CN101027295A - 用于治疗炎性疾病的化合物和含它们的药物组合物 - Google Patents

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朱晓宁
R·D·马佐拉
钱庭耀
H·A·瓦卡洛
B·麦奇崔克
J·A·克斯洛斯基
B·J·拉维
周国伟
S·帕里瓦
翁欣纯
石南洋
P·C·丁
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李丹夙
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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，该化合物可用于治疗由MMPs、ADAMs、TACE、TNF－α或其组合介导的疾病或状况。

Description

用于治疗炎性疾病的化合物和含它们的药物组合物
技术领域
一般说来，本发明涉及酒石酸官能化合物，其可抑制基质金属蛋白酶(MMPs)，解联蛋白，及金属蛋白酶(ADAMs)和/或肿瘤坏死因子α-转化酶(TACE)，在发挥这种作用时，可防止肿瘤坏死因子α(TNF-α)的释出；并涉及包含这样的化合物的药物组合物，及使用这些化合物的治疗方法。
现有技术
骨与类风湿性关节炎(分别为OA与RA)是关节软骨的破坏性疾病，其特征为软骨表面的局部侵蚀。一些发现已表明来自例如患OA的患者股头的关节软骨，具有超过对照组的放射性标识硫酸盐的降低掺入，这提示在OA中必定有提高速率的软骨降解(Mankin等人J.BoneJoint Surg.52A(1970)424-434)。在哺乳动物细胞中，有四种类别的蛋白质降解酶：丝氨酸、半胱氨酸、天门冬氨酸和金属蛋白酶。可取得的证据支持以下信念，即在OA与RA中负责关节软骨的胞外基质降解作用的，就是金属蛋白酶。胶原酶与基质溶素增加的活性已被发现于OA软骨中，且此活性与损伤的严重性相互关联(Mankin等人ArthritisRheum.21，1978，761-766，Woessner等人Arthritis Rheum.26，1983，63-68，及同前出处27，1984，305-312)。此外，软骨聚集蛋白聚糖酶(一种新确认的金属蛋白酶)已被确认会提供蛋白聚醣的特定裂解产物，其已被发现于RA和OA患者中(Lohmander L.S.等人ArthritisRheum.36，1993，1214-22)。
在哺乳动物软骨和骨头的破坏中，金属蛋白酶(MPs)已被涉及作为关键性的酶。可预期的是，这样的疾病的发病机理可通过MP抑制剂的施用，以有益方式改变(参见Wahl等人Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
MMPs为超过20种不同酶的族群，其涉及在结缔组织中(包括蛋白聚糖与骨胶原)未经控制分解而导致胞外基质耗损这样重要的多种生物学过程。这是许多病理学状况的特征，所述状况有例如RA和OA，角膜、表皮或胃的溃疡；肿瘤转移或侵入；牙周疾病和骨疾病。在正常情况下，这些分解代谢酶是经过特定抑制剂的作用而严格地被调节在其合成的水平，以及在其胞外活性的水平，该抑制剂为例如α-2-巨球蛋白和TIMPs(MPs的组织抑制剂)，其与MMPs形成无活性复合物。
肿瘤坏死因子α(TNF-α)是一种与细胞有关的细胞因子，其是从26kDa前体形式被处理成17kd活性形式。 参见Black R.A.″肿瘤坏死因子-α转化酶″Int J Biochem Cell Biol.2002年1月；34(1)：1-5，与MossML，White JM，Lambert MH，Andrews RC.″TACE及其它ADAM蛋白酶作为药物发现的标靶″Drug Discov Today.2001年4月1日；6(8)：417-426，以上论文均通过引用在此被并入本文。
TNF-α已被证实在免疫和炎性响应中扮演关键角色。TNF-α的不适当或过度表达是多种疾病的标记，包括RA、克罗恩病、多发性硬化、牛皮癣和败血病。TNF-α生产的抑制已被证实在炎性疾病的许多临床前模式中是有益的，造成TNF-α生产的抑制，或为开发新抗炎药物发出吸引人的目标讯息。
TNF-α为在人类和动物中发炎、发热和急性期响应(类似急性感染和休克期间所发现的那些)的主要介体。过量TNF-α已被证实为致死的。以特异性抗体阻断TNF-α的作用，可有益于多种状况，包括自身免疫疾病，例如RA(Feldman等人，Lancet(1994)344，1105)、非胰岛素依赖性糖尿病(LohmanderL.S.等人，Arthritis Rheum.36(1993)1214-22)及克罗恩病(Macdonald T.等人，Clin.Exp.Immunol.81(1990)301)。
因此，能抑制TNF-α生产的化合物，对于炎性病症的治疗应具有治疗重要性。近来，已表明金属蛋白酶，例如TACE，能够转化TNF-α，使其从无活性形式至活性形式(Gearing等人，Nature，1994，370，555)。由于过度TNF-α生产已在一些疾病状况中被注意到，所述状况其特征亦为MMP所介导的组织降解，故能抑制MMPs与TNF-α生产两者的化合物，在涉及上述两种机制的疾病中也可能具有特别优点。
一种抑制TNF-α有害作用的途径是在TACE酶可处理TNF-α至其可溶性形式之前，抑制该酶。TACE是I型膜蛋白的ADAM家族的一员，并介导各种膜锚定的信号和粘着蛋白的胞外域脱落。TACE在一些疾病的研究中已逐渐变得重要，所述疾病包括炎性疾病，因其在使TNF-α自其″茎″顺序分裂，并因此释放出TNF-α蛋白质的可溶性形式中的作用所致(Black R.A.Int J Biochem Cell Biol.2002 34，1-5)。
有数项专利公开了异羟肟酸酯、羧酸酯和/或内酰胺为基础的MMP抑制剂。
US6,677,355和US6,534,491(B2)描述了为异羟肟酸衍生物和MMP抑制剂的化合物。
US6,495,565公开了内酰胺衍生物，其是基质金属蛋白酶和/或TNF-α的潜在抑制剂。
在本领域中，仍需要MMPs、ADAMs、TACE和TNF-α的抑制剂，其可作为抗炎化合物和软骨保护治疗剂使用。TNF-α、TACE和/或其它MMPs的抑制，可预防由这些酶导致的软骨降解，从而减轻OA与RA以及许多其它自身免疫疾病的病理学状况。
发明概述
在本发明的许多实施方案中，本发明提供一类新的化合物作为TACE、TNF-α的产生、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制剂，制备这些化合物的方法，包含一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物制剂的方法，及使用这些化合物或药物组合物以治疗、预防、抑制或改善一种或多种与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关疾病的方法。
在一个实施方案中，本申请公开了化合物，或该化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有式(I)中所示的通式结构：
Figure A20058002618901661
式(I)
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A选自：
Figure A20058002618901671
及
-CO2R1；
d为0至4；
J选自：O、S及NR5；
E选自：O、S及NR5；
T为O或S；
R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者，R1与R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，它具有1-3个杂原子，包括所述N，所述杂环任选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中各所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基及4-8员杂环可以是未取代的或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R70部分的基团；
R10选自H、烷基及氟烷基；
R20选自H、烷基及氟烷基；
R30是H或烷基，或者R30和R40和在式I中所显示R40所连接的N一起形成4-7员杂环，其中所述杂环是未取代的或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R70部分的基团；
R40是H或烷基；
R50是H或烷基；
W是-(CR13 2)n-，其中n为0至5或共价键，或者两个R13基团可稠合以形成3-8员环烷基，其中该3-8员环烷基可以是未经取代的，或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R6部分的基团；
X可不存在或存在，如果存在的话，那么X选自共价键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以是未取代的或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R70部分的基团；
Y可不存在或存在，如果存在的话，那么Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，-O-、-S-、-NR1、-SOv-，其中v为1至2，-SOn(CR6 2)p-，其中n为1或2，和p为1至4，-O(CR6 2)q-或-(CR6 2)qO-，其中q为1至4，-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-，其中n为1或2，及-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；
Z选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地与芳基、杂环基、杂芳基或环烷基稠合；其中各所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以是未取代的或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R70部分的基团；
R5选自氢、烷基和烷基芳基；
各R6是相同或不同的，并且独立地选自氢、卤素、-SR15、-S(O)qR15，其中q为1至2，烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、烯基、炔基、芳烷基、氨基羰基、烷基羰基和烷氧羰基；
各R7是相同或不同的，并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧羰基，其中各芳基、杂芳基和杂环基可以是未经取代的，或任选地独立被一或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R70部分的基团；
R13为相同或不同，且独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基及烷基羰基；
R14是烷基；
各R70为在所指示处的H的取代基，且为相同或不同，并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)qN(R15)(R16)，其中q为1至2，-C(＝NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、-N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16和-S(O)qR15，其中q为1至2；并且其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基独立地是未经取代的，或被1至5个基团取代，取代基团独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)和-N(R15)S(O)R16；
各R15、R16和R17独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者R15和R16及其所连接的N一起形成4-8员杂环，其中所述的4-8员环烷基可以是未经取代的，或任选地独立地被一或多个相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下文R75部分的基团；
各R75独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基和炔基，并且其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立地是未经取代的，或被1至5个基团取代，取代基团独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2和-N(R19)S(O)R19；和
各R19独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
式I化合物可作为抑制剂使用，且可用于与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的疾病的治疗和预防。
发明详述
在本发明的一些实施方案中，本发明提供新类型的TACE、TNF-α的生产、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制剂，含有一种或多种该类化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物制剂的方法，及治疗、预防或改善一种或多种发炎症状的方法。
在一种实施方案中，本发明提供上文结构式(I)表示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构物，其中各种部分均如上述。
在一种实施方案中，R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者，R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8员杂环中的每一个可以是未取代的或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70的基团。
在一种实施方案中，R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自H、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者，R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，该杂环任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基和4-8员杂环中的每一个可以是未取代的，或任选独立被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70的基团。
在一种实施方案中，A选自：
和
Figure A20058002618901702
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一种实施方案中，A是
或
Figure A20058002618901704
其中R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一种实施方案中，A是
Figure A20058002618901711
或
Figure A20058002618901712
其中R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自烷基、环烷基、杂环基芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一种实施方案中，A是
Figure A20058002618901713
或
Figure A20058002618901714
其中R1和R2是相同或不同的，各自独立地选自H、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一种实施方案中，A为
Figure A20058002618901715
在另一种实施方案中，A为
Figure A20058002618901716
其中a为0至4，且X为0至4。
在另一种实施方案中，A为
Figure A20058002618901721
其中各x独立地为0至4。
在另一种实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901722
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中环由-NR1R2形成，且所述的环为
Figure A20058002618901723
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
R11和R12和显示与之相连接的碳一起，为稠合杂芳基或稠合环烷基，其中该稠合杂芳基与稠合环烷基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，并且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团。
在另一种实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901731
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中环由-NR1R2形成，且所述环为
Figure A20058002618901732
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
x为0至4，并且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团；且
G选自CH2、NR7、O、S或SO2。
在另一种实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901741
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可为相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
环由-NR1R2形成，且所述的环选自
Figure A20058002618901742
Figure A20058002618901751
其中
x为0至4，并且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团；且
各R18是相同或不同的，并且独立地是H或烷基。
在另一个实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901752
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
环由-NR1R2形成，并且该环选自
Figure A20058002618901753
其中
x为0至4，并且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一个实施方案中，A选自：
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
环由-NR1R2形成，并且所述的环为
Figure A20058002618901762
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，并且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团。
在另一个实施方案中，J为O。
在另一个实施方案中，E为O。
在另一个实施方案中，R10为H或烷基。
在另一个实施方案中，R20、R30、R40和R50均相同，并且为H。
在另一个实施方案中，R6为H或烷基。
在另一个实施方案中，R6为H。
在另一个实施方案中，R13为H或烷基。
在另一个实施方案中，R13为H或-CH3。
在另一个实施方案中，A选自
Figure A20058002618901771
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-6员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被R70取代，其中R70为芳基。
在另一个实施方案中，Y为共价键或-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，-CH2-。
在另一个实施方案中，Y选自共价键、-CH2-、-C(H)(OH)-、-C(O)-和-O-。
在另一个实施方案中，Y为共价键或-CH2-。
在另一个实施方案中，Y为共价键。
在另一个实施方案中，W为-(CR13 2)n-，其中n为0-5。
在另一个实施方案中，W为-(CR13 2)n-，其中n为1-5，并且各R13为H或烷基。
在另一个实施方案中，W选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-和-CH2CH2-。
在另一个实施方案中，W为-CH2-。
在另一个实施方案中，W为-C(H)(CH3)-。
在另一个实施方案中，X选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基。
在另一个实施方案中，X为芳基。
在另一个实施方案中，X为杂芳基。
在另一个实施方案中，X选自苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基及吡唑基。
在另一个实施方案中，X选自苯基、吡啶基和哌啶基。
在另一个实施方案中，X选自
Figure A20058002618901781
其中
x为0至4，并且其中x是大于1，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
在上文所示关于X的部分中，X为被
Figure A20058002618901782
所包围的部分，并且显示W和Y仅为指示X的哪个末端与W连接，哪个末端与Y连接。类似描述以类似含意出现在整个本申请中。
在另一个实施方案中，X选自
Figure A20058002618901791
其中x为0至4，当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一个实施方案中，Z选自H、芳基和杂芳基。
在另一个实施方案中，Z选自H、苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基，其中所述的苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一个实施方案中，Z选自
Figure A20058002618901801
其中x为0至4，当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
在另一个实施方案中，Z为苯基。
在另一个实施方案中，Z为被至少一个取代基取代的苯基，取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
在另一个实施方案中，Z为噻吩基。
在另一个实施方案中，Z为被至少一个取代基取代的噻吩基，取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
在另一个实施方案中，Z为吡唑基。
在另一个实施方案中，Z为被至少一个取代基取代的吡唑基，取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
在另一个实施方案中，Z为吡啶基。
在另一个实施方案中，Z为被至少一个取代基取代的吡啶基，取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
在另一个实施方案中，Z为咪唑基。
在另一个实施方案中，Z为被至少一个取代基取代的咪唑基，取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
在另一个实施方案中，A选自：
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；E、J及T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR13 2)n-，其中n为0至5；X选自芳基、杂芳基和杂环基；Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z选自
Figure A20058002618901821
在另一个实施方案中，A为：
Figure A20058002618901822
其中；
Figure A20058002618901823
的-NR1R2是
Figure A20058002618901831
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，并且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团；
E、J及T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR13 2)n-，其中n为0至5；X选自芳基、杂芳基和杂环基；Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z选自
Figure A20058002618901841
在另一个实施方案中，A为：
Figure A20058002618901842
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；E、J及T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR13 2)n-，其中n为0至5；X选自芳基、杂芳基和杂环基；Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，
其中n为1至2，-O-、-S-和-NR1-；且Z选自
Figure A20058002618901851
在另一个实施方案中，A选自：
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR6 2)n-，其中n为0至5；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y为-[C(R6)2]n-，其中n为1至2；且Z选自
Figure A20058002618901861
在另一个实施方案中，A为：
Figure A20058002618901862
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR6 2)n-，其中n为0至5；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y为-[C(R6)2]n-，其中n为1至2；且Z选自
Figure A20058002618901871
在另一个实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901881
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR6 2)n-，其中n为0至5；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y选自O-、-S-和-NR1-；且Z选自
Figure A20058002618901882
Figure A20058002618901891
在另一个实施方案中，A为
Figure A20058002618901892
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR6 2)n-，其中n为0至5；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y选自O-、-S-和-NR1-；且Z选自
Figure A20058002618901893
Figure A20058002618901901
在另一个实施方案中，A选自：
Figure A20058002618901902
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
其中E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR13 2)n-，其中n为1或2；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y为共价键，并且Z选自
Figure A20058002618901911
在另一个实施方案中，A为
Figure A20058002618901912
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示3-8员杂环，后者具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述杂环任选被一或多个R70取代，或任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的3-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一个或多个可以是相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；其中E、J和T相同，并且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40和R50相同，并且为H；W为-(CR13 2)n-，
其中n为1或2；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y为共价键，并且Z选自
Figure A20058002618901921
在另一个实施方案中，X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基。
在另一个实施方案中，X选自苯基、哌啶基、噻吩基和吡啶基，及Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，及-O-。
在另一个实施方案中，X为苯基，及Y选自共价键、-CH2-和-O-。
在另一个实施方案中，X为哌啶基，Y为共价键，及Z为具有两个取代基的芳基或杂芳基，所述取代基可以是相同或不同的，各部分独立地选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基和氨基。
在另一个实施方案中，W选自-CH2-、-C(H)CH3-、-C(CH3)2-，并且Y为共价键。
在另一个实施方案中，W为-CH2-，并且Y为-CH2-。
在另一个实施方案中，Z选自
Figure A20058002618901931
本发明的另一个实施方案公开了下表1中所示的化合物。
当在上文及在整个本公开内容中使用时，下列术语，除非另外指出，否则应理解为具有下述意义：
″患者″包括人类和动物。
″哺乳动物″是指人类和其它哺乳动物。
″烷基″是指脂族烃基，其可以是直链或支链的，并且在此链中包含约1至约20个碳原子。烷基优选在此链中含有约1至约12个碳原子。烷基更优选在此链中含有约1至约6个碳原子。支链是指一或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性烷基链。″低级烷基″是指在此链中具有约1至约6个碳原子的基团，其可以是直链或支链的。术语″取代的烷基″是指烷基可被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自卤基、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。适当烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基和叔丁基。″氟烷基″一词是指这样的烷基，其中烷基如前文所述，但其中一个或多个氢被氟原子置换。
″烯基″是指含有至少一个碳-碳双键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。烯基优选在此链中具有约2至约12个碳原子；且更优选是约2至约6个碳原子在此链中。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，连接至线性烯基链。″低级烯基″是指约2至约6个碳原子在此链中，其可以是直链或支链的。适当烯基的非限制性实例，包括乙烯基、丙烯基、正-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正-戊烯基、辛烯基和癸烯基。
″炔基″是指含有至少一个碳-碳参键的脂族烃基，并且其可以是直链或支链的，并在此链中包含约2至约15个碳原子。炔基优选在此链中具有约2至约12个碳原子；而更优选是约2至约4个碳原子在此链中。支链是指一个或多个低级烷基，例如甲基、乙基或丙基，被连接至线性炔基链。″低级炔基″是指约2至约6个碳原子在此链中，其可以是直链或支链的。适当炔基的非限制性实例，包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。″取代的炔基″一词是指炔基可被一或多个可以是相同或不同的取代基取代，各取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
″芳基″是指芳族单环或多环环系统，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。芳基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定义。适当芳基的非限制性实例，包括苯基与萘基。
″杂芳基″是指芳族单环或多环环系统，其包含约5至约14个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中一或多个环原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。优选杂芳基是含有约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且均如本文定义。杂芳基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，是指至少一个氮、氧或硫原子，分别存在作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。适当杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、嘧啶酮(包括N-取代的嘧啶酮类)、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、oxindolyl、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。″杂芳基″一词还指部分饱和的杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉基等。
″芳烷基″或″芳基烷基″是指芳基-烷基-基团，其中芳基与烷基如前文所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适当芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘基甲基。对母体部分的键接是通过烷基。
″烷基芳基″是指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如前文所述。优选的烷基芳基包括低级烷基。适当烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。对母体部分的键接是通过芳基。
″环烷基″是指非芳族单-或多环环系统，其包含约3至约10个碳原子，优选为约5至约10个碳原子。优选的环烷基环含有约5至约7个环原子。环烷基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且如上文所定义。适当单环环烷基的非限制性实例，包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适当多环环烷基的非限制性实例，包括1-十氢化萘基、降冰片烷基、金刚烷基等，以及部分饱和的物种，例如茚满基、四氢萘基等。
″卤素″是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
″环系统取代基″是指连接至芳族或非芳族环系统的取代基，其例如是置换环系统上的可取用氢。环系统取代基可以是相同或不同的，各自独立地选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤代、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳基硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以是相同或不同的，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。″环系统取代基″还可以是指单一部分，同时置换环系统的两个相邻碳原子上的两个可取用氢(每个碳上一个H)。这种部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如下列化合物的一部分：
Figure A20058002618901961
和
Figure A20058002618901962
″杂环基″是指非芳族饱和单环或多环环系统，其包含约3至约10个环原子，优选为约5至约10个环原子，其中在此环系统中的一或多个原子为碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。没有相邻氧和/或硫原子存在于此类环系统中。优选杂环基含有约5至约6个环原子。在杂环基字根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，是指至少氮、氧或硫原子，分别存在作为环原子。杂环基环中的任何-NH可被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)基团存在；这种保护也被认为是本发明的一部分。杂环基可任选被一或多个″环系统取代基″取代，所述取代基可以是相同或不同的，并且如本文定义。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。适当单环杂环基环的非限制性实例，包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。
应注意的是，在本发明含有杂原子的环系统中，在邻近N、O或S的碳原子上没有羟基，以及在邻近另一个杂原子的碳上没有N或S基团。因此，例如，在以下环中：
没有-OH直接连接至标示为2与5的碳原子上。
还应注意的是，互变异构形式，例如以下部分：
Figure A20058002618901964
在本发明的某些实施方案中，被视为相当。
″炔基烷基″是指炔基-烷基-基团，其中炔基和烷基如前文所述。优选的炔基烷基含有低级炔基与低级烷基。对母体部分的键接是通过烷基。适当炔基烷基的非限制性实例，包括炔丙基甲基。
″杂芳烷基″是指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如前文所述。优选杂芳烷基是含有低级烷基。适当杂芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基与喹啉-3-基甲基。对母体部分的键接是通过烷基。
″羟烷基″是指HO-烷基-基团，其中烷基如前文定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适当的羟烷基的非限制性实例，包括羟甲基与2-羟乙基。
″酰基″是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-基团，其中各种基团均如前文所述。对母体部分的键接是通过羰基。优选的酰基含有低级烷基。适当的酰基的非限制性实例，包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
″芳酰基″是指芳基-C(O)-基团，其中芳基如前文所述。对母体部分的键接是通过羰基。适当基团的非限制性实例，包括苯甲酰基与1-萘甲酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基如前文所述。适当烷氧基的非限制性实例，包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基和正-丁氧基。对母体部分的键接是通过醚氧。
″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中芳基如前文所述。适当芳氧基的非限制性实例，包括苯氧基与萘氧基。对母体部分的键接是通过醚氧。
″芳烷氧基″是指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷氧基的非限制性实例，包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。对母体部分的键接是通过醚氧。
″烷硫基″是指烷基-S-基团，其中烷基如前文所述。适当烷硫基的非限制性实例，包括甲硫基与乙硫基。对母体部分的键接是通过硫。
″芳基硫基″是指芳基-S-基团，其中芳基如前文所述。适当芳基硫基的非限制性实例，包括苯硫基与萘基硫基。对母体部分的键接是通过硫。
″芳烷硫基″是指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前文所述。适当芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。对母体部分的键接是通过硫。
″烷氧羰基″是指烷基-O-CO-基团。适当烷氧羰基的非限制性实例，包括甲氧羰基与乙氧羰基。对母体部分的键接是通过羰基。
″芳氧基羰基″是指芳基-O-C(O)-基团。适当芳氧基羰基的非限制性实例，包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。对母体部分的键接是通过羰基。
″芳烷氧基羰基″是指芳烷基-O-C(O)-基团。适当芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄氧羰基。对母体部分的键接是通过羰基。
″烷基磺酰基″是指烷基-S(O2)-基团。优选基团为其中烷基为低级烷基者。对母体部分的键接是通过磺酰基。
″芳基磺酰基″是指芳基-S(O2)-基团。对母体部分的键接是通过磺酰基。
″取代的″一词是指在所指定原子上的一或多个氢，被选自所指示的基团取代，其条件是所指定原子的正常化合价在现行情况下不会超过，并且此取代会导致稳定的化合物。取代基和/或变量的组合，只有在这种组合会导致稳定化合物的情况下才被允许。所谓″稳定化合物″或″稳定结构″是指这样的化合物，其足够稳定而能自反应混合物中被分离至有用纯度，并且能配制成有效治疗剂。
″任选取代″一词是指以具体基团、原子团或部分的任选取代。
对于一种化合物的″被分离的″或″呈分离的形式″术语，是指该化合物自合成方法或天然来源或其组合分离后的物理状态。对于一种化合物的″经纯化″或″呈纯化形式″术语，是指该化合物在得自本文中所述或本领域技术人员所熟知的一种或多种纯化方法后的物理状态，呈可用由本文中所述或本领域技术人员所熟知的标准分析技术特征鉴定的足够纯度。
还应注意的是，在此的正文、图式、实施例及表中，具有未满足化合价的任何碳以及杂原子，是被假定为具有足够数目的氢原子，以满足该化合价。
当化合物中的官能基被称为″经保护″时，这意谓该基团是呈修饰性形式，以使该化合物接受反应时，能阻止在经保护位置上的不期望副反应。适当保护基将由本领域普通技术人员以及参考标准教科书而知晓，例如T.W.Greene等人，有机合成的保护基(1991)，Wiley，NewYork。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何成分中或在式I中出现超过一次时，其在各存在处的定义是与其在每一个其它存在处的定义无关。
在本文中使用的″组合物″一词，旨在涵盖以特定量包含特定成分的产物，以及会直接或间接从特定成分以特定量的组合产生的任何产物。
本发明化合物的前体药物与溶剂合物，亦意欲被涵盖于本申请中。当在本文中采用时，″前体药物″一词是表示药物的前体化合物，其在给予患者时是通过代谢或化学过程进行化学转化，而产生式I化合物或其盐和/或溶剂合物。前体药物的讨论被提供于A.C.S.论集系列，如T.Higuchi与V.Stella，前体药物作为新颖递送系统(Pro-drugs as NovelDelivery Systems)(1987) 14，及在药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，(1987)Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，此两文均在此通过引用并入本文。
″溶剂合物″是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。此物理缔合是涉及不同程度的离子与共价键接，包括氢键。在某些情况中，溶剂合物能够离析，例如当一个或多个溶剂分子被并入结晶性固体的晶格中时。″溶剂合物″包括溶液相与可分离的溶剂合物。适当溶剂合物的非限制性实例，包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为溶剂合物，其中溶剂分子为H2O。
″有效量″或″治疗有效量″是指描述本发明化合物或组合物有效抑制CDK，并且因此产生所要的治疗、改善、抑制或预防作用的量。
式I化合物可形成盐类，其也在本发明的范围内。在本文中指称的式I化合物，应理解成包括其盐，除非另有指出。当在本文中使用时，术语″盐″表示与无机和/或有机酸类形成的酸性盐类，以及与无机和/或有机碱类形成的碱性盐类。此外，当式I化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑，和酸性部分例如但不限于羧酸时，可形成两性离子(″内盐类″)，并且包含在如本文中使用的″盐″一词内。药学上可接受(即无毒性、生理学上可接受)的盐类是优选的，当然其它盐类也可使用。式I化合物的盐类例如可通过式I化合物与一定数量的酸或碱，例如当量，在介质中，例如盐会沉淀于其中者，或在水性介质中进行反应而形成，接着进行冷冻干燥。
示例性的酸加成盐类包括醋酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、酸性硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(亦称为甲苯磺酸盐(tosylate))等。此外，一般被认为适合由碱性药物化合物形成药学上可使用的盐的酸类是在，例如由P.Stahl等人，Camille G(eds.)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986) 33 201-217；Anderson等人，ThePractice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，NewYork；以及在Orange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.，在其网站上)中详述过的那些。这些内容均在此通过引用并入本文。
示例性的碱性盐类包括铵盐，碱金属盐类，例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐类，例如钙和镁盐，与有机碱类(例如有机胺类)形成的盐，该有机碱例如是二环己基胺类、叔丁基胺类，及与氨基酸类形成的盐类，该氨基酸类例如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用试剂季铵化，所述试剂为例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)及其它。
所有这样的酸盐和碱盐都是指在本发明范围内的药学上可接受的盐，并且对本发明的目的来说，所有酸盐和碱盐被视为相当于其相应化合物的游离形式。
式I化合物，以及其盐、溶剂合物及前体药物可以以其互变异构体的形式存在(例如为酰胺或亚氨基醚)。所有这样的互变异构体形式被包括在本文中，作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物及前体药物，以及该前体药物的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构物、光学异构体等)，例如可由于不同取代基上的不对称碳所致而存在，包括对映异构形式(其甚至可在不对称碳不存在的情况下存在)、旋转异构形式、阻转异构体及非对映异构形式，被包括在本发明的范围内，位置异构体(例如4-吡啶基与3-吡啶基)亦然。本发明化合物的个体立体异构体，例如可基本上不含其它异构体，或例如可被混合成外消旋体，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974建议所定义的S或R构型。″盐″、″溶剂合物″、″前体药物″等术语的使用，意欲同样地适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前体药物的盐、溶剂合物及前体药物。
式I化合物的多晶形式，及式I化合物的盐、溶剂合物及前体药物的多晶形式，均被包含在本发明中。
本发明的化合物具有药理学性能；特别是，式I化合物可以是TACE、TNF-α、ADAM和/或MMP活性的抑制剂。
一方面，本发明提供药物组合物，其包含至少一种式1化合物作为活性成分。
另一方面，本发明提供式1的药物组合物，其还包含至少一种药学上可接受的载体。
另一方面，本发明提供一种治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种式1化合物。
另一方面，本发明提供式1化合物在制备药物上的用途，该药物用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症。
式I化合物可具有抗炎活性和/或免疫调节活性，并且可用于治疗疾病，包括但不限于脓毒性休克、血液流动性休克(haemodynamicshock)、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥，癌症，例如皮肤T-细胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病，例如克罗恩病与结肠炎，OA与RA、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔(Still)疾病、尿道炎、韦格纳(Wegener)肉芽肿病、贝切特氏(Behcehe)疾病、斯耶格伦(Sjogren)综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome)、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、自发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原性纤维化肺胞炎、牛皮癣、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和/或支气管炎。可以考虑的是，本发明化合物可用于治疗一种或多种所列的疾病。
另一方面，本发明提供一种制备药物组合物的方法，该组合物是用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症，该方法包括使至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体密切接触。
另一方面，本发明提供式(I)化合物，其显示出TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合的抑制活性，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体及互变异构体，以及所述化合物的药学上可接受盐或溶剂合物，所述化合物是选自下文所列结构的化合物：
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在优选实施方案中，化合物选自：
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上述优选化合物具有TACE Ki值低于20nM。
在更优选的实施方案中，化合物选自：
Figure A20058002618903402
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Figure A20058002618903421
Figure A20058002618903431
上述更优选的化合物具有低于5nM的TACE Ki值。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，在受治疗者中用于治疗与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关联的病症，其包括对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供呈纯化形式的式1化合物。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗由TACE、MMP、TNF-α、软骨聚集蛋白聚糖酶(例如软骨聚集蛋白聚糖酶1或软骨聚集蛋白聚糖酶2)或其任何组合所介导的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，该状况或疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮癣，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，该状况或疾病选自发热、心血管状况、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期响应、急性感染、休克、移植物抗宿主、自身免疫疾病及HIV感染，其包括对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，该状况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥，癌症，例如皮肤T-细胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病，例如克罗恩病与结肠炎，骨与类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、贝切特氏疾病、斯耶格伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、自发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癣、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与COPD有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与类风湿性关节炎有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与克罗恩病有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与牛皮癣有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与强直性脊椎炎有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与坐骨神经痛有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与复合区域性疼痛综合征有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与牛皮癣性关节炎有关联的症状或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
在另一方面，本发明提供一种治疗与多发性硬化有关联的症状或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并且可并用选自下列的化合物：Avonex、贝他色隆(Betaseron)、考帕松(Copaxone)或适应治疗多发性硬化的其它化合物。
此外，本发明化合物可与改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)共同给药或联合用药，例如氨甲蝶呤、氮杂硫代嘌呤、来氟洛米(leflunomide)、青霉胺、金盐类、麦考酚酸吗啉乙酯(mycophenolatemofetil)、环磷酰胺及其它类似药物。其也可与NSAIDS共同给药或联合用药，所述NSAIDS有例如吡罗昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)等；COX-2选择性抑制剂，例如洛芬昔布(Vioxx)和塞来昔布(Celebrex)；免疫抑制剂，例如类固醇、环孢霉素、他克莫司(Tacrolimus)、雷帕霉素等；生物应答调节剂(BRM)，例如Enbrel、Remicade、IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘连分子等；及其它抗炎剂，例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、其它化学上不同的TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、沙立度胺及促炎细胞因子生产的其它小分子抑制剂。
本发明化合物也可与H1拮抗剂共同给药或联合用药，以治疗季节性过敏性鼻炎和/或气喘。适宜的H1拮抗剂可以是例如氯雷他定(Claritin)、Clarinex、甲硫酸甲美芳铵(Allegra)或西替立嗪(Zyrtec)。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗由TACE、MMP、TNF-α、软骨聚集蛋白聚糖酶或其任何组合所介导的状况或疾病的方法，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并且可并用治疗有效量的至少一种药物，后者可选自改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物应答调节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，该状况或疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮癣，其包括：对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并且可并用治疗有效量的至少一种药物，后者可选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，该状况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥，癌症，例如皮肤T-细胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病，例如克罗恩病与结肠炎，骨与类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、贝切特氏疾病、斯耶格伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、自发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球性肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癣、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要这种治疗的受治疗者给予治疗有效量的至少一种如权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，并且可并用治疗有效量的至少一种药物，选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂。
在另一方面，本发明提供一种治疗RA的方法，其包括给予式I化合物，并且可并用选自下列的化合物：COX-2抑制剂，例如塞来昔布(Celebrex)或洛芬昔布(Vioxx)；COX-1抑制剂，例如吡罗昔康(Feldene)；免疫抑制剂，例如氨甲蝶呤或环孢霉素；类固醇，例如β-美塞松(β-methasone)；及抗-TNF-α化合物，例如Enbrel或Remicade；PDE IV抑制剂，或适应治疗RA其它种类的化合物。
在另一方面，本发明提供一种治疗多发性硬化的方法，其包括给予式I化合物，并且可并用选自下列的化合物：干扰素β-1a粉针剂(Avonex)、贝他色隆(Betaseron)、考帕松(Copaxone)或适应治疗多发性硬化的其它化合物。
TACE活性用动力学检测法测定，即通过测量用内部猝灭肽底物(SPDL-3)的TACE催化裂解所产生的萤光强度增加的速率来测定。重组人类TACE的经纯化的催化结构域(rhTACEc，残基215至477，具有两个突变(S266A与N452Q)与6xHis尾端)被用于此检测中。它是来自杆状病毒/Hi5细胞的表达系统，使用亲和层析法纯化的。底物SPDL-3为内部猝灭肽(MCA-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-Arg-Ser-Ser-Ser-Dpa-Arg-NH2)，具有衍生自pro-TNFα分裂位置的序列。MCA为(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基。Dpa为N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基。
50微升检测混合物含有20mM HEPES，pH 7.3，5mM CaCl2，100μMZnCl2，2％DMSO，0.04％甲基纤维素，30μM SPDL-3，70pM rhTACEc及测试化合物。将rhTACEc与测试化合物在25℃下预培养90分钟。反应是由添加底物开始。萤光强度(在320nm下激发，及在405nm下发射)使用萤光分光计(GEMINI XS，分子装置公司生产)每45秒测量一次，历经30分钟。酶反应的速率是以每秒的单位显示。测试化合物的效应是以该化合物不存在时TACE活性的％显示。
代表性化合物的TACE抑制活性列在下表中。大于1000nM(1μM)的Ki值称为D类。介于100nM(0.1μM)至1000nM(1μM)间的Ki值称为C类。介于20nM(0.02μM)至100nM(0.1μM)间的Ki值称为B类。低于20nM(0.02μM)的Ki值称为A类。
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本发明化合物的代表性实例与其各自的Ki值被列示在下表中：
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含有活性成份的药物组合物可以以适合口服使用的形式存在，例如片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳化液、硬或软胶囊或糖浆或酏剂。欲供口服使用的组合物，可根据本领域中已知用在制造药物组合物的任何方法制成，并且这种组合物可含有一种或多种试剂，选自增甜剂、矫味剂、着色剂及防腐剂，以提供药学上优雅且适口的制剂。片剂含有活性成份，与适用于制造片剂的无毒性且药学上可接受的赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未经包衣的，或其可用已知技术包衣，以延迟胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。例如，可采用时间延迟物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。其也可用美国专利4,256,108；4,166,452；及4,265,874中所述的技术包衣，以形成控释的渗透治疗片剂(osmotic therapeutic tables)。
供口服使用的制剂也可以硬明胶胶囊的形式存在，其中是将活性成份与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或为软明胶胶囊，其中是将活性成份与水或油媒质混合，例如花生油、液态石蜡或橄榄油。
水性悬浮液含有活性物质，与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合。这种赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、西黄蓍胶及阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸类的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇类的缩合产物，例如十七亚乙氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸类与己糖醇的部分酯(partial esters)的缩合产物，例如聚氧化乙烯单油酸山梨醇酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸类与己糖醇酐类的部分酯的缩合产物，例如聚乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或正-丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂及一种或多种增甜剂，例如蔗糖、糖精或天冬甜素。
油性悬浮液可通过将活性成份悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或在矿油例如液态石蜡中来进行配制。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可添加增甜剂，例如上文所提出的那些，及矫味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸而被保存。
适用于通过添加水以制备水性悬浮液的可分散粉末与颗粒提供的活性成份，是与分散或润湿剂、悬浮剂及一种或多种防腐剂混合在一起。适当的分散或润湿剂及悬浮剂的实例为已在上文提及那些。其它赋形剂，例如增甜、矫味及着色剂，也可存在。
本发明的药物组合物也可呈水包油型乳化液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿油，例如液态石蜡，或这些的混合物。适当乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂及衍生自脂肪酸类与己糖醇酐类的酯类或部分酯类，例如单油酸脱水山梨糖醇酯，及该部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯单油酸脱水山梨糖醇酯。这些乳化液也可含有增甜与矫味剂。
糖浆和酏剂可以用增甜剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这些制剂还可含有湿润剂、防腐剂及矫味和着色剂。
这些药物组合物可以以无菌可注射水或油质悬浮液的形式存在。这种悬浮液可使用已在上文提及的适当分散或润湿剂及悬浮剂，根据已知技术配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液形式。其中可采用的可接受介质和溶剂是水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮媒质。对此项目的而言，任何温和的不挥发油均可采用，包括合成单或二酸甘油酯。另外，脂肪酸类，例如油酸，已发现可用於可注射制剂的制备。
本发明化合物也可以栓剂形式给药，以提供药物的直肠给药。这种组合物可通过将药物与适当的无刺激性赋形剂混合而制成，所述赋形剂在一般温度下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中熔化释出药物。这种物质为可可豆脂和聚乙二醇类。
对于局部用途，可采用含有本发明化合物的乳膏、软膏、胶冻、溶液或悬浮液等(对本申请的目的而言，局部应用应包括漱口水与漱口药)。
本发明化合物可经由局部使用适当的鼻内介质，以鼻内形式给药，或使用本领域普通技术人员所公知的经皮皮肤贴片形式，由经皮途径给药。为以经皮传输系统形式给药，剂量给药在整个剂量服用过程中当然是连续的，而非间歇性的。本发明化合物也可以栓剂传输，采用的基质，例如可可豆脂、甘油化明胶、氢化植物油、不同分子量的聚乙二醇类的混合物，及聚乙二醇的脂肪酸酯类。
使用本发明化合物的剂量方案，应根据多种因素经选择而定，包括患者的类型、人种、体重、性别及医疗状况；欲被治疗状况的严重性；给药途径；患者的肾与肝功能；及所采用的特定化合物。普通的熟练医师或兽医可容易地决定及开出为防止、对抗、制止或逆转此状况的进展所需要药物的有效量处方。在达成药物浓度在产生功效而无毒性的范围内的最适宜精确度，需要一种以药物有效性对靶位置的动力学为基础的服用法。这涉及药物的分布、平衡及消除的考虑。可用在本发明方法中的式I化合物的剂量范围，优选为每天0.01至1000毫克。剂量范围更优选是0.1至1000毫克/天。剂量范围最佳为0.1至500毫克/天。对口服给药而言，组合物优选以片剂形式提供，其含有0.01至1000毫克的活性成份，特别是0.01，0.05，0.1，0.5，1.0，2.5，5.0，10.0，15.0，25.0，50.0，100及500毫克的活性成份，以对欲被治疗的患者提供剂量的征候调整。有效量的药物通常是以每天约0.0002毫克/公斤体重至约50毫克/公斤体重的剂量水平提供。此范围更特别是每天约0.001毫克/公斤体重至1毫克/公斤体重。
本发明的活性剂可有利地以单一日服剂量给药，或总日服剂量可以每日二、三或四次的分离剂量给予。
可与载体物质组合以产生单一剂型的活性成份的量将依待治疗的宿主及特定给药模式而改变。
但是，应该理解，对任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括年龄、体重、一般健康状态、性别、膳食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合及接受治疗的特定疾病的严重性。
本发明化合物可由本领域技术人员所已知的，并且按下列反应方案中及下文所述制备和实施例中所示的方法制成。
实施例
下列缩写被用于程序和方案中：
ACN                乙腈
AcOH               乙酸
ADDP               1，11-(偶氮二羰基)二哌啶
Anh.               无水
Aq                 水性
BOC                叔丁氧羰基
℃                 摄氏度
CBZCl              氯甲酸苄酯
CDI                碳二亚胺
DBU                1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCC                二环己基碳二亚胺
DCM                二氯甲烷
DEAD               偶氮二羧酸二乙酯
(DHQ)2PHAL         氢化奎宁1，4-酞嗪二基二醚
DIAD               偶氮二羧酸二异丙酯
DIEA               二异丙基乙胺
DMA                N，N-二甲基乙酰胺
DMAP               4-二甲氨基吡啶
