CN108069969B - 含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明中的含氮杂环化合物结构新颖、具有较高的TLR7激动活性，且选择性高，安全性好。

Description

含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用
技术领域
本发明提供了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用。
背景技术
Toll样受体(Toll-like receptors，TLRs)是一类进化上高度保守的天然免疫受体，广泛表达于多种组织和细胞中(Toll-like receptors.Curr Biol,2011,21:R488-93)，目前，作为研究比较清楚的一类模式识别受体(pattern recognition receptors，PRRs)，Toll样受体能识别潜在的病原微生物和非致病性共生菌，并执行清除病原微生物这一重要功能，是机体抵制病原体入侵的第一道屏障(The role of pattern recognitionreceptors in intestinal inflammation.Mucosal Immunol,2013,6:451-63)。
从结构来看，Toll样受体属于Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区、胞内区等三部分组成。Toll样受体可以分为两类，一类包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR5、TLR6、TLR11、TLR12，它们主要表达于膜表面，主要识别微生物的膜组成成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质；另一类包括TLR3、TLR7、TLR8、TLR9，它们主要表达于细胞内的囊泡，如内质网、核内体等，主要识别病原微生物的核酸。
TLR7和TLR8高度同源，具有相似的系统发育和识别小分子化合物的特性，但是，功能上却差异较大。TLR7激动剂在诱导IFN-α和IFN-γ调节的趋化因子方面更有效，而TLR8激动剂则偏向于诱导炎性细胞因子TNF-α和IL-12(Synthetic TLR agonists revealfunctional differences between human TLR7and TLR8.J Immunol,2005,174:1259-68)。IFN-α是治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎的主要药物之一，而TNF-α是一种促炎细胞因子，过度激活会造成严重的副反应。目前，已经开发和报道的几个TLR7激动剂，如咪喹莫特(Imiquimod)、瑞喹莫德(Resiquimod)和GS9620，均表现出良好的临床应用前景，但现有的TLR7激动剂存在对TLR7选择性较差的问题，如文献WO2016023511A1中报道了GS9620对hTLR7和hTLR8的EC50分别为0.517μM和7.867μM，可见其对TLR7的选择性较差。
所以，开发出具有高TLR7激动活性，且选择性高和安全性好的小分子化合物具有十分重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了寻找结构新颖的TLR7激动剂，而提供了一种含氮杂环化合物、制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明中的含氮杂环化合物结构新颖、具有较高的TLR7激动活性，且选择性高，安全性好。
本发明提供了一种如式I或式Ⅱ所示的化合物，其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药；
Figure BDA0001464737340000021
其中，X、Y、X’和Y’各自独立地选自C或N(优选地，X和Y同时为N，或X’和Y’同时为N)；
R2和R’2各自独立地为氢、C1～C10烷基、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R4取代，当有多个R4取代时，取代基相同或者不同：R4选自氢、羟基、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
L1和L’1各自独立地为-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-或-N(Ra5)S(O)2-；其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
R1和R’1各自独立地为-NR5R6；
R5和R6各自独立地为氢或C1～C10烷基；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取代，当有多个R7取代时，取代基相同或者不同：R7选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环；所述的杂环优选为3～10元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1、2或3个)；所述取代的杂环中的取代指被一个或多个(例如2、3或4个)R8取代，当有多个R8取代时，取代基相同或者不同，R8选自卤素、羟基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6或-NRb7C(O)NRb8；其中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7和Rb8各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
Z为C、N、O或S；
Z’为-O-、-S-、-N(R’4)-或-C(R’5R’6)-；
R3、R’3、R’4、R’5和R’6各自独立地为氢、C1～C10烷基或C3～C10环烷基；其中，所述的C1～C10烷基和所述的C3～C10环烷基各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R9取代，当有多个R9取代时，取代基相同或者不同：R9选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基)或C5～C10亚杂芳基；
R10和R’10各自独立地为：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18或-NRc19S(O)Rc20；其中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19和Rc20各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
m和m’各自独立地为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时，取代基相同或不同；当D’上有多个R’10取代时，取代基相同或不同；
L2、L’2、L3和L’3各自独立地为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-)或C2～C6亚杂烷基(所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数可为1、2或3，例如-CH2OCH2-)；所述的C1～C6亚烷基和C2～C6亚杂烷基各自独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R11取代，当存在多个R11取代时，取代基相同或者不同，R11选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4，其中，Rd1、Rd2、Rd3和Rd4各自独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
R和R’各组独立地为氢、卤素、羟基、C1～C10烷基、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基各自独立地被一个或多个R12(例如2、3或4个)取代，当有多个R12取代时，取代基相同或者不同：R12选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基。
当R2、R’2、R3、R’3、R’4、R5、R6、R’5、R’6、R或R’为C1～C10烷基时；所述的C1～C10烷基优选C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当R2、R’2、R或R’为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地，所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子，杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
Figure BDA0001464737340000041
当R2、R’2、R3、R’3、R’4、R’5、R’6、R或R’为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。
当R2、R’2、R或R’为C3～C10杂环烷基时，所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例如2个)；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
Figure BDA0001464737340000042
当R2、R’2、R或R’为C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基优选乙烯基。
当R2、R’2、R或R’为C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基优选乙炔基。
当R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
当R4、R7、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。
当R4、R7、R9、R10、R’10、R11或R12为C3～C10杂环烷基时，所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例如2个)；杂原子的位置可位于连接位点的邻位、间位或对位；所述的C3～C10杂环烷基可通过碳原子或N原子进行连接；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
Figure BDA0001464737340000043
当R4、R8、R9、R10、R’10、R11或R12为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基。
当所述的R10或R’10为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R1或R’1中，当R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环时，所述的杂环优选以下述任一结构：
Figure BDA0001464737340000051
更优选地；所述取代的杂环优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000052
*表示手性碳中心，其可为S构型碳、R构型碳或消旋体；例如：所述的
Figure BDA0001464737340000053
可为
Figure BDA0001464737340000054
所述的
Figure BDA0001464737340000055
可为
Figure BDA0001464737340000056
所述的
Figure BDA0001464737340000057
可为
Figure BDA0001464737340000058
Figure BDA0001464737340000059
所述的
Figure BDA00014647373400000510
可为
Figure BDA00014647373400000511
优选地，所述的R2-优选以下任一结构：
Figure BDA00014647373400000512
优选地，所述的R2-L1-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000061
优选地，当所述的D为亚苯基时，-L3-R1在L2的邻位、间位或对位。
优选地，当所述的D’为亚苯基时，-L’3-R’1在L’2的邻位、间位或对位。
所述的式I化合物优选：
Figure BDA0001464737340000062
更优选
Figure BDA0001464737340000063
优选地，所述的式I-2中，R为H，m为0。
所述的式II化合物优选
Figure BDA0001464737340000064
更优选
Figure BDA0001464737340000065
优选地，所述的式II-2中，R’为H，m’为0。
当R2、R’2、R或R’为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地，所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子，杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
Figure BDA0001464737340000071
Figure BDA0001464737340000072
优选地，所述的R2-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000073
优选地，所述的R2-L1-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000074
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药；
Figure BDA0001464737340000081
其中，X和Y独立地为C或N(例如，X和Y同时为N；又例如，X为N，Y为C)；
R2为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基；所述的“R4取代的C1～C10烷基”例如
Figure BDA0001464737340000082
)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个，还可为1个；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基，又可为
Figure BDA0001464737340000083
Figure BDA0001464737340000084
Figure BDA0001464737340000085
)、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基独立地被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立地选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可为C4～C5杂环烷基，又可为四氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
L1为-O-、-C(Ra1Ra2)-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(Ra3)-、-N(Ra4)C(O)-或-N(Ra5)S(O)2-；其中，Ra1、Ra2、Ra3、Ra4和Ra5独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；
R为氢、卤素、羟基、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、C2～C10杂烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、C2～C10烯基或C2～C10炔基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、所述的C3～C10杂环烷基、所述的C2～C10烯基和所述的C2～C10炔基独立地被一个或多个R12(例如2、3或4个)取代，当有多个R12取代时，R12相同或者不同；R12独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
R3为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或正丙基)或C3～C10环烷基；其中，所述的C1～C10烷基和所述的C3～C10环烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R9取代，当有多个R9取代时，R9相同或者不同；R9独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
Z为CH2、NH、O或S(当Z为CH2、R3为氢时，所述的化合物I的互变异构体可为
Figure BDA0001464737340000091
NH、O和S的互变异构体同此)；
L2和L3独立地为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；又例如L2为-CH2-；还例如L3为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；当所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物<例如消旋碳原子>)或C2～C6亚杂烷基(所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；所述的C2～C6亚杂烷基中的杂原子个数可为1、2或3；所述的“C2～C6亚杂烷基”例如-CH2OCH2-)；所述的C1～C6亚烷基和C2～C6亚杂烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个)R11取代，当存在多个R11取代时，R11相同或者不同；R11独立地选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4，其中，Rd1、Rd2、Rd3和Rd4独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；(例如，L2和L3独立地为C1～C6亚烷基)
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3可互为对位，还可互为间位)或C5～C10亚杂芳基；(例如，D为C6～C10亚芳基)
m为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时，R10相同或不同；
R10独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-1时，R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”可为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-2时，R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基(所述的R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-3时，R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-4时，R10-4相同或不同)、-C(O)ORc1、-C(O)Rc2、-OC(O)Rc3、-NRc4Rc5、-NRc6C(O)Rc7、-C(O)NRc8、-OC(O)NRc9、-NRc10C(O)NRc11、-SRc12、-S(O)NRc13Rc14、-S(O)2NRc15Rc16、-NRc17S(O)2Rc18或-NRc19S(O)Rc20；其中，Rc1、Rc2、Rc3、Rc4、Rc5、Rc6、Rc7、Rc8、Rc9、Rc10、Rc11、Rc12、Rc13、Rc14、Rc15、Rc16、Rc17、Rc18、Rc19和Rc20独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R1为-NR5R6；
R5和R6独立地为氢或C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取代，当有多个R7取代时，R7相同或者不同；R7独立地选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环，又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂环烷基或杂环烯基，又可为杂环烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环，还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与L3连接]，又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个，还可为1个；所述的“杂环”<无论取代，还是未取代>可为以下述任一结构：
Figure BDA0001464737340000111
Figure BDA0001464737340000112
所述的“取代的杂环”可为以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000113
[其中，所有的*独立地表示手性碳中心，其可为S构型碳、R构型碳或它们的混合物<例如消旋体>；例如，所述的
Figure BDA0001464737340000114
可为
Figure BDA0001464737340000115
所述的
Figure BDA0001464737340000116
可为
Figure BDA0001464737340000117
所述的
Figure BDA0001464737340000118
可为
Figure BDA0001464737340000119
])；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代，当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、C3～C10环烷基、-C(O)ORb1、-C(O)Rb2、-NRb3Rb4、-C(O)NRb5、-OC(O)NRb6或-NRb7C(O)NRb8；其中，Rb1、Rb2、Rb3、Rb4、Rb5、Rb6、Rb7和Rb8独立地为氢或C1～C6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
X和Y可选自N。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R2可为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个，还可为1个；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)、C3～C10环烷基、或、C3～C10杂环烷基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、和、所述的C3～C10杂环烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立地选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可为C4～C5杂环烷基，又可为四氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
