JP2010536841A - 増殖性疾患治療のためのttk/mps1阻害剤としての2−アニリノプリン−8−オン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、紡錘体・チェックポイント・キナーゼすなわちチロシンスレオニンキナーゼ(TTK)/単極紡錘体1(Mps1)に対して阻害活性を有し、従って、人などの温血動物での制癌効果に役立つ、式(I)の化学化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、単独あるいは他の増殖抑制剤との併用のための、前記化学化合物の製造工程、それらを含む医薬組成物、および、TTK/Mps1が仲介する状態の治療のための薬剤の製造過程におけるそれらの使用に関する。
Description
本発明は、スピンドル・チェックポイント・キナーゼすなわちチロシンスレオニンキナーゼ(TTK)/単極紡錘体1(Mps1)に対して阻害活性を所有する化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関する。TTKは、S.セレビシエ(S.cerevisiae)キナーゼMps1のヒトホモログである。従って、本発明の化合物およびその医薬的に許容可能な塩類は、温血動物(例えば人)での制癌効果に役立つ。本発明はまた、単独あるいは他の増殖抑制剤との併用のための、前記化合物の製造工程、これらを含む医薬組成物、および、TTK/Mps1が仲介する条件の治療のための薬剤の製造過程におけるそれらの使用に関するものである。
微小管動態を安定または不安定にするように微小管に作用するタキサンおよびビンカアルカロイドは、癌治療に用いる治療薬の一つである。これらは通常の有糸分裂紡錘体機能を攪乱させ、正しい染色体接着を阻害して、有糸分裂停止を誘発する。この停止は、紡錘体集合チェックポイントにより実行されて、2つの娘細胞を形成するために、姉妹染色分体の分離を阻害する。有糸分裂の長期にわたる停止は、細胞を、細胞質分裂を欠いた有糸分裂終了に、または、細胞死につながる細胞分裂異常に導く。
有糸分裂薬剤が広く固形腫瘍の治療において用いられるが、これら薬剤の副作用や、多く腫瘍の現在の治療法に対する抵抗性ゆえに、癌治療における新規な医薬組成物の開発が必要とされている。
紡錘体集合チェックポイントに関係する遺伝子が通常の発生過程で果たす役割、および、癌のような疾患でのそれらの潜在的役割は、広く研究されてきている(Weaver BA and Cleveland DW,Cancer cell,2005,8,7−12;Musacchio A and Salmon ED Nat.Rev.Mol.Cell Biol.,2007,8,379−393)。構成要素の多数は有糸分裂の間にリン酸化される。そして、それらのいくつかはキナーゼである。そして、その一つは二重特異性キナーゼTTKである。TTK発現は、多くの癌細胞株および腫瘍タイプで観察される過剰発現を伴う、活発に増殖している細胞や組織と関係している。そして、いくつかの種におけるTTKのサイレンシングは、紡錘体集合チェックポイント・シグナリングにおいて重要な機能を示す紡錘体毒に反応して、細胞の有糸分裂停止不全を引き起こす(Abrieu A et al,Cell,2001,106,83−93;Stucke,VM et al EMBO J.,2002,21,1723−1732)。
これらの所見は、TTKおよび他の紡錘体集合チェックポイントの構成要素の薬理学的抑制剤が、細胞腫や肉腫のような固形腫瘍や白血病、リンパ性腫瘍を含む増殖性疾患の治療にとって、当然治療上有益となることを示唆している。加えて、TTK抑制剤は、制御不能な細胞増殖と関連する他の疾患の治療にも有益となるはずである。
従って、本発明の第1の態様は、式(I):
[ここに:
R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され;ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;
mは、0または1であり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され;ここに、R2は、一つ以上のR6によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、R2が環状−NH−部分を含む場合、該窒素がR7によって、任意に置換されてもよく;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され;
nは、0〜3から選択された整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−X−C1―2アルキレン−から選択され;ここに、Xは、直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OS(O)2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−であり;ここに、Lは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R5は、シアノまたはフルオロであり;
R6は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され;
R7は、C1−3アルキル、シクロプロピル、C1−3アルカノイルおよびC1−3アルキルスルホニルから選択され;
R8およびR10はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R11)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R12)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R13)アミノ、(N,N−(R14)(R15)スルファモイル)−N−(R16)アミノ、3,3−(R17)(R18)−1−(R19)ウレイド、カルボシクリル−R20−、ヘテロシクリル−R21−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここに、R8およびR10は、一つ以上のR22によって炭素に任意上で置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−6アルキルスルファニル、C2−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C2−6アルキル)アミノ、N,N−(C2−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R24)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R25)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R26)アミノ、(N,N−(R27)(R28)スルファモイル)−N−(R29)アミノ、3,3−(R30)(R31)−1−(R32)ウレイド、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R22およびR35は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R37)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R38)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R39)アミノ、(N,N−(R40)(R41)スルファモイル)−N−(R42)アミノ、3,3−(R43)(R44)−1−(R45)ウレイド、カルボシクリル−R46−、ヘテロシクリル−R47−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;ここで、R22およびR35は、一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル−R50−、ヘテロシクリル−R51−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;ここで、R23およびR36は、独立に一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20およびR21は独立に、直接結合、−O−、−N(R54)−、−C(O)−、−N(R55)C(O)−、−C(O)N(R56)−、−SO2N(R57)−、−N(R58)−C(O)−N(R59)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R60)S(O)2N(R61)−、−N(R62)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R33およびR34は独立に、直接結合、−O−、−N(R63)−、−C(O)−、−N(R64)C(O)−、−C(O)N(R65)−、−SO2N(R66)−、−N(R67)−C(O)−N(R68)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R69)S(O)2N(R70)−、−N(R71)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R46およびR47はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R72)−、−C(O)−、−N(R73)C(O)−、−C(O)N(R74)−、−SO2N(R75)−、−N(R76)−C(O)−N(R77)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R78)S(O)2N(R79)−、−N(R80)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R50およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−C(O)−、−N(R81)C(O)−、−N(R82)SO2−、−O−C(O)−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは1または2であり;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−ホルミルアミノ、N−アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルおよびN−エチル−N−メチルスルファモイルから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61およびR62はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR22によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70およびR71はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79およびR80はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R81およびR82はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよい]の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
ここで、式(I)の化合物は、2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され;ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;
mは、0または1であり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され;ここに、R2は、一つ以上のR6によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、R2が環状−NH−部分を含む場合、該窒素がR7によって、任意に置換されてもよく;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され;
nは、0〜3から選択された整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−X−C1―2アルキレン−から選択され;ここに、Xは、直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OS(O)2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−であり;ここに、Lは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R5は、シアノまたはフルオロであり;
R6は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され;
R7は、C1−3アルキル、シクロプロピル、C1−3アルカノイルおよびC1−3アルキルスルホニルから選択され;
R8およびR10はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R11)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R12)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R13)アミノ、(N,N−(R14)(R15)スルファモイル)−N−(R16)アミノ、3,3−(R17)(R18)−1−(R19)ウレイド、カルボシクリル−R20−、ヘテロシクリル−R21−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここに、R8およびR10は、一つ以上のR22によって炭素に任意上で置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−6アルキルスルファニル、C2−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C2−6アルキル)アミノ、N,N−(C2−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R24)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R25)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R26)アミノ、(N,N−(R27)(R28)スルファモイル)−N−(R29)アミノ、3,3−(R30)(R31)−1−(R32)ウレイド、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R22およびR35は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R37)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R38)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R39)アミノ、(N,N−(R40)(R41)スルファモイル)−N−(R42)アミノ、3,3−(R43)(R44)−1−(R45)ウレイド、カルボシクリル−R46−、ヘテロシクリル−R47−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;ここで、R22およびR35は、一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル−R50−、ヘテロシクリル−R51−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;ここで、R23およびR36は、独立に一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20およびR21は独立に、直接結合、−O−、−N(R54)−、−C(O)−、−N(R55)C(O)−、−C(O)N(R56)−、−SO2N(R57)−、−N(R58)−C(O)−N(R59)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R60)S(O)2N(R61)−、−N(R62)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R33およびR34は独立に、直接結合、−O−、−N(R63)−、−C(O)−、−N(R64)C(O)−、−C(O)N(R65)−、−SO2N(R66)−、−N(R67)−C(O)−N(R68)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R69)S(O)2N(R70)−、−N(R71)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R46およびR47はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R72)−、−C(O)−、−N(R73)C(O)−、−C(O)N(R74)−、−SO2N(R75)−、−N(R76)−C(O)−N(R77)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R78)S(O)2N(R79)−、−N(R80)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R50およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−C(O)−、−N(R81)C(O)−、−N(R82)SO2−、−O−C(O)−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは1または2であり;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−ホルミルアミノ、N−アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルおよびN−エチル−N−メチルスルファモイルから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61およびR62はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR22によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70およびR71はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79およびR80はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R81およびR82はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよい]の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し、
ここで、式(I)の化合物は、2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
従って、本発明の一態様は、式(I):
[ここに:
R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され;ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;
mは、0または1であり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルであり;ここに、R2は、一つ以上のR6によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、R2が環状−NH−部分を含む場合、該窒素はR7によって、任意に置換されてもよく;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され;
nは、0〜3から選択された整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−X−C1―2アルキレン−から選択され;ここに、Xは、直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OS(O)2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−であり;ここに、Lは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R5は、シアノまたはフルオロであり;
R6は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され;
R7は、C1−3アルキル、シクロプロピル、C1−3アルカノイルおよびC1−3アルキルスルホニルから選択され;
R8およびR10はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R11)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R12)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R13)アミノ、(N,N−(R14)(R15)スルファモイル)−N−(R16)アミノ、3,3−(R17)(R18)−1−(R19)ウレイド、カルボシクリル−R20−、ヘテロシクリル−R21および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここに、R8およびR10は、一つ以上のR22によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−6アルキルスルファニル、C2−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C2−6アルキル)アミノ、N,N−(C2−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R24)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R25)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R26)アミノ、(N,N−(R27)(R28)スルファモイル)−N−(R29)アミノ、3,3−(R30)(R31)−1−(R32)ウレイド、C4−12カルボシクリル−R33−、ヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R22およびR35は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R37)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R38)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R49)アミノ、(N,N−(R40)(R41)スルファモイル)−N−(R42)アミノ、3,3−(R43)(R44)−1−(R45)ウレイド、カルボシクリル−R46−、ヘテロシクリル−R47−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここで、R22およびR35は、一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル−R50−、ヘテロシクリル−R51−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;ここで、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20およびR21は独立に、直接結合、−O−、−N(R54)−、−C(O)−、−N(R55)C(O)−、−C(O)N(R56)−、−SO2N(R57)−、−N(R58)−C(O)−N(R59)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R60)S(O)2N(R61)−、−N(R62)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R63)−、−C(O)−、−N(R64)C(O)−、−C(O)N(R65)−、−SO2N(R66)−、−N(R67)−C(O)−N(R68)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R69)S(O)2N(R70)−、−N(R71)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R46およびR47はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R72)−、−C(O)−、−N(R73)C(O)−、−C(O)N(R74)−、−SO2N(R75)−、−N(R76)−C(O)−N(R77)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R78)S(O)2N(R79)−、−N(R80)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R50およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−C(O)−、−N(R81)C(O)−、−N(R82)SO2−、−O−C(O)−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは1または2であり;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−ホルミルアミノ、N−アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルおよびN−エチル−N−メチルスルファモイルから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61およびR62はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR22によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70およびR71はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79およびR80はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R81およびR82はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され;ここに、前記シクロプロピルは、メチルによって任意に置換されてもよく;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;
mは、0または1であり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルであり;ここに、R2は、一つ以上のR6によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、R2が環状−NH−部分を含む場合、該窒素はR7によって、任意に置換されてもよく;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され;
nは、0〜3から選択された整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピルおよび−X−C1―2アルキレン−から選択され;ここに、Xは、直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OS(O)2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−であり;ここに、Lは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R5は、シアノまたはフルオロであり;
R6は、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロおよびシアノから選択され;
R7は、C1−3アルキル、シクロプロピル、C1−3アルカノイルおよびC1−3アルキルスルホニルから選択され;
R8およびR10はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R11)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R12)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R13)アミノ、(N,N−(R14)(R15)スルファモイル)−N−(R16)アミノ、3,3−(R17)(R18)−1−(R19)ウレイド、カルボシクリル−R20−、ヘテロシクリル−R21および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここに、R8およびR10は、一つ以上のR22によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−6アルキルスルファニル、C2−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C2−6アルキル)アミノ、N,N−(C2−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R24)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R25)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R26)アミノ、(N,N−(R27)(R28)スルファモイル)−N−(R29)アミノ、3,3−(R30)(R31)−1−(R32)ウレイド、C4−12カルボシクリル−R33−、ヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R22およびR35は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R37)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R38)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R49)アミノ、(N,N−(R40)(R41)スルファモイル)−N−(R42)アミノ、3,3−(R43)(R44)−1−(R45)ウレイド、カルボシクリル−R46−、ヘテロシクリル−R47−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり、ここで、R22およびR35は、一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル−R50−、ヘテロシクリル−R51−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;ここで、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20およびR21は独立に、直接結合、−O−、−N(R54)−、−C(O)−、−N(R55)C(O)−、−C(O)N(R56)−、−SO2N(R57)−、−N(R58)−C(O)−N(R59)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R60)S(O)2N(R61)−、−N(R62)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R63)−、−C(O)−、−N(R64)C(O)−、−C(O)N(R65)−、−SO2N(R66)−、−N(R67)−C(O)−N(R68)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R69)S(O)2N(R70)−、−N(R71)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R46およびR47はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R72)−、−C(O)−、−N(R73)C(O)−、−C(O)N(R74)−、−SO2N(R75)−、−N(R76)−C(O)−N(R77)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R78)S(O)2N(R79)−、−N(R80)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは0〜2であり;
R50およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−C(O)−、−N(R81)C(O)−、−N(R82)SO2−、−O−C(O)−および−S(O)a−から選択され、ここに、aは1または2であり;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−ホルミルアミノ、N−アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルおよびN−エチル−N−メチルスルファモイルから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61およびR62はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR22によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70およびR71はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79およびR80はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく;
R81およびR82はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここに、前記基は一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよい]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
「ヘテロシクリル」は、1〜4の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、4〜12の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環系であり(特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる)、環状−CH2−基は、−C(O)−で任意に置き換えることができ、環状硫黄は任意に酸化されS−オキシドを形成してもよく、環状窒素は任意に酸化されN−オキシドを形成してもよい。
本発明の一態様において、「ヘテロシクリル」は、1〜2の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される、5〜9の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環系であり(特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる)、環状−CH2−基は、−C(O)−で任意に置き換えることができ、環状硫黄は任意に酸化されS−オキシドを形成してもよく、環状窒素は任意に酸化されN−オキシドを形成してもよい。
二環式環系は、融合した環系、および架橋された環系を含む。架橋された二環式環系の1例は、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル二環式環系である。
本発明の別の態様において、「ヘテロシクリル」は1または2の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される5〜9の環原子を含む、飽和した単環式または二環式環系であり(特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる)、環状硫黄は任意に酸化されS−オキシドを形成してもよい。
本発明の別の態様において、「ヘテロシクリル」は1または2の環原子が窒素、硫黄または酸素から選択される5〜9の環原子を含む、飽和した単環式または二環式環系であり(特に明記しない限り、炭素または窒素で連結することができる)、環状硫黄は任意に酸化されS−オキシドを形成してもよい。
ヘテロシクリルの例としては、モルホニリル、ピペリジニル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、インドリニル、ベンゾ[b]フラニル、1,1−ジオキシド−1,2,5−チアジアゾリジン−3−イル、1H−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリル、シンノリニル、キノキサリニル、1,8−ナフチリジニル、プテリジニル、キノリル、イソキノリル、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チエニル、フリル、1,3−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリニル、ピロリニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパン−1−イル、3,5−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、4−ピリドン、1−イソキノロン、2−ピロリドンおよび4−チアゾリドンが挙げられる。
さらにヘテロシクリルの例としては、1−ピペラジニル、ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、1,4−ジアゼパン−1−イルおよび1−ピペリジニルが挙げられる。
一態様において、ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキシド−1,4−チアジナニル、9−アザビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、イミダゾリル、1,3−オキサゾリルおよびピラゾリルから選択される。
「カルボシクリル」は、3〜12の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環であり、−CH2−基は、−C(O)−で任意に置き換えることができる。
カルボシクリルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、1−オキソシクロペンテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルおよび1−オキソインダニルが挙げられる。
「C4−12カルボシクリル」は、4〜12の環原子を含む飽和した、部分的に飽和した、または完全に不飽和の、単環式または二環式環であり、−CH2−基は、−C(O)−で任意に置き換えることができる。
一態様において、カルボシクリルは、フェニルである。
基が「一つ以上の」RXによって任意に置換されてもよいとき、この選択はRXとして挙げられるすべての置換基からなされ、また、2つ以上の置換基が選択されるときは、これらが同じでも異なってもよいことを理解すべきである。
基が「一つ以上の」RXによって任意に置換されてもよいとき、この選択はRXとして挙げられるすべての置換基からなされ、また、2つ以上の置換基が選択されるときは、これらが同じでも異なってもよいことを理解すべきである。
「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を含む。
本明細書において、「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の両方を含む。
「プロピル」のような個々のアルキル基についての言及は直鎖型のみに限る。また、「イソプロピル」のような個々の分枝鎖アルキル基についての言及は、分枝鎖型のみに限る。この申し合わせは、本明細書に記載されている、アルケニル・ラジカル、アルキニル・ラジカル、アルコキシ・ラジカルおよびアルカノイル・ラジカルのような他のラジカルに適用される。
例えば、「C1−6アルキル」は、C1−4アルキル、C1−3アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt−ブチルを含む。
「C1−3アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
「C1−3アルキル」の例として、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。
本明細書において、「C2−6アルケニル」は、C2−3アルケニル、ブテニル、イソブテニル、1,5−ヘキサジエン−3−イルを含む。「C2−3アルケニル」の例として、エテニル、プロパ−2−エン−1−イルおよびプロパ−1−エン−2−イルが挙げられる。
用語「C2−6アルキニル」の例としては、C2−3アルキニル、ブチニル、プロピニルおよびエチニルが挙げられる。
用語「C1−6アルコキシ」の例としては、C1−3アルコキシ、t−ブチルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、エトキシおよびメトキシを含む。
用語「C1−6アルコキシ」の例としては、C1−3アルコキシ、t−ブチルオキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、エトキシおよびメトキシを含む。
