CN117321057A - 一种咪唑啉酮衍生物的制备工艺及其中间体 - Google Patents

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CN117321057A CN202280034777.2A CN202280034777A CN117321057A CN 117321057 A CN117321057 A CN 117321057A CN 202280034777 A CN202280034777 A CN 202280034777A CN 117321057 A CN117321057 A CN 117321057A
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许学珍
楚洪柱
魏用刚
何吕学
雷飞全
朱丹
刘兆军
孙毅
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Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6

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Abstract

提供了一种咪唑啉酮衍生物或其立体异构体的制备工艺及其中间体。所述制备工艺操作简单，反应产率高，产品纯度高，适合工业化生产。还提供了所述中间体的制备工艺。

Description

一种咪唑啉酮衍生物的制备工艺及其中间体 技术领域
本发明涉及一种咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺及其中间体。
背景技术
DNA依赖的蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase，DNA-PK)是由Ku70/Ku80异二聚体和DNA依赖的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)构成的DNA-PK酶复合物。
专利(申请号：PCT/CN2021/087912)描述了式(I-1)所示的一种新型的DNA-PK抑制剂，对DNA-PK活性具有良好的抑制作用，具有制备抗肿瘤药物的潜力。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺及其中间体。该制备工艺具有成本低、收率高、更适于工业化生产的优势。
本发明的一个或多个实施方式中，提供一种式(I-1)的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺，包括以下步骤：
式(I-a-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I-1)化合物；
其中：
R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷 基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
R 2为H、氰基、＝O、羧基、-C(＝O)NR 2aR 2b、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、卤素、-S(＝O) 2R 2a或者-C(＝O)OC 1-6烷基；所述C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基或者C 1-6烷氧基任选地被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 2a和R 2b各自独立地为H、C 1-6烷基或者3至5元环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自OH、D、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
或者，R 2a和R 2b与其相连的原子一起形成5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5至6元杂环基任选地进一步被1个或者多个选自C 1-6烷基、OH和卤素的取代基取代；
R 3为卤素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1至3个选自D和卤素的取代基取代；
m为0或者1；
n为0、1或2；
x和y各自独立为1、2或者3；
n为1时，R 0为H或者甲基，R 2为甲氧基或者-S(＝O) 2Me，R 3为甲基。
本发明的一个或多个实施方式中，提供一种式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺，包括以下步骤：
式(I-a)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-a)化合物在DMSO溶液中，无机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物；所述的氧化剂选自H 2O 2。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱和/或有机碱、氧化剂和所述式(I-a)化合物的摩尔比为(0.2-1.5)：(1.5-5)：1；所述无机碱和/或有机碱、所述氧化剂和所述式(I-a-1)化合物的摩尔比为(0.2-1.5)：(1.5-5)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，上述反应步骤的反应温度在室温-60℃下反应，优选在室温-40℃。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-a-1)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物，与式(I-b-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-a-1)化合物，
其中：
R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
R 2为H、氰基、＝O、羧基、-C(＝O)NR 2aR 2b、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、卤素、-S(＝O) 2R 2a或者-C(＝O)OC 1-6烷基；所述C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基或者C 1-6烷氧基任选地被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 2a和R 2b各自独立地为H、C 1-6烷基或者3至5元环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自OH、D、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
或者，R 2a和R 2b与其相连的原子一起形成5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5至6元杂环基任选地进一步被1个或者多个选自C 1-6烷基、OH和卤素的取代基取代；
R 3为卤素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1至3个选自D和卤素的取代基取代；
m为0或者1；
n为0、1或2；
x和y各自独立为1、2或者3；
n为1时，R 0为H或者甲基，R 2为甲氧基或者-S(＝O) 2Me，R 3为甲基。
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-a)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物，与式(I-b)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-c1)化合物、式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非质子溶剂中，无机碱或者有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物、无机碱和/或有机碱和式(I-b)化合物的摩尔比为1：(1-5)：(0.5-2)；所述式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物、所述无机碱和/或有机碱和所述式(I-b)化合物的摩尔比为1：(1-5)：(0.5-2)。