R2又可为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用于取代烷基链上-CH2-的杂原子，并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中，杂原子可为O、S或N，又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基，又可为C3～C4杂烷基，还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个或2个，又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基，又可为四氢呋喃-2-基])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为氢或卤素[例如氟、氯、溴或碘，又例如氟])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
L1可为-O-。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R可为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；又可为氢。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R3可为氢。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
Z可为NH或O，又可为O。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
L2可为C1～C6亚烷基，又可为-CH2-。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
L3可为C1～C6亚烷基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
D可为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3可互为对位，还可互为间位)。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
m可为0或1。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R10可为卤素、氰基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基，又可为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
其中，X和Y独立地为C或N(例如，X和Y同时为N；又例如，X为N，Y为C)；
R2为氢、C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、C2～C10杂烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个或2个，还可为1个；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)、C3～C10环烷基、或、C3～C10杂环烷基；其中，所述的C1～C10烷基、所述的C2～C10杂烷基、所述的C3～C10环烷基、和、所述的C3～C10杂环烷基独立地被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立地选自氢(但C1～C10烷基中的R4不均为氢)、羟基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、C1～C6烷基、C3～C10环烷基(例如C3～C6环烷基，又例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，还例如环丙基)和C3～C10杂环烷基(其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个、2个、3个、4个或5个，又可为1个；所述的“C3～C10杂环烷基”可为C4～C5杂环烷基，又可为四氢吡喃基或四氢呋喃基；所述的四氢吡喃基可为四氢吡喃-4-基；所述的四氢呋喃基可为四氢呋喃-2-基)；
L1为-O-；
R为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；
R3为氢；
Z为CH2、NH、O或S；
L2和L3独立地为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；又例如L2为-CH2-；还例如L3为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-或-CH(CH2CH3)-；当所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物<例如消旋碳原子>)；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3可互为对位，还可互为间位)或C5～C10亚杂芳基；(例如，D为C6～C10亚芳基)
m为0、1、2、3或4；当D上有多个R10取代时，R10相同或不同；
R10独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘)、氰基、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-1时，R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”可为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-2时，R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基(所述的R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-3时，R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-4时，R10-4相同或不同)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R1为-NR5R6；
R5和R6独立地为氢或C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个)R7取代，当有多个R7取代时，R7相同或者不同；R7独立地选自氢、羟基、卤素、C3～C10环烷基和C3～C10杂环烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环，又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基，又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环，还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与L3连接]，又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个，还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代，当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基)、或、C3～C10环烷基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
X和Y选自N；
R2为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用于取代烷基链上-CH2-的杂原子，并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中，杂原子可为O、S或N，又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基，又可为C3～C4杂烷基，还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个或2个，又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基，又可为四氢呋喃-2-基])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为氢或卤素[例如氟、氯、溴或碘，又例如氟])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；
L1为-O-；
R为氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、或、羟基；
R3为氢；
Z为NH或O；
L2为-CH2-；
L3为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；当所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物<例如消旋碳原子>)；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3可互为对位，还可互为间位)；
m为0或1；
R10为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、R10-1取代或未取代的C1～C6烷基(所述的R10-1的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-1时，R10-1相同或不同；所述的“C1～C6烷基”可为C1～C4烷基，又可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基；所述的“R10-1取代的C1～C6烷基”例如三氟甲基)、R10-2取代或未取代的C1～C6烷氧基(所述的R10-2的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-2时，R10-2相同或不同；所述的“C1～C6烷氧基”可为C1～C4烷氧基，又可为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；所述的“R10-2取代的C1～C6烷氧基”例如三氟甲氧基)、R10-3取代或未取代的C3～C10环烷基(所述的R10-3的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-3时，R10-3相同或不同；所述的“C3～C10环烷基”可为C3～C6环烷基，又可为环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、或者、R10-4取代或未取代的C3～C10杂环烷基(所述的R10-4的个数可为一个或多个[例如2个、3个或4个]，当存在多个R10-4时，R10-4相同或不同)；所有的R10-1、R10-2、R10-3和R10-4独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟)；
R1为-NR5R6；
R5和R6独立地为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环，又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基，又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环，还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与L3连接]，又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个，还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代，当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、或、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，还例如甲基)。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
X和Y选自N；
R2为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基)、或、含1个杂原子(此处仅指用于取代烷基链上-CH2-的杂原子，并非下文中用于取代氢原子的杂原子[例如卤素])的C2～C10杂烷基(其中，杂原子可为O、S或N，又可为O；所述的“C2～C10杂烷基”可为C2～C5杂烷基，又可为C3～C4杂烷基，还可为2-甲氧基乙基；当所述的“C2～C10杂烷基”被卤素取代、且杂原子为O时，其末端可为三氟甲氧基)；其中，所述的C1～C10烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为羟基或C3～C4杂环烷基[其中，杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，又可仅为氧原子；杂原子个数可为1个或2个，又可为1个；所述的“C3～C4杂环烷基”可为四氢呋喃基，又可为四氢呋喃-2-基])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；所述的C2～C10杂烷基被一个或多个(例如2、3或4个，又例如3个)R4(其中，所述的R4独立地为氢或卤素[例如氟、氯、溴或碘，又例如氟])取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；
L1为-O-；
R为氢；
R3为氢；
Z为O；
L2为-CH2-；
L3为C1～C6亚烷基(例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；当所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物<例如消旋碳原子>)；
D为C6～C10亚芳基(例如亚苯基；当C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3可互为对位，还可互为间位)；
m为0或1；
R10为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)；
R1为-NR5R6；
R5和R6独立地为C1～C10烷基(例如C1～C6烷基，又例如C1～C4烷基，还例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，再例如甲基或乙基)；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环(所述的杂环可为单环、稠环、螺环或桥环，又可为单环；所述的杂环可为杂芳环或杂脂环，又可为杂脂环；所述的杂脂环可为杂烷基或杂环烯基，又可为杂烷基；所述的杂环可为3～10元杂环，又可为4～9元杂环，还可为5～7元杂环；杂原子可选自O、S和N中的一种或多种[其必然含有N原子，该N原子与L3连接]，又可仅为N原子；杂原子个数可为1、2或3个，又可为1个或2个，还可为1个)；所述取代的杂环中的“取代”是指被一个或多个(例如2、3或4个，又例如2个)R8取代，当有多个R8取代时，R8相同或者不同；R8独立地为卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟)、羟基、或、C1～C6烷基(例如C1～C4烷基，又例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，还例如甲基)。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2、R3、R5、R6或R为C1～C10烷基时；所述的C1～C10烷基优选C1～C6烷基；所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地，所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子，杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
Figure BDA0001464737340000191
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2、R3或R为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C3～C10杂环烷基时，所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例如2个)；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
Figure BDA0001464737340000192
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10烯基时，所述的C2～C10烯基优选乙烯基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10炔基时，所述的C2～C10炔基优选乙炔基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R8、R9、R10为卤素时，所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R8、R9、R10、R11或R12为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基优选环丙基、环戊基或环己基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R7、R9、R10、R11或R12为C3～C10杂环烷基时，所述的C3～C10杂环烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种；杂原子个数优选1～3个(例如2个)；杂原子的位置可位于连接位点的邻位、间位或对位；所述的C3～C10杂环烷基可通过碳原子或N原子进行连接；所述的C3～C10杂环烷基更优选地为
Figure BDA0001464737340000201
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R4、R8、R9、R10、R11或R12为C1～C6烷基时，所述的C1～C6烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丁基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当所述的R10为C1～C6烷氧基时，所述的C1～C6烷氧基优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丁氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
R1中，当R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环时，所述的杂环优选以下述任一结构：
Figure BDA0001464737340000202
更优选地；所述取代的杂环优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000211
*表示手性碳中心，其可为S构型碳、R构型碳或消旋体；例如：所述的
Figure BDA0001464737340000212
可为
Figure BDA0001464737340000213
所述的
Figure BDA0001464737340000214
可为
Figure BDA0001464737340000215
所述的
Figure BDA0001464737340000216
可为
Figure BDA0001464737340000217
Figure BDA0001464737340000218
所述的
Figure BDA0001464737340000219
可为
Figure BDA00014647373400002110
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地，所述的R2-优选以下任一结构：
Figure BDA00014647373400002111
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地，所述的R2-L1-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000221
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地，当所述的D为亚苯基时，-L3-R1在L2的邻位、间位或对位。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
所述的式I化合物优选：
Figure BDA0001464737340000222
更优选
Figure BDA0001464737340000223
优选地，所述的式I-2中，R为H，m为0。
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
当R2或R为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子可选自O、S和N中的一种或多种，杂原子个数优选1～5个(例如1、2、3或4)。优选地，所述的C2～C10杂烷基中杂原子为氧原子，杂原子个数为1个或2个；更优选地，所述的C2～C10杂烷基更优选
Figure BDA0001464737340000231
Figure BDA0001464737340000232
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地，所述的R2-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000233
在某一方案中，所述的化合物I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药里，各基团的定义可如下所述，未定义的基团如前任一方案所述：
优选地，所述的R2-L1-优选以下任一结构：
Figure BDA0001464737340000234
本发明所述的式I化合物可选自以下任一化合物：
Figure BDA0001464737340000241
Figure BDA0001464737340000251
Figure BDA0001464737340000261
Figure BDA0001464737340000271
Figure BDA0001464737340000281
所述式I化合物和式II化合物的制备，本领域技术人员可根据本申请具体实施方式公开的内容，相应地调整反应物的结构并结合本领域常识制备得到。
优选地，本发明还提供了一种如式I所示化合物的制备方法，包括以下步骤：所述的式A化合物与式B化合物进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式I化合物，即可；
Figure BDA0001464737340000282
其中，X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R10、m、L1、L2、D和R11的定义同前所述；L3为C1亚烷基。
所述的式I化合物的制备方法中，所述的还原胺化的反应条件可参照本领域该类反应的常规进行选择。
优选地，本发明还提供了一种如式II所示化合物的制备方法，包括以下步骤：所述的式C化合物与式D化合物进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式II化合物，即可；
Figure BDA0001464737340000283
其中，X’、Y’、Z’、R’2、R’3、R5、R6、R’10、m’、L’1、L’2、L’3、D’和R11的定义同前所述，L’3为C1亚烷基。
所述的式II化合物的制备方法中，所述的还原胺化的反应条件可参照本领域该类反应的常规进行选择。
本发明还提供了以下任一化合物：