用語「aが0〜2である(C1−6アルキル)−S(O)a−」の例としては、「(C1−6アルキル)−S−」、「aが0〜2である(C1−3アルキル)−S(O)a−」、「(C1−3アルキル)−S(O)2−」、イソプロピルスルファニル、プロピルスルホニル、メシルおよびエチルスルファニル、ブタンスルフィニルおよびイソペンチルスルフィニルを含む。
用語「C1−6アルコキシカルボニル」の例としては、C1−3アルコキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびイソペントキシカルボニルが挙げられる。
用語「C1−6アルキルスルホニル」の例としては、C1−3アルキルスルホニル、メシル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびイソブチルスルホニルが挙げられる。
用語「C1−6アルキルスルフィニル」の例としては、C1−3アルキルスルフィニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびイソブチルスルフィニルが挙げられる。
用語「C1−6アルキルスルファニル」の例としては、C1−3アルキルスルファニル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、イソプロピルスルファニルおよびイソブチルスルファニルが挙げられる。
用語「C1−6アルキルスルホニルオキシ」の例としては、C1−3アルキルスルホニルオキシ、メシルオキシ、エチルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシおよびイソブチルスルホニルオキシが挙げられる。
用語「N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ」の例としては、N−(C1−3アルキル)スルファモイルオキシ、N−(t−ブチル)スルファモイルオキシ、N−(ヘキサ−3−イル)スルファモイルオキシおよびN−エチルスルファモイルオキシが挙げられる。
用語「N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ」の例としては、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイルオキシ、N−(t−ブチル)−N−(エチル)スルファモイルオキシおよびN,N−ジエチルスルファモイルオキシが挙げられる。
用語「C1−6アルカノイル」の例としては、C1−3アルカノイル、ホルミル、アセチルおよびプロピオニルが挙げられる。
用語「C1−6アルカノイルオキシ」の例としては、C1−3アルカノイルオキシ、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシが挙げられる。
用語「C1−6アルカノイルオキシ」の例としては、C1−3アルカノイルオキシ、アセチルオキシおよびプロピオニルオキシが挙げられる。
用語「N−(C1−6アルキル)アミノ」の例としては、N−(C1−3アルキル)アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノおよびイソヘキシルアミノが挙げられる。
用語「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」の例としては、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノおよびN−ペンチル−N−エチルアミノが挙げられる。
用語「N,N−(C1−6アルキル)2アミノ」の例としては、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−イソプロピル−N−メチルアミノおよびN−ペンチル−N−エチルアミノが挙げられる。
Rnが水素、C1−3アルキルまたはシクロプロピルである用語「N−(C1−6アルカノイル)−N−(Rn)アミノ」の例としては、N−(C1−3アルカノイル)−N−(Rn)アミノ、N−プロピオノイル−N−(Rn)アミノ、N−プロピオノイルアミノ、N−アセチル−N−メチルアミノおよびN−アセチル−N−シクロプロピルアミノが挙げられる。
Rnが水素、C1−3アルキルまたはシクロプロピルである用語「N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(Rn)アミノ」の例としては、N−(C1−3アルコキシカルボニル)−N−(Rn)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−アミノ、N−イソペントキシカルボニル−N−エチルアミノ、N−プロポキシカルボニル−N−シクロプロピルアミノおよびN−メトキシカルボニルアミノが挙げられる。
「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例としては、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N−イソペンチルアミノカルボニル、N−メチルアミノカルボニルおよびN−エチルアミノカルボニルが挙げられる。
「N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル」の例としては、N,N−(C1−3アルキル)2カルバモイル、N−イソペンチル−N−エチルアミノカルボニル、N,N−ジメチルアミノカルボニルおよびN−メチル−N−エチルアミノカルボニルが挙げられる。
「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例としては、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N−イソペンチルスルファモイル、N−メチルスルファモイルおよびN−エチルスルファモイルが挙げられる。
「N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル」の例としては、N,N−(C1−3アルキル)2スルファモイル、N−イソペンチル−N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイルおよびN−メチル−N−エチルスルファモイルが挙げられる。
Rnが水素、C1−3アルキルまたはシクロプロピルである「N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(Rn)アミノ」の例としては、N−[(C1−3アルキル)スルホニル]−N−(Rn)アミノ、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、N−(イソペンチルスルホニル)−N−(シクロプロピル)アミノ、N−メシル−N−エチルアミノおよびN−(イソプロピルスルホニル)アミノが挙げられる。
Rn、RmおよびRqがそれぞれ水素、C1−3アルキルまたはシクロプロピルである用語「(N,N−(Rn)(Rm)スルファモイル)−N−(Rq)アミノ」の例としては、(N−エチル−N−メチルスルファモイル)アミノ、(スルファモイル)−N−シクロプロピルアミノおよび(N,N−ジメチルスルファモイル)−N−イソプロピルアミノが挙げられる。
Rn、RmおよびRqがそれぞれ水素、C1−3アルキルまたはシクロプロピルである「3,3−(Rn)(Rm)−1−(Rq)ウレイド」の例としては、3−プロピル−1−メチルウレイド、3,3−ジメチルウレイド、1−シクロプロピルウレイド、3−シクロプロピル−3−メチル−1−エチルウレイドおよびウレイドが挙げられる。
本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸、との酸付加塩である。また、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩は、ナトリウム塩やカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、または、生理的に受容可能な陽イオンを供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリエタノールアミンとの塩である。
式(I)のいくつかの化合物は、キラル中心および/または幾何異性体中心(EおよびZ異性体)を有してもよい。そして、本発明は、TTK阻害活性を有するこれらすべての光学異性体、ジアステレオ異性体そして幾何異性体を包含していることを理解されたい。本発明は更に、TTK阻害活性を有する式(I)の化合物のあらゆる互変異性形に関するものである。
また、式(I)のある化合物は、溶媒和された形態及び非溶媒和の形態で存在し得ること、例えば水和物形態で存在し得ることを理解されたい。本発明は、TTK阻害活性を有するすべてのこのような溶媒和された形態を含むことを理解されたい。
いくつかの可変的な基の意味は、以下の通りである。このような意味は、これ以前または以降に定められる定義、請求項または実施例のいずれにおいても、適宜使用されうる。
一態様において、R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択される;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;そしてR5は、シアノまたはフルオロである。
一態様において、R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択される;ここに、R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよく;そしてR5は、シアノまたはフルオロである。
一態様において、R1は、C1−4アルキルであり、そしてR1は一つ以上のR5によって任意に置換されていてもよく;R5は、シアノである。
更なる態様において、R1は、メチルまたはエチルであり、そしてR1は一つ以上のR5によって任意に置換されていてもよく;R5は、シアノである。
更なる態様において、R1は、メチルまたはエチルであり、そしてR1は一つ以上のR5によって任意に置換されていてもよく;R5は、シアノである。
更なる態様において、R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択される。
更なる態様において、mは、0である。
一態様において、R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される。
更なる態様において、mは、0である。
一態様において、R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択される。
更なる態様において、R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルである。
更なる態様において、R2は、C1−6アルキルまたはC3−6シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピルまたはシクロペンチルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピルまたはシクロペンチルである。
一態様において、R2は、C3−6シクロアルキルである。
更なる態様において、R2は、C1−6アルキルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピルである。
更なる態様において、R2は、C1−6アルキルである。
更なる態様において、R2は、イソプロピルである。
更なる態様において、R2は、シクロペンチルである。
一態様において、R3は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
一態様において、R3は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択される。
一態様において、R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択される。
更なる態様において、R3は、メトキシおよびエトキシから選択される。
更なる態様において、R3は、メトキシおよびエトキシから選択される。
更なる態様において、R3は、メトキシである。
一態様において、nは0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよい。
一態様において、nは0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよい。
更なる態様において、nは1または2であり、ここに、R3の意味は同じでも異なってもよい。
更なる態様において、nは2であり;ここに、R3の意味は同じでも異なってもよい。
更なる態様において、nは2であり;ここに、R3の意味は同じでも異なってもよい。
更なる態様において、nは、1である。
更なる態様において、nは1であり、R3はメトキシである。
一態様において、nは、0である。
更なる態様において、nは1であり、R3はメトキシである。
一態様において、nは、0である。
更なる態様において:
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OSO2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル−R20−およびヘテロシクリル−R21−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R47−から選択され;ここに、R35は一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリル−R51−から選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20、R21、R33、R34、R47およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノおよびN,N−ジメチルアミノから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OSO2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル−R20−およびヘテロシクリル−R21−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R47−から選択され;ここに、R35は一つ以上のR48によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリル−R51−から選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20、R21、R33、R34、R47およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノおよびN,N−ジメチルアミノから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
一態様において、R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
一態様において、R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである。
一態様において、R4は−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8はジメチルアミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、イソプロポキシ、メシル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−プロピルカルバモイル、メシルアミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、ジメチルアミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、メチル、エチルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
そして、
R49およびR53はそれぞれ独立に、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8はジメチルアミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、イソプロポキシ、メシル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−プロピルカルバモイル、メシルアミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、ジメチルアミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、メチル、エチルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
そして、
R49およびR53はそれぞれ独立に、メチル、エチルまたはイソプロピルである。
一態様において:
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36はそれぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである。
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36はそれぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである。
更なる態様において、R4は−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−または−CH2CH2−であり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位は、R23によって任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである。
Lは、−O−CH2CH2−または−CH2CH2−であり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位は、R23によって任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである。
更なる態様において:
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−または−CH2CH2−であり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノおよび、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである。
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−または−CH2CH2−であり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノおよび、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである。
更なる態様において、R4は:
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される。
N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される。
更なる態様において、R4は:
(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される。
(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される。
更なる態様において、R4は、(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される。
従って、一態様において、上記の式(I)
[式中:
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OSO2−、−N(CH3)−または−N(CH2R10)−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル−R20−およびヘテロシクリル−R21−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R47−から選択され;ここに、R35は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリル−R51−から選択され、ここに、R23およびR36が独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20、R21、R33、R34、R47およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノおよびN,N−ジメチルアミノから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
[式中:
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチルおよびトリフルオロメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OSO2−、−N(CH3)−または−N(CH2R10)−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8およびR10はそれぞれ独立に、ヒドロキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリル−R20−およびヘテロシクリル−R21−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)アミノ、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R47−から選択され;ここに、R35は一つ以上のR48によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリル−R51−から選択され、ここに、R23およびR36が独立に、一つ以上のR52によって炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R20、R21、R33、R34、R47およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノおよびN,N−ジメチルアミノから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
更なる態様において、上記の式(I):
[式中:
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンまたはその医薬的に許容可能な塩ではない。
[式中:
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンまたはその医薬的に許容可能な塩ではない。
従って、更なる態様において、上記の式(I):
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素に任意上で置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、およびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素に任意上で置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供し;
ただし、式(I)の化合物は:
2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。
更なる態様において、上記の式(I):
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく、そして、R5は、シアノであり;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、上記の式(I):
[式中、
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびピペリジニルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、上記の式(I):
[式中、
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は:N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は:N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
従って、本発明の更なる態様において、式(I):
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、C3−6シクロアルキルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36はそれぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、C1−4アルキルであり、そして、R1は一つ以上のR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、C3−6シクロアルキルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36はそれぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
従って、本発明の更なる態様において、式(I):
[式中、
R1は、メチルまたはエチルであり、これらはR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、メチルまたはエチルであり、これらはR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
従って、本発明の更なる態様において、式(I):
[式中、
R1は、メチルまたはエチルであり、これらはR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノおよび、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、メチルまたはエチルであり、これらはR5によって任意に置換されてもよく;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノおよび、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
従って、本発明の更なる態様において、式(I):
[式中、
R1は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R1は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここに、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は、(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノおよびメチルスルホニルオキシから選択され;
R1、R2、mおよびR4の意味は先に記載の通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
R3は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノおよびメチルスルホニルオキシから選択され;
R1、R2、mおよびR4の意味は先に記載の通りである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、R3がメトキシまたはエトキシであり、R1、R2、mおよびR4の意味は先に記載の通りである式(IA)の化合物が提供される。このような化合物は、例えばCDK活性のような、オフターゲット酵素活性を仲介してもよい。CDK活性は、国際公開第02/066481号に記載されているアッセイ法を使用して測定することができる。
更なる態様において、R3がメトキシまたはエトキシであり、R1がメチルであり、R2、mおよびR4の意味は先に記載の通りである、式(IA)の化合物がある。
従って、更なる態様は、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中:
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、一つ以上のR5によって任意に置換されてもよいC1−4アルキルであり;
R2は、C3−6シクロアルキルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R5は、シアノであり;
R8はN,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、それぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
従って、更なる態様は、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中:
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、一つ以上のR5によって任意に置換されてもよいC1−4アルキルであり;
R2は、C3−6シクロアルキルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R5は、シアノであり;
R8はN,N−(C1−6アルキル)2アミノまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノおよびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、それぞれ独立に、C1−6アルキルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
更なる態様において、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよいC1−4アルキルであり;
R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく、
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は、それぞれ独立にC1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、一つ以上のR5によって、任意に置換されてもよいC1−4アルキルであり;
R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって、任意に置換されてもよく、
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は、それぞれ独立にC1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、C1−6アルキルおよびピペリジニルから独立に選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は、それぞれ独立にC1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、フェニルまたはピペラジニルであり、ここに、前記ピペラジニルはR23によって、窒素に任意に置換されてよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、シクロヘキシル−R33−、フェニル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、前記ヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナニル、9−アゾビシクロ[3.3.1]ノニル、1,4−ジアゼパニル、オキサゾリルおよびピラゾリルから選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R35は、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、または、イミダゾリル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルから選択されるヘテロシクリルであり;ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって、任意に置換されてもよく;
R23およびR36は、C1−6アルキルおよびピペリジニルから独立に選択され、ここに、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって、炭素上で任意に置換されてもよく;ここに、前記ピペリジニルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって、任意に置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;
R49およびR53は、それぞれ独立にC1−6アルキルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R4は、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R4は、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、前述の式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、R5によって任意に置換されてもよいメチルまたはエチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、および、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩がある。
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、R5によって任意に置換されてもよいメチルまたはエチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−O−CH2CH2−、または、−CH2CH2−であり;
R5は、シアノであり;
R8は、ジメチルアミノまたは1−ピペラジニルであり、ここに、1−ピペラジニルの−NH−部位はR23によって、任意に置換されてもよく;
R9は、スルファモイル、メシル、N−(メチル)カルバモイル、N−(メシル)アミノ、および、ピペリジン−4−イル−R34−、ピロリジン−3−イル−R34−、9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル−R34−、ピペラジン−1−イル−R34−、モルホリン−4−イル−R34−、ピロリジン−1−イル−R34−、1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル−R34−、1,4−ジアゼパン−1−イル−R34−および1−ピペリジニル−R34−から選択されるヘテロシクリル−R34−から選択され;ここに、R9は一つ以上のR35によって、炭素上で任意に置換されてもよく、ここに、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって、任意に置換されてもよく;
R23は、メチルであり;
R34は、直接結合、−O−、−NH−、−NHC(O)−、−C(O)−または−S(O)2−であり;
R35は、N,N−ジメチルアミノであり;
R36は、メチルまたはエチルである]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩がある。
更なる態様において、式(IA)の化合物である式(I):
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R4は、(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
[式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;
R1は、メチル、エチルまたはシアノメチルであり;
R2は、シクロペンチルであり;
mは、0であり;
R4は、(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチル−ピペラジン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、N−メチルカルバモイル、ピロリジン−1−イルカルボニル、1,1−ジオキソチオモルホリン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ、1−メチルピペリジン−4−イルおよび(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)カルバモイルから選択される]
の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の他の態様では、本発明の化合物は、実施例のいずれか一つの化合物、またはその医薬的に許容可能な塩である。
更なる態様において、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、N−{4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシフェニル}メタンスルホンアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−2−フルオロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、9−シクロペンチル−2−{[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド、3−クロロ−4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−フルオロ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,5−ジフルオロベンズアミド、2−{[2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−エトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−エトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、[9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル]アセトニトリル、(9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトニトリル、4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、および、4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;から選択される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メチルベンゼンスルホンアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、N−{4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシフェニル}メタンスルホンアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−2−フルオロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、9−シクロペンチル−2−{[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド、3−クロロ−4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−フルオロ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,5−ジフルオロベンズアミド、2−{[2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−エトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−エトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]ベンゼンスルホンアミド、[9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル]アセトニトリル、(9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトニトリル、4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、および、4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド;から選択される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、2−フルオロ−4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−{[2−エトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ安息香酸、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−2−[(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−カルボニル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[1−(2−メトキシエチル)−ピペリジン−4−イル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−[(4−ベンゾイルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−[(3−クロロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[4−(2−ヒドロキシ−エチル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−ピペリジン−1−イルフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−[(4−ベンジルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オンおよび9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;から選択される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、N−{4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシフェニル}メタンスルホンアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−エトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−エトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−7−エチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]−アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、[9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}アミノ)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル]アセトニトリル、(9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトニトリル、および、4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド;から選択される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