本发明的一个或多个实施方式中，上述步骤中，无机碱和/或有机碱加入过程中，控制反应液温度为-10℃-10℃.优选-5℃-0℃。
本发明的一个或多个实施方式中，上述反应步骤的反应温度在15℃-45℃下反应，优选在室温下反应。
本发明的一个或多个实施方式中，反应后所得固体用打浆溶剂进行打浆，打浆溶剂选自乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、醋酸异丙酯和正庚烷中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-d-1)化合物在反应溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物，
其中：
R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
m为0或者1；
x和y各自独立为1、2或者3；
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-d)化合物在反应溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-d)化合物在醇和/或H 2O的溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；所述的氧化剂选自Oxone或者mCPBA。
本发明的一个或多个实施方式中，氧化剂与式(I-d)化合物的摩尔比为(0.5-2)：1；所述氧化剂与所述式(I-d-1)化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，上述反应步骤中，氧化剂加毕后，可以使反应液保持在20℃-50℃反应，优选反应温度25℃-35℃。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-d-1)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-e-1)化合物和试剂Ⅰ在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-d-1)化合物，所述试剂Ⅰ选自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的一种或多种，
其中：
R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
m为0或者1；
x和y各自独立为1、2或者3；
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-d)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-e)化合物和试剂Ⅰ在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物，所述试剂Ⅰ选自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-e)化合物和碘乙烷在非质子溶剂中，无机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱和/或有机碱、试剂Ⅰ与式(I-e)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-5)：1；所述无机碱和/或有机碱、所述试剂Ⅰ与所述式(I-e-1)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-5)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，上述反应步骤的反应温度在20℃-40℃，优选25℃-35℃。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-e-1)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-f-1)化合物和叠氮化试剂在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-e-1)化合物，
其中：
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
m为0或者1；
x和y各自独立为1、2或者3；
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-e)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-f)化合物和叠氮化试剂在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-e)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，所述叠氮化试剂选自叠氮磷酸二苯酯、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化钠和叠氮酸中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-f)化合物和叠氮化试剂在非质子溶剂中，碱性条件下反应，制备得到式(I-e)化合物；所述的叠氮化试剂选自DPPA。
本发明的一个或多个实施方式中，为防止温度过高，叠氮化试剂加入过程中，控制反应液温度在30℃以下。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱和/或有机碱、叠氮化试剂和式(I-f)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-3)：1；所述无机碱和/或有机碱、所述叠氮化试剂和所述式(I-f-1)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-3)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，上述反应步骤中，加料完毕后，待检测到式(I-f)化合物完全转化后，反应液可以进一步加热至60-80℃，开始有气泡冒出，控制内温于80℃-100℃，直至气泡完全放出后，升温至95-105℃反应。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-f-1)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-h-1)化合物和式(I-g-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下 反应，制备得到式(I-f-1)化合物，
其中：
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
m为0或者1；
x和y各自独立为1、2或者3；
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基，
R q2选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基；
R q3选自卤素；
Q选自一分子或多分子的无机酸，所述无机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、高氯酸或者氢碘酸。
本发明的一个或多个实施方式中，上述式(I-f)化合物通过如下反应步骤制备而得：
式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-f)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非质子溶剂或者非质子溶剂/H 2O的混合溶剂中，无机碱条件下反应；随后，加入无机碱的水溶液继续反应，制备得到式(I-f)化合物。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱和/或有机碱、式(I-g)化合物与式(I-h)化合物的摩尔比为(1-3)：(1-1.2)：1；所述无机碱和/或有机碱、所述式(I-g-1)化合物与所述式(I-h-1)化合物的摩尔比为(1-3)：(1-1.2)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，经HPLC检测反应完成后，加入无机碱的水溶液继续反应，无机碱与式(I-h)化合物的摩尔比为(2-5)：1。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱和/或有机碱加毕后，经检测反应完成后，反应液减压浓缩除去大部分溶剂，然后将氢氧化钠水溶液加入到反应液中，于60-70℃反应。