DME                二甲氧基乙烷
DMF                二甲基甲酰胺
DMFDMA             N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMPU               1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1h)-嘧啶酮
DMSO               二甲亚砜
EDC                1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EI                 电子电离
Eq                 当量
EtOAc              乙酸乙酯
EtOH               乙醇
g                  克
h.                 小时
1H                 质子
HATU                N，N，N′，N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)
                    脲六氟磷酸盐
Hex                 己烷
HOBt                1-羟基苯并三唑
HPLC                高效液相色谱
LAH                 氢化铝锂
LDA                 二异丙基氨基锂
M                   摩尔浓度
mCPBA               间-氯过氧苯甲酸
Me                  甲基
MeCN                乙腈
MeOH                甲醇
min                 分钟
mg                  毫克
MHz                 兆赫兹
ml                  毫升
MS                  质谱
NMM                 N-甲基吗啉
NMP                 1-甲基-2-吡咯烷酮
ON                  过夜
Pd(tBu3P)2          双-(三-叔丁基膦)钯
Pd(TPP)4            四-(三苯膦)钯
Pd(Oac)2            乙酸钯(II)
PdCl2(TPP)2         氯化双-(三苯膦)钯(II)
PdCl2(ddppf)        二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
                    (II)
Pd2(dba)3           三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PyBrOP              溴-三-吡咯烷基--六氟磷酸盐(Bromo-tris-
                    pyrrolidino-phosphonium
                    hexafluorophosphate)
Pyr                 吡啶
RT                  室温
SiO2                硅胶60层析
sgc             硅胶60层析
tBOC            叔丁氧羰基
TACE            TNF-α转化酶
TEA             三乙胺
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
TLC             薄层层析
TPP             三苯膦
tR              保留时间
NMR光谱是在Mercuryplus 400 MHz NMR光谱仪(Varian公司)上获得，使用CDCl3或DMSO-d6作为溶剂。LC-MS数据使用Agilent 1100系列LC/MSD(四极矩，API-ES(大气压力界面电喷雾))获得，其中毛细管电压设定为3500V，并以正模式操作。所报告的分析HPLC(LC/MS)保留时间使用C18(150×4.6毫米)反相柱，用0.1％三氟乙酸在水至95∶5乙腈∶水的溶液以5或10分钟作梯度洗脱，在3mL/分钟的流速下获得。
经由反相层析的纯化使用C18反相柱，用0.1％三氟乙酸在水至95∶5乙腈∶水的溶液作梯度洗脱，于20mL/分钟的流速下达成。使用UV(Gilson，254nm)或质谱(Agilent 1100系列LC/MSD SL型)信号收集试样。
在Biotage仪器上的正相硅胶层析，使用Quad UV系统(P/N07052)，利用KP-SIL 32-63微米柱达成，60，具有快速筒(flash cartridges)12+M或25+M。
式(I)化合物可通过本领域技术人员所已知的方法，且按下列反应方案中及下文所述制备与实施例中所示制备。这些制备和实施例不应被解释为限制本发明的范围。替代机制途径和类似结构对本领域技术人员来说是显而易见的。通过这些方法所制备的一些化合物列于下表1中。所述化合物的所有种类的异构形式都被认为是在本发明的范围内。
实施例1：酒石酸抑制剂的一般合成
现有两种一般途径可用于由胺类合成酒石酸二酰胺类。第一种(实施例1)利用市购可得丙酮化物二甲酯制备的丙酮化物保护的单酸/单酯中间体，使用文献程序(J.Am.Chem.Soc.1978，100，4865-4872)。一般而言，无论是实施例1或实施例2都可交换地使用，虽然现已发现实施例2对于含有对酸性脱保护条件不稳定的官能基的化合物(例如113)是更优选的。
多种酰胺键接偶合试剂是可接受的，包括HATU、CDI、EDC、DCC/HOBt、PyBrOP、聚合物所承载的CDI与HOBt、聚合物所承载的碳二亚胺及聚合物所承载的EDC(PS-EDC)与HOBt。这些偶合试剂可与多种碱一起使用，包括三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)、N-甲基吗啉、吡啶、二甲氨基吡啶(DMAP)和咪唑。在一些情况中，使用液/液萃取或聚合物清除树脂，例如聚合物承载的异氰酸酯(PS-NCO)和/或聚合物承载的甲苯磺酸(MP-TsOH)，除去肽偶合步骤中的过量胺类。未反应的酸类使用MP-碳酸酯树脂或含有碱性官能基例如缓血酸胺(trisamine)(即PS-缓血酸胺)、灰黄琥珀(amberlite)或吗啉的聚合物树脂除去。肽偶合可在多种溶剂中进行，包括DMF、THF、二烷、乙腈、NMP和DCM。这些溶剂还可以以各种比例混合，以使反应条件达到最佳化。一种并非优选但可行的途径使用五氟苯基(PFP)酯中间体，其也可以用以制备单或二酰胺；对此途径的优选溶剂应包括THF。一般肽偶合策略，包括PFP为基础的途径，可参阅Bodanszky和Bodanszky，The Practice of Peptide Synthesis，第二版，Springer-Verlag，1994。
中间体甲酯的裂解(皂化作用)可在多种公知条件下完成；包括：稍微过量(1.1-3当量)的碱，在甲醇中的KOH，在THF/水中的LiOH，在甲醇/水中的LiOH，和NaOH/THF/MeOH/水。丙酮化物保护基的去除，可使用多种酸性条件达成，包括TFA∶水组合(例如80∶20)。
部分A：
向在DMF(5mL)中的2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4R，5R-二羧酸单甲酯(1)(Musich，J.A.；Rapoport，H.；J.Am.Chem.Soc.1978，100，4865-4872)(500mg，2.45mmol)中加入2-噻吩乙胺(316微升，2.70mmol)、DIEA(0.94mL，5.4mmol)和HATU(989mg，2.60mmol)。将反应混合物搅拌过夜，并在真空中除去DMF。将残留物溶于EtOAc中，用水、饱和碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，10％EtOAc/DCM)纯化，获得2，为油状物(491mg，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝2.1，5.2Hz)，6.84(d，1H，J＝2.4Hz)，6.66(bs，1H，NH)，4.72(ABq，2H，J＝13.2Hz)，3.84(s，3H)，3.65(m，1H)，3.57(m，1H)，3.09(t，2H，J＝6.4Hz)，1.47(s，3H)，1.40(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；式C14H19NO5S的质量计算值313.1，实测LCMS m/z：314.2(M+H)。
部分B：
向在THF(10mL)中的2(869mg，2.77mmol)中加入1.0MLiOH(3mL，3mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释(10mL)，并在真空中除去THF。将碱性水层用乙醚萃取，并弃去醚洗液。用1.0N HCl将水层酸化，并用乙醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到3，为黄色固体(443mg，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(dd，1H，J＝1.2，5.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝3.6，5.2Hz)，6.90(bs，1H，NH)，6.86(d，1H，J＝3.2Hz)，4.48(ABq，2H，J＝9.2Hz)，3.76(m，1H)，3.60(m，1H)，3.15(m，2H)，1.53(s，3H)，1.41(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；式C13H17NO5S的质量计算值299.1，实测LCMS m/z：300.1(M+H)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的3(150mg，0.5mmol)中加入外消旋的2-(4-氟苯基)-吡咯烷(99mg，0.6mmol)、DIEA(261微升，1.5mmol)和HATU(228mg，0.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，并将残留物溶在乙酸乙酯中。将有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，10％至50％EtOAc/DCM)纯化，获得油状物(220mg，99％)。通过反相HPLC，将非对映异构体拆分(按实施例18中所述)，在冻干后获得所要的异构体4(78mg，35％)。HPLC-MS tR＝1.93分钟(UV254nm)；式C23H27FN2O4S的质量计算值446.2，实测LCMS m/z：447.3(M+H)。
部分D：
将化合物4(78mg，0.17mmol)溶于90∶10 TFA∶水(5mL)中，并在室温下搅拌4小时。用1∶1 ACN∶水(10mL)将反应混合物淬灭并浓缩。将残留物重新溶于1∶1 ACN∶水(10mL)中并浓缩。冻干，获得5，为白色固体(62mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)旋转异构体的混合物δ7.16-6.8(m，8H)，5.23-5.11(m，1H)，4.85(m，1H)，4.40-4.15(m，1H)，3.90-3.48(m，6H)，3.00(m，2H)，2.33(m，1H)，2.05-1.83(m，3H)；HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；式C20H23FN2O4S的质量计算值406.1，实测LCMS m/z：407.2(M+H)。
下表含有使用上文程序合成的化合物。
Figure A20058002618904791
Figure A20058002618904801
Figure A20058002618904811
Figure A20058002618904821
Figure A20058002618904831
Figure A20058002618904841
实施例2：酒石酸二酰胺抑制剂的酐途径
从酐中间体开始制备二酰胺化合物的第二种一般途径，记述在下面的实施例2中。(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(48)为一种商业产品，且容易与多种胺类反应，产生单酸/单酰胺中间体。开环用的优选溶剂为DCM；虽然DMF、THF或二烷也是合适的。随后的肽偶合步骤是在实施例1中所给出的多种标准条件下进行的。可使用多种条件除去乙酸酯(acetate group)基团，所述条件包括肼/甲醇、甲醇中的NaOMe、氨/甲醇、氢氧化锂/THF/水(皂化作用)、甲醇中的碳酸钾或MP-碳酸酯。对于平行合成的优选条件组合，经常使用MP-碳酸酯。现已发现乙酸酯保护基中的一个或两者，可在涉及亲核剂、碱性试剂、在质子溶剂中加热或曝露在有机金属试剂类的合成转化期间裂解。
实施例2A：
部分A：
向在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入2，4-二氟苯基哌嗪(20mg，0.1mmol)。将反应混合物搅拌1.5小时。向粗混合物中加入2-噻吩乙胺(14微升，0.12mmol)、DIEA(38微升，0.22mmol)和HATU(42mg，0.11mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤；用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到49，为油状物(49mg，94％)。HPLC-MS tR＝2.10分钟(UV254nm)；式C24H27F2N3O6S的质量计算值523.2，实测LCMS m/z：524.4(M+H)；纯度＞95％(ELSD)。
部分B：
向在MeOH(2mL)中的49(49mg，0.09mmol)中加入无水肼(5微升，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并冻干，获得50，为白色粉末(40mg，100％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，1H，J＝5.2Hz)，6.96(m，2H)，6.85(m，4H)，4.87(s，1H)，4.24(s，1H)，3.90(m，2H)，3.72(m，2H)，3.60(m，4H)，3.08(m，4H)；HPLC-MS tR＝1.85分钟(UV254nm)；式C20H23F2N3O4S的质量计算值439.1，实测LCMS m/z：440.2(M+H)。
实施例2B：
部分A：
向在DMF(1mL)中的48(26mg，0.1mmol)中加入N-甲基-(1R-苯基-乙基)-胺(15微升，0.1mmol)。将反应混合物搅拌1小时。向粗混合物中加入2-噻吩乙胺(47微升，0.4mmol)、HOBt(27mg，0.2mmol)、PS-碳二亚胺树脂(312mg，0.4mmol)。向反应混合物中加入PS-TsOH树脂(0.6mmol)和MP-碳酸酯树脂(0.4mmol)。将反应物转动过夜，过滤，并浓缩。使用化合物51，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；式C23H28N2O6S的质量计算值460.2，实测LCMS m/z：461.1(M+H)。
部分B：
向在MeOH(2mL)中的51中加入无水肼(5微升，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，通过反相制备型的HPLC纯化，并冻干，获得52，为白色粉末(6.7mg，整体18％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)主要旋转异构体δ7.40-7.25(m，6H)，
7.16(d，1H，J＝4.8Hz)，6.95(app.t，1H，J＝4.8Hz)，6.87(bs，1H，NH)，
5.96(q，1H，J＝7.2Hz)，4.91(d，1H，J＝1.2Hz)，4.22(d，1H，J＝1.2Hz)，
3.60(m，2H)，3.08(m，2H)，2.79(s，3H)，1.56(d，3H，J＝5.7Hz)；HPLC-MS
tR＝3.80分钟(UV254nm，10分钟)；式C19H24N2O4S的质量计算值376.2，实测LCMS m/z：377.2(M+H)。
实施例2C：
Figure A20058002618904871
化合物53根据D.Miller等人所述的程序(J.Med.Chem.1999，42，2287)制备。
部分A和B：
化合物55使用类似实施例14部分D和E中所述的程序制备。
54的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51-7.25(m，6H)，6.22(s，1H)，5.75-5.67(m，2H)，5.36(s，2H)，5.28-4.61(m，4H)，3.69-3.40(m，2H)，2.74(s，1H)，2.24(s，3H)，2.18(s，3H)。55的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.26(m，6H)，6.24(s，1H)，5.22-5.02(m，2H)，4.94-4.82(m，3H)，4.42(s，1H)，3.72-3.50(m，2H)，2.92-2.76(m，2H)MS(EI)m/z M+H实测值377.1
Figure A20058002618904881
Figure A20058002618904911
Figure A20058002618904921
Figure A20058002618904931
实施例2D：
方法A
Figure A20058002618904932
方法A，步骤1：
化合物106(R1＝R2＝CH2Ph)按照实施例4A部分C中所述的程序由48制备。
方法A，步骤2：
向聚苯乙烯EDC树脂(57mg，3当量)在6mL烧结筒中的THF/MeCN(1∶1，0.5mL)溶液中加入106(0.028mmol)的THF/MeCN(1∶1)溶液、HOBT的THF溶液(0.3mL，1.5当量)和2-呋喃乙胺的1MTHF/MeCN(1∶1)溶液(0.056mL，2当量)。将筒加盖，并使其在25℃下振荡20小时。加入聚苯乙烯异氰酸酯树脂(57mg，3当量)和聚苯乙烯缓血酸胺(39mg，6当量)，然后加入0.5mL THF，并将混合物振荡6小时。过滤此悬浮液，并将滤液浓缩，获得107(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝CH2CH2(C4H4O))。
方法A，步骤3：
将化合物107用NH3在MeOH中的2N溶液(3mL)处理1.5小时。然后，在真空中除去溶剂，获得108(R1＝R2＝CH2Ph，R3＝CH2CH2(C4H4O))。
实施例2D，表A
Figure A20058002618904941
Figure A20058002618904961
方法B
方法B，步骤1：
化合物B2(R1＝CH2Ph，R2＝CH3)按照实施例4A部分C中所述的程序由48制备。
方法B，步骤2：
在25℃和N2气下，向B2(2.0g，5.93mmol)、HOBT(880mg，6.52mmol)和N-Boc-1，3-丙二胺(1.14g，6.52mmol)的DMF(40mL)溶液中加入EDCI(1.48g，7.61mmol)。在搅拌20小时后，加入1N HCl，用乙酸乙酯萃取(3X)产物，合并，然后用饱和NaHCO3、水(3x)洗涤，并用MgSO4干燥。然后将产物过滤，在真空中浓缩，获得B3(R1＝CH2Ph，R2＝CH3，n＝3)。
方法B，步骤3：
在25℃下，向B3(1.18g，2.4mmol)的MeCN(30mL)溶液中，加入20mLHCl在二烷中的4N溶液。将溶液加盖，并在25℃下搅拌2.5小时。然后，在真空中除去溶剂。然后将产物溶于45mL THF/MeCN/DMF(4∶4∶1)中，并加入聚苯乙烯NEt2树脂(4.5g，14.4mmol)。在搅拌1.5小时后，将溶液滤出，并将树脂用THF∶MeCN(1∶1)洗涤。然后，使用另外的THF/MeCN(1∶1)，将滤液稀释至120mL，并将B4(R1＝CH2Ph，R2＝CH3，n＝3)用于制备下述化合物库：
方法B，步骤4：
将聚苯乙烯EDC树脂(30mg，0.045mmol)加入到深孔聚丙烯微滴定板的96-孔中，然后加入B4(0.015mmol)和HOBT(0.0225mmol)的MeCN/THF/DMF(6∶6∶1)储备溶液(1mL)。然后，将各酸(R1-96COOH)(0.023mL，0.021mmol)的1M储备溶液加入到孔中，然后将其密封，并在25℃下振荡20小时。使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤，进入含有聚苯乙烯异氰酸酯树脂(3当量，0.045mmol)和聚苯乙烯缓血酸胺树脂(6当量，0.09mmol)的第2个微滴定板中。在将顶板用MeCN(0.5mL)洗涤之后，移离板，将底部微滴定板密封，并在25℃下振荡16小时。然后，将溶液经过聚丙烯玻璃料过滤，进入96-孔收集板中。然后，用MeCN(0.5mL)洗涤顶板的孔，并将板除去。然后，将收集板中所得到的溶液转移至小玻瓶中，并在真空中经由SpeedVac除去溶剂，获得酰胺B5。
方法B，步骤5：
化合物B6按照方法A步骤3(参阅上文)中所述的程序，由B5制备。实施例2D，表B
Figure A20058002618904981
Figure A20058002618904991
方法C
Figure A20058002618905001
方法C，步骤1：
化合物153(R1R2N＝4-苯基哌嗪)按照方法B步骤1(参阅上文)中所述的程序，由48制备。
方法C，步骤2：
化合物154(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)按照方法B步骤2(参阅上文)中所述的程序，由153制备。
方法C，步骤3：
化合物155(R1R2N＝4-苯基哌嗪，n＝3)按照方法B步骤3(参阅上文)中所述的程序，由154制备，并用于制备下述化合物库：
方法C，步骤4：
将聚苯乙烯DIEA树脂(30mg，0.045mmol)加入到深孔聚丙烯微滴定板的72-孔中，然后加入155(0.015mmol)的MeCN/THF/DMF(6∶6∶1)储备溶液(1mL)。然后，将各磺酰氯(R1-72SO2Cl)(0.023mL，0.021mmol)的1M储备溶液加入到孔中，然后将其密封，并在25℃下振荡20小时。使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤，进入含有聚苯乙烯异氰酸酯树脂(3当量，0.045mmol)和聚苯乙烯缓血酸胺树脂(6当量，0.09mmol)的第2个微滴定板中。在将顶板用MeCN(0.5mL)洗涤之后，除去板，将底部微滴定板密封，并在25℃下振荡16小时。接着，使溶液经过聚丙烯玻璃料过滤，进入96-孔收集板中。然后，将顶板的孔用MeCN(0.5mL)洗涤，并将板除去。然后将收集板中所得到的溶液转移至小玻瓶中，并在真空中经由SpeedVac除去溶剂，获得磺酰胺类156。
方法C，步骤5：
化合物157按照方法A步骤3(参阅上文)中所述的程序，由156制备。
实施例2D，表C
Figure A20058002618905011
这些化合物使用方法A制得：
实施例2D，表D
Figure A20058002618905012
Figure A20058002618905021
Figure A20058002618905031
这些化合物使用方法A制得：
实施例2D，表E
Figure A20058002618905032
Figure A20058002618905041
实施例3：杂芳基联芳基化合物
化合物前体可以这样制备，以使其有助于直接类似物的合成。关于联芳基合成方案的实施例列于下文。已知芳基卤化物和″拟卤化物″(即三氟甲基磺酸酯(triflates))可在多种已建立的条件下与硼酸反应(Top.Curr.Chem.2002，219，12-49)。此反应的各种碱是文献中已知的，包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、TEA、DIEA、氟化钾和磷酸钾。对大部分应用而言，磷酸钾是优选的，并获得可接受的产率和化学选择性。许多溶剂也已在文献中用于Suzuki反应中，包括THF、二烷、NMP、DMF、DME、DMA、甲苯和水。一般而言，我们已发现THF或二烷是优选的溶剂。溶剂也可以各种比例混合，以提高反应性和/或化学选择性。此反应的钯来源也有许多，包括Pd(TPP)4、Pd(OAc)2、PdCl2(TPP)2、PdCl2(dppf)、Pd2(dba)3。一般而言，PdCl2(dppf)为优选的钯来源。
实施例3A：
Figure A20058002618905042
部分A：
用约10分钟，向4-溴-噻吩-2-甲醛(183)(90％，11.1g，58.1mmol，1.00当量)的冰冷甲醇(100mL)溶液中，分部分加入硼氢化钠(2.20g，58.1mmol，1.00当量)。除去冷却浴，并使反应溶液陈化30分钟。在室温下，通过加入丙酮使反应淬灭(直到气体释放停止为止)，浓缩，并在乙酸乙酯和0.1N HCl之间进行分配。将有机相用水、盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤，然后浓缩，获得184，为橙色油状物(10.5g，95％)，将其使用而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(s，1H)，6.93(s，1H)，4.81(s，2H)。
部分B：
向在甲苯(25mL)中的184(4.38g，22.7mmol)中加入三溴化磷(2.36mL，25mmol)。将反应混合物在油浴中于90℃加热15分钟。冷却至室温后，将反应混合物倾倒在冰上，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(2x)、饱和碳酸氢钠溶液(1x)和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩，获得185，为淡褐色油状物(5.51g，95％)。使用此物质，无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，7.03(s，1H)，4.66(s，2H)。
部分C：
向在DMF(20mL)中的185(5.51g，21.5mmol)中加入邻苯二甲酰亚胺(3.80g，25.8mmol)和碳酸铯(7.72g，23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯和水中。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得褐色固体。用～30％乙酸乙酯/己烷重结晶，获得186，为桃色固体(6.38g，2份收获，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.72(m，2H)，7.11(s，1H)，7.07(s，1H)，4.97(s，2H)。HPLC-MS tR＝2.02分钟(UV254nm)；式C13H8BrNO2S的质量计算值321.0，实测LCMS m/z：322.0(M+H)。
部分D：
将186(5.76g，17.8mmol)和水合肼(3.5mL，72mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液加热至回流。加热时，在浓稠白色沉淀物形成之前，此悬浮液变澄清。将反应混合物加热1小时，并冷却。通过加入乙醇(50mL)和混合物的超声波处理，使白色沉淀物破碎。通过过滤除去沉淀物，并将固体用乙醇和乙酸乙酯充分洗涤。将滤液在真空中浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯和水中。分离各层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得187，为橙褐色油状物(2.66g，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.84(s，1H)，4.04(s，2H)。HPLC-MStR＝0.58分钟(UV254nm)；式C5H6BrNS的质量计算值190.9，实测LCMSm/z：192.0(M+H)。
部分E：
按照实施例1部分A中所述的程序：向在DMF(5mL)中的188(按实施例4部分C中所述，由(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐(48)和2-氯苯基哌嗪制备)(916mg，2.22mmol)中加入187(502mg，2.61mmol)、DIEA(850微升，4.88mmol)和HATU(928mg，2.44mmol)。通过柱层析(SiO2，20％至50％EtOAc/DCM)纯化，获得189，为灰白色泡沫状物(652mg，50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(dd，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.25(dt，1H，J＝1.2，7.6Hz)，7.14(d，1H，J＝1.2Hz)，7.03(m，2H)，6.92(d，1H，J＝1.2Hz)，6.74(m，1H，NH)，5.92(d，1H，J＝3.6Hz)，5.70(d，1H，J＝4.0Hz)，4.73(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.50(dd，1H，J＝5.6，15.6Hz)，3.83(m，3H)，3.65(m，1H)，3.20-3.00(m，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)；式C23H25BrClN3O6S的质量计算值585.0，实测LCMS m/z：586.1(M+H)。
部分F：
向189(59mg，0.1mmol)、苯基硼酸(13mg，0.11mmol)、磷酸钾(42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)中加入二烷(2mL)。将反应混合物用氩气吹洗，并加热至80℃过夜。将反应混合物冷却，倒入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机物质用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，20％EtOAc/DCM)纯化，获得190，为灰白色泡沫状物(36mg，58％，94％纯度)。HPLC-MS tR＝5.61分钟(UV254nm，10分钟)；式C29H30ClN3O6S的质量计算值583.2，实测LCMSm/z：584.2(M+H)。
部分G：
向在甲醇中的190(36mg，0.062mmol)中加入在甲醇中的0.5M甲醇钠(6微升，0.003mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，用0.1N HCl将反应淬灭并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得191，为白色固体(3.2mg，10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(dd，2H，J＝1.2，8.4Hz)，7.40至7.20(m，9H)，7.09(m，1H，NH)，4.91(d，1H，J＝2.4Hz)，4.70(m，2H)，4.33(d，1H，J＝2.0Hz)，4.00(m，2H)，3.85(m，2H)，3.20(m，4H)；HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；式C25H26ClN3O4S的质量计算值499.1，实测LCMS m/z：500.2(M+H)。
实施例3B：3-吡啶基-联芳基
Figure A20058002618905072
部分A：
向在DMF(10mL)中的193(按实施例1中所述制备)(1.5g，4.24mmol)中加入194(0.725g，5.09mmol)和HATU(1.94g，5.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)纯化，获得195，为无色油状物(1.73g，86％)。HPLC-MS tR＝1.92和1.97分钟(UV254nm)；式C23H25Cl2N3O4的质量计算值477.1，实测LCMSm/z：478.1(M+H)。
部分B：
步骤1：在氩气下，在4-mL小玻瓶中，向苯基硼酸(10mg，0.084mmol)、磷酸钾(36mg，0.168mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，10mol％)中加入在二烷(0.5mL)中的195(20mg，0.042mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经过硅藻土(celite)过滤。将滤液浓缩。HPLC-MS tR＝2.01分钟(UV254nm)；式C29H30ClN3O4的质量计算值519.2，实测LCMS m/z：520.2(M+H)。
步骤2：在0℃下，使得自步骤1的粗制物质溶于80∶20 TFA∶水(1mL)中，并在室温下搅拌2小时。用1∶1 水∶乙腈(2mL)将反应混合物淬灭，并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干之后，获得196，为固体。HPLC-MS tR＝3.54分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H26ClN3O4的质量计算值479.2，实测LCMS m/z：480.2(M+H)。
Figure A20058002618905081
Figure A20058002618905091
实施例3C：2-吡啶基-联芳基
Figure A20058002618905092
部分A：
在-78℃下，向在四氢呋喃(10mL)中的5-溴-吡啶-2-甲腈(209)(1.0g，5.46mmol)中加入氢化铝锂(1.0M，13.66mL，13.66mmol)。将反应在-78℃下搅拌2小时。在-78℃下，用10∶1的THF∶水将混合物淬灭。将混合物温热至室温，用乙酸乙酯稀释，并与1.0N氢氧化钠一起搅拌10分钟。将反应混合物经过硅藻土过滤，并分离各层。将有机层用1.0N氢氧化钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得210，为油状物(600mg)。使用此物质，无需进一步纯化。
部分B：
向在DMF(10mL)中的193(1.13g，3.2mmol)中加入210(0.600g，3.2mmol)和HATU(1.34g，3.52mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得211，为油状物(380mg)。HPLC-MS tR＝2.00与2.05分钟(UV254nm)；式C23H25BrClN3O4的质量计算值521.1，实测LCMS m/z：522.1(M+H)。
部分C：
步骤1：在氩气下，在4-mL小玻瓶中，向2-氯苯基硼酸(24mg，0.152mmol)、磷酸钾(65mg，0.306mmol)和PdCl2(dppf)(3.1mg，5mol％)中加入在二烷(0.5mL)中的211(40mg，0.076mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，并经过硅藻土过滤。将滤液浓缩。
步骤2：在0℃下，将得自步骤1的粗制物质溶于80∶20 TFA∶水(1mL)中，并在室温下搅拌2小时。用1∶1 水∶乙腈(2mL)将反应混合物淬灭，并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得212，在冻干之后，为固体。HPLC-MS tR＝4.10与4.13分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H25Cl2N3O4的质量计算值513.2，实测LCMS m/z：514.2(M+H)。
下列化合物使用上述程序制得。
Figure A20058002618905101
Figure A20058002618905111
实施例4：噻吩-苄基化合物
Pd介导的Negishi型偶合是制备其中Ar为苯环的此系列一组相关化合物的有效方法。虽然一系列的钯来源是已知的，但我们发现Pd(PtBu3)2是优选的。该反应可在多种溶剂系统中进行，包括二烷、THF或DMA。一种优选方法使用得自锌试剂的溶剂，其典型地可以THF储备溶液的形式获得。t-BOC基团的去除可使用一系列的酸性条件完成，包括TFA/水、在甲醇中的HCl和在二烷中的HCl；对于大部分反应底物，其全部都能良好地进行。反应物典型地经浓缩并冻干，获得HCl或TFA盐。Negishi反应可比拟地进行，并且在许多情况下，当胺被邻苯二甲酰亚胺保护时，进行得更好。邻苯二甲酰亚胺保护基可通过在含有水合肼的乙醇中加热而被除去。
实施例4A：
Figure A20058002618905131
部分A：
在氩气下，向在烧瓶中的186(3.47g，10.8mmol)和双-(三-叔丁基-膦)钯(0.28g，0.54mmol)中加入氯化2-氯苄基锌(0.5M，在THF中，54mL，27mmol)。将反应在室温下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(100mL)、碳酸氢盐溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，20％  EtOAc/己烷)纯化，获得228，为白色固体(3.59g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.71(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.36(m，1H)，7.17(m，3H)，6.99(d，1H，J＝1.0Hz)，6.78(d，1H，J＝1.0Hz)，4.95(s，2H)，4.00(s，2H)。
部分B：
向悬浮于乙醇(35mL)中的228(3.55g，9.72mmol)中加入一水合肼(1.9mL，38.9mmol)。将反应混合物在回流下加热2小时。冷却后，通过过滤除去固体，并用乙醇(100mL)和乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液浓缩，并将残留物溶在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分离有机层，用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到229，为黄色油状物(2.54g，99％)。
部分C：
向在DCM(10mL)中的48(2.16mg，10.0mmol)中加入异吲哚啉(1.13mL，10.0mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时。在真空中除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和1.0N HCl之间进行分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得230，为暗色固体(3.35g，100％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.63(bs，1H)，7.38-7.28(m，4H)，5.01(d，1H，J＝13.2Hz)，4.93(d，1H，J＝14.0Hz)，4.71(d，1H，J＝16.4Hz)，4.56(d，1H，J＝15.6Hz)，2.12(s，3H)，2.07(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.10分钟(UV254nm)；式C16H17NO7的质量计算值335.1，实测LCMS m/z：336.1(M+H)。
部分D：
向在NMP(2mL)中的230(18mg，0.053mmol)中加入229(19mg，0.08mmol)、DIEA(26微升，0.148mmol)和HATU(30mg，0.08mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得231。
部分E：
向在甲醇(3mL)和DCM(3mL)中的231(118mg，0.216mmol)中加入MP-碳酸酯树脂(2.54mmol/g，85mg)。将反应物搅拌3小时，过滤，并浓缩，获得232，为白色固体(94mg，92％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.34(t，1H，J＝2.0Hz)，7.79(dd，1H，J＝0.8，8.0Hz)，7.64(dt，1H，J＝1.6，8.0Hz)，7.47(d，1H，J＝7.6Hz)，7.40(dt，1H，J＝0.8，7.6Hz)，7.35-7.27(m，4H)，6.97(d，1H，J＝1.6Hz)，6.81(d，1H，J＝1.2Hz)，5.67(d，1H，J＝6.4Hz)，5.05(d，1H，J＝12.8Hz)，4.97(d，1H，J＝8.0Hz)，4.90(d，1H，J＝13.2Hz)，4.75(d，1H，J＝13.2Hz)，4.60(m，2H)，4.36(m，2H，J＝6.4，15.2Hz)，4.24(dd，1H，J＝3.2，6.8Hz)；HPLC-MS tR＝1.85(UV254nm)；式C24H23ClN2O4S的质量计算值470.1，实测LCMS m/z：471.1
实施例4B：
部分A：
在氩气下，向在烧瓶中的233(4.00g，13.7mmol)和双-(三-叔丁基-膦)钯(0.28g，0.54mmol)中加入氯化2-氯苄基锌(0.5M，在THF中，69mL，34.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(200mL)稀释，并用饱和氯化铵溶液(100mL)、碳酸氢盐溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，15％EtOAc/己烷)纯化，获得234，为白色固体(4.5g，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，1H，J＝3.6Hz)，7.25-7.18(m，4H)，6.74(s，1H)，6.64(d，1H，J＝3.6Hz)，4.40(d，2H，J＝5.2Hz)，4.22(s，2H)。部分B：
向234(450mg，1.34mmol)中加入在二烷中的4M HCl(1.5mL)，并将反应物搅拌30分钟。在真空中除去二烷。将残留物溶于THF(10mL)和DIEA(500微升，2.68mmol)中，并加入48(275mg，1.27mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，并用1.0N HCl洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得235，为黄色泡沫状物(505mg，90％)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的235(40mg，0.09mmol)中加入DIEA(50微升，0.29mmol)、异吲哚啉(14mg，0.12mmol)和HATU(45mg，0.12mmol)。将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥。将粗产物溶于甲醇(3mL)中，并加入在水(1mL)中的碳酸钾(100mg)。在搅拌30分钟之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得236，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H，J＝6.4Hz)，7.42(dd，1H，J＝1.6，7.8Hz)，7.37-7.23(m，7H)，6.74(d，1H，J＝3.6Hz)，6.65(d，1H，J＝3.2Hz)，5.66(d，1H，J＝5.6Hz)，5.04(d，1H，J＝14.8Hz)，4.97(bs，1H)，4.89(d，1H，J＝15.2Hz)，4.75(d，1H，J＝16.4Hz)，4.60(m，2H)，4.38(dd，1H，J＝6.4，15.2Hz)，4.23(bs，1H)，4.15(s，2H)；HPLC-MS tR＝4.92分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H23ClN2O4S的质量计算值470.1，实测LCMSm/z：471.1
实施例4C：噻吩-苄基
Figure A20058002618905161
化合物237根据A.J.Hutchison等人所述的程序(欧洲专利0323807A2，1989年12月7日)制备。
部分A：
化合物238通过类似实施例5部分A中所述的程序制备。
部分B-E：
化合物242通过类似实施例4B部分A至C中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；式C27H28ClFN2O4S的质量计算值530.1，实测LCMS m/z：531.1(M+H)。
下列化合物通过实施例4A-4C中所述的程序制得。
Figure A20058002618905181
Figure A20058002618905191
Figure A20058002618905201
Figure A20058002618905211
Figure A20058002618905221
Figure A20058002618905231
实施例5：
部分A：
向187(2.68g，14.0mmol)和吡啶(2.26mL，28mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(3.21g，14.7mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(25mL)中，并分离各层。将有机层用1.0N HCl(20mL)、水(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，DCM)纯化，获得305，为淡橙色固体(3.64g，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 7.11(s，1H)，6.87(s，1H)，4.01(bs，1H)，4.44(d，2H，J＝6.0Hz)，1.48(s，9H)。
部分B：
在-78℃和氩气下，向在THF(2mL)中的正丁基锂(2.5M，0.31mL，0.78mmol)中滴加在THF(1.5mL)中的305(100mg，0.34mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，加入2-噻吩甲醛(60微升，0.68mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液将反应混合物淬灭，并温热至室温。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，20％EtOAc/己烷)纯化，获得306(47mg，42％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，1H)，7.16(s，1H)，6.95(m，2H)，6.93(s，1H)，6.05(s，1H)，4.88(bs，1H)，4.43(d，2H，J＝5.6Hz)，2.43(bs，1H)，1.48(s，9H)。
部分C：
向在DCM(2mL)中的306(47mg，0.14mmol)中加入三乙基硅烷(0.2mL)。将混合物在冰浴中冷却，并加入TFA(0.2mL)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并使用307，无需进一步纯化。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，6.90(m，1H)，6.86(m，1H)，4.26(s，2H)，4.15(s，2H)。
部分D：
向在DMF(2mL)中的230(19mg，0.06mmol)中加入307(18mg，0.06mmol)、DIEA(29微升，0.17mmol)和HATU(28mg，0.07mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物308，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.91分钟(UV254nm)；式C26H26N2O6S2的质量计算值526.1，实测LCMS m/z：269.9(M+H)。
部分E：
将化合物308和碳酸钾(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中混合，并搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得309，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，1H，J＝5.6Hz)，7.30(m，5H)，7.03(s，1H)，6.92(s，1H)，6.67(s，1H)，6.82(s，1H)，5.04(d，1H，J＝14.0Hz)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.75(d，1H，J＝16.0Hz)，4.60(m，2H)，4.41(dd，1H，J＝6.8，14.8Hz)，4.33(dd，1H，J＝5.6，14.4Hz)，4.25(s，1H)，4.04(s，2H)；HPLC-MS tR＝4.45分钟(UV254nm，10分钟)；式C22H22N2O4S2的质量计算值442.1，实测LCMS m/z：443.0(M+H)。
下列化合物使用上述程序制得。部分C并未对例如314和317的化合物造成脱水作用。
Figure A20058002618905261
Figure A20058002618905271
实施例6
实施例6A：
Figure A20058002618905281
部分A：
将2-(氨基甲基)噻吩(319)(1.57g，13.8mmol)、邻苯二甲酸单甲酯(2.75g，15.3mmol)、EDC(3.26g，16.6mmol)、HOBt(2.79g，20.7mmol)和三乙胺(5mL，27.6mmol)在DCM(40mL)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用1.0N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷的混合物重结晶，获得320，为固体(2.20g，67％)。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.85(m，2H)，7.71(m，2H)，7.21(m，1H)，7.15(m，1H)，6.94(m，1H)，5.03(s，2H)。
部分B：(Feigel，M.，Lugert，G，Heichert，C.；Liebigs Ann.Chem.1987，367)
向在HCl(浓，5mL)中的低聚甲醛(250mg)中加入在THF(1.7mL，0.85mmol)中的0.5M氯化锌。向此混合物中分部分加入320(235mg，0.85mmol)，然后加入二烷(3mL)。将反应混合物在60℃下搅拌45分钟。将反应混合物冷却，并用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离各层，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得321，为固体(190mg，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.72(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，6.98(d，1H，J＝3.6Hz)，6.90(d，1H，J＝3.6Hz)，4.98(s，2H)，4.72(s，2H)。
部分C：
将321(190mg，0.65mmol)、2-甲基苯并咪唑(112mg，0.85mmol)、碘化钠(催化用)和碳酸铯(275mg，0.85mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各层，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得322(65mg)，和被2-甲基苯并咪唑污染的322(120mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.70(dd，2H，J＝3.2，5.6Hz)，7.68(m，1H)，7.29(m，1H)，7.23(m，2H)，6.95(d，1H，J＝3.6Hz)，6.70(d，1H，J＝3.6Hz)，5.36(s，2H)，4.91(s，2H)，2.64(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.14分钟(UV254nm)；式C22H17N3O2S的质量计算值387.1，实测LCMS m/z：388.1(M+H)。
部分D：
将化合物322(90mg，0.23mmol)和水合肼(50微升，0.93mmol)在乙醇(10mL)和DCM(5mL)中回流1.5小时。将反应混合物冷却，并过滤。将滤液浓缩，并使用此粗产物，无需进一步纯化。
部分E：
向在DMF(5mL)中的230(83mg，0.24mmol)中加入323(82mg，0.32mmol)、DIEA(300微升，1.6mmol)和HATU(135mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物324，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.13分钟(UV254nm)；式C30H30N4O6S的质量计算值574.2，实测LCMS m/z：575.1(M+H)。
部分F：
将化合物324(～120mg，0.21mmol)和碳酸钾(100mg)在甲醇(5mL)和水(1mL)中混合。5分钟后，固体沉淀，并将反应物搅拌30分钟。通过过滤收集固体。通过反相制备型-LC纯化，获得325，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(t，1H，J＝6.0Hz)，7.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝6.8Hz)，7.48(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，3H)，7.08(d，1H，J＝3.6Hz)，6.82(d，1H，J＝3.6Hz)，5.80(s，2H)，5.02(d，1H，J＝14.4Hz)，4.86(d，1H，J＝15.2Hz)，4.74(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58(d，1H，J＝16.4Hz)，4.57(s，1H)，4.33(m，2H)，4.22(s，1H)，2.84(s，3H)；HPLC-MS tR＝2.74分钟(U(UV254nm，10分钟)；式C26H26N4O4S的质量计算值490.2，实测LCMS m/z：491.2(M+H)。
实施例6B：
Figure A20058002618905301
部分A：
在-78℃和氩气下，向在THF(5mL)中的正丁基锂(2.5M0.91mL，2.28mmol)中滴加在THF(5mL)中的305(300mg，1.03mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后，加入二甲基甲酰胺(151mg，2.06mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液将反应混合物淬灭，并温热至室温。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于甲醇中，并加入硼氢化钠(156mg，4.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用0.1N HCl、水和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，25％EtOAc/己烷)纯化，获得326(147mg，58％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(s，1H)，6.94(s，1H)，4.63(s，2H)，4.45(d，2H，J＝4.7Hz)，1.48(s，9H)。
部分B：
向在THF(2mL)中的326(30mg，0.12mmol)中加入苯并咪唑(19mg，0.16mmol)、三苯膦(42mg，0.16mmol)和DIAD(32mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(2mL)中，并加入TFA(0.5mL)。将反应混合物搅拌30分钟，并浓缩。将残留物溶于乙醚中，并用水洗涤两次。用DIEA使合并的水层呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥，并浓缩，获得327，为薄膜(41mg)。使用此物质，无需进一步纯化。
部分C：
向在DMF(2mL)中的230(20mg，0.06mmol)中加入327(19mg，0.08mmol)、DIEA(31微升，0.18mmol)、DMAP(1mg)和HATU(30mg，0.08mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物328，无需进一步纯化。式C29H28N4O6S的质量计算值560.2，实测LCMS m/z：561.2(M+H)。
部分D：
将化合物328和碳酸钾(20mg)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中混合，并搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得329，为白色固体(8mg)。HPLC-MS tR＝2.77分钟(UV254nm，10分钟)；式C25H24N4O4S的质量计算值476.2，实测LCMS m/z：477.1(M+H)。
实施例6C
Figure A20058002618905311
部分A：
在0℃下，将N-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺(1.0g，5.6mmol)溶于三氟乙酸中的1％三氟甲基磺酸(10mL)内。向此混合物中加入330(0.52mL，5.6mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并用DCM萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析(SiO2，30％EtOAc/已烷)纯化，获得331(619mg，41％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(d，1H，J＝1.6Hz)，7.86(m，2H)，7.81(d，1H，J＝1.6Hz)，7.76(s，1H)，7.73(m，2H)，4.87(s，2H)。
部分B：
将化合物331(315mg，1.16mmol)溶于1∶1 二氯甲烷∶甲醇(10mL)中，并在冰浴中冷却。向此溶液中加入硼氢化钠(11mg，0.29mmol)，并将反应物搅拌30分钟。加入另外的硼氢化钠(3mg，0.08mmol)，并将反应搅拌30分钟。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用饱和氯化铵溶液、水和盐水洗涤。将反应混合物用硫酸钠干燥并浓缩，获得332，为白色固体(310mg，98％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(m，2H)，7.79(m，2H)，7.24(s，1H)，6.97(s，1H)，4.76(s，2H)，4.65(s，2H)。
部分C：
在室温下，将332(97mg，0.36mmol)和三溴化磷(34微升，0.39mmol)在DCM(5mL)中的混合物搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得333，为白色固体(104mg，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.32(s，1H)，7.15(s，1H)，4.77(s，2H)，4.66(s，2H)。
部分D：
在室温下，将333(450mg，1.34mmol)、2-甲基-苯并咪唑(355mg，2.69mmol)和碳酸铯(875mg，2.69mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯/己烷重结晶，获得334，为白色固体(252mg，49％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.72(dd，2H，J＝2.8，5.2Hz)，7.68(m，1H)，7.23(m，3H)，7.19(s，1H)，7.05(s，1H)，5.38(s，2H)，4.75(s，2H)，2.66(s，3H)。
部分E：
将334(225mg，0.58mmol)和水合肼(113微升，2.32mmol)在乙醇(4mL)中的混合物回流4小时。将反应混合物冷却，过滤。将滤液浓缩，并将残留物溶在乙酸乙酯中。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得335，为黄色固体(148mg，99％)。
部分F：
向在DMF(2mL)中的230(12mg，0.036mmol)中加入335(12mg，0.045mmol)、DIEA(18微升，0.11mmol)和HATU(17mg，0.045mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物336，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.22分钟(UV254nm)；式C30H30N4O6S的质量计算值574.2，实测LCMS m/z：575.0(M+H)。
部分G：
将化合物336和碳酸钾(20mg)在甲醇(1.5mL)中混合，并搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得337，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(t，1H，J＝6.4Hz)，7.89(m，1H)，7.70(m，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，1H)，7.27(m，3H)，7.20(s，1H)，7.14(s，1H)，5.80(s，2H)，5.04(d，1H，J＝13.2Hz)，4.88(d，1H，J＝15.2Hz)，4.73(m，2H)，4.60(m，2H)，4.25(m，2H)，2.83(s，3H)；HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H26N4O4S的质量计算值490.2，实测LCMS m/z：491.1(M+H)。
下列化合物使用实施例6A至6C中所述的程序制得。
Figure A20058002618905331
Figure A20058002618905351
实施例7：
Figure A20058002618905352
部分A：
向在甲苯(5mL)中的232(26mg，0.056mmol)中加入氧化二丁基锡(20mg，0.08mmol)。将混合物在回流下，使用Dean Stark分水器，加热3小时。将混合物浓缩。将残留物溶于NMP(3mL)中，并用氟化铯(8.5mg，0.056mmol)和碘甲烷(14微升，0.224mmol)处理。将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过制备型的HPLC纯化，获得350(3.4mg，13％)。HPLC-MS tR＝5.26分钟(UV254nm，10分钟)；式C25H25ClN2O4S的质量计算值484.1，实测LCMS m/z：485.0(M+H)。
实施例8：
Figure A20058002618905361
部分A：
在氮气氛下，向溶于无水THF(100mL)中并已冷却至-20℃的BOC-甘氨酸(353)(25.0g，0.143mol)中加入Hunig氏碱(23.1g，31.1mL，0.357mol)，然后加入氯甲酸异丁酯(21.4g，20.4mL，0.157mol)。在-20℃下搅拌60分钟。加入丝氨酸甲酯(354)(24.4g，0.157mol)，然后加入Hunig氏碱(23.1g，31.1mL，0.357mol)。将反应混合物温热至室温，搅拌18小时，并浓缩。将残留物在0.5N NaOH(300mL)和CH2Cl2之间进行分配。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用硫酸镁干燥，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：1％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，获得20.5g(52％)产物355，为黄色油状物。MS m/e：277(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：291(M+H)
部分B：
在氮气氛下，向溶于CH2Cl2(200mL)中并冷却至-50℃的化合物355(4.55g，16.5mmol)内，经由注射器，滴加三氟化二乙氨基硫(3.19g，2.4mL，19.8mmol)。在-50℃下搅拌2小时，加入碳酸钾(3.88g，28.1mmol)，并慢慢地温热至室温，历经2小时。加入0.2NNaOH(100mL)，并分离各层。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2至4％MeOH-CH2Cl2)，获得3.06g(72％)产物356，为黄色油状物。MS m/e：259(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：273(M+H)
部分C：
向溶于CH2Cl2(250mL)中并冷却至0℃的化合物356(6.10g，23.6mmol)中加入DBU(12.59g，12.4mL，82.7mmol)和溴代三氯甲烷(16.40g，8.1mL，82.7mmol)。慢慢地温热至室温，历经2小时，并搅拌16小时。加入0.1N NaOH(200mL)，并分离各层。将水层用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2至3％MeOH-CH2Cl2)，获得4.27g(71％)产物357，为橙色油状物。MS m/e：257(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：271(M+H)
部分D：
向溶于Et2O(100mL)中的化合物357(4.25g，16.6mmol)中加入硼氢化锂(1.44g，66.3mmol)和MeOH(2.13g，2.7mL，66.3mmol)。回流3小时，冷却至室温，并浓缩。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，获得2.43g(64％)产物358，为黄色油状物。MS m/e：229(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：243(M+H)
部分E：
向溶于CH2Cl2(35mL)中并冷却至-25℃的化合物358(1.41g，6.18mmol)中加入三乙胺(1.25g，1.7mL，12.4mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(0.85g，0.57mL，7.41mmol)。慢慢地温热至0℃，历经60分钟。加入水(50mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得1.89g(100％)产物359，为黄色油状物。MS m/e：251(M+2-tBu)。
对于n＝2：MS m/e：265(M+2-tBu)
部分F：
在氮气氛下，将氰化铜(1.66g，18.5mmol)悬浮于无水THF(70mL)中，并冷却至-25℃。经由注射器，滴加溴化苯基镁(3.0M，在Et2O中，12.3mL，37.0mmol)，使内部温度＜-20℃。在-20℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅伴30分钟。温热至15℃内部温度，然后再冷却至-25℃。经由注射器，滴加已溶于无水THF(20mL)中的化合物359(1.89g，6.18mmol)。在-25℃内部温度下搅拌2小时，然后在0℃下搅伴16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，获得0.82g(46％)产物360A，为黄色油状物。MS m/e：289(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905381
部分G：
向溶于1∶1 CH2Cl2∶MeOH(30mL)中的化合物360A(1.00g，3.47mmol)中加入在二烷中的4N HCl(7.8mL，31.2mmol)。在室温下搅拌4小时，然后浓缩，获得0.78g(100％)产物361A(盐酸盐)，为黄色固体。MS m/e：189(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905391
部分H：(JFL 80324-023)
将化合物361A(0.20g，0.677mmol)、化合物362(0.30g，0.812mmol)、HATU(0.51g，1.35mmol)和三乙胺(0.21g，0.28mL，2.03mmol)在无水DMF(8mL)中合并。在室温下搅拌16小时。浓缩，加入0.5NNaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，获得0.25g(70％)产物363，为米黄色油状物。MS m/e：534(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905392
Figure A20058002618905401
部分I：
向已溶在MeOH(10mL)中的化合物363(0.24g，0.450mmol)中加入在MeOH中的0.5M NaOMe(0.09mL，0.045mmol)。在室温下搅拌60分钟。加入在二烷中的4N HCl(0.11mL，0.450mmol)，并浓缩，获得0.20g(100％)产物364，为褐色泡沫状物。MS m/e：450(M+H)。
下列化合物根据实施例8制得：
Figure A20058002618905411
Figure A20058002618905421
实施例9：噻唑-苄基抑制剂
实施例9A：
方案1
Figure A20058002618905431
部分A：
向悬浮在MeOH(1000mL)中并冷却至0℃的甘氨酰胺HCl385(60.0g，0.543mol)中分部分加入三乙胺(109.9g，151.4mL，1.09mol)和tBOC酐(148.0g，0.678mol)。温热至室温，并搅拌24小时。浓缩，加入1N NaOH(600mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得53.0g(56％)产物396，为白色固体。MSm/e：175(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：189(M+H)