更なる態様において、4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド、4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、2−{[2−エトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ安息香酸、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)−プロピル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド、9−シクロペンチル−2−[(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−カルボニル]フェニル}−アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]−3−メトキシベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド、および、2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン;から選択される式(I)の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の別の態様は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を合成する方法を提供し、この方法は:
工程a)式(II):
工程a)式(II):
のプリノンを、式(III):
のアニリンと反応させること(ここで、L1は置換可能な基であり、ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は先に定義済みのものである);
工程b)式(IV):
工程b)式(IV):
の化合物を、式(V):
の化合物と反応させること(ここで、Tは、OまたはSであり;RX1およびRX2はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルから選択され、または、RX1およびRX2はそれらが結合している窒素といっしょにピロリジン環またはピペリジン環を形成し;ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は、先に定義済みのものである);
工程c)式(VI):
工程c)式(VI):
のプリノンを、式(VII):
の化合物と反応させること(ここで、L2は、置換可能な基であり;ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は、先に定義済みのものである);
工程d)式(VIII):
工程d)式(VIII):
のプリノンを、式(IX):
の化合物と反応させること(ここで、L3は、置換可能な基であり;ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は、先に定義済みのものである);
工程e)式(X):
工程e)式(X):
のプリノンを、式(XI):
の化合物と反応させること(ここで、L4は、置換可能な基であり;ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は、先に定義済みのものである);または、
工程f)式(XII):
工程f)式(XII):
のピリミジンを、式(XIII):
の化合物と反応させること(ここで、L5およびL6は、置換可能な基であり;ここで、R1、R2、m、R3、R4およびnの意味は、先に定義済みのものである);を含み、
さらに、式(I)の化合物を提供するために、所望によりいかなる保護基も除去し、
さらに、その後所望により次の工程:
i)式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物に変換する;
ii)医薬的に許容可能な塩を形成する;
の一方または両方の工程を実施してもよい。
さらに、式(I)の化合物を提供するために、所望によりいかなる保護基も除去し、
さらに、その後所望により次の工程:
i)式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物に変換する;
ii)医薬的に許容可能な塩を形成する;
の一方または両方の工程を実施してもよい。
上記の方法に関する更なる情報は、以下の通りである。
工程a)
L1の好適な意味は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシ;または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、C1−3アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−4−スルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基を与える。
工程a)
L1の好適な意味は、例えば、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシ;または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、C1−3アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−4−スルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基を与える。
式(II)のプリノンおよび式(III)のアニリンは、溶媒なしでも、または、N−メチルピロリジノンなどの非プロトン性溶媒やイソプロパノールなどのプロトン性溶媒のような極性溶媒を用いて、140〜190℃の範囲内の温度においてマイクロ波や従来の加熱法を用いて、所望によりp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸または塩酸などの鉱酸のような好適な酸の存在下で、共に反応させることができる。L1がクロロである式(II)のプリノンは、スキーム1に従って合成することができる。
式(III)のアニリンは市販化合物、または文献において公知のもの、または公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
工程b)
式(IV)の化合物および式(V)の化合物は、N−メチルピロリジノンなどの極性非プロトン溶媒やブタノールなどの極性プロトン溶媒のような好適な溶媒下において、約150−170℃の温度において従来法またはマイクロ波による加熱法を用いて、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物塩基や、ナトリウムメトキシドのようなアルコキシド塩基や、炭酸カリウムのような無機炭酸塩基などの好適な塩基の存在下で、共に反応させることができる。
工程b)
式(IV)の化合物および式(V)の化合物は、N−メチルピロリジノンなどの極性非プロトン溶媒やブタノールなどの極性プロトン溶媒のような好適な溶媒下において、約150−170℃の温度において従来法またはマイクロ波による加熱法を用いて、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物塩基や、ナトリウムメトキシドのようなアルコキシド塩基や、炭酸カリウムのような無機炭酸塩基などの好適な塩基の存在下で、共に反応させることができる。
TがOであり、RX1およびRX2がメチルである式(V)の化合物は、スキーム2に従って合成することができる。
式(IV)および式(Va)の化合物は、市販化合物、または、文献において公知のもの、または、公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
工程c)
L2の好適な意味は、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフルオロで置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基である。
工程c)
L2の好適な意味は、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフルオロで置換されたC1−6アルキルスルホニルオキシ基のようなスルホニルオキシ基である。
式(VI)の化合物および式(VII)のアミンは、標準ブッフバルト条件下(例としてJ.Am.Chem.Soc.,118,7215;J.Am.Chem.Soc.,119,8451;J.Org.Chem.,62,1568及び6066を参照)で、たとえば、酢酸パラジウムのようなパラジウム源存在下で、トルエン、ベンゼン、キシレンなどの非プロトン性芳香族溶媒のような好適な溶媒下で、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩塩基やカリウム−t−ブトキシドなどのアルコキシド塩基のような好適な塩基と共に、2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチルのような好適なリガンドの存在下で、25〜80℃の範囲内の温度で、共に反応させることができる。
式(VI)の化合物の合成は、スキーム1に記載されている。
式(VII)の化合物は、市販化合物、または、文献において公知のもの、または、公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
式(VII)の化合物は、市販化合物、または、文献において公知のもの、または、公知技術の標準的な方法により合成されるものである。
工程dおよびe)
L3およびL4の好適な意味は、例えばクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシやトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシであり;または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、C1−3アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−4−スルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基を与える。
L3およびL4の好適な意味は、例えばクロロ、ブロモまたはヨードのようなハロ、または、メタンスルホニルオキシやトリフルオロメタンスルホニルオキシ基のような所望によりフッ素化されたアルキルスルホニルオキシであり;または、所望により置換されたアリールスルホニルオキシ基であり、ここで、前記所望による置換はアリール環に対してであり、ここで、前記所望による置換基は、C1−3アルキル、ハロおよびニトロから選択される一つ以上の単位を含み、例えばフェニル−4−スルホニルオキシまたはトルエン−4−スルホニルオキシ基を与える。
式(VIII)の化合物および式(IX)の化合物は、公知技術において周知の標準アルキル化条件下で共に反応させることができ、この条件は一般的に、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基やピリジンなどの芳香族塩基のような塩基や、金属炭酸塩やアルカリ金属水素化物などの無機塩基の使用を含む。十分に塩基性の基が式(VIII)の化合物の他の場所にある場合、塩基は必要でなくてもよい。
工程f)
L5およびL6の好適な意味は、クロロまたはブロモのようなハロ、または、所望により置換されたC1−6アルコキシ基のような所望により置換されたヒドロカルビルオキシ基、または、フェノキシ基のような所望により置換されたアリールオキシ基、または、t−ブチルアルカノイルオキシ基のような大きなアルカノイルオキシ基、または、イミダゾイル基などのその他公知の脱離基を含む。L5およびL6が合理的にとりうる、可能性のある意味について、これを網羅することは不可能である。また、当業者はこの種の反応にとってどの意味が好適であるかについて、よく承知している。
L5およびL6の好適な意味は、クロロまたはブロモのようなハロ、または、所望により置換されたC1−6アルコキシ基のような所望により置換されたヒドロカルビルオキシ基、または、フェノキシ基のような所望により置換されたアリールオキシ基、または、t−ブチルアルカノイルオキシ基のような大きなアルカノイルオキシ基、または、イミダゾイル基などのその他公知の脱離基を含む。L5およびL6が合理的にとりうる、可能性のある意味について、これを網羅することは不可能である。また、当業者はこの種の反応にとってどの意味が好適であるかについて、よく承知している。
式(XII)の化合物および式(XIII)の化合物は、テトラヒドロフランなどのエ−テル溶媒のような好適な溶媒や、トリエチルアミンなどの第三級アミン塩基やピリジンなどの芳香族塩基のような塩基や、所望により4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジンのような求核触媒の存在下で、共に反応させることができる。この種の変換のための反応条件は、公知技術において周知である。
本発明の化合物のさまざまな環置換基のあるものは、上記の工程の前または直後に、標準の芳香族置換反応によって導入されてもよいし従来の官能基修飾によって産生されてもよく、よって本発明の方法の態様に含まれることを理解されたい。この種の反応および修飾は、例えば、芳香族置換反応の手段による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化を含む。これら手順のための試薬および反応条件は、化学公知技術において周知である。
また、ここで記載されている反応のいくつかにおいては、化合物中の反応性の基について保護することが必要でもよく/望ましくてもよいことを理解されたい。保護が必要である、または、望ましい場合、および、保護のための好適な方法は、当業者に公知である。従来の保護基を、標準の実行に従って使ってもよい(T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1991を参照)。従って、反応物がアミノ、カルボキシ、またはヒドロキシのような基を含む場合、ここに記載されている反応のどれかにおいて、そのような基を保護することが望ましいことがある。
アミノ基またはアルキルアミノ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなどのアリールメトキシカルボニル基、または、ベンゾイルなどのアロイル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変わる。従って、アルカノイルなどのアシル基やアルコキシカルボニル基やアロイル基は例えば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような好適な塩基で加水分解することによって除去することができる。あるいは、t−ブトキシカルボニル基のようなアシル基は、例えば、塩化水素、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような好適な酸で処理することによって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化によって、または、ホウ酸トリス(トリフルオロ酢酸)のようなルイス酸で処理することによって除去することができる。一級アミノ基の好適な代替保護基は、例えば、フタロイル基であり、これは、ジメチルアミノプロピルアミンのようなアルキルアミンまたはヒドラジンで処理することによって除去することができる。
ヒドロキシ基のための好適な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、ベンゾイルなどのアロイル基、または、ベンジルなどのアリールメチル基である。上記保護基の脱保護条件は、保護基の選択によって必然的に変わる。従って、例えば、アルカノイルなどのアシル基やアロイル基は、水酸化リチウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような好適な塩基で加水分解することによって除去することができる。あるいは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化によって除去することができる。
カルボキシ基のための好適な保護基は、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基で加水分解することなどによって除去することができるメチル基またはエチル基のようなエステル化基、または、トリフルオロ酢酸のような有機酸などの酸で処理することなどによって除去することができるt−ブチル基、または、炭素担持パラジウムのような触媒による水素化などによって除去することができるベンジル基である。
保護基は、化学公知技術において周知の従来の技術を使用して、合成におけるいずれの都合のよい段階でも除去されてよい。
先に述べられるように、本発明において定義される化合物は、化合物のTTK阻害活性から生じると考えられている抗癌活性を備えている。これらの特性は、例えば、以下の手順を用いて評価することができる。
先に述べられるように、本発明において定義される化合物は、化合物のTTK阻害活性から生じると考えられている抗癌活性を備えている。これらの特性は、例えば、以下の手順を用いて評価することができる。
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、TTKキナーゼの阻害剤として、そして、紡錘体チェックポイントのインビトロでの阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために用いることができる。
以下のアッセイは、TTKキナーゼの阻害剤として、そして、紡錘体チェックポイントのインビトロでの阻害剤としての本発明の化合物の効果を測定するために用いることができる。
(a)インビトロTTKキナーゼアッセイ1
アッセイは、組換えTTKによるリン酸化を阻害するテスト化合物の能力を測定するために、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を使用する。
アッセイは、組換えTTKによるリン酸化を阻害するテスト化合物の能力を測定するために、AlphaScreen技術(Gray et al.,Analytical Biochemistry,2003,313:234−245)を使用する。
N末にGSTタグを付けられた全長ヒトTTKキナ−ゼ(GenBank受託番号NM_003318)を昆虫細胞において発現させ、標準的なアフィニティ精製法でGSTエピト−プ・タグを用いて精製した。
テスト化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMのストック溶液として準備され、最終的なアッセイの濃度範囲まで、必要に応じて水で希釈された。各化合物希釈液の一定分量(2μL)を、Greiner 384−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート(Greiner Bio−one)のウェル内に入れた。組替え精製TTK酵素、ビオチン化ペプチド基質(Biotin−Ahx−GLARHTDDEMTGYVATRWYR−NH2)、10μMアデノシン三リン酸(ATP)、および緩衝液(25mM HEPES pH7.4、0.01%v/vTween(商標)−20、1mMジチオスレイトール(DTT)および10mMのMgCl2を含有する)の混合物10μLを室温で60分間インキュベートした。
最大酵素活性に対応する最大シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに5%DMSOを添加し調製した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに83mMの濃度になるようにEDTAを添加し調製した。
各反応は、83mMの濃度になるようにEDTAを添加することで停止させ、リン酸化された基質は、40ng/μLのAlphaScreenのストレプトアビジンドナービーズ及びProtein Aアクセプタービーズ(Perkin Elmer)および2000倍希釈リン酸化特異的抗体(CST Catalogue No 9211)を含む、0.3%ウシ血清アルブミン(BSA)、200mMのNaClおよび25mM HEPES pH7.4から成る緩衝液中に回収、検出した。680nmのレーザー光励起から生じるシグナルの結果は、Packard Envision装置で読み込んだ。テスト化合物濃度、EDTA処理対照ウェルおよび100%阻害対照ウェルの各平均デ−タ値を用いて、テスト化合物IC50値を決定した。IC50値は、キナーゼ活性の50%を阻害するテスト化合物の濃度である。
(b)インインビトロTTKキナーゼアッセイ2
TTKのキナーゼ活性の阻害剤は、蛍光ラベル化されたペプチドのリン酸化生成物への転換を測定するためのマイクロ流体チップを利用したCaliper LabChip LC3000(Caliper Life Sciences)を用いて(Pommereau et al(2004)J.Biomol Screen(5)409−416)、組替えTTKによって同定した。
TTKのキナーゼ活性の阻害剤は、蛍光ラベル化されたペプチドのリン酸化生成物への転換を測定するためのマイクロ流体チップを利用したCaliper LabChip LC3000(Caliper Life Sciences)を用いて(Pommereau et al(2004)J.Biomol Screen(5)409−416)、組替えTTKによって同定した。
N末にGSTタグを付けられた全長ヒトTTKキナーゼ(GenBank受託番号NM_003318)を昆虫細胞で発現させ、標準的なアフィニティ精製法でGSTエピト−プ・タグを用いて精製した。
テスト化合物は、ジメチルスルホキシド(DMSO)中に10mMのストック溶液として準備され、さらに、最終的なアッセイの濃度範囲まで、必要に応じてDMSOで希釈された。各化合物希釈液の一定分量(120nL)を、Greiner 384−ウェル低容量白色ポリスチレンプレート(Greiner Catalogue Number:784075)のウェル内に、Echo acoustic liquid handler(Labcyte Inc)を使って入れた。組替え精製TTK酵素、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)標識ペプチド基質(FITC−DHTGFLTEYVATR−CONH2)、12μMアデノシン三リン酸(ATP)、および緩衝液(50mM HEPES pH7.5、0.015%v/vBrij(商標)−35、1mMジチオスレイトール(DTT)および10mMのMgCl2を含有する)の混合物12μLを室温で25分間インキュベートした。
最大酵素活性に対応する最大シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりにDMSOを最終濃度1%になるように添加し調製した。完全に阻害された酵素に対応する最小シグナルを産生する対照ウェルは、テスト化合物の代わりに100μMの濃度になるようにスタウロスポリンを添加し調製した。
各反応は、0.1%のコ−ティング試薬(Caliper LS)、100mM HEPES pH7.5、0.015%v/vBrij(商標)−35および5%DMSOからなる溶液中で、EDTAを40mMの濃度になるように添加することによって停止させた。停止した酵素反応物は、キャピラリーに吸い上げられCaliper chipにのせられ、ここでペプチド基質とリン酸化生成物が分離され、レーザー誘起蛍光で検出された。テスト化合物濃度、DMSO対照ウェルおよび100%阻害対照ウェルの各平均デ−タ値を用いてテスト化合物のIC50値を決定した。
(c)紡錘体チェックポイント抑止アッセイ
有糸分裂の染色体凝集は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う。脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終了する。従って、ヒストンH3セリン10リン酸化は、優れた有糸分裂マーカーの役割をもつ。パクリタキセルは、微小管動態を撹乱し、紡錘体チェックポイントを引き起こし、有糸分裂中の細胞を停止させる、微小管安定剤である。これらの細胞は、ヒストンH3セリン10リン酸化が陽性である。紡錘体チェックポイントの阻害はパクリタキセル存在下では、有糸分裂の阻害に優先する。そして、ヒストンH3セリン10エンドポイントは、有糸分裂停止から早期に脱出するための本発明の化合物の能力を決定するマーカーとして使われる。
有糸分裂の染色体凝集は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を伴う。脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期初期に終了する。従って、ヒストンH3セリン10リン酸化は、優れた有糸分裂マーカーの役割をもつ。パクリタキセルは、微小管動態を撹乱し、紡錘体チェックポイントを引き起こし、有糸分裂中の細胞を停止させる、微小管安定剤である。これらの細胞は、ヒストンH3セリン10リン酸化が陽性である。紡錘体チェックポイントの阻害はパクリタキセル存在下では、有糸分裂の阻害に優先する。そして、ヒストンH3セリン10エンドポイントは、有糸分裂停止から早期に脱出するための本発明の化合物の能力を決定するマーカーとして使われる。
ヒト大腸腫瘍細胞系HT29細胞を、10%(v/v)FCSおよび1%(v/v)L−グルタミンを添加したフェノールレッド・フリー・ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)を加えた96ウェル黒色プレート(Costar, Catalogue No3904)に播種し、37℃で一晩インキュベートした。パクリタキセルを7.8nM濃度で細胞に添加し、化合物投与の前に一晩インキュベートした。テスト化合物は、DMSOに溶かした状態で最終的な分析の濃度まで希釈され、細胞に添加されて、37℃で5時間インキュベートされた。5時間後、細胞を3.7%(v/v)ホルムアルデヒドで固定し、100μL0.5%(v/v)Triton(商標)X−100、1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)を含むリン酸緩衝食塩水(PBS)で10分間透過処理し、反応を停止させた。PBSで洗浄後、50μLの一次抗体(1%BSA、0.05%Tween(商標)20中にウサギ抗リン酸化ヒストンH3抗体(Upstate Catalogue No06−570)を500倍希釈)を細胞に加え、室温で1時間放置した。細胞を再度PBSで洗浄し、0.05%(v/v)Tween(商標)20(10000倍希釈)を含むPBSに希釈した50μLの二次抗体(1000倍希釈したアレクサ・フルオラ488ヤギ抗ウサギ抗体(Molecular Probes Cat NoA−11008))およびヘキスト33342(Molecular Probes Cat.No.H−3570)と共にインキュベートし暗所で室温1時間放置した。細胞をPBSで洗浄し、その後新鮮なPBSで覆い、分析まで4℃で保存した。画像は、Cellomics ArrayScan IIまたはVTiで取得し自動化方式で分析される。このアッセイにおいて、ヘキスト33342およびリン酸化ヒストンH3の染色が測定される。リン酸化ヒストンH3染色が有糸分裂細胞の数を決定する一方、ヘキスト33342はDNAをラベルして、有効な細胞数を生成することに用いられる。TTK阻害はヒストンH3セリン10陽性細胞集団の減少を引き起こし、これは、紡錘体毒の存在下での有糸分裂からの不適切な脱出を示す。生の分析デ−タは、非線形回帰分析法で分析されて、各化合物のIC50値を決定するために用いられた。
上記アッセイの一つ以上でテストされる本発明の化合物のIC50値は、一般的に100μM未満である。
式(I)の化合物は医薬品としての活性をもち、特にTTK活性の調節物質または阻害剤としての活性をもち、そして、細胞腫や肉腫のような固形腫瘍および白血病およびリンパ性悪性疾患を含む増殖性および過増殖性疾患/状態の治療において用いることができる。これらの増殖性および過増殖性疾患/状態の例としては、以下のがんが含まれる:
(1)膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頸部、結腸、甲状腺および皮膚のものを含む癌;
(2)急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ性造血器腫瘍;
(3)急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄性造血器腫瘍;
(4)線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織性腫瘍;および、
(5)黒色腫、精上皮腫、テトラカルシノーマ、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍。
式(I)の化合物は医薬品としての活性をもち、特にTTK活性の調節物質または阻害剤としての活性をもち、そして、細胞腫や肉腫のような固形腫瘍および白血病およびリンパ性悪性疾患を含む増殖性および過増殖性疾患/状態の治療において用いることができる。これらの増殖性および過増殖性疾患/状態の例としては、以下のがんが含まれる:
(1)膀胱、脳、乳房、大腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頸部、結腸、甲状腺および皮膚のものを含む癌;
(2)急性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ性造血器腫瘍;
(3)急性および慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄性造血器腫瘍;
(4)線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間充織性腫瘍;および、
(5)黒色腫、精上皮腫、テトラカルシノーマ、神経芽細胞腫および神経膠腫を含む他の腫瘍。
一態様において、本発明の化合物は、膀胱、乳房および前立腺の腫瘍および多発性骨髄腫の治療に役立つ。
このように、本発明は、治療における使用のために、本明細書で定義された、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
このように、本発明は、治療における使用のために、本明細書で定義された、式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を提供する。
本発明の更なる態様によると、治療を通じた人間または動物の処置法の使用のために、先に定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
更なる態様において、本発明は、治療用薬剤の製造における、ここに定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
更なる態様において、本発明は、治療用薬剤の製造における、ここに定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用を提供する。
本明細書に関して、特に表示がない限り、「治療」という用語には「予防」も含む。従って、「治療的な」および「治療的に」という用語も、同様に解釈されなければならない。
本発明はまた、がんの治療方法を提供し、それは、がんの治療を必要とする患者に、治療上有効な量の、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
我々は、本発明で定義される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩が、その特性がTTK活性の調節または阻害から生じると考えられている有効な抗癌剤であることを見出した。したがって、本発明の化合物は、TTKによって単独または部分的に仲介される疾患または医学的な状態の治療において有効となることが期待される。すなわち、本発明の化合物は、この種の処置を必要とする温血動物においてTTK阻害効果を産生するために用いることができる。
このように、本発明の化合物は、TTKの阻害によって特徴づけられるがん治療法を提供する、すなわち、本発明の化合物は、TTKの阻害により単独または部分的に仲介される制癌効果を産生するために用いることができる。
加えて、本発明の化合物が、白血病、リンパ性悪性疾患および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓などの組織における細胞腫や肉腫のような固形腫瘍の範囲に対して、活性を有するであろうことが期待されている。一態様において、本発明の化合物は、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣などの一次性および再発性固形腫瘍の成長を、有利に遅らせると期待されている。
このように本発明のこの態様によると、薬剤として使用するための、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明の更なる態様によると、人などの温血動物におけるTTK阻害効果の産生のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の更なる態様によると、人などの温血動物におけるTTK阻害効果の産生のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明のこの態様によると、人などの温血動物におけるTTK阻害効果の産生における使用のための、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生における使用のための、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫や肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明のこの特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫や肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における使用のための、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩が提供される。
本発明の更なる態様によると、人などの温血動物におけるTTK阻害効果の産生における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明のこの態様によると、人などの温血動物における制癌効果の産生における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用が提供される。
本発明のこの態様の更なる特徴によると、TTK阻害効果を産生する治療を必要とする人などの温血動物においてTTK阻害効果を産生するための方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明のこの態様の更なる特徴によると、制癌効果を産生する治療を必要とする人などの温血動物において制癌効果を産生するための方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明のこの態様の更なる特徴によると、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療を必要とする人などの温血動物においてそのような治療の方法を提供し、その方法は、該動物に、有効な量の、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を投与することを含む。
本発明の更なる態様において、人などの温血動物におけるTTK阻害効果の産生における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
本発明の更なる態様において、人などの温血動物における制癌効果の産生における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
本発明の更なる態様において、人などの温血動物における、黒色腫、乳頭様甲状腺腫瘍、胆管細胞癌、大腸癌、卵巣癌、肺癌、白血病、リンパ性悪性疾患、多発性骨髄腫、および、肝臓、腎臓、膀胱、前立腺、乳房および膵臓の細胞腫および肉腫、および、皮膚、大腸、甲状腺、肺および卵巣の一次性および再発性固形腫瘍の治療における使用のための、医薬的に許容可能な希釈剤または担体と共に、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物が提供される。
式(I)の化合物およびその医薬的に許容可能な塩は、単独で用いられてもよいが、通常、式(I)の化合物または塩(活性成分)が医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と共に含まれる医薬組成物の形で投与される。投与様式に応じて、医薬組成物は0.01〜99%w(重量パ−セント)、0.05〜80%w、0.10〜70%w、または0.10〜50%wの活性成分を含有することができ、すべての重量パ−セントは組成物全体に基づく。
本発明はまた、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
本発明はさらに、本明細書で定義された式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体とを混合することを含む、本発明の医薬組成物を調製するための方法を提供する。
医薬組成物は、例えば、クリ−ム、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形で局所的に(例えば皮膚に、または、肺および/または気道に)投与してもよいし;または、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形で全身に、経口投与によって投与してもよいし;または、溶液または懸濁液の形で非経口投与によって投与してもよいし;または、皮下投与してもよいし;または、坐薬の形で直腸投与によって投与してもよいし;または、経皮的に投与してもよい。
本発明の組成物は、公知技術において周知の、従来の医薬賦形剤を使用して、従来の手順によって得ることができる。従って、経口使用を目的とする組成物は、例えば、一つ以上の着色料、甘味料、香料および/または保存料を含んでもよい。
錠剤製剤のための好適な医薬的に許容可能な賦形剤は、例えば、ラクト−ス、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルゲン酸などの顆粒化および崩壊剤;澱粉などの結合剤;ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤;エチルp−ヒドロキシ安息香酸またはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸などの保存剤、およびアスコルビン酸などの酸化防止剤を含む。錠剤製剤は、その崩壊、またはその後の消化管内での活性成分の吸収を修飾するため、または、その安定性および/または外観を改善するために、いずれの場合においても従来の被覆剤を用いて被覆しなくてもよくまたは被覆してもよく、この手順は公知技術において周知である。
経口使用のための組成物は、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセルの形態でもよいし、または、活性成分が水または、落花生油、流動パラフィンまたはオリ−ブ油などの油と混合されている軟ゼラチンカプセルの形態でもよい。