本发明的一个或多个实施方式中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲苯、异丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲基四氢呋喃、H 2O、二氯甲烷和叔丁醇中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，当反应溶剂选自醇和H 2O时，所述醇与H 2O的体积比为(10-4)：1。
需要说明的是，反应时间根据反应原料量适当调整，能使反应正常进行并完成反应即可。
本发明的一个或多个实施方式中，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、四氢铝锂和氢氧化铯中的一种或多种；有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和叔戊醇钠中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧单磺酸钾、高碘酸钠、叔丁基过氧化氢、氧气、N-氟代双苯磺酰胺、钼酸铵/双氧水、臭氧中的一种或多种。
本发明的一个或多个实施方式中，提供一种式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺，包括如下步骤：
第一步：式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非质子溶剂或者非质子溶剂/H 2O的 混合溶剂中，无机碱条件下反应；随后，加入无机碱的水溶液继续反应，制备得到式(I-f)化合物；
第二步：式(I-f)化合物和叠氮化试剂在非质子溶剂中，碱性条件下反应，制备得到式(I-e)化合物；上述的叠氮化试剂选自DPPA；
第三步：式(I-e)化合物和碘乙烷在非质子溶剂中，无机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物；
第四步：式(I-d)化合物在醇和/或H 2O的溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；上述的氧化剂选自Oxone或者mCPBA；
第五步：式(I-c1)化合物、式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非质子溶剂中，无机碱或者有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物；
第六步：式(I-a)化合物在DMSO溶液中，无机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物；上述的氧化剂选自H 2O 2。
本发明的一个或多个实施方式中，提供一种用于制备上述式(I)化合物的中间体或者其立体异构体，其中该中间体选自：
其中：
R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
R 2为H、氰基、＝O、羧基、-C(＝O)NR 2aR 2b、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、卤素、-S(＝O) 2R 2a或者-C(＝O)OC 1-6烷基；所述C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基或者C 1-6烷氧基任选地被1个或 者多个选自卤素和氘的取代基取代；
R 2a和R 2b各自独立地为H、C 1-6烷基或者3至5元环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自OH、D、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
或者，R 2a和R 2b与其相连的原子一起形成5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5至6元杂环基任选地进一步被1个或者多个选自C 1-6烷基、OH和卤素的取代基取代；
R 3为卤素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1至3个选自D和卤素的取代基取代；
m为0或者1；
n为0、1或2；
x和y各自独立为1、2或者3；
n为1时，R 0为H或者甲基，R 2为甲氧基或者-S(＝O) 2Me，R 3为甲基；
R q2选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基；
R q3选自卤素；
R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
本发明的一个或多个实施方式中，提供一种用于制备上述式(I)化合物的中间体或者其立体异构体，其中该中间体选自：
或者
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
碱指在水溶液中电离出OH-的化合物；或者能够接受质子的化合物；本发明所述的无机碱如碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢氧化铯等。
本发明所述的有机碱指含有氮原子，例如胺类化合物和含氮杂环化合物。非限定性实施例：甲醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，丁基锂，苯基锂，格氏试剂，氢氧化季铵盐，吡啶，胺基锂化合物(例如二异丙基胺基锂(LDA)，六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)等)。本发明所选取的有机碱如叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和叔戊醇钠等。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
DMSO：二甲基亚砜；
DTT：二硫苏糖醇；
ATP：三磷酸腺苷；
DNA：脱氧核糖核苷酸。
IC50：是指DNA-PK激酶的活性受到50％抑制时化合物的浓度；
MPLC：中压硅胶柱色谱。
实施例
实施例1
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物1
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
第一步：
2-(甲硫基)4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c
2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
向50L反应釜中加入20L四氢呋喃，再加入10L去离子水，随后加入4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(5.000kg,1.0eq.)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐1b(3.166kg,1.07eq.)，大量固体不溶解。分批缓慢加入碳酸钾固体(5.934kg，2.0eq.)，内温由16℃上升至32℃，室温搅拌3h后，经HPLC检测反应完成。反应液于45℃减压蒸馏除去大部分四氢呋喃后，将配制好的氢氧化钠水溶液(3.0kg氢氧化钠溶于10L去离子水中)加入到反应釜中。反应液略有升温，然后将反应液升温至60℃反应5h，反应液中大量固体溶解，逐渐接近澄清，送样HPLC检测反应完成。随后，将反应液降温至室温，缓慢滴加浓盐酸，有大量气泡产生，固体逐渐溶解，反应液变澄清，继续滴加浓盐酸后，大量白色固体析出，直至调节pH值于3后，继续搅拌0.5h，复测pH至仍是3后，离心机过滤，滤饼于40℃鼓风干燥箱中干燥5h后，得到 白色固体2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(6.5kg，收率112.1％)。
LCMS m/z(ESI)＝270.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),8.53(s,1H),8.38-8.36(d,2H),4.24-4.19(m,2H),3.87-3.84(m,2H),3.47-3.45(m,2H),2.46(s,3H),1.95-1.90(m,2H),1.56-1.50(m,2H).