Figure BDA0001464737340000291
Figure BDA0001464737340000301
本发明还提供了一种所述的式I化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备TLR7激动剂中的应用。
本发明还提供了一种所述的式II化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备TLR7激动剂中的应用。
本发明还提供了一种所述的式I化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备用于预防和治疗与TLR7活性相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种所述的式II化合物、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，在制备用于预防和治疗与TLR7活性相关疾病的药物中的应用。
所述的“与TLR7活性相关疾病”包括但不限于黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、基底细胞癌、肾细胞癌、骨髓瘤、变应性鼻炎、哮喘、COPD、溃疡性结肠炎、肝纤维化、HBV、HCV、HPV、RSV、SARS、HIV、流感或其它病毒感染。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的式I、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料。
本发明还提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的如上所述的式II、其互变异构体、其光学异构体、其氘代物、其水合物、其溶剂化物、其多晶型物、其药学上可接受的盐或其前药，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料。
除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
本发明中所述的化合物I和化合物Ⅱ中的原子为天然原子，即为其同位素的混合物。以氢为例，其为氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)以天然比例的混合物。
本发明中所述的“氘代物”是指分子中的某一(或某些)氢原子中氘的丰度大于其自然丰度0.0156％，直至100％。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,"PharmaceuticalSalts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
术语“前药”是指容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物的物质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“烷基”为具有指定碳原子数目的支链或直链的饱和脂肪族烃基；如在“C1-C10烷基”一般指包括在直链或者支链结构中具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个碳原子的基团。例如，“C1-C10烷基”具体包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等等。
本发明中的杂烷基(例如C2～C10杂烷基)一般指烷基(所述的烷基可为支链或直链烷基)中的一个或多个(例如2个、3个或4个等)-CH2-被一个或多个杂原子(所述的杂原子可为O、S和N中的一种或多种)替代，应该理解为杂烷基是以碳原子与其他基团相连。
本发明中的亚杂烷基(例如C2～C6亚杂烷基)一般指亚烷基(所述的亚烷基可为支链或直链的亚烷基)中的一个或多个(例如2个、3个或4个等)-CH2-被一个或多个杂原子(所述的杂原子可为O、S和N中的一种或多种)替代，应该理解为亚杂烷基是以碳原子与其他基团相连；当所述的亚杂烷基上有取代时，取代基可以连接在碳原子和/或氮原子上。
术语“环烷基”是指具有三到十个碳原子的单价的非芳香族的饱和或部分不饱和的环烃原子团(例如C3-C6环烷基)。单环的碳环原子团的实例包括但不仅限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。术语“环烷基”还包括多环的(例如，二环和三环)环烷基结构。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或布置为桥接环系统例如双[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
术语“杂环烷基”是指具有3到8个环原子的饱和的碳环基团，其中至少一个环原子(例如1～5个)为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团。杂环烷基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环、桥环部分也被包括在该定义的范围内。杂环烷基可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可(本申请中的某些情况只能通过N连接，例如R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环)。
术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp2双键的二到十二个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。其实例包括但不仅限于乙烯基、烯丙基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、5-己烯基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、和1-环己-3-烯基。
术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位置即碳-碳sp三键的二到十二个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。其实例包括但不仅限于乙炔基和丙炔基。
术语“卤素”一般指氟、氯、溴或碘。
术语“杂环”和“杂环基”可互换地使用，并且是指具有3到8个环原子的饱和和部分不饱和的碳环基团，其中至少一个环原子为独立地选自N、O、S、SO和SO2的杂原子，其余的环原子为C。该基团可为碳基团或杂原子基团。术语“杂环基”包括杂环烷氧基。“杂环基”还包括其中杂环基与饱和、部分不饱和的、或完全不饱和的(即，芳香族的)碳环或杂环稠合的基团。杂环基的实例包括但不仅限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、4-硫代吗啉基、噻恶烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环部分也被包括在该定义的范围内。杂环基可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可。例如，由吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，由咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)部分取代的杂环基团的实例为二氢异吲哚-1,3-二酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。
举例来说并且是非限制性的，碳键合的杂环是在吡啶的2、3、4、5或6位结合；在哒嗪的3、4、5或6位结合；在嘧啶的2、4、5或6位结合；在吡嗪的2、3、5或6位结合；在呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位结合；在噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位结合；在异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位结合；在氮丙啶的2或3位结合；在氮杂环丁烷的2、3或4位结合；在喹啉的2、3、4、5、6、7或8位结合；或在异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位结合。碳键合杂环的另外的实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
举例来说并且是非限制性的，氮键合的杂环在氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烯、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚、1H-吲唑的1位键合，在异吲哚或二氢异吲哚的2位键合，在吗啉的4位键合，和在咔唑或β-咔唑啉的9位键合。更典型地，氮键合的杂环包括1-氮丙啶基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、和1-哌啶基。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明中的含氮杂环化合物具有较高的TLR7激动活性，且选择性高，安全性好。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000341
1、中间体1.1的合成
将邻苯二甲酰钾(7.3g，37mmol)加入到25ml无水DMF中，室温搅拌下加入对氰基苄溴(7.6g，41mmol)的无水THF溶液25ml，加毕，加热到60℃，反应3h，TLC检测原料消失(PE/EA＝5/1)。将反应液冷至室温，搅拌下加入50ml水，搅拌30min，过滤，滤饼水洗，乙醇淋洗，干燥得到中间体1.1(白色固体，9g，收率93％)。LC-MS:M+H+＝263。
2、中间体1.2的合成
将中间体1.1(9g，34mmol)加入到200ml乙醇中，加入85％水合肼9ml，机械搅拌下，加热回流2h，有大量白色固体析出，LCMS检测原料消失。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩后加入1N的氢氧化钠溶液100ml，二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相干燥后浓缩，得到中间体1.2(无色液体，4g，收率88％)。LC-MS:M+H+＝132。
3、中间体1.3的合成
向250ml三口瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(90％，6.2g，28.9mmol)，氮气保护下，加入50ml无水THF，降温至-70℃，缓慢滴加DIPEA(7.46g，57.8mmol)，加毕，滴加中间体1.2(4g，30mmol)的THF溶液50ml，维持反应温度不超过-60℃，加毕，-60℃下反应2h，TLC检测无原料(PE/EA＝2/1)。将反应液缓慢倒入100ml冰水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，20ml乙酸乙酯室温下打浆，得到中间体1.3(棕色固体，6g，收率72％)。LC-MS:M+H+＝290。
4、中间体1.4的合成
100ml三口瓶中加入NaH(0.91g，22.8mmol)，冰浴下加入无水THF 10ml，缓慢滴加超干乙二醇单甲醚(4.73g，62.1mmol)，加毕，冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体1.3(6g，20.7mmol)的无水THF溶液50ml中，保持温度不超过10℃，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(PE/EA＝2/1)。将反应液缓慢倒入50ml冰水中，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，20ml乙酸乙酯打浆，得到中间体1.4(棕色固体，5g，收率73％)。LC-MS:M+H+＝330。
5、中间体1.5的合成
向250ml三口瓶中加入80ml乙醇和40ml水，搅拌下加入氯化铵固体(4.87g，91.1mmol)和还原铁粉(4.24g，75.9mmol)，加毕，升温至回流，反应30min，然后加入中间体1.4(5g，15.2mmol)，反应回流2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得到中间体1.5(棕红色固体，3.2g，收率70％)。LC-MS:M+H+＝300。
6、中间体1.6的合成
将中间体1.5(3.2g，10.7mmol)加入到60ml干燥乙腈中，室温搅拌下加入羰基二咪唑(3.45g，21.4mmol)，加毕，回流反应16h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液，浓缩液加水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经乙酸乙酯打浆，得到中间体1.6(棕黄色固体，2.5g，收率72％)。LC-MS:M+H+＝326。
7、中间体1.7的合成
将中间体1.6(2.5g，7.7mmol)加入到75％的甲酸水溶液20ml中，加入湿的RaneyNi，加热回流1h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20:1)，过滤，滤液浓缩，残余物倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体1.7(白色固体，1.3g，收率40％)。LC-MS:M+H+＝329。
8、实施例1化合物的合成
将中间体1.7(100mg，0.3mmol)，四氢吡咯(43mg，0.6mmol)，冰醋酸(55mg，0.9mmol)加入到1，2-二氯乙烷(5ml)中，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(194mg，0.9mmol)，加毕，室温下搅拌过夜，补加三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.3mmol)，室温搅拌2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)，向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，DCM萃取(10ml*3)，有机相干燥后，产品经硅胶制备板纯化，得到实施例1(白色固体，20mg，收率17％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.25(s,1H),7.97(s,1H),7.34(m,4H),4.93(s,2H),4.29(m,2H),3.62–3.54(m,2H),3.27(s,2H),3.24(s,3H),3.07–2.77(m,4H),1.78(m,4H).LC-MS:M+H+＝384。
实施例2：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(氮杂环丁-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000361
根据实施例1的做法，将中间体1.7和氮杂环丁烷经还原胺化得到实施例2化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.24(s,1H),7.95(s,1H),7.27(q,J＝8.3Hz,4H),4.89(s,2H),4.37–4.25(m,2H),3.80(s,2H),3.64–3.56(m,2H),3.45(s,4H),3.19(s,3H),2.13–2.01(m,2H).LC-MS:M+H+＝370。
实施例3：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000371
根据实施例1的做法，中间体1.7和哌啶经还原胺化得到实施例3化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.26(s,1H),7.95(s,1H),7.26(m,4H),4.91(s,2H),4.33–4.26(m,2H),3.61–3.55(m,2H),3.27(s,2H),3.24(s,3H),2.63(m,2H),2.02(m,2H),1.75–1.24(m,6H).LC-MS:M+H＝398。
实施例4：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000372
根据实施例1的做法，中间体1.7和氮杂环庚烷经还原胺化得到实施例4化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),7.95(s,1H),7.40(d,J＝66.7Hz,4H),4.93(s,2H),4.33–4.26(m,2H),3.62–3.56(m,2H),3.29(m,4H),3.23(s,3H),2.97(m,2H),1.95–1.43(m,8H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例5：(R)-9-(4-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000373
根据实施例1的做法，中间体1.7和(R)-3-氟吡咯烷经还原胺化得到实施例5化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.26(s,1H),7.99(s,1H),7.28(s,4H),5.25(s,1H),5.11(s,1H),4.92(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),3.58(s,2H),3.27(s,3H),2.73(s,2H),2.29(s,1H),2.07-2.16(m,1H),1.83-1.91(m,1H).LC-MS:M+H+＝402。
实施例6：(R)-9-(4-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000381
根据实施例1的做法，中间体1.7和(R)吡咯烷-3-醇经还原胺化得到实施例6化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.23(s,1H),7.96(s,1H),7.29(t,J＝12.0Hz,4H),4.90(s,2H),4.34–4.26(m,2H),4.22(s,1H),3.62–3.56(m,2H),3.23(S,3H),3.10–2.57(m,4H),1.93(m,2H),1.62(m,1H).LC-MS:M+H+＝400。
实施例7：(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)-D-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0001464737340000382
根据实施例1的做法，中间体1.7和D-脯氨酸甲酯盐酸盐经还原胺化得到实施例7化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.40(s,1H),7.98(s,1H),7.39-7.41(d,2H),7.26-7.31(m,2H),5.05(s,2H),4.50(t,J＝4.8Hz,2H),3.93(s,1H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.64(s,4H),3.43(s,3H),3.32(s,1H),3.10(s,1H),2.43(s,1H),2.15(s,1H),1.82-1.94(m,3H).LC-MS:M+H+＝442.5。
实施例8：(4-((2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)-L-脯氨酸甲酯
Figure BDA0001464737340000383
根据实施例1的做法，中间体1.7和L-脯氨酸甲酯盐酸盐经还原胺化得到实施例8化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.74(s,1H),7.99(s,1H),7.39-7.41(d,2H),7.27-7.29(d,2H),5.05(s,2H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.87-3.92(m,1H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.61-3.61(m,4H),3.43(s,3H),3.31(s,1H),3.09(s,1H),2.43(s,1H),2.15(s,1H),1.81-1.96(m,3H).LC-MS:M+H+＝442。
实施例9：9-(4-((二甲胺基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000391
根据实施例1的做法，中间体1.7和二甲胺盐酸盐经还原胺化得到实施例9化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.29(s,1H),7.99(s,1H),7.29-7.38(m,4H),4.94(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.52-3.64(m,4H),3.33(s,3H)2.27(s,6H).LC-MS:M+H+＝358。
实施例10：9-(4-((二甲胺基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000392
根据实施例1的做法，中间体1.7和二乙胺经还原胺化得到实施例10化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.26(s,1H),7.96(s,1H),7.58–7.17(m,4H),4.9(s,2H),4.29(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),3.59(dd,J＝5.3,3.9Hz,2H),3.23(s,3H),2.99(m,4H),1.34–0.94(m,6H).LC-MS:M+H+＝386。
实施例11：9-(4-((2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000393
根据实施例1的做法，中间体1.7和2-噁唑-7-氮杂螺[3.5]壬烷半草酸盐经还原胺化得到实施例11化合物。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ9.10(s,1H),7.93(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.30–7.24(m,2H),5.03(s,2H),4.48(dd,J＝5.4,4.2Hz,2H),4.37(s,4H),3.81–3.73(m,2H),3.49(s,2H),3.42(s,3H),2.37(s,4H),1.91(s,4H).LC-MS:M+H+＝440。
实施例12：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-((顺式-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000401
根据实施例1的做法，中间体1.7和顺式-2-甲基六氢吡咯并[3,4-C]吡咯经还原胺化得到实施例12化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.25(s,1H),7.99(s,1H),7.28(s,4H),4.92(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.63(t,J＝4.8Hz,2H),3.53(s,2H),3.28(s,3H),2.67-2.79(m,4H),2.31-2.48(m,9H).LC-MS:M+H+＝439.
