TW200927121A - Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions - Google Patents

Bicyclic derivatives for use in the treatment of androgen receptor associated conditions Download PDF

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TW200927121A
TW200927121A TW097149898A TW97149898A TW200927121A TW 200927121 A TW200927121 A TW 200927121A TW 097149898 A TW097149898 A TW 097149898A TW 97149898 A TW97149898 A TW 97149898A TW 200927121 A TW200927121 A TW 200927121A
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Alfred Arthur Rabow
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Astrazeneca Ab
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Description

200927121 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎雙環衍生物’而更特定言之，係關於 充作雄激素受體（AR)配位體之雙環衍生物。本發明亦關於 製備此種雙環衍生物及其製備上之新穎中間物之方法，含 有此種雙環衍生物之醫藥組合物，此種雙環衍生物在醫藥 製備上之用途，及此種雙環衍生物在治療雄激素受體有關 聯症狀譬如前列腺癌上之用途。 © 【先前技術】 於已開發國家中，在男性中，前列腺癌係為癌症之第二 個最常見死亡原因。在超過55歲之男性中，四百分比之死 亡可歸因於前列腺癌。雖然死亡率係相對較低，但目前係 在約14%之速率下逐年增加。於近年來，其中前列腺癌可 能被診斷出之男性之比例已上升達3〇%，此增加主要可歸 因於更良好之診斷方法及個體群年齡上之一般性增加，而 非新疾病之任何經增加發生率（E L Small，D M Reese，Cm.
Opinion. Oncology, 2000, 12, 265-272) 〇 前列腺癌腫瘤生長之早期階段為雄激素依賴性。假若腫 瘤係被局限於前列腺本身，則其通常可藉由手術移除、放 射療法及/或藉由化學療法治療。於其中腫瘤係不再被局限 於岫列腺，但已於身體別處形成轉移性腫瘤之更發展情況 中，此腫瘤可姑息地藉由降低血液睪酮含量而被治療。在 血液睪酮含量中之此種降低可藉由手術閹割（睪丸切除 術）或於醫藥上經由以抗雄激素劑（卡索地斯（Casodex)、環 136689 200927121 丙氣地孕酮醋酸鹽、弗如醯胺（flutamide))、LHRH-催動劑（卓 拉地斯（Zoladex)、布捨瑞林(Buserelin))、LHRH拮抗劑（西左釋 放素（Cetrorelix))或5 α-還原酶抑制劑（菲那史替來（Finasteride)) 之治療而達成。由於腎上腺雄激素合成係不受手術閹割所 影響，故一種最近趨勢已經結合手術與醫藥治療。此治療 僅具有暫時成功，因為在至高2年間隔之後，腫瘤之重新生 長係於正常情況下發生，且此重新之腫瘤生長係經常不為 激素上依賴性（LJ. Denis與K. Griffith,在Surg. One.中之討論會， 〇 2000, 18, 52-74)。儘管在此主題上之廣泛研究，但於過去50 年期間，仍然沒有關於前列腺癌之已發展階段之有效治療。 對於患有已發展前列腺癌症之病患而言，5-年存活率係在 15%以下。 有註據顯示雄激素受體係在前列腺癌之發展與生長上扮 演一項重要角色，不僅在早期激素依賴性階段中，而且在 已發展之激素無關階段中。 雄激素受體係歸屬於類固醇激素受體之族群，其係充作 轉錄因子。雄激素之結合至雄激素受體會造成此受體之安 定化作用，且保護其免於遭受快速蛋白分解性降解。雄激 素與雄激素受體之複合物係被輸送至核中，其中其係調節 雄激素回應基因之表現，其方式是在此種雄激素回應基因 之啟動子區域中結合至其雄激素回應DNA元素（D.J. Lamb等 人，Vitam. Horn. 2001，62, 199-230)。 前列腺腫瘤之研究顯示在30%已發展之病例中，已發生 雄激素受體基因位點之放大；於其他病例中，一範圍之雄 136689 200927121 激素受體突變已在雄激素受體之不同功能部位中發現，且 其會導致具有經改變性質之雄激素受體。此種突變受體可 對雄激素具有高於正常之親和力，可為構成上活性，可具 有經改變之配位體專一性，而造成藉由其他類固醇激素或 甚至是藉由抗雄激素劑之活化作用，可藉由與來自其他生 長促進訊息轉導途徑之分子之交互作用而被活化，可改變 與其他輔因子之交互作用，或可活化其他標的基因（J.P. Elo, T. Visakorpi，Ann. Med. 2001，33，130-141) 〇 © 會抑制不僅是雄激素受體之天然形式而且是其突變形 式，且藉以改變受體分子以致其變得不安定之抗雄激素劑 之確認，係極可用於治療在不同生長階段下之前列腺腫瘤。 此種化合物可抑制腫瘤生長之復發，或至少延長疾病游離 間隔。在雌激素受體之情況中，此種配位體已被確認為會 使該受體去安定化，且在活體外與活體内導致降低受體含 量（S. Dauvois 等人，Proc Natl. Acad. Sci. USA，1992, 89, 4037-41 ; R.A. McClelland 等人，Eur. J. Cancer, 1996, 32A，413-416)。 胃非類固醇抗雄激素劑已被描述於US5411981 (苯基四氫咪 唑衍生物）、W097/00071 (特別是經取代之苯基二曱基乙内醯 脲及其亞胺基-與硫基衍生物）、W000/37430 (苯基丙胺酸 類、苯基乙内醯脲類及苯基脲類）、W001/58855 (胺基丙醯基 苯胺類）及EP1122242 (經取代之氰基苯基六氫吡啡類）中。 【發明内容】 根據本發明之第一方面，係因此提供式（I)化合物或其藥 學上可接受之鹽治療雄激素受體有關聯症狀之用途； 136689 200927121
X1係選自-N-與-CXR1)-; X2 係選自-N-與-C(R2)-; X3 係選自-N-與-C(R3)-; 0 其中X1、X2及X3之至少一個不為-N-; 環A係選自單或雙環狀雜環族環與碳環； R1、R2及R3係獨立選自氫、（：卜6烷基、CV6烷氧基、Cp6烷 硫基、i基及氰基，其中在R1、R2及R3中之烷基鏈係視 情況被至高三個齒基取代； R4係選自氫、羥基、鹵基、氰基、胺基、N-C^烷胺基、 N，N-二-Ch烷胺基、Cl_6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、Ci 6 炫氧基，Ch烷基-S(0)n- ’其中n為0-2之整數，及C3_4碳 ® 環’其中在R4内之烷基、烯基或炔基鏈可視情況被至高 5個基團取代，取代基選自氰基、齒基、胺基、Ci6烷氧 基、C1M烷氧基Ci 4烷基及Ci6烷硫基，而當R4包含烷基 鏈時’此鏈可被全氟化； R5係選自酮基或基團_Li _j_l2_k 其中
Ll與L2係獨立選自直接鍵結、q 6伸烷基、C26伸烯基、 C2-6伸炔基、ci_6亞烷基，其中在L1與L2内之烧基、 136689 200927121 烯基、炔基或亞烷基鏈可視情況被至高3個選自^之 基團取代，且其中L1與L2亦可選自下列基團之一，或 於其中係被插入下列基團之一之烷基、烯基、炔基或 亞烷基鏈，該基團獨立選自：_〇_、_C(〇)·、_C(〇)_〇_、 -O-C(O)- ' -N(R6)- . -N(R6)-C(0)- ； -C(0)-N(R6)-、 -N(R6)-C(0)-0-、-0-C(0)-N(R6)-、-C(0)-N(R6)-〇-； -o-N(R6)-c(o)-、-n(r6)-c(o)-n(r6)-、-s(o)G-2-、·α^(02)-、 S-(02)-0-、_N(R6)-S(0)2_ 及-S(0)2-N(R6)-; J係選自直接鍵結、q-4伸烷基、芳基、雜環基及雜芳基， 其中J係視情況被至高五個選自R8之基團取代； κ係選自Ci-6烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、碳環、芳基、 雜環基及雜芳基’其中K係視情況被至高五個選自R8 之基團取代； R6係選自氫與Ci.6烷基； R7係選自羥基、羧基、胺甲醯基、Ci-6烷基、C2_6烯基、c2_6 炔基、c^6烷氧基、Cl 4烷氧基Cl_4烷基、C16烷氧羰基， C1-6烧基-s(0)n-，其中η為0至2之整數，胺基磺醯基、胺 甲酿基、N-Ch烷胺基、Ν,Ν-二-Ch烷胺基、N-Q_4烷胺 基幾基、N，N-二-Ch烷胺基羰基、N-Cu烷胺基磺醯基、 N，N-二-Ci-4烷胺基磺醯基、酮基、CV6烷基（Ch烷氧基） 酮基次膦酸基、二Cl6烷基酮基次膦酸基、芳基、碳環 基、雜環基、雜芳基，其中R7係視情況被至高三個基團 取代，取代基選自羥基、鹵基、氰基、（^_6烷基、CV6 烧氧基及碳環，且在R7内之N，N-二-Ch烷胺基係視情況 136689 -10- 200927121 被環化，以形成環， R8係選自經基、酮基、氰基、鹵基、硝基、羥基、缓基、 Ci-6烧基、Ci-6烯基、Cl-6炔基、Cl-6烧氧基、Cl-6院氧 羰基、氰基Q-6烷氧基、Ch烯氧基、Ch院醯基、Ch 烷氧羰基，Ci-6烷基-S(0)n-，其中η為0至2之整數，胺基、 烷基磺醯基氧基、胺甲醯基、胺基磺醯基、N-Cm 烧胺基確酿基、N，N-二-Ci-4烧胺基續酿基、N-Ci - 4炫•胺 基、Ν,Ν-二-(^ — 4烷胺基、胺甲醯基、N-Q-4烷胺基羰基、 Ν,Ν-二-(^_4烷胺基羰基、芳基、碳環基、雜環基及雜芳 基’其中在R8中之烷基鏈或環係視情況被至高五個基團 取代，取代基選自鹵基、胺基、羥基、羧基、Ci — 4烷氧 基、N-Ch烷胺基、N，N-二-Cm烷胺基、胺甲醯基、N-Ch 烧胺基羰基、N，N-二-Ch烷胺基羰基及酮基，且在r8内 之N，N-二j烷胺基係視情況被環化’以形成環；及 m為1至4之整數。 根據本發明之第二方面，係提供式（fe)化合物或其藥學上 可接受之鹽作為藥劑之用途；
其中^見環从❼义及圮均如上文在式①化合 物之定義中所定義 其附帶條件是 136689 • 11 - 200927121 ⑴當爪為1時，則（R5)m不能為羥基、酮基或Cl 6烷基，而 當m為2時’則（R5)mf能為二羥基； (11) -L1 -J-L2-K不能為三氟苯基六氫吡啶4基，當該六氫吡 啶基係被胺基或q _4烷羰基胺基取代時； (in)當環A為四氫吡咯-1-基，m為2，且（R5)m為經取代之六 氫ϊ1比咬-1-基羰基與經取代之苯基或經取代之六氫吡咬 -1-基羰基與經取代之吡啶基時，則該苯基或吡啶基環 不能被氟基、氯基、氰基、三氟甲基或甲氧基取代。 ® (IV)當環A為二氫吲哚，且m為i時，則r5不能為未經取代 或經取代之四氫吡咯基羰基或未經取代或經取代之六 氫吡啶基羰基。 根據本發明之第三方面，係提供式（Ib)化合物；
© 其中χ1 ’ X2, X3，環A，R1，R2, R3, R4及R5均如上文在式①化合 物之定義中所定義 其附帶條件是 (i) 當m為1時，則（R5 )m不能為經基、烧基、酮基、乙 驢基、胺甲醯基、乙氧羰基、曱基磺醯基、曱基磺醯 基胺基、異丙基胺基羰基甲基或異丁基胺基羰基甲 基’而當m為2時，（R5)m不能為二羥基，且不能為氰基 與胺基； 136689 -12· 200927121 ⑼ 當R4為二氟甲基或甲基’且環A為六氫吡畊+基 位置上被苯基、苄基笨乙基、苯基磺醯基 或苯胺基幾基取代時，則該苯環不能；； 2,甲基、2,3·二曱基二甲一甲基、2:二 ‘甲減、3-氣基、4_氣基、3_氟基、⑼基、2,6二氟、 3-三氣甲基、2,基、“肖基或2,3，細a基{三氣甲基 取代； 土 (ίϋ) 當R4為三氟甲其m
巧氣甲基或甲基，且環A為在4位置上被 -Li-ΜΛΚ取代之六氫p㈣基，及m為ι時，則^ j付 不能為未經取代之α_胺曱醯基芊基、仏笨美弋美未 經取代之四氫侧基、未經取代之基幾 基曱基、未經取代之,塞吩_3_基曱基、未經取代之㈣ -2-基、未經取代之錢絲、未經取代之❹_4基甲 基、未經取代之吨，井_2_基、未經取代之喷唆_2基、未 經取代之四唾并[1，5七.井-6-基、未經取代之峻料基 甲基、未經取代之以苯并二氧伍園稀_5_基？基、讲 二氣苯基《基、5_氣基毯吩_2_基伽基、2_甲基㈣ -4-基甲基、2-(4-甲氧苯基减唑斗基甲基； ㈣叫-ΙΛΚ不能為三敦苯基六氫㈣小基，當該六氮峨 啶係被胺基或ci-4烷羰基胺基取代時；及 (V)當環A為四氫吡咯小基，，且驴、為經取代之六 氫吡唆-1-基幾基與經取代之苯基或經取代之六氯哺咬 小基幾基與經取代之“基時，則該苯基或㈣基環 不能被說基、氯基、氣基、三氟甲基或甲氧基取代； 136689 200927121 (VI)當環A為二氳吲哚，且m為i時，則R5不能為未經取代 或經取代之四氫吡咯基羰基或未經取代或經取代之六 氫吡啶基羰基； (vii) 當R4為三氟甲基或甲基，且環A為在4位置上被 -L1 -J-L2-K取代之六氫吡啶基，及m為i時，則七! _j l2_k 不能為單或二取代之胺曱醯基； (viii) 下列化合物係被排除在外： 6-[2-(2,4-二甲氧基苯基四氫吡咯基]3 (三氟甲 基）-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(7-乙基-1H-吲哚-3-基）-3,6-二氫·1(2Η)-吡啶基]-3-(三氟甲 基）-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒啡， 6-[4-(1Η-吲哚-3-基）-3,6-二氫-i(2H)_ 峨啶基]_3_(三氟曱 基）-1，2,4-三唑并[4,3七]塔畊； 6,7,8,9-四氫-3-[1-[3-(三氟曱基）_ι，2,4_三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-3-六氫吡啶基]-5H-1，2,4-三唑并[4,3-]—氮七圜烯； 6-[4-[2-(3,5-二曱氧基苯基）乙基]六氫吡啶基]_3_(三氟曱 基）-1,2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊； 2-嘍吩基[4-[3-(三氟甲基）·ι，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1- 六氫外b畊基]-甲酮； N-環戊基-N-甲基-1-(3-曱基-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基）-4-六氫吡咬胺； 6-[4-(2-苯并噚唑基）_1_六氫吡啶基]_3-(三氟曱基）{认三 唑并[4,3-b]嗒畊； 6-(3-苯基四氫吡咯小基）4,2,4-三唑并[4,3_b]嗒，井；及 136689 -14· 200927121 H[2,3-二氫邻_甲基切三哇并咖] 哚_2·基機基]各甲基-六氫,比唆； 4>1H， 或其鹽。 雖然本發明化合物之藥學上可接受 使用本發明化合物之其聽但亦可 本發明化合物之藥學上可接受=可接受鹽’例如在製備 應明瞭的是’就上文所定義之某些切)化合 ❹ =或多個不對稱碳原子，故其可以光學活性或外二： 式存在’本發明在其定義中 、一 種光與爷秘七冰、* “ 有上述活性之任何此 項==Γ旋形式。光學活性形式之合成，可藉此 技藝中Μ知之有機化學標準技術進行，例如 學活性起始物質合忐式並 、 從光 上文… 消旋形式之解析。同樣地， 估文所Μ之活性可㈣後文引述之料實驗室技術評 關於分離外_化合物之料異㈣之適#方 使用適當對掌固定相之層析；或外消旋混合物 ==成非對映異構衍生物，非對映異構衍生物之混合物 mrr非對映異構物，及個別單—對掌異構物自 各個別皁一非對映異構物之再生作用。 關於分離非對映異構物之混合物之適當方法之實例，包 括分級結晶、JE相層析或逆相層析。 2明瞭的是，某些上文所定義之式①化合物可顯示互變 :冓現象。特定言之，互變異構現象可影響帶有⑻個酮 土取代基之任何雜環族基團。應明瞭的是，本發明在盆定 136689 •15· 200927121 括任何此種互變異構形式或其混合物，其具有上 之活性’且並非僅受限於化學式附圖内所使用或 實彳中所指稱之任一種互變異構 以上文某些式①化合物可以未溶劑化合形式 :ί化合形式存在’例如水合形式。應明瞭的是，本 :月係涵蓋所有此種具有雄激素受體配位體活性之溶劑化 合形式。 ❹ 亦應明瞭的是，某些式①化合物可顯示多晶型現象，且 本發月係、涵蓋所有此種具有雄激素受體配位體活性之形 式。 在本專利說明書中，總稱術語,·院基·.，除非另有明確指 定’否則係包括直鏈與分枝収基兩者，譬如丙基、異丙 基及第一丁基。但是’對個別燒基譬如π丙基，之指稱係僅 專才曰直鏈變型’而對個別分枝鏈燒基譬如”異丙基”之指稱 係僅專&刀枝鏈變型。相同原理亦適用於總稱術語"稀基" 與’'炔基” ’除非另有指定。 氟基Cu烷基"一詞係意謂丨至6個碳原子長度之飽和碳 鍵其可為直鏈或分枝狀，其中至少一個氯原子已被氣取 代。例如，氟基c^6烷基，，包括但不限於氟基甲基、氟基 乙基、氟基丙基、氟基異丙基、氟基丁基、氟基異丁基、 氟-第三-丁基、氟基戊基、氟基異戊基、氟基己基、氟基異 己基、三氟甲&、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十-氟基戊基及十三氟基己基。 "c!·6烷氧基’’一詞係意謂i至6個碳原子長度之飽和碳 136689 -16- 200927121 鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至氧。例如，"Ci 6烷氧 基”包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙1基、丁氧基 基及己氧基。 2 6燒醯基一㈣係意§胃〗至5個碳原子長度之飽和碳 鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至羰基。例如，"C2 6烷 醯基”包括但不限於乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊酿基及ό = 醯基。 土 H Cl—6烷氧基C1_6烷基"一詞係意謂1至ό個碳原子長度之 飽和碳鏈，其可為直鏈或分枝狀，經由氧連結至另一個1 至6個碳原子長度之飽和碳鏈，其可為直鏈或分枝狀。例如， Ci — 6烷氧基q — 6烷基"包括但不限於曱氧基乙基、甲氧基丙 基、乙氧基丙基、丙氧基乙基及丁氧基丙基。 羥基C〗_6烷基” 一詞係意謂丨至6個碳原子長度之飽和碳 鏈，其可為直鏈或分枝狀，包含單一羥基。例如，”羥基^ 6 烷基"包括但不限於羥曱基、羥乙基、2_羥丙基、3羥丙基、 Q 1-羥基異丙基、4·羥丁基、羥基戊基、羥己基及羥異己基。 "q·6烷基硫基”一詞係意謂丨至6個碳原子長度之飽和碳 鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至硫。例如，”Ci 6烷基 硫基”包括但不限於甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙 基硫基、丁基硫基、異丁基硫基、第三_丁基硫基、戍基硫 基及己基硫基。 "Cl·6烧基亞磺酿基"一詞係意謂1至6個碳原子長度之飽 和碳鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至亞颯。例如，"q 6 烧基亞磺醯基”包括但不限於甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯 136689 -17- 200927121 基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醢基、異 丁基亞磺醯基、第三_ 丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基及己基 亞磺醯基。 ••CV6烷基磺醯基"一詞係意謂丨至6個碳原子長度之飽和 碳鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至二氧化硫。例如， I'Ci — 6烷基磺醯基”包括但不限於甲基磺醯基、乙基磺醯基、 丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、 第三·丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。 ”N-Cu烷胺基"一詞係意謂】至4個碳原子長度之飽和碳 鏈，其可為直鏈或分枝狀，經連結至二級胺基。例如，”N Ci 4 烷胺基"包括但不限於曱胺基、乙胺基、丙胺基及丁基胺基。 ,'Ν,Ν-二-C: _4烷胺基"一詞係意謂i至4個碳原子長度之飽 和碳鏈’其可為直鏈或分枝狀，經連結至三級胺基，其係 依次經連結至另一個相同長度之飽和礙鍵。例如，"Ν,Ν—二 -Ch烷胺基"包括但不限於N，N_二曱胺基、N，N_二乙胺基、 N，N-二丙基胺基及N，N-二丁基胺基。 亞烷基一詞係用以表示亞烷基鏈，其可在分子内呈任一 種取向，因此例如在L1為亞丙基之情況下，其係涵蓋下列 兩種結構：