部分B：
向溶于THF(400mL)中的化合物386(21.63g，0.124mol)中加入Lawesson试剂(30.13g，0.074mol)。在室温下搅拌16小时，然后浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，然后通过硅胶层析再纯化(洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2)，获得23.59g(100％)产物387，为浅绿色固体。MS m/e：135(M+2-tBu)。
对于n＝2：MS m/e：149(M+2-tBu)
部分C：
向溶于CH2Cl2(150mL)中的化合物387(6.00g，31.5mmol)中加入溴代丙酮酸乙酯(6.76g，4.4mL，34.7mmol)。在室温下搅拌5小时，然后浓缩。加入3分子筛(6g)和EtOH(150mL)，并回流16小时。过滤，并浓缩，获得暗色泡沫状物。将泡沫状物溶解在1∶1 CH2Cl2∶EtOH(100mL)中，并加入三乙胺(6.40g，8.8mL，63.1mmol)和tBOC酐(7.60g，34.7mmol)。在室温下搅拌5小时，然后浓缩。加入0.25N NaOH(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：10％EtOAc-CH2Cl2至30％EtOAc-CH2Cl2)，获得6.00g(67％)产物388，为褐色油状物。MS m/e：287(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：301(M+H)
部分D：
向溶于Et2O(140mL)中的化合物388(4.70g，16.4mmol)中加入硼氢化锂(1.43g，65.7mmol)和MeOH(2.10g，2.7mL，65.7mmol)。回流16小时，冷却至室温，并浓缩。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：2％MeOH-CH2Cl2至5％MeOH-CH2Cl2)，获得3.70g(92％)产物389，为黄色固体。MS m/e：245(M+H)。
对于n＝2：MS m/e：259(M+H)
部分E：
向溶于CH2Cl2(130mL)中并冷却至-25℃的化合物389(5.30g，21.7mmol)中加入三乙胺(4.40g，6.0mL，43.4mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(3.00g，2.0mL，26.0mmol)。慢慢地温热至0℃，历经60分钟。加入水(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得7.00g(100％)产物390，为黄色油状物。MS m/e：223(M+2-tBOC)。
对于n＝2：MS m/e：237(M+2-tBOC)
部分F：
向溶于无水DMF(25mL)中的化合物390(0.60g，1.86mmol)中加入4-羟基吡啶(0.22g，2.30mmol)和碳酸铯(1.20g，3.72mmol)。在室温下搅拌16小时，然后浓缩。加入水(25mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：10％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，获得0.40g(68％)产物391A，为无色油状物。MSm/e：322(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905451
部分G：
在氮气氛下，将氰化铜(1.65g，18.4mmol)悬浮于无水THF(70mL)中，并冷却至-25℃。经由注射器，滴加溴化苯基镁(3.0M，在Et2O中，12.3mL，37.0mmol)，以使得内部温度＜-20℃。在-20℃下搅拌30分钟，然后在0℃下搅拌30分钟。温热至15℃内部温度，然后再冷却至-25℃。经由注射器，滴加已溶于无水THF(20mL)中的化合物390(1.98g，6.14mmol)。在-25℃内部温度下搅拌2小时，然后在0℃下搅拌16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷至20％EtOAc-己烷)，获得1.14g(66％)产物392A，为黄色油状物。MS m/e：305(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905461
部分H：
向溶于1∶1 CH2Cl2∶MeOH(10mL)中的化合物392A(0.30g，0.986mmol)中加入在二烷中的4N HCl(2.4mL，9.86mmol)。在室温下搅拌16小时，然后浓缩，获得0.23g(100％)产物393A(盐酸盐)，为米黄色泡沫状物。MS m/e：205(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905472
Figure A20058002618905481
Figure A20058002618905491
部分I：
将化合物393A(100mg，0.416mmol)、化合物362(181mg，0.499mmol)、HATU(316mg，0.832mmol)和三乙胺(126mg，0.17mL，1.25mmol)在无水DMF(6mL)中合并。在室温下搅拌16小时。浓缩，加入0.5N NaOH(15mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，获得120mg(52％)产物394A，为无色油状物。MS m/e：550(M+H)。
下列中间体根据上述程序制得：
Figure A20058002618905501
Figure A20058002618905511
Figure A20058002618905521
Figure A20058002618905531
部分J：
向溶于MeOH(6mL)中的化合物394A(0.12g，0.218mmol)中加入MeOH中的0.5M NaOMe(0.044mL，0.0218mmol)。在室温下搅拌60分钟。加入二烷中的4N HCl(0.055mL，0.218mmol)，并浓缩，获得0.10g(100％)产物395，为淡黄色泡沫状物。MS m/e：466(M+H)。
下列化合物根据上述程序制得：
Figure A20058002618905541
Figure A20058002618905551
Figure A20058002618905561
Figure A20058002618905571
Figure A20058002618905581
实施例9B
方案1
Figure A20058002618905582
关于化合物449的参考文献：
K.C.Nicolaou，N.P.King，M.R.V.Finlay，Y.He，F.Roschangar，D.Vourloumis，H.Vallberg，F.Sarabia，S.Ninkovic，D.Hepworth；Bioorg. Med. Chem.1999，7，665-697。
部分A：
向溶于CH2Cl2(200mL)中并冷却至-30℃的化合物449(4.86g，25.0mmol)内，经由注射器，加入三乙胺(5.07g，7.0mL，50.1mmol)，然后加入甲基磺酰氯(3.44g，2.3mL，30.1mmol)。慢慢地温热至0℃，历经60分钟。加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得6.80g(100％)产物450，为橙色油状物。MS m/e：272(M+H)。
部分B：
向已溶在DMF(100mL)中的化合物450(6.80g，25.0mmol)中加入叠氮化钠(3.25g，50.0mmol)，并在80℃下加热2小时。冷却至室温，并浓缩。加入水(200mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷至10％EtOAc-己烷)，获得4.18g(76％)产物451，为橙色油状物。MSm/e：219(M+H)。
部分C：
向溶于10∶1 THF∶水体积比(150mL)中的化合物451(4.18g，19.1mmol)中加入三苯膦(20.0g，76.3mmol)，并回流2小时。冷却至室温，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：3％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，获得6.18g产物452(含有氧化三苯膦)，为黄色固体。100％产率的产物452为3.68g。MS m/e：194(M+H)。
部分D：
向溶于CH2Cl2(100mL)中的化合物452(3.68g，19.1mmol)中加入tBOC酐(5.21g，23.9mmol)。在室温下搅拌2小时，然后浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：3％MeOH-CH2Cl2)，获得3.97g(71％)产物453，为黄色油状物。MS m/e：293(M+H)。
部分E：
在氮气氛下，向溶于无水THF(10mL)中的化合物453(1.07g，3.65mmol)中加入氯化2-氯苄基锌(0.5M，在THF中，14.6mL，7.30mmol)和双(三-叔丁基膦)钯(0.14g，0.274mmol)。在60℃下加热2小时。冷却至室温，并浓缩。加入0.2N HCl(30mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-己烷至15％EtOAc-己烷)，获得0.61g(49％)产物454，为黄色油状物。MS m/e：339(M+H)。
方案2
Figure A20058002618905601
部分F：
向溶于MeOH(40mL)中的化合物389(2.00g，8.18mmol)中加入二烷中的4N HCl(20.5mL，81.8mmol)。在室温下搅拌3小时。浓缩，获得1.48g(100％)产物455，为白色固体。MS m/e：145(M+H)。
部分G：
向悬浮于CH2Cl2(50mL)中的化合物455(1.48g，8.18mmol)中加入三乙胺(2.48g，3.4mL，24.5mmol)，并冷却至0℃。经由加料漏斗，滴加已溶于CH2Cl2(10mL)中的CBZCl(1.54g，1.3mL，9.00mmol)。在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌2小时。加入0.2N NaOH(100mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，获得1.41g(62％)产物456，为白色固体。MS m/e：279(M+H)。
部分H：
向溶于CH2Cl2(40mL)中并冷却至-30℃的化合物456(1.40g，5.03mmol)中，经由注射器，滴加三乙胺(1.02g，1.4mL，10.1mmol)，然后滴加甲基磺酰氯(0.69g，0.47mL，6.04mmol)。慢慢地温热至0℃，历时60分钟。加入水(50mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩，获得1.79g(100％)产物457，为黄色油状物。MS m/e：357(M+H)。
部分I：
在氮气氛下，向冷却至-25℃内部温度的溴化2-(1，3-二烷-2-基)苯基镁(0.25M，在THF中，100mL，25.0mmol)中加入氰化铜(1.12g，12.5mmol)。在-25℃下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌1小时。温热至15℃内部温度，然后再冷却至-25℃。经由注射器，滴加已溶于无水THF(15mL)中的化合物457(1.78g，4.99mmol)。在-25℃内部温度下搅拌1小时，然后在0℃下搅拌16小时。浓缩，加入2N NH4OH(100mL)与CH2Cl2(100mL)，并经过硅藻土过滤。分离滤液各层，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：10％EtOAc-己烷至40％EtOAc-己烷)，获得1.35g(64％)产物458，为白色固体。MS m/e：425(M+H)。
部分J：
向溶于CH2Cl2(10mL)中的化合物458(1.34g，3.16mmol)中加入水(2mL)与TFA(8mL)。在室温下搅拌5小时，然后浓缩。加入1NNaOH(50mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：20％EtOAc-CH2Cl2至30％EtOAc-CH2Cl2)，获得1.05g(91％)产物459，为黄色油状物。MS m/e：367(M+H)。
部分K：
向溶于CH2Cl2(20mL)中的化合物459(0.74g，2.02mmol)中加入二甲胺(2M，在THF中，2.0mL，4.04mmol)、3A分子筛(0.60g)、冰乙酸(0.12g，0.12mL，2.02mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.64g，3.03mmol)。在室温下搅拌16小时。加入0.5N NaOH(25mL)，用CH2Cl2萃取，将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％含NH3的MeOH-CH2Cl2，至15％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，获得0.65g(81％)产物460，为黄色油状物。MS m/e：396(M+H)。
部分L：
向溶于MeOH(5mL)中的化合物460(0.64g，1.62mmol)中加入THF(2mL)与6.25N NaOH(5mL)。回流3小时。冷却至室温，并浓缩。通过硅胶层析纯化(洗脱液：10％含NH3的MeOH-CH2Cl2，至15％含NH3的MeOH-CH2Cl2)，获得0.31g(74％)产物461，为橙色油状物。MSm/e：262(M+H)。
使用来自实施例9B的程序制备的经选择化合物，被例举于前表中。
实施例10：2-杂芳基吡咯烷化合物和衍生物
实施例10A：
Figure A20058002618905621
部分A：
在室温下，向在THF(15mL)中的D-1-N-Boc-脯氨酰胺(462)(2.5g，11.7mmol)中，分部分加入Lawesson氏试剂(2.36g，5.8mmol)。在氩气氛下，将反应混合物搅拌3.5小时。在真空中除去溶剂。通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/DCM)，获得463，为淡黄色固体(2.5g，93％)。
部分B：
将463(500mg，2.15mmol)和碳酸氢钾(1.74g，17.35mmol)在DME(12mL)中的混合物搅拌10分钟。经由注射器，滴加溴代丙酮酸乙酯(0.81mL，6.45mmol)至反应混合物中。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，在10分钟内经由注射器，滴加三氟乙酸酐(1.21mL，8.6mmol)和2，6-二甲基吡啶(2.12mL，18.3mmol)的混合物。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在真空中除去溶剂。将残留物溶于氯仿中，用1.0N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，30％EtOAc/己烷)，获得464，为淡黄色固体(520mg，74％)。HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；式C15H22N2O4S的质量计算值326.1，实测LCMS m/z：327.1(M+H)。
部分C：
向在二烷(1mL)中的464(486mg，1.49mmol)中加入在二烷中的4N HCl(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。HPLC-MS tR＝0.60分钟(UV254nm)；式C10H14N2O2S的质量计算值226.1，实测LCMS m/z：227.1(M+H)。
部分D：
向在THF(2mL)中的48(216mg，1.0mmol)中加入来自229的物质(238mg，1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并冻干，获得白色粉末(410mg，90％)。HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；式C20H20ClNO7S的质量计算值453.0，实测LCMS m/z：454.0(M+H)。
部分E：
向在DMF(0.5mL)中的465(26mg，0.1mmol)中加入DIEA(35微升，0.2mmol)、DMF(1mL)中的466(54mg，0.12mmol)，然后加入HATU(57mg，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，并分离各层。将有机层用0.1NNaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物467，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254nm)；式C30H32ClN3O8S2的质量计算值661.1，实测LCMS m/z：662.0(M+H)。
部分F：
向在甲醇(1mL)中的467中加入在甲醇中的7.0M氨(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得468，为白色粉末(2mg)。HPLC-MS tR＝5.04分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H28ClN3O6S2的质量计算值577.1，实测LCMS m/z：578.0(M+H)。
实施例10B：
Figure A20058002618905641
部分A：
LDA溶液是在-78℃下经由加入1.6M正丁基锂(34mL，54.5mmol)至THF(20mL)中的二异丙基胺(8.47mL，60mmol)内而形成。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，并慢慢温热至0℃。在-78℃下，在30分钟内，经由套管，将LDA溶液滴加到N-Boc-D-脯氨酸甲酯(469)(2.5g，10.9mmol)和氯基碘甲烷(3.17mL，43.6mmol)在THF(20mL)中的混合物内。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。在-78℃下，在20分钟内，慢慢加入乙酸(15mL)在THF(15mL)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，然后温热至室温。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水、碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，获得470，为淡褐色固体(2.0g，74％)。HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；式C11H18ClNO3的质量计算值247.1，实测LCMS m/z：248.1(M+H)。
部分B：
将470(250mg，1.0mmol)与硫脲(152mg，2mmol)的混合物搅拌72小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，获得471，为白色固体(201mg，75％)。HPLC-MS tR＝0.67分钟(UV254nm)；式C12H19N3O2S的质量计算值269.1，实测LCMS m/z：270.1(M+H)。
部分C：
向在二烷(1mL)中的471(201mg，0.75mmol)中加入在二烷中的4N HCl(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩。
部分D：
在室温下，将466(45mg，0.1mmol)、472(29mg，0.12mmol)、DIEA(50微升，0.28mmol)和HATU(57mg，0.15mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，并分离各层。将有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于甲醇(1mL)中，并加入甲醇中的7.0M氨(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得473，为白色粉末。HPLC-MS tR＝1.42分钟(UV254nm)；式C23H25ClN4O4S2的质量计算值520.1，实测LCMS m/z：521.1(M+H)。
实施例10C：
Figure A20058002618905651
部分A：
向在CH2Cl2(20mL)中的1-苄基-吡咯烷-2-羧酸(474)(Belokon，Y.N.等人；Tetrahedron Asymmetry 1998，9，4249-4252)中加入2，2-二甲氧基-乙胺(614mg，5.84mmol)、EDCI(1.12g，5.84mmol)、HOBT(658mg，4.87mmol)和NMM(1.08mL，9.8mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。将水层用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，及通过旋转蒸发仪浓缩，获得1-苄基-吡咯烷-2-羧酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺，为黄色油状物。向1-苄基-吡咯烷-2-羧酸(2，2-二甲氧基-乙基)-酰胺中加入乙酸(10mL)和乙酸铵(11g)。将反应混合物加热至140℃过夜。在将其冷却之后，将其倒入100mL冰水中，并搅拌。以小部分加入固体NaHCO3，并搅拌，以调整溶液的pH值至8～9。将水溶液用EtOAc(100mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并用旋转蒸发仪浓缩。通过SiO2层析(CH2Cl2/MeOH/NH3：40∶1∶0.1至20∶1∶0.1)，将化合物475(110mg)分离。MS：m/z 228.3[M+H]+。
部分B：5-吡咯烷-2-基-1H-咪唑：
向10mL EtOH中的475(110mg)加入Pd/C(10％，50mg)。将反应混合物在氢气(50psi)下氢化24小时。过滤固体，并通过旋转蒸发仪蒸发溶液，获得5-吡咯烷-2-基-1H-咪唑(476)(67mg)。MS m/z 138.2[M+H]+。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δppm：6.95(s，2H)，4.35(t，1H，J＝7.4Hz)，3.00(m，2H)，2.22～2.03(m，2H)，1.85(m，3H)。
下列化合物通过实施例11中所述的程序制备。2-(吡啶基)-吡咯烷化合物为市售胺类(登录条目495-497)。471的氨基-噻唑经由酰化化学进一步官能化，获得500-501。
Figure A20058002618905671
Figure A20058002618905681
Figure A20058002618905691
实施例11：2-苯基吡咯烷化合物与衍生物
实施例11A：
Figure A20058002618905701
部分A：
向在DMF(5mL)中的1(925mg，4.53mmol)内加入2-(3-溴苯基)-吡咯烷(503)(通过Sorgi，K.L.；Maryanoff，C.A.；McComsey，D.F.；Graden，D.W.；Maryanoff，B.E.；J.Am.Chem.Soc.1990，112，3567的方法制备)(1.12g，4.95mmol)、DIEA(1.75mL，10.0mmol)和HATU(1.88g，4.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，并将残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间进行分配。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液、1.0N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10-20％EtOAc/DCM)，获得504(1.22g，65％)。HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)；式C18H22BrNO5的质量计算值411.1，实测LCMS m/z：412.2(M+H)。
部分B：
在氩气氛下，在哌嗪-1-羧酸叔丁酯(279mg，1.5mmol)、磷酸钾(530mg，2.5mmol)、Pd2(dba)3(23mg，0.025mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(35mg，0.1mmol)中，加入得自部分A的物质(414mg，1.0mmol)。将反应混合物抽气，并用氩气冲洗。将混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经过硅藻土过滤，并浓缩，获得甲酯505A和酸505B的混合物，为桔色薄膜(679mg)。使用此物质，不进一步纯化。505A：HPLC-MS tR＝2.08和2.14分钟(酯，UV254nm)；式C27H39N3O7的质量计算值517.3，实测LCMS m/z：518.0(M+H)。505B：HPLC-MS tR＝1.83和1.91分钟(酸，UV254nm)；式C26H37N3O7的质量计算值503.3，实测LCMSm/z：504.1(M+H)
部分C：
向505A和505B(～1mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的混合物中加入1.0M氢氧化锂(1.2mL，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)稀释，并在真空中除去THF。用乙醚(3×10mL)洗涤水层，用1.0N HCl使其呈酸性，并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得所要的异构体506(107mg，96％纯度)。HPLC-MS tR＝1.83分钟(UV254nm)；式C26H37N3O7的质量计算值503.3，实测LCMS m/z：504.1(M+H)。
部分D：
向在DMF(5mL)中的506(107mg，0.21mmol)中加入229(55mg，0.23mmol)、DIEA(80微升，0.46mmol)和HATU(87mg，0.23mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去DMF，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离各层。将有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％EtOAc/己烷)，获得507(98mg，64％)。HPLC-MS tR＝2.49分钟(UV254nm)；式C38H47ClN4O6S的质量计算值722.2，实测LCMS m/z：723.1(M+H)。
部分E：
向507(98mg，0.14mmol)中加入80∶20 TFA∶水(4mL)，并将混合物在室温下搅拌4小时。用1∶1 乙腈∶水(10mL)将反应淬灭，并浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中，并用碳酸氢钠溶液洗涤。向水层中加入氯化钠，并将其用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶解于乙腈(2mL)和1.0N HCl(0.3mL)中，并浓缩。将此物质冻干，获得508，为HCl盐，为白色粉末(75mg，86％)。HPLC-MS tR＝1.27分钟(UV254nm)；式C30H35ClN4O4S的质量计算值582.2，实测LCMS m/z：583.2(M+H)。
实施例11B
Figure A20058002618905721
部分A
向化合物503(5.0g，22.1mmol)在无水CH2Cl2(80mL)中的溶液中加入二碳酸二-叔丁酯(5.55g，25.4mmol)。将溶液在室温下搅拌2小时。通过旋转蒸发仪除去溶剂。通过硅胶层析(己烷/EtOAc 5∶1至3∶1)分离产物，获得化合物509(5.7g，79％)。
部分B
向两颈烧瓶中加入化合物509(1.0g，3.06mmol)、MeOH(8mL)、三乙胺(6mL)、DMF(6mL)和Pd(PPh3)2Cl2。将顶部具有三向阀的冷凝器连接至此烧瓶。将球形瓶与一氧化碳罐连接至该三向阀。将该球形瓶装满CO，并闪吹洗系统两次。然后，使球形瓶装满CO，并连接至烧瓶系统。将烧瓶在80℃油浴中加热36小时。在冷却至室温后，加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。分离有机相，用水(50mL)洗涤两次，并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，用旋转蒸发仪浓缩，用硅胶层析(己烷/EtOAc10∶1至5∶1)分离产物，获得化合物510(610mg，65％)。
部分C
将化合物510(384mg，1.26mmol)溶于二烷/水(3∶1，4mL)中，并加入LiOH(100mg，2.38mmol)。将溶液在室温下搅拌4小时。加入饱和NH4Cl溶液(20mL)。将水相用EtOAc(25mL)萃取两次。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，通过旋转蒸发仪浓缩，并在真空下干燥，获得化合物511(368mg，100％)。
部分E
将化合物511(76mg，0.26mmol)溶于无水CH2Cl2(1.5mL)中。加入N-甲基哌嗪(0.035mL，0.31mmol)、EDCI(75mg，0.39mmol)、HOBT(43mg，0.31mmol)和NMM(0.086mL，0.78mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3溶液(5mL)和CH2Cl2(5mL)，并分离各层。将水相用CH2Cl2(5mL)萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥，通过旋转蒸发仪浓缩。通过硅胶层析分离产物，获得化合物512(90mg，92％)。
部分F
将化合物512(90mg，0.24mmol)溶于MeOH(1mL)中，并加入HCl(4M，在二烷中，0.25mL，1mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发仪除去溶剂，获得化合物513(83mg，100％)。
实施例11C：
Figure A20058002618905731
部分G：
将化合物510(3.68g，12.0mmol)溶于无水THF(60mL)中，然后加入硼氢化锂(0.78g，36.2mmol)。将溶液在回流下加热16小时，然后冷却至室温。加入MeOH(4mL)，并通过旋转蒸发仪除去溶剂。加入水(75mL)，并将水溶液用CH2Cl2(75mL)萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使产物通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，获得3.28g(98％)化合物514。MS(m/e，M+1)：278。
部分H：
在氮气氛下，将草酰氯(1.87g，1.3mL，14.7mmol)溶于无水CH2Cl2(35mL)中，并冷却至-78℃。经由加料漏斗，滴加已溶于无水CH2Cl2(5mL)中的DMSO(2.30g，2.1mL，29.5mmol)。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后加入已溶于CH2Cl2(15mL)中的化合物514(3.27g，11.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌60分钟，然后加入三乙胺(3.58g，4.9mL，35.4mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后温热至0℃。加入水(75mL)，并分离各层。将水相用CH2Cl2(75mL)萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使产物通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％EtOAc-CH2Cl2至10％EtOAc-CH2Cl2)，获得2.94g(90％)产物515。MS(m/e，M+1)：276。
部分I：
将化合物515(0.50g，1.82mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入3A分子筛(0.50g)、THF中的二甲胺(2M，1.8mL，3.64mmol)、冰乙酸(0.109g，1.82mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.579g，2.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入1N NaOH(25mL)，并将水溶液用CH2Cl2(25mL)萃取四次。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。使产物通过硅胶层析纯化(洗脱液：5％MeOH-CH2Cl2至15％MeOH-CH2Cl2)，获得0.396g(72％)产物516。MS(m/e，M+1)：305.还制备了下列中间体。
Figure A20058002618905741
部分J：
下列化合物使用实施例11B部分F中所述的程序制得。
Figure A20058002618905751
下列化合物使用实施例11中所述的程序制得。
Figure A20058002618905752
Figure A20058002618905771
实施例12：Suzuki芳基-芳基偶合
实施例12A：
方案1联芳基制备(优选方法)
Figure A20058002618905772
化合物543通过实施例1中所述的程序制备。
部分A：
向543(1.01g，3.17mmol)和4-溴基苄胺(0.71g，3.83mmol)在经冷却至0℃的CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入DIEA(1.10mL，6.31mmol)，然后加入PyBrOP(1.10g，3.43mmol)。将反应物温热至室温，并搅拌16小时。将液体浓缩，并将浓稠油状物溶于EtOAc中。将有机层用0.5NKHSO4(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化(洗脱，0％至100％EtOAc/己烷)，获得544(1.27g，2.61mmol，82％产率)，为黄褐色油状物。MS m/e：487.1(M+H)。
部分B：
将544(0.105g，0.215mmol)、2-氰基苯基硼酸(0.032g，0.215mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.016g，0.021mmol)在CH3CN(1mL)和1N K2CO3(1mL)中的溶液，于SmithCreator微波(2-5mL容器，150℃，10分钟)中加热。将混合物浓缩，并将残留物通过硅胶层析纯化(洗脱，0％至100％EtOAc/己烷)，获得545(0.062g，0.12mmol，56％产率)，为黄褐色油状物。MS m/e：510.1(M+H)。
部分C：
在室温下，将545(0.049g，0.096mmol)在70％TFA/20％CH2Cl2/10％H2O混合物中的溶液搅拌2小时。将混合物浓缩，并将残留物通过反相HPLC纯化(洗脱，5∶95至95∶5 CH3CN/H2O(0.1％HCO2H))，得到546(0.023g，0.049mmol，51％产率)，为白色固体。MSm/e：470.1(M+H)。
实施例12B：
Figure A20058002618905781
部分A：
将2-溴基苯甲酸乙酯(548)(0.25g，1.1mmol)、(4-氨基甲基苯基)硼酸(547)(0.20g，1.1mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.040g，0.055mmol)在CH3CN(1mL)和1N K2CO3(1mL)中的溶液，于SmithCreator微波(2-5mL容器，100℃，5分钟)中加热。将反应物用H2O和EtOAc稀释。需要有机层，并用EtOAc(3x)萃取水相。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化(洗脱，0％至20％CH2Cl2/MeOH)，获得549(0.14g，0.55mmol，50％产率)，为褐色油状物。MS m/e：256.1(M+H)。
部分B：
向549(0.21g，0.82mmol)和543(0.19g，0.59mmol)在经冷却至0℃的CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA，然后加入PyBrOP。将反应物搅拌20小时，并慢慢温热至室温。将混合物浓缩，并将褐色油状物溶于EtOAc中。将有机相用0.5N KHSO4(1x)、饱和NaHCO3(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化(洗脱，0％至100％EtOAc/己烷)，获得550(0.29g，0.51mmol，87％产率)，为褐色油状物。MS m/e：557.1(M+H)。
部分C：
向550(0.26g，0.47mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(1mL)混合物中的溶液内，以一份固体加入LiOH·H2O(0.052g，1.24mmol)。将反应搅拌过夜，然后用1N HCl酸化至pH～3。在用EtOAc稀释后，分出有机层，并用EtOAc萃取水相(3x)。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残留物通过反相HPLC纯化(洗脱，10∶90至100∶0CH3CN/H2O(0.1％HCO2H)，获得551(0.22g，0.38mmol，88％产率)。MS m/e：529.1(M+H)。
部分D：
向551(55mg，0.104mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入聚苯乙烯结合的HOBt(109mg，0.095mmol)、DIC(0.067mL，0.427mmol)和DMAP(7mg，0.057mmol)，然后振荡过夜。将混合物过滤，然后用DMF(3×3mL)、CH2Cl2(3×3mL)、DMF(3×3mL)和THF(3×3mL)洗涤。将树脂在真空下干燥过夜。向已干燥的树脂结合的酸(82mg，0.034mmol)中，加入CH2Cl2(1mL)中的3-氯苄基胺(8.33微升，0.068mmol)，并将混合物振荡过夜。在混合物中，加入聚苯乙烯结合的异氰酸酯树脂(70mg，0.102mmol)，并振荡5小时。过滤所要的产物，并用CH2Cl2(3×3mL)和THF(3×3mL)洗涤滤液。在真空中浓缩有机部分，获得552(14.6mg，0.022mmol，66％产率)。MS m/e：652.2(M+H)。
部分E：
向552(14.6mg，0.022mmol)中加入2mL TFA/CH2Cl2/H2O(7/2/1)的混合物，并在室温下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将混合物经由反相HPLC纯化，获得553(3.7mg，0.006mmol，27％产率)。MS m/e：612.1(M+H)。
实施例12C：
Figure A20058002618905801
化合物554通过实施例4部分C中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.39分钟(UV254nm)；式C14H16ClNO5的质量计算值397.1，实测LCMSm/z：398.1(M+H)。
部分A：
向在DMF(5mL)中的554(355mg，0.89mmol)中加入2-氟-4-溴苄胺盐酸盐(257mg，1.07mmol)、DIEA(530微升，3.03mmol)和HATU(407mg，1.07mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，获得555，为泡沫状物(320mg，62％)。HPLC-MS tR＝2.03分钟(UV254nm)；式C25H25BrClFN2O6的质量计算值582.1，实测LCMS m/z：583.0(M+H)。
部分B：
向在MeOH(5mL)中的555(320mg，0.55mmol)中加入无水肼(28微升，0.88mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，并冻干获得556，为白色粉末(275mg，100％)。HPLC-MStR＝1.81分钟(UV254nm)；式C21H21BrClFN2O4的质量计算值498.0，实测LCMS m/z：499.0(M+H)。
部分C：
在氩气氛下，将在二烷(1mL)中的化合物556(46mg，0.092mmol)加入到2-甲氧苯基硼酸(22mg，0.14mmol)、磷酸钾(42mg，0.2mmol)和PdCl2(dppf)(4mg，0.005mmol)的溶液内。将反应混合物加热至80℃过夜。在冷却后，将混合物经过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗滤垫。将滤液浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得557，在冻干之后，为白色固体(26mg)。HPLC-MS tR＝1.97分钟(UV254nm)；式C28H28ClFN2O5的质量计算值526.2，实测LCMS m/z：527.0(M+H)。
实施例12D：
Figure A20058002618905811
部分A：
将4-溴-苄胺盐酸盐(558)(1.0g，4.5mmol)、二碳酸二-叔丁酯(1.48g，6.8mmol)和DIEA(2.4mL，13.8mmol)在氯仿(40mL)中的混合物，在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1.0N HCl、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得559(1.17g，91％)的混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，2H，J＝8.8Hz)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，4.85(bs，1H)，4.27(d，2H，J＝5.7Hz)，1.48(s，9H)。
部分B：
将559(100mg，0.35mmol)、560(107mg，0.52mmol)、磷酸钾(223mg，1.05mmol)和PdCl2(dppf)(14mg，0.018mmol)在二烷(5mL)中的混合物，在氩气氛下加热至80℃过夜。将反应混合物冷却，并经过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫。将滤液用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得稍微不纯的561(146mg)。HPLC-MS tR＝2.35分钟(UV254nm)；式C19H20F3NO3的质量计算值367.1，实测LCMS m/z：390.1(M+Na)。
部分C：
将在3∶1 DCM∶TFA(4mL)中的化合物561(129mg，0.35mmol)搅拌1小时。将残留物溶于DCM(5mL)中，并浓缩。将残留物溶于乙醚(20mL)中，并用在乙醚中的1.0M HCl(2mL)处理。通过过滤收集所形成的白色固体，并用乙醚洗涤，获得562(90mg，85％，2步)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.3(bs，3H)，7.50(m，8H)，4.09(s，2H)。
部分D：
化合物563使用类似实施例11A中所述的程序制备。化合物564使用类似实施例1部分A中所述的程序，由562和563制备。HPLC-MS tR＝2.49分钟(UV254nm)；式C31H30ClF3N2O5的质量计算值602.2，实测LCMSm/z：603.2(M+H)。
部分E：
化合物565使用实施例1部分B中所述的程序制备。HPLC-MStR＝2.16分钟(UV254nm)；式C28H26ClF3N2O5的质量计算值562.2，实测LCMS m/z：563.0(M+H)。
实施例12E：
Figure A20058002618905821
部分A：
向在DMF(15mL)中的2-溴-5-氟-苯酚(566)(2.28g，11.94mmol)中加入碘代乙烷(1.16mL，14.32mmol)和碳酸铯(4.28g，13.13mmol)。将反应混合物搅拌72小时。将混合物过滤，并在真空中除去DMF。将残留物在乙酸乙酯和水中进行分液处理。分离各层，并将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得567(1.76g，67％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(dd，1H，J＝6.3，8.8Hz)，6.62(dd，1H，J＝2.7，10.5Hz)，6.57(m，1H，J＝2.7)，4.08(q，2H，J＝6.9Hz)，1.50(t，3H，J＝7.0Hz)。
部分B：
化合物569(607mg，58％)使用实施例12D部分B中所述的程序，由567和568(通过Maku，S.等人的程序(J.Comb.Chem.2003，5，379)制备)制备。HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；式C17H15F4NO2的质量计算值341.1，实测LCMS m/z：342.1(M+H)。
部分C：
向在甲醇(6mL)中的569(607mg，1.78mmol)中加入在2∶1甲醇∶水中的10％碳酸钾(20mL)。为获得透明溶液，加入另外的水(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去甲醇。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。分离各层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于乙醚(20mL)中，并用在乙醚中的1.0M HCl(5mL)处理。通过过滤收集所形成的白色固体，并用乙醚洗涤，获得570(377mg，75％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(bs，3H)，7.49(m，4H)，7.29(dd，1H，J＝6.9，8.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.5，11.4Hz)，6.83(dt，1H，J＝2.8，8.6，10.8Hz)，4.05(m，4H)，1.27(t，3H，J＝6.5Hz)。
部分D：
化合物571使用实施例12E部分D中所述的程序制备。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得571(104mg，95％)。HPLC-MStR＝2.40分钟(UV254nm)；式C32H34ClFN2O5的质量计算值580.2，实测LCMS m/z：581.2(M+H)。
部分E：
化合物572使用实施例12D部分E中所述的程序制备。HPLC-MStR＝2.06分钟(UV254nm)；式C29H30ClFN2O5的质量计算值540.2，实测LCMS m/z：541.2(M+H)。
实施例12F：
部分A：
在0℃下，向2-丙基苯酚(573)(0.5mL，3.63mmol)和DIEA(0.950mL，5.45mmol)在DCM(20mL)中的混合物内，经由添液漏斗，加入在DCM(10mL)中的三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(0.734mL，4.36mmol)。将反应混合物搅拌45分钟。将混合物倒入水中。分离各层，并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，获得574(916mg，100％)。1HNMR (400MHz，CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.26(m，2H)，2.70(m，2H)，1.68(m，H)，1.00(t，3H，J＝7.3Hz)。
部分B：
化合物575(288mg，89％)使用实施例12D部分B中所述的程序和反应温度100℃制备。HPLC-MS tR＝2.30分钟(UV254nm)；式C18H18F3NO的质量计算值321.1，实测LCMS m/z：322.2(M+H)。
部分C：
化合物576(203mg，86％)使用实施例12E部分C中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(bs，3H)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(d，1H，J＝7.1Hz)，4.08(s，2H)，2.54(m，2H)，1.44(m，2H)，0.75(t，3H，J＝7.7Hz)。
部分D：
化合物577(62mg，92％)根据实施例12D部分D中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝2.55分钟(UV254nm)；式C33H37ClN2O4的质量计算值560.2，实测LCMS m/z：561.2(M+H)。
部分E：
化合物578(53mg，93％)根据实施例12D部分E中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝2.21分钟(UV254nm)；式C30H33ClN2O4的质量计算值520.2，实测LCMS m/z：521.2(M+H)。
实施例12G：
Figure A20058002618905851
部分A：
在氮气氛下，将4-溴-3-氟-甲苯(579)(2.0mL，15.8mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(3.38g，19.0mmol)和过氧化苯甲酰(48mg，0.2mmol)在四氯化碳(50mL)中的混合物加热至回流16小时。将反应混合物冷却，及过滤。将滤液以水(2x)、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得580与二溴化产物的混合物(4.02g)。使用此物质，未进一步纯化。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(dd，1H，J＝6.6，7.6Hz)，7.17(dd，1H，J＝2.0，8.9Hz)，7.11(dd，1H，J＝2.0，8.2Hz)，4.42(s，2H)。
部分B：
将580(4.02g，15.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(2.65g，18mmol)和碳酸铯(5.38g，16.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物搅拌72小时。将反应混合物倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(3X)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用30％乙酸乙酯/己烷重结晶，获得稍微不纯的581(3.28g)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H)，7.74(m，2H)，7.49(dd，1H，J＝7.3，8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.9，9.3Hz)，7.06(dd，1H，J＝2.0，7.9Hz)，4.80(s，2H)。
部分C：
将581(1.00g，3.0mmol)和肼一水合物(580微升，12.0mmol)在乙醇(25mL)中的混合物加热至回流1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，及过滤。将沉淀物用乙酸乙酯洗涤。使滤液浓缩，并将残留物溶于水和乙酸乙酯中。分离各层。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得582(375mg)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(t，1H，J＝8.5Hz)，7.12(dd，1H，J＝2.2，9.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝1.6，8.2Hz)，3.86(s，2H)。
部分D：
化合物583使用类似实施例12C部分A中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；式C23H22BrFN2O6的质量计算值520.0，实测LCMS m/z：521.0(M+H)。
部分E：
化合物584使用实施例12C部分B中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.81分钟(UV254nm)；式C19H18BrFN2O4的质量计算值436.0，实测LCMS m/z：437.0(M+H)。
部分F：
化合物585使用类似实施例12C部分C中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝4.12分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H22FN3O4的质量计算值459.2，实测LCMS m/z：460.1(M+H)。
下表含有利用实施例12A-G中所述的程序制备的化合物。
Figure A20058002618905871
Figure A20058002618905881
Figure A20058002618905891
Figure A20058002618905911
实施例13
Figure A20058002618905922
化合物631通过实施例11A中所述的程序制备。
部分A
在0℃下，向631(0.46g)和632(1.2当量)在10mL DMF中的溶液中加入HATU(1.5当量)和HOBt(1.5当量)。将反应在室温下搅拌过夜，然后在真空中除去溶剂，并将残留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)层析，获得0.46g所要的产物633。
部分B
向0.46g 633在10mL DCM中的溶液中加入Dess-Martin试剂(1.1当量)，并将反应在室温下搅拌30分钟，然后将其用碳酸氢钠饱和水溶液和硫代硫酸钠7∶1(w/w)处理。将水层用DCM(2X)萃取，并将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将粗制反应产物溶于2mL吡啶中。向此溶液中，加入1.5当量羟胺盐酸盐，并将溶液加热至回流30分钟，然后在真空中除去溶剂，并将残留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)层析，获得0.4g产物634。
部分C
在0℃下，向含有634(0.42g)在无水DMF中的烧瓶中加入NBS(1当量)，并将溶液温热至室温过夜，然后，加入另一当量的NBS，并将溶液再搅拌过夜。将最终的反应混合物倾倒于冰上，并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在除去溶剂后，将残留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)层析，获得0.38g所要的产物。
向0.035g上述化合物在2mL DCM中的溶液中加入醋酸乙烯酯(2当量)和DIEA(3.5当量)，并将溶液在室温下搅拌过夜。在除去溶剂后，将残留物使用己烷中的乙酸乙酯(0-100％)层析，获得20mg产物，将其用DCM中的50％TFA处理2小时，然后使用RP HPLC系统纯化，得到10mg所要的产物635。
下列化合物使用类似程序制得。
实施例14：
Figure A20058002618905942
部分A：
在N2流下，将Schlenck烧瓶用火焰干燥，用隔片加盖，并将其冷却至室温。加入邻苯二甲酰亚胺(640)(4.13g，28.1mmol)，然后加入无水THF(100mL)。在邻苯二甲酰亚胺已溶解后，将烧瓶置于冰水浴中，并将其冷却20分钟。加入溴化3-氟苯基镁在THF中的1M溶液(25mL)，造成沉淀物形成。加入DMPU(5mL)，造成反应混合物再一次变成透明。在10分钟内加入另外的溴化3-氟苯基镁(35mL)。将反应混合物在0℃下搅拌3.5小时，然后，用1.0M pH6.5磷酸钠缓冲剂将反应淬灭。将所形成的混合物用EtOAc稀释，并分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得灰白色固体(7.4g)。将此物质在CH2Cl2/己烷中研制，获得4.0g纯641。MS(EI)m/z实测值M+H 244.0
部分B：
在N2流下，将Schlenck烧瓶用火焰干燥，用隔片加盖，并将其冷却至室温。加入LiAlH4(1.26g，33.2mmol)和AlCl3(1.47g，11.0mmol)至烧瓶中，然后加入无水THF。将烧瓶立即置于冰水浴中，且将其冷却，并搅拌。将化合物641分次加入到烧瓶中。将反应混合物搅拌3小时，在此段时间内，其温热至15℃。将反应再冷却至0℃，并加入水(3mL)。加入3.0N氢氧化钠水溶液(6mL)，然后加水(9mL)。将反应混合物经过用EtOAc冲洗过的硅藻土垫过滤。使所得到的滤液浓缩至干，获得绿色固体。经由急骤式sgc，使用40％-50％EtOAc/己烷梯度，然后用98％EtOAc/2％Et3N，使粗产物部分纯化。合并含有不纯的所要产物的部分，获得蓝色油状物。使此物质溶于CH2Cl2(6mL)中。加入TFA(4mL)与三乙基硅烷(2mL)，并留置反应混合物，且搅拌过夜。将反应混合物浓缩，获得绿色油状物。经由急骤式sgc，使用2∶1 己烷∶EtOAc，然后用98％EtOAc/2％Et3N作为流动相，使此物质纯化。将化合物642分离，为黄色油状物(0.56g)。MS(EI)m/z实测值M+H 214.2。
部分C：
将化合物642(0.56g，2.6mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中。加入三乙胺(1mL)，然后加(+)-二乙酰基-(L)-酒石酸酐(0.65g，3.00mmol)。将反应混合物留置，在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并经由sgc纯化，使用2％-5％MeOH/CH2Cl2流动相，其中加入1％乙酸。在蒸发溶剂并用庚烷共沸除去乙酸后，获得化合物643，为白色固体(0.33g)。MS(EI)m/z实测值M+H 430.1
部分D：
将化合物643(92mg，0.214mmol)、HOBT(36mg，0.26mmol)、DMF(1.5mL)、2-噻吩乙胺(44mg，0.34mmol)和N-甲基吗啉(50微升)加入到烧瓶中。加入EDC，并留置反应混合物，且在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用NaHCO3水溶液、柠檬酸、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，并浓缩，获得褐色油状物。经由急骤式sgc，使用10％-80％EtOAc/己烷梯度，使粗产物纯化。分离两种非对映异构化合物-644非对映异构体A(0.02g)MS(EI)m/z实测值M+H539.06，与645非对映异构体B(0.03g)MS(EI)m/z实测值M+H 539.03。
部分E：
将化合物645溶于2M甲醇性氨中，并在室温下搅拌30分钟。将反应物纯化至干。在硅胶板上，经由制备TLC，使用1∶1 EtOAc∶己烷作为流动相，将粗产物纯化。646B：MS(EI)m/z实测值M+H 455.1。
Figure A20058002618905971
实施例15：
Figure A20058002618905972
部分A：
将化合物650(8.36g，73.9mmol)和氨基甲酸叔丁酯(25.96g，222mmol)溶于乙腈(300mL)中，并加入三氟乙酸。在N2下，将反应在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将所形成的混合物溶于EtOAc中，并用水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并浓缩至干。经由急骤式sgc，使用1∶3EtOAc∶己烷作为流动相，使粗产物纯化，获得30.27g产物651。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.40(s，1H)，6.38-6.30(m，1H)，1.51(s，18H)MS(EI)m/z实测值M+H 330.1
部分B：
将化合物651(30.27g，91.89mmol)溶于2-丙醇(1500mL)中，并加入硼氢化钠(17.0g，46mmol)。将反应混合物回流3小时，然后在旋转蒸发上浓缩。将所形成的物质用EtOAc稀释，用水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并使粗产物经由急骤式sgc，使用1∶2 EtOAc∶己烷作为流动相纯化，获得11.58g 652。产率＝73％，2步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.33(s，1H)，5.35(s，1H)，4.69(s，2H)，1.53(s，9H)；MS(EI)m/z实测值M+H 215.0
部分C：
将化合物652(0.30g，1.40mmol)溶于5mL无水THF(5mL)中。将烧瓶用隔片加盖，置于N2气层下，并在干冰/2-丙醇浴中冷却。经由注射器，加入LDA溶液(1.71mL，1.8M)，并将反应混合物搅拌0.5小时。经由注射器，加入4-甲氧基苯甲醛(0.21g，1.54mmol)在5mL无水THF中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。除去冰浴，并将反应在室温下搅拌过夜。加入水，并将反应混合物用EtOAc稀释。分离各层。将有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并使粗产物经由急骤式sgc，使用1∶1 EtOAc∶己烷纯化，获得0.28g 653。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.89-6.94(m，2H)，6.02(s，1H)，5.38(宽s，1H)，4.55(s，2H)，3.86(s，3H)，3.28(s，1H)，1.49(s，9H)。
部分D：
将化合物653(0.28g，0.80mmol)溶于三乙基硅烷(2mL)与TFA(0.6mL)中。将反应混合物回流3小时，然后使其冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩。加入甲醇，并将反应混合物浓缩。加入氢氧化锂(10mL，1.0M水溶液)和二烷(10mL)。将反应混合物搅拌3小时，然后部分浓缩。加入EtOAc，并分离各层。将有机层用水洗涤，并用Na2SO4干燥。将反应混合物浓缩，获得0.23g化合物654。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(s，1H)，7.19(d，J＝9Hz，2H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，4.16(s，2H)，4.11(s，2H)，3.84(s，3H)，1.77(宽s，2H)。
部分E与F：
使用实施例2中所述的程序，将化合物654转化成化合物655。655的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.26(m，5H)，7.22-7.14(m，4H)，6.89-6.81(m，2H)，5.50-5.17(m，1H)，4.98-4.54(m，4H)，4.53-4.31(m，2H)，4.06-3.98(m，2H)，3.84(s，3H)，2.47-2.27(m，1H)，2.12-1.75(m，1H)。MS(EI)m/z实测值M+H 496.1。
Figure A20058002618906001
Figure A20058002618906011
实施例16：硫酰胺
实施例16A：
Figure A20058002618906012
部分A：
向化合物193(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液内，分次加入Lawesson氏试剂(203mg，0.5mmol)。将反应混合物在氩气和室温下搅拌过夜，并用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并浓缩。在硅胶上柱层析(EtOAc/己烷，20∶80)，获得化合物665。式C18H22ClNO4S的质量计算值383.1，实测LCMS m/z：384.1(M+H)。
部分B：
向在MeOH(5mL)中的化合物665中加入粉末状K2CO3(50mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中除去溶剂。将残留物溶于水中，并用1N HCl酸化。将其用EtOAc萃取，用1N HCl、盐水洗涤已合并的有机层，用Na2SO4干燥，并浓缩，获得化合物666，为油状物(45mg)。式C17H20ClNO4S的质量计算值369.1，实测LCMS m/z：370.1(M+H)。
部分D：
向在DMF(0.5mL)中的化合物666(10mg，0.027mmol)中加入229(11mg，0.041mmol)和HATU(20.5mg，0.054mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，并浓缩，得到化合物667，为油状物。式C29H30Cl2N2O3S2的质量计算值588.1，实测LCMS m/z：589.1(M+H)。
部分E：
将化合物667溶于0.5mL TFA/H2O(80∶20)中，并在室温下搅拌2小时。用ACN/H2O(50∶50)将反应混合物淬灭，并在真空中浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得化合物668，为白色固体。HPLC-MS tR＝6.97分钟(UV254nm，10分钟)，式C26H26Cl2N2O3S2的质量计算值548.1，实测LCMS m/z：549.1(M+H)。
实施例16B：
Figure A20058002618906021
部分A：
向在DMF(2mL)中的1(204mg，1mmol)中加入229(320mmol，1.2mmol)和HATU(570mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥，浓缩，制得669，为微黄色油状物(280mg，66％)。
部分B：
向669(280mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液内分次加入Lawesson氏试剂(202mg，0.5mmol)。将反应混合物在氩气和室温下搅拌过夜，然后用EtOAc稀释。将有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱层析(EtOAc/己烷，20∶80)纯化，获得化合物670。式C20H22ClNO4S的质量计算值439.1，实测MS(EI)m/z：440.1(M+H)。
部分C：
向在MeOH(5mL)中的670中加入粉末状K2CO3(50mg)。将混合物在室温下搅拌1小时，并在真空中除去溶剂。将残留物溶于水中，用1N HCl酸化。将其用EtOAc萃取，用1N HCl、盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物671，为油状物(80mg)。式C17H20ClNO4S的质量计算值425.1，实测MS(EI)m/z：426.1(M+H)。
部分D：
向在DMF(0.5mL)中的化合物671(10mg，0.027mmol)中加入外消旋2-(3-氯苯基)四氢吡咯(6.5mg，0.035mmol)和HATU(17.5mg，0.046mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物672，为油状物。式C29H30Cl2N2O3S2的质量计算值588.1，实测MS(EI)m/z：589.1(M+H)。
部分E：
将化合物672溶于0.5mL TFA/H2O(80∶20)中，并在室温下搅拌2小时。用ACN/H2O(50∶50)将反应混合物淬灭，然后在真空中浓缩。用反相制备型-LC纯化，获得化合物673，为白色固体。HPLC-MS tR＝7.04分钟(UV254nm，10分钟)，式C26H26Cl2N2O3S2的质量计算值548.1，实测MS(EI)m/z：549.1(M+H)。
下列化合物通过上述方法制得。使用Belleau试剂以取代Lawesson氏试剂。
Figure A20058002618906041
实施例17
Figure A20058002618906042
化合物675按实施例4A部分C中所述制备。
部分A：
向在DMF(20mL)中的675(1.34g，3.38mmol)中加入4-羟基苄胺(0.5g，4.06mmol)、DIEA(0.71mL，4.06mmol)和HATU(1.54g，4.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，获得676(1.41g，83％)。HPLC-MS tR＝1.56分钟(UV254nm)；式C25H28FN3O7的质量计算值501.2，
实测MS(EI)m/z：502.1(M+H)。
部分B：
在0℃下，向676(50mg，0.1mmol)、三苯膦(79mg，0.3mmol)、3-己炔-1-醇(33微升，0.3mmol)在THF(0.5mL)中的混合物中，加入DEAD(47微升，0.3mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，获得677(9mg，15％)。HPLC-MS tR＝2.09分钟(UV254nm)；式C31H36FN3O7的质量计算值581.3，实测MS(EI)m/z：582.2(M+H)。
部分C：
向在甲醇(0.5mL)中的677(9mg，0.02mmol)中加入无水(2微升，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并使物质冻干，制得678，为白色粉末(2mg)。HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；式C27H32FN3O5的质量计算值497.2，实测MS(EI)m/z：498.2(M+H)。
实施例17B.