水性懸濁液は一般的に、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアガムなどの懸濁剤;レシチン、脂肪酸(例えばポチオキシエチレンステアラート)を含むアルキレンオキシドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族酸アルコールを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族酸アルコールを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどのヘキシトール由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物、脂肪酸およびポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのヘキシトール無水物由来の部分エステルを含むエチレンオキシドの縮合物などの懸濁化剤の一つ以上を含む微粉末の形の活性成分を含有する。水性懸濁液はまた、一つ以上の保存料(エチルp−ヒドロキシ安息香酸またはプロピルp−ヒドロキシ安息香酸、抗酸化剤(アスコルビン酸など)、着色料、香料および/または甘味料(ショ糖、サッカリンまたはアスパルテーム)を含んでもよい。
油性懸濁液は、活性成分を植物油(例えば落花生油、オリ−ブ油、胡麻油またはココナッツオイル)に、または、鉱油(例えば流動パラフィン)に、懸濁することによって、処方してもよい。油性懸濁液はまた、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコ−ルなどの増粘剤を含んでもよい。上記にあるような甘味料および香料は、口に合う経口剤を提供するために加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
水添加による水性懸濁液の製剤に適した、拡散性粉末および顆粒は、通常、拡散または湿潤剤、懸濁剤、および一つ以上の保存剤と共に活性成分を含む。好適な拡散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに前述されているものによって例示される。甘味料、香料および着色料などの添加賦形剤もまた、含有されてもよい。
本発明の医薬組成物は、O/W型乳剤の形態でもよい。油相は、オリ−ブ油または落花生油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油、またはこれらの混合物でもよい。好適な乳化剤は、例えば、アカシアガムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するゴム、大豆、レシチンなどの天然に存在するリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物(例えばソルビタンモノオレアート)由来のエステルまたは部分的エステル、およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどのエチレンオキシドと前記部分エステルの縮合物でもよい。エマルジョンはまた、甘味料、香料、および保存料を含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、グリセロ−ル、プロピレングリコ−ル、ソルビト−ル、アスパルテ−ムまたはショ糖などの甘味料で処方されてもよく、また、粘滑剤、保存料、香料および/または着色料を含んでもよい。
本発明の医薬組成物は無菌注射可能な水性または油性懸濁液の形でもよく、前述されているような適切な拡散または湿潤剤や懸濁剤の一つ以上を用いて公知の手順に従って処方することができる。無菌注射用製剤は、1,3−ブタンジオ−ル溶液などの無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもよい。
坐薬製剤は、活性成分と、常温では固形だが、直腸温では液体となる適切な非刺激性賦形剤を混ぜ合わせることにより調製してもよく、従って、薬を放出するために、直腸で溶ける。好適な賦形剤は、例えば、カカオバタ−およびポリエチレングリコ−ルを含む。
クリ−ム、軟膏、ゲルおよび水性または油性溶液または懸濁液などの局所用製剤は通常、活性成分を、公知技術で周知の従来の手順を使用して、従来の局所的に許容される媒体や希釈剤と共に処方することで得てもよい。
ガス注入による投与のための組成物は、例えば、30μmまたはそれよりずっと小さい平均直径の粒子を含む微細に粉砕された粉末の形でもよく、この粉末自体には、活性成分が単独か、または、ラクトースなどの生理学的に許容可能な一つ以上の担体で希釈されている状態で含まれている。従って、ガス注入のための粉末は、例えば、1〜50mgの活性成分が、公知のクロモグリク酸ナトリウムの吸引使用など、タ−ボ吸入器装置で使用するために便利なように、カプセルの中に含まれている形で保持されている。
吸入による投与のための組成物は、微細に粉砕された固体を含んでいるエアロゾルまたは液滴としての活性成分を分配するように調製される従来の加圧エアロゾルの形でもよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素のような従来のエアロゾル噴霧剤を用いてもよく、また、エアロゾル装置は活性成分の測定量を分配するように便利に調整される。
処方についてのさらなる情報について、読者はComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990のVolume5中Chapter25.2を参照されたい。
医学的に周知の原則に従い、本発明の化合物の治療目的のための用量のサイズは、動物または患者の状態の性質および重症度、年齢および性別、および投与経路に応じて当然変化する。
一般に、本発明の化合物を、例えば、kg体重当たり活性成分0.1mgから1000mgの範囲の一日分の投与量を、必要であれば分割して、受容されるように、投与する。しかしながら、一日の投与量は、治療されるホスト、具体的な投与経路、および治療される疾患の重症度によって必然的に変化する。したがって、最適投与量は、患者を治療している施術者によって決定されてもよい。一般に、非経口投与経路が採用されるときには、低用量が投与される。従って、静脈内投与の際は、例えば、kg体重当たり活性成分0.1mgから30mgの範囲の投与量が用いられる。同様に、吸入による投与の際は、例えば、kg体重当たり活性成分0.1mgから25mgの範囲の投与量が通常、用いられる。しかしながら、経口投与が好ましい。例えば、人に経口投与することを目的とした処方は、通常、例えば活性成分が0.1mgから2g含まれる。
投与経路および投与量計画についてのさらなる情報は、読者はComprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990のVolume5中Chapter25.3を参照されたい。
先に定義される制癌治療は、単独の治療として適用してもよく、または、本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。この種の化学療法は、制癌剤の以下のカテゴリ−の一つ以上を含んでもよい:
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタ−ド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビンおよび、5フルオロウラシルおよびテガフ−ルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサ−ト、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、およびポロキナーゼ阻害剤);および、トポイソメラ−ゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトセシン);などの、腫瘍内科学において用いられる、他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗剤またはLHRH作用剤(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマタ−ゼ阻害薬(例えば、アナストロゾ−ル、レトロゾ−ル、ボラゾールおよびエクセメスタン)および、フィナステリドなどの5*−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害薬;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号)および、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾ−ル−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤または、ヘパラナーゼの抗体);
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、この種の阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux,C225]、および、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29で開示されるあらゆる増殖因子および増殖因子受容体抗体)を含み;この種の阻害剤はまた、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤を含み(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(例えば、ソラフェニブ(BAY 43−9006)のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF(インシュリン様増殖因子)受容体キナーゼの阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)および、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼの阻害剤を含む;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するような、血管新生抑制剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))および、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;国際公開第01/32651号中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインド−ル−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号)、およびSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第97/22596号、国際公開第97/30035号、国際公開第97/32856号および国際公開第98/13354号で開示されているような化合物、および、他の機構により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンavb3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4などの血管損傷剤および、国際公開第WO99/02166号、国際公開第00/40529号、国際公開第00/41669号、国際公開第01/92224号、国際公開第02/04434号および国際公開第02/08213号で開示されている化合物;
(vii)ISIS2503など抗rasアンチセンスのような、例えば上記のターゲットを目的としたアンチセンス療法;
(viii)例えば、異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、シトシンデアミナ−ゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるようなGDEPT(遺伝子導入酵素プロドラッグ治療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法に対する患者の許容量を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;および
(ix)例えば、インタ−ロイキン2、インタ−ロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、T細胞アネルギ−減少させるためのアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ。
(i)アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタ−ド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、ゲムシタビンおよび、5フルオロウラシルおよびテガフ−ルのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサ−ト、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシウレアなどの葉酸代謝拮抗薬);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン);有糸分裂阻害薬(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、およびタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、およびポロキナーゼ阻害剤);および、トポイソメラ−ゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトセシン);などの、腫瘍内科学において用いられる、他の抗増殖性/抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ;
(ii)抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびイオドキシフェン)、抗アンドロゲン薬(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗剤またはLHRH作用剤(例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、黄体ホルモン剤(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマタ−ゼ阻害薬(例えば、アナストロゾ−ル、レトロゾ−ル、ボラゾールおよびエクセメスタン)および、フィナステリドなどの5*−還元酵素阻害剤などの細胞分裂阻害薬;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4−(6−クロロ−2,3−メチレンジオキシアニリノ)−7−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]−5−テトラヒドロピラン−4−イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際公開第01/94341号)および、N−(2−クロロ−6−メチルフェニル)−2−{6−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルピリミジン−4−イルアミノ}チアゾ−ル−5−カルボキサミド(ダサチニブ、BMS−354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658−6661)のようなc−Srcキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤または、ヘパラナーゼの抗体);
(iv)成長因子機能の阻害剤:例えば、この種の阻害剤は、成長因子抗体および成長因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[Herceptin(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux,C225]、および、Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,pp11−29で開示されるあらゆる増殖因子および増殖因子受容体抗体)を含み;この種の阻害剤はまた、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤を含み(例えば、N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI 774)および、6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)−キナゾリン−4−アミン(CI 1033)などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ(例えば、ソラフェニブ(BAY 43−9006)のようなファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル阻害剤)、MEKおよび/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナリングの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c−kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF(インシュリン様増殖因子)受容体キナーゼの阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX−680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX−528およびAX39459)および、CDK2および/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼの阻害剤を含む;
(v)血管内皮成長因子の効果を阻害するような、血管新生抑制剤(例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(Avastin(商標))および、4−(4−ブロモ−2−フルオロアニリノ)−6−メトキシ−7−(1−メチルピペリジン−4−イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;国際公開第01/32651号中の実施例2)、4−(4−フルオロ−2−メチルインド−ル−5−イルオキシ)−6−メトキシ−7−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号)、およびSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号)などのVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際公開第97/22596号、国際公開第97/30035号、国際公開第97/32856号および国際公開第98/13354号で開示されているような化合物、および、他の機構により作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンavb3機能の阻害剤およびアンジオスタチン);
(vi)コンブレタスタチンA4などの血管損傷剤および、国際公開第WO99/02166号、国際公開第00/40529号、国際公開第00/41669号、国際公開第01/92224号、国際公開第02/04434号および国際公開第02/08213号で開示されている化合物;
(vii)ISIS2503など抗rasアンチセンスのような、例えば上記のターゲットを目的としたアンチセンス療法;
(viii)例えば、異常なp53または異常なBRCA1またはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するためのアプローチ、シトシンデアミナ−ゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロ還元酵素を用いるようなGDEPT(遺伝子導入酵素プロドラッグ治療法)アプローチ、および、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法に対する患者の許容量を増加させるためのアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;および
(ix)例えば、インタ−ロイキン2、インタ−ロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入などの、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるための生体外および生体内アプローチ、T細胞アネルギ−減少させるためのアプローチ、サイトカイン形質移入樹状細胞などの形質移入免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイン形質移入腫瘍株細胞を用いるアプローチ、および、抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む、免疫治療アプローチ。
本発明のこの態様によると、共同して行う癌治療のために、先に定義されているような追加的な抗腫瘍物質と共に、先に定義された式(I)の化合物を含有する医薬製品が提供される。
上記の他の医薬組成物、方法、工程、使用および薬剤製造の特徴において、ここに記載されている本発明の化合物の別の実施例もまた適用される。
実施例
本発明は、以下の実施例において、例示され、一般的に:
(i)操作は、周囲温度で、すなわち17〜25℃の範囲で、また、特に明記しない限り窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行われ;
(ii)一般に、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で反応の追跡を行い;示された反応時間は、必ずしも達成できる最小の時間であるというわけではなく;
(iii)必要な場合は、有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、後処理手順を従来の層分離技術を用いて行い、蒸発は、真空下の回転蒸発またはGenevac HT−4/EZ−2によって行われ;
(iv)示されている収率は、必ずしも達成できる最大値であるというわけではなく、必要な場合は、もしより多い反応生成物が必要とされれば反応は繰り返され;
(v)一般的に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/またはマススペクトル技術により確認され;エレクトロスプレ−・マススペクトル・データは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するWaters ZMDまたはWaters ZQ LC/マススペクトルメーターを用いて得られ、通常、親構造体に関するイオンだけが報告され;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの場の強度で作動しているBruker Avance DPX300スペクトルメーター、または400MHzで作動しているBruker Avance DRX400を用いて、デルタ・スケールで測定された。特に明記しない限り、NMRスペクトルは、d6−ジメチルスルホキシドの400MHzで取得された。以下の省略形:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広;が使われており;
(vi)特に明記しない限り、不斉の炭素原子および/または硫黄原子を含んでいる化合物は分割されておらず;
(vii)中間体は必ずしも完全には精製されるというわけではなく、しかし、それらの構造および純度はTLC、分析用HPLC、赤外線(IR)および/またはNMR分析により評価され;
(viii)特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィ−(フラッシュ様式(FCC)による)、および、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を、Merck Kieselgel silica(Art.9385)またはSilicycle cartridges(40〜63μmシリカ、12〜120g重量)で、Isco Combi Flash Companion systemを用いて行った。
実施例
本発明は、以下の実施例において、例示され、一般的に:
(i)操作は、周囲温度で、すなわち17〜25℃の範囲で、また、特に明記しない限り窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行われ;
(ii)一般に、薄層クロマトグラフィー(TLC)および/または分析用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)で反応の追跡を行い;示された反応時間は、必ずしも達成できる最小の時間であるというわけではなく;
(iii)必要な場合は、有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、後処理手順を従来の層分離技術を用いて行い、蒸発は、真空下の回転蒸発またはGenevac HT−4/EZ−2によって行われ;
(iv)示されている収率は、必ずしも達成できる最大値であるというわけではなく、必要な場合は、もしより多い反応生成物が必要とされれば反応は繰り返され;
(v)一般的に、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/またはマススペクトル技術により確認され;エレクトロスプレ−・マススペクトル・データは、陽イオンデータおよび陰イオンデータの両方を取得するWaters ZMDまたはWaters ZQ LC/マススペクトルメーターを用いて得られ、通常、親構造体に関するイオンだけが報告され;プロトンNMR化学シフト値は、300MHzの場の強度で作動しているBruker Avance DPX300スペクトルメーター、または400MHzで作動しているBruker Avance DRX400を用いて、デルタ・スケールで測定された。特に明記しない限り、NMRスペクトルは、d6−ジメチルスルホキシドの400MHzで取得された。以下の省略形:s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、幅広;が使われており;
(vi)特に明記しない限り、不斉の炭素原子および/または硫黄原子を含んでいる化合物は分割されておらず;
(vii)中間体は必ずしも完全には精製されるというわけではなく、しかし、それらの構造および純度はTLC、分析用HPLC、赤外線(IR)および/またはNMR分析により評価され;
(viii)特に明記しない限り、カラムクロマトグラフィ−(フラッシュ様式(FCC)による)、および、中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)を、Merck Kieselgel silica(Art.9385)またはSilicycle cartridges(40〜63μmシリカ、12〜120g重量)で、Isco Combi Flash Companion systemを用いて行った。
(ix)分取用HPLCは、例えば、Waters ‘Xterra’または‘XBridge’分取用逆相カラム(5μmシリカ、19mm径、100mm長)、またはPhenomenex “Gemini”または‘AXIA’分取用逆相カラム(5μmシリカ、110A、21.1mm径、100mm長)などのC18逆相シリカで、溶出剤として、例えば、1%ギ酸または1%水性NH4OH(d=0.88)を溶媒Aとしてアセトニトリルを溶媒Bとした漸減的極性混合物を用いて行い;以下の分取用HPLC法のいずれかを用いた:
方法A:9.5分間、毎分25mL、混合物中の溶媒AおよびBが85:15から5:95である溶媒勾配。
方法B:9.5分間、毎分25mL、混合物中の溶媒AおよびB混合物が60:40から5:95である溶媒勾配。
方法A:9.5分間、毎分25mL、混合物中の溶媒AおよびBが85:15から5:95である溶媒勾配。
方法B:9.5分間、毎分25mL、混合物中の溶媒AおよびB混合物が60:40から5:95である溶媒勾配。
(x)以下の分析用HPLC法が、用いられ;一般的に、逆相シリカは一分あたり約1mLの流量で用いられ、エレクトロスプレー・マススペクトロメーターおよび254nm波長のUV吸収により検出され;各方法において溶媒Aは水、溶媒Bはアセトニトリルで;以下のカラムと溶媒混合物が用いられた:
分析用HPLCは、C18逆相シリカで、Phenomenex “Gemini”分取用逆相カラム(5μmシリカ、110A、2mm径、50mm長)で、溶出剤として、例えば、水(0.1%ギ酸または0.1%アンモニア含む)を溶媒Aとしてアセトニトリルを溶媒Bとした漸減的極性混合物を用いて行い;以下の分析用HPLC法が用いられ:
4分間、毎分およそ1mL、混合物中の溶媒AおよびB混合物が95:5から5:95である、溶媒勾配。
分析用HPLCは、C18逆相シリカで、Phenomenex “Gemini”分取用逆相カラム(5μmシリカ、110A、2mm径、50mm長)で、溶出剤として、例えば、水(0.1%ギ酸または0.1%アンモニア含む)を溶媒Aとしてアセトニトリルを溶媒Bとした漸減的極性混合物を用いて行い;以下の分析用HPLC法が用いられ:
4分間、毎分およそ1mL、混合物中の溶媒AおよびB混合物が95:5から5:95である、溶媒勾配。
(xi)ある化合物が、例えば一塩酸塩または二塩酸塩などの酸付加塩として得られた場合、塩の化学量論は、化合物中の塩基性の基の数および性質に基づき、塩の正確な化学量論は通常、例えば元素分析デ−タの手段によっては、決定されず;
(xii)反応がマイクロ波の使用に及ぶ場合、Smith Synthesizer Microwaveが用いられ;
(xiii)SCXまたはSCX−2カラムに関しては、これはInternational Sorbent Technologies Limited,Dyffryn Business Park,Hengeod,Mid Glamorgan,UK,CF82 7RJの製造業者の指示によって用いられる、塩基性化合物の吸着のための「イオン交換」抽出カ−トリッジ、すなわち、ベンゼンスルホン酸系の強陽イオン交換吸着剤を含んでいるポリプロピレン管を意味する。
(xii)反応がマイクロ波の使用に及ぶ場合、Smith Synthesizer Microwaveが用いられ;
(xiii)SCXまたはSCX−2カラムに関しては、これはInternational Sorbent Technologies Limited,Dyffryn Business Park,Hengeod,Mid Glamorgan,UK,CF82 7RJの製造業者の指示によって用いられる、塩基性化合物の吸着のための「イオン交換」抽出カ−トリッジ、すなわち、ベンゼンスルホン酸系の強陽イオン交換吸着剤を含んでいるポリプロピレン管を意味する。
(xiv)以下の省略形が、使われている:
実施例1:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4)(0.15g)、4−アミノ−3−メトキシ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド(フラグメント4、国際公開第06/018220号の44ページ)(0.16g)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.28g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(10mL)の溶液を、125℃で16時間、その後145℃で3時間加熱した。冷却した混合物を、SCX−2カラムに充填し、MeOHで洗浄し、7NのNH3/MeOHで溶出した。真空濃縮によって粘性物質を得、それを2%MeOHのDCMに溶解し、そして、2〜20%MeOHを含むDCMで溶出するシリカパッドを通して精製し、黄色粘性物質を得た。少量のDCMを含むジエチルエーテルでの粉砕により、オフホワイトの固体として標題化合物(75mg、26%)を得た; 1 H NMR:1.64(4H、m)、1.80(2H、m)、1.95(4H、m)、2.08(2H、m)、2.21(5H、m)、2.84(2H、m)、3.30(3H、s)、3.79(1H、m)、3.96(3H、s)、4.78(1H、m)、7.51(2H、m)、7.88(1H、s)、8.09(1H、d)、8.19(1H、s)、8.40(1H、d);m/z:MH+480;EAA:0.622;EAA2:0.0646。
2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4)(0.15g)、4−アミノ−3−メトキシ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド(フラグメント4、国際公開第06/018220号の44ページ)(0.16g)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.28g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(10mL)の溶液を、125℃で16時間、その後145℃で3時間加熱した。冷却した混合物を、SCX−2カラムに充填し、MeOHで洗浄し、7NのNH3/MeOHで溶出した。真空濃縮によって粘性物質を得、それを2%MeOHのDCMに溶解し、そして、2〜20%MeOHを含むDCMで溶出するシリカパッドを通して精製し、黄色粘性物質を得た。少量のDCMを含むジエチルエーテルでの粉砕により、オフホワイトの固体として標題化合物(75mg、26%)を得た; 1 H NMR:1.64(4H、m)、1.80(2H、m)、1.95(4H、m)、2.08(2H、m)、2.21(5H、m)、2.84(2H、m)、3.30(3H、s)、3.79(1H、m)、3.96(3H、s)、4.78(1H、m)、7.51(2H、m)、7.88(1H、s)、8.09(1H、d)、8.19(1H、s)、8.40(1H、d);m/z:MH+480;EAA:0.622;EAA2:0.0646。
実施例2:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メチルベンゼンスルホンアミド
4−アミノ−3−メチルベンゼンスルホンアミド(0.075g)、4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)および2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.075g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(1.5mL)の混合物を、200℃で5分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、4−メチル−2−ペンタノ−ルの代わりに、1−ブタノ−ル(1.5mL)を使用して繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、SCXで、2MのNH3を含むMeOHで溶出して精製し、着色粘性物質を得た。この粘性物質を逆相塩基性HPLCで精製し、無色固体として標題化合物(0.05g、21%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.69−1.75(2H、m)、1.96−2.05(4H、m)、2.26−2.31(2H、m)、2.40(3H、s)、3.41(3H、s)、4.70(2H、s)、4.79−4.88(1H、m)、6.98(1H、d)、7.75(1H、d)、7.77−7.79(1H、m)、7.90(1H、s)、8.54(1H、d);m/z:MH+403;EAA:1.28;EAA2:0.0166。
4−アミノ−3−メチルベンゼンスルホンアミド(0.075g)、4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)および2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.075g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(1.5mL)の混合物を、200℃で5分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、4−メチル−2−ペンタノ−ルの代わりに、1−ブタノ−ル(1.5mL)を使用して繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、SCXで、2MのNH3を含むMeOHで溶出して精製し、着色粘性物質を得た。この粘性物質を逆相塩基性HPLCで精製し、無色固体として標題化合物(0.05g、21%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.69−1.75(2H、m)、1.96−2.05(4H、m)、2.26−2.31(2H、m)、2.40(3H、s)、3.41(3H、s)、4.70(2H、s)、4.79−4.88(1H、m)、6.98(1H、d)、7.75(1H、d)、7.77−7.79(1H、m)、7.90(1H、s)、8.54(1H、d);m/z:MH+403;EAA:1.28;EAA2:0.0166。
実施例3:9−シクロペンチル−2−{[2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリン(0.056g)、4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)および2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.075g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(1mL)の混合物を、200℃で5分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、4−メチル−2−ペンタノ−ルの代わりに、1−ブタノ−ル(1.5mL)を溶媒として繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、SCXで、2MのNH3を含むMeOHで溶出して精製し、粘性物質を得た。シリカのMPLCにより、2%MeOHを含むDCMに続いて10%MeOHを含むDCMで溶出、精製し、無色の粘性物質を得た。これをジエチルエーテル(1mL)で粉砕し、濾過し、乾燥させ、無色の固体として標題化合物(0.02g、17%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.68−1.80(2H、m)、1.98−2.06(4H、m)、2.26−2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.42(3H、s)、4.79−4.90(1H、m)、7.43(1H、d)、7.65−7.69(1H、m)、7.73(1H、d)、7.94(1H、s)、8.84(1H、t);m/z:MH+406;EAA2:0.131;SCAA:2.3。
2−フルオロ−4−(メチルスルホニル)アニリン(0.056g)、4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)および2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.075g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(1mL)の混合物を、200℃で5分間、マイクロ波で加熱し、室温まで冷却した。この反応を同一のスケ−ルで、4−メチル−2−ペンタノ−ルの代わりに、1−ブタノ−ル(1.5mL)を溶媒として繰り返した。これらを合わせた反応混合物を、SCXで、2MのNH3を含むMeOHで溶出して精製し、粘性物質を得た。シリカのMPLCにより、2%MeOHを含むDCMに続いて10%MeOHを含むDCMで溶出、精製し、無色の粘性物質を得た。これをジエチルエーテル(1mL)で粉砕し、濾過し、乾燥させ、無色の固体として標題化合物(0.02g、17%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.68−1.80(2H、m)、1.98−2.06(4H、m)、2.26−2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.42(3H、s)、4.79−4.90(1H、m)、7.43(1H、d)、7.65−7.69(1H、m)、7.73(1H、d)、7.94(1H、s)、8.84(1H、t);m/z:MH+406;EAA2:0.131;SCAA:2.3。
実施例3の上記手順を、溶媒としての4−メチル−2−ペンタノ−ルと共に適当なアニリンおよび2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4)を用いて繰り返した。但し、精製は逆相塩基性クロマトグラフィーで行った。これらの手順により、下記の実施例4〜28の化合物が得られた:
実施例4:9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.55−1.68(2H、m)、1.82−1.94(4H、m)、2.10−2.18(2H、m)、2.24(3H、s)、2.47(4H、t)、3.11(4H、t)、3.29(3H、s)、3.83(3H、s)、4.68(1H、五重線)、6.48(1H、dd)、6.64(1H、d)、7.56(1H、s)、7.84(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:438MH+;EAA:0.213;EAA2:0.0229;国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3を用いて調製された。
実施例4:9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.55−1.68(2H、m)、1.82−1.94(4H、m)、2.10−2.18(2H、m)、2.24(3H、s)、2.47(4H、t)、3.11(4H、t)、3.29(3H、s)、3.83(3H、s)、4.68(1H、五重線)、6.48(1H、dd)、6.64(1H、d)、7.56(1H、s)、7.84(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:438MH+;EAA:0.213;EAA2:0.0229;国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3を用いて調製された。