实施例13：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-((2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷-2-基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000402
根据实施例1的做法，中间体1.7和2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷经还原胺化得到实施例13化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),7.96(s,1H),7.54(d,J＝6.8Hz,2H),7.33(d,J＝7.7Hz,2H),4.93(s,2H),4.32–4.27(m,2H),4.10(s,1H),3.85(s,1H),3.65–3.53(m,2H),3.28(s,2H),3.24(s,3H),2.98(m,2H),2.07(s,1H),1.88(m,1H),1.68–1.37(m,4H).LC-MS:M+H+＝410。
实施例14：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000403
1、中间体14.1的合成
根据实施例1的合成操作，得到中间体1.6，将中间体1.6(600mg，1.84mmol)加入到无水THF中，冰浴下滴加3M甲基溴化镁的THF溶液(3.7ml，11.1mmol)，加毕室温下搅拌1h，后反应回流过夜，LCMS检测无原料。将反应液冷至室温，缓慢加入到饱和的氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取(15ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到产品9-(4-乙酰基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(无色粘稠液体，300mg，收率：47.5％)。LC-MS:M+H+＝343。
2、实施例14的合成
将中间体14.1(100mg，0.29mmol)加入到5ml干燥四氢呋喃中，加入四氢吡咯(62mg，0.88mmol)和四异丙基氧钛(250mg，0.88mmol)，封管下加热至60℃，反应过夜，冷至室温，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(186mg，0.88mmol)，加毕，60℃下搅拌6h，LCMS检测少量原料剩余，反应液中加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，干燥，粗品经硅胶制备板纯化得到实施例14(30mg，25.8％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),4.41–4.21(m,3H),4.08(q,J＝5.3Hz,1H),3.64–3.54(m,3H),3.24(s,3H),3.13(d,J＝5.2Hz,3H),2.83–2.73(m,2H),1.97-1.73(m,4H),1.54-1.52(m,2H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例15：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(1-(哌啶-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000411
根据实施例14的合成操作，中间体14.1和哌啶经还原胺化得到实施例15化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.31(s,1H),10.29(s,1H),8.01(s,1H),7.56(s,2H),7.39(s,2H),4.97(s,2H),4.41(s,1H),4.32-4.35(m,2H),3.61-3.64(m,2H),3.57(s,1H),3.27(s,3H),3.10(s,1H),2.67(s,1H),2.54(s,1H),1.63-1.85(s,7H),1.27-1.33(m,2H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例16：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(1-(氮杂还庚烷-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000421
根据实施例14的合成操作，中间体14.1和氮杂环庚烷经还原胺化得到实施例16化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.27(s,1H),10.17(s,1H),7.97(s,1H),7.56-7.57(d,2H),7.33-7.35(d,2H),4.93(s,2H),4.49(s,1H),4.28-4.30(m,2H),3.58-3.60(m,2H),3.41(s,1H),3.24(s,3H),3.18(s,1H),2.96(s,1H),2.79(s,1H),1.48-1.75(m,11H).LC-MS:M+H+＝426。
实施例17：
Figure BDA0001464737340000422
1、中间体17.1的合成
根据实施例1的合成操作，得到中间体1.6，将中间体1.6(150mg，0.46mmol)加入到无水THF中，冰浴下滴加2M乙基溴化镁的THF溶液(1.4ml，2.76mmol)，加毕室温下搅拌1h，后反应回流过夜，LCMS检测无原料。将反应液冷至室温，缓慢加入到饱和的氯化铵水溶液中淬灭，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化，得到产品9-(4-乙酰基苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮(淡黄色固体，85mg，收率：52％)。LC-MS:M+H+＝357。
2、实施例17的合成
将中间体17.1(85mg，0.24mmol)加入到5ml干燥四氢呋喃中，加入四氢吡咯(51mg，0.72mmol)和四异丙基氧钛(204mg，0.72mmol)，封管下加热至60℃，反应过夜，冷至室温，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg，0.72mmol)，加毕，60℃下搅拌6h，LCMS检测少量原料剩余，反应液中加入乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗，干燥，粗品经硅胶制备板纯化得到实施例17(20mg，20.4％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.26(s,1H),7.98(s,1H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),4.95(s,2H),4.31-4.29(m,2H),3.69-3.62(m,1H),3.60-3.58(m,2H),3.24(s,3H),2.87–2.66(m,4H),2.13–1.64(m,6H),0.56(t,J＝7.3Hz,3H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例18
Figure BDA0001464737340000431
参照据实施例1的合成操作，由起始原料3-氰基溴苄经过8步反应得到实施例18化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ＝7.77(s,1H),7.46(s,1H),7.37(d,J＝6.5Hz,1H),7.26-7.29(m,3H),5.04(s,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),3.77(t,J＝4.4Hz,2H),3.69(s,2H),3.43(s,3H),2.62(s,4H),1.80(s,4H).LC-MS:M+H+＝384。
实施例19：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-(氮杂环丁-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮制备
Figure BDA0001464737340000441
根据实施例18的做法，中间体18.7和氮杂环丁烷经还原胺化得到实施例19化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝7.99(s,1H),7.23–7.27(m,2H),7.13-7.17(m,3H),4.92(s,2H),4.34(t,J＝4.4Hz,2H),3.63(t,J＝4.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.28(s,3H),3.07(t,J＝6.8Hz,4H),1.91-1.98(m,2H).LC-MS:M+H+＝370。
实施例20：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-(哌啶-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000442
根据实施例18的做法，中间体18.7和哌啶经还原胺化得到实施例20化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.23(s,1H),7.99(s,1H),7.25–7.28(m,2H),7.16-7.18(m,2H),4.93(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.62(t,J＝4.8Hz,2H),3.37(s,2H),3.27(s,3H),2.26(s,4H),1.41–1.47(m,4H),1.33-1.38(m,2H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例21：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-(氮杂环庚烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000443
根据实施例18的做法，中间体18.7和氮杂环庚烷经还原胺化得到实施例21化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ＝11.33(s,1H),8.00(s,1H),7.33–7.46(m,4H),4.96(s,2H),4.32(t,J＝4.8Hz,2H),3.60-3.63(m,4H),2.97(s,4H),1.70(m,4H),1.57(m,4H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例22：(R)-9-(3-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000444
根据实施例18的做法，中间体18.7和(R)-3-氟吡咯烷经还原胺化得到实施例22化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.22(s,1H),7.95(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,2H),5.22-5.14(m,0.5H),5.10–5.02(m,0.5H),4.90(s,2H),4.34–4.24(m,2H),3.61–3.56(m,2H),3.53(s,2H),3.24(s,3H),2.75-2.65(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.28-2.22(m,1H),2.15-2.00(m,1H),1.91–1.71(m,1H).LC-MS:M+H+＝402。
实施例23：(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)-D-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0001464737340000451
根据实施例18的做法，中间体18.7和D-脯氨酸甲酯盐酸盐经还原胺化得到实施例23化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.21(s,1H),7.95(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.89(s,2H),4.32–4.25(m,2H),3.78(d,J＝13.4Hz,1H),3.61–3.56(m,2H),3.50(s,3H),3.43(d,J＝13.4Hz,1H),3.24(s,3H),3.21–3.17(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.29(dd,J＝16.4,8.2Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.66(dd,J＝14.4,7.3Hz,2H).LC-MS:M+H+＝442。
实施例24：(3-((2-(2-甲氧基乙氧基)-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲基)苄基)-L-脯氨酸甲酯的制备
Figure BDA0001464737340000452
根据实施例18的做法，中间体18.7和L-脯氨酸甲酯盐酸盐经还原胺化得到实施例24化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.21(s,1H),7.95(s,1H),7.25-7.22(m,2H),7.18-7.12(m,2H),4.89(s,2H),4.32–4.25(m,2H),3.78(d,J＝13.4Hz,1H),3.61–3.56(m,2H),3.50(s,3H),3.43(d,J＝13.4Hz,1H),3.24(s,3H),3.21–3.17(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.29(dd,J＝16.4,8.2Hz,1H),2.02–1.95(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.66(dd,J＝14.4,7.3Hz,2H).LC-MS:M+H+＝442。
实施例25：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000461
根据实施例18的做法，中间体18.7和N-甲基哌嗪经还原胺化得到实施例25化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.85(s,1H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.28(m,3H),5.05(s,2H),4.49(t,J＝4.4Hz,2H),3.77(t,J＝4.4Hz,2H),3.51(s,2H),3.43(s,3H),2.52(s,8H),2.34(s,3H).LC-MS:M+H+＝413。
实施例26：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0001464737340000462
参考实施例14的合成方法，由中间体18.6经过格氏反应，还原胺化得到实施例26化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.20(s,1H),7.96(s,1H),7.30(s,1H),7.30–7.22(m,2H),7.16(d,J＝6.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.34–4.23(m,2H),3.63–3.55(m,2H),3.23(s,3H),2.65-2.52(m,4H),1.60-1.40(m,4H),1.21(d,J＝9.7Hz,3H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例27：2-丁氧基-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000471
1、中间体27.1的合成
向150ml无水乙醇中依次加入3-氰基溴苄(15g，76.51mmol)，四氢吡咯(5.99g，84.15mmol)和碳酸钾(31.7g，229.5mmol)，加热至65℃，反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷，水洗，干燥，经硅胶柱层析纯化得到中间体27.1(黄色油状物，12g，收率：84％)。LC-MS:M+H+＝187。
2、中间体27.2的合成
将氢化铝锂(4.9g，129mmol)加入到干燥THF中，氮气保护下冷却到0℃，搅拌下缓慢滴加中间体27.1的THF溶液，保持温度不超过10℃，加毕，室温搅拌下反应2h。LCMS检测原料消失。冰浴下，向反应液中缓慢滴加4.9ml水，15％的氢氧化钠水溶液4.9ml和14.7ml水，加毕搅拌30min后过滤，滤饼二氯甲烷洗，有机相浓缩，蒸干得到中间体27.2(黄色油状液体，9.9g，收率：81％)。LC-MS:M+H+＝191。
3、中间体27.3的合成
将2，4-二氯-5-硝基嘧啶(9.62g，49.5mmol)加入到50ml干燥THF中，冷却到-70℃，滴加DIPEA(9.62g，74.4mmol)，加毕，滴加中间体27.2(9.9g，52.1mmol)的THF溶液，保持温度不超过-60℃，加毕，-70℃下反应2h，LCMS检测原料消失。将反应液缓慢倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相经饱和食盐水洗，干燥浓缩后，粗品经乙酸乙酯打浆得到中间体27.3(黄色固体，4.1g，收率：24％)。LC-MS:M+H+＝348。
4、中间体27.4的合成
50ml三口瓶中加入NaH(31mg，1.3mmol)，冰浴下加入无水THF5ml，缓慢滴加超干正丁醇(2.62g，35mmol)，加毕，冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体27.3(410mg，1.18mmol)的无水THF溶液10ml中，保持温度不超过10℃，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)。将反应液缓慢倒入20ml冰水中，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体27.4(棕色固体，300mg，收率66％)。LC-MS:M+H+＝386。
5、中间体27.5的合成
向100ml三口瓶中加入20ml乙醇和10ml水，搅拌下加入氯化铵固体(250mg，4.67mmol)和还原铁粉(217mg，3.89mmol)，加毕，升温至回流，反应30min，然后加入中间体27.4(300mg，0.78mmol)，反应回流2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体27.5(棕红色固体，150mg，收率54％)。LC-MS:M+H+＝356。
6、实施例27的合成
