CN101952286A - 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物 - Google Patents

用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101952286A
CN101952286A CN200880127073XA CN200880127073A CN101952286A CN 101952286 A CN101952286 A CN 101952286A CN 200880127073X A CN200880127073X A CN 200880127073XA CN 200880127073 A CN200880127073 A CN 200880127073A CN 101952286 A CN101952286 A CN 101952286A
Authority
CN
China
Prior art keywords
trifluoromethyl
pyridazine
triazolo
alkyl
piperazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880127073XA
Other languages
English (en)
Inventor
R·H·布拉德伯里
N·J·黑尔斯
A·A·拉鲍
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN101952286A publication Critical patent/CN101952286A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的双环化合物，其中字符X1、X2、X3、环A、R4、R5和m与说明书中定义的相同。本发明还涉及制备此类化合物的方法，含有它们的药物组合物，及它们在制造用于预防或治疗与雄激素受体有关的疾病中的应用。

Description

用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物
本发明涉及新的双环衍生物，更具体地说，涉及作为雄激素受体(AR)的配体的双环衍生物。本发明还涉及制备这类双环衍生物的方法，其制备中的新颖中间体，含有这类双环衍生物的药物组合物，这类双环衍生物在药物制备中的用途，以及这类双环衍生物在治疗与雄激素受体有关的病症(例如前列腺癌)中的应用。
前列腺癌在发达国家男性中是因癌死亡的第二病因。超过55岁的男性死亡人数的4％是前列腺癌造成的。虽然死亡率相对较低，但目前以约14％的速率逐年增加。近年来诊断出可能患有前列腺癌的人的比例已增加30％，这主要是由于诊断方法的改进和人口年龄的普遍增加，而不是由于新疾病发生率的增高(E.J.Small，D.M.Reese，Curr.Opinion.Oncology，2000，12，265-272)。
前列腺癌肿瘤生长的早期阶段是与雄激素有关的。倘若肿瘤限制在前列腺本身，通常能利用手术切除、放疗和/或化疗来治疗。在较晚期的情形，肿瘤不再限于前列腺，而是在身体某处形成了转移的肿瘤，该肿瘤可以通过降低血液中睾酮水平进行姑息治疗。血液中睾酮水平降低可以通过手术阉割(睾丸切除)或者利用药物来实现，例如用抗雄激素药物(康士德，醋酸环丙孕酮，氟他胺)、LHRH(黄体生成素释放激素)激动剂(诺雷德，布舍瑞林)，LHRH拮抗剂(西曲瑞克)或者5α-还原酶抑制剂(非那雄胺)治疗。因为肾上腺雄激素的合成不受手术阉割的影响，近来的趋势是将手术阉割与药物治疗相结合。这种治疗只能暂时成功，因为在最多2年的一段时间之后，通常肿瘤会重新生长，而且重新生长的肿瘤经常不是激素依赖性的(L.J.Denis和K.Griffith，Seminars in Surg.Onc.，2000，18，52-74)。尽管在过去50年中对这一课题作了广泛研究，但对于晚期前列腺癌仍然没有有效的治疗方法。对于晚期前列腺癌患者，5年存活率在15％以下。
有证据表明，不仅在早期的依赖于激素的阶段，而且在晚期的与激素无关的阶段，雄激素受体都在前列腺癌的发展和生长中起重要作用。
雄激素受体属于起转录因子作用的甾体激素受体家族。雄激素与雄激素受体的结合造成受体的稳定，并保护它免于被快速蛋白酶解。雄激素和雄激素受体的复合物被转运到细胞核中，它在那里通过与雄激素应答基因的启动子区内的雄激素应答DNA元件结合，调节雄激素应答基因的表达(D.J.Lamb等，Vitam.Horm.2001，62，199-230)。
前列腺肿瘤的研究表明，在30％的晚期病例中发生雄激素受体基因座的扩增，在其它病例中，在雄激素受体的各个域中发现雄激素受体和各式各样的变异，这导致雄激素受体的性质改变。这种变异的受体能具有比正常值更高的对雄激素的亲和性；是组成型活性的；具有改变的配体专一性，造成被其它甾体激素，甚至被抗雄激素活化；能被与来自其它促生长信号转导途径的分子相互作用活化；能改变与其它辅因子的相互作用；或者能激活其它的靶基因(J.P.Elo，T.Visakorpi，Ann.Med.2001，33，130-141)。
寻找不仅能抑制天然形式的雄激素受体，而且能抑制其变异形式并从而使受体分子变得不稳定的抗雄激素药，对于治疗各个生长阶段的前列腺肿瘤会很有用。这类化合物能抑制肿瘤生长的复发，或者至少延长无肿瘤的间期。在雌激素受体的情形，已经确认此类配体能使受体去稳定，导致体外与体内试验中受体含量均降低(S.Dauvois等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，4037-41；R.A.McClelland等，Eur.J.Cancer，1996，32A，413-416)。
非甾体抗雄激素药物在以下专利文献中有介绍：US 5411981(苯基咪唑烷衍生物)，WO 97/00071(特别取代的苯基二甲基乙内酰脲及其亚氨基和硫代衍生物)，WO 00/37430(苯丙氨酸，苯基乙内酰脲及苯基脲类)，WO 01/58855(氨基丙酰苯胺类)和EP 1122242(取代的氰基苯基哌嗪化合物)。
本文中描述了一系列能引起雄激素受体细胞下调的双环衍生物。根据本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐对于治疗与雄激素受体有关的病症的应用：
Figure BPA00001205741900031
其中
X1选自-N-和-C(R1)-；
X2选自-N-和-C(R2)-；
X3选自-N-和-C(R3)-；
其中X1、X2和X3的至少一个不是-N-；
环A选自单环或双环杂环和碳环；
R1、R2和R3独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，卤素和氰基，其中R1、R2和R3中的烷基链任选地被最多3个卤原子取代；
R4选自氢，羟基，卤素，氰基，氨基，N-C1-6烷基氨基，N，N-二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)n-(其中n是从0到2的整数)和C3-4碳环，其中R4内的烷基、烯基或炔基链可任选地被最多5个选自氰基、卤素、氨基、C1-6烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-6烷硫基的基团取代，并且当R4含有烷基链时，该链可以被全氟化；
R5选自基团-L1-J-L2-K，其中
L1和L2独立地选自直接键，C1-6亚烷基，C2-6亚烯基，C2-6亚炔基，C1-6亚烷基(烷叉)，其中L1和L2内的烷基、烯基、炔基或亚烷基(烷叉)可以任选地被选自R7的最多3个基团取代，并且其中L1和L2也可以选自以下基团之一，或插入以下基团之一烷基、烯基、炔基或亚烷基(烷叉)链，所述基团独立地选自：
-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R6)-，-N(R6)-C(O)-；-C(O)-N(R6)-，-N(R6)-C(O)-O-，-O-C(O)-N(R6)-，-C(O)-N(R6)-O-；-O-N(R6)-C(O)-，-N(R6)-C(O)-N(R6)-，-S(O)0-2-，-O-S(O2)-，S-(O2)-O-，-N(R6)-S(O)2-和-S(O)2-N(R6)-；
J选自直接键，C1-4亚烷基，芳基，杂环基和杂芳基，其中J任选地被选自R8的最多5个基团取代；
K选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，碳环基，芳基，杂环基和杂芳基，其中K任选地被选自R8的最多5个基团取代；
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢，羧基，氨甲酰，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-4烷氧基C1-4烷基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基-S(O)n-(其中n是从0到2的整数)，氨基磺酰基，氨甲酰基，N-C1-4烷氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基，N-C1-4烷基氨基羰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，氧基，C1-6烷基(C1-6烷氧基)氧膦基，二(C1-6烷基)氧膦基，芳基，碳环基，杂环基，杂芳基，其中R7任选地被选自羟基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基和碳环基的最多3个基团取代，并且R7中的N，N-二(C1-4烷基)氨基可任选地环化形成环；
R8选自羟基，氧基，氰基，卤素，硝基，羧基，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6烯基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，氰基C1-6烷氧基，C1-6烯氧基，C1-6烷酰基，C1-4烷氧羰基，C1-6烷基-S(O)n-(其中n是从0到2的整数)，氨基，C1-6烷基磺酰氧基，氨甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-C1-4烷氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基，N-C1-4烷基氨基羰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，碳环基，杂环基和杂芳基，其中R8内的烷基链或环任选地被选自卤素、氨基、羟基、羧基、C1-4烷氧基、N-C1-4烷氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-C1-4烷基氨基羰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基和氧基的最多5个基团取代，并且R8中的N，N-二(C1-4烷基)氨基基团可任选地环化形成一个环；
m是从1到4的整数。
根据本发明的第二方面，提供了式(Ia)化合物或其可药用盐作为药物的应用
Figure BPA00001205741900051
其中X1、X2、X3、环A、R1、R2、R3、R4和R5与以上在式(I)化合物的定义中定义的相同，条件是：
(1)当m是1时，则(R5)m不能是羟基、氧或C1-6烷基；当m是2时，则(R5)m不能是二羟基；
(2)-L1-J-L2-K不能是其中哌啶基被氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的三氟苯基哌啶-1-基；
(3)当环A是吡咯烷-1-基，m是2，(R5)m是取代的哌啶-1-基羰基和取代的苯基，或取代的哌啶-1-基羰基和取代的吡啶基时，则该苯基或吡啶基环不能被氟、氯、氰基、三氟甲基或甲氧基取代；
(4)当环A是二氢吲哚和m是1时，则R5不能是未取代的或取代的吡咯烷基羰基或者取代的或未取代的哌啶基羰基。
根据本发明的第三方面，提供了式(Ib)化合物：
Figure BPA00001205741900052
其中X1、X2、X3、环A、R1、R2、R3、R4和R5与以上式(I)化合物的定义中定义的相同，条件是
(1)当m是1时，则(R5)m不能是羟基、氧基、乙酰基、氨甲酰基、乙氧羰基、甲磺酰基、甲磺酰氨基、异丙基氨基羰基甲基或异丁基氨基羰基甲基；当m是2时，则(R5)m不能是二羟基，并且不能是氰基和氨基；
(2)当R4是三氟甲基或甲基，且环A是在第4位被苯基、苄基、苯乙基、苯磺酰基、苯基羰基或苯胺基羰基取代的哌嗪-1-基时，则该苯基环不能是未取代的或被2-甲基、2，3-二甲基、2，4-二甲基、2，6-二甲基、2-甲氧基、4-甲氧基、3-氯、4-氯、3-氟、4-氟、2，6-二氟、3-三氟甲基、2-硝基、4-硝基或2，3，5，6-四氟-4-三氟甲基取代；
(3)当R4是三氟甲基或甲基，环A是在第4位被-L1-J-L2-K取代的哌嗪基，且m是1时，则-L1-J-L2-K不能是未取代的α-氨甲酰苄基，α-苯基苄基，未取代的吡咯烷-1-基羰基，未取代的吗啉基羰基甲基，未取代的噻吩-3-基甲基，未取代的噻唑-2-基，未取代的吡啶-2-基，未取代的吡啶-4-基甲基，未取代的吡嗪-2-基，未取代的嘧啶-2-基，未取代的四唑并[1，5-b]哒嗪-6-基，未取代的喹啉-8-基甲基，未取代的1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基，2，6-二氟苯基磺酰基，5-氯噻吩-2-基磺酰基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-(4-甲氧基苯基)噻唑-4-基甲基；
(4)-L1-J-L2-K不能是其中哌啶基团被氨基或C1-4烷基羰基氨基取代的三氟苯基哌啶-1-基；
(5)当环A是吡咯烷-1-基，m是2，(R5)m是取代的哌啶-1-基羰基和取代的苯基，或者取代的哌啶-1-基羰基和取代的吡啶基时，则该苯基或吡啶基环不能被氟、氯、氰基、三氟甲基或甲氧基取代；
(6)当环A是二氢吲哚和m是1时，则R5不能是未取代的或取代的吡咯烷基羰基，或者未取代的或取代的哌啶基羰基；
(7)当R4是三氟甲基或甲基，环A是被-L1-J-L2-K在第4位取代的哌啶基，且m是1时，则-L1-J-L2-K不能是一取代或二取代的氨甲酰基；
(8)以下化合物被排除在外：
6-[2-(2，4-二甲氧基苯基)-1-吡咯烷基]-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(7-乙基-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氢-1(2H)-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；
6，7，8，9-四氢-3-[1-[3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3-哌啶基]-5H-1，2，4-三唑并[4，3-a]氮杂
Figure BPA00001205741900061
6-[4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1-哌啶基]-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；
2-噻吩基[4-[3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1-哌嗪基]甲酮；
N-环戊基-N-甲基-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-4-哌啶胺；
6-[4-(2-苯并唑基)-1-哌啶基]-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(3-苯基吡啶烷-1-基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪；和
1-[[2，3-二氢-1-(3-甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1H-吲哚-2-基]羰基]-3-甲基哌啶；
或它们的盐。
虽然优选的是本发明化合物的可药用盐，但本发明化合物的其它非药用盐也有用处，例如用于制备本发明化合物的可药用盐。
应当理解，就以上定义的某些式(I)化合物而言，可能存在因为一个或多个不对称碳原子造成的旋光形式或外消旋形式，本发明在其定义中包括具有上述活性的任何这类旋光形式或外消旋形式。旋光形式的合成可以用本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如由旋光性起始物出发合成，或者将外消旋形式拆解。类似地，上述活性可以用后面提到的标准的实验室方法评价。
分离外消旋化合物的对映体的合适方法实例包括使用合适的手性固定相的色谱法；或者将外消旋混合物转化成非对映体衍生物，将非对映体衍生物的混合物分离成两个单独的非对映体，并从分离的各个非对映体中再生成分离的单独对映体。
适合分离非对映体混合物的方法实例包括分级结晶，正相色谱，或反相色谱。
应当理解，以上定义的某些式(I)化合物可能显示互变异构现象。特别是，互变异构可以影响带有1或2个氧取代基的任何杂环基团。当然，本发明的定义中包括具有上述活性的任何这种互变异构形式或其混合物，并且不仅限于在化学式附图中采用的或在实施例中列举的任何一种互变异构形式。
不言而喻，以上的某些式(I)化合物可能以非溶剂化形式或溶剂化形式存在，例如水合形式。当然，本发明包括具有雄激素受体配体活性的所有这些溶剂化形式。
同样，式(I)的某些化合物可以具有多晶型，本发明包括具有雄激素受体配体活性的所有这些多晶形物。
在本说明书中，除非另外特地指出，通用术语“烷基”包括直链和支链的烷基，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，提到的单个烷基例如“丙基”，专门地只指直链形式，而提到的单个支链烷基例如“异丙基”，则专门地只指支链形式。同一原则也适用于通用术语“烯基”和“炔基”，除非另外指定。
术语“氟代C1-6烷基”是指长度为1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链，其中至少一个氢原子被氟代替。例如“氟代C1-6烷基”包括，但不限于，氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟代异丙基、氟丁基、氟代异丁基、氟代叔丁基、氟戊基、氟代异戊基、氟己基、氟代异己基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基和十三氟己基。术语“氟代C1-4烷基”应当相应地理解。
术语“C1-6烷氧基”是指长度为1-6个碳原子的与氧连结的饱和碳链，可以是直链或支化链。例如，“C1-6烷氧基”包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
术语“C2-6烷酰基”是指与羰基连接的1-5个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“C2-6烷酰基”包括，但不限于，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
术语“C1-6烷氧基C1-6烷基”是指1-6个碳原子的直链或支化链的饱和碳链，经由氧原子与另一个1-6个碳原子的直链或支化链的饱和碳链相连接。例如，“C1-6烷氧基C1-6烷基”包括，但不限于，甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基、丙氧基乙基和丁氧基丙基。
术语“羟基C1-6烷基”是指含单个羟基的1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“羟基C1-6烷基”包括，但不限于，羟甲基、羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、1-羟基异丙基、4-羟丁基、羟戊基、羟己基和羟基异己基。
术语“C1-6烷基硫烷基”是指与硫原子连接的1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“C1-6烷基硫烷基”包括，但不限于，甲基硫烷基、乙基硫烷基，丙基硫烷基，异丙基硫烷基，丁基硫烷基，异丁基硫烷基，叔丁基硫烷基，戊基硫烷基和己基硫烷基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”是指与亚砜连接的1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“C1-6烷基亚磺酰基”包括，但不限于，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基(pethylsulphinyl)和己基亚磺酰基。
术语“C1-6烷基磺酰基”是指与二氧化硫连接的1-6个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“C1-6烷基磺酰基”包括，但不限于，甲磺酰基，乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基和己磺酰基。
术语“N-C1-4烷基氨基”是指与仲氨基连接的1-4个碳原子的饱和碳链，它可以是直链或支化链。例如，“N-C1-4烷基氨基”包括，但不限于，甲氨基、乙氨基、丙氨基和丁氨基。
术语“N，N-二(C1-4烷基)氨基“是指一个1-4碳原子的直链或支化链的饱和碳链与一个叔氨基连接，该叔氨基本身又与相同长度的另一饱和碳链相连。例如，“N，N-二(C1-4烷基)氨基”包括，但不限于，N，N-二甲基氨基，N，N-二乙基氨基，N，N-二丙基氨基和N，N-二丁基氨基。
术语亚烷基(烷叉)用来表示在分子内能处在任何一种取向的亚烷基链，例如在L1是亚丙基(丙叉)的情形，将包括以下两种结构：
Figure BPA00001205741900091
术语“卤素”在本文中用来代表氟、氯、溴和碘。
术语“卤代C1-4烷基”指1-4个碳原子的直链或支化链的饱和碳链，其中至少一个氢原子已被卤原子取代。例如，“卤代C1-4烷基”包括，但不限于，二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氟乙基和二氟丙基。
术语“芳基”指苯基或萘基。
术语“氨甲酰基”指基团-C(O)NH2。
除非另外说明，术语“杂芳基”是指含有独立选自氮、氧或硫的最多个5个杂原子的4-10元芳族单环或双环，它经由环碳原子或者可以成键的环氮原子与母体连接，例如，吡啶环的氮不可能成键，但吡唑环的1-氮原子可以成键。在一项实施方案中，术语“杂芳基”是指含有独立选自氮、氧或硫的最多5个杂原子的5-10元芳族单环或双环，经由环碳原子或可以成键的环氮原子连接，例如，吡啶环的氮不可能成键，但是经由吡唑环的1-氮原子可以成键。在另一实施方案中，术语“杂芳基”指含有独立选自氮、氧或硫的最多4个杂原子的5-6元芳族单环，经由环碳原子或可以成键的环氮原子连接，例如，吡啶环的氮不可能成键，但经由吡唑环的1-氮原子可以成键。5或6元杂芳基环的实例包括吡咯，呋喃，咪唑，三唑，四唑，吡嗪，吡唑，嘧啶，哒嗪，吡啶，吡咯，异唑，
Figure BPA00001205741900102
唑，1，2，4-二唑，异噻唑，噻唑，噻二唑，1，2，4-三唑和噻吩。5/6和6/6双环环系的实例包括苯并呋喃，苯并咪唑，苯并噻吩，苯并噻唑，苯并异噻唑，苯并
Figure BPA00001205741900104
唑，苯并异唑，1，3-苯并二氧杂环戊烯，吲哚，吡啶并咪唑，嘧啶并咪唑，喹啉，异喹啉，喹喔啉，喹唑啉，酞嗪，噌啉和萘啶。这一定义还包括其中硫原子已被氧化成S(O)或S(O2)基团的含硫环。
除非另外说明，术语“杂环基”指含有选自氮、氧或硫的最多5个杂原子的4-10元饱和或部分饱和的单环或双环，它通过环碳原子或环氮原子连接。“杂环基”的实例包括四氢呋喃基，2，3-二氢-4H-吡喃基，四氢-2H-吡喃基，吡咯啉基，吡咯烷基，1，3-噻唑烷基，吗啉基，氧杂环丁基，哌啶基，哌嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基和氮杂环庚烷基。“杂环基”的具体实例包括吡咯啉基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基，二氢吡啶基和二氢嘧啶基。此定义还包括其中硫原子已被氧化成S(O)或S(O2)基团的含硫环。
术语“碳环基”或碳环，是指完全饱和或部分饱和的3-10元单环或双环碳环。碳环的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[4，2，0]辛烷或2，3-二氢化茚。
本发明的特别新颖的化合物包括，例如，式(I)化合物或其可药用的盐，除非另外指出，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、A、J、K、L1、L2和m均具有以上或在后文(1)至(56)中定义的任何含义：
(1)X1和X2和X3全是-C(H)-；
(2)X1是-C(R1)-，X2是-C(R2)-，X3是-C(R3)-；
(3)环
Figure BPA00001205741900111
选自以下各环之一
Figure BPA00001205741900112
(4)X1是-C(R1)-，X2是-C(R2)-，X3是-N-；
(5)X1和X2都是C(H)，X3是-N-；
(6)环A选自吡咯烷基，哌啶基，1，2-二氢吡啶基，1，2，5，6-四氢吡啶基，吗啉基，硫代吗啉基，氧氮杂环庚基，硫氮杂环庚基，氮杂环庚基，1，2，5，6-1H-四氢氮杂
Figure BPA00001205741900113
基，哌嗪基，二氮杂环庚基，四氢咪唑基，八氢-1H-吲哚基，八氢-2H-异吲哚基，氮杂双环[2.2.1]庚基，氮杂双环[3.3.0]辛基，氮杂双环[3.2.1]辛基，三氮杂螺癸基，八氢吡啶并[1，2-a]吡嗪基，六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基，二氮双环[3.2.1]辛基和二氮杂双环庚基；
(7)在另一实施方案中，环A选自四氢呋喃基，四氢呋喃基和5，6-二氢-2H-吡喃基；
(8)环A选自哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和二氮杂环庚基；
(9)环A选自哌啶基，哌嗪基，二氮杂环庚基，1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮基，1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，2-a]-嗪基，1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]-吡咯基，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基和2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基；
(10)环A选自哌啶基，哌嗪基，1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基和二氮杂环庚基；
(11)环A选自哌嗪基和1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基；
(12)R1是C1-4烷基，R2是C1-4烷基；
(13)R1是氢，R2是C1-4烷基；
(14)R1是C1-4烷基，R2是氢；
(15)R1选自甲基和乙基；
(16)R1选自氢和甲基；
(17)R2选自氢和甲基；
(18)R3选自氢和甲基；
(19)R3是氢；
(20)R4选自卤素，任选被最多5个卤素取代基取代的C1-6烷基，C1-6烷基S(O)n-(其中n是从0到2的整数)，和氨基；
(21)R4选自卤素，任选被最多5个卤素取代基取代的C1-4烷基，C1-4烷硫基和氨基；
(22)R4选自氯，二氟甲基，三氟甲基，1，1，2，2-四氟乙基，甲硫基或氨基；
(23)R5是基团-L1-J-L2-K；
(24)R5是基团-L1-K；
(25)R5是基团-L1-J-K；
(26)R5是基团-K；
(27)R5是基团-L1-L2-K；
(28)L1和L2独立地选自直接链，C1-6亚烷基，其中L1和L2内的烷基链可以任选地被选自R7的最多3个基团取代，并且其中L1和L2还可以选自下列基团之一，或是其中插入下列基团之一的一个烷基链，所述基团独立地选自：-O-，-C(O)-，-C(O)-O-，-O-C(O)-，-N(R6)-，-N(R6)-C(O)-；-C(O)-N(R6)-，-N(R6)-C(O)-O-，-O-C(O)-N(R6)-，-C(O)-N(R6)-O-；-O-N(R6)-C(O)-，-N(R6)-C(O)-N(R6)-，-S(O)0-2-，-O-S(O2)-，S-(O2)-O-，-N(R6)-S(O)2-和-S(O)2-N(R6)-；
(29)L1和L2独立地选自直接键，C1-6亚烷基，其中L1和L2内的一个烷基链可以任选地被选自R7的最多3个基团取代，并且其中L1和L2还可以选自以下基团之一，或是插入以下基团之一的一个烷基链，所述基团独立地选自-O-，-C(O)-和-S(O)0-2-；
(30)L1和L2独立地选自直接键，C1-4亚烷基，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)O-，-S(O)n-(其中n是从0到2的整数)，-OS(O)2-，-S(O)2N(R5)-和-N(R5)S(O)2-；
(31)L1和L2独立地选自直接键，C1-4亚烷基，-O-，-C(O)-，-C(O)O-，-N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)O-，-S-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；
(32)L1和L2独立地选自直接键，C1-2亚烷基，-O-，-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-；
(33)L1独立地选自直接键，C1-2亚烷基，-O-，-S(O)2N(R6)-和-N(R6)S(O)2-，L2是直接键；
(34)L1选自直接键，C1-4亚烷基，-C(O)-，-C(O)O-，-C(O)N(R6)-，-S(O)2-和-S(O)2N(R6)-；
(35)L2选自直接键，-O-，-C(O)O-，-N(R6)-，-N(R6)C(O)-，-C(O)N(R6)-，-N(R6)C(O)O-，-S-，-S(O)2-，-OS(O)2-，-(R6)S(O)2-；
(36)L2是直接键；
(37)J选自直接键，芳基和杂芳基环，其中J任选地被选自R8的最多5个基团取代；
(38)J选自直接键，苯基，咪唑基和吡啶基；
(39)J是直接键；
(40)K选自芳基和杂芳基环，其中K任选地被选自R8的最多5个取代基取代；
(41)K选自C1-6烷基，C2-6乙烯基，环己基，苯基，萘基，呋喃基，吡咯烷基，吡咯基，吗啉基，哌嗪基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，哌啶基，吡啶基，2，3-二氢吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，喹喔啉基，苯并噻吩基，1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，4-二氢-2H-3，1-苯并
Figure BPA00001205741900131
嗪基，1，3-苯并
Figure BPA00001205741900132
唑基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并噻唑基和苯并咪唑基；
(42)K选自甲基，乙基，丙基，丁基，乙烯基，丙-2-烯基，环己基，苯基，萘基，呋喃基，吡咯烷基，吡咯基，吗啉基，哌嗪基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，哌啶基，吡啶基，2，3-二氢吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，喹喔啉基，苯并噻吩基，1-苯并呋喃基，2，3-二氢-1-苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，4-二氢-2H-3，1-苯并
Figure BPA00001205741900141
嗪基，1，3-苯并
Figure BPA00001205741900142
唑基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并噻唑基和苯并咪唑基；
(43)K选自苯基，萘基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，噻唑基，噻二唑基，吡唑基，哌啶基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，喹喔啉基，苯并噻吩基，1-苯并呋喃基，1，2，3，4-四氢喹啉基，1，4-二氢-2H-3，1-苯并
Figure BPA00001205741900143
嗪基，1，3-苯并唑基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并二氧杂环戊烯基，2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯基，1，3-苯并噻唑基和苯并咪唑基；
(44)R6选自氢和C1-4烷基；
(45)R6选自氢，甲基；
(46)R7选自C1-4烷基，羟基C1-4烷基和苯基；
(47)R7选自苯基；
(48)R8选自氧，氰基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基-S(O)n-(其中n是从0到2的整数)，C1-6烷基磺酰氧基，氨甲酰基，氨基磺酰基，N-C1-4烷氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基，N-C1-4烷基氨基羰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基，芳基，碳环基，杂环基和杂芳基，其中R8中的烷基链或环任选地被选自卤素、羧基、C1-4烷氧基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、N-C1-4烷基氨基羰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基羰基和氧基的最多5个基团取代，并且R8内的N，N-二(C1-4烷基)氨基基团任选地环化成环，
(49)R8选自C1-6烷基，C2-6烯基(C1-6alkenyl)，C2-6炔基(C1-6alkynyl)，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羟基，氨甲酰基，氰基，卤素，硝基，氨基，N-C1-4烷氧氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基和氧基，其中R8的一个烷基链任选地被最多5个卤素基团取代；
(50)R8选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧羰基，羟基，氨甲酰基，氰基，卤素，硝基，氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基和氧基，其中R8中的烷基链任选地被最多5个卤素基团取代；
(51)R8选自甲基，丙基，异丙基，2-甲基丙基，叔丁基，乙炔基，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丁氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧羰基，羟基，氨甲酰基，氰基，氯、溴、氟、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基和氧基；
(52)m是从0到3的整数；
(53)m是1；
(54)m是2；
(55)m是3；
(56)m是4；
具体的本发明新化合物包括以下任何化合物：
6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-溴苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1-苯并噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]甲基]苯甲腈；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]甲基]苯甲腈；
6-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(2-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-6-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
5-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]异喹啉；
6-[4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈；
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基[-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4-甲磺酰基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈；
6-[4-[(4-甲氧基苯基)苯基甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[2-[(3-氯苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
或它们的可药用盐。
根据本发明的第四方面，提供了用来作为药物的式(Ic)化合物，或其可药用的盐：
Figure BPA00001205741900181
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2、或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或是含有独立选自O、N、S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，。C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
根据本发明的第五方面，提供了用来治疗前列腺癌的式(Ic)化合物，或其可药用的盐：
Figure BPA00001205741900201
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2、或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或是含有独立选自O、N、S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，。C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
根据本发明的第六方面，提供了式(Ic)化合物或其可药用的盐：
Figure BPA00001205741900211
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
呋喃基，咪唑基，异噻唑基，吗啉基，
Figure BPA00001205741900221
二唑基，
Figure BPA00001205741900222
唑基，异
Figure BPA00001205741900223
唑基，氧杂环丁基，四氢-2H-吡喃基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡咯基或噻二唑基；或
含1或2个氮原子，1或2个氧原子，1个硫原子，或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代，或含有独立地选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环的环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基，或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；
当J代表芳基时，r代表1、2或3；
当J代表完全饱和的3-6元单环碳环时，r代表0；和
当J代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure BPA00001205741900231
二唑基、
Figure BPA00001205741900232
唑基、异
Figure BPA00001205741900233
唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、噻二唑基或者含有1或2个氮原子、1或2个氧原子、1个硫原子、或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表0、1、2或3；
条件是，式(Ic)化合物不是以下化合物：
4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚；
6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或
6-{4-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
根据本发明第六方面的一项实施方案，提供了式(Ic)化合物或其可药用的盐：
Figure BPA00001205741900241
其中
X3代表CH或N；
R4代表二氟甲基，三氟甲基或一氯二氟甲基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v或-N(R11)-(CH2)q-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q代表0、1、2或3；
t代表1或2；
v代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
咪唑基，异噻唑基，吗啉基，
Figure BPA00001205741900242
二唑基，
Figure BPA00001205741900243
唑基，异
Figure BPA00001205741900244
唑基，氧杂环丁基，四氢-2H-吡喃基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基；或
含1或2个氮原子或单独一个硫原子的9元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11，-O-(CH2)q-C(O)NR11-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-4烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；
当J代表芳基时，r代表1、2或3；
当J代表完全饱和的3-6元单环碳环时，r代表0；
当J代表咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure BPA00001205741900251
二唑基、
Figure BPA00001205741900252
唑基、异唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基或者含1或2个氮原子或单独一个硫原子的9元双环杂芳基环系时，J代表0、1、2或3；
条件是式(Ic)化合物不是以下化合物：
4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚；
6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
根据本发明第六方面的另一实施方案，提供了式(If)化合物或其可药用的盐：
Figure BPA00001205741900261
其中
Y代表CH，COH或N；
K代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
呋喃基，咪喃基，异噻唑基，吗啉基，
Figure BPA00001205741900271
二唑基，
Figure BPA00001205741900272
唑基，异
Figure BPA00001205741900273
唑基，氧杂环丁基，四氢-2H-吡喃基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡咯基或噻二唑基；或者
含有1或2个氮原子、1或2个氧原子、1个硫原子，或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9或R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被1、2或3个选自R13的取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；
当J代表芳基时，r代表1、2或3；
当J代表完全饱和的3-6元单环碳环时，r代表0；和
当J代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure BPA00001205741900274
二唑基、
Figure BPA00001205741900275
唑基、异唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、噻二唑基、或代表含有1或2个氮原子、1或2个氧原子、1个硫原子或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表0、1、2或3；
条件是，式(If)化合物不是以下化合物：
4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或
6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
根据本发明的第七方面，提供了式(Id)化合物或其可药用的盐：
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有1、2、3或4个独立选自O、N或S的杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环基，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
根据本发明的第八方面，提供了用作药物的如上定义的式(Id)化合物或其可药用盐。
根据本发明的第九方面，提供了用于治疗前列腺癌的如上定义的式(Id)化合物或其可药用盐。
根据本发明的第十方面，提供了式(Ie)化合物或其可药用盐：
Figure BPA00001205741900301
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
W和Z独立地代表0或1；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有1、2、3或4个独立选自O、N或S的杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环基，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
根据本发明的第十一方面，提供了作为药物使用的如上定义的式(Ie)化合物或其可药用盐。
根据本发明的第十二方面，提供了用于治疗前列腺癌的如上定义的式(Ie)化合物或其可药用盐。
在本发明的第四、第五、第六、第七、第八、第九、第十、第十一和第十二方面的其它实施方案中，在下文第(1)至第(61)节中的J、L1、L3、n、p、r、w、z、R4、R9、R10、R11、R12、R13、R14、X3和Y的以下定义均可单独使用或者与一个或多个其它的以下定义联合使用，以限定式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)的最宽定义。
(1)X3代表N；
(2)X3代表CH；
(3)R4代表二氟甲基，三氟甲基，一氯二氟甲基，二氟乙基或二氟丙基；
(4)R4代表二氟甲基，三氟甲基或一氟二氟甲基；
(5)R4代表二氟甲基；
(6)R4代表三氟甲基；
(7)R4代表一氯二氟甲基；
(8)R14代表氢；
(9)n和p都代表2；
(10)n和p都代表1；
(11)Y代表CH或COH；
(12)Y代表CH；
(13)Y代表COH；
(14)Y代表N；
(15)L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-或-N(R11)-(CH2)q-；
(16)L1代表直接键，-CH2-，-CH(CH3)-或-O-；
(17)L1代表直接键；
(18)L1代表-CH2-；
(19)J代表苯基，吡啶基，吲哚基，吲唑基或吡咯并吡啶基；
(20)J代表苯基；
(21)J代表吡啶基；
(22)J代表吡啶-3-基；
(23)L3代表直接键；
(24)L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-或-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-；
(25)L3代表-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-或-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-；
(26)L3代表-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-或-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-；
(27)L3代表-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-或-O-(CH2)q-；
(28)L3代表直接键，-C(O)N(R11)-(CH2)q-或-O-(CH2)q-；
(29)L3代表-C(O)N(R11)-(CH2)q-或-O-(CH2)q-；
(30)L3代表-O-(CH2)q-；
(31)L3代表-O-CH2-CH2-；
(32)R9和R10都代表氢；
(33)R11代表氢；
(34)R11代表甲基；
(35)q代表0、1或2；
(36)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，氰基，羟基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，甲磺酰基，吗啉基，吡唑基或苯基；
(37)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，咪唑基，吡咯烷基，哌啶基，甲磺酰基，吗啉基，吡唑基或苯基；
(38)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，氰基，羟基，甲磺酰基，二甲基氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡唑基；
(39)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，羟基，甲磺酰基，二甲基氨基，吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基或吡唑基；
(40)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基，氰基或羟基；
(41)R12代表氟，氯，甲基，甲氧基，二氟甲基，三氟甲基或羟基；
(42)R12代表吡咯烷基，哌啶基，甲磺酰基，吗啉基或吡唑基；
(43)R12代表吡唑基；
(44)R12代表吡唑-5-基；
(45)R12代表1-甲基-1H-吡唑-5-基；
(46)当J代表芳基时，r代表1或2；
(47)当J代表芳基时，r代表1；
(48)当J代表咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure BPA00001205741900331
二唑基、唑基、异
Figure BPA00001205741900333
唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基或者含有1或2个氮原子或单独一个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表0或1；
(49)当J代表咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure BPA00001205741900334
二唑基、
Figure BPA00001205741900335
唑基、异
Figure BPA00001205741900336
唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基或者含有1或2个氮原子或单独一个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表1；
(50)当J代表咪唑基、异噻唑基、吗啉基、二唑基、
Figure BPA00001205741900338
唑基、异唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、吡嗪基、吡啶基或者含有1或2个氮原子或单独一个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表0；
(51)当J代表吡唑基时，r代表1；
(52)L3代表-O-CH2-CH2-，R12代表1-甲基-1H-吡唑-5基，r代表J；
(53)R13代表甲基、甲氧基、氧基、羟基、氰基、乙酰基或甲磺酰基；
(54)R13代表甲基，甲氧基，氧基，羟基，乙酰基或甲磺酰基；
(55)R13代表甲基，氧基或羟基；
(56)R13代表甲基；
(57)k代表0；
(58)k代表1；
(59)k代表2；
(60)w和z都代表1；
(61)w和z都代表0。
具体的式(Ic)新化合物包括，但不限于，以下化合物：
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
3-(二氟甲基)-6-{4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-({1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}氧)苯甲酰胺；
2-吗啉-4-基-N-(4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯基)乙酰胺；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]-啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-[(4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯基)羰基]哌啶-4-醇；
N-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；和
4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
以及它们的可药用盐。
还鉴定了晶体形式的特定的式(Ic)新化合物及其特定的盐。
因此，根据本发明，提供了晶体形式的4-哌啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约9.18°，15.51°，16.01°，18.94°或24.59°的2θ值有至少一个特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的4-哌啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约9.18°、15.51°、16.01°、18.94°和24.59°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的4-哌啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在8.30、9.18、9.96、10.41、14.35、15.02、15.51、16.01、17.03、18.46、18.94、19.18、19.82、20.35、20.61、21.80、22.65、22.38、24.15、24.59、25.43、26.12、26.35、26.59、27.43、29.38、31.83和37.33°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图与图1中所示的X射线粉末衍射图基本上相同。
根据本发明，提供了晶体形式的N-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺，无水形式A，当用CuKa辐射测量时，其X射线粉末衍射图在大约12.34°、15.78°、20.42°、23.75°或24.73°的2θ值有至少一个特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的N-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺，无水形式A，当用CuKa辐射测量时，其X射线粉末衍射图在大约12.34°、15.78°、20.42°、23.75°和24.73°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的N-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺，无水形式A，当用CuKa辐射测量时，其X射线粉末衍射图在6.28、7.92、9.65、12.34、12.69、14.92、15.78、16.89、18.78、19.28、20.42、20.99、21.57、22.49、23.31、23.75、24.34、24.73、25.38、26.93、28.14、29.08、31.16、31.86、32.50、33.14、34.79、36.34、36.78、38.01和38.64°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的N-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺，无水形式A，当用CuKa辐射测量时，其X射线粉末衍射图与图2中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约4.90°、13.47°、15.93°、16.64°或22.83°的2θ值有至少一个特征峰，更具体地说，所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约4.90°、13.47°、15.93°、16.64°和22.83°的2θ值有特征峰，更具体地说，所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在4.90，9.784，11.50，11.94，12.97，13.47，14.72，15.93，16.64，17.36，18.32，18.67，19.195，19.67，20.26，20.58，20.87，21.33，21.64，22.83，23.7，24，24.40，25.99，26.75，27.15，28.10，28.55，29.02，29.46，29.74，30.12，30.65，31.37，31.85，33.66，34.28，35.85，36.42，37.62和38.53°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图与图3中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa测定时，其X射线粉末衍射图在大约6.90°、15.38°、21.55°、24.48°或27.56°的2θ值有至少一个特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa测定时，其X射线粉末衍射图在大约6.90°、15.38°、21.55°、24.48°和27.56°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa测定时，其X射线粉末衍射图在6.90，9.6，10.78，12.82，13.16，13.85，14.44，15.38，16.44，17.46，18.25，18.92，19.27，20.18，21.03，21.55，22.36，22.63，23.55，23.76，24.48，25.2，25.76，26.47，27.56，27.83，28.21，29.10，29.93，30.59，31.20，32.49，33.33，34.04，34.62，36.18，36.54，37.45，38.17和39.32°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，无水形式A，当用CuKa测定时，其X射线粉末衍射图与图4中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约11.72°、16.46°、17.58°或21.89°的2θ值有至少一个特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在大约11.72°、16.46°、17.58°和21.89°的2θ值有特征峰，更具体地说，其中所述数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图在4.51，5.90，11.72，12.22，13.23，16.46，17.58，19.74，20.26，21.18，21.89，23.86，24.17，25.83，26.75，28.78，30.54和31.51°有特征峰，更具体地说，其中所述的数值可以±0.5°2θ。
根据本发明，提供了晶体形式的6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐，当用CuKa辐射测定时，其X射线粉末衍射图与图5中所示的X射线粉末衍射图基本相同。
这里提到的式(I)化合物应当理解为同等地适用于式(Ic)、(Id)、(Ie)和(If)化合物。
式(I)化合物的合适的可药用盐是，例如，式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸的酸加成盐；或者，有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钙盐或镁盐，或者铵盐，或与有机碱例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺形成的盐。式I化合物的另一种合适的可药用盐是例如在服用式I化合物后于人体或动物体内形成的盐。
式I化合物的合适的可药用溶剂化物是例如水合物，如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物，或其它可能的数量。
本发明化合物可以以前药的形式服用，前药是在人体或动物体内被破坏从而释放出本发明化合物的一种化合物。可以使用前药以改变本发明化合物的物理性质和/或药动力学性质。当本发明化合物中含有能与改性基团连接的合适基团或取代基时，能够形成前药。前药的实例包括在体内能够裂解的酯衍生物(它可以在式I化合物的羧基或羟基上形成)和体内可裂解的酰胺衍生物(它可在式I化合物中的羧基或氨基上形成)。
因此，本发明包括可以用有机合成方法制得的和可以在人体或动物体内通过其前药裂解得到的如上定义的那些式I化合物。于是，本发明包括通过有机合成方法制备的式I化合物，也包括在人体或动物体内通过前体化合物的代谢作用产生的那些化合物，即，式I化合物可以是合成制造的化合物，或是代谢产生的化合物。
式I化合物的合适的可药用的前药是根据合理的医学判断适合对人或动物施用而没有不良的药理活性和过度毒性的化合物。
在例如以下文献中描述了各种形式的前药：
a)Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder等编著(Academic Press，1985)；
b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，Chapter 5“Design and Application of Pro-drugs”，H.Bundgaard p.113-191(1991)；
d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard，等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya，等，Chem.Pharm.Bull.，32，692(1984)；
g)T.Higuchi and V.Stella，“Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，Volume 14；和
h)E.Roche(编者)，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press，1987.