第二步：
2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d
2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
向50L反应釜中加入15L N,N-二甲基乙酰胺，然后加入2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(2.900kg,1.0eq.)，大量固体未溶解，然后加入三乙胺(1.140kg,1.05eq.)，固体逐渐溶解，反应液呈黄色，然后缓慢加入叠氮磷酸二苯酯(3.112kg,1.05eq.)，有升温现象，控制滴加温度在30℃以下，加料完毕后，室温搅拌2h，HPLC检测1c完全转化后，反应液加热至65℃，开始有气泡冒出，控制内温于80℃-100℃，直至气泡完全放出后，升温至100℃反应2h。HPLC检测反应完成后，向反应釜中加入30L去离子水，大量固体析出，搅拌0.5h后离心过滤，滤饼用10L去离子水淋洗，离心至无明显液滴滴出后，取出滤饼于60℃鼓风干燥箱中干燥8h，得到类白色固体2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(2.583kg，收率90.1％)。
LCMS m/z(ESI)＝267.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),8.10(s,1H),4.43-4.34(m,1H),3.98-3.94(m,2H),3.46-3.32(m,2H),2.50(s,3H),2.49-2.42(m,2H),1.67-1.62(m,2H).
第三步：
7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e
7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
向50L反应釜中加入15L N,N-二甲基甲酰胺，再加入原料7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(3.00kg,1.0eq.)，大量固体未溶解，呈白色悬浊液，再称量氢氧化钠固体(901.2g,2.0eq.)，于室温加入到反应釜，固体逐渐溶解，呈黄色透明溶液。内温于30℃左右，之后再缓慢滴加碘乙烷，有明显升温现象，控制温度于30±5℃，滴加完成后，室温搅拌3h。HPLC检测反 应完成，向反应液中倒入冰水30L，大量固体析出，搅拌0.5h后离心过滤，滤饼用10L去离子水淋洗，离心至无液滴滴出后，滤饼于60℃鼓风干燥箱中干燥8h，得到类白色固体7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e(2.810kg,收率84.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝295.1[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38-8.37(d,1H),4.46-4.40(m,1H),3.99-3.94(m,2H),3.88-3.83(m,2H),3.47-3.41(m,2H),2.50(s,3H),2.50-2.43(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.25-1.21(t,3H).
第四步：
7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f
7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g
7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
向50L反应釜的中加入16L甲醇,然后将原料7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e(2.0kg,1.0eq.)加入到反应釜，部分固体不溶解，再加入2L纯净水，部分固体未溶解；然后于室温分五批缓慢加入过氧单磺酸钾(Oxone)(2.920kg,0.7eq.),有放热现象，反应液由白色浑浊液逐渐变为黄色浑浊液，然后再次变回白色浑浊液，控制温度于35±5℃之间；反应2h后，经HPLC检测确认反应完成(原料剩余<3％)，将反应液降温至0±5℃，搅拌0.5h后，过滤反应液(滤饼含有大量产物、未反应剩余的过氧单磺酸钾及过氧单磺酸钾反应后的硫酸盐)；滤饼用10L二氯甲烷搅洗，0.5h后过滤，滤饼再次用10L二氯甲烷搅洗，0.5h后过滤，合并两次洗涤的二氯甲烷相；50℃常压蒸馏除去溶剂(二氯甲烷)后，剩余物用10L正己烷打浆0.5h后过滤，滤饼于40℃在鼓风干燥箱中干燥5h。得到7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f和7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物(1.940kg,收率92.0％)。
1f:LCMS m/z(ESI)＝327.1[M+1].
1g:LCMS m/z(ESI)＝311.1[M+1].
第五步：
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5- 甲基苯甲腈1i
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile
向5L反应釜中加入2L二氯甲烷，然后再将原料1f及1g的混合物(100g,1.0eq.)加入到反应釜，原料完全溶解，呈无色溶液，然后再加入1h(47.8g，1.0eq.)，固体溶解，反应液呈棕黑色。将反应液降温至-5-0℃，分批缓慢加入叔丁醇钾(107g,3.0eq.,粉末固体)，有明显的升温现象，控制温度于-5-0℃，有固体析出，反应液变粘稠。缓慢升温至室温，于室温反应3h后，经HPLC检测反应完成(化合物1h峰面积<2％)，向反应釜加入纯净水100ml，搅拌0.5h后，加入甲醇200ml(溶液未澄清分层)，再加入二氯甲烷/甲醇(500ml,DCM:MeOH＝10:1)的混合溶液，再加入2L纯净水，下层固体完全溶解，搅拌1h后，分液。有机相经硅藻土过滤后，减压浓缩(瓶中无流动性二氯甲烷)，固体用乙酸乙酯(1L)打浆，然后再次过滤，滤液呈黑色溶液，滤饼为类白色固体。滤饼用1L乙酸乙酯淋洗，洗脱液呈无色溶液，滤饼于60℃在鼓风干燥箱中干燥2h。得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(95g,收率75％)。
LCMS m/z(ESI)＝397.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.31(s,1H),8.22-8.19(d,1H),4.49-4.41(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.87-3.83(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.57-2.52(m,2H),2.32(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.27-1.23(t,3H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ111.805.