将中间体27.5(150mg，0.42mmol)加入到5ml干燥乙腈中，室温搅拌下加入羰基二咪唑(137mg，0.84mmol)，加毕，外温90℃封管反应16h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，反应液加水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有机相经饱和食盐水洗，干燥浓缩，硅胶柱层析纯化得到实施例27(棕黄色固体，40mg，收率25％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ＝8.32(s,1H),7.89(s,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝7.4Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),5.01(s,2H),4.47(s,2H),3.56(t,J＝6.6Hz,4H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),1.99(m,4H),1.54-1.61(m,2H),1.32-1.41(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS:M+H+＝382。
实施例28：9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000481
根据实施例27的做法，用(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇代替正丁醇和中间体27.3反应，再经过还原和环合得到实施例28化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.72(s,1H),7.82(s,1H),7.30(s,1H),7.30–7.22(m,2H),7.16(d,J＝6.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.39(s,2H),3.77(dd,J＝11.1,3.1Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,4H),3.25-3.17(m,4H),1.87(t,J＝6.6Hz,4H),1.75-1.67(m,1H),1.47(d,J＝12.9Hz,2H),1.11(dt,J＝12.0,7.6Hz,2H).LC-MS:M+H+＝424。
实施例29：2-(2-环丙基乙氧基)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000491
根据实施例27的做法，用2-环丙基乙醇代替正丁醇和中间体27.3反应，再经过还原和环合得到实施例29化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.72(s,1H),7.82(s,1H),7.34(s,1H),7.30–7.22(m,2H),7.17(d,J＝6.7Hz,1H),4.85(s,2H),4.40(s,2H),3.43-3.37(m,6H),1.87(t,J＝6.6Hz,4H),1.37(q,J＝6.7Hz,2H),0.70–0.59(m,1H),0.38–0.27(m,2H),0.01-0.08(m,2H).LC-MS:M+H+＝394。
实施例30：2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000492
根据实施例27的做法，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇代替正丁醇和中间体27.3反应，再经过还原和环合得到实施例30化合物。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.73(s,1H),7.82(s,1H),7.25(ddd,J＝30.6,20.9,9.1Hz,4H),4.85(s,2H),4.42(s,2H),3.57–3.46(m,5H),3.39(dt,J＝6.7,5.4Hz,6H),3.28(d,J＝9.6Hz,6H),1.97–1.78(m,4H).LC-MS:M+H+＝428。
实施例31：2-(丁胺基)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0001464737340000493
1、中间体31.1的合成
将中间体27.1(500mg，1.44mmol)，正丁胺(126mg，1.72mmol)和碳酸钾(597mg，4.32mmol)加入到5ml无水DMF中，加热到50℃反应16h，LCMS检测原料消失。将反应液加入到20ml水中，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有机相经饱和氯化钠水溶液洗，干燥，硅胶柱层析纯化，得到中间体31.1(棕色固体，290mg，52.4％)。LC-MS:M+H+＝384。
2、中间体31.2的合成
向100ml三口瓶中加入20ml乙醇和10ml水，搅拌下加入氯化铵固体(242mg，4.53mmol)和还原铁粉(211mg，3.77mmol)，加毕，升温至回流，反应30min，然后加入中间体31.1(290mg，0.75mmol)，反应回流2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体31.2(棕红色固体，210mg，收率78.5％)。LC-MS:M+H+＝355。
3、实施例31的合成
将中间体31.2(210mg，0.59mmol)加入到5ml干燥乙腈中，室温搅拌下加入羰基二咪唑(144mg，0.89mmol)，加毕，外温90℃封管反应16h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，反应液加水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取(10ml*3)，有机相经饱和食盐水洗，干燥浓缩，硅胶柱层析纯化得到实施例31(棕黄色固体，30mg，收率13％)。1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝10.83(s,1H),8.93(s,1H),7.87(s,1H),7.41-7.45(m,4H),4.91(s,2H),4.07(s,2H),3.42(s,4H),2.80–2.84(m,2H),1.89(s,4H),1.53–1.61(m,2H),1.25-1.33(m,2H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS:M+H+＝381。
实施例32：2-((2-甲氧基乙基)胺)-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000501
根据实施例31的做法，用2-甲氧基乙基胺代替正丁胺和中间体27.3反应，再经过还原和环合得到实施例32化合物。1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝11.26(s,1H),7.99(s,1H),7.28(s,4H),5.25(s,1H),5.11(s,1H),4.92(s,2H),4.33(t,J＝4.8Hz,2H),3.58-3.64(m,4H),3.27(s,3H),2.73(s,2H),2.29(s,1H),2.07–2.16(m,1H),1.83-1.91(m,1H).LC-MS:M+H+＝383。
实施例33：2-丁基硫代-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000502
根据实施例27的做法，用硫代正丁醇代替正丁醇和中间体27.3反应，再经过还原和环合得到实施例33化合物。1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝10.79(s,1H),9.75(s,1H),7.85(s,1H),7.33(s,1H),7.19-7.33(m,3H),4.87(s,2H),3.67(s,2H),3.44(t,J＝6.4Hz,4H),2.32(t,J＝7.2Hz,2H),1.90(t,J＝6.6Hz,4H),1.34–1.44(m,2H),1.21-1.29(m,2H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例34：2-丁基亚磺酰基-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0001464737340000511
将实施例33化合物(160mg，0.40mmol)加入到5ml二氯甲烷中溶解，室温下加入m-CPBA(122mg，0.60mmol)，加毕，室温下搅拌2h，TLC检测原料消失。向反应液中加入20ml二氯甲烷，10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗，干燥，经硅胶柱层析纯化，分别得到实施例34化合物和实施例35化合物。
Figure BDA0001464737340000512
1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝10.74(s,1H),7.82(s,1H),7.29–7.30(m,3H),7.17-7.21(m,1H),4.86(s,2H),4.07(d,J＝12.8Hz,1H),3.88(d,J＝12.8Hz,1H),3.40(t,J＝6.4Hz,4H),2.60-2.68(m,1H),2.50-2.55(m,1H),1.86(t,J＝6.6Hz,4H),1.50–1.58(m,2H),1.24-1.38(m,2H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:M+H+＝414.
实施例35：2-丁基磺酰基-9-(3-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮
Figure BDA0001464737340000513
制备方法同实施例34。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO),δ＝10.77(s,1H),7.86(s,1H),7.34-7.39(m,3H),7.29-7.31(m,1H),4.90(s,2H),4.44(s,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,4H),2.95(m,2H),1.89(t,J＝6.4Hz,4H),1.56-1.64(m,2H),1.27-1.37(m,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:M+H+＝430.
实施例36 2-(2-甲氧基乙基)-9-(1-(4-吡咯烷-1-基甲基)苯基)乙基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000521
1、中间体36.1的合成
将邻苯二甲酰亚胺(76.29g，43mmol)，三苯基膦(11.22g，43mmol)和4-(1-羟乙基)苯腈(4.34g，29mmol)加入到200ml无水THF中，冰浴下滴加DIAD(8.65g，43mmol)，加毕室温搅拌16h，TLC检测原料消失(PE/EA＝2/1)。将反应液浓缩，甲醇置换两次，浓缩至甲醇溶液约100ml，室温搅拌30min，过滤，滤饼甲醇洗，干燥得中间体36.1(白色固体，5.6g，收率70％)。LC-MS:M+H+＝277。
2、中间体36.2的合成
将中间体36.1(5.6g，20mmol)加入到200ml乙醇中，加入85％水合肼2.1g，机械搅拌下，加热回流2h，有大量白色固体析出，LCMS检测原料消失。反应液冷至室温，过滤，滤液浓缩后加入1N的氢氧化钠溶液100ml，二氯甲烷萃取(50ml*3)，有机相干燥后浓缩，得到中间体36.2(无色液体，2.9g，收率99％)。LC-MS:M+H+＝147。
3、中间体36.3的合成
向250ml三口瓶中加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(90％，4.78g，22mmol)，氮气保护下，加入50ml无水THF，降温至-70℃，缓慢滴加DIPEA(5.73g，44mmol)，加毕，滴加中间体36.2(3.4g，23mmol)的THF溶液50ml，维持反应温度不超过-60℃，加毕，-60℃下反应2h，TLC检测无原料(PE/EA＝2/1)。将反应液缓慢倒入100ml冰水中，乙酸乙酯萃取(50ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，20ml乙酸乙酯室温下打浆，得到中间体36.3(棕色固体，4.7g，收率70％)。LC-MS:M+H+＝304。
4、中间体36.4的合成
100ml三口瓶中加入NaH(0.68g，17mmol)，冰浴下加入无水THF10ml，缓慢滴加超干乙二醇单甲醚(3.53g，46mmol)，加毕，冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体36.3(4.7g，15mmol)的无水THF溶液50ml中，保持温度不超过10℃，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(PE/EA＝2/1)。将反应液缓慢倒入50ml冰水中，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，20ml乙酸乙酯打浆，得到中间体36.4(棕色固体，3.4g，收率65％)。LC-MS:M+H+＝344。
5、中间体36.5的合成
向250ml三口瓶中加入80ml乙醇和40ml水，搅拌下加入氯化铵固体(2.68g，50mmol)和还原铁粉(3.36g，60mmol)，加毕，升温至回流，反应30min，然后加入中间体36.4(3.4g，10mmol)，反应回流2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得到中间体36.5(棕红色油状物，3.1g，收率99％)。LC-MS:M+H+＝314。
6、中间体36.6的合成
将中间体36.5(3.13g，10mmol)加入到60ml干燥乙腈中，室温搅拌下加入羰基二咪唑(3.24g，20mmol)，加毕，回流反应16h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液，浓缩液加水，搅拌30min，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体36.6(棕黄色固体，1.3g，收率38％)。LC-MS:M+H+＝340。
7、中间体36.7的合成
将中间体36.6(0.6g，1.8mmol)加入到75％的甲酸水溶液20ml中，加入湿的RaneyNi，加热回流1h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20:1)，过滤，滤液浓缩，残余物倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体36.7(白色固体，0.3g，收率50％)。LC-MS:M+H+＝343。
8、实施例36的合成
将中间体36.7(100mg，0.3mmol)，四氢吡咯(43mg，0.6mmol)，冰醋酸(55mg，0.9mmol)加入到1，2-二氯乙烷(5ml)中，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(194mg，0.9mmol)，加毕，室温下搅拌过夜，补加三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.3mmol)，室温搅拌2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)，向反应液中加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液，DCM萃取(10ml*3)，有机相干燥后，产品经硅胶制备板纯化，得到实施例36(白色固体，30mg，收率26％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.25(s,1H),7.95(s,1H),7.48(d,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),5.58(q,J＝7.2Hz,1H),4.28-4.26(m,2H),4.23–4.10(m,1H),3.61–3.55(m,2H),3.24(s,3H),3.12–2.85(m,4H),1.88(d,J＝7.3Hz,3H),1.89-1.86(m,4H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例37：2-(2-乙氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000541
根据实施例1的做法，将中间体1.3和乙二醇单乙醚反应，经过硝基还原，关环，氰基成醛和还原胺化得到实施例37。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.26(s,1H),7.97(s,1H),7.46(d,J＝6.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),4.94(s,2H),4.33–4.25(m,2H),3.66–3.59(m,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.27(s,3H),2.99(s,2H),1.76(d,J＝28.9Hz,4H),1.07(t,J＝7.0Hz,3H).LC-MS:M+H＝398。
实施例38：2-(2-羟基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000542
根据实施例1的做法，将中间体1.3和乙二醇反应，经过硝基还原，关环，氰基成醛和还原胺化得到实施例38。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.24(s,1H),7.97(s,1H),7.43(s,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),4.93(s,2H),4.82(t,J＝5.5Hz,1H),4.23–4.16(m,2H),3.65(dd,J＝10.3,5.5Hz,2H),3.26(s,2H),2.93(s,4H),1.81(s,4H).LC-MS:M+H＝370。
实施例39：6-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-c]并吡啶-2-酮的制备
Figure BDA0001464737340000551
根据实施例1的做法，将中间体1.2和2，4-二氯-5-硝基吡啶反应，经过乙二醇单甲醚取代，硝基还原，关环，氰基成醛和还原胺化得到实施例39。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.96(s,1H),7.66(s,1H),7.24(s,4H),6.50(s,1H),4.90(s,2H),4.34–4.12(m,2H),3.66–3.55(m,2H),3.53(s,2H),3.22(s,3H),2.40(s,4H),1.64(s,4H).LC-MS:M+H＝383。
实施例40：5-(2-甲氧基乙氧基)-3-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-1,3-二氢-2H-咪唑[4,5-b]并吡啶-2-酮的制备
Figure BDA0001464737340000552
根据实施例1的做法，将中间体1.2和2，6-二氯-3-硝基吡啶反应，经过乙二醇单甲醚取代，硝基还原，关环，氰基成醛和还原胺化得到实施例40。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ10.97(s,1H),7.35(s,4H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.35–4.20(m,2H),3.97(s,2H),3.65–3.52(m,2H),3.23(s,3H),2.83(s,4H),1.78(s,4H).LC-MS:M+H＝383。
Figure BDA0001464737340000553
将实施例14通过SFC进行手性分离，得到实施例41和实施例42。