Figure A20058002618906051
部分A：
化合物680使用实施例17A部分A中所述的程序，由化合物230和679制备。HPLC-MS tR＝1.37分钟(UV254nm)；式C24H26N2O7的质量计算值454.2，实测MS(EI)m/z：455.2(M+H)。
部分B：
将680(49mg，0.11mmol)、681(14微升，0.14mmol)和碳酸铯(46mg，0.14mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌24小时。将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到682(33mg)。使用此物质，未进一步纯化。HPLC-MStR＝1.91分钟(UV254nm)；式C28H32N2O7的质量计算值508.2，实测MS(EI)m/z：509.2(M+H)。
部分C：
向在甲醇(2mL)中的化合物682(33mg，0.06mmol)中加入在甲醇中的7.0M氨(2mL)。将反应混合物搅拌1小时并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化，获得683(8mg)。HPLC-MS tR＝4.28分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H28N2O5的质量计算值424.2，实测MS(EI)m/z：425.2(M+H)。
下列化合物使用实施例17A和17B中所述的程序制得。
Figure A20058002618906071
实施例17C：
Figure A20058002618906081
步骤A1：
向在40mL DCE中的预溶胀MB-CHO树脂(5.0g，1.0mmol/g)中加入4-羟苄基胺(1.5当量)与三乙酰氧基硼氢化物(2当量)，并将混合物搅拌过夜，然后使溶液排干，并将树脂用MeOH、DCM及THF洗涤5个循环，在真空中干燥过夜后，获得树脂692。
步骤A2：
向在无水THF中的预溶胀树脂692(150mg，1mmol/g)中加入1.5mLTHF中的苄醇(5当量)和PPh3(7当量)，和在0.5mL DCM中的ADDP(5当量)。将反应物在室温下搅拌度过周末。使反应溶液排干，并将树脂用5个循环的MeOH、DCM和THF洗涤，然后在真空中干燥，然后使其在NMP中溶胀，然后加入化合物48的1.5mL 1M NMP溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后使溶液排干，并将树脂用5个循环的MeOH、DCM和THF洗涤，且在真空中干燥，得到树脂694。
步骤B：
将树脂694在DCM中预溶胀，然后加入1-苯基哌嗪盐酸盐(695)(6当量)，然后加入在3mL DCM中的PyBrop(3当量)和DIEA(9当量)。将反应溶液搅拌过夜，然后将其排干，并将树脂用5个循环的MeOH、DCM和THF洗涤，然后将其用甲醇中的10％肼处理2小时。然后，将树脂用5个循环的MeOH、DCM和THF进一步洗涤，然后使用DCM中的50％TFA进行裂解。蒸发裂解溶液，并将残留物用RP-HPLC系统纯化，得到5mg所需产物696。
下列化合物使用类似方法产生。
Figure A20058002618906091
Figure A20058002618906111
Figure A20058002618906121
实施例17D：
Figure A20058002618906122
步骤A
向已在NMP中预溶胀的树脂692(2.6g，1mmol/g)中加入48(5当量)，并将混合物搅拌48小时，然后使溶液排干，且用5个循环的MeOH、DCM和THF洗涤树脂，并在真空中干燥。接着，将树脂在无水DCM(25mL)中溶胀，然后加入769(6当量，HCl盐)和DIEA(9当量)，然后加入PyBrop。将反应在室温下搅拌过夜，然后将溶液排干，并用5个循环的MeOH、DCM和THF洗涤树脂，并在真空中干燥，得到树脂770(0.9mmol/g负载)。
步骤B
向在无水DCM中的预溶胀树脂770(0.095g，0.9mmol/g)中加入2mL无水DCM中的无水Cu(OAc)2(3当量)、771(5当量)、4分子筛(5微米粒子尺寸，100mg)和DIEA(7当量)。将反应物搅拌48小时，然后将混合物排干，并用5个循环的H2O、MeOH、DCM和THF洗涤树脂，然后将其用甲醇中的10％肼处理2小时。然后，将树脂用5个循环的MeOH、DCM和THF进一步洗涤，然后使用DCM中的50％TFA裂解。蒸发裂解溶液，并将残留物用RP-HPLC体系纯化，得到5mg所需产物772。
下列化合物以类似方式合成。
Figure A20058002618906131
Figure A20058002618906141
Figure A20058002618906151
Figure A20058002618906161
实施例18
实施例18A：
Figure A20058002618906162
部分A：
按照实施例1部分A中所述的程序，将1(163mg，0.8mmol)、2S-苯基-吡咯烷(798)(Burgess，L.E.；Meyers，A.I.；J.Org.Chem.1991，56，2294)(147mg，0.8mmol)、DIEA(560微升，3.2mmol)和HATU(304mg，0.8mmol)一起在DMF(2mL)中混合。通过柱层析纯化(SiO2，5％-20％EtOAc/DCM)，获得799，为油状物(115mg，43％)。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；式C18H23NO5的质量计算值333.2，实测MS(EI)m/z：334.1(M+H)。
部分B：
按照实施例1部分B的程序，将来自部分A的物质皂化。800：HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；式C17H21NO5的质量计算值319.1，实测MS(EI)m/z：320.2(M+H)。
部分C：
按照实施例1部分A中所述的程序，将化合物800、2-噻吩乙胺(6微升，0.05mmol)、DIEA(18微升，0.103mmol)和HATU(19mg，0.05mmol)混合在一起。801：HPLC-MS tR＝2.01分钟(UV254nm)；式C23H28N2O4S的质量计算值428.2，实测MS(EI)m/z：429.2(M+H)。
部分D：
将化合物801溶于90∶10 TFA∶水(2mL)中，然后搅拌4小时。用1∶1乙腈∶水(4mL)将反应混合物淬灭，然后浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得802，为白色粉末(9mg，50％，2个步骤)。HPLC-MS tR＝1.54分钟(UV254nm)；式C20H24N2O4S的质量计算值388.2，实测MS(EI)m/z：389.2(M+H)。
实施例18B：
Figure A20058002618906171
部分A：
按照实施例1部分A中所述的程序，将化合物2(42mg，0.14mmol)、2-苯基吡咯烷(22mg，0.15mmol)、DIEA(63微升，0.36mmol)和HATU(61mg，0.16mmol)混合在一起。通过反相制备型-LC分离所要的异构体，得到803，为白色固体。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C23H28N2O4S的质量计算值428.2，实测MS(EI)m/z：429.1(M+H)。
部分B：
使用实施例1部分D中所述的程序，将化合物803脱保护，而得804，为白色粉末(5mg，19％，2个步骤)。HPLC-MS tR＝1.50分钟(UV254nm)；式C20H24N2O4S的质量计算值388.2，实测MS(EI)m/z：389.2(M+H)。
Figure A20058002618906181
实施例19：
Figure A20058002618906182
部分A：2-苯基哌啶
在氩气和0℃下，在甲苯(50mL)中的5-氯戊腈(809)(1.23mL，11mmol)和氯化三甲基硅烷(4.32mL，34mmol)中滴加溴化苯基镁(810)(3M，在乙醚中，3.67mL，11mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。
在反应混合物中加入甲醇(50mL)。分次加入硼氢化钠(1.04g，27.5mmol)。在激烈起泡已消退后，将反应混合物在室温下搅拌1小时。将50％氢氧化钠溶液(5mL)加入到混合物中，并将其搅拌过夜。将反应混合物过滤，以除去沉淀物，并用乙酸乙酯洗涤固体。将滤液在真空中浓缩。将粗制反应混合物溶在乙酸乙酯和水中。水层的pH为9。分离液层，并用盐水溶液洗涤有机层，用硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到橙色油状物。将产物通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯己烷+2％三乙胺)，得到811，为极性黄色油状物(927mg，52％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.4-7.3(m，4H)，7.24(m，1H)，3.60(dd，1H，J＝2.4，10.4Hz)，3.21(m，1H)，2.81(dt，1H，J＝3.2，10.8Hz)，1.90(m，1H)，1.81(m，1H)，1.68(m，1H)，1.56(m，3H)；HPLC-MS tR＝0.73分钟(MS)；式C11H15N的质量计算值161.1，实测MS(EI)m/z：162.1(M+H)。
部分B：
向在DCM(3mL)中的48(108mg，0.5mmol)中加入811(80mg，0.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后倒入1.0N HCl中，并用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩，并冻干，得到812，为白色固体(119mg，63％)。式C19H23NO7的质量计算值377.2，实测MS(EI)m/z：378.1(M+H)。
部分C：
按实施例1部分A中所述，使用812(19mg，0.05mmol)制备，得到泡沫状物813(24mg，100％)。式C19H23NO7的质量计算值486.2，实测MS(EI)m/z：487.1(M+H)。
部分D：
使用实施例2A部分B中所述的程序，将化合物813(24mg，0.05mmol)脱保护。通过反相制备型-LC纯化，获得814，为白色粉末(9mg，45％)。HPLC-MS tR＝4.38与4.42分钟(UV254nm，10分钟)；式C21H26N2O4S的质量计算值402.2，实测MS(EI)m/z：403.1(M+H)。
Figure A20058002618906201
实施例20：
实施例20A：
Figure A20058002618906202
部分A：
向在DMF(10mL)中的1H-吡唑-3-羧酸(816)(274mg，2.44mmol)中加入2-氯苄基溴(698微升，5.38mmol)和碳酸铯(1.67g，5.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％至30％EtOAc/己烷)，分离区域异构体(regioisomers)，得到817A，为油状物(136mg，15％)，与817B，为白色固体(685mg，78％)。
1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-5-羧酸2-氯-苄酯(817A)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.37(m，3H)，7.31-7.11(m，4H)，7.02(d，1H，J＝2.0Hz)，6.53(dd，1H，J＝2.0，7.6Hz)，5.91(s，2H)，5.39(s，2H)。HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；式C18H14Cl2N2O2的质量计算值360.0，实测MS(EI)m/z：361.0(M+H)。
1-(2-氯-苄基)-1H-吡唑-3-羧酸2-氯-苄酯(817B)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(m，1H)，7.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.40(m，2H)，7.27(m，4H)，7.08(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，6.87(d，1H，J＝2.4Hz)，5.54(s，2H)，5.51(s，2H)；HPLC-MS tR＝2.22分钟(UV254nm)；式C18H14Cl2N2O2的质量计算值360.0，实测MS(EI)m/z：361.0(M+H)。
部分B：
在冰冷却下，向在THF(10mL)中的817B(685mg，1.90mmol)中加入1.0M LiAlH4(1.14mL，1.14mmol)。将反应混合物搅拌1小时。用水(1mL)、3M NaOH(1mL)和水(3mL)将反应淬灭。滗析有机层，并用EtOAc洗涤沉淀物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，1∶1DCM∶EtOAc)，产生818，为油状物(350mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H，J＝2.4Hz)，7.39(dd，1H，J＝2.4，8.0Hz)，7.25(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.30(d，1H，J＝2.4Hz)，5.43(s，2H)，4.73(s，2H)，2.5(bs，1H，OH)；HPLC-MStR＝1.29分钟(UV254nm)；式C11H11ClN2O的质量计算值222.1，实测MS(EI)m/z：223.1(M+H)。
部分C：
向在甲苯(5mL)中的818(350mg，1.57mmol)中加入三溴化磷(163微升，1.73mmol)。在预热油浴中，将反应混合物加热至回流15分钟。将混合物冷却，倾倒在冰上，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到819，为白色固体(414mg，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，2H)，7.25(m，2H)，7.00(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.36(d，1H，J＝2.4Hz)，5.41(s，2H)，4.53(s，2H)；HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C11H10BrClN2的质量计算值284.0，实测MS(EI)m/z：285.1(M+H)。
部分D：
向在DMF(5mL)中的819(412mg，1.44mmol)中加入邻苯二甲酰亚胺(255mg，1.73mmol)和碳酸铯(515mg1.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去固体，并将滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc和水中。分离液层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，产生820，为固体(418mg，82％)。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C19H14ClN3O2的质量计算值351.1，实测MS(EI)m/z：352.2(M+H)。
部分E：
向在乙醇(20mL)中的820(418mg，1.19mmol)中加入肼单水合物(231微升，4.75mmol)，并将反应加热至回流3小时。将混合物冷却，并用50％EtOAc/己烷(40mL)稀释。通过过滤除去固体，并用50％EtOAc/己烷(30mL)充分洗涤。将滤液浓缩。将残留物溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到821，为半固体(205mg，78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(m，1H)，7.38(d，1H，J＝2.0Hz)，7.23(m，2H)，6.92(dd，1H，J＝2.0，7.2Hz)，6.22(d，1H，J＝2.0Hz)，5.39(s，2H)，3.91(s，2H)；HPLC-MS tR＝0.91分钟(UV254nm)；式C11H12ClN3的质量计算值221.07，实测MS(EI)m/z：222.1(M+H)。
部分F：
向在DMF(2mL)中的821(49mg，0.22mmol)中加入230(67mg，0.2mmol)、DIEA(77微升，0.44mmol)和HATU(84mg，0.22mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在真空中除去DMF，并将残留物溶于EtOAc中。将有机层用碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％EtOAc/己烷)，产生822，为固体(70mg，65％)。HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；式C27H27ClN4O6的质量计算值538.2，实测MS(EI)m/z：539.2(M+H)。
部分G：
将822(70mg，0.13mmol)和碳酸钾(90mg，0.65mmol)在MeOH(2mL)中的混合物搅拌1小时。将反应物用EtOAc稀释，并倒入盐水溶液中。加入附加的盐，并分离液层。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到823，为白色固体(45mg，76％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，1H，J＝6.0Hz)，7.70(d，1H，J＝2.0Hz)，7.46(dd，1H，J＝2.0，8.0Hz)，7.36-7.27(m，6H)，6.94(dd，1H，J＝2.0，7.6Hz)，6.20(d，1H，J＝2.0Hz)，5.68(d，1H，J＝6.8Hz)，5.35(s，2H)，5.06(d，1H，J＝14.4Hz)，5.03(d，1H，J＝7.6Hz)，4.91(d，1H，J＝14.4Hz)，4.76(d，1H，J＝15.6Hz)，4.62(dd，1H，J＝2.8，7.6Hz)，4.61(d，1H，J＝14.8Hz)，4.26(m，3H)；HPLC-MS tR＝1.55分钟(UV254nm)；式C23H23ClN4O4的质量计算值454.1，实测MS(EI)m/z：455.2(M+H)。
实施例20B：吡唑间隔剂(Pyrazole Spacer)
Figure A20058002618906231
部分A：
在0℃下，向在THF(15mL)中的Weinreb酰胺824(使用De Luca，L.；Giacomelli，G.；Taddei，M.J.Org.Chem.2001，66，2534的方法制备)(200mg，0.85mmol)中滴加锂(三甲基甲硅烷基)乙炔化物(4.3mL，2.14mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后用EtOAc稀释(50mL)。将混合物用0.1N HCl(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，获得825(91mg，54％)。
部分B：
将825(71mg，0.33mmol)、(2-氯苯基)-肼二盐酸盐(89mg，0.39mmol)和碳酸钾(200mg，1.64mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在回流下搅拌12小时。将反应混合物冷却，并用EtOAc(50mL)和水(50mL)稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷)，获得826(50mg，15％)。HPLC-MS tR＝2.10分钟(ELSD)；式C17H22ClN3O2的质量计算值335.1，实测MS(EI)m/z：336.2(M+H)。
部分C：
将化合物826(45mg，0.13mmol)溶于25％TFA/DCM(4mL)中，并搅拌30分钟。在真空中除去溶剂，并使用此物质，无需进一步纯化。将残留物溶在DMF(5mL)中，并加入230(25mg，0.07mmol)、DIEA(300微升，1.68mmol)和HATU(32mg，0.09mmol)。将反应混合物搅拌过夜。在真空中除去DMF，并将残留物溶于EtOAc和水中。分离有机层，并用0.1N NaOH、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物827，无需进一步纯化。
部分D：
将化合物827(～25mg，0.05mmol)溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸钾(50mg)在水(1mL)中的溶液。将反应物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和盐水稀释。分离有机层，用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得828，为白色粉末(15mg，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(d，1H，J＝1.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝1.6，7.6Hz)，7.35-7.26(m，6H)，6.89(dd，1H，J＝1.6，7.2Hz)，6.29(d，1H，J＝2.0Hz)，5.38(s，2H)，5.04(d，1H，J＝15.2Hz)，4.97(m，2H)，4.90(d，1H，J＝14.0Hz)，4.76(d，1H，J＝16.4Hz)，4.61(m，2H)，4.27(d，1H，J＝2.4Hz)，1.39(d，3H，J＝6.8Hz)；HPLC-MS tR＝4.25分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H25ClN4O4的质量计算值468.2，实测MS(EI)m/z：469.1(M+H)。
Figure A20058002618906251
实施例21：α-甲基苄基胺类
实施例21A：
Figure A20058002618906261
部分A：
将1R-(4-溴苯基)-乙胺(837)(0.18mL，1.25mmol)、230(349mg，1.0mmol)、DIEA(357微升，2.0mmol)和HATU(456mg，1.2mmol)在NMP(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。将有机层用碳酸氢盐溶液、0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。838：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(d，1H，J＝7.6Hz)，7.49(dd，2H，J＝2.0，6.8Hz)，7.37-7.25(m，6H)，5.56(ABq，2H，J＝6.8Hz)，4.99(d，1H，J＝13.2Hz)，4.89(m，2H)，4.70(d，1H，J＝16.0Hz)，4.51(d，1H，J＝16.4Hz)，2.09(s，3H)，2.03(s，3H)，1.32(d，3H，J＝7.2Hz)。
部分B：
在氩气氛下，向在二烷(5mL)中的838(135mg，0.26mmol)、PdCl2(dppf)(22mg，0.03mmol)、磷酸钾(166mg，0.78mmol)中加入苄基-9-BBN(0.5M，在THF中，1.3mL，0.65mmol)。将反应混合物加热至60℃过夜。将反应混合物经过硅藻土垫片过滤，并用乙酸乙酯冲洗垫片。将滤液浓缩。将粗产物溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸钾(4mg)。将反应混合物搅拌1小时，过滤并浓缩，得到839，为固体(50mg，42％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.10(m，13H)，5.03(d，1H，J＝14.4Hz)，4.90(m，2H)，4.72(d，1H，J＝16.8Hz)，4.58(m，2H)，4.20(d，1H，J＝3.2Hz)，3.87(s，2H)，1.37(d，3H，J＝7.2Hz)；HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；式C27H28N2O4的质量计算值444.2，实测MS(EI)m/z：445.1(M+H)。
实施例21B：
Figure A20058002618906271
部分A：
将CH2Cl2(300mL)和三氟乙酸酐(100g，0.476mol)加入到2升3-颈烧瓶中。此烧瓶装有干燥管，并在冰水浴中冷却。加入已溶于100mLCH2Cl2中的(R)-α-甲基苄胺(840)(53.72g，0.443mol)溶液，历经40分钟。除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用冰水浴冷却，并加入甲磺酸(110mL，1.69mol)。分次加入二溴二甲基乙内酰脲(65g，0.227mol)，历经1小时15分钟。将反应混合物留置，并搅拌过夜，然后倒入制自60mL 1M NaHSO3和500mL冰水的溶液中。分离液层，并将水层用100mL CH2Cl2萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得白色固体。将此物质用Et2O/己烷重结晶，得到化合物841。MS(EI)m/z M+H实测值297.16
部分B：
将化合物841(8.09g，27.3mmol)溶于40mL二烷、10mL甲醇和40mL 1M LiOH水溶液中。在N2下，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。加入Boc酐(7.45g，34.1mmol)和EtOAc(25mL)，并将反应混合物在室温和N2下搅拌1.5小时。将反应混合物用EtOAc和盐水稀释。分离液层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用柠檬酸、水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并将粗产物通过急骤式sgc纯化，使用5％-10％EtOAc/己烷梯度液作为流动相。获得白色固体842(7.95g)，为产物。MS(EI)m/z M+Na实测值324.01
部分C：
将化合物842(1.11g，3.69)与4-吡啶硼酸(0.55g，4.48mmol)悬浮于1-丙醇(8mL)中，并在40℃下搅拌25分钟。加入乙酸钯(II)(55mg，0.24mmol)和水(4mL)，然后加入碳酸钠(0.47g，4.43mmol)和三苯膦(197mg，0.75mmol)。将反应混合物在N2和80℃下搅拌21小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc和0.5M NaHCO3稀释。分离液层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到橙色固体。将该粗产物通过sgc纯化，使用30％EtOAc/己烷，然后为30％EtOAc/己烷，具有2％经加入的二异丙基乙胺，然后为40％EtOAc/己烷，作为流动相。获得白色固体843，为产物(0.71g)。MS(EI)m/z M+H实测值299.10。
部分D：
将化合物843(0.70，2.3mmol)悬浮于22mL二烷中的4M HCl和8mL CH2Cl2中。将反应混合物在N2和室温下搅拌6小时，然后浓缩，得到白色固体844(0.70g)。MS(EI)m/z M+H实测值199.09.
部分E和F：
化合物846使用类似实施例14步骤E和F中所述的程序制备。MS(EI)m/z M+H实测值460.1
实施例21C：
Figure A20058002618906281
部分A：
在N2流下，将装有搅拌棒的500mL Schlenck烧瓶用火焰干燥，用隔片加盖，并将其冷却至室温。通过注射器，加入正-丁基锂在己烷中的溶液(55mL，2.5Molar，137.4mmol)。将烧瓶在干冰/2-丙醇浴中冷却。加入四甲基乙二胺(TMEDA-19.0g，167mmol)。将化合物842(20g，66.8mmol)溶于无水THF(200mL)中，并通过添液漏斗，加入到反应混合物，历经30分钟。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟。以在40mL无水THF中的溶液加入硼酸三乙酯(21.4mL，176mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。在-78℃下，用1.0M HCl水溶液至pH值2，将反应混合物淬灭，然后将其温热至室温。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥并浓缩至干。将粗产物通过sgc纯化，使用5∶95MeOH∶CH2Cl2作为流动相。获得白色固体848，为产物(3.8g)。848的数据：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(d，J＝8Hz，2H)，7.29(d，J＝8Hz，2H)，4.58-4.64(m，1H)，1.41-1.36(m，12H)。
部分B：
将化合物848(300mg，1.13mmol)、3-溴-2-氰基噻吩(192mg，1.02mmol)、乙腈(4mL)、二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(Strem，171mg，0.23mmol)和1.25mL 1M K2CO3水溶液，加入到装有搅拌棒的微波管中。使N2经过溶液起泡，并将该管加盖。在150℃下，将反应混合物在Personal Chemistry″Companion″微波炉中照射5分钟。将所形成的物质经过用EtOAc洗涤的硅藻土过滤。将滤液在EtOAc和水之间进行分配。将有机层用水洗涤，并用Na2SO4和Darco活性碳处理。将混合物过滤并浓缩至干。将粗产物通过sgc纯化，使用60∶40己烷∶EtOAc作为流动相。获得化合物849，为黄色油状物(224mg)，其在静置时结晶。m/z实测值M+Na 350.93
部分C：
将化合物849(224mg，0.682mmol)溶于2.8mL CH2Cl2和1.2mL三氟乙酸中。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩至干。将粗产物通过sgc纯化，使用9∶1 CH2Cl2∶MeOH(NH3)作为流动相，得到110mg850，为油状物。m/z实测值M+H229.10
部分D与E：
化合物851和852通过类似实施例14部分D和E中所述的程序制备。851的数据：m/z实测值M+H 574.05。852的数据：m/z实测值M+Na511.91。
实施例21D：
化合物853使用实施例1中所述的程序合成。
部分A：
在氩气氛下，将化合物853(25mg，0.050mmol)溶于THF(1mL)中，并加入PdP(t-Bu3)2(5mg，0.0097mmol)。加入6-甲氧基-2-吡啶基锌溴化物(0.5M，在THF中，0.2mL)，并将反应物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物用硅藻土床过滤，然后在减压下蒸发。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得灰白色固体854(10mg，38％)。HPLC-MS tR＝6.138分钟(UV254nm，10分钟)；式C31H34ClN3O5的质量计算值563.2，实测MS(EI)m/z：564.1(M+H)。
部分B：
将化合物854(10mg，0.0188mmol)溶于MeOH(0.3mL)和TFA(4mL)中，并在室温下搅拌2小时。除去溶剂，提供纯产物855(9.36mg，95％)。HPLC-MS tR＝5.098分钟(UV254nm，10分钟)；式C28H30ClN3O5的质量计算值523.1，实测MS(EI)m/z：524.1(M+H)。
实施例21E：
Figure A20058002618906311
化合物856使用实施例12所述的Suzuki程序合成。
部分A：
将化合物856(160mg，0.30mmol)溶于乙腈(5mL)中，并加入碘化钠(140mg，1.0mmol)，然后加入氯化三甲基硅烷(105mg，1.0mmol)。加入水(0.1mL)，并将反应混合物在回流下搅拌4小时。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得灰白色固体857(86mg，56％)。HPLC-MS tR＝3.72分钟(UV254nm，10分钟)；式C27H28ClN3O5的质量计算值509.1，实测MS(EI)m/z：510.1(M+H)。
下表包含使用实施例21A-E中所述的程序制备的化合物。
Figure A20058002618906312
Figure A20058002618906321
Figure A20058002618906331
Figure A20058002618906341
实施例22
Figure A20058002618906342
部分A：
在氩气和-90℃下，向在THF(2mL)中的305(100mg，0.34mmol)中滴加正-丁基锂(1.6M，0.140mL，0.22mmol)。将反应混合物在-90℃下搅拌30分钟。然后，慢慢加入在THF(1mL)中的二苯基二硫化物(90mg，0.4mmol)。将反应混合物在-90℃下搅拌30分钟。用饱和氯化铵溶液将反应混合物淬灭，并温热至室温。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并分离液层。将有机层用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％EtOAc/己烷)，获得881(19mg，59％)。HPLC-MS tR＝2.28分钟(UV254nm)；式C16H19NO2S2的质量计算值321.09，实测MS(EI)m/z：322.2(M+H)。
部分B：
向881(66mg，0.2mmol)中加入在二烷中的4N HCl(1mL)。将反应混合物搅拌1小时。在真空中除去溶剂，并使用此粗产物，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；式C11H11NS2的质量计算值221.0，实测MS(EI)m/z：222.1(M+H)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的563(56mg，0.16mmol)中加入882(66mg，0.26mmol)、DIEA(82微升，0.46mmol)和HATU(78mg，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离液层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物883(43mg，48％)，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；式C28H29ClN2O4S2的质量计算值556.1，实测MS(EI)m/z：557.0(M+H)。
部分D：
将化合物883(25mg，0.04mmol)溶于80∶20 TFA∶水(1mL)中，并搅拌1.5小时。用1∶1水∶乙腈(1mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得884，为白色固体(5mg，22％)。HPLC-MS tR＝2.04分钟(UV254nm)；式C25H25ClN2O4S2的质量计算值516.1，实测MS(EI)m/z：517.1(M+H)。
实施例23：
Figure A20058002618906351
部分A：
将□□′-二溴-对-二甲苯(885)(528mg，2.0mmol)、邻苯二甲酰亚胺(294mg，2.0mmol)和碳酸铯(717mg，2.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物搅拌4小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。将残留物溶在DCM中，并用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。用75％EtOAc/己烷重结晶，除去二烷基化产物。将母液浓缩，并将单烷基化产物886通过柱层析(SiO2，50％DCM/己烷)分离，为白色固体(110mg，16％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H，J＝2.4Hz)，7.72(d，2H，J＝2.4Hz)，7.41(d，2H，J＝7.2Hz)，7.34(d，2H，J＝7.2Hz)，4.84(s，2H)，4.46(s，2H)。
部分B：
将886(110mg，0.33mmol)、2-甲基苯并咪唑(44mg，0.33mmol)和碳酸铯(114mg，0.35mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残留物在碳酸氢盐溶液和乙酸乙酯之间进行分配。分离液层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到887，为灰白色固体(120mg，95％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(m，2H)，7.70(m，2H)，7.37(d，2H，J＝8.0Hz)，7.25-7.18(m，4H)，7.00(d，2H，J＝8.7Hz)，5.30(s，2H)，4.82(s，2H)，2.57(s，3H)。
部分C：
将887(120mg，0.31mmol)与水合肼(61微升，1.26mmol)在乙醇(10mL)中的混合物加热至回流3小时。将反应混合物浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中，并用碳酸氢盐溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到888，为黄色油状物(31mg，40％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(dd，1H，J＝1.2，8.4Hz)，7.51(dd，1H，J＝3.2，6.4Hz)，7.26-7.17(m，4H)，7.01(d，2H，J＝8Hz)，5.30(s，2H)，3.85(s，2H)，2.60(s，2H)，2.57(s，3H)。
部分D：
将888(31mg，0.12mmol)、554(40mg，0.1mmol)、DIEA(38微升，0.22mmol)和HATU(46mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中的混合物搅拌过夜。在真空中除去DMF。将残留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥并浓缩，得到889，为薄膜(61mg，96％)。HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)；式C34H35ClN4O6的质量计算值630.2，实测MS(EI)m/z：631.2(M+H)。
部分E：
向在甲醇(2mL)中的889(61mg，0.097mmol)中加入无水肼(5微升，0.16mmol)。将反应混合物搅拌过夜，浓缩，通过反相制备型-LC纯化，并用HCl处理，得到890，为HCl盐(19mg，33％)。HPLC-MS tR＝3.42分钟(UV254nm，10分钟)；式C30H31ClN4O4的质量计算值546.2，实测MS(EI)m/z：547.2(M+H)。
Figure A20058002618906371
实施例24：炔链接
实施例24A：
Figure A20058002618906372
部分A：
向在DCM(5mL)中的193(200mg，0.57mmol)中加入炔丙基胺(62mg，1.13mmol)、DIEA(396微升，1.71mmol)、DMAP(7mg，0.06mmol)和EDC(140mg，0.74mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，60％乙酸乙酯/己烷)，获得892，为油状物(136mg，62％)。HPLC-MS tR＝1.76及1.83分钟(UV254nm)；式C20H23ClN2O4的质量计算值390.1，实测MS(EI)m/z：391.1(M+H)。
部分B：
向在DMF(1mL)中的892(20mg，0.05mmol)中加入4-氯-碘苯(24mg，0.10mmol)、碘化铜(I)(1mg，0.005mmol)、PdCl2(Ph3P)2(1.8mg，0.003mmol)和三乙胺(1mL)。将反应混合物在50℃和氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N HCl洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此物质，无需进一步纯化。893：HPLC-MS tR＝2.28与2.32分钟(UV254nm)；式C26H26Cl2N2O4的质量计算值500.1，实测MS(EI)m/z：501.1(M+H)。
部分C：
将化合物893溶于4∶1 TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌1.5小时。用1∶1水∶乙腈(2mL)将反应淬灭，然后浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得894，为固体(2mg)。HPLC-MS tR＝5.02分钟(UV254nm，10分钟)；式C23H22Cl2N2O4的质量计算值460.1，实测MS(EI)m/z：461.2(M+H)。
实施例24B：
在偶合程序中，通过实施例2A部分A中所述的程序，使用异吲哚啉以打开(+)-二乙酰基-L-酒石酸酐和炔丙基胺，获得化合物895。
部分A：
将化合物895(138mg，0.371mmol)、对-溴氟苯(244mg，1.39mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(26mg，0.037mmol)溶于1.5mL CH3CN和1.5mLEt3N中。在N2和80℃下，在密封管中，将反应混合物加热2小时。将反应混合物冷却至室温。加入EOAc和1.0M pH7.0磷酸钠缓冲剂。分离液层。将有机层用水洗涤，并用MgSO4干燥。蒸发溶剂，并将粗产物通过sgc纯化，使用3∶1 EtOAc∶己烷，作为流动相，得到20mg化合物896。MS(EI)m/z实测值M+H467.19
部分B：
将化合物896(20mg，0.043mmol)溶于3mL 2M甲醇性氨中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩至干。在硅胶板上，将粗产物通过制备TLC纯化，使用97∶3 CH2Cl2∶MeOH，作为流动相，得到12mg 897。MS(EI)m/z实测值M+H 383.2。
Figure A20058002618906391
实施例25：N-连结的联芳基类
实施例25A：
Figure A20058002618906392
部分A：
向在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中2加入4-吡唑-1-基-苄胺(25mg，0.14mmol)、DIEA(50微升，0.29mmol)和HATU(53mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此粗制物质，无需进一步纯化。904：HPLC-MS tR＝1.97及2.03分钟(UV254nm)；式C27H29ClN4O4的质量计算值508.2，实测MS(EI)m/z：509.2(M+H)。
部分B：
将化合物904溶于4∶1 TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过加入1∶1乙腈∶水(4mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得905，为白色固体(33mg)。HPLC-MS tR＝4.16分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H25ClN4O4的质量计算值468.2，实测MS(EI)m/z：469.2(M+H)。
实施例25B：
Figure A20058002618906401
部分A：
将4-溴苄胺盐酸盐(558)(2.0g，9.0mmol)、邻苯二甲酸单甲酯(1.94g，10.8mmol)、EDC(2.07g，10.8mmol)、HOBt(1.82g，13.5mmol)和三乙胺(3.8mL，27.0mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用1.0N HCl、水、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯将混合物重结晶，获得906，为固体(1.72g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.70(m，2H)，7.42(d，2H，J＝8.2Hz)，7.29(d，2H，J＝8.2Hz)，4.79(s，2H)。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；式C15H10BrNO2的质量计算值315.0，实测MS(EI)m/z：316.0(M+H)。
部分B：
在氩气氛和90℃下，将906(100mg，0.32mmol)、吡咯烷(34mg，0.48mmol)、磷酸钾(171mg，0.80mmol)、Pd2(dba)3(8mg，0.008mmol)和2-(二环己基膦基)联苯(11mg，0.032mmol)在二烷(3mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩。将黄色残留物通过柱层析纯化(SiO2，5％EtOAc/DCM)，得到907(82mg，84％)。HPLC-MS tR＝2.13分钟(UV254nm)；式C19H18N2O2的质量计算值306.1，实测MS(EI)m/z：307.2(M+H)。
部分C：
向在1∶1乙醇∶DCM(4mL)中的907(82mg，0.268mmol)中加入肼单水合物(52微升，1.07mmol)。将反应混合物加热至回流过夜。通过过滤除去沉淀物，并将滤液浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到908，为白色固体(23mg，49％)。HPLC-MS tR＝0.86分钟(UV254nm)；式C11H16N2的质量计算值176.1，实测MS(EI)m/z：177.1(M+H)。
部分D：
将554(30mg，0.076mmol)、908(17.3mg，0.098mmol)、DIEA(40微升，0.226mmol)、DMAP(1mg)和HATU(37mg，0.098mmol)在DMF(1mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物909，无需进一步纯化。
部分E：
向在3∶1甲醇∶水(2mL)中的909中加入碳酸钾(20mg)。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得910，为固体(2mg)。HPLC-MS tR＝3.57分钟(UV254nm，10分钟)；式C25H30ClN3O4的质量计算值471.2，实测MS(EI)m/z：472.2(M+H)。
实施例25C：
化合物568根据Maku，S.等人的程序(J.Comb.Chem.2003，5,379)制备。
部分A：
将化合物568(740mg，3mmol)、3-甲基吡唑(123mg，1.5mmol)、乙酸铜(II)(409mg，2.25mmol)、吡啶(0.25mL，3mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温下，开放至空气，搅拌60小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，经过硅藻土过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)，获得产物，为不纯白色固体(450mg)。通过柱层析进一步纯化(SiO2，二氯甲烷至5％乙酸乙酯/二氯甲烷)，获得911，为固体(295mg，70％纯度)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.97(bs，1H，NH)，8.16(d，1H，J＝2.4Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，6.27(d，1H，J＝2.4Hz)，4.55(d，2H，J＝5.6Hz)，2.28(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.62分钟(UV254nm)；式C13H12F3N3O的质量计算值283.1，
实测MS(EI)m/z：284.2(M+H)。
部分B：
向在1∶1甲醇∶水(2mL)中的911(165mg，0.43mmol)中加入在2∶1甲醇∶水中的10％碳酸钾(7mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并将残留物溶在乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到912，为白色固体(69mg，86％)。HPLC-MS tR＝0.75分钟(UV254nm)；式C11H13N3的质量计算值187.1，实测MS(EI)m/z：188.1(M+H)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的193(65mg，0.18mmol)中加入912(38mg，0.2mmol)、DIEA(70微升0.4mmol)和HATU(76mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用化合物913，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.05及2.09分钟(UV254nm)；式C28H31ClN4O4的质量计算值522.2，实测MS(EI)m/z：523.2(M+H)。
部分D：
将化合物913溶于4∶1 TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过加入1∶1乙腈∶水(4mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得914，为白色固体(35mg)。HPLC-MS tR＝4.31分钟(UV254nm，10分钟)；式C25H27ClN4O4的质量计算值482.1，实测MS(EI)m/z：483.1(M+H)。
实施例25D：
Figure A20058002618906431
部分A：
将化合物841(0.5g，1.69mmol)、吡唑(0.14g，2.05mmol)、CuI(0.064g，0.336mmol)、1，10-菲咯啉(0.12g，0.66mmol)和Cs2CO3(1.1g，3.37mmol)溶于二甲基乙酰胺中，并在N2和140℃下搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc稀释。将所形成的混合物用水洗涤并浓缩至干。通过急骤式sgc，使用CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH-(200∶10∶1)，作为流动相，将所形成的物质纯化，得到0.30g 915。915的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.80-7.74(m，3H)，7.48(d，2H)，6.55(s，1H)，5.23(m，1H)，1.68(d，J＝4Hz，2H)。MS(EI)m/z实测值M+H283.97
部分B：
将化合物915(0.20g，0.67mmol)溶于10mL MeOH中。加入LiOH水溶液(10mL/1.0M)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将溶液在真空中部分浓缩，以除去MeOH。将所形成的物质用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.14g 916。916的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(s，1H)，7.75(s，1H)，7.68(d，J＝9Hz，2H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，4.26-4.13(m，1H)，1.44(d，J＝7Hz，3H)。
部分C与D：
化合物917和918通过类似实施例14-部分D和E中所述的程序制备。917的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.62(m，4H)，7.46-7.13(m，8H)，6.68-6.47(m，2H)，5.86-5.41(m，2H)，5.24-5.10(m，2H)，4.05-3.48(m，2H)，2.22-1.79(m，10H)，1.58-1.55(m，2H)。918的数据：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75-7.59(m，2H)，7.48-6.95(m，8H)，6.52(s，1H)，5.32-5.13(m，2H)，4.97-4.05(m，2H)，3.99-3.68(m，3H)，2.46-1.80(m，4H)，1.62-1.51(m，3H)；MS(EI)m/z实测值M+H449.1。
Figure A20058002618906451
Figure A20058002618906461
Figure A20058002618906471
Figure A20058002618906481
实施例26：芳基-杂芳基联芳基化合物
实施例26A：
Figure A20058002618906482
部分A：
向在DMF(2mL)中的193(42mg，0.12mmol)中加入4-[1，2，3]噻二唑-4-基-苄胺(25mg，0.13mmol)、DIEA(45微升，0.26mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此粗制物质，无需进一步纯化。953：式C26H27ClN4O4S的质量计算值526.1，实测MS(EI)m/z：527.1(M+H)。
部分B：
将化合物953溶于4∶1 TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过加入1∶1乙腈∶水(4mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得954，为白色固体(21mg)。HPLC-MS tR＝4.21分钟(UV254nm，10分钟)；式C23H23ClN4O4S的质量计算值486.1，实测MS(EI)m/z：487.1(M+H)。
实施例26B：联芳基C-C链接
Figure A20058002618906491
部分A：
向在二氯甲烷(25mL)中的4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(955)(2g，9.92mmol)中加入Boc酐(2.27g，10.4mmol)和三乙胺(2.76mL，19.84mmol)。将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到956，为白色固体(2.40g，91％)。HPLC-MS tR＝1.76分钟(UV254nm)；式C14H19NO4的质量计算值265.1，实测MS(EI)m/z：288.2(M+Na)。
部分B：
化合物957(257mg，80％)按照实施例10B部分A中所述的程序合成。HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；式C14H18ClNO3的质量计算值283.1，实测MS(EI)m/z：306.1(M+Na)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的957(49mg，0.17mmol)中加入硫代甲酰胺(21mg，0.35mmol)与吡啶(50微升)。将反应混合物搅拌72小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得958(25mg，50％)。HPLC-MS tR＝1.80分钟(UV254nm)；式C15H18N2O2S的质量计算值290.1，实测MS(EI)m/z：291.1(M+H)。
部分D：
在室温下，将化合物958(25mg，0.084mmol)在二氯甲烷(2mL)和TFA(1mL)中搅拌1小时。在真空中除去溶剂，而得959，为油状物(26mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ9.07(d，1H，J＝2.0Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝1.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.0Hz)，4.16(s，2H)。
部分E：
向在DMF(2mL)中的193(23mg，0.065mmol)中加入959(26mg，0.084mmol)、DIEA(34微升，0.20mmol)和HATU(32mg，0.084mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此粗制物质，无需进一步纯化。960：HPLC-MS tR＝2.00与2.05分钟(UV254nm)；式C27H28ClN3O4S的质量计算值525.2，实测MS(EI)m/z：526.1(M+H)。
部分F：
将化合物960溶于4∶1TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过加入1∶1乙腈∶水(4mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得961，为白色固体(14mg)。HPLC-MS tR＝4.17分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H24ClN3O4S的质量计算值485.1，实测MS(EI)m/z：486.1(M+H)。
实施例26C：联芳基C-C链接
Figure A20058002618906511
部分A：
在冰浴中，向在四氢呋喃(5mL)中的4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯甲酸(962)(500mg，1.99mmol)中加入DIEA(347微升，1.99mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，并加入氯甲酸乙酯(190微升，1.99mmol)。将反应混合物再搅拌15分钟，并加入在二烷中的氨(0.5M，4.18mL，2.09mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2小时。在真空中除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。分离液层，并使水层用氯化钠饱和，且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到963，为白色固体(540mg)，其包含一部分混合酐，为不纯物。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，2H，J＝8.0Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.21(bs，1H，NH)，4.28(s，2H)，1.47(s，9H)。
部分B：
向在四氢呋喃(20mL)中的963(500mg，2.0mmol)中加入Lawesson氏试剂(485mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂，并将残留物溶在乙酸乙酯中。将混合物用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩成黄色残留物。通过柱层析纯化(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)，获得964，为淡黄色固体(432mg，81％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(d，2H，J＝8.4Hz)，7.32(d，2H，J＝8.4Hz)，4.36(d，2H，J＝5.6Hz)，1.48(s，9H)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的964(70mg，0.263mmol)中加入氯乙醛(50％，在水中，41mg，0.526mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜。加入另外2当量的氯乙醛，并将反应物搅拌24小时。反应仍未完成，因此将混合物加热至50℃2天。将混合物用乙酸乙酯稀释，用0.1N氢氧化钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得965(31mg)。HPLC-MS tR＝1.84分钟(UV254nm)；式C15H18N2O2S的质量计算值290.1，实测MS(EI)m/z：291.1(M+H)。
部分D：
在室温下，将化合物965(31mg，0.106mmol)在二氯甲烷(2mL)和TFA(1mL)中搅拌1小时。在真空中除去溶剂，而得966，为油状物(60mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，1H，J＝3.2Hz)，7.65(d，1H，J＝3.6Hz)，7.56(d，2H，J＝8.8Hz)，4.18(s，2H)。
部分E：
向在DMF(2mL)中的193(29mg，0.082mmol)中加入966(32mg，0.106mmol)、DIEA(43微升，0.25mmol)和HATU(40mg，0.106mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用0.1N NaOH和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此粗制物质，无需进一步纯化。967：HPLC-MS tR＝2.03及2.08分钟(UV254nm)；式C27H28ClN3O4S的质量计算值525.2，实测MS(EI)m/z：526.1(M+H)。
部分F：
将化合物967溶于4∶1 TFA∶水(2mL)中，并在室温下搅拌2小时。通过加入1∶1乙腈∶水(4mL)将反应淬灭，并在真空中除去溶剂。通过反相制备型-LC纯化，获得968，为白色固体(15mg)。HPLC-MS tR＝4.21分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H24ClN3O4S的质量计算值485.1，实测MS(EI)m/z：486.1(M+H)。
Figure A20058002618906521
Figure A20058002618906531
实施例27：哌啶-芳基化合物
实施例27A：哌啶-芳基
Figure A20058002618906532
部分A：
步骤1：在氩气氛和120℃下，将哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(977)(2.5g，11.66mmol)、2-氟-3-氰基苯(1.55g，12.8mmol)和DIEA(3mL，17.5mmol)在NMP(5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体(3.1g)。
步骤2：向得自步骤1的物质(2g)在二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入TFA(5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。用乙腈将混合物淬灭，然后浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到978，为油状物，其固化成蜡状固体(920mg)。HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；式C13H17N3的质量计算值215.1，实测MS(EI)m/z：216.2(M+H)。
部分B：
向在DMF(2mL)中的978(120mg，0.55mmol)中加入230(167mg，0.5mmol)、DIEA(0.21mL，1.2mmol)和HATU(211mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使用此物质，无需进一步纯化。
部分C：
向在甲醇(4mL)中的979中加入在甲醇中的7.0N氨(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干时，获得980，为白色粉末(80mg)。HPLC-MS tR＝4.03分钟(UV254nm)；式C25H28N4O4的质量计算值448.2，实测MS(EI)m/z：449.2(M+H)。
实施例27B：哌啶-芳基
Figure A20058002618906541
部分A：
在80℃下，在4mL小玻瓶中，将977(200mg，0.93mmol)、3-碘噻吩(981)(294mg，1.4mmol)、碘化铜(I)(36mg，0.19mmol)、脯氨酸(43mg，0.37mmol)和碳酸钾(258mg，1.87mmol)在DMSO(1.5mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，且用水(3X)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得982(94mg，34％)。
部分B：
将化合物982(42mg，0.14mmol)溶于DCM(2mL)与TFA(1mL)中。将混合物搅拌1小时并浓缩，以定量产率获得983。HPLC-MS tR＝0.35分钟(UV254nm)；式C10H16N2S的质量计算值196.1，实测MS(EI)m/z：197.2(M+H)。
部分C：
化合物984根据实施例27A部分B中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.36分钟(UV254nm)；式C26H31N3O6S的质量计算值513.2，实测MS(EI)m/z：514.2(M+H)。
部分D：
化合物985根据实施例25部分E中所述的方法制备。HPLC-MStR＝2.85分钟(UV254nm，10分钟)；式C22H27N3O4S的质量计算值429.2，实测MS(EI)m/z：430.1(M+H)。
实施例27C：
部分A：
将化合物986(1.13g，7.23mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(4mL)和2-氟苯甲腈(0.90g，7.5mmol)中，然后加入DIEA(2.5mL，14.4mmol)。将反应物在120℃下搅拌过夜。用水将已冷却的反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体987(1.5g，81％)。HPLC-MS tR＝1.95(UV254nm)；式C15H18N2O2的质量计算值258.14，实测MS(EI)m/z：259.1(M+H)。
部分B：
将二异丙基胺(0.330mL，2.32mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴中冷却。滴加n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，1mL)，并搅拌15分钟。然后将反应混合物冷却至-78℃，并滴加化合物987(400mg，1.6mmol)在THF(10mL)中的溶液。在此温度下持续搅拌30分钟，然后滴加碘甲烷(450mg，3.2mmol)在THF(10mL)中的溶液。将反应物在此温度下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到产物988，其无需纯化就可以使用。HPLC-MStR＝2.10(UV254nm)；式C16H20N2O2的质量计算值272.15，实测MS(EI)m/z：273.2(M+H)。
部分C：
将化合物988溶于THF(20mL)中，并加入硼氢化锂(60mg，2.6mmol)。将反应混合物回流5小时。用水将已冷却的反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体989(300mg)。HPLC-MS tR＝1.57(UV254nm)；式C14H18N2O的质量计算值230.1，实测MS(EI)m/z：231.3(M+H)。
部分D：
将化合物989(300mg，1.3mmol)溶于甲苯(5mL)中，并加入三溴化磷(0.06mL，0.52mmol)。将反应在回流下搅拌3小时。用水将已冷却的反应物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到产物990，无需纯化就可以使用。
部分E：
将化合物990溶在DMF(10mL)中，然后加入碳酸铯(850mg，2.6mmol)和邻苯二甲酰亚胺(190mg，1.3mmol)，并搅拌过夜。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体991(90mg)。HPLC-MS tR＝2.14分钟(UV254nm)；式C22H21N3O2的质量计算值359.1，实测MS(EI)m/z：360.1.
部分F：
将化合物991(90mg，0.25mmol)溶于乙醇(3mL)中，并加入水合肼(0.5mL)。将反应搅拌3小时，并过滤固体。蒸发溶剂，得到所需产物992，无需纯化就可以使用。
部分G：
将化合物992溶在DMF(5mL)中，然后加入化合物230(84mg，0.25mmol)和HATU(114mg，0.30mmol)，然后搅拌过夜。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)，获得白色泡沫状物993(100mg)。HPLC-MS tR＝1.99分钟(UV254nm)；式C30H34N4O6的质量计算值546.2，实测MS(EI)m/z：547.2。
部分H：
将化合物993(100mg，0.182mmol)溶在甲醇(5mL)中，然后加入碳酸钾(100mg)，并搅拌30分钟。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得白色固体994(7mg，8％)。HPLC-MS tR＝4.32分钟(UV254nm，10分钟)；式C26H30N4O4的质量计算值462.23，实测MS(EI)m/z：463.1(M+H)。
下表包含使用实施例27A-C中所述程序制备的化合物。化合物，例如1002，使用实施例27A部分A中所述的程序，由氯代吡啶基前体制备。
Figure A20058002618906591
Figure A20058002618906601
Figure A20058002618906611
Figure A20058002618906621
Figure A20058002618906631
Figure A20058002618906641
实施例28：烷基化苯基吡咯烷化合物
部分A：
将2-苯基吡咯烷(1041)(3.14g，21.4mmol)溶于THF(40mL)中。加入NaOH水溶液(12mL，25％)，然后加入Boc酐。将反应混合物在室温下搅拌70小时。分离液层。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用1.0MpH＝7.0磷酸钠缓冲剂和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。蒸发溶剂，获得黄色油状物，将其通过柱层析纯化(SiO2，9∶1己烷∶EtOAc)，得到5.1g透明油状物，为产物1042。MS(EI)m/z M+Na实测值270.08
部分B：
将100mL Schlenck烧瓶装上搅拌棒，在N2流下用火焰干燥，用隔片加盖，并将其冷却至室温。加入化合物1042(0.50g，2.02mmol)，并将烧瓶再加盖。通过注射器，加入无水THF(8.5mL)，并将烧瓶在干冰/2-丙醇浴中冷却。通过注射器，加入仲丁基锂(1.6mL，2.34mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。加入碘化乙烷(180微升，2.25mmol)，并将反应混合物搅拌2小时。加入另外的碘化乙烷(80微升，1.0mmol)，并将反应混合物搅拌45分钟。用1.0M pH7.0磷酸钠缓冲剂将反应混合物淬灭，并用EtOAc稀释。分离液层，并用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩成透明油状物。将粗产物通过柱层析纯化(SiO2，0％-20％EtOAc/己烷)，得到0.12g化合物1043。MS(EI)m/z M+Na实测值298.15。
部分C：
将化合物1043(0.12g，0.43mmol)溶于10mL在二烷中的4M HCl内。将反应混合物在室温下搅拌2.25小时。将反应混合物浓缩至干，获得白色固体1044(112mg)。MS(EI)m/z实测值M+H 176.12.
部分D：
将化合物1044(104mg，0.49mmol)和1(0.120g，0.588mmol)溶于CH2Cl2(2mL)中。加入二异丙基乙胺(200微升，1.12mmol)，然后加入PyBrop(249mg，0.78mmol)。将反应混合物在室温和N2下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用1.0M pH7.0磷酸钠缓冲剂、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩成透明油状物。将粗产物通过柱层析纯化(SiO2，0％-40％EtOAc/己烷)，得到0.16g化合物1045。MS(EI)m/z实测值M+H 362.08
部分E：
将化合物1045(0.15g，0.42mmol)溶于二烷(1.6mL)和水(0.4mL)中。加入氢氧化锂(19mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时15分钟。将溶液浓缩，得到1046，为透明油状物。MS(EI)m/z实测值M+H348.09
部分F：
将化合物1046(69mg，0.19mmol)和845(51mg，0.22mmol)溶在DMF(1mL)和二异丙基胺(100微升，0.58mmol)中。加入PyBrop(108mg，0.338mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，并用1.0M pH8.0磷酸钠缓冲剂和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩成黄色油状物。在硅胶板上，将粗产物通过制备TLC纯化，使用95∶5 CH2Cl2∶MeOH，作为流动相。获得化合物1047，为透明油状物(74mg)。MS(EI)m/z实测值M+H 528.20。
部分G：
将化合物1047(74mg，0.14mmol)溶于5mL 9∶1三氟乙酸∶水溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时10分钟，然后浓缩至干。将粗产物通过柱层析纯化(SiO2，0％-7％MeOH/CH2Cl2)，得到26mg化合物863。MS(EI)m/z实测值M+H 488.1。
化合物1048A，B使用上述烷基化程序由Boc-脯氨酸OMe制备，且噻唑环按实施例10A中所述建构。
Figure A20058002618906671
实施例29：
实施例29A：
Figure A20058002618906672
部分A：
在回流下，将2-氨基-苯硫醇(1049)(247微升，2.31mmol)和48(500mg，2.31mmol)在苯中的混合物用Dean-Stark分水器(Dean-Starktrap)加热过夜。将反应混合物冷却并浓缩。将混合物用30％乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1050(267mg)，为褐色粉末。HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；式C14H13NO6S的质量计算值323.1，实测MS(EI)m/z：324.1(M+H)。
部分B：
化合物1051使用实施例2部分A中所述的标准HATU偶合策略，由化合物1050(32mg，0.1mmol)制备。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/二氯甲烷)，获得产物，为橙色固体(27mg)。HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254nm)；式C20H20N2O5S2的质量计算值432.1，实测MS(EI)m/z：433.0(M+H)。
部分C：
化合物1052按照实施例2部分B中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.39分钟(UV254nm)；式C16H16N2O3S2的质量计算值348.1，实测MS(EI)m/z：349.0(M+H)。
Figure A20058002618906681
实施例29B：
Figure A20058002618906682
部分A：
在氩气下，向在DME(10mL)中的氢化钠(95％，115mg，4.55mmol)中滴加triethylphophonacetate。在数分钟内，反应混合物为透明。在1小时后，加入醛1055(400微升，4.55mmol)。15分钟后，将水和乙醚加入到反应混合物。分离液层，并将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1056，为橙色油状物(666mg，80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H，J＝3.2Hz)，7.79(d，1H，J＝16.0Hz)，7.43(d，1H，J＝3.2Hz)，6.71(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(q，2H，J＝7.5Hz)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz)。
部分B：
向在THF(2mL)中的酯1056(84mg，0.46mmol)中加入1.0M氢氧化锂溶液(0.5mL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。用1.0N HCl溶液使反应混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。在萃取期间，将氯化钠加入到水层中。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到1057，为薄膜(65mg，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H，J＝3.0Hz)，7.89(d，1H，J＝15.7Hz)，7.49(d，1H，J＝3.0Hz)，6.75(d，1H，J＝15.7Hz)。
部分C：
化合物1058使用实施例2部分A中所述的标准HATU偶合策略，由化合物1057(32mg，0.21mmol)制备。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得产物，为薄膜(35mg，63％)。HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；式C12H12N2OS2的质量计算值264.0，实测MS(EI)m/z：265.1(M+H)。
部分D：
化合物1059使用经改进的Sharpless二羟化程序(Chem.Rev.1994，94，2483)制备。在烧瓶中，加入(DHQ)2PHAL(10mg，10mol％)、K3Fe(CN)6(128mg，0.39mmol)、碳酸钾(54mg，0.39mmol)、甲磺酰胺(24mg，0.26mmol)和四氧化锇钾二水合物(1mg，2mol％)。向此固体中加入叔丁醇∶水(1∶1，2.5mL)中的烯烃4(35mg，0.13mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在冰浴中冷却，并加入偏亚硫酸氢钠(38mg，0.2mmol)。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。分离液层，并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用2.0N氢氧化钾溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，在冻干后，获得产物，为白色固体(5mg，13％)。HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；式C12H14N2O3S2的质量计算值298.0，实测MS(EI)m/z：299.0(M+H)。
Figure A20058002618906701
实施例29C：
Figure A20058002618906702
部分A：
化合物1062按照实施例1中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.69分钟(UV254nm)；式C18H28N2O6S的质量计算值400.2，实测MS(EI)m/z：401.2(M+H)。
部分B：
在110℃下，将化合物1062(198mg，0.69mmol)和乙酸铵(1.9g，24.7mmol)在乙酸(6mL)中加热过夜。将反应混合物浓缩。将残留物悬浮在DCM中，并通过过滤除去固体。将滤液浓缩，得到丙酮化物保护产物和1063的混合物。将残留物用80％TFA∶水(2mL)处理，并搅拌过夜。除去溶剂。通过制备性HPLC纯化，获得1063(11mg，4％)，为TFA盐。HPLC-MS tR＝0.79分钟(UV254nm)；式C13H17N3O3S的质量计算值295.1，实测MS(EI)m/z：296.1(M+H)。
实施例29D：
Figure A20058002618906711
部分A：
化合物1064按照实施例1中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；式C21H24N2O5S的质量计算值416.14，实测MS(EI)m/z：417.1(M+H)。
部分B：
在110℃下，将化合物1064(216mg，0.52mmol)和乙酸铵(2g，25.9mmol)在乙酸(6mL)中加热过夜。将反应混合物浓缩。将残留物悬浮在DCM中，并通过过滤除去固体。将滤液浓缩，并通过逆相层析纯化(Gilson)，得到1065(80mg，30％)，为TFA盐(80％纯度)。HPLC-MStR＝1.38分钟(UV254nm)；式C21H23N3O3S的质量计算值397.1，实测MS(EI)m/z：398.2(M+H)。
部分C：
将化合物1065(63mg，0.127mmol)、碘甲烷(10微升，0.16mmol)和碳酸铯(206mg，0.634mmol)在DMF(6mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩。将残留物悬浮在乙酸乙酯中，并通过过滤除去固体。将滤液浓缩，得到粗制丙酮化物保护产物。将残留物用90％TFA∶水(3mL)处理，并在50℃下搅拌3小时。除去溶剂。通过制备性HPLC纯化，获得1066(12mg，19％)，为TFA盐。HPLC-MS tR＝2.87分钟(10分钟；UV254nm)；式C19H21N3O3S的质量计算值371.1，实测MS(EI)m/z：372.1(M+H)。
实施例29E：
Figure A20058002618906721
部分A：
根据Goker，H.等人的程序(II Farmaco 1998，53，415-420)的改进，将1-氟-2-硝基-苯(1067)(1.1mL，10.4mmol)与苄胺(2.35mL，21.5mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物浓缩，获得橙色固体，将其过滤，用水洗涤，并干燥，得到苄基-(2-硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，100％)。1HNMRδ(400MHz，CDCl3)8.44(b，1H，NH)，8.22-8.19(dd，1H)，7.41-7.27(m，6H)，6.84-6.81(dd，1H)，6.70-6.66(m，1H)，4.58-4.57(d，2H)。
部分B：
向苄基-(2-硝基-苯基)-胺(1068)(2.5g，10.43mmol)在乙醇(150mL)和水(10mL)中的溶液中加入铁(8.7g，155.7mmol)，然后加入30滴浓HCl，并将所形成的混合物在回流下加热过夜。用水将反应混合物淬灭，用DCM稀释，并分离液层。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到褐色油状残留物。通过柱层析进一步纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得N-苄基-苯-1，2-二胺(1069)，为深黄色油状物(1.18g，57％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.24(m，5H)，6.82-6.67(m，4H)，4.32(s，2H)，3.56(b，3H，NH)。
部分C：
化合物1070按照实施例29C部分A中所述的程序制备。HPLC-MStR＝2.13分钟(UV254nm)；式C26H29N3O4S的质量计算值479.2，实测MS(EI)m/z：480.1(M+H)。
部分D：
将化合物1070(75mg，0.156mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(30mg，0.156mmol)在甲苯(3mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩至残留物，通过LC-MS确认为丙酮化物脱保护的产物。通过逆相层析进一步纯化，获得1071(40mg，48％)，为TFA盐(95％纯度)。HPLC-MS tR＝3.52分钟(10分钟；UV254nm)；式C23H23N3O3S的质量计算值421.1，实测MS(EI)m/z：422.2(M+H)。
下列化合物通过实施例29C-E中所述的程序合成。
Figure A20058002618906731
实施例29F：
部分A：
根据Hodges，J.C.等人的程序(J.Org.Chem.1991，56，449-452)，向在冷(-78℃)唑(1074)(1g，14.4mmol)在45mL THF中的溶液中滴加n-BuLi(9mL，14.4mmol，1.6M溶液，在己烷中)，并将所形成的溶液在-78℃下搅拌25分钟。然后滴加DMF(1.12mL，14.4mmol)，接着滴加THF(5mL)，且将所形成的混合物慢慢地温热至室温，并搅拌过夜。通过加入硅胶(3g)将反应混合物淬灭，浓缩，并将所形成的浆液用DCM稀释，且装载于硅胶柱上。急骤式层析(3％乙酸乙酯/DCM)，获得唑-2-甲醛(1075)(165mg，12％)，为黄色油状物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.9(s，1H)，7.46(s，1H)。
部分B：
化合物1076使用实施例29B部分A中所述的程序，由化合物1075(165mg，1.7mmol)制备。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得产物，为黄色固体(107mg，34％)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，7.45(d，1H，J＝16.0Hz)，7.27(s，1H)，6.74(d，1H，J＝16.0Hz)，4.29(q，2H，J＝7.3Hz)，1.36(t，3H，J＝7.3Hz)。
部分C：
化合物1077使用实施例29B部分B中所述的程序，由化合物1076(107mg，0.58mmol)制备。处理，获得产物，为淡黄色固体(77mg，85％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，1H)，8.25(s，1H)，7.44(s，1H)，7.27(d，1H，J＝16.0Hz)，6.62(d，1H，J＝16.0Hz)。
部分D：
化合物1078使用实施例29B部分C中所述的程序，由化合物1077(165mg，1.7mmol)制备。在标准HATU偶合处理之后，将固体残留物用1∶1 DCM/己烷研制，过滤，并用1∶1 DCM/己烷洗涤，得到1078(123mg，70％)，为淡黄色固体；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.49(t，1H)，8.20(s，1H)，7.69-7.66(dd，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.38(s，1H)，7.20-7.16(dd，1H)，7.14(d，1H，J＝16.0Hz)，6.94(d，1H，J＝16.0Hz)，3.41-3.38(d，2H)，3.16(t，2H)，2.72(t，2H)，1.81-1.78(d，2H)，1.64-1.58(m，1H)，1.40-1.30(m，2H)。HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；式C19H19FN4O2的质量计算值354.15，实测MS(EI)m/z：355.1(M+H)。
部分E：
化合物1079使用实施例29B部分D中所述的程序，由化合物1078(118mg，0.33mmol)制备。通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/DCM)，获得产物，为白色固体(28mg，22％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.88(t，1H)，7.69-7.66(dd，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.20-7.16(dd，H)，7.14(s，1H)，5.83-5.81(d，1H)，5.72-5.70(d，1H)，4.93-4.90(dd，1H)，4.23-4.21(d的d，1H)，3.38-3.36(d，2H)，3.04(t，2H)，2.69(t，2H)，1.77-1.72(d，2H)，1.62-1.56(m，1H)，1.32-1.23(m，2H)。19FNMR(400MHz，DMSO-d6)δ-120.6ppm.HPLC-MS tR＝3.32分钟(10分钟；UV254nm)；式C19H21FN4O4的质量计算值388.15，实测MS(EI)m/z：389.2(M+H)。
实施例30：
实施例30A：
Figure A20058002618906751
部分A：
将2-(5-溴-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(1080)(2.0g，6.77mmol)、2-三氟甲基-1H-苯并咪唑(1.2g，6.45mmol)和碳酸钾(1.78g，12.9mmol)在NMP(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并将所形成的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到油状物。通过柱层析进一步纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得化合物1082，为无色油状物(1.88g，73％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(d，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.49-7.34(m，3H)，4.31(t，2H)，3.72(t，2H)，1.99-1.92(m，2H)，1.80-1.73(m，2H)，1.53-1.45(m，2H)。
部分B：
向化合物1082(1.88g，4.68mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入肼单水合物(0.45mL，9.36mmol)，并将所形成的混合物在60℃下加热3小时，在此段时间内，形成白色沉淀物。将反应混合物过滤，用EtOH洗涤，并将滤液浓缩。将残留物悬浮在醚中，在室温下搅拌10分钟，过滤，并用醚洗涤，且将所形成的滤液浓缩，得到化合物1083，为油状物(1.10g，87％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90-7.88(d，1H)，7.46-7.37(m，3H)，4.33(t，2H)，2.76(t，2H)，2.02-1.40(m，6H)。
部分C：
化合物1084按照实施例2中所述的程序，由1083和230制备。
部分D：
化合物1085按照实施例2中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝4.14分钟(10分钟；UV254nm)；式C25H27F3N4O4的质量计算值504.2，实测MS(EI)m/z：505.1(M+H)。
实施例30B：
Figure A20058002618906761
部分A：
根据Lown，J.W.等人的程序(J.Org.Chem.1982，47，2027-2033)的改进，将2-(2-氨基-乙基硫基)-乙醇(1086)(1.82mg，15mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.22g，15mmol)在甲苯(35mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩成残留物，将其通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/DCM至50％乙酸乙酯/DCM)，获得化合物1087，为灰白色固体(2.98g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.85(m，2H)，7.75-7.72(m，2H)，3.94(t，2H)，3.80(t，2H)，2.89-2.82(m，4H)。
部分B：
根据Nair，S.A.等人的程序(Synthesis 1995，810-814)的改进，在化合物1087(628mg，2.5mmol)和四溴化碳(1.04g，3.12mmol)在DCM(25mL)中的冰冷溶液内，在10分钟内，以二部分加入三苯膦(920mg，3.5mmol)。将反应混合物温热至室温，并在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将所形成的残留物通过柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物1088，为白色固体(733mg，93％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88-7.86(m，2H)，7.75-7.73(m，2H)，3.92(t，2H)，3.53(t，2H)，3.04(t，2H)，2.90(t，2H)。
部分C：
化合物1089按照实施例30A部分A中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(d，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.58-7.56(d，1H)，7.46(t，1H)，7.38(t，1H)，4.52(t，2H)，3.92(t，2H)，3.02(t，2H)，2.89(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-64.7ppm.