第六步：
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物1
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzamide
向50L反应釜中加入9.5L二甲基亚砜，然后再加入原料4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(700g，1.0eq.)，然后再加入碳酸钾水溶液(243.3g,1.0eq.溶于100ml纯水中)，于室温缓慢滴加双氧水(600ml,3.0eq.,30％的水溶液)，有明显的升温现象，控制温度于30±10℃之间，直至滴加完毕。反应液升温至40℃反应2h。经HPLC检测反应完成，反应液降温至室温后，加入30L纯净水，大量固体析出，搅拌1h后，离心过 滤。滤液呈橙色溶液，滤饼为类白色固体。滤饼于60℃在鼓风干燥箱中干燥8h。得到类白色固体4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物1(700g,收率95.6％，纯度＞90％)。
LCMS m/z(ESI)＝415.2[M+1] +.
HRMS m/z(ESI)＝415.1904[M+1] +&437.1713[M+Na] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.24(s,1H),7.93-7.89(d,1H),7.56-7.54(d,1H),7.46(s,1H),7.38-7.37(d,1H),4.48-4.40(m,1H),3.97-3.96(m,2H),3.86-3.42(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.59-2.50(m,2H),2.30(s,3H),1.71-1.67(m,2H),1.26-1.23(t,3H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ115.501.
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ165.255,165.232,159.960,157.530,154.717,151.987,150.132,142.998,142.882,124.104,124.077,116.809,115.691,107.716,107.430,67.004,49.728,36.202,29.934,17.791,13.892.
实施例2
本实施例与实施例1的区别主要在于第一步，本实施例中第一步的实施过程如下：
2-(甲硫基)4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c
2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
参照实施例1化合物的第一步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为15L N,N-二甲基甲酰胺和5L去离子水，原料为4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(4.500kg,19.3mol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐1b(2.656kg,19.3mol)，碱为氢氧化钠固体(772g，19.3mol)，无机碱的水溶液为氢氧化钠水溶液(1.93kg氢氧化钠溶于8L去离子水中)。反应完成，后处理及干燥后得到白色固体2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c。
实施例3
本实施例与实施例1的区别主要在于第一步，本实施例中第一步的实施过程如下：
2-(甲硫基)4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c
2-(methylthio)-4-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)pyrimidine-5-carboxylic acid
参照实施例1化合物的第一步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为15L丙酮、3L去离子水和15L N,N-二甲基乙酰胺，原料为4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-羧酸乙酯1a(6.0kg,25.79mol)和四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐1b(4.258kg,30.94mol)，碱为叔丁醇钠(7.435kg，77.37mol)，无机碱的水溶液为氢氧化钾水溶液(6.511kg氢氧化钾溶于20L去离子水中)。反应完成，后处理及干燥后得到白色固体2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c。
实施例4
本实施例与实施例1的区别主要在于第二步，本实施例中第二步的实施过程如下：第二步：
2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d
2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第二步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为14L二甲基亚砜，原料为2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(3.45kg,12.81mol.)，碱为N,N-二异丙基乙胺(1.656kg,12.81mol)，叠氮化试剂为叠氮基三甲基硅烷(1.476kg,12.81mol)。反应完成，后处理及干燥后得到类白色固体2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d。
实施例5
本实施例与实施例1的区别主要在于第二步，本实施例中第二步的实施过程如下：
第二步：
2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d
2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第二步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为18L乙腈，原料为2-(甲硫基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-5-羧酸1c(2.56kg,9.51mol)，碱为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.788kg,38.02mol.)，叠氮化试剂为叠氮化钠(1.855kg,28.53mol)。反应完成，后处理及干燥后得到类白色固体2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d。
实施例6
本实施例与实施例1的区别主要在于第三步，本实施例中第三步的实施过程如下：
第三步：
7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e