实施例41：(S)-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),4.41–4.21(m,3H),4.08(q,J＝5.3Hz,1H),3.64–3.54(m,3H),3.24(s,3H),3.13(d,J＝5.2Hz,3H),2.83–2.73(m,2H),1.97-1.73(m,4H),1.54-1.52(m,2H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例42：(R)-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(1-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ11.27(s,1H),7.97(s,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),4.93(s,2H),4.41–4.21(m,3H),4.08(q,J＝5.3Hz,1H),3.64–3.54(m,3H),3.24(s,3H),3.13(d,J＝5.2Hz,3H),2.83–2.73(m,2H),1.97-1.73(m,4H),1.54-1.52(m,2H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例43：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(2-(三氟甲基)乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000561
1、中间体43.4的合成
100ml三口瓶中加入NaH(0.41g，10.4mmol)，冰浴下加入无水THF 10ml，缓慢滴加2-三氟甲氧基-1-乙醇(2.69g，20.7mmol)的THF溶液10ml，加毕，冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体1.3(2g，6.90mmol)的无水THF溶液50ml中，保持温度不超过10℃，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(PE/EA＝2/1)。将反应液缓慢倒入50ml冰水中，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43.4(黄色固体，1.9g，收率72％)。LC-MS:M+H+＝384。
2、中间体43.5的合成
向100ml三口瓶中加入20ml乙醇和10ml水，搅拌下加入氯化铵固体(0.26g，4.96mmol)和还原铁粉(1.38g，24.8mmol)，加毕，升温至回流，活化30min，然后加入中间体43.4(1.90g，4.96mmol)，50℃反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43.5(棕红色固体，1.4g，收率80％)。LC-MS:M+H+＝354。
3、中间体43.6的合成
将中间体43.5(1.4g，3.96mmol)加入到30ml干燥乙腈中，室温搅拌下加入羰基二咪唑(1.29g，7.93mmol)，加毕，50℃反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，浓缩反应液，浓缩液倒入水中，搅拌30min，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体43.6(类白色固体，0.9g，收率60％)。LC-MS:M+H+＝380。
4、中间体43.7的合成
冰浴下，将5ml水，加入到5ml醋酸中，加毕，缓慢加入10ml吡啶，向此混合溶液中加入中间体43.6(0.9g，2.37mmol)，次亚磷酸钠一水合物(5g，475mmol)，搅拌溶解后，分批加入湿的Raney Ni(约1g)，45℃反应2h，LCMS检测反应完全。过滤，滤液中加入30ml水，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相1N盐酸洗，水洗，饱和食盐水洗，干燥后浓缩得到中间体43.7(淡黄色固体，0.58g，收率64％)。LC-MS:M+H+＝383。
5、实施例43的合成
将中间体43.7(580mg，1.52mmol)，四氢吡咯(216mg，3.03mmol)，加入到超干THF(10ml)中，室温搅拌30min后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(965mg，4.55mmol)，加毕，室温下搅拌2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)，向反应液中加入20ml半饱和碳酸氢钠水溶液，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相干燥后，产品经硅胶柱层析纯化，得到实施例43(白色固体，340mg，收率51％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.93(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.59(t,J＝4.8Hz,2H),4.32(t,J＝4.8Hz,2H),3.67(s,2H),2.60(s,4H),1.81(s,4H).LC-MS:M+H+＝438。
实施例44：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(2-(二氟甲基)乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000571
依据实施例43的合成方法，用2-二氟甲氧基-1-乙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例44。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.31(s,1H),7.92(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(t,J＝74.7Hz,1H),5.04(s,2H),4.56(s,2H),4.02(t,J＝4.8Hz,2H),3.67(t,J＝4.8Hz,2H),3.59(t,J＝6.6Hz,4H),2.08–1.93(m,4H).LC-MS:M+H+＝420。
实施例45：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(3-甲氧基丙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000581
依据实施例43的合成方法，用3-甲氧基-1-丙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例45。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.01(s,1H),7.47(s,4H),5.08(s,2H),4.45(t,J＝6.5Hz,2H),3.99(s,2H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.97(s,4H),2.18–2.07(m,2H),2.00(s,4H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例46：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000582
依据实施例43的合成方法，用四氢呋喃-2-甲醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例46。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87(s,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.04(s,2H),4.38-4.31(m,3H),3.94(dd,J＝14.6,6.8Hz,1H),3.83(dd,J＝14.4,7.5Hz,1H),3.66(s,2H),2.59(s,4H),2.13–1.86(m,4H),1.80(s,4H).LC-MS:M+H+＝410。
实施例47：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(4-甲氧基丁氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000583
依据实施例43的合成方法，用4-甲氧基-1-丁醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例47。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.96(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝7.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.36(t,J＝6.5Hz,2H),3.77(s,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(s,3H),2.72(s,4H),1.91-1.86(m,6H),1.80-1.73(m,2H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例48：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000591
依据实施例43的合成方法，用2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-乙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例48。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.92(s,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.06(s,2H),4.53(t,J＝4.8Hz,2H),4.01(t,J＝4.8Hz,2H),3.95(q,J＝8.8Hz,2H),3.63(s,2H),2.56(s,4H),1.79(s,4H).LC-MS:M+H+＝452。
实施例49：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(3-甲氧基丁氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000592
依据实施例43的合成方法，用3-甲氧基-1-丁醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例49。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.97(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝7.9Hz,2H),5.07(s,2H),4.45-4.41(m,2H),3.80(s,2H),3.62-3.57(m,1H),3.34(s,3H),2.76(br,4H),2.05–1.94(m,2H),1.89(br,4H),1.21(d,J＝6.1Hz,3H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例50：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(3-(三氟甲氧基)丙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000593
依据实施例43的合成方法，用3-三氟甲氧基-1-丙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例50。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(s,1H),7.47(s,4H),5.07(s,2H),4.46(t,J＝6.1Hz,2H),4.19(t,J＝6.2Hz,2H),3.96(s,2H),2.94(s,4H),2.24-2.18(m,2H),1.99(s,4H).LC-MS:M+H+＝452。
实施例51：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)丁氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000601
依据实施例43的合成方法，用3-三氟甲氧基-1-丁醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例51。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.97(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),5.06(s,2H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),4.04(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(s,2H),2.75(br,4H),1.92-1.89(m,2H).LC-MS:M+H+＝466。
实施例52：9-(4-((3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000602
依据实施例1的合成方法，在还原胺化步骤，用3-氮杂双环[3.1.1]庚烷代替四氢吡咯，得到实施例52。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.03(s,1H),7.53(s,2H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),5.08(s,2H),4.54–4.50(m,2H),4.04(s,2H),3.82–3.78(m,2H),3.46(s,3H),3.24(s,4H),2.42(s,2H),2.16-2.04(m,4H).LC-MS:M+H+＝410。
实施例53：9-(4-((7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000603
依据实施例1的合成方法，在还原胺化步骤，用7-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替四氢吡咯，得到实施例53。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.99(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),5.03(s,2H),4.52–4.43(m,2H),4.04(s,2H),3.84–3.74(m,4H),3.42(s,3H),2.33-2.19(m,8H).LC-MS:M+H+＝410。
实施例54：9-(4-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000611
依据实施例1的合成方法，在还原胺化步骤，用3，3-二氟吡咯烷代替四氢吡咯，得到实施例54。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.76(s,1H),7.96(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),5.05(s,2H),4.53–4.43(m,2H),3.80–3.70(m,2H),3.57(s,2H),3.42(s,3H),2.82(t,J＝13.2Hz,2H),2.68(t,J＝6.9Hz,2H),2.31–2.15(m,2H).LC-MS:M+H+＝420。
实施例55：9-(4-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000612
依据实施例43的合成方法，在还原胺化步骤，用2,5-二氢-1H-吡咯代替四氢吡咯，得到实施例55。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.85(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),5.71(s,2H),5.00(s,2H),4.52(t,J＝4.8Hz,2H),4.29–4.21(m,2H),3.74(s,2H),3.42(s,4H).LC-MS:M+H+＝436。
实施例56：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7-甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000613
1、中间体56.7的合成
将中间体1.6(500mg，1.54mmol)加入到10ml无水DMF中，室温搅拌溶解，加入碳酸钾(319mg，2.31mmol)，碘甲烷(262mg，1.84mmol)，加毕，外温70℃反应16h，LCMS检测原料转化完全。反应液冷至室温，倒入50ml水中，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相合并，水洗，饱和食盐水洗，干燥后经硅胶柱层析纯化得到中间体56.7(棕色固体，300mg，收率58％)。LC-MS:M+H+＝340。
2、中间体56.8的合成
将中间体56.7(300mg，0.88mmol)加入到75％的甲酸水溶液10ml中，加入湿的Raney Ni(约0.5g)，50℃反应4h，LCMS检测原料转化完全，过滤，滤液浓缩，残余物倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液中，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体56.8(白色固体，0.2g，收率66％)。LC-MS:M+H+＝329。
3、实施例56的制备
将中间体56.8(200mg，0.58mmol)，四氢吡咯(83mg，1.17mmol)，加入到干燥的THF(10ml)中，室温下反应30min，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(371mg，1.75mmol)，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝10:1)，向反应液中加入20ml半饱和碳酸氢钠水溶液，DCM萃取(10ml*3)，有机相干燥后，产品经硅胶制备板纯化，得到实施例56(棕色固体，100mg，收率43％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.85(s,1H),7.46(s,4H),5.05(s,2H),4.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.77(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.39(s,3H),2.66(s,4H),1.99(s,4H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例57：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7-丙基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000621