鹵基一 5司係於此處用以表不氣基、氣基、演基及破基。 136689 -18 - 200927121 "芳基"一詞係指苯基或莕基。 胺甲酿基，，—詞係指基團-c(o)nh2。 :::有述及，否則"雜芳基”一詞係指㈣ ，含有至高5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子，： ❹ Ο 原子連結，在來自氮之一個鍵結係被: 清况下，例如對咐咬環之氮不可能有鍵結，但經過,比 =環之1-氮可能有鍵結。於一項具體實施例中，，雜芳美" :詞係指5-10員芳族單或雙環狀環，含有至高5個獨立選土自 兔、氧或硫之雜原子，經由環碳原子或環氮原子連姓，在 來自氮之-個鍵結係被允許之情況下，例如對^定環 不可能：鍵結’但經過吡唑環之工氮可能有鍵結一 項具體貫施例中，”雜菩其” j.- ± ^雜*基—阔係指5或6員芳族單或雙環 二二=高5個獨立選自氮、氧或硫之雜原子， 碳原子或％虱原子連結，在來白氣 在來自虱之一個鍵結係被允許之 情下’例如對切環之氮不可能有鍵結’但經過吨唾環 可成有鍵結。5_或6項雜芳基環系統之實例，包㈣ :、呋喃、咪嗤、三唾、四唾、吡畊、嘧啶、嗒畊、吡啶、 異十坐 '十坐、物二唾、異喧嗤、喧唾、 嚷吩。5/6與6/6雙環狀環系統之實例，包括苯并吱喃、笨2 味哇、苯并噻吩、苯并㈣、苯并純唾、苯并呤 并異十坐、U-苯并二氧伍園稀、啊”比唆并味 ： 并味峻、料、奎啊、4料、_ 2 峰咬。此定義進一步包括含硫環，其中硫原子已被氧化成 s(o)或s(o2)基團。 低虱化成 136689 -19· 200927121 除非另有述及，否則”雜援A ” 占〜雜％：基一詞係指5_ 份飽和單或雙環壯& 員飽和或部 干4又確狀環，含有至高5個逑 & 子，經由®選自氮、巩或硫之雜原 丁 ，土田核奴原子或環氮 ^ χ 眾于運結。雜環基”之實例句； 四虱呋喃基、2 括 Μ —風-4Η-嗓喃、二氫吡 U七唑#UG谷基四氫吡咯基、 ®王疋馬細0林基、六齑时卜岭龙丄扣 啶A、_ # & 啶基、/、虱吡哜基、二氫吡 疋基一虱嘧啶基及一氮七圜" 4. _ ^ ^ ^ 雜環基之特定實例包 一虱Pt*洛基、四氫P比洛基、％福说| 馬細啉基、六氫吡啶基、六 ❹ ❹ 風比井基、二氯？比喷美β — Α 土 一虱嘧啶基。此定義進一步包括 Λ 硫原子已被氧化成s(0)或桃）基團。 *裒基g碳％術s吾係指冑全飽和或部份飽和S、雙環 狀3-1〇員碳環。碳環族環之實例為環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、雙環并[4,2,〇]辛燒或2,3二氮雖。 本發明之特疋新穎化合物係包括例如式①化合物或其藥 學上可接受之鹽’纟中除非另有述及，否則各R1，R2, R3, R4， R5, R6, R7 r8 A t T1 τ 9 ’ ’ A，J’K’L，L2及m均具有前文或在後文段落⑴ 至（47)中所定義之任何意義：· (1) X1 與 χ2 及 χ3 均為 _C(H)_; 且 X3 為-C(R3)- ⑵ X1 為-C(Ri)-，X2 為伽)_ ⑶以下環 xi^V\.
:N、
係選自下列之
⑷ χ1 為-C(Rl)…χ2 為-C(R2)-，且 χ3 為 _N_ ; 136689 •20· 200927121 ⑶ X1與X2均為C(H)，且χ3為_N_ ; ⑹環A係選自四氫吡咯基、六氫吡啶基、^2-二氫吡啶基、 1,2,5,6-四氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、氧氮七 圜烷基、硫氮七圜基、一氮七圜烷基、1，2,5,6-1H-四氫 一氮七圜烯基、六氫吡畊基、二氮七圜烷基、四氫咪 唑基、八氫-1H-吲哚基、八氫-2H-異峭哚基、氮雙環并 [2.2.1]庚烷基、氮雙環并[no]辛烷基、氮雙環并[3 21] 辛烷基、三氮螺癸基、八氫吡啶[U-a]吡畊基、六氫吡 咯并[3,4-cM咯基 '二氮雙環并[3.2.1]辛烷基及二氮雙環 庚烷基； ⑺於另一項具體實施例中，環A係選自四氫呋喃基、四 氫哌喃基及5,6-二氫-2H-喊喃基； ⑻環A係選自六氫吡啶基、四氫吡咯基、六氫吡畊基及 二氮七圜烷基； ⑼環A係選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、二氮七圜烷基、 1，3,8-三氣螺[4.5]癸-4-酮基、i，3,4,6,7,8,9,9a-八氫吡啶并 [l，2-a]吡畊基、3,3a，4,6,6a-六氫吡咯并p，4-c]吡咯基、3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷基及2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚烷基； (10) 環A係選自六氫吡啶基、六氫吡畊基、3,3a，4 6,6a_六氫吡 咯并[3,4-c]吡咯基及二氮七圜烷基； (11) 環A係選自六氫吡畊基與3,3a，4,6,6a_六氬吡咯并[3,4 c]吡 嘻基； (12) …為匸卜*烧基，且R2為Ch烧基； (13) R1為氫，且圮為心^烷基； 136689 -21 - 200927121 (14) R1為C卜4烷基，且R2為氫； (15) R1係選自甲基舆乙基； (16) R1係選自氫與甲基； (17) R2係選自氫與甲基； (18) R3係選自氫與曱基； (19) R3 為氫； (20) R4係選自鹵基，Cl_0烷基，視情況被至高5個_基取代 基取代，（:卜6烷基S(0)n-，其中n為〇至2之整數，及胺 © 基； (21) R4係選自鹵基，Cl *烷基，視情況被至高5個鹵基取代 基取代’ Q—4烷硫基，及胺基； (22) R4係選自氯基、二氟甲基、三氟甲基、u，2,2_四氟基乙 基、曱硫基或胺基； (23) R5 為基團丄1 -J-L2-K ; (24) R5 為基團 _Li -K ; (25) R5 為基團-L1 -J-K ; (26) R5為基團_κ ; (27) R5 為基團-Li-L2-K; (28) L1與L2係獨立選自直接鍵結、Ci 6伸烷基，其中在li 與L2内之烷基鏈可視情況被至高3個選自r7之基團取 代’且其中L1與L2亦可選自下列基團之一，或於其中 係被插入下列基團之一之烷基鏈，該基團獨立選自： -〇-、-C(〇)-、-C(0)-0-、-O-C(O)-、-N(R6)-、-N(R6)-C(0)-; -C(0)-N(R6)-、-N(R6)-C(0)-〇-、-〇-C(0)-N(R6)-、-C(0)-N(R6)-〇- 136689 -22- 200927121 ;-O-N(R6)-C(O)-、-N(R6)-C(O)-N(R)-、-S(〇)0-2-、_O_S(〇2)- S-(02)-0-、-N(R6)-S(0)2-及-S(〇)2-N(R6)-; (29) L1與L2係獨立選自直接鍵結、Ci-6伸烷基’其中在Ll 與l2内之烷基鏈可視情況被至高3個選自r7之基團取 代，且其中L1與L2亦可選自下列基團之一’或於其中 係被插入下列基團之一之烧基鏈，該基團獨立選自. -Ο-、-C(O)-及-S(0)〇-2-; (30) L1與L2係獨立選自直接鍵結、C卜4伸烷基、-〇-、_C(0)_、 ❹ ❹ -OC(O)-、-C(0)0-、-N(R6)-、-N(R6)C(0)-、-C(〇)N(R6)-、 -N(R6)C(0)0-，-S(0)n-，其中 n為 0 至 2之整數 ’ -〇s(0)2_、 -S(0)2 N(R5)-及-N(R5 )S(0)2 -; (31) L1與L2係獨立選自直接鍵結、C卜4伸烷基、-〇-、-c(0)-、 -c(o)o-、-n(r6)-、-n(r6)c(o)-、-c(o)n(r6)-、-n(r6)c(o)o-、 -s-、-s(o)2-、-os(o)2-、-s(o)2n(r6)-及-n(r6)s(o)2-; (32) L1與L2係獨立選自直接鍵結、Cu伸烷基、-〇-、 -S(0)2 N(R6)-及-N(R6 )S(0)2 -; (33) L1係獨立選自直接鍵結、C! _2伸烷基、-O-、-S(0)2N(R6)-及-N(R6)S(0)2-，且L2為直接鍵結； (34) L1係選自直接鍵結、Ch伸烷基、-C(O)-、-C(0)0-、 -C(0)N(R6)-、-S(0)2-及-S(0)2N(R6)-; (35) L2 係選自直接鍵結、-Ο-、-C(0)0- ' -N(R6)-、-N(R6)C(0)-、 -C(0)N(R6)-、-N(R6)C(0)0-、-S-、-S(0)2-、-0S(0)2-、 -(R6)S(〇)2-; (36) L2為直接鍵結； ·23· 136689 200927121 (37) J係選自直接鍵結、芳基及雜芳基環，其中j係視情況 被至高五個選自R8之基團取代； (38) J係選自直接鍵結、笨基、咪唑基及吡啶基； (39) J為直接鍵結； (40) K係選自芳基與雜芳基環，其中κ係視情況被至高五個 選自R8之基團取代； (41) K係選自Ck烷基、C2_6乙烯基、環己基、苯基、莕基、 p夫喃基、四氫吡咯基、吡咯基、嗎福啉基、六氫吡畊 基、嘧吩基、τ»塞唑基、嘍二唑基、吡唑基、六氫吡啶 基、吡啶基、2,3-二氫吡啶基、吡畊基、嘧啶基、喹啉 基、喹嘆啉基、苯并硫苯基、μ苯并呋喃基、2,3_二氫 -1-苯并呋喃基、1，2,3,4-四氫喹u林基、1，4_二氫_2Η-3，1-苯并 咩畊基、1，3-苯并噚唑基、2,3-二氫-1，4_苯并二氧陸圜烯 基、1,3-笨并二氧伍園烯基、2,3_二氫_14_苯并二氧陸園 烯基、1,3-笨并嘧唑基及苯并咪唑基； (42) Κ係選自甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙_2_烯 基環己基、本基、I基、嗅β南基、四氫Ρ比洛基、叶匕 咯基、嗎福啉基、六氫吡畊基、嘧吩基、嘧唑基、嘍 二唑基、吡唑基、六氫吡啶基、吡啶基' 2,3_二氫吡啶 基、吡畊基、嘧啶基、喳啉基、喳喏啉基、苯并硫苯 土 本并夫D南基、2,3-一風-1-苯并吱喃基、ι，2,3,4-四氫 喹啉基、1，4-二氫—2H-3J-苯并噚畊基、丨，3_苯并哼唑基、 2,3-二氫-1，4_笨并二氧陸圜烯基、^苯并二氧伍圜烯 基、2,3-二氫苯并二氧陸圜烯基、u苯并噻唑基及 136689 -24- 200927121 苯并咪唑基； (43) K係選自苯基、莕基、呋喃基、吡咯基、嘍吩基、嘧 唑基、嘍二唑基、吡唑基、六氫吡啶基、吡啶基、吡 畊基、嘧啶基、喹淋基、喹喏啉基、苯并硫苯基、1_ 笨并唉降基、1，2,3,4-四氫邊，林基、1,4-二氫_2H-3，1-笨并α号 井基、1,3-苯并哼唑基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯基、 U-苯并二氧伍圜烯基、2,3_二氫_丨，4_笨并二氧陸圜烯 基、1，3-苯并嘍唑基及苯并咪唑基； ® (44) R6係選自氫與Ch炫基； (45) R6係選自氫、曱基； (46) R7係選自Cl 4烷基、羥基q 4烷基及苯基； (47) R7係選自苯基； (48) R8係選自酮基、氰基、鹵基、Ci 6烷基、6烷氧基、 Ci - 6炫氧羰基，q _ 6烧基-S(0)n -，其中η為0至2之整數， Ci—6烷基磺醯基氧基、胺甲醯基、胺基磺醯基、n_Ci_4 烷胺基磺醯基、N，N-二-(^_4烷胺基磺醯基、N-C卜4烷胺
H 基羰基、N，N-二-Cij烷胺基羰基、芳基、碳環基、雜 環基及雜芳基’其中在R8中之烷基鏈或環係視情況被 至高五個基團取代，取代基選自齒基、羧基、Q-4烷 氧基、N，N-二-Q_4烷胺基、胺甲醯基、N-Ci-4烷胺基羰 基、N，N-二-Ch烷胺基羰基及酮基，且在R8内之Ν,Ν-二 -C!-4烧胺基係視情況被環化，以形成環； (49) R8係選自Ch烷基、CV6烯基、Cb炔基、Cm烷氧基、 C!-6烷氧羰基、羥基、胺甲醯基、氰基、函基、硝基、 136689 -25- 200927121 胺基、N-Ch烷胺基、N，N-二-Ch烷胺基及酮基，其中 在R8中之烷基鏈係視情況被至高5個_基取代； (50) R8係選自（^_6烷基、Cu烯基、Cu炔基、Cu烷氧基、 q-6烷氧羰基、羥基、胺甲酿基、氰基、i基、硝基、 胺基、N，N-二-4烷胺基及酮基，其中在R8中之烷基鏈 係視情況被至高5個鹵基取代； (51) R8係選自曱基、丙基、異丙基、2_甲基丙基、第三_丁 基、乙炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丁氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧羰基、羥基、胺曱醯 基、氰基、氣基、溴基、氟基、胺基、二甲胺基；二 乙胺基及酮基； (52) m為〇至3之整數； (53) m 為 1 (54) m 為 2 (55) m 為 3
(56) m 為 4 本發明之特定新穎化合物係包括下列之任一種. 6雜硝基苯基）六氮蛛L基叫三氣 [4,3-b]嗒畊 ^ 6_[4-[(3_漠苯基）甲基]六氫吡呼+基》 唑并[4,3-b]嗒畊 (二氟甲基）-[1,2,4]三〇坐 6-[4-(莕小基甲基）六氫？比_ 基]3 并[4,3-b]»荅ρ井 6例3·氣苯基）曱基]六氫t井小基]各(. 136689 -26. 200927121 唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[3-氯基-5-(三氟曱基）吡啶-2-基]-1,4-二氮七圜烷-1-基]-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 6-(4-苯乙基六氫吡畊小基）_3·(三氟曱基）my三唑并[4,3b] 嗒畊 6-[4-(1-苯并p塞吩_3·基甲基）六氫吡畊小基]各（三氟曱 基）-[1，2,4]三哇并[4,3-b]。荅口井 3- (三氟曱基）-6-[4-[[3-(三氟曱基）苯基]甲基]六氫吡畊小 ❹基]_[1，2,4]三°坐并[4,3->比咬 6-[4-(3,5-二氣p比咬基）六氫吡啡小基]_3_(三氟曱基）_[ι，2,4] 三唑并[4,3七]塔_ 4- [[5-[3-(二氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基 H，3,3a，4,6,6a-六氫比嘻并[3,4-c]吡咯-2-基]曱基]苯曱腈 3-(二氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟甲基）苯基]曱基]_；[，4_二氮七園烷 -1-基]-[1，2,4]三咕并[4,3七]塔_ φ 4_[[4_[3-(三氣甲基H1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1,4-二氮七 圜烷-1-基]甲基]笨甲腈 6-[4-[(4-氣苯基）曱基]六氫吡畊^基]_3 (三氟曱基⑷三 唑并[4,3-b]嗒畊 3-[[4-[3-(二氣甲基三唑并[4 3 b]嗒畊_6_基]_14二氮七 圜烷-1-基]甲基]苯甲腈 6-[4-〇塞吩-2-基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）^2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊 3-(三氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊小 136689 -27- 200927121 基]-[1,2,4]三唑并[4,3七>荅畊 6-[4-[(3-氣苯基）曱基H，4_二氮七圜烷小基]·3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊 6-[4-[(2-氣苯基）甲基H，4_二氮七圜烷i基砂（三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊 6_[4_(1H•㈣_6_基甲基）六氫基砂(三I甲基）[以] 三唑并[4,3-b]嗒畊 6_[4_[(2’2_二氟-1，3—苯并二氧伍圜稀斗基）甲基]六氫吡畊小 基]-3-(二氟曱基）_[ι，2,4]三η坐并[4,3-b]塔>»井 6-[4-[(2-氣苯基）甲基]六氫吡畊小基]_3 (三氟甲基三 唑并[4,3-b]嗒畊 5- [[4-[3-(三氟曱基M1，2,4g唑并[4,3_b]塔畊_6基]六氫吡畊小 基]甲基]異4 B林 6- [4-[(4-硝基苯基）曱基]六氫吡啡_丨_基]3 (三氟曱基）_[12 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊 ❹ 6-[4-[(4-氟苯基）曱基H，4_二氮七圜烷小基]3 (三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 6·[4_(2’6_二曱基苯基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[(4-氯苯基）甲基]六氫吡畊基]_3_(三氟甲基）my三 唾并[4,3->比咬 6-[4-[(3- I笨基）曱基]-1，4-二氮七圜烷小基]·3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 · 3-[[5-[3-(三氟甲基）-^2,4]三唑并[4 3卻荅畊_6_基卜以如如加 136689 •28- 200927121 六氫祉咯并[3,4-c]吡咯-2-基]甲基]苯甲腈 6-[4-[(4-氣苯基）曱基]44-二氮七圜烷小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[(3-氟苯基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）_[12 4]三 唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[(3-甲基苯基）甲基]丄冬二氮七園烷小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔喷 6-[4-[(2-氟苯基）曱基]4,4·二氮七圜烷小基]_3_(三氟甲 ® 基H1，2,4^唑并[4,3-b]塔畊 6-[4-(1Η-吲哚-3-基甲基）六氫吡哜小基]_3_(三氟甲基）-[ua] 三唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[(4-甲磺醯基苯基）甲基]_Μ_二氮七圜烷小基]_3_(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒口井 3-(二氟曱基）_6-[4-[[2-(三氟甲基）苯基]曱基二氮七園烷 -1-基]-[1，2,4]三峻并[4,3七]塔吩 6-[4-(3-甲基苯基）六氫吡畊小基]_3_(三氟曱基）[12,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊 6-[4-[(4-曱硫基苯基）曱基]六氳吡畊+基]3 (三氟曱基> [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[[3-(二氟甲氧基）苯基]甲基]六氫吡畊小基]各(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼 6-[4-[(4,5-二曱呋喃-2-基）曱基]六氫吡畊+基]_3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼 6-[4-[苯基-[4-(三氟甲基）笨基]曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟 136689 -29- 200927121 甲基）-[1，2,4]三唾并[4 3_b]嗒畊 3_[[4_|>(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-l-基]甲基]苯曱腈 3- (三氣甲基）-644-^2-(三氟曱基）苯基]甲基]六氫吡畊小 基]-[1，2,4]三啥并[4,3七>荅畊 卜[4-[(2-1苯基）甲基]六氫吡p井小基]_3_(三i曱基）_[12,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊 4- [[4-[3-(三氟甲基三唑并[4,3_b]嗒畊·6_基]六氫吡畊小 ©基]曱基]苯甲腈 6-[4-[(4-甲氧苯基）_苯基曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊 6-[4-[(3-氟苯基）曱基]六氫吡畊基]_3_(三氟甲基Huy三 唑并[4,3-]吡啶 3_(三氟曱基）-6-[4-[[3-(三氟甲基硫基）苯基]曱基]六氫吡畊 -1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3七>荅畊 0 6-[4-[(4-氟苯基）曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟曱基三 唑并[4,3-b]嗒畊 6-[4-[4,4-雙（4-氟笨基）丁基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3七]塔畊 6-[2-[(3-氣苯基）甲基]_1，3,3汪，4,6,6&-六氫峨嘻并[3,4-咖比洛-5-基]-3-(三氟甲基叩#]三唑并[4,3-b]塔畊 或其藥學上可接受之鹽。 根據本發明之第四方面，係提供式（Ic)化合物或其藥學上 可接受之鹽’作為藥劑使用： 136689 -30- 200927121