実施例5:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.52−1.70(4H、m)、1.80−1.98(6H、m)、2.06−2.24(7H、m)、2.57−2.69(2H、m)、3.29(3H、s)、3.81(3H、s)、4.28 4.37(1H、m)、4.69(1H、五重線)、6.53(1H、dd)、6.63(1H、s)、7.63(1H、s)、7.83(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:453MH+;EAA:0.0717;EAA2:0.018;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
1 H NMR:1.52−1.70(4H、m)、1.80−1.98(6H、m)、2.06−2.24(7H、m)、2.57−2.69(2H、m)、3.29(3H、s)、3.81(3H、s)、4.28 4.37(1H、m)、4.69(1H、五重線)、6.53(1H、dd)、6.63(1H、s)、7.63(1H、s)、7.83(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:453MH+;EAA:0.0717;EAA2:0.018;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
実施例6:9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−モルホリン−4−イルフェニル)−アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:425MH+;EAA:0.396;EAA2:0.078;調製:国際公開第04/046120号の実施例21を参照。
m/z:425MH+;EAA:0.396;EAA2:0.078;調製:国際公開第04/046120号の実施例21を参照。
実施例7:N−{4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシフェニル}メタンスルホンアミド
m/z:433MH+;EAA:0.714;EAA2:0.0307。
m/z:433MH+;EAA:0.714;EAA2:0.0307。
実施例8:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−2−フルオロ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
1 H NMR:1.51−1.61(2H、m)、1.67−1.79(4H、m)、1.87−2.06(6H、m)、2.17(3H、s)、2.20−2.27(2H、m)、2.73(2H、d)、3.67−3.75(1H、m)、4.75(1H、五重線)、7.46(1H、d)、7.53(1H、t)、7.76−7.79(1H、m)、7.88(1H、d)、8.22(1H、s)、9.81(1H、s);m/z:468MH+;EAA:3.907;EAA2:0.633;調製:方法8を参照。
1 H NMR:1.51−1.61(2H、m)、1.67−1.79(4H、m)、1.87−2.06(6H、m)、2.17(3H、s)、2.20−2.27(2H、m)、2.73(2H、d)、3.67−3.75(1H、m)、4.75(1H、五重線)、7.46(1H、d)、7.53(1H、t)、7.76−7.79(1H、m)、7.88(1H、d)、8.22(1H、s)、9.81(1H、s);m/z:468MH+;EAA:3.907;EAA2:0.633;調製:方法8を参照。
実施例9:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
m/z:397MH+;EAA:0.328;EAA2:0.0322;調製:国際公開第06/021454号の90ページ、128を参照。
m/z:397MH+;EAA:0.328;EAA2:0.0322;調製:国際公開第06/021454号の90ページ、128を参照。
実施例10:9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:437MH+;EAA:1.05;EAA2:0.0194;調製:方法10を参照。
m/z:437MH+;EAA:1.05;EAA2:0.0194;調製:方法10を参照。
実施例11:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド
m/z:389MH+;EAA:9.65;EAA2:0.167。
m/z:389MH+;EAA:9.65;EAA2:0.167。
実施例12:9−シクロペンチル−2−{[4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:443MH+;EAA:1.17;EAA2:0.0152。
m/z:443MH+;EAA:1.17;EAA2:0.0152。
実施例13:9−シクロペンチル−7−メチル−2−({4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)−スルホニル]−フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:472MH+;EAA2:0.626;SCAA:3.70。
m/z:472MH+;EAA2:0.626;SCAA:3.70。
実施例14:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)ベンズアミド
m/z:520MH+;EAA:1.564;EAA2:0.0697;調製:方法11を参照。
m/z:520MH+;EAA:1.564;EAA2:0.0697;調製:方法11を参照。
実施例15:3−クロロ−4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
m/z:485、487のMH+;EAA:3.23;EAA2:0.235;調製:方法12を参照。
m/z:485、487のMH+;EAA:3.23;EAA2:0.235;調製:方法12を参照。
実施例16:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−フルオロ−N−(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)−ベンズアミド
m/z:509MH+;EAA:1.68;EAA2:0.313;調製:方法13を参照。
m/z:509MH+;EAA:1.68;EAA2:0.313;調製:方法13を参照。
実施例17:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2,5−ジフルオロベンズアミド
m/z:501MH+;EAA:9.24;EAA2:2.01;調製:方法15を参照。
m/z:501MH+;EAA:9.24;EAA2:2.01;調製:方法15を参照。
実施例18:2−{[2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:(CDCl3)1.62−1.69(2H、m)、1.90−2.08(4H、m)、2.23−2.31(2H、m)、2.36(3H、s)、2.58(4H、t)、3.17(4H、t)、3.38(3H、s)、4.76−4.85(1H、m)、6.86(1H、dd)、6.97(1H、d)、7.11(1H、s)、7.84(1H、s)、8.21(1H、d);m/z:442、444MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0148;調製:方法17を参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.62−1.69(2H、m)、1.90−2.08(4H、m)、2.23−2.31(2H、m)、2.36(3H、s)、2.58(4H、t)、3.17(4H、t)、3.38(3H、s)、4.76−4.85(1H、m)、6.86(1H、dd)、6.97(1H、d)、7.11(1H、s)、7.84(1H、s)、8.21(1H、d);m/z:442、444MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0148;調製:方法17を参照。
実施例19:9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:(CDCl3)1.68−1.80(2H、m)、1.98−2.06(4H、m)、2.26−2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.42(3H、s)、4.79−4.90(1H、m)、7.43(1H、d)、7.65−7.69(1H、m)、7.73(1H、d)、7.94(1H、s)、8.84(1H、t);m/z:406MH+;EAA:0.504;EAA2:0.0403。
1 H NMR:(CDCl3)1.68−1.80(2H、m)、1.98−2.06(4H、m)、2.26−2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.42(3H、s)、4.79−4.90(1H、m)、7.43(1H、d)、7.65−7.69(1H、m)、7.73(1H、d)、7.94(1H、s)、8.84(1H、t);m/z:406MH+;EAA:0.504;EAA2:0.0403。
実施例20:9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.62−1.53(2H、m)、1.95−1.82(4H、m)、2.17−2.07(2H、m)、2.27(3H、s)、2.48−2.44(3H、m)、2.64−2.59(3H、m)、3.28(3H、s)、3.45(2H、t)、3.54−3.49(2H、m)、3.78(3H、s)、4.67(1H、五重線)、6.24(1H、d)、6.33(1H、d)、7.50(1H、s)、7.58(1H、d)、7.99(1H、s)、m/z:452MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0395;調製:国際公開第06/021548号の17ページを参照。
1 H NMR:1.62−1.53(2H、m)、1.95−1.82(4H、m)、2.17−2.07(2H、m)、2.27(3H、s)、2.48−2.44(3H、m)、2.64−2.59(3H、m)、3.28(3H、s)、3.45(2H、t)、3.54−3.49(2H、m)、3.78(3H、s)、4.67(1H、五重線)、6.24(1H、d)、6.33(1H、d)、7.50(1H、s)、7.58(1H、d)、7.99(1H、s)、m/z:452MH+;EAA:0.249;EAA2:0.0395;調製:国際公開第06/021548号の17ページを参照。
実施例21:9−シクロペンチル−2−{[2−エトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.30(3H、t)、1.63−1.53(2H、m)、1.93−1.82(4H、m)、2.18−2.07(2H、m)、2.26(3H、s)、2.47−2.43(2H、m)、2.63−2.60(2H、m)、3.29(3H、s)、3.43(3H、t)、3.52−3.47(3H、m)、4.05(2H、q)、4.67(1H、五重線)、6.24(1H、d)、6.33(1H、d)、7.45(1H、s)、7.67(1H、d)、8.01(1H、s);m/z:466MH+;EAA:0.384;EAA2:0.0473;調製:方法19を参照。
1 H NMR:1.30(3H、t)、1.63−1.53(2H、m)、1.93−1.82(4H、m)、2.18−2.07(2H、m)、2.26(3H、s)、2.47−2.43(2H、m)、2.63−2.60(2H、m)、3.29(3H、s)、3.43(3H、t)、3.52−3.47(3H、m)、4.05(2H、q)、4.67(1H、五重線)、6.24(1H、d)、6.33(1H、d)、7.45(1H、s)、7.67(1H、d)、8.01(1H、s);m/z:466MH+;EAA:0.384;EAA2:0.0473;調製:方法19を参照。
実施例22:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−アミノ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.44−1.32(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.93−1.81(6H、m)、2.02(2H、t)、2.14−2.08(2H、m)、2.17(3H、s)、2.77−2.67(3H、m)、3.29(3H、s)、3.73(3H、s)、4.66(1H、五重線)、5.15(1H、d)、6.13(1H、d)、6.31(1H、d)、7.45(1H、s)、7.50(1H、d)、7.98(1H、s);m/z:452MH+;EAA:0.317;EAA2:0.118;調製:国際公開第06/021548号の22ページを参照。
1 H NMR:1.44−1.32(2H、m)、1.63−1.52(2H、m)、1.93−1.81(6H、m)、2.02(2H、t)、2.14−2.08(2H、m)、2.17(3H、s)、2.77−2.67(3H、m)、3.29(3H、s)、3.73(3H、s)、4.66(1H、五重線)、5.15(1H、d)、6.13(1H、d)、6.31(1H、d)、7.45(1H、s)、7.50(1H、d)、7.98(1H、s);m/z:452MH+;EAA:0.317;EAA2:0.118;調製:国際公開第06/021548号の22ページを参照。
実施例23:9−シクロペンチル−2−({4−[4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−エトキシフェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.33(3H、t)、1.67−1.45(6H、m)、1.94−1.80(6H、m)、2.26−2.10(8H、m)、2.62(2H、t)、3.29(3H、s)、3.63(2H、d)、4.08(1H、q)、4.70(1H、五重線)、6.48(1H、d)、6.62(1H、d)、7.51(1H、s)、7.88(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:480MH+;EAA:0.703;EAA2:0.0756;調製:方法21を参照。
1 H NMR:1.33(3H、t)、1.67−1.45(6H、m)、1.94−1.80(6H、m)、2.26−2.10(8H、m)、2.62(2H、t)、3.29(3H、s)、3.63(2H、d)、4.08(1H、q)、4.70(1H、五重線)、6.48(1H、d)、6.62(1H、d)、7.51(1H、s)、7.88(1H、d)、8.05(1H、s);m/z:480MH+;EAA:0.703;EAA2:0.0756;調製:方法21を参照。
実施例24:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)−オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.64−1.54(2H、m)、1.93−1.82(4H、m)、2.18−2.07(2H、m)、2.22−2.41(6H、m)、2.69−2.56(2H、m)、2.82−2.76(1H、m)、3.29(3H、s)、3.80(3H、s)、4.68(1H、五重線)、4.89−4.83(1H、m)、6.43(1H、d)、6.56(1H、d)、7.61(1H、s)、7.81(1H、d)、8.04(1H、s);m/z:439MH+;EAA:0.151;EAA2:0.0173;調製:方法23を参照。
1 H NMR:1.64−1.54(2H、m)、1.93−1.82(4H、m)、2.18−2.07(2H、m)、2.22−2.41(6H、m)、2.69−2.56(2H、m)、2.82−2.76(1H、m)、3.29(3H、s)、3.80(3H、s)、4.68(1H、五重線)、4.89−4.83(1H、m)、6.43(1H、d)、6.56(1H、d)、7.61(1H、s)、7.81(1H、d)、8.04(1H、s);m/z:439MH+;EAA:0.151;EAA2:0.0173;調製:方法23を参照。
実施例25:9−シクロペンチル−2−({4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−2−エトキシ−フェニル}−アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.34(3H、t)、1.66−1.56(2H、m)、1.95−1.83(4H、m)、2.18−2.09(2H、m)、2.22(6H、s)、2.61(2H、t)、3.29(3H、s)、4.03(2H、t)、4.08(2H、q)、4.70(1H、五重線)、6.50(1H、d)、6.61(1H、d)、7.56(1H、s)、7.92(1H、d)、8.06(1H、s);m/z:441MH+;EAA:0.149;EAA2:0.0289;調製:方法25を参照。
1 H NMR:1.34(3H、t)、1.66−1.56(2H、m)、1.95−1.83(4H、m)、2.18−2.09(2H、m)、2.22(6H、s)、2.61(2H、t)、3.29(3H、s)、4.03(2H、t)、4.08(2H、q)、4.70(1H、五重線)、6.50(1H、d)、6.61(1H、d)、7.56(1H、s)、7.92(1H、d)、8.06(1H、s);m/z:441MH+;EAA:0.149;EAA2:0.0289;調製:方法25を参照。
実施例26:9−シクロペンチル−2−({2−エトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.33(3H、t)、1.68−1.57(4H、m)、1.95−1.83(6H、m)、2.20−2.10(7H、m)、2.64−2.57(2H、m)、3.30(3H、s)、4.07(2H、q)、4.34−4.27(1H、m)、4.69(1H、五重線)、6.52(1H、d)、6.61(1H、d)、7.57(1H、s)、7.89(1H、d)、8.06(1H、s);m/z:467MH+;EAA:0.0509;EAA2:0.026;調製:方法27を参照。
1 H NMR:1.33(3H、t)、1.68−1.57(4H、m)、1.95−1.83(6H、m)、2.20−2.10(7H、m)、2.64−2.57(2H、m)、3.30(3H、s)、4.07(2H、q)、4.34−4.27(1H、m)、4.69(1H、五重線)、6.52(1H、d)、6.61(1H、d)、7.57(1H、s)、7.89(1H、d)、8.06(1H、s);m/z:467MH+;EAA:0.0509;EAA2:0.026;調製:方法27を参照。
実施例27:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エチル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.68−1.57(2H、m)、1.96−1.85(4H、m)、2.23−2.11(5H、m)、2.38−2.27(4H、m)、2.48−2.40(5H、m)、2.72−2.65(3H、m)、3.27(3H、s)、3.85(3H、s)、4.71(1H、五重線)、6.77(1H、d)、6.91(1H、d)、7.64(1H、s)、8.06(1H、d)、8.10(1H、s);m/z:466MH+;EAA:0.288;EAA2:0.0241;調製:方法30を参照。
1 H NMR:1.68−1.57(2H、m)、1.96−1.85(4H、m)、2.23−2.11(5H、m)、2.38−2.27(4H、m)、2.48−2.40(5H、m)、2.72−2.65(3H、m)、3.27(3H、s)、3.85(3H、s)、4.71(1H、五重線)、6.77(1H、d)、6.91(1H、d)、7.64(1H、s)、8.06(1H、d)、8.10(1H、s);m/z:466MH+;EAA:0.288;EAA2:0.0241;調製:方法30を参照。
実施例28:9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.71−1.49(7H、m)、1.93−1.77(6H、m)、2.15−2.04(5H、m)、2.80(2H、d)、3.20(3H、s)、3.79(3H、s)、4.65(1H、五重線)、6.72(1H、d)、6.83(1H、s)、7.58(1H、s)、7.99(1H、d)、8.03(1H、s);m/z:437MH+;EAA:0.0554;EAA2:0.0143;調製:方法34を参照。
1 H NMR:1.71−1.49(7H、m)、1.93−1.77(6H、m)、2.15−2.04(5H、m)、2.80(2H、d)、3.20(3H、s)、3.79(3H、s)、4.65(1H、五重線)、6.72(1H、d)、6.83(1H、s)、7.58(1H、s)、7.99(1H、d)、8.03(1H、s);m/z:437MH+;EAA:0.0554;EAA2:0.0143;調製:方法34を参照。
実施例29:9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
2−クロロ−9−シクロペンチル−7−エチル−プリン−8−オン(方法5)(0.1g)、2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(国際公開第04/080980号、138ページの化合物46−3)(0.16g)および4−トルエンスルホン酸(0.13g)を含む2−プロパノ−ル(2mL)の溶液を、190℃で1時間、マイクロ波で加熱した。冷却後、この混合物を真空濃縮し、FCCで、0〜5%の(MeOH:濃NH3水溶液=10:1)を含むDCMを用いて精製し、淡黄色泡状物質として標題化合物(0.05g、31%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H、t)、1.68(2H、m)、2.33(2H、m)、2.36(3H、s)、2.60(4H、m)、3.17(4H、m)、3.87(2H、q)、3.89(3H、s)、4.81(1H、tt)、6.55(1H、dd)、6.57(1H、s)、7.30(1H、s)、7.86(1H、s)、8.25(1H、d);m/z:MH+453;EAA:0.220;EAA2:0.0538。
2−クロロ−9−シクロペンチル−7−エチル−プリン−8−オン(方法5)(0.1g)、2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(国際公開第04/080980号、138ページの化合物46−3)(0.16g)および4−トルエンスルホン酸(0.13g)を含む2−プロパノ−ル(2mL)の溶液を、190℃で1時間、マイクロ波で加熱した。冷却後、この混合物を真空濃縮し、FCCで、0〜5%の(MeOH:濃NH3水溶液=10:1)を含むDCMを用いて精製し、淡黄色泡状物質として標題化合物(0.05g、31%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H、t)、1.68(2H、m)、2.33(2H、m)、2.36(3H、s)、2.60(4H、m)、3.17(4H、m)、3.87(2H、q)、3.89(3H、s)、4.81(1H、tt)、6.55(1H、dd)、6.57(1H、s)、7.30(1H、s)、7.86(1H、s)、8.25(1H、d);m/z:MH+453;EAA:0.220;EAA2:0.0538。
実施例29に記載されている手順を、適当なアニリンおよび2−クロロ−9−シクロペンチル−7−エチル−プリン−8−オン(方法5)を用いて繰り返した。このことにより合成される化合物は実施例30〜34として以下に示される。また、必要なアニリン出発物質も示した。さらに、実施例30はRPHPLCで精製し、実施例32はシリカのフラッシュ・クロマトグラフィーで、30〜50%EtOAcを含むイソ−ヘキサンで溶出して、精製した。
実施例30:9−シクロペンチル−7−エチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−オキシ]フェニル}アミノ)−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H、t)、1.69(2H、m)、1.85(2H、m)、2.01(6H、m)、2.27(2H、m)、2.31(3H、s)、2.33(2H、m)、2.71(2H、m)、3.88(5H、m)、4.26(1H、tt)、4.82(1H、tt)、6.52(1H、dd)、6.53(1H、s)、7.28(1H、s)、7.87(1H、s)、8.24(1H、d);m/z:467MH+;EAA:0.0913;EAA2:0.0108;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.34(3H、t)、1.69(2H、m)、1.85(2H、m)、2.01(6H、m)、2.27(2H、m)、2.31(3H、s)、2.33(2H、m)、2.71(2H、m)、3.88(5H、m)、4.26(1H、tt)、4.82(1H、tt)、6.52(1H、dd)、6.53(1H、s)、7.28(1H、s)、7.87(1H、s)、8.24(1H、d);m/z:467MH+;EAA:0.0913;EAA2:0.0108;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
実施例31:4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H、t)、1.72(2H、m)、2.03(4H、m)、2.33(2H、m)、3.03(3H、d)、3.90(2H、q)、3.99(3H、s)、4.84(1H、tt)、6.08(1H、d)、7.27(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.76(1H、s)、7.93(1H、s)、8.56(1H、d);m/z:411MH+;EAA:0.371;EAA2:0.0164;調製:国際公開第06/021454号の90ページ、I28を参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H、t)、1.72(2H、m)、2.03(4H、m)、2.33(2H、m)、3.03(3H、d)、3.90(2H、q)、3.99(3H、s)、4.84(1H、tt)、6.08(1H、d)、7.27(1H、dd)、7.47(1H、d)、7.76(1H、s)、7.93(1H、s)、8.56(1H、d);m/z:411MH+;EAA:0.371;EAA2:0.0164;調製:国際公開第06/021454号の90ページ、I28を参照。
実施例32:9−シクロペンチル−7−エチル−2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)−フェニル]−アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:(CDCl3)1.37(3H、t)、1.73(2H、m)、2.04(4H、m)、2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.92(2H、q)、4.02(3H、s)、4.85(1H、tt)、7.39(1H、d)、7.58(1H、dd)、7.85(1H、s)、7.96(1H、s)、8.76(1H、d);m/z:432MH+;EAA:1.33;EAA2:0.0245;調製:国際公開第99/64415号の146ページ、実施例146を参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.37(3H、t)、1.73(2H、m)、2.04(4H、m)、2.32(2H、m)、3.06(3H、s)、3.92(2H、q)、4.02(3H、s)、4.85(1H、tt)、7.39(1H、d)、7.58(1H、dd)、7.85(1H、s)、7.96(1H、s)、8.76(1H、d);m/z:432MH+;EAA:1.33;EAA2:0.0245;調製:国際公開第99/64415号の146ページ、実施例146を参照。
実施例33:4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
1 H NMR:(CDCl3)1.69(3H、m)、1.87(2H、dddd)、2.01(6H、m)、2.30(7H、m)、2.73(2H、m)、3.89(3H、s)、4.28(1H、dddd)、4.76(2H、s)、4.81(1H、tt)、6.52(1H、dd)、6.54(1H、d)、7.35(1H、s)、8.03(1H、s)、8.20(1H、d);m/z:495MH+;EAA:0.398;EAA2:0.0382;調製;国際公開第06/018220号の44ページ、フラグメント4を参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.69(3H、m)、1.87(2H、dddd)、2.01(6H、m)、2.30(7H、m)、2.73(2H、m)、3.89(3H、s)、4.28(1H、dddd)、4.76(2H、s)、4.81(1H、tt)、6.52(1H、dd)、6.54(1H、d)、7.35(1H、s)、8.03(1H、s)、8.20(1H、d);m/z:495MH+;EAA:0.398;EAA2:0.0382;調製;国際公開第06/018220号の44ページ、フラグメント4を参照。
実施例34:4−[(9−シクロペンチル−7−エチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]ベンゼンスルホンアミド
1 H NMR:1.26(3H、t)、1.68(2H、m)、1.97(4H、m)、2.23(2H、m)、3.86(2H、q)、4.76(1H、tt)、7.13(2H、s)、7.71(2H、d)、7.91(2H、d)、8.28(1H、s)、9.76(1H、s);m/z:403;EAA:1.04;EAA2:0.0963。
1 H NMR:1.26(3H、t)、1.68(2H、m)、1.97(4H、m)、2.23(2H、m)、3.86(2H、q)、4.76(1H、tt)、7.13(2H、s)、7.71(2H、d)、7.91(2H、d)、8.28(1H、s)、9.76(1H、s);m/z:403;EAA:1.04;EAA2:0.0963。
実施例29に記載されている手順を、適当なアニリンおよび、2−クロロ−9−シクロペンチル−7−エチル−プリン−8−オン(方法5)の代わりに2−(2−クロロ−9−シクロペンチル−8−オキソ−プリン−7−イル)アセトニトリルを(方法6)を用いて繰り返し、実施例35〜38の化合物を得た。必要なアニリン出発物質は、示されているとおりに調製することができる。実施例35および実施例36のための追加精製は、ジエチルエーテルからの結晶化によって、また、実施例37についてはEtOAc/イソ−ヘキサンからの結晶化によって行われた。
実施例35:[9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)−オキシ]−フェニル}アミノ)−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル]−アセトニトリル
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H、t)、1.60(2H、m)、1.72(2H、m)、2.04(6H、m)、2.17(2H、ddd)、2.31(3H、s)、2.33(2H、m)、2.83(2H、m)、3.90(2H、q)、3.99(3H、s)、4.00(1H、m)、4.85(1H、tt)、5.91(1H、d)、7.26(1H、dd)、7.45(1H、d)、7.76(1H、s)、7.93(1H、s)、8.56(1H、d);m/z:479MH+;EAA:0.0479;EAA2:0.00857;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.36(3H、t)、1.60(2H、m)、1.72(2H、m)、2.04(6H、m)、2.17(2H、ddd)、2.31(3H、s)、2.33(2H、m)、2.83(2H、m)、3.90(2H、q)、3.99(3H、s)、4.00(1H、m)、4.85(1H、tt)、5.91(1H、d)、7.26(1H、dd)、7.45(1H、d)、7.76(1H、s)、7.93(1H、s)、8.56(1H、d);m/z:479MH+;EAA:0.0479;EAA2:0.00857;調製:国際公開第04/080980号の137ページを参照。
実施例36:(9−シクロペンチル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)−フェニル]−アミノ}−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−7−イル)アセトニトリル
1 H NMR:(CDCl3)1.70(2H、m)、2.01(4H、m)、2.30(2H、m)、2.37(3H、s)、2.61(4H、m)、3.19(4H、m)、3.90(3H、s)、4.75(2H、s)、4.80(1H、tt)、6.54(1H、d)、6.57(1H、s)、7.37(1H、s)、8.02(1H、s)、8.20(1H、d);m/z:464MH+;EAA:0.217;EAA2:0.0216;調製:国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3を参照。
1 H NMR:(CDCl3)1.70(2H、m)、2.01(4H、m)、2.30(2H、m)、2.37(3H、s)、2.61(4H、m)、3.19(4H、m)、3.90(3H、s)、4.75(2H、s)、4.80(1H、tt)、6.54(1H、d)、6.57(1H、s)、7.37(1H、s)、8.02(1H、s)、8.20(1H、d);m/z:464MH+;EAA:0.217;EAA2:0.0216;調製:国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3を参照。
実施例37:4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
m/z:506MH+;EAA:0.501;EAA2:0.0834;調製:国際公開第06/018220号の44ページ、フラグメント4を参照。
m/z:506MH+;EAA:0.501;EAA2:0.0834;調製:国際公開第06/018220号の44ページ、フラグメント4を参照。
実施例38:4−{[7−(シアノメチル)−9−シクロペンチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル]アミノ}ベンゼンスホンアミド
m/z:414MH+;EAA:1.51;EAA2:0.131。
m/z:414MH+;EAA:1.51;EAA2:0.131。
実施例39:2−フルオロ−4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
4−アミノ−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド(方法8、0.11g)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)を、2−クロロ−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(方法42、75mg)を含むn−ブタノ−ル(0.5mL)およびイソプロパノ−ル(0.5mL)の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を、180℃で10分間、マイクロ波で加熱した。この混合物を、SCX−3カラムに充填して、MeOHで洗浄した。カラムを、2MのNH3を含むMeOHで溶出した。標題化合物を含んだ画分を真空濃縮した。RPHPLCによる追加精製で、固体として、標題化合物(0.09g、42%)を得た;m/z:MH+442;EAA2:2.455。
4−アミノ−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド(方法8、0.11g)および4−メチルベンゼンスルホン酸(0.1g)を、2−クロロ−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(方法42、75mg)を含むn−ブタノ−ル(0.5mL)およびイソプロパノ−ル(0.5mL)の撹拌混合物に加えた。生じた混合物を、180℃で10分間、マイクロ波で加熱した。この混合物を、SCX−3カラムに充填して、MeOHで洗浄した。カラムを、2MのNH3を含むMeOHで溶出した。標題化合物を含んだ画分を真空濃縮した。RPHPLCによる追加精製で、固体として、標題化合物(0.09g、42%)を得た;m/z:MH+442;EAA2:2.455。
実施例39に記載されている手順を、適当なアニリンおよび2−クロロ−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(方法42)を用いて繰り返した。このことにより合成された化合物を、実施例40〜48として以下に示す。
実施例40:4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンズアミド
m/z:454MH+;EAA2:0.338。
m/z:454MH+;EAA2:0.338。
実施例41:4−[(9−イソプロピル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
m/z:371MH+;EAA2:7.126。
m/z:371MH+;EAA2:7.126。
実施例42:9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}−アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:427MH+;EAA2:0.0688。
m/z:427MH+;EAA2:0.0688。
実施例43:9−イソプロピル−2−({2−メトキシ−4−[(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:413MH+;EAA2:0.115。
m/z:413MH+;EAA2:0.115。
実施例44:9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:412MH+;EAA2:0.119。
m/z:412MH+;EAA2:0.119。
実施例45:2−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−2−メトキシフェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:426MH+;EAA2:0.109。
m/z:426MH+;EAA2:0.109。
実施例46:2−{[2−エトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:426MH+;EAA2:0.144。
m/z:426MH+;EAA2:0.144。
実施例47:9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:411MH+;EAA:5.65。
m/z:411MH+;EAA:5.65。
実施例48:9−イソプロピル−2−{[2−メトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]−アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:426MH+;EAA2:0.136。
m/z:426MH+;EAA2:0.136。
実施例49:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ安息香酸
p−トルエンスルホン酸一水和物(1.42g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.95g)およびメチル4−アミノ−3−メトキシベンゾア−ト(0.68g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(15mL)に加えた。生じた懸濁液を、マイクロ波反応器で、160℃、1時間、加熱した。この粗混合物を、2MのNaOH水溶液(45mL)に攪拌し、還流で16時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、EtOH(50mL)を加え、生じた混合物を1時間還流した。次にこの混合物を、真空濃縮し、水(150mL)に希釈して、生じた混合物を還流で加熱した。酢酸(20mL)をゆっくり加え、この混合物を室温まで冷却させた。形成された固体を濾過によって集め、水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体をP2O5で乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物(2.59g、60%)を得た; 1 H NMR:1.67(2H、m)、1.94(4H、m)、2.20(2H、m)、3.33(3H、s)、3.95(3H、s)、4.75(1H、m)、7.51(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.94(1H、s)、8.20(1H、s)、8.48(1H、d);m/z:MH+384;EAA2:0.0724。