部分D：
向化合物1089(250mg，0.6mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入间-氯基过氧苯甲酸(336mg，1.5mmol)，并将所形成的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1090(284mg)，为白色固体，无需进一步纯化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(d，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.78-7.76(m，2H)，7.66-7.62(t的d，1H)，7.54-7.51(d的t，1H)，7.46-7.44(d的t，1H)，4.89(t，2H)，4.20(t，2H)，3.65(t，2H)，3.46(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm。
部分E：
化合物1091按照实施例30A部分B中所述的程序制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91-7.89(d，1H)，7.63-7.61(d，1H)，7.51-7.48(d的t，1H)，7.44-7.40(d的t，1H)，4.90(t，2H)，3.71(t，2H)，3.31(t，2H)，3.12(t，2H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.5ppm.
部分F：
化合物1092按照实施例27A部分B中所述的程序制备，且被使用而无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)；式C28H29F3N4O8S的质量计算值638.17，实测MS(EI)m/z：639.1(M+H)。
部分G：
化合物1093按照实施例27A部分C中所述的程序制备。HPLC-MStR＝3.57分钟(10分钟；UV254nm)；式C24H25F3N4O6S的质量计算值554.14，
实测MS(EI)m/z：555.1(M+H)。
实施例30C：
Figure A20058002618906781
部分A：
根据Borwn，R.F.等人的程序(J.Am.Chem.Soc.1955，77，1083-1089)的改进，将3，3-二甲基戊二酐(1094)(7.1g，50mmol)和甲醇(40mL)的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物浓缩，获得化合物1095，为无色油状物(8.46g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.70(s，3H)，2.50(s，2H)，2.48(s，2H)，1.16(s，6H)。
部分B：
向化合物1095(8.46g，48.5mmol)在DCM(30mL)中的冰冷溶液中滴加草酰氯(7mL，80mmol)，然后滴加DMF(2滴)，并将所形成的混合物在回流下加热3.5小时。将反应混合物浓缩，获得其相应的酰氯(4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯)，为褐色油状物(7.89g，84％)，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。向氨在1，4-二烷中的冰冷溶液(30mL溶液，含有已溶于100mL 1，4-二烷中的2.2g氨，约38.8mmol)中滴加4-氯羰基-3，3-二甲基-丁酸甲酯(3g，15.5mmol)在1，4-二烷(3mL)中的溶液，并在加入完成后，将所形成的白色浆液在室温下搅拌45分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤并浓缩，得到化合物1096，为粘稠黄色油状物(2.62g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(s，3H)，2.43(s，2H)，2.31(s，2H)，1.14(s，6H)。
部分C：
向LAH的冰冷溶液(42mL，1M溶液，在THF中，42mmol)中，滴加化合物1096(2.02g，11.6mmol)在THF中的溶液，并将所形成的混合物在回流下加热过夜。当糊状固体形成时，将反应混合物冷却至0℃，并通过滴加盐水将反应淬灭。将此固体研制，并用乙酸乙酯超声处理数次，然后将合并的有机萃取液浓缩，得到化合物1097，为油状物(1.17g，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.71(t，2H)，2.71(t，2H)，1.53(t，2H)，1.41(t，2H)，0.92(s，6H)。
部分D：
化合物1098按照实施例30B部分A中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.88分钟(UV254nm)；式C15H19NO3的质量计算值261.14，实测MS(EI)m/z：262.0(M+H)。
部分E：
化合物1099按照实施例30B部分B中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.71-7.69(m，2H)，3.70-3.66(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，1.97-1.92(m，2H)，1.61-1.57(m，2H)，1.03(s，6H)。
部分F：
化合物1100按照实施例30B部分C中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.87(d，1H)，7.86-7.84(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.5-7.57(d，1H)，7.47-7.43(d的t，1H)，7.39-7.35(d的t，1H)，4.46-4.41(m，2H)，3.79-3.75(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.18(s，6H)；19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-62.7ppm。
部分G：
化合物1101按照实施例30B部分E中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.13分钟(UV254nm)；式C15H20F3N3的质量计算值299.16，实测MS(EI)m/z：300.1(M+H)。
部分H：
化合物1102按照实施例27A部分B中所述的程序制备，且被使用而无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.0分钟(UV254nm)；式C31H35F3N4O6的质量计算值616.25，实测MS(EI)m/z：617.2(M+H)。
部分I：
化合物1103按照实施例27A部分C中所述的程序制备。HPLC-MStR＝4.52分钟(10分钟UV254nm)；式C27H31F3N4O4的质量计算值532.23，实测MS(EI)m/z：533.2(M+H)。
下列化合物使用实施例30A-C中所述的程序合成。
Figure A20058002618906801
Figure A20058002618906811
实施例31：
Figure A20058002618906821
部分A：
将化合物1115(790mg，7.5mmol)溶于THF(10mL)中，并在冰浴中冷却。分次加入2-甲基苯基异氰酸酯(500mg，3.75mmol)，并将所形成的溶液在室温下搅拌2小时。用水将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体1116(1.02g，56％)。HPLC-MS tR＝0.95(UV254nm)；式C12H18N2O3的质量计算值238.1，实测MS(EI)m/z：239.2(M+H)。
部分B：
将化合物1116(1.02g，4.2mmol)溶于THF(25mL)中，并在冰浴中冷却。分次加入叔丁醇钾(1.5g，13.2mmol)，并将反应混合物搅拌10分钟。滴加对甲苯磺酰氯(1.91g，10.8mmol)在THF(5mL)中的溶液，然后将反应在0℃下搅拌30分钟，并在室温下30分钟。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体1117(0.750g，48％)。HPLC-MS tR＝1.87分钟(UV254nm)；式C19H22N2O4S的质量计算值374.1，实测MS(EI)m/z：375.1(M+H)。
部分C：
将化合物1117(750mg，2.0mmol)溶在DMF(10mL)中，并加入邻苯二甲酰亚胺(441mg，3.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)，然后搅拌过夜。用水将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。使固体残留物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到1118(500mg，72％)，为白色固体。HPLC-MS tR＝1.63(UV254nm)；式C20H19N3O3的质量计算值349.1，实测MS(EI)m/z：350.2(M+H)。
部分D：
将化合物1118(110mg，0.29mmol)溶于乙醇(3mL)中，并加入水合肼(0.10mL)。将反应物在室温下搅拌3小时。通过过滤除去固体，并在减压下蒸发溶液。将残留物溶于1N NaOH溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1119，无需纯化就可以使用。
部分E：
将化合物1119、230(97mg，0.29mmol)、DIEA(0.125mL，0.7mmol)和HATU(133mg，0.348mmol)在DMF(3mL)中合并，并搅拌过夜。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1120，使用于下一步骤中，无需纯化。HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；式C28H32N4O7的质量计算值536.2，实测MS(EI)m/z：537.3(M+H)。
部分F：
将化合物1120溶在甲醇(5mL)中，并加入碳酸钾(150mg)，然后搅拌30分钟。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得1121，为白色固体(16mg)。HPLC-MS tR＝3.48分钟(UV254nm，10分钟)；式C24H28N4O5的质量计算值452.2，实测MS(EI)m/z：453.1(M+H)。
实施例32：
部分A：
将化合物1124(360mg，2.00mmol)溶于乙醚(10mL)中，并冷却至-70℃。加入异丙醇钛(624mg，2.2mmol)，并搅拌10分钟。滴加氯化乙基镁(1M在THF中，4mL，4mmol)，并将反应物在此温度下再搅拌10分钟，然后温热至室温，并再搅拌30分钟。加入硼三氟醚化物(borontrifluoroetherate)(864mg，4mmol)，并将溶液搅拌2小时。用1N HCl将反应淬灭，并用乙醚洗涤。通过加入1N NaOH溶液使水层呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物1125，无需纯化就可以使用。
部分B：
将化合物1125溶在DMF(5mL)中，并加入化合物230(50mg，0.140mmol)和HATU(69mg，0.182mmol)，然后搅拌过夜。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体1126(60mg，81％)。HPLC-MStR＝1.928(UV254nm)；式C25H25BrN2O6的质量计算值528.0，实测MS(EI)m/z：529.1(M+H)。
部分C：
将化合物1126(60mg，0.1427mmol)溶于MeOH(5mL)中，并加入碳酸钾(100mg)，然后搅拌30分钟。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得白色固体1127(10mg，15.8％)。HPLC-MS tR＝4.192分钟(UV254nm，10分钟)；式C21H21BrN2O4的质量计算值444.0，实测MS(EI)m/z：445.1(M+H)。
部分D：
在氮气氛下，将化合物1127(7.6mg，0.017mmol)溶于二烷(2mL)中，并加入Pd(dba)3(3mg)、三苯膦(4.4mg，0.017mmol)、磷酸钾(8mg，0.0377mmol)和2-甲基苯基硼酸(4.3mg，0.034mmol)。将反应混合物加热至90℃过夜，然后用硅藻土床过滤并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得白色固体1128(5mg，65％)。HPLC-MS tR＝4.095分钟(UV254nm，10分钟)；式C28H28N2O4的质量计算值456.2，实测MS(EI)m/z：457.3(M+H)。
Figure A20058002618906851
实施例33：受束缚类似物
实施例33A：
Figure A20058002618906861
部分A：
向在DMF(2mL)中的2-氨基-3-噻吩-2-基-丙酸甲酯盐酸盐(1130)(120mg，0.54mmol)中加入230(150mg，0.45mmol)、DIEA(160□M，0.9mmol)和HATU(205mg，0.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，得到化合物1131。
部分B：
将化合物1131溶于5mL MeOH中，加入10mL 10％K2CO3水溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在真空中浓缩，然后用1N HCl酸化至pH2。然后，将溶液用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩，获得化合物1132，为白色固体。式C19H20N2O6S的质量计算值404.1，实测MS(EI)m/z：405.0.0(M+H)。
部分C：
向在1mL DMF中的化合物1132(40mg，0.1mmol)中加入PS碳化二亚胺树脂(117mg，1.28mmol/g负载量，0.15mmol)和二甲氨基吡啶(3mg，0.024mmol)。在50℃下搅拌过夜后，滤出固体，并将溶液在真空中浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得化合物1133，为白色固体。HPLC-MStR＝3.59分钟(UV254nm，10分钟)，式C25H26ClN3O4S的质量计算值386.1，实测MS(EI)m/z：387.0(M+H)。
Figure A20058002618906871
实施例33B：
Figure A20058002618906872
部分A：
向在DMF(10mL)中的2-苄基氨基-乙醇(1135)(0.676g，4.5mmol)中加入230(1.0g，3mmol)和HATU(1.71g，4.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，而形成化合物1136(1.1g，80％)。式C25H28N2O7的质量计算值468.2，实测MS(EI)m/z：469.1(M+H)。
部分B：
在0℃下，向在CH2Cl2(5mL)中的化合物1136(468mg，1mmol)和DIEA(261mL，1.5mmol)中滴加甲磺酰氯(116mL，1.5mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，然后浓缩至干。将残留物用乙酸乙酯萃取，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，而形成1137(511mg，93％)。
部分C：
向在MeOH(20mL)中的化合物1137(389mg，0.71mmol)中加入固体K2CO3(323mg，2.34mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将其浓缩，以除去溶剂，然后溶于EtOAc和水中。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得1138，为白色固体。HPLC-MS tR＝3.89分钟(UV254nm，10分钟)，式C21H22N2O4的质量计算值366.16，实测MS(EI)m/z：367.1(M+H)。
实施例33C：
Figure A20058002618906881
部分A：
步骤1：在0℃下，将THF(5mL)中的(R)-Boc-脯氨醇(prolinol)(1139)(2.0g，9.94mmol)加入到10mL THF中的NaH(0.437g，60％在矿油中，10.93mmol)内。在0℃下搅拌10分钟后，加入烯丙基溴(1.32g，10.93mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在过滤后，将溶液浓缩至干，将残留物溶于EtOAc中，用1N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，形成无色油状物(2.30g，96％)。
步骤2：在0℃下，向CH2Cl2(10mL)中的上述物质中滴加3mL TFA。在室温下搅拌1小时后，将溶液浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用浓Na2CO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，而形成化合物1140，为无色油状物(1.06g，75％，两个步骤)。
部分B：
步骤1：在0℃下，向在DMF(10mL)中的化合物1140(500mg，3.54mmol)中加入1(867mg，4.25mmol)、DIEA(1.48mL，8.5mmol)和HATU(1.616g，4.25mmol)。在室温下搅拌5小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释。将有机相用1N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩。柱纯化(SiO2，EtOAc/己烷40∶60)，获得无色油状物(650mg，57％)。
步骤2：在0℃下，将上述物质用5mL TFA/H2O(80∶20)处理。在室温下搅拌2小时后，将其浓缩至干。柱纯化(SiO2，EtOAc/己烷70∶30)，获得化合物1141(500mg，88％)，为无色油状物。
部分C：
步骤1：向在甲苯(20mL)中的化合物1141(250mg，0.87mmol)中加入氧化二丁基锡(217mg，0.87mmol)。将反应混合物回流1小时，用Dean-Stark装置共沸除去水。在冷却至室温后，在减压下汽提溶剂至干。将所形成的油状物在真空中干燥2小时。
步骤2：在上述油状物中，加入CsF(198mg，1.30mmol)。然后，将混合物放在真空中2小时。在0℃下，加入在DMF(10mL)中的烯丙基溴(220mg，1.83mmol)。在氩气和室温下搅拌30小时后，将反应混合物浓缩，然后溶于EtOAc中。将溶液用饱和KF溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤并浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc/己烷60∶40)，获得化合物1142，为无色油状物(130mg，45％)。式C16H25NO6的质量计算值327.17，实测MS(EI)m/z：328.1(M+H)。
部分D：
向在二氯甲烷(200mL)中的化合物1142(110mg，0.33mmol)中加入Grubbs氏第二代催化剂(Scholl，M.；Ding，S.；Lee，C.W.；Grubbs，R.H.，Org.Lett，1999，1，953-956)。在氩气和室温下搅拌3.5小时后，将溶液在减压下浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc)，获得1143，为白色固体(60mg，60％)，式C14H21NO6的质量计算值299.14，实测MS(EI)m/z：300.1(M+H)。
部分E：
向在EtOAc(10mL)中的1143(60mg，0.2mmol)中加入10％Pd/C(10mg)。将反应混合物在H2和室温下搅拌2小时，然后浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc)，获得1144，为白色固体(50mg，83％)，式C14H23NO6的质量计算值301.15，实测MS(EI)m/z：302.1(M+H)。
部分F：
将MeOH(2mL)中的化合物1144(20mg，0.067mmol)和固体K2CO3(20mg，0.14mmol)混合。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物浓缩，然后溶于EtOAc和水中。用1N HCl将其酸化。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到1145，为白色固体(12mg，63％)，式C13H21NO6的质量计算值287.1，实测MS(EI)m/z：288.1(M+H)。
部分G：
将1145(12mg，0.042mmol)、978(13.5mg，0.063mmol)、DIEA(0.018mL，0.1mmol)和HATU(24mg，0.063mmol)在DMF(1mL)中的混合物，在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得1146，为白色固体。HPLC-MS tR＝4.22分钟(UV254nm，10分钟)，式C21H22N2O4的质量计算值484.3，实测MS(EI)m/z：485.2(M+H)。
实施例34
实施例34A：
部分A
步骤1：将3-(氨基甲基)-1-N-(叔丁氧羰基)-吡咯烷(1147)(200mg，1.0mmol)、邻苯二甲酸单甲酯(216mg，1.2mmol)、EDC(229mg，1.2mmol)、HOBt(162mg，1.2mmol)和三乙胺(0.79mL，2.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用0.1NHCl、水、饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析纯化(SiO2，33％EtOAc/己烷)，得到白色固体(110mg，33％)。HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；式C18H22N2O4的质量计算值330.2，实测MS(EI)m/z：353.2(M+Na)。
步骤2：化合物1148按照实施例27部分A步骤2中所述的程序，由得自步骤1的物质制备。
部分B
化合物1149按照实施例27部分A步骤1中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C20H17N3O2的质量计算值331.1，实测MS(EI)m/z：332.2(M+H)。
部分C
将在乙醇(3mL)中的化合物1149(0.33mmol)和水合肼(65微升，1.34mmol)回流2小时。将反应混合物冷却，然后过滤。将滤液浓缩，并使用1150，无需进一步纯化。
部分D和E
化合物1151和1152按照实施例5部分D和E中所述的程序制备。1151的数据：HPLC-MS tR＝1.78分钟(UV254nm)；式C28H30N4O6的质量计算值518.2，实测MS(EI)m/z：519.2(M+H)。1152的数据：HPLC-MS tR＝1.52分钟(UV254nm)；式C24H26N4O4的质量计算值434.2，实测MS(EI)m/z：435.2(M+H)。
实施例34B：
Figure A20058002618906921
部分A
向1-苄基-5-氧代-3-吡咯烷甲酰胺(1153)(50mg，0.23mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入氢化铝锂在THF中的1M溶液(0.69mL，0.69mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌3小时，冷却，用氯化铵水溶液将反应淬灭。在加入1N氢氧化钠溶液后，将混合物用乙酸乙酯稀释，搅拌20分钟，并经过硅藻土垫过滤。将滤液用1N氢氧化钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到1154，为油状物(14mg，32％)。HPLC-MS tR＝0.22分钟(UV254nm)；式C12H18N2的质量计算值190.2，实测MS(EI)m/z：191.2(M+H)。
部分B和C
化合物1155和1156按照实施例5部分D和E中所述的程序制备。1156的数据：HPLC-MS tR＝0.91分钟(UV254nm)；式C24H29N3O4的质量计算值423.2，实测MS(EI)m/z：424.1(M+H)。
实施例35
实施例35A：
Figure A20058002618906931
部分A和B及C：
化合物1158、1159和1160按照实施例27部分A、B和C中所述的程序制备。1158的数据：HPLC-MS tR＝0.76分钟(UV254nm)；式C11H13N3的质量计算值187.1，实测MS(EI)m/z：188.1(M+H)。1159的数据：HPLC-MS tR＝1.72分钟(UV254nm)；式C27H28N4O6的质量计算值504.2，实测MS(EI)m/z：505.1(M+H)。1160的数据：HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；式C23H24N4O4的质量计算值420.2，实测MS(EI)m/z：421.1(M+H)。
实施例35B：
Figure A20058002618906932
部分A
步骤1：将氮杂环丁烷-3-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(1157)(20mg，0.107mmol)、4-氯-1-碘苯(38.4mg，0.161mmol)、碘化铜(4.0mg，0.021mmol)、L-脯氨酸(4.8mg，0.042mmol)和碳酸钾(29.6mg，0.214mmol)在DMSO(2mL)中的混合物，在氩气氛和80℃下搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。HPLC-MStR＝2.13分钟(UV254nm)；式C15H21ClN2O3的质量计算值296.1，实测MS(EI)m/z：297.2(M+H)。
步骤2：化合物1161按照实施例27部分A步骤2中所述的程序，由得自步骤1的物质制备。
部分B和C
化合物1162和1163按照实施例5部分D和E中所述的程序制备。1162的数据：HPLC-MS tR＝1.93分钟(UV254nm)；式C26H28ClN3O6的质量计算值513.2，实测MS(EI)m/z：514.2(M+H)。1163的数据：HPLC-MS tR＝1.63分钟(UV254nm)；式C22H24ClN3O4的质量计算值429.2，实测MS(EI)m/z：430.1(M+H)。
实施例36：
Figure A20058002618906941
化合物1164使用实施例2中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.88分钟(UV254nm)；式C21H23ClIN3O4的质量计算值543.0，实测MS(EI)m/z：544.0(M+H)。
部分A：
化合物1165使用实施例3部分F中所述的偶合条件，由1164和苯乙烯基硼酸制备。HPLC-MS tR＝2.11分钟(UV254nm)；式C29H30ClN3O4的质量计算值519.2，实测MS(EI)m/z：520.0(M+H)。
部分B：
在氢(大气压力)下，将1165(10mg，0.02mmol)和钯/碳(10重量％，2mg)在THF(2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物经过硅藻土过滤并浓缩。通过制备-LC纯化，获得1166，为灰白色固体(5mg)。HPLC-MS tR＝5.42分钟(UV254nm，10分钟)；式C29H32ClN3O4的质量计算值521.2，实测MS(EI)m/z：522.2(M+H)。
实施例37：烷基Suzuki
实施例37A：
Figure A20058002618906952
部分A：
化合物1172使用实施例2A部分B中所述的程序，由189制备。
HPLC-MS tR＝4.83分钟(UV254nm，10分钟)；式C19H21BrClN3O4S的质量计算值501.0，实测MS(EI)m/z：502.0(M+H)。
部分B：
化合物1173使用实施例36部分A中所述的程序制备。HPLC-MStR＝5.37分钟(UV254nm，10分钟)；式C27H28ClN3O4S的质量计算值525.2，实测MS(EI)m/z：526.2(M+H)。
实施例37B：
部分A：
化合物1174使用实施例2中所述的程序由237制备。HPLC-MStR＝4.76分钟(UV254nm，10分钟)；式C20H23BrClN3O4S的质量计算值515.0，实测MS(EI)m/z：516.0(M+H)。
部分B：
化合物1175使用实施例36部分A中所述的程序制备。HPLC-MStR＝2.29分钟(UV254nm)；式C28H30ClN3O4S的质量计算值539.2，实测MS(EI)m/z：540.2(M+H)。
实施例37C：
Figure A20058002618906962
部分A：
化合物1176使用实施例36部分B中所述的程序制备。HPLC-MStR＝5.50分钟(UV254nm，10分钟)；式C28H32ClN3O4S的质量计算值541.2，实测MS(EI)m/z：542.2(M+H)。
Figure A20058002618906971
Figure A20058002618906981
实施例38：异吲哚啉类似物
Figure A20058002618906982
步骤1
向已溶在DMF(70mL)中的3-氯-2-甲基苯甲酸1189(4.95g，0.0290mol)中加入碳酸铯(14.18g，0.0435mol)和碘代甲烷(5.35g，2.3mL，0.0377mol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，并加入EtOAc(200mL)。将有机溶液用水洗涤(2×100mL)，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到4.43g(83％)产物1190，为黄色油状物。
MS对于M-Cl：149
Figure A20058002618906983
Figure A20058002618906991
Figure A20058002618906992
步骤2
向已溶于CCl4(100mL)中的化合物1190(4.42g，0.0239mol)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(5.11g，0.287mol)和过氧化苯甲酰(0.58g，0.00239mol)。将反应混合物在回流下加热16小时，然后冷却至室温。通过过滤除去固体，并用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，得到7.80g产物1193，含有琥珀酰亚胺，为黄色油状物和固体混合物。
Figure A20058002618906993
Figure A20058002618906994
步骤3
将化合物1193(6.31g，0.0239mol)溶于在MeOH中的7N NH3(50mL)内，并在室温下搅拌3小时，然后在回流下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残留物悬浮于CH2Cl2(150mL)中，并通过过滤除去固体，然后用CH2Cl2洗涤。将滤液浓缩，并将粗产物通过硅胶急骤式层析纯化(洗脱剂：5％MeOH-CH2Cl2至10％MeOH-CH2Cl2)，得到3.68g(92％)产物1196，为白色固体。MS对于M+1：168.
Figure A20058002618907001
Figure A20058002618907002
步骤4
向已悬浮在无水THF(15mL)中的化合物1196(1.00g，5.97mmol)中加入硼烷(1M，在THF中，14.9mL，14.0mmol)。将反应混合物在回流下加热5小时，然后冷却至0℃。小心地分次加入EtOH(15mL)和碳酸钾(2g)。将反应混合物在回流下加热16小时，然后冷却至0℃，并加入(tBOC)2O(1.95g，8.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩。加入水(30mL)，并用3×30mL CH2Cl2萃取水溶液。将合并的有机萃取液干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶急骤式层析纯化(洗脱剂：5％EtOAc-CH2Cl2)，得到0.56g(37％)产物1199，为黄色油状物。MS对于M+1-tBu：198.
Figure A20058002618907011
下列中间体根据实施例11B部分F的程序制得。
下列中间体根据实施例2的程序制得。
Figure A20058002618907021
下列化合物根据实施例2的程序制得。
Figure A20058002618907022
实施例39：肼基酰胺
Figure A20058002618907032
部分A：
在氩气和0℃下，将在15mL THF中的1-苯基-吡唑烷-3-酮(1215)(1.0g，6.16mmol)，滴加到AlCl3(0.82g，6.16mmol)和12mL 1M LiAlH4(12mmol)在THF中的混合物内。然后，将反应混合在室温下搅拌4小时。用10mL 1N NH4Cl溶液将其淬灭，用EtOAc和15％NaOH水溶液稀释。在过滤后，分离有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc/己烷，20∶80)，获得1216，为无色油状物。
部分B：
化合物1217根据实施例2A部分A中所述的程序，由1216(15mg，0.1mmol)制备。
部分C：
将化合物1217溶于1mL MeOH中，加入0.5mL MeOH中的7NNH3。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得化合物1218，为白色固体。HPLC-MS tR＝5.09分钟(UV254nm，10分钟)，式C25H26ClN3O4S的质量计算值499.1，实测MS(EI)m/z：500.0(M+H)。
实施例40：哌啶磺酰胺类
部分A：
在0℃下，将苯磺酰氯(212mg，1.2mmol)慢慢加入到4-(Boc-氨基甲基)哌啶(977)(214mg，1mmol)在1.0mL吡啶中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，而形成1219(320mg，90％)。式C17H26N2O4S的质量计算值354.2，实测MS(EI)m/z：355.2(M+H)，299.2(M-55)
部分B：
向1219(200mg，0.54mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入2mL二烷中的4N HCl。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩，得到1220(105mg，66％)。
部分C：
向在DMF(2mL)中的1220(105mg，0.36mmol)中加入230(100mg，0.3mmol)、DIEA(750微升，0.6mmol)和HATU(137mg，0.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，而形成1221。
部分D：
将化合物1221溶于4mL MeOH中，加入2mL MeOH中的7N NH3。在室温下搅拌1小时后，将反应混合物在真空中浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得1222，为白色固体。HPLC-MS tR＝3.59分钟(UV254nm，10分钟)，式C24H29N3O6S的质量计算值488.2，实测MS(EI)m/z：488.1(M+H)。
Figure A20058002618907051
实施例41：杂环族异吲哚啉类似物
实施例41A：
Figure A20058002618907052
部分A：
化合物1225(70％总产率)根据Fukui，H.等人的程序(Heterocycles2002，56，257)，由1制备。
下列类似物根据此参考文献制得：
Figure A20058002618907061
Figure A20058002618907062
部分B：
化合物1228根据实施例27A中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝0.95分钟(UV254nm)；式C13H16FN3的质量计算值233.1，实测MS(EI)m/z：234.2(M+H)。化合物1229根据实施例2A部分A中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.57分钟(UV254nm)；式C27H31FN6O6的质量计算值554.23，实测MS(EI)m/z：555.2(M+H)。
Figure A20058002618907063
部分C：
化合物1036使用实施例2A部分B的程序合成。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得白色固体。HPLC-MS tR＝3.39分钟(UV254nm，10分钟)；式C23H27FN6O4的质量计算值470.21，实测MS(EI)m/z：471.2(M+H)。
实施例41B：
Figure A20058002618907071
部分A：
将化合物1230(2.18g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，并在冰浴中冷却。分次加入三乙胺(5mL，35.4mmol)，然后加入对甲苯磺酰氯(3.35g，17.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后，用水将反应淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物1231(3.85g)，无需纯化就可以使用。HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；式C11H15NO3S的质量计算值241.08，实测MS(EI)m/z：242.2(M+H)。
部分B：
将化合物1231(3.82g，15.78mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，并加入氯铬酸吡啶(6.7g，31mmol)，然后加入压碎的分子筛(3.5g)。将反应搅拌过夜，然后加入乙醚(150mL)，并持续再搅拌一个小时。将固体过滤，并在减压下蒸发溶剂。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得白色固体1232(3.20g，84％)。HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；式C11H13NO3S的质量计算值239.06，实测MS(EI)m/z：240.1(M+H)。
部分C：
反应使用得自Heterocycles，第41卷，第7册，1995中的程序进行。
部分D：
反应使用实施例2A部分A中的程序进行。1234：HPLC-MS tR＝1.702分钟(UV254nm)；式C27H30FN5O6S的质量计算值571.19，实测MS(EI)m/z：572.2(M+H)。
部分E：
反应使用实施例2A部分B中的程序进行。通过反相制备型-LC纯化，在冻干后，获得白色固体。1035：HPLC-MS tR＝3.66分钟(UV254nm，10分钟)；式C23H26FN5O4S的质量计算值487.2，实测MS(EI)m/z：488.2(M+H)。
实施例42：
实施例42A：
Figure A20058002618907091
部分A：
向2，3-O-亚异丙基-L-酒石酸二甲酯1237(10.9g，50mmol)在无水THF(150mL)和DMPU(25mL)中的溶液中加入碘代甲烷(4.7mL，75.5mmol)。将反应混合物冷却至-78℃，并在45分钟期间内，通过滴液漏斗加入LiN(TMS)2在THF中的1M溶液(55mL，55mmol)至反应混合物内。将THF反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后温热至-20℃，并小心地用水(20mL)将反应淬灭。将反应混合物倒入EtOAc(150mL)中，并分离有机层，然后用水(1×50mL)，然后用盐水(1×50mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％Et2O/己烷，然后为15％Et2O/己烷)，获得所要的化合物1238，为透明油状物(9.7g，83％)。LCMS m/z：233.1(M+H)。
部分B：
pH8缓冲溶液通过用1M HCl滴定0.1M磷酸钠溶液(300mL)至最后pH值8而制备。向化合物1238在pH8缓冲溶液中的混合物中加入酯酶(41单位/mg，15mg，615单位)。在3.5小时期间内，通过注射器，慢慢地加入1N NaOH水溶液(6.5mL)至反应混合物中，以保持反应混合物的pH值在7.9-8.2的范围内。将反应混合物用Et2O(2×50mL)萃取。使用12NHCl将水层酸化至pH3，然后用EtOAc萃取(4×25mL)。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，然后在真空中浓缩，得到到所要的化合物1239(1.36g，72％)。LCMS m/z：219.1(M+H)。
部分C：
向化合物916(0.1g，0.535mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入化合物1239(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和HATU(0.365g，0.96mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用CH2Cl2(5mL)稀释，并用0.5N NaOH水溶液(3mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，30％EtOAc/己烷，然后为40％EtOAc/己烷)，获得化合物1240，为白色泡沫状物(0.162g，67％)。LCMS m/z 388.1(M+H)。
部分D：
在0℃下，向化合物1240(0.175g，0.452mmol)在THF(2mL)和MeOH(2mL)中的溶液中加入1.0M LiOH水溶液(0.91mL，0.91mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。用1N HCl水溶液(0.95mL)将反应混合物酸化，并用盐水(1.5mL)稀释，然后用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到化合物1241，为白色泡沫状物(0.182g，100％)。LCMS m/z：374.1(M+H)。
部分E：
向化合物1241(0.179g，0.48mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-苯基吡咯烷氢氯酸盐(0.092g，0.5mmol)、三乙胺(0.2mL，1.4mmol)和HATU(0.365g，0.96mmol)。将反应混合物搅拌4.5小时，然后用EtOAc(10mL)稀释，并用水(1.5mL)，然后用盐水(1.5mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥并浓缩。将残留物通过制备板层析法纯化(SiO2，66％EtOAc/己烷)。分离出两种非对映异构化合物1242。非对映异构化合物1242A(0.067g，28％)，LCMS m/z503.1(M+H)，和非对映异构化合物1242B(0.095g，28％)，LCMS m/z 503.1(M+H)。
部分F：
向化合物1242A(0.06g，0.119mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，然后加入水(0.5mL)。将反应混合物在80℃温度下搅拌3小时，然后浓缩。将残留物通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到1243A(0.012g，22％)，LCMS m/z463.1(M+H)。
向化合物1242B(0.088g，0.18mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，然后加入水(0.5mL)。将反应混合物在23℃温度下搅拌18小时，然后浓缩。将残留物通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，得到1243B(0.05g，66％)，LCMS m/z463.1(M+H)。
Figure A20058002618907111
实施例42B：
Figure A20058002618907112
部分A：
在23℃下，向化合物1239(200mg，0.917mmol)和2-苯基吡咯烷(177mg，0.96mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中加入DIEA(0.35mL，2.01mmol)，然后加入PyBOP(0.367g，1.146mmol)，并将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并将残留物通过柱层析纯化(SiO2，20％EtOAc/己烷，然后为30％EtOAc/己烷)，得到到所要的化合物1244，为油状物(0.16g，50％)。LCMS m/z：348.1(M+H)。
部分B：
利用实施例42A部分D中所述的程序，将化合物1244转化成化合物1245。LCMS m/z：374.1(M+H)。
部分C：
利用实施例42A部分E中所述的程序，将化合物1245转化成化合物1246。LCMS m/z：503.1(M+H)。
部分D：
利用实施例42A部分F中所述的程序，将化合物1246转化成1247A与1247B。分离出两种非对映异构化合物1247。非对映异构体1247A(16％产率)，LCMS m/z：463.1(M+H)，与非对映异构体1247B(16％产率)，LCMS m/z：463.1(M+H)。
实施例43：
实施例43A：
Figure A20058002618907121
步骤1：
化合物1248根据文献程序制备：Shiao，M.-J.；Liu，K.-H.；Lin，P.-YHetereocycles 1993，36，3，507.
将1248(2.20g，9.10mmol)、NBS(1.81g，10.20mmol)、1，1′-偶氮双(环己烷甲腈)(0.113g，0.46mmol)在CCl4(40mL)中的溶液在75℃下搅拌24小时。将反应物冷却至室温，并将混合物用CH2Cl2和饱和Na2CO3稀释。分出有机层，并将水相用CH2Cl2(4x)萃取。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用粗制产物混合物，无需进一步纯化。
将上述制备的粗制产物混合物和叠氮化钠(0.75g，11.5mmol)在MeOH(15mL)/DMF(15mL)/DMSO(15mL)溶剂混合物中的溶液，在室温下搅拌24小时。将反应物用H2O和EtOAc稀释。分出有机层，并用EtOAc(1x)萃取水相。将合并的有机物质用H2O(3x)、盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所形成的褐色油状物通过硅胶层析纯化，获得1249(1.2g，4.25mmol，47％产率，2步)。MS m/e：283.1(M+H)。
步骤2：
在室温下，向1249(1.2g，4.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入PPh3(1.1g，4.2mmol)。将反应在室温下搅拌1小时，此时加入H2O(2mL)。将所形成的混合物搅拌24小时。在浓缩后，将混合物溶于Et2O和0.25N HCl中。分出有机相，并用饱和Na2CO3将水相碱化，然后用EtOAc萃取(4x)。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将化合物通过硅胶层析纯化，获得1250(0.51g，47％产率)。MS m/e：257.1(M+H)。
步骤3.
化合物1251是以如前述实施例12B中所述的类似方式，使用1250制备。
步骤4：
化合物1252是以如前述实施例12B中所述的类似方式，使用1251制备。MS m/e：518.1(M+H)。
步骤5：
向1251(0.20g，0.36mmol)在THF(2mL)/MeOH(2mL)/H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(0.050g，1.2mmol)。将反应物在室温下搅拌20小时。用1N HCl使反应物酸化至pH～4，并用EtOAc稀释。分出有机层，并用EtOAc萃取水相(3x)。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使用此化合物，无需进一步纯化。
向在CH2Cl2(2mL)中的上述制备的粗制产物混合物中，加入NMM(0.200mL，1.82mmol)、EDCI(0.100g，0.52mmol)和HOBt(0.059g，0.38mmol)。将此混合物搅拌10分钟，此时加入NH4Cl(0.100g，1.86mmol)。在搅拌72小时后，用H2O将反应淬灭，并用EtOAc稀释。分出有机层，并用EtOAc萃取水相(3x)。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化，得到1253(0.062g，61％产率，2步)。MS m/e：529.1(M+H)。
步骤6.