do) 其中 X3表示CH或N ; R4表不二氟甲基、三氟甲基或氣基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ;
R14，相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； η與p係獨立表示1或2 ; L1 表不直接鍵結、-(CR9Ri〇)t_、_(CR9Ri Ri〇)v、 -N(Rl 1 )_(CH2)q-或-S-、-S(O)-或-S(〇)2-; R9與，相同或不同地於各存在處，表示氫或曱基； q，相同或不同地於各存在處，表示〇12或3; t表示1，2或3 ; v，相同或不同地於各存在處，表示〇，1或2; J表示： 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 單環狀4,5,6或7員雜環族環，其包含1，2,3或4個獨立選 自〇、N或S之雜原子； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含1，2, 3或4個獨立選自 0、N或S之雜原子；或 雙環狀9或10員雜芳基環系統，其包含1，2, 3’ 4或5個镯 136689 •31 - 200927121 立選自Ο、N或S之雜原子； L3 表示直接鍵結、-(CR9Ri〇)t_、、 -C(0)N(RnHCH2)q-S(0)2-、-NR14(0)-(¾)q_、_C(0)-(CH2)q_、 -0-(CH2 )q - ' -〇-(CH2 )q -NR11 -(CH2 )q -、-〇-(CH2 )q -CXC^NR11 -(CH2 )q - 、-S-、_S(0)-或-S(0)2_ ; R11表示氫或曱基； R12表示： 鹵基、（V6烷基、c2_6烯基、C2_6炔基、羧基、Ci 6烷氧 基、氰基、酮基、氟基Cl-6烷基、羥基、胺基、N_Ci 4 烷胺基或N，N-二-c! -4烷胺基； 芳基’其中芳基環係視情況被〗，2或3個選自R13之取代 基取代； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含丨，2，3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被丨，2 或3個選自RU之取代基取代；或 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環，其包含丨，2, 3或4個獨立選 自〇、N或S之雜原子，且其中此雜環係視情況被丨，2或3 個選自R13之取代基取代； 示胺基、_基、Cl-6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、& 烧氧基、C2-6烧Si基、Ci 6烧氧基Ci6院基、缓基、氰基、 酮基、I基k燒基、經基、經基Ci 6烧基、烧基硫基、 1 6貌基亞績酿基、ci 6貌基續醯基、nCh烧胺基、N，N_ 二々-4烷胺基或_C(〇)NRl 4 R1 5，丨中Rl 4與Rl 5係獨立表示氫 或曱基；且 136689 -32· 200927121 Γ表示0, 1，2或3。 根據本發明之第五方面，係提供式（Ic)化合物或其樂學上 可接受之鹽，用於治療前列腺癌：
(Ic) 其中 Ο X3表示CH或N ; R4表不二氟甲基、三氟曱基或氯基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ; R14’相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； η與p係獨立表示1或2 ; L1 表不直接鍵結、-(CR9Ri〇)t-、-(cr9r1〇 乂 _〇 (cr9r1〇)v -N(Rn)-(CH2)q-或-S-、-S(〇)-或-s(0)2-; R9與R1。’相同或*同地於各存在處，表示氫或曱基； 0 q，相同或不同地於各存在處，表示0,12*3; t表不1，2或3 ; V，相同或不同地於各存在處，表示αι或2; J表示： 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 單環狀4,5,6或7員雜環族環，其包含^口或斗個獨立選 自〇、Ν或S之雜原子； 136689 -33· 200927121 單環狀5或6員雜芳基環，包含丨，2, 3或4個獨立選自Ο、 Ν或S之雜原子；或 雙環狀9或10員雜芳基環系統，包含2, 3, 4或5個獨立 選自〇、N或S之雜原子； L3 表不直接鍵結、-(CR9Rl〇)t_、_c(C))N(Rll)_((：H2)q_、 -C^NiR1 ^-(^2^-8(0)2- > -NRiiCCOHC^^- ' -C(0)-(CH2)q- χ -0-(CH2 )q - ' -0-(CH2 )q -NR11 _(ch2 )q---〇-(CH2)q -C(0)NRn-(CH2)q- 、-S_、-S(O)-或-s(o)2-; ® R"表示氫或甲基； R12表示： 鹵基、CV6烧基、c2_6稀基、c2 6炔基、羧基、Ci 6院氧 基、氰基、酮基、氟基Ci 6烷基、羥基、胺基、N_Ciq 院胺基或N，N-二· 4燒胺基； 芳基’其中芳基環係視情況被丨，2或3個選自Ri3之取代 基取代； ❹ 單環狀5或6員雜芳基環，其包含1，2, 3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被1，2 或3個選自R13之取代基取代；或 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環，其包含i 2, 3或4個獨立選 自0、N或S之雜原？，且其中此雜環係視情況被u或3 個選自R13之取代基取代； R13表示胺基、鹵基、r ^ 土 Α·6燒基、& 6稀基、C2 6块基、^ 6 烧氧基' C2-6燒酿基、（ί ^ ^ 丞 1卜6燒虱基C卜6烷基、羧基、氰基、 酮基、氟基Ck烷基、翔其 技基、备基Ch6烷基、CV6烷基硫基、 136689 .34- 200927121 A—6烷基亞磺醯基、Cl_0烷基磺醯基、N_Ci 4烷胺基、n，n 二-Ci _4烧胺基或-CXCONR14Ri5，其中Ri4與Ri5係獨立表示氫 或曱基；且 r表不〇，1，2或3。 根據本發明之第六方面，係提供式（Ic)化合物或其藥學上 可接受之鹽 ❹
⑽ 其中 X3表示CH或N ; R4表示二氟甲基、三氟曱基或氣基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ; R14，相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； η與ρ係獨立表示1或2; ❹ L1 表示直接鍵結-(CR9R10)t-、-(CR9R10)v-O-(CR9R1())v-、 -N(R" )-(CH2)q-或-S-、-S(O)-或-S(0)2·; R9與R10 ’相同或不同地於各存在處，表示氫戒甲基； q，相同或不同地於各存在處，表示〇, 1，2或3; t表示1，2或3 ; v，相同或不同地於各存在處，表示〇, 1或2; J表示： 芳基； 136689 -35- 200927121 完全飽和單環狀3至6員碳環； 呋喃基、咪唑基、異噻唑基、嗎福p林基、嘮二唑基、气 唑基、異嘮唑基、環氧丙烷基、四氳-2H-哌喃基、吡唑 基、塔畊基、吡啶基、吡咯基或p塞二唑基；或 雙環狀9員雜芳基環系統，其包含1或2個氮原子， 個氧原子，1個硫原子，或i個氮原子與丨個硫原子； L 表不直接鍵結、-(CR9Rl〇)t_、（⑼ N(Rll)_(CH^q_、 -C(0)N(R )-(CH2)q-S(0)2- > -NR1 ^(0)-(0¾¾. ' -C(0)-(CH2 )q - > ❹ _0_(CH2 V、-〇-(CH2 )q -NR11 _(ch2 )q -、-〇_(Ch2 _c⑼NRi l _(Ch2 _ 、-S-、-S(O)-或-S(0)2_ ; R11表示氫或甲基； R12表示： 函基、Q-6烧基、c2-6烯基、c2 6块基、羧基、Ci 6烧氧 基、氰基、酮基、I基Ci6烧基、經基、胺基、n_Ch 烧胺基或N，N-二-Ch烷胺基； 芳基’其中芳基環係視情況被I 2或3個冑自Rl 3之取代 基取代； 單環狀5或6請芳基環，其包含1，2, 3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被i 2 或3個選自R13之取代基取代；或 單％：狀4’ 5’ 6或7員雜環族環，其包含i 2, 3或4個獨立選 自〇、N*S之雜原、+，且其中此雜環係視情況被1，2或3 個選自R13之取代基取代； R13表示胺基 齒基、Cl_6垸基、C2_6稀基、c2_6炔基、Cu 136689 -36- 200927121 烷氧基、c2_6烧醯基、Cl‘氧基Ci 6烧基、羧基、氛基、 酮基、氟基Cl-6烧基、經基、經基Ci 6院基、& 6燒基硫基、
Ch烧基亞績酿基、Cl.6烧基確醯基、NC卜4烧胺基、N，N_ 二A - 4烷胺基或_C(〇)NRl 4 R1 5，其中R1 4與R1 5係獨立表示氫 或甲基； 當J表示芳基時’ r表示1，2或3; 當J表示完全飽和單環狀3至6員碳環時，r表示〇;且 表示呋喃基、咪唑基、異噻唑基、嗎福啉基、呤二唑基、 5唑基、異％唑基、環氧丙烷基、四氫_2h_喊喃基、吡唑基、 塔呼基m、料基、4二絲，或雙環狀9員雜芳基 環系統’其包含1或2個氮原子，1或2個氧原子，i個硫原 子，或1個氮原子與i個硫原子時，r表示0,12或3; 其附帶條件是，式（Ic)化合物不為： 4-{4-[3-(三I甲基）[以]三唾并[4,3补答啡冬基]六氮峨畊小 基}酚； ❹ 6-[4七比啶各基甲基）六氫吡畊小基]3•(三 并[4,3-b]嗒畊； 氟甲基）[1，2,4]三唑 甲基）[1，2,4]三唑并 6-[4-(2-氣基+基）六氫p比〃井小基]·χ [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(咪唑并[i 2_a]吡啶_2其 J凡疋2丞T基）六虱吡畊小基]3(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼； 6_[4佩二甲氧基爷基）六HH·基]各(三|L甲基）[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(lH-p?丨嗓-3-基）六氯 p比喷 1 » -I 〇 z _ ^ 比贷-1-基]-3-(二軋甲基）[12,4]三唑 136689 -37- 200927121 并[4,3-b]嗒畊； 6-{4-[2-(3,5-二曱氧基苯基）乙基]六氫吡啶小基卜3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-曱氧基苄基）六氫吡畊·ι_基]_3_(三氟曱基犯义斗]三唑 并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(3-氯芊基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲基）[12,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-氣苄基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲基）[以^三唑并 ® [4,3-b]塔畊； 6-[4-(2-甲苄基）六氫吡啡_ι_基]_3_(三氟甲基瓜，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(吡啶-4-基曱基)六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基)[u’4]三唑 并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(2,6·二甲基苯基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）[ι，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊； φ 6_[4_(4-曱氧笨基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(3-氯苯基）六氫吡畊小基]_3-(三氟甲基三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-氟苯基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）[u，4]三唑并 [4,3-b]塔啡；或 6-{4-[(2,6)-一氟苯基）績醯基]六氫p比井_1_基丨各(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 根據本發明第六方面之一項具體實施例，係提供式（Ic) 136689 -38- 200927121 化合物或其藥學上可接受之鹽：
(Ic) 其中 X3表示CH或N ; R4表示二氟甲基、三氟甲基或氣基（二氟）甲基； ❹ Y表示CH、COH或N ; R14’相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； η與p係獨立表示1或2 ; L 表示直接鍵結-(CR9R10)t_、_(cr9r10)v_〇_(CR9R10)v-或 -n(r")-(ch2v ; R9與Ri〇，相同或不同地於各存在處，表示氳或曱基； q表示0, 1，2或3 ;
t表示1或2; v表示〇, 1或2 ; J表示 ： 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 咪吐基、異P塞嗤基、嗎福p林基、p号二吐基、吟β坐基、異 **号嗤基、環氣丙烧基、四氫_2η_^鳴基、I»比吐基、塔畊 基、ρ比唆基；或 雙環狀9員雜方基j哀系統’包含1或2個氮原子或單一硫 136689 -39- 200927121 原子； L· 表不直接鍵結、_(CH2)q_、、_NRlle(Q)_ (CH2 )q C(0)-(CH2 )q - ^ -〇-(CH2 )q. , -〇-(CH2 )q -NR11 - ^ -〇-(CH2 )q - C(〇)NRU-、_S·、_s(〇)，_s(〇)2 ; R11表示氫或甲基； R12表示： 齒基:c!_6炫基、C2 6稀基、C2 6炔基、缓基、烧氧 ❹ 氛基酮基、氟基烧基、經基、胺基Κι 4 烧胺基或Ν，Ν-二-Ch烷胺基； 單環狀5或6員雜芳基環’其包含1，2, 3或4個獨立選自 〇、N或s之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被^ 2 或3個選自R!3之取代基取代；或 翠環狀4,5,6或7員雜環族環，其包含^山戈相獨立選 自〇、N或s之雜原子’且其中此雜環係視情況被h 2或3 個選自R13之取代基取代； W表示胺基、鹵基、Cl_6院基、& 6烯基、& 6快基、^ 6 烧氧基、c2.6㈣基、Ci成氧基q•成基、㈣、氮基、 酮基、氟基Cl.6烧基、經基、經基Ci6烧基、c㈠烧基硫基、 h烧基亞續醯基、Ci-6烧基_基、N_Ci4烧胺基、n，n_ 二A _ 4烧胺基或糊_ 4 R15，其中R14與R15係獨立表示氮 或甲基； 當J表示芳基時’ r表示1，2或3; 當J表示完全飽和單環狀3至6員碳環時，r表示〇;且 當J表示味唾基'異嘆圭基、嗎福琳基"号二吐基、号唾基、 136689 -40- 200927121 異％唑基、環氧丙烷基、四氫-2H-哌喃基、吡唑基、嗒畊基、 吡啶基，或雙環狀9員雜芳基環系統，包含1或2個氮原子 或單一硫原子時，r表示0，1，2或3; 其附帶條件是，式（Ic)化合物不為： ί [3 (—氟甲基）[1，2,4]二唾并[4,3-b]塔η井-6-基]六氫ρ比ρ井-ΐ_ 基}酚； 6-[4-〇比啶基甲基）六氫吡畊一基]3 (三氟甲基）[12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(2-氟基苄基）六氫吡畊小基]3 (三氟甲基）[^4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(味嗤并[i，2-a]u比咬_2_基甲基）六氫峨啡小基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊； 6-[4-(3’4-二甲氧基苄基）六氫吡畊基]_3_(三氟曱基狀⑽ 三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(1Η-啕哚-3-基）六氫吡啶小基]_3•(三氟曱基狀㈣三唑 并[4,3-b]嗒啡； 6-{4-[2-(3,5-二曱氧基苯基）乙基]六氫？比咬小基卜3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-曱氧基苄基）六氫吡畊+基]·3_(三氟甲基）⑴以]三唑 并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(3-氯苄基）六氫吡畊-μ基]_3-(三氟甲基）三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-氯苄基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲基似，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 136689 -41 · 200927121
[4,3-b]嗒畊； 6-[4々比啶斗基甲基）六氫吡畊小基]各(三氟甲基似，^]三唑 并[4,3-1)>答畊； 6-[4-(2,6-二曱基苯基）六氫吡啡小基]_3_(三氟甲基氾训三 唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-甲氧苯基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）三唑并 [4,3-b]嗒畊；或 6-[4-(3-氣苯基）六氫吡畊_；[_基]_3_(三氟甲基沿，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 根據本發明之第七方面，係提供式（Id)化合物或其藥學上 可接受之鹽：
❹其中 X3表示CH或N ; R4表示二氟甲基、三氟甲基或氣基（二氟）甲基； L1表示直接鍵結、-(CR9Ri〇)t·、_(CR9Ri〇)v_〇(CR9R1())v-、 -Ν^11 )-(CH2)q-或-S-、-S(O)-或-S(0)2-; r9與Ri〇 ’相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； q，相同或不同地於各存在處，表示〇，1，2或3; t表示1，2或3 ; 136689 -42- 200927121 V，相同或不同地於各存在處，表示αι或2; J表示： 方基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 軍技狀4’5,6或7員雜環族環，其包含1，2,3或4個獨立選 自〇、N或S之雜原子； 單％狀5或6員雜芳基環，其包含^ 2，3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子；或 ® 雙J衣狀9或10員雜芳基環系統，其包含1，2, 3, 4或5個獨 立選自0、N或S之雜原子； L 表不直接鍵結、-(CR9 R1 〇 \ _、_c(〇)N(Ri 1 )_(CH2 \ _、_c(〇)N(Ri 1)_ (CH2)q-S(0)2-、-NR1 4(0)-(0¾)q_、_c(〇)-(CH2)q-、-0-((¾)q-、 -〇-(CH2)q-NRn-(CH2)q- > -0-(CH2)q-C(0)NRn-(CH2)q- ^ -S- ' -S(0)-或-S(0)2-; r1 1表示氫或甲基； R12表示： 由基、Q.6烧基、c2 6稀基、c2 6炔基、叛基、燒氧 土氰基酮基、良基Ci_6烧基、經基、胺基、狀卜4 炫*胺基或N，N-二_ 4燒胺基； 方基，其巾芳基環係視情況被1，2或3個選自,Ri3之取 基取代； ' 單環狀5或6員雜芳基環，其包含以…個獨立選自 之雜原子’且其中此雜芳基環係視情況被U 或3個選自R 3之取代基取代；或 136689 -43- 200927121 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環， 自0、N或S之雜原子，且龙中 個選自R13之取代基取代； 其包含1，2, 3或4個獨立選 此雜環係視情況被1，2或3 R13表示胺基、鹵基、Q 广 说基、C2-6烯基、c2_6炔基、Ci 6 烧氧基、C2_6烷酿基、c 卢 1_6坑虱基^、烷基、羧基、氰基、 酮基、氟基Cm烷基、羥基 ^ ^ w 烷基、C卜6烷基硫基、 Q-6垸基亞㉟酿基、Ci6燒基續酿基、n_Ch燒胺基、.