具有羧基的式I化合物的一种合适的可药用的前药是，例如，体内可裂解的酯。含有羧基的式(I)化合物的体内可裂解的酯是，例如，在人或动物体内裂解生成母体酸的可药用酯。对于羧基，合适的可药用酯包括C1-6烷基酯，例如甲酯、乙酯和叔丁酯；C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯；C1-6烷酰氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基酯；3-酞基酯；C3-8环烷基羰氧基C1-6烷基酯，例如环戊基羰氧基甲基酯和1-环己基羰氧基乙基酯；2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯基甲基酯，例如5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基甲基酯和C1-6烷氧羰氧基-C1-6烷基酯，例如甲氧羰氧基甲基酯和1-甲氧羰氧基乙基酯。
具有羟基的式(I)化合物的合适的可药用前药是，例如，其在体内可裂解的酯或醚。
含有羟基的式(I)化合物的体内可裂解的酯或醚，是例如在人体或动物体内裂解产生母体羟基化合物的可药用的酯或醚。对于羟基，合适的形成可药用酯的基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸环形酯)。其它适合羟基的形成可药用酯的基团包括C1-10烷酰基。例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰及苯乙酰基团；C1-10烷氧羰基，例如乙氧羰基、N，N-二[C1-4烷基]氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羧基乙酰基。在苯乙酰基和苯甲酰上的环取代基的实例包括氨基甲基，N-烷基氨基甲基，N，N-二烷基氨基甲基，吗啉甲基，哌嗪-1-基甲基和4-C1-4烷基哌嗪-1-基甲基。适合羟基的形成可药用醚的基团包括α-酰氧基烷基基团，例如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基基团。
带有羧基的式(I)化合物的一种合适的可药用前药，是例如该化合物在体内可裂解的酰胺，例如与胺形成的酰胺，胺的实例有氨，C1-4烷基胺(例如甲胺)，二(C1-4烷基)胺(例如二甲胺，N-乙基-N-甲基胺或二乙胺)，C1-4烷氧基-C2-4烷基胺(例如2-甲氧基乙胺)，苯基-C1-4烷基胺(例如苄胺)，以及氨基酸(例如甘氨酸或其酯)。
带有氨基的式(I)化合物的一种合适的可药用的前药是例如该化合物在体内可裂解的酰胺衍生物。得自氨基的合适的可药用的酰胺包括例如与C1-10烷酰基(例如乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基)形成的酰胺。在苯乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的实例包括氨甲基、N-烷氨基甲基、N，N-二烷基氨基甲基、吗啉甲基、哌嗪-1-基甲基和4-(C1-4)烷基哌嗪-1-基甲基。
式(I)化合物的体内作用可以部分地由服用式(I)化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物发挥。如上所述，式(I)化合物的体内作用也可以通过前体化合物(前药)的代谢作用发挥。
式(I)化合物的代谢物的一个实例是3-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]吡啶1-氧化物，它是4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的代谢物。
式(I)化合物可以用包括选自以下(1)至(10)的步骤的方法制备，这些方法是作为本发明的另一特点提供的：
式(I)化合物的制备
1.一种制备式(I)化合物的方法包括式(II)化合物与式(III)的单环或双环胺反应，式(II)中G是离去基团，例如卤素、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，R4、X1、X2和X3的定义如上，式(III)中R5和m的定义如上。
Figure BPA00001205741900421
此反应可以通过将各组分在惰性溶剂(例如乙醇、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮)中于25-250℃，优选50-150℃的温度下混合来进行。反应可以有利地用碱，例如有机碱(如二异丙基乙胺)，或用低价过渡金属催化剂，例如Pd(O)(如二(二亚苄基丙酮)合钯(O))，进行催化。反应可以用常规热源，例如油浴或加热器，或利用微波加热。
在本发明的一项实施方案中，提供了用于制备式(Ic)化合物的方法，该方法包括式(IIa)化合物与式(IIIa)的胺反应，式(IIa)中G是合适的离去基团，例如卤素(比如氯)，R4和X3如上文对式(Ic)的定义，式(IIIa)中J、Y、L1、L3、R12、R14、n、p和r均与此前对式(Ic)的定义相同：
Figure BPA00001205741900422
然后，如果必要：
(1)将本发明的一种化合物的官能基转化成另一官能基；
(2)向本发明的一种化合物中引入新官能基；
(3)除去任何保护基团；
(4)将本发明的外消旋化合物分离成个别的对映体，得到单一对映体形式的本发明化合物；
(5)制备其可药用的盐；和/或
(6)制备其晶体形式。
在本发明的另一实施方案中，提供了制备式(If)化合物方法，该方法包括式(IIb)化合物与式(IIIb)的胺反应，式(IIb)中的G代表卤素，式(IIIb)中Y、J、L3、R12、k和r与先前对式(If)定义的相同：
Figure BPA00001205741900431
然后，如果需要：
(1)将本发明的一种化合物的官能基转化成另一官能基；
(2)向本发明的一种化合物中引入新官能基；
(3)除去任何保护基团；
(4)将本发明的外消旋化合物分离成个别的对映体，得到单一对映体形式的本发明化合物；
(5)制备其可药用的盐；和/或
(6)制备其晶体形式。
以上反应可以进行如下：将式(IIa)和(IIIa)或者(IIb)和(IIIb)组分在合适的溶剂(例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺)中，于合适的温度(例如25-250℃，尤其是50-150℃)下，在合适的碱(例如二异丙基乙胺)存在下反应。此反应可以用常规热源，例如油浴或加热器加热，或用微波加热。
式(II)、(IIa)或(IIb)化合物可以用本领域技术人员熟知的方法制备，包括按照或者类似于化学文献中描述的方法制备，例如以下文献及其中的参考文献中描述的方法：W.L.Mosby，Heterocyclic Compounds，Vol.15 Part 1和Part 2，Systems with Bridgehead Nitrogen，Interscience，1961；R.N.Castle，Heterocyclic Compounds，Vol.27，Condensed Pyridazines，Wiley，1973；和Heterocyclic Chemistry，Vol.35，Condensed Pyrazines，G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，Wiley，1979。
式(III)、(IIIa)或(IIIb)的胺可以用本领域技术人员熟知的方法制备，包括按照或类似于化学文献中描述的方法制备，例如以下文献及其中引用的参考文献：J.R.Malpass，Aliphatic and Cyclic Amines in Comprehensive Organic Chemistry，Volume 2，p3，D.Barton和D.Ollis编著，Pergamon，1979，J.M.J.Gladych和D.Hartley，Polyfunctional Amines in Comprehensive Organic Chemistry，Volume 2，p61，D.Barton和D.Ollis编著，Pergamon，1979；Houben-WeylMethods of Organic Chemistry，Vol E 23e Cyclic CompoundsI(1999)至Vol E 23jCyclic Compounds VI(2000)，并可根据需要，利用本领域技术人员熟知的官能基转化法进行改性，包括按照或类似于化学文献中，例如Comprehesive Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编著，Pergamon，1995及其中引用的参考文献中描述的方法。
2.一种制备式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物与式(IV)的单环或双环的有机金属化合物，例如有机锌化合物反应，式(II)中G是离去基团，例如碘、溴、氯、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，R4、X1、X2和X3定义如上，式(IV)中R5和m的定义如上，M是合适的金属，例如Zn-W，其中W是一个或多个惰性配体，例如溴或碘。
此反应可以方便地用低价过渡金属催化剂如Pd(O)，例如二氯化双二苯膦基二茂铁合钯(II)(dppf)催化。反应可如下进行：将各组分在惰性溶剂(例如二甲苯或四氢呋喃)中于0-150℃的温度，优选在25-100℃下混合。反应可以用常规热源，例如油浴或加热器，或用微波方法加热。
式(IV)的有机金属试剂可以用本领域技术人员熟知的方法，包括按照或类似于化学文献中，例如E.Nakamura，Organozinc Chemistry (p.590，Organometallics in Synthesis，M.Schlosser编著.，Wiley，2002)及其中引用的参考文献中描述的方法来制备。
3.一种制备式(I)化合物的方法，包括式(II)化合物与式(V)的单环或双环有机金属化合物，例如有机硼化合物反应，式(II)中G是离去基团，例如碘、溴、氯、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，R4、X1、X2和X3的定义如上，式(V)是M是一个有机金属残基，例如B(OH)2，其中R5和m定义如上。
Figure BPA00001205741900452
或者是，M是离去基团，例如碘、溴、氯、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，R4、X1、X2和X3的定义如上，G是有机金属化合物，例如有机锡烷，R5和m的定义如上。
反应可方便地用低价过渡金属催化剂如Pd(O)，例如双(二亚苄基丙酮)合钯/三苯胂催化。反应可通过将各组分在惰性溶剂(例如二甲苯或四氢呋喃或N-甲基吡咯烷酮)中于0-150℃，优选25-100℃的温度下混合来进行。此反应可以用常规热源，例如油浴和加热器，或者用微波方法加热。
关于这样的偶联反应的进一步细节，参见例如Organometallics in Synthesis，M.Schlosser编，Wiley，2002，及其中引用的参考文献。
式(V)的有机金属试剂可以用本领域技术人员熟知的方法，包括根据或类似于化学文献中，例如Comprehensive Organometallic Chemistry，G.Wilkinson和F.G.A.Stone编，Pergamon，1982和Organometallic in Synthesis，M.Schlosser编，Wiley，2002，及其中引用的参考文献描述的方法制备。
4.一种制造式(I)化合物的方法，包括式VI化合物与酰化剂，例如羧酸或其反应活性衍生物反应，其中R4、X1、X2和X3、X5及m如以上定义。合适的酰化剂RC(Z)G是例如羧酸衍生物，其中G选自Cl，O-C(＝O)R，O-烷基，S-烷基，Z选自O、S、N-烷基或N-芳基，或者其中Z和G与它们连接的碳原子一起形成腈或原酸酯或原酸酰胺。
Figure BPA00001205741900461
此反应可以不加溶剂或在惰性溶剂(例如邻二氯苯)中于25-250℃，优选50-150℃的温度下将各组分混合来进行。反应可以用常规热源，例如油浴或加热器，或者用微波加热。
式(VI)化合物可以用本领域技术人员熟知的方法，包括根据或类似于化学文献中描述的方法，例如在下述文献及其中引用的参考文献中描述的方法制备：W.L.Mosby，Heterocyclic Compounds，Vol.15 Part 1和Part 2，Systems with Bridgehead Nitrogen，Interscience，1961；R.N.Castle，Heterocyclic Compounds，Vol.27，Condensed Pyridazines，Wiley，1973；和Heterocyclic Chemistry，Vol.35，Condensed Pyrazines，G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，Wiley，1979。
5.一种制备式(I)化合物的方法，其中X1和X2分别是C(R1)和C(R2)，X3是氮，该方法包括N-氨基-1，2，4-三唑(VIII)与不饱和酮或不饱和酯(IX)反应，式(VIII)中R4的定义如上，式(IX)中G是离去基团，例如烷氧基或二烷基氨基，R1、R2、R5和m的定义如上。
Figure BPA00001205741900471
此反应可如上图所示分一步或两步进行，最后一步在溶剂例如乙酸中于25-250℃，优选50-150℃的温度按照例如D.F.Lieberman和J.D.Albright，J.Het.Chem.，1988，827所述步骤进行。
其它适用的和相关的制造式(I)化合的或用于制备式(I)化合物的起始物的方法公开于例如以下文献及其中引用的参考文献中：
W.L.Mosby，HeterocyclicCompounds，Vol.15 Part 1和Part 2，Systems with Bridgehead Nitrogen，Interscience，1961；R.N.Castle，Heterocyclic Compounds，Vol.27，Condensed Pyridazines，Wiley，1973；和Heterocyclic Chemistry，Vol.35，Condensed Pyrazines，G.W.H.Cheeseman和R.F.Cookson，Wiley，1979。
6.一种制备式(I)化合物的方法，包括式(X)化合物与式(XI)化合物反应以引入一个基团R5，式(X)中Z是可置换基团，例如伯胺或仲胺的氢，或者Z是离去基团，例如卤素或烷基或芳基磺酰氧基，或者Z是反离子，例如钠(I)或镁(II)，式(XI)中R5的定义如上，Q是可置换基团，例如伯胺或仲胺的氢，或者Q是离去基团，例如卤素或烷基或芳基磺酰氧基，或者Q是反离子，例如钠(I)或镁(II)。
Figure BPA00001205741900481
此类反应的实例包括烷基化，酰基化和磺酰基化反应。或者是，如果Z是仲胺的氢，优选环形仲胺的氢，且R5-Q是一个醛，则第m个基团R5可通过还原性胺化引入，例如将该醛和仲胺的混合物用氰基硼氢化钠还原。
7.一种制备式(I)化合物的方法，包括将本发明的一种化合物的官能基用本领域技术人员熟知的标准化学反应转化成另一官能基，以生成本发明的另一化合物。这类方法描述在例如Comprehensive Organic Chemistry，Vol 2，p3，D.Barton和D.Ollis编，Pergamon，1979，Comprehensive Functional Group Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn和C.W.Rees编，Pergamon，1995，及多个作者在不同年代的Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，Verlag Chemie中的文章及其中引用的参考文献中。
8.一种制备本发明化合物的方法，包括用本领域技术人员熟知的标准化学反应向本发明的化合物中引入新的官能基，以得到另一种本发明化合物。此类方法描述在例如Comprehensive Organic Chemistry，Vol.2，p3，D.Barton和D.Ollis编，Pergamon，1979，Comprehensive FunctionalGroup Transformations，A.R.Katritzky，O.Meth-Cohn，和C.W.Rees编，Pergamon，1995，以及多名作者在不同年代的Houben-Weyl，Methods of Organic Chemistry，Verlag Chemie中的文章及其中引用的参考文献中。
9.一种制备单个对映体形式的本发明化合物的方法，包括将本发明的外消旋化合物分离成个别的对映体。
适合分离外消旋化合物的对映体的方法实例包括使用合适的手性固定相的色谱法；或者将外消旋混合物转化成非对映体衍生物，将该非对映体衍生物的混合物分离成两个单独的非对映体，从各个单独的非对映体再生出单独的对映体；或者利用由微生物剂或酶催化的非对映体选择性反应使外消旋化合物的对映体之一进行选择性化学反应(动态拆解)。
分离非对映体混合物的合适方法的实例包括分级结晶，正相色谱法或反相色谱法。
其中R5含有羟基或氨基的合适的非对映体衍生物的实例包括由R5用羧酸的单一对映体的活性衍生物酰化形成的酯。合适的羧酸的实例是樟脑酸。
其中R5含羧酸的合适的非对映体衍生物的实例包括由醇或胺的单一对映体用式(I)化合物的活性衍生物(其中至少一个R5包含羧酸)酰化形成的酯或酰胺。合适的胺的一个实例是1-苯乙胺，合适的醇的实例是甲醇。
适合进行本发明化合物的外消旋混合物的动态拆解的试剂实例包括猪肝酯酶和面包酵母。
10.一种制备单一对映体形式的本发明化合物的方法，包括使用拆解形式的手性中间体进行先前部分中描述的一种方法。
本领域技术人员会理解，在本文所述的一些方法/反应中，可能必须/希望将化合物中任何敏感基团保护。需要或者最好是保护的情形，以及提供这种保护的合适方法，是本领域技术人员已知的。常规的保护基团可以按照标准作法使用(示例说明可参见P.G.M.Wuts和T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，John Wiley and Sons，2002)。因此，如果反应物中含有例如氨基、羧基或羟基基团，最好是在本文所述的一些反应中将这些基团进行保护。
在本文所述方法中使用的任何保护基团，一般可以从文献中描述的或熟练的化学家已知适合保护所考虑的基团的任何基团中选择，并可用常规方法引入。保护基团可以用文献中描述的或熟练的化学家已知的适合去除所考虑的保护基的任何常规方法去除，选择此类方法以便进行保护基去除时对分子中别处的基团扰动最小。
为方便起见，下面列出保护基的具体实例，其中“低级”，例如在“低级烷基”中，表示该基团优选有1-4个碳原子。这些实例当然不是详尽的。在下面给出去除保护基的方法的具体实例的场合，同样也不是详尽的。没有具体叙述的保护基团的使用和去保护的方法当然是在本发明的范围内。
适合于氨基或烷氨基的保护基团是，例如，酰基(例如烷酰基，如三氟乙酰基)，烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基)，芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)，或者芳酰基或杂芳酰基(例如吡啶甲酰基)。以上保护基团的去保护条件必定随保护基团的选择而变。例如，酰基，如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基，可以通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)或合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或钠)进行水解去除。或者是，酰基，例如叔丁氧羰基，可通过用合适的酸(例如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)处理去除，而芳基甲氧羰基，如苄氧羰基，可以通过例如在催化剂(如钯/碳)上氢化去除，或用Lewis酸(例如三(三氟乙酸)硼)处理去除。对于伯胺基团，另一种合适的保护基团是例如苯二甲酰基，它可以通过用烷基胺(例如二甲基氨基丙胺)或用肼处理来去除。
一种适合羟基的保护基是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)，芳酰基(如苯甲酰基)，或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的去保护条件必定会随选择的保护基团而变。例如，酰基，例如烷酰基或芳酰基，可以用合适的碱，例如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或钠)，经水解去除。或者是，芳基甲基(如苄基)可以利用在催化剂(如钯/碳)上氢化去除。
适合羰基的保护基是例如酯化基团，比如甲基或乙基，它们可通过用碱(如氢氧化钠)水解去除，或者比如叔丁基，它可通过用酸，例如有机酸(如三氟乙酸)处理去除，或者比如苄基，它可以通过在催化剂(如钯/碳)上氢化去除。
保护基团可以在合成的任何阶段用化学领域众所周知的常规技术去除。
生物学检定
化合物减少雄激素受体(AR)数目的能力在一项使用LNCaP前列腺上皮细胞系的基于细胞的免疫荧光试验中进行检定。
a)LNCaP雄激素受体下调细胞试验
这一免疫荧光端点试验测定试验化合物下调和减小在LNCaP前列腺癌细胞系(LNCaP克隆FGC(CRL-1740)，由美国模式培养物保藏所(ATCC)得到)中测到的AR水平的能力。
LNCaP细胞在生长培养基(无酚红Roswell Park Memorial Institute (RPMI)1640(Invitrogen代号11835-063)，含有2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen代号25030-024)和1％(v/v)青霉素/链霉素(10000单位/ml青霉素和10000μg/ml链霉素，使用青霉素G(钠盐)和硫酸链霉素：在生理盐水中制备，Invitrogen代号15140122)，和10％(v/v)胎牛血清(FBS))中于5％CO2的空气培养箱中在37℃培养。从T175储备烧瓶中通过在PBS(磷酸盐缓冲液，pH 7.4)(Invitrogen代号14190-094)中洗1次和用5ml稀释在PBS溶液中的1x胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)(10x胰蛋白酶-EDTA，5.0g/L胰蛋白酶，2.0g/L EDTA·4Na和8.5g/L NaCl，无酚红，Invitrogen代号15400-054)收取，得到用于检定的细胞。向每只瓶中加体积为5ml的生长培养基(同上，只是用5％(v/v)活性炭处理的FBS(Hyclone代号SH30068.03)代替10％(v/v)FBS)。细胞用无菌的18G×1.5”(1.2×4.0mm)宽道针头注射至少2次，细胞密度用血细胞计测定。将细胞在加有5％(v/v)活性炭的FBS中进一步稀释，以每孔6.5×103细胞(在90μl中)的密度接种在透明的黑色组织培养处理用96孔板(Packard，No.6005182)中。
这里报道的试验数据是用两种不同的化合物制备及给药方法得到的。在方法(1)中，将10mM的化合物在100％(v/v)DMSO中的储备液用Thermo Scientific Matrix SerialMate按每步4倍逐级稀释在100％(v/v)DMSO中。稀释过的化合物随后用Thermo Scientific Matrix PlateMate按1∶30进一步稀释在检定介质中，取一份10μl的此稀释液人工操纵多通道加液器施加给细胞。在方法(2)中从10mM的化合物储备液开始，使用Labcyte Echo 550得到稀释在30μl检定介质中的化合物浓度响应系列。Echo是一种液体处理器，它利用声学技术完成化合物DMSO溶液的微板至微板的直接转移。该系统可以编程以便按多个增量完成微板之间少至2.5nL的体积转移，这样就产生了一系列的化合物稀释液，然后将其回注以使整个稀释范围内DMSO浓度规一化。随后使用Thermo Scientific Matrix PlateMate将10μl体积的稀释化合物施加给细胞。
将板在37℃，5％CO2下培养过夜。然后向孔中加入按上述2种方法之一制备的化合物，在37℃，5％CO2下再培养20-22小时。向各孔中加入20μl的10％(v/v)甲醛溶液(在PBS中)进行固定(最终甲醛浓度＝1.67％(v/v))，室温下放置10分钟。除去固定液，细胞用250μl的PBS/0.05％(v/v)Tween 20(PBST)在自动洗板机中洗。随后再重复此过程2次。
免疫染色在室温下进行。向细胞中加入35μl含0.5％Tween 20的PBS并在室温下培养1小时，使细胞被透入。除去透膜液，细胞用250μlPBST和自动洗板机洗。然后再重复此过程2次。向每孔中加入35μl封闭溶液(含3％(w/v)Marvel脱脂奶粉(Nestle)的PBST)，将板在室温下培养最少1小时。用洗板机除去封闭溶液之后，向各孔中加入按1∶500在封闭溶液中稀释的35μl鼠抗人AR单克隆抗体(克隆AR441)(免疫原一相应于和匙孔
Figure BPA00001205741900521
血蓝蛋白偶联的人AR的氨基酸229-315的合成肽，DAKO，代号M3562)，并培养1小时。然后将此第一抗体溶液从各孔中除去，用洗板机和3×100μl PBST洗。接着向各孔中加入按1∶500稀释在封闭溶液中的35μl Alexa-Fluor 488羊抗鼠IgG第二抗体(Invitrogen，代号A-11001)。此后，只要可能，板都要避免光照射。将板培养1小时，然后从孔中移除第二抗体溶液，接着用洗板机和3×100μl PBST洗。然后向各孔中加50μl PBST，将板用黑色的板封盖住，在读数前于4℃下储存。在完成免疫染色的6小时内读板。
各孔中与AR有关的绿色荧光信号用一台Acumen Explorer HTS测定仪(TTT Labtech Ltd.，Cambridge)测定。AR相关的荧光发射可以在用488nm激发后于530nm检测。该仪器是激光扫描荧光微板细胞计数器，它在规定的间隔从孔中取样并利用阈值算法鉴别高于溶液本底的所有荧光强度，无需产生和分析图像。这些荧光客体可以定量测定并提供细胞中AR水平的量度。将用各种化合物得到的荧光剂量响应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中，以进行曲线拟合分析。AR水平的下调表示成IC50值。这通过计算使AR信号减小50％所需的化合物的浓度确定。
下表公开了用上述下调试验对本发明化合物得到的生物学数据。
Figure BPA00001205741900531
Figure BPA00001205741900541
Figure BPA00001205741900561
Figure BPA00001205741900571
Figure BPA00001205741900581
Figure BPA00001205741900601
Figure BPA00001205741900611
Figure BPA00001205741900621
Figure BPA00001205741900631
Figure BPA00001205741900641
b)雄激素受体-配体结合域竞争性结合试验
利用荧光偏振(FP)或LanthaScreenTM时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)检测终点，在竞争试验中评价化合物与分离的雄激素受体配体结合域(AR-LBD)的结合能力。
对于FP试验，从Invitrogen购买一种分析试验试剂盒，用其测定化合物与分离的大鼠AR-LBD的结合，该大鼠AR-LBD与人AR-LBD共有100％的序列同源性。Invitrogen PolarScreenTM雄激素受体竞争剂试验红(产品代号PV4293)是一种基于荧光偏振(FP)的竞争试验，它量度了试验化合物是否能顶替荧光标记的示踪化合物。如果试验化合物与AR-LBD结合，它将阻止受体/示踪剂复合物形成，结果造成低的偏振值。如果试验化合物不与受体结合，它对于受体/示踪剂复合物的形成将没有影响，测得的示踪剂的偏振值会保持高值。此试验基本上按Invitrogen方法中所述进行，只是最终的试验体积为12μl，这需要合适的小体积黑色384孔微量滴板。从装有系列稀释的化合物的化合物源微板(4个孔分别含10mM、0.1mM、1μM和10nM最终化合物)用Labcyte Echo 550将化合物直接加到试验微板中。Echo 550是一种液体处理器，它利用声学技术进行化合物DMSO溶液的微板至微板直接转移，该系统可以编程以便从不同的源板孔中转移多个nL级小体积化合物，以得到试验中所希望的系列稀释的化合物，然后将其回注，使整个稀释范围的DMSO浓度规一化。将用各种化合物得到的FP剂量响应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中进行曲线拟合分析。竞争性AR结合用IC50值表示。这通过计算为使示踪化合物与AR-LBD的结合降低50％所需的化合物浓度来确定。
以下表格列出了用上述FP配体结合试验对选择的本发明代表性化合物得到的各种生物学数据。
对于LanthaScreenTM TR-FRET，从Invitrogen购买合适的荧光团(产物代号PV4294)和大鼠GST-标记的AR-LBD，用其测定化合物的结合性。试验的原理是，将AR-LBD加到荧光配体中形成受体/荧光团复合物。使用铽标记的抗GST抗体，通过与GST标记物结合间接地标记受体，竞争性结合通过试验化合物顶替荧光配体并造成Tb-抗-GST抗体和标记物之间的TR-FRET信号的损失的能力来检测。此试验进行如下，所有试剂的加入均用Thermo Scientific Matrix PlateMate完成：
1.将120nl的试验化合物用声学方法分送到黑色小体积384孔试验板中。
2.向试验板的各孔中分送6μl 2x荧光团试剂。
3.向试验板的各孔中分送6μl 2x AR-LBD/Tb-抗-GST Ab。
4.盖住试验板以保护试剂免受光照和蒸发，在室温下培养1小时。
5.在340nM激发，用BMG Phera STAR在495nm和570nM测定各孔的荧光发射信号。
使用Labcyte Echo 550将化合物从装有系列稀释的化合物的化合物源微板(4个孔分别含10mM，0.1mM，1μM和10nM最终化合物)直接加到试验微板中。Echo 550是一种液体处理器，它利用声学技术完成化合物DMSO溶液的微板至微板的直接转移，该系统可以编程序以便从不同的源板孔中转移多个nL级小体积化合物，从而得到试验中希望的化合物系列稀释液，然后将其回注，使整个稀释范围的DMSO浓度规一化。每个孔中加入总计120nL的化合物和DMSO，化合物按照12点浓度响应的格式分别在100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001、0.0001μM的最终化合物浓度范围进行试验。将用各化合物得到的TR-FRET剂量响应数据输出到合适的软件包(例如Origin)中进行曲线拟合分析。竞争性AR结合用IC50值表示。这通过计算为使与AR-LBD结合的标记化合物减少50％所需要的化合物浓度确定。
结果列表-LanthaScreenTM AR结合试验
  实施例号 511  513
  IC50(μM) ＞100(n＝2) 1.3(n＝2)
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其中含有如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体。该组合物可以是适合口服用药的形式，例如片剂或胶囊；适合非肠道注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂；适合局部给药的软膏剂或乳膏剂；或适合直肠给药的栓剂。
以上组合物一般可以使用常规的赋形剂用常规方式制备。对于临床前的体内应用，可以使用简单的制剂和混悬剂。例如，4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡唑-6-基]哌啶-4-醇可以配制成在1％w/v聚山梨酸酯80或在0.67％w/v PVP(聚乙烯吡咯烷酮)/0.33％w/vAerosol OT(1，2-二(2-乙基己氧羰基)乙磺酸钠)中的简单的水基混悬剂。6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制剂可以按照下述制备成粒子尺寸减小的混悬剂(平均粒子大小小于1微米)。将所需数量的化合物在赋形剂(含1％w/v pluronic F127的水)中涡动和/或磁力搅拌以破坏任何大的聚集体，将化合物润湿并顶替走表面上的任何空气。将形成的浆体转移到装有约三分之一氧化锆磨珠(直径0.6-0.8mm)的氧化锆磨罐中。向罐中补加氧化锆磨珠，直到浆体水平面和珠子大致相等，封住罐顶。然后用四氟乙烯环和氧化锆盖将罐密封，放在合适的磨机，例如Fritsh P7行星式微型磨上。使罐在磨机上以800rpm的转速转动4×30分钟周期，各周期之间有15分钟冷却期。在第4周期结束时将罐冷却至室温。从罐中用合适的吸管取出磨过的混悬剂并转移到合适的容器中。最后用赋形剂(含1％w/v Pluronic F127的水)将磨好的混悬剂稀释至特定体积，得到所需浓度的混悬剂。
式(I)化合物通常以每m2动物身体面积5-5000mg，即大约每kg0.1-100mg的单位剂量施用给温血动物，这通常提供了治疗有效剂量。单位剂型例如药片或胶囊中通常含有例如1-250mg的活性成分。优选使用1-50mg/kg的日剂量。但是日剂量必定会随所治疗的宿主，具体的给药途径和所治疗的疾病的严重程度而变。因此，最佳剂量可以由治疗任何特定患者的医师决定。例如，4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇可以按500-1500mg BID(每天2次)的剂量施用于人类患者，尤其是约1000mg BID，而6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪能以165-660mg BID，尤其是约430mg BID的剂量施用于人类患者。对于4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，预计的人用剂量是以70kg重的标准人和每剂量每天2次用药为基础的(即，总日剂量的一半)。
关于用药途径和给药方案的进一步信息，读者可参见Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin HanSch；编委会主席)，Pergamon Press 1990，第5卷的25.3章。
我们发现，本发明中定义的化合物或其可药用盐，或含有它们的可药用组合物，是雄激素受体的有效调节剂。
因此，预期本发明化合物在治疗由雄激素受体单独或部分介导的疾病或医学状况方面是可能有用的药剂。本发明化合物可引起雄激素受体的下调和/或是雄激素受体的选择性激动剂，部分激动剂，拮抗剂或部分拮抗剂。
本发明化合物可用于治疗与雄激素受体有关的病症。本文中使用的术语“与雄激素受体有关的病症”代表能通过调节治疗对象中雄激素受体的功能或活性得到治疗的症状或疾病，其中的治疗包括预防，部分缓解或治愈该症状或疾病。调节可以局部进行，例如在治疗对象的某些组织内，或者在治疗这样一种症状或疾病的治疗对象内更广泛地全面进行。
在一项实施方案中，本发明化合物可以施用给动物，例如人，以便治疗各式各样的症状和疾病，包括但不限于，治疗雄激素敏感性疾病或障碍，它们的发生或进展借助于雄激素受体或雄激素受体调节剂的活化。雄激素敏感性疾病或障碍的具体实例包括但不限于，雄激素敏感性癌症，例如前列腺癌和由含雄激素受体的恶性肿瘤细胞构成的其它癌症，例如乳腺癌、脑癌、皮肤癌、卵巢癌、膀胱癌、淋巴癌、肝癌和肾癌；皮肤、胰腺、子宫内膜、肺和结肠的癌；骨肉瘤；恶性高钙血症；转移的骨病；以及雄激素敏感性障碍，例如良性前列腺增生和前列腺肥大，痤疮(寻常痤疮)，脂溢病，多毛症(hypertrichosis)，雄性脱发和男性型脱发，性早熟，子宫内膜异位症，多囊性卵巢综合症，治疗精子发生，防止先兆子痫，怀孕期子痫和早产，治疗经前综合症，治疗阴道干燥，性倒错，男性化等。本发明化合物还可用于改变饲养动物的排卵。
在另一实施方案中，本发明化合物能向动物(例如人)施用，用以治疗各种病症和障碍，包括(但不限于)保持肌肉强度和功能(例如，老年人中)；逆转或防止老年人中的虚弱或与年龄有关的机能衰退(“ARFD”)(例如老年性肌肉萎缩)；治疗糖皮质素的分解代谢副作用；防止和/或治疗骨质量、密度或生长减退(例如骨质疏松和骨质减少)；治疗慢性疲劳综合症(CFS)；慢性肌痛；治疗急性疲劳综合症和择期手术后的肌肉损失(例如，手术后康复)；加快伤口愈合；加快骨折修复(例如加快髋骨折患者的恢复)；加快复杂骨折的愈合，例如牵引成骨；关节替换；防止术后粘连形成；加快牙齿修复或生长；保持感觉功能(例如听觉、视觉、嗅觉和味觉)；牙周病的治疗；治疗骨折后消瘦和与慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肝病、艾滋病、失重状态、癌症恶病质、灼伤和创伤恢复、慢性分解代谢状态(例如昏迷)、饮食障碍(例如厌食症)和化疗有关的消瘦；治疗心肌病；治疗血小板减少；治疗与克罗恩病有关的生长延缓；治疗短肠综合症；治疗肠易激综合症；治疗炎性肠病；治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎；治疗与移植有关的并发症；治疗生理性短小状态，包括生长激素缺陷儿童和与慢性疾病有关的短小状态；治疗肥胖和与肥胖有关的生长延缓；治疗厌食症(例如，与恶病质或老化有关的厌食症)；治疗皮质醇增多症和库欣综合症；佩吉氏病；治疗骨关节炎；诱发搏动性生长激素释放；治疗骨软骨发育不良；治疗抑郁、神经质、易激惹和紧张；治疗心理能量降低和低自尊感(例如积极性/自信降低)；改进认知功能(例如，治疗痴呆，包括阿尔茨海默病和短期记忆丧失)；治疗与肺机能不良和呼吸机依赖有关的分解代谢；治疗心机能不良(例如与血管病、心肌梗死、心脏肥大或充血性心力衰竭有关的心肌能不良)；降低血压；防止心室机能不良或防止再灌注事件；治疗慢性渗析的成年人；逆转或减慢老化的分解代谢状态；减缓或逆转创伤后的蛋白分解代谢响应(例如，逆转与手术、充血性心力衰竭、心肌病、灼伤、癌症、COPD等有关的分解代谢状态)；减轻恶病质和由于慢性疾病例如癌症或艾滋病造成的蛋白质丢失；治疗高胰岛素血，包括成胰岛细胞增生；治疗免疫抑制患者；治疗与多发性硬化病或其它神经变性障碍有关的消瘦；促进髓鞘质修复；保持皮肤厚度；治疗代谢稳态和肾稳态(例如在虚弱的老年人中)；刺激成骨细胞；骨重建和软骨生长；调节食物摄入；治疗哺乳动物(例如人)有胰岛素抗性，包括非胰岛素依赖性糖尿病；治疗心脏的胰岛素抗性；改善睡眠质量和校正由于REM睡眠过度增加和REM潜伏期减小造成的老年化生长激素分泌相对不足；治疗低体温；治疗充血性心力衰竭；治疗脂肪代谢失调(例如在接受HIV或AIDS治疗例如蛋白酶抑制剂的患者中)；治疗肌萎缩(例如由于体力活动缺乏，卧床休息或减负重状态)；治疗肌肉骨骼损伤(例如在老年人中)；改善全面的肺功能；治疗睡眠障碍；治疗长期危重病态的分解代谢状态；男性中与年龄有关的睾酮水平降低，男性更年期，性腺功能衰退，男性激素替代治疗，男性和女性性功能障碍(例如，勃起功能障碍，性驱动降低，性满足降低，性欲减退)，尿失禁，男性和女性避孕，脱发以及增强骨和肌肉的性能/强度。
治疗一词还打算包括预防性治疗。
此外，如Johannson在J.Clin.Endocrinol.Metab.，82，727-34(1997)中描述的统称作“X综合症”或代谢综合症的症状、疾病和痼疾，也可以用本发明化合物治疗。
在一项实施方案中，与雄激素受体有关的病症包括前列腺癌，良性前列腺增生和前列腺肥大，痤疮(寻常痤疮)，脂溢病，多毛症，雄性脱发和男性型脱发，性早熟，多囊性卵巢综合症，性倒错，男性化等。本发明化合物还可用于改善饲养动物的排卵。
因此，本发明涉及治疗在需要治疗的温血动物(例如人)中上述任何与雄性激素受体有关的病症的方法，包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗任何上述与雄激素受体有关的病症的药物中的应用。
根据本发明的又一方面，提供了用于治疗任何上述与雄激素受体有关的病症的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的再一方面，提供了供治疗人体或动物体的方法使用的如上定义的式(Ia)化合物或其或药用的盐。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐或前药在制造用于在温血动物(例如人)中产生抗雄激素作用的药物中的应用。
根据本发明的又一方面，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中产生抗雄激素作用的方法，包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。
这里使用的术语“抗雄激素作用”是指抑制和/或下调雄激素受体。
根据本发明的另一方面，提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于在温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖作用的药物中的应用。
根据本发明的这一方面的另一特点，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中产生抗细胞增殖作用的方法，包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明这一方面的另一特点，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中治疗雄激素敏感性癌症的方法，包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一特点，提供了用于治疗雄激素敏感性癌症的如上定义的式(I)化合物或其可药用的盐。
根据本发明的另一特点，提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗雄激素敏感性癌症的药物中的应用。
根据本发明这一方面的另一特点，提供了一种治疗在需要治疗的温血动物(例如人)中的前列腺癌的方法，包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。在本发明这一方面的一项实施方案中，前列腺癌是激素抗性的。
根据本发明的另一特点，提供了用于治疗前列腺癌，特别是激素抗性前列腺癌的如一定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一特点，提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗前列腺癌，特别是激素抗性前列腺癌的药物中的应用。
当前列腺癌发展到该疾病的与激素无关的阶段时，则产生激素抗性前列腺癌(HRPC)。
根据本发明这一方面的另一特点，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中治疗以下任何病症的方法：良性前列腺增生，前列腺肥大，痤疮(寻常痤疮)，脂溢病，多毛症，雄性脱发和男性型脱发，性早熟，多囊性卵巢综合症，性倒错或男性化；该方法包括向所述动物施用有效数量如上定义的式(I)化合物或其可药用盐。
根据本发明的另一特点，提供了用于治疗以下任何病症的如上定义的式(I)化合物或其或药用盐：良性前列腺增生，前列腺肥大，痤疮(寻常痤疮)，脂溢病，多毛症，雄性脱发和男性型脱发，性早熟，多囊性卵巢综合症，性倒错或男性化。
根据本发明的又一特点，提供了如上定义的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗以下任何病症的药物中的应用：良性前列腺增生，前列腺肥大，痤疮(寻常痤疮)，脂溢病，多毛症，雄性脱发和男性型脱发，性早熟，多囊性卵巢综合症，性倒错或男性化。
如上所述，治疗性或预防性治疗特定的细胞增殖病所需的剂量大小必定会随所治疗的宿主，给药途径和所治疗的疾病的严重性而变。预期单位剂量是在1-100mg/kg的范围内，优选1-50mg/kg。
本发明的雄激素受体配体可以作为唯一的疗法施用，或者，除本发明化合物外，还包括一种或多种其它物质和/或治疗。这种联合疗法可以通过同时、顺序或分别地施用各个治疗组分来实现。在医学肿瘤学领域，通常的作法是联合使用不同的治疗形式治疗每名癌症患者。在医学肿瘤学中，除了以上定义的雄激素受体配体治疗以外，这种联合治疗的其它组分可以是：手术，放疗或化疗。化疗可以包括一种或多种以下各类抗肿瘤药：
(1)在医学肿瘤学中使用的其它抗增殖/抗肿瘤生成药物及其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、奥铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮介、白消安、替莫唑胺和亚硝基脲)；抗代谢药(例如吉他西宾和抗叶酸剂，例如氟嘧啶类，如5-氟尿嘧啶和替加氟，雷替曲塞，甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗体(例如蒽环霉素、如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺雷素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光神霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱类，如，长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类，如，紫杉醇和泰索帝及Polo激酶抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如，依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(2)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬，氟维司群，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和iodoxyfene)，抗雄激素药(例如，比卡鲁胺，氟他胺，尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林，亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂类(例如阿那曲唑，来曲唑，伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶的抑制剂，例如非那雄胺；
(3)抗侵袭药物[例如c-Src激酶家族抑制剂，如，4-(6-氯-2，3-亚甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)，N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(SKI-606)，及金属蛋白酶抑制剂，例如马立马司他，尿激酶溶纤酶原激活剂受体功能的抑制剂或乙酰肝素酶的抗体]；
(4)生长因子功能的抑制剂：例如包括生长因子抗体和生长因子受体抗体在内的抑制剂(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗-erbB1抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]和Stern等在Critical reviews in oncology/haematology，2005，Vol，54，pp11-29中公开的任何生长因子或生长因子受体单体)；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，比如，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼，OSI-744)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂，例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，比如，索拉非尼(BAY 43-9006)、替匹法尼(R115777)和氯那法尼(SCH66336))，经由MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，PI3激酶抑制剂，plt3激酶抑制剂，CSF-1R激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(例如AZD1152，PH739358，VX-680，MLN8054，R763，MP235，MP529，VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，例如CDK2和/或CDK4抑制剂；
(5)抗血管生成药物，例如抑制血管内皮生长因子的作用的药物[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐珠单抗(AvastinTM)，和例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂，如凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SU11248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212中的实施例240)，诸如国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物，和按其它机制起作用的化合物(例如利诺胺，整合素αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)]；
(6)血管损伤剂，例如风车子抑碱A4和在国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公开的化合物；
(7)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦；
(8)反义治疗药物，例如以上面列出的靶物为目标的反义药物，比如ISIS 2503，一种抗-ras的反义治疗药物；
(9)基因治疗方法，包括例如替换异常基因，如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向的酶前药疗法)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌性硝基还原酶的方法，以及提高患者对化疗或放疗的耐受性的方法，例如多药抗性基因疗法；和
(10)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的体外或体内方法，例如用细胞因子，如，白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，减小T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法，和使用抗独特型抗体的方法。
在本文中使用术语“联合”的场合，应该理解这是指同时、分别或顺序施用。在本发明的一个方面，“联合”指同时施用。在本发明的另一方面，“联合”指分别施用。在本发明的又一方面，“联合”指顺序施用。在顺序或分别施用的情形，施用第二组分时的延迟不应使得该联合的有利作用丧失。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物组合物，其中含有与选自以上(1)-(10)中列出的抗肿瘤药联合的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗雄激素敏感性疾病的药物组合物，其中含有与选自以上(1)-(10)中列出的抗肿瘤药联合的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于治疗癌症(例如前列腺癌)的药物组合物，其中含有与选自以上(1)-(10)中列出的抗肿瘤药联合的式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂或载体。
根据本发明的另一特点，提供了与选自以上在(1)-(10)中列出的抗肿瘤药物联合的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗温血动物(例如人)中雄激素敏感性疾病的药物中的应用。
根据本发明的另一特点，提供了与选自以上在(1)-(10)中列出的抗肿瘤药物联合的式(I)化合物或其可药用盐在制造用于治疗温血动物(例如人)中癌症(例如前列腺癌)的药物中的应用。
根据本发明的另一特点，提供了式(I)化合物或其可药用的盐，它与选自以上(1)-(10)中列出的抗肿瘤药物联合，用于治疗温血动物(例如人)中雄激素敏感性疾病。
根据本发明的另一特点，提供了式(I)化合物或其可药用的盐，它与选自以上(1)-(10)中列出的抗肿瘤药物联合，用于治疗温血动物(例如人)中的癌症，例如前列腺癌。
因此，在本发明的另一特点中，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中治疗雄激素敏感性疾病的方法，该方法包括对所述动物联合施用有效数量的式(I)化合物或其可药用盐与选自以上在(1)-(10)中列出的一种抗肿瘤药。
因此，在本发明的另一特点中，提供了一种在需要治疗的温血动物(例如人)中治疗癌症(例如前列腺癌)的方法，该方法包括向所述动物联合施用有效数量的式(I)化合物或其可药用盐与选自以上(1)-(10)中列出的一种抗肿瘤药。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其中包含式(I)化合物或其可药用盐，和与其联合的选自以上(1)-(10)中列出的一种抗肿瘤药物。
根据本发明的另一方面，提供了一种试剂盒，其中包含：
a)采用第一单位剂型的式(I)化合物或其可药用盐；
b)采用第二单位剂型的选自以上(1)-(10)中列出的一种抗肿瘤药；和
c)盛放该第一和第二剂型的容器装置。
具体地说，本发明化合物可以与一种或多种以下药物联合，用于治疗各种激素依赖性癌症，包括但不限于，前列腺癌：促性腺素激动剂(GnRH)(LH-RH激动剂；促性腺素分泌的抑制剂；5-α还原酶抑制剂；抗孕酮类；抗雌激素类；芳香酶抑制剂；孕酮类；雌激素类，细胞生长抑制剂；细胞毒性剂；细胞生长信号通常抑制剂，包括但不限于，激酶抑制剂，例如VEGF激酶抑制剂；抗体，包括但不限于，以细胞生长信号因子为目标的抗体，例如EGF抗体；反义低聚核苷酸；免疫调节剂，例如干扰素、白介素、生长激素和其它细胞因子；以及其它的激素疗法。
本发明化合物还可以与一种或多种以下药物联合用于治疗各种激素依赖性疾病和障碍，例如前列腺癌：抗生素；消炎药物；钾通道开启剂；合成的甲状腺激素替代物；蛋白激酶C抑制剂(PKC抑制剂)；和免疫亲和素抑制剂或拮抗剂。
根据本发明的这一方面，提供了一种药物组合物，其中含有如上定义的式(I)化合物和如上定义的另一种抗肿瘤物质，用于癌症的联合治疗。
除了它们在治疗医学中的用途以外，式(I)化合物及其可药用盐还可以作为药理工具用于体外和体内试验系统的发展和标准化，该试验系统是作为寻找新治疗药物的一部分，用于评价细胞周期活性抑制剂在实验室动物(例如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的效果。
现在将用以下实施例示例说明本发明，其中一般地：
(1)温度给出的是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，即，在18-25℃进行；
(2)有机溶液用无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥；溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕，4.5-30mmHg)下进行，浴温最高达60℃；
(3)色谱是指在硅胶上的快速色谱；薄层色谱(TLC)在硅胶板上进行；
(4)通常，反应的进程用TLC和/或分析型LC-MS跟踪，给出的反应时间仅供示例说明。
(5)最终产物有令人满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(6)产率的给出仅供示例说明，不一定是努力改进工艺能得到的产率；如果需要更多的物质，则重复制备过程；
(7)在列出的情形，NMR数据是对主诊断质子的δ值的形式，按照相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的ppm给出，除非另外说明，均用全氘二甲基亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在500MHz下测定；使用以下缩写符号：s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四重峰；m，多重峰；bs，宽单峰；
(8)化学符号具有其常用含义；使用SI单位和符号；
(9)质谱(MS)和LC-MS数据用LC-MS系统得到，其中HPLC部分通常包含一个Agilent 1100，Waters Alliance HT(2790 & 2795)设备或一个HP 1100泵及带有CTC自动进样器的二级管阵列，在Phenomenex Gemini G18 5μm，50×2mm柱(或类似柱)上运行，用酸性洗脱剂(例如，使用梯度0-95％水/乙腈，含有5％在50∶50水∶乙腈(v/v)混合物中的1％甲酸)，或碱性洗脱剂(例如，使用梯度0-95％水/乙腈，含5％在乙腈混合物中的0.1％880氨)；MS部分一般包括在适当质量范围扫描的Waters ZQ质谱仪。得到电喷雾(ESI)正和负基峰强度的色谱图及从220-300nm的UV总吸收色谱图，列出m/z值；通常，只列出指示母体质量的离子，除非另外说明，列出的数值对于正离子模式是(M+H)+，对于负离子模式是(M-H)-；
(10)除非另外说明，含有不对称取代的碳和/或硫原子的化合物未经拆解；
(11)所有的微波反应均在Biotage Optimizer Exp或者CEMExplorer微波反应器中进行；
(12)制备型高效液相色谱(HPLC)在Gilson仪器上用以下条件进行：
柱：C18反相硅胶，例如，Waters‘Xbridge’，5μm硅胶，19×100mm，或30×100nm，使用极性渐减的溶剂混合物作为洗脱剂(溶剂A对溶剂B的比例减小)
溶剂A：含1％氢氧化铵的水
溶剂B：乙腈
流速：28ml/分，或61ml/分
梯度：设计成适合每种化合物，一般7-10分种
浓度：254nm
(13)强阳离子交换(SCX)色谱在预填充柱(例如由InternationalSorbent Technology供应的ISOLUTE SCX-2丙基磺酸基的柱子)，使用碱性洗脱剂(例如2M的氨/甲醇溶液)；
(14)在必要时采用以下缩写符号：
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DCM     二氯甲烷
DME     1，2-二甲氧基乙烷
DMSO    二甲基亚砜
THF     四氢呋喃
HATU    六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲盐
EDCI    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
DCCI    1，3-二环己基碳化二亚胺
PYBOP   六氟磷酸苯并三唑-1-基氧三吡咯烷磷
Figure BPA00001205741900782
盐
DEAD    偶氮二羧酸二乙酯
DIAD    偶氮二羧酸二异丙酯
DTAD    偶氮二羧酸二叔丁酯
DIPEA   N，N-二异丙基乙胺
MeOH    甲醇
TFA     三氟乙酸
m-CPBA  间氯过苯甲酸
AcOH    乙酸
DMA     N，N-二甲酸乙酰胺
EtOAc   乙酸乙酯
EtOH    乙醇
MeCN    乙腈
MTBE    甲基叔丁基醚
CAS     化学文摘服务社
X射线粉末衍射(XPRD)
晶体形式的X射线粉末衍射图的测定方法是，将晶体材料的样品装在Siemens单晶(SSC)硅片架上，用显微镜载片将样品展开形成薄层。用一台Bruker D5000粉末X射线衍射仪(Bruker AXS，Banner Lane Coventry CV4 9GH)，使样品以每分钟30转旋转(改善计数统计)，并用由细长的铜聚焦管产生的X射线照射，仪器在40KV和40mA下工作，波长为1.5418埃。准直的X射线源通过设定在V20的自动变化的发散狭缝，反射的辐射则穿过2mm的防散射狭缝和0.2mm的检测狭缝。样品以连续扫描的θ-θ方式，在2°至40°的2θ范围内，每0.02°2θ增量(连续扫描方式)曝光1秒钟。仪器上装有闪烁计数器作为检测器。利用以Diffrac+软件运转的Dell Optiplex 686 NT 4.0工作站控制和捕获数据。
专业人员会了解，得到的X射线粉末衍射图取决于测量条件(例如设备，样品制备或使用的机械)而有一个或多个测量误差。特别是，通常已知X射线粉末衍射图的强度可以随测量条件和样品制备而波动。例如，专业人员会认识到，峰的相对强度受到例如尺寸超过30微米的颗粒和不均一的长径比的影响，这会影响样品的分析。专业人员还会认识到，反射的位置会受样品在衍射仪中所处的准确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平整性也会有小的影响。因此，本领域技术人员应当理解，这里展示的衍射图数据不要被认为是绝对的(进一步的信息请参见JenKins，R & Snyder，R.L.“Introduction to X-ray Powder Diffractometry”，John Wiley & Sons，1996)。因此，应当清楚，晶体形式不限于提供与图A至D中所示X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的晶体，凡具有和图A至D中所示基本上相同的X-射线粉末衍射图的任何晶体都属于本发明的范围。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本同一性。
差示扫描量热法(DSC)
DSC用一台Thermal Analysis Q1000系统记录。通常是将装在带有密封盖的铝盘内的5mg以下的物质以每分钟10℃的恒定加热速度在25-300℃的温度范围内加热。使用氮气吹扫气流，流速为每分钟50ml。
一般合成方法1
6-氯-3-(氟化烷基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与环胺反应的一般步骤
向6-氯-3-(氟化烷基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.49mmol)(关于新起始物的制备见下文)中加入环胺(1.47mmol，3当量)在乙醇(1mL)中的溶液。将反应混合物在70℃加热和摇荡过夜，然后蒸发至干，用HPLC纯化，使用Waters XBridge C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100nm长)，用极性渐减的水(含5％氨水)和乙腈和混合物洗脱，得到相应的6-环氨基-3-(氟烷基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。
作为一般合成方法1的起始物使用的6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪按照以下步骤制备：
6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪
将3-氯哒嗪-6-基肼(5.0g，34.72mmol)和二氟乙酸(21.93mL，约347mmol)的混合物在100℃加热3小时，然后蒸发至干。将不挥发的残余物溶在乙酸乙酯(200mL)中，依次用碳酸氢钠饱和水溶液和饱和盐水洗。有机相用MgSO4干燥，过滤和蒸发。得到白色固体6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪(6.0g 84.7％)，使用前不再纯化。
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ7.68(1H，t)，7.72(1H，t，JHF＝51.2Hz)，8.59-8.62(1H，m)；m/z 205.38(M+1)+.