7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第三步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为45L乙醇，原料为7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(3.89kg,14.61mol)，碱为叔丁醇钾(1.639kg,14.61mol)，试剂Ⅰ为碘乙烷(2.279kg,14.61mol)。反应完成，后处理及干燥后得到类白色固体7 -乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e。
实施例7
本实施例与实施例1的区别主要在于第三步，本实施例中第三步的实施过程如下：
第三步：
7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e
7-ethyl-2-(methylthio)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第三步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为16L乙腈和8L H 2O，原料为7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1d(1.58kg,5.93mol)，碱为三乙胺(1.20kg,11.86mol)，试剂Ⅰ为碳酸二乙酯(1.75kg,14.825mol)。反应完成，后处理及干燥后得到类白色固体7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e。
实施例8
本实施例与实施例1的区别主要在于第四步，本实施例中第四步的实施过程如下：
7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f
7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g
7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第四步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为20L叔丁醇和2L纯净水，原料为7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e(2.53kg,8.59mol)，氧化剂为间氯过氧苯甲酸(mCPBA)(0.741kg,4.295mol)。反应完成，后处理及干燥后得到7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f和7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物。
实施例9
本实施例与实施例1的区别主要在于第四步，本实施例中第四步的实施过程如下：
7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f
7-ethyl-2-(methylsulfonyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g
7-ethyl-2-(methylsulfinyl)-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7,9-dihydro-8H-purin-8-one
参照实施例1化合物的第四步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为25L异丙醇和10L纯净水，原料为7-乙基-2-(甲硫基)-9-(四氢-2 H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1e(3.27kg,11.11mol)，氧化剂为高碘酸钠(4.75kg,22.22mol)。反应完成，后处理及干燥后得到7-乙基-2-(甲磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1f和7-乙基-2-(甲基亚磺酰基)-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮1g的混合物。
实施例10
本实施例与实施例1的区别主要在于第五步，本实施例中第五步的实施过程如下：
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile
参照实施例1化合物的第五步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为1L乙腈，原料为1f及1g的混合物(100g,1.0eq.)和1h(75.08g，0.5eq.)，碱为N,N-二异丙基乙胺(129.25g,1.0eq)。反应完成，后处理及干燥后得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i。
实施例11
本实施例与实施例1的区别主要在于第五步，本实施例中第五步的实施过程如下：
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-fluoro-5-methylbenzonitrile
参照实施例1化合物的第五步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为3L甲苯，原料为1f及1g的混合物(100g,1.0eq.)，1h(300.32g，2eq.)，碱为氢氧化钾(280.53g,5.0eq)。反应完成，后处理及干燥后得到4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i。
实施例12
本实施例与实施例1的区别主要在于第六步，本实施例中第六步的实施过程如下：
4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物1
4-((7-ethyl-8-oxo-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-8,9-dihydro-7H-purin-2-yl)amino)-2-flu oro-5-methylbenzamide
参照实施例1化合物的第六步制备方法制备，区别在于：
反应溶剂为10L四氢呋喃，原料为4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲腈1i(1kg，2.52mol)，碱为氢氧化钠水溶液(20.16g,0.504mol.溶于100ml纯水中)，氧化剂为N-氟代双苯磺酰胺(1.192kg,3.78mol)，反应完成，后处理及干燥后得到类白色固体4-((7-乙基-8-氧代-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-2-基)氨基)-2-氟-5-甲基苯甲酰胺化合物1。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制。同时，本申请中呈现的上述实施例，可以在本领域技术人员理解的合理范围内，进行自由组合，这些组合也将落在本发明的保护范围内。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (32)

  1. 一种式(I-1)的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺，其特征在于：
    式(I-a-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I-1)化合物；
    其中：
    R 0为H、C 1-6烷基或者环丙基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