二A - 4烧胺基或_c⑼NR14 R15，其中R14與R15係獨立表示氮 或甲基；且 Γ表示0, 1，2或3。 根據本發明之第八方面，係提供如前文定義之式⑽化合 物，或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。 根據本發明之第九方面，係提供如前文定義之式⑽化合 物或其藥學上可接受之鹽，用於治療前列腺癌。 根據本發明之第十方面，係提供式（Ie)化合物或其藥學上 可接受之鹽：
X3表示CH或N ; 136689 44· 200927121 R4表示二氟甲基、三氟曱基或氯基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ; W與Z係獨立表示〇或1; L1 表示直接鍵結、-(Cr9ri〇v、、 _N(Rl 1 HCH2)q-或-S-、-S(O)-或-S(〇)2-; R9與R10,相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； q ’相同或不同地於各存在處，表示〇, 12或3; t表示1，2或3 ; © v，相同或不同地於各存在處，表示〇1或2; J 表 · 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環，其包含丨，2, 3或4個獨立選 自0、N或S之雜原子； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含丨，2，3或4個獨立選自 Ο、N或S之雜原子；或 雙環狀9或10員雜芳基環系統，其包含丨，2, 3, 4或5個獨 立選自Ο、N或S之雜原子； L3 表示直接鍵結、-(CR9Rio)t-、_e(C))N(Rll)_((：H2)q_、 -C(0)N(Ru)-(CH2)q-S(0)2-、—NR1 4(0)-((¾ )q-、-C(0)-(CH2)q-、 -0-(CH2)(、-0-(CH2 )q -NR" _(ch2 )q -、-〇_(CH2 )q -QCONR11 -(CH2 )q、 、-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R11表示氫或甲基； R12表示： 136689 -45- 200927121 鹵基Cl_6炫基、C2·6烯基、C2-6块基、幾基、Ch烧氧 基、氰基、嗣基、氟基Ch烧基、經基、胺基、NCh 燒·胺基或N，N-二-C!·4貌胺基； 芳基’其中芳基每係視情況被】，2或3個選自Ri3之取代 基取代；
單環狀5或6員雜芳基環，其包含U3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被L 2 或3個選自Rl3之取代基取代；或 單環狀4,5’6或7貝雜環族環，其包含⑴或彳個獨立選 自〇、N5lS之雜原子，且其中此雜環係視情況被1，2或3 個選自R13之取代基取代； …表示胺基、齒基、Ci-6烧基、C2 6浠基、eh快基、c" 烧氧基、1成醯基、Cl.6^^成基、㈣、氛基、 剩基、氟基Q‘基、㈣、經基Ci6烧基、& 6烧基硫基、
Ch烧基亞㈣基、q成基續醯基、NCH院胺基、跡 --Ch院胺基或，其中r14與r”係獨立表示氣 或甲基；且 r表示0, 1，2或3。 ::本發'之第十一方面’係提供如前文定義之式⑽ 〇，或其藥學上可接受之鹽，作為藥劑使用。 化二物本發月之第十二方面’係提供如前文定義之式(Ie) :，或其藥學上可接受之鹽’用於治療前列腺癌。 第 第五、第八、第七、第八、第九、第十、 十一方面之進一步具體實施例中，於後文段落 136689 -46· 200927121 (ΐα(34)$2·Γ，ΐΛΐΛη，Ρ，Γ，〜，ζ’κ4，κ11，κ12，κ13^4χ3&γ 之各下述定義可個別使用或併用其他下述定義之一’，以限 制式（Ic)、（Id)或（Ie)之最寬廣定義。 (1) X3 表示 N ; (2) R4表示三氟曱基； (3) R14表示氫； ⑷ η與p均表示2 ; (5) η與ρ均表示1 ; ® (6) Υ 表示 CH 或 COH ;
(7) Υ表示CH (8) Υ 表示 COH ; (9) Υ表示Ν ; (10) L1 表示直接鍵結、-(CR9Ri〇)t-、-(CR9Rl0)v_a(CR9Rl〇)v_ 或-N(Rn)-(CH2)q-; (11) L1表示直接鍵結、-CH2-、-CH(CH3)-或 A (12) L1表示直接鍵結； ❹ (13) L1 表示-CH2-; (14) J表示苯基、吡啶基、啕哚基、吲唑基或吡略并峨咬基； (15) J表示苯基； (16) J表示吡啶基； (17) L3表示直接鍵結； (18) L3 表示-CXOWRUHCHdq- 、-NR"C(0)-(CH2)q-、 -C(0)-(CH2 )q -或-0-(CH2 )q 或-0-(CH2 )q -QCONR11 -(CH2 )q ; (19) L3 表示-QCONCRnHCHJq- 、 -NR11 C(0)-(CH2 )q -、 136689 -47- 200927121 -C(〇HCH2)q-或-〇-(CH2)q-; (20) L3表示-C(0)N(RH)_(Ch2)q-或-〇-(CH2; (21) R11表示H; (22) R11表示甲基； (23) q 表示 〇, 1 或 2 ;
(24) RU表示氟基、氯基、曱基、曱氧基、二氟甲基、五氟 甲基、氰基、羥基、咪唑基、四氫吡咯基、六氫吡啶 基甲基崎醯基、嗎福p林基、p比唑基或苯基； (25) RU表示氟基、氯基、甲基、甲氧基、二氟甲基、三氟 曱基、氰基、羥基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、甲基 崎酿基、嗎福P林基或P比唾基； (26) 當J表示芳基時’ Γ表示1或2; (27) 當J表示芳基時，^表示1; ⑽當J表示味唾基、異屢。坐基、嗎福琳基、气二唾基… :基、異十坐基、環氡丙烧基、四氫孤底喃基、哺: …井基”比咬基，或雙環狀9員雜芳基環系統， 包含1或2個氣原子或單一硫原子時，『表示 ⑽當I表示㈣基、異心基、嗎科H ’ 唑基、異噚唑基、環氧〇 氧丙烷基、四氫々Η-哌喃基、吡唑 基、塔:井基：錢基，或雙環狀9員雜芳基環系統， 包含1或2個氮原子或單一硫原子時，r表示1. ⑽當J表示哺。坐基、異喧唾基、嗎福嘛基、气二唾基、号 口坐基、異p号0坐基、環氧呙栌A 土 u 、吡唑 基十井基”比咬基，或雙環狀9員雜芳基㈣統， 136689 -48- 200927121 包含1或2個氮原子或單一硫原子時，r表示〇 ; (31) R13表示曱基、酮基、羥基、氰基、乙醯基或曱基磺醯 基； (32) R表示甲基、酮基或經基； (33) w與z均表示1 ; (34) w與z均表示〇。 特定新穎式（Ic)化合物包括但不限於下列化合物： 4-[[4-[3-(三氟曱基H1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡_6基]六氫吡畊： ®基]甲基]苯甲腈； 3- (二氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊小 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 4- 吡啶-3-基-l-[3-(三氟甲基）[丨’2,4]三唑并[4 3 b]嗒啩_6基]六 氫吡啶-4-醇； 3-(二I甲基）-6-{4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氫吡畊小 基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩； ❹ 4-(4-氟苯基）小[3_(三氟曱基犯#]三唑并[4 3七]嗒畊各基]六 氫吡啶-4-醇； N-(2-曱氧基乙基）_N_甲基斗{H3_(三氟曱基）[12,4]三唑并 [4,3-b]塔啡-6-基]六氫吡啶_4_基}苯甲醯胺； N-(2-經乙基）·Ν_甲基斗u_[3_(三氟甲基）[12,4]三唑并[4,3_的嗒 _ -6-基]六氫吡啶斗基}苯甲醯胺； 6-(4-{4-[(4-甲基六氫吡畊小基）羰基]苯基}六氫吡啶小 基）-3-(三氟甲基^，以]三唑并[4,3 b]嗒畊； N-[2-(2-綱基四氫吡咯小基）乙基]_4_u_[3_(三氟甲基）[以^三 136689 -49- 200927121 唾并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶冰基}苯甲醯胺； 6_[4_(111_吲唑；基甲基）六氫吡畊小基]各(三氟甲基氾，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊； N-(2-甲氧基乙基）-N-曱基-3-({i_[3_(三氟甲基）[^4]三唑并 [4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶_4-基}氧基）苯甲醯胺； 2-嗎福啉-4-基-Ν-(4-{1-[3-(三氟甲基）[U 4]三唑并[4,3 b]嗒畊 -6-基]六氫吡啶-4-基}苯基）乙醯胺； 6-(4-{4-[2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基}六氫吡啶小 ® 基）-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b>荅呼； 6-{4-[2-(一氟甲基）-5-氟基苄基]六氫？比_小基}_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊； 6-{4-[(6-甲基峨咬-3-基）甲基]六氫峨_ 基卜3_(三氟甲 基）[1，2,4]三》坐并[4,3-b]°荅啡； 6-[4-(1Η-ρ比洛并[2,3-b]p比咬-3-基）六氫P比咬_ι_基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； @ 6-[4-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）六氫吡啶小基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡； 1-[(4-{1-[3-(三氟甲基）[12,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶 -4-基}苯基）幾基]六氫p比咬_4_醇； N-曱基-N-[2-(甲磺醯基）乙基]_4_{1-[3-(三氟曱基狀2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基}苯曱醯胺； 6-0(4-曱氧基苯氧基）一氮四圜小基]_3_(三氟曱基）[124]三 唑并[4,3-b]嗒畊；及 6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑·5-基）乙氧基]苯基}六氫吡畊-1- 136689 •50· 200927121 基)-3-(三氟曱基^，训王唑并[4,3 b]塔畊； 及其藥學上可接受之鹽。 特定新穎式（Ic)化合物之結晶形式亦已被確認。 根據本發明，係因此提供4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4] 二唾并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶_4_醇之結晶形式，無水形式 A ’當使用CuKa放射度量時’其具有X-射線粉末繞射圖樣， 具有至少一個特定吸收峰在2Θ值為約9.18。、15.51。、16.010、 18.94°或24.59°下’更特定言之，其中該數值可加上或減去 〇 0.5〇2 6>° 根據本發明’係因此提供4-p比唆-3-基-1-[3-(三氟曱基）[1，2,4] 二°坐并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫峨咬-4-醇之結晶形式，無水形式 A ’當使用CuKa放射度量時，其具有X-射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在20值為約9.18。、15.51。、16.01。' 18.94。及 24.59°下’更特定言之，其中該數值可加上或減去〇5。20。 根據本發明，係因此提供4-峨啶-3-基-1-[3-(三氟曱基）H4] Ο 二唾并[4,3七]塔畊-6-基]六氫p比唆-4-酵之結晶形式，無水形式 A ’當使用CuKa放射度量時，其具有X-射線粉末繞射圖樣， 具有特定吸收峰在20值為8.30、9.18、9.96、10.41、14.35、 15.02、15.51、16.01、17.03、18.46、18.94、19.18、19.82、20.35、 20.61、21.80、22,65、23.38、24.15、24,59、25.43、26.12、26.35、 26.59、27.43、29.38、31.83 及 37.33° 下，更特定言之，其中該 數值可加上或減去〇.5。20。 根據本發明，係因此提供4-吡啶-3-基-1-[3-(三氟曱基）[^4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-醇之結晶形式，無水形式 136689 -51 · 200927121 A，當使用CuKa放射度量時，其具有實質上與圖A中所示 之X-射線粉末繞射圖樣相同之x_射線粉末繞射圖樣。 根據本發明，係因此提供N_(2_甲氧基乙基）_N甲基 -4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6_基]六氫吡啶斗基] 苯甲醯胺之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量 時，其具有χ_射線粉末繞射圖樣，具有至少一個特定吸收 峰在 20 值為約 12.34。、15.78。、20.42。、23.75。或 24.73。下，更特 定言之，其中該數值可加上或減去〇.5〇2 0。 根據本發明，係因此提供N-(2-曱氧基乙基）_N_甲基 -4-[1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶_4_基] 苯甲醯胺之結晶形式’無水形式A，當使用CuKa放射度量 時’其具有X-射線粉末繞射圖樣’具有特定吸收峰在20值 為約 12.34。、15.78。、20.42。、23.75。及 24.73。下，更特定言之， 其中該數值可加上或減去〇.5°20。 根據本發明’係因此提供N-(2-曱氧基乙基）_N_甲基 -4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫峨咬_4-基] 苯甲醯胺之結晶形式’無水形式A，當使用CuKa放射度量 時，其具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定吸收峰在20值 為 6.28、7.92、9.65、12.34、12.69、14.92、15.78、16.89、18.78、 19.28、20.42、20.99、21.57、22.49、23.31、23.75、24.34、24.73、 25.38、26.93、28.14、29.08、31.16、31.86、32.50、33.14、34.79、 36.34、36.78、38.01及38.64°下，更特定言之，其中該數值可 加上或減去〇.5°20。 根據本發明，係因此提供N-(2-曱氧基乙基）_N_甲基 136689 -52- 200927121 -4-[H3-(三氣曱基^’2,4]三哇并[4,3七]嗒畊各基]六氫吡啶斗基] 苯甲醯胺之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量 時’其具有實質上與圖B中所示之χ_射線粉末繞射圖樣相同 之X-射線粉末繞射圖樣。 根據本發明’係因此提供6-[4-[4-[2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）乙 氧基]苯基]六氫吡啶-1-基]·3_(三氟甲基犯，2 4]三唑并[4,3七]嗒 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少一個特定吸收峰在2(9 ❹ 值為約 4.90。、13.47。、15.93。、16.64。或 22.83。下，更特定言之， 其中該數值可加上或減去〇.5〇20。 根據本發明’係因此提供6-[4-[4-[2-(1-甲基-lH-p比嗅-5-基）乙 氧基]苯基]六氫p比"定-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣’具有特定吸收峰在2 0值為約 4.90°、13.47。、15.93。、16.64。及 22.83。下，更特定言之，其中 該數值可加上或減去〇.5°20。 ❹ 根據本發明’係因此提供6-[4-[4-[2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙 乳基]苯基]六乳1»比°定-1-基]-3-(三氟甲基）[1,2,4]三唆并[4,3-1>]1»荅 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定吸收峰在2 0值為 4.90、9.784、11.50、11.94、12.97、13.47、14.72、15.93、16.64、 17.36、18.32、18.67、19.195、19.67、20.26、20.58、20.87、21.33、 21.64、22.83、23.7、24、24.40、25.99、26.75、27.15、28.10、 28.55、29.02、29.46、29.74、30.12、30.65、31.37、31.85、33.66、 -53- 136689 200927121 34.28、35.85、36.42、37.62 及 38.53° 下，更特定言之，其中該 數值可加上或減去0.5。2 0。 根據本發明，係因此提供6_[4_[4_[2 (1曱基_1H吡唑_5基）乙 氧基]苯基]六氫吡啶-1-基]_3_(三氟甲基）[以，^三唑并[4,3七]嗒 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有實質上與圖C中所示之χ_射線粉末繞射圖樣相同之χ_ 射線粉末繞射圖樣。 根據本發明’係因此提供6-[4-[4-[2-(1-曱基-1Η-吡唑-5-基）乙 ® 氧基]笨基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b>荅 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣，具有至少一個特定吸收峰在2 0 值為約 6.90°、15.38。、21.55。、24.48。或 27.56。下，更特定言之， 其中該數值可加上或減去〇.50 2 0。 根據本發明，係因此提供6_[4_[4_[2_(i_甲基_1私?比唾_5_基）乙 氧基]苯基]六氫吡_-1-基]-3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒 ❿畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定吸收峰在2 0值為約 6.90°、15.38°、21.55。、24.48。及 27.56°下，更特定言之，其中 該數值可加上或減去〇.5。2 0。 根據本發明，係因此提供6-[4-[4-[2·(1-甲基-1H-吡唑-5-基）乙 氧基]苯基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[^2,4]三唑并[4,3-b]塔 11井之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 具有X-射線粉末繞射圖樣，具有特定吸收峰在20值為 6.90、9.6、10.78、12.82、13.16、13.85、14.44、15.38、16.44、 136689 -54- 200927121 17.46、18.25、18.92、19.27、20.18、21.03、21.55、22.36、22.63、 23.55、23.76、24.48、25.2、25.76、26.47、27.56、27.83、28.21、 29.10、29.93、30.59、31.20、32.49、33.33、34.04、34.62、36.18、 36.54、37.45、38.17及39.32°下，更特定言之，其中該數值可 加上或減去〇.5°20。 根據本發明，係因此提供6-[4-[4-[2-(1-甲基-lH-p比唑-5-基）乙 氧基]苯基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊之結晶形式，無水形式A，當使用CuKa放射度量時，其 ® 具有實質上與圖D中所示之X-射線粉末繞射圖樣相同之χ_ 射線粉末繞射圖樣。 於本文中對式（I)化合物之指稱應明瞭係同樣地指^ (Ic)、（Id)及（Ie)化合物。 式（I)化合物之適當藥學上可接受鹽為例如式ι化合^ 酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加成鹽，該酸譬如! 酸氫/臭酸硫酸、三氟醋酸、棒樣酸或順丁稀二酸 例如係為足夠酸性> 4 " β [之式1化合物之鹽，例如鹼金屬或鹼土 4 屬鹽，譬如飼岑据魄 ,, 如甲胺、二甲Γ:鹽，或與有機驗之鹽，該驗, 基）胺。式！化合物2胺、六氯㈣、嗎福淋或參-㈣ 物之其他適當藥學上可 式I化合物之投荦徭各 坎又I係為例如方 ' ，在人類或動物身體内形成之鹽。 ° 之適當藥學上可接受溶 物，譬如半水合物、 η物為例如水4 或其替代量。 水合物， 本發明化合物 可以前體藥物形式投藥 其係為一種會在 136689 -55- 200927121 人類或動物身體中分解以釋出本發明化合物之化合物。前 體藥物可用以改變本發明化合物之物理性質及/或藥物動 力學性質。當本發明化合物含有改變性質之基團可連接至 其上之適當基團或取代基時，前體藥物可被形成。前體藥 物之實例包括活體内可分裂之酯衍生物，其可在式j化合物 中之羧基或羥基上形成，及活體内可分裂之醯胺衍生物， 其可在式I化合物中之羧基或胺基上形成。 因此，本發明係包括當藉由有機合成而成為可取得時， 與當在人類或動物體内藉由其前體藥物之分裂而成為可取 得時之如前文定義之化合物。因此，本發明係包括藉由 有機合成方式所產生之式I化合物，以及在人類或動物身體 中藉由先質化合物之新陳代謝作用所產生之此種化合物， 意即式I化合物可為以合成方式產生之化合物或以代謝方 式產生之化合物。 式ϊ化合物之適當藥學上可接受之前體藥物為以合理醫 Q 學判斷為基礎，係為適合投予人類或動物身體，而無不期 望之藥理學活性且無不當毒性者。 各種形式之前體藥物已被描述於例如下列文件中：· a) 酶學方法，第42卷，第309-396頁，由K. Widder等人編著 (大學出版社，1985); b) 刖體藥物之設計，由H. Bundgaard編著（Elsevier，1985); C)藥物設計與發展之教科書，由Krogsgaard-Larsen與Η. Bundgaard編著，第5章”前體藥物之設計與應用 '由Η