依据实施例56的合成方法，用1-碘丙烷代替碘甲烷，得到实施例57。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.87(s,1H),7.53–7.40(m,4H),5.05(s,2H),4.53–4.42(m,2H),3.94(s,2H),3.84–3.71(m,4H),3.41(s,3H),2.95(s,4H),1.98(s,4H),1.76(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H).LC-MS:M+H+＝426。
实施例58：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-6-甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000631
1、中间体58.1的合成
将4-氰基苄胺盐酸盐(4.18g，24.8mmol)，6-甲基-2，4-二氯-5-硝基嘧啶(5.67g，27.3mmol)加入到70ml DCM中，-78℃下滴加DIPEA(7.05g，54.5mmol)，加完升至室温，反应2h，TLC监测，浓缩掉DCM，再加入水50ml，搅拌，过滤，滤饼用水洗，冷EA洗涤，干燥，得到中间体58.1(黄色固体，4.8g，收率64％)。LC-MS:M+H+＝304。
2、中间体58.2的合成
将NaH(60％in oil，695mg，17.4mmol)悬于10ml THF中，N2保护，0℃下滴加乙二醇单甲醚(3.61g，47.4mmol)，搅拌30min，向此溶液中加入中间体58.1(4.8g，15.8mmol)的20ml THF溶液中，加完室温反应2h，TLC监测，原料转化完全。反应液加入到半饱和氯化铵溶液中，EA萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经EA打浆得到中间体58.2(黄色固体，5.15g，收率95％)。LC-MS:M+H+＝344。
3、中间体58.3的合成
将中间体58.2(5.15g，15mmol)，Fe(4.2g，75mmol)，NH4Cl(4.8g，90mmol)加入到150ml EtOH和75ml H2O中，50℃下反应4h，TLC监测反应完全，趁热加硅藻土抽滤，滤饼用EA洗涤，滤液浓缩，加50ml水，EA萃取(30ml*3)，有机相无水硫酸钠干燥后经硅胶柱层析纯化，得到中间体58.3(棕红色固体，2g，收率43％)。LC-MS:M+H+＝314。
4、中间体58.4的合成
将中间体58.3(2.0g，6.38mmol)，CDI(2.07g，12.8mmol)置于封管中，再加入30mlACN，80℃下反应2h，TLC监测转化完全，浓缩，加EA打浆，抽滤，水洗，滤饼用EA洗涤，得到中间体58.4(类白色固体，1.35g，收率62％)。LC-MS:M+H+＝340。
5、中间体58.5的合成
将中间体58.4(1.35g，3.98mmol)加入到75％的甲酸中(15ml)，室温下加入湿Raney Ni(约1g)，80℃反应4h，TLC监测原料转化完全。过滤，滤饼用EA洗涤，滤液再倒入饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，有机层再用饱和食盐水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到中间体58.5(类白色固体，700mg，收率51％)。LC-MS:M+H+＝343。
6、实施例58的合成
将中间体58.5(675mg，1.97mmol)，吡咯烷(280mg，3.94mmol)溶于20ml DCM中，搅拌15min，0℃下，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.25g,5.91mmol)，加完，室温反应3h，TLC监测原料转化完全，加水，用DCM萃取，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，制备板纯化，得到实施例58(浅黄色固体，350mg，收率45％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),5.04(s,2H),4.49(t,J＝4.5Hz,2H),3.91(s,2H),3.77(t,J＝4.5Hz,2H),3.43(s,3H),2.88(s,4H),2.45(s,3H),1.94(s,4H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例59：2-(2-甲氧基乙氧基)-8-甲基-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-9H-嘌呤的制备
Figure BDA0001464737340000651
1、中间体59.1的合成
将中间体1.5(1.80g，6mmol)，原乙酸三乙酯(2.93g，18mmol)，乙基磺酸(199mg，1.8mmol)加入到15ml乙酸酐中，微波120℃下反应2h，TLC监测，反应完后，加水，用DCM萃取，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得到含有部分杂点的中间体。(黄色固体，756mg，收率39％)。LC-MS:M+H+＝324。
2、中间体59.2的合成
将中间体59.1(756mg，2.34mmol)溶于75％甲酸中(15ml)，加入湿Raney Ni(约1g)，50℃反应4h，TLC监测，反应完后，加硅藻土抽滤，滤饼用EA洗涤，滤液再倒入饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取，有机层再用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，制备板纯化，得到中间体59.2(类白色固体，132mg，收率17％)。
3、实施例59的合成
将中间体59.2(278mg，0.85mmol)，吡咯烷(123mg，1.7mmol)溶于6ml DCM中，搅拌15min，0℃下加入三乙酰氧基硼氢化钠(541mg，2.55mmol)，加完，室温反应3h，TLC监测，反应完后，加水，用DCM萃取，有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，制备板纯化，得到实施例59化合物(浅黄色固体，180mg，收率55％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.73(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,2H),5.34(s,2H),4.58(t,J＝4.5Hz,2H),3.84(s,2H),3.81(t,J＝4.5Hz,2H),3.44(s,3H),2.80(s,4H),2.50(s,3H),1.93(s,4H).LC-MS:M+H+＝382。
实施例60：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-硫酮的制备
Figure BDA0001464737340000661
1、中间体60.1的合成
100ml三口瓶中加入NaH(276mg，6.9mmol)，冰浴下加入无水THF10ml，缓慢滴加超干乙二醇单甲醚(1.31g，17.25mmol)，加毕，冰浴下搅拌30min。将此反应液缓慢滴加到溶解有中间体27.3(2g，5.75mmol)的无水THF溶液10ml中，保持温度不超过10℃，加毕，室温反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)。将反应液缓慢倒入30ml冰水中，乙酸乙酯萃取(20ml*3)，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析纯化得到中间体60.1(棕色固体，800mg，收率36％)。LC-MS:M+H+＝388。
2、中间体60.2的合成
向100ml三口瓶中加入20ml乙醇和10ml水，搅拌下加入氯化铵固体(663mg，12.4mmol)和还原铁粉(576mg，10.32mmol)，加毕，升温至回流，反应30min，然后加入中间体60.1(800mg，2.06mmol)，80℃反应2h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，趁热过滤，滤饼乙醇洗，滤液浓缩除去乙醇，乙酸乙酯萃取(30ml*3)，有机相水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩粗品经硅胶柱层析纯化得到中间体60.2(棕红色固体，400mg，收率54％)。LC-MS:M+H+＝358。
3、实施例60的合成
将中间体60.2(100mg，0.28mmol)加入到10ml乙醇中，室温搅拌下加入乙基黄原酸钾(90mg，0.56mmol)，加毕，外温90℃，反应16h，TLC检测原料消失(DCM/MeOH＝20/1)，加硅藻土抽滤，滤饼用EA洗涤，滤液旋干，加入水，用EA萃取，有机层干燥浓缩后，粗品经硅胶柱层析纯化，得到实施例60。(棕黄色固体，56mg，收率50％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3),δ9.28(s,1H),8.08(s,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),5.40(s,2H),4.53(s,2H),3.66–3.50(m,8H),3.38(s,3H),2.01(t,J＝6.6Hz,4H).LC-MS:M+H+＝400。
实施例61：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-胺的制备
Figure BDA0001464737340000671
1、中间体61.1的合成
将中间体60.2(666mg，1.87mmol)加入到10ml ACN中，再加入Et3N(566.6mg，5.61mmol)，0℃下加入异硫氰酰甲酸乙酯(294mg，2.24mmol)的ACN溶液6ml，室温条件下搅拌30min，再加入N,N-二异丙基碳二亚胺(306.3mg，2.43mmol)，加完，回流反应，TLC监测，反应完后加水，DCM萃取，有机层旋干，经硅胶柱层析纯化，得到中间体61.1(棕色油状物，298mg，收率35％)。LC-MS:M+H+＝400。
2、实施例61的合成
将中间体61.1(132mg，0.29mmol)溶解于5ml甲醇中，再加入5ml 4M的LiOH水溶液(20mmol)，90℃下反应48h，TLC监测，反应完后，加水，用DCM萃取，有机层旋干，制备板纯化，得到实施例61(棕色固体，29mg，26％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO),δ8.06(s,1H),7.32-7.25(m,4H),6.80(br,2H),5.15(s,2H),4.43(s,2H),3.53–3.41(m,8H),3.23(s,3H),1.90(br,4H).LC-MS:M+H+＝383。
实施例62：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(3-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000681
根据实施例1的合成方法，将起始物料4-氰基苄溴换成4-氰基-3-氟苄溴，合成得到实施例62的化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.59(s,1H),7.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝10.7Hz,1H),5.02(s,2H),4.48(d,J＝4.8Hz,1H),3.95(s,2H),3.76(d,J＝4.8Hz,1H),3.42(s,3H),2.89(s,4H),1.94(s,4H).LC-MS:M+H+＝402。
实施例63：2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(2-氟-4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000691
根据实施例1的合成方法，将起始物料4-氰基苄溴换成4-氰基-2-氟苄溴，合成得到实施例63的化合物。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,1H),7.23–7.19(m,1H),7.17–7.08(m,2H),5.11(s,2H),4.50–4.40(m,2H),3.77–3.73(m,4H),3.40(s,3H),2.73(s,4H),1.88(s,4H).LC-MS:M+H+＝402。
实施例64：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(2-异丙氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000692
依据实施例43的合成方法，用2-异丙氧基-1-乙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例64。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.95(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),5.07(s,2H),4.50(d,J＝4.9Hz,2H),3.87(s,2H),3.83(d,J＝4.9Hz,2H),3.76-3.67(m,1H),2.84(s,4H),1.94(s,4H),1.22(d,J＝6.1Hz,6H).LC-MS:M+H+＝412。
实施例65：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-(2-(环丙甲氧基)乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000701
依据实施例43的合成方法，用2-环丙甲氧基-1-乙醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例65。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.95(s,1H),7.43(s,4H),5.05(s,2H),4.51(t,J＝4.9Hz,2H),3.94(s,2H),3.85(t,J＝4.9Hz,2H),3.39(d,J＝6.9Hz,2H),2.93(s,4H),1.97(s,4H),1.14–1.01(m,1H),0.54(d,J＝7.6Hz,2H),0.22(d,J＝5.0Hz,2H).LC-MS:M+H+＝424。
实施例66：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-2-丁氧基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000702
依据实施例43的合成方法，用正丁醇代替2-三氟甲氧基-1-乙醇，得到实施例66。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ10.74(s,1H),7.82(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H)，7.22(d,J＝7.6Hz,2H)，4.84(s,2H),4.36(s,2H),3.39–3.33(m,6H)，1.86(br,4H),1.47–1.43(m,2H),1.30–1.19(m,2H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H).LC-MS:M+H+＝382。
实施例67：9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯乙基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000711
1、中间体67.1的合成
将2-(4-溴苯基)乙酸(10g，46mmol)加入50mL DCM中，滴加入草酰氯(7.08g，56mmol)，升温至45度搅拌3h。冷却至室温浓缩，余液加入50mL THF配成溶液，0℃下缓慢滴加入50mL氨水中，室温搅拌3h，过滤，滤饼水洗，乙醇淋洗，干燥得到中间体67.1(白色固体，9.9g，收率99％)。LC-MS:M+H+＝214，216。
2、中间体67.2的合成
将中间体67.1(10g，46mmol)加入150mL THF中，滴加入BH3/THF(150mL)加毕，升温至80度搅拌过夜。冷却至室温加入甲醇淬灭，过滤，滤液浓缩后加水，用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相后水洗三次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到中间体67.2(无色液体，5g，收率56％)。LC-MS:M+H+＝200，202。
3、中间体67.3的合成
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5g，25.8mmol)溶于50mL THF中，降温至-78度，滴加入中间体67.2(5g，25.8mmol)和DIPEA(6.6g，51.6mmol)，然后在-78度搅拌1h。将反应液倒入冰水中，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩，余渣用甲醇打浆后过滤得到中间体67.3(淡黄色固体，3g，收率35％)。LC-MS:M+H+＝357，359。
4、中间体67.4的合成
向乙二醇单甲醚(10mL)中分批加入NaH(0.5g，12mmol)，室温搅拌0.5h，然后滴加入中间体67.3(3g，8.39mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌1h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤干燥得到中间体67.4(黄色固体，3g，收率88％)。LC-MS:M+H+＝397，399。
5、中间体67.5的合成
将中间体67.4(3g，7.5mmol)溶于30mL乙醇和20mL水中，向反应液中依次加入铁粉(2.1g，37.7mmol)及氯化铵(0.4g，7.5mmol)，加热至80℃搅拌2h。TLC检测反应结束后，停止加热，反应液热滤，蒸干溶剂，粗品经硅胶柱层析纯化，得到中间体67.5(红棕色固体，3g，96％)。LC-MS:M+H+＝367，369。
6、中间体67.6的合成
将中间体67.5(3g，8.17mmol)溶于100mL ACN中，室温下加入羰基二咪唑(2.3g，16.35mmol)，加完后，升温至回流搅拌过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到中间体67.6(黄色固体，2g，收率62％)。LC-MS:M+H+＝393，395。
7、中间体67.7的合成
将中间体67.6(500mg，1.27mmol)，氰化锌(232mg，2.5mmol)，Pd(PPh3)4(80mg，0.07mmol),加入6mL DMF中，氮气保护下升温至120度搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，残余物硅胶柱层析纯化，得到中间体67.7(黄色固体，300mg，收率69％)。LC-MS:M+H+＝340。
8、中间体67.8的合成
将中间体67.7(0.3g，0.8mmol)溶于3mL 75％甲酸中，室温下加入Raney Ni(10mg)，加完后，升温至回流搅拌0.5h。反应结束后，过滤蒸干溶剂，残余物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，DCM萃取三次，无水硫酸钠干燥后浓缩得到中间体67.8(黄色固体，150mg，收率49％)。LC-MS:M+H+＝343。
9、实施例67的合成