作为一般合成方法1的起始物使用的6-氯-3-(3，3，3-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照以下步骤制备：
6-氯-3-(3，3，3-三氟乙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪
将3-氯哒嗪-6-基肼(5.0g，34.72mmol)和三氟丙酸(44.4g，347mmol)的混合物在100℃加热3小时，然后蒸发至干。不挥发的残余物用沸腾的乙酸乙酯(200mL)萃取，将热的乙酸乙酯萃取液过滤，冷却至室温，过滤分离产物，得到米色固体6-氯-3-(3，3，3-三氟乙基)-[1，2，4]-三唑[4，3-b]哒嗪(2.0g，24％)，使用前不再纯化。
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ4.37-4.40(2H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.51-8.54(1H，m)；m/z 237.42(M+1)+.
作为一般合成方法1的起始物使用的6-氯-3(2，2，3，3-四氟乙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪按照以下步骤制备：
6-氯-3-(2，2，3，3-四氟乙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪
将3-氯哒嗪-6-基肼(5.0g，34.72mmol)和四氟丙酸(32.5mL，约347mmol)的混合物在100℃加热3小时，然后蒸发至干。不挥发的残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，依次用碳酸钠饱和水溶液和饱和盐水洗。有机相用MgSO4干燥，过滤，蒸发后得到白色固体6-氯-3-(2，2，3，3-四氟乙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪(4.2g，48.8％)，使用前不再纯化。
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ7.21(1H，t)，7.73-7.77(1H，m)，8.65-8.68(1H，m)；m/z 255.28(M+1)+.
一般合成方法2
6-氯-3-(杂原子)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪与环胺反应的一般步骤
向6-氯-3-(杂原子)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪(0.37mmol)(新起始物的制备方法见下文)中加入环胺(1.10mmol，3当量)在乙醇(2mL)中的溶液，将反应混合物在70℃加热和摇荡过夜，然后蒸发至干，使用Waters X Bridge C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)用HPLC纯化，使用极性渐减的水(含5％氨水)和乙腈的混合物洗脱，得到相应的6-(环氨基)-3-(杂原子)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。
一般合成方法3
6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪与环胺反应的一般步骤
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[3，4-f]哒嗪(0.050g，0.22mmol)中加入环胺(0.55mmol)在乙醇(1mL)中的溶液，将混合物在70℃加热16小时或直至分析型HPLC-MS指示反应已完全。将反应混合物蒸发，留下不挥发的残余物，将其用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(环氨基)-3-三氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。
一般合成方法4
6-氯-3-三氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪与环胺的酸式盐反应的 一般步骤
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[3，4-f]哒嗪(0.050g，0.22mmol)中加入环胺的酸式盐(0.55mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。反应混合物用二异丙基乙胺(1当量/酸式盐)处理，将该混合物在70℃加热16小时或直至分析型HPLC-MS指示反应完全。将反应混合物蒸发，留下不挥发的残余物，将其用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(环氨基)-3-三氟甲基-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪。
一般合成方法5
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与醛的还原性 胺化的一般步骤
向醛(0.2mmol)中加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.049g，0.2mmol)，随后加入6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.05g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷的1∶9混合物(2mL)中的溶液。将该混合物摇荡40小时，然后过滤。将滤液蒸发，不挥发的残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(4-(取代的甲基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
作为起始物使用的6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向二异丙基乙胺(9.16mL，52.6mmol)和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[3，4-f]哒嗪(9.0g，40.4mmol)在乙醇(90mL)中的混合物加入哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.29g，44.5mmol)和乙醇(90mL)的混合物。将该混合物在70℃加热11小时，然后冷却至环境温度，产生沉淀。过滤收集沉淀，用冰冷的乙醇洗，然后用水洗，真空干燥，得到4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(13.64g，90.6％)，为白色固体，使用前不再纯化。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)d 1.43(s，9H)，3.48(m，4H)，3.62(m，4H)，7.58(d，1H)，8.28(d，1H)；m/z 373(M+H)+.
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
向4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.7g，17.99mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物于环境温度下加入三氟乙酸(25mL，324.49mmol)，形成的溶液在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物蒸发，得到不挥发的残余物，将其用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)处理，然后用二氯甲烷(4×200mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(4.78g，98％)，为白色固体，使用前不再纯化。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.43(s，1H)，2.74-2.87(m，4H)，3.45-3.59(m，4H)，7.57(d，1H)，8.22(d，1H)；m/z 273(M+H)+.
一般合成方法6
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与醛的还原性 胺化的一般步骤
向(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.049g，0.2mmol)、6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.05g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷1∶9混合物(2mL)中的混合物加入醛(0.2mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将反应混合物摇荡16小时后过滤。将滤液蒸发，不挥发的残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(4-(取代的甲基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
一般合成方法7
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与醛的还原性 胺化的一般步骤
向醛(0.25mmol)中依次加入(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.061g，0.25mmol)和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.05g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷1∶9混合物(2mL)中的溶液。将该混合物摇荡4天后过滤。将滤液蒸发，不挥发的残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(4-(取代的甲基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
一般合成方法8
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与醛 的还原性胺化的一般步骤
向醛(0.2mmol)中依次加入(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.049g，0.2mmol)和6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(0.053g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷混合物(1∶9，2mL)中的溶液。将该混合物摇荡16小时后过滤。将滤液蒸发，残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(4-(取代的甲基)-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
作为起始物使用的6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪制备如下：
4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4，f]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的制备
向二异丙基乙胺(4.11mL，23.7mmol)和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(4.0g，18.2mmol)在乙醇(80mL)中的混合物加入1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(4.00g，20.0mmol)。将该混合物加热回流6小时，然后冷却至环境温度，产生沉淀。过滤收集沉淀，用乙醇洗，真空干燥，得到4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.94g，85.4％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.15(9H，d)，1.72-1.93(2H，m)，3.27-3.39(2H，m)，3.50-3.63(2H，m)，3.66-3.75(2H，m)，3.83(2H，t)，7.46-7.56(1H，m)，8.19-8.31(1H，m)；显然是旋转异构体的混合物；m/z 387(M+H)+。
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪的制备
在环境温度下向4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(5.9g，15.3mmol)和二氯甲烷(80mL)的混合物于加入三氟乙酸(8mL，103.68mmol)，将形成的溶液在环境温度下搅拌6小时。将反应混合物蒸发，得到不挥发的残余物，将其用碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)处理，然后用二氯甲烷(4×200mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，蒸发，得到6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(3.8g，86.9％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.68-1.84(m，2H)，2.69(t，2H)，2.88(t，2H)，3.60-3.79(m，4H)，7.46(d，1H)，8.19(d，1H)；m/z.287(M+H)+.
一般合成方法9
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与醛的还原性 胺化的一般步骤
向醛(0.25mmol)中依次加入(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.061g，0.25mmol)和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(0.050g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷的混合物(1∶9，2mL)中的溶液。将该混合物摇荡40小时后过滤。滤液蒸发，不挥发的残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(4-(取代的甲基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
作为起始物使用的6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶制备如下：
6-溴-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制备
将多磷酸(20mL，175mmol)和N’-(5-溴吡啶-2-基)-2，2，2-三氟乙酰肼(1.9g，6.69mmol)的混合物在120℃搅拌20小时，然后倒入水中。将混合物用碳酸氢钠饱和水溶液碱化，用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将有机相合并，用盐水(1×100mL)洗，用MgSO4干燥，蒸发后得到不挥发的残留物。将残留物用快速色谱法在硅胶上纯化，采用比例渐增的乙酸乙酯/异己烷作为梯度洗脱剂，得到6-溴-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(1.39g，78％)，为浅褐色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ7.74-7.81(m，1H)，8.00-8.07(m，1H)，8.92(s，1H)；m/z 266 and 268(M+H+).
4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3，a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将吡嗪-1-羧酸叔丁酯(1.30g，6.99mmol)、6-溴-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(0.93g，3.50mmol)、二(二亚苄基丙酮)合钯(0.101g，0.17mmol)、rac-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-取萘(0.163g，0.26mmol)和叔丁醇钠(0.84g，8.74mmol)在二甲苯(30mL)中的溶液封入微波管中，脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热30分钟，然后冷却至环境温度。将反应混合物用水(20mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机相合并，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到不挥发的残余物。将其用快速色谱法在硅胶上纯化，使用比例渐增的乙酸乙酯/异己烷作为梯度洗脱剂，得到4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，66.2％)，为黄色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ1.43(s，9H)，3.12-3.20(m，4H)，3.46-3.54(m，4H)，7.59(s，1H)，7.69-7.78(m，1H)，7.95(d，1H)；m/z 372(M+H+).
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制备
向4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.86g，2.32mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中加入三氟乙酸(5mL，64.90mmol)。形成的溶液在20℃搅拌90分钟，然后蒸发，留下不挥发的残余物，将该残余物用离子交换色谱法在SCX柱上纯化，使用氨水(7M)/甲醇作为洗脱剂，得到6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(0.540g，86％)，为黄色固体，使用前不再纯化。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.79-2.92(m，4H)，3.03-3.13(m，4H)，7.49(s，1H)，7.67-7.76(m，1H)，7.91(d，1H)；m/z 272(M+H+).
一般合成方法10
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b] 哒嗪与醛的还原性胺化的一般步骤
向醛(0.25mmol)中依次加入(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.061g，0.25mmol)和6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.055g，0.184mmol)在乙酸与二氯甲烷混合物(1∶9，2mL)中的溶液。将混合物摇荡16小时后过滤。将滤液蒸发，不挥发的残余物用制备型反相色谱法纯化，得到相应的6-(2-(取代的二甲基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
作为起始物使用的6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪制备如下；
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的制备
向5-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(3g，7.53mmol)和二氯甲烷(60mL)的混合物中加入三氟乙酸(15mL，194.70mmol)。形成的溶液在环境温度下搅拌1小时，然后蒸发，留下不挥发的残留物。将其用离子交换色谱法在SCX柱上纯化，用氨水(7M)/甲醇作为洗脱剂，得到6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.200g，98％)，为白色固体，使用前不再纯化。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ2.61-2.74(m，2H)，2.82-2.96(m，4H)，3.27-3.38(多重峰被水遮盖，2H)，3.67-3.80(m，2H)，7.27(d，1H)，8.20(d，1H)；m/z 299(M+H+).
实施例1
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(1，1，2，2-四氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪
将1-二苯甲基哌嗪和6-氯-3-(2，2，3，3-四氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法1反应，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(1，1，2，2-四氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，3.63(4H，t)，4.39(1H，s)，7.07-7.23(3H，m)，7.33(4H，t)，7.48(4H，d)，7.51-7.52(1H，m)，8.23(1H，d)；m/z＝471[M+H]+.
实施例2
6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(1，1，2，2-四氟乙基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪
1-苄基-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-(2，2，3，3-四氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法1反应，得到6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(1，1，2，2-四氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.90(2H，m)，2.61(2H，t)，2.72-2.76(2H，m)，3.63(2H，s)，3.73(2H，t)，3.76(2H，t)，7.05-7.21(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.24-7.27(4H，m)，7.46(1H，d)，8.19(1H，d)；m/z＝409[M+H]+.
实施例3
6-哌啶-1-基-3-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
哌啶和6-氯-3-(3，3，3-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪按照一般合成方法1反应，得到6-哌啶-1-基-3(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.62(4H，m)，1.65(2H，d)，3.60(4H，t)，4.20(2H，q)，7.43(1H，d)，8.06(1H，d)；m/z＝286[M+H]+.
实施例4
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
1-二苯甲基哌嗪和6-氯-3-(3，3，3-三氟乙基)-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法1反应，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，3.62(4H，t)，4.19(2H，q)，4.39(1H，s)，7.22(2H，t)，7.33(4H，t)，7.37(1H，d)，7.48(4H，d)，8.11(1H，d)；m/z＝453[M+H]+.
实施例5
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
1-二苯甲基哌嗪和6-氯-3-二氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法1反应，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，3.63(4H，t)，4.40(1H，s)，7.21-7.23(2H，m)，7.33(4H，t)，7.28-7.57(1H，m)，7.45-7.49(5H，m)，8.18-8.19(1H，m)；m/z＝421[M+H]+.
实施例6
6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
1-苄基-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-二氟甲基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法反应，得到6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.90(2H，m)，2.61(2H，t)，2.74(2H，t)，3.63(2H，s)，3.73(2H，t)，3.75(2H，t)，7.21-7.24(1H，m)，7.26(4H，t)，7.41(1H，d)，7.40-7.55(1H，m)，8.14(1H，d)；m/z＝359[M+H]+.
实施例7
6-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺的制备
哌啶和3-氨基-6-氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法2反应，得到6-哌啶-1-基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-3-胺。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.63(6H，m)，3.53(4H，t)，6.00(2H，s)，7.07(1H，d)，7.72(1H，d)；m/z＝219[M+H]+.
实施例8
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
1-二苯甲基哌嗪和3，6-二氯-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法2反应，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，3.63(4H，t)，4.40(1H，s)，7.21-7.23(2H，m)，7.33(4H，t)，7.41(1H，d)，7.47(4H，d)，8.11(1H，d)；m/z＝405[M+H]+.
实施例9
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-甲基硫烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
1-二苯甲基哌嗪和6-氯-3-甲基硫烷基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法2反应，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-甲基硫烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，2.68(3H，s)，3.58(4H，t)，4.39(1H，s)，7.21-7.23(2H，m)，7.31(1H，d)，7.33(4H，t)，7.47(4H，d)，8.05(1H，d)；m/z＝417[M+H]+.
实施例10
6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-甲基硫烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
1-苄基-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-甲基硫烷基-1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法2反应，得到6-(4-苄基-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-甲基硫烷基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.90(2H，m)，2.60(2H，t)，2.67(3H，s)，2.74(2H，t)，3.63(2H，s)，3.72(2H，t)，3.74(2H，t)，7.22-7.24(1H，m)，7.25(1H，d)，7.26-7.28(4H，m)，8.01(1H，d)；m/z＝355[M+H]+.
实施例11
6-[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
将1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪在乙醇(7mL)中的混合物于80℃搅拌20小时。将反应混合物浓缩，分配在二氯甲烷(50mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)中。水相用二氯甲烷(2×50mL)萃取2次。将有机相合并，用水(100mL)洗，浓缩，得到的残余物用快速色谱法在硅胶上纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到6-[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.353g，73.4％)。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)δ3.64-3.77(8H，m)，6.90(1H，d)，7.65(1H，d)，7.71-7.76(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.29(1H，d)；m/z＝430未指认(Br).
实施例12
4-((4-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲腈的制备
将1-(4-氰苄基)哌嗪(0.158g，0.79mmol)和6-氯-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.062g，0.26mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在70℃加热20小时。将反应混合物冷却，然后浓缩得到不挥发的残余物，用快速色谱法在硅胶上纯化，使用渐增的乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到4-((4-(8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(0.0676g，64.3％)，为白色固体。
1H NMR光谱(CDCl3)δ2.47-2.55(4H，m)，2.61(3H，d)，3.50-3.60(6H，m)，6.72-6.76(1H，m)，7.42(2H，d)，7.57(2H，d)；m/z 402.69(M+1)+.
作为起始物使用的6-氯-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
6-氯-4-甲基哒嗪-3-基肼和6-氯-5-甲基哒嗪-3-基肼的混合物的制备
在搅拌下向3，6-二氯-4-甲基哒嗪(0.50g，3.07mmol)在水(10mL)中的悬浮液加入水合肼(1.79mL，36.81mmol)，将反应混合物在80℃加热4小时，然后冷却和减压蒸发，得到3-氯-6-肼基-4-甲基哒嗪化合物和6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪的混合物(0.452g)，为米色固体，使用前不再纯化。m/z 159.41(M+1)+。
6-氯-7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和6-氯-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将3-氯-6-肼基-4-甲基哒嗪化合物和6-氯-3-肼基-4-甲基哒嗪(0.200g)的混合物在三氟乙酸(10mL)中的悬浮液加热回流20小时。将反应混合物冷却后浓缩，得到不挥发的残余物，将其用快速色谱法在硅胶上纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到6-氯-8-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.0620g)，为白色固体，1H NMR(CDCl3)δ2.74(3H，d)，7.05(1H，q)；m/z 237.37(M+1)+；和6-氯-7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.078g)，白色固体，1H NMR(CDCl3)δ2.49(3H，d)，7.97(1H，q)；m/z 237.37(M+1)+。
实施例13
4-((4-(7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基) 甲基)苯甲腈的制备
使用6-氯-7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.078g，0.33mmol)和1-(4-氰苄基)哌嗪(0.199g，0.99mmol)的混合物重复实施例12的方法，得到4-((4-(7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯甲腈(0.099g，75％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.37(3H，d)，2.53-2.63(4H，m)，3.23-3.32(4H，m)，3.57(2H，s)，7.42(2H，d)，7.57(2H，d)，7.73-7.76(1H，m)；m/z 402.71(M+1)+.
作为起始物使用的6-氯-7-甲基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照实施例12中所述制备。
实施例14
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
1-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.51(4H，m)，3.52(2H，s)，3.56-3.62(4H，m)，7.37(4H，q)，7.57(1H，d)，8.23(1H，d)(在2.5的信号被DMSO遮盖)；m/z＝397[M+H]+.
实施例15
6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.44-2.51(4H，m)，3.47(2H，s)，3.57-3.64(4H，m)，3.75(3H，s)，6.91(2H，d)，7.25(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)(在2.5的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝393[M+H]+
实施例16
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.31(6H，s)，3.17(4H，t)，3.73(4H，t)，6.95-6.97(1H，m)，7.00(2H，d)，7.66(1H，d)，8.27(1H，d)；m/z＝377[M+H]+.
实施例17
1-[4-[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯基] 乙酮的制备
1-(4-哌嗪-1-基苯基)乙酮和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到1-[4-[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯基]乙酮。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，3.56(4H，t)，3.79(4H，t)，7.03-7.04(2H，m)，7.66(1H，d)，7.84-7.86(2H，m)，8.30(1H，d)；m/z＝391[M+H]+.
实施例18
6-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[4，4-二(4-氟苯基)丁基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.34-1.38(2H，m)，2.02(2H，q)，2.34(2H，t)，2.42(4H，t)，3.57(4H，t)，4.01(1H，t)，7.09-7.13(4H，m)，7.32-7.35(4H，m)，7.58(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝517[M+H]+.
实施例19
6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ3.45-3.46(4H，m)，3.78(4H，t)，7.67(1H，d)，8.30(1H，d)，8.50(2H，s)；m/z＝418[M+H]+.
实施例20
1-苯基-8-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸-4-酮的制备
1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到1-苯基-8-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-4-酮。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.79-1.81(2H，m)，2.55(2H，d)，3.79(2H，d)，4.19-4.22(2H，m)，4.63(2H，s)，6.67(2H，d)，6.71(1H，t)，7.07-7.09(2H，m)，7.66(1H，d)，8.29(1H，d)，8.81(1H，s)；m/z＝418[M+H]+.
实施例21
6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
1-(4-硝基苯基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ3.66-3.74(4H，m)，3.76-3.85(4H，m)，7.06(2H，d)，7.64(1H，d)，8.10(2H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝394[M+H]+.
实施例22
6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
1-二苯甲基哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-(4-二苯甲基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.46(4H，t)，3.63(4H，t)，4.40(1H，s)，7.21-7.23(2H，m)，7.32-7.34(4H，m)，7.46-7.48(4H，m)，7.54(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝439[M+H]+.
实施例23
6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制 备
1-苯乙基哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.60(6H，m)，2.79(2H，t)，3.62(4H，t)，7.18-7.21(1H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.28-7.30(2H，m)，7.61(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝377[M+H]+.
实施例24
1-哌啶-1-基-2-[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-基]乙酮的制备
2-哌嗪-1-基-1-哌啶-1-基乙酮和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到1-哌啶-1-基-2-[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]乙酮。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.44(2H，s)，1.53(2H，d)，1.58-1.61(2H，m)，2.58(4H，t)，3.21(2H，s)，3.42(2H，t)，3.48(2H，t)，3.61(4H，t)，7.60(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝398[M+H]+.
实施例25
6-[4-[(4-甲氧基苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-[(4-甲氧基苯基)苯甲基]哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[(4-甲氧基苯基)苯甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.45(4H，t)，3.62(4H，t)，3.72(3H，s)，4.34(1H，s)，6.88-6.90(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.35-7.37(2H，m)，7.44-7.45(2H，m)，7.54(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝469[M+H]+.
实施例26
6-[4-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
1-[苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(苯基-[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.49(4H，m)，3.64(4H，t)，4.57(1H，s)，7.24-7.26(1H，m)，7.35(2H，t)，7.47-7.48(2H，m)，7.54(1H，d)，7.69-7.73(4H，m)，8.26(1H，d)；m/z＝507[M+H]+.
实施例27
6-[4-(6-溴萘-2-基)磺酰基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-(6-溴萘-2-基)磺酰基哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(6-溴萘-2-基)磺酰基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ3.16(4H，t)，3.72(4H，t)，7.49(1H，d)，7.81-7.83(1H，m)，7.84-7.86(1H，m)，8.16(1H，d)，8.19(1H，d)，8.21(1H，d)，8.39(1H，d)，8.52(1H，d)；m/z＝543未指认(Br).
实施例28
N-[[(9aR)-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，6-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-甲基喹啉-4-胺 的制备
N-[[(9aR)-2，3，4，6，7，8，9，9a-八氢-1H-吡啶并[1，6-a]哒嗪-7-基]甲基]-2-甲基喹啉-4-胺和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到N-[[(9aR)-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，4，6，7，8，9，9a-八氢吡啶并[1，6-a]吡嗪-7-基]甲基]-2-甲基喹啉-4-胺。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.06-1.10(1H，m)，1.24-1.26(1H，m)，1.69-1.71(1H，m)，1.79(1H，d)，1.91-1.94(1H，m)，1.96(1H，d)，2.09-2.12(1H，m)，2.17-2.21(1H，m)，2.47(3H，s)，2.70(1H，d)，2.85-2.87(1H，m)，2.98(1H，d)，3.02-3.06(1H，m)，3.15(2H，t)，4.13(1H，d)，4.19(1H，d)，6.37(1H，s)，7.05(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.56(1H，d)，7.62(1H，d)，7.68-7.69(1H，m)，8.19(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝497[M+H]+.
实施例29
6-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
1-(2，4-二氟苯基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ3.13(4H，t)，3.78(4H，t)，7.01-7.04(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.66(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝385[M+H]+.
实施例30
6-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
1-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.04(2H，d)，3.76(2H，t)，3.80(2H，t)，3.96(2H，d)，4.02(2H，s)，7.52(1H，d)，7.96(1H，s)，8.20(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝466[M+H]+.
实施例31
6-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑-1-基)哌啶-1- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
4-[5-(4-氟苯基)-3-哌啶-4-基咪唑-4-基]-2-甲氧基嘧啶和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[4-(4-氟苯基)-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑-1-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.07-2.13(2H，m)，2.19-2.21(2H，m)，3.13(2H，d)，3.98(3H，s)，4.43-4.45(2H，m)，4.76-4.79(1H，m)，6.96(1H，d)，7.16(2H，d)，7.42-7.44(2H，m)，7.67(1H，d)，8.17(1H，s)，8.29(1H，d)，8.56(1H，d)；m/z＝540[M+H]+.
实施例32
6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
1-(2-甲基苯基)哌嗪和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.32(3H，s)，3.00(4H，t)，3.77(4H，t)，6.99-7.01(1H，m)，7.06(1H，d)，7.16-7.18(1H，m)，7.20(1H，d)，7.66(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝363[M+H]+.
实施例33
6-[4-[(2-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
1-[(2-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到6-[4-[(2-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.92(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，2.77-2.83(2H，m)，3.70(2H，s)，3.71-3.76(2H，m)，3.76-3.80(2H，m)，7.18-7.27(2H，m)，7.34(1H，d)，7.41(1H，d)，7.49(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝411[M+H]+.
实施例34
1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六 氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丁-1-酮的制备
1-(2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)丁-1-酮和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Pre C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.2％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂，得到1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丁-1-酮。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t)，1.51(2H，sextet)，2.16-2.25(2H，m)，2.94-3.19(2H，m)，3.25-3.34(1H，m)，3.35-3.50(3H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.66-3.83(3H，m)，7.24(1H，d)，8.22(1H，d)(在3.3处的信号被水部分遮盖)；m/z＝369[M+H]+.
实施例35
(1S，5R)-3-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3，8-二氮杂 双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
(1S，5R)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法3反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱。得到(1S，5R)-3-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ1.37(9H，s)，1.59-1.69(2H，m)，1.76-1.89(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.84-3.95(2H，m)，4.18-4.25(2H，m)，7.47(1H，d)，8.20(1H，d)；m/z＝399[M+H]+.
实施例36
6-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
1-(3-甲基苯基)哌嗪二盐酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基[-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ2.28(3H，s)，3.76(4H，t)，6.65(1H，d)，6.80-6.81(1H，m)，6.83(1H，s)，7.13(1H，t)，7.67(1H，d)，8.29(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝363[M+H]+.
实施例37
6-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
1-(2-氯苯基)哌嗪水合物盐酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ3.15(4H，t)，3.79(4H，t)，7.08-7.11(1H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.67(1H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝383[M+H]+.
实施例38
6-[4-(6-氯萘-2-基)磺酰基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
1-(6-氯萘-2-基)磺酰基哌嗪盐酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(6-氯萘-2-基)磺酰基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ3.16(4H，t)，3.72(4H，t)，7.49(1H，d)，7.71-7.72(1H，m)，7.85-7.86(1H，m)，8.16(1H，d)，8.21(1H，d)，8.23(1H，d)，8.27(1H，d)，8.53(1H，d)；m/z＝497[M+H]+.
实施例39
1-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-
Figure BPA00001205741901011
1-哌啶-4-基-4H-3，1-苯并
Figure BPA00001205741901012
嗪-2-酮盐酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XTerra C18柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到1-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-4H-3，1-苯开
Figure BPA00001205741901021
嗪-2-酮。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.95-1.97(2H，m)，2.53-2.57(2H，m)，3.22(1H，d)，4.25-4.28(1H，m)，4.41-4.43(2H，m)，5.16(2H，s)，7.12-7.15(1H，m)，7.30-7.31(1H，m)，7.37(1H，d)，7.39-7.41(1H，m)，7.67(1H，d)，8.26(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例40
1-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-3，4-二 氢喹啉-2-酮的制备
1-哌啶-4-基-3，4-二氢喹啉-2-酮盐酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈作为洗脱剂洗脱，得到1-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-3，4-二氢喹啉-2-酮。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.85(2H，m)，2.43-2.45(2H，m)，2.61-2.67(2H，m)，2.80(2H，t)，3.15-3.18(2H，m)，4.32-4.36(1H，m)，4.39-4.41(2H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.31(1H，d)，7.66(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝417[M+H]+.
实施例41
6-(5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
(1R，4R)-6-苄基-3，6-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法4反应。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.2％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-(5-苄基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.84(1H，m)，2.00(1H，d)，2.88(1H，d)，3.63(2H，s)，3.73(2H，s)，7.23(1H，d)，7.29-7.31(2H，m)，7.32(3H，t)，8.21(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝375[M+H]+.
实施例42
6-[4-(哌啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡啶-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.55-2.62(4H，m)，3.61-3.66(4H，m)，3.68(2H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d)，7.76-7.82(1H，m)，8.25(1H，d)，8.52(1H，d)；m/z＝364[M+H]+.
实施例43
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯甲腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲酰苯甲腈的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.57(4H，m)，3.60-3.66(6H，m)，7.54-7.62(2H，m)，7.71(1H，d)，7.76(1H，d)，7.79(1H，s)，8.26(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝388[M+H]+.
实施例44
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯甲腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲酰苯甲腈的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.56(4H，m)，3.59-3.68(6H，m)，7.53-7.62(3H，m)，7.82(2H，d)，8.26(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝388[M+H]+.
实施例45
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-氟苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.52(4H，m)，3.53(2H，s)，3.58-3.66(4H，m)，7.17(2H，t)，7.34-7.41(2H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝381[M+H]+.
实施例46
6-[4-[(2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.33(3H，s)，2.49-2.53(4H，m)，3.48(2H，s)，3.56-3.61(4H，m)，7.12-7.18(3H，m)，7.25(1H，d)，7.57(1H，d)，8.23(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝377[M+H]+.
实施例47
6-[4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.45-2.51(4H，m)，3.50(2H，s)，3.56-3.65(4H，m)，7.15(2H，d)，7.22(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝377[M+H]+.
实施例48
6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1，3-苯并噻唑-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-苯并噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.73(4H，t)，3.66(4H，t)，4.04(2H，s)，7.40-7.43(1H，m)，7.46-7.51(1H，m)，7.60(1H，d)，7.94(1H，d)，8.06(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝420[M+H]+.
实施例49
Figure BPA00001205741901061
[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1，3-苯并
Figure BPA00001205741901062
唑-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-苯并
Figure BPA00001205741901063
唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.72(4H，t)，3.65(4H，t)，3.97(2H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.59(1H，d)，7.72-7.77(2H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝404[M+H]+.
实施例50
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 喹啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与喹啉-4-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]喹啉。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.65(4H，t)，3.64(4H，t)，4.04(2H，s)，7.561H，d)，7.60(1H，d)，7.63-7.67(1H，m)，7.75-7.80(1H，m)，8.05(1H，d)，8.26(1H，d)，8.33(1H，d)，8.88(1H，d)；m/z＝414[M+H]+.
实施例51
6-[4-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪与1，3-噻唑-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-噻唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]噻唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.64(4H，t)，3.63(4H，t)，3.91(2H，s)，7.58(1H，d)，7.67(1H，d)，7.73(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝370[M+H]+.
实施例52
6-[4-(1-苯并噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-苯并噻吩-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1-苯并噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.62(4H，t)，3.65(4H，t)，3.88(2H，s)，7.30-7.38(3H，m)，7.60(1H，d)，7.78(1H，d)，7.91(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝419[M+H]+.
实施例53
6-[4-(噻二唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与噻二唑-4-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(噻二唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.62(4H，t)，3.63(4H，t)，4.13(2H，s)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)，9.10(1H，s)；m/z＝371[M+H]+.
实施例54
6-[4-[(1-甲基苯并咪唑-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]- 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-甲基苯并咪唑-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XB ridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(1-甲基苯并咪唑)-2-基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.62(4H，t)，3.62(4H，t)，3.85-3.89(5H，m)，7.16-7.22(1H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.54(1H，d)，7.57-7.62(2H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝417[M+H]+.
实施例55
6-[4-(吡嗪-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡嗪-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(吡嗪-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.61(4H，t)，3.64(4H，t)，3.75(2H，s)，7.60(1H，d)，8.26(1H，d)，8.57(1H，d)，8.60-8.62(1H，m)，8.74(1H，d)；m/z＝365[M+H]+.
实施例56
2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 喹啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与喹啉-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]喹啉。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.61(4H，t)，3.63(4H，t)，3.83(2H，s)，7.55-7.60(2H，m)，7.67(1H，d)，7.71-7.76(1H，m)，7.96(2H，t)，8.23(1H，d)，8.34(1H，d)；m/z＝414[M+H]+.
实施例57
6-[4-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲磺酰基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.60(4H，t)，3.44(3H，s)，3.62(4H，t)，3.96(2H，s)，7.58-7.67(3H，m)，7.70-7.75(1H，m)，7.99-8.02(1H，m)，8.27(1H，d)；m/z＝441[M+H]+.
实施例58
6-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 喹喔啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与喹喔啉-6-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[[4，3-b]]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]喹喔啉。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.59(4H，t)，3.63(4H，t)，3.81(2H，s)，7.57(1H，d)，7.86-7.89(1H，m)，8.02(1H，s)，8.07(1H，d)，8.23(1H，d)，8.91(1H，d)，8.93(1H，d)；m/z＝415[M+H]+.
实施例59
2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯甲腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲酰苯甲腈的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用WatersXBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.59(4H，t)，3.63(4H，t)，3.74(2H，s)，7.50(1H，t)，7.60(1H，d)，7.64(1H，d)，7.69-7.74(1H，m)，7.84(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝388[M+H]+.
实施例60
6-[4-(1-苯并噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-苯并噻吩-3-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1-苯并噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.59(4H，t)，3.62(4H，t)，3.81(2H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.58(1H，d)，7.63(1H，s)，7.99(1H，d)，8.03(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝419[M+H]+.
实施例61
6-[4-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1，3-噻唑-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-噻唑-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.59(4H，t)，3.62(4H，t)，3.75(2H，s)，7.56-7.61(2H，m)，8.25(1H，d)，9.06(1H，d)；m/z＝370[M+H]+.
实施例62
6-[4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-氯苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.59(4H，t)，3.61-3.67(6H，m)，7.30-7.34(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.53-7.57(1H，m)，7.60(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝397[M+H]+.
实施例63
6-[4-(1H-吲哚-7-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吲哚-7-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吲哚-7-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.58(4H，t)，3.64(4H，t)，3.82(2H，s)，6.44-6.46(1H，m)，6.94-7.03(2H，m)，7.33(1H，t)，7.48(1H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)，10.84(1H，s)；m/z＝402[M+H]+.
实施例64
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 喹啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与喹啉-3-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]喹啉。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.58(4H，t)，3.63(4H，t)，3.76(2H，s)，7.55-7.62(2H，m)，7.71-7.76(1H，m)，7.97(1H，d)，8.01(1H，d)，8.21-8.26(2H，m)，8.88(1H，d)；m/z＝414[M+H]+.
实施例65
5-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 异喹啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与异喹啉-5-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到5-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]异喹啉。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.58(4H，t)，3.58(4H，t)，3.95(2H，s)，7.56(1H，d)，7.61-7.66(1H，m)，7.74(1H，d)，8.06(1H，d)，8.13(1H，d)，8.23(1H，d)，8.53(1H，d)，9.31(1H，s)；m/z＝414[M+H]+.
实施例66
6-[4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与萘-1-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(萘-1-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.58(4H，t)，3.58(4H，t)，3.94(2H，s)，7.43-7.58(5H，m)，7.83-7.88(1H，m)，7.90-7.94(1H，m)，8.23(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝413[M+H]+.
实施例67
3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.56(4H，t)，3.64(4H，t)，3.71(2H，s)，7.50(1H，t)，7.60(1H，d)，7.67-7.75(2H，m)，7.84(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝431[M+H]+.
实施例68
6-[4-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三 氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.56(4H，t)，3.62(4H，t)，3.67(2H，s)，7.19-7.25(2H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝443[M+H]+.
实施例69
6-[4-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-甲基吲哚-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(1-甲基吲哚-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.56(4H，t)，3.59(4H，t)，3.70(2H，s)，3.78(3H，s)，6.36(1H，s)，6.99(1H，t)，7.09-7.13(1H，m)，7.40(1H，d)，7.48(1H，d)，7.57(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝416[M+H]+.
实施例70
6-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与噻吩-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.55(4H，t)，3.62(4H，t)，3.77(2H，s)，6.98-7.02(2H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝369[M+H]+.
实施例71
6-[4-[(-甲基吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-甲基吲哚-3-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(1-甲基吲哚-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.55(4H，t)，3.60(4H，t)，3.70(2H，s)，3.77(3H，s)，7.04(1H，t)，7.15(1H，t)，7.26(1H，s)，7.40(1H，d)，7.56(1H，d)，7.67(1H，d)，8.23(1H，d)(在2.55处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝416[M+H]+.
实施例72
6-[4-[(2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-氟苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.55(4H，t)，3.59-3.65(6H，m)，7.16-7.23(2H，m)，7.32-7.38(1H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.55处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝381[M+H]+.
实施例73
6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡啶-4-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.54 4H，t)，3.60(2H，s)，3.64(4H，t)，7.37(2H，m)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)，8.52-8.55(2H，m)(在2.54处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝364[M+H]+.
实施例74
6-[4-[(3-甲磺酰苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲磺酰苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲磺酰苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.53(4H，t)，3.21(3H，s)，3.62(4H，t)，3.66(2H，s)，7.57(1H，d)，7.63(1H，t)，7.69(1H，d)，7.83(1H，d)，7.88(1H，s)，8.24(1H，d)；m/z＝441[M+H]+.
实施例75
6-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲氧基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.52(4H，t)，3.53(2H，s)，3.60(4H，t)，3.77(3H，s)，6.90-6.95(1H，m)，6.98(1H，d)，7.21-7.26(1H，m)，7.31-7.35(1H，m)，7.56(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例76
6-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.52(4H，t)，3.50(2H，s)，3.59(4H，t)，4.19-4.25(4H，m)，6.73-6.80(2H，m)，6.87-6.89(1H，m)，7.56(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝421[M+H]+.
实施例77
6-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H吲哚-5-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吲哚-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.52-2.54(4H，m)，3.58-3.63(6H，m)，6.38-6.41(1H，m)，7.06-7.10(1H，m)，7.32(1H，t)，7.35(1H，d)，7.47(1H，s)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)，11.02(1H，s)(2.52处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝402[M+H]+.
实施例78
6-[4-(1H-吲哚-6-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吲哚-6-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吲哚-6-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.51-2.55(4H，m)，3.60-3.64(6H，m)，6.38-6.41(1H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.31(1H，t)，7.35(1H，s)，7.49(1H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)，10.99(1H，s)(2.51处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝402[M+H]+.
实施例79
6-[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与呋喃-2-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.51-2.55(4H，m)，3.58(2H，s)，3.61(4H，t)，6.33(1H，d)，6.40-6.44(1H，m)，7.58(1H，d)，7.60-7.62(1H，m)，8.25(1H，d)(2.51处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝353[M+H]+.
实施例80
6-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吡唑-3-甲醛的还原性胺化按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吡唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.51-2.54(4H，m)，3.51-3.65(6H，m)，6.18(1H，s)，7.41(0H，s)，7.55-7.70(2H，m)，8.24(1H，d)(2.51处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝353[M+H]+.
实施例81
6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.50-2.53(4H，m)，3.57(2H，s)，3.60(4H，t)，7.34-7.39(1H，m)，7.57(1H，d)，7.71-7.76(1H，m)，8.23(1H，d)，8.46-8.49(1H，m)，8.52(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO峰遮盖)；m/z＝364[M+H]+.
实施例82
6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.49-2.51(4H，m)，3.50(2H，s)，3.60(4H，t)，3.74(3H，s)，6.81-6.84(1H，m)，6.87-6.91(2H，m)，7.24(1H，t)，7.56(1H，d)，8.23(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝393[M+H]+.
实施例83
6-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吡咯-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吡咯-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.48(4H，t)，3.48(2H，s)，3.60(4H，t)，5.89-5.92(1H，m)，5.94(1H，q)，6.64-6.67(1H，m)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)，10.68(1H，s)(2.48处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝352[M+H]+.
实施例84
6-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.47-2.51(4H，m)，3.17(2H，t)，3.45(2H，s)，3.60(4H，t)，4.51(2H，t)，6.71(1H，d)，7.02(1H，d)，7.19(1H，s)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.47处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝405[M+H]+
实施例85
6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.47-2.50(4H，m)，3.46(2H，s)，3.61(4H，t)，6.00(2H，s)，6.77-6.80(1H，m)，6.86(1H，d)，6.90(1H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.47处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝407[M+H]+.
实施例86
6-[4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与噻吩-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.47-2.49(4H，m)，3.54(2H，s)，3.59(4H，t)，7.05-7.08(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.56(1H，d)，8.23(1H，d)(2.47处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝369[M+H]+.
实施例87
6-[4-[(1-甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-甲基吡咯-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(1-甲基吡咯-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.46(4H，t)，3.44(2H，s)，3.57(4H，t)，3.60(3H，s)，5.86-5.90(2H，m)，6.67(1H，t)，7.56(1H，d)，8.23(1H，d)(2.46处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝366[M+H]+.
实施例88
6-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟 甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.46(4H，t)，3.40(2H，s)，3.58(4H，t)，4.21(4H，s)，6.74-6.77(1H，m)，6.78(1H，s)，6.79(1H，d)，7.56(1H，d)，8.22(1H，d)(2.46处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝421[M+H]+.
实施例89
6-[4-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲基咪唑-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲基咪唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.46-2.50(4H，m)，3.49(2H，s)，3.58(4H，t)，3.62(3H，s)，6.77(1H，s)，7.55(1H，s)，7.57(1H，d)，8.23(1H，d)(2.46处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝367[M+H]+.
实施例90
6-[4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与呋喃-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.46-2.49(4H，m)，3.39(2H，s)，3.59(4H，t)，6.43-6.45(1H，m)，7.56(1H，s)，7.57-7.59(1H，m)，7.61(1H，t)，8.23(1H，d)(2.46处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝353[M+H]+.
实施例91
6-[4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.802MHz，DMSO)δ2.29(3H，s)，2.47(4H，t)，3.48(2H，s)，3.59(4H，t)，7.06(1H，d)，7.10(1H，d)，7.13(1H，s)，7.21(1H，t)，7.56(1H，d)，8.22(1H，d)(2.29处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝377[M+H]+.
实施例92
6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-苯并咪唑-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.60-2.67(4H，m)，3.61-3.69(4H，m)，3.81(2H，s)，7.09-7.21(2H，m)，7.43-7.48(1H，m)，7.53-7.62(2H，m)，8.25(1H，d)，12.33(1H，s)；m/z＝403[M+H]+.
实施例93
6-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1-苯并呋喃-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1-苯并呋喃-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.67(4H，m)，3.59-3.68(4H，m)，3.76(2H，s)，6.82(1H，s)，7.18-7.32(2H，m)，7.52-7.63(3H，m)，8.24(1H，d)；m/z＝403[M+H]+.
实施例94
6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吲哚-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.59(4H，m)，3.54-3.65(4H，m)，3.71(2H，s)，6.95-7.03(1H，m)，7.04-7.12(1H，m)，7.26(1H，d)，7.36(1H，d)，7.56(1H，d)，7.66(1H，d)，8.22(1H，d)，10.94(1H，s)(2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝402[M+H]+.
实施例95
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.57(4H，m)，3.57-3.69(6H，m)，7.54-7.71(5H，m)，8.25(1H，d)(2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝431[M+H]+.
实施例96
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，10mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.56(4H，m)，3.57(2H，s)，3.59-3.66(4H，m)，7.05-7.21(3H，m)，7.34-7.44(1H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝381[M+H]+.
实施例97
6-[4-[(3-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法5进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，10mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.54(4H，m)，3.56(2H，s)，3.59-3.66(4H，m)，7.27-7.43(4H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝397[M+H]+.
实施例98
6-[4-[(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4，5-二甲基呋喃-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法6进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4，5-二甲基呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.88(3H，s)，2.15(3H，s)，3.45(2H，s)，3.60(4H，t)，6.07(1H，s)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝381[M+H]+.
实施例99
6-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与环己烷甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法6进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(环己基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ0.84-0.89(2H，m)，1.15-1.18(1H，m)，1.20-1.26(2H，m)，1.51-1.54(1H，m)，1.63-1.69(3H，m)，1.76(2H，d)，2.14(2H，d)，2.46(4H，t)，3.60(4H，t)，7.59(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝369[M+H]+.
实施例100
6-[4-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三 氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用Phenomenex Luna C18 100A柱(10m硅胶，21mm直径，150mm长)纯化，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2，2-二氟-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.55(4H，m)，3.56(2H，s)，3.58-3.65(4H，m)，7.14-7.20(1H，m)，7.33-7.40(2H，m)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.5处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝443[M+H]+.
实施例101
6-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吲哚-2-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吲哚-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.58(4H，m)，3.58-3.65(4H，m)，3.68(2H，s)，6.29(1H，s)，6.93(1H，t)，7.02(1H，t)，7.31(1H，d)，7.44(1H，d)，7.57(1H，d)，8.22(1H，d)，11.00(1H，s)；m/z＝402[M+H]+.
实施例102
6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.54(4H，m)，3.51(2H，s)，3.57-3.61(4H，m)，5.98(2H，s)，6.79-6.86(3H，m)，7.56(1H，d)，8.22(1H，d)(2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝407[M+H]+.
实施例103
5-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 喹喔啉的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与喹喔啉-5-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到5-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]喹喔啉。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-d6)δ2.60-2.66(4H，m)，3.60-3.66(4H，m)，4.24(2H，s)，7.57(1H，d)，7.85-7.90(1H，m)，7.95(1H，d)，8.03(1H，s)，8.23(1H，d)，8.96(2H，s)；m/z＝415[M+H]+.
实施例104
6-[4-(1H-吡咯-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与1H-吡咯-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-(1H-吡咯-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(500.133MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.48(4H，m)，3.36(2H，s)，3.54-3.60(4H，m)，5.96(1H，s)，6.63(1H，s)，6.65-6.68(1H，m)，7.56(1H，d)，8.21(1H，d)，10.57(1H，s)；m/z＝352[M+H]+.
实施例105
6-[4-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(4-甲基苯氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[3-(4-甲基苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.30(3H，s)，2.49-2.52(4H，m)，3.53(2H，s)，3.60(4H，t)，6.86-6.88(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，6.96(1H，s)，7.08(1H，d)，7.21(2H，d)，7.34(1H，t)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝469[M+H]+.
实施例106
N，N-二甲基-4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-基]甲基]苯胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-二甲基氨基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.45-2.49(4H，t)，2.88(6H，s)，3.31(2H，s)，3.60(4H，t)，6.70(2H，d)，7.13(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)(苄基信号被水遮盖)；m/z＝406[M+H]+.
实施例107
N-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯基]乙酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与N-(4-甲酰苯基)乙酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]乙酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.50(4H，t)，3.48(2H，s)，3.61(4H，t)，7.24(2H，d)，7.54(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)，9.90(1H，s)(2.5处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝420[M+H]+.
实施例108
6-[4-[(4-乙氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-乙氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-乙氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，2.48(4H，t)，3.47(2H，s)，3.60(4H，t)，4.02(2H，q)，6.89(2H，d)，7.23(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝407[M+H]+.
实施例109
6-[4-[(4-丁氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-丁氧基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-丁氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ0.94(3H，t)，1.41-1.48(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.48(4H，t)，3.47(2H，s)，3.60(4H，t)，3.96(2H，t)，6.89(2H，d)，7.22(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝435[M+H]+.
实施例110
6-[4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶与3-硝基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.57(4H，t)，3.62(4H，t)，3.71(2H，s)，7.57(1H，d)，7.64(1H，t)，7.80(1H，d)，8.12-8.15(1H，m)，8.21(1H，s)，8.24(1H，d)；m/z＝408[M+H]+.
实施例111
6-[4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-硝基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-硝基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56(4H，t)，3.64(4H，t)，3.71(2H，s)，7.60(1H，d)，7.65(2H，d)，8.23(2H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝408[M+H]+.
实施例112
N，N-二甲基-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基] 哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]丙-1-胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]丙-1-胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.81-1.87(2H，m)，2.15(6H，s)，2.36(2H，t)，2.49(4H，t)，3.47(2H，s)，3.60(4H，t)，3.98(2H，t)，6.89(2H，d)，7.23(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝464[M+H]+.