Bundgaard 所著，第 113-191 頁（1991); 136689 -56- 200927121 d) H. Bundgaard，已發展之藥物傳輸回顧，8, 138 (l992); e) H. Bundgaard 等人，醫藥科學期刊，77, 285 (1988); f) N. Kakeya 等人，Chem. Pharm· BuU·，32, 692 (1984); g) T. Higuchi與V. Stella，··前體藥物作為新穎傳輸系統"， A.C.S.論集系列，第14卷；及 h) Ε· Roche (編輯者），"在藥物設計中之生物可逆載劑，，, Pergamon 出版社，1987。 具有緩基之式（I)化合物之適當藥學上可接受之前體藥 ® 物，係為例如其活體内可分裂之酯。含有羧基之式（I)化合 物之活體内可分裂之酯，係為例如藥學上可接受之酯，其 係在人類或動物身體中分裂以產生母體酸。關於羧基之適 當藥學上可接受之酯類，係包括^…烷基酯類’譬如甲基、 乙基及第三-丁基，Ck烷氧基甲基酯類，譬如曱氧基曱基 醋類，Q_6烷醯氧基甲基酯類’譬如三甲基乙醯基氧基曱 基醋類，3-酞基酯類’ c：3_8環烷基羰基氧基<16烷基酯類’ φ 譬如環戊基羰基氧基甲基與1_環己羰基氧基乙基酯類，2-酮基-1,3-二氧伍園烯基曱基酯類，譬如5_甲基_2_酮基彳^-二 氧伍圜烯-4-基甲基酯類，及q·6烷氧羰基氧基_Ci6烷基酯 類’譬如甲氧羰基氧基甲基與μ曱氧羰基氧基乙基酯類。 具有經基之式（I)化合物之適當藥學上可接受之前體藥 物’係為例如其活體内可分裂之酯或醚。 3有經基之式（I)化合物之活體内可分裂之醋或謎，係為 例如藥學上可接受之酯或醚’其係在人類或動物身體中分 裂以產生母體羥基化合物《關於羥基之適當藥學上可接受 136689 -57- 200927121 之酯形成基團，係包括無機酯類，譬如磷酸酯類（包括胺基 磷酸環狀酯類）。關於羥基之其他適當藥學上可接受之酯形 成基團，係包括(^_10烷醯基，譬如乙醯基、苯甲醯基、苯 乙醯基及經取代之苯甲醯基與苯乙醯基，烷氧羰基， 譬如乙氧羰基、N，N-[二-Ch烷基]胺甲醯基、厶二烷胺基乙 醯基及2-羧基乙醯基。在苯乙醯基與苯甲醯基上之環取代 基之實例，係包括胺基曱基、N_烷胺基甲基、N，N_:烷胺基 甲基、嗎福啉基曱基、六氫吡啡-1-基甲基及4-(:^4烷基六氫 ® 吡畊_1-基曱基。關於羥基之適當藥學上可接受之醚形成基 團’係包括α-醯氧基烷基’譬如乙醯氧基甲基與三甲基乙 醯基氧基甲基。 具有經基之式（I)化合物之適當藥學上可接受之前體藥 物，係為例如其活體内可分裂之醯胺，例如與胺形成之醯 胺’譬如氨’ 〇^_4烷基胺，譬如曱胺’二_Ci 4烷基胺’譬 如一甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺，Cl 4烷氧基心^烷基 φ 胺，譬如2_甲氧基乙胺，苯基-Q-4烷基胺，譬如苄胺，及 胺基酸’譬如甘胺酸或其酯。 具有胺基之式（I)化合物之適當藥學上可接受之前體藥 物’係為例如其活體内可分裂之醯胺衍生物。得自胺基之 適當藥學上可接受之醯胺類包括例如以c110烷醯基，譬如 乙酿基、苯甲醯基、苯乙酿基及經取代之苯甲醢基與苯乙 酿基，所形成之醯胺。在苯乙醯基與苯甲醯基上之環取代 基之貫例包括胺基曱基、N-烷胺基甲基、N，N-二烷胺基甲 基 '嗎福啉基甲基、六氫吡畊小基甲基及4_(Ci 4)烷基六氫 136689 -58- 200927121 吡畊-1-基甲基。 式（I)化合物之活體内作用可部份藉由一或多種新陳代謝 產物施加’該新陳代謝產物係於式（1)化合物投藥後，在人 類或動物身體内形成。如前文所述，式①化合物之活體内 作用亦可藉由先質化合物（前體藥物）之新陳代謝作用而被 施加。
式（I)化合物可藉由包含選自如下述⑴至（10)之步驟之方 法製成’此等方法係被提供作為本發明之進一步特徵：_ 式（I)化合物之製備 .一種製造式（I)化合物之方法係包括使式（II)化合物，其 中G為脫離基，譬如^素、烷磺醯氧基或芳基磺醯氧基， 且R'X^X2及X3均如上文定義，與式（m)之單環狀或雙環狀 胺反應，其中圮與„1係如上文定義。
❹ 反應了精由將此等成份，在惰性溶劑中，譬如乙醇、二 曱苯或N_甲基吡咯酮’於25°C與25(TC間之溫度下合併而進 行’較佳係在5(TC與15(TC之間。反應可有利地藉由鹼，譬 如有機驗’例如二異丙基乙胺，或藉由低價過渡金屬觸媒， 譬如Pd⑼’例如雙（二苯亞甲基丙酮）鈀（0)催化。反應可藉 由％用熱源’譬如油浴或加熱板塊，或藉由微波加熱，進 136689 •59- 200927121 行加熱 於本發明之一項具體實施例中，係提供一種製備式（Ic) 化合物之方法，其包括使式（Ila)化合物，其中G為適當脫離 基，譬如鹵素，例如氣基，且R4與X3係如前文關於式（Ic)所 定義’與式（Ilia)胺反應，其中 如前文關於式（Ic)所定義：
(ii) 將新官能基引進一種本發明化合物中； (iii) 移除任何保護基； (iv) 對於呈單一對掌異構物形式之本發明化合物，係將本發 明之外消旋化合物分離成個別對掌異構物； (v) 製備其藥學上可接受之鹽，及/或 (vi) 製備其結晶形式。 上述反應可經由將式（Ila)與（iiia)之成份，在適當溶劑中， 136689 -60· 200927121 例如二曱基甲醯胺或二曱基乙醯胺，於適當溫度下，例如 在25°C與250°C之間，更特別是在50°C與150°C之間，及於適 當鹼例如二異丙基乙胺存在下合併而進行。反應可藉由習 用熱源，譬如油浴或加熱板塊，或藉由微波加熱，進行加 熱。 式（II)或（Ila)化合物可藉由熟諳此藝者所習知之方法製 成，包括根據或類似化學文獻中所述方法之方法，例如， 如在W.L. Mosby，#環漩允合#，第15卷部份1與部份2，# ® 才·# 廣農之 J 廣，Interscience，1961 ; R.N. Castle, # 環滅允合#， 第27卷，，經.嫁合之嗒噠，Wiley，1973 ;及癬環/6學，第35卷， .經游合之祕令，G.W.H. Cheeseman 與 R.F. Cookson，Wiley, 1979 及其 中之參考資料中所述者。 式（III)或（Ilia)之胺類可藉由熟諳此藝者所習知之方法製 成，包括根據或類似化學文獻中所述方法之方法，例如J.R. Malpass,在.稼合才襪允*中之UT房環狀嚴廯，第2卷，第 3 頁，D. Barton 與 D. Ollis 編著，Pergamon，1979、J.M.J. Gladych 與 ❹ D. Hartley，在.祭合夯譏/6學中之多r處餒蜃癀，第2卷，第 61 頁，D. Barton 與 D. Ollis 編著，Pergamon，1979 ; iioM&en-'WfeyZ 亦減 /6學才法，第E 23 e卷環欢允合教J (1999)至第E 23 j卷環次 /6合# W (2000)，及其中之參考資料，且按需要藉由熟諳此 藝者所習知之官能基轉換作用修正，包括根據或類似化學 文獻中所述方法之方法，例如.祭舍矿鹿差# #作房，A.R. Katritzky，0. Meth-Cohn 及 C.W. Rees 編著，Pergamon，1995，及其中 之參考資料。 136689 -61 - 200927121 2· 一種製造式（1)化合物之方法係包括使式（π)化合物，其 中G為脫離基’譬如碘化物、溴化物、氣化物、烷磺醯氧 基或芳基磺醯氧基’且R4，Xi，X2及X3均如上文定義，與單 %狀或雙環狀有機金屬化合物譬如式（iv)之有機鋅化合物 反應，其中R5與m係如上文定義，且Μ為適當金屬，譬如
Zn-W，其中w為一或多種惰性配位體，或譬如溴化物或碘 化物。
(II) (IV) 反應可有利地藉由低價過渡金屬觸媒催化，譬如Pd(0)，例 如雙二苯基膦基二環戊二烯鐵）二氣化鈀(II)(dppf)。反應可經 由將此等成份，於惰性溶劑中，譬如二甲苯或四氫呋喃， Ο 在〇 c與150 c間之溫度下合併而進行，較佳係在25。〇與1〇〇 °c之間。反應可藉由習用熱源，譬如油浴或加熱板塊，或 藉由微波加熱，進行加熱。 式（IV)之有機金屬試劑可藉由熟諳此藝者所習知之方法 製成’包括根據或類似化學文獻中所述方法之方法，例如 E. Nakamum，在合竑户之有譏金屬中之|譏辞允學，第59〇 頁，M. Schlosser編著，Wiley, 2002，及其中之參考資料。 3. 一種製造式（I)化合物之方法係包括使式（11)化合物，其 136689 -62- 200927121 中G為脫離基，譬如蛾化物、溪化物、氣化物、院績酿氧 基或芳基磺醯氧基，且r4，x1，x2及X3均如上文定義，與單 %狀或雙環狀有機金属化合物譬如式（v)之有機職化合 物反應’其中Μ為有機金屬殘基，譬如B(QH)2，且其中^ 與ni係如上文定義。 '、
或者，Μ為脫離基’譬如碘化物、溴化物、氣化物、烷磺 醯氧基或芳基磺醯氧基，且R4，X1，X2及$均如上文定義j、 及G為有機金屬化合物，譬如有機錫烧，且其中心 上文定義。
反應可有利地藉由低價過渡金屬觸媒催化，嬖如pd(〇)， 例如雙（二苯亞甲基丙則把/三苯胂。反應可經:將此等成 份’於惰性溶劑中，譬如：甲苯或四氫Μ❹甲基四氮 峨洛I在ot與赋間之溫度下合併而進行，較佳係在25 C與赋之間。反應可藉由習用熱源’譬如油 塊，或藉由微波加熱，進行加熱。 熱板 關於此種偶合反應之進—步細節，係參閱例如合成尹之 身譏金，M. Schlosser編著，Wlley，2〇〇2，及其中之來考次； 式（v)之有機金屬試劑可藉由熟諳此藝者所習知之^ 2製 136689 -63- 200927121 成，包括根據或類似化學文獻中所述方法之方法，例如.稼 合才满金屬 /6 #，G. Wilkinson 與 F.G.A. Stone 編著，Pergamon, 1982，與含竑户之方譏金肩，Μ· Schlosser編著，Wiley, 2002，及 其中之參考資料。 4. 一種製造式（I)化合物之方法係包括使式VI化合物，與 醯化劑譬如羧酸或其反應性衍生物反應，其中R4, X1，X2與 X3，R5及m均如上文定義。適當醯化試劑RC(Z)G為例如羧酸 衍生物，其中G =係選自C1、0-C(=0)R、0-烷基、S-烷基， © 且Z係選自0、S、N-烷基或N-芳基，或其中Z與G和彼等所 連接之碳原子一起採用，形成腈或原酸酯或原醢胺。
反應可經由將此等成份，於溶劑不存在下，或在惰性溶劑 Q 中，譬如鄰二氯苯，於25t與250°C間之溫度下合併而進行， 較佳係在50°C與150°C之間。反應可藉由習用熱源，譬如油 浴或加熱板塊，或藉由微波加熱，進行加熱。 式（VI)化合物可藉由熟諳此藝者所習知之方法製成，包括 根據或類似化學文獻中所述方法之方法，例如，如W.L. Mosby，雞環族/6合匆，第15卷部份1與部份2，姜才襪廣農 之肩截，Interscience, 1961 ; R.N. Castle,游環虞 /ά 合#，第 27 卷， .經.综合之嗒咩，Wiley, 1973 ;及#環必學，第35卷，.經,综合之 136689 -64- 200927121 嗞呼，G.W.H. Cheeseman 與 R.F· Cookson, Wiley, 1979 及其中之參考 資料中所述者。 5. —種製造其中X1與X2係個別為CXR1)與C(R2)，且X3為氮 之式（I)化合物之方法，係包括使N-胺基-1，2,4-三唑（VIII)，其 中R4係如上文定義’與不飽和酮或不飽和酯（IX)反應，其中 G為脫離基，譬如烷氧基或二烷胺基，且“，^，妒及瓜均如 上文定義。
反應可在一或兩個如所示之步驟中進行，且最後步驟係於 溶劑中，譬如醋酸，在25°C與25(TC間之溫度下，較佳係於 50 C 與 150 C 之間，例如根據 D.F. Lieberman 與 J.D. Albright，//以 CTiem·，1988, 827 之程序進行。 關於製造式（I)化合物或關於製備用於製造式①化合物之 起始物質之其他可使用及相關方法，係揭示於文獻中，例 如在W.L. Mosby’潑環族允合勿，第15卷部份丄與部份2，舁 136689 -65^ 200927121 廣 I 之肩截，Interscience，1961 ; R.N. Castle, # 環滅 合教, 第27卷，.經.综含之嗒噠，Wiley, 1973 ;及#環/6學，第35卷， .經餘含之嗞嗦，G.W.H. Cheeseman 與 R.F. Cookson, Wiley, 1979 及其 中之參考資料中。 6. 一種製造式（I)化合物之方法係包括引進基團R5，其方 式是使式（X)化合物，其中Z為可置換之基團，譬如一級或 二級胺之氫，或Z為脫離基，譬如鹵素或烷基或芳基磺醯 氧基，或Z為抗衡離子，譬如鈉（I)或鎂（II)，與式（XI)化合物 β 反應，其中R5係如上文定義，且Q為可置換之基團，譬如 一級或二級胺之氫，或Q為脫離基，譬如鹵素或烷基或芳 基磺醯氧基，或Q為抗衡離子，譬如鈉（I)或鎂（II)。
此類型反應之實例包括烷基化作用、醯化作用及磺醯化作 用。或者，若Ζ為二級胺（較佳為環狀二級胺）之氫，且R5-Q 為醛，則第m個基團R5可藉由還原胺化作用，例如經由使 醛與二級胺之混合物以氰基硼氫化鈉還原而被引進。 7. 一種製造式（I)化合物之方法係包括使一種本發明化合 物之官能基轉化成另一個官能基，使用熟諳此藝者所習知 之標準化學反應，以產生另一種本發明化合物。此種方法 係描述於例如.祭合夯機/6學，第2卷，第3頁，D. Barton與D. Ollis 編著，Pergamon，1979，.祭合穿游基 # # # 居，A.R. Katritzky， 136689 -66- 200927121 0· Meth-Cohn 及 C.W. Rees 編著，pergam〇n，1995，及藉由不同作 者’在亦屬允學才法，yeriag Chemie，不同年度及 其中之參考資料中。 8. 一種製造本發明化合物之方法係包括將新官能基引進 一種本發明化合物中’使用熟諳此藝者所習知之標準化學 反應，以產生另一種本發明化合物。此種方法係描述於例 如.稼合才滅/6 #，第2卷，第3頁，d. Barton與D. Ollis編著， Pergamon，1979 ’ 薪合賞處基轉漠碎居，a.R. Katritzky，O. Meth-Cohn 0 及C.W. Rees編著，Pergamon，1995，及藉由不同作者，在 //⑽办⑼-術〆身*滅/6學才法，Verlag Chemie，不同年度及其中 之參考資料中。 9. 一種製造呈單一對掌異構物形式之本發明化合物之方 法，係包括將本發明之外消旋化合物分離成個別對掌異構 物。 關於分離外消旋化合物之對掌異構物之適當方法之實 例，係包括使用適當對掌固定相之層析；或外消旋混合物 W 之轉化成非對映異構衍生物，非對映異構衍生物之混合物 分離成兩種單一非對映異構物，及個別單一對掌異構物自 各個別單一非對映異構物之再生作用；或外消旋化合物之 其中一種對掌異構物之選擇性化學反應（動力學解析），使 用藉由微生物學劑或酵素所催化之非對映異構選擇性反 應。 關於分離非對映異構物之混合物之適當方法之實例，包 括分級結晶、正相層析或逆相層析。 136689 -67· 200927121 其中R5含有羥基-或胺基-之適當非對映異構衍生物之實 例，包括藉由R5之醯化作用所形成之酯類，使用羧酸之單 對掌異構物之經活化衍生物。適當羧酸之實例為樟腦酸。 其中R5含有羧酸之適當非對映異構衍生物之實例，包括 藉由醇或胺之單一對掌異構物之醯化作用所形成之醋類或 醯胺類，使用其中至少一個R5含有羧酸之式①化合物之經 活化街生物。適當胺之實例為1-苯基乙胺，且適當醇之實 例為菫醇。 進行本發明化合物之外消旋混合物之動力學解析之適當 作用劑，其實例包括豬肝酯酶與Baker氏酵母。 10. 一種製造呈單一對掌異構物形式之本發明化合物之方 法’係包括進行前述段落中所述方法之一，使用呈經解析 形式之對掌性中間物。 熟諳此藝者應明瞭的是，在本文所提及之一些程序/反應 中，可能必須/想要保護化合物中之任何敏感性基團。其中 必須或想要保護之情況，以及用於提供此種保護之適當方 法，均為熟諳此藝者所已知。習用保護基可根據標準實務 使用（關於說明’可參閱P.GLM. Wuts與T.W. Green,才屬合及之 保護差，第4版John Wiley & Sons，2002)。因此，若反應物包 含譬如胺基、羧基或羥基之基團，則一般可能期望在本文 所提及之一些反應中保護該基團。 於本文所述方法中所使用之任何保護基，可一般性地選 自文獻中所述’或熟練化學師所已知對於保護討論中之基 團為適當之任何基團’且可藉習用方法引進。保護基可藉 136689 •68- 200927121 由如文獻tmn熟練化學師所已知對於移除討論中之 ㈣基為適當之任何合宜方法移除，此種方法係經選擇， 以致能夠達成保護基之移除’伴隨著分子中別處之基團之 最少干擾。 ❹ 保護基之特殊實例為了方便起見係示於下文，其中"低碳" ’當在例如低碳烧基中時，係表示其所適用之基團較佳係 具朴4個碳原子U瞭的是，此等實例並非毫無遺漏。 在關於移除保護基之方法之特殊實例係示於下文之情況 下，此等係同樣地並非毫無遺漏。並未明確地指出之保護 基及去除保護方法之利用，當_在本發明之範_。 對於胺m胺基之適當保護基，係為例如醯基，例如 烧酿基，譬如三氣乙酿基、燒氧幾基，例如甲氧幾基、乙 氧幾基，或第三-丁最耧基、婪苴 务基甲氧羰基，例如苄氧羰基， =醯基，或雜芳醯基，例如甲基㈣酿基。關於上文保 護基之去除保護條件，必須隨著保護基之選擇而改變。因 此，例如，醯基，譬如燒酿基或燒氧幾基，或芳醯基，可 例如藉由以適當酿# 士姑1 …·之請作用而被移除，譬如鹽酸、硫酸， 氧化醋酸或適當驗譬如驗金屬氫氧化物，例如氫 由以力：酸處或者’醯基’譬如第三-丁氧羰基，可例如經 由以適虽酸處理而被移除， 醋酸，而芳基甲…链硫馱或磷酸或三氟 上之氫化作用，：載Γη· ’可例如藉由觸媒 如參(三氣醋酸)蝴而^ 、經由以路易士酸處理，例 護基，係為例對於一級胺基之適當替代保 酞醯基，其可經由以烷基胺，例如二甲胺 136689 •69- 200927121 基丙胺，或以胼處理而被移除。 