p−トルエンスルホン酸一水和物(1.42g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4、0.95g)およびメチル4−アミノ−3−メトキシベンゾア−ト(0.68g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(15mL)に加えた。生じた懸濁液を、マイクロ波反応器で、160℃、1時間、加熱した。この粗混合物を、2MのNaOH水溶液(45mL)に攪拌し、還流で16時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、EtOH(50mL)を加え、生じた混合物を1時間還流した。次にこの混合物を、真空濃縮し、水(150mL)に希釈して、生じた混合物を還流で加熱した。酢酸(20mL)をゆっくり加え、この混合物を室温まで冷却させた。形成された固体を濾過によって集め、水、続いてジエチルエーテルで洗浄した。固体をP2O5で乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物(2.59g、60%)を得た; 1 H NMR:1.67(2H、m)、1.94(4H、m)、2.20(2H、m)、3.33(3H、s)、3.95(3H、s)、4.75(1H、m)、7.51(1H、d)、7.59(1H、dd)、7.94(1H、s)、8.20(1H、s)、8.48(1H、d);m/z:MH+384;EAA2:0.0724。
実施例50:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル]−フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(0.083g、0.22mmol)を、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸(実施例49、0.077g)を含むトリエチルアミン(0.040g)およびDMA(1.00mL)の懸濁液に、室温において加えた。20分後、1−メチルピペラジン(0.030g)を加え、この混合物を16時間撹拌した。その後、この混合物を、MeOH(1.0mL)に続いて0.5MのNaOH水溶液(20mL)で希釈した。形成された固体を、濾過により分離した。この固体を水で洗浄して、P2O5で真空乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物(0.072g、77%)を得た; 1 H NMR:1.64(2H、m)、1.92(4H、m)、2.17(2H、m)、2.21(3H、s)、2.33(4H、s)、3.30(3H、s)、3.52(4H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、6.99(1H、d)、7.04(1H、s)、7.84(1H、s)、8.16(1H、s)、8.31(1H、d);m/z:MH+466;EAA2:0.0603。
O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HBTU)(0.083g、0.22mmol)を、4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸(実施例49、0.077g)を含むトリエチルアミン(0.040g)およびDMA(1.00mL)の懸濁液に、室温において加えた。20分後、1−メチルピペラジン(0.030g)を加え、この混合物を16時間撹拌した。その後、この混合物を、MeOH(1.0mL)に続いて0.5MのNaOH水溶液(20mL)で希釈した。形成された固体を、濾過により分離した。この固体を水で洗浄して、P2O5で真空乾燥し、ベ−ジュ色固体として標題化合物(0.072g、77%)を得た; 1 H NMR:1.64(2H、m)、1.92(4H、m)、2.17(2H、m)、2.21(3H、s)、2.33(4H、s)、3.30(3H、s)、3.52(4H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、6.99(1H、d)、7.04(1H、s)、7.84(1H、s)、8.16(1H、s)、8.31(1H、d);m/z:MH+466;EAA2:0.0603。
実施例50に記載されている手順を、適当なアミンおよび4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)アミノ]−3−メトキシ安息香酸(方法49)を用いて繰り返した。ただし、追加精製をRPHPLCで行った。このことにより合成された化合物を、実施例51〜69として以下に挙げる。実施例68および69の合成において、適当なピロリジン化合物は、手順の間、tert−ブトキシカルボニル(BOC)保護基で保護され、カップリングが成功した後、BOC基は当業者に周知の標準的な条件の下で、トリフルオロ酢酸(TFA)および水を用いて除去された。
実施例51:9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
1 H NMR:1.43(2H、m)、1.65(4H、m)、1.80−2.00(6H、m)、2.14(3H、s)、2.18(2H、m)、2.77(2H、m)、3.25−3.40(8H、m)、3.50(4H、s)、3.90(3H、s)、4.74(1H、m)、6.98(1H、dd)、7.04(1H、d)、7.84(1H、s)、8.16(1H、s)、8.31(1H、d);m/z:MH+549;EAA2:0.148。
1 H NMR:1.43(2H、m)、1.65(4H、m)、1.80−2.00(6H、m)、2.14(3H、s)、2.18(2H、m)、2.77(2H、m)、3.25−3.40(8H、m)、3.50(4H、s)、3.90(3H、s)、4.74(1H、m)、6.98(1H、dd)、7.04(1H、d)、7.84(1H、s)、8.16(1H、s)、8.31(1H、d);m/z:MH+549;EAA2:0.148。
実施例52:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(1H−イミダゾル−1−イル)プロピル]−3−メトキシベンズアミド
1 H NMR:1.67(2H、m)、1.98(6H、m)、2.20(2H、m)、3.26(2H、m)、3.33(3H、s)、3.95(3H、s)、4.03(2H、t)、4.75(1H、m)、6.90(1H、s)、7.22(1H、s)、7.51(2H、m)、7.67(1H、s)、7.86(1H、s)、8.19(1H、s)、8.37(1H、t)、8.41(1H、d);m/z:MH+491;EAA2:0.0412。
1 H NMR:1.67(2H、m)、1.98(6H、m)、2.20(2H、m)、3.26(2H、m)、3.33(3H、s)、3.95(3H、s)、4.03(2H、t)、4.75(1H、m)、6.90(1H、s)、7.22(1H、s)、7.51(2H、m)、7.67(1H、s)、7.86(1H、s)、8.19(1H、s)、8.37(1H、t)、8.41(1H、d);m/z:MH+491;EAA2:0.0412。
実施例53:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
m/z:522MH+;EAA2:0.231。
m/z:522MH+;EAA2:0.231。
実施例54:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−メトキシ−N−メチルベンズアミド
1 H NMR:1.70(4H、m)、1.93(4H、m)、2.00−2.30(10H、m)、2.96(3H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、6.98(1H、m)、7.03(1H、d)、7.83(1H、s)、8.16(1H、s)、8.32(1H、d);m/z:482MH+;EAA2:0.0362。
1 H NMR:1.70(4H、m)、1.93(4H、m)、2.00−2.30(10H、m)、2.96(3H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、6.98(1H、m)、7.03(1H、d)、7.83(1H、s)、8.16(1H、s)、8.32(1H、d);m/z:482MH+;EAA2:0.0362。
実施例55:9−シクロペンチル−2−[(4−{[(3R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル]−カルボニル}−2−メトキシフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:480MH+;EAA2:0.0175。
m/z:480MH+;EAA2:0.0175。
実施例56:9−シクロペンチル−2−({2−メトキシ−4−[(4−ピロリジン−1−イルピペリジン−1−イル)−カルボニル]フェニル}アミノ)−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:520MH+;EAA2:0.0676。
m/z:520MH+;EAA2:0.0676。
実施例57:9−シクロペンチル−2−[(2−メトキシ−4−{[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−カルボニル}フェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:510MH+;EAA2:0.0356。
m/z:510MH+;EAA2:0.0356。
実施例58:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)シクロヘキシル]−3−メトキシベンズアミド
m/z:508MH+;EAA2:0.136。
m/z:508MH+;EAA2:0.136。
実施例59:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]ベンズアミド
m/z:524MH+;EAA2:0.0745。
m/z:524MH+;EAA2:0.0745。
実施例60:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[(1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]−3−メトキシベンズアミド
m/z:494MH+;EAA2:0.114。
m/z:494MH+;EAA2:0.114。
実施例61:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]−3−メトキシベンズアミド
m/z:480;EAA2:0.0536。
m/z:480;EAA2:0.0536。
実施例62:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−メトキシベンズアミド
m/z:468MH+;EAA2:0.0509。
m/z:468MH+;EAA2:0.0509。
実施例63:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(2−ピペリジン−1−イルエチル)ベンズアミド
m/z:494MH+;EAA2:0.0664。
m/z:494MH+;EAA2:0.0664。
実施例64:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]ベンズアミド
m/z:509MH+;EAA2:0.0611。
m/z:509MH+;EAA2:0.0611。
実施例65:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
1 H NMR:1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.18(2H、m)、2.99(6H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、7.01(1H、m)、7.07(1H、m)、7.83(1H、s)、8.16(1H、s)、8.32(1H、d);m/z:411MH+;EAA2:0.027。
1 H NMR:1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.18(2H、m)、2.99(6H、s)、3.91(3H、s)、4.74(1H、m)、7.01(1H、m)、7.07(1H、m)、7.83(1H、s)、8.16(1H、s)、8.32(1H、d);m/z:411MH+;EAA2:0.027。
実施例66:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−(4−ピロリジン−1−イルブチル)ベンズアミド
m/z:508MH+;EAA2:0.132。
m/z:508MH+;EAA2:0.132。
実施例67:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−3−メトキシベンズアミド
1 H NMR:1.67(2H、m)、1.95(4H、m)、2.18(2H、m)、2.25(6H、s)、2.46(2H、m)、3.38(2H、m)、3.95(3H、s)、4.75(1H、m)、7.50(2H、m)、7.86(1H、s)、8.19(1H、s)、8.28(1H、t)、8.40(1H、d);m/z:454MH+;EAA2:0.119。
1 H NMR:1.67(2H、m)、1.95(4H、m)、2.18(2H、m)、2.25(6H、s)、2.46(2H、m)、3.38(2H、m)、3.95(3H、s)、4.75(1H、m)、7.50(2H、m)、7.86(1H、s)、8.19(1H、s)、8.28(1H、t)、8.40(1H、d);m/z:454MH+;EAA2:0.119。
実施例68:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3R)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド
m/z:452MH+;EAA2:0.0653。
m/z:452MH+;EAA2:0.0653。
実施例69:4−[(9−シクロペンチル−7−メチル−8−オキソ−8,9−ジヒドロ−7H−プリン−2−イル)−アミノ]−3−メトキシ−N−[(3S)−ピロリジン−3−イル]ベンズアミド
1 H NMR:1.67(3H、m)、1.96(5H、m)、2.20(2H、m)、2.64−3.04(4H、m)、3.33(3H、s)、3.96(3H、s)、4.32(1H、m)、4.75(1H、m)、7.51(2H、m)、7.86(1H、s)、8.14(1H、d)、8.19(1H、s)、8.39(1H、d);m/z:452MH+;EAA2:0.0413。
1 H NMR:1.67(3H、m)、1.96(5H、m)、2.20(2H、m)、2.64−3.04(4H、m)、3.33(3H、s)、3.96(3H、s)、4.32(1H、m)、4.75(1H、m)、7.51(2H、m)、7.86(1H、s)、8.14(1H、d)、8.19(1H、s)、8.39(1H、d);m/z:452MH+;EAA2:0.0413。
実施例70:2−{[2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.304g)を、2−クロロ−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン 4−メチルベンゼンスルホナート(方法38、0.176g)および2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3、0.089g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(3mL)の混合物に加えた。生じた懸濁液を、160℃で1時間、マイクロ波で加熱した。冷却したこの溶液をデカントし、残渣をRPHPLCで精製して、茶色の粘性物質として標題化合物(0.142g、57%)を得た; 1 H NMR:1.94(2H、m)、2.29(6H、s)、2.60(不明瞭、m)、3.12(6H、m)、3.35(不明瞭、m)、3.85(3H、s)、4.52(1H、m)、6.52(1H、m)、6.66(1H、d)、7.12(2H、d)、7.40(1H、s)、7.48(2H、d)、8.06(1H、d)、8.11(1H、s);m/z:MH−453;EAA2:5.36。
p−トルエンスルホン酸一水和物(0.304g)を、2−クロロ−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン 4−メチルベンゼンスルホナート(方法38、0.176g)および2−メトキシ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン(国際公開第04/080980号の138ページ、化合物46−3、0.089g)を含む4−メチル−2−ペンタノ−ル(3mL)の混合物に加えた。生じた懸濁液を、160℃で1時間、マイクロ波で加熱した。冷却したこの溶液をデカントし、残渣をRPHPLCで精製して、茶色の粘性物質として標題化合物(0.142g、57%)を得た; 1 H NMR:1.94(2H、m)、2.29(6H、s)、2.60(不明瞭、m)、3.12(6H、m)、3.35(不明瞭、m)、3.85(3H、s)、4.52(1H、m)、6.52(1H、m)、6.66(1H、d)、7.12(2H、d)、7.40(1H、s)、7.48(2H、d)、8.06(1H、d)、8.11(1H、s);m/z:MH−453;EAA2:5.36。
実施例2に記載されている手順を、溶媒の4−メチル−2−ペンタノ−ルと共に、適当なアニリンおよび2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン(方法4)を用いて、15分間のマイクロ波加熱の下に繰り返した。ただし、精製は逆相塩基性クロマトグラフィーまたは分取用薄層クロマトグラフィーによって行った。これらの手順により、下記の実施例71〜80の化合物を得た:
実施例71:2−[(4−ベンゾイルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:414MH+;EAA2:0.586。
実施例71:2−[(4−ベンゾイルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:414MH+;EAA2:0.586。
実施例72:2−[(3−クロロ−4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:429MH+;EAA2:0.027。
m/z:429MH+;EAA2:0.027。
実施例73:9−シクロペンチル−2−{[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]アミノ}−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:354MH+;EAA2:0.106。
m/z:354MH+;EAA2:0.106。
実施例74:9−シクロペンチル−2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:368MH+;EAA2:0.0291。
m/z:368MH+;EAA2:0.0291。
実施例75:9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−フェノキシフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:402MH+;EAA2:0.523。
m/z:402MH+;EAA2:0.523。
実施例76:9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(1,3−オキサゾル−5−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:377MH+;EAA2:0.0183。
m/z:377MH+;EAA2:0.0183。
実施例77:9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−ピペリジン−1−イルフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:393MH+;EAA2:0.109。
m/z:393MH+;EAA2:0.109。
実施例78:2−[(4−ベンジルフェニル)アミノ]−9−シクロペンチル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:400MH+;EAA2:0.195。
m/z:400MH+;EAA2:0.195。
実施例79:9−シクロペンチル−7−メチル−2−{[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェニル]アミノ}−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:376MH+;EAA2:0.0452。
m/z:376MH+;EAA2:0.0452。
実施例80:9−シクロペンチル−7−メチル−2−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
m/z:395MH+;EAA2:0.14。
m/z:395MH+;EAA2:0.14。
方法1:2−クロロ−N−シクロペンチル−5−ニトロ−ピリミジン−4−アミン
シクロペンチルアミン(9.9mL)を含むEtOAc(100mL)を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(19.4g)およびDIPEA(17.8mL)を含む乾燥EtOAc(100mL)の攪拌冷却(氷浴)溶液に、30分以上かけて滴下しながら加えた。この混合物を、室温まで温め、その後16時間攪拌した。この混合物を、水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、その後乾燥させた(MgSO4)。真空濃縮によって、赤茶色の固体として標題化合物(24.9g、100%)を得た; 1 H NMR:1.50−1.80(6H、m)、2.00(2H、m)、4.50(1H、m)、8.60(1H、d)、9.01(1H、s);m/z:MH+243、245(1×Cl)。
シクロペンチルアミン(9.9mL)を含むEtOAc(100mL)を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(19.4g)およびDIPEA(17.8mL)を含む乾燥EtOAc(100mL)の攪拌冷却(氷浴)溶液に、30分以上かけて滴下しながら加えた。この混合物を、室温まで温め、その後16時間攪拌した。この混合物を、水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、その後乾燥させた(MgSO4)。真空濃縮によって、赤茶色の固体として標題化合物(24.9g、100%)を得た; 1 H NMR:1.50−1.80(6H、m)、2.00(2H、m)、4.50(1H、m)、8.60(1H、d)、9.01(1H、s);m/z:MH+243、245(1×Cl)。
方法2:2−クロロ−N−シクロペンチル−ピリミジン−4,5−ジアミン
2−クロロ−N−シクロペンチル−5−ニトロ−ピリミジン−4−アミン(方法1)(1.95g)を含むEtOAc(10mL)の溶液を、50℃に加熱された、塩化スズ(II)二水和物(7.22g)を含むEtOAc(10mL)の攪拌懸濁液に、滴下しながら加えた。添加の速度は、この混合物の温度が60度以下に維持されるように調節した。その後、この混合物を、60℃で1.5時間攪拌し、氷冷し、濃NH3水溶液を塩基性になるまでゆっくり添加した。形成された固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過液と洗浄液を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて紫色の粘性物質として標題化合物(1.5g、88%)を得た; 1 H NMR:1.48(2H、m)、1.59(2H、m)、1.70(2H、m)、1.98(2H、m)、4.24(1H、m)、4.92(2H、m)、6.63(1H、d)、7.37(1H、s);m/z:MH+213、215(1×Cl)。
2−クロロ−N−シクロペンチル−5−ニトロ−ピリミジン−4−アミン(方法1)(1.95g)を含むEtOAc(10mL)の溶液を、50℃に加熱された、塩化スズ(II)二水和物(7.22g)を含むEtOAc(10mL)の攪拌懸濁液に、滴下しながら加えた。添加の速度は、この混合物の温度が60度以下に維持されるように調節した。その後、この混合物を、60℃で1.5時間攪拌し、氷冷し、濃NH3水溶液を塩基性になるまでゆっくり添加した。形成された固体を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過液と洗浄液を合わせたものを、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を蒸発させて紫色の粘性物質として標題化合物(1.5g、88%)を得た; 1 H NMR:1.48(2H、m)、1.59(2H、m)、1.70(2H、m)、1.98(2H、m)、4.24(1H、m)、4.92(2H、m)、6.63(1H、d)、7.37(1H、s);m/z:MH+213、215(1×Cl)。
方法3:2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン
クロロギ酸フェニル(21.1g)を、2−クロロ−N−シクロペンチル−ピリミジン−4,5−ジアミン(方法2)(19.1g)およびNaHCO3(22.7g)を含むEtOAc(250mL)および水(100mL)の混合物の冷却(氷浴)懸濁液に、20分以上かけて滴下しながら加えた。30分攪拌後、この反応混合物を30分以上かけて室温まで温め、その後70℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc(300mL)を加え、有機層を分離し、1MのHCl、続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この溶液を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。FCCで0〜50%EtOAcを含むDCM勾配を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物(12.4g、57%)を得た; 1 H NMR:1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.10(2H、m)、4.70(1H、m)、8.11(1H、s)、11.60(1H、s);m/z:MH+237、239(1×Cl)。
クロロギ酸フェニル(21.1g)を、2−クロロ−N−シクロペンチル−ピリミジン−4,5−ジアミン(方法2)(19.1g)およびNaHCO3(22.7g)を含むEtOAc(250mL)および水(100mL)の混合物の冷却(氷浴)懸濁液に、20分以上かけて滴下しながら加えた。30分攪拌後、この反応混合物を30分以上かけて室温まで温め、その後70℃で1.5時間加熱した。室温まで冷却した後、EtOAc(300mL)を加え、有機層を分離し、1MのHCl、続いて飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。この溶液を乾燥し(MgSO4)、真空濃縮した。FCCで0〜50%EtOAcを含むDCM勾配を用いて精製し、オフホワイトの固体として標題化合物(12.4g、57%)を得た; 1 H NMR:1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.10(2H、m)、4.70(1H、m)、8.11(1H、s)、11.60(1H、s);m/z:MH+237、239(1×Cl)。
方法4:2−クロロ−9−シクロペンチル−7−メチル−プリン−8−オン
ヨードメタン(0.86mL)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3)(3.0g)を含むDMA(30mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.55g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5〜10℃で3時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、その後、水(150mL)を加え、イソヘキサン(30mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.15g、99%)を得た; 1 H NMR:1.65(2H、m)、1.93(4H、m)、2.12(2H、m)、3.37(3H、s)、4.73(1H、m)、8.33(1H、s);m/z:MH+253、255(1×Cl)。
ヨードメタン(0.86mL)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3)(3.0g)を含むDMA(30mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.55g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5〜10℃で3時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、その後、水(150mL)を加え、イソヘキサン(30mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(3.15g、99%)を得た; 1 H NMR:1.65(2H、m)、1.93(4H、m)、2.12(2H、m)、3.37(3H、s)、4.73(1H、m)、8.33(1H、s);m/z:MH+253、255(1×Cl)。
方法5:2−クロロ−9−シクロペンチル−7−エチル−プリン−8−オン
ヨードエタン(0.86g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3、1.2g)を含むDMA(10mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.22g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5〜10℃で3時間攪拌し、さらに20℃で16時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水(50mL)を加え、その後イソヘキサン(10mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.01g、75%)を得た; 1 H NMR:1.24(3H、t)、1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.12(2H、m)、3.88(2H、q)、4.74(1H、m)、8.40(1H、s);m/z:MH+267、269(1×Cl)。
ヨードエタン(0.86g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3、1.2g)を含むDMA(10mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.22g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5〜10℃で3時間攪拌し、さらに20℃で16時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水(50mL)を加え、その後イソヘキサン(10mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.01g、75%)を得た; 1 H NMR:1.24(3H、t)、1.63(2H、m)、1.93(4H、m)、2.12(2H、m)、3.88(2H、q)、4.74(1H、m)、8.40(1H、s);m/z:MH+267、269(1×Cl)。
方法6:2−(2−クロロ−9−シクロペンチル−8−オキソ−プリン−7−イル)アセトニトリル
2−ブロモアセトニトリル(0.66g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3、1.2g)を含むDMA(10mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.22g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5−10℃で3時間攪拌し、さらに20℃で16時間攪拌した。この混合物を、5〜10℃まで冷却した。この混合物に、追加の2−ブロモアセトニトリル(0.33g)およびNaH(0.11g)を加え、室温でさらに3時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水(50mL)を加え、その後イソヘキサン(10mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.32g、95%)を得た; 1 H NMR:1.65(2H、m)、1.94(4H、m)、2.12(2H、m)、4.75(1H、m)、5.15(2H、s)、8.49(1H、s);m/z:MH+278、280(1×Cl)。
2−ブロモアセトニトリル(0.66g)を、2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オン(方法3、1.2g)を含むDMA(10mL)の冷却(氷浴)溶液に、一度に加えた。NaH(0.22g)を少量ずつ加え、生じた混合物を5−10℃で3時間攪拌し、さらに20℃で16時間攪拌した。この混合物を、5〜10℃まで冷却した。この混合物に、追加の2−ブロモアセトニトリル(0.33g)およびNaH(0.11g)を加え、室温でさらに3時間攪拌した。この混合物に、氷を慎重に加え、次に水(50mL)を加え、その後イソヘキサン(10mL)を加え撹拌した。生じた沈殿物を、濾過して集め、水、続いてイソヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体として標題化合物(1.32g、95%)を得た; 1 H NMR:1.65(2H、m)、1.94(4H、m)、2.12(2H、m)、4.75(1H、m)、5.15(2H、s)、8.49(1H、s);m/z:MH+278、280(1×Cl)。
方法7:2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(3g)、4−アミノ−1−メチルピペリジン(2.03g)、HATU(6.77g)、DIPEA(8.5mL)およびDMF(30mL)を混合し、室温で18時間、撹拌した。この混合物を真空濃縮し、生じた残渣をDCM(200mL)と水(100mL)の間で分配し、各層を分離した。水層を、DCM(100mL)で再抽出した。各有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。0〜5%(2Mアンモニアを含むMeOH)を含むDCMの勾配を用いてFCCで精製し、黄色の固体として標題化合物(2.67g、59%)を得た; 1 H NMR:1.53(2H、m)、1.80(2H、m)、2.26(5H、m)、2.85(2H、m)、3.74(1H、m)、7.72(1H、m)、8.06(1H、m)、8.12(1H、m)、8.54(1H、d);m/z:MH+282。
2−フルオロ−4−ニトロ安息香酸(3g)、4−アミノ−1−メチルピペリジン(2.03g)、HATU(6.77g)、DIPEA(8.5mL)およびDMF(30mL)を混合し、室温で18時間、撹拌した。この混合物を真空濃縮し、生じた残渣をDCM(200mL)と水(100mL)の間で分配し、各層を分離した。水層を、DCM(100mL)で再抽出した。各有機層を合わせて、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。0〜5%(2Mアンモニアを含むMeOH)を含むDCMの勾配を用いてFCCで精製し、黄色の固体として標題化合物(2.67g、59%)を得た; 1 H NMR:1.53(2H、m)、1.80(2H、m)、2.26(5H、m)、2.85(2H、m)、3.74(1H、m)、7.72(1H、m)、8.06(1H、m)、8.12(1H、m)、8.54(1H、d);m/z:MH+282。
方法8:4−アミノ−2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド
2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド(方法7)(1.62g)、Pd−on−C(0.16g)およびMeOH(50mL)を混合し、25℃、5バールの水素下で16時間、攪拌した。触媒を濾過し、濾過液を濃縮し、茶色の固体を得て、これを、5%MeOHを含むDCMで粉砕した。生じた沈殿物を濾過して集め、真空乾燥させ、薄茶色の固体として標題化合物(0.56g、39%)を得た; 1 H NMR:1.74(2H、m)、1.99(2H、m)、2.76(3H、s)、3.09(2H、m)、3.42(2H、m)、3.97(1H、m)、5.89(2H、s)、6.30(1H、m)、6.39(1H、m)、7.37(1H、m)、7.67(1H、s)、9.11(1H、s);m/z:MH+252。
2−フルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド(方法7)(1.62g)、Pd−on−C(0.16g)およびMeOH(50mL)を混合し、25℃、5バールの水素下で16時間、攪拌した。触媒を濾過し、濾過液を濃縮し、茶色の固体を得て、これを、5%MeOHを含むDCMで粉砕した。生じた沈殿物を濾過して集め、真空乾燥させ、薄茶色の固体として標題化合物(0.56g、39%)を得た; 1 H NMR:1.74(2H、m)、1.99(2H、m)、2.76(3H、s)、3.09(2H、m)、3.42(2H、m)、3.97(1H、m)、5.89(2H、s)、6.30(1H、m)、6.39(1H、m)、7.37(1H、m)、7.67(1H、s)、9.11(1H、s);m/z:MH+252。
方法9:(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
ピロリジン(2.45mL)を含むTHF(5mL)を、3−メトキシ−4−ニトロ−ベンゾイルクロリド(5.3g)およびDIPEA(5.14mL)を含むTHF(25mL)の攪拌冷却(氷浴)溶液に、10分以上かけて加えた。この混合物を室温まで温め、16時間攪拌し、真空濃縮した。生じた残渣をEtOAc(150mL)で希釈し、水(3×20mL)続いて塩水(20mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した後、静置後茶色の固体として標題化合物(5.9g、96%)を得た; 1 H NMR:(300MHz、CDCl3)1.90−2.04(4H、m)、3.40(2H、t)、3.66(2H、t)、3.99(3H、s)、7.10−7.14(1H、dd)、7.26(1H、d)、7.85(1H、d);m/z:MH+251。
ピロリジン(2.45mL)を含むTHF(5mL)を、3−メトキシ−4−ニトロ−ベンゾイルクロリド(5.3g)およびDIPEA(5.14mL)を含むTHF(25mL)の攪拌冷却(氷浴)溶液に、10分以上かけて加えた。この混合物を室温まで温め、16時間攪拌し、真空濃縮した。生じた残渣をEtOAc(150mL)で希釈し、水(3×20mL)続いて塩水(20mL)で洗浄した。この溶液を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した後、静置後茶色の固体として標題化合物(5.9g、96%)を得た; 1 H NMR:(300MHz、CDCl3)1.90−2.04(4H、m)、3.40(2H、t)、3.66(2H、t)、3.99(3H、s)、7.10−7.14(1H、dd)、7.26(1H、d)、7.85(1H、d);m/z:MH+251。
方法10:(4−アミノ−3メトキシ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン
Pd−on−C(0.58g)を、(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(方法9)(5.8g)を含むEtOH(150mL)の溶液に加え、生じた混合物を、5バールの水素雰囲気下で16時間、攪拌した。触媒を濾過して除き、EtOHで洗浄し、濾過液を真空濃縮して、茶色の粘性物質として標題化合物(5.9g、〜100%)を得た; 1 H NMR:(300MHz、CDCl3)1.90(4H、m)、3.58(4H、m)、3.87(3H、s)、4.45(4H、m)、6.64(1H、d)、7.01(1H、dd)、7.09(1H、d);m/z:MH+221。
Pd−on−C(0.58g)を、(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)−ピロリジン−1−イル−メタノン(方法9)(5.8g)を含むEtOH(150mL)の溶液に加え、生じた混合物を、5バールの水素雰囲気下で16時間、攪拌した。触媒を濾過して除き、EtOHで洗浄し、濾過液を真空濃縮して、茶色の粘性物質として標題化合物(5.9g、〜100%)を得た; 1 H NMR:(300MHz、CDCl3)1.90(4H、m)、3.58(4H、m)、3.87(3H、s)、4.45(4H、m)、6.64(1H、d)、7.01(1H、dd)、7.09(1H、d);m/z:MH+221。
方法11:4−アミノ−3−メトキシ−N−[(3−endo)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]−ベンズアミド
HATU(12.55g)を、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(5.02g)、endo−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン(5.1g)およびDIPEA(10.4mL)を含むDMF(150mL)の冷却(氷浴)混合物に分けて加えた。この反応混合物を、室温で18時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除いた。残渣をEtOAc(200mL)と飽和Na2CO3水溶液(3×50mL)の間で分配し、各層を分離した。有機層を塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、油(14g)を得た。この油を、SCX−2で、水、続いてMeOHで洗浄し、3.5MのNH3−MeOHで溶出し精製して、半固形物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として標題化合物(4.84g、53%)を得た; 1 H NMR:0.88−0.96(1H、d)、1.38−1.50(3H、m)、1.86−1.96(2H、m)、2.00−2.10(1H、m)、2.10−2.20(2H、m)、2.42(3H、s)、2.92−3.00(2H、d)、3.82(3H、s)、4.22−4.38(1H、m)、5.17(2H、s)、6.58−6.62(1H、d)、7.28(1H、s)、7.30(1H、s)、7.60−7.64(1H、d);m/z:MH+304。
