要求12所述的方法，其中步骤(b)溶剂体系选自：四氢呋喃和水；四氢呋喃、水和二氯甲烷；或者四氢呋喃、水和正己烷。
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