對於經基之適當保護基，係為例如縣，例如㈣基， 譬如乙醢基’彡醯基，例如苯甲醯基，或芳基甲基，例如 爷基。關於上文保護基之去除保護條件，將必須隨著保護 基之選擇而改變。因此，例如，酿基，譬如燒酿基，或芳 酿基’可例如經由以適當驗之水解作用而被移除，譬如驗 金滅氧化物，例如氫氧化鐘或納。或者，芳基甲基，譬 如芊基，可例如藉由觸媒上之急仆从 咽烯上之虱化作用而被移除，譬如碳 載把。 對於竣基之適當保護基，㈣例如酿化基團，例如甲基 或乙基，其可例如經由以驗之水解作用而被移除，譬如氣 氧化鈉’或例如第三·丁基，其可例如以酸處理而被移除， 例如有機酸，譬如三氟醋酸，或例如爷基，其可例如藉由 觸媒上之氫化作用而被移除，譬如碳載鈀。 ❹ 保護基可在合成中之任何合宜階段τ，❹化學技藝上 習知之習用技術移除。 生物學檢測 化合物降低雄激素受體(AR)數目之能力係在細胞為基礎 之免疫螢光檢測中，使用LNCaP前列腺上皮細胞系評估。 a) LNCaP雄激素受體向下調節細胞檢測 此免疫螢光終點檢測係度量待測化合物向下調節與降低 AR在LNCaP前列腺癌細胞系（得自美國培養物類型收集處 (ATCC)之LNCaP無性繁殖系FGC (CRL174〇))中之所度量含量 之能力。 136689 200927121 將LNCaP細胞在生長培養基（不含齡紅，ROSWell Park Memorial 學會(RPMI) 1640 (Invitrogen 代碼編號 11835-063)中，其 含有2mM L-麩醯胺（Invitrogen代碼編號25030-024)與1% (v/v)青 黴素/鏈黴素（10000個單位/毫升青黴素與10000微克/毫升鏈 黴素’利用青黴素G (鈉鹽）與鏈黴素硫酸鹽：在生理食鹽 水中製成，Invitrogen代碼編號15140122)及10% (v/v)牛胎兒血 清（FBS))，於5% C02空氣培養器中，在37。(：下培養。關於檢 測之細胞係藉由在PBS (磷酸鹽緩衝之鹽水，pH 7.4) © (Invitrogen代碼編號14190-094)中洗滌一次，採集自T175儲備 液燒瓶，且使用在PBS溶液中經稀釋之5毫升1 X胰蛋白酶/ 乙基胺二胺四醋酸（EDTA) (10 X胰蛋白酶-EDTA、5.0克/升胰 蛋白酶、2.0克/升EDTA · 4Na及8.5克/升NaCl，未使用酚紅， Invitrogen代碼編號15400-054)採集。將5毫升體積之生長培養 基添加至各燒瓶（如上述，惟加入5% (v/v)炭去除之FBS (HyClone 代碼編號 SH30068.03)，代替 10% (v/v) FBS)中。將細胞 使用無菌18G X 1.5Π (1.2 X 40毫米）寬規格針頭注射至少兩次， 〇 且細胞密度係使用血球計度量。將細胞進一步在生長培養 基加上5% (Wv)炭去除FBS中稀釋，及在密度為每井6.5Χ103 個細胞（於90微升中）下，接種至透明黑色組織培養處理之 96 井板(Packard，編號 6005182)中。 將板在37°C，5% C02下培養過夜。然後，將井分配10微 升化合物，及進一步在37°C，5% C02下培養20-22小時。藉 由添加20微升10% (v/v)曱醛溶液（在PBS中）至各井（最後甲 醛濃度=1.67% (v/v))中，將板固定，並於室溫下留置10分鐘。 136689 -71 - 200927121 移除此固定溶液，並將細胞以250微升PBS/0.05% (v/v) Tween 20 (PBST)，使用自動化板洗滌器洗滌。此方法係接著再重複 兩次。 免疫染色係在室溫下進行。細胞係藉由添加35微升含有 0.5% Tween 20之PBS滲透，且在室溫下培養1小時。移除滲透 作用溶液，並將細胞以250微升PBST，使用自動化板洗滌器 洗滌。此方法係接著再重複兩次。將35微升阻斷溶液（含有 3% (w/v) Marvel乾燥脫脂牛乳（Nestle)之PBST)添加至各井中， © 且將板在室溫下培養最少1小時。在以板洗滌器移除阻斷溶 液之後，將35微升老鼠抗人類AR單株抗體（無性繁殖系 AR441)(免疫原-合成肽，相應於經偶合至鍵孔青貝血藍質 之人類AR之胺基酸229-315，DAKO，代碼編號M3562)，在阻 斷溶液中經稀釋1:500，添加至各井中，並培養1小時。然 後，自井移除此原始抗體溶液，接著為3 X 100微升PBST洗 滌，使用板洗滌器。然後，將35微升Alexa-Fluor 488山羊抗-老鼠IgG次生抗體（Invitrogen代碼編號-11001)，在阻斷溶液中 經稀釋1:500，添加至各井中。以後在任何可能之情況下， 係保護板免於光曝露。將板培養1小時，接著，自井移除次 生抗體溶液，接著為3 X 100微升PBST洗滌，使用板洗滌器。 然後，將50微升PBST添加至各井中，並將板以黑色板密封 物覆蓋，及在讀取之前儲存於4°C下。在完成免疫染色之六 小時内，將板讀取。 於各井中之綠色螢光AR-相關聯信號係使用Acumen Explorer HTS讀取器（TTP Labtech公司，Cambridge)度量。AR-相關聯螢光 136689 -72- 200927121 發射可在488毫微米下激發之後，於530毫微米下偵測。此 儀器為雷射掃描螢光微板細胞計數器，其係於規則間隔下 自井取樣，且利用閥值演算法，以確認高於溶液背景之所 有螢光強度，而無需產生及分析影像。此等螢光物體可被 定量，且提供細胞中AR含量之一種度量方式。將以各化合 物所獲得之螢光劑量回應數據輸出至適當包裝軟體（譬如 Origin)中，以進行曲線吻合分析。AR含量之向下調節係以 IC50值表示。其係藉由計算為獲得AR信號之50%降低所需 © 要之化合物濃度而測得。 下表係揭示關於本發明化合物之生物學數據，使用前文 所提及之向下調節檢測。
實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測⑻ Ι050/μΜ 1 3.38 2 8.33 3 11.03 4 2.48 5 1.57 6 7.46 7 18.02 8 1.72 9 1.72 10 13.71 11 2.48 實例 4號 雄激素受體 向下調節 檢測W ΙΟ50/μΜ 12 4.42 13 8.75 14 0.61 15 2.48 16 0.77 17 2.49 18 1.16 19 0.52 20 1.84 21 0.27 22 1.35 實例 讀號 雄激素受體 向下調節 檢測 Ι050/μΜ 23 0.45 24 15.59 25 1.08 26 1.00 27 1.23 28 2.85 29 4.20 30 0.38 31 2.07 32 1.59 33 0.68 136689 -73· 200927121
實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測(aj ICSO/μΜ 34 19.58 35 2.96 36 0.99 37 1.43 38 1.21 39 4.97 40 3.31 41 27.79 42 9.59 43 1.00 44 1.07 45 1.15 46 1.28 47 1.48 48 1.47 49 3.21 50 1.38 51 8.43 52 1.31 53 7.87 54 6.68 55 8.81 56 2.11 57 4.29 58 3.13 59 2.71 60 0.46 61 7.43 62 0.72 63 1.49 64 2.51 65 0.76 66 0.33 67 1.00 68 0.69 69 1.41 70 0.64 71 1.45 72 1.01 實例 #扁號 雄激素受體 向下調節 檢測⑹ ICSO/μΜ 73 11.59 74 5.58 75 2.33 76 2.33 77 1.39 78 0.69 79 2.41 80 16.21 81 7.19 82 1.59 83 2.48 84 1.85 85 1.64 86 1.24 87 5.24 88 1.48 89 22.82 90 3.16 91 1.20 92 17.67 93 1.29 94 0.93 95 0.67 96 0.87 97 0.36 98 1.00 99 2.87 100 1.78 101 1.69 102 2.94 103 6.17 104 9.55 105 3.23 106 4.43 107 7.22 108 2.31 109 7.24 110 1.28 111 0.77 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測W Ι050/μΜ 112 4.66 113 7.10 114 6.53 115 2.46 116 1.12 117 1.75 118 0.30 119 2.21 120 1.65 121 4.81 122 4.29 123 4.14 124 1.67 125 1.86 126 1.95 127 1.45 128 2.30 129 0.99 130 1.79 131 4.06 132 2.64 133 1.33 134 1.76 135 4.95 136 1.19 137 1.54 138 13.29 139 2.00 140 7.15 141 9.74 142 5.06 143 8.80 144 4.85 145 1.24 146 7.32 147 2.48 148 3.36 149 7.93 150 7.58 136689 74- 200927121
實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測{aj ΙΟ50/μΜ 151 3.13 152 6.72 153 7.86 154 1.64 155 18.44 156 11.35 157 2.38 158 2.95 159 1.44 160 6.60 161 1.43 162 1.00 163 3.59 164 1.67 165 1.71 166 0.93 167 2.37 168 1.59 169 0.92 170 0.61 171 0.62 172 0.81 173 1.22 174 0.94 175 0.68 176 0.85 177 0.77 178 0.88 179 0.59 180 1.19 181 2.10 182 1.22 183 1.23 184 14.40 185 0.51 186 2.81 187 4.72 188 2.21 189 1,09 實例 '备號 雄激素受體 向下調節 檢測Μ ICSO/μΜ 190 0.79 191 2.14 192 8.69 193 1.95 194 2.44 195 4.03 196 1.54 197 0.82 198 1.18 199 1.88 200 1.32 201 1.66 202 10.59 203 1.66 204 1.52 205 0.53 206 1.99 207 7.55 208 12.50 209 11.72 210 1.82 211 8.21 212 3.68 213 4.52 214 14.69 215 7.42 216 6.8 217 3.7 218 4.5 219 3.5 220 3.6 221 3.1 222 2.6 223 4.7 224 12 225 9.2 226 11 227 13 228 15 實例 編號 維激素受體 向下調節 檢測Μ ΙΟ50/μΜ 229 1.9 230 2.1 231 2.1 232 3.6 233 1.5 234 2 235 1.9 236 5.3 237 5.3 238 5 239 2.8 240 3 241 13 242 7.4 243 3.7 244 15 245 17 246 23 247 12 248 1.7 249 6.3 250 4.9 251 9.3 252 8.9 253 3.7 254 1.3 255 1.8 256 7.4 257 9 258 6.4 259 4.8 260 5.6 261 7.9 262 25 263 11 264 0.95 265 3.8 266 0.63 267 0.85 136689 75- 200927121
實例 4號 雄激素受體 向下調節 檢測(a> ΙΟ50/μΜ 268 0.91 269 1.5 270 10 271 1.8 272 1.8 273 10 274 6.1 275 6 276 15 277 2 278 0.65 279 13 280 0.78 281 0.8 282 2.4 283 0.78 284 0.98 285 2.6 286 8.5 287 2 288 3.3 289 2.7 290 5.8 291 2.9 292 7 293 11 294 9.5 295 3.4 296 2.1 297 15 298 5.7 299 0.84 300 1 301 1.8 302 1.1 303 5.8 304 1.8 305 4 306 1.3 實例 號 雄激素受體 向下調節 檢測Μ ΙΟ50/μΜ 307 3.4 308 1.4 309 1.6 310 2.6 311 7.7 312 2.9 313 1.8 314 5.9 315 2 316 12 317 4.1 318 3.1 319 11 320 8.6 321 8 322 9.6 323 >4 324 5.9 325 >1.1 326 2 327 1 328 0.75 329 3.6 330 3.7 331 16 332 16 333 2.7 334 1.1 335 1.5 336 2.4 337 1.5 338 8.5 339 0.77 340 1.5 341 1.3 342 2.1 343 1.7 344 0.29 345 1.1 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測W ΙΟ50/μΜ 346 8.5 347 0.97 348 1 349 1.7 350 0.74 351 1.9 352 0.57 353 0.69 354 2.7 355 0.72 356 2.2 357 2.1 358 6.7 359 2.6 360 1 361 4.7 362 0.36 363 22 364 1.3 365 19 366 2.3 367 4.1 368 3.4 369 8.7 370 11 371 6.2 372 1.3 373 4 374 0.93 375 11 376 3 377 5.9 378 11 379 18 380 4.2 381 2.1 382 1.8 383 1.3 384 2.9 136689 -76- 200927121
實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測㈤ ICSO/μΜ 385 2.1 386 2.4 387 1,1 388 1.6 389 1.5 390 1.7 391 2.7 392 4.5 393 1.9 394 5.6 395 10 396 1.8 397 3.9 398 1.9 399 3.7 400 1.8 401 1.6 402 2.8 403 4.8 404 2.7 405 3 406 6.3 407 5.7 408 1.7 409 3.9 410 2.1 411 2.2 412 9.1 413 1.9 414 3.3 415 1.4 416 2.7 417 4.6 418 5.6 419 4 420 5.9 421 4 422 4.2 423 7.4 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測W ICSO/μΜ 424 2.2 425 3.6 426 2.2 427 4.3 428 15 429 2.6 430 1.7 431 1.5 432 1.2 433 0.9 434 0.83 435 0.98 436 0.75 437 0.53 438 1.6 439 0.48 440 2.3 441 0.22 442 0.44 443 1.5 444 1.2 445 1.6 446 0.7 447 16 448 6.3 449 4.8 450 8.2 451 9.7 452 16 453 5.7 454 9.2 455 10 456 21 457 11 458 21 459 15 460 5.1 461 13 462 7.7 實例 編號 維激素受體 向下調節 檢測⑸ ΙΟ5：0/μΜ 463 0.98 464 1.4 465 4 466 11 467 4.9 468 3.5 469 1.8 470 4.6 471 2 472 3.9 473 3.2 474 0.96 475 6.5 476 3.5 477 6.3 478 1.3 479 17 480 9.6 481 6.6 482 1.8 483 26 484 >14 485 10 486 >11 487 16 488 3.1 489 3.6 490 4.7 491 6.6 492 30 493 18 494 0.5 495 0.21 496 11 497 2.7 498 2.4 499 1.7 500 >18 501 1.2 136689 77- 200927121
實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測㈤ ΐε50/μΜ 502 2.2 503 4.3 504 1.9 505 >19 506 9.8 507 0.46 508 2.2 509 1.8 510 3.7 511 4.4 512 0.73 513 0.17 514 0.79 515 1.4 516 1.4 517 1.5 518 11 519 1.2 520 2.3 521 5.4 522 3.2 523 1.8 524 3.2 525 5.2 526 3.1 527 0.67 528 2.2 529 1.9 530 1.6 531 1.8 532 0.98 533 2.3 534 2.3 535 1.9 536 1.4 537 3 538 2.3 539 1.5 540 1.5 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測W ICSO/μΜ 541 4 542 2.6 543 3.2 544 2.9 545 3.6 546 1.7 547 1.2 548 2.2 549 1.6 550 7.2 551 4 552 7.8 553 2.3 554 4.9 555 1.4 556 4.4 557 3.1 558 2.6 559 2 560 8.8 561 2.9 562 2 563 1.3 564 6.7 565 3.5 566 16 567 >16 568 3.3 569 2.7 570 4.5 571 0.96 572 3.4 573 10 574 4 575 2.5 576 5 577 5 578 2.5 579 4.1 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測㈤ ICSO/μΜ 580 2 581 3.3 582 2.4 583 4.1 584 2.8 585 1.5 586 2.1 587 8.3 588 5.3 589 4.8 590 22 591 20 592 9.6 593 7.2 594 22 595 6.8 596 4.2 597 2.9 598 4.2 599 5.8 600 0.85 601 2.2 602 1.6 603 3.5 604 1.7 605 5 606 2.7 607 7.4 608 2.7 609 6.6 610 3.2 611 1.6 612 5.0 613 3.3 614 >12 615 0.88 616 1.7 617 4.3 618 >4 136689 78- 200927121