    R 1为 且R 1任选地进一步被1或2个选自D、卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
    R 2为H、氰基、＝O、羧基、-C(＝O)NR 2aR 2b、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、卤素、-S(＝O) 2R 2a或者-C(＝O)OC 1-6烷基；所述C 1-6烷基、-C(＝O)OC 1-6烷基或者C 1-6烷氧基任选地被1个或者多个选自卤素和氘的取代基取代；
    R 2a和R 2b各自独立地为H、C 1-6烷基或者3至5元环烷基，其中所述C 1-6烷基任选地进一步被1个或者多个选自OH、D、卤素、C 1-6烷基和C 1-6烷氧基的取代基取代；
    或者，R 2a和R 2b与其相连的原子一起形成5至6元杂环基，所述5至6元杂环基含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子，所述5至6元杂环基任选地进一步被1个或者多个选自C 1-6烷基、OH和卤素的取代基取代；
    R 3为卤素或者C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被1至3个选自D和卤素的取代基取代；
    m为0或者1；
    n为0、1或2；
    x和y各自独立为1、2或者3；
    n为1时，R 0为H或者甲基，R 2为甲氧基或者-S(＝O) 2Me，R 3为甲基。
  2. 根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-1)化合物选自式I化合物，所述式I化合物通过如下反应步骤制备而得：
    式(I-a)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物。
  3. 根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于：式(I-a)化合物在DMSO溶 液中，无机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物；所述的氧化剂选自H 2O 2。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述无机碱和/或有机碱、所述氧化剂和所述式(I-a)化合物的摩尔比为(0.2-1.5)：(1.5-5)：1；
    所述无机碱和/或有机碱、所述氧化剂和所述式(I-a-1)化合物的摩尔比为(0.2-1.5)：(1.5-5)：1。
  5. 一种式(I-a-1)化合物的制备工艺，其特征在于：式(I-a-1)化合物通过如下反应步骤制备而得，
    式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物，与式(I-b-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-a-1)化合物，
    其中，所述R 0、R 1、R 2、R 3、n定义与权利要求1的定义一致，
    其中，R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
  6. 根据权利要求5所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-a-1)化合物选自式(I-a)化合物，所述式(I-a)化合物通过如下反应步骤制备而得：
    式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物，与式(I-b)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物。
  7. 根据权利要求6所述的制备工艺，其特征在于：式(I-c1)化合物、式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非质子溶剂中，无机碱或者有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物。
  8. 根据权利要求5-7任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-c1)化合物和/或式(I-c2)化合物、所述无机碱和/或有机碱和所述式(I-b)化合物的摩尔比为 1：(1-5)：(0.5-2)；
    所述式(I-c1-1)化合物和/或式(I-c2-1)化合物、所述无机碱和/或有机碱和所述式(I-b)化合物的摩尔比为1：(1-5)：(0.5-2)。
  9. 一种式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物的制备工艺，其特征在于：其通过如下反应步骤制备而得，
    式(I-d-1)化合物在反应溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1-1)化合物和式(I-c2-1)化合物，
    其中，所述R 0、R 1定义与权利要求1的定义一致，R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
  10. 根据权利要求9所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-c1-1)化合物和所述式(I-c2-1)化合物选自式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物，所述式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物通过以下步骤制备而得：
    式(I-d)化合物在反应溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物。
  11. 根据权利要求10所述的制备工艺，其特征在于：式(I-d)化合物在醇和/或H 2O的溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；所述的氧化剂选自Oxone或者mCPBA。
  12. 根据权利要求9-11中任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述氧化剂与所述式(I-d)化合物的摩尔比为(0.5-2)：1；
    所述氧化剂与所述式(I-d-1)化合物的摩尔比为(0.5-2)：1。
  13. 一种式(I-d-1)化合物的制备工艺，其特征在于：其通过如下反应步骤制备 而得，
    式(I-e-1)化合物和试剂Ⅰ在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-d-1)化合物，所述试剂Ⅰ选自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的一种或多种，
    其中，所述R 0、R 1定义与权利要求1的定义一致；R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
  14. 根据权利要求13所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-d-1)化合物选自式(I-d)化合物，所述式(I-d)化合物通过以下方法制备得到：