实施例113
6-[4-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-吡咯烷-1-苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10m硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-吡咯烷-1-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ1.92-1.97(4H，m)，2.46(4H，t)，3.21(4H，t)，3.40(2H，s)，3.59(4H，t)，6.50(2H，d)，7.10(2H，d)，7.57(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝432[M+H]+.
实施例114
6-[4-[[4-[(2-甲基丙-2-基)氧]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1， 2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-[(2-甲基丙-2-基)氧]苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-[(2-甲基丙-2-基)氧]苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.30(9H，s)，2.48-2.52(4H，m)，3.50(2H，s)，3.61(4H，t)，6.94(2H，d)，7.24(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝435[M+H]+.
实施例115
6-[4-[(4-丙-2-基氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-丙-2-基氧苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-丙-2-基氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.27(6H，d)，2.49(4H，t)，3.46(2H，s)，3.61(4H，t)，4.56-4.61(1H，m)，6.88(2H，d)，7.22(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝421[M+H]+.
实施例116
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(三氟甲基硫烷基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基硫烷基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.55(4H，m)，3.63(6H，d)，7.54(1H，t)，7.59(2H，d)，7.64(1H，d)，7.70(1H，s)，8.26(1H，d)(2.54处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝463[M+H]+.
实施例117
6-[4-[(4-吡啶-3-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-吡啶-3-基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-吡啶-3-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56(4H，t)，3.62(2H，s)，3.64(4H，t)，7.48-7.51(3H，m)，7.59(1H，d)，7.72(2H，d)，8.07-8.10(1H，m)，8.26(1H，d)，8.57-8.58(1H，m)，8.91(1H，d)；m/z＝440[M+H]+.
实施例118
6-[4-[(3-溴苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-溴苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-溴苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.54(4H，m)，3.56(2H，s)，3.63(4H，t)，7.32(1H，t)，7.35-7.37(1H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.55(1H，s)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝441未指认(Br).
实施例119
6-[4-[[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(4-氯苯氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[3-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.53(4H，m)，3.56(2H，s)，3.61(4H，t)，6.94-6.96(1H，m)，7.03-7.06(3H，m)，7.15(1H，d)，7.38(1H，d)，7.43-7.46(2H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝489[M+H]+.
实施例120
6-[4-[[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.51(4H，m)，3.52(2H，s)，3.60(4H，t)，3.76(3H，s)，6.81-6.83(1H，m)，6.93(1H，s)，6.96-6.98(2H，m)，7.01-7.02(2H，m)，7.05(1H，d)，7.31(1H，t)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝485[M+H]+.
实施例121
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基] 苯甲酸甲酯的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲酰苯甲酸甲酯的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酸甲酯。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.53(4H，t)，3.62-3.64(6H，m)，3.86(3H，s)，7.51(2H，d)，7.59(1H，d)，7.95(2H，d)，8.25(1H，d)(2.53处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝421[M+H]+.
实施例122
6-[4-[(4-叔丁基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-叔丁基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-叔丁基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.29(9H，s)，2.49-2.51(4H，m)，3.51(2H，s)，3.61(4H，t)，7.26(2H，d)，7.37(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMS0部分遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例123
6-[4-[[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(2-甲基丙基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-(2-甲基丙基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ0.87(6H，d)，1.81-1.86(1H，m)，2.44(2H，d)，2.48-2.51(4H，m)，3.51(2H，s)，3.61(4H，t)，7.13(2H，d)，7.24(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例124
6-[4-[[6-(4-基苯基)硫烷基吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-(4-甲基苯基)硫烷基吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[6-(4-甲基苯基)硫烷基吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.38(3H，s)，2.48-2.51(4H，m)，3.51(2H，s)，3.60(4H，t)，6.89(1H，d)，7.32(2H，d)，7.48(2H，d)，7.59(2H，d)，8.25(1H，d)，8.34-8.34(1H，m)(在2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝486[M+H]+.
实施例125
6-[4-[[3-(4-氟苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(4-氟苯基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[3-(4-氟苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56(4H，t)，3.63-3.64(6H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.35(1H，d)，7.45(1H，t)，7.57(3H，d)，7.70-7.73(2H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝457[M+H]+.
实施例126
6-[4-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(4-氟苯氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-(4-氟苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.53(4H，m)，3.52(2H，s)，3.62(4H，t)，6.97(2H，d)，7.05-7.09(2H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.34(2H，d)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)(2.51处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝473[M+H]+.
实施例127
6-[4-[(4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-溴苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-溴苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(4H，m)，3.53(2H，s)，3.62(4H，t)，7.31(2H，d)，7.54(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝443未指认(Br).
实施例128
N，N-二乙基-4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-基甲基]苯胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-二乙基氨基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二乙基-4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.09(6H，t)，2.47(4H，t)，3.39(2H，s)，3.60(4H，t)，6.62(2H，d)，7.09(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)(氨基亚甲基信号被水遮盖)；m/z＝434[M+H]+.
实施例129
6-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲基硫烷基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲基硫烷基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.48(3H，s)，2.49-2.51(4H，m)，3.51(2H，s)，3.61(4H，t)，7.25(2H，d)，7.29(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝409[M+H]+.
实施例130
6-[4-[(4-丙-2-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪与4-丙-2-基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-丙-2-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.21(6H，d)，2.48-2.51(4H，m)，2.86-2.91(1H，m)，3.50(2H，s)，3.61(4H，t)，7.21(2H，d)，7.25(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.49的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝405[M+H]+.
实施例131
6-[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(三氟甲氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.54(4H，m)，3.58(2H，s)，3.62(4H，t)，7.34(2H，d)，7.48(2H，d)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)(在2.52的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝447[M+H]+.
实施例132
6-[4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(4-氯苯氧基)苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-(4-氯苯氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.54(4H，m)，3.54(2H，s)，3.62(4H，t)，7.01-7.04(4H，m)，7.36-7.38(2H，m)，7.42-7.45(2H，m)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)(在2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝489[M+H]+.
实施例133
6-[4-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-乙炔基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-乙炔基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.53(4H，m)，3.57(2H，s)，3.62(4H，t)，7.36(2H，d)，7.46(2H，d)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.52处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝387[M+H]+.
实施例134
6-[4-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-吡啶-2-基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-吡啶-2-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56(4H，t)，3.62(2H，s)，3.64(4H，t)，7.34-7.37(1H，m)，7.47(2H，d)，7.60(1H，d)，7.87-7.91(1H，m)，7.96(1H，d)，8.07(2H，d)，8.25(1H，d)，8.67-8.68(1H，m)；m/z＝440[M+H]+.
实施例135
6-[4-[(4-乙磺酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-乙磺酰基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-乙磺酰基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.12(3H，t)，2.55(4H，t)，3.24-3.29(2H，m)，3.64(4H，t)，3.68(2H，s)，7.59(1H，d)，7.64(2H，d)，7.87(2H，d)，8.26(1H，d)(3.27处的信号被水部分遮盖)；m/z＝455[M+H]+.
实施例136
6-[4-[(3-丙-2-烯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-丙-2-烯氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-丙-2-烯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.53(4H，m)，3.52(2H，s)，3.62(4H，t)，4.56-4.58(2H，m)，5.25-5.28(1H，m)，5.38-5.43(1H，m)，6.02-6.09(1H，m)，6.85-6.87(1H，m)，6.92(2H，d)，7.25(1H，t)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.51处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例137
6-[4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-氯吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.55(4H，m)，3.60(2H，s)，3.62(4H，t)，7.51(1H，d)，7.59(1H，d)，7.82-7.84(1H，m)，8.25(1H，d)，8.37(1H，d)(2.53处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝398[M+H]+.
实施例138
N-[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯基]乙酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与N-(3-甲酰苯基)乙酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N-[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]乙酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.04(3H，s)，2.50-2.53(4H，m)，3.51(2H，s)，3.62(4H，t)，7.00(1H，d)，7.25(1H，t)，7.51(1H，d)，7.56-7.61(2H，m)，8.25(1H，d)，9.90(1H，s)(2.51处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝420[M+H]+.
实施例139
6-[4-[(4-丙-2-烯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-丙-2-烯氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-丙-2-烯氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49(4H，t)，3.47(2H，s)，3.61(4H，t)，4.55-4.57(2H，m)，5.25-5.28(1H，m)，5.38-5.42(1H，m)，6.02-6.09(1H，m)，6.92(2H，d)，7.24(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝419[M+H]+.
实施例140
N，N-二甲基-2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基] 哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]乙胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]乙胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.22(6H，s)，2.47-2.51(4H，m)，2.62(2H，t)，3.47(2H，s)，3.61(4H，t)，4.04(2H，t)，6.91(2H，d)，7.23(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝450[M+H]+.
实施例141
N，N-二甲基-4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-基]甲基]苯甲酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲酰-N，N-二甲基苯甲酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-4-[[4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]甲基]苯甲酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.55(4H，m)，2.90-3.02(6H，m)，3.59(2H，s)，3.63(4H，t)，7.37-7.41(4H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.53处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝434[M+H]+
实施例142
6-[4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-甲氧基吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(4H，m)，3.50(2H，s)，3.61(4H，t)，3.85(3H，s)，6.81(1H，d)，7.59(1H，d)，7.66-7.68(1H，m)，8.09(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝394[M+H]+.
实施例143
6-[4-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-吗啉-4-基吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-吗啉-4-基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.47-2.51(4H，m)，3.41-3.45(6H，m)，3.60(4H，t)，3.70(4H，t)，6.83(1H，d)，7.51-7.54(1H，m)，7.58(1H，d)，8.05(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖，一些信号被水扭曲)；m/z＝449[M+H]+.
实施例144
6-[4-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-苯氧基吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-苯氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.54(4H，m)，3.54(2H，s)，3.62(4H，t)，7.02(1H，d)，7.12-7.14(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.41-7.44(2H，m)，7.59(1H，d)，7.81-7.83(1H，m)，8.09(1H，d)，8.25(1H，d)(2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝456[M+H]+.
实施例145
6-[4-[(3-乙炔基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-乙炔基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-乙炔基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.53(4H，m)，3.55(2H，s)，3.62(4H，t)，4.17(1H，s)，7.37-7.41(3H，m)，7.45(1H，s)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝387[M+H]+.
实施例146
N-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯基]氨基甲酸叔丁酯的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与N-(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.48(9H，s)，2.48(4H，t)，3.46(2H，s)，3.61(4H，t)，7.20(2H，d)，7.42(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)，9.29(1H，s)；m/z＝478[M+H]+.
实施例147
6-[4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-乙氧基吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-乙氧基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，t)，2.48-2.51(4H，m)，3.49(2H，s)，3.61(4H，t)，4.30(2H，q)，6.78(1H，d)，7.59(1H，d)，7.64-7.67(1H，m)，8.06(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝408[M+H]+.
实施例148
6-[4-[(6-丙-2-基氧吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-丙-2-基氧吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(6-丙-2-基氧吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.29(6H，d)，2.49-2.52(4H，m)，3.48(2H，s)，3.61(4H，t)，5.21-5.26(1H，m)，6.72(1H，d)，7.59(1H，d)，7.62-7.65(1H，m)，8.06(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝422[M+H]+.
实施例149
[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯基]甲醇的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(羟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲醇。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.50-2.53(4H，m)，3.54(2H，s)，3.62(4H，t)，4.51(2H，d)，5.15(1H，t)，7.21(2H，t)，7.28-7.32(2H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.51处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝393[M+H]+.
实施例150
N-[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯基]甲磺酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与N-(3-甲酰基苯基)甲磺酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N-[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲磺酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.54(4H，m)，2.99(3H，s)，3.53(2H，s)，3.62(4H，t)，7.08(1H，d)，7.13(1H，d)，7.22(1H，s)，7.31(1H，t)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)，9.69(1H，s)(2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝456[M+H]+.
实施例151
[3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯基]甲磺酸酯的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与(3-甲酰基苯基)甲磺酸酯的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲磺酸酯。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.56(4H，m)，3.36(3H，s)，3.61-3.64(6H，m)，7.26-7.28(1H，m)，7.34(1H，s)，7.37(1H，d)，7.47(1H，t)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.54处的信号被DMSO部分遮盖.甲基信号被水扭曲)；m/z＝457[M+H]+.
实施例152
[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯基]甲磺酸酯的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与(4-甲酰苯基)甲磺酸酯的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]甲磺酸酯。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.55(4H，m)，3.38(3H，s)，3.58(2H，s)，3.63(4H，t)，7.32-7.34(2H，m)，7.46(2H，d)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)(2.53处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝457[M+H]+.
实施例153
2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯氧基]乙酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-(4-甲酰苯氧基)乙酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]乙酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.48-2.51(4H，m)，3.48(2H，s)，3.61(4H，t)，4.42(2H，s)，6.93(2H，d)，7.26(2H，d)，7.36(1H，s)，7.49(1H，s)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.50处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝436[M+H]+.
实施例154
2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲 基]苯氧基]乙腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-(4-甲酰苯氧基)乙腈的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯氧基]乙腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(4H，m)，3.51(2H，s)，3.61(4H，t)，5.16(2H，s)，7.05(2H，d)，7.33(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.51处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝418[M+H]+.
实施例155
6-[4-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10m硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物洗脱，得到6-[4-[[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(300.13MHz，DMSO-d6)δ2.23(3H，s)，2.43-2.51(8H，m)，3.12(4H，t)，3.43(2H，s)，3.56-3.62(4H，m)，6.89(2H，d)，7.15(2H，d)，7.57(1H，d)，8.24(1H，d)(2.46处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝461[M+H]+.
实施例156
N，N-二甲基-3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪 -1-基]甲基]苯甲酰胺的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲酰-N，N-二甲基苯甲酰胺的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲酰胺。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.55(4H，m)，2.90-3.01(6H，m)，3.59(2H，s)，3.63(4H，t)，7.29-7.32(1H，m)，7.36(1H，s)，7.39-7.43(2H，m)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(2.53处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝434[M+H]+.
实施例157
6-[4-[(3-丁氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-丁氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-丁氧苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ0.94(3H，t)，1.41-1.49(2H，m)，1.67-1.73(2H，m)，2.50-2.53(4H，m)，3.52(2H，s)，3.62(4H，t)，3.97(2H，t)，6.82-6.84(1H，m)，6.90(2H，t)，7.25(1H，t)，7.59(1H，d)，8.25(1H，d)(在2.52处的信号被DMSO遮盖)；m/z＝435[M+H]+.
实施例158
6-[4-[(4-丙基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-丙基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-丙基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ0.90(3H，t)，1.56-1.63(2H，m)，2.48-2.51(4H，m)，2.55(2H，t)，3.51(2H，s)，3.61(4H，t)，7.16(2H，d)，7.24(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝405[M+H]+.
实施例159
6-[4-[(4-乙基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-乙基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-乙基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.19(3H，t)，2.48-2.51(4H，m)，2.60(2H，q)，3.50(2H，s)，3.61(4H，t)，7.18(2H，d)，7.24(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝391[M+H]+.
实施例160
6-[4-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑 并 [4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-吗啉-4-基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XB ridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-吗啉-4-基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.48(4H，t)，3.09(4H，t)，3.45(2H，s)，3.60(4H，t)，3.74(4H，t)，6.91(2H，d)，7.18(2H，d)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝448[M+H]+.
实施例161
6-[4-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(二氟甲氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[4-(二氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(4H，m)，3.54(2H，s)，3.62(4H，t)，7.16(2H，d)，7.22(1H，t)，7.39(2H，d)，7.58(1H，d)，8.25(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝429[M+H]+.
实施例162
6-[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(二氟甲氧基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[[3-(二氟甲氧基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.51-2.55(4H，m)，3.58(2H，s)，3.63(4H，t)，7.07-7.11(1H，m)，7.16(1H，s)，7.23(1H，d)，7.24(1H，t)，7.41(1H，t)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)(2.49处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝429[M+H]+.
实施例163
(E)-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基] 甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与(E)-3-(4-甲酰苯基)丙-2-烯酸乙酯的还原性胺化反应按照一般合成方法7进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到(E)-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t)，2.51-2.54(4H，m)，3.59(2H，s)，3.63(4H，t)，4.21(2H，q)，6.62(1H，d)，7.40(2H，d)，7.59(1H，d)，7.64-7.67(1H，m)，7.70(2H，d)，8.25(1H，d)(2.52处的信号被DMSO部分遮盖)；m/z＝461[M+H]+.
实施例164
6-[4-[(2-甲磺酰苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲磺酰苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲磺酰基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.92(2H，m)，2.67(2H，t)，2.79-2.83(2H，m)，3.27(3H，s)，3.74(2H，t)，3.78(2H，t)，4.03(2H，s)，7.51(1H，d)，7.55-7.60(3H，m)，7.95(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝455[M+H]+.
实施例165
6-[4-[(3-甲磺酰苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲磺酰苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲磺酰苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.92(2H，m)，2.64(2H，t)，2.77-2.81(2H，m)，3.18(3H，s)，3.73-3.78(6H，m)，7.50(1H，d)，7.53(1H，d)，7.61(1H，d)，7.80(1H，d)，7.84(1H，s)，8.22(1H，d)；m/z＝455[M+H]+.
实施例166
6-[4-[(4-甲磺酰苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲磺酰苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲基磺酰苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.92(2H，m)，2.64(2H，t)，2.77(2H，t)，3.19(4H，s)，3.73-3.78(6H，m)，7.50(1H，d)，7.53(2H，d)，7.81(2H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝455[M+H]+.
实施例167
6-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.92(2H，m)，2.63(2H，t)，2.76(2H，t)，3.61(2H，s)，3.70-3.74(5H，m)，3.76(2H，t)，6.83(1H，t)，6.94(1H，d)，7.19(1H，t)，7.26(1H，d)，7.49(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝407[M+H]+.
实施例168
3-(三氟甲基)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1- 基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.91(2H，sm，2.65(2H，t)，2.75(2H，t)，3.73-3.77(6H，m)，7.46(2H，d)，7.50(1H，d)，7.58(2H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝445[M+H]+.
实施例169
6-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.85-1.91(2H，m)，2.64(2H，t)，2.76(2H，t)，3.68(2H，s)，3.71(2H，t)，3.76(2H，t)，7.06-7.11(2H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.36(1H，t)，7.48(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝395[M+H]+.
实施例170
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚 -1-基]甲基]苯甲腈的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲酰苯甲腈的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.91(2H，m)，2.63(2H，t)，2.75(2H，t)，3.72(2H，s)，3.73-3.79(4H，m)，7.45(2H，d)，7.49(1H，d)，7.69(2H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝402[M+H]+.
实施例171
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚 -1-基]甲基]苯甲腈的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲酰苯甲腈的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.91(2H，m)，2.63(2H，t)，2.75(2H，t)，3.69(2H，s)，3.72-3.77(4H，m)，7.45(1H，t)，7.50(1H，d)，7.59(1H，d)，7.69(2H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝402[M+H]+.
实施例172
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.90(2H，m)，2.63(2H，t)，2.75(2H，t)，3.65(2H，s)，3.73(2H，t)，3.76(2H，t)，7.01-7.04(2H，m)，7.08(1H，d)，7.26-7.30(1H，m)，7.49(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝395[M+H]+.
实施例173
6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.84-1.90(2H，m)，2.61(2H，t)，2.74(2H，t)，3.60(2H，s)，3.67(3H，s)，3.73-3.77(4H，m)，6.77-6.82(3H，m)，7.16(1H，t)，7.49(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝407[M+H]+.
实施例174
3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1- 基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.90(2H，m)，2.65(2H，t)，2.77(2H，t)，3.76(6H，d)，7.42(1H，t)，7.45-7.52(2H，m)，7.65(2H，t)，8.22(1H，d)；m/z＝445[M+H]+.
实施例175
6-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.90(2H，m)，2.64(2H，t)，2.75(2H，t)，3.64(2H，s)，3.73(2H，t)，3.76(2H，t)，7.19-7.21(1H，m)，7.24-7.28(3H，m)，7.49(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝411[M+H]+.
实施例176
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-氯苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.90(2H，m)，2.61(2H，t)，2.73(2H，t)，3.62(2H，s)，3.71-3.76(4H，m)，7.25-7.30(4H，m)，7.49(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝411[M+H]+.
实施例177
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-氟苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.90(2H，m)，2.61(2H，t)，2.72(2H，t)，3.61(2H，s)，3.71-3.75(4H，m)，7.05(2H，t)，7.26-7.29(2H，m)，7.49(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝395[M+H]+.
实施例178
6-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.90(2H，m)，2.22(3H，s)，2.61(2H，t)，2.73(2H，t)，3.58(2H，s)，3.70-3.77(4H，m)，7.03(3H，d)，7.13(1H，t)，7.49(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝391[M+H]+.
实施例179
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1- 基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.89(2H，m)，2.65(2H，t)，2.77(2H，t)，3.71-3.79(6H，m)，7.45-7.51(2H，m)，7.53-7.59(3H，m)，8.22(1H，d)；m/z＝445[M+H]+.
实施例180
2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚 -1-基]甲基]苯甲腈的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲酰基苯甲腈的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.89(2H，m)，2.69(2H，t)，2.80(2H，t)，3.71-3.78(6H，m)，7.42(1H，t)，7.46-7.51(2H，m)，7.57(1H，t)，7.70(1H，d)，8.20(1H，d)；m/z＝402[M+H]+.
实施例181
6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.89(2H，m)，2.59(2H，t)，2.71(2H，t)，3.54(2H，s)，3.70-3.74(7H，m)，6.79(2H，d)，7.14(2H，d)，7.48(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝407[M+H]+.
实施例182
6-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.82-1.89(2H，m)，2.26(3H，s)，2.60(2H，t)，2.71(2H，t)，3.57(2H，s)，3.70-3.74(4H，m)，7.03(2H，d)，7.11(2H，d)，7.48(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝391[M+H]+.
实施例183
6-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-甲基苯甲醛的还原性胺化的反应按照一般合成方法8进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(2-甲基苯基)甲基]-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.78-1.85(2H，m)，2.15(3H，s)，2.61(2H，t)，2.71-2.77(2H，m)，3.55(2H，s)，3.71(2H，t)，3.75(2H，t)，7.04-7.09(2H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.16-7.18(1H，m)，7.48(1H，d)，8.20(1H，d)；m/z＝391[M+H]+.
实施例184
3-(三氟甲基)-6-[4-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4] 三唑并[4，3-a]吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶与6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.60(4H，t)，3.22(4H，t)，3.73(2H，s)，7.54(1H，s)，7.72-7.75(1H，m)，7.90-7.94(2H，m)，8.05-8.07(1H，m)，8.75(1H，s)；m/z＝431[M+H]+.
实施例185
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与3-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58(4H，t)，3.22(4H，t)，3.68(2H，s)，7.54(1H，s)，7.60(1H，t)，7.66(2H，d)，7.70(1H，s)，7.72-7.74(1H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝430[M+H]+.
实施例186
3-(三氟甲基)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑 并[4，3-a]吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶与4-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[4-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58(4H，t)，3.22(4H，t)，3.67(3H，s)，7.54(1H，s)，7.58-7.60(2H，m)，7.71-7.74(3H，m)，7.92-7.94(1H，m)；m/z＝430[M+H]+.
实施例187
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯甲腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶与4-甲酰苯甲腈的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58(4H，t)，3.22(4H，t)，3.67(2H，s)，7.54(1H，s)，7.57(2H，d)，7.72-7.74(1H，m)，7.83(2H，d)，7.93(1H，d)；m/z＝387[M+H]+.
实施例188
3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯甲腈的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与3-甲酰苯甲腈的还原性胺化按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.57(4H，t)，3.22(4H，t)，3.64(2H，s)，7.54(1H，s)，7.58(1H，t)，7.72-7.74(2H，m)，7.75-7.77(1H，m)，7.80(1H，s)，7.93(1H，d)；m/z＝387[M+H]+.
实施例189
6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与3-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(3-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.57(4H，t)，3.21(4H，t)，3.60(2H，s)，7.08-7.12(1H，m)，7.16-7.21(2H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.54(1H，s)，7.72-7.74(1H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝380[M+H]+.
实施例190
6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与4-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-氯苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.55(4H，t)，3.20(4H，t)，3.56(2H，s)，7.39(4H，d)，7.53(1H，s)，7.71-7.74(1H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝396[M+H]+.
实施例191
6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与4-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.55(4H，t)，3.20(4H，t)，3.55(2H，s)，7.18(2H，t)，7.37-7.40(2H，m)，7.53(1H，s)，7.71-7.74(1H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝380[M+H]+.
实施例192
6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶的制备
6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶与4-甲氧基苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法9进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[4-[(4-甲氧基苯基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.53(4H，t)，3.19(4H，t)，3.49(2H，s)，3.76(3H，s)，6.88-6.92(2H，m)，7.25(2H，d)，7.53(1H，s)，7.71-7.73(1H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝392[M+H]+.
实施例193
6-[2-吡啶-4-基甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡啶-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-(吡啶-4-基甲基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.98(2H，s)，3.42(1H，d)，3.62(2H，s)，3.75-3.78(2H，m)，7.30-7.33(3H，m)，8.23(1H，d)，8.48(2H，q)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝390[M+H]+.
实施例194
6-[2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲氧基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(3-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.96(2H，s)，3.55(2H，s)，3.70(3H，s)，3.72-3.76(2H，m)，6.79-6.81(1H，m)，6.85-6.86(2H，m)，7.21(1H，t)，7.31(1H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例195
6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲氧基苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.94-2.95(2H，m)，3.40(2H，s)，3.50(2H，s)，3.73(5H，s)，6.85(2H，d)，7.19(2H，d)，7.30(1H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝419[M+H]+.
实施例196
3-(三氟甲基)-6-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[2-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.61-2.64(2H，m)，2.97-2.98(2H，m)，3.34(1H，s)，3.68(2H，s)，3.72-3.75(2H，m)，7.31(1H，d)，7.54(1H，t)，7.59-7.67(3H，m)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝457[M+H]+.
实施例197
3-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六 氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-甲酰苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.60-2.63(2H，m)，2.97-2.98(2H，m)，3.64(2H，s)，3.73-3.77(2H，m)，7.31(1H，d)，7.53(1H，t)，7.65(1H，d)，7.71(2H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝414[M+H]+.
实施例198
6-[2-[(3-氯苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(3-氯苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.59-2.62(2H，m)，2.97(2H，d)，3.32-3.35(245H，m)，3.59(2H，s)，3.72-3.76(2H，m)，7.25-7.35(5H，m)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝423[M+H]+.
实施例199
3-(三氟甲基)-6-[2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯 并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-(三氟甲基)苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.59-2.62(1H，m)，2.97-3.01(2H，m)，3.67(2H，s)，3.74-3.77(2H，m)，7.31(1H，d)，7.52(2H，d)，7.66(2H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝457[M+H]+
实施例200
6-[2-[(3-氟苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与3-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(3-氟苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.65(1H，m)，2.97(2H，d)，3.60(2H，s)，3.73-3.77(2H，m)，7.03-7.07(1H，m)，7.11(1H，d)，7.13(1H，d)，7.30(1H，t)，7.33-7.36(1H，m)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝407[M+H]+.
实施例201
3-(三氟甲基)-6-[2-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢 吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-(三氟甲基)-6-[2-[[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.64(4H，m)，2.98-3.02(2H，m)，3.34(1H，s)，3.73-3.75(4H，m)，3.77(1H，s)，7.31(1H，d)，7.84(1H，d)，7.99(1H，d)，8.22(1H，d)，8.69(1H，s)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝458[M+H]+.
实施例202
4-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六 氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-吡啶-2-酮的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与2-羟基吡啶-4-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]-1H-吡啶-2-酮。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.58-2.59(2H，m)，2.98-2.99(2H，m)，3.78(2H，t)，6.11(1H，d)，6.21(1H，s)，7.25(1H，d)，7.32(1H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝406[M+H]+.
实施例203
6-[2-[(4-氟苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-氟苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(4-氟苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56-2.59)(2H，m)，2.96(2H，s)，3.56(2H，s)，3.73-3.76(2H，m)，7.11(2H，t)，7.31(1H，d)，7.32(2H，t)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝407[M+H]+.
实施例204
6-[2-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-氯苯甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-[(4-氯苯基)甲基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.56-2.59(2H，m)，2.96(2H，s)，3.57(2H，s)，3.74(1H，d)，3.77(1H，s)，7.29-7.36(5H，m)，8.21-8.23(1H，m)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝423[M+H]+.
实施例205
4-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六 氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与4-甲酰苯甲腈的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-[[5-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈。1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.54-2.62(4H，m)，2.97-2.98(2H，m)，3.67(2H，s)，3.78-3.74(2H，m)，7.31(1H，d)，7.50(2H，d)，8.22(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝414[M+H]+.
实施例206
6-[2-(吡啶-3-基甲基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5- 基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪与吡啶-3-甲醛的还原性胺化反应按照一般合成方法10进行。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，30mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-[2-(吡啶-3-基甲基)-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ2.53-2.56(2H，m)，2.59-2.62(2H，m)，2.93-3.01(2H，m)，3.61(2H，s)，3.72-3.76(2H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.33(1H，d)，7.68-7.70(1H，m)，8.22(1H，d)，8.45-8.46(1H，m)，8.49(1H，d)(一些峰被溶剂遮盖)；m/z＝390[M+H]+.
实施例207
(3-甲氧基苯基)-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]甲酮的制备
6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照一般合成方法11用3-甲氧基苯甲酰氯酰化。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到(3-甲氧基苯基)-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]甲酮。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.96-3.17(2H，m)，3.34-3.60(4H，m)，3.62-3.90(7H，m)，6.98-7.11(3H，m)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，8.23(1H，d)；m/z＝433[M+H]+.
实施例208
2-甲基-1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丙-1-酮的制备
将6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照一般合成方法11用2-甲基丙酰氯酰化。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到2-甲基-1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丙-1-酮。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ0.94-1.05(6H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.95-3.19(2H，m)，3.24-3.29(1H，m)，3.35-3.54(3H，m)，3.55-3.64(1H，m)，3.71-3.83(3H，m)，7.24(1H，d)，8.22(1H，d)(在3.3的信号被水部分遮盖)；m/z＝369[M+H]+.
实施例209
3-甲基-1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]-1，3，3a， 4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丁-1-酮的制备
将6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照一般合成方法11用3-甲基丁酰氯酰化。粗产物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到3-甲基-1-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基]丁-1-酮。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ0.84-0.94(6H，m)，1.92-2.06(1H，m)，2.09-2.15(2H，m)，2.92-3.18(2H，m)，3.24-3.35(1H，m)，3.35-3.48(3H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.67-3.82(3H，m)，7.24(1H，d)，8.22(1H，d)(在3.3的信号被水部分遮盖)；m/z＝383[M+H]+.
实施例210
6-(5-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(0.080g，0.36mmol)在乙醇(2mL)中的溶液依次加入2-苄基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐(0.129g，0.54mmol)和二异丙基乙胺(0.070g，0.54mmol)。将反应混合物在70℃加热4小时，然后蒸发，留下不挥发的残余物。该残余物用制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％三氟乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到部分纯化的产物，将其用离子交换色谱法进一步纯化，使用SCX柱，用7M的氨水/甲醇作为洗脱剂洗脱，得到6-(5-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪(0.116g，83％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，CDCl3)2.57-2.71(4H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.39-3.49(2H，m)，3.61(2H，s)，3.74-3.86(2H，m)，6.87(1H，d)，7.20-7.34(5H，m)，7.89(1H，d)；m/z＝389[M+H]+.
实施例211
5-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡 咯-2(1H)-羧酸叔丁酯的制备
将六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.15g，14.83mmol)加到6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3g，13.48mmol)和二异丙基乙胺(4.66mL，26.96mmol)在乙醇(50mL)中的混合物里。将该混合物于10分钟内温热至70℃，在70℃搅拌1小时，冷却至环境温度得到沉淀。过滤收集沉淀，用乙醇(50mL)洗，真空干燥，得到5-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(3.00g，55.9％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO)d 1.39(s，9H)，2.96-3.09(m，2H)，3.16-3.26(m，2H)，3.35-3.47(m，2H)，3.48-3.60(m，2H)，3.67-3.80(m，2H)，7.23(d，1H)，8.22(d，1H)；m/z 399(M+H+).
实施例212
4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲 基) 苯胺的制备
将三氟乙酸(0.5mL，0.15mmol)和4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.072g，0.15mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物在环境温度下搅拌2小时，然后蒸发，得到不挥发的残余物。该残余物用制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％三氟乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到部分纯化的产物，将其用离子交换色谱法进一步纯化，使用SCX柱，用7M氨水/甲醇洗脱，得到4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯胺(0.032g，56.2％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.24-2.32(4H，m)，3.18(2H，s)，3.35-3.49(4H，m)，4.79(2H，s)，6.36(2H，d)，6.79(2H，d)，7.41(1H，d)，8.07(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
作为起始物使用的4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯制备如下：
4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制备
向(聚苯乙烯基甲基)三甲铵氰基硼氢化物(4.1mmol/g，0.097g，0.4mmol)和N-(4-甲酰苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.0884g，0.4mmol)的混合物中加入6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.079g，0.29mmol)在乙酸和二氯甲烷混合物(1∶9，3mL)中的溶液。将反应混合物摇荡4天，然后过滤。将滤液蒸发，不挥发的残余物用HPLC纯化，使用Waters XBridge Prep C18 OBD柱(5μ硅胶，21mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含0.05％氨水)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到4-((4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基甲酸叔丁酯(0.0722g，52％)，为白色固体，使用前不再纯化。
实施例213
N-(4-氟苯基)-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6- 基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酰胺
向6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.05g，0.17mmol)在甲苯中的悬浮液加入1-氟-4-异氰酸基苯(0.026g，0.19mmol)。将反应混合物在70℃加热1小时后蒸发，得到不挥发的残留物。该残余物用制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％三氟乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N-(4-氟苯基)-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酰胺(0.0309g，42％)，为白色固体。
实施例214
N，N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6- 基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-磺酰胺
向二异丙基乙胺(0.044g，0.34mmol)和6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.05g，0.17mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物依次加入N，N-二甲基氨磺酰氯(0.027g，0.19mmol)和二氯甲烷。将反应混合物搅拌1小时后蒸发，得到不挥发的残余物。该残余物用制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％三氟乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到N，N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-磺酰胺(0.0206g，30％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.75(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.72-3.81(2H，m)，7.27(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝406[M+H]+.
实施例215
6-(5-乙磺酰-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-3-(三氟甲 基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪
向二异丙基乙胺(0.044g，0.34mmol)和6-(六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.050g，0.17mmol)在甲苯(1.5mL)中的混合物依次加入乙磺酰氯(0.024g，0.19mmol)和二氯甲烷(0.5mL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，然后在50℃下1小时，蒸发得到不挥发的残余物。该残余物用制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Luna C18 100A柱(10μ硅胶，21mm直径，150mm长)，用极性渐减的水(含0.1％三氟乙酸)和乙腈的混合物作为洗脱剂洗脱，得到6-(5-乙磺酰基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[3，4-f]哒嗪(0.0143g，22％)，为白色固体。
1H NMR(300.132MHz，DMSO-d6)δ2.75(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.17-3.24(2H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.72-3.81(2H，m)，7.27(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝406[M+H]+.
实施例216
6-[(2R，5S)-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901761
在搅拌下将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(4.45g，20mmol)、(2S，5R)-1-苄基-2，5-二甲基哌嗪(4.90g，24.00mmol)和DIPEA(5.14mL，30.00mmol)在DMF(40mL)中的溶液于125℃加热2小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶于DCM中，依次用1M K2CO3水溶液、水和饱和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，用75％EtOAc/异己烷洗脱。将纯级分蒸发至干，得到6-[(2R，5S)-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(6.16g，79％)为棕色胶状物。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.01-1.03(3H，m)，1.26(3H，d)，2.34-2.37(1H，m)，2.80-2.84(1H，m)，3.11(1H，t)，3.44-3.48(1H，m)，3.53(1H，d)，3.66(1H，d)，3.93(1H，d)，4.42(1H，s)，7.24-7.30(1H，m)，7.31-7.41(4H，m)，7.56-7.59(1H，m)，8.22-8.26(1H，m)；m/z＝391[M+H]+.
实施例217
6-[(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901771
吡啶-3-甲醛和6-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(2R，5S)-2，5-二甲基-4-(3-吡啶甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率84％
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.09-1.11(3H，m)，1.33(3H，d)，2.36-2.40(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.53-3.59(2H，m)，3.69(1H，d)，3.84(1H，d)，4.31(1H，s)，7.03(1H，d)，7.28-7.30(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.91(1H，d)，8.52-8.54(1H，m)，8.60(1H，d)；m/z＝392[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
6-[(2R，5S)-4-苄基-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(6.1g，15.62mmol)在乙醇(150mL)和5M盐酸(9.37mL，46.87mmol)中的溶液于10％钯/碳(1g，9.40mmol)上在1气压氢气下加氢3天。滤除催化剂，将滤液蒸发。残余物溶入DCM中，用2M K2CO3水溶液洗。有机相在MgSO4上干燥并蒸发。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，用2至5％的氨的甲醇溶液/DCM梯度洗脱。将产物级分蒸发至接近干燥，从乙醚中结晶，得到6-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.430g，30.5％)，为白色晶状固体。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.23-1.25(3H，m)，1.33(3H，d)，2.71-2.75(1H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.47(1H，d)，3.59-3.64(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，7.04(1H，d)，7.92(1H，d)；m/z＝301[M+H]+
实施例218-222
以下化合物从6-[(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发，按照一般合成方法5，以73-82％的产率制得：
Figure BPA00001205741901781
Figure BPA00001205741901782
实施例223
6-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901792
吡啶-3-甲醛和6-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(2S，5R)-2，5-二甲基-4-(哌啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率84％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.09-1.11(3H，m)，1.33(3H，d)，2.36-2.40(1H，m)，2.88-2.95(1H，m)，3.15-3.18(1H，m)，3.53-3.59(2H，m)，3.69(1H，d)，3.84(1H，d)，4.31(1H，s)，7.03(1H，d)，7.28-7.30(1H，m)，7.71-7.74(1H，m)，7.91(1H，d)，8.52-8.54(1H，m)，8.60(1H，d)；m/z＝392[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
(2R，5S)-2，5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在搅拌下将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪(4.45g，20mmol)，(2R，5S)-2，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.14，24mmol)和DIPEA(5.14mL，30.00mmol)在DMF(40.0mL)中的溶液在125℃加热2.5小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶在DCM中，依次用1M K2CO3水溶液、水和饱和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱。将产物级分蒸发，用乙醚湿磨。过滤收集固体，用乙醚洗，真空干燥，得到(2R，5S)-2，5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.09g，76％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.21(6H，m)，1.44(9H，s)，3.36-3.42(2H，m)，3.71(1H，d)，3.88(1H，d)，4.25-4.35(1H，m)，4.47(1H，s)，7.59(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝401[M+H]+.
6-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在搅拌下于5分钟内向TFA(25mL)中分批加入(2R，5S)-2，5-二甲基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.01g，15mmol)。该反应温和地放热，将反应混合物再搅拌15分钟。蒸发大部分TFA，残余物用1M K2CO3水溶液碱化。将其用DCM(4×200mL)充分萃取，合并的有机相用MgSO4干燥，蒸发得到油状物，它快速结晶。过滤收集固体，真空干燥，得到6-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3.52g，78％)，为白色晶状固体。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.23-1.25(3H，m)，1.33(3H，d)，2.71-2.75(1H，m)，3.32-3.39(2H，m)，3.47(1H，d)，3.59-3.64(1H，m)，4.15-4.19(1H，m)，7.04(1H，d)，7.92(1H，d)；m/z＝301[M+H]+.
实施例224-228
以下化合物由6-[(2S，5R)-2，5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发，按照一般合成方法5，以63-84％的产率制得。
Figure BPA00001205741901801
Figure BPA00001205741901811
实施例229
6-[4-[2-(2-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
在搅拌下将6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪二盐酸盐(0.173g，0.5mmol)、DIPEA(0.300mL，1.75mmol)和2-氟苯乙基溴化物(0.084mL，0.60mmol)在DMF(2mL)中的溶液在100℃加热2.5小时。反应未进行完全，再加入DIPEA(0.300mL，1.75mmol)和2-氟苯乙基溴化物(0.084mL，0.60mmol)。将溶液在100℃再搅拌90分钟。粗产物用制备型HPLC纯化(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)，用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂洗脱。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[2-(2-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.13g，66.4％)，为松脆的泡沫状物。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.53-2.61(6H，m)，2.81-2.85(2H，m)，3.61(4H，t)，7.12-7.17(2H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.34-7.39(1H，m)，7.61(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝395[M+H]+.
实施例230-235
以下化合物由6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哌嗪和合适的苯乙基溴化物出发，按照与实施例229相似的方法，以24-64％的产率制得。
Figure BPA00001205741901821
Figure BPA00001205741901831
实施例236-247
以下化合物从合适的3-取代的6-氯-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照相应的脚注中所述得到)和合适的苄基哌嗪出发，按照与实施例216相似的方法，以33-89％的产率得到。
Figure BPA00001205741901832
Figure BPA00001205741901841
Figure BPA00001205741901851
[1]从6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备，该化合物按照一般合成方法1起始物的制备中所述得到。
[2]从6-氯-3-(1，1-二氟乙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备，该化合物按照与一般合成方法1起始物的制备相似的方法，由3-氯哒嗪-6-基肼和2，2-二氟丙酸出发得到，产率66％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.37(3H，t)，7.25(1H，d)，8.15(1H，d)；m/z＝219[M+H]+.
[3]从6-氯-3-(1，1-二氟丙基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备，该化合物按照与一般合成方法1起始物的制备相似的方法，由3-氯哒嗪-6-基和2，2-二氟丁酸出发，以52％的产率得到。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t)，2.60-2.74(2H，m)，7.24(1H，d)，8.15(1H，d)；m/z＝274[M+H]+.
实施例248-263
以下化合物由3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发，按照一般合成方法5以35-83％的产率得到。
Figure BPA00001205741901853
Figure BPA00001205741901861
Figure BPA00001205741901871
作为起始物使用的3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
4-[3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
在搅拌下将6-氯-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3.07g，15mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.55g，18.00mmol)和DIPEA(3.85mL，22.50mmol)在DMF(25mL)中的溶液在100℃加热1小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶在DCM中，依次用1M的K2CO3、水和饱和盐水洗。有机层用MgSO4干燥，过滤后蒸发。粗产物用乙醚湿磨，过滤收集固体，用乙醚洗，真空干燥，得到4-[3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.05g，95％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，3.60(8H，s)，7.04(1H，d)，7.13(1H，t)，7.94(1H，d)；m/z＝355[M+H]+.
3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在搅拌下向4-[3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.0g，14.11mmol)在1，4-二氧杂环己烷(14.11mL)中的部分溶液于环境温度下加入4M的HCl/二氧杂环己烷(10.58mL，42.33mmol)，将混合物搅拌1小时。在此期间形成了透明的溶液，它沉淀出胶状物，在进一步搅拌时结晶。过滤收集沉淀，用乙醚洗，干燥，得到二盐酸盐。将其溶在MeOH中，吸附在SCX柱上，然后用2M的氨/甲醇洗脱。产物在蒸发时结晶，用乙醚湿磨。过滤收集固体，用乙醚洗，真空干燥，得到3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3.28g，91％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.01-3.03(4H，m)，3.59(4H，t)，7.02-7.05(1H，m)，7.13(1H，t)，7.90(1H，d)；m/z＝255[M+H]+.
实施例264-265
以下化合物均由3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发，按照一般合成方法5，以78％的产率得到：
Figure BPA00001205741901881
Figure BPA00001205741901882
实施例266
3-(二氟甲基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741901891
3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚和3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例216相似的方法反应，得到3-(二氟甲基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率85％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.81-1.92(2H，m)，2.23-2.26(2H，m)，3.17(1H，t)，3.18-3.25(2H，m)，4.36(2H，s)，6.99-6.99(1H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.15(1H，t)，7.19-7.23(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.65(1H，s)，7.90(1H，s)，8.04(1H，s)；m/z＝369[M+H]+.
实施例267-268
以下化合物由3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-芳氧基哌啶出发，按照与实施例216相似的方法，以83-89％的产率制得：
Figure BPA00001205741901892
Figure BPA00001205741901893
Figure BPA00001205741901901
实施例269
3-(二氟甲基)-6-[4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901902
在搅拌下将6-氯-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(103mg，0.5mmol)，(R)-1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪(125mg，0.6mmol)(按照J.Med.Chem.2007，50，3528中所述制备)和DIPEA(97mg，0.75mmol，129μL)在DMF(2mL)中的溶液在100℃加热2小时。粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到3-(二氟甲基)-6-[4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(158mg，84％)，为松脆的泡沫体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d)，2.48-2.54(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，3.43(1H，q)，3.54-3.62(4H，m)，6.99-7.05(3H，m)，7.12(1H，t)，7.28-7.31(2H，m)，7.88(1H，d)；m/z＝377[M+H]+.
实施例270
6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪和6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例269相似的方法反应，得到6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率75％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d)，2.49-2.54(2H，m)，2.60-2.65(2H，m)，3.41(1H，q)，3.53-3.62(4H，m)，6.99(1H，d)，7.12(1H，t)，7.20-7.24(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.88(1H，d)；m/z＝437[M+H]+.
作为起始物使用的(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪制备如下：
(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-甲苯磺酰基哌嗪的制备
将N，N-二(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(4.0g，13.50mmol)和(R)-1-(4-溴苯基)乙胺(2.57g，12.83mmol)在DIPEA(5mL)中搅拌并在125℃加热32小时。将形成的深色混合物冷却至80℃，然后慢慢加入乙醇/水混合物(70∶30，20mL)，得到棕色沉淀。过滤收集沉淀，用乙醇/水(70∶30)和异己烷洗，空气干燥，得到(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]-4-甲苯磺酰基哌嗪(4.45g，78％)，为棕色固体，使用前不再纯化。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.27(3H，d)，2.40-2.45(5H，m)，2.52-2.57(2H，m)，2.97(4H，m)，3.32(1H，q)，7.10(2H，d)，7.32(2H，d)，7.40(2H，d)，7.62(2H，d)；m/z＝423/425[M+H]+.
(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪的制备
室温下将(R)-1-(1-(4-溴苯基)乙基)-4-甲苯磺酰基哌嗪(4.44g，10.49mmol)和4-羟基苯甲酸(4.35g，31.46mmol)在氢溴酸(33％的AcOH溶液，40mL)中搅拌48小时。然后向该深色混合物中加水(40mL)，再继续搅拌2小时，得到浅褐色固体，将其滤出，用水(10mL)洗。合并的滤液和洗液用甲苯(3×50mL)洗，然后冷却至5℃，用40％NaOH碱化至pH＞10。形成的混合物用叔丁基甲基醚(2×50mL)萃取，合并的萃取液用饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发后得到(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪(2.69g，95％)，为橙色的粘稠油状物。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31(3H，d)，2.29-2.35(2H，m)，2.37-2.48(2H，m)，2.85(4H，t)，3.30(1H，q)，7.19(2H，d)，7.42(2H，d)；m/z＝269/271[M+H]+.
实施例271
3-(二氟甲基)-6-[4-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901921
1-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]哌嗪(按照J.Med.Chem.2007，50，3528中所述得到)和6-氯-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例269相似的方法反应，得到3-(二氟甲基)-6-[4-[4-氟苯基]-1-甲基乙基]哌嗪-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率62％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.37(6H，s)，2.61(4H，t)，3.56(4H，t)，6.98-7.02(3H，m)，6.98-7.24(1H，m)，7.49-7.53(2H，m)，7.86-7.89(1H，m)；m/z＝391[M+H]+.