實例 滅號 雄激素受體 向下調節 檢測(ai ICSO/μΜ 619 4.5 620 >13 621 2.3 622 7.4 623 0.89 624 3.1 625 1.4 626 1.1 627 1.7 628 2.7 629 1.3 630 2.3 631 1.1 632 1.1 633 1.9 634 1.1 635 2.9 636 20 637 1.8 638 0.9 639 1.1 640 0.92 641 1.4 642 1.4 643 6 644 1.5 645 2.3 646 6.1 647 1.7 648 2.1 649 2.3 650 3.1 651 1.9 652 3.1 653 1 654 2.6 655 1.1 656 1.1 657 3.2 實例 Μ號 雄激素受體 向下調節 檢測(aj ICSO/μΜ 658 0.94 659 1 660 0.63 661 0.65 662 5.4 663 2.7 664 3.6 665 0.82 666 0.94 667 1 668 1.1 669 0.6 670 0.67 671 1.6 672 0.58 673 0.73 674 1.1 675 1.5 676 0.56 677 4.5 678 15 679 0.58 680 0.6 681 1.3 682 0.58 683 0.49 684 0.69 685 5.7 686 4.2 687 3.8 688 6.6 689 4.1 690 17 691 23 692 4.2 693 2.3 694 3.2 695 3.3 696 4.2 實例 輪號 雄激素受體 向下調節 檢測(aj ΐς50/μΜ 697 14 698 5.6 699 2.1 700 7.1 701 14 702 4.2 703 5.5 704 4.2 705 5.3 706 2.9 707 7.9 708 6.2 709 1.7 710 3.5 711 2.5 712 3 713 0.81 714 2.9 715 1.2 716 0.81 717 2.9 718 3.6 719 3.5· 720 2.7 721 2.9 722 4.1 723 0.9 724 0.43 725 1.2 726 0.78 727 1.2 728 0.94 729 0.92 730 0.31 731 1.1 732 0.93 733 0.37 734 1.9 735 1.2 136689 79- 200927121
實例 號 雄激素受體 向下調節 檢刻Μ ICSO/μΜ 736 0.29 737 0.74 738 3.3 739 3.2 740 2.1 741 2.1 742 17 743 14 744 9.6 745 3.4 746 3.3 747 23 748 5.6 749 >22 750 2.6 751 6.4 752 18 753 1.8 754 2.5 755 2.2 756 3.2 757 >12 758 1.3 759 0.72 760 >3.1 761 1.5 762 1.2 763 >9.8 764 2.5 765 8.8 766 8.9 767 >12 768 4.7 769 11 770 6.3 771 3.1 772 14 773 3.1 774 8 實例 雄激素受體 向下調節 檢測(a) ΐς50/μΜ 實例 為號 雄激素受體 向下調節 檢測W Ι〇50/μΜ 775 6.8 814 1.8 776 6 815 9 777 4.6 816 9.3 778 2.6 817 5.6 779 0.47 818 3.8 780 0.51 819 10 781 0.82 820 4 782 2 821 2 783 0.84 822 1.7 784 2.2 823 4.7 785 1.7 824 1.9 786 8.4 825 1.9 787 1.3 826 1.4 788 2.2 827 1 789 2.1 828 9.5 790 2 829 13 791 0.96 830 0.85 792 16 831 3.1 793 1.6 832 1.4 794 1.1 833 4.0 795 2.4 834 4.4 796 0.63 835 20 797 2.4 836 3 798 1 837 1.6 799 1.6 838 7.6 800 1.1 839 1.1 801 1.3 840 2.6 802 1.2 841 2.9 803 7 842 1.1 804 1.3 843 0.93 805 1 844 0.78 806 1.7 845 0.77 807 7.5 846 0.27 808 1 847 3.1 809 1.3 848 3.5 810 0.47 849 0.68 811 1.2 850 未經測試 812 2.1 851 0.61 813 6.8 852 0.21 136689 80- 200927121 實例 編號 雄激素受體 向下調節 檢測Μ ICSO/μΜ 853 1.3 854 未經測試 855 0.29 856 未經測試 b)雄激素受體-配位體結合功能部位競爭性結合檢測 化合物結合至經單離雄激素受體配位體結合功能部位 (AR-LBD)之能力係在螢光極化（FP)競爭檢測中評估。 〇 檢測試驗套件係購自Invitrogen，且用以度量化合物結合至 經單離之大白鼠AR-LBD，其係與人類AR-LBD共用100%順序 同一性。Invitrogen P〇larScreenT M雄激素受體競爭者檢測紅色 (產物編碼編號PV4293)為螢光極化（FP)-為基礎之競爭檢 測，其係度量待測化合物是否可置換螢光標識之示蹤劑化 合物。若待測化合物結合至AR-LBD，則其將防止受體/示蹤 劑複合物之形成，其會造成低極化值。若待測化合物並未 結合該受體，則其將對受體/示蹤劑複合物之形成無作用， ® 且示蹤劑之經度量極化值將保持很高。此檢測係如基本上 在Invitrogen方法中所述進行，惟最後檢測體積為12微升，且 其需要適當低體積黑色384井微滴定板。將以各化合物所獲 得之FP劑量回應數據輸出至適當包裝軟體（譬如Origin) 中，以進行曲線吻合分析。競爭性AR結合係以IC5 〇值表示。 其係藉由計算在示蹤劑化合物結合至AR-LBD上獲得50%降 低所需要之化合物濃度而測得。 下表係揭示關於本發明化合物之代表性選擇之不同生物 136689 -81 - 200927121 數據 ’使用前文所提及之配位體結合檢測
雄激素受體配位體-結合檢測 IC50/ fM ----------- ❹ f £例1 -實例215範圍内之其 ，Ϊ例係顯示雄激素受體配 合 IC5〇 大於 20 //Μ 根據本發明之進-步方面，係提二《7^7^77 包3如前文定義之式①化合物，或其藥學上可接受之鹽， 伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 /组合物可呈適當形式’例如作成片劑或膠囊供口服投 樂，作成無菌溶液、懸浮液或乳化液供非經腸注射（包括靜 脈内、皮下、肌内、血管内或灌注）；作成軟膏或乳膏供局 部投藥；或作纽劑供直腸投^本發明之組合物係特別 適合非經腸注射。 -般而言，上述組合物可以習用方式，使用習用賦形劑 製備》 式(I)化合物通常係在5.毫克/平方米動物身體面㈣ 圍内之單位劑量下被投予溫血動物，意即大約Qi•⑽毫克/ 公斤’且這通常會提供治療上有效劑量。單位劑型譬如片 劑或膠囊，通常係含有例如吻毫克活性成份。較佳係採 用1-50毫克/公斤範圍内之日服劑量。但是，日服劑量將必 136689 -82- 200927121 須依經治療之宿主、特定投藥途徑及被治療疾病之嚴重性 而改變1此’最適宜懸可藉由正在治療任何 之執業醫師決定。 關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，讀者 綜合醫藥化學第5卷中之第25.3章必她H_h;編委會主 席），Pergamon 出版社 199〇。 吾人已發現於本發明中定義之化合物或其藥學上可接受 ❹ 之鹽’或含有彼等之醫藥組合物，係為雄激素受體之： 調制劑。 男双 <因此’預期本發明化合物在治療單獨或部份藉由雄激素 &體所媒介之疾病或醫療症狀上係為潛在地有用之藥劑。 本發明化合物可誘發雄激素受體之向下調節，及/或成為雄 激素受體之選擇性催動劑、部份催動劑、拮抗劑或部份括 抗劑。 本發月化σ物可用於治療雄激素受體有關聯之症狀。於 ©本文巾制之”雄激素受體㈣聯之症狀"，絲示可藉由 ;丙〜中調制雄激素受體之功能或活性而被治療之症狀或 ； 其中/σ療包括該症狀或病症之預防、部份減輕或治 癒。調制可以局部方式發生，例如在病患之某些組織内， /更廣泛地在整個經治療關於此種症狀或病症之病患中。 ;項”體實施例巾，本發明之化合物可被投予動物， 1 員以/σ療多種症狀與病症，包括但不限於治療雄 激素敏感&疾病或病症，其進展或展開係藉助於雄激素受 體或雄激素受體調制劑之活化作用。特定雄激素-敏感性疾 136689 -83- 200927121 2或病症之實例，包括但不限於雄激素敏感性癌症，譬如 月〕歹J腺癌，及由含有雄激素受體之惡性腫瘤細胞所組成之 其他癌症，此情況譬如關於乳房、腦部、皮膚、印巢、膀 胱淋巴、肝臟及腎臟癌症；皮膚、騰臟、子宮内膜、肺 臟及結腸之癌症；骨肉瘤；惡性之血妈過高症；轉移性骨 質疾病；及雄激素敏感性病症，譬如良性攝護腺增生與前 列腺肥大、痤瘡（尋常座瘡）、皮脂漏、婦女多毛症（多毛 ❹症）、雄激素充髮與男性型式禿髮、早熟青春期、子宮内膜 組織異位形成、多囊印巢徵候竊、精子發生過程之治療、 抵抗初期搐搦、懷孕之搐搦與早產、月經前徵候簇之治療、 陰道乾燥之治療、性倒錯、男性化等。本發明化合物亦可 用以改善家畜中之排卵。 於另一項具體實施例中，本發明之化合物可被投予動物， ’J如人類α冶療多種症狀與病症，包括但不限於維持肌 肉強度與功能（例如在年長者中）；在年長者中逆轉或預防 〇虛弱或與老化有關聯之功能性衰退（"ARFD”）（例如少肌症）. 0 :療類皮質糖之分解代謝副作用;預防及二= 骨頭質i、密度或生長（例如骨質疏鬆症與骨質缺乏）；治 療慢性疲勞徵㈣（CFS);慢性肌痛；在選擇性手術之後治 療急性疲勞徵候鎮與肌肉損失（例如手術後修復）；加速傷 口癒合；加速骨折修復（譬如加速體部骨折病患之恢復）； 加速併發骨折之癒合，例如牵開術成骨作用；在關節替代 物上；預防手術後黏連物形成；牙齒修復或生長之加速作 用；感官功能（例如聽覺、視覺、嗅覺及味覺）之維持；治 136689 -84 - 200927121 療齒周膜疾病；治療骨折所續發之虛損，及與慢性阻塞肺 病（C_、慢性肝病、侧、失重、癌症惡病f、灼傷與 外傷恢復、慢性分解代謝狀態（例如昏迷）、進食病症（例如 厭食）及化學療法有關聯之虛損；治療心、肌病；治療血小板 減少症；治療與克隆氏病#關聯之生長阻 候竊；治療刺激性腸徵候鎮：治療炎性腸疾病；：： 氏病與潰癌性結腸炎；治療與移植有關聯之併發症；治療 生理學上短身高，包括生長激素缺乏兒童及與慢性病症 有關聯之短身高；治療肥胖及與肥胖有關聯之生長阻滞； 治療厭食（例如與惡病質或老化有關聯）；治療皮質固醇官 能宄進與Cushing氏徵候簇；柏哲德氏病；治療骨關節炎； 誘發搏動生長激素釋出；治療骨軟骨發育異常；治療抑營、 神經質、刺激性及壓力；治療經降低之精神能量與低自尊 (例如給予動機/獨斷）；改善認知功能（例如治療癡呆症， 包括阿耳滋海默氏病與短期記憶喪失）；治療與肺機能障礙 ◎及通風器依賴性有關聯之分解代謝；治療心臟機能障礙〈例 如與瓣膜疾病、心肌梗塞 '心臟肥大或鬱血性心衰竭有關 聯）；降低血壓；保護以防止心室·24機能障礙或預防再灌注 事件；治療慢性滲析中之成人；逆轉或減緩老化之分解代 謝狀態；在損傷之後減弱或逆轉蛋白質分解代謝回應（例如 逆轉與手術、營血性心衰竭、心肌病、灼傷、癌症、 等有關聯之分解代謝狀態）；降低由於慢性病症譬如癌症或 AIDS所致之惡病質與蛋白質損失；治療胰島素過多，包括 胰島母細胞增生；治療免疫壓抑病患；治療與多發性硬化 136689 •85- 200927121 或其他神經變性病症有關聯之虛才員；趙填脂修復之促進作 用’皮膚厚度之維持；治療代謝等穩性與腎等穩性（例如在 f弱年長者中）；刺激骨胚細胞、骨質改造及軟骨生長；調 即艮物攝取，在哺乳動物（例如人類）中治療騰島素抗藥性， 包括NIDDM;在心臟中治療胰島素抗藥性；改善睡眠品質 緯正衰老之相對親生長激素性過低，其係由於睡眠 上之高增加與REM潛伏狀態上之降低所致；治療體溫過 低；治療鬱血性心衰竭；治療脂肪代謝障礙（例如在採用聊 或AIDS療法之病患中，譬如蛋白酶抑制劑治療肌肉萎縮 (例如由於身體不活動、臥床休息或帶有降低體重狀態所 致）’ ~療肌月損害（例如在年長者中）；改善整體肺功能； 治療睡眠病症；及治療長期危急疾病之分解代謝狀態；在 男性中與老化有關聯之經降低畢嗣含量、男性斷經、性腺 機能減退、雄性激素替代物、隸與女性性機能障礙（例如 勃起機能障帛、經降低之性驅動、性福利、性慾減退）、尿 ❹失不、S性與女性避孕、毛髮掉落，及骨路與肌肉性能/ 強度之增強。 治療一詞亦意欲包括預防治療。 此外，共同地被稱為"徵候簇X"或代謝徵候簇之症狀、 疾病及病恙，如在 J0han_n J Clin End()erin()1 Metab 5 8之 727 34 (1997)中所詳述者，可採用本發明化合物治療。 於一項具體實施例中，雄激素_受體有關聯之症狀包括前 列腺癌、良性攝護腺增生與前列腺肥大、痤瘡（尋常痤瘡）、 皮脂漏、婦女多毛症（多毛症）、雄激素禿髮與男性型式禿 136689 -86- 200927121 髮、早熟青春期、多囊卵巢徵候簇、性倒錯、男性化等。 本發明化合物亦可用以改善家畜中之排印。 因此，本發明係關於一種在需要治療之溫企動物譬如人 類中治療任―種前文所提及雄激素·受體有關聯症狀之方 法，其包括對該動物投予有效量之如前文定義之式①化合 物’或其藥學上可接受之鹽。
根據進步方面，本發明係關於如前文定義之式（I)化合 物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於治療任—種前文所提及雄激素·受體有關聯之症狀。 根據本發月之另—方面，係、提供如前文^義之式(I)化合 物或藥學上可接受之鹽或前體藥物’用於治療任-種前文 所提及雄激素-受體有關聯之症狀。 根據，發月之另一方面，係提供如前文定義之式⑽化合 物或其樂學上可接受之鹽，供使用於藉由療法以治療人類 或動物身體之方法中。 e 根據本發明之進-步方面’係提供如前文定義之式(I)化 人類中用於產生抗雄激素作 合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物於藥劑製造上之用 途，該藥劑係在溫血動物譬如 用。 據本發明此方面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中產生抗雄激素作用之方法，其包 動物奴予有效量之如前文定義之式①化合物或 學上可接受之鹽。 ”抗雄激素作用詞係於本文中用以意謂雄激素受體之 136689 -87- 200927121 抑制及/或向下調節。 合= 步方面’係提供如…義之· 係在溫血動物链：=鹽於藥劑製造上之用•，該藥劑 …欢 用於產生抗細胞增生作用。 根據本發明此方 面之進一步特徵，係提供一種在需要治 療之 血動物譬如人 包括對.該動物投予有效=ί細胞增生作用之方法，其 藥學上可接受之鹽。 1文定義之式(!)化合物或其 φ 根據本發明此方面 面之另—個特徵，係提供一種在需要治 療之 >皿血動物譬如人類φ '口療雄激素-敏感性癌症之方法， 其匕括對該動物投予有效 & 甘一 m 欢置之如刖文定義之式（I)化合物或 其樂學上可接受之鹽。 根據本發明之進—步拉 .^ ^ 特徵’係提供如前文定義之式（I)化 合物或其藥學上可接受 < a ’用於治療雄激素-敏感性癌 症。 根據本發明之進—步胜 特徵’係提供如前文定義之式①化 合物或其藥學上可接受夕路Μ 4 之I於樂劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療雄激素-敏感性癌症。 根據本發明此方面之其_ 另—個特徵，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中、、Α成1 貝〒&療則列腺癌之方法，其包括對 該動物投予有效量之如前 月】文疋義之式（I)化合物或其藥學上 可接受之鹽。 根據本發明之進一步牿料 〆、 将徵’係提供如前文定義之式（I)化 合物或其藥學上可接受之魄 m <鹽’用於治療前列腺癌。 136689 -88- 200927121 根據本發明之進一步特徵 合物或其藥學上可接受之鹽 係用於治療前列腺癌。 ’係提供如前文定義之式①化 於藥劑製造上之用途，該藥劑 根據本發明此方面之另-個特徵，係提供-種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療任_種下列症狀之方法α ㈣護腺增生、前列腺肥大、痤瘡（尋常痤瘡）' 皮月旨漏: 婦女多毛症（夕毛症）、雄激素充髮與男性型式禿髮、早熟 Ο 月春期、多囊_巢徵候鎮、性倒錯或男性化；纟包括對該 動物投予有效量之如前令$ 別文疋義之式（I)化合物或其藥學上可 接受之鹽。 根據本發明之進-步特徵，係、提供如前文定義之式①化 合物或其藥學上可接受之鹽，用於治療任一種下列症狀： _護腺增生、前列腺肥大、痤瘡(尋常痤瘡)、皮脂漏、 婦女多毛症（多毛症）、雄激素充髮與男性型式亮髮、早熟 青春期、多囊卵巢徵候簇、性倒錯或男性化。 … 〇 根據本發明之進-步特徵，係提供如前文定義之式(I)化 合物或其藥學上可接受之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療任-種下列症狀：良性攝護腺增生、前列腺肥 大、痤瘡（尋常痤瘡）、皮脂漏、婦女多毛症（多毛症）、雄 激素儿髮與男性型式禿髮、早熟青春期、多囊卵巢徵候簇、 性倒錯或男性化。 如上述對冶療或預防治療特定細胞增生疾病所需要劑 置之大小，係必須依被治療之宿主、投㈣徑及被治療疾 病之嚴重性而改變。可設想到一種單位劑量，在例如ι 136689 -89- 200927121 毫克/公斤之範圍内’較佳為1-50毫克/公斤。 本毛明之雄激素受體配位體可以單獨療法應用，或除了 本發明化合物以外，可，、击用 ^ 〇 」$及一或多種其他物質及/或治療藥 品。、此種共同治療可藉由同時、相繼或個別投予治療之個 別成伤而達成。在醫療腫瘤學之領域中，正常實施係使用 不同治療形式之址人，〇、、二汰φ ' 以/α療患有癌症之每位病患。在醫 療腫瘤學中，除了前文定義之雄激素受體配位體治療以 外！It種共同治療之其他成份可為：手術、放射療法或化 學療法。