HATU(12.55g)を、4−アミノ−3−メトキシ安息香酸(5.02g)、endo−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノナン−3−オン(5.1g)およびDIPEA(10.4mL)を含むDMF(150mL)の冷却(氷浴)混合物に分けて加えた。この反応混合物を、室温で18時間攪拌し、溶媒を蒸発させて除いた。残渣をEtOAc(200mL)と飽和Na2CO3水溶液(3×50mL)の間で分配し、各層を分離した。有機層を塩水(3×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、油(14g)を得た。この油を、SCX−2で、水、続いてMeOHで洗浄し、3.5MのNH3−MeOHで溶出し精製して、半固形物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、茶色の固体として標題化合物(4.84g、53%)を得た; 1 H NMR:0.88−0.96(1H、d)、1.38−1.50(3H、m)、1.86−1.96(2H、m)、2.00−2.10(1H、m)、2.10−2.20(2H、m)、2.42(3H、s)、2.92−3.00(2H、d)、3.82(3H、s)、4.22−4.38(1H、m)、5.17(2H、s)、6.58−6.62(1H、d)、7.28(1H、s)、7.30(1H、s)、7.60−7.64(1H、d);m/z:MH+304。
方法12:4−アミノ−3−クロロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド
HATU(6.3g)を、4−アミノ−3−クロロ安息香酸(2.57g)、4−アミノ−N−メチル−ピペリジン(1.88g)およびDIPEA(5.2mL)を含むDMF(50mL)の冷却(氷浴)混合物に分けて加えた。この混合物を、室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水(2×75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粘性物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、薄茶色の固体として標題化合物(1.78g、44%収率)を得た; 1 H NMR:1.57−1.70(2H、m)、1.77−1.90(2H、m)、2.40(3H、s)、3.00−3.10(2H、d)、3.15−3.50(4H、m)、3.75−3.88(1H、m)、5.85(2H、s)、6.75−6.80(1H、d)、7.55−7.60(1H、dd)、7.75(1H、s)、7.94−8.00(1H、d);m/z:MH+268。
HATU(6.3g)を、4−アミノ−3−クロロ安息香酸(2.57g)、4−アミノ−N−メチル−ピペリジン(1.88g)およびDIPEA(5.2mL)を含むDMF(50mL)の冷却(氷浴)混合物に分けて加えた。この混合物を、室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。残渣を、飽和NaHCO3水溶液(100mL)で希釈し、EtOAc(4×50mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水(2×75mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粘性物質を得た。ジエチルエーテルで粉砕して、薄茶色の固体として標題化合物(1.78g、44%収率)を得た; 1 H NMR:1.57−1.70(2H、m)、1.77−1.90(2H、m)、2.40(3H、s)、3.00−3.10(2H、d)、3.15−3.50(4H、m)、3.75−3.88(1H、m)、5.85(2H、s)、6.75−6.80(1H、d)、7.55−7.60(1H、dd)、7.75(1H、s)、7.94−8.00(1H、d);m/z:MH+268。
方法13:4−アミノ−3−フルオロ−N−[(3−endo)−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル]−ベンズアミド
4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(5.0g)、HATU(13.5g)およびDIPEA(18.5mL)を、無水DMA(100mL)中に加え、25分間攪拌した。endo−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナン−3−オン(5.5g)をこの混合物に加え、室温で16時間攪拌した。この溶媒を真空で除き、残渣をMeOHに溶解し、SCX−2を用いMeOH洗浄と2MのNH3/MeOH溶出で半精製した。FCCで0〜10%(2MのNH3/MeOH)を含むDCMを用いてさらに精製し、EtOAcで粉砕して、白色固体として、標題化合物(5.7g、61%)を得た; 1 H NMR:0.91(m、2H)、1.42(m、3H)、1.90(m、4H)、2.03(m、1H)、2.14(m、3H)、2.40(s、3H)、2.96(m、2H)、4.27(m、1H)、5.60(bs、2H)、6.74(m、1H)、7.46(m、1H)、7.53(m、1H)、7.70(d、1H);m/z:MH+292。
4−アミノ−3−フルオロ安息香酸(5.0g)、HATU(13.5g)およびDIPEA(18.5mL)を、無水DMA(100mL)中に加え、25分間攪拌した。endo−9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]−ノナン−3−オン(5.5g)をこの混合物に加え、室温で16時間攪拌した。この溶媒を真空で除き、残渣をMeOHに溶解し、SCX−2を用いMeOH洗浄と2MのNH3/MeOH溶出で半精製した。FCCで0〜10%(2MのNH3/MeOH)を含むDCMを用いてさらに精製し、EtOAcで粉砕して、白色固体として、標題化合物(5.7g、61%)を得た; 1 H NMR:0.91(m、2H)、1.42(m、3H)、1.90(m、4H)、2.03(m、1H)、2.14(m、3H)、2.40(s、3H)、2.96(m、2H)、4.27(m、1H)、5.60(bs、2H)、6.74(m、1H)、7.46(m、1H)、7.53(m、1H)、7.70(d、1H);m/z:MH+292。
方法14:2,5−ジフルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド
1,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸(1g)、4−アミノ−1−メチルピペリジン(0.62g)、HATU(2.05g)、DIPEA(2.57mL)およびDMF(10mL)の混合物を、室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。生じた物質を、DCMと2MのHCl水溶液の間で分配し、両層を、SCX−2カラムに充填し、MeOHで洗浄し、2MのNH3を含むMeOHで溶出した。得られた物質を、FCCで0〜5%(2M NH3を含むMeOH)を含むDCMの勾配を用いて精製し、黄色の固体として標題化合物(0.63g、43%)を得た; 1 H NMR:1.53(m、2H)、1.80(m、2H)、1.98(m、2H)、2.16(s、3H)、2.73(m、2H)、3.70(m、1H)、7.79(m、1H)、8.21(m、1H)、8.59(d、1H);m/z:MH+300。
1,5−ジフルオロ−4−ニトロ安息香酸(1g)、4−アミノ−1−メチルピペリジン(0.62g)、HATU(2.05g)、DIPEA(2.57mL)およびDMF(10mL)の混合物を、室温で18時間攪拌し、真空濃縮した。生じた物質を、DCMと2MのHCl水溶液の間で分配し、両層を、SCX−2カラムに充填し、MeOHで洗浄し、2MのNH3を含むMeOHで溶出した。得られた物質を、FCCで0〜5%(2M NH3を含むMeOH)を含むDCMの勾配を用いて精製し、黄色の固体として標題化合物(0.63g、43%)を得た; 1 H NMR:1.53(m、2H)、1.80(m、2H)、1.98(m、2H)、2.16(s、3H)、2.73(m、2H)、3.70(m、1H)、7.79(m、1H)、8.21(m、1H)、8.59(d、1H);m/z:MH+300。
方法15:4−アミノ−2,5−ジフルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)ベンズアミド
2,5−ジフルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド(方法14、0.63g)、Pd−on−C(0.07g)およびMeOH(50mL)を混合し、25℃、3バールの水素雰囲気下、16時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾過液を真空濃縮し、黄色の固体として標題化合物(0.55g、97%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.58(m、2H)、2.03(m、2H)、2.18(m、2H)、2.30(s、3H)、2.78(m、2H)、3.99(m、1H)、4.14(s、2H)、6.47(m、2H)、7.71(m、1H);m/z:MH+270。
2,5−ジフルオロ−N−(1−メチル−4−ピペリジル)−4−ニトロ−ベンズアミド(方法14、0.63g)、Pd−on−C(0.07g)およびMeOH(50mL)を混合し、25℃、3バールの水素雰囲気下、16時間攪拌した。触媒を濾過して除き、濾過液を真空濃縮し、黄色の固体として標題化合物(0.55g、97%)を得た; 1 H NMR:(CDCl3)1.58(m、2H)、2.03(m、2H)、2.18(m、2H)、2.30(s、3H)、2.78(m、2H)、3.99(m、1H)、4.14(s、2H)、6.47(m、2H)、7.71(m、1H);m/z:MH+270。
方法16:1−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン
2−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(4.3g)、1−メチルピペラジン(2.99mL)およびDIPEA(5.55mL)を含むTHF(100mL)の溶液を、16時間還流して加熱した。この混合物を真空濃縮して、残渣をFCCで、最初にDCMで、次に2.5〜10%MeOHを含むDCMを用いて溶出して精製した。こうして、標題化合物を、黄色の固体として得た;m/z:MH+256。
2−クロロ−4−フルオロニトロベンゼン(4.3g)、1−メチルピペラジン(2.99mL)およびDIPEA(5.55mL)を含むTHF(100mL)の溶液を、16時間還流して加熱した。この混合物を真空濃縮して、残渣をFCCで、最初にDCMで、次に2.5〜10%MeOHを含むDCMを用いて溶出して精製した。こうして、標題化合物を、黄色の固体として得た;m/z:MH+256。
方法17:2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン
1−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン(方法16、6.2g)、氷酢酸(200mL)および鉄粉(6.77g)の混合物を、室温で1時間、次に75℃で1時間、攪拌した。この混合物を、真空濃縮した。生じた残渣を、水と混合して、濾過した。この濾過液を、pH12まで塩基性にして、DCMおよびMeOHで洗浄しながら珪藻土で濾過した。この濾過液をDCMで抽出して、塩水で洗浄した。FCCで、最初にDCMで、次に2〜20%MeOHを含むDCMを用いて溶出して精製し、茶色の油として標題化合物(4.4g、80%)を得た; 1 H NMR:2.20(3H、s)、2.42(4H、m)、2.94(4H、m)、4.78(2H、s)、6.72(2H、m)、6.78(2H、s);m/z:MH+226。
1−(3−クロロ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−ピペラジン(方法16、6.2g)、氷酢酸(200mL)および鉄粉(6.77g)の混合物を、室温で1時間、次に75℃で1時間、攪拌した。この混合物を、真空濃縮した。生じた残渣を、水と混合して、濾過した。この濾過液を、pH12まで塩基性にして、DCMおよびMeOHで洗浄しながら珪藻土で濾過した。この濾過液をDCMで抽出して、塩水で洗浄した。FCCで、最初にDCMで、次に2〜20%MeOHを含むDCMを用いて溶出して精製し、茶色の油として標題化合物(4.4g、80%)を得た; 1 H NMR:2.20(3H、s)、2.42(4H、m)、2.94(4H、m)、4.78(2H、s)、6.72(2H、m)、6.78(2H、s);m/z:MH+226。
方法18:1−(3−エトキシ−4−ニトロ−フェニル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン
1−メチルホモピペラジン(2.82mL)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3.5g)およびDIPEA(6.54mL)を含むDMA(17.5mL)の攪拌溶液に加えた。この混合物を、100℃で4時間加熱して、水(75mL)で希釈し、DCM(3×150mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物(5.0g、95%)を得た; 1 H NMR:1.37(3H、t)、1.94−1.87(2H、m)、1.96(3H、s)、2.67(2H、t)、3.57(2H、t)、3.66−3.63(2H、m)、4.18(2H、q)、6.27(1H、d)、6.42(1H、dd)、7.87(1H、d)m/z:MH+280。
1−メチルホモピペラジン(2.82mL)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3.5g)およびDIPEA(6.54mL)を含むDMA(17.5mL)の攪拌溶液に加えた。この混合物を、100℃で4時間加熱して、水(75mL)で希釈し、DCM(3×150mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、塩水(3×75mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物(5.0g、95%)を得た; 1 H NMR:1.37(3H、t)、1.94−1.87(2H、m)、1.96(3H、s)、2.67(2H、t)、3.57(2H、t)、3.66−3.63(2H、m)、4.18(2H、q)、6.27(1H、d)、6.42(1H、dd)、7.87(1H、d)m/z:MH+280。
方法19:2−エトキシ−4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)アニリン
1−(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン(方法18、5g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOH(50mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液をSCXで7MのNH3/MeOHで溶出して精製し、茶色の粘性物質として標題化合物(3.76g、84%)を得た; 1 H NMR:1.25(3H、t)、1.79(2H、五重線)、2.19(3H、s)、2.41−2.37(2H、m)、2.54−2.50(2H、m)、3.34−3.16(6H、m)、4.02−3.83(2H、m)、6.02(1H、d)、6.16(1H、s)、6.44(1H、d)m/z:MH+250。
1−(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)−4−メチル−1,4−ジアゼパン(方法18、5g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOH(50mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液をSCXで7MのNH3/MeOHで溶出して精製し、茶色の粘性物質として標題化合物(3.76g、84%)を得た; 1 H NMR:1.25(3H、t)、1.79(2H、五重線)、2.19(3H、s)、2.41−2.37(2H、m)、2.54−2.50(2H、m)、3.34−3.16(6H、m)、4.02−3.83(2H、m)、6.02(1H、d)、6.16(1H、s)、6.44(1H、d)m/z:MH+250。
方法20:1−(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン
4−(ジメチルアミノ)ピペリジン(2.89g)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3.79g)およびDIPEA(7.1mL)を含むDMA(17.5mL)の攪拌溶液に加えた。この混合物を、100℃で4時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、SCXで7MのNH3/MeOHで溶出して精製し、黄色の固体として標題化合物(6.10g、102%)を得た; 1 H NMR:1.39(5H、m)、1.82(2H、d)、2.19(6H、s)、2.36(1H、m)、2.96(2H、t)、4.00(2H、d)、4.19(2H、q)、6.50(1H、dd)、6.58(1H、d)、7.86(1H、d);m/z:MH+294。
4−(ジメチルアミノ)ピペリジン(2.89g)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(3.79g)およびDIPEA(7.1mL)を含むDMA(17.5mL)の攪拌溶液に加えた。この混合物を、100℃で4時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、SCXで7MのNH3/MeOHで溶出して精製し、黄色の固体として標題化合物(6.10g、102%)を得た; 1 H NMR:1.39(5H、m)、1.82(2H、d)、2.19(6H、s)、2.36(1H、m)、2.96(2H、t)、4.00(2H、d)、4.19(2H、q)、6.50(1H、dd)、6.58(1H、d)、7.86(1H、d);m/z:MH+294。
方法21:1−(4−アミノ−3−エトキシフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン
1−(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(方法20、6g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOHを、1バールの水素雰囲気下、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮し、紫色の粘性物質として標題化合物(5.2g、97%)を得た; 1 H NMR:1.06(2H、t)、1.32(3H、t)、1.54−1.42(2H、m)、1.80(2H、d)、2.16−2.07(1H、m)、2.19(6H、s)、3.50−3.36(2H、m)、3.97(2H、q)、4.23−4.10(2H、m)、6.30(1H、d)、6.47(1H、d)、6.52(1H、d);m/z:MH+264。
1−(3−エトキシ−4−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルピペリジン−4−アミン(方法20、6g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOHを、1バールの水素雰囲気下、室温で、16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮し、紫色の粘性物質として標題化合物(5.2g、97%)を得た; 1 H NMR:1.06(2H、t)、1.32(3H、t)、1.54−1.42(2H、m)、1.80(2H、d)、2.16−2.07(1H、m)、2.19(6H、s)、3.50−3.36(2H、m)、3.97(2H、q)、4.23−4.10(2H、m)、6.30(1H、d)、6.47(1H、d)、6.52(1H、d);m/z:MH+264。
方法22:3−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピロリジン
1−メチルピロリジン−3−オール(4.96g)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(2.26g)を、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(6.00g)を含むトルエン(25mL)およびKOH(5.90g)を含む水(25mL)の攪拌混合物に加えた。この混合物を、60℃で18時間加熱し、その後、氷水(250mL)、EtOAc(400mL)およびトルエン(100mL)で希釈した。各層を分離した。有機画分を、水(200mL)、飽和塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。真空濃縮し、FCCで0〜10%MeOHを含むDCMを用いて精製して、黄色の粘性物質として標題化合物(7.70g、87%)を得た; 1 H NMR:1.78(1H、m)、2.26(3H、s)、2.35(2H、m)、2.69(2H、m)、2.77(1H、m)、3.91(3H、s)、5.04(1H、m)、6.62(1H、dd)、6.72(1H、d)、7.95(1H、d);m/z:MH+253。
1−メチルピロリジン−3−オール(4.96g)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(2.26g)を、4−フルオロ−2−メトキシ−1−ニトロベンゼン(6.00g)を含むトルエン(25mL)およびKOH(5.90g)を含む水(25mL)の攪拌混合物に加えた。この混合物を、60℃で18時間加熱し、その後、氷水(250mL)、EtOAc(400mL)およびトルエン(100mL)で希釈した。各層を分離した。有機画分を、水(200mL)、飽和塩水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。真空濃縮し、FCCで0〜10%MeOHを含むDCMを用いて精製して、黄色の粘性物質として標題化合物(7.70g、87%)を得た; 1 H NMR:1.78(1H、m)、2.26(3H、s)、2.35(2H、m)、2.69(2H、m)、2.77(1H、m)、3.91(3H、s)、5.04(1H、m)、6.62(1H、dd)、6.72(1H、d)、7.95(1H、d);m/z:MH+253。
方法23:2−メトキシ−4−(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ−アニリン
3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)−1−メチルピロリジン(方法22、7.6g)およびPd−on−C(0.70g)を含むEtOH(150mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で4時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過液を真空濃縮して、薄い赤色の液体として標題化合物(6.50g、97%)を得た; 1 H NMR:1.72(1H、m)、2.19(1H、m)、2.24(3H、s)、2.35(1H、m)、2.51(1H、m)、2.60(1H、m)、2.73(1H、m)、3.73(3H、s)、4.23(2H、s)、4.71(1H、m)、6.21(1H、dd)、6.39(1H、d)、6.52(1H、d);m/z:MH+223。
3−(3−メトキシ−4−ニトロフェノキシ)−1−メチルピロリジン(方法22、7.6g)およびPd−on−C(0.70g)を含むEtOH(150mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で4時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾過液を真空濃縮して、薄い赤色の液体として標題化合物(6.50g、97%)を得た; 1 H NMR:1.72(1H、m)、2.19(1H、m)、2.24(3H、s)、2.35(1H、m)、2.51(1H、m)、2.60(1H、m)、2.73(1H、m)、3.73(3H、s)、4.23(2H、s)、4.71(1H、m)、6.21(1H、dd)、6.39(1H、d)、6.52(1H、d);m/z:MH+223。
方法24:2−(3−エトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−N,N−ジメチル−エタンアミン
N,N−ジメチルエタノールアミン(5.02mL)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(4.63g)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(1.61g)を含むトルエン(20mL)および25%w/vKOH水溶液(20mL)の混合物に加えた。生じた混合物を、80℃で16時間加熱し、次いで、氷水(50mL)に注いだ。生じた混合物を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、水(2×50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。FCCで、5〜10%(2MのNH3/MeOH)を含むDCMを用いて精製し、黄色の粘性物質として標題化合物(3.50g、55%)を得た; 1 H NMR:1.35(3H、t)、2.23(6H、s)、2.65(2H、t)、4.20(4H、m)、6.66(1H、dd)、6.79(1H、d)、7.92(1H、d);m/z:MH+255。
N,N−ジメチルエタノールアミン(5.02mL)を、2−エトキシ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(4.63g)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド(1.61g)を含むトルエン(20mL)および25%w/vKOH水溶液(20mL)の混合物に加えた。生じた混合物を、80℃で16時間加熱し、次いで、氷水(50mL)に注いだ。生じた混合物を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、水(2×50mL)および塩水(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。FCCで、5〜10%(2MのNH3/MeOH)を含むDCMを用いて精製し、黄色の粘性物質として標題化合物(3.50g、55%)を得た; 1 H NMR:1.35(3H、t)、2.23(6H、s)、2.65(2H、t)、4.20(4H、m)、6.66(1H、dd)、6.79(1H、d)、7.92(1H、d);m/z:MH+255。
方法25:4−(2−ジメチルアミノエトキシ)−2−エトキシ−アニリン
2−(3−エトキシ−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(方法24、3.5g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOH(35mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮して、紫色の固体として標題化合物(3.0g、97%)を得た; 1 H NMR:1.33(3H、t)、2.21(6H、s)、2.57(2H、t)、3.24−3.34(br s、2H)、3.91(2H、t)、3.98(2H、q)、6.29(1H、d)、6.44(1H、d)、6.54(1H、d);m/z:MH+225。
2−(3−エトキシ−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(方法24、3.5g)およびPd−on−C(0.25g)を含むEtOH(35mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物を濾過して、濾過液を真空濃縮して、紫色の固体として標題化合物(3.0g、97%)を得た; 1 H NMR:1.33(3H、t)、2.21(6H、s)、2.57(2H、t)、3.24−3.34(br s、2H)、3.91(2H、t)、3.98(2H、q)、6.29(1H、d)、6.44(1H、d)、6.54(1H、d);m/z:MH+225。
方法26:4−(3−エトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジン
N,N−ジメチルエタノ−ルアミンの代わりにN−メチル−4−ピペリジノールを用いて、方法24と同様の手順で調製し、黄色の粘性物質として標題化合物(4.72g、67%)を得た; 1 H NMR:1.35(3H、t)、1.71−1.62(2H、m)、2.00−1.91(2H、m)、2.20(5H、m)、2.61(2H、m)、4.20(2H、q)、4.58(1H、sep.)、6.68(1H、dd)、6.76(1H、d)、7.90(1H、d);m/z:MH+281。
N,N−ジメチルエタノ−ルアミンの代わりにN−メチル−4−ピペリジノールを用いて、方法24と同様の手順で調製し、黄色の粘性物質として標題化合物(4.72g、67%)を得た; 1 H NMR:1.35(3H、t)、1.71−1.62(2H、m)、2.00−1.91(2H、m)、2.20(5H、m)、2.61(2H、m)、4.20(2H、q)、4.58(1H、sep.)、6.68(1H、dd)、6.76(1H、d)、7.90(1H、d);m/z:MH+281。
方法27:2−エトキシ−4−[(1−メチル−4−ピペリジル)オキシ]アニリン
標題化合物を、2−(3−エトキシ−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(方法24)を4−(3−エトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジン(方法26)に交換して方法25と同様の手順で調製し、紫色の粘性物質として標題化合物(3.94g、93%)を得た; 1 H NMR:1.32(3H、t)、1.62−1.52(2H、m)、1.89−1.81(2H、m)、2.20−2.06(5H、m)、2.62−2.55(2H、m)、3.96(2H、q)、4.12−4.03(1H、m)、4.21(2H、s)、6.33−6.28(1H、m)、6.43(1H、d)、6.53(1H、d);m/z:MH+251。
標題化合物を、2−(3−エトキシ−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエタンアミン(方法24)を4−(3−エトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−1−メチル−ピペリジン(方法26)に交換して方法25と同様の手順で調製し、紫色の粘性物質として標題化合物(3.94g、93%)を得た; 1 H NMR:1.32(3H、t)、1.62−1.52(2H、m)、1.89−1.81(2H、m)、2.20−2.06(5H、m)、2.62−2.55(2H、m)、3.96(2H、q)、4.12−4.03(1H、m)、4.21(2H、s)、6.33−6.28(1H、m)、6.43(1H、d)、6.53(1H、d);m/z:MH+251。
方法28:1−[(E)−2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エテニル]−4−メチル−ピペラジン
2−メトキシ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(12g)を、N,N,N’,N’−テトラメチル−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]メタンジアミン(ブレデレック試薬、30mL)に溶解し、この混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣をiPrOH(30mL)に溶解した。N−メチルピペラジン(14.4g)をこの混合物に加え、110℃で6時間加熱した。その後この混合物を真空濃縮して、残渣をDME(220mL)で粉砕した。生じた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。この固体をDMEから再結晶させ、濾過し、冷DMEおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過液を濃縮して、第2バッチ生成物を沈殿させ、これを最初のバッチと合わせて、固体として標題化合物(5.34g、27%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.21(3H、s)、2.36(4H、t)、3.22(4H、t)、3.89(3H、s)、5.37(1H、d)、6.85(1H、dd)、6.97(1H、d)、7.34(1H、d)、7.76(1H、d)。
2−メトキシ−4−メチル−1−ニトロベンゼン(12g)を、N,N,N’,N’−テトラメチル−1−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシ]メタンジアミン(ブレデレック試薬、30mL)に溶解し、この混合物を100℃で18時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、残渣をiPrOH(30mL)に溶解した。N−メチルピペラジン(14.4g)をこの混合物に加え、110℃で6時間加熱した。その後この混合物を真空濃縮して、残渣をDME(220mL)で粉砕した。生じた固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、乾燥させた。この固体をDMEから再結晶させ、濾過し、冷DMEおよびジエチルエーテルで洗浄した。濾過液を濃縮して、第2バッチ生成物を沈殿させ、これを最初のバッチと合わせて、固体として標題化合物(5.34g、27%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.21(3H、s)、2.36(4H、t)、3.22(4H、t)、3.89(3H、s)、5.37(1H、d)、6.85(1H、dd)、6.97(1H、d)、7.34(1H、d)、7.76(1H、d)。
方法29:1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エチル]−4−メチル−ピペラジン
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.23g)を、1−[(E)−2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エテニル]−4−メチル−ピペラジン(方法28、2.77g)を含むDME(50mL)および氷酢酸(2.6mL)の撹拌溶液に加えた。3時間後、この混合物を真空濃縮し、2MのNa2CO3水溶液を加えた。各層を分離して、水画分をEtOAcで抽出した。各有機画分を合わせて、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。SCX−2カラムで、水およびMeOH洗浄に続いて7MのNH3/MeOH溶出で精製し、固体として標題化合物(2.2g、79%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H、s)、2.35(4H、s)、2.48(4H、s)、2.55(2H、t)、2.81(2H、t)、3.91(3H、s)、6.97(1H、dd)、7.25(1H、dd)、7.79(1H、d);m/z:MH+280。
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(3.23g)を、1−[(E)−2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エテニル]−4−メチル−ピペラジン(方法28、2.77g)を含むDME(50mL)および氷酢酸(2.6mL)の撹拌溶液に加えた。3時間後、この混合物を真空濃縮し、2MのNa2CO3水溶液を加えた。各層を分離して、水画分をEtOAcで抽出した。各有機画分を合わせて、水、続いて塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。SCX−2カラムで、水およびMeOH洗浄に続いて7MのNH3/MeOH溶出で精製し、固体として標題化合物(2.2g、79%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H、s)、2.35(4H、s)、2.48(4H、s)、2.55(2H、t)、2.81(2H、t)、3.91(3H、s)、6.97(1H、dd)、7.25(1H、dd)、7.79(1H、d);m/z:MH+280。
方法30:2−メトキシ−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]アニリン
1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エチル]−4−メチル−ピペラジン(方法29、2.2g)およびPd−on−C(0.3g)を含むEtOAc(50mL)およびEtOH(50mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で4時間撹拌した。その後この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色油として標題化合物(1.7g、87%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H、s)、2.24−2.63(12H、m)、3.78(3H、s)、4.54(2H、s)、6.52(2H、m)、6.70(1H、s);m/z:MH+250。
1−[2−(3−メトキシ−4−ニトロ−フェニル)エチル]−4−メチル−ピペラジン(方法29、2.2g)およびPd−on−C(0.3g)を含むEtOAc(50mL)およびEtOH(50mL)の懸濁液を、水素雰囲気下で4時間撹拌した。その後この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色油として標題化合物(1.7g、87%)を得た; 1 H NMR:(300MHz)2.17(3H、s)、2.24−2.63(12H、m)、3.78(3H、s)、4.54(2H、s)、6.52(2H、m)、6.70(1H、s);m/z:MH+250。
方法31:ベンジル4−[3−メトキシ−4−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニル−アミノ]フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート
Pd(PPh3)4(0.66g)を、ベンジル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(Tetrahedron Lett.2000,41(19),3705)(17.1g)および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシフェニル−ボロン酸ピナコールエステル(国際公開第00/017202号、67ページの実施例1)(10.2g)を含むDME(210mL)および飽和NaHCO3水溶液(210mL)の混合物に加えた。この混合物を、80℃で16時間加熱してから冷却し、水(200mL)で希釈した。各層を分離して、水層をEtOAc(1×250mL、1×350mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、乾燥させ(NA2SO4)、真空濃縮した。FCCで20:80〜30:70のEtOAc−イソヘキサンで精製し、淡黄色の液体として標題化合物(11.81g、95%)を得た; 1 H NMR:1.47(9H、s)、2.46−2.48(2H、m)、3.61−3.65(2H、m)、3.85(3H、s)、4.08−4.12(2H、m)、5.13(2H、s)、6.13−6.17(1H、m)、6.96−6.98(1H、m)、7.05(1H、d)、7.32−7.40(5H、m)、7.68(1H、d)、7.85(1H、s);m/z:MH+439。
Pd(PPh3)4(0.66g)を、ベンジル4−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(Tetrahedron Lett.2000,41(19),3705)(17.1g)および4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシフェニル−ボロン酸ピナコールエステル(国際公開第00/017202号、67ページの実施例1)(10.2g)を含むDME(210mL)および飽和NaHCO3水溶液(210mL)の混合物に加えた。この混合物を、80℃で16時間加熱してから冷却し、水(200mL)で希釈した。各層を分離して、水層をEtOAc(1×250mL、1×350mL)で抽出した。各有機画分を合わせて、乾燥させ(NA2SO4)、真空濃縮した。FCCで20:80〜30:70のEtOAc−イソヘキサンで精製し、淡黄色の液体として標題化合物(11.81g、95%)を得た; 1 H NMR:1.47(9H、s)、2.46−2.48(2H、m)、3.61−3.65(2H、m)、3.85(3H、s)、4.08−4.12(2H、m)、5.13(2H、s)、6.13−6.17(1H、m)、6.96−6.98(1H、m)、7.05(1H、d)、7.32−7.40(5H、m)、7.68(1H、d)、7.85(1H、s);m/z:MH+439。