实施例272
6-[1-(3-氟苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901922
3-氟苯甲醛和6-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[1-(3-氟苄基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率46％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.76(4H，s)，3.29(2H，d)，3.67(2H，s)，6.72(1H，t)，6.95-7.00(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.27-7.33(1H，m)，7.54(1H，d)，8.11(1H，d)；m/z＝376[M-H]-.
作为起始物使用的6-(3，6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：4-(6-氯哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)羧酸叔丁酯的制备
在搅拌下向3，6-二氯哒嗪(0.968g，6.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.010g，6.50mmol)和四(三苯膦)合钯(0)(0.376g，0.33mmol)在DME(20mL)中的溶液加入NaHCO3饱和水溶液(10mL)。将容器用氮吹洗，并将该初始悬浮液在80℃加热9小时。反应混合物用DCM稀释，用水洗。有机相用MgSO4干燥后蒸发。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，使用35-45％的乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-(6-氯哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.929g，48.3％)，为无色的晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.50(9H，s)，2.77-2.78(2H，m)，3.67(2H，t)，4.18(2H，q)，6.62(1H，s)，7.45(1H，d)，7.55(1H，d)；m/z＝240[M+H-亚丁基]+.
4-(6-肼基哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
在搅拌下将4-(6-氯哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(870mg，2.94mmol)和水合肼(4.29mL，88.25mmol)在乙腈(15mL)中的混合物在80℃加热4小时。将该混合物部分蒸发(除去乙腈)，用水(10mL)稀释。反应混合物用DCM(3×50mL)萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤和蒸发，得到胶状的粗产物，它在用乙醚湿磨时结晶。过滤收集沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到4-(6-肼基哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(503mg，58.7％)，为奶油色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.76-2.79(2H，m)，3.65(2H，t)，4.00(2H，s)，4.13(2H，q)，6.07(1H，s)，6.33-6.35(1H，m)，6.95(1H，d)，7.43(1H，d)；m/z＝292[M+H]+.
6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将TFA(2mL)一次加入到4-(6-肼基哒嗪-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(480mg，1.6mmol)中，它溶解并激烈发泡。将溶液压在70℃搅拌24小时，然后蒸发，残余物溶于甲醇中。在SCX柱中色谱分离，用2M的氨/甲醇洗脱。将含产物的级分蒸发至干，用乙醚湿磨，得到6-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(90mg，20.29％)，为奶油色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.79(2H，s)，3.37(2H，t)，3.91(2H，s)，6.99(1H，s)，7.96(1H，d)，8.49(1H，d)，NH 未观察到；m/z＝270[M+H]+.
实施例273
Figure BPA00001205741901941
三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901942
在搅拌下向N-羟基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲亚胺酰胺(165mg，0.5mmol)和DIPEA(97mg，0.75mmol)在THF(3mL)中的部分溶液加入3-氯苯甲酰氯(92mg，0.53mmol)。反应混合物在30分钟内变成透明溶液，1小时后LCMS指示完成了初始酰化。将反应混合物用微波在150℃加热15分钟，在这之后LCMS表明完全环化形成所要的产物。将反应混合物蒸发，残余物用乙醇短暂煮沸，冷却和过滤，得到6-[4-[5-(3-氯苯基)-1，2，4-二唑-3-基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(104mg，46％)，为晶状粉末。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.60-3.63(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，7.65-7.69(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，8.01-8.06(2H，m)，8.32(1H，d)；m/z＝451[M+H]+.
作为起始物使用的N-羟基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲亚胺酰胺制备如下：
4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲腈的制备：
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(3.48g，15.65mmol)、哌嗪-1-甲腈(2g，17.99mmol)和DIPEA(3.54mL，20.34mmol)在DMF(20mL)中的溶液于搅拌下在70℃加热1小时。将溶液蒸发，分配在DCM和1MK2CO3水溶液中。有机相用水洗，用MgSO4干燥，蒸发并用乙醚湿磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲腈(4.29g，92％)，为奶油色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.41-3.43(4H，m)，3.75(4H，t)，7.05(1H，d)，8.02(1H，d)；m/z＝298[M+H]+.
N-羟基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲亚胺酰胺
在搅拌下向4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲腈(2.5g，8.41mmol)在乙醇(16.82mL)中的悬浮液加入羟胺(50％w/v水溶液)(0.667mL，10.09mmol)，将该悬浮液在环境温度下搅拌。20分钟后起始物大部分溶解，产物开始结晶。将该混合物搅拌2小时，过滤收集沉淀，依次用EtOH和乙醚洗，真空干燥，得到N-羟基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲亚胺酰胺(2.410g，87％)，为无色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.15(3H，t)，3.44-3.47(1H，m)，3.58-3.63(4H，m)，5.24-5.26(1H，m)，6.09 & 8.37(1H，2S)，7.63(1H，d)，8.26-8.29(1H，m)，8.38(1H，s)，未观察到可交换的)；m/z＝331[M+H]+.
实施例274-277
以下化合物从N-羟基-4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-甲亚胺酰胺和合适的苯甲酰氯出发，按照与实施例273相似的方法，以43-55％的产率制得：
Figure BPA00001205741901951
  实施例   R   1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)   m/z[M+H]+
  274   4-F   δ3.59-3.62(4H，m)，3.78-3.81(4H，m)，7.45-7.50   433
实施例278-284
以下化合物从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的吲哚-3-甲醛出发，按照一般合成方法5，以9-71％的产率制得：
Figure BPA00001205741901962
Figure BPA00001205741901971
[1]在CDCl3中测定的谱图
实施例285
6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901972
向6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.37mmol)在DCM(2mL)/乙酸(0.2mL)中的溶液加入1H-吲唑-3-甲醛(75mg，0.51mmol)和(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基硼氢化物(125mg，0.51mmol)。将混合物在环境温度下搅拌18小时。滤除对脂，将滤液蒸发。粗产物用制备型HPLC(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(89mg，60％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.60(4H，t)，3.61(4H，t)，3.92(2H，s)，7.09-7.13(1H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.50(1H，d)，7.57(1H，d)，7.90(1H，d)，8.23(1H，d)，12.85(1H，s)；m/z＝403[M+H]+.
实施例286-292
以下化合物由3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的吲哚-3-甲醛出发，按照一般合成方法5制备，产率57-74％：
Figure BPA00001205741901982
Figure BPA00001205741901991
实施例293
3-(二氟甲基)-6-[4-(1H-吲哚-3-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901992
吲唑-3-甲醛和3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到3-(二氟甲基)-6-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率65％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.57-2.61(4H，m)，3.61(4H，t)，3.92(2H，s)，7.11(1H，t)，7.33-7.37(1H，m)，7.48-7.52(2H，m)，7.52(1H，t)，7.91(1H，s)，8.17(1H，d)，12.85(1H，s)；m/z＝385[M+H]+.
实施例294
6-[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧)甲基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741901993
在搅拌下将氢化钠(60％油分散体，42mg，1.05mmol)加到四氢-4H-吡喃-4-醇(1g)中。加入6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(133mg，0.35mmol)，将混合物在80℃搅拌3小时。反应混合物用MeOH稀释，在20g SCX柱上分离，用2M的氨/甲醇洗脱。将溶液蒸发，粗产物用制备型HPLC(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[(四氢-2H-吡喃-4-基氧)甲基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(43mg，32％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.25-1.33(2H，m)，1.46-1.55(2H，m)，1.78-1.87(5H，m)，2.93-3.00(2H，m)，3.27-3.28(2H，m)，3.34-3.42(3H，m)，3.83-3.88(2H，m)，4.16-4.20(2H，m)，7.01(1H，d)，7.83(1H，d)；m/z＝386[M+H]+.
作为起始物使用的6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]甲醇的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(5.56g，25mmol)、哌啶-4-基甲醇(3.17g，27.50mmol)和DIPEA(5.66mL，32.50mmol)在DMF(50mL)中的溶液于搅拌下在70℃加热1小时。将溶液蒸发并分配在DCM和1MK2CO3水溶液中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发，用乙醚湿磨。过滤收集沉淀，用乙醚洗，真空干燥，得到[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲醇(6.68g，89％)，为奶油色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31-1.41(2H，m)，1.80-1.93(3H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.57(2H，t)，4.25-4.29(2H，m)，7.09(1H，d)，7.90(1H，d)，OH 未观察到；m/z＝302[M+H]+.
6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在搅拌下向[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲醇(10g，33.19mmol)和三乙胺(5.09mL，36.51mmol)和DCM(140mL)中的部分溶液中逐滴加入甲磺酰氯(2.83mL，36.51mmol)在DCM(30mL)中的溶液。将反应混合物搅拌20分钟，用水(100mL)停止反应，用DCM(2×75mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到黄色固体。该粗制的固体用乙醚湿磨，过滤收集得到的固体，真空干燥，得到6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(7.60g，60.4％)，为白色固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO)δ1.32(2H，ddd)，1.82(2H，d)，2.09-2.02(1H，m)，3.05(2H，t)，3.18(3H，s)，4.11(2H，d)，4.30(2H，d)，7.61(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝380[M+H]+.
实施例295-298
以下化合物由6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醇出发，按照与实施例294相似的方法制备，产率17-71％：
Figure BPA00001205741902012
Figure BPA00001205741902021
实施例299-303
以下化合物由N-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲亚胺酰胺和合适的苯甲酰氯出发，按照与实施例273相似的方法制备，产率1-84％。
Figure BPA00001205741902031
作为起始物使用的N-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲亚胺酰胺制备如下：
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲腈的制备：
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(5.56g，25mmol)、哌啶-4-甲腈(3.03g，27.50mmol)和DIPEA(5.66mL，32.50mmol)在DMF(50mL)中的溶液在搅拌下于70℃加热1小时。将溶液蒸发，分配在DCM和1MK2CO3水溶液中。有机相用盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发，残余物用乙醚湿磨。过滤收集固体，用乙醚洗，真空干燥，得到1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲腈(6.86g，93％)，为奶油色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.97-2.12(4H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.80-3.86(2H，m)，7.08(1H，d)，7.97(1H，d)；m/z＝297[M+H]+.
N-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲亚胺酰胺的制备
在搅拌下向1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-甲腈(2.5g，8.44mmol)在乙醇(16.88mL)中的悬浮液加入羟胺(50％w/v水溶液)(0.669mL，10.13mmol)，将悬浮液在环境温度下搅拌。再加入羟胺(50w/v水溶液)(3mL)，继续搅拌18小时。然后将混合物加热1小时。过滤收集沉淀，用EtOH和乙醚洗，真空干燥，得到N-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-甲亚胺酰胺(2.380g，86％)，为无色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.71(2H，m)，1.81-1.86(2H，m)，2.32-2.38(1H，m)，3.01-3.08(2H，m)，4.29(2H，d)，5.32-5.34(2H，m)，7.62(1H，d)，8.23(1H，d)，8.81(1H，s)；m/z＝330[M+H]+.
实施例304
6-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902041
4-(环丙基甲氧基)哌啶和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例216相似的方法反应，得到6-[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率69％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ0.20-0.24(2H，m)，0.54-0.59(2H，m)，1.02-1.12(1H，m)，1.70-1.79(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，3.34(2H，d)，3.40-3.44(2H，m)，3.61-3.66(1H，m)，3.87-3.93(2H，m)，7.10(1H，d)，7.91(1H，d)；m/z＝342[M+H]+.
实施例305
6-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
Figure BPA00001205741902042
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(400mg，1.80mmol)、1-(1-苯乙基)哌嗪(342mg，1.80mmol)和DIPEA(0.34mL，1.98mmol)在DMF(4mL)中搅拌并在80℃加热30分钟。将混合物冷却至环境温度，然后加到SCX柱上，用甲醇和2M的氨/甲醇依次洗脱。蒸发含纯产物的级分，得到的固体自MTBE/异己烷中重结晶，得到6-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(516mg，76％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.41(3H，d)，2.50-2.56(2H，m)，2.60-2.66(2H，m)，3.44(1H，q)，3.55-3.64(4H，m)，7.03(1H，d)，7.24-7.35(5H，m)，7.89(1H，d)；m/z＝377[M+H]+.
实施例306
6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪
Figure BPA00001205741902051
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(251mg，1.13mmol)，(R)-1-[1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪(按照实施例270起始物的制备中所述得到，304mg，1.13mmol)和DIPEA(0.20mL，1.13mmol)在DMF(3mL)中搅拌并在80℃加热1小时。将形成的溶液冷却至环境温度并用水(10mL)停止反应，得到浅褐色沉淀。过滤收集沉淀，依次用水、乙腈和乙醚洗，真空干燥，得到6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(437mg，85％)，为浅褐色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.37(3H，d)，2.48-2.54(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，3.40(1H，q)，3.54-3.64(4H，m)，7.03(1H，d)，7.21(2H，d)，7.46(2H，d)，7.90(1H，d)；m/z＝455/457[M+H]+.
实施例307
4-[(1R)-1-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基] 乙基]苯甲腈的制备
将6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按实施例306中所述得到)(250mg，0.55mmol)、氰化锌(38.7mg，0.33mmol)，三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(5.0mg，5.49μmol)，4，5-二(二苯膦基)-9，9-二甲基呫吨(6.3mg，10.98μmol)和N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(0.017Ml，0.11mmol)悬浮在DMF(2.5mL)中并密封在微波管内。将反应混合物在微波反应器内于160℃加热5分钟，冷却至环境温度。形成的混合物加到SCX柱上，依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并和蒸发，然后用制备型HPLC(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到4-[(1R)-1-[4-(3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基]乙基]苯甲腈(168mg，76％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d)，2.48-2.53(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，3.49(1H，q)，3.55-3.65(4H，m)，7.04(1H，d)，7.48(2H，d)，7.64(2H，d)，7.92(1H，d)；m/z＝402[M+H]+.
实施例308
6-[4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902061
(R)-1-[1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪(按照J.Med.Chem.2007，50，3528中所述得到)和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306中所述方法反应，得到6-[4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率87％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.38(3H，d)，2.49-2.54(2H，m)，2.59-2.65(2H，m)，3.43(1H，q)，3.54-3.64(4H，m)，6.99-7.04(3H，m)，7.29(2H，dd)，7.90(1H，d)；m/z＝395[M+H]+.
实施例309
6-[4-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902071
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(120mg，0.54mmol)、DIPEA(0.094mL，0.54mmol)和1-[2-(4-氟苯基)丙-2-基]哌嗪(按照J.Med.Chem.2007，50，3528中所述得到)(120mg，0.54mmol)在DMF(1.5mL)中搅拌并在80℃加热1小时。将形成的溶液冷却至室温，然后加到SCX柱上，依次用MeOH和2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并和蒸发，然后用制备型HPLC(Waters XTerra C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(155mg，70％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.37(6H，s)，2.62(4H，t)，3.57(4H，t)，6.99(2H，d)，7.04(1H，d)，7.51(2H，dd)，7.90(1H，d)；m/z＝409[M+H]+.
实施例310
4-(3-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的制备
Figure BPA00001205741902072
在10分钟内向冷却至0℃的1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(400mg，1.40mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴加入3-氟苯基溴化镁(1.0M THF溶液，1.68mL，1.68mmol)。将形成的混合物在0℃搅拌20分钟，然后用饱和氯化铵溶液(20mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发后得到浅橙色油状物，将其用DCM湿磨，得到浅褐色固体。滤出固体，用DCM洗后干燥，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到4-(3-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(96mg，18％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.74(2H，m)，2.00-2.08(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，5.37(1H，s)，7.02-7.08(1H，m)，7.31-7.40(3H，m)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝382[M+H]+.
作为起始物使用的1-[3-(三氟甲基)-[，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮制备如下：
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(10.0g，44.93mmol)、4-哌啶酮-水合物盐酸盐(8.48g，44.93mmol)和DIPEA(16.3mL，98.85mmol)在DMF(100mL)中搅拌并在90℃加热1小时。减压蒸发DMF，残余物用快速硅胶色谱法纯化，用2％的MeOH/DCM洗脱。将纯级分浓缩，得到浅黄色沉淀。过滤收集沉淀，用乙醚洗，空气干燥，得到1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(10.61g，83％)，为浅黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.65(4H，t)，3.98(4H，t)，7.15(1H，d)，8.02(1H，d)；m/z＝286[M+H]+.
实施例311-314
以下化合物由1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮和合适的芳基溴化镁出发，利用与实施例310相似的方法得到，产率27-37％：
Figure BPA00001205741902081
  实施例   R   1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)   m/z[M+H]+
  311   4-OMe   δ1.71-1.74(2H，m)，1.95-2.03(2H，m)，3.40-3.46   394
实施例315
4-(2-氯苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的制备
Figure BPA00001205741902092
在10分钟内向冷却至0℃的1-溴-2-氯苯(191g，9.98mmol)在THF(2.0mL)中的溶液逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.0M THF溶液，10mL，10.00mmol)。将形成的溶液在0℃搅拌1小时，然后取一份2.0mL的液样于10分钟内逐滴加到冷却至0℃的1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮(400mg，1.40mmol)在THF(10mL)中的溶液。形成的溶液在0℃搅拌10分钟，然后慢慢地温热至室温，再搅拌1小时。然后用饱和氯化铵溶液(30mL)猝灭反应，反应混合物用EtOAc萃取。萃取液用饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，然后用快速硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-(2-氯苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(230mg，41％)，为无色的固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.71(2H，m)，2.61-2.69(2H，m)，3.44-3.51(2H，m)，4.20-4.24(2H，m)，5.47(1H，s)，7.26-7.30(1H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.69(1H，d)，7.84-7.86(1H，m)，8.26(1H，d)；m/z＝398[M+H]+.
实施例316
3-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基] 苯甲腈的制备
Figure BPA00001205741902101
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮和3-溴苯甲腈的混合物按照实施例315的方法反应，得到3-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲腈，产率26％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.73(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，3.41-3.47(2H，m)，4.22-4.25(2H，m)，5.49(1H，s)，7.55(1H，t)，7.67(1H，d)，7.71(1H，m)，7.87(1H，m)，7.95(1H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝389[M+H]+.
实施例317
2-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基] 苯甲腈的制备
Figure BPA00001205741902111
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-酮和2-溴苯甲腈的混合物按照实施例315的方法反应，得到2-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲腈，产率24％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.75(2H，m)，2.23-2.30(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，4.39-4.43(2H，m)，7.51-7.63(4H，m)，7.72(1H，d)，8.30(1H，d)，8.04(s)&8.71(s)(1H)；m/z＝389[M+H]+.
实施例318
4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的制备
4-(4-氟苯基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率74％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.75(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，4.19-4.22(2H，m)，5.28(1H，s)，7.14(2H，t)，7.54(2H，dd)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝382[M+H]+.
实施例319
4-吡啶-2-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的制备
Figure BPA00001205741902121
4-(吡啶-2-基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-吡啶-2-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率77％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66-1.69(2H，m)，2.18-2.25(2H，m)，3.44-3.50(2H，m)，4.20-4.23(2H，m)，5.47(1H，s)，7.24-7.27(1H，m)，7.67(1H，d)，7.72(1H，d)，7.82(1H，td)，8.25(1H，d)，8.49(1H，d)；m/z＝365[M+H]+.
实施例320
4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741902122
4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率75％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.80(2H，m)，2.12-2.20(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，4.25-4.28(2H，m)，5.69(1H，s)，7.68(1H，d)，8.26(2H，m)，8.87(1H，d)，9.05(1H，d)；m/z＝433[M+H]+.
作为起始物使用的4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在10分钟内向3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.20g，5.31mmol)在THF(10mL)中冷却到0℃的溶液逐滴加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物(1.0M THF溶液)(5.31mL，5.31mmol)。将形成的溶液在0℃搅拌1小时，然后逐滴加入4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(1.24g，5.31mmol)在THF(5mL)中的溶液。将该混合物慢慢地温热至室温，再搅拌1小时，然后用氯化铵水溶液(25mL)停止反应。混合物用叔丁基甲基醚萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，然后用快速硅胶色谱法纯化，用梯度为20-50％的EtOAc/异己烷洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-羟基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸苄酯(1.32g，65％)，为浅黄色油状物。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76-1.79(2H，m)，1.94-2.08(2H，m)，3.26-3.37(2H，m)，4.12-4.27(2H，m)，5.16(2H，s)，5.17(1H，s)，7.32-7.38(5H，m)，8.05(1H，m)，8.79(1H，d)，8.90(1H，d)；m/z＝381[M+H]+.
4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇的制备
将4-羟基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-羧酸苄酯(1.30g，3.42mmol)、5％钯/碳(50mg)和甲酸铵(2.0g)在乙醇(20mL)中搅拌并加热回流1小时，然后冷却至环境温度，经硅藻土过滤。将滤液加在SCX柱上，依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并和蒸发，然后用快速硅胶色谱法纯化，用梯度为10-20％的2M氨/甲醇在DCM中的溶液洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-4-醇(0.417g，50％)，为浅黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.59(2H，m)，1.86-1.93(2H，m)，2.77-2.80(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，5.27(1H，s)，8.17(1H，s)，8.85(1H，s)，8.98(1H，s)；m/z＝247[M+H]+.
实施例321
4-(6-甲氢基吡啶-3-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741902141
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率58％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.78(2H，m)，1.99-2.04(2H，m)，3.41-3.47(2H，m)，3.84(3H，s)，4.18-4.21(2H，m)，5.30(1H，s)，6.77(1H，d)，7.66(1H，d)，7.81(1H，d)，8.24(1H，d)，8.28(1H，s)；m/z＝395[M+H]+.
作为起始物使用的4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在15分钟内向冷却至-78℃的5-溴-2-甲氧基吡啶(2.0g，10.64mmol)在乙醚(30mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，6.65mL，10.64mmol)。将形成的溶液在-78℃搅拌40分钟，然后逐滴加入4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯(2.48g，10.64mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。将反应混合物慢慢温热至室温，然后用氯化铵溶液(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩后用快速硅胶色谱法纯化，用50-80％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.90g，52％)，为浅橙色油状物。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.75-1.79(2H，m)，1.88-2.02(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.92(3H，s)，4.03-4.16(2H，m)，5.14(2H，s)，6.72(1H，d)，7.36(5H，m)，7.66(1H，dd)，8.24(1H，d)；m/z＝343[M+H]+.
4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-4-醇的制备
从4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯出发，按照与实施例320起始物的制备相似的方法得到，产率39％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.65-1.68(2H，m)，1.92-1.99(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.01-3.07(2H，m)，3.84(3H，s)，5.13(1H，br s)，6.79(1H，d)，7.76(1H，dd)，8.23(1H，d)；m/z＝209[M+H]+.
实施例322
4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基] 哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741902151
4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-(4-甲基吡啶-2-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率81％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.67(2H，m)，2.20(2H，td)，2.35(3H，s)，3.42-3.49(2H，m)，4.19-4.22(2H，m)，5.43(1H，s)，7.09(1H，d)，7.55(1H，s)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)，8.34(1H，d)；m/z＝379[M+H]+.
作为起始物使用的4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
从4-氧代-1-哌啶羧酸苄酯和2-溴-4-甲基吡啶出发，按照与实施例321起始物的制备相似的方法得到，产率56％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.58-1.61(2H，m)，1.87-2.00(2H，m)，3.21(3H，s)，3.29-3.45(2H，m)，4.09-4.29(2H，m)，5.17(2H，s)，5.32(1H，s)，7.03(1H，d)，7.10(1H，s)，7.30-7.41(5H，m)，8.37(1H，d)；m/z＝327[M+H]+.
4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-4-醇的制备
从4-羟基-4-(4-甲基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸苄酯出发，按照与实施例321起始物的制备相似的方法得到，产率56％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.42(2H，m)，2.01(2H，td)，2.33(3H，s)，2.73-2.76(2H，m)，2.88-2.94(2H，m)，4.96(1H，s)，7.06(1H，d)，7.47(1H，s)，8.36(1H，d)；m/z＝193[M+H]+.
实施例323
4-(6-氯吡啶-3-基)-1-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶 -4-醇的制备
Figure BPA00001205741902161
4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-(6-氯吡啶-3-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率80％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.78(2H，m)，2.06(2H，td)，3.44(2H，t)，4.21-4.25(2H，m)，5.54(1H，s)，7.47(1H，d)，7.67(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.55(1H，d)；m/z＝399[M+H]+.
作为起始物使用的4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
在15分钟内向冷却至-78℃的5-溴-2-氯吡啶(2.0g，10.39mmol)在乙醚(30mL)中的溶液逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，6.50mL，10.39mmol)。将形成的溶液在-78℃搅拌45分钟，然后逐滴加入4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.66g，8.31mmol)在乙醚(10mL)中的溶液。将反应混合物慢慢温热至室温，然后用氯化铵溶液(50mL)猝灭反应，用EtOAc萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，然后用快速硅胶色谱法纯化，用20-50％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.33g，41％)，为奶油色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.48(9H，s)，1.72-1.76(2H，m)，1.90-2.01(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.99-4.13(2H，m)，7.31(1H，d)，7.76(1H，dd)，8.50(1H，d)；m/z＝313[M+H]+.
4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-醇的制备
在环境温度和搅拌下，向4-(6-氯吡啶-3-基)-4-羟基吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.32g，4.22mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的悬浮液一次加入HCl(4M的二氧杂环己烷溶液，4.22mL，16.88mmol)。形成的混合物在50℃搅拌90分钟，然后冷却至室温，用乙醚(20mL)稀释，过滤。滤出的固体用乙醚洗，干燥，然后溶入甲醇中，加到SCX柱上依次用甲醇和2M氨/甲醇洗脱。将含产物的级分合并后蒸发，然后用快速硅胶色谱法纯化，用10-20％的2M氨/甲醇在DCM中的溶液梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-(6-氯吡啶-3-基)哌啶-4-醇(0.43g，48％)，为浅橙色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.56(2H，m)，1.80(2H，td)，2.72-2.75(2H，m)，2.89-2.96(2H，m)，5.09(1H，s)，7.46(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.49(1H，d)；m/z＝213[M+H]+.
实施例324
4-(1，3-噻唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌 啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741902171
4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-醇和6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照实施例306的方法反应，得到4-(1，3-噻唑-2-基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]噻唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇，产率65％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.89(2H，m)，2.15(2H，td)，3.44-3.51(2H，m)，4.16-4.19(2H，m)，6.28(1H，s)，7.62(1H，d)，7.66(1H，d)，7.72(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝371[M+H]+.
作为起始物使用的4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
从4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯和2-溴噻唑出发，按照与实施例323起始物的制备相似的方法得到，产率80％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.85-1.88(2H，m)，2.11(2H，td)，3.24-3.35(2H，m)，3.92-4.08(2H，m)，7.30(1H，d)，7.71(1H，d)；m/z＝285[M+H]+.
4-(1，3-噻唑-2-基)哌啶-4-醇的制备
从4-羟基-4-(2-噻唑基)哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照与实施例323起始物的制备相似的方法制备，产率82％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.80(2H，m)，2.14(2H，td)，3.02-3.04(4H，m)，6.17(1H，br s)，7.61(1H，d)，7.74(1H，d)；m/z＝185[M+H]+.
实施例325
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902181
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(160mg，0.72mmol)、3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(145mg，0.72mmol)和DIPEA(0.14mL，0.79mmol)在DMF(2.0mL)中搅拌并在80℃加热1小时。将形成的混合物冷却至环境温度，用水(10mL)猝灭反应，得到浅褐色固体。过滤收集固体，依次用水、乙腈和乙醚洗，空气干燥，得到6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(217mg，78％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.81(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，3.12-3.26(3H，m)，4.40-4.43(2H，m)，7.03(1H，dd)，7.25(1H，d)，7.67(1H，d)，8.04(1H，d)，8.19(1H，dd)，8.24(1H，d)，11.34(1H，s)；m/z＝388[M+H]+.
作为起始物使用的4-(1H-吡咯并[5，4-b]吡啶-3-基)哌啶制备如下：
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
在环境温度下向1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.0g，8.46mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.37g，16.93mmol)在甲醇(25mL)中的溶液加入氢氧化锂(1.90g，33.86mmol)，然后将形成的溶液在65℃搅拌18小时。将混合物冷却至环境温度，用氯化铵稀水溶液(80mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，用快速硅胶色谱法纯化，使用5％MeOH/DCM作为洗脱剂。将纯级分合并，蒸发浓缩，然后用乙醚湿磨，得到无色沉淀。过滤收集沉淀，用乙醚洗，空气干燥，得到4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.37g，54％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.57(2H，m)，3.68(2H，m)，4.14(2H，m)，6.15(1H，m)，7.13(1H，dd)，7.33(1H，s)，8.20(1H，d)，8.34(1H，d)，10.29(1H，s)；m/z＝300[M+H]+.
4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.35g，4.51mmol)、甲醇铵(1.42g，22.55mmol)和5％钯/活性碳(50mg)在乙醇(25mL)中搅拌并回流1小时。将形成的混合物冷却至室温，经硅藻土过滤。将滤液蒸发浓缩，然后用氯化铵稀水溶液(50mL)处理，用DCM萃取。萃取液用水洗，用MgSO4干燥后蒸发成无色固体。该固体用乙醚湿磨，过滤收集后真空干燥，得到4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.088g，80％)，为无色的固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.64-1.74(2H，m)，2.00-2.03(2H，m)，2.86-3.00(3H，m)，4.16-4.34(2H，m)，7.06-7.10(2H，m)，7.96(1H，d)，8.31(1H，s)，9.73(1H，s)；m/z＝302[M+H]+.
4-(1H-吡咯并[5，4-b]吡啶-3-基)哌啶的制备
在环境温度和搅拌下，向4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，3.58mmol)在DCM(8mL)中的悬浮液一次加入TFA(5.0mL，3.58mmol)。将形成的溶液搅拌30分钟，然后加到SCX柱上，依次用MeOH和2M氨/甲醇洗脱。将纯级分合并，蒸发浓缩，然后用乙醚湿磨，过滤收集得到的固体，空气干燥，得到3-(哌啶-4-基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.64g，88％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.63(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.81-2.87(1H，m)，3.02-3.05(2H，m)，7.01(1H，dd)，7.18(1H，s)，7.98(1H，d)，8.17(1H，d)，11.28(1H，s)；m/z＝202[M+H]+.
实施例326-328
以下化合物从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)哌啶出发，按照与实施例325相似的方法制备，产率40-60％：
Figure BPA00001205741902212
在实施例326-328中作为起始物使用的异构的4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)哌啶分三步制备如下：4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯的制备
从4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和合适的1H-吡咯并吡啶出发，按照与实施例325起始物的制备相似的步骤得到，产率49-54％。
Figure BPA00001205741902222
4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
从合适的4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照与实施例325起始物的制备相似的步骤制备，产率75-81％。
Figure BPA00001205741902231
Figure BPA00001205741902232
4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)哌啶的制备
从合适的4-(1H-吡咯并吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯出发，按照与实施例325起始物的制备相似的步骤制备，产率72-100％。
Figure BPA00001205741902241
Figure BPA00001205741902242
实施例329
(2E)-3-[4-([4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基] 甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯的制备
Figure BPA00001205741902243
(E)-3-(4-甲酰苯基)丙-2-烯酸乙酯和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法7反应，得到(2E)-3-[4-([4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯，产率59％。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ1.27(3H，t)，2.49-2.51(4H，m)，3.58(2H，s)，3.62(4H，t)，4.20(2H，q)，6.61(1H，d)，7.39(2H，d)，7.54-7.73(4H，m)，8.24(1H，d)；m/z＝461[M+H]+.
实施例330
4-[[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 苯胺的制备
Figure BPA00001205741902251
向N-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(按照实施例146中所述得到，72mg，0.15mmol)在DCM(2mL)中的溶液加入TFA(0.5mL，0.15mmol)。形成的溶液在环境温度下搅拌2小时，然后蒸发至干。粗产物用制备型HPLC纯化，使用极性渐减的水(含0.1％TFA)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发，用离子交换色谱法进一步纯化，使用SCX柱。用7M的氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到4-[[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯胺(32mg，56％)。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.29(4H，t)，3.18(2H，s)，3.42(4H，t)，4.79(2H，s)，6.36(2H，d)，6.79(2H，d)，7.41(1H，d)，8.07(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
实施例331
6-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902261
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(50mg，0.22mmol)在乙醇(1mL)中的溶液加到3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷盐酸盐(71mg，0.33mmol)中。反应混合物用DIPEA(86mg，0.66mmol)处理，将混合物在70℃加热16小时。将反应混合物蒸发，留下的不挥发性残余物用制备型反相色谱法纯化，得到6-[3-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(45mg，55％)。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.18(1H，m)，2.30-2.42(1H，m)，3.33-3.66(3H，m)，3.68-3.83(4H，m)，3.89-4.06(1H，m)，6.88-6.96(2H，m)，7.24-7.34(3H，m)，8.23(1H，d)；m/z＝364[M+H]+.
实施例332-334
以下化合物由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的芳基吡咯烷盐酸盐出发，按照与实施例331相似的方法制备，产率64-77％：
Figure BPA00001205741902262
Figure BPA00001205741902263
Figure BPA00001205741902271
实施例335-338
以下化合物从6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的芳基吡咯烷盐酸盐出发，按照与实施例331相似的方法制备，产率52-74％。
Figure BPA00001205741902272
Figure BPA00001205741902273
Figure BPA00001205741902281
作为起始物使用的6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与一般合成方法1起始物的制备相似的方法，由3-氯哒嗪-6-基肼和一氯二氟乙酸出发制备，产率70％。
1H NMR(300.1MHz，DMSO)d 7.77(d，1H)，8.68(d，1H)；m/z＝239[M+H]+.
实施例339
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902282
向1-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪(77mg，0.33mmol)中加入6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例335-338起始物的制备中所述得到)(53mg，0.22mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。反应混合物用DIPEA(43mg，0.33mmol)处理，将混合物在70℃加热4小时。反应混合物蒸发后留下不挥发的残余物，将其用制备型反相色谱法纯化，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(28mg，29％)。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ3.48-3.54(4H，m)，3.78-3.84(4H，m)，7.13(1H，d)，7.99(1H，d)，8.41(2H，s)；m/z＝434[M+H]+.
实施例340-343
以下化合物按照与实施例339相似的方法，从6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的苄基哌嗪出发制备，产率50-70％：
Figure BPA00001205741902292
实施例344-348
以下化合物按照与实施例339相似的方法，从6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的苄基哌嗪出发制备，产率24-76％：
Figure BPA00001205741902293
Figure BPA00001205741902294
Figure BPA00001205741902301
实施例349
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902302
1-苯乙基哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(2-苯乙基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率71％。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ2.64-2.73(6H，m)，2.81-2.89(2H，m)，3.67(4H，t)，7.08(1H，d)，7.19-7.34(5H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例350
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902303
1-(1-苯乙基)哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(1-苯乙基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率64％。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.32(3H，d)，2.39-2.57(4H，m)，3.47(1H，q)，3.58(4H，t)，7.22-7.27(1H，m)，7.30-7.35(4H，m)，7.53(1H，d)，8.20(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例351
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚 -1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902311
1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1，4-二氮杂环庚烷和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，4-二氮杂环庚-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率62％。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ2.09-2.19(2H，m)，3.75(2H，t)，3.81(2H，t)，4.01(4H，s)，7.04(1H，d)，7.70-7.72(1H，m)，7.94(1H，d)，8.29-8.31(1H，m)；m/z＝482[M+H]+.
实施例352
6-(4-苄基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902312
1-苄基-3-甲基哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到6-(4-苄基-2-甲基哌嗪-1-基)-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率41％。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ1.26(3H，d)，2.06-2.19(1H，m)，2.22-2.30(1H，m)，2.75(1H，d)，2.94(1H，d)，3.14-3.27(1H，m)，3.53(2H，q)，4.04(1H，d)，4.41-4.53(1H，m)，7.23-7.39(5H，m)，7.56(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例353
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902321
1-(2，6-二甲基苯基)哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率64％。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ2.35(6H，s)，3.26(4H，t)，3.74(4H，t)，7.00-7.05(3H，m)，7.14(1H，d)，7.95(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例354
6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902322
2-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯盐酸盐和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例331相似的方法反应，得到6-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率66％。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ2.58-2.75(4H，m)，3.04(2H，s)，3.41-3.50(2H，m)，3.63(2H，s)，3.76-3.85(2H，m)，6.88(1H，d)，7.22-7.33(5H，m)，7.90(1H，d)；m/z＝405[M+H]+.
实施例355
3-[氯(二氟)甲基]-6-(4-苯基氮杂环庚-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
Figure BPA00001205741902331
4-苯基氮杂环庚烷盐酸盐和6-氯-3-[氯(二氟)甲基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例331相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-(4-苯基氮杂环庚-1-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率69％。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.90(4H，m)，1.98-2.09(2H，m)，2.68(1H，t)，3.59-3.75(2H，m)，3.76-3.86(1H，m)，3.87-3.96(1H，m)，7.10-7.20(3H，m)，7.24(2H，t)，7.49(1H，d)，8.20(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
实施例356
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902341
1-(噻吩-2-基甲基)哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(噻吩-2-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率74％。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.59(4H，m)，3.63(4H，t)，3.77(2H，s)，6.97-7.01(2H，m)，7.44-7.48(1H，m)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝385[M+H]+.
实施例357
3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902342
1-(噻吩-3-基甲基)哌嗪和6-氯-3-[氯(二氟)甲基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照与实施例339相似的方法反应，得到3-[氯(二氟)甲基]-6-[4-(噻吩-3-基甲基)哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率70％。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ2.49-2.52(4H，m)，3.56(2H，s)，3.62(4H，t)，7.06-7.10(1H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.49-7.52(1H，m)，7.58(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝385[M+H]+.
实施例358
6-[(2S)-2-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902351
吡啶-4-甲醛和6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(2S)-2-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率53％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.29(3H，d)，2.15-2.21(1H，m)，2.30-2.34(1H，m)，2.74(1H，d)，2.94(1H，d)，3.22-3.28(1H，m)，3.52(1H，d)，3.63(1H，d)，4.04(1H，d)，4.48(1H，s)，7.39(2H，d)，7.39(1H，s)，7.58(1H，d)，8.26(1H，d)，8.54-8.55(2H，m)；m/z＝378[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与实施例223起始物的制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯出发分两步制备，总产率64％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，d)，2.42(1H，m)，2.65(1H，m)，2.85(2H，m)，3.04(2H，m)，3.91(1H，m)，4.35(1H，m)，7.56(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝387[M+H]+.
实施例359-360
以下化合物按照一般合成方法5，从6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例358起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率31-84％：
Figure BPA00001205741902362
实施例361-366
以下化合物按照一般合成方法5，从6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率32-84％：
Figure BPA00001205741902363
实施例367
6-[4-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902381
6-溴吡啶-2-甲醛和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[4-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率66％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.56-2.61(4H，m)，3.64(4H，t)，3.66(2H，s)，7.53-7.54(1H，m)，7.55-7.56(1H，m)，7.60(1H，d)，7.77(1H，t)，8.26(1H，d)；m/z＝444[M+H]+.
实施例368-377
以下化合物按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率20-79％：
Figure BPA00001205741902383
Figure BPA00001205741902391
注[1]：以与作为质谱测定的溶剂使用的乙腈的加合物的形式被检测
实施例378-379
以下化合物按照与实施例307相似的方法，从合适的溴吡啶(按照相应的脚注中所述得到)出发制备，产率33-54％：
  实施例   R 注   H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)   m/z[M+H]+
  378   2-CN   [1]   δ2.61(4H，t)，3.63(4H，t)，3.78(2H，s)，7.61   389
Figure BPA00001205741902401
注[1]：从按实施例376中所述得到的6-[4-[(2-溴吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备。
注[2]：从按实施例377中所述得到的6-[4-[(4-溴吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备。
实施例380-393
以下化合物按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率23-93％：
Figure BPA00001205741902402
Figure BPA00001205741902403
Figure BPA00001205741902411
实施例394
6-[4-(萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]-三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
向6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(150mg，0.55mmol)在吡啶(2mL)中的溶液加入萘-2-磺酰氯(175mg，0.77mmol)，将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将反应混合物蒸发除去吡啶，粗产物用制备型HPLC(Phenomenex Gemini C18110A(axia)柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-(萘-2-基磺酰基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(168mg，66％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.15(4H，m)，3.72(4H，m)，7.49(1H，d)，7.74(3H，m)，8.07(1H，d)，8.19(3H，m)，8.49(1H，s)；m/z＝463[M+H]+.
实施例395
6-[4-(吡啶-2-基磺酰)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
按照与实施例394相似的方法，从吡啶-2-磺酰氯和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发制备，产率32％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.28(4H，m)，3.63(4H，m)，7.47(1H，d)，7.64(1H，m)，7.90(1H，m)，8.06(1H，m)，8.20(1H，d)，8.68(1H，m)；m/z＝414[M+H]+.
实施例396-405
以下化合物按照与实施例394相似的方法，由6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哌嗪和合适的磺酰氯出发制备，产率7-90％：
Figure BPA00001205741902431
Figure BPA00001205741902432
实施例406
N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -6-基]哌啶-4-胺的制备
向N-甲基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺(100mg，0.34mmol)和3-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(127mg，0.50mmol)在DMA(2mL)中的溶液加入DIPEA(0.174mL，1.00mmol)，将该混合物封入微波管内，在微波反应器内于150℃加热15分钟，冷却至环境温度。粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，30mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到N-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺(113mg，78％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.59(2H，m)，1.91(2H，m)，2.12(2H，s)，2.75(1H，m)，3.03(2H，m)，3.61(3H，s)，4.34(2H，m)，7.35(1H，m)，7.63(1H，d)，7.70(1H，m)，8.23(1H，d)，8.48(2H，m)；m/z＝392[M+H]+.
作为起始物使用的N-甲基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺制备如下：
甲基[1-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.865g，3.89mmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1g，4.67mmol)在DMA(15mL)中的溶液加入DIPEA(1.355mL，7.78mmol)。将形成的溶液在50℃搅拌2小时。将反应混合物蒸发，用DCM(100mL)稀释，依次用水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用0-10％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到甲基[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.500g，96％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.40(9H，s)，1.71(4H，m)，2.67(3H，s)，3.05(2H，m)，4.06(1H，s)，4.38(2H，m)，7.63(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝401[M+H]+.
N-甲基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺的制备
将甲基[1-(3-三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.75mmol)溶在TFA(5mL)和DCM(5mL)中。形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用2M的氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到N-甲基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺(1.090g，97％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.30(2H，m)，1.91(2H，m)，2.59(1H，m)，3.16(2H，m)，3.30(3H，s)，4.11(2H，m)，7.61(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝301[M+H]+.
实施例407-411
以下化合物按照与实施例406相似的方法，从N-甲基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-胺和合适的苄基溴出发制备，产率39-78％：
Figure BPA00001205741902452
实施例412
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001205741902462
向4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸(100mg，0.25mmol)、2-(甲氨基)乙醇(20.28mg，0.27mmol)和HATU(114mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入DIPEA(0.087mL，0.5mmol)，将形成的溶液在室温下搅拌24小时。粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，21mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酰胺(64mg，55％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.75(2H，m)，2.10(2H，m)，2.98(3H，s)，3.56(6H，m)，3.99(2H，m)，4.76(1H，m)，7.04(2H，d)，7.39(2H，d)，7.65(1H，d)，8.27(1H，d)；m/z＝465[M+H]+.
作为起始物使用的4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸制备如下：
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
将4-羟基哌啶(10.91g，107.84mmol)加到6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(20g，89.87mmol)和DIPEA(23.48mL，134.80mmol)在DMF(200mL)中的溶液里。将形成的溶液在125℃搅拌2小时，反应混合物蒸发至干，重新溶在DCM中用快速硅胶色谱法纯化，使用0-5％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到浅褐色固体，用乙醚搅拌后过滤，得到1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(22.64g，88％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.46(2H，m)，1.85(2H，m)，3.32(2H，m)，3.78(1H，m)，3.96(2H，m)，4.78(1H，d)，7.61(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝288[M+H]+.
4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸乙酯的制备
在氮气下向1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(3g，10.44mmol)、4-羟基苯甲酸乙酯(1.909g，11.49mmol)和三苯膦(3.01g，11.49mmol)在THF(50mL)中的溶液加入DIAD(2.262mL，11.49mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌4小时。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用2M的氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物。粗制的固体用MeOH湿磨，过滤收集得到的固体，真空干燥，得到4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸乙酯(2.220g，49％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，1.76(2H，m)，2.11(2H，m)，3.55(2H，m)，3.98(2H，m)，4.29(2H，q)，4.83(1H，m)，7.13(2H，m)，7.66(1H，d)，7.92(2H，m)，8.27(1H，d)；m/z＝436[M+H]+.
4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸的制备
向4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸乙酯(2.22g，5.10mmol)在甲醇(80mL)和水(40.0mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(0.488g，20.40mmol)。形成的悬浮液在50℃搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，蒸发甲醇，含水残余物用柠檬酸处理直至停止沉淀。过滤收集沉淀，用水洗，干燥，得到4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸(2.020g，97％)固体。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.76(2H，m)，2.12(2H，m)，3.54(2H，m)，3.99(2H，m)，4.82(1H，m)，7.10(2H，m)，7.66(1H，d)，7.90(2H，m)，8.26(1H，d)，12.60(1H，s)；m/z＝408[M+H]+.
实施例413-429
以下化合物按照与实施例412相似的方法，从4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率9-62％：
Figure BPA00001205741902481
Figure BPA00001205741902482
Figure BPA00001205741902491
Figure BPA00001205741902501
实施例430
N，N-二甲基-3-[4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基] 哌啶-4-基]氧]苯氧基]丙-1-胺的制备
Figure BPA00001205741902502
向4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚(100mg，0.26mmol)、3-二甲基氨基-1-丙醇(33mg，0.32mmol)和三苯膦(76mg，0.29mmol)在THF(2mL)中的溶液加入DIAD(0.05mL，0.29mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌4小时。粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到胶状产物(19.1mg，16％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.74(2H，m)，1.86(2H，m)，2.08(2H，m)，2.19(6H，s)，2.39(2H，m)，3.57(2H，m)，3.99(4H，m)，4.58(1H，m)，6.94(4H，m)，7.69(1H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝465[M+H]+.
作为起始物使用的4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚制备如下：
6-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在氮气下向1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(3g，10.44mmol)、4-(苄氧基)苯酚(2.300g，11.49mmol)和三苯膦(3.01g，11.49mmol)在THF(50mL)中的溶液加入DIAD(2.262mL，11.49mmol)。形成的溶液在环境温度下搅拌4小时。粗制的油状物用MeOH湿磨，过滤收集得到的固体，真空干燥，得到6-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.53g，52％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.75(2H，m)，2.08(2H，m)，3.56(2H，m)，3.99(2H，m)，4.60(1H，m)，5.10(2H，s)，7.00(4H，m)，7.44(5H，m)，7.69(1H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝470[M+H]+.
4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚的制备
向6-[4-[4-(苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.53g，5.39mmol)在MeOH(30mL)中的溶液在1大气压氢气下加入10％钯/碳(0.574g，0.54mmol)。将形成的悬浮液在环境温度下搅拌24小时。将反应混合物蒸发，粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚(1.760g，86％)，为胶状物，它在放置时结晶。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，2.01(2H，m)，3.51(2H，m)，3.94(2H，m)，4.46(1H，m)，6.69(2H，m)，6.83(2H，m)，7.64(1H，d)，8.25(1H，d)，8.94(1H，s)；m/z＝380[M+H]+.