向1253(0.050g，0.095mmol)在已冷却至0℃的CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入DIEA(0.050mL，0.28mmol)，然后加入TFAA(0.030mL，0.22mmol)。将反应在0℃下搅拌3小时，然后，用1N NaOH将反应淬灭。分出有机层，并用1N HCl将水相酸化至pH～4。接着，将水相用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物通过硅胶层析纯化，获得1254(0.042g，0.082mmol，88％产率)。MS m/e：511.1(M+H)。
步骤7：
化合物1255是以如前述实施例12B中所述的类似方式，由1253制备。MS m/e：489.1(M+H)。
步骤8：
化合物1256是以如前述实施例12A中所述的类似方式，由1254制备。MS m/e：471.1(M+H)。
实施例43B：
Figure A20058002618907151
步骤9：
将氨基甲基苯基硼酸盐酸盐(1257)(2.0g，10.7mmol)、2，3-二溴噻吩(2.7g，11.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.51g，0.69mmol)在CH3CN(40mL)/1MK2CO3(40mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。将反应冷却至室温，并用EtOAc稀释。分出有机层，并用EtOAc(3x)萃取水相。将合并的有机物质干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。使褐色油状物通过硅胶层析纯化，获得1258(1.4g，5.3mmol，50％产率)，为褐色油状物。MS m/e：268.1(M+H)。
步骤10：
化合物1259是以如前述实施例12B中所述的类似方式，由1258制备。MS m/e：569.1(M+H)。
步骤11：
将1259(0.059g，0.10mmol)、吡啶-4-基硼酸(0.017g，0.14mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.010g，0.014mmol)在CH3CN(1mL)/1M K2CO3(1mL)中的溶液，在SmithCreator微波(2-5mL容器，150℃，历经5分钟)中加热。将液体浓缩，并将残留物通过硅胶层析纯化，获得1260(0.057g，0.10mmol，99％产率)。MS m/e：568.1(M+H)。
步骤12：
化合物1261是以如前述实施例12A中所述的类似方式，由1260制备。MS m/e：528.1(M+H)。
实施例44：
Figure A20058002618907161
部分A：
在-40℃下，在乙腈/干冰浴中，将氯化异丙基镁(2.0M溶液，在THF中，5mL，10mmol)滴加到2-碘-5-溴吡啶(1262)在THF(20mL)中的溶液内。在此温度下搅拌1小时后，慢慢加入5mL THF中的乙醛(0.615mL，1mmol)。将反应混合物在-40℃下搅拌0.5小时。然后，用1N NH4Cl溶液(5mL)将反应淬灭，然后在减压下浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯和水中。分离有机层，用1N NH4Cl、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得1263，为无色油状物(1.95g，97％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.6Hz，1H)，4.87(brq，J＝6.2Hz，1H)，3.79(brs，1H)，1.50(d，J＝6.2Hz，3H)。式C7H8BrNO的质量计算值200.98，实测MS(EI)m/z：202.0(M+H)。
部分B：
将在THF(5mL)中的偶氮二羧酸二异丙基酯(1.2g，6mmol)加入到1263(1.0g，5mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.88g，6mmol)和三苯膦(1.57g，6mmol)在20mL THF中的溶液内。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物浓缩至干。然后，将其溶于30mL乙醇中，加入肼单水合物(5mL)，加热至回流3小时。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩。用乙酸乙酯和1N HCl将残留物溶解。将水相用乙酸乙酯逆萃取。抛弃有机萃取液。在水相中加入1N NaOH，至pH12。将其用EtOAc萃取(30mL×3)。合并酯萃取液，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，而形成1264(0.61g，61％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)，δ8.58(s，1H)，7.75(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，4.15(q，J＝6.5Hz，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，3H)。式C7H9BrN2的质量计算值199.99，实测MS(EI)m/z：201.0(M+H)。
部分C：
向在DMF(5mL)中的1264(400mg，2mmol)中加入563(707mg，2mmol)和HATU(912mg，2.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水稀释。将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将其用Na2SO4干燥并浓缩，而形成1265(600mg，56％)。式C24H27BrClN3O4的质量计算值535.09，实测MS(EI)m/z：534.1(M+H)。
部分D：
步骤1：向在1mL二烷中的1265(120mg，0.22mmol)中加入2-氰基苯基硼酸(49mg，0.33mmol)、磷酸钾(142mg，0.66mmol)和PdCl2(dppf)(7.2mg，0.0088mmol，4mol％)。将反应混合物在氩气和80℃下搅拌过夜，然后用EtOAc和水稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。
步骤2：将上述残留物溶于0.5mL TFA/H2O(80∶20)中，并在室温下搅拌2小时。用ACN/H2O(50∶50)将反应混合物淬灭，然后在真空中浓缩。通过反相制备型-LC纯化，获得1266，为白色固体。HPLC-MStR＝4.04分钟(UV254nm，10分钟)，式C28H27ClN4O4的质量计算值518.17，实测MS(EI)m/z：519.1(M+H)。
Figure A20058002618907181
实施例45：
Figure A20058002618907182
部分A：
将化合物1257(1.00g，5.34mmol)溶于THF(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中。加入二碳酸二-叔丁酯(1.28g，5.88mmol)，并将此溶液在室温下搅拌过夜。用水将反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩，得到白色固体1270(560mg，42％)。HPLC-MS tR＝1.34(UV254nm)；式C12H18BNO4的质量计算值251.13，实测MS(EI)m/z：274.1(M+Na)。
部分B：
将化合物1271(2.0g，8.5mmol)溶于叔丁醇(25mL)中，并加入叔丁醇钾(10g)，且在回流下搅拌24小时。在减压下除去溶剂，并用水将反应淬灭，然后用氯仿萃取。将水层酸化，并用氯仿萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体1272(1.10g，74％)。HPLC-MS tR＝0.76分钟(UV254nm)；式C5H4BrNO的质量计算值172.95，实测MS(EI)m/z：174.0(M+H)。
部分C：
化合物1273根据Lui，H.等人的程序(Tet.Lett.1995，36，8917)制备。1273的数据：HPLC-MS tR＝1.12(UV254nm)；式C7H8BrNO的质量计算值200.98，实测MS(EI)m/z：202.0(M+H)。
部分D：
将化合物1273(50mg，0.247mmol)溶于二烷(5mL)中，并加入化合物1270(93mg，0.370mmol)、磷酸钾(108mg，0.51mmol)、三苯膦(10mg)和Pd(dba)3(5mg)，且在90℃下搅拌过夜。将反应物经过硅藻土过滤，并通过柱层析纯化(EtOAc)，提供所需产物1274，为白色固体(60mg，75％)。HPLC-MS tR＝1.64(UV254nm)；式C19H24N2O3的质量计算值328.18，实测MS(EI)m/z：329.2(M+H)。
部分E：
将化合物1274(60mg，0.183mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，并加入TFA(1mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后在减压下除去溶剂。将残留物溶在DMF(5mL)中，并加入化合物563(63.5mg，0.183mmol)、HATU(90.5mg，.0.2379mmol)和DIEA(0.5mL)，然后搅拌过夜。用水将反应淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl溶液、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤；用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析纯化(EtOAc)，得到化合物1275，为白色固体(87mg，85％)。HPLC-MStR＝1.81分钟(UV254nm)；式C31H34ClN3O5的质量计算值563.22，实测MS(EI)m/z：564.1(M+H)。
部分F：
化合物1276使用类似实施例1部分D的程序合成。HPLC-MStR＝1.48分钟(UV254nm)；式C28H30ClN3O5的质量计算值523.19，实测MS(EI)m/z：524.2(M+H)。
实施例46：
Figure A20058002618907201
部分A：
化合物1277根据实施例4A部分A中所述的程序，由305制备。
部分B：
在0℃下，向在THF(5mL)中的1277(150mg，0.44mmol)中加入六甲基二硅氮化锂(Lithium hexamethyldisilazide)(1.0M，0.66mL，0.66mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。在反应混合物中，加入碘代甲烷(0.034mL，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用1.0N柠檬酸、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于DCM(5mL)中，并用在二烷中的4N HCl(2mL)处理。将反应物在室温下搅拌并浓缩。使用化合物1278，无需进一步纯化。
部分C和D：
化合物1280使用实施例4A部分D和E中所述的程序，得自1278和230。1280的数据：HPLC-MS tR＝5.05分钟(UV254nm，10分钟)；式C25H25ClN2O4S的质量计算值484.1，实测MS(EI)m/z：485.0(M+H)。
实施例47：杂环族异吲哚啉
实施例47A：
化合物2000根据美国专利5,371,090中的程序制备。
化合物2001使用实施例2和27中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝分钟(UV254nm)；式C21H24FN3O7的质量计算值449.2，实测MS(EI)m/z：450.1(M+H)。
部分A：
化合物2002使用实施例2中所述的偶合条件制备。HPLC-MStR＝1.60分钟(UV254nm)；式C28H30FN5O6的质量计算值551.2，实测MS(EI)m/z：552.1(M+H)。
部分B：
将化合物2002(50mg)溶在甲醇(2mL)中。向此溶液中，加入在甲醇中的7.0M氨(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2003，为灰白色固体(32mg)。HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；式C24H26FN5O4的质量计算值467.2，实测MS(EI)m/z：468.1(M+H)。
实施例47B：
Figure A20058002618907221
化合物2004根据美国专利5,371,090中的程序制备。
化合物2005使用实施例1与27中所述的程序制备。
部分A：
化合物2006使用实施例1中所述的偶合条件制备。HPLC-MStR＝1.40分钟(UV254nm)；式C27H30FN5O4的质量计算值507.2，实测MS(EI)m/z：508.1(M+H)。
部分B：
化合物2006(50mg)使用实施例1中所述的程序脱保护。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2007，为灰白色固体(32mg)。HPLC-MS tR＝1.09分钟(UV254nm)；式C24H26FN5O4的质量计算值467.2，实测MS(EI)m/z：468.1(M+H)。
实施例47C：
Figure A20058002618907222
部分A：
将磺酰氯2008(2.44g，9.8mmol)溶于二烷(40mL)中，并在冰浴中冷却。将氨气起泡进入反应混合物中，达10分钟。将反应混合物温热至室温，然后过滤。将滤液浓缩。将粗产物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2009，为灰白色固体(1.74g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.09(s，2H)，6.74(s，1H)，3.80(s，3H)，2.57(s，3H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)；HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；式C10H15NO3S的质量计算值229.1，实测MS(EI)m/z：230.1(M+H)。
部分B：
在DMF(10mL)中的氢化钠(95％，131mg，5.19mmol)中加入磺酰胺2009(596mg，2.6mmol)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌45分钟。向此混合物中，加入DMF(3mL)中的2，3-双(氯代甲基)吡嗪(2010)(Yoshiizumi，K.等人，Bioorg.Med.Chem.2003，11，433)(448mg，2.53mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却，并倒入水中。将水层加盐，并用氯仿萃取。将合并的有机物质用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，获得所回收的磺酰胺2009(218mg)与2011(245mg)。HPLC-MS tR＝1.82分钟(UV254nm)；式C16H19N3O3S的质量计算值333.1，实测MS(EI)m/z：334.1(M+H)。
部分C：
将磺酰胺2011(245mg，0.73mmol)、无水甲磺酸(3mL)及1∶9苯硫基甲烷∶三氟乙酸(3mL)的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾倒于冰上，并用50％氢氧化钠(10mL)处理。将水层加盐，并用氯仿萃取。将合并的有机物质用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于1.0M HCl(5mL)中，并用醚萃取。将水层冻干，得到2012(105mg)，为褐色固体。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，NH)，8.58(s，2H)，4.59(m，4H)。
实施例47D：
Figure A20058002618907231
部分A：
化合物2014根据Helv.Chim.Acta.1986，905-907的程序制备。
部分B：
将乙酰氯(20mL)滴加到冰浴中冷却的甲醇(130mL)内。然后，将此溶液加入到化合物2014(5.00g，31.8mmol)中，并在回流下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和1N NaOH之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2015(5.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72(s，3H)，3.69(s，3H)，2.77(t，2H)，2.5(t，2H)，1.32(s，6H)。
部分C：
将化合物2015(5.00g，24mmol)溶于THF(60mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)中，并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸甲酯(2.93g，31.2mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得2016(5.5g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.68(m，9H)，3.65-3.6(t，2H)，2.66(t，2H)，1.5(s，6H)。
部分D：
将化合物2016(1.66g，6.36mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴中冷却。分次加入氢化钾(35％，在油中，1.12g，9.54mmol)，并在室温下持续搅拌2小时。慢慢地用水将反应淬灭，酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩(1.5g)。将一部分残留物(350mg)溶于MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)中，并在回流下搅拌3小时，且在室温下过夜。在减压下蒸发溶剂，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2017(150mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.72-3.55(m，5H)，2.5(t，2H)，1.4-1.25(m，6H)。
部分E：
根据Fukui，H.等人的程序(Heterocycles 2002，56，257-264)的改进，将酮2017(200mg，1.17mmol)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3mL)的混合物在100℃下加热2小时，然后浓缩，得到烯氨基-酮2018(244mg，92％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.31(m，1H)，4.54-4.51(d，2H)，3.78-3.22(d，3H)，3.12(s，6H)，1.48(s，3H)，1.40(s，3H)。
部分F：
根据Fukui，H.等人的程序(Heterocycles 2002，56，257-264)的改进，将烯氨基-酮2018(690mg，3.05mmol)与甲脒乙酸盐(3.17g，30.5mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在回流下加热3天，然后浓缩。将残留物在二氯甲烷和水之间进行分配，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液浓缩，得到油状物，使其层析(SiO2，50％-80％乙酸乙酯/己烷)，得到嘧啶2019(334mg，53％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(s，1H)，8.67(s，1H，宽峰)，4.76-4.71(d，2H)，3.84-3.77(d，3H)，1.75(s，3H)，1.67(s，3H)。
部分G：
将化合物2019(235mg，1.13mmol)、粉末状氢氧化钾(900mg，16mmol)和肼单水合物(1.36mL，28mmol)在乙二醇(5mL)中的混合物，在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入盐水中，并用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到化合物2020(121mg，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，1H)，8.58(s，1H)，4.24(s，2H)，1.47(s，6H)。HPLC-MS tR＝0.2分钟(UV254nm)；式C8H11N3的质量计算值149.1，实测MS(EI)m/z：150.1(M+H)。
实施例47E：
Figure A20058002618907251
部分A：
于巴豆酸甲酯(2022)(2.0g，20mmol)和甲基甘氨酸盐酸盐(2021)(5.5g，44mmol)在甲醇(27mL)中的混合物中加入三乙胺(6.4mL，46mmol)。将混合物在室温下搅拌2天，并过滤以除去白色沉淀物。将滤液浓缩，并将残留物溶在乙酸乙酯中，用碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2023，为淡黄色油状物(2.4g，64％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.74(s，3H)，3.69(s，3H)，3.46(d，J＝3.2Hz，2H)，3.14(m，1H)，2.45(m，2H)，1.15(d，J＝7.2Hz，3H)。
部分B：
将化合物2023(2.42g，13mmol)溶于THF(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)中，并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸甲酯(1.2mL，15mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2024(2.9g)。
部分C：
将化合物2024(1.30g，5.26mmol)溶于THF(20mL)中，并在冰浴上冷却。分次加入氢化钾(35％于油中，1.12g，9.54mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。慢慢地用水将反应淬灭，酸化至pH3，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得油状物(1.27g)。将此油状物(1.27g)溶于MeOH(5mL)和6N HCl(5mL)中，并在回流下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2025(663mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.5(bs，1H)，3.95(m，1H)，3.78(s，3H)，3.70(m，1H)，2.73(m，1H)，2.25(m，1H)，1.28(m，3H)。
部分D：
化合物2026根据实施例47D部分E和部分F中所述的程序，由得自部分C的物质制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.61(m，1H)，5.24(m，1H)，4.88-4.64(m，2H)，3.82(m，3H)，1.59(m，3H)。
部分E：
将化合物2026(300mg，1.45mmol)、粉末氢氧化钾(600mg，10.7mmol)和肼单水合物(1.0mL，21mmol)在乙二醇(5mL)中的混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，倒入盐水中，并用二氯甲烷萃取数次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤并浓缩，得到化合物2027(105mg，54％)。
实施例47F：
Figure A20058002618907271
部分A：
在0℃下，向化合物2028(0.29g，0.63mmol)在CH2Cl2中的溶液中加入70％m-CPBA(0.31g，1.26mmol)，并将反应混合物温热至室温，然后搅拌1小时。用CH2Cl2(5mL)稀释，并用水(6mL)和浓NH4OH(0.5mL)的溶液洗涤。用CH2Cl2(3×10mL)和5％MeOH/CH2Cl2(2×5mL)萃取水层。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH/CH2Cl2)，获得具有一些杂质的所要产物。将该不纯产物溶解于EtOAc(15mL)中，并用10％NH4OH(5mL)洗涤。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水层。将合并的有机层(EtOAc和CH2Cl2)用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到到所要的化合物2029(0.25g，92％)。
部分B：
化合物2030使用如实施例1中所述的TFA脱保护程序，得自化合物2029。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907281
Figure A20058002618907291
Figure A20058002618907311
实施例48：杂环族四氢异喹啉类似物
实施例48A：
部分A：
化合物2059根据文献程序(Dow，R.L.；Schneider，S.R.J.Heterocyclic Chem.2001，38，535)合成。
实施例48B：
Figure A20058002618907321
部分A：
化合物2061根据美国专利5,037,834的程序合成。
实施例48C：
部分A：
根据Fukui，H.等人的程序(Heterocycles 2002，56，257-264)的改进，将酮2062(2.5g，12.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(21mL)的混合物在100℃下加热2小时。将混合物浓缩成残留物，将其通过短硅胶柱(9∶1∶90甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷)，得到烯氨基-酮2063(3.1，97％)，为粘稠褐色油状物。HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；式C13H22N2O3的质量计算值254.1，实测LCMS m/z：255.1(M+H)。
部分B：
根据Fukui，H.等人的程序(Heterocycles 2002，56，257-264)的改进，将烯氨基-酮2063(732mg，2.88mmol)和肼单水合物(0.28mL，5.76mmol)在乙醇(8mL)中的混合物，在回流下加热过夜，然后浓缩。将残留物在二氯甲烷和水之间进行分配，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液浓缩，得到油状物，使其层析(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，得到化合物2064，为油状物(主要异构体，300mg，46％)。HPLC-MS tR＝1.39分钟(UV254nm)；式C11H17N3O2的质量计算值223.1，实测LCMS m/z：224.2(M+H)。
部分C：
根据Fukui，H.等人所述的程序(Heterocycles 2002，56，257-264)，将化合物2064(300mg，1.34mmol)脱保护，得到化合物2065(57mg，22％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H，宽峰)，9.4(s，1H，宽峰)，7.57(s，1H)，4.19(t，2H)，3.30-3.26(m，2H)，2.78(t，2H)。HPLC-MS tR＝0.2分钟(UV254nm)；式C6H9N3的质量计算值123.1，实测LCMS m/z：124.2(M+H)。
实施例48D：
Figure A20058002618907331
部分A：
使用Dean-Stark分水器，将酮2066(4.0g，20mmol)、吗啉(7.5mL，85mmol)和对-甲苯磺酸单水合物(160mg，0.84mmol)在苯(30mL)中的混合物，在回流下加热3天。然后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并浓缩，得到2067，为黄色油状物(4.36g，65％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.58(s，1H，宽峰)，3.96-3.95(m，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.55(t，2H)，2.83-2.80(m，4H)，2.18(t，2H)，1.49(s，9H)。
部分B：
根据Gündisch，D.等人的程序(Bioorg.Med.Chem.2002，10，1-9)的改进，在100℃下，在密封管中，将烯胺2067(2.27g，8.48mmol)与1，3，5-三嗪(688mg，8.48mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物加热过夜。将反应混合物浓缩，并层析(SiO2，50-65％乙酸乙酯/己烷)，得到嘧啶2068，为黄色油状物(665mg，35％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，8.49(s，1H)，4.64(s，2H)，3.80(t，2H)，3.00(t，2H)，1.54(s，9H)。HPLC-MS tR＝1.32分钟(UV254nm)；式C12H17N3O2的质量计算值235.1，实测LCMS m/z：236.1(M+H)。
部分C：
使用实施例48C中所述的程序，将化合物2068(100mg)脱保护，得到胺2069，为黄色固体(68mg，78％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，2H，宽峰)，9.01(s，1H)，8.67(s，1H)，4.33(t，2H)，3.50-3.45(m，2H)，3.09(t，2H)。HPLC-MS tR＝0.18分钟(UV254nm)；式C7H9N3的质量计算值135.1，实测LCMS m/z：136.2(M+H)。
实施例48E：
Figure A20058002618907341
化合物2070是按照美国专利5,037,834/1991中所述的程序，以6个步骤，由甲基乙烯基酮制备。
实施例48F：
化合物2072是按照Sablayrolles，C.等人(J.Med.Chem.1984，27，206-212)与Bonnet，P.A.等人(J.Chem.Res.Miniprint FR 1984，2，0468-0480)所述的程序，以2个步骤，由2-氨基吡嗪(2071)制备。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907351
实施例49：
实施例49A：
Figure A20058002618907361
部分A：
化合物2086根据Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中的程序制备。
部分B：
化合物2087根据Org.Lett.2002，4，24，4353-4356中的程序制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.05(t，2H)，5.1(bs，2H)，2.15(m，2H)，1.4(s，9H)，1.3(m，2H)。
部分C：
将化合物2087(80mg，0.30mmol)溶于二烷中的4M HCl(2mL)内，并在室温下搅拌1小时。将反应物用乙醚(5mL)稀释，并将所形成的固体过滤，得到2088，为HCl盐(45mg)。
实施例49B：
Figure A20058002618907362
部分A：
化合物2090根据Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206的程序制备。
部分B：
化合物2091根据Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，5.10(bs，1H)，4.70(bs，1H)，4.10(m，2H)，3.40(bs，1H)，2.50(s，1H)，2.40-2.30(m，2H)，1.80(m，2H)，1.75(m，2H)，1.25(m，3H)。
部分C：
将化合物2091(350mg，1.5mmol)溶于乙二醇(4mL)中，并加入KOH(0.5g)和肼单水合物(1mL)，且在100℃下搅拌12小时。将反应混合物倒入盐水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2092(150mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.40(s，1H)，4.30(d，1H)，4.00(t，1H)，3.20(m，1H)，2.80(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.80-1.60(m，2H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907371
Figure A20058002618907381
实施例50：哌啶-芳基化合物
实施例50A：
Figure A20058002618907382
部分A：
将2-溴-5-氟苯酚(556)(0.111mL，1mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(2100)(279mg，1.2mmol)和碳酸铯(358mg，1.1mmol)在NMP(5mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水(2x)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，己烷至2％乙酸乙酯/己烷)，获得2101(232mg)，为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(m，1H)，6.70(m，2H)，4.40(q，2H，J＝8.0Hz)。
部分B：
化合物2102根据实施例27B部分A中的程序制备。HPLC-MStR＝2.10分钟(UV254nm)；式C19H26F4N2O3的质量计算值406.2，实测LCMSm/z：407.2(M+H)。
部分C：
将化合物2102(8mg，0.02mmol)溶于3∶1 DCM∶TFA(4mL)中，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶于醚中，并用在醚中的1.0M HCl(1mL)处理。将溶剂浓缩，得到2103，为白色固体(8mg)。
实施例50B：
Figure A20058002618907391
部分A：
将2-氟苯酚(2104)(1.0mL，10.7mmol)、碘代乙烷(1.05mL，13mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在丙酮(20mL)中的混合物，在室温下搅拌过夜。加入另外的碘代乙烷(0.24mL，3mmol)至反应物中，并将混合物搅拌24小时。将混合物过滤并浓缩。将残留物在水和乙酸乙酯之间进行分配。分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2105(1.23g)，为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，6.87(m，1H)，4.12(q，2H，J＝7.1Hz)，1.48(t，3H，J＝7.1Hz)。
部分B：
在-78℃和氩气下，向在THF(20mL)中的芳烃2105(1.23g，8.8mmol)和TMEDA(1.32mL，8.8mmol)中加入s-BuLi(1.4M，6.3mL，8.8mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。在反应混合物中，在-78℃下，加入THF(10mL)中的碘(2.23g，8.8mmol)。将反应物搅拌10分钟，然后温热至0℃。将反应混合物倒入水中，并用乙醚萃取。将合并的有机物质用水(2x)、5％亚硫酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过1HNMR，此粗产物2106(1.70g)为75∶25产物∶起始物质的混合物。无需进一步纯化就可使用。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，1H)，6.94(m，1H)，6.81(m，1H)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，1.47(t，3H，J＝7.1Hz)。
部分C：
化合物2107根据实施例27B部分A中的程序制备。HPLC-MStR＝2.15分钟(UV254nm)；式C19H29FN2O3的质量计算值352.2，实测LCMSm/z：353.2(M+H)。
部分D：
将化合物2107(276mg，0.78mmol)溶于3∶1 DCM∶TFA(4mL)中，并在室温下搅拌1小时。在真空中除去溶剂。将残留物溶于醚中，并用在醚中的1.0M HCl(1mL)处理。将溶剂浓缩，得到2108，为白色固体(241mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(bs，NH)，6.97(m，1H)，6.75(m，1H)，6.63(m，1H)，4.04(q，2H，J＝6.9Hz)，3.33(m，2H)，2.76(m，2H)，2.62(m，2H)，1.80(m，2H)，1.70(m，1H)，1.38(m，2H)，1.32(t，3H，J＝7.1Hz)。
实施例50C：
Figure A20058002618907401
化合物2109使用实施例27中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.80(m，4H)，4.64(m，1H)，3.55(m，2H)，3.09(m，2H)，2.65(m，2H)，1.82(m，2H)，1.60-1.50(m，2H)，1.49(s，9H)，1.42(m，1H)。
部分A：
在DMF(2mL)中的化合物2109(100mg，0.32mmol)与吡啶(0.026mL，0.32mmol)中加入NBS(115mg，0.64mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，并用乙酸乙酯稀释。将混合物用碳酸钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，获得2110，为白色固体(88mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，1H)，7.0(m，2H)，4.65(bs，1H)，3.28(m，2H)，3.10(m，2H)，2.61(m，2H)，1.8(m，2H)，1.65-1.4(m，12H)。
部分B：
在0℃下，向在二氯甲烷(2mL)中的2110(21mg，0.055mmol)中加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。用乙腈将混合物淬灭并浓缩。使用化合物2111，无需进一步纯化。
实施例50D：
部分A：
化合物2113根据J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中所述的程序，由1-N-(叔丁氧羰基)-4-氰基-哌啶(2112)制备。
部分B：
步骤1：向在THF(2mL)中的2113(100mg，0.41mmol)中加入氯甲酸苄酯(0.089mL，0.619mmol)和碳酸钾(114mg，0.82mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释，以水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。使产物通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)，得到淡黄色油状物(80mg)。HPLC-MS tR＝2.14分钟(UV254nm)；对C21H32N2O4质量计算值376.5，实测LSMSm/z399.2(M+Na)。
步骤2：将得自步骤1的物质(80mg)在1，4-二烷中的4N HCl(2mL)内搅拌1小时。在真空中除去溶剂，并使用2114，无需进一步纯化。
部分C：
在氩气氛和在100℃下，将2114、2，5-二氟苯甲腈(32.5mg，0.234mmol)和DIEA(0.113mL，0.637mmol)在NMP(2mL)中的混合物搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得2115，为黄色油状物(26mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.3-7.2(m，6H)，7.2(m，1H)，7.0(m，1H)，5.05(s，2H)，4.7(m，1H)，3.52(m，2H)，2.77(m，2H)，2.15(m，1H)，1.8(m，2H)，1.63(m，2H)，1.32(s，6H)。
部分D：
在氢气氛下，将2115(26mg)和10％钯/碳(5mg)在乙醇(4mL)中的混合物搅拌3小时。将混合物经过硅藻土垫过滤，并将滤液浓缩，得到2116，为黄色残留物(20mg)，无需进一步纯化就可使用。
实施例50E：
Figure A20058002618907421
部分A：
将(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(104.5g，0.31mmol)加入到N-Boc-哌啶酮(2066)(49.79g，0.25mol)在甲苯(625mL)中的溶液内。将所形成的反应混合物加热至回流，并搅拌17小时。然后将反应混合物冷却至室温，然后在真空下浓缩。接着，将所形成的残留物预吸附在硅胶上，并将其经过硅胶塞纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，而产生不饱和酯2117(62.16g，0.243mol)，为白色固体。
部分B：
将叔丁醇钾(450g，0.41mol)以一份加入到碘化三甲基氧化锍(90.0g，0.41mol)在DMSO(700mL)中的溶液内。将混合物在室温下搅拌3小时。将不饱和酯2117(59.64g，0.23mol)溶于DMSO(0.26L)中，并加入到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后加入到盐水(1升)中。接着，将饱和NH4Cl水溶液加入到反应混合物中，以调整pH值至大约为7。然后，将反应混合物用醚萃取数次，将醚萃取液合并，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩，而产生酯2118(53.5g，0.20mol)，为油状物。
部分C：
将LiOH水溶液(2N，200mL)加入到酯2118(53.5g，0.20mol)在THF(200mL)中的溶液内。然后，将混合物在室温下搅拌17小时，用水(750mL)稀释，并用醚洗涤。抛弃醚相，并将水相用6N HCl酸化至pH值3-4。接着，将已酸化的水相用醚萃取数次。将醚洗液合并，用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到羧酸2119(49.25g，0.19mol)，为白色固体。
部分D：
在0℃下，将三乙胺(8.7g，0.086mol)，然后为氯甲酸乙酯(9.4g，0.086mol)，加入到羧酸2119(20.0g，0.078mol)在丙酮(78mL)中的溶液内。将所形成的混合物在0℃下搅拌40分钟。接着，将在水(50mL)中的叠氮化钠(10.2g，0.15mol)加入到混合物中。然后将混合物温热至室温，并搅拌4小时。接着加入水，然后将混合物用CH2Cl2萃取数次。将有机萃取液合并，并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩，得到油状物。将该油状物溶于甲苯(200mL)中，加入烯丙醇(5.5g，0.094mol)，并将混合物加热至回流，然后在回流下搅拌17小时。然后，将反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc(250mL)。接着，用水和盐水洗涤混合物，用硫酸镁干燥，然后在真空下浓缩。将所形成的残留物通过硅胶层析纯化(35％乙酸乙酯/己烷)，得到氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)。
部分E：
将HCl/Et2O的溶液(2N，50mL)加入到氨基甲酸酯2120(24.4g，0.061mol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液内。将反应混合物搅拌过夜，然后在真空下浓缩，而产生2121，为吸湿性泡沫状物(17.4g，0.052mol)。
实施例50F：
Figure A20058002618907431
起始醇(2122)(1α，5α，6α)-3-苄基-6-羟甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷是通过已知方法(即Brighty，K.E；Castaldi，M.J Synlett，1996，1097)制备。
部分A：
将醇2122(11g，54mmol)和三乙胺(38mL，27mmol)溶于CH2Cl2(200mL)中，并冷却至0℃。搅拌经冷却的溶液，并滴加CH3SO2Cl(作成CH2Cl2溶液；6mL，78mmol，25mL CH2Cl2)，然后持续搅拌3-4小时。然后，将反应混合物用100mL水洗涤两次，并用100mL盐水洗涤两次。分离有机相和水相，将有机相干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化(用1∶6乙酸乙酯∶己烷洗脱)。自层析柱收集适当洗脱部分并浓缩，得到纯氯代化合物2123，为油状物(7g，59％)。
部分B：
将氯代化合物2123溶在DMF(100mL)中，并用NaN3(10.3g，157mmol)处理，然后将混合物激烈搅拌36-48小时。然后，将反应混合物用100mL水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机萃取液合并，干燥并浓缩，而产生纯叠氮化物2124(6.2g，87％)。
部分C：
将叠氮化物2124(6.2g，27mmol)和三苯膦(15g，57mmol)溶于100mLTHF中，然后加入水(6mL，333mmol)。将所形成的混合物激烈搅拌16-24小时。除去溶剂，并获得粗制胺2125，无需进一步纯化。
部分D：
将粗制胺2125和N，N-二甲氨基吡啶(0.66g，5.4mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中。向此溶液中，分次加入二碳酸二-叔丁酯(7g，33mmol)，并将反应混合物搅拌16小时。然后，将反应混合物用水(50mL)洗涤两次，并用盐水(50mL)洗涤一次。分离有机相，并干燥，然后在减压下除去溶剂。使粗产物接受硅胶层析，使用1∶3乙酸乙酯∶己烷作为洗脱溶剂。将已洗脱的部分合并并浓缩，而产生6.9g纯氨基甲酸酯2126(84％)。
部分E：
将氨基甲酸酯2126(1.9g，6.3mmol)溶在甲醇(100mL)中，并与氢氧化钯(20％，0.4g)混合。将混合物转移至帕尔瓶中，然后向其中加氢(20psi)。将帕尔瓶振荡10小时。在真空下，将残留氢从帕尔瓶中除去，并使反应物经过硅藻土过滤。然后将滤液浓缩，得到纯胺2127(1.4g)。
实施例50G：
Figure A20058002618907451
N-苄基颠茄烷甲腈(N-Benzyltropinanecarbonitrile)2128使用已知程序(参阅，例如：Montzka，T.A.；Matiskella，J.D.；Partyka，R.A.Tetrahedron Letters 1974，14，1325；Lowe，J.A.；Drozda，S.E.；McLean，S.；Bryce，D.K.；Crawford，R.T.；Snider，R.M.；Tsuchiya，M.J.Med.Chem.1994，37，2831)制备。
部分A：
将LiAlH4加入到无水THF(40mL)中，然后将混合物冷却至0℃。然后将腈2128(0.9g，3.8mmol，在10mL THF溶液中)滴加到混合物中。将反应混合物温热至环境温度，并搅拌48小时，然后冷却回至0℃，且通过相继加入1mL水、2mL 0.5N NaOH水溶液和1mL水将反应淬灭。将所形成的混合物激烈搅拌2小时，然后经过硅藻土过滤。将滤液浓缩，产生纯2129，为油状物(0.9g，100％)。
部分B：
将粗产物2129和三乙胺(TEA)(0.6mL，4.3mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中。将二碳酸二-叔丁酯(0.85g，3.9mmol)分次加入到此溶液中，并将反应混合物搅拌16小时。然后，将反应混合物用50mL水洗涤两次，然后用50mL盐水洗涤一次。将有机相干燥，并在减压下除去溶剂。使粗产物接受硅胶层析，使用CH2Cl2中的2.5％氨饱和甲醇作为洗脱溶剂。将已洗脱的部分合并并浓缩，而产生0.78g纯氨基甲酸酯产物2130(61％)。
部分C：
将氨基甲酸酯2130(0.8g，2.3mmol)溶在甲醇(60mL)中，并用氢氧化钯(20％，0.08g)处理。将混合物转移至帕尔瓶中，然后向其中加氢(20psi)。将帕尔瓶振荡10小时。在真空下从帕尔瓶中除去氢，并将反应混合物经过硅藻土过滤。然后将滤液浓缩，得到纯胺2131(0.6g)。
实施例50H：
Figure A20058002618907461
部分A：
将异氰化甲苯磺酰甲烷(Tosylmethyl isocyanide)(TosMIC)(7.2g，37mmol)加入到DME(150mL)中的3-甲基-N-苄基哌啶酮(2132)(4.25g，20.93mmol)内，并冷却至0℃。将乙醇(2.9mL)和叔丁醇钾(7g，62.4mmol)加入到反应混合物中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物倒入冰中，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，然后在真空下浓缩。将所形成的残留物通过硅胶层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到第一种物质2133(反式异构体，1.85g，41％)和第二种物质2134(顺式异构体，1.05g，22％)。
部分B：
在N2下，将反式中间体2133(2.0g，9.34mmol)溶于乙醇(50mL)中，并加入阮内镍(湿，5.0g)，然后加入浓氢氧化铵(1.0mL)。在50p.s.i.下，将混合物以激烈振荡接受H2气氛16小时。在N2下，使反应物经过硅藻土过滤，并在真空下将滤液浓缩，得到1.8g(88％)中间体2135。
部分C：
将中间体2135(1.0g，4.6mmol)溶在甲醇(35mL)中。在0℃下，滴加BOC-酐(1.2g，5.5mmol)在甲醇(15mL)中的溶液。将所形成的混合物在0℃下搅拌一小时，然后在环境温度下再搅拌一小时。在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶柱层析纯化，使用乙酸乙酯作为洗脱溶剂。收集相关部分，然后在减压下浓缩，而产生1.1g(76％)中间体2136。
部分D：
将中间体2136(0.5g，1.57mmol)溶在甲醇(25mL)中。在N2下，加入氢氧化钯(20重量％Pd，0.1g)。在20p.s.i.下，以激烈振荡将所形成的混合物曝露至H2气氛16小时。将反应混合物经过硅藻土过滤，并用甲醇(1×25mL)洗涤。在真空下将滤液浓缩，得到中间体2137(0.38g)，为油状物，将其使用于下一步骤中，无需进一步纯化。
中间体2138使用类似用于部分B-D的方法制备。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907481
Figure A20058002618907491
Figure A20058002618907501
实施例51：
实施例51A：
Figure A20058002618907502
部分A：
化合物2161根据WO02060894A2的程序合成。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.58(bs，NH)，8.89(m，2H)，7.57(m，1H)，4.88(m，1H)，3.80(m，2H)，2.06(m，4H)。
实施例51B：
Figure A20058002618907511
部分A：
化合物2163根据Hanessian等人的程序(Bioorg.Med.ChemLett.1998，8，2123及其中的参考文献)，由化合物2162(根据WO2004/052850的程序制备)合成。HPLC-MS tR＝1.90分钟(UV254nm)；式C13H21NO4的质量计算值255.2，实测LCMS m/z：278.2(M+Na)。
部分B：
化合物2164根据实施例10B部分A的程序合成。HPLC-MS tR＝1.79分钟(UV254nm)；式C12H18ClNO3的质量计算值259.1，实测LCMS m/z：282.1(M+Na)。
部分C：
根据实施例10B部分B的程序，将化合物2164(190mg)用N-甲基硫脲在DMF(2mL)中环化，得到2165(81mg)。HPLC-MS tR＝1.27分钟(UV254nm)；式C14H21N3O2S的质量计算值295.1，实测LCMS m/z：296.2(M+H)。
部分D：
向在甲醇(2mL)中的化合物2165(81mg)中加入4.0M HCl/二烷(1mL)，并用冰浴冷却。将反应混合物搅拌1.5小时并浓缩。将残留物悬浮于DCM(5mL)中并浓缩，得到不纯的2166。使用此物质，无需纯化。
实施例51C：
Figure A20058002618907512
部分A：
化合物2167根据Hanessian等人，Bioorg.Med.Chem Lett.1998，8，2123的程序及其中的参考文献，由化合物2162(根据WO2004/052850的程序制备)合成。HPLC-MS tR＝1.83分钟(MS)；式C13H21NO4的质量计算值255.2，实测LCMS m/z：278.2(M+Na)。
部分B：
化合物2168根据实施例10B部分A的程序合成。HPLC-MS tR＝1.78分钟(MS)；式C12H18ClNO3的质量计算值259.1，实测LCMS m/z：282.1(M+Na)。
部分C：
根据实施例10B部分B的程序，将化合物2168(117mg)用N-甲基硫脲在DMF(2mL)中环化，得到2169(35mg)。HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；式C14H21N3O2S的质量计算值295.1，实测LCMS m/z：296.2(M+H)。
部分D：
向在甲醇(2mL)中的化合物2169(35mg)中加入4.0M HCl/二烷(1mL)，并用冰浴冷却。将反应混合物搅拌1.5小时并浓缩。将残留物悬浮在DCM中(5mL)并浓缩，得到不纯的2170。使用此物质，而无需纯化。
实施例51D：
Figure A20058002618907521
部分A：
在冰浴中，向在甲醇(25mL)中的羟基脯氨酸2171(1.52g，11.6mmol)中加入亚硫酰氯(0.95mL，13mmol)。除去冰浴，并将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却并浓缩。将残留物溶在甲醇中并浓缩。将残留物溶于乙醚中并浓缩，定量地获得2172。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(bs，1H)，8.95(bs，1H)，4.50(d，1H，J＝7.0Hz)，4.36(m，1H)，3.75(s，3H)，3.16(m，2H)，2.31(m，1H)，2.13(m，1H)。
部分B：
向在DCM(25mL)中的化合物2172(2.11g，11.6mmol)中加入DIEA(4.2mL，24mmol)和BOC-酐(3.03g，13.9mmol)在DCM(25mL)中的溶液，并用冰浴冷却。将反应混合物慢慢温热至室温，并搅拌过夜。将反应混合物用水、0.1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，用乙酸乙酯装填，并用30％乙酸乙酯/己烷至乙酸乙酯洗脱)，获得2173(2.66g)，为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ旋转异构体4.40-4.29(m，2H)，3.81和3.80(s，3H)，3.75-3.64(m，1H)，3.57-3.50(m，1H)，2.35(m，1H)，2.11(m，1H)，1.48与1.44(s，9H)。
部分C：
在冰浴中，向在DCM(50mL)中的化合物2173(2.66g，10.8mmol)中滴加三乙胺(1.66mL，11.9mmol)和甲磺酰氯(1.09mL，14.1mmol)。将反应混合物慢慢温热至室温，并搅拌过夜。用冰水将反应混合物淬灭，并分离各层。用DCM萃取水层。将合并的有机层用0.1N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得2174(3.36g)，为油状物。HPLC-MS tR＝1.49分钟(ELSD)；式C12H21NO7S的质量计算值323.1，实测LCMS m/z：346.1(M+Na)。
部分D：
在冰浴中，向在乙醇(20mL)中的二苯基硒化物(diphenylselenide)(1.97g，6.3mmol)内，分次加入硼氢化钠(472mg，12.5mmol)。在起泡已停止之后，将反应混合物搅拌10分钟。将上述溶液加入到乙醇(10mL)中的化合物2174(3.36g，10.4mmol)内。将反应混合物加热至回流2小时。将反应冷却，并在真空中除去溶剂。将残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间进行分配。分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％至20％乙酸乙酯/己烷)，获得2175(2.91g)，为油状物。HPLC-MS tR＝2.32分钟(UV254nm)；式C18H25NO4Se的质量计算值399.1，实测LCMS m/z：422.0(M+Na)。
部分E：
在冰浴中，向在DCM(5mL)中的2175(481mg，1.21mmol)中滴加吡啶(0.162mL，2.0mmol)和50％过氧化氢(0.161mL，2.63mmol)。除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌1.25小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用0.1N HCl、碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2176(272mg)，为黄色油状物。HPLC-MS tR＝1.81分钟(MS)；式C12H19NO4的质量计算值241.1，实测LCMS m/z：264.1(M+Na)。
部分F：
化合物2177(123mg)根据实施例10B部分B中所述的程序，由2176(202mg，0.84mmol)制备。HPLC-MS tR＝1.70分钟(MS)；式C11H16ClNO3的质量计算值245.1，实测LCMS m/z：264.1(M+Na)。
部分G：
化合物2178(48mg)按照实施例51B部分C中所述，由化合物2177(123mg，0.5mmol)制备。HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；式C13H19N3O2S的质量计算值281.1，实测LCMS m/z：282.1(M+H)。
部分H：
将化合物2178(48mg，0.17mmol)、TFA(2mL)和DCM(2mL)的混合物在室温下搅拌1小时。除去溶剂，并将残留物溶于DCM(5mL)中并浓缩，得到2179(70mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(bs，NH)，6.75(s，1H)，6.26(d，1H，J＝6.3Hz)，5.92(d，1H，J＝7.5Hz)，5.77(m，1H)，4.43(d，1H，J＝17.2Hz)，4.28(d，1H，J＝17.2Hz)，3.11(s，3H)。
实施例51E：
Figure A20058002618907541
部分A：
化合物2180使用J.Org.Chem.1998，63，8，2451-2455中的程序的改进制备。将化合物2180(0.400g，2.72mmol)溶于THF(60mL)中，并在干冰/丙酮浴中冷却。滴加甲基锂的溶液(1.6M，在乙醚中，18mL)，并将溶液温热至室温。10分钟后，用盐水将反应淬灭。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质用1N HCl、饱和碳酸氢钠和水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得2181(0.200g)。HPLC-MS tR＝1.126分钟(UV254nm)；式C10H11NO的质量计算值161.1，实测LCMS m/z：162(M+H)。
部分B：
将化合物2181(0.200g，1.24mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加硼烷的溶液(2.5M，在THF中，3mL)，且将溶液在回流下搅拌过夜。用1M氢氧化钠(2mL)和甲醇(2mL)的溶液将反应淬灭，并将回流持续5小时。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质用饱和碳酸氢钠、水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2182(65mg)。HPLC-MStR＝0.595分钟(UV254nm)；式C10H11N的质量计算值147.1，实测LCMSm/z：148(M+H)。
实施例51F：
Figure A20058002618907551
部分A：
化合物2184使用J.Med.Chem.1994，37，23，3878-3881中的程序的改进制备。将化合物2183(2.0g，12.9mmol)溶于二氯甲烷中，并在冰浴中冷却。加入三乙胺(3.61mL，26mmol)，然后逐滴加TMSOTf(2.81mL，15.5mmol)。将反应温热至室温，并搅拌30分钟。慢慢加入饱和碳酸氢钠将反应淬灭，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥。在-78℃下，在另一个烧瓶中，将TiCl4(1M，在甲苯中，20mL)加入到二氯甲烷(80mL)中。加入丙酮(1.2g，22mmol)，并搅拌2分钟。加入得自上述的甲硅烷基烯醇醚，并将反应搅拌4小时。在温热至室温之后，用饱和碳酸氢钠将反应淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并蒸发。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，获得2184(600mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.40(t，1H)，3.15(s，2H)，1.40(s，6H)。
部分B：
将化合物2184(600mg，2.84mmol)溶于二氯甲烷(2mL)和吡啶(2mL)中，并在冰浴中冷却。滴加TFAA(0.894g，4.26mmol)，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1NHCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(5mL)中，并加入DBU(0.5mL)，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得2185(460mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.50(d，1H)，7.40(t，1H)，6.70(m，1H)，2.20(d，3H)，2.05(d，3H)。
部分C：
将化合物2185(460mg，2.38mmol)溶于硝基甲烷(295mg，4.76mmol)与苄基三甲基氢氧化铵(40％重量，在MeOH中，200mg)中，并在室温下搅拌2小时。用乙酸(1mL)将反应淬灭，并在乙醚和水之间进行分配。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到2186(550mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.80(d，1H)，7.58(d，1H)，7.40(t，1H)，4.70(s，2H)，3.10(s，2H)，1.30(s，6H)。
部分D：
化合物2187根据Chem.Ber.1958，91，1978-1980中的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(m，1H)，7.22(m，2H)，7.18(m，1H)，4.30(m，1H)，2.90-2.80(dd，2H)，2.00(m，1H)，1.50(m，1H)，1.15(d，6H)。
实施例51G：
Figure A20058002618907561
部分A：
将化合物2186(500mg，1.96mmol)和氯化铵(104mg，1.96mmol)溶于THF(5mL)和水(5mL)中，并在冰浴中冷却。分次加入Zn粉(637mg，9.8mmol)，并搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入m-CPBA(510mg，2.94mmol)，并搅拌2小时。将反应混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2188(300mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，7.65(m，2H)，7.40-7.30(m，2H)，3.80(t，2H)，2.80(t，2H)，1.20(s，6H)。
部分B：
将化合物2188(300mg，1.35mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加MeMgBr(3M，在THF中，5mL)。在室温下搅拌30分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2189(280mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(t，1H)，7.42(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，3.20(m，2H)，2.00(m，2H)，1.55(s，3H)，1.20(s，3H)，1.15(s，3H)。
部分C：
将化合物2189(280mg，1.26mmol)溶于1N HCl(10mL)中，并加入Zn粉(0.5g)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2190(110mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(bs，1H)，7.38(m，1H)，7.30-7.20(m，2H)，2.85(m，1H)，2.75(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.50(s，3H)，1.20(s，3H)，0.95(s，3H)。
实施例51H：
Figure A20058002618907571
部分A：
将化合物2191(2.8g，11.2mmol)溶于甲苯(10mL)和MeOH(10mL)中，并在冰浴中冷却。滴加TMS重氮甲烷在己烷中的溶液(2M，8.4mL)，直到黄色持续。用乙酸将反应淬灭，直到颜色变成透明，并在减压下除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1NHCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2192(3.1g)。使用此产物，而无需纯化。
部分B：
将二异丙基胺(3.9mL，28mmol)溶于THF(20mL)中，并冷却至-40℃。滴加n-BuLi(2.5M，在己烷中，8.9mL)的溶液，并将反应物搅拌30分钟。在-78℃下，滴加已溶于THF(10mL)中的化合物2192(3.1g，11.2mmol)，并再搅拌30分钟。滴加碘甲烷(3.1g，22.4mmol)，并将反应再搅拌一小时。将反应温热至室温，并用盐水将反应淬灭，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2193(2.5g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，3.70-3.40(d，3H)，3.70-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，1.90(m，3H)，1.60(d，3H)。
部分C：
将二异丙基胺(1.24mL，8.85mmol)溶于THF(10mL)中，并冷却至-40℃。滴加n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，3.5mL)，并将反应搅拌30分钟。在-78℃下，将此溶液滴加到化合物2193(450mg，1.61mmol)和氯代碘甲烷(1.12g，6.44mmol)在THF(10mL)中的溶液内。将反应搅拌30分钟，然后通过滴加THF(5mL)中的乙酸(1mL)将反应淬灭。在搅拌10分钟之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得2194(330mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.20-5.00(m，2H)，4.40-4.00(m，2H)，3.80-3.60(m，2H)，2.20(m，1H)，2.00-1.8(m，3H)，1.60-1.40(m，3H)。
部分D：
将化合物2194(175mg，0.59mmol)溶在DMF(5mL)中，并加入硫脲(91mg，1.2mmol)，且在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得2195(115mg)。HPLC-MS tR＝1.17分钟(UV254nm)；式C16H19N3O2S的质量计算值317.1，实测LCMS m/z：318.1(M+H)。
部分E：
将化合物2195(115mg，0.36mmol)溶于30％HBr/AcOH(2mL)中，并搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并将残留物溶于水中，然后用乙醚洗涤。将水层冻干，得到2196，为二-HBr盐(100mg)。
实施例51I：
Figure A20058002618907591
部分A：
将化合物2197(2.3g，10.6mmol)、4-氯-2，6-二甲氧基三嗪(2.4g，13.9mmol)和NMM(7.3mL，53mmol)溶于THF(50mL)中，并搅拌1小时。加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(2.05g，21.2mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得2198(2.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.70-4.60(m，1H)，3.75(m，3H)，3.60-3.40(m，2H)，3.20(s，3H)，2.20(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)，1.50-1.40(m，9H)。
部分B：
将化合物2198(550mg，2.13mmol)溶于THF(10mL)中，并滴加锂(三甲基甲硅烷基)炔化物(Lithium(trimethylsilyl)acetylide)的溶液(0.5M，在THF中，12mL)，然后搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和1N HCl之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得2199(370mg)。HPLC-MS tR＝1.69分钟(UV254nm)；式C12H17NO3的质量计算值223.1，实测LCMS m/z：168.1(M-(叔-丁基))。
部分C：
将化合物2199(350mg，1.56mmol)和二乙胺(228mg，3.13mmol)溶于EtOH(1.5mL)和水(1.5mL)中，并搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物与在EtOH(6mL)中的甲基胍盐酸盐(756mg，7.8mmol)及碳酸钠(826mg，7.8mmol)合并，并回流48小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷)，获得2200(210mg)。HPLC-MS tR＝1.26分钟(UV254nm)；式C14H22N4O2的质量计算值278.1，实测LCMS m/z：279.1(M+H)。
部分D：
将化合物2200(105mg，0.377mmol)溶于二烷中的4M HCl(2mL)和甲醇(0.5mL)内，并在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并用乙醚研制，得到2201(74mg)，为HCl盐。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(bs，1H)，8.70(bs，1H)，8.30(s，1H)，6.70(d，1H)，4.60(bs，1H)，3.40(m，2H)，2.75(s，3H)，2.40(m，1H)，2.00-1.80(m，3H)。
实施例51J：
Figure A20058002618907601
部分A：
化合物2203根据J.Org.Chem. 1991，57，7034-7038中所述的程序制备。
部分B：
将2203(200mg，1.42mmol)和锌粉(278mg，4.25mmol)在浓盐酸(1.4mL)和水(5.8mL)中的混合物在回流下搅拌过夜。用氢氧化钾颗粒使混合物呈碱性，滗析，并用乙酸乙酯萃取水溶液。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2204，为黄色粘性固体(95mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(m，2H)，1.88(s，2H)，1.66(s，6H)，1.30(s，6H)。
实施例51K：
Figure A20058002618907611
化合物2205使用实施例10B中所述的程序制备。
部分A：
在室温下，向2-甲基氨基噻唑2205(100mg，0.35mmol)和DMAP(135mg，1.0mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入Boc2O(218mg，1.0mmol)。将所形成的混合物搅拌过夜，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得经保护的产物2206(130mg)，为半油状物。HPLC-MS tR＝2.42分钟(UV254nm)；式C18H29N3O4S的质量计算值383.2，实测LCMS m/z：384.1(M+H)。
部分B：
将噻唑2206(150mg，0.39mmol)在THF(5mL)中的溶液冷却至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，0.19mL，0.47mmol)。将所形成的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(0.1mL，1.55mmol)。将混合物再搅拌30分钟，然后加入饱和NH4Cl溶液(15mL)。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物质以水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得回收的噻唑2206(36mg)与2207(100mg)。HPLC-MS tR＝2.51分钟(UV254nm)；式C19H31N3O4S的质量计算值397.2，实测LCMS m/z：398.2(M+H)。
部分C：
向5-甲基噻唑2207(100mg，0.25mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)，然后加入水(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩。将所形成的残留物2208(72mg)在真空下干燥，并用于下一步骤中，无需进一步纯化。
实施例51L：
Figure A20058002618907621
部分A：
向噻唑2206(190mg，0.5mmol)在氯仿(5mL)中的溶液中加入NBS(107mg，0.6mmol)。将混合物加热至50℃，并搅拌1小时。在冷却至室温后，将混合物浓缩，并通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴噻唑2209A(221mg)。HPLC-MS tR＝2.65分钟(UV254nm)；式C18H28BrN3O4S的质量计算值461.1，实测LCMS m/z：462.1(M+H)。