    式(I-e)化合物和试剂Ⅰ在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物，所述试剂Ⅰ选自碘乙烷、硫酸二乙酯、碳酸二乙酯、溴乙烷、乙醛、乙酸、甲醇、三氟甲磺酸乙酯、对甲苯磺酸乙酯和N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛中的一种或多种。
  15. 根据权利要求14所述的制备工艺，其特征在于：式(I-e)化合物和碘乙烷在非质子溶剂中，无机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物。
  16. 根据权利要求13-15中的任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述无机碱和/或有机碱、所述试剂Ⅰ与所述式(I-e-1)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-5)：1，
    所述无机碱和/或有机碱、所述试剂Ⅰ与所述式(I-e)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-5)：1。
  17. 根据权利要求13所述的制备工艺，其特征在于：式(I-e-1)化合物通过如下反应步骤制备而得，
    式(I-f-1)化合物和叠氮化试剂在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-e-1)化合物，
    其中，所述R 1定义与权利要求1的定义一致；R q1选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基。
  18. 根据权利要求17所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-e-1)化合物选自式(I-e)化合物，所述式(I-e)化合物通过以下方法制备而得：
    式(I-f)化合物和叠氮化试剂在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-e)化合物。
  19. 根据权利要求17或18所述的制备工艺，其特征在于：所述叠氮化试剂选自叠氮磷酸二苯酯、叠氮基三甲基硅烷、叠氮化钠和叠氮酸中的一种或多种。
  20. 根据权利要求18所述的制备工艺，其特征在于：式(I-f)化合物和叠氮化试剂在非质子溶剂中，碱性条件下反应，制备得到式(I-e)化合物；所述的叠氮化试剂选自DPPA。
  21. 根据权利要求17-20中的任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述无机碱和/或有机碱、所述叠氮化试剂和所述式(I-f)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-3)：1；
    所述无机碱和/或有机碱、所述叠氮化试剂和所述式(I-f-1)化合物的摩尔比为(1-4)：(1-3)：1。
  22. 根据权利要求17所述的制备工艺，其特征在于：式(I-f-1)化合物通过如下反应步骤制备而得，
    式(I-h-1)化合物和式(I-g-1)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-f-1)化合物，
    其中，所述R 1定义与权利要求1的定义一致，
    其中，R q2选自C 1-6烷基或者C 3-6环烷基；R q3选自卤素；R q1选自C 1-6烷基或者C 3 -6环烷基，
    Q选自一分子或多分子的无机酸，所述无机酸优选盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、高氯酸或者氢碘酸。
  23. 根据权利要求22所述的制备工艺，其特征在于：所述式(I-f-1)化合物选自式(I-f)化合物，所述式(I-f)化合物通过以下方法制备而得：
    式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在反应溶剂中，无机碱和/或有机碱条件下反应，制备得到式(I-f)化合物。
  24. 根据权利要求23所述的制备工艺，其特征在于：式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非质子溶剂或者非质子溶剂/H 2O的混合溶剂中，无机碱条件下反应；反应完成后，减压除去溶剂，再加入无机碱的水溶液继续反应，制备得到式(I-f)化合物。
  25. 根据权利要求22-24中的任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述无机碱和/或有机碱、所述式(I-g-1)化合物与所述式(I-h-1)化合物的摩尔比为(1-3)：(1-1.2)：1，
    所述无机碱和/或有机碱、所述式(I-g)化合物与所述式(I-h)化合物的摩尔比为(1-3)：(1-1.2)：1。
  26. 根据权利要求1-25任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述反应溶剂选自 四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、甲苯、异丙醇、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲基四氢呋喃、H 2O、二氯甲烷和叔丁醇中的一种或多种。
  27. 根据权利要求26所述的制备工艺，其特征在于：当所述反应溶剂选自醇和H 2O时，所述醇与H 2O的体积比为10-4：1。
  28. 根据权利要求1-27任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、四氢铝锂和氢氧化铯中的一种或多种；所述有机碱选自叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶和叔戊醇钠中的一种或多种。
  29. 根据权利要求1-27任一项所述的制备工艺，其特征在于：所述氧化剂选自双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧单磺酸钾、高碘酸钠、叔丁基过氧化氢、氧气、N-氟代双苯磺酰胺、钼酸铵/双氧水、臭氧中的一种或多种。
  30. 一种式(I)的咪唑啉酮衍生物或者其立体异构体的制备工艺，其特征在于：
    第一步：式(I-h)化合物和式(I-g)化合物在非质子溶剂或者非质子溶剂/H 2O的混合溶剂中，无机碱条件下反应；随后，加入无机碱的水溶液继续反应，制备得到式(I-f)化合物；
    第二步：式(I-f)化合物和叠氮化试剂在非质子溶剂中，碱性条件下反应，制备 得到式(I-e)化合物；所述的叠氮化试剂选自DPPA；
    第三步：式(I-e)化合物和碘乙烷在非质子溶剂中，无机碱条件下反应，制备得到式(I-d)化合物。
    第四步：式(I-d)化合物在醇和/或H 2O的溶剂中，加入氧化剂反应，制备得到式(I-c1)化合物和式(I-c2)化合物；所述的氧化剂选自Oxone或者mCPBA；
    第五步：式(I-c1)化合物、式(I-c2)化合物和式(I-b)化合物在非质子溶剂中，无机碱或者有机碱条件下反应，制备得到式(I-a)化合物；
    第六步：式(I-a)化合物在DMSO溶液中，无机碱条件下，加入氧化剂反应，制备得到式(I)化合物；所述的氧化剂选自H 2O 2。
  31. 一种用于制备权利要求1-30任一项所述的式(I-1)化合物的中间体或者其立体异构体，其中该中间体选自：
  32. 一种用于制备权利要求1-30任一项所述的式(I)化合物的中间体或者其立体异构体，其中该中间体选自：
    或者
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