将中间体67.8(100mg，0.29mmol)和四氢吡咯(42mg，0.58mmol)溶于3mL THF中，室温下搅拌4h，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(76mg，0.36mmol)，加完后，室温搅拌过夜。反应结束后，用饱和NaHCO3淬灭，DCM萃取后蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到实施例67(黄色固体，20mg，收率17％)。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.01(s,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),4.52–4.50(m,2H),4.14–4.13(m,2H),4.11(s,2H),3.47(s,2H),3.13(m,2H),3.12-3.10(m,2H),2.13(m,4H),1.31–1.28(m,2H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例68：9-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苄基)-2-(2-甲氧基乙氧基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000731
1、中间体68.1的合成
将2-(4-溴苯基)乙酸(10g，46mmol)加入50mL DCM中，滴加入草酰氯(7.08g，56mmol)，升温至45度搅拌3h。冷却至室温浓缩，余液加入50mL THF配成溶液，滴加入50mL四氢吡咯(6.61g,93mmol)的THF溶液中室温搅拌过夜，过滤，滤饼水洗，乙醇淋洗，干燥得到中间体68.1(白色固体，10g，收率80％)。LC-MS:M+H+＝268，270。
2、中间体68.2的合成
将中间体68.1，氰化锌(2.73g，29.83mmol)，Pd(PPh3)4(0.86g，0.75mmol),加入40mL DMF中，氮气保护下升温至120度搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，残余物硅胶柱层析纯化，得到中间体68.2(黄色固体，3g，收率90％)。LC-MS:M+H+＝215。
3、中间体68.3的合成
将中间体68.2(3g，466mmol)溶于20mL NH3/MeOH中，加入雷尼镍(0.2g)然后在氢气下(2atm)室温搅拌过夜，TLC检测原料转化完全。将反应液过滤，浓缩至干得到中间体68.3(棕色油状物，2g，收率65％)。LC-MS:M+H+＝219。
4、中间体68.4的合成
将2,4-二氯-5-硝基嘧啶(0.5g，2.58mmol)溶于5mL THF中，降温至-78度，滴加入中间体68.3(0.5g，2.3mmol)和DIPEA(0.6g，4.6mmol)，然后在-78度搅拌1h。将反应液倒入冰水中，DCM萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥浓缩，粗品用甲醇打浆后过滤得到中间体68.4(淡黄色固体，0.5g，收率58％)。LC-MS:M+H+＝376。
5、中间体68.5的合成
向乙二醇单甲醚(5mL)中分批加入NaH(0.13g，3.2mmol)室温搅拌0.5h，然后分批加入中间体68.4(1g，2.66mmol)，室温搅拌1h。TLC检测反应结束后，将反应液倒入冰水中，过滤干燥得到中间体68.5(黄色固体，0.9g，收率81％)。LC-MS:M+H+＝416。
6、中间体68.6的合成
将中间体68.5(0.9g，2.17mmol)溶于9mL乙醇和5mL水中，向反应液中依次加入铁粉(0.6g，10.8mmol)及氯化铵(0.7g，13mmol)，加热至80℃搅拌2h。TLC检测反应结束后，停止加热，反应液冷却至室温，过滤，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到中间体68.6(红棕色固体，0.6g，收率70％)。LC-MS:M+H+＝386。
7、中间体68.7的制备
将中间体68.7(300mg，0.78mmol)加入10mL THF中，零度下加入四氢锂铝(90mg，2.34mmol)，氮气保护下10度搅拌1h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，残余物硅胶柱层析纯化，得到中间体68.7(黄色固体，250mg，收率80％)。LC-MS:M+H+＝372。
8、实施例68的合成
将中间体68.7(200mg，0.53mmol)和CDI(175mg，1.08mmol)溶于5mL ACN中，50度下搅拌2h，反应结束后，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到实施例68(黄色固体，60mg，收率30％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.65(s,1H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.1Hz,2H),4.94(s,2H),4.43–4.40(m,2H),3.71–3.69(m,2H),3.3(s,3H),3.18-3.06(m,8H),2.01(s,4H).LC-MS:M+H+＝398。
实施例69：6-羟基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000741
将6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(150mg，0.37mmol，合成方法参考CN01784548B)溶于5mL 95％醋酸中，0℃下加入亚硝酸钠(78mg，1.13mmol)室温搅拌3h，反应结束后加碳酸钠淬灭，萃取，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到实施例69(黄色固体，60mg，39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),7.26(m,4H),4.82(s,2H),4.42(t,J＝4.0Hz,2H),3.61(t,J＝4.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.26(s,3H),2.39(br,4H),1.66(br,4H).LC-MS:M+H+＝400。
实施例70：6-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮的制备
Figure BDA0001464737340000751
将6-氨基-2-(2-甲氧基乙氧基)-9-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苄基)-7，9-二氢-嘌呤-8-酮(150mg，0.37mmol，合成方法参考CN01784548B)溶于5mL 70％氟化氢吡啶中，0℃下加入亚硝酸钠(78mg，1.13mmol)室温搅拌3h，反应结束后加氢氧化钠淬灭，萃取，蒸干溶剂，残余物硅胶柱层析纯化，得到实施例70(黄色固体，80mg，52％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.98(s,2H),4.42(t,J＝4.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.70(t,J＝4.0Hz,2H),3.37(s,3H),3.08(br,4H),2.01(br,4H).LC-MS:M+H+＝402。
效果实施例1hTLR7与hTLR8的激活活性测试
1、试剂和材料：
细胞株：HEK-BlueTM hTLR7和HEK-BlueTM hTLR8(InvivoGen公司)。
主要试剂：QUANTI-BlueTM(InvivoGen)和ATPlite 1Step(PerkinElmer)。
主要仪器：自动化液体工作站(Labcyte，型号Echo)、细胞计数仪(Countstar，IC1000)和多功能酶标仪(Molecular Device，Flexstation III)。
2、实验方法：
2.1将受试化合物用DMSO配制成60mM浓储液保存于氮气柜中。阳性对照化合物R848，用DMSO配制成2mg/ml浓储液保存于-20℃冰箱中。
2.2用Echo将每个受试化合物按3倍梯度加入到细胞板中，共10个浓度，每个浓度双复孔。阴性对照孔每孔加入1μl DMSO，阳性对照孔每孔加入1μl 2mg/ml的R848。
2.3从CO2培养箱取出T150培养的细胞，弃去细胞培养上清，用PBS清洗细胞一次，加入约10ml培养液，然后轻拍细胞培养瓶使细胞脱壁，然后用移液器将细胞团轻轻吹打均匀。细胞计数，并将细胞悬液用培养液调整到200,000细胞/毫升。然后在含有化合物的96孔板中每孔加入200μl稀释后的细胞(40,000细胞/孔)。
2.4将化合物和细胞在37℃、5％CO2培养箱共孵育24小时。
2.5化合物活性检测：取20μl诱导后每个孔的细胞上清液，加入到含有180μlQUANTI-BlueTM试剂的细胞培养板中，37℃孵育1.5小时之后，用多功能酶标仪FlexstationIII检测每孔在650nm的光密度吸收值(OD650)。
2.6化合物活性：OD650值用GraphPad Prism软件分析，并拟合化合物剂量效应曲线，计算化合物的EC50值。
实验结果如表1：
表1
Figure BDA0001464737340000761
Figure BDA0001464737340000771
注：1nM≤A≤1000nM；1uM<B≤10uM；10uM<C≤100uM；100uM<D。
由表1结果可知，阳性对照R848对TLR8表现出了很强的激动活性，证明其选择性差，安全性低。而本申请的部分化合物不仅对TLR7具有较高的激动活性，且选择性远优于阳性对照R848，安全性更高。

Claims (14)

1.一种如式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐；
Figure FDA0002580893450000011
其中，
X和Y同时为N；
R2为被一个羟基取代的C1～C10烷基、
Figure FDA0002580893450000012
或C2～C10杂烷基；其中，所述的C2～C10杂烷基中的杂原子个数为1个，杂原子为O，所述的C2～C10杂烷基被一个或多个R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；R4独立地选自氢、氟、C1～C6烷基、C3～C6环烷基；
L1为-O-；
R为氢、氟或羟基；
R3为氢；
Z为O；
L2为-CH2-；L3为C1～C6亚烷基；所述的-CH2-和C1～C6亚烷基独立地被一个或多个R11取代，当存在多个R11取代时，R11相同或者不同；R11独立地选自氢或C1～C6烷基；
D为C6～C10亚芳基；
m为0或1；
R10独立地为卤素；
R1为-NR5R6；
R5和R6独立地为氢或C1～C10烷基；
或者，R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环；所述的取代或未取代的杂环为
Figure FDA0002580893450000013
Figure FDA0002580893450000014
Figure FDA0002580893450000021
其中，所有的*独立地表示手性碳中心，其为S构型碳、R构型碳或它们的混合物。
2.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R2为被一个羟基取代的C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C6烷基；
和/或，当所述的R2为C2～C10杂烷基时，所述的“C2～C10杂烷基”为C2～C5杂烷基；
和/或，当所述的R2中，所述的C2～C10杂烷基被一个或多个R4取代时，所述的多个独立地为2个、3个或4个；
和/或，当所述的L2为-CH2-、所述的-CH2-被一个或多个R11取代，且所述的“-CH2-”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物；
和/或，当所述的L3为C1～C6亚烷基时，所述的C1～C6亚烷基为-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH(CH2CH3)-；
和/或，当所述的L3为C1～C6亚烷基、且所述的“C1～C6亚烷基”含有手性碳原子时，所述的手性碳原子为R型、S型或它们的混合物；
和/或，当所述的L3中，所述的C1～C6亚烷基被一个或多个R11取代时，所述的多个独立地为2个、3个或4个；
和/或，当所述的D为C6～C10亚芳基时，所述的C6～C10亚芳基为亚苯基；
和/或，当m不为0、所述的R10独立地为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
和/或，当所述的R5为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C6烷基；
和/或，当所述的R6为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C6烷基。
3.如权利要求2所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R2为C2～C10杂烷基时，所述的C2～C10杂烷基为
Figure FDA0002580893450000022
Figure FDA0002580893450000023
和/或，当所述的R4独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟；
和/或，当所述的R4独立地为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
和/或，当所述的D为C6～C10亚芳基、所述的C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3互为对位或间位；
和/或，当m不为0、所述的R10独立地为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
和/或，当所述的R5为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C4烷基；
和/或，当所述的R6为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为C1～C4烷基。
4.如权利要求3所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R4独立地为C3～C10环烷基时，所述的C3～C10环烷基独立地为环丙基；
和/或，当所述的L3为C1～C6亚烷基时，所述的C1～C6亚烷基为-CH2-；
和/或，当所述的D为C6～C10亚芳基、所述的C6～C10亚芳基为亚苯基时，所述的L2和L3互为对位；
和/或，当所述的R5为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
和/或，当所述的R6为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
5.如权利要求4所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
当所述的R5为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为甲基或乙基；
和/或，当所述的R6为C1～C10烷基时，所述的C1～C10烷基为甲基或乙基。
6.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，当所述的R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环、所述的“取代的杂环”为
Figure FDA0002580893450000031
时，所述的
Figure FDA0002580893450000032
为
Figure FDA0002580893450000033
和/或，当所述的R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环、所述的“取代的杂环”为
Figure FDA0002580893450000034
时，所述的
Figure FDA0002580893450000035
为
Figure FDA0002580893450000036
和/或，当所述的R5、R6和与它们相连的N原子一起形成取代或未取代的杂环、所述的“取代的杂环”为
Figure FDA0002580893450000041
时，所述的
Figure FDA0002580893450000042
为
Figure FDA0002580893450000043
7.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，X和Y同时为N；
和/或，R2为含1个杂原子的C2～C10杂烷基；其中，所述的C2～C10杂烷基被一个或多个R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；其中，所述的C2～C10杂烷基中的R4独立地为氢或卤素；
和/或，R为氢；
和/或，Z为O；
和/或，R11独立地选自氢；
和/或，R10为卤素。
8.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，X和Y选自N；
R2为含1个杂原子的C2～C10杂烷基；其中，所述的C2～C10杂烷基被一个或多个R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；其中，所述的C2～C10杂烷基中的R4独立地为氢或卤素；
R10为卤素。
9.如权利要求1所述的式I所示的化合物、其互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，X和Y选自N；
R2为含1个杂原子的C2～C10杂烷基；其中，所述的C2～C10杂烷基被一个或多个R4取代，当有多个R4取代时，R4相同或者不同；其中，所述的C2～C10杂烷基中的R4独立地为氢或卤素；
R为氢；
R10为卤素。
10.一种式I化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的式I化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002580893450000044
Figure FDA0002580893450000051
Figure FDA0002580893450000061
Figure FDA0002580893450000071
Figure FDA0002580893450000081
11.一种如权利要求1-10任一项所述的式I所示的化合物的制备方法，其为以下任一方法：
方法1、包括以下步骤：式A化合物与式B化合物进行如下所示的还原胺化反应，得到所述的式I化合物，即可；
Figure FDA0002580893450000082
其中，X、Y、Z、R2、R3、R5、R6、R10、m、L1、L2和D的定义如权利要求1-10任一项所述；L3为C1亚烷基；R11选自氢、卤素、氰基、C1～C6烷基、C3～C10环烷基、C3～C10杂环烷基、-ORd1、-SRd2、-NRd3Rd4，其中，Rd1、Rd2、Rd3和Rd4各自独立地为氢或C1～C6烷基。
12.一种如下所示的化合物：
Figure FDA0002580893450000083
Figure FDA0002580893450000091
Figure FDA0002580893450000101
13.一种如权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐在制备TLR7激动剂、或者、在制备用于预防和治疗与TLR7活性相关疾病的药物中的应用。
14.一种药物组合物，其含有治疗有效量的如权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的一种或多种药用辅料。
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