部分B：
将在25-mL圆底烧瓶中的5-溴噻唑2209A(221mg，0.48mmol)、Zn(CN)2(117mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(45mg，0.05mmol)和DPPF(55mg，0.1mmol)的混合物用氩气冲洗3分钟。在氩气下，加入DMA(3mL)，并在氩气氛下，将烧瓶密封。将混合物加热至85℃，并搅拌过夜。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(30mL)以稀释反应混合物，并将溶液经过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-氰基噻唑2209B(167mg)，为油状物。HPLC-MS tR＝2.39分钟(UV254nm)；式C19H28N4O4S的质量计算值408.2，实测LCMS m/z：409.2(M+H)。
部分C：
化合物2210(110mg)根据实施例51K部分C中所述的程序，由2209B(167mg，0.41mmol)制备。HPLC-MS tR＝0.62分钟(UV254nm)；式C9H12N4S的质量计算值208.1，实测LCMS m/z：209.1(M+H)。
实施例51M：
Figure A20058002618907631
部分A：
在-78℃下，将n-BuLi的溶液(2.5M，在己烷中，0.24mL，0.6mmol)慢慢加入到噻唑2206(190mg，0.5mmol)在THF(5mL)中的溶液内。将所形成的混合物在-78℃下搅拌1小时，然后加入甲基二硫化物(94mg，1.0mmol)。将混合物再搅拌一小时，然后慢慢地温热至室温。然后，加入饱和NH4Cl溶液将反应淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-甲基硫基噻唑2211(137mg)和回收的噻唑2206(38mg)。HPLC-MS tR＝2.62分钟(UV254nm)；式C19H31N3O4S2的质量计算值429.2，实测LCMS m/z：430.1(M+H)。
部分B：
将硫化物2211(137mg，0.32mmol)和m-CPBA(～77％，230mg，1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(80mL)以稀释混合物，并将有机物质用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。将残留物通过柱层析纯化(SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)，获得5-甲基磺酰基噻唑2212(141mg)。HPLC-MS tR＝2.62分钟(UV254nm)；式C19H31N3O6S2的质量计算值461.2，实测LCMS m/z：406.1(M+H-t-Bu)。
部分C：
化合物2213(110mg)根据实施例51K部分C中所述的程序，由2212(141mg，0.30mmol)制备。HPLC-MS tR＝0.63分钟(UV254nm)；式C9H15N3O2S2的质量计算值261.1，实测LCMS m/z：262.0(M+H)。
实施例51N：
Figure A20058002618907641
起始吡咯啉衍生物2214用已知方法(Billet，M；Schoenfelder，A；Klotz，P.；Mann，A..Tetrahedron Letters，2002，1453)制备。
部分A：
在室温下，将碘化三甲基硅烷(0.44g，2.24mmol)滴加到2214的溶液(0.47g，1.5mmol；20mL CH2Cl2)中，并搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，然后用甲醇(5mL)将反应淬灭。在减压下除去溶剂，得到粗制胺2215，无需进一步纯化就可使用。
实施例51O：
Figure A20058002618907642
部分A：
在0℃下，将硼烷二甲硫(borane dimethyl sulfide)(2.0M溶液，在甲苯中，1.45mL，2.9mmol)滴加到中间体2214(0.65g，2mmol)在THF(10mL)中的溶液内。在加入后，将混合物在室温下搅拌3小时。通过滴加水(1.0mL)和3N NaOH(3.0mL)将反应混合物淬灭。将所形成的混合物搅拌5分钟，然后冷却至0℃，然后滴加30％H2O2(6.0mL)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，然后用5％Na2S2O3(25mL)处理，并再搅拌半小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并将有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗制残留物，将其通过硅胶柱层析纯化(1∶3至1∶2乙酸乙酯/己烷)，得到第一种中间体2217(0.3g，44％)，随后为中间体2216(0.2g，29％)。
部分B：
将中间体2216(0.075g，0.22mmol)溶于乙醇(1.5mL)中。然后，加入1，4-环己二烯(0.21mL，2.24mmol)，然后在N2下加入10％Pd/C。将反应混合物在室温下搅拌2小时，经过硅藻土过滤，然后在真空下浓缩，得到中间体2218(0.035g，80％)。
化合物2219使用类似于中间体2218部分A-B中所述的方法制备。
实施例51P：
Figure A20058002618907651
部分A：
将中间体2214(0.1g，0.3mmol)溶于叔丁醇(3mL)和水(3mL)中。加入六氰基铁酸钾(0.31g，0.94mmol)和碳酸钾(0.13g，0.94mmol)，并搅拌15分钟。向此混合物中，加入四氧化锇(0.005g，0.02mmol)，并搅拌16小时。将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释，并将有机物质用盐水(10mL)洗涤一次，干燥(Na2SO4)，过滤，然后在减压下浓缩，得到中间体2220(0.1g，91％)。
部分B：
将二醇2220(0.1g，0.28mmol)溶于丙酮(5mL)中，并加入2，2-二甲氧基丙烷(0.045g，0.43mmol)，然后加入催化量的对甲苯磺酸(0.06g，0.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。在真空下除去溶剂，得到粗产物，将其通过硅胶制备层析法纯化，使用乙酸乙酯/己烷(1/3)作为洗脱溶剂，得到2221(0.075g，68％)。
部分C：
将中间体2221(0.06g，0.15mmol)溶于CH2Cl2(0.5mL)中，然后在0℃下，加入碘化三甲基硅烷(0.034mL，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用甲醇(5mL)将反应淬灭，并再搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到粗制胺2222，使用其无需另外纯化。
实施例51Q：
Figure A20058002618907661
部分A：
将化合物2223(2.2g，13.9mmol)溶于二氯甲烷(25mL)和三乙胺(3.9mL，27.8mmol)中，加入DMAP(100mg)和二碳酸二-叔丁酯(3.33g，15.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，然后用水和二氯甲烷稀释。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物(3.0g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(m，1H)，4.20(q，2H)，2.70-2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40-2.30(m，1H)，2.05(m，1H)，1.50(s，9H)，1.20(t，3H)。
部分B：
将化合物2162(630mg，2.44mmol)加入到叔丁氧基-双(二甲氨基)甲烷(2224)(0.705mL，3.42mmol)中，并在80℃下搅拌过夜。在减压下除去过量试剂，得到2225，无需纯化就可以使用(750mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.10(m，1H)，4.50(m，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.30(m，1H)，3.00(s，6H)，2.80(m，1H)，1.50(s，9H)，1.30(m，3H)。
部分C：
将化合物2225(750mg，2.4mmol)溶在乙酸乙酯(12mL)中，并在氩气氛下加入10％Pd-C(200mg)。将反应混合物置于氢气氛下，并在室温下搅拌96小时。过滤反应物，并蒸发溶剂。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物(350mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.50(m，1H)，4.25(q，2H)，2.60(m，2H)，1.65(m，1H)，1.50(s，9H)，1.32(t，3H)，1.28(d，3H)。
部分D：
将化合物2226(200mg，0.73mmol)溶于THF(2mL)中，并加入硼烷二甲硫(2M，在THF中，1.5mL)。将反应混合物搅拌40小时，然后在冰浴中冷却，并慢慢地用甲醇将反应淬灭。蒸发溶剂，并将残留物通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(80mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.95(m，1H)，3.75-3.50(m，3H)，2.75(t，1H)，2.25(m，2H)，1.50(s，9H)，1.20(m，1H)，1.00(d，3H)。
部分E：
将化合物2227(70mg，0.32mmol)溶于丙酮(3mL)中，并滴加Jones试剂(1mL)。将反应混合物搅拌过夜，然后用甲醇将反应淬灭。然后，过滤混合物并浓缩。将残留物溶于饱和碳酸氢钠中，并用乙醚洗涤。使水层酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物(55mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.30-4.20(m，1H)，3.80-3.70(m，1H)，2.95(m，1H)，2.50-2.30(m，1H)，2.25(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.50(d，9H)，1.05(m，3H)。
部分F：
将化合物2228(370mg，1.62mmol)溶于甲苯(2mL)和甲醇(2mL)中，并在冰浴中冷却。滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷的溶液(2M，在己烷中，1.5mL)。将溶液搅拌1小时，然后浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯和水中。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到甲酯2229(310mg)。
部分G：
在另一个烧瓶中，使二异丙基胺(1.0mL)溶于THF(10mL)中，并冷却至-78℃。滴加正-丁基锂的溶液(2.5M，在己烷中，2.55mL)，并搅拌30分钟。在-78℃下，滴加此溶液至甲酯2229(310mg，1.27mmol)与氯代碘甲烷(0.9g，5.08mmol)在THF(5mL)中的溶液内。在30分钟之后，逐滴用在THF(5mL)中的乙酸(1mL)将反应淬灭。将反应混合物温热至室温，并用水和乙酸乙酯稀释。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得所要的α-氯代酮2230(150mg)。
部分H：
使α-氯代酮2230(150mg，0.575mmol)溶在DMF(5mL)中，并加入乙基硫脲(134mg，1.15mmol)，且在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，乙酸乙酯)，获得所需产物2231(85mg)。HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；式C15H25N3O2S的质量计算值311.1，实测LCMS m/z：312.1(M+H)。
部分I：
将化合物2231(85mg，0.30mmol)溶于二烷中的4M HCl(2mL)和甲醇(0.5mL)内，并搅拌30分钟。除去溶剂，得到2232，为二-HCl盐(65mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(bs，1H)，8.70(bs，1H)，7.80(bs，1H)，6.70(s，1H)，4.50(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.75-2.65(m，2H)，2.40(m，2H)，1.70(m，1H)，1.15(t，3H)，1.10(d，3H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907691
Figure A20058002618907711
Figure A20058002618907721
实施例52：
实施例52A：
部分A：
将钠颗粒(1.0g，43mmol)溶于乙醇(35mL)中。将化合物2272(1.4g，7.2mmol)加入到溶液中，并使反应物回流过夜。在减压下除去溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2273(1.3g)。使用此产物，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.92分钟(UV254nm)；式C7H8NOBr的质量计算值201.0，实测LCMS m/z：202.1(M+H)。
部分B：
将化合物2273(171mg，0.8592mmol)溶于甲苯(10mL)中。将硼酸1270(409mg，1.69mmol)、Pd2(dba)3(38mg，0.0423mmol)、S-PHOS(34mg，0.084mmol)、磷酸钾(358mg，1.69mmol)加入到溶液中，并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤，然后在减压下除去甲苯。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到2274(190mg)。使用此物质，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝2.21分钟(UV254nm)；式C19H24N2O3的质量计算值328.2，实测LCMS m/z：329.2(M+H)。
部分C：
将化合物2274(190mg，0.584mmol)溶于二氯甲烷(4mL)与TFA(1mL)中，并搅拌30分钟。除去溶剂，得到2275，为TFA盐(190mg)。
实施例52B：
Figure A20058002618907741
部分A：
将化合物559(100mg，0.35mmol)溶于二烷(5mL)中。然后将硼酸2276(113mg，0.52mmol)、Pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)、三苯膦(13.7mg，0.052mmol)、磷酸钾(148mg，0.70mmol)加入到该溶液中，并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤，然后在减压下除去甲苯。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得2277(80mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，1H)，7.45(m，2H)，7.30-7.15(m，5H)，7.20-7.10(m，2H)，7.00-6.90(m，3H)，4.30(d，2H)，1.45(s，9H)。
部分B：
将化合物2277(80mg，0.21mmol)溶于二烷中的4M HCl(2mL)内，并在室温下搅拌1小时。将反应物以乙醚(5mL)稀释，并通过过滤收集2278(60mg)。
实施例52C：
Figure A20058002618907751
部分A：
将化合物2279(500mg，3.08mmol)、碳酸铯(3.0g，9.25mmol)及2-溴苯酚(527mg，3.08mmol)溶在DMF(15mL)中，并于60℃下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得2280(400mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.20(m，1H)，6.85(d，1H)，6.80(t，1H)，3.90(d，2H)，2.40(m，1H)，1.85(m，2H)，1.60-1.45(m，4H)，1.40(m，2H)。
部分B：
将化合物2280(157mg，0.50mmol)、化合物568(250mg，1.02mmol)、Pd2(dba)3(9.1mg，0.01mmol)、S-PHOS(8.3mg，0.02mmol)、氟化钾(350mg，3.0mmol)溶于二烷(8mL)中，并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤，然后在减压下除去甲苯。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，获得2281(200mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(m，2H)，7.40(m，2H)，7.30(m，2H)，7.00(m，2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.30(m，2H)。
部分C：
将化合物2281(100mg，0.317mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入碳酸钾的饱和溶液(1mL)，并将反应物搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到2282(40mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，2H)，7.40(m，4H)，7.00(m，2H)，4.60(d，2H)，3.85(d，2H)，2.35(m，1H)，1.80(m，2H)，1.60(m，4H)，1.35(m，2H)。
实施例52D：
Figure A20058002618907761
部分A：
将化合物567(500mg，2.29mmol)、4-氰基苯基硼酸(483mg，3.43mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.08mmol)、三苯膦(70mg，0.26mmol)、磷酸钾(970mg，4.58mmol)溶于二烷(15mL)中，并在回流下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并过滤，然后在减压下除去二烷。将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％乙酸乙酯/己烷)，获得2283(240mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70-7.58(m，4H)，7.27-7.23(m，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.05(q，2H)，1.38(t，3H)。
部分B：
化合物2284根据J.Org.Chem.1992，57，4521-4527中的程序制备。
实施例52E：
Figure A20058002618907762
部分A：
向化合物841(2.96g，10mmol)、吡咯-2-甲腈(carbonitrile)(1.1g，12mmol)及1，10-菲咯啉(1.17g，6.5mmol)在DMA(10mL)中的混合物中加入碳酸铯(6.52g，20mmol)和CuI(0.42g，2.2mmol)，并将混合物在150℃下加热18小时。将混合物过滤，并用EtOAc(100mL)冲洗。将滤液用水(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用20％EtOAc/己烷)，获得化合物2285，为油状物(0.17g，5.7％)。
部分B：
将化合物2285(0.17g，0.57mmol)和1M LiOH水溶液(1mL，1mmol)在二烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并加入水(2mL)，然后用CH2Cl2(2×10mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，1％MeOH/CH2Cl2，然后用5％MeOH/CH2Cl2)，获得化合物2286，为油状物(0.085g，71％)。
实施例52F：
Figure A20058002618907771
部分A：
向化合物2287(20.6g，136.4mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液中加入三乙胺(27.5g，272.8mmol)，并将反应混合物冷却至0℃，然后加入(Boc)2O(32.7g，150mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后温热至室温，并搅拌4小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)洗涤，并用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用15％EtOAc/己烷)，获得化合物2288，为白色固体(32.7g，95％)。
部分B：
在-78℃下，用15分钟，向化合物2288(3.95g，15.7mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液内，通过滴液漏斗，滴加1M BBr3/CH2Cl2的溶液(37mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后小心地倾倒至MeOH(100mL)中并浓缩成褐色焦油状物(3.6g)。用醚(3×20mL)研制并浓缩，获得化合物2289，为褐色焦油状物，将其用于下一个反应中，无需进一步纯化。
部分C：
使粗制化合物2289悬浮于CH2Cl2(100mL)中，并加入三乙胺(8.8mL，63mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并加入(Boc)2O(3.77g，17.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。然后，将反应混合物用水(100mL)、饱和NaHCO3(25mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％EtOAc/己烷，然后用15％EtOAc/己烷和20％EtOAc/己烷)，获得化合物2290，为油状物(1.85g，62％，两步)。
部分D：
向化合物2290(0.45g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液内，通过滴液漏斗，加入NBS(0.34g，1.9mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在室温下搅拌3.5小时，然后以10％H2SO4水溶液(10mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，100％CH2Cl2，然后用1％EtOAc/CH2Cl2)，获得化合物2291(0.13g，21％)。
部分E：
向化合物2291(0.22g，0.7mmol)在丙酮(6mL)中的溶液中加入K2CO3(0.288g，2.1mmol)，然后加入碘代甲烷的溶液(0.065mL，1.05mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物过滤并浓缩至干。将残留物溶于EtOAc(20mL)中，并用水(2mL)洗涤，然后用盐水(2mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到化合物2292(0.2g，86％)。
部分F：
化合物2293按照实施例52E部分A中所述的程序制备。
部分G：
化合物2294通过如实施例1中所述的TFA脱保护，由化合物2293制备。
实施例52G：
Figure A20058002618907791
部分A：
化合物2295通过如实施例1中所述的TFA，由化合物2292、2293制备。
实施例52H：
部分A：
通过实施例52F部分C中所述的程序，并使用三氟乙酸酐取代Boc2O，将化合物2289转化成化合物2296。
部分B、C、D：
按照实施例52F部分D、E及F中所述的程序，使用苄基溴与环丙基溴取代碘代甲烷，制备化合物2297、2298及2299。
部分E：
化合物2300按照实施例52E部分B中所述的程序，由化合物2299制备。
实施例52I：
Figure A20058002618907801
部分A：
在氢气氛及55psi下，将化合物2299(0.27g，0.69mmol)、10％Pd-C(0.18g)及EtOH(25mL)的混合物搅拌18小时。经过硅藻土过滤，并用CH2Cl2冲洗并浓缩，得到所要的化合物2301(0.21g，100％)。
部分B、C：
按照实施例52H部分C和E中所述的程序，并使用1-溴-2-丁炔作为烷基化试剂，制备化合物2302与2303。
实施例52J：
部分A：
在氢气氛及室温下，将化合物2304(60mg)、10％Pd-C(30mg)及MeOH(10mL)的混合物搅拌18小时。过滤，并以CH2Cl2冲洗并浓缩，得到所需产物2305(50mg)。
实施例52K：
部分A：
化合物2307按照实施例52F部分B中所述的程序，由化合物2306制备。
实施例52L：
Figure A20058002618907812
部分A：
向2307(0.065g，0.18mmol)在丙酮(10mL)中的混合物中加入K2CO3(0.082g，0.59mmol)，然后加入苄基溴(0.022mL，0.19mmol)，并将反应混合物回流18小时。将DMF(0.5mL)加入到反应混合物中，并在70℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc(5mL)，依次用水(2×1mL)和盐水(1mL)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，获得2308(0.019g，23％)。
实施例52M：
Figure A20058002618907821
部分A：
在0℃下，用20分钟，向5-溴甲基吡啶(20g，116mmol)在氯仿(100mL)中的溶液内，分次加入77％mCPBA(28.7g，128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，此后，滤出固体，将滤液用饱和Na2CO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2309(17.83g，82％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.39(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，2.47(s，3H)。
部分B：
将化合物2309(15g，80mmol)冷却至0℃，并在氩气下慢慢加入三氟乙酸酐(35mL，250mmol)。将混合物在室温下搅拌下30分钟，然后在55℃下搅拌30分钟，然后将其在冰浴中冷却至0℃。小心慢慢加入NaHCO3水溶液(10％，150mL)。在加完后，将混合物在室温下搅拌下6小时。将溶液用二氯甲烷萃取，用Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶上，将残留物通过急骤式柱层析纯化(EtOAc/己烷50∶50)，获得产物2310，为白色固体(9.2g，61％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，2.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.73(s，2H)，3.37(brs，1H)。
部分C：
向2310(9.0g，47.86mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中滴加PBr3(5mL，52.6mmol)。在加完后，将混合物在100℃下搅拌2小时。将其冷却至室温；通过过滤收集固体，得到2311，为黄色固体(HBr盐，14.83g，93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.74(br，1H)，8.66(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，4.67(s，2H)。
部分D：
在0℃下，向2311(14.83g，44.7mmol)在DMF中的溶液内，慢慢加入Cs2CO3(29.1g，89.4mmol)和邻苯二甲酰亚胺钾(9.1g，49.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，然后使溶剂蒸发至干。将所形成的固体用H2O洗涤。将固体滤饼在热EtOH中重结晶，获得化合物2312(7.64g，54％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(d，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.90-7.83(m，4H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，4.88(s，2H)。
部分E：
将Pd(OAc)2(45mg，0.2mmol)、2-双(叔丁基)膦基-联苯(120mg，0.4mmol)、化合物2312(3.17g，10mmol)、2-三氟甲氧基苯基硼酸(2.47g，12mmol)及KF(2.1g，36mmol)的混合物，加入250-mL圆底烧瓶中。然后，在氩气下加入THF(30mL)，并将反应混合物在50℃下搅拌过夜。然后将其冷却至室温，经过硅藻土过滤并浓缩。硅胶急骤式柱层析(EtOAc/己烷(5∶95)，得到化合物2313(3.27g，82％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.77-7.73(m，3H)，7.44-7.34(m，5H)，5.08(s，2H)。
部分F：
化合物2314根据如实施例52M部分A中的相同程序制备。HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；式C21H13F3N2O4的质量计算值414.1，实测LCMS m/z：415.0(M+H)。
部分G：
向化合物2314(210mg，0.51mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入肼(0.5mL)。使溶液回流3小时，然后冷却至室温。通过过滤除去沉淀物后，将溶液浓缩。将所形成的残留物以Et2O萃取并浓缩，获得化合物2315，为淡黄色油状物(160mg，91％)。HPLC-MS tR＝1.74分钟(UV254nm)；式C13H11F3N2O2的质量计算值284.1，实测LCMS m/z：285.1(M+H)。
实施例52N：
Figure A20058002618907841
部分A：
在氩气下，向乙腈(1mL)中的化合物2314(200mg，0.48mmol)中加入Et3N(0.094mL，0.672mmol)，然后加入Me3SiCN(0.225mL，1.69mmol)。将反应混合物在80℃搅拌48小时，然后将其冷却至室温，并在真空中浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤式柱层析(EtOAc/己烷40∶60)，获得化合物2316(130mg，64％)。HPLC-MS tR＝2.06分钟(UV254nm)；式C22H12F3N3O3的质量计算值423.1，实测LCMS m/z：424.0(M+H)。
部分B：
化合物2317使用实施例52M部分G中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.1Hz1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47-7.42(m，4H)，4.12(s，2H)，1.98(brs，2H)。
实施例52O：
部分A：
将三氯化磷(0.330mL，3.62mmol)加入到2314(300mg，0.72mmol)在CHCl3(1mL)中的溶液内。将反应混合物在60℃下搅拌过夜，然后将其冷却至室温，并在真空中浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。急骤式柱层析(EtOAc/己烷30∶70)，获得2318(180mg，58％)。HPLC-MS tR＝2.33分钟(UV254nm)；式C21H12ClF3N2O3的质量计算值432.1，实测LCMS m/z：433.0(M+H)。
部分B：
化合物2319使用实施例52M部分G中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.26分钟(UV254nm)；式C13H10ClF3N2O的质量计算值302.0，实测LCMS m/z：303.0(M+H)。
实施例52P：
Figure A20058002618907851
部分A：
使3-溴-2-氯-6-甲基吡啶(1.0g，4.84mmol)和NBS(1.20g，6.78mmol)溶于CCl4(20mL)中。以氩短暂地冲洗溶液，然后加入AIBN(16mg，0.097mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中蒸发溶剂。将残留物通过急骤式柱层析纯化(EtOAc/己烷5∶95)，得到化合物2320，为白色固体(1.28g，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，4.19(s，2H)。
部分B：
化合物2321根据实施例52M部分D中所述的程序制备。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92-7.84(m，4H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，4.86(s，2H)。
部分C：
化合物2322根据实施例52M部分G中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，1H)，3.93(s，2H)，1.78(brs，2H)。
部分D：
将THF(10mL)中的化合物2322(370mg，1.67mmol)滴加到Boc2O(437mg，2.0mmol)在THF(10mL)中的溶液内，然后加入DIEA(300mL)。将混合物在室温下搅拌过夜并浓缩。硅胶柱层析(EtOAc/己烷20∶80)，得到化合物2323(450mg，84％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，5.35(brs，1H)，4.37(d，J＝5.9Hz，2H)，1.47(s，9H)。
部分E：
使钠(4粒)溶于MeOH(15mL)中。将混合物在室温下搅拌10分钟，直到所有钠已反应。向此溶液中，通过注射器，加入MeOH(5mL)中的化合物2323(450mg，1.4mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌48小时并浓缩。将残留物用EtOAc和1N NH4Cl溶液溶解，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱层析(SiO2，EtOAc/己烷20∶80)，获得化合物2324，为白色固体(350mg，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，6.73(d，J＝7.5Hz，1H)，5.26(brs，1H)，4.32(d，J＝5.1Hz，2H)，4.02(s，3H)，1.48(s，9H)。
部分F：
化合物2325根据如实施例52M部分E关于Suzuki偶合的相同程序制备。HPLC-MS tR＝2.35分钟(UV254nm)；式C19H21F3N2O4的质量计算值398.2，实测LCMS m/z：399.1(M+H)。
部分G：
将化合物2325用CH2Cl2中的TFA脱保护。HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；式C14H13F3N2O2的质量计算值298.1，实测LCMS m/z：299.0(M+H)。
实施例52Q：
Figure A20058002618907861
部分A：
使4-羟基环己基甲酸乙酯(2327)(顺/反混合物)(4.3g，25mmol)、2-三氟甲基苯并咪唑(4.65g，25mmol)及三苯膦(9.8g，37.5mmol)溶于二烷(60mL)中。用1小时的时间将所形成的溶液用重氮二羧酸二乙酯(6.5g，37.5mmol)逐滴处理，并搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并依序用水(2×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。将有机物干燥并浓缩，得到粗产物，将其进行硅胶柱层析(10％乙酸乙酯/己烷)，得到纯2328(0.2g，0.6mmol)。
部分B：
将LiAlH4加入到无水THF(40mL)中，然后将混合物冷却至0℃。接着将THF(5mL)中的酯2328(0.2g，0.6mmol)滴加到混合物内。将反应混合物温热至环境温度，并搅拌48小时，然后冷却回至0℃，并通过相继加入1mL水、2mL 0.5N NaOH及1mL水将反应淬灭。将所形成的混合物激烈搅拌2小时，然后经过硅藻土过滤。将滤液浓缩，得到纯2329，为油状物(0.2g，0.6mmol)。
部分C：
将醇2329(0.2g，0.6mmol)和三乙胺(0.18g，1.8mmol)溶于CH2Cl2(200mL)中，并冷却至0℃。将已冷却的溶液搅拌，并滴加CH3SO2Cl(作成CH2Cl2溶液；0.2g，1.8mmol，5mL CH2Cl2)，然后持续搅拌24小时。然后，将反应混合物用50mL水洗涤两次，然后用50mL盐水洗涤两次。分离有机相和水相，并将有机相干燥并浓缩，得到纯产物2330，为油状物(0.21g)。
部分D：
将甲磺酸酯2330溶于DMF(10mL)中，并用NaN3(0.23g，1.8mmol)处理，然后将混合物激烈搅拌36-72小时。接着，将反应混合物用100mL水稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机相，干燥并浓缩，得到纯叠氮化物2331(0.19g，87％)。
部分E：
将叠氮化物2331(0.19g，0.6mmol))和三苯膦(0.15g，0.6mmol)溶于5mL THF中，然后加入水(0.6mL，33.3mmol)。将所形成的混合物激烈搅拌16-24小时。除去溶剂，并将粗制胺2332用至下一步骤中，无需进一步纯化。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618907881
Figure A20058002618907891
Figure A20058002618907901
Figure A20058002618907911
Figure A20058002618907921
实施例53：
实施例53A：
Figure A20058002618907922
部分A：
化合物2361使用Adamczyk，M.等人，Synth.Commun.2002，32，3199-3205中所述的程序制备。
根据Neidigh，K.A.等人的程序(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1998，2527-2531)的改进，将酮2361(1.56g，7mmol)、异丙醇钛(IV)(4.1mL，14mmol)、甲胺盐酸盐(0.94g，14mmol)和三乙胺(1.95mL，14mmol)在乙醇(15mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。接着，加入硼氢化钠(0.4g，10.5mmol)，并将所形成的混合物在室温下搅拌8小时。然后，将反应混合物倒入氢氧化铵水溶液(40mL)中，将所形成的白色无机沉淀物滤出，并用二氯甲烷洗涤数次。分离有机层，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的二氯甲烷萃取液用盐水洗涤，浓缩，并层析(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到2362(1.03g，62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.17(m，5H)，4.31-4.30(d，1H)，3.78-3.62(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，2.97-2.70(m，3H)，2.43(s，3H)，1.27-1.20(m，6H)。
部分B：
化合物2005使用实施例27中所述的程序制备。化合物2363使用实施例1中所述的偶合条件制备。HPLC-MS tR＝2.42分钟(UV254nm)；式C34H45FN4O6的质量计算值624.3，实测LCMS m/z：625.2(M+H)。
部分C：
化合物2364使用实施例29中所述的环化条件制备。HPLC-MStR＝1.66分钟(UV254nm)；式C30H34FN5O3的质量计算值531.3，实测LCMSm/z：532.2(M+H)。
部分D：
利用实施例29中所述的程序，将化合物2364脱保护。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2365，为灰白色固体。HPLC-MS tR＝3.54分钟(10分钟；UV254nm)；式C27H30FN5O3的质量计算值491.2，实测LCMSm/z：492.1(M+H)。
实施例53B：
Figure A20058002618907931
部分A：
化合物2366使用Waldvogel，E.等人，Helv.Chim.Acta.1997，80，2084-2099中所述的程序制备。
化合物2367使用实施例1中所述的偶合条件制备。HPLC-MStR＝1.88分钟(UV254nm)；式C26H35FN4O6的质量计算值518.2，实测LCMSm/z：519.2(M+H)。
部分B：
化合物2368使用实施例29中所述的环化条件制备。HPLC-MStR＝1.40分钟(UV254nm)；式C24H30FN5O3的质量计算值455.2，实测LCMSm/z：456.1(M+H)。
部分C：
利用实施例29中所述的程序，将化合物2368脱保护。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2369，为灰白色固体。HPLC-MS tR＝2.99分钟(10分钟；UV254nm)；式C21H26FN5O3的质量计算值415.2，实测LCMSm/z：416.2(M+H)。
实施例53C：
Figure A20058002618907941
部分A：
化合物2370使用前述实施例29中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.30分钟(UV254nm)；式C23H28FN5O3的质量计算值441.2，实测LCMSm/z：442.1(M+H)。
根据Miller，R.D.等人的程序(Chem.Mater.1994，6，1023-1032)的改进，向化合物2370(104mg，0.23mmol)与吡啶(0.039mL，0.48mmol)在二氯甲烷(3mL)中的冰冷溶液中滴加溴(0.016mL，0.31mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并将所形成的溶液在100℃下搅拌20分钟。以10％硫代硫酸钠溶液将反应混合物淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液干燥，浓缩，并层析(SiO2，梯度洗脱，50％至80％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，然后5％甲醇/乙酸乙酯)，得到2371，为白色固体(35mg，37％，基于反应的起始物质)。HPLC-MS tR＝1.94分钟(UV254nm)；式C23H27BrFN5O3的质量计算值519.1，实测LCMS m/z：520.0(M+H)。
部分B：
利用实施例29中所述的程序，将化合物2371脱保护。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2372，为白色固体。HPLC-MS tR＝3.1分钟(10分钟；UV254nm)；式C20H23BrFN5O3的质量计算值479.1，实测LCMSm/z：480.0(M+H)。
实施例53D：
Figure A20058002618907951
部分A：
化合物2373使用前述实施例1与27中所述的程序制备。
向2373(300mg，0.71mmol)在甲醇(7mL)中的溶液内，加入肼单水合物(0.35mL，7.1mmol)，并在70℃下，在密封管中，将所形成的混合物加热过夜。然后，将混合物冷却至室温，浓缩，用乙酸乙酯稀释，以水、盐水洗涤并浓缩，得到2374(220mg，73％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.24(m，1H)，7.22-7.17(m，1H)，7.00(t，1H，NH)，6.99-6.96(m，2H)，4.62-4.57(dd，2H)，3.51-3.48(d，2H)，3.38-3.24(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.84(d，2H)，1.79-1.69(m，1H)，1.61-1.50(m，2H)，1.53(s，3H)，1.52(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；式C20H26FN5O4的质量计算值419.2，实测LCMS m/z：420.1(M+H)。
部分B：
根据Stocks，M.J.等人的程序(Org.Lett.2004，17，2969-2971)的改进，向酰肼2374(110mg，0.26mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(0.035mL，0.26mmol)，并将混合物在50℃下加热50分钟。然后，加入甲胺(0.18mL，在THF中的2M溶液，0.36mmol)，然后加入乙酸(1mL)，并将所形成的混合物在80℃下加热过夜。然后，将反应混合物浓缩，并层析(SiO2，9∶1∶90甲醇∶三乙胺∶二氯甲烷)，得到2375。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，7.21-7.18(m，1H)，7.02-6.97(m，1H)，6.92(t，1H，NH)，5.48-5.37(dd，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.80-2.74(m，2H)，1.88-1.81(m，2H)，1.76-1.70(m，1H)，1.58-1.54(m，2H)，1.58(s，3H)，1.43(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.58分钟(UV254nm)；式C22H27FN6O3的质量计算值442.2，实测LCMS m/z：443.2(M+H)。
部分C：
将化合物2375用二烷中的4M HCl(3mL)和水(0.3mL)，在55℃下脱保护1小时。通过制备-LC纯化，并转化成盐酸盐，获得2376，为灰白色固体(20mg)。HPLC-MS tR＝1.23分钟(UV254nm)；式C19H23FN6O3的质量计算值402.2，实测LCMS m/z：403.1(M+H)。
实施例53E：
部分A：
在0℃下，用5分钟，将(叔丁氧羰基亚甲基)三苯基正磷(15.1g，40mmol)分次加入到2-吡啶甲醛(2-pyridinecarboxaldehyde)(4.28g，40mmol)在THF(60mL)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液浓缩，用己烷(120mL)萃取。在过滤以除去固体之后，将滤液浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶急骤式层析纯化(EtOAc/己烷15∶85)，得到所需产物2377(4.5g，55％)，为微黄色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69(td，J＝6.6，1.7Hz，1H)，7.58(d，J＝15.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.8，0.6Hz，1H)，7.23(m，1H)，6.82(d，J＝16.1Hz，1H)，1.54(s，9H)。
部分B：
将化合物2377(4.5g，21.92mmol)溶于无水DCM(40mL)中，并冷却至0℃，然后以三份加入77％m-CPBA(5.41g，24.12mmol)，历经5分钟。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其倒入饱和NaHCO3水溶液(100mL)中，并将产物萃取入DCM。将有机层用水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。硅胶急骤式层析(MeOH/DCM 5∶95)，获得化合物2378，为淡黄色固体(3.2g，66％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(m，1H)，7.96(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51(m，1H)，7.22(m，1H)，6.85(d，J＝16.0Hz，1H)，1.55(s，1H)。
部分C：
将加入H2O(30mL)的250-mL圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃。接着，加入试剂K3[Fe(CN)6](9.88g，30mmol)、K2CO3(6.91g，50mmol)和MeSO2NH2(0.95g，10mmol)，然后加入K2[OsO2(OH)4](14.7mg，0.04mmol)、(DHQ)PHAL(233.7mg，0.3mmol)、化合物2378(2.21g，10mmol)和t-BuOH(20mL)。将反应混合物在0℃下搅拌24小时。滤出固体，并用过量EtOAc洗涤。分离有机层。将水溶液浓缩至干，并将所形成的固体用CH2Cl2萃取。将上述EtOAc和CH2Cl2溶液合并并浓缩。硅胶急骤式层析(MeOH/CH2Cl210∶90)，得到化合物2379，为白色固体(2.2g，86％)。用EtOAc重结晶，获得分析纯的物质(1.51g，52％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)，δ8.24(d，J＝6.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.30(m，1H)，5.41(d，J＝2.6Hz，1H)，4.69(d，J＝2.7Hz，1H)，1.54(s，9H)。
部分D：
将CH2Cl2(10mL)中的化合物2379(1.0g，3.9mmol)用TFA(4mL)处理。将溶液在室温下搅拌2小时，然后浓缩，得到化合物2380，为白色固体(750mg，96％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(dd，J＝6.3，1.2Hz，1H)，7.54(dd，J＝6.4，2.2Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，5.38(d，J＝2.1Hz，1H)，4.62(d，J＝2.3Hz，1H)。
部分E：
化合物2381使用实施例1中所述的偶合条件制备。通过制备-LC纯化，获得2381，为白色固体(63mg)。HPLC-MS tR＝1.30分钟(UV254nm)；式C21H23FN4O4的质量计算值414.2，实测LCMS m/z：415.1(M+H)。
部分F：
向在EtOH(5mL)中的化合物2381(25mg，0.06mmol)中加入饱和NH4Cl水溶液(5mL)和铟(16.6mg，0.072mmol)。将反应混合物回流24小时。在冷却至室温后，将其浓缩，并用DCM萃取。将DCM萃取液过滤并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(Et3N/MeOH/EtOAc 5∶5∶95)，获得化合物2382，为白色固体(8.5mg，35％)。HPLC-MS tR＝1.16分钟(UV254nm)；式C21H23FN4O3的质量计算值398.2，实测LCMS m/z：399.1(M+H)。
实施例53F：
部分A：
在氩气下，向Pd2(dba)3(384mg，0.42mmol)、四氟硼酸三(叔丁基)膦(243mg，0.84mmol)及2，6-二氯吡嗪(5.0g，33.56mmol)中的混合物内，相继加入NMP(10mL)、丙烯酸叔丁酯(2.46mL，16.78mmol)及Et3N(3.51mL，25.17mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，将混合物用EtOAc和水稀释，经过硅藻土垫过滤，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶急骤式柱层析(EtOAc/己烷15∶85)，获得化合物2383，为淡黄色固体(2.32g，57％)。1HNMR(400MHz，丙酮-d6)δ8.84(s，1H)，8.68(s，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，6.92(d，J＝15.5Hz，1H)，1.55(s，9H)。
部分B：
将加入H2O(9mL)的50-mL圆底烧瓶在冰浴中冷却至0℃。接着加入试剂K3[Fe(CN)6](1.29g，3.93mmol)、K2CO3(905mg，6.55mmol)及MeSO2NH2(124.6mg，1.31mmol)，然后加入K2[OsO2(OH)4](2.0mg，0.005mmol)、(DHQ)PHAL(31.0mg，0.04mmol)、化合物2383(315mg，1mmol)及t-BuOH(6mL)。将反应混合物在0℃下搅拌36小时。然后，加入EtOAc与H2O，以使固体溶解。分离有机层，并将水层用EtOAc反萃取。合并EtOAc萃取液，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。硅胶急骤式层析(EtOAc/己烷40∶60)，得到化合物2384，为白色固体(285mg，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.54(s，1H)，5.13(d，J＝2.3Hz，1H)，4.55(d，J＝2.9Hz，1H)，1.55(s，9H)。HPLC-MS tR＝1.73分钟(UV254nm)；式C11H15ClN2O4的质量计算值274.1，实测LCMS m/z：275.0(M+H)。
部分C：
将二烷(5mL)中的化合物2384(285mg，1.04mmol)用二烷中的4N HCl(5mL)处理。在室温下搅拌2小时后，将溶液浓缩，得到化合物2385(200mg，88％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.66(s，1H)，5.00(d，J＝2.6Hz，1H)，4.31(d，J＝2.2Hz，1H)，1.55(s，9H)。
部分D：
化合物2386使用实施例1中所述的偶合条件制备。通过制备-LC纯化，获得2386，为白色固体(42mg)。HPLC-MS tR＝1.55分钟(UV254nm)；式C20H21ClFN5O3的质量计算值433.1，实测LCMS m/z：434.0
部分E：
在氢气氛(1大气压)下，将化合物2386(20mg，0.046mmol)和10％Pd/C(20mg)在EtOAc(10mL)中，在室温下搅拌12小时。使溶液经过硅藻土过滤并浓缩。通过制备-LC纯化，获得2387，为白色固体(15mg，81％)。HPLC-MS tR＝1.35分钟(UV254nm)；式C20H22FN5O3的质量计算值399.2，实测LCMS m/z：400.1
实施例53G：
部分A：
向在乙酸(2mL)中的化合物2385(150mg，0.69mmol)中加入乙酸酐(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得化合物2388，为油性固体(180mg，86％)。HPLC-MS tR＝1.10分钟(UV254nm)；式C11H11ClN2O6的质量计算值302.0，实测LCMS m/z：303.0(M+H)。
部分B：
向在DMF(4mL)中的化合物2388(180mg，0.59mmol)和HATU(269mg，0.71mmol)中加入异吲哚啉(84mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时并浓缩。用EtOAc和水将残留物溶解，以饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱层析纯化(EtOAc/己烷60∶40)，获得所需产物2389，为淡黄色固体(150mg，63％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.51(s，1H)，7.29(m，4H)，6.39(d，J＝7.1Hz，1H)，5.93(d，J＝6.7Hz，1H)，5.21(d，J＝5.4Hz，1H)，5.05(d，J＝4.1Hz，1H)，4.78(d，J＝5.6Hz，1H)，4.52(d，J＝4.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.16(s，3H)。HPLC-MS tR＝1.70分钟(UV254nm)；式C19H18ClN3O5的质量计算值403.1，实测LCMS m/z：404.0(M+H)。
部分C：
在4-mL小玻瓶中，加入Pd2(dba)3(2.3mg，0.0025mmol)、四氟硼酸三(叔丁基)膦(1.5mg，0.0025mmol)、化合物2389(20mg，0.05mmol)、苯基硼酸(9.1mg，0.075mmol)及氟化钾(13mg，0.225mmol)。在氩气下，通过注射器，加入二烷(1mL)。将小玻瓶以Teflon涂覆的螺帽密封，并放置在经预热至80℃的油浴中。将反应混合物于80℃下搅拌12小时。LC-MS显示反应已完成。在冷却至室温后，借助EtOAc将反应混合物经过硅藻土过滤。将滤液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的固体(21mg)用于下一步骤中，无需纯化。HPLC-MS tR＝1.89分钟(UV254nm)；式C25H23N3O5的质量计算值445.1，实测LCMS m/z：446.0(M+H)。
部分D：
利用实施例2中所述的程序，将化合物2390(21mg)脱保护。通过制备-LC纯化，获得2391，为灰白色固体(8.3mg)。HPLC-MS tR＝4.02分钟(10分钟方法)(UV254nm)；式C21H19N3O5的质量计算值361.1，实测LCMSm/z：362.0(M+H)。
实施例53H：
Figure A20058002618908011
部分A：
向在NMP(1mL)中的化合物2389(50mg，0.12mmol)中加入4-N-苯基哌嗪(4-N-phenylpipyzine)(29mg，0.18mmol)和DIEA(0.032mL，0.18mmol)。将反应混合物于80℃下搅拌16小时。在冷却至室温后，将溶液用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的油性固体(52mg)用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MStR＝1.96分钟(UV254nm)；式C29H31N5O5的质量计算值529.2，实测LCMSm/z：530.2(M+H)。
部分B：
利用实施例2中所述的程序，将化合物2392(52mg)脱保护。通过制备-LC纯化，获得2393，为灰白色固体(15mg)。HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；式C25H27N5O3的质量计算值445.2，实测LCMS m/z：446.1(M+H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908021
Figure A20058002618908031
实施例54：
Figure A20058002618908041
部分A：
使哌啶酸甲酯盐酸盐(2.0g，11mmol)溶于THF(20mL)与饱和碳酸氢钠(20mL)中，并在冰浴中冷却。滴加氯甲酸苄酯(1.5mL，11mmol)，并将反应物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷至15％乙酸乙酯/己烷)，获得2404，为透明油状物(2.9g，93％)。
部分B与C：
化合物2405与2406按照实施例10B部分A与部分B中所述的程序制备。化合物2406：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，6.11(s，1H)，5.36(m，1H)，5.18(s，2H)，3.72(m，1H)，3.00(m，1H)，2.33(m，1H)，1.90-1.40(m，7H)。HPLC-MS tR＝1.34分钟(UV254nm)；C16H19N3O2S的质量计算值317.4，实测值LSMSm/z 318.1(M+H)。
部分D：
在室温下，将化合物2406(75mg，0.24mmol)于乙酸中的30％HBr(2mL)内搅拌1小时。蒸发溶剂，并将残留物溶于水中，然后冻干，得到2407(66mg)，为红色固体。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908051
Figure A20058002618908061
实施例55：
实施例55A：
Figure A20058002618908071
部分A：
向酸2426(1.0g，3.8mmol)在1∶1甲醇∶甲苯(10mL)中的冰冷溶液中滴加TMS-重氮甲烷(3.2mL，在己烷中的2M溶液，6.4mmol)，并将所形成的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥，并蒸发，得到酯2427，为灰白色固体(0.907g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.28(m，4H)，5.53-5.46(dd，1H)，4.86-4.69(m，2H)，3.77-3.75(d，3H)，1.54-1.49(d，9H)。
部分B：
氯代酮2428使用实施例10中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.30(m，4H)，5.65-5.48(d的d，1H)，4.90-4.71(m，2H)，4.42-4.06(m，2H)，1.57-1.52(d，9H)。
部分C：
化合物2429使用实施例10中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝1.51分钟(UV254nm)；式C17H21N3O2S的质量计算值331.1，实测LCMS m/z：332.1(M+H)。
部分D：
化合物2430使用实施例10中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝0.80分钟(UV254nm)；式C12H13N3S的质量计算值231.1，实测LCMS m/z：232.1(M+H)。
实施例55B：
Figure A20058002618908081
部分A：
根据Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem 2004，5，508-518)的改进，向3-氯苯乙胺2431(3.89g，25mmol)和2M氢氧化钾溶液(35mL)的混合物中，滴加苯甲酰氯(3.48mL，30mmol)。在数分钟内，形成白色沉淀物，将其过滤，并用水充分地洗涤，干燥(空气)，然后重结晶(乙醇)，得到酰胺2432，为白色固体(4.22g，65％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(t，1H，NH)，7.78-7.76(d，2H)，7.50-7.17(m，7H)，3.50-3.46(m，2H)，2.85(t，2H)。HPLC-MS tR＝1.81分钟(UV254nm)；式C15H14ClNO的质量计算值259.1，实测LCMS m/z：260.0(M+H)。
部分B：
根据Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem 2004，5，508-518)的改进，向酰胺2432(1.79g，6.9mmol)和氯化锌粉(3.29g，24.1mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中滴加磷酰氯(4.4mL，48.3mmol)，并将混合物在回流下加热2小时，在此期间聚合物样残留物形成。将反应混合物在冰浴中冷却，通过加入2M氢氧化钠溶液将反应淬灭，用二氯甲烷(残留物溶解)萃取并超声。将合并的二氯甲烷萃取液浓缩成固体残留物，然后将其用THF研制。将所形成的白色固体过滤，并干燥，得到化合物2433(1.23g，74％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.67(m，6H)，7.58-7.55(dd，1H)，7.41-7.39(d，1H)，3.98(t，2H)，3.23(t，2H)。HPLC-MS tR＝0.96分钟(UV254nm)；式C15H12ClN的质量计算值241.1，实测LCMS m/z：242.1(M+H)。
部分C：
根据Mach，U.R.等人的程序(ChemBioChem 2004，5，508-518)的改进，向亚胺2433(760mg，3.14mmol)在乙醇(50mL)中的溶液内，分次加入硼氢化钠(300mg，7.86mmol)，并将所形成的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却，用水将反应淬灭，浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液干燥并浓缩，得到胺2434(418mg，55％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.33-7.04(m，7H)，6.62-6.60(d，1H)，5.00(s，1H)，3.36-3.26(m，1H)，3.11-3.06(m，1H)，2.98-2.73(m，2H)。HPLC-MS tR＝1.14分钟(UV254nm)；式C15H14ClN的质量计算值243.1，实测LCMS m/z：244.1(M+H)。
实施例55C：
Figure A20058002618908091
部分A：
在350℃下，将化合物2435(6g，36.5mmol)与尿素(1.95g，32.5mmol)的混合物在砂浴中加热30分钟。将所形成的黑色焦油状物冷却至100℃，并小心加入水(25mL)。将此混合物搅拌1小时。通过过滤收集固体，溶在DMF(40mL)中，并与Darco(1g)一起搅拌1小时。过滤混合物，并加入水(100mL)至滤液中，以沉淀出褐色固体。通过过滤收集固体，并风干。将固体溶于沸腾的MeOH(120mL)和Darco(1g)中。过滤混合物，并将滤液浓缩至干。将残留物悬浮于EtOAc中，并过滤，得到所要的化合物2436，为褐色固体(2.5g，43％)。
部分B：
在0℃下，将化合物2436(1g，6.2mmol)加入到1M硼烷/THF中的溶液(21mL，21mmol)内，并将混合物温热至室温，然后回流18小时。将反应混合物冷却至室温，并滴加6N HCl(50mL)。将反应混合物浓缩，以除去THF，然后冷却至0℃，并小心地加入氢氧化钠颗粒(13g)至反应混合物中。将反应混合物以CH2Cl2(1×50mL，1×20mL)萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，3％MeOH(NH3)/CH2Cl2，然后用5％MeOH(NH3)/CH2Cl2)，获得所要的化合物2437，为黄褐色固体(64mg，7.7％)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908101
实施例56：
实施例56A：
Figure A20058002618908111
部分A-D：
化合物2448-2451根据Syn.Lett.1999，12，1907-1910中的程序制备。
部分E：
将化合物2451(200mg，0.52mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)、吡咯烷(0.052mL，0.624mmol)和DIEA(0.1mL)溶在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物(200mg)。HPLC-MS tR＝1.91分钟(UV254nm)；式C22H30N2O7的质量计算值434.21，实测LCMS m/z：435.1(M+H)。
部分F：
将化合物2452(200mg，0.46mmol)溶于二氯甲烷(4mL)与三氟乙酸(1mL)中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并使用此物质，无需进一步纯化(160mg)。HPLC-MS tR＝1.31分钟(UV254nm)；式C18H22N2O7的质量计算值434.21，实测LCMS m/z：379.1(M+H)。
部分G：
将化合物2453(160mg，0.423mmol)、化合物3000(按实施例27A中所述制备)(122mg，0.423mmol)、HATU(210mg，0.55mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(10mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层以1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，获得所需产物(175mg)。HPLC-MStR＝1.94分钟(UV254nm)；式C31H36FN5O6的质量计算值593.2，实测LCMSm/z：594.2(M+H)。
部分H：
将化合物2454(50mg，0.084mmol)溶于MeOH中的7M氨(0.5mL)与MeOH(2mL)中，并搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将残留物溶于MeOH(5mL)与乙酸(0.3mL)中，并于氩气氛下加入Pd-C(100mg)。将反应于氢气氛下搅拌3小时，然后经过硅藻土垫过滤。蒸发溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯(2mL)中，并以二烷中的4M HCl(0.1mL)处理。过滤固体，并用乙酸乙酯洗涤数次，以获得所需产物，为HCl盐(23mg)。HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；式C21H28FN5O3的质量计算值417.2，实测LCMS m/z：418.1(M+H)。
实施例56B：
Figure A20058002618908121
部分A：
将化合物2451(200mg，0.52mmol)、化合物3000(194mg，0.68mmol)、HATU(260mg，0.68mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，获得所需产物(230mg)。HPLC-MS tR＝2.20分钟(UV254nm)；式C31H37FN4O7的质量计算值596.2，实测LCMS m/z：597.2(M+H)。
部分B：
将化合物2457(230mg，0.386mmol)溶于二氯甲烷(4mL)与三氟乙酸(1mL)中。将反应混合物在室温下搅拌4小时。蒸发溶剂，并使用2458(190mg)，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.77分钟(UV254nm)；式C27H29FN4O7的质量计算值540.2，实测LCMS m/z：541.2(M+H)。
部分C：
将化合物2458(190mg，0.32mmol)、HATU(160mg，0.416mmol)、吡咯烷(0.035mL，0.416mmol)和DIEA(0.5mL)溶在DMF(5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层以1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，获得所需产物(200mg)。HPLC-MS tR＝1.92分钟(UV254nm)；式C31H36FN5O6的质量计算值593.2，实测LCMS m/z：594.2(M+H)。
部分D：
将化合物2459(55mg，0.092mmol)溶于MeOH中的7M氨(0.5mL)与MeOH(2mL)中，并搅拌30分钟。在减压下除去溶剂。将残留物溶于MeOH(5mL)与乙酸(0.3mL)中，并在氩气氛下加入Pd-C(100mg)。将反应物在氢气氛下搅拌3小时，然后以硅藻土床过滤。蒸发溶剂，并将残留物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物溶在乙酸乙酯(2mL)中，并以二烷中的4M HCl(0.1mL)处理。过滤固体，并用乙酸乙酯洗涤数次，以获得2460，为HCl盐(29mg)。HPLC-MS tR＝1.15分钟(UV254nm)；式C21H28FN5O3的质量计算值417.2，实测LCMS m/z：418.1(M+H)。
实施例56C：
Figure A20058002618908131
部分A：
化合物2462使用Chem.Pharm.Bull.1991，39，8，1972-1982中的程序的改进制备。将化合物2461(1.06g，5.14mmol)与Bu2SnO(1.28g，5.14mmol)溶于甲苯(20mL)中，并在回流下搅拌1.5小时，使用Dean-Stark分水器，以使反应中所形成的水进行共沸。在减压下蒸发溶剂，并真空下放置1小时。将氟化铯(1.08g，6.68mmol)加入到残留物中，并在真空下再放置2小时。然后，将混合物溶在DMF(20mL)和碘甲烷(2.99g，22.1mmol)中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，获得所需产物(800mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(d，1H)，4.30(m，4H)，4.15(d，1H)，3.50(s，3H)，1.35(t，6H)。
部分B：
化合物2463使用Tetrahedron1993，49，37，8381-8396的程序的改进制备。将二酯2462(0.837g，3.6mmol)悬浮于pH8磷酸盐缓冲剂(75mL)中，并监控pH值在8.33。将猪肝酯(20mg)加入到此悬浮液中，并将反应混合物在室温下搅拌。通过用1.5小时滴加1M NaOH(3.27mL，3.24mmol)，使反应的pH值保持在7.9-8.2之间。将反应混合物在乙醚和水之间进行分配。将水层酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。使合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，并蒸发，得到所需产物，为不可分离酸的4.5∶1混合物(275mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(d，1H)，4.40(m，2H)，4.25(d，1H)，3.50(s，3H)，1.35(t，3H)。
部分C：
将化合物2463(130mg，0.65mmol)、HATU(322mg，0.845mmol)、4-苯基苄胺(153mg，0.845mmol)和DIEA(0.2mL)溶在DMF(6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用1M HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯重结晶，得到纯产物(50mg)和稍微不纯的产物(150mg)。HPLC-MS tR＝1.70分钟(UV254nm)；式C20H23NO5的质量计算值357.1，实测LCMS m/z：358.1(M+H)。
部分D：
将化合物2464(50mg，0.140mmol)溶于1M LiOH(0.151mL，0.151mmol)和THF(5mL)中，并搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，并使用1N HCl，将水层酸化至pH2。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物(46mg)。HPLC-MS tR＝1.43分钟(UV254nm)；式C18H19NO5的质量计算值329.1，实测LCMS m/z：330.1(M+H)。
部分E：
将化合物2465(46mg，0.140mmol)、HATU(70mg，0.182mmol)、化合物2000(35mg，0.182mmol)和DIEA(0.12mL)溶在DMF(6mL)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。用乙酸乙酯重结晶，得到纯产物(30mg)。HPLC-MS(10分钟)tR＝3.51分钟(UV254nm)；式C25H25N3O4的质量计算值431.2，实测LCMS m/z：432.1(M+H)。
实施例56D：
部分A：