方法32:tert−ブチルN−[2−メトキシ−4−(4−ピペリジル)フェニル]カルバメート
ベンジル4−[3−メトキシ−4−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(方法31、11.8g)およびPd−on−C(0.1g)を含むEtOH(150mL)の懸濁液を、100℃で、10バールの水素雰囲気下、20時間加熱した。この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色の液体として標題化合物(8.49g、100%)を得た; 1 H NMR:1.46(9H、s)、1.61−1.65(2H、m)、1.74−1.78(2H、m)、2.60−2.74(3H、m)、3.12−3.16(2H、m)、3.81(3H、s)、6.74−6.76(1H、m)、6.85(1H、d)、7.56(1H、d)、7.78(1H、s);m/z;MH+307。
ベンジル4−[3−メトキシ−4−[(2−メチルプロパン−2−イル)オキシカルボニルアミノ]−フェニル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボキシレート(方法31、11.8g)およびPd−on−C(0.1g)を含むEtOH(150mL)の懸濁液を、100℃で、10バールの水素雰囲気下、20時間加熱した。この混合物を濾過し、真空濃縮して、無色の液体として標題化合物(8.49g、100%)を得た; 1 H NMR:1.46(9H、s)、1.61−1.65(2H、m)、1.74−1.78(2H、m)、2.60−2.74(3H、m)、3.12−3.16(2H、m)、3.81(3H、s)、6.74−6.76(1H、m)、6.85(1H、d)、7.56(1H、d)、7.78(1H、s);m/z;MH+307。
方法33:tert−ブチル N−[2−メトキシ−4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル]カルバメート
ホルムアルデヒド(水中37%質量)(2.3mL)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.04g)を、tert−ブチルN−[2−メトキシ−4−(4−ピペリジル)−フェニル]カルバメート(方法32、7.83g)を含むDCM(200mL)の撹拌溶液に加えた。16時間後、DCM(300mL)を加え、各層を分離した。有機画分を飽和NaHCO3水溶液(2×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。FCCで、2〜4%(7NのNH3/MeOH)を含むDCMで精製して、無色の液体として標題化合物(6.0g、73%)を得、静置すると結晶化して白色固体を生じた; 1 H NMR:1.46(9H、s)、1.64−1.73(4H、m)、1.92−1.98(2H、m)、2.20(3H、s)、2.40−2.43(1H、m)、2.84−2.88(2H、d)、3.81(3H、s)、6.74−6.77(1H、m)、6.87(1H、d)、7.54(1H、d)、7.76(1H、s);m/z:MH+321。
ホルムアルデヒド(水中37%質量)(2.3mL)、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(7.04g)を、tert−ブチルN−[2−メトキシ−4−(4−ピペリジル)−フェニル]カルバメート(方法32、7.83g)を含むDCM(200mL)の撹拌溶液に加えた。16時間後、DCM(300mL)を加え、各層を分離した。有機画分を飽和NaHCO3水溶液(2×500mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。FCCで、2〜4%(7NのNH3/MeOH)を含むDCMで精製して、無色の液体として標題化合物(6.0g、73%)を得、静置すると結晶化して白色固体を生じた; 1 H NMR:1.46(9H、s)、1.64−1.73(4H、m)、1.92−1.98(2H、m)、2.20(3H、s)、2.40−2.43(1H、m)、2.84−2.88(2H、d)、3.81(3H、s)、6.74−6.77(1H、m)、6.87(1H、d)、7.54(1H、d)、7.76(1H、s);m/z:MH+321。
方法34:2−メトキシ−4−(1−メチル−4−ピペリジル)アニリン
4.0MのHClを含むジオキサン(100mL)を、tert−ブチルN−[2−メトキシ−4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル]カルバメート(方法33、5.99g)を含むMeOH(100mL)の溶液に加え、この混合物を20時間攪拌した。この混合物を真空濃縮して、生じた残渣をMeOHおよび水に溶解して、SCX−2でMeOH洗浄、7NのNH3/MeOH溶出で精製し、黄色の固体として標題化合物(4.21g、70%)を得た; 1 H NMR:1.71−1.80(4H、m)、2.34−2.46(6H、m)、3.06−3.10(2H、m)、3.76(3H、s)、4.51(2H、br s)、6.53−6.58(2H、m)、6.67(1H、d);m/z:MH+221。
4.0MのHClを含むジオキサン(100mL)を、tert−ブチルN−[2−メトキシ−4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル]カルバメート(方法33、5.99g)を含むMeOH(100mL)の溶液に加え、この混合物を20時間攪拌した。この混合物を真空濃縮して、生じた残渣をMeOHおよび水に溶解して、SCX−2でMeOH洗浄、7NのNH3/MeOH溶出で精製し、黄色の固体として標題化合物(4.21g、70%)を得た; 1 H NMR:1.71−1.80(4H、m)、2.34−2.46(6H、m)、3.06−3.10(2H、m)、3.76(3H、s)、4.51(2H、br s)、6.53−6.58(2H、m)、6.67(1H、d);m/z:MH+221。
方法35:tert−ブチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(5.01g)を含むEtOAc(25mL)の溶液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(4.85g)およびDIPEA(3.30g)を含むEtOAc(75mL)の攪拌溶液に、5℃で30分以上かけて滴下して加えた。生じた混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3溶液で順に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体として標題化合物(8.9g、99%)を得た; 1 H NMR:1.41(9H、s)、1.61−1.74(2H、m)、1.75−1.88(2H、m)、2.77−3.00(2H、m)、3.93−3.97(2H、m)、4.33(1H、m)、8.67(1H、d)、9.03(1H、s);m/z:356および358(1×Cl)。
tert−ブチル4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(5.01g)を含むEtOAc(25mL)の溶液を、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(4.85g)およびDIPEA(3.30g)を含むEtOAc(75mL)の攪拌溶液に、5℃で30分以上かけて滴下して加えた。生じた混合物を、室温で16時間攪拌した。この混合物を、水、1Mクエン酸、飽和NaHCO3溶液で順に洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、黄色の固体として標題化合物(8.9g、99%)を得た; 1 H NMR:1.41(9H、s)、1.61−1.74(2H、m)、1.75−1.88(2H、m)、2.77−3.00(2H、m)、3.93−3.97(2H、m)、4.33(1H、m)、8.67(1H、d)、9.03(1H、s);m/z:356および358(1×Cl)。
方法36:tert−ブチル4−[(5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシレート
tert−ブチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(方法35、5.7g)を含むEtOAc(100mL)の溶液を、塩化スズ(II)二水和物(14.38g)を含むEtOAc(20mL)の混合物に、60℃を維持しながら滴下して加えた。この混合物を60℃で1時間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、濃アンモニア水溶液を滴下して塩基性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物(1.30g、25%)を得た; 1 H NMR:1.34(2H、m)、1.42(9H、s)、1.90(2H、m)、2.90(2H、m)、3.92(2H、m)、4.04(1H、m)、4.91(2H、s)、6.60(1H、d)、7.40(1H、s);m/z:MH+328および330(1×Cl)。
tert−ブチル4−(2−クロロ−5−ニトロピリミジン−4−イルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシレート(方法35、5.7g)を含むEtOAc(100mL)の溶液を、塩化スズ(II)二水和物(14.38g)を含むEtOAc(20mL)の混合物に、60℃を維持しながら滴下して加えた。この混合物を60℃で1時間攪拌した。この混合物を氷で冷却し、濃アンモニア水溶液を滴下して塩基性化した。形成された沈殿物を濾過し、EtOAcで洗浄した。濾過液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、粘性物質として標題化合物(1.30g、25%)を得た; 1 H NMR:1.34(2H、m)、1.42(9H、s)、1.90(2H、m)、2.90(2H、m)、3.92(2H、m)、4.04(1H、m)、4.91(2H、s)、6.60(1H、d)、7.40(1H、s);m/z:MH+328および330(1×Cl)。
方法37:2−クロロ−N 4 −ピペリジン−4−イルピリミジン−4,5−ジアミン
クロロギ酸フェニル(0.75mL)を含むEtOAc(5mL)の溶液を、tert−ブチル4−[(5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−ピペリジン−1−カルボキシレート(方法36、1.30g)を含むEtOAc(20mL)およびNaHCO3(1.0g)を含む水(10mL)の冷却(氷浴)混合物に、滴下して加えた。この反応混合物を1時間以上かけて室温まで温め、その後温度をさらに2時間、70℃まで上げた。この混合物を冷却後、EtOAc(100mL)で希釈し、水、次いで飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗物質を得て、これをFCCで0〜50%EtOAcを含むDCMで溶出して精製し、紫色の固体として標題化合物(0.80g、57%)を得た; 1 H NMR:1.43(9H、m)、1.74(2H、m)、2.27(2H、m)、2.87(2H、m)、4.08(2H、m)、4.38(1H、m)、8.13(1H、s);m/z:352および354(1×Cl)。
クロロギ酸フェニル(0.75mL)を含むEtOAc(5mL)の溶液を、tert−ブチル4−[(5−アミノ−2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−ピペリジン−1−カルボキシレート(方法36、1.30g)を含むEtOAc(20mL)およびNaHCO3(1.0g)を含む水(10mL)の冷却(氷浴)混合物に、滴下して加えた。この反応混合物を1時間以上かけて室温まで温め、その後温度をさらに2時間、70℃まで上げた。この混合物を冷却後、EtOAc(100mL)で希釈し、水、次いで飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて、粗物質を得て、これをFCCで0〜50%EtOAcを含むDCMで溶出して精製し、紫色の固体として標題化合物(0.80g、57%)を得た; 1 H NMR:1.43(9H、m)、1.74(2H、m)、2.27(2H、m)、2.87(2H、m)、4.08(2H、m)、4.38(1H、m)、8.13(1H、s);m/z:352および354(1×Cl)。
方法38:2−クロロ−7−メチル−9−ピペリジン−4−イル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン4−メチルベンゼンスルホナート
ヨードメタン(0.16mL)を、2−クロロ−N4−ピペリジン−4−イルピリミジン−4,5−ジアミン(方法37、0.8g)を含むDMA(5mL)の冷却(氷浴)溶液に、不活性雰囲気下で、一度に加えた。NaH(0.1g)を少量ずつ加え、この混合物を5〜10℃で3時間攪拌した。この混合物を氷、次いで水(25mL)で慎重にクエンチした。イソヘキサン(25mL)を加えた。沈殿物を生成した。この沈殿物を濾過して集め、水、次いでイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、ベ−ジュ色の固体を得た。この固体を、p−トルエンスルホン酸水和物(0.38g)を含むTHF(0.5mL)に加えて、室温で3日間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル(5mL)で希釈して、濾過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として標題化合物(0.330g、75%)を得た; 1 H NMR:1.97(2H、m)、2.29(3H、s)、2.58(2H、m)、3.14(2H、m)、3.39(3H、s)、3.44(2H、m)、4.60(1H、m)、7.12(2H、d)、7.49(2H、d)、8.39(1H、s)、8.35−8.77(2H、m);m/z:MH+268、270(1×Cl)。
ヨードメタン(0.16mL)を、2−クロロ−N4−ピペリジン−4−イルピリミジン−4,5−ジアミン(方法37、0.8g)を含むDMA(5mL)の冷却(氷浴)溶液に、不活性雰囲気下で、一度に加えた。NaH(0.1g)を少量ずつ加え、この混合物を5〜10℃で3時間攪拌した。この混合物を氷、次いで水(25mL)で慎重にクエンチした。イソヘキサン(25mL)を加えた。沈殿物を生成した。この沈殿物を濾過して集め、水、次いでイソヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、ベ−ジュ色の固体を得た。この固体を、p−トルエンスルホン酸水和物(0.38g)を含むTHF(0.5mL)に加えて、室温で3日間攪拌した。この混合物を、ジエチルエーテル(5mL)で希釈して、濾過した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、ベージュ色の固体として標題化合物(0.330g、75%)を得た; 1 H NMR:1.97(2H、m)、2.29(3H、s)、2.58(2H、m)、3.14(2H、m)、3.39(3H、s)、3.44(2H、m)、4.60(1H、m)、7.12(2H、d)、7.49(2H、d)、8.39(1H、s)、8.35−8.77(2H、m);m/z:MH+268、270(1×Cl)。
方法39:2−クロロ−N−イソプロピル−5−ニトロピリミジン−4−アミン
方法1と同様の手順(シクロペンチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを使用)を用いて、薄茶色の固体として標題化合物を調製した(22.57g、98%);m/z:(M−H)−=215;HPLC Rt=2.12分。
方法1と同様の手順(シクロペンチルアミンの代わりに、イソプロピルアミンを使用)を用いて、薄茶色の固体として標題化合物を調製した(22.57g、98%);m/z:(M−H)−=215;HPLC Rt=2.12分。
方法40:2−クロロ−N 4 −イソプロピルピリミジン−4,5−ジアミン
方法2と同様の手順(2−クロロ−N−シクロペンチル−5−ニトロ−ピリミジン−4−アミンの代わりに2−クロロ−N−イソプロピル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法39)を使用)を用いて、紫色の粘性物質として標題化合物を調製した(16.1g、89%); 1 H NMR:(CDCl3)1.26(6H、d)、2.04−2.97(2H、m)、4.29−4.37(1H、m)、4.91(1H、s)、7.59(1H、s);m/z:MH+185、189(1×Cl)。
方法2と同様の手順(2−クロロ−N−シクロペンチル−5−ニトロ−ピリミジン−4−アミンの代わりに2−クロロ−N−イソプロピル−5−ニトロピリミジン−4−アミン(方法39)を使用)を用いて、紫色の粘性物質として標題化合物を調製した(16.1g、89%); 1 H NMR:(CDCl3)1.26(6H、d)、2.04−2.97(2H、m)、4.29−4.37(1H、m)、4.91(1H、s)、7.59(1H、s);m/z:MH+185、189(1×Cl)。
方法41:2−クロロ−9−イソプロピル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
2−クロロ−N4−イソプロピルピリミジン−4,5−ジアミン(方法40、16.05g)を、NaHCO3(21.67g)および水(100mL)と共にEtOAc(250mL)に加えて氷/塩浴で攪拌した。クロロギ酸フェニル(16.18mL)を、10分以上かけて滴下して加え、この混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を70℃で1.5時間加熱した。冷却後、EtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離し、1MのHCl(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた固体を、DCM(200mL)で粉砕して、濾過し、DCMで洗浄して、薄茶色の固体として標題化合物(9.13g、50%)を得た。濾過液をFCCで(0〜50%のEtOAc)を含むDCMで溶出して精製し、固体としてさらに標題化合物(1.70g、9%)を得た; 1 H NMR:1.48(6H、d)、4.50−4.63(1H、m)、8.12(1H、s)、11.55(1H、s);m/z:MH+213、215(1×Cl)。
2−クロロ−N4−イソプロピルピリミジン−4,5−ジアミン(方法40、16.05g)を、NaHCO3(21.67g)および水(100mL)と共にEtOAc(250mL)に加えて氷/塩浴で攪拌した。クロロギ酸フェニル(16.18mL)を、10分以上かけて滴下して加え、この混合物を室温まで温めて一晩攪拌した。この混合物を70℃で1.5時間加熱した。冷却後、EtOAc(200mL)を加えた。有機層を分離し、1MのHCl(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。得られた固体を、DCM(200mL)で粉砕して、濾過し、DCMで洗浄して、薄茶色の固体として標題化合物(9.13g、50%)を得た。濾過液をFCCで(0〜50%のEtOAc)を含むDCMで溶出して精製し、固体としてさらに標題化合物(1.70g、9%)を得た; 1 H NMR:1.48(6H、d)、4.50−4.63(1H、m)、8.12(1H、s)、11.55(1H、s);m/z:MH+213、215(1×Cl)。
方法42:2−クロロ−9−イソプロピル−7−メチル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン
方法4と同様の手順(2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オンの代わりに2−クロロ−9−イソプロピル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(方法41)を使用)を用いて、固体として標題化合物を調製した(8.5g、87%) 1 H NMR:1.48(6H、d)、3.36(3H、s)、4.55−4.68(1H、m)、8.34(1H、s);m/z:MH+227、229(1×Cl)。
方法4と同様の手順(2−クロロ−9−シクロペンチル−7H−プリン−8−オンの代わりに2−クロロ−9−イソプロピル−7,9−ジヒドロ−8H−プリン−8−オン(方法41)を使用)を用いて、固体として標題化合物を調製した(8.5g、87%) 1 H NMR:1.48(6H、d)、3.36(3H、s)、4.55−4.68(1H、m)、8.34(1H、s);m/z:MH+227、229(1×Cl)。
Claims (14)
- 式(I):
R1は、C1−4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルおよびシクロブチルから選択され;ここで、前記シクロプロピルは、メチルによって置換されてもよく;ここで、R1は、一つ以上のR5によって、置換されてもよく;
mは、0または1であり;
R2は、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセパニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびアゼパニルから選択され;ここで、R2は、一つ以上のR6によって、炭素上で置換されてもよく;ここで、R2が環状−NH−部分を含む場合、該窒素はR7によって置換されてもよく;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エテニル、エチニル、シクロプロピル、メチルチオ、エチルチオ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、アミノ、およびメチルスルホニルオキシから選択され;
nは、0〜3から選択された整数であり;ここで、R3の意味は、同じでも異なっていてもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;、
Lは、エチニレン、エテニレン、シクロプロピル、および−X−C1−2アルキレン−から選択され;ここで、Xは、直接結合、−O−、−S−、−NH−、−OS(O)2−、−N(CH3)−、または−N(CH2R10)−であり;ここで、Lは、一つ以上のフルオロによって、炭素上で置換されてもよく;
R5は、シアノまたはフルオロであり;
R6はC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)2アミノ、ヒドロキシ、アミノ、フルオロ、およびシアノから選択され;
R7は、C1−3アルキル、シクロプロピル、C1−3アルカノイルおよびC1−3アルキルスルホニルから選択され;
R8およびR10はそれぞれ独立に、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C2−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R11)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R12)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R13)アミノ、(N,N−(R14)(R15)スルファモイル)−N−(R16)アミノ、3,3−(R17)(R18)−1−(R19)ウレイド、カルボシクリル−R20−、ヘテロシクリル−R21−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;ここで、R8およびR10は、一つ以上のR22によって炭素上で置換されてもよく;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR23によって置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、カルバモイル、スルファモイル、C3−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルキルスルフィニル、C3−6アルキルスルファニル、C2−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C2−6アルキル)アミノ、N,N−(C2−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R24)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R25)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R26)アミノ、(N,N−(R27)(R28)スルファモイル)−N−(R29)アミノ、3,3−(R30)(R31)−1−(R32)ウレイド、C4−12カルボシクリル−R33−およびヘテロシクリル−R34−から選択され;ここで、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR36によって置換されてもよく;
R22およびR35は独立に、ハロ、シアノ、ニトロ、メルカプト、スルホ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、カルバモイル、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニルオキシ、N−(C1−6アルキル)スルファモイルオキシ、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)2アミノ、N−(C1−6アルカノイル)−N−(R37)アミノ、N−(C1−6アルコキシカルボニル)−N−(R38)アミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]−N−(R39)アミノ、(N,N−(R40)(R41)スルファモイル)−N−(R42)アミノ、3,3−(R43)(R44)−1−(R45)ウレイド、カルボシクリル−R46−、ヘテロシクリル−R47−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;ここで、R22およびR35は、一つ以上のR48によって炭素上で置換されてもよく;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR49によって置換されてもよく;
R23およびR36は、独立に、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、スルファモイル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)2スルファモイル、カルボシクリル−R50−、ヘテロシクリル−R51−および(C1−6アルキル)−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;ここで、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で置換されてもよく;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部位を持っている場合、該窒素はR53によって置換されてもよく;
R20およびR21はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R54)−、−C(O)−、−N(R55)C(O)−、−C(O)N(R56)−、−SO2N(R57)−、−N(R58)−C(O)−N(R59)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R60)S(O)2N(R61)−、−N(R62)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R63)−、−C(O)−、−N(R64)C(O)−、−C(O)N(R65)−、−SO2N(R66)−、−N(R67)−C(O)−N(R68)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R69)S(O)2N(R70)−、−N(R71)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;
R46およびR47はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−N(R72)−、−C(O)−、−N(R73)C(O)−、−C(O)N(R74)−、−SO2N(R75)−、−N(R76)−C(O)−N(R77)−、−OS(O)2−、−S(O)2O−、−N(R78)S(O)2N(R79)−、−N(R80)SO2−および−S(O)a−から選択され、ここで、aは0〜2であり;
R50およびR51はそれぞれ独立に、直接結合、−C(O)−、−N(R81)C(O)−、−N(R82)SO2−、−O−C(O)−および−S(O)a−から選択され、ここで、aは1または2であり;
R48およびR52はそれぞれ独立に、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、スルホ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、メトキシ、エトキシ、ホルミル、アセチル、アセトキシ、N−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−エチル−N−メチルアミノ、N−ホルミルアミノ、N−アセチルアミノ、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−エチル−N−メチルカルバモイル、メチルスルファニル、エチルスルファニル、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニル、エチルスルホニルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイルおよびN−エチル−N−メチルスルファモイルから選択され;
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C1−6アルカノイル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルから選択され;
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61およびR62はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のR22によって炭素上で置換されてもよく;
R24、R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70およびR71はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のR35によって炭素上で置換されてもよく;
R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R79およびR80はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のR48によって炭素上で置換されてもよく;
R81およびR82はそれぞれ独立に、水素、またはC1−3アルキルおよびシクロプロピルから選択される基であり、ここで、前記基は一つ以上のR52によって炭素に置換されてもよい〕
で示される化合物またはその医薬的に許容可能な塩、ただし、
式(I)の化合物は、2−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−7−メチル−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、または、7−メチル−2−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−9−ペンタン−3−イル−7,9−ジヒドロ−8H―プリン−8−オン、またはその医薬的に許容可能な塩ではない。 - mは0である、請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- R1はC1−4アルキルであり、ここで、R1は一つ以上のR5によって置換されてもよく;そして
R5はシアノである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、−X−C1−2アルキレン−であり、ここで、Xは直接結合または−O−であり;
R8はN,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR23によって置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−、およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここで、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR36によって置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR49によって置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で置換されてもよく;ここで、前記ヘテロシクリルが、−NH−部分を持っている場合、該窒素はR53によって置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−、および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;そして
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである、
請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - mは、0であり;
R1は、C1−4アルキルであり、ここで、R1は、一つ以上のR5によって置換されてもよく;
R5は、シアノであり;
R2は、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキルまたはピペリジニルであり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜3から選択される整数であり;ここで、R3の意味は、同じでも異なっていてもよく;
R4は、−L−R8またはR9であり;
Lは、Xが直接結合または−O−である、−X−C1−2アルキレン−であり;
R8はN,N−(C1−6アルキル)2アミノ、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR23によって置換されてもよく;
R9は、カルボキシ、スルファモイル、C3−6アルコキシ、C1−6アルキルスルホニル、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)2カルバモイル、N−[(C1−6アルキル)スルホニル]アミノ、C4−12カルボシクリル−R33−、およびヘテロシクリル−R34−から選択され、ここで、R9は、一つ以上のR35によって炭素上で置換されてもよく、ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR36によって置換されてもよく;
R35は独立に、N,N−(C1−6アルキル)2アミノおよびヘテロシクリルから選択され;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR49によって置換されてもよく;
R23およびR36は独立に、C1−6アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、R23およびR36は独立に、一つ以上のR52によって炭素上で置換されてもよく;ここで、前記ヘテロシクリルが−NH−部分を持っている場合、該窒素はR53によって置換されてもよく;
R33およびR34はそれぞれ独立に、直接結合、−O−、−NH−、−C(O)−、−NH−C(O)−、および−SO2−から選択され;
R52は、メトキシであり;そして
R49およびR53はそれぞれ独立に、C1−6アルキルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R3は独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシおよびメチルから選択され;
nは、0〜2から選択される整数であり;ここで、R3の意味は、同じでも異なってもよく;
R4は:N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される、
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 式(I)の化合物が式(IA):
〔式中、
R3は、メトキシまたはエトキシであり;そして
R1、R2、mおよびR4の意味は、請求項1で定義される通りである〕
請求項1に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - R1は、メチル、エチルおよびシアノメチルから選択され;
R2は、イソプロピル、シクロペンチルまたはピペリジン−4−イルであり;
mは、0であり;
R4は:N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、スルファモイル、メシル、4−メチルピペラジン−1−イル、1−メチルピペリジン−4−イルオキシ、モルホリン−4−イル、メシルアミノ、ピロリジン−1−イルカルボニル、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、メチルカルバモイル、1,1−ジオキソ−1,4−チアジナン−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)スルホニル、[(9−メチル−9−アザビシクロ[3.3.1]ノン−3−イル)アミノ]カルボニル、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)カルバモイル、4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル、2−ヒドロキシエチル、1−メチルピペリジン−4−イルアミノ、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ベンジル(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ、2−(ジメチルアミノ)エトキシ、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル、1−メチルピペリジン−4−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、カルボキシ、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボニル、4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イルカルボニル、3−(イミダゾル−1−イル)プロピルカルバモイル、N−メチル−N−[(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)メチル]−カルバモイル、ジメチルカルバモイル、N−メチル−N−(3−ジメチルアミノプロピル)カルバモイル、ベンゾイル、イソプロポキシ、フェノキシ、3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イルカルボニル、4−(ピロリジン−1−イル)ピペリジン−1−イルカルボニル、4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イルカルボニル、(4−ジメチルアミノシクロヘキシル)カルバモイル、[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]カルバモイル、ピロリジン−3−イルカルバモイル、オキサゾル−5−イル、N−[1−エチルピロリジン−2−イル)メチル]カルバモイル、N−[4−(ジメチルアミノ)ブチル]カルバモイル、N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]カルバモイル、N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル、N−[4−(ピロリジン−1−イル)ブチル]カルバモイル、N−[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイルおよびピラゾル−1−イルから選択される、
請求項9に記載の式(IA)である式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能な補助剤、希釈剤または担体と、を含む医薬組成物。
- 薬剤として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩。
- 人などの温血動物のTTK阻害効果産生のための薬剤製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
- 人などの温血動物の制癌効果産生のための薬剤製造における、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用。
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