实施例431-442
以下化合物按照与实施例430相似的方法，从4-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚和合适的醇出发制备，产率8-43％：
Figure BPA00001205741902521
Figure BPA00001205741902522
Figure BPA00001205741902531
实施例443-446
以下化合物按照与实施例430相似的方法，从3-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚和合适的醇出发制备，产率7-33％：
Figure BPA00001205741902541
Figure BPA00001205741902542
作为起始物使用的3-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚制备如下：
6-[4-[3-(苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备：
按照与实施例430起始物的制备相似的步骤，从3-(苄氧基)苯酚和1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇出发制备，产率40％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，3.51(2H，m)，3.96(2H，m)，4.67(1H，m)，5.10(2H，s)，6.63(3H，m)，7.19(1H，m)，7.40(5H，m)，7.64(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝470[M+H]+.
3-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯酚的制备
按照与实施例430起始物的制备相似的步骤，由6-[4-[3-(苄氧基)苯氧基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发得到，产率80％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71(2H，m)，2.06(2H，m)，3.53(2H，m)，3.95(2H，m)，4.60(1H，m)，6.40(3H，m)，7.07(1H，m)，7.64(1H，d)，8.25(1H，d)，9.36(1H，s)；m/z＝380[M+H]+.
实施例447
6-[4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902551
向1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例310起始物的制备中所述得到)(135mg，0.47mmol)、6-甲基哒嗪-3(2H)-酮(56.9mg，0.52mmol)和三苯膦(136mg，0.52mmol)在THF(5mL)中的溶液加入DIAD(0.102mL，0.52mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌3天。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。所要产物用2M的氨/甲醇从柱中洗脱，蒸发后得到粗产物。将粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[(6-甲基哒嗪-3-基)氧]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(22.00mg，12％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.91(4H，m)，2.25(3H，s)，3.22(2H，m)，4.42(2H，m)，5.10(1H，m)，6.89(1H，d)，7.32(1H，d)，7.66(1H，d)，8.27(1H，d)；m/z＝380[M+H]+.
实施例448
5-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]吡 啶-2-甲腈的制备
Figure BPA00001205741902561
将1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(150mg，0.52mmol)和氢化钠(60％油分散体，22.98mg，0.57mmol)在DMF(5mL)中的溶液于氮气和环境温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加入5-氯吡啶甲腈(80mg，0.57mmol)，将形成的溶液在50℃搅拌18小时。将反应混合物用几滴甲醇稀释。粗产物用制备型HPLC(Waters XBridgePrep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到5-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]吡啶-2-甲腈(55.0mg，27％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.78(2H，m)，2.13(2H，m)，3.53(2H，m)，3.99(2H，m)，4.95(1H，m)，7.69(2H，m)，8.02(1H，d)，8.27(1H，d)，8.50(1H，m)；m/z＝390[M+H]+.
实施例449
4-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]吡 啶-2-甲腈的制备
按照与实施例448相似的步骤，由4-氯-2-氰基吡啶和1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇出发得到，产率62％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.76(2H，m)，2.14(2H，m)，3.51(2H，m)，4.01(2H，m)，4.95(1H，m)，7.37(1H，m)，7.66(1H，d)，7.81(1H，m)，8.27(1H，d)，8.55(1H，m)；m/z＝390[M+H]+.
实施例450-455
以下化合物按照与实施例394相似的方法，从6-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照一般合成方法10起始物的制备中所述得到)出发制备，产率16-83％：
Figure BPA00001205741902572
Figure BPA00001205741902573
Figure BPA00001205741902581
实施例456-461
以下化合物按照与实施例394相似的方法，从6-(1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照一般合成方法8起始物的制备中所述得到)和合适的磺酰氯出发制备，产率54-96％：
Figure BPA00001205741902583
Figure BPA00001205741902591
实施例462-476
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲醇(按照实施例294起始物的制备中所述得到)和合适的酚出发制备，产率15-70％：
Figure BPA00001205741902592
Figure BPA00001205741902593
Figure BPA00001205741902601
Figure BPA00001205741902611
实施例477
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902612
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛(按照J.Chem.Soc.(C)1970，498中所述得到)出发得到，产率68％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.25(4H，t)，3.60(4H，t)，3.73(2H，s)，7.53(1H，s)，7.57(1H，d)，7.63-7.65(1H，m)，8.10(1H，d)，8.23(1H，d)，8.72(1H，d)，11.47(1H，s)；m/z＝403[M+H]+.
实施例478-480
以下化合物按照一般合成方法5，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的1H-吡咯并吡啶-3-甲醛(按照相应的脚注中所述得到)出发制备，产率61-82％。
[注1]：由按照Bioorg.Med.Chem.2004，12，5505中所述制备的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛得到。
[注2]：由按照美国专利申请2007/0123535第35页所述制备的1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛得到。
[注3]：由如下制备的1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-3-甲醛得到：
将1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(2.95g，25mmol)和六亚甲基四胺(5.26g，37.50mmol)在乙酸(25mL)和水(50mL)中的溶液加热回流4小时。将反应混合物蒸发，残余物用MPLC硅胶色谱法纯化，5-10％的氨/甲醇的DCM溶液梯度洗脱。将含产物的级分蒸发至干，用MeCN湿磨，得到1H吡咯[3，2-c]吡啶-3-甲醛(0.170g，4.65％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ7.52-7.54(1H，m)，8.36(1H，d)，8.42(1H，s)，9.30(1H，d)，10.01(1H，s)，12.41(1H，s)；m/z＝188[M+H]+(以与质谱测定中使用的乙腈的加合物的形式被检测)。
实施例481-482
以下化合物按照与实施例294相似的方法，由6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醇出发制备，产率10-48％：
Figure BPA00001205741902631
Figure BPA00001205741902632
实施例483
6-[3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
将6-[3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(169mg，0.5mmol)、3-氟苯酚(112mg，1.5mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)在DMF(3mL)中的部分溶液在搅拌下于100℃加热24小时。将反应混合物过滤，产物用制备型HPLC(Waters XBridgePrep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)分离，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[3-(3-氟苯氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(58mg，33％)固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ4.17-4.21(2H，m)，4.50-4.54(2H，m)，5.05-5.10(1H，m)，6.44-6.47(1H，m)，6.50-6.52(1H，m)，6.60(1H，d)，6.66-6.71(1H，m)，7.18-7.24(1H，m)，7.88(1H，d)；m/z＝354[M+H]+.
起始物6-[3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备方法如下：
1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氮杂环丁-3-醇的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(5.56g，25mmol)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐(3.01g，27.50mmol)和DIPEA(10.89mL，62.50mmol)在DMF(50mL)中的溶液在搅拌下于70℃加热1小时。将溶液用水慢慢稀释，产物结晶。过滤收集沉淀，用水洗，充分排液并用乙醚洗。将其真空干燥，得到1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氮杂环丁-3-醇(5.30g，82％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.88(2H，q)，4.32-4.36(2H，m)，4.61-4.65(1H，m)，5.82-5.83(1H，m)，7.04(1H，d)，8.22(1H，d)；m/z＝260[M+H]+.
6-[3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在0℃和搅拌下，向1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)氮杂环丁-3-醇(2.59g，10mmol)和三乙胺(1.951mL，14mmol)在DCM(17mL)中的溶液逐滴加入甲磺酰氯(0.929mL，12mmol)。使溶液温热至环境温度，搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用少量DCM、少量乙醇和乙醚洗。真空干燥后得到6-[3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.400g，71.2％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.32(3H，s)，4.25-4.29(2H，m)，4.54-4.59(2H，m)，5.45-5.50(1H，m)，7.11(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝338[M+H]+.
实施例484-486
以下化合物按照与实施例483相似的方法，从6-[3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的酚出发制备，产率49-56％：
Figure BPA00001205741902651
Figure BPA00001205741902652
实施例487
N，N-二甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙酰胺的制备
Figure BPA00001205741902661
将2-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙酸甲酯(95mg，0.25mmol)在2M的二甲胺/甲醇(2.0mL，4.00mmol)中的溶液在搅拌下于微波反应器中在120℃加热1小时。将反应混合物蒸发，粗产物用制备型LCMS(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到N，N-二甲基-2-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙酰胺(48.0mg，48.8％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ132-1.43(2H，m)，1.93(2H，d)，1.98-2.02(1H，m)，2.96(3H，s)，3.00(3H，s)，3.03-3.07(2H，m)，3.41-3.43(2H，m)，4.15(2H，s)，4.25(2H，d)，7.09(1H，d)，7.90(1H，d)；m/z＝387[M+H]+.
作为起始物使用的2-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙酸甲酯制备如下：
将氢化钠(60％油分散体，0.120g，3.0mmol)加到纯净的乙醇酸甲酯(1.544mL，20.0mmol)中。当起泡平息后，加入6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.759g，2.0mmol)，将混合物在100℃加热40分钟。将反应混合物分配在DCM和水中，有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥后蒸发。产物用MPLC硅胶色谱法分离，用乙酸乙酯洗脱。将含产物的级分蒸发成油状物，它自乙醚中结晶，得到2-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙酸甲酯(0.130g，17％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.33-1.43(2H，m)，1.92-2.02(3H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.42-3.44(2H，m)，3.76(3H，s)，4.09(2H，s)，4.23-4.26(2H，m)，7.08(1H，d)，7.90(1H，d)；m/z＝374[M+H]+.
实施例488
6-[4-[(2-氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902671
在-70℃和搅拌下，向2-[[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙醇(104mg，0.3mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入三氟化(二乙基氨基)硫(0.059mL，0.45mmol)。将溶液温热至环境温度并搅拌18小时，用DCM稀释，用2M K2CO3水溶液洗。有机相用MgSO4干燥后蒸发，粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[(2-氟乙氧基)甲基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(22.0mg，21％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.30-1.40(2H，m)，1.90-2.01(3H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.40(2H，d)，3.65-3.74(2H，m)，4.23-4.27(2H，m)，4.49-4.63(2H，m)，7.09(1H，d)，7.90(1H，d)；m/z＝348[M+H]+.
起始物2-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙醇制备如下：
向无溶剂的四氢吡喃基乙二醇(3g，20.5mmol)中加入氢化钠(60％油分散体，0.180g，4.5mmol)。当发泡平息后，加入6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例294起始物的制备中所述得到)(1.138g，3mmol)，将混合物在100℃加热40分钟。将反应混合物分配在DCM和水中。有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥后蒸发。粗制的中间体溶于甲醇(20mL)中，加入一水合对甲苯磺酸(0.855g，4.5mmol)。将溶液搅拌1小时后蒸发。将反应混合物分配在DCM和水中，有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥和蒸发。产物用MPLC硅胶色谱法分离，用5％的甲醇/DCM洗脱。蒸发含产物的级分得到晶状固体，将其用乙醚湿磨，得到2-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲氧基]乙醇(0.563g，54％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.31-1.41(2H，m)，1.89-2.00(3H，m)，2.99-3.06(2H，m)，3.38-3.39(2H，m)，3.55-3.57(2H，m)，3.74-3.76(2H，m)，4.23-4.27(2H，m)，7.08(1H，d)，7.90(1H，d)，OH未观察到；m/z＝346[M+H]+.
实施例489
6-[4-(叔丁氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902681
将[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]甲醇(按照实施例294起始物的制备中所述得到)(151mg，0.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液于搅拌下冷却到-70℃，使来自气瓶的2-甲基丙烯(1mL，10.48mmol)凝入其中。将混合物在封管内于环境温度下搅拌2天。将管子重新冷却以便打开，然后在搅拌下温热至环境温度。将该溶液用DCM稀释，用2MK2CO3水溶液洗。有机相用MgSO4干燥后蒸发，粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-(4-(叔丁氧甲基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(98mg，54％)，为白色固体。1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.18(9H，s)，1.24-1.35(2H，m)，1.79-1.84(1H，m)，1.92(2H，d)，2.98-3.05(2H，m)，3.23(2H，d)，4.25(2H，d)，7.09(1H，d)，7.89(1H，d)；m/z＝358[M+H]+.
实施例490-493
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氮杂环丁-3-基]甲醇和合适的酚出发制备，产率43-63％：
Figure BPA00001205741902691
Figure BPA00001205741902692
起始物[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氮杂环丁-3-基]甲醇制备如下：
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(4.44g，20.0mmol)、氮杂环丁-3-基甲醇(2.25g，22.0mmol)和DIPEA(5.21mL，30.0mmol)在DMF(40mL)中的溶液在搅拌下于70℃加热1小时。将溶液蒸发，分配在水和2M K2CO3水溶液中。有机相用水和盐水洗，用MgSO4干燥。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱。将纯级分蒸发至干，用乙醚湿磨，得到[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]氮杂环丁-3-基]甲醇(1.65g，30％)，为奶油色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.87(1H，t)，3.59(2H，t)，3.86-3.89(2H，m)，4.14(2H，t)，4.88(1H，t)，7.03(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝274[M+H]+.
实施例494
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902701
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(160mg，0.72mmol)、5-甲氧基-3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(按照PCT国际专利申请WO2004006922中间体37中所述得到)(166mg，0.72mmol)和DIPEA(0.138mL，0.79mmol)在DMF(2mL)中搅拌并在80℃加热1小时。将形成的混合物冷却至室温，用水(10mL)猝灭反应，得到沉淀。过滤收集固体，依次用水、乙腈和乙醚洗，空气干燥，得到6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(189mg，63％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.75(2H，m)，2.10-2.13(2H，m)，3.08-3.14(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，3.76(3H，s)，4.39-4.42(2H，m)，6.73(1H，d)，7.07(2H，s)，7.23(1H，d)，7.67(1H，d)，8.24(1H，d)，10.63(1H，s)；m/z 417[M+H]+.
实施例495
3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲 哚-5-甲腈的制备
Figure BPA00001205741902711
按照与实施例494相似的步骤，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈(按照PCT国际专利申请WO 2001043740实施例3中所述得到)出发制备，产率88％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.78(2H，m)，2.11-2.13(2H，m)，3.18-3.24(3H，m)，4.40-4.43(2H，m)，7.36(1H，s)，7.42(1H，d)，7.51(1H，d)，7.68(1H，d)，8.24(2H，m)，11.43(1H，s)；m/z 410[M-H]-.
实施例496
N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]哌啶-4-基-1H-吲哚-5-甲酰胺的制备
Figure BPA00001205741902712
在环境温度和搅拌下，向3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸(150mg，0.35mmol)、2-(甲氨基)乙醇(0.034mL，0.42mmol)和DIPEA(0.073mL，0.42mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物分批加入HATU(139mg，0.37mmol)。将形成的溶液搅拌2小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-羟乙基)-N-甲基-3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-甲酰胺(155mg，91％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.78(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，3.01(3H，s)，3.13-3.24(3H，m)，3.29-3.70(4H，m)，4.40-4.43(2H，m)，4.78(1H，t)，7.14(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.36(1H，d)，7.68(1H，d)，7.71(1H，s)，8.25(1H，d)，11.03(1H，s)；m/z＝488[M+H]+.
作为起始物使用的3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸制备如下：
3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸的制备
在环境温度下向1H-吲哚-5-羧酸(3.71g，23.02mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.17g，46.04mmol)在甲醇(80mL)中的溶液加入氢氧化钾(5.17g，92.08mmol)，形成的溶液在65℃搅拌18小时。然后将混合物冷却至环境温度，用水(100mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。将萃取液倒掉，水相用2M盐酸酸化至pH 2-3，得到浅黄色固体。过滤收集固体，依次用水和乙醚洗，空气干燥，得到3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸(5.62g，71.3％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.45(9H，s)，2.50-2.55(2H，m)，3.59(2H，t)，4.06-4.11(2H，m)，6.16(1H，m)，7.46(1H，d)，7.55(1H，d)，7.76(1H，dd)，8.48(1H，s)，11.51(1H，s)，12.45(1H，br s)；m/z＝341[M-H]-.
3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
在环境温度下，将碘甲烷(1.22mL，19.63mmol)一次加入到3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸(6.72g，19.63mmol)和碳酸钾(3.26g，23.55mmol)在DMF(60mL)中的混合物中。将形成的混合物在环境温度下搅拌3小时，然后用水(200mL)猝灭反应，用MTBE(2×100mL)萃取。萃取液依次用水(3×100mL)和饱和盐水洗，用MgSO4干燥，蒸发浓缩，然后用快速硅胶色谱法纯化，用20-35％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(5.09g，73％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.51(9H，s)，2.55-2.58(2H，m)，3.67-3.70(2H，m)，3.95(3H，s)，4.14-4.18(2H，m)，6.23(1H，m)，7.22(1H，d)，7.38(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.42(1H，s)，8.63(1H，s)；m/z＝355[M-H]-.
3-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
将3-[1-(叔丁氧羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(5.0g，14.03mmol)、甲酸铵(4.42g，70.14mmol)和钯(5％活性碳载钯，200mg)在乙醇(80mL)中搅拌并回流1小时。将形成的混合物冷却至环境温度，经硅藻土过滤。将滤液蒸发浓缩，然后用稀氯化铵水溶液(100mL)处理，用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗，用MgSO4干燥后蒸发得到无色固体。该固体用乙醚湿磨，然后过滤收集，空气干燥，得到3-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(4.59g，91％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.49(9H，s)，1.60-1.70(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.88-2.95(2H，m)，3.03(1H，tt)，3.94(3H，s)，4.17-4.32(2H，m)，7.01(1H，d)，7.37(1H，d)，7.90(1H，dd)，8.26(1H，s)，8.39(1H，s)；m/z＝357[M-H]-.
3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
在搅拌和环境温度下向3-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(4.58g，12.78mmol)在DCM(30mL)中的溶液一次加入TFA(10mL)。将形成的溶液搅拌30分钟后加到SCX柱上，用甲醇和2M的氨/甲醇依次洗脱。将纯级分合并，蒸发浓缩，然后用乙醚湿磨，过滤收集得到的固体，空气干燥，得到3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.69g，81％)，为浅黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.63(2H，m)，1.86-1.89(2H，m)，2.64-2.70(2H，m)，2.86-2.92(1H，m)，3.02-3.05(2H，m)，3.85(3H，s)，7.21(1H，d)，7.42(1H，d)，7.71(1H，dd)，8.26(1H，s)，11.20(1H，s)；m/z＝257[M-H]-.
3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.8g，8.09mmol)、3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(2.09g，8.09mmol)和DIPEA(1.55mL，8.90mmol)在DMF(25mL)中搅拌，并在80℃加热1小时。将形成的混合物冷却至环境温度，在水(60mL)中猝灭反应，过滤收集得到的沉淀，依次用水、乙腈和乙醚洗，真空干燥，得到3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.29g，92％)，为奶油色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.70-1.80(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，3.21-3.28(3H，m)，3.85(3H，s)，4.40-4.43(2H，m)，7.28(1H，d)，7.44(1H，d)，7.68(1H，d)，7.73(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.31(1H，d)，11.26(1H，s)；m/z＝445[M+H]+.
3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸的制备
将3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(3.28g，7.38mmol)和2M NaOH(10mL，7.38mmol)在甲醇(80mL)中加热回流40小时。将形成的溶液蒸发浓缩，然后用2M盐酸酸化至pH 2-3，得到无色的沉淀。过滤收集沉淀，依次用水、乙腈和乙醚洗，真空干燥，得到3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸(2.83g，89％)，为无色固体。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.79(2H，m)，2.09-2.13(2H，m)，3.18-3.26(3H，m)，4.40-4.43(2H，m)，7.23(1H，d)，7.37(1H，d)，7.68(1H，d)，7.72(1H，dd)，8.25(1H，d)，8.29(1H，s)，11.19(1H，s)；m/z＝431[M+H]+.
实施例497-505
以下化合物按照与实施例496相似的方法，由3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸和合适的胺出发制备，产率75-98％：
Figure BPA00001205741902751
Figure BPA00001205741902752
Figure BPA00001205741902761
实施例506
6-[4-[5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在环境温度和搅拌下，向[4-[3-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(190mg，0.32mmol)在DCM(2mL)中的溶液一次加入1mL TFA。将形成的溶液搅拌1小时，然后加到SCX柱上，用MeOH和2M的氨/MeOH依次洗脱。将纯级分合并，蒸发浓缩，用乙醚湿磨，过滤收集得到的固体，空气干燥后得到6-[4-[5-(哌嗪-1-基羰基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(156mg，99％)，为无色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.78(2H，m)，2.09-2.12(2H，m)，2.83-2.93(4H，m)，3.15-3.24(3H，m)，3.50-3.64(4H，m)，4.40-4.44(2H，m)，7.14(1H，dd)，7.23(1H，d)，7.39(1H，d)，7.69(1H，d)，7.71(1H，s)，8.26(1H，d)，11.09(1H，s)；m/z＝499[M+H]+.
作为起始物使用的[4-[3-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯按照与实施例496相似的方法，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]-1H-吲哚-5-羧酸和1-哌嗪羧酸叔丁酯出发制备，产率91％。
m/z＝599[M+H]+。
实施例507
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪的制备
Figure BPA00001205741902771
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.223g，1.0mmol)、3-(哌啶-4-基)-1H-吲哚(0.240g，1.20mmol)和DIPEA(0.257mL，1.50mmol)在DMF(3mL)中的溶液在70℃加热搅拌1小时。将反应混合物加到SCX柱上，用MeOH洗，用2M的氨/甲醇洗脱。粗产物用MPLC硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。将纯级分蒸发成胶状物，它在用乙醚湿磨时结晶，得到6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.119g，31％)，为无色的晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.81-1.92(2H，m)，2.25(2H，d)，3.15-3.27(3H，m)，4.37(2H，d)，6.99-6.99(1H，m)，7.11-7.15(2H，m)，7.19-7.24(1H，m)，7.38-7.40(1H，m)，7.64(1H，d)，7.92(1H，d)，8.02(1H，s)；m/z＝387[M+H]+.
实施例508
6-[4-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741902781
在0℃和氮气下向6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按实施例507中所述制备)(150mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液加入氢化钠(60％油分散体，31mg，0.75mmol)。将形成的混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(72.6mg，0.43mmol)在DMF(1mL)中的溶液。将形成的混合物在环境温度下搅拌18小时，蒸发后得到粗产物。该粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[1-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1H-吲哚-3-基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(52.0mg，27.7％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.63-1.67(4H，m)，1.71-1.76(2H，m)，2.09(1H，d)，2.11(1H，s)，2.45-2.48(4H，m)，2.76(2H，t)，3.15(1H，t)，3.19-3.25(2H，m)，3.38(1H，s)，4.20(2H，t)，4.40(2H，d)，6.99-7.03(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.18(1H，s)，7.42(1H，d)，7.61(1H，s)，7.67(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z 485[M+H]+.
实施例509-510
以下化合物按照与实施例508相似的步骤，从6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的烷基氯出发制备，产率26-32％。
Figure BPA00001205741902791
Figure BPA00001205741902792
实施例511
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的制备
Figure BPA00001205741902801
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.445g，2.0mmol)、4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(按照加拿大专利申请CA 2076191实施例87(也参见EP 0533344 B1中的实施例87)中所述制备)(0.392g，2.20mmol)和DIPEA(0.453mL，2.60mmol)在DMF(4mL)中的溶液于搅拌下在70℃加热1小时。将溶液蒸发，分配在DCM(20mL)和1M碳酸钾水溶液(20mL)中。有机相用氯化钠饱和水溶液洗，用MgSO4干燥，蒸发至干，残余物用乙醚湿磨。过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗，真空干燥，得到4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(0.270g，37％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.79(2H，m)，2.03-2.11(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，4.23(2H，d)，5.43(1H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.67(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，8.25(1H，d)，8.45-8.46(1H，m)，8.74(1H，d)；m/z＝363[M-H]-.
实施例511.1
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 醇的大规模制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(24.29g，109.15mmol)、4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(21.40g，120.07mmol)和DIPEA(24.72mL，141.90mmol)在DMF(95mL)中的溶液在搅拌下于80℃加热1小时。将溶液冷却至环境温度，用水慢慢稀释，加入晶种，得到晶状沉淀。过滤收集沉淀，用水、乙腈和乙醚洗，真空干燥，得到4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(36.1g，91％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.76(2H，d)，2.03-2.09(2H，m)，3.41-3.47(2H，m)，4.23(2H，d)，5.47(1H，s)，7.33-7.37(1H，m)，7.68(1H，d)，7.87-7.90(1H，m)，8.26(1H，d)，8.44-8.46(1H，m)，8.74(1H，d)；m/z＝365[M+H]+.
作为起始物使用的4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇制备如下：
4-羟基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在氮气下于15分钟内，在搅拌下向冷却到-78℃的1.6M正丁基锂/己烷(58.9mL，94.31mmol)在乙醚(500mL)中的溶液逐滴加入3-溴吡啶(9.09mL，94.31mmol)的乙醚(50mL)溶液。将形成的悬浮液在-78℃搅拌1小时，在15分钟内逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(20g，85.74mmol)在乙醚(50mL)和THF(50mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1小时，在2.5小时内温热至0℃，用氯化铵饱和溶液(500mL)猝灭反应。该混合物用乙酸乙酯萃取(2×500mL)，合并的萃取液用盐水(200mL)洗，用MgSO4干燥，经硅胶短柱过滤。将该硅胶短柱用乙酸乙酯充分洗(4×250mL)，将滤液减压冷缩。残余物用快速硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-羟基-4-(吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸苄酯(12.8g，48％)，为油状物。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.71-1.82(2H，m)，1.84-2.02(2H，m)，3.25-3.43(2H，m)，3.48-3.66(1H，m)，4.03-4.19(2H，m)，5.15(2H，s)，7.27-7.39(6H，m)，7.79-7.82(1H，m)，8.37-8.40(1H，m)，8.69(1H，d)；m/z＝313[M+H]+.
4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇的制备
将4-羟基-4-(吡啶-3-醇)哌啶-1-羧酸苄酯(32.7g，104.69mmol)溶于乙醇(350mL)，在30℃于2巴压力下在10％钯/碳(3.2g)上氢化。在吸氢完成后，将混合物经硅藻土垫过滤去除催化剂，用乙醇洗滤垫。将滤液减压浓缩至干，得到的油状物在放置过夜时结晶。该固体用MTBT(100mL)湿磨，过滤收集，用MTBE(2×50mL)洗，在真空烘箱中于40℃干燥，得到4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(14.9g，80％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ1.53-1.61(2H，m)，1.86(2H，m)，2.74-2.83(2H，m)，2.96(2H，m)，7.34(1H，m)，7.83(1H，m)，8.43(1H，m)，8.69(1H，d).
实施例511.2
晶态的4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基] 哌啶-4-醇无水形式A的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(16.69g，75mmol)、4-(吡啶-3-基)哌啶-4-醇(14.70g，82.50mmol)和N-乙基二异丙基胺(16.98mL，97.50mmol)在DMF(75mL)中的溶液于搅拌下在80℃加热1小时。将溶液冷却至环境温度，用水慢慢稀释，加晶种，得到晶状沉淀。过滤收集沉淀，用水、乙腈和乙醚洗，在50℃真空干燥，得到4-(吡啶-3-基)-1-(3-三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇无水形式A(25.2g，92％)，为奶油色晶状固体，它在使用前不再纯化。然后将约30mg该物质在约1mL乙酸乙酯中浆化，用磁搅棒在环境温度下搅拌3天。将得到的物质空气干燥和分析。
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇无水形式A以具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图为特征。下面表A中列出了在相应的2θ值的峰的强度。
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇无水形式A的另一特征是，当用CuKa辐射测定时，具有至少一个以下的2θ值：9.18°，15.51°，16.01°，18.94°和24.59°。
表A
Figure BPA00001205741902821
Figure BPA00001205741902831
DSC分析表明，4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇无水形式A在约230℃开始熔化，熔化峰在约232℃。
实施例512
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒 嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001205741902832
将4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸(79mg，0.20mmol)、N-(2-甲氧乙基)甲胺(21mg，0.24mmol)、DIPEA(0.105mL，0.61mmol)和HATU(92mg，0.24mmol)在DMA(3mL)中的混合物于环境温度下搅拌16小时。反应混合物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(77mg，82％)固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.81(2H，m)，2.02(2H，m)，2.86(1H，m)，3.04-3.17(5H，m)，3.29-3.48(5H，m)，3.69(2H，m)，4.39(2H，m)，7.13(1H，d)，7.24(2H，d)，7.38(2H，d)，7.94(1H，d)；m/z＝463[M+H]+.
作为起始物使用的4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸制备如下：
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2g，8.99mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(CAS 281235-04-09，2.168g，9.89mmol)和DIPEA(3.91mL，22.47mmol)溶于DMA(10mL)，密封在微波管中。将混合物在微波反应器中于110℃加热5分钟，然后冷却至室温。在搅拌下将反应混合物加到水(30mL)中，搅拌10分钟后过滤收集沉淀，用乙醚(2×2mL)洗，干燥，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯(3.32g，91％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.73(2H，m)，1.92(2H，m)，2.98(1H，m)，3.13(2H，m)，3.84(3H，s)，4.44(2H，m)，7.44(2H，d)，7.68(1H，d)，7.91(2H，d)，8.27(1H，d)；m/z＝406[M+H]+.
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸的制备
向4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯(1.35g，3.33mmol)在甲醇(30mL)与水(15mL)的混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(0.154g，3.66mmol)。将形成的悬浮液在50℃搅拌16小时，冷却至室温，蒸发甲醇，含水残余物用1M柠檬酸处理，并且不再产生沉淀。过滤收集沉淀，用水洗，干燥，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸(1.26g，97％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.79(2H，m)，1.93(2H，m)，2.94-3.02(1H，m)，3.11-3.17(2H，m)，4.44(2H，m)，7.41(2H，d)，7.67(1H，d)，7.89(2H，d)，8.25(1H，d)，12.79(1H，s)；m/z＝392[M+H]+.
实施例512.1
制备N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺的另一方法
在0℃下将4-甲基吗啉(17.56mL，159.70mmol)逐滴加到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸(25g，63.88mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(13.46g，76.66mmol)在DMF(250mL)中的悬浮液里。将形成的悬浮液搅拌10分钟，然后加入2-甲氧基-N-甲基乙胺(5.69g，63.88mmol)，将混合物温热至环境温度，搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用DCM(1000mL)稀释，用水(500mL)洗。水相用DCM(500mL)再萃取，然后将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液(500mL)和饱和盐水(250mL)洗，用MgSO4干燥、过滤和蒸发，得到粗产物。该粗产物用乙醚湿磨，过滤收集形成的固体，真空干燥，然后用快速硅胶色谱法纯化，用0-5％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(23.45g，79％)固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.81(2H，m)，2.02(2H，m)，2.86(1H，m)，3.04-3.17(5H，m)，3.30-3.49(5H，m)，3.69(2H，m)，4.39(2H，m)，7.13(1H，d)，7.24(2H，d)，7.39(2H，d)，7.93(1H，d)；m/z＝463[M+H]+.
作为起始物使用的4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸制备如下：
4-(吡啶-4-基)苯甲酸钠的制备
在20℃于30分钟内，向4-硼苯甲酸(520g，3133.68mmol)、4-溴吡啶盐酸盐(622g，3196.35mmol)和乙酸钯(II)(1.407g，6.27mmol)在乙醇(2600mL)和水(3600mL)中的悬浮液于搅拌下逐滴加入碳酸钠(830g，7834.20mmol)的水(6800mL)溶液。将反应混合物搅拌10分钟，然后加入3，3’，3”-次膦基三(苯磺酸)三钠盐(30％w/w水溶液)(36.8g，18.80mmol)，将混合物在85℃加热4小时，然后冷却至55℃，搅拌2小时，将形成的悬浮液在20℃搅拌16小时。过滤收集固体，用丙酮(3×1250mL)洗，在真空烘箱中于60℃干燥，得到4-(吡啶-4-基)苯甲酸钠(690g，99％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ7.72(4H，m)，7.97(2H，d)，8.62(2H，d)；m/z＝200[M+H]+.
4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的制备
在20分钟内向-10℃的4-(吡啶-4-基)苯甲酸钠(690g，3119.53mmol)在甲醇(15L)中的悬浮液逐滴加入亚硫酰二氯(683mL，9358.59mmol)，保持温度低于15℃。将混合物搅拌10分钟，然后在65℃加热15小时。将反应混合物冷却至20℃，蒸发溶剂。固体残余物分配在乙酸乙酯(14L)和碳酸氢钠饱和水溶液(14L)中。分离有机层，水层用乙酸乙酯(7L)萃取。合并的有机相用水(14L)、饱和盐水(7L)洗，用硫酸镁干燥，过滤后蒸发至干，得到4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(570g，86％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ3.89(3H，s)，7.78(2H，d)，7.97(2H，d)，8.09(2H，d)，8.69(2H，d)；m/z＝214[M+H]+.
4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯的制备
将4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(285g，1336.57mmol)和钯(5％碳载钯，50％水份，JM型87L)(57g，13.39mmol)在甲醇(2850mL)中于5巴的氢气氛和70℃下搅拌15小时。过滤除去催化剂，用甲醇(2850mL)洗。将溶剂蒸发至干，得到4-(吡啶-4-基)苯甲酸甲酯(291g，99％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ1.51(2H，m)，1.68(2H，m)，2.54-2.69(3H，m)，3.02(2H，m)，3.84(3H，s)，7.37(2H，d)，7.89(2H，d)；m/z＝220[M+H]+.
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(45.0g，202.11mmol)和4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(48.75g，222.32mmol)在DMA(250mL)中的溶液加入DIPEA(88mL，505.27mmol)。将形成的悬浮液在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。将反应混合物在搅拌下逐滴加到水(1500mL)中，继续搅拌10分钟，然后过滤收集沉淀，用水(300mL)和乙醚(250mL×2)洗后干燥，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯(76g，93％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)d 1.63-1.83(2H，m)，1.85-2.01(2H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.84(3H，s)，4.36-4.52(2H，m)，7.44(2H，d)，7.68(1H，d)，7.91(2H，d)，8.27(1H，d)；m/z＝406[M+H]+.
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸的制备
向4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸甲酯(79.58g，196.31mmol)在MeOH(800mL)与水(400mL)的混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(9.06g，215.94mmol)。形成的悬浮液在65℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，蒸发甲醇，含水残余物用水(600mL)稀释，过滤后用1M柠檬酸处理，直至沉淀不再产生。过滤收集沉淀，用水洗后干燥，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸(77g，101％)固体。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)d 1.67-1.79(2H，m)，1.88-1.96(2H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.07-3.18(2H，m)，4.39-4.48(2H，m)，7.41(2H，d)，7.68(1H，d)，7.88(2H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝392[M+H]+.
实施例512.2
晶态N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺无水形式A的制备
将4-甲基吗啉(17.56mL，159.70mmol)逐滴加到冷却至0℃的4-(1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯甲酸(25g，63.88mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(13.46g，76.66mmol)在DMF(250mL)中的悬浮液里。将形成的悬浮液搅拌10分钟，然后加入2-甲氧基-N-甲基乙胺(5.69g，63.88mmol)，将混合物温热至环境温度并搅拌16小时。将反应混合物浓缩，用DCM(1L)稀释，用水(500mL)洗。水相用DCM(500mL)再萃取，然后将合并的有机相依次用饱和NaHCO3溶液(500mL)和饱和盐水(25mL)洗，用MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。将其用乙醚湿磨，滤出固体并真空干燥。LCMS指示有2.5％杂质。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用0-5％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-(1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯甲酰胺无水形式A(23.45g，79％)，为米色固体。
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺无水形式A的特征是具有基本上如图2中所示的X射线粉末衍射图。在相应的2θ值处的峰的强度示于下面表B中。
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺无水形式A的特征还在于，当使用CuKa辐射测定时，具有至少一个以下的2θ值：12.34°，15.78°，20.42°，23.75°和24.73°。
表B
Figure BPA00001205741902881
DSC分析表明，N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺无水形式A的熔化在约167℃开始，熔化峰在约169℃。
实施例513
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
向4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(117mg，0.322mmol)、三苯膦(101mg，0.386mmol)和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(按照PCT国际专利申请WO 2007017222中间体1中所述得到)(49mg，0.386mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴加入DIAD(78μL，0.386mmol)。将形成的混合物在环境温度下搅拌16小时，然后加到SCX柱上。粗产物用2M的氨/甲醇洗脱，将含产物的级分蒸发。产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(79mg，52％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.77-2.84(3H，m)，3.10(2H，m)，3.78(3H，s)，4.05(2H，t)，4.41(2H，m)，6.88(2H，d)，7.18(2H，d)，7.33(1H，s)，7.55(1H，s)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝472[M+H]+.
作为起始物使用的4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚制备如下：
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2.99g，13.41mmol)和4-(哌啶-4-基)苯酚盐酸盐(CAS 263139-27-1，3.01g，14.08mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入DIPEA(5.84mL，33.54mmol)。形成的溶液在80℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温，蒸发至干，再溶于DCM(200mL)中。该溶液用水(200mL)和饱和盐水(200mL)洗，用MgSO4干燥后蒸发，得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用50-70％的乙酸乙酯/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(4.47g，92％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.63(2H，m)，1.86(2H，m)，2.74(1H，m)，3.08(2H，m)，4.40(2H，m)，6.69(2H，d)，7.05(2H，d)，7.66(1H，d)，8.25(1H，d)，9.19(1H，s)；m/z＝364[M+H]+.
实施例513.1
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的大规模制备
向4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(28g，77.06mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(14.53g，100.18mmol)和三苯膦(26.3g，100.18mmol)在THF(250mL)中的溶液逐滴加入DIAD(19.73mL，100.18mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，再溶于DCM(1L)中，该溶液依次用2M NaOH(300mL×2)和饱和盐水(250mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用75％EtOAc/异己烷和梯度为0-3％的MeOH/DCM依次洗脱。将含有所要化合物的级分蒸发至干，再溶于DCM(500mL)中，该溶液依次用2MNaOH(300mL×2)和盐水(250mL)洗，然后用MgSO4干燥，过滤和蒸发。残余物用快速硅胶色谱法进一步纯化，用梯度为80-100％的EtOAc/异己烷洗脱。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(18.21g，50.1％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.81(1H，m)，3.07-3.14(4H，m)，3.79(3H，s)，4.18(2H，t)，4.41(2H，m)，6.14(1H，d)，6.89(2H，d)，7.19(2H，d)，7.30(1H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝472[M+H]+.
作为起始物使用的2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇制备如下：
在氮气下于1小时内向1-甲基-1H-吡唑(153.4g，1868.37mmol)在THF(3000mL)中的冷却到-78℃的溶液逐滴加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)(1226mL，1961.78mmol)。将形成的溶液在-60℃搅拌30分钟，然后温热至-10℃，再搅拌40分钟。在-10℃下慢慢加入环氧乙烷(210mL，4203.82mmol)在THF(600mL)中的溶液，然后再加THF(1000mL)，将形成的浆体在-10℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。使混合物在氮气下逐渐温热至室温并搅拌16小时。用饱和NH4Cl溶液(2000mL)猝灭反应，分离各层，水相用正丁醇(23×1000mL)萃取。合并的有机相用饱和盐水(1500mL)洗，用MgSO4干燥，过滤后蒸发成油状物，将其与甲苯(1000mL)共沸蒸馏，留下带有一些固体的油状物。将其溶于DCM，滤出不溶的固体，用DCM洗。滤液用色谱法纯化，使用硅胶Novasep prep HPLC柱，用梯度5-10％的甲醇/DCM洗脱。将纯级分蒸发至干，得到2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(195g，83％)，为油状物。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ2.77(2H，t)，3.63(2H，m)，3.74(3H，s)，4.74(1H，t)，6.04(1H，m)，7.26(1H，d).
作为起始物使用的4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚制备如下：
4-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
在氮气氛下于1小时内将4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(88.57g，379.70mmol)在THF(300mL)中的溶液逐滴加到-78℃的二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1M THF溶液)(418mL，417.67mmol)中。将形成的混合物在-78℃搅拌90分钟，然后于1小时内逐滴加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲磺酰基)甲磺酰胺(142g，398.68mmol)在THF(600mL)中的溶液。将形成的混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温，搅拌16小时。用2M NaOH(450mL)猝灭反应。分层，有机层用2M NaOH(360mL)洗。将溶剂蒸发，残余物再溶于乙醚(1500mL)中，用水(500mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到4-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(124g，81％)，为油状物。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.43(2H，m)，3.62(2H，m)，4.06(2H，m)，5.10(2H，s)，6.02(1H，m)，7.34(5H，m).
4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯的制备
向4-(三氟甲磺酰氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(123.1g，303.26mmol)和4-羟苯基硼酸(46.0g，333.59mmol)在二氧杂环己烷(100mL)与水(250mL)的混合物中的溶液加入碳酸钠(96g，909.79mmol)。向形成的混合物中鼓入氮气10分钟，然后加入1，1’-二(二苯膦基)二茂铁二氯钯(II)(5.49g，7.58mmol)，将反应混合物在80℃加热1小时，然后冷却至室温。将反应混合物用DCM(2L)稀释，用水(2L)洗。水洗液用DCM(1L)再萃取，合并的有机相用饱和盐水(500mL)洗，用MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用梯度10-30％的EtOAc/异己烷洗脱。将含有所要化合物的级分蒸发至干，用异己烷湿磨，过滤后干燥，得到4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(62.3g，66.4％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.44(2H，m)，3.61(2H，m)，4.05(2H，m)，5.12(2H，s)，5.99(1H，m)，6.73(2H，d)，7.26(2H，d)，7.32-7.40(5H，m)，9.45(1H，s)；m/z＝310[M+H]+.
4-(哌啶-4-基)苯酚的制备
将4-(4-羟基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯(37.7g，121.86mmol)和5％钯/碳(7.6g，3.57mmol)在甲醇(380mL)中于5巴的氢气氛和25℃搅拌2小时。过滤除去催化剂，用MeOH洗，蒸除溶剂。粗产物用乙醚湿磨，过滤收集所要的产物，真空干燥，得到4-(哌啶-4-基)苯酚固体(20.36g，94％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.46(2H，m)，1.65(2H，m)，2.45(1H，m)，2.58(2H，m)，3.02(2H，m)，6.68(2H，d)，7.00(2H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝178[M+H]+.
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(24.65g，110.74mmol)和4-(哌啶-4-基)苯酚(20.61g，116.28mmol)在DMF(200mL)中的溶液加入DIPEA(48.2mL，276.86mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，然后蒸发至干，重新溶在DCM(1L)中，用水(2×1L)洗。有机层用饱和盐水(500mL)洗，用MgSO4干燥，过滤后蒸发得到粗产物。该粗产物用乙醚湿磨，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚固体(36.6g，91％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64(2H，m)，1.87(2H，m)，2.75(1H，m)，3.09(2H，m)，4.40(2H，m)，6.69(2H，d)，7.05(2H，d)，7.65(1H，d)，8.24(1H，d)，9.15(1H，s)；m/z＝364[M+H]+.
实施例513.2
晶态6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A的制备
在氮气下向4-(1-(3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯酚(6.2g，17.06mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(2.368g，18.77mmol)和三苯膦(4.92g，18.77mmol)在THF(150mL)中的溶液加入DIAD(3.70mL，18.77mmol)。形成的溶液在环境温度下搅拌1天。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用2M NH3/MeOH从柱中洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到粗产物。将其用快速硅胶色谱法纯化，用0-5％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到粗产物。将其溶在DCM(100mL)中，用2M的NaOH(100mL)洗2次。将有机层蒸发，得到6-(4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A(4.95g，61.5％)，为白色固体。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A的特征是具有基本上如图3中所示的X射线粉末衍射图。在下面的表C中列出了在相应的2θ值的峰的强度。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A还有一个特征是，当用CuKa辐射测定时，具有至少一个以下的2θ值：4.90°，13.47°，15.93°，16.64°和22.83°。
表C
Figure BPA00001205741902941
DSC分析表明，6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A在约159℃开始熔化，熔化峰在162℃。
实施例514
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
向4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(250mg，0.69mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(按照PCT国际专利申请WO 2007017222中间体1中所述得到)(130mg，1.03mmol)和三苯膦(270mg，1.03mmol)在THF(5mL)中的溶液加入DIAD(0.162mL，0.82mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌18小时后加到SCX柱上。粗产物用2M氨/甲醇洗脱，将含产物的级分蒸发。产物用快速硅胶色谱法纯化，用0-3％的甲醇/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(111mg，34％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.81(2H，t)，3.17(4H，m)，3.75(4H，m)，3.78(3H，s)，4.02(2H，t)，6.87(2H，d)，6.96(2H，d)，7.33(1H，s)，7.56(1H，s)，7.69(1H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝473[M+H]+.
作为起始物使用的4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚制备如下：
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(10.35g，46.52mmol)和1-(4-羟苯基)哌嗪(CAS 56621-48-8，9.12g，51.17mmol)在DMF(80mL)中的溶液加入DIPEA(12.15mL，69.78mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌1小时，冷却至室温，蒸发至干，残余物重新溶在DCM(250mL)中。该溶液用水(200mL)洗，用MgSO4干燥，蒸发，得到粗产物，将其用乙醚湿磨。过滤收集形成的固体，真空干燥，得到4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(14.27g，84％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.12(4H，m)，3.75(4H，m)，6.69(2H，d)，6.87(2H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z＝365[M+H]+.
实施例514.1
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的大规模制备
在0℃和氮气下，向4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(32.0g，87.72mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(按照实施例513起始物的制备中所述制备)(16.6g，131.58mmol)和三苯膦(34.5g，131.58mmol)在THF(320mL)中的溶液逐滴加入DIAD(20.73mL，105.27mmol)。在环境温度下将得到的溶液搅拌3天。将反应混合物蒸发至干，重新溶在DCM(700mL)中，该溶液依次用2MNaOH(200mL×2)和饱和盐水(200mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，依次用80-100％的EtOAc/异辛烷梯度，EtOAc，和0-3％MeOH/DCM梯度进行洗脱。将纯级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(28.7g，69.3％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.07(2H，t)，3.18(4H，m)，3.76(4H，m)，3.79(3H，s)，4.15(2H，t)，6.14(1H，d)，6.88(2H，d)，6.97(2H，d)，7.30(1H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝473[M+H]+.
作为起始物使用的4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚制备如下：
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(44.6g，200.56mmol)和1-(4-羟基苯基)哌嗪(39.32g，220.61mmol)在DMF(450mL)中的溶液加入DIPEA(52.4mL，300.84mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌2小时后冷却至室温，蒸发至干，分配在DCM(2L)和水(1L)中，水中含有250mL甲醇以帮助溶解。过滤收集不溶物，用甲醇洗后干燥，得到所要的产物。将有机滤液与水相分离，然后用饱和盐水(500mL)洗，用MgSO4干燥后蒸发，得到褐色胶状物。将其用乙醚湿磨，过滤收集形成的固体，依次用DCM和甲醇洗，与先前的沉淀合并后干燥，得到4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(63.8g，87％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.12(4H，m)，3.75(4H，m)，6.69(2H，d)，6.87(2H，d)，7.67(1H，d)，8.28(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z＝365[M+H]+.