化合物2467根据修改的文献程序(Nagashima，N.和Ohno，M.，Chem.Pharm.Bull.，1991，39，1972-1982.)制备。
将在甲苯(100mL)中的L-酒石酸二乙酯(2461)(6.18g，30mmol)和氧化二丁基锡(7.47g，30mmol)在回流下加热1小时，以共沸混合物除去所形成的水。在真空中蒸发溶液至完全干，得到白色固体。向此固体中，加入无水CsF(8.66g，59mmol)和DMF(60mL)。将所形成的混合物冷却至0℃，并通过注射器，滴加苄基溴(6mL，51mmol)。在加入完成后，将反应混合物在室温下激烈地搅拌12小时。在真空下除去溶剂，并将所获得的残留物溶于EtOAc和H2O中。将有机层用NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶急骤式柱层析纯化(EtOAc/己烷30∶70)，获得化合物2467，为无色液体(8.10g，91％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，5H)，4.87(d，J＝12.0Hz，1H)，4.58(brs，1H)，4.02(d，J＝12.0Hz，1H)，4.34-4.25(m，3H)，4.23-4.21(m，1H)，4.08-4.03(m，1H)，3.12(brs，1H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，1.19(t，J＝6.9Hz，3H)。
部分B：
向在甲苯(10mL)中的化合物2467(2.96g，10mmol)中加入Ag2O(4.63g，20mmol)和烯丙基溴(1.31mL，15mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌16小时，并冷却至室温。经过硅藻土垫过滤后，将溶液浓缩。硅胶急骤式柱层析(EtOAc/己烷20∶80)，获得所需产物2468(2.65g，79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，5H)，4.87(d，J＝12.0Hz，1H)，5.89-5.79(m，1H)，5.26-5.15(m，2H)，4.87(d，J＝11.4Hz，1H)，4.46(d，J＝11.7Hz，1H)，4.41-4.38(m，2H)，4.34-3.92(m，6H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(t，J＝7.2Hz，3H)。
部分C：
向化合物2468(1.0g，3mmol)和N-甲基吗啉单水合物(703mg，6mmol)在THF/H2O 3∶1(20mL)中的冰冷混合物中加入OsO4(2.5重量％，在t-BuOH中，610mg，0.06mmol)。在搅拌30分钟后，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入固体NaHSO3(750mg，7.2mmol)，并将混合物再搅拌30分钟。将混合物经过二氧化硅垫过滤，并将溶液在真空中浓缩，获得油状物。将此物质溶于THF/H2O 3∶1(20mL)中，并加入NaIO4(1.28g，6mmol)。将混合物在室温下搅拌下1小时。使其通过二氧化硅过滤，并蒸发溶剂。硅胶急骤式柱层析(EtOAc/己烷50∶50)，得到醛2469(760mg，75％)，为无色油状物)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，7.35-7.26(m，5H)，4.89(d，J＝11.8Hz，1H)，4.52-4.48(m，2H)，4.45-4.04(m，7H)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
部分D：
将在1，2-二氯乙烷(5mL)中的化合物2469(340mg，1mmol)和胺916(187mg，1mmol)在室温下搅拌5分钟，然后慢慢加入三(乙酰氧基)硼氢化钠(254mg，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，将粗制残留物用硅胶急骤式柱层析纯化(MeOH/EtOAc 10∶90)，获得所需产物2470(350mg，69％)，为无色油状物。HPLC-MS tR＝1.49分钟(UV254nm)；式C28H35N3O6的质量计算值509.2，实测LCMS m/z：510.1(M+H)。
部分E：
向化合物2470(170mg，0.33mmol)在二烷/水1∶1(10mL)中的溶液中滴加LiOH(1M，1.32mL，1.32mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后用1M HCl将其中和并浓缩。将残留物用于下列步骤，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.12分钟(UV254nm)；式C24H27N3O6的质量计算值453.2，实测LCMS m/z：454.1(M+H)。
部分F：
将粗制化合物2471溶于DMF(10mL)中，并在冰浴中冷却至0℃，慢慢加入HATU(304mg，0.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。LC-MS显示二酸消失，并且环化产物2472形成。HPLC-MS tR＝1.65分钟(UV254nm)；式C24H25N3O5的质量计算值435.2，实测LCMS m/z：436.1(M+H)。
部分G：
在0℃下，向上述溶液中加入异吲哚啉(48mg，0.4mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发DMF，将残留物溶解在EtOAc和水中，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2437，为油性固体(85mg，47％产率，3步)。HPLC-MS tR＝2.00分钟(UV254nm)；式C32H32N4O4的质量计算值536.1，实测LCMS m/z：537.1(M+H)。
部分H：
将粗制化合物2473溶于EtOH(20mL)中，并加入钯/碳(10％，40mg)。将混合物在室温下氢化(大气压力)过夜。将此悬浮液经过硅藻土过滤并浓缩。将所形成的残留物通过制备LC纯化，获得2474，为白色固体(9.4mg)。HPLC-MS tR＝3.57分钟(10分钟方法，UV254nm)；式C25H26N4O4的质量计算值446.2，实测LCMS m/z：447.1(M+H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908181
实施例57：
Figure A20058002618908182
部分A：
将化合物2183(200mg，1.3mmol)和环丙基甲胺(0.16mL)溶于MeOH(5mL)中，并在50℃下搅拌过夜。然后加入硼氢化钠(42mg，1.3mmol)，并将混合物搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并将残留物在乙醚和1N HCl之间进行分配。使水层呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到所需产物2479(130mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.32(m，1H)，7.28-7.18(m，3H)，3.79(m，1H)，2.50-2.25(m，2H)，1.38(d，3H)，1.00-0.90(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.10-0.00(m，2H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
实施例58：
实施例58A：
Figure A20058002618908202
部分A：
在0℃下，向Boc2O(6.1g，28mmol)和Et3N(7.8mL，56mmol)在DMF(20mL)中的溶液内，分次加入在DMF(20mL)中的3-氯苯基肼盐酸盐(5.0g，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残留物溶于EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，获得2490(17.83g，97％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(t，J＝8.3Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，6.36(brs，1H)，1.48(s，10H)。
部分B：
在0℃下，将3-氯丙酰氯(0.400mL，4.12mmol)滴加到化合物2490(1.0g，4.12mmol)和K2CO3(1.14g，8.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液内。将反应混合物在80℃下搅拌过夜并浓缩。将残留物溶于EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸和饱和NaHCO3洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱层析(EtOAc/己烷25∶75)，得到化合物2491(600mg，49％)，为灰白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.57(t，J＝2.3Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.27(t，J＝8.3Hz，1H)，7.12-7.09(m，1H)，4.16(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(t，J＝7.3Hz，2H)，1.34(s，9H)。
部分C：
用在CH2Cl2中的TFA，将化合物2491脱保护。使用此物质，无需进一步纯化。
实施例58B：
Figure A20058002618908211
部分A：
在0℃下，向NaH(60％，在矿油中，1.56g，39mmol)在苯(40mL)中的悬浮液中加入3-氯苯基肼(2.13g，15mmol)。将混合物在80℃下搅拌1小时，然后通过注射器，慢慢加入1，3-二溴丙烷(2.0g，10mmol)。将其在80℃下搅拌过夜，并通过加入水(20mL)将反应淬灭。分离有机层，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。柱层析(DCM)，得到化合物2493(850mg，47％)，为淡黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(t，J＝8.2Hz，1H)，7.04(t，J＝2.3Hz，1H)，6.84-6.81(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，3.75(bs，1H)，3.35(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(t，J＝6.7Hz，2H)，2.16-2.11(m，2H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908221
实施例59：
实施例59A：
Figure A20058002618908222
部分A：
向在EtOH(2mL)中的化合物471(100mg，0.37mmol)中加入氯乙醛(50重量％，在水中，233mg，1.48mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜并浓缩。将残留物溶于EtOAc中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。使用此粗产物2500(90mg，82％)，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝1.10分钟；式C14H19N3O2S的质量计算值293.1，实测值m/z294.1(M+H)。
部分B：
将化合物2500(90mg)溶于二烷/H2O(1∶1)中的2mL 4N HCl内。在室温下搅拌1小时后，将溶液浓缩，获得褐色固体(80mg，90％)。HPLC-MS tR＝0.22分钟；式C9H11N3S的质量计算值193.1，实测值m/z194.1(M+H)。
实施例59B：
Figure A20058002618908231
部分A：
将氯代酮470(200mg，0.81mmol)与2-氨基吡啶(77mg，0.82mmol)在乙醇(5mL)中的混合物加热至回流，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到2502(103mg)。HPLC-MS tR＝1.00分钟(UV254nm)；式C16H21N3O2的质量计算值287.2，实测LCMS m/z：288.3(M+H)。
部分B：
向咪唑并吡啶2502(103mg，0.56mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)和水(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。将所形成的残留物2503(81mg)在真空下干燥，并使用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝0.19分钟(UV254nm)；式C11H13N3的质量计算值187.1，实测LCMS m/z：188.1(M+H)。
实施例59C：
Figure A20058002618908232
部分A：
将氯代酮471(200mg，0.81mmol)与2-氨基吡啶(140mg，0.81mmol)在乙醇(5mL)中的混合物，加热至回流，并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，并通过制备性HPLC纯化，得到2504(119mg)。HPLC-MS tR＝1.22分钟(UV254nm)；式C19H25N3O4的质量计算值359.2，实测LCMS m/z：360.1(M+H)。
部分B：
于咪唑并吡啶2504(119mg，0.33mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)和水(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。将所形成的残留物2505(83mg)在真空下干燥，并用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝0.70分钟(UV254nm)；式C14H17N3O2的质量计算值259.1，实测LCMS m/z：260.1(M+H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908241
实施例60：
部分A：
将三氟乙酸酐(16mL，115.1mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，并在冰浴中冷却。将化合物840(10.0g，82.6mmol)滴加在二氯甲烷(40mL)中，并在室温下搅拌一小时。将溶液在冰浴中冷却，并加入碘(11.0g，43.2mmol)和化合物2509(9.8g，22mmol)，然后在黑暗中(以铝箔覆盖烧瓶)搅拌12小时。加入另外的化合物2509(9.5g，20mmol)，并持续搅拌12小时。将反应混合物加入到二氯甲烷和5％亚硫酸氢钠的已冷却溶液中，并搅拌一小时。将有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，经过二氧化硅垫过滤并浓缩。将残留物悬浮于乙醚(30mL)和己烷(90mL)中，并搅拌30分钟。将混合物过滤，得到化合物2510，为白色固体(15.5g)。将产物在室温下储存于黑暗中。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.06(d，2H)，5.10(m，1H)，1.60(d，3H)。
部分B：
在120℃，在80mL有螺帽的小玻瓶中，将化合物2510(4.0g，11.66mmol)、吡唑(0.953g，14mmol)、碘化铜(I)(444mg，2.33mmol)、碳酸铯(7.6g，23.3mmol)、1，10-菲咯啉(844mg，4.66mmol)和二甲基乙酰胺(40mL)合并，并在黑暗中搅拌下12小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(200mL)中，然后过滤。将有机层用水洗涤数次，然后用1N柠檬酸溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到2.45g化合物915。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(m，1H)，7.70(m，2H)，7.40(d，1H)，6.45(t，1H)，5.20(m，1H)，1.65(d，3H)。
部分C：
将化合物915(2.43g，9.13mmol)溶在甲醇(20mL)和1N氢氧化锂(20mL)中，并搅拌6小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯和水中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物916(1.45g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64(d，2H)，7.43(d，2H)，6.46(t，1H)，1.44(d，3H)。
部分D：
在0℃下，将化合物916(1.45g，7.7mmol)、化合物1(1.5g，7.35mmol)、HATU(3.63g，9.55mmol)和二异丙基乙胺(1.28mL，7.35mmol)溶在DMF(20mL)中。将反应混合物搅拌12小时，然后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用1N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水及水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。将残留物通过柱层析纯化(2∶1己烷/乙酸乙酯)，得到化合物2511(2.15g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，2H)，7.40(d，2H)，6.75(d，1H)，6.49(d，1H)，5.20(m，1H)，4.82-4.75(dd，2H)，3.83(s，3H)，1.57(d，3H)，1.54(s，3H)，1.50(s，3H)。
部分E：
将化合物2511(2.15g，5.76mmol)溶于THF(20mL)和1N氢氧化锂中，并搅拌2小时。加入乙醚，并将水层用1N HCl酸化至pH2，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并浓缩，得到化合物2512，为白色固体(1.95g)。1HNMP(400MHz，CDCl3)δ7.9(d，1H)，7.74(m，1H)，7.70(d，2H)，7.42(d，2H)，6.96(d，1H)，6.49(t，1H)，5.2(m，1H)，4.60-4.50(dd，2H)，1.64(d，3H)，1.54(d，3H)。
实施例61：
实施例61A：
Figure A20058002618908261
部分A：
在室温下，将(R，S)-BOC-1，3-二氢-2H-异吲哚羧酸2520(3.0g，11.39mmol)和碳酸铯(4.05g，12.43mmol)在DMF(25mL)中一起搅拌一小时。加入碘甲烷(1.05mL，16.86mmol)，并将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水、盐水(1×50mL)洗涤数次，用Na2SO4干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。通过柱层析纯化(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，获得2521(2.66g，84％)，为白色固体。
部分B：
将2521(0.2g，0.72mmol)和肼(0.22mL，7.0mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在70℃下加热5小时。在减压下除去溶剂，并将所形成的残留物溶在乙酸乙酯中，用水(2×30mL)、盐水(1×20mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2522(0.18g，86％)，为黄色油状物，将其用于下一步骤中，无需进一步纯化。
部分C：
将2522(0.2g，0.72mmol)和异氰酸乙酯(0.077g，1.083mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的异氰酸乙酯(0.077g，1.083mmol)，并将反应物再搅拌两小时。在减压下除去溶剂，得到粗产物，为白色胶状物。将其溶于DCM(20mL)中，并用三乙胺(0.5mL，3.6mmol)、DMAP(0.017g，0.139mmol)和对甲苯磺酰氯(0.16g，0.83mmol)处理。将混合物在室温下搅拌64小时，然后除去溶剂。将残留物通过制备层析法，使用5％MeOH/CH2Cl2纯化，得到产物，利用乙酸乙酯/己烷(3/1)将其再一次纯化，得到中间体2523(0.1g，44％)，为淡褐色固体。
部分D：
将中间体2523(0.05g，0.15mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入三氟乙酸(0.06mL，0.77mmol)。将反应物在环境温度下搅拌3小时，然后浓缩。将残留物溶在DCM中，并用饱和碳酸氢钠溶液(1×0.8mL)、盐水(1×0.8mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩，得到胺2524(0.03g，86％)，为褐色油状物。将其用于下一步骤中，无需另外纯化。
实施例61B：
Figure A20058002618908281
部分A：
中间体2525通过已知方法(Showell，G.A.；Gibbons，T.L.；Kneen，C.O.；Macleod，A.M.；Merehant，K.；Saunders，J.；Freedman.S.B.；Patel，S；Baker，R..J Med Chem. 1991，34(3)，1086-1094)制备。
部分B：
中间体2526使用实施例61A部分D中所述的方法制备。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908282
实施例62：
实施例62A：
部分A：
将2173(1.54g，6.28mmol)和Dess-Martin periodinane(2.72g，6.41mmol)在DCM(30mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在反应混合物中，加入饱和碳酸氢钠溶液，并将混合物搅拌2小时。通过过滤除去固体。分离滤液，并将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)，获得2530(939mg，61％)，为油状物。HPLC-MS tR＝1.10分钟(MS)；式C11H17NO5的质量计算值243.1，实测值m/z 266.1(M+Na)。
部分B：
在-78℃和氩气下，向DCM(30mL)中的酮2530(939mg，3.86mmol)中加入(二乙氨基)三氟化硫((diethylamino)sulfur trofluoride)(2.53mL，19.3mmol)。使浴液慢慢温热至室温，同时将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠中，并分离各层。将有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，10％至30％乙酸乙酯/己烷)，获得2531(751mg，74％)，为油状物。HPLC-MS tR＝4.72分钟(10分钟，MS)；式C11H17F2NO4的质量计算值265.1，实测值m/z288.1(M+Na)。
部分C：
利用实施例10部分A中所述的程序，将化合物2531(751mg，2.83mmol)转化成2532(418mg，52％)。HPLC-MS tR＝1.85分钟(MS)；式C11H16ClF2NO3的质量计算值283.1，实测值m/z 228.1(M-55)。
部分D：
化合物2532(418mg，1.47mmol)根据实施例51B部分C中所述的程序，以N-甲基硫脲环化，得到2533(200mg，42％)。HPLC-MS tR＝1.38分钟(UV254nm)；式C8H11F2N3S的质量计算值319.1，实测值m/z320.1(M+H)。
部分E：
化合物2534使用实施例51D部分H中所述的程序以定量产率合成。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.89(s，1H)，4.98(dd，1H，J＝7.2，11.7Hz)，3.89(m，1H)，3.72(m，1H)，3.13(s，3H)，3.09-2.85(m，2H)。
实施例62B：
Figure A20058002618908301
部分A：
在20mL小玻瓶中，将5-溴噻唑2209A(210mg，0.45mmol)、环丙基硼酸(80mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg，0.05mmol)和K3PO4(424mg，2.0mmol)的混合物用氩气冲洗3分钟。在氩气下，加入二烷(5mL)，并在氩气氛下，将小玻瓶密封。将混合物加热至80℃，并搅拌过夜。在冷却至室温后，加入乙酸乙酯(30mL)至反应混合物中，并将溶液经过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并通过柱层析纯化(SiO2，10％乙酸乙酯/己烷)，得到5-环丙基噻唑2535(166mg)，为油状物。HPLC-MS tR＝2.65分钟(UV254nm)；式C21H33N3O4S的质量计算值423.2，实测LCMS m/z：424.1(M+H)。
部分B：
向5-环丙基噻唑2535(166mg，0.39mmol)在二烷(2mL)中的溶液中加入HCl(4N，在二烷中，4mL)，然后加入水(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。将所形成的残留物2536(111mg)在真空下干燥，并用于下一步骤中，无需进一步纯化。HPLC-MS tR＝0.86分钟(UV254nm)；式C11H17N3S的质量计算值223.1，实测LCMS m/z：224.1(M+H)。
实施例62C：
Figure A20058002618908311
部分A：
在氩气及0℃下，向在二氯甲烷(20mL)中的Fmoc-D-Tiq-OH(2537)(1.0g，2.5mmol)中加入(COCl)2(0.262mL，3.0mmol)和DMF(2滴，催化用)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后在真空中浓缩至干。将所形成的浆液溶于无水THF(20mL)中，并冷却至0℃。在氩气下，在30分钟期间滴加三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M，在Et2O中，5mL，10mmol)。在加完之后，将溶液在0℃下搅拌3小时，然后在减压下浓缩。二氧化硅急骤式柱层析(EtOAc/己烷25∶75)，获得2538(630mg，60％)，为黄色油性固体。HPLC-MS tR＝2.23分钟(UV254nm)；式C26H21N3O3的质量计算值423.2，实测LCMS m/z：446.2(M+Na)。
部分B：
将在Et2O(20mL)中的化合物2538(630mg，1.49mmol)冷却至0℃。向此溶液中，滴加Et2O中的2.15M氢溴酸(830□L，1.79mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟并浓缩。将残留物溶于EtOAc中，然后将此溶液用饱和碳酸氢盐溶液、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后在真空中浓缩，得到2539(630mg，89％)，为灰白色固体。HPLC-MS tR＝2.40分钟(UV254nm)；式C26H22BrNO3的质量计算值475.1，实测LCMS m/z：476.0(M+H)。
部分C：
将DMF(2mL)中的化合物2539(150mg，0.31mmol)与硫脲(36mg，0.47mmol)在室温下搅拌3小时。将溶液浓缩，并将残留物用EtOAc和饱和NaHCO3溶液溶解。将有机相用H2O、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。在二氧化硅急骤式柱层析(EtOAc/己烷60∶40)，获得2540(120mg，84％)，为白色固体。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C27H23N3O2S的质量计算值453.2，实测LCMS m/z：454.1(M+H)。
部分D：
将化合物2540(150mg，0.26mmol)用DMF中的20％哌啶(10mL)处理。将此溶液在室温下搅拌2小时并浓缩。LC-MS显示Fmoc基团完全脱保护。HPLC-MS tR＝0.72分钟(UV254nm)；式C12H13N3S的质量计算值231.1，实测LCMS m/z：232.1(M+H)。
实施例62D：
Figure A20058002618908321
部分A：
根据Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改进，向3-氯苯乙胺2431(10g，64.6mmol)和三乙胺(6.46mL，67.8mmol)在DCM(200mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸乙酯(9.45mL，67.8mmol)，并将所形成的溶液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到氨基甲酸乙酯2542，为无色油状物(14.36g，98％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.19(m，3H)，7.09-7.07(d，1H)，4.66(s，宽峰，NH)，4.12(q，2H)，3.44(q，2H)，2.81(t，2H)，1.25(t，3H)。
部分B：
根据Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改进，向氨基甲酸酯2542(6.81g，29.9mmol)和3∶1冰乙酸∶硫酸(64mL)的冰冷混合物中，加入(分两份)乙醛酸单水合物(3.03g，32.9mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒于冰中，并用二氯甲烷萃取(5次)。将合并的二氯甲烷萃取液干燥并浓缩成油状残留物，然后将其溶于甲苯中并浓缩(3次)，然后在真空下干燥过夜，得到化合物2543(7.91g，93％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.9(s，宽峰，COOH)，7.50-7.12(m，3H)，5.42(s，1H)，4.12-4.03(m，2H)，3.77-3.50(m，2H)，2.89-2.79(m，2H)，1.24-1.16(m，3H)。HPLC-MS tR＝1.68分钟(UV254nm)；式C13H14ClNO4的质量计算值283.1，实测LCMS m/z：284.0(M+H)。
部分C：
重氮酮2544使用实施例62C部分A中所述的程序制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.18(m，3H)，5.60-5.41(m，2H)，4.26-4.22(m，2H)，3.90-3.65(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，1.36-1.32(m，3H)。HPLC-MS tR＝1.8分钟(UV254nm)；式C14H14ClN3O3的质量计算值307.1，实测LCMS m/z：280.1(M-N2+H)与330.1(M+Na)。
部分D：
溴代酮2545使用实施例62C部分B中所述的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.20(m，3H)，5.87-5.81(m，1H)，4.25-4.04(m，4H)，3.90-3.82(m，1H)，3.60-3.51(m，1H)，2.98-2.79(m，2H)，1.34-1.31(m，3H)。HPLC-MS tR＝2.07分钟(UV254nm)；式C14H15BrClNO3的质量计算值359.0，实测LCMS m/z：360.0(M+H)。
部分E：
噻唑2546使用实施例10中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝2.05分钟(UV254nm)；式C18H22ClN3O2S的质量计算值379.1，实测LCMS m/z：380.1(M+H)。
部分F：
向噻唑2546(117mg，0.31mmol)在氯仿(1.5mL)中的溶液中加入碘代三甲基硅烷(0.32mL，2.24mmol)，并将所形成的混合物在50℃下加热2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并浓缩，得到胺2547，为暗黄色固体(93mg，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.12-6.97(m，3H)，6.01(s，1H)，5.26(s，宽峰，1H)，5.15(s，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.18-2.80(m，4H)，1.28-1.26(d的d，6H)。HPLC-MS tR＝1.24分钟(UV254nm)；式C15H18ClN3S的质量计算值307.1，
实测LCMS m/z：308.2(M+H)。
实施例62E：
Figure A20058002618908341
部分A：
根据Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改进，向3-氯苯乙胺2431(11.6g，75mmol)和三乙胺(10.9mL，78.7mmol)在DCM(300mL)中的冰冷溶液中滴加氯甲酸苄酯(11.1mL，78.1mmol)，并将所形成的溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到氨基甲酸苄酯2548，为无色油状物(21.4g，99％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.30(m，5H)，7.23-7.05(m，4H)，5.1(s，2H)，4.75(s，宽峰，NH)，3.46(q，2H)，2.82(t，2H)。
部分B：
根据Ortwine，D.F.等人的程序(J.Med.Chem.1992，35，1345-1370)的改进，向氨基甲酸苄酯2548(8.6g，31.4mmol)和3∶1冰乙酸∶硫酸(64mL)的冰冷混合物中加入(分两份)乙醛酸单水合物(3.0g，32.6mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾倒于冰中，并以二氯甲烷洗涤(4次)。将水相浓缩，以四氢呋喃(200mL)稀释，并以6M NaOH溶液(130mL)处理至pH12-13，然后用二碳酸二-叔丁酯(7.94g，36.4mmol)处理，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释，以2MHCl溶液酸化至pH2，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取液浓缩，并层析(SiO2，5％甲醇/二氯甲烷)，得到化合物2549(0.95g，15％，基于已反应的起始物质)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.54-7.27(m，3H)，5.67-5.50(d，1H)，3.87-3.79(m，2H)，3.01-2.88(m，2H)，1.61-1.57(9H)。
部分C：
Weinreb酰胺2550使用实施例51I部分A中所述的程序制备。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.14(m，3H)，6.1-5.88(d，1H)，4.0(s，3H)，3.84-3.67(m，2H)，3.21(s，3H)，3.17-3.09(m，1H)，2.79-2.72(m，1H)，1.5(s，9H)。HPLC-MS tR＝2.15分钟(UV254nm)；式C17H23ClN2O4的质量计算值354.1，实测LCMS m/z：255.1(M-BOC+H)。
部分D：
炔2551使用实施例51I部分B中所述的程序制备。HPLC-MS tR＝2.22分钟(UV254nm)；式C17H18ClNO3的质量计算值319.1，实测LCMS m/z：264.0(M-(叔丁基))。
部分E：
吡唑2552使用实施例62G部分A中所述的程序制备。HPLC-MStR＝1.97分钟(UV254nm)；式C17H20ClN3O2的质量计算值333.1，实测LCMSm/z：234(M-BOC+H)。
部分F：
胺2553使用类似实施例51I部分D中所述的程序制备。HPLC-MStR＝0.89分钟(UV254nm)；式C12H12ClN3的质量计算值233.1，实测LCMSm/z：234.1(M+H)。
实施例62F：
Figure A20058002618908351
部分A：
将化合物2554(3.7g，13.4mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，并加入Dess-Martin periodinane(8.55g，20.18mmol)，且在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠将反应淬灭，并搅拌1小时。使反应将混合物经过硅藻土过滤。用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)，获得2555(1.75g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m，5H)，5.25-5.20(m，2H)，4.90-4.80(m，1H)，4.00-3.80(m，2H)，3.80-3.60(m，3H)，3.00(m，1H)，2.60(m，1H)。
部分B：
化合物2556根据Bioorg.Med.Chem.2002，10，5，1197-1206中的程序制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.4-7.3(m，5H)，5.3-5.15(m，3H)，4.7-4.55(m，2H)，4.3-4.2(m，2H)，1.3(t，3H)。
部分C：
化合物2557根据实施例10B部分B中所述的程序，由化合物2556制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(m，1H)，7.60-7.40(m，5H)，5.30-5.20(m，2H)，5.10(m，2H)，4.80-4.60(m，1H)。
部分D：
化合物2558按照实施例51B部分C中所述，由化合物2557制备。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，6.20(s，1H)，5.30-5.00(m，3H)，4.70(m，2H)，3.25(m，2H)，1.30(m，3H)。
部分E：
将化合物2558(80mg，0.202mmol)溶于乙酸中的30％HBr(3mL)内，并搅拌2小时。除去溶剂，并将残留物溶于水中，然后用乙酸乙酯洗涤。将水层冻干，得到2559，为红色固体(100mg)。HPLC-MS tR＝0.414分钟(UV254nm)；式C11H14N6S的质量计算值262.1，实测LCMS m/z：263.1(M+H)。
实施例62G：
Figure A20058002618908361
部分A：
将化合物2199(1.11g，3.7mmol)、异丙基肼盐酸盐(616mg，5.55mmol)及碳酸钠(980mg，9.25mmol)溶于乙醇(12mL)中，并于80℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯和水稀释。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层以水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，33％乙酸乙酯/己烷)，获得2560(750mg)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，1H)，6.00(d，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.50(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.30-2.10(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.50(m，9H)，1.30(s，6H)。
部分B：
将化合物2560(541mg，1.93mmol)溶于氯仿(10mL)中，并加入N-溴代琥珀酰亚胺(412mg，2.31mmol)，且在室温下搅拌过夜。将反应物以二氯甲烷和水稀释。将有机层用1N NaOH、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩。通过柱层析纯化(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)，获得2561(350mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，1H)，5.00-4.80(m，1H)，4.40(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，2.00-1.80(m，2H)，1.40(m，9H)，1.20(s，6H)。
部分C：
将化合物2561(86mg，0.238mmol)溶于二烷中的4M HCl(2.0mL)内，并搅拌1小时。除去溶剂，得到2562，为白色固体(82mg)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(bs，1H)，8.80(bs，1H)，8.18(s，1H)，4.60(m，1H)，4.50(m，1H)，3.25(m，2H)，2.35(m，1H)，2.10-1.90(m，3H)，1.40(d，6H)。
实施例62H：
Figure A20058002618908371
部分A：
在0℃下，向在二氯甲烷(5mL)中的471(81mg，0.30mmol)和DIEA(0.156mL，0.90mmol)内，慢慢加入乙酰氯(0.052mL，0.72mmol)。
将反应混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。然后，将残留物溶于EtOAc和H2O中，用1N柠檬酸、NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所形成的粘性固体溶在甲醇(5mL)中，并与固体K2CO3(100mg)一起搅拌2小时。在除去溶剂之后，将残留物溶于EtOAc与H2O中，以H2O、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2563(82mg，87％)，为油性固体。HPLC-MS tR＝1.60分钟(UV254nm)；式C14H21N3O4S的质量计算值311.1，实测LCMS m/z：312.1(M+H)。
实施例62I：
部分A：
在0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(100mg，0.35mmol)和DIEA(0.092mL，0.53mmol)内，慢慢加入甲磺酰氯(0.033mL，0.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残留物溶于EtOAc中，以水、1N柠檬酸、NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2564(120mg，94％)，为油性固体。HPLC-MS tR＝1.96分钟(UV254nm)；式C14H23N3O4S2的质量计算值361.1，实测LCMS m/z：362.0(M+H)。
实施例62J：
Figure A20058002618908382
部分A：
在0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的化合物2205(80mg，0.28mmol)和DIEA(0.098mL，0.56mmol)内，慢慢加入氯甲酸乙酯(0.054mL，0.56mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并浓缩。将残留物溶于EtOAc中，以水、1N柠檬酸、NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到2565(88mg，88％)，为油性固体。HPLC-MS tR＝2.23分钟(UV254nm)；式C11H25N3O4S的质量计算值355.2，实测LCMS m/z：356.2(M+H)。
下列化合物使用前述的程序制得。
Figure A20058002618908401
Figure A20058002618908411
Figure A20058002618908431
Figure A20058002618908441
本领域技术人员应了解，在不背离其广义发明概念下，可以对上述实施方案进行改变。因此，应该理解，本发明并不限于所披露的特定实施方案，而要涵盖如所附权利要求所定义的本发明精神和范围内的改进。

Claims (86)

1.式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
A选自：
Figure A2005800261890002C2
d为0至4；
J选自O、S和NR5；
E选自：O、S和NR5；
T为O或S；
R1和R2相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；或者，R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，所述杂环具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中各所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、杂芳基及4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R70部分的基团；
R10选自H、烷基和氟烷基；
R20选自H、烷基和氟烷基；
R30为H或烷基，或者R30和R40和在式I中显示R40所连接的N一起，接合形成4-7员杂环，其中所述的杂环为未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R70部分的基团；
R40为H或烷基；
R50为H或烷基；
W为-(CR13 2)n-，其中n为0至5，或共价键，或者，两个R13基团可稠合形成3-8员环烷基，其中所述的3-8员环烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R6部分的基团；
X为不存在或存在，如果存在，则X选自共价键、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R70部分的基团；
Y为不存在或存在，如果存在，则Y选自共价键；-[C(R6)2]n-，其中n为1或2；-O-；-S-；-NR1-；-SOv-，其中v为1至2；-SOn(CR6 2)p-，其中n为1或2，及p为1至4；-O(CR6 2)q-或-(CR6 2)qO-，其中q为1至4；-N(R7)S(O)n-或-S(O)nN(R7)-，其中n为1或2；及-N(R7)C(O)-或-C(O)N(R7)-；
Z选自H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选与芳基、杂环基、杂芳基或环烷基稠合；其中各所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R70部分的基团；
R5选自氢、烷基和烷基芳基；
各R6为相同或不同，且独立地选自氢；卤素；-SR15；-S(O)qR15，其中q为1至2；烷基；环烷基；杂环基；烷氧基；羟基；硝基；氰基；氨基；烯基；炔基；芳烷基；氨基羰基；烷基羰基和烷氧羰基；
各R7为相同或不同，且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环基、烯基、炔基、芳烷基、烷基羰基和烷氧羰基，其中各芳基、杂芳基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R70部分的基团；
R13为相同或不同，且独立地选自氢、卤素、-OH、-OR14、烷基、环烷基、杂环基、烯基、炔基、烷基芳基、烷基氨基及烷基羰基；
R14为烷基；
各R70为在所指示处的H的取代基，且为相同或不同，并独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤基、-CN、-CF3、-OCF3、-OR15、-C(O)R15、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、-SR15、-S(O)qN(R15)(R16)，其中q为1至2，-C(＝NOR15)R16、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、-N(R15)C(O)R16、-CH2-N(R15)C(O)R16、-N(R15)S(O)R16、-N(R15)S(O)2R16、-CH2-N(R15)S(O)2R16、-N(R17)S(O)2N(R16)(R15)、-N(R17)S(O)N(R16)(R15)、-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-CH2-N(R17)C(O)N(R16)(R15)、-N(R15)C(O)OR16、-CH2-N(R15)C(O)OR16及-S(O)qR15，其中q为1至2；且其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立地为未取代的，或被1至5个基团取代，所述基团独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR15、-N(R15)(R16)、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)及-N(R15)S(O)R16；且
各R15、R16和R17独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，或者R15和R16和显示与之连接的N一起，接合形成4-8员杂环，其中所述的4-8员环烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自下述R75部分的基团；
各R75独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基，且其中各烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烯基及炔基独立地为未取代的，或被1至5个基团取代，所述基团独立地选自烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤基、-CF3、-CN、-OR19、-N(R19)2、-C(O)OR19、-C(O)N(R19)2及-N(R19)S(O)R19；且
各R19独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中A选自：
Figure A2005800261890004C1
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，所述杂环具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选地被R70取代，或任选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
3.权利要求1的化合物，其中A为
Figure A2005800261890005C1
其中R1和R2为相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基；其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和杂芳基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
4.权利要求3的化合物，其中A为
Figure A2005800261890005C2
5.权利要求2的化合物，其中A为
Figure A2005800261890005C3
其中
a为0至4；且
x为0至4。
6.权利要求2的化合物，其中A为
其中
各x独立地为0至4。
7.权利要求2的化合物，其中环由-NR1R2形成，且所述的环为
Figure A2005800261890006C2
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
R11和R12和显示与之相连接的碳一起，为稠合杂芳基或稠合环烷基，其中所述的稠合杂芳基和稠合环烷基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团。
8.权利要求2的化合物，其中环由-NR1R2形成，且所述的环为
Figure A2005800261890007C1
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；
x为0至4，且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团；且
G选自CH2、NR7、O、S或SO2。
9.权利要求2的化合物，其中环由-NR1R2形成，且所述的环选自
Figure A2005800261890008C1
其中
x为0至4，且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团；且
各R18为相同或不同，且独立地为H或烷基。
10.权利要求2的化合物，其中环由-NR1R2形成，且所述的环选自：
Figure A2005800261890008C2
其中
x为0至4，且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
11.权利要求2的化合物，其中环由-NR1R2形成，且为
Figure A2005800261890009C1
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团。
12.权利要求2的化合物，其中J为O。
13.权利要求2的化合物，其中E为O。
14.权利要求2的化合物，其中R10为H或烷基。
15.权利要求2的化合物，其中R20为H。
16.权利要求2的化合物，其中R30为H。
17.权利要求2的化合物，其中R40为H。
18.权利要求2的化合物，其中R50为H。
19.权利要求2的化合物，其中R13为H或烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R13为H或-CH3。
21.权利要求2的化合物，其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-6员杂环，所述杂环具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选被R70取代，其中R70为芳基。
22.权利要求2的化合物，其中Y为共价键或-[C(R6)2]n-，其中n为1至2。
23.权利要求2的化合物，其中Y选自共价键、-CH2-、-C(H)(OH)-、-C(O)-及-O-。
24.权利要求23的化合物，其中Y为共价键或-CH2-。
25.权利要求24的化合物，其中Y为共价键。
26.权利要求2的化合物，其中W为-(CR13 2)n-，其中n为1-5，且各R13为H或烷基。
27.权利要求2的化合物，其中W选自-CH2-、-C(H)(CH3)-、-C(CH3)2-及-CH2CH2-。
28.权利要求27的化合物，其中W为-CH2-或-C(H)(CH3)-。
29.权利要求2的化合物，其中X选自烷基、芳基、杂环基和杂芳基。
30.权利要求29的化合物，其中X选自苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基及吡唑基。
31.权利要求30的化合物，其中X选自苯基、哌啶基及吡啶基。
32.权利要求29的化合物，其中X选自
Figure A2005800261890011C1
其中
x为0至4，且其中x大于1，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
33.权利要求29的化合物，其中X选自
Figure A2005800261890012C1
其中
x为0至4，且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
34.权利要求2的化合物，其中Z选自H、芳基和杂芳基。
35.权利要求34的化合物，其中Z选自H、苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基，其中所述的苯基、吲哚基、苯并咪唑基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡咯烷基、吡嗪基、三唑基、四唑基及四嗪基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团。
36.权利要求35的化合物，其中Z选自
Figure A2005800261890012C2
Figure A2005800261890013C1
其中
x为0至4，且当x大于1时，各R70部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R70部分的基团。
37.权利要求35的化合物，其中Z为苯基。
38.权利要求37的化合物，其中所述的苯基被至少一个取代基取代，所述取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
39.权利要求35的化合物，其中Z为噻吩基。
40.权利要求39的化合物，其中所述的噻吩基被至少一个取代基取代，所述的取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
41.权利要求35的化合物，其中Z为吡唑基。
42.权利要求41的化合物，其中所述的吡唑基被至少一个取代基取代，所述的取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
43.权利要求35的化合物，其中Z为吡啶基。
44.权利要求43的化合物，其中所述的吡啶基被至少一个取代基取代，所述的取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
45.权利要求35的化合物，其中Z为咪唑基。
46.权利要求45的化合物，其中所述的咪唑基被至少一个取代基取代，所述的取代基选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基、氨基和四唑。
47.权利要求2的化合物，其中A为
Figure A2005800261890013C2
其中R1和R2和显示与之相连接的N一起，表示4-8员杂环，所述杂环具有1-3个杂原子，包括所述的N，所述的杂环任选地被一或多个R70取代，或任选地与芳基、杂芳基、环烷基或杂环基稠合，其中所述的4-8员杂环可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；E、J及T是相同的，且为O；R10为H或烷基；R20、R30、R40及R50相同，且为H；W为-(CR13 2)n-，其中n为0至5；X选自芳基、杂芳基和杂环基；Y选自共价键、-[C(R6)2]n-，其中n为1至2，-O-、-S-及-NR1-；且Z选自
48.权利要求47的化合物，其中下式
的-NR1R2为
Figure A2005800261890015C2
其中
各R9为在所指示处的H的取代基，且可以是相同或不同的，各自独立地选自-OH、-OR14、-C(O)OR15、-C(O)N(R15)(R16)、烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基可以是未取代的，或任选独立地被一或多个可以相同或不同的部分取代，各部分独立地选自R70部分的基团；且
x为0至4，且当x大于1时，各R9部分可以是相同或不同的，各部分独立地选自R9部分的基团。
49.权利要求47的化合物，其中X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基。
50.权利要求48的化合物，其中X选自苯基、哌啶基、噻吩基及吡啶基，以及Y选自共价键；-[C(R6)2]n-，其中n为1至2；及-O-。
51.权利要求48的化合物，其中X为哌啶基，Y为共价键，及Z为芳基或杂芳基，各自具有两个可以相同或不同的取代基，各部分独立地选自氰基、烷氧基、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、芳氧基和氨基。
52.权利要求47的化合物，其中W选自-CH2-、-C(H)CH3-、-C(CH3)2-，且Y为共价键。
53.权利要求47的化合物，其中W为-CH2-或-C(H)(CH3)-，及Y为-CH2-。
54.权利要求47的化合物，其中X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基和吡唑基；Y为-[C(R6)2]n-，其中n为1至2；且Z选自
Figure A2005800261890016C1
Figure A2005800261890017C1
55.权利要求47的化合物，其中X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基；Y选自O-、-S-及-NR1-；及Z选自
Figure A2005800261890017C2
56.权利要求47的化合物，其中W为-(CR13 2)n-，其中n为1或2；X选自苯基、哌啶基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、唑基及吡唑基；Y为共价键，且Z选自
Figure A2005800261890018C1
57.权利要求53的化合物，其中Z选自
Figure A2005800261890018C2
58.权利要求54的化合物，其中Z选自
Figure A2005800261890019C1
59.权利要求55的化合物，其中Z选自
Figure A2005800261890019C2
60.具有TACE、TNF-α、MMP或其任何组合抑制活性的化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物选自下述结构的化合物：
Figure A2005800261890020C1
Figure A2005800261890021C1
Figure A2005800261890022C1
Figure A2005800261890023C1
Figure A2005800261890024C1
Figure A2005800261890025C1
Figure A2005800261890026C1
Figure A2005800261890027C1
Figure A2005800261890028C1
Figure A2005800261890029C1
Figure A2005800261890030C1
Figure A2005800261890031C1
Figure A2005800261890032C1
Figure A2005800261890033C1
Figure A2005800261890035C1
Figure A2005800261890038C1
Figure A2005800261890039C1
Figure A2005800261890040C1
Figure A2005800261890042C1
Figure A2005800261890043C1
Figure A2005800261890044C1
Figure A2005800261890045C1
Figure A2005800261890046C1
Figure A2005800261890047C1
Figure A2005800261890048C1
Figure A2005800261890049C1
Figure A2005800261890050C1
Figure A2005800261890051C1
Figure A2005800261890052C1
Figure A2005800261890053C1
Figure A2005800261890054C1
Figure A2005800261890055C1
Figure A2005800261890056C1
Figure A2005800261890057C1
Figure A2005800261890058C1
Figure A2005800261890059C1
Figure A2005800261890060C1
Figure A2005800261890061C1
Figure A2005800261890062C1
Figure A2005800261890063C1
Figure A2005800261890064C1
Figure A2005800261890065C1
Figure A2005800261890066C1
Figure A2005800261890067C1
Figure A2005800261890068C1
Figure A2005800261890069C1
Figure A2005800261890070C1
Figure A2005800261890071C1
Figure A2005800261890072C1
Figure A2005800261890073C1
Figure A2005800261890074C1
Figure A2005800261890075C1
Figure A2005800261890076C1
Figure A2005800261890077C1
Figure A2005800261890078C1
Figure A2005800261890079C1
Figure A2005800261890080C1
Figure A2005800261890082C1
Figure A2005800261890083C1
Figure A2005800261890084C1
Figure A2005800261890085C1
Figure A2005800261890086C1
Figure A2005800261890087C1
Figure A2005800261890088C1
Figure A2005800261890089C1
Figure A2005800261890090C1
Figure A2005800261890091C1
Figure A2005800261890092C1
Figure A2005800261890093C1
Figure A2005800261890094C1
Figure A2005800261890095C1
Figure A2005800261890096C1
Figure A2005800261890097C1
Figure A2005800261890098C1
Figure A2005800261890099C1
Figure A2005800261890100C1
Figure A2005800261890101C1
Figure A2005800261890102C1
Figure A2005800261890103C1
Figure A2005800261890104C1
Figure A2005800261890105C1
Figure A2005800261890106C1
Figure A2005800261890107C1
Figure A2005800261890109C1
Figure A2005800261890110C1
Figure A2005800261890111C1
Figure A2005800261890112C1
Figure A2005800261890113C1
Figure A2005800261890114C1
Figure A2005800261890115C1
Figure A2005800261890116C1
Figure A2005800261890117C1
Figure A2005800261890118C1
Figure A2005800261890119C1
Figure A2005800261890120C1
Figure A2005800261890121C1
Figure A2005800261890122C1
Figure A2005800261890123C1
Figure A2005800261890124C1
Figure A2005800261890125C1
Figure A2005800261890126C1
Figure A2005800261890127C1
Figure A2005800261890128C1
Figure A2005800261890129C1
Figure A2005800261890130C1
Figure A2005800261890132C1
Figure A2005800261890133C1
Figure A2005800261890134C1
Figure A2005800261890135C1
                                                                   。
61.权利要求60的化合物，所述化合物选自下文所列示结构的化合物：
Figure A2005800261890136C1
Figure A2005800261890137C1
Figure A2005800261890138C1
Figure A2005800261890139C1
Figure A2005800261890141C1
Figure A2005800261890142C1
Figure A2005800261890145C1
Figure A2005800261890146C1
Figure A2005800261890147C1
Figure A2005800261890147C2
Figure A2005800261890148C1
Figure A2005800261890149C1
Figure A2005800261890150C1
Figure A2005800261890151C1
Figure A2005800261890152C1
Figure A2005800261890153C1
Figure A2005800261890154C1
Figure A2005800261890155C1
Figure A2005800261890156C1
Figure A2005800261890157C1
                                                       。
62.权利要求61的化合物，所述化合物选自下文所列示结构的化合物：
Figure A2005800261890157C2
Figure A2005800261890158C1
Figure A2005800261890160C1
                                                         。
63.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物作为活性成份。
64.权利要求1的药物组合物，其另外包含至少一种药学上可接受的载体。
65.治疗与肿瘤坏死因子-α-转化酶(TACE)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、基质金属蛋白酶(MMPs)、解联蛋白及金属蛋白酶(ADAMs)或其任何组合有关病症的方法，所述的方法包括对需要此种治疗的患者施用药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
66.权利要求1的化合物在制备药物方面的用途，所述的药物用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症。
67.制备药物组合物的方法，所述药物组合物用于治疗与TACE、TNF-α、MMPs、ADAMs或其任何组合有关的病症，所述方法包括使至少一种权利要求1的化合物与至少一种药学上可接受的载体紧密接触。
68.药物组合物，其在受治疗者中用于治疗与TACE、TNF-α、MMP、ADAM或其任何组合有关的病症，其包括对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
69.权利要求1的化合物，其呈纯化形式。
70.一种在受治疗者中治疗由TACE、MMPs、TNF-α、软骨聚集蛋白聚糖酶或其任何组合所介导的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
71.权利要求70的方法，其中所述软骨聚集蛋白聚糖酶为软骨聚集蛋白聚糖酶1或软骨聚集蛋白聚糖酶2。
72.一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，所述状况或疾病选自类风湿性关节炎、骨关节炎、牙周炎、齿龈炎、角膜溃疡、实体肿瘤生长及因继发性转移的肿瘤侵入、新生血管性青光眼、炎性肠疾病、多发性硬化及牛皮癣，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
73.一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，所述状况或疾病选自发热、心血管状况、出血、凝血、恶病质、厌食、酒精中毒、急性期响应、急性感染、休克、移植物抗宿主反应、自身免疫疾病及HIV感染，其包括对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
74.一种在受治疗者中治疗状况或疾病的方法，所述状况或疾病选自脓毒性休克、血液流动性休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植物排斥，癌症，例如皮肤T-细胞淋巴瘤，涉及血管生成的疾病、自身免疫疾病、皮肤炎性疾病，炎性肠疾病，例如克罗恩病与结肠炎，骨与类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎、成人斯蒂尔疾病、尿道炎、韦格纳肉芽肿病、Behcehe疾病、斯耶格伦综合征、肉状瘤病、多肌炎、皮肤肌炎、多发性硬化、坐骨神经痛、复合区域性疼痛综合征、辐射伤害、氧过多肺胞损伤、牙周疾病、HIV、非胰岛素依赖性糖尿病、系统红斑狼疮、青光眼、肉状瘤病、自发性肺纤维变性、支气管与肺发育异常、视网膜疾病、硬皮病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑中风、大脑缺血、肾炎、肝炎、肾小球肾炎、隐原纤维化肺胞炎、牛皮癣、移植排斥、特应性皮炎、脉管炎、过敏反应、季节性过敏性鼻炎、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管炎，其包括对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
75.一种治疗与COPD有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
76.一种治疗与类风湿性关节炎有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
77.一种治疗与克罗恩病有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
78.一种治疗与牛皮癣有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
79.一种治疗与强制性脊椎炎有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
80.一种治疗与坐骨神经痛有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
81.一种治疗与复合区域性疼痛综合征有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
82.一种治疗与牛皮癣性关节炎有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体。
83.一种治疗与多发性硬化有关联的状况或疾病的方法，其包括：对需要此种治疗的受治疗者施用治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或异构体，且并用选自下列的化合物：Avonex、贝他色隆、考帕松或适应治疗多发性硬化的其它化合物。
84.权利要求71的方法，其进一步包括对所述的受治疗者施用治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自改善疾病的抗风湿药物(DMARDS)、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、生物响应调节剂(BRMs)、抗炎剂及H1拮抗剂。
85.权利要求73的方法，其进一步包括对所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种药物，选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂。
86.权利要求75的方法，其进一步包括对所述受治疗者施用治疗有效量的至少一种药物，所述药物选自DMARDS、NSAIDs、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、BRMs、抗炎剂及H1拮抗剂。
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