实施例514.2
晶态6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A的制备
向4-(4-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)苯酚(12g，32.94mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(6.23g，49.41mmol)和三苯膦(12.96g，49.41mmol)在THF(250mL)中的溶液逐滴加入DIAD(7.78mL，39.53mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌18小时，然后分流并加到一系列SCX柱(6)中。用2M NH3/MeOH从柱中洗脱粗产物，蒸发溶剂。将粗产物用DCM(200mL)稀释，用2M NaOH(200mL×2)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，然后用快速硅胶色谱法纯化，用0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到黄色固体，将其用乙醚湿磨，然后干燥，得到6-(4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A(9.18g，59.0％)，为奶油色固体。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A的特征是具有基本上如图4中所示的X射线粉末衍射图。下面的表D中列出了在相应的2θ值处的峰的强度。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A的特征还在于，当用CuKa辐射测定时，具有至少一个以下的2θ值：6.90°，15.38°，21.55°，24.48°和27.56°。
表D
Figure BPA00001205741902981
DSC分析表明，6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A在约178℃开始熔化，熔化峰在约179℃。
实施例514.3
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的制备
将3mL丙酮加到50mg 6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪中并加热形成溶液。将12.3mg富马酸溶在3mL丙酮中。将化合物溶液加到此反离子溶液中，并将形成的混合物加热摇荡。将溶液在空气下干燥，一旦体积显著减小，就沉淀出固体6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的特征是具有基本上如图5所示的X射线粉末衍射图。下面表E中列出了在相应的2θ处的峰的强度。
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐的特征还在于，当用CuKa辐射测定时，具有至少一个以下的2θ值：11.72°，16.46°，17.58°和21.89°。
表E
Figure BPA00001205741902991
DSC分析表明，6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐具有熔化吸热变化，开始于约153℃，峰值在约155℃(在这之后是重结晶和随后熔化)。
实施例515
6-(3-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903001
向3-苯基哌啶(53mg，0.33mmol)和DIPEA(57μL，0.33mmol)在EtOH(1.0mL)中的混合物中加入6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(49mg，0.22mmol)在EtOH(1.0mL)中的溶液。将反应混合物加热至70℃过夜，粗产物用制备型LCMS(Waters XBridge PrepC18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含5％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-(3-苯基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(46mg，61％)。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.62-1.68(1H，m)，1.82-1.88(2H，m)，1.96-1.98(1H，m)，2.83-2.87(1H，m)，3.10-3.15(1H，m)，4.30-4.36(3H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.33-7.38(4H，m)，7.68(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝348[M+H]+.
实施例516
6-[3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 的制备
Figure BPA00001205741903011
按照与实施例515相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-(苯氧基甲基)哌啶出发得到，产率60％。
1H NMR(700.03MHz，DMSO-d6)δ1.45-1.50(1H，m)，1.56-1.61(1H，m)，1.79-1.82(1H，m)，1.90-1.92(1H，m)，2.08-2.11(1H，m)，3.07(1H，dd)，3.16-3.20(1H，m)，3.91(1H，dd)，3.96(1H，dd)，4.10-4.13(1H，m)，4.31(1H，dd)，6.93-6.97(3H，m)，7.28-7.31(2H，m)，7.60(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
实施例517-518
以下化合物按照与实施例515相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代哌啶出发制备，产率45-46％：
Figure BPA00001205741903012
Figure BPA00001205741903013
实施例519-526
以下化合物按照与实施例515相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-芳基哌啶出发制备，产率23-63％。
Figure BPA00001205741903021
Figure BPA00001205741903022
Figure BPA00001205741903031
实施例527-532
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-芳氧基哌啶出发制备，产率56-65％：
Figure BPA00001205741903032
Figure BPA00001205741903033
Figure BPA00001205741903041
实施例533-534
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代哌啶出发制备，产率43-62％：
Figure BPA00001205741903042
Figure BPA00001205741903043
实施例535-539
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代哌啶出发制备，产率53-63％：
Figure BPA00001205741903051
Figure BPA00001205741903052
实施例540-543
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代哌啶出发制备，产率40-63％：
实施例544-546
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代哌啶出发制备，产率33-57％：
Figure BPA00001205741903072
实施例547-550
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-取代的哌啶-4-醇出发制备，产率25-65％：
Figure BPA00001205741903081
Figure BPA00001205741903082
实施例551-552
以下化合物按照与实施例515相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的4-芳基四氢吡啶出发制备，产率50-56％：
Figure BPA00001205741903091
实施例553
6-[(1R，5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903092
吡啶-3-甲醛与6-[(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(1R，5S)-8-(吡啶-3-基甲基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率68％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.68(2H，m)，2.03-2.06(2H，m)，3.19(2H，d)，3.31-3.34(2H，m，被溶剂峰部分遮盖)，3.64(2H，s)，3.82-3.85(2H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.51(1H，d)，7.81-7.84(1H，m)，8.24(1H，d)，8.48-8.49(1H，m)，8.59(1H，d)；m/z＝390[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
(1R，5S)-3-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(312mg，1.40mmol)，(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(312mg，1.47mmol)和DIPEA(0.36mL，2.10mmol)在乙醇(7.00mL)中的溶液于70℃下加热搅拌18小时。冷却时形成白色沉淀，将其过滤收集，用乙醇(10mL)洗，真空干燥，得到(1R，5S)-3-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(384mg，69％)，为白色晶状固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.44(9H，s)，1.71-1.72(2H，m)，1.88-1.90(2H，m)，3.13(2H，d)，3.97(2H，d)，4.29(2H，s)，7.54(1H，d)，8.28(1H，d)；m/z＝399[M+H]+.
6-((1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在25℃和搅拌下向(1R，5S)-3-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(443mg，1.11mmol)在DCM(4.50mL)中的溶液加入TFA(2.42mL，31.4mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌18小时，然后用甲醇稀释，粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用7M的氨/甲醇洗脱所要的产物，蒸发至干，得到6-[(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(336mg，100％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.71(4H，m)，3.05-3.08(2H，m)，3.55(2H，s)，3.81-3.84(2H，m)，7.50(1H，d)，8.22(1H，d)，NH未观察到；m/z＝299[M+H]+.
实施例554
(1α，5α，6α)N-(4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6- 基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺的制备
Figure BPA00001205741903101
向DCM(10mL)中加入(1α，5α，6α)3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺(150mg，0.53mmol)、一水合硫酸镁(361mg，2.64mmol)和4-氟苯甲醛(98mg，0.79mmol)，将混合物在25℃搅拌过夜。该粗制混合物用快速硅胶色谱法纯化，采用0-10％的MeOH/DCM梯度洗脱。将合适的级分蒸发至干，向MeOH(15mL)中加入该中间体胺和乙酸(0.2mL，3.49mmol)。加入氰基硼氢化钠(0.040mL，0.70mmol)，将混合物搅拌20分钟。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱，用3.5M的氨/甲醇洗脱。将合适的级分蒸发至干，得到透明的胶状物，将其用快速硅胶色谱法纯化，0-10％的MeOH/DCM梯度洗脱。将含产物的级分蒸发至干，残余物从乙醚和异己烷的混合物中结晶，得到(1α，5α，6α)N-(4-氟苄基)-3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺(125mg，60％)。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.81(2H，s)，1.84(1H，s)，2.02(1H，t)，3.59(2H，d)，3.68(2H，d)，3.81(2H，s)，6.76(1H，d)，7.01(2H，t)，7.27(2H，t)，7.87(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
作为起始物使用的(1α，5α，6α)3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺按照与实施例223起始物的制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(1α，5α，6α)3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔丁酯(按照Synlett.1996，1097中所述得到)出发，分两步制备，产率78％。
1H NMR(400.1MHz，CDCl3)δ1.60(2H，s)，1.77(2H，s)，2.21(1H，s)，3.61(2H，d)，3.72(2H，d)，6.78(1H，d)，7.87(1H，d)；m/z＝285[M+H]+.
实施例555-557
以下化合物按照与实施例554相似的方法，从(1α，5α，6α)3-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺和合适的醛出发制备，产率50-85％：
Figure BPA00001205741903111
Figure BPA00001205741903121
实施例558-559
以下化合物按照与实施例448相似的方法，从[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲醇(按照实施例294起始物的制备中所述制备)和合适的氯代杂环出发制备，产率5-36％：
Figure BPA00001205741903122
Figure BPA00001205741903123
实施例560-561
以下化合物按照与实施例294相似的方法，从6-[4-(甲磺酰氧基甲基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的吡啶醇出发制备，产率30-37％：
Figure BPA00001205741903131
Figure BPA00001205741903132
实施例562
6-[4-[[(6-氯吡啶-2-基)氧]甲基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903133
按照与实施例447相似的方法，从[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]甲醇(按照实施例294起始物的制备中所述制备)和6-氯吡啶-2-醇出发制备，产率75％。
1H NMR(400.1MHz，DMSO-d6)δ1.37(2H，ddd)，1.89-1.87(2H，m)，2.14-2.08(1H，m)，3.06(2H，t)，4.14(2H，d)，4.33-4.30(2H，m)，6.84(1H，d)，7.08(1H，d)，7.62(1H，d)，7.76(1H，t)，8.22(1H，d)；m/z＝413[M+H]+.
实施例563
6-[6，6-二氟-4-(4-氟苄基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
在室温和搅拌下向6-(6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(200mg，0.62mmol)、4-氟苯甲醛(93mg，0.75mmol)和乙酸(71.1μL，1.24mmol)在甲醇(10mL)中的混合物加入氰基三硼氢化钠(58.5mg，0.93mmol)。将形成的混合物在21℃搅拌20小时，然后浓缩至干，用甲醇稀释，加入几滴7M的氨/甲醇。将混合物浓缩至干，残余物用DCM稀释，将盐滤出。滤液在浓缩后于硅胶上用快速色谱法纯化，用0-20％的乙腈/DCM洗脱。将含产物的级分浓缩，得到6-[6，6-二氟-4-(4-氟苄基)-1，4-二氮杂环庚-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(154mg，55％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.82-2.88(m，2H)，3.02-3.11(m，2H)，3.73(s，2H)，3.79-384(m，2H)，4.28-4.36(m，2H)，6.95(dd，2H)，7.23(dd，2H)，7.61(d，1H)，8.32(d，1H)；m/z＝431[M+H]+.
作为起始物使用的6-(6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-羧酸叔丁酯的制备
向6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚烷(3.6g，26.4mmol，按照Synthesis，2003，223中所述得到)和DIPEA(2.30mL，13.2mmol)在DCM(100mL)中的冰冷混合物加入二碳酸二叔丁酯(5.29mL，23.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液。将形成的混合物在室温下搅拌15小时，浓缩至干，用水和乙酸乙酯稀释。过滤除去不溶物，分离出有机相，用盐水洗，用硫酸镁干燥后浓缩。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化，用0-4％的甲醇/DCM洗脱。将含产物的级分浓缩，得到6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.45g，55.2％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.90-3.00(m，2H)，3.05-3.15(m，2H)，3.41-3.54(m，2H)，3.78-3.94(m，2H).
6-(6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
将6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1g，4.49mmol)、6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(1.06g，4.49mmol)和DIPEA(1.56mL，8.99mmol)在DMA(15mL)中的混合物在135℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩至干，加入DCM(30mL)。将溶液在冰浴中冷却，加入TFA(15mL)。将形成的混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩至干，用水稀释，用6M的氢氧化钠水溶液碱化，用DCM萃取。有机相用水和盐水洗，用硫酸镁干燥后浓缩。残余物用快速色谱法在硅胶上纯化，用0-4％的甲醇/DCM洗脱，得到6-(6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.820g，56.6％)，为米色固体。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.80(bs，1H)，2.94-3.07(m，4H)，3.74-3.81(m，2H)，4.24-4.31(m，2H)，7.58(d，1H)，8.30(d，1H)；m/z＝323[M+H]+.
实施例564
6-[(3R)-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903151
吡啶-3-甲醛和6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(3R)-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率58％。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，2.24-2.30(1H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.72-2.76(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.28-3.32(1H+H2O，m)，3.35(1H，d)，3.84-3.89(1H，m)，3.92-4.00(2H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.61(1H，d)，7.74-7.77(1H，m)，8.25(1H，d)，8.47-8.49(1H，m)，8.54(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与实施例223起始物的制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3R)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯出发分两步制备，总产率75％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d)，2.37(1H，s)，2.54-2.60(1H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.87-3.00(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，7.61(1H，d)，8.23(1H，d).
实施例565-569
以下化合物按照一般合成方法5从6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例564起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率29-45％：
Figure BPA00001205741903162
Figure BPA00001205741903171
实施例570
6-[(3S)-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903172
吡啶-3-甲醛和6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(3S)-3-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率62％。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.16(3H，d)，2.24-2.30(1H，m)，2.53-2.63(1H，m)，2.72-2.76(1H，m)，3.09-3.14(1H，m)，3.28-3.32(1H+H2O，m)，3.35(1H，d)，3.84-3.89(1H，m)，3.92-4.00(2H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.61(1H，d)，7.74-7.77(1H，m)，8.25(1H，d)，8.47-8.49(1H，m)，8.54(1H，d)；m/z＝378[M+H]+.
作为起始物使用的6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与实施例223起始物的制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3S)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯出发分两步制备，产率71.5％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.04(3H，d)，2.37(1H，s)，2.54-2.60(1H，m)，2.68-2.75(2H，m)，2.87-3.00(2H，m)，4.07-4.11(2H，m)，7.61(1H，d)，8.23(1H，d).
实施例571-575
以下化合物按照一般方法5，从6-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例570起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率36-55％：
Figure BPA00001205741903181
Figure BPA00001205741903182
Figure BPA00001205741903191
实施例576
6-[(3R)-3-(吡啶-3-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903192
按照与实施例216相似的步骤，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3R)-3-(吡啶-3-基氧)吡咯烷出发得到，产率68％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.27-2.38(2H，m)，3.63-3.88(4H，m)，5.30-5.34(1H，m)，7.32(1H，d)，7.35-7.39(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，8.21-8.23(1H，m)，8.25(1H，d)，8.34(1H，d)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3R)-3-(吡啶-3-基氧)吡咯烷制备如下：
向在冰浴中冷却的(S)-3-羟基吡啶烷-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.67mmol)、吡啶-3-醇(305mg，3.20mmol)和三苯膦(840mg，3.20mmol)在DCM(20mL)中混合物加入DIAD(0.631mL，3.20mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将混合物温热至室温，搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶在二氧杂环己烷(15mL)中，加入4M的HCl/二氧杂环己烷(15mL)。将混合物搅拌1小时后浓缩。粗产物用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用7M氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到(3R)-3-(吡啶-3-基氧)吡咯烷(405mg，92％)，为无色的油状物。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.79(1H，m)，1.99-2.08(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.84-2.95(2H，m)，3.05-3.09(1H，m)，4.90-4.95(1H，m)，7.30-7.37(2H，m)，8.15-8.16(1H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝165[M+H]+.
实施例577
6-[(3R)-3-(吡啶-4-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903201
按照与实施例216相似的步骤，从3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3R)-3-(吡啶-4-基氧)吡咯烷出发制备，产率60％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.30(1H，m)，2.34-2.41(1H，m)，3.61-3.90(4H，m)，5.34-5.38(1H，t)，7.03-7.04(2H，m)，7.32(1H，d)，8.25(1H，d)，8.41-8.43(2H，m)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3R)-3-(吡啶-4-基氧)吡咯烷按照与实施例576起始物的制备相似的方法，从(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和吡啶-4-醇出发制备，产率61％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.79(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.05-3.14(1H，m)，4.93-4.97(1H，m)，6.91-6.93(2H，m)，8.36-8.38(2H，m)；m/z＝165[M+H]+.
实施例578
6-[(3R)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903202
按照与实施例216相似的步骤，从3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3R)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷出发制备，产率63％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.30(1H，m)，2.33-2.42(1H，m)，3.65-3.76(3H，m)，3.89(1H，d)，5.69-5.72(1H，m)，6.82-6.84(1H，m)，7.00-7.04(1H，m)，7.29-7.32(1H，m)，7.71-7.75(1H，m)，8.21-8.24(2H，m)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3R)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷按照与实施例576起始物的制备相似的方法，从(3S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-醇出发制备，产率65％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.80(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，5.34-5.38(1H，m)，6.75-6.77(1H，m)，6.93-6.96(1H，m)，7.66-7.70(1H，m)，8.15-8.17(1H，m)；m/z＝165[M+H]+.
实施例579-586
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从(3S)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-醇和合适的酚出发制备，产率29-45％：
Figure BPA00001205741903211
Figure BPA00001205741903212
Figure BPA00001205741903221
作为起始物使用的(3S)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-醇按照与实施例216起始物的制备相似的方法，由6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪和(S)-吡咯烷-3-醇出发制备，产率77％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(1H，m)，2.03-2.08(1H，m)，3.42(1H，d)，3.55-3.62(3H，m)，4.43-4.45(1H，m)，5.07(1H，d)，7.26(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝274[M+H]+.
实施例587
6-[(3S)-3-(吡啶-3-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903222
按照与实施例447相似的步骤，从(3R)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-醇和吡啶-3-醇出发得到，产率74％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.27-2.38(2H，m)，3.63-3.88(4H，m)，5.31-5.34(1H，m)，7.32(1H，d)，7.35-7.39(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，8.21-8.23(1H，m)，8.25(1H，d)，8.34(1H，d)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3R)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-醇按照与实施例216起始物制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]-三唑并[4，3-b]哒嗪和(R)-吡咯烷-3-醇出发制备，产率81％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(1H，m)，2.03-2.08(1H，m)，3.42(1H，d)，3.55-3.62(3H，m)，4.43-4.45(1H，m)，5.07(1H，d)，7.26(1H，d)，8.21(1H，d)；m/z＝274[M+H]+.
实施例588
6-[(2S)-3-(吡啶-4-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903231
按照与实施例216相似的步骤，从3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3S)-3-(哌啶-4-基氧)吡咯烷出发得到，产率75％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.30(1H，m)，2.34-2.43(1H，m)，3.61-3.90(4H，m)，5.34-5.37(1H，m)，7.03-7.04(2H，m)，7.32(1H，d)，8.25(1H，d)，8.41-8.43(2H，m)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3S)-3-(吡啶-4-基氧)吡咯烷按照与实施例576起始物的制备相似的方法，从(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和吡啶-1-醇出发制备，产率61％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71-1.79(1H，m)，2.01-2.10(1H，m)，2.75-2.81(1H，m)，2.86-2.93(2H，m)，3.05-3.14(1H，m)，4.93-4.97(1H，m)，6.91-6.93(2H，m)，8.36-8.38(2H，m)；m/z＝165[M+H]+.
实施例589
6-[(3S)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903232
按照与实施例216相似的步骤，从3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3S)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷出发得到，产率62％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.30(1H，m)，2.33-2.42(1H，m)，3.65-3.76(3H，m)，3.89(1H，d)，5.70-5.72(1H，m)，6.82-6.84(1H，m)，7.01-7.04(1H，m)，7.31(1H，d)，7.71-7.75(1H，m)，8.21-8.25(2H，m)；m/z＝351[M+H]+.
作为起始物使用的(3S)-3-(吡啶-2-基氧)吡咯烷按照与实施例576起始物的制备相似的方法，从(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯和吡啶-2-醇出发制备，产率62％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72-1.80(1H，m)，1.97-2.06(1H，m)，2.75-2.84(2H，m)，2.87-2.94(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，5.34-5.38(1H，m)，6.75-6.77(1H，m)，6.93-6.96(1H，m)，7.66-7.70(1H，m)，8.15-8.17(1H，m)；m/z＝165[M+H]+.
实施例590-592
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从(3R)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]吡咯烷-3-醇(按照与实施例587起始物的制备中所述得到)和合适的酚出发制备，产率22-51％。
Figure BPA00001205741903241
Figure BPA00001205741903242
实施例593
6-[(2S)-2-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903251
吡啶-3-甲醛和6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例358起始物的制备中所述得到)的混合物按照一般合成方法5反应，得到6-[(2S)-2-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪，产率76％。
1H NMR(500.1MHz，DMSO-d6，373K)δ1.31(3H，d)，2.42(1H，m)，2.56(1H，m)，2.88(1H，m)，3.04(1H，m)，3.33(1H，m)，3.77(2H，m)，4.05(1H，m)，4.51(1H，m)，7.47(2H，m)，7.91(1H，m)，8.15(1H，d)，8.56(1H，m)，8.63(1H，m)；m/z＝378[M+H]+.
实施例594-598
以下化合物按照一般合成方法5，由6-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率43-89％：
Figure BPA00001205741903261
实施例599
6-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
哌啶-3-甲醛和6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的混合物按照一般合成方法5反应，以定量产率得到6-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
1H NMR(500.1MHz，DMSO-d6，373K)δ1.30(3H，d)，2.37(1H，m)，2.55(1H，m)，2.85(1H，m)，3.02(1H，m)，3.32(1H，m)，3.73(2H，m)，4.04(1H，m)，4.50(1H，m)，7.45(2H，m)，7.87(1H，m)，8.15(1H，d)，8.54(1H，m)，8.61(1H，m)；m/z＝378[M+H]+.
作为起始物使用的6-[[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与实施例223起始物的制备相似的方法，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯出发，分两步得到，总产率74％。
1H NMR(399.1MHz，DMS0-d6)δ1.23(3H，d)，2.43(1H，m)，2.65(1H，m)，2.85(2H，m)，3.04(2H，m)，3.91(1H，m)，4.35(1H，m)，7.56(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝287[M+H]+.
实施例600-604
以下化合物按照一般合成方法5，由6-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率56-93％。
Figure BPA00001205741903271
Figure BPA00001205741903272
Figure BPA00001205741903281
实施例605
1’-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-]-1’，2’，3’，6’-四氢 -3，4’-联吡啶的制备
Figure BPA00001205741903282
向1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(150mg，0.36mmol)和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(81mg，0.40mmol)在DME(2mL)与水(0.5mL)的混合物中的溶液加入碳酸钠(114mg，1.08mmol)。向此混合物中鼓入氮气10分钟，然后加入四(三苯膦)合钯(0)(20.77mg，0.02mmol)，将混合物在80℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc(3mL)和水(2mL)稀释。分离有机层，干燥后蒸发溶剂，得到粗产物。用快速硅胶色谱法纯化，0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱，得到1’-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1’，2’，3’，6’-四氢-3，4’-联吡啶(100mg，80％)。
1H NMR(399.1MHz，DMSO-d6)δ2.70(2H，m)，3.91(2H，m)，4.29(2H，m)，6.44(1H，m)，7.41(1H，m)，7.69(1H，d)，7.89(1H，m)，8.30(1H，d)，8.50(1H，m)，8.74(1H，m)；m/z＝347[M+H]+.
作为起始物使用的1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯制备如下：
在-78℃和氮气下，于30分钟内将1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-酮(按照实施例310起始物的制备中所述得到)(11.08g，38.85mmol)在THF(200mL)中的溶液逐滴加到双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂在THF中的1M溶液(42.7mL，42.73mmol)里。将形成的悬浮液在-78℃搅拌20分钟，然后于10分钟内逐滴加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(15.27g，42.73mmol)在THF(150mL)中的溶液。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后温热至室温过夜。用饱和氯化铵水溶液(5mL)猝灭反应，用DCM(500mL)稀释，用水(300mL)洗，然后用盐水(300mL)洗，蒸发得到粗产物。向粗产物加入DCM(100mL)，过滤收集沉淀，滤液用快速硅胶色谱法纯化，50-80％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，与先前收集的沉淀合并，得到1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(12.91g，80％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.63(2H，m)，3.90(2H，m)，4.25(2H，m)，6.19(1H，m)，7.67(1H，d)，8.33(1H，d)；m/z＝418[M+H]+.
实施例606-609
以下化合物按照与实施例605相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯和合适的杂芳基硼酸或硼酸频哪醇酯出发制备，产率54-77％：
Figure BPA00001205741903291
Figure BPA00001205741903292
Figure BPA00001205741903301
实施例610
6-(4-吡啶-3-基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的 制备
Figure BPA00001205741903302
将1’-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1’，2’，3’，6’-四氢-3，4’-联吡啶(按照实施例605中所述得到)(82mg，0.24mmol)和10％钯/碳(25.2mg，0.02mmol)在MeOH(10mL)中的混合物在大气压的氢气氛下搅拌3天。过滤除去催化剂，将溶剂蒸发得到粗产物，将其用快速硅胶色谱法纯化，0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-(4-吡啶-3-基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(24mg，29％)。
1H NMR(399.1MHz，DMSO-d6)δ1.75(2H，m)，1.93(2H，m)，2.94(1H，m)，3.14(2H，m)，4.44(2H，m)，7.33(1H，m)，7.69(2H，m)，8.26(1H，d)，8.43(1H，m)，8.53(1H，d)；m/z＝349[M+H]+.
实施例611-614
以下化合物按照与实施例610相似的方法，从合适的四氢联吡啶(按照实施例606-609中所述得到)出发制备，产率13-57％：
Figure BPA00001205741903311
Figure BPA00001205741903312
[注1]：以和在质谱测定中作为溶剂的乙腈的加合物的形式被检测。
实施例615
4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺的 制备
Figure BPA00001205741903321
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1.389g，6.24mmol)和4-(哌啶-4-基)苯胺(1.21g，6.86mmol)在DMF(30mL)中的溶液加入DIPEA(1.631mL，9.36mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干，重新溶在DCM中，用快速色谱法在硅胶上纯化，0-3％MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺固体(1.910g，84％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.72-1.79(2H，m)，1.96-2.00(2H，m)，2.70-2.73(1H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.60(2H，s)，4.33-4.38(2H，m)，6.65(2H，d)，7.01(2H，d)，7.12(1H，d)，7.91(1H，d)；m/z＝363[M+H]+.
作为起始物使用的4-(哌啶-4-基)苯胺制备如下：
向4-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g，6.87mmol，CAS170011-57-1)在DCM(5mL)中的溶液加入TFA(5mL)。形成的溶液在环境温度下搅拌2小时，然后加到SCX柱中。用2M氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，将溶剂蒸发至干，得到4-(哌啶-4-基)苯胺(1.210g，100％)固体。m/z＝177[M+H]+。
实施例616
3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺的 制备
Figure BPA00001205741903331
按照与实施例615相似的步骤，从6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-(哌啶-4-基)苯胺出发得到，产率78％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76-1.80(2H，m)，2.00(2H，m)，2.74(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，3.64(2H，s)，4.34-4.39(2H，m)，6.54-6.63(3H，m)，7.11(2H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝363[M+H]+.
作为起始物使用的3-(哌啶-4-基)苯胺按照与实施例615起始物的制备相似的方法，从4-(3-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(CAS 387827-19-2)出发制备。m/z＝177[M+H]+。
实施例617-622
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的羟基杂环出发制备，产率9-67％：
Figure BPA00001205741903332
Figure BPA00001205741903333
Figure BPA00001205741903341
实施例623-627
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的酚出发制备，产率12-29％：
Figure BPA00001205741903352
实施例628-629
以下化合物按照与实施例448相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的氯吡啶出发制备，产率23-48％：
Figure BPA00001205741903353
Figure BPA00001205741903361
实施例630-635
以下化合物按照与实施例512相似的方法，从4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率10-90％：
Figure BPA00001205741903362
Figure BPA00001205741903371
实施例636-642
以下化合物按照与实施例512相似的方法，从4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率5-85％：
Figure BPA00001205741903372
Figure BPA00001205741903373
Figure BPA00001205741903381
实施例643-652
以下化合物按照与实施例512相似的方法，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率16-73％：
Figure BPA00001205741903392
Figure BPA00001205741903401
作为起始物使用的3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸制备如下：
3-(吡啶-4-基)苯甲酸乙酯的制备
按照与实施例605相似的步骤，从4-溴吡啶盐酸盐和3-(乙氧羰基)苯基硼酸出发得到，产率92％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.37(3H，t)，4.38(2H，q)，7.71(1H，m)，7.76(2H，d)，8.08(2H，m)，8.30(1H，s)，8.69(2H，d)；m/z＝228[M+H]+.
3-(哌啶-4-基)苯甲酸乙酯的制备
将3-(吡啶-4-基)苯甲酸乙酯(1.46g.6.42mmol)、5％钯/碳(50％水份)(0.301g，0.07mmol)和一水合柠檬酸(0.601g，2.86mmol)在异丙醇(50mL)和水(5mL)的混合物中于20气压的氢气氛下在70℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，过滤除去催化剂，将溶剂蒸发得到粗产物，将其用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用2M的氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，得到3-(哌啶-4-基)苯甲酸乙酯(1.190g，79％)，为液体形式。
m/z＝275[M+H]+(乙腈加合物)。
3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸乙酯的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1g，4.49mmol)和DIPEA(1.174mL，6.74mmol)在DMA(10mL)中的溶液加入3-(哌啶-4-基)苯甲酸乙酯(1.195g，5.12mmol)。将形成的溶液在125℃搅拌2小时，然后蒸发至干，重新溶在DCM中，用快速硅胶色谱法纯化，用50％的EtOAc/异己烷洗脱。将纯级分蒸发至干，得到浅褐色固体，将其用乙醚湿磨，得到3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸乙酯(0.805g，42.7％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.33(3H，t)，1.74(2H，m)，1.94(2H，m)，2.99(1H，m)，3.14(2H，m)，4.32(2H，q)，4.44(2H，m)，7.47(1H，m)，7.59(1H，m)，7.67(1H，d)，7.83(2H，m)，8.25(1H，d)；m/z＝420[M+H]+.
3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸的制备
按照与实施例512起始物的制备相似的步骤，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸乙酯出发得到，产率100％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.69-1.79(2H，m)，1.94(2H，m)，2.95-3.01(1H，m)，3.14(2H，m)，4.44(2H，m)，7.45(1H，m)，7.54-7.56(1H，m)，7.67(1H，d)，7.79-7.82(1H，m)，7.84(1H，m)，8.25(1H，d)，12.78(1H，s)；m/z＝392[M+H]+.
实施例653-654
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的酚出发制备，产率25-37％：
Figure BPA00001205741903422
实施例655
N-[3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基] 乙酰胺的制备
Figure BPA00001205741903423
向3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按照实施例616中所述得到)(85mg，0.23mmol)、乙酸(16μL，0.28mmol)和HATU(107mg，0.28mmol)在DMA(2mL)中的溶液加入DIPEA(123μL，0.70mmol)。将形成的溶液在环境温度搅拌2小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的组分蒸发至干，得到N-[3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺(89mg，94％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.91(2H，m)，2.02(3H，s)，2.84(1H，m)，3.13(2H，m)，4.42(2H，m)，6.95(1H，m)，7.22(1H，m)，7.41(1H，m)，7.49(1H，s)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)，9.84(1H，s)；m/z＝405[M+H]+.
实施例656-658
以下化合物按照与实施例655相似的方法，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺和合适的羧酸出发制备，产率71-86％：
Figure BPA00001205741903431
Figure BPA00001205741903432
实施例659
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺的制备
Figure BPA00001205741903441
向4-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺(160mg，0.343mmol)和碘化钠(10mg，0.069mmol)在THF(2mL)与DMA(0.5mL)的混合物中的溶液加入1-甲基哌嗪(152μL，1.37mmol)，将形成的溶液在60℃加热16小时，然后冷却和蒸发，得到的粗产物用快速色谱法在硅胶上纯化，用0-10％的2M氨/甲醇在DCM中的溶液梯度洗脱。将溶剂蒸发，形成的胶状物用乙醚湿磨，将沉淀过滤和干燥，得到4-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺(87mg，48％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.60-1.76(4H，m)，1.91(2H，m)，2.12(3H，s)，2.25-2.35(12H，m)，2.84(1H，m)，3.13(2H，m)，4.42(2H，m)，6.94(1H，m)，7.21(1H，m)，7.42(1H，m)，7.52(1H，m)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)，9.77(1H，s)；m/z＝531[M+H]+.
作为起始物使用的4-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺制备如下：
在氮气和搅拌下，向3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按照实施例616中所述得到)(375mg，1.03mmol)和吡啶(164mg，2.07mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液里逐滴加入4-氯丁酰氯(175mg，1.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液。将形成的溶液在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用DCM(5mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗，干燥后将溶剂蒸发，得到的黄色胶状物用乙醚湿磨，得到4-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺(480mg，99％)固体。
m/z＝467[M+H]+。
实施例660-661
以下化合物按照与实施例659相似的方法，由4-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺和合适的胺出发制备，产率5-34％：
Figure BPA00001205741903451
Figure BPA00001205741903452
实施例662
4-甲氧基-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶 -4-基]苯基]丁酰胺的制备
Figure BPA00001205741903453
按照与实施例655相似的步骤，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺和4-甲氧基丁酸出发得到，产率68％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.80(2H，m)，1.91(2H，m)，2.34(2H，t)，2.84(1H，m)，3.13(2H，m)，3.24(3H，s)，3.35(2H，t)，4.42(2H，m)，6.94(1H，d)，7.22(1H，m)，7.42(1H，d)，7.53(1H，s)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)，9.81(1H，s)；m/z＝463[M+H]+.
作为起始物使用的4-甲氧基丁酸制备如下：
向4-甲氧基丁酸甲酯(1g，7.57mmol)在MeOH(20mL)与水(10mL)的混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(0.381g，9.08mmol)。将形成的悬浮液在50℃搅拌16小时，冷却至室温，蒸发掉MeOH，含水的残余物用水(50mL)稀释，用EtOAc(2×50mL)洗。水层用1M的柠檬酸酸化至pH 4，用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的萃取液用MgSO4干燥，将溶剂蒸发，得到4-甲氧基丁酸(0.709g，79％)液体。1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.91(2H，m)，2.46(2H，t)，3.34(3H，s)，3.44(2H，t)，10.92(1H，br s).
实施例663-665
以下化合物按照与实施例655相似的方法，从4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按照实施例615中所述得到)和合适的羧酸出发制备，产率22-68％：
Figure BPA00001205741903462
Figure BPA00001205741903471
实施例666-668
以下化合物按照与实施例659相似的方法，从4-氯-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]丁酰胺和合适的胺出发制备，产率27-68％：
Figure BPA00001205741903472
作为起始物使用的4-氯-N-[4-[1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基]苯基]丁酰胺按照与实施例659起始物的制备相似的步骤，由4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按照实施例615中所述得到)出发制备，产率80％。m/z＝467[M+H]+。
实施例669
Figure BPA00001205741903481
按照与实施例655相似的步骤，从4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按实施例615中所述得到)和4-甲氧基丁酸(按照实施例662起始物的制备中所述得到)出发得到，产率38％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68(2H，m)，1.80(2H，m)，1.89(2H，m)，2.34(2H，t)，2.82(1H，m)，3.11(2H，m)，3.24(3H，s)，3.35(2H，t)，4.41(2H，m)，7.18(2H，d)，7.51(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)，9.80(1H，s)；m/z＝463[M+H]+.
实施例670-684
以下化合物按照与实施例513相似的方法，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚和合适的醇出发制备，产率17-64％：
Figure BPA00001205741903482
Figure BPA00001205741903491
Figure BPA00001205741903501
作为起始物使用的3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚制备如下：3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯酚的制备
按照与实施例605相似的步骤，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯和3-羟苯基硼酸出发制备，产率72％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.63(2H，m)，3.88(2H，m)，4.25(2H，m)，6.24(1H，m)，6.70(1H，m)，6.86(1H，m)，6.92(1H，m)，7.17(1H，m)，7.67(1H，d)，8.29(1H，d)，9.38(1H，s)；m/z＝362[M+H]+.
3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚的制备
按照与实施例610相似的步骤，从3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]苯酚出发得到，产率73％。1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.64-1.71(2H，m)，1.89(2H，m)，2.75-2.79(1H，m)，3.07-3.14(2H，m)，4.39-4.42(2H，m)，6.59-6.70(3H，m)，7.09(1H，m)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)，9.24(1H，s)；m/z＝364[M+H]+.
实施例685-707
以下化合物按照与实施例512相似的方法，从3-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率31-95％：
Figure BPA00001205741903511
Figure BPA00001205741903512
Figure BPA00001205741903521
Figure BPA00001205741903541
作为起始物使用的3-[[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]氧]苯甲酸按照与实施例412起始物的制备相似的方法，由1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和4-羟基苯甲酸甲酯出发分两步制备，总产率38％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.74-1.78(2H，m)，2.06-2.11(2H，m)，3.54-3.60(2H，m)，3.93-3.99(2H，m)，4.78(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.44(1H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.65(1H，d)，8.26(1H，d)，12.97(1H，s)；m/z＝408[M+H]+.
实施例708
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪 -6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺的制备
向2-氯-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺(139mg，0.317mmol)和碘化钠(10mg，0.063mmol)在THF(2mL)和DMA(0.5mL)的混合物中的溶液加入1-甲基哌嗪(140μL，1.27mmol)。将形成的溶液在60℃加热2小时，然后冷却和蒸发，得到的粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺(111mg，70％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.68(2H，m)，1.89(2H，m)，2.17(3H，s)，2.37(4H，m)，2.83(1H，m)，3.11(4H，m)，4.42(2H，m)，7.21(2H，d)，7.54(2H，d)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)，9.58(1H，s)，(4H被DMSO遮盖)；m/z＝503[M+H]+.
作为起始物使用的2-氯-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺制备如下：
在氮气和搅拌下，将氯乙酰氯(140mg，1.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液逐滴加到4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按实施例615中所述得到)(375mg，1.03mmol)和吡啶(164mg，2.07mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液里。将形成的溶液在环境温度下搅拌2小时，过滤收集形成的沉淀，用DCM(2mL)洗，真空干燥，得到2-氯-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺(418mg，92％)固体。
m/z＝439[M+H]+。
实施例709-710
以下化合物按照与实施例708相似的方法，从2-氯-N-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺和合适的胺出发制备，产率41-61％：
Figure BPA00001205741903561
Figure BPA00001205741903562
实施例711-713
以下化合物按照与实施例708相似的方法，从2-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺和合适的胺出发制备，产率26-33％：
Figure BPA00001205741903571
Figure BPA00001205741903572
作为起始物使用的2-氯-N-[3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯基]乙酰胺按照与实施例708起始物的制备相似的方法，从3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯胺(按照实施例616中所述得到)和氯乙酰氯出发制备，产率100％。
m/z＝439[M+H]+。
实施例714-723
以下化合物按照与实施例447相似的方法，从1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的羟基杂环制备，产率15-48％：
Figure BPA00001205741903581
Figure BPA00001205741903582
Figure BPA00001205741903591
实施例724-725
以下化合物按照与实施例447相似的方法，由1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(按照实施例412起始物的制备中所述得到)和合适的酚出发制备，产率18-26％：
Figure BPA00001205741903593
实施例726-736
以下化合物按照与实施例513相似的方法，由4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚和合适的醇出发制备，产率7-51％：
Figure BPA00001205741903601
Figure BPA00001205741903602
Figure BPA00001205741903611
实施例737
2-[3-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧 基]乙醇的制备
Figure BPA00001205741903621
在氮气下向3-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(按照实施例6起始物的制备中所述得到)(125mg，0.34mmol)、三苯膦(108mg，0.41mmol)和2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧)乙醇(60.4mg，0.41mmol)在THF(3mL)中的溶液逐滴加入DIAD(0.081mL，0.41mmol)。将形成的混合物在环境温度下搅拌4小时，然后加到SCX柱上。粗产物用快速硅胶色谱法纯化，80-100％ EtOAc/异己烷梯度洗脱。将含产物的级分蒸发后，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)进一步纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到2-(3-(1-(3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基)哌啶-4-基)苯氧基)乙醇(74mg，53％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.71(2H，m)，1.91(2H，m)，2.85(1H，m)，3.11(2H，m)，3.70(2H，m)，3.98(2H，t)，4.42(2H，m)，4.80(1H，t)，6.78(1H，m)，6.84(2H，m)，7.21(1H，m)，7.66(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝408[M+H]+.
实施例738-741
以下化合物按照与实施例512相似的方法，由4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率78-89％：
Figure BPA00001205741903631
Figure BPA00001205741903632
实施例742-752
以下化合物按照与实施例512相似的方法，由4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸和合适的胺出发制备，产率39-84％：
Figure BPA00001205741903642
Figure BPA00001205741903651
作为起始物使用的4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸制备如下：
4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸乙酯的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(2g，8.99mmol)和4-(哌嗪-1-基)苯甲酸乙酯(2.316g，9.89mmol，CAS 80518-57-6)在DMF(20mL)中的溶液加入DIPEA(2.348mL，13.48mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温，蒸发至干，重新溶在DCM(150mL)中，用水(100mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到的粗产物用乙醚湿磨。过滤收集固体，真空干燥，得到固体形式的4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸乙酯(3.40g，90％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t)，3.54(4H，m)，3.79(4H，m)，4.26(2H，q)，7.04(2H，d)，7.66(1H，d)，7.83(2H，d)，8.30(1H，d)；m/z＝421[M+H]+.
4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸的制备
向4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸乙酯(3.40g，8.09mmol)在MeOH(60mL)与水(30mL)的混合物中的溶液加到一水合氢氧化锂(0.373g，8.90mmol)。将形成的悬浮液在50℃搅拌16小时。再加入一水合氢氧化锂(0.373g，8.90mmol)，温度升高至65℃，将悬浮液再搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，蒸除MeOH。残余物溶在水(200mL)中，过滤。将滤液用1M柠檬酸酸化，直至停止沉淀。过滤收集沉淀，用水洗，真空干燥，得到4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯甲酸(3.17g，100％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.52(4H，m)，3.79(4H，m)，7.03(2H，d)，7.67(1H，d)，7.81(2H，d)，8.30(1H，d)，12.20(1H，s)；m/z＝393[M+H]+.
实施例753
N-甲基-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001205741903661
在氮气和搅拌下，将N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(按照实施例639中所述得到)(150mg，0.30mmol)在DMF(2mL)中的溶液逐滴加到氢化钠(60％油分散体)(13.16mg，0.33mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液里。将形成的悬浮液在环境温度下搅拌5分钟，然后加入碘甲烷(0.028mL，0.45mmol)，将混合物在环境温度再搅拌10分钟。用MeOH(0.5mL)猝灭反应，用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和乙腈的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到固体形式的N-甲基-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(84mg，55％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67-1.94(6H，m)，2.17(2H，m)，2.87-2.98(4H，m)，3.12(2H，m)，3.44(4H，m)，3.62(2H，m)，4.44(2H，m)，7.25-7.35(4H，m)，7.68(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝516[M+H]+.
实施例754
N-甲基-N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺的制备
Figure BPA00001205741903671
按照与实施例753相似的方法，从N-(2-吗啉-4-基乙基)-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺(按照实施例638中所述得到)出发得到，产率74％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.92(2H，m)，2.14(2H，m)，2.41(4H，m)，2.88-2.97(4H，m)，3.13(2H，m)，3.43-3.59(6H，m)，4.44(2H，m)，7.33(4H，m)，7.68(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝518[M+H]+.
实施例755-758
以下化合物按照与实施例514相似的方法，从4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚和合适的醇出发制备，产率9-24％：
Figure BPA00001205741903672
Figure BPA00001205741903673
Figure BPA00001205741903681
实施例759-768
以下化合物按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率15-49％：
Figure BPA00001205741903682
Figure BPA00001205741903683
Figure BPA00001205741903691
实施例769
6-[4-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903692
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和2-甲基吡啶-4-甲醛出发得到，产率61％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.47(3H，s)，2.54-2.58(4H，m)，3.55(2H，s)，3.62-3.66(4H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.22(1H，s)，7.59(1H，d)，8.26(1H，d)，8.39-8.40(1H，m)；m/z＝378[M+H]+.
实施例770-777
以下化合物按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率19-69％：
Figure BPA00001205741903693
Figure BPA00001205741903701
实施例778
6-[4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-氟-5-甲磺酰苯甲醛出发得到，产率45％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.55-2.59(4H，m)，3.30(3H，s)，3.63-3.67(4H，m)，3.70(2H，s)，7.58-7.62(2H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.77(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝459[M+H]+.
作为起始物使用的3-氟-5-甲磺酰苯甲醛制备如下：
[3-氟-5-(甲磺酰)苯基]甲醇的制备
在氮气下向(3-溴-5-氟苯基)甲醇(501mg，2.44mmol)和碘化铜(I)(0.248mL，7.33mmol)在DMSO(12mL)中的溶液加入甲亚磺酸钠盐(748mg，7.33mmol)。将形成的混合物在90℃搅拌3天，用EtOAc(300mL)稀释后过滤。滤液依次用水(200mL)和饱和盐水(2×200mL)洗。有机层用MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法纯化，70-100％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到[3-氟-5-(甲磺酰基)苯基]甲醇(240mg，48.1％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.49(1H，t)，3.07(3H，s)，4.79(2H，d)，7.36-7.40(1H，m)，7.51-7.54(1H，m)，7.72(1H，s)；m/z＝203[M-H]-.
3-氟-5-甲磺酰基苯甲醛的制备
在22℃将1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin氧化剂)(530mg，1.21mmol)一次加到[3-氟-5-(甲磺酰基)苯基]甲醇(225mg，1.10mmol)在DCM(20mL)中的溶液里。将形成的溶液在环境温度下搅拌2小时。该反应混合物用DCM(50mL)稀释，倒入含硫代硫酸钠(1219mg，7.71mmol)的碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)中。将形成的悬浮液搅拌10分钟，然后分层。有机层用水(1×50mL)洗，用MgSO4干燥，蒸发得到粗产物。将粗产物用快速硅胶色谱法纯化，30-40％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。蒸发纯级分至干，得到3-氟-5-(甲磺酰基)苯甲醛(168mg，75％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ313(3H，s)，7.85-7.88(1H，m)，7.91-7.93(1H，m)，8.26(1H，t)，10.07(1H，d)；m/z＝201[M-H]-.
实施例799
6-[4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903721
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和2-二氟甲基-5-氟苯甲醛出发制备，产率61％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.55-2.59(4H，m)，3.60-3.64(4H，m)，3.70(2H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.36(1H，t)，7.36-7.41(1H，m)，7.60(1H，d)，7.67-7.71(1H，m)，8.26(1H，d)；m/z＝431[M+H]+.
作为起始物使用的2-二氟甲基-5-氟苯甲醛制备如下：
在氮气下将异丙基氯化镁-氯化锂复合物在THF中的溶液(1M，21.46mL，21.46mmol)加到冷却至-20℃的2-溴-1-(二氟甲基)-4-氟苯(4.39g，19.51mmol)在THF(120mL)中的溶液。将形成的溶液在-20℃搅拌1小时。加入N，N-二甲基甲酰胺(1.813mL，23.41mmol)，将混合物再搅拌1小时，保持温度在-15℃至-20℃的范围内。将该混合物温热至环境温度，然后加入2M盐酸(100mL)，用EtOAc(150mL)萃取。有机层用碳酸氢钠饱和溶液(120mL)洗，浓缩得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，5-10％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到2-(二氟甲基)-5-氟苯甲醛(1.250g，36.8％)，为无色液体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ7.26(1H，t)，7.37-7.43(1H，m)，7.63-7.67(1H，m)，7.78-7.82(1H，m)，10.19(1H，d)；m/z＝173[M-H]-.
实施例780
3-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903731
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和2-二氟甲基-5-氟苯甲醛(按照实施例779起始物的制备中所述得到)出发得到，产率58％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.54-2.57(4H，m)，3.60-3.63(4H，m)，3.70(2H，s)，7.27-7.31(1H，m)，7.36(1H，t)，7.36-7.41(1H，m)，7.51-7.53(1H，m)，7.53(1H，t)，7.67-7.71(1H，m)，8.19(1H，d)；m/z＝413[M+H]+.
实施例781
6-[4-[2-(二氟甲基)-3-氟苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903732
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和2-二氟甲基-3-氟苯甲醛出发得到，产率33％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.57-2.57(4H，m)，3.56-3.60(4H，m)，3.73(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.42(1H，t)，7.55-7.60(2H，m)，8.26(1H，d)；m/z＝431[M+H]+.
作为起始物使用的2-二氟甲基-3-氟苯甲醛按照与实施例779起始物的制备相似的方法，从1-溴-2-(二氟甲基)-3-氟苯出发制备，产率32％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ7.20-7.43(2H，m)，7.61-7.67(1H，m)，7.86(1H，d)，10.38-10.48(1H，m)；m/z＝173[M-H]-.
实施例782
3-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二氟甲基)-3-氟苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和2-二氟甲基-3-氟苯甲醛(按照实施例781起始物的制备中所述得到)出发得到，产率39％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.52-2.56(4H，m)，3.56-3.60(4H，m)，3.73(2H，s)，7.28-7.32(2H，m)，7.34-7.57(4H，m)，8.20(1H，d)；m/z＝413[M+H]+.
实施例783
6-[4-[3-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903742
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-二氟甲基-5-氟苯甲醛出发得到，产率73％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.53-2.58(4H，m)，3.62-3.66(6H，m)，7.07(1H，t)，7.33-7.43(3H，m)，7.60(1H，d)，8.26(1H，d)；m/z＝431[M+H]+.
作为起始物使用的3-二氟甲基-5-氟苯甲醛是按照与实施例779起始物的制备相似的方法，从1-溴-3-(二氟甲基)-5-氟苯出发制备，产率44％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ6.72(1H，t)，7.49-7.52(1H，m)，7.68-7.71(1H，m)，7.83(1H，d)，10.03(1H，d)；m/z＝173[M-H]-.
实施例784
3-(二氟甲基)-6-[4-[3-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903751
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和3-二氟甲基-5-氟苯甲醛(按照实施例783起始物的制备中所述得到)出发得到，产率66％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.53-2.57(4H，m)，3.61-3.65(6H，m)，7.07(1H，t)，7.33-7.67(5H，m)，8.19(1H，d)；m/z＝413[M+H]+.
实施例785
6-[5-[(2-甲基吡啶-4-基)甲基]六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三 氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903752
按照一般合成方法10，从6-[(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和2-甲基吡啶-4-甲醛出发，以47％的产率得到。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.43(3H，s)，2.55-2.63(4H，m)，2.97-2.99(2H，m)，3.41-3.44(2H，m)，3.57(2H，s)，3.73-3.78(2H，m)，7.10(1H，d)，7.15(1H，s)，7.32(1H，d)，8.23(1H，d)，8.34(1H，d)；m/z＝404[M+H]+.
实施例786-787
以下化合物按照一般合成方法10，从6-[(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟甲基)]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率22-57％：
Figure BPA00001205741903761
Figure BPA00001205741903762
实施例788-805
以下化合物按照一般合成方法10，从6-[六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率12-86％：
Figure BPA00001205741903763
Figure BPA00001205741903764
Figure BPA00001205741903771
Figure BPA00001205741903781
实施例806
6-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a] 吡啶的制备
Figure BPA00001205741903791
将6-溴-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(按照一般合成方法9起始物的制备中所述得到)(100mg，0.38mmol)和4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶盐酸盐(110mg，0.45mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(17.56mg，0.03mmol)和叔丁醇钠(0.161mL，1.32mmol)的混合物悬浮在二甲苯(5mL)中，然后脱气并用氮气吹洗。加入双(二亚苄基丙酮)合钯(11mg，0.02mmol)，将混合物密封在微波管中，在微波反应器中于100℃加热20分钟，冷却至环境温度。将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(25mL)洗。有机相用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用7M的氨/甲醇从柱中洗脱产物，将纯级分蒸发至干，得到粗产物。将其用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-(3-甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]吡啶(45.0mg，30.5％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.83(2H，m)，2.07-2.12(2H，m)，3.11-3.17(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.74(3H，s)，4.59-4.63(1H，m)，6.51-6.55(2H，m)，6.54-6.59(1H，m)，7.20(1H，t)，7.59(1H，s)，7.75-7.78(1H，m)，7.94(1H，d)；m/z＝393[M+H]+.
实施例807-809
以下化合物按照一般合成方法9，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶和合适的吲哚-3-甲醛出发制备，产率70％：
Figure BPA00001205741903801
Figure BPA00001205741903802
实施例810
6-[4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-a]吡啶的制备
Figure BPA00001205741903803
按照一般合成方法9，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶和2-二氟甲基-5-氟苯甲醛(按照实施例779起始物的制备中所述得到)出发得到，产率39％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ2.56-2.60(4H，m)，3.18-3.22(4H，m)，3.72(2H，s)，7.28-7.32(1H，m)，7.37(1H，t)，7.37-7.41(1H，m)，7.54(1H，s)，7.68-7.75(2H，m)，7.94(1H，d)；m/z＝430[M+H]+.
实施例811
6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的制备
Figure BPA00001205741903811
将4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶(69mg，0.24mmol)、6-溴-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(按照一般合成方法9起始物的制备中所述得到)(65mg，0.24mmol)、外消旋-2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(11.41mg，0.02mmol)和叔丁醇钠(0.060mL，0.49mmol)悬浮在二甲苯(5mL)中，然后脱气并用氮气吹扫。加入双(二亚苄基丙酮)合钯(7.02mg，0.01mmol)，将混合物封入微波管中，在微波反应器内于110℃加热30分钟，冷却至环境温度。反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，用水(25mL)洗。水层用另加的EtOAc(25mL)萃取。将合并的有机层用离子交换色谱法纯化，使用SCX柱。用7M的氨/甲醇从柱上洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到粗产物。该粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至于，得到6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶(22.00mg，19.14％)，为无色胶状物。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.82(2H，m)，1.84-1.90(2H，m)，2.66-2.70(1H，m)，2.80-2.85(4H，m)，3.79(3H，s)，3.80-3.83(2H，s)，4.06(2H，t)，6.90(2H，d)，7.21(2H，d)，7.34(1H，s)，7.57(2H，s)，7.77-7.80(1H，m)，7.94(1H，d)；m/z＝471[M+H]+.
作为起始物使用的4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶制备如下：
在20℃和氮气下向4-(哌啶-4-基)苯酚(CAS 263139-27-1，53mg，0.30mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(按PCT国际专利申请WO2007017222中间体1中所述制备)(37.7mg，0.30mmol)和三苯膦(86mg，0.33mmol)在DCM(3mL)中的溶液加入DIAD(64.8μL，0.33mmol)。将形成的混合物在22℃搅拌3天，然后使用SCX柱，用离子交换色谱法纯化。用7M的氨/甲醇从柱中洗脱所要的产物，将纯级分蒸发至干，得到4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶(85mg，96％)，为黄色油状物。
m/z＝286[M+H]+。
实施例812-820
以下化合物按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率11-72％：
Figure BPA00001205741903821
Figure BPA00001205741903822
实施例821-823
以下化合物按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率19-45％：
实施例824
3-(二氟甲基)-6-[4-[2-(二氟甲基)苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例248-263起始物的制备中所述得到)和2-氟甲基苯甲醛出发得到，产率70％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.51(4H，t)，3.53(4H，t)，3.62(2H，s)，6.95(1H，d)，7.05(1H，t)，7.18(1H，t)，7.27-7.37(3H，m)，7.59(1H，t)，7.83(1H，d)；m/z＝396[M+H]+.
作为起始物使用的2-氟甲基苯甲醛按照与实施例779起始物的制备相似的方法，从1-溴-2-(二氟甲基)苯出发得到，产率19％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ7.36(1H，t)，7.61-7.68(2H，m)，7.75(1H，d)，7.87(1H，d)，10.12(1H，s)；m/z＝155(M-H)-.
实施例825
3-(二氟甲基)-6-[4-[3-(二氟甲基)苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903842
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-二氟甲基苯甲醛出发得到，产率20％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.53(4H，t)，3.55-3.57(6H，m)，6.58(1H，t)，6.95(1H，d)，7.06(1H，t)，7.36-7.44(4H，m)，7.83(1H，d)；m/z＝396[M+H]+.
作为起始物使用的3-二氟甲基苯甲醛按照与实施例779起始物的制备相似的方法，从1-溴-3-(二氟甲基)苯出发得到，产率10％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ6.66(1H，t)，7.59(1H，t)，7.72(1H，d)，7.94(1H，d)，7.97(1H，s)，10.01(1H，s)
实施例826
3-(二氟甲基)-6-[4-[4-(二氟甲基)苄基]哌嗪-1-基][1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903851
按照一般合成方法5，从3-(二氟甲基)-6-(哌嗪-1-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和4-二氟甲基苯甲醛出发得到，产率20％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.54-2.69(4H，m)，3.55-3.72(6H，m)，6.65(1H，t)，7.02(1H，d)，7.12(1H，t)，7.43-7.52(4H，m)，7.91(1H，d)；m/z＝396[M+H]+.
作为起始物使用的4-二氟甲基苯甲醛按照与实施例779起始物的制备相似的方法，从1-溴-3-(二氟甲基)苯出发得到，产率34％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ6.71(1H，t)，7.69(2H，d)，7.98(2H，d)，10.08(1H，s)；m/z＝155[M-H]-.
实施例827
6-[4-[4-(二氟甲基)苄基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b] 哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903852
按照一般合成方法5，从6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和4-二氟甲基苯甲醛(按照实施例826起始物的制备中所述得到)出发得到，产率23％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.57-2.70(4H，m)，3.61-3.73(6H，m)，6.65(1H，t)，7.05(1H，d)，7.45-7.51(4H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝414[M+H]+.
实施例828
6-[(3R)-3-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪的制备
按照一般合成方法5，从6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例564起始物的制备中所述制备)和吡啶-4-甲醛出发得到，产率58％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.21(3H，d)，2.34(1H，ddd)，2.66-2.73(1H，m)，2.81(1H，ddd)，3.15(1H，dd)，3.29(1H，d)，3.37(1H，ddd)，3.81-3.91(2H，m)，4.04(1H，d)，7.05(1H，d)，7.32(2H，d)，7.93(1H，dd)，8.57(2H，dd)；m/z＝378[M+H]+.
实施例829-830
以下化合物按照一般合成方法5，从6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛制备，产率19-28％：
Figure BPA00001205741903862
Figure BPA00001205741903863
实施例831-836
以下化合物按照一般合成方法5，从6-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率8-30％：
Figure BPA00001205741903871
Figure BPA00001205741903872
实施例837
5-[[5-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]六氢吡咯并[3，4-c] 吡咯-2(1H)-基]甲基]吡啶-2-甲腈的制备
Figure BPA00001205741903882
按照与实施例307相似的方法，从6-[5-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例797中所述得到)出发得到，产率76％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.63-2.70(4H，m)，3.43(2H，dd)，3.45(2H，s)，3.71(2H，s)，3.83(2H，dd)，6.87(1H，d)，7.65(1H，d)，7.78(1H，d)，7.91(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z＝416[M+H]+.
实施例838
5-[[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基] 吡啶-2-甲腈的制备
Figure BPA00001205741903883
按照与实施例307相似的方法，从6-[4-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例374中所述得到)出发得到，产率49％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ2.58-2.69(4H，m)，3.60-3.75(6H，m)，7.06(1H，d)，7.70(1H，d)，7.83-7.90(1H，m)，7.95(1H，d)，8.71(1H，s)；m/z＝390[M+H]+.
实施例839-841
以下化合物按照一般合成方法5，从6-[(1R，5S)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例553起始物的制备中所述得到)和合适的醛出发制备，产率62-77％：
Figure BPA00001205741903891
Figure BPA00001205741903892
实施例842-844
以下化合物按照与实施例563相似的方法，从6-(6，6-二氟-1，4-二氮杂环庚-1-基)-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和合适的醛出发制备，产率42-55％：
Figure BPA00001205741903893
Figure BPA00001205741903901
实施例845
6-[4-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
按照与实施例514相似的方法，从4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]酚和1-(2-羟乙基)咪唑出发制备，产率6％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.18(4H，t)，3.76(1H，t)，4.18(2H，t)，4.33(2H，t)，6.82-6.99(5H，m)，7.26(1H，s)，7.53-7.72(2H，m)，8.29(1H，d)；m/z＝459[M+H]+.
实施例846
6-[4-[4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903903
按照与实施例513相似的方法，从4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-1-基]苯酚和1-(2-羟乙基)咪唑出发得到，产率38％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.73(2H，m)，1.86(2H，d)，2.76-2.88(1H，m)，3.04-3.17(2H，m)，4.18-4.29(2H，m)，4.32-4.47(4H，m)，6.83-6.93(3H，m)，7.15-7.27(3H，m)，7.62-7.70(2H，m)，8.26(1H，d)；m/z＝458[M+H]+.
实施例847
6-[4-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903911
在20℃于氮气下向1H-吡唑(28.9mg，0.42mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入氢化钠(60％油分散体，16.97mg，0.42mmol)。形成的悬浮液在20℃搅拌20分钟。加入6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(100mg，0.21mmol)，将反应混合物在20℃搅拌1小时。加水(25mL)，滤出形成的沉淀，用乙醚洗，在50℃真空干燥过夜，得到6-[4-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(66.0mg，68％)，为浅黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.17(4H，t)，3.73(4H，t)，4.27(2H，t)，4.46(2H，t)，6.25(1H，d)，6.84(2H，d)，6.96(2H，d)，7.48(1H，d)，7.68(1H，d)，7.79(1H，d)，8.29(1H，d)；m/z＝459[M+H]+.
起始物6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪制备如下：
在20℃和氮气下，向4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚(按照实施例514起始物的制备中所述得到)(3.01g，8.25mmol)、2-溴乙醇(0.645mL，9.08mmol)和三苯膦(2.165g，8.25mmol)在THF(150mL)中的溶液加入DIAD(1.625mL，8.25mmol)。将形成的溶液在20℃搅拌16小时，粗产物用快速硅胶色谱法纯化，0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱，得到6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(0.765g，19.67％)，为浅黄色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ3.22(4H，t)，3.62(2H，t)，3.79(4H，t)，4.26(2H，t)，6.87-6.96(4H，m)，7.11(1H，d)，7.98(1H，d)；m/z＝473[M+H]+
实施例848
1-[2-[4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯 氧基]乙基]-1H-吡唑-4-甲腈的制备
Figure BPA00001205741903921
按照与实施例847相似的方法，从6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和4-氰基吡唑出发得到，产率75％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.19(4H，t)，3.76(4H，t)，4.32(2H，t)，4.56(2H，t)，6.85(2H，d)，6.97(2H，d)，7.67(1H，d)，8.09(1H，s)，8.29(1H，d)，8.64(1H，s)；m/z＝484[M+H]+.
实施例849
6-[4-[4-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903931
按照与实施例847相似的方法，从6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和吡唑出发制备，产率67％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.59-1.74(2H，m)，1.86(2H，d)，2.76-2.86(1H，m)，3.07(2H，t)，4.31(2H，t)，4.36-4.44(2H，m)，4.47(2H，t)，6.25(1H，d)，6.85(2H，d)，7.18(2H，d)，7.46(1H，d)，7.65(1H，d)，7.79(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝458[M+H]+.
起始物6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪按照与实施例847起始物的制备相似的方法，从4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-1-基]苯酚(按照与实施例513起始物的制备中所述制备)出发得到，产率29％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.61-1.74(2H，m)，1.87(2H，d)，2.77-2.88(1H，m)，3.09(2H，t)，3.79(2H，t)，4.29(2H，t)，4.40(2H，d)，6.89(2H，d)，7.19(2H，d)，7.68(1H，d)，8.24(1H，d)；m/z＝472[M+H]+.
实施例850
1-[2-[4-[4-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-1-基]苯 氧基]乙基]-1H-吡唑-4-甲腈的制备
按照与实施例847相似的方法，从6-[4-[4-(2-溴乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例849起始物的制备中所述得到)和4-氰基吡唑出发得到，产率50％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58-1.74(2H，m)，1.86(2H，d)，2.76-2.87(1H，m)，3.11(2H，t)，4.31-4.47(4H，m)，4.58(2H，t)，6.86(2H，d)，7.17(2H，d)，7.68(1H，d)，8.07(1H，s)，8.23(1H，d)，8.65(1H，s)；m/z＝484[M+H]+.
实施例851
N-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-2-[4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酰胺的制备
向2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(100mg，0.24mmol)、HATU(108mg，0.28mmol)和DIPEA(0.124mL，0.71mmol)在DMF(2mL)中的溶液加入N-(2-甲氧乙氧基)甲胺(25mg，0.28mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌3小时，然后用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-[4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酰胺(26mg，22％)。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6)δ1.69(2H，m)，1.93(2H，m)，2.83(1H，m)，3.14(2H，m)，3.28(3H，s)，3.48(4H，m)，4.37(2H，m)，4.72(2H，s)，6.86(2H，d)，7.16(2H，d)，7.55(1H，d)，8.13(1H，d)，3H被水峰遮盖；m/z＝493[M+H]+.
起始物2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸制备如下：
2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯的制备
向4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯酚(按照实施例513起始物的制备中所述得到)(1.07g，2.94mmol)和碳酸钾(0.814g，5.89mmol)在DMF(20mL)中的混合物加入2-溴乙酸甲酯(0.418mL，4.42mmol)。将形成的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，加水(50mL)继续搅拌20分钟。过滤收集形成的沉淀，依次用水和乙醚洗，干燥，得到2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酰甲酯(1.290g，100％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.67(2H，m)，1.88(2H，m)，2.81(1H，m)，3.09(2H，m)，3.70(3H，s)，4.42(2H，m)，4.77(2H，s)，6.86(2H，d)，7.19(2H，d)，7.67(1H，d)，8.25(1H，d)；m/z＝436[M+H]+.
2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸的制备
向2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯(1.29g，2.96mmol)在THF(20mL)、水(10mL)和MeOH(5mL)的混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(0.622g，14.81mmol)。将形成的混合物在环境温度下搅拌16小时，蒸发溶剂，残余物悬浮在水中，用1M柠檬酸酸化至pH 4。过滤收集形成的沉淀，用水洗后干燥，得到2-[4-[1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(1.020g，82％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.66(2H，m)，1.88(2H，m)，2.78(1H，m)，3.09(2H，m)，4.17(2H，s)，4.41(2H，m)，6.74(2H，d)，7.12(2H，d)，7.66(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝422[M+H]+.
实施例852
6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903961
在氮气下将乙酰氯(0.029mL，0.40mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液逐滴加到6-[4-[4-(2-哌嗪-1-基乙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例727中所述制备)(160mg，0.34mmol)和三乙胺(0.094mL，0.67mmol)在冷却至0℃的DCM(1mL)中的溶液。将形成的溶液在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温，搅拌15分钟。该反应混合物用水(2mL)稀释，流过相分离柱，将有机层蒸发得到粗产物。该粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(60.0mg，35％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.08(3H，s)，2.53-2.59(4H，m)，2.75-2.84(3H，m)，3.12(2H，m)，3.48(2H，m)，3.63(2H，m)，4.10(2H，t)，4.37(2H，m)，6.87(2H，d)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝518[M+H]+.
实施例853
6-[4-[4-[2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903962
在氮气下将甲磺酰氯(0.034mL，0.44mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液逐滴加到6-[4-[4-[2-哌嗪-1-基乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例727中所述得到)(175mg，0.37mmol)和三乙胺(0.103mL，0.74mmol)在DCM(1mL)中的冷却至0℃的溶液里。将形成的溶液在0℃搅拌5分钟，然后温热至室温，再搅拌15分钟。将反应混合物用水(2mL)稀释，流过相分离柱，然后将有机层蒸发，得到粗产物。该粗产物用制备型HPLC(Waters XBridge Prep C18 OBD柱，5μ硅胶，19mm直径，100mm长)纯化，使用极性渐减的水(含1％氨)和MeCN的混合物作为洗脱剂。将含有所要化合物的级分蒸发至干，得到6-[4-[4-[2-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(122mg，60％)。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，2.00(2H，m)，2.70(4H，m)，2.75-2.83(4H，m)，2.86(2H，t)，3.12(2H，m)，3.26(4H，m)，4.09(2H，t)，4.37(2H，m)，6.86(2H，d)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝554[M+H]+.
实施例854
6-[4-[4-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲 基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903971
按照与实施例852相似的方法，从6-[4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例728中所述得到)出发得到，产率28％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，1.92-2.02(4H，m)，2.08(3H，s)，2.44(4H，m)，2.54(2H，t)，2.78(1H，m)，3.11(2H，m)，3.46(2H，m)，3.62(2H，m)，4.01(2H，t)，4.37(2H，m)，6.86(2H，d)，7.13(3H，m)，7.92(1H，d)；m/z＝532[M+H]+.
实施例855
6-[4-[4-[3-[4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基]丙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟 甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903981
按照与实施例853相似的方法，从6-[4-[4-(3-哌嗪-1-基丙氧基)苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例728中所述得到)出发得到，产率31％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.76(2H，m)，1.92-2.01(4H，m)，2.57(6H，m)，2.74-2.82(4H，m)，3.11(2H，m)，3.25(4H，m)，4.00(2H，t)，4.37(2H，m)，6.85(2H，d)，7.12(3H，m)，7.93(1H，d)；m/z＝568[M+H]+.
实施例856
3-(二氟甲基)-6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1- 基][1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741903982
按照与实施例514相似的方法，从4-[4-[3-(二氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚出发制备，产率32％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.07(2H，t)，3.17(4H，m)，3.75(4H，m)，3.79(3H，s)，4.15(2H，t)，6.14(1H，d)，6.88(2H，d)，6.97(2H，d)，7.31(1H，d)，7.43-7.69(2H，m)，8.22(1H，d)；m/z＝455[M+H]+.
作为起始物使用的4-[4-[3-(二氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]苯酚按照与实施例514起始物的制备相似的方法，从3-(二氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照一般合成方法1起始物的制备中所述得到)出发制备，产率95％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.11(4H，m)，3.74(4H，m)，6.69(2H，d)，6.87(2H，d)，7.43-7.69(2H，m)，8.22(1H，d)，8.87(1H，s)；m/z＝347[M+H]+.
实施例857
4-[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]磺酰基 苯甲腈的制备
Figure BPA00001205741903991
按照与实施例394相似的步骤，从4-氰基苯磺酰氯和6-(哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪出发得到，产率32％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ3.07(4H，m)，3.64(4H，m)，7.46(1H，d)，7.89(2H，d)，8.06(2H，d)，8.18(1H，d)；m/z＝438[M+H]+.
实施例858
4-[(1R)-1-[4-[3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[3，4-f]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基] 乙基]苯甲腈的制备
Figure BPA00001205741904001
按照与实施例307相似的步骤，从6-[4-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]哌嗪-1-基]-3-(二氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(按照实施例270中所述得到)出发得到，产率35％。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.39(3H，d)，2.48-2.53(2H，m)，2.62-2.68(2H，m)，3.49(1H，q)，3.54-3.64(4H，m)，7.00(1H，d)，7.12(1H，t)，7.47-7.49(2H，m)，7.62-7.65(2H，m)，7.89(1H，d)；m/z＝384[M+H]+.
实施例859
3-(二氟甲基)-6-{4-[3-氟-5-(甲磺酰基)苄基]哌嗪-1-基}[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪的制备
Figure BPA00001205741904002
按照一般合成方法5，从6-氯-3-二氟甲基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪和3-氟-5-甲磺酰苯甲醛(按照实施例778起始物的制备中所述得到)出发得到，产率55％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO)δ2.53-2.57(4H，m)，3.30(3H，s)，3.62-3.66(4H，m)，3.70(2H，s)，7.51-7.54(1H，m)，7.53(1H，t)，7.58-7.60(1H，m)，7.70-7.73(1H，m)，7.77(1H，d)，8.18-8.21(1H，m)；m/z＝441[M+H]+.
实施例860
4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4] 三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741904011
在氮气下将DIAD(0.311mL，1.58mmol)逐滴加到4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(500mg，1.32mmol)、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇(按照实施例513起始物的制备中所述制备)(249mg，1.98mmol)和三苯膦(519mg，1.98mmol)在THF(10mL)中的溶液。形成的悬浮液在环境温度下搅拌16小时，然后蒸发溶剂，得到粗产物。将该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，用EtOAc洗脱，然后用3-5％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到固体，将其用乙醚湿磨，过滤和干燥，得到4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(464mg，72.2％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.99(2H，m)，3.09(2H，t)，3.43(2H，m)，3.79(3H，s)，4.18(4H，m)，5.12(1H，s)，6.13(1H，d)，6.90(2H，d)，7.30(1H，d)，7.41(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝488[M+H]+.
起始物4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇制备如下：
4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯的制备
在-78℃和氮气下，于15分钟内将正丁基锂(1.6M己烷溶液，42.9mL，107.18mmol)逐滴加到1-(苄氧基)-4-溴苯(28.2g，107.18mmol，CAS6793-92-6)在THF(367mL)中的溶液。将形成的溶液在-78℃搅拌1小时，然后逐滴加入4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(20g，85.74mmol)在THF(122mL)中的溶液。将形成的混合物在-78℃搅拌10分钟，然后温热至室温，搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，用氯化铵饱和溶液(50mL)猝灭反应，然后用EtOAc(500mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤和蒸发，得到粗产物。将其用快速硅胶色谱法纯化，1-100％的EtOAc/异己烷梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到粗产物。该粗产物用快速硅胶色谱法进一步纯化，0-3％的MeOH/DCM梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，得到4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，30.1％)，为胶状物。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.58(2H，m)，1.80(2H，m)，3.27(2H，m)，3.71(1H，m)，3.92(2H，m)，5.10(4H，m)，6.95(2H，m)，7.39(12H，m)；m/z＝416[M-H]+.
4-(4-羟苯基)哌啶-4-醇的制备
向4-[4-(苄氧基)苯基]-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(13.49g，32.31mmol)在MeOH(146mL)中的溶液加入10％钯/碳(3.44g，3.23mmol)。将形成的混合物在室温和氢气气氛下搅拌20小时。将反应混合物过滤和蒸发，得到粗产物。将其用DCM(100mL)和甲醇(50mL)湿磨，过滤收集得到的固体，真空干燥，得到4-(4-羟基苯基)哌啶-4-醇(4.16g，66.6％)。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.50(2H，m)，1.73(2H，m)，2.70(2H，m)，2.90(2H，m)，4.52(1H，s)，6.69(2H，m)，7.25(2H，m)，9.21(1H，s)；m/z＝192[M-H]+.
4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
向6-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪(1g，4.49mmol)和4-(4-羟苯基)哌啶-4-醇(0.955g，4.94mmol)在DMF(10mL)中的溶液加入DIPEA(1.174mL，6.74mmol)。将形成的溶液在80℃搅拌1小时，冷却至室温后蒸发至干。残余物用水湿磨，过滤收集形成的固体，进一步用水洗，然后用乙醚洗，真空干燥，得到4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇(1.680g，99％)固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.72(2H，m)，1.95(2H，m)，3.42(2H，m)，4.17(2H，m)，5.01(1H，s)，6.70(2H，d)，7.28(2H，d)，7.65(1H，d)，8.23(1H，d)，9.20(1H，s)；m/z＝380[M+H]+.
实施例861
4-[4-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三 唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741904031
按照与实施例860相似的方法，从4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇出发得到，产率76％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.73(2H，d)，1.95-2.07(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，3.83(3H，s)，4.19(2H，d)，5.13(1H，s)，5.17(2H，s)，6.37(1H，d)，7.00(2H，d)，7.38(1H，d)，7.44(2H，d)，7.66(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝474[M+H]+.
实施例862
4-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并 [4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741904032
按照与实施例860相似的方法，从4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和2-(二甲基氨基)乙醇出发得到，产率74％。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.73(2H，d)，1.95-2.06(2H，m)，2.23(6H，s)，2.61(2H，t)，3.88-3.49(2H，m)，4.04(2H，t)，4.18(2H，d)，5.11(1H，s)，6.89(2H，d)，7.39(2H，d)，7.66(1H，d)，8.23(1H，d)；m/z＝451[M+H]+.
实施例863
4-[4-[2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑 并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇的制备
Figure BPA00001205741904041
按照与实施例860相似的方法，从4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇和2-(4-乙酰哌嗪-1-基)乙醇(按照PCT国际专利申请WO 2003064413实施例28起始物的制备中所述得到)出发得到，产率55％。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6，谱图在100℃记录)δ1.79(2H，d)，1.97-2.07(8H，m)，2.75(2H，t)，3.39-3.48(7H，m)，4.08-4.16(4H，m)，6.89(2H，d)，7.41(2H，d)，7.55(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝534[M+H]+.
实施例864
2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4- 基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺的制备
在20℃和氮气下，将DIPEA(0.321mL，1.94mmol)加到2-[4-[4-羟基-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(283mg，0.65mmol)、N-(2-甲氧基乙基)甲胺(63mg，0.71mmol)和HATU(270mg，0.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液里。将形成的溶液在20℃搅拌4小时后加水(50mL)，用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤后蒸发，得到橙色的油状物。该粗产物用快速硅胶色谱法纯化，依次用0-100％EtOAc/异己烷和0-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱。将纯级分蒸发至干，然后用异己烷湿磨，过滤和干燥，得到2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基乙酰胺(161mg，48.9％)，为白色固体。
1H NMR(499.8MHz，DMSO-d6，谱图在100℃记录)δ1.79(2H，d)，1.98-2.06(2H，m)，2.89-2.99(6H，m)，3.47-3.54(6H，m)，3.46-3.54(6H，m)，4.12(2H，d)，4.71-4.79(3H，m)，6.87(2H，d)，7.39(2H，d)，7.54(1H，d)，8.12(1H，d)；m/z＝509[M+H]+.
起始物2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸制备如下：
2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯的制备
向4-(4-羟苯基)-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶4-醇(323mg，0.85mmol)和碳酸钾(235mg，1.70mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入2-溴乙酸甲酯(0.121mL，1.28mmol)。将形成的悬浮液在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物蒸发至干，然后加水(50mL)，将混合物搅拌20分钟。过滤收集形成的沉淀，用水和乙醚洗，干燥，得到2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯(384mg，100％)，为米色固体。
1H NMR(399.9MHz，CDCl3)δ1.93(2H，d)，2.08-2.18(2H，m)，3.58(2H，t)，3.82(3H，s)，4.14(2H，d)，4.65(2H，s)，6.91(2H，d)，7.13(1H，d)，7.42(2H，d)，7.92(1H，d)；m/z＝452[M+H]+.
2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸的制备
向2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸甲酯(380mg，0.84mmol)在THF(7mL)、水(3.5mL)和MeOH(3.5mL)的混合物中的溶液加入一水合氢氧化锂(177mg，4.21mmol)。将形成的混合物在环境温度下搅拌16小时。蒸发溶剂，残余物悬浮在水中并用1M柠檬酸酸化至pH 4。过滤收集形成的沉淀，用水洗后干燥，得到2-[4-[4-羟基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯氧基]乙酸(297mg，81％)，为白色固体。
1H NMR(399.9MHz，DMSO-d6)δ1.73(2H，d)，1.95-2.06(2H，m)，3.43(2H，t)，4.18(2H，d)，4.67(2H，s)，5.14(1H，s)，6.87(2H，d)，7.42(2H，d)，7.67(1H，d)，8.23(1H，d)，12.94(1H，bs)；m/z＝438[M+H]+.
图题
图1：4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇无水形式A在用CuKa辐射测定时的X射线粉末衍射图。
图2：N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基]苯甲酰胺无水形式A在用CuKa辐射测定时的X射线粉末衍射图。
图3：6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A在用CuKa辐射测定时的X射线粉末衍射图。
图4：6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪无水形式A在用CuKa辐射测定时的X射线粉末衍射图。
图5：6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪富马酸盐在用CuKa辐射测定时的X射线粉末衍射图。

Claims (21)

1.用作药物的式(Ic)化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001205741800011
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2、或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或是含有独立选自O、N、S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，。C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
2.用于治疗前列腺癌的式(Ic)化合物或其可药用的盐：
其中
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2、或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环；或
含有独立选自O、N或S的1、2、3、4或5个杂原子的9或10元双环杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；或是含有独立选自O、N、S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，。C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；和
r代表0、1、2或3。
3.式(Ic)化合物或其可药用的盐：
Figure FPA00001205741800041
X3代表CH或N；
R4代表卤代C1-4烷基；
Y代表CH，COH或N；
R14在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
n和p独立地代表1或2；
L1代表直接键，-(CR9R10)t-，-(CR9R10)v-O-(CR9R10)v-，-N(R11)-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R9和R10在每次出现时相同或不同，代表氢或甲基；
q在每次出现时相同或不同，代表0、1、2或3；
t代表1、2或3；
v在每次出现时相同或不同，代表0、1或2；
J代表：
芳基；
完全饱和的3-6元单环碳环；
呋喃基，咪唑基，异噻唑基，吗啉基，
Figure FPA00001205741800042
二唑基，唑基，异
Figure FPA00001205741800044
唑基，氧杂环丁基，四氢-2H-吡喃基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡咯基或噻二唑基；或
含1或2个氮原子，1或2个氧原子，1个硫原子，或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系；
L3代表直接键，-(CR9R10)t-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-C(O)N(R11)-(CH2)q-S(O)2-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-，-O-(CH2)q-，-O-(CH2)q-NR11-(CH2)q-，-O-(CH2)q-C(O)NR11-(CH2)q-，-S-，-S(O)-或-S(O)2-；
R11代表氢或甲基；
R12代表：
卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，羧基，C1-6烷氧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，氨基，N-C1-4烷基氨基或N，N-二(C1-4烷基)氨基；
芳基，其中该芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
含有独立选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的5或6元单环杂芳基环，其中该杂芳基环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代，或含有独立地选自O、N或S的1、2、3或4个杂原子的4、5、6或7元单环杂环，其中该杂环的环任选地被选自R13的1、2或3个取代基取代；
R13代表氨基，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C2-6烷酰基，C1-6烷氧基C1-6烷基，羧基，氰基，氧基，氟代C1-6烷基，羟基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基硫烷基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基磺酰基，N-C1-4烷基氨基，N，N-二(C1-4烷基)氨基，或-C(O)NR14R15，其中R14和R15独立地代表氢或甲基；
当J代表芳基时，r代表1、2或3；
当J代表完全饱和的3-6元单环碳环时，r代表0；和
当J代表呋喃基、咪唑基、异噻唑基、吗啉基、
Figure FPA00001205741800051
二唑基、唑基、异
Figure FPA00001205741800053
唑基、氧杂环丁基、四氢-2H-吡喃基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、噻二唑基或者含有1或2个氮原子、1或2个氧原子、1个硫原子、或者1个氮原子和1个硫原子的双环9元杂芳基环系时，r代表0、1、2或3；
条件是，式(Ic)化合物不是以下化合物：
4-{4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基}苯酚；
6-[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3，4-二甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2-甲基苄基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(吡啶-4-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(2，6-二甲基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；或
6-{4-[(2，6-二氟苯基)磺酰基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪。
4.权利要求3的化合物或其可药用的盐，其中X3代表N。
5.权利要求3或4的化合物或其可药用的盐，其中R4代表二氟甲基、三氟甲基或一氯二氟甲基。
6.权利要求3或4的化合物或其可药用的盐，其中R4代表三氟甲基。
7.权利要求3至6中任一项的化合物或其可药用盐，其中R14代表氢。
8.权利要求3至7中任一项的化合物或其可药用盐，其中n和p都代表2。
9.权利要求3至8中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y代表CH或COH。
10.权利要求3至9中任一项的化合物或其可药用盐，其中Y代表N。
11.权利要求3至10中任一项的化合物或其可药用盐，其中L1代表直接键。
12.权利要求3至11中任一项的化合物或其可药用盐，其中J代表苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基或吡咯并吡啶基。
13.权利要求3至12中任一项的化合物或其可药用盐，其中L3代表-C(O)N(R11)-(CH2)q-，-NR11C(O)-(CH2)q-，-C(O)-(CH2)q-或-O-(CH2)q-。
14.权利要求13的化合物或其可药用的盐，其中R11代表甲基。
15.权利要求3至14中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R12代表氟、氯、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟甲基、氰基、羟基、甲磺酰基、二甲基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或吡唑基。
16.权利要求3至15中任一项的化合物或其可药用的盐，其中R13代表甲基、氧或羟基。
17.权利要求3至16中任一项的化合物或其可药用的盐，其中r代表1。
18.权利要求3至16中任一项的化合物或其可药用的盐，其中J不代表芳基，r代表0。
19.权利要求3的化合物，选自：
4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌嗪-1-基]甲基]苯甲腈；
3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
3-(二氟甲基)-6-{4-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]哌嗪-1-基}[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
4-(4-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
N-(2-羟乙基)-N-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-(4-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-[4-(1H-吲唑-3-基甲基)哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-({1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}氧)苯甲酰胺；
2-吗啉-4-基-N-(4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯基)乙酰胺；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[2-(二氟甲基)-5-氟苄基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-{4-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-[4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
1-[(4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯基)羰基]哌啶-4-醇；
N-甲基-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-{1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-基}苯甲酰胺；
6-[3-(4-甲氧基苯氧基)氮杂环丁-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；
6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基}哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪；和
4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙氧基]苯基]-1-[3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]哒嗪-6-基]哌啶-4-醇；
以及它们的可药用盐。
20.一种药物组合物，其中含有权利要求3至19中任一项的化合物或其可药用的盐，以及可药用的稀释剂或载体。
21.制备式(Ic)化合物的方法，包括使式(IIa)化合物与式(IIIa)的胺反应，式(IIa)中G代表卤素，R4和X3如同以上对式(Ic)的定义，式(IIIa)中J、Y、L1、L3、R12、R14、n、p和r与以上对式(Ic)的定义相同：
然后，如果需要：
(1)将本发明一种化合物的官能基转化成另一种官能基；
(2)向本发明化合物中引入新的官能基；
(3)除去任何保护基团；
(4)将本发明的外消旋化合物分离成个别对映体，得到单一对映体形式的本发明化合物；
(5)制备其可药用的盐；和/或
(6)制备其晶体形式。
CN200880127073XA 2007-12-21 2008-12-18 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物 Pending CN101952286A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1575507P 2007-12-21 2007-12-21
US61/015,755 2007-12-21
US9609008P 2008-09-11 2008-09-11
US61/096,090 2008-09-11
US10780408P 2008-10-23 2008-10-23
US61/107,804 2008-10-23
PCT/GB2008/051206 WO2009081197A1 (en) 2007-12-21 2008-12-18 Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101952286A true CN101952286A (zh) 2011-01-19

Family

ID=40428336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880127073XA Pending CN101952286A (zh) 2007-12-21 2008-12-18 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US8003649B2 (zh)
EP (1) EP2235010A1 (zh)
JP (1) JP2011507824A (zh)
KR (1) KR20100099742A (zh)
CN (1) CN101952286A (zh)
AR (1) AR069911A1 (zh)
AU (1) AU2008339572B2 (zh)
BR (1) BRPI0821676A2 (zh)
CA (1) CA2709514A1 (zh)
CL (1) CL2008003846A1 (zh)
CO (1) CO6331441A2 (zh)
CR (1) CR11524A (zh)
DO (1) DOP2010000195A (zh)
EA (1) EA017144B1 (zh)
EC (1) ECSP10010291A (zh)
IL (1) IL206284A0 (zh)
NI (1) NI201000110A (zh)
NZ (1) NZ586913A (zh)
PE (1) PE20091157A1 (zh)
TW (1) TW200927121A (zh)
UY (1) UY31559A1 (zh)
WO (1) WO2009081197A1 (zh)
ZA (1) ZA201004227B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105308024A (zh) * 2013-06-10 2016-02-03 安斯泰来制药株式会社 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物
CN114685601A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 财团法人工业技术研究院 雄性激素受体结合分子及其用途

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550505B2 (en) * 2006-07-24 2009-06-23 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
US8188083B2 (en) * 2007-06-28 2012-05-29 Abbott Laboratories Triazolopyridazines
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2009215843B2 (en) 2008-02-22 2011-09-08 Ellipses Pharma Ltd Selective androgen receptor modulators
US8268872B2 (en) 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
ES2434247T3 (es) 2008-12-22 2013-12-16 Merck Patent Gmbh Formas polimórficas novedosas de dihidrogenofosfato de 6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-{3-[5-(2-morfolin-4-il-etoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-2H-piridazin-3-ona y procesos de fabricación de las mismas
AU2010212590B2 (en) 2009-02-10 2013-01-10 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
EP2430024A1 (en) * 2009-05-11 2012-03-21 AstraZeneca AB [1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazines as ligands of the androgen receptor
WO2011008543A2 (en) * 2009-06-29 2011-01-20 University Of Delaware Pan-antagonists for the androgen receptor and androgen receptor mutants associated with anti-androgen withdrawal
JP5847087B2 (ja) 2009-10-23 2016-01-20 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
DK2491038T3 (da) * 2009-10-23 2016-07-18 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituerede octahydropyrrolo [3,4-c]pyrroler som orexin receptormodulatorer
WO2011082271A2 (en) 2009-12-30 2011-07-07 Arqule, Inc. Substituted triazolo-pyrimidine compounds
AU2011212813B2 (en) 2010-02-04 2014-10-23 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
ME02474B (me) 2010-05-12 2017-02-20 Radius Health Inc Terapijski režimi
CN103221404B (zh) 2010-05-13 2015-12-16 安姆根有限公司 可用作pde10抑制剂的不饱和氮杂环化合物
US9006450B2 (en) 2010-07-01 2015-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
WO2012145581A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahy-dropyrrolo [3,4-c] pyrroles as orexin receptor modulators
AR092982A1 (es) 2012-10-11 2015-05-13 Isis Pharmaceuticals Inc Modulacion de la expresion de receptores androgenicos
US9422290B2 (en) * 2012-11-13 2016-08-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyridazine
US9266891B2 (en) 2012-11-16 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyrazines that are BRD4 inhibitors
HUP1300139A2 (en) * 2013-03-06 2014-09-29 Richter Gedeon Nyrt Phenoxypiperidine h3 antagonists
AU2014265671B2 (en) * 2013-05-13 2017-04-06 Glaxosmithkline Llc Substituted bridged urea analogs as sirtuin modulators
NO2719005T3 (zh) 2014-07-28 2018-01-20
EP3034499A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Novel FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3034501A1 (en) * 2014-12-17 2016-06-22 Gilead Sciences, Inc. Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds
EP3285764B1 (en) * 2015-03-31 2024-03-27 University of Vermont and State Agricultural College Triazolopyridazines for treating cryptosporidiosis
CA3016706A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
PT3730487T (pt) 2016-06-13 2022-07-22 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de fxr (nr1h4)
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP7221699B2 (ja) 2016-06-22 2023-02-14 エリプセス ファーマ エルティーディー Ａｒ＋乳癌の治療方法
US20180280394A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating liver disease
KR102688509B1 (ko) * 2017-08-04 2024-07-24 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 치환된 인돌 화합물
GB201716871D0 (en) * 2017-10-13 2017-11-29 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Compounds
GB201806663D0 (en) * 2018-04-24 2018-06-06 Avexxin As 2-Oxothiazole compositions for treatment of fibrotic disease
EP3880204B1 (en) 2018-11-14 2024-05-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Improved synthetic methods of making fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
WO2020123670A1 (en) * 2018-12-11 2020-06-18 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Small molecule inhibitors of the androgen receptor activity and/or expression and uses thereof
CN109942574B (zh) * 2019-01-11 2022-04-01 成都阿奇生物医药科技有限公司 天奇替尼及其制备方法和用途
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3129949C (en) 2019-02-19 2024-04-30 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists
WO2024189472A1 (en) 2023-03-14 2024-09-19 Janssen Pharmaceutica Nv Improved synthetic methods of making substituted pyrimidine intermediates for synthesis of orexin receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU754529B2 (en) 1998-09-22 2002-11-21 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Cyanophenyl derivatives
US6184249B1 (en) 1998-12-18 2001-02-06 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
US6472415B1 (en) 1998-12-18 2002-10-29 Biophysica, Inc. Androgen receptor suppressors in the therapy and diagnosis of prostate cancer, alopecia and other hyper-androgenic syndromes
EP1796669B1 (en) * 2004-10-01 2010-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2008109104A1 (en) 2007-03-07 2008-09-12 The Regents Of The University Of California Bivalent inhibitors of akt protein kinase

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105308024A (zh) * 2013-06-10 2016-02-03 安斯泰来制药株式会社 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物
CN105308024B (zh) * 2013-06-10 2017-10-27 安斯泰来制药株式会社 二环式含氮芳香族杂环酰胺化合物
CN114685601A (zh) * 2020-12-30 2022-07-01 财团法人工业技术研究院 雄性激素受体结合分子及其用途
CN114685601B (zh) * 2020-12-30 2024-10-18 财团法人工业技术研究院 雄性激素受体结合分子及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
CO6331441A2 (es) 2011-10-20
PE20091157A1 (es) 2009-09-03
AU2008339572A1 (en) 2009-07-02
ECSP10010291A (es) 2010-07-30
AU2008339572B2 (en) 2012-05-10
CL2008003846A1 (es) 2010-02-05
DOP2010000195A (es) 2010-08-31
JP2011507824A (ja) 2011-03-10
NI201000110A (es) 2012-05-14
NZ586913A (en) 2012-06-29
CA2709514A1 (en) 2009-07-02
CR11524A (es) 2010-08-05
ZA201004227B (en) 2011-10-26
TW200927121A (en) 2009-07-01
KR20100099742A (ko) 2010-09-13
US8003649B2 (en) 2011-08-23
EP2235010A1 (en) 2010-10-06
WO2009081197A1 (en) 2009-07-02
AR069911A1 (es) 2010-03-03
EA017144B1 (ru) 2012-10-30
UY31559A1 (es) 2009-08-03
EA201000946A1 (ru) 2010-12-30
IL206284A0 (en) 2010-12-30
US20100016279A1 (en) 2010-01-21
BRPI0821676A2 (pt) 2015-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101952286A (zh) 用于治疗和雄激素受体有关的病症的双环衍生物
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
KR102049534B1 (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법
CN102388048B (zh) 三唑并[4，3-b]哒嗪衍生物及其用于前列腺癌的用途
JP6564406B2 (ja) カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体
JP2009541268A (ja) Ｍｎｋキナーゼ阻害剤としてのピリジンおよびピラジン誘導体
BRPI0818533B1 (pt) composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, processo para a preparação de um composto
JP2010514821A (ja) 新規ｎ，ｎ’−２，４−ジアニリノピリミジン誘導体、薬物としてのその調製、基本的にｉｋｋ阻害剤としての医薬組成物
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
US20110230470A1 (en) Substituted pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives active as kinase inhibitors
JP2016507502A (ja) カゼインキナーゼ１δ／ε阻害剤としての新規な置換イミダゾール
JP2024502258A (ja) Ｃｇａｓに関連する状態の処置に有用なインドール誘導体
CN115843296B (zh) Cdk9抑制剂及其用途
KR20150130310A (ko) 야누스 키나제 억제제로서의 같은자리 치환된 시아노에틸피라졸로 피리돈
SA108290827B1 (ar) مشتقات ثنائية الحلقة من أجل الاستخدام في علاج الحالات المتعلقة بمستقبل الأندروجين - 155
KR20190132703A (ko) 선택적 NK-3 수용체 길항제로서의 신규한 키랄 N-아실-5,6,7,(8-치환된)-테트라히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진, 의약 조성물, NK-3 수용체 매개 질환에 사용하는 방법 및 그의 키랄 합성법

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110119