此種化學療法可包含一或多種下列種類之抗腫瘤 劑： ⑴其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤學中 所使用者，譬如烷基化劑（例如順氣胺鉑、草酸鉑、碳氣胺 鉑、垓磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芥 (chlorambucil)、白血福恩、提莫坐醯胺_〇2〇_如) 及亞硝基脲類）；抗代謝物（例如真西塔賓（gemcitabine)，與抗 ❹葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5_氟尿嘧啶與提佳弗 (tegafur)、瑞提崔斯得(raititrexed)、胺甲喋呤、阿拉伯糖胞甞 及經基脉）’抗腫瘤抗生素（例如惠環素’例如亞德里亞黴 素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依 達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲 分裂劑（例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花鹼、長 春花素及威諾賓（vinorelbine)，與類紅豆杉物質，例如紅豆杉 醇與紅豆杉帖里（taxotere) ’及極狀激酶抑制劑）；及拓樸異構 酶抑制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷（etoposide)與天尼 136689 -90- 200927121 嘗（teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜 樹驗）， (ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、弗爾威斯傳(fulvestrant)、托里米吩(toremifene)、瑞 洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩（droloxifene)及峨氧吩（iodoxyfene))、 抗雄激素劑（例如二卡如醯胺（bicalutamide)、弗如醯胺 (flutamide)、尼如醯胺（nilutamide)及環丙氣地孕酮醋酸鹽）、 LHRH拮抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林(goserelin)、留普 ® 瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林（buserelin))、孕激素類（例如甲地 孕酬I醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史嗤（anastrozole)、列 特羅β坐（letrozole)、玻拉嗤（vorazole)及約克美斯院(exemestane))， 及5 α-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來(finasteride); (iii) 抗侵入劑（例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氣基-2,3-亞甲二氧基苯胺基）-7-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-5-四 氫派喃-4-基氧基喳唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)與N-(2-氣基-6-甲基苯基）-2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊 ❹ -1-基]-2-曱基嘧啶-4-基胺基}嘧唑-5-羧醯胺（達沙汀尼伯 (dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem·，2004, 47, 6658-6661)與玻 蘇提尼伯（bosutinib)(SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如 馬利制菌素（marimastat)，尿激酶企纖維蛋白溶酶原活化劑受 體功能之抑制劑，或對乙醯肝素酶之抗體）； (iv) 生長因子功能之抑制劑：例如，此種抑制劑包括生長 因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗-erbB2抗體搓史圖諸 馬伯（trastuzumab) [HerceptinTM]、抗-EGFR抗體片尼圖努馬伯 136689 -91- 200927121 (panitumumab)、抗-erbB 1抗體些圖西馬伯（cetuximab)[鄂比圖斯 (Erbitus)，C225]及由Stem等人，腫瘤學/血液學之重要回顧， 2005，第54卷，第11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因 子受體抗體）；此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如 表皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酷·胺酸激酶抑 制劑，譬如N-(3-氯基-4-氟苯基）-7-曱氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧 基）喹唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（Gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基 苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喳唑啉-4-胺（婀羅提尼伯 © (erlotinib)，OSI-774)及 6-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪胺酸激酶抑 制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib);肝細胞生長因子族群之抑 制劑；胰島素生長因子族群之抑制劑；血小板所衍生之生 長因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯（imatinib)及/或尼洛 提尼伯（nilotinib)(AMN107);絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例 如Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例 如索拉非尼伯（sorafenib)(BAY 43-9006)、替皮法尼伯（tipifamib)
G (RI15777)及洛那法尼伯（lonafamib)(SCH66336))，經過 MEK 及 / 或 AKT激酶之細胞發出訊息之抑制劑，肝細胞生長因子族群 之抑制劑，c-kit抑制劑，abl激酶抑制劑，IGF受體（似胰島 素生長因子）激酶抑制劑；極光體激酶抑制劑（例如 AZD1152、pH739358、VX-680、MLN8054、R763、Mp235、Mp529、 VX-528及AX39459)，及環素依賴性激酶抑制劑，譬如CDK2 及/或CDK4抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作用 136689 -92- 200927121 者[例如，抗-血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab)(AvastinTM)，與例如VEGF受體赂胺酸激酶抑制 劑，譬如凡地塔尼伯（vandetanib)(ZD6474)、維塔拉尼伯（vatalanib) (pTK787)、山尼汀尼伯（sunitinib)(SU11248)、約克西汀尼伯 (axitinib)(AG-013736)、巴左巴尼伯（pazopanib)(GW 786034)及 4-(4-氣基-2-甲基Θ丨p朵-5-基乳基）-6-甲氧基-7-(3-四風p比嘻-1-基丙乳 基）喹唑啉（AZD2171 ;在WO 00/47212内之實例240)，譬如在國 際專利申請案 WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 及 WO 〇 98/13354中所揭示之化合物，及藉由其他機制發生作用之化 合物（例如里諾酿胺（linomide)、整合素αν说功能之抑制劑及 制血管生成素）]; (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素Α4，及在國際專利申 請案 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 内皮肽受體拮抗劑，例如吉玻天坦(zibotentan)(ZD4054)或 阿卓仙坦（atrasentan); ❹ (viii) 反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬如 ISIS 2503，抗-ras反有意義劑； (ix) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因譬如迷行P53 或迷行BRCA1或BRCA2之途徑，GDEpT (基因導引之酵素前 體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核甞激 酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射療 法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (X) 免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免疫 136689 -93- 200927121 性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素譬如間白血球 活素2、間白血球活素4或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激因 子之轉移感染’降低T-細胞能量之途徑，使用經轉染免疫 細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活素 轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途徑。 於本文中，在使用"組合"一詞之處，應明瞭的是，此係 指同時、個別或相繼投藥◎於本發明之一方面，”組合，，係 指同時投藥。於本發明之另一方面，"組合"係指個別投藥。 ©於本發明之又另一方面，"组合•，係指相繼投藥。在投藥為 相繼或個別之情況中，於投予第二種成份上之延遲，不應 致使損失該組合之有利作用。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 包含式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用抗腫瘤劑， 選自上文⑴-⑻中所列示者，伴隨著藥學上可接受之稀釋 劑或載劑。 根據本發明之進一步方面，係摇祉 „ „ ^ 〇 保徒供一種醫藥組合物，其 包含式（I)化合物或其藥學上可接受 僚又之鹽，且併用抗腫瘤劑， 選自上文（i) - (X)中所列示者，侔陥 件隨者樂學上可接受之稀釋 劑或載劑，供使用於治療雄激素敏感性病症。 根據本發明之進一步方面，係 ^ ^ 係楗供一種醫藥組合物，其 包含式（I)化合物或其藥學上可拯典 丧又之鹽，且併用抗腫瘤 劑，選自上文①_ (X)中所列示者’ 计丨道著藥學上可接夸之_ 稀釋劑或載劑，供使用於治療癌 ^ 詈如刖列腺癌。 根據本發明之另一個特徵， 糸如供式①化合物或其藥學 136689 -94- 200927121 上可接受之鹽，且併用 千去—1自上文ω _ 〇〇中所列 不者’於樂劑製造上 _ , 用途該樂劑係在溫血動物譬如人 類中用於治療雄激素敏感性病症。 根據本發明之另一個 , 、攻’係提供式（I)化合物或其藥學 上可接受之鹽，且併用γ陆士 -本— 併用抗腫瘤劑’選自上文（i)-⑻中所列 ;藥财4上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人 類中用於治療癌症，譬如前列腺癌。 根據本發明之另一個 © 上可接典夕跑 特徵，係提供式（I)化合物或其藥學 & |且併用抗腫瘤劑，選自上文(i) - (X)中所列 供使用於在溫灰動物譬如人類中治療雄激素敏感性 病症。 康本發月之另一個特徵，係提供式①化合物或其藥學 上可接欠之鹽且併用抗腫瘤劑，選自上文①-⑷中所列示 供使用於在溫血動物譬如人類中治療癌症，譬如前列 腺癌。 ❹因此，在本發明之另-個特徵中，係提供-種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療雄激素-敏感性病症之方法， Ά括對該動物投予有效量之式①化合物或其藥學上可接 受之鹽，且併用抗腫瘤劑，選自上文⑴_(χ)中所列示者。 因：’在本發明之另一個特徵中，係提供一種在需要治 、 動物胃如人類中治療癌症（譬如前列腺癌）之方 法:、包括對該動物投予有效量之式①化合物或其藥學上 可接受之鹽，且併用 开用抗腫瘤劑，選自上文⑴-(X)中所列示 者。 136689 -95· 200927121 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含式 (I)化合物或其藥學上可接受之鹽’且併用抗腫瘤劑，選自 上文⑴-(X)中所列示者。 種套件，其包含： ’呈第一種單位劑 a) 根據本發明之進一步方面，係提供一 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽 型； b)抗腫瘤劑，選自上文（i)_(ix)中所列示者；呈第二種單位 劑型；及 ® c)用以容納該第一種與第二種劑型之容器裝置。 特定言之，本發明化合物可用於治療各種激素依賴性癌 症’包括而不限於前列腺癌，且併用一或多種下列藥劑： 性腺激素催動劑（GnRH) (LH_RH催動劑）；性腺激素分泌之抑 制劑；5- 〇：還原酶抑制劑；抗孕甾酮；抗雌激素劑；芳香 酶抑制劑；黃體製劑；雌激素；細胞抑制劑；細胞毒劑； ’’田胞生長發出訊息途徑之抑制劑，包括而不限於激酶抑制 〇 劑，譬如VEGF激酶抑制劑；抗體，包括而不限於針對細胞 生長發出訊息因子之抗體，譬如EGF抗體；反有意義募核 甘酸’免疫學改質劑’譬如干擾素、間白血球活素、生長 激素及其他細胞活素；及其他激素療法。 本發明化合物亦可用於治療各種激素依賴性疾病與病 症’譬如前列腺癌，且併用一或多種下列藥劑：抗生素； 消炎劑；鉀通道開啟劑·，合成甲狀腺激素替代物；蛋白質 激酶c抑制劑（pkc抑制劑）；及免疫素抑制劑或拮抗劑。 根據本發明之此方面’係提供一種醫藥組合物，其包含 136689 -96· 200927121 如前文定義之式（i)化合物，盥乂$ 物與如前文定義關於癌症之乒同 治療之另一種抗腫瘤物質。 式（I)化合物及其藥學上可接受 又<鹽除了其在治療醫藥上 之用途以外，亦可在關於評估細 肥•猶環活性抑制劑於實驗 室動物譬如猶、狗、兔子、猴子、大白鼠及老鼠中之作用 之活體外與活體内試驗系統之發展與標準化上，作為藥理 學工具使用，作為搜尋新穎治療劑之—部份。 【實施方式】 ° ❹
現在’將於下述實例中說明本發明，纟t，一般而言 ①溫度係以攝氏度數CC)表示；操作係於室溫或環境溫 度下進行，意即，在範圍内之溫度下； ⑻—有機溶液係以無水硫酸鎂或無水硫酸鈉脫水乾燥；溶 劑療發係使用迴轉式蒸發器，在減壓_至·巴斯卡⑷ 至30毫米Hg)下進行，伴隨著浴溫為至高6〇c>c ; ㈣層析係意謂於石夕膠上之急驟式層析；薄層層析法(tlc) 係在矽膠板上進行； (|V) 一般而言，反應過程係藉由TLC及/或分析LC-MS追 蹤，且其中所給予之反應時間僅為說明而已。 ⑺最終產物具有令人滿意之質子核磁共振_R)光譜及/ 或質譜數據； (Vi)給予產率僅為說明，而未必是可藉由費心製程發展所 獲得者；若需要較多物質，則重複製備； (VII)當給予NMR數據時，其係呈主要診斷質子之5值形 式，以相對於作為内標準之四甲基矽烷(TMS)之每百萬份之 136689 97· 200927121 份數（ppm)表示’在500 MHz下測定’使用全氘化二曱亞颯 (DMSO-d6)作為溶劑，除非另有指出；已使用下列縮寫：s， 單重峰；d，二重峰；t’三重峰；q’四重峰；m’多重崎r; bs，寬廣； (viii) 化學符號具有其常用意義；使用SI單位與符號； (ix) 質譜（MS)與LC-MS數據係在LC-MS系統上產生’其中 HPLC 組件通常包含無論是 Agilent 11⑻、Waters (2790 & 2795)設備或HP1100泵及具有CTC自動取樣器之二極體陣 Ο 列，且係在Phenomenex Gemini C18 5微米，50x2毫米管柱（或 類似）上操作，以無論是酸性溶離劑（例如使用梯度液，介 於0-95%水/乙腈，具有5%之1%甲酸’在50:50水：乙腈（v/v) 混合物中）或驗性溶離齊彳（例如使用梯度液’介於〇_95%水/ 乙腈，具有5%之0.1% 880氨，在乙腈混合物中）溶離；且MS 組件通常包含涵蓋適當質量範圍之Waters ZQ質譜儀掃描。 產生關於電喷霧（ESI)正與負基峰強度之層析圖及220-300毫 微米之UV總吸收層析圖，且給予πι/ζ之數值；通常僅報告 胃 顯示母體質量之離子，且除非另有述及’否則所引用之數 值為（M+H)+，對於正離子模式，與，對於陰離子模式； (X) 除非另有述及，否則含有經不對稱取代之碳及/或硫原 子之化合物並未被解析； (xi) 任何微波反應係在無論是Biotage Optimizer EXp或CEM Explorer微波中進行； (xii) 預備高性能液相層析法（HPLC)係在Gilson儀器上，使用 下列條件進行 136689 -98- 200927121 管柱：C18逆相矽膠，例如Waters "Xbridge"，5微米矽膠，19 χ 100毫米或30 X 100毫米，使用漸降極性溶劑混合物作為溶離 劑（溶劑A對溶劑B之漸降比例） 溶劑A :具有1%氫氧化銨之水 溶劑B :乙腈 流率：28毫升/分鐘或61毫升/分鐘 梯度液：經調整以適合各化合物-通常為7-10分鐘長度 波長：254毫微米 O (xiii)強陽離子交換（SCX)層析係在預填充藥筒（例如，由國 際吸著劑技術提供之ISOLUTE SCX-2丙基磺酸為基礎之藥 筒）上，使用鹼性溶離劑（例如在甲醇中之2M氨）進行； (xiv)於必要時，係於本文中使用下列縮寫：- DMF N，N-二甲基甲醯胺 DCM 二氣甲烷 DME 1,2-二曱氧基乙烷 DMSO 二甲亞颯 THF 四氫咬喃 HATU 六氟磷酸0-(7-氮苯并三唑-1-基）-：^，：^以'，；^-四曱基錁 EDCI 1-(3-二曱胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺 DCCI 1，3-二環己基碳化二亞胺 PYBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參四氫吡咯并鎮 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯 DTAD 偶氮二羧酸二-第三-丁酯 136689 -99- 200927121 DIPEA N，N-二異丙基乙胺
MeOH 甲醇 TFA 三氟醋酸 m-CPBA 間-氯基過氧苯甲酸
AcOH 醋酸 DMA N，N-二甲基乙醯胺
EtOAc 醋酸乙酯
EtOH ❹ MeCN MTBE CAS 乙醇 乙腈 曱基第三-丁基醚 化學文摘服務 X-射線粉末繞射（XRPD) 結晶形式之X-射線粉末繞射圖樣係藉以下方式測定，將 結晶性物質之試樣裝載於Siemens單矽晶（SSC)晶圓裝置上， 並藉助於顯微鏡載玻片將試樣塗抹開來成為薄層。使試樣 於每分鐘30轉下旋轉（以改良計數統計學），且以藉由銅長 精密聚焦管件產生之X-射線照射，其係於40 kV與40 mA下 操作，具有波長為1.5418埃，使用Brnker D5000粉末X-射線繞 射儀（Brnker AXS，Banner Lane Coventry CV4 9GH)。使準直 X-射線 源通過經設定在V20下之自動可變發散狹縫，且經反射之輻 射係被導引經過2毫米抗散射狹縫與0.2毫米偵測器狹縫。 使試樣每0.02度2-0增量（連續掃描模式）曝露1秒，涵蓋2度 至40度2-0之範圍，在連續掃描0-0模式中。此儀器係裝有 閃爍計數器作為偵測器。對照組與數據捕獲係利用以 136689 -100- 200927121
Diffrac+ 軟體操作之 Dell Optiplex 686 NT 4 0 工作站。 熟練人員知道可獲得X-射線粉末繞射圖樣，其具有一或 多個度量錯誤，依度量條件而定（譬如所使用之設備、試樣 製備或機器）。特d -般已知Μ•射線粉末繞射圖樣 中之強度可依度量條件與試樣製備而波動。例如，熟練人 員係明白吸收峰之相對強度可受影響，例如高於3〇微米大 小之晶粒及非單一縱橫比，其可影響試樣之分析。熟練人 員亦明白反射之位^可受試樣位於繞射計中之精確高度及 ©繞射計之零校$所影#。試樣之表面平面性亦可具有小作 用。因此，熟諳此藝者將明瞭本文所提出之繞射圖樣數據 並不欲被解釋為絕對（關於進一步資訊，參閱Jen]dns，r & Snyder, R.L. ”X-射線粉末繞射法之簡介，，J〇hn Wiley & η%) 。因此，應明瞭的是，結晶形式並不限於會提供相同於圖 A至D中所示之X-射線粉末繞射圖樣之χ-射線粉末繞射圖 樣之結晶，且提供實質上與圖人至〇中所示者相同之χ射線 粉末繞射圖樣之任何結晶係落在本發明之範圍内。熟諳χ_ 射線粉末繞射技藝者係能夠判斷χ_射線粉末繞射圖樣之實 質同一性。 示差掃描卡計法(DSC) DSC係使用熱分析q1000系統記錄。典型上，係將被包含 在裝有密封蓋之鋁淺盤中之低於5毫克物質，涵蓋25t：至3〇〇 。(：之溫度範圍’於恒定加熱速率為每分鐘比它下加熱。氮 洗滌氣體係伴隨著每分鐘5〇毫升之流率使用。 一般合成方法1 136689 -101- 200927121 關於6-氣基她化·烷基Η1，2,4]_三唾并[4,3补答呼與環狀胺 反應之一般程序 將壞狀胺（1.47毫莫耳；3 ♦吾、y- 7 山 ^ 旲斗·3田置）在乙醇（I毫升）中之溶液添 加至6-氯基-3-(氟化.烧基Hl，2,4]_三嗤并[4,3_b卜答啊〇 49毫莫 耳）（參閱下文關於新穎起始物質之製備）中，並將反應物加 熱’且在70°C下振盈過夜。使反應混合物蒸發至乾酒，及 藉hPlC，使用watersXBridgeCl8管柱純化（5v矽膠，l9毫米 直控，100毫米長度），以水（含有5%氨水）與乙腈之漸降極 〇性混合物溶離，獲得其相應之6-環狀胺基_3_(氟化-烷 基)-[1，2,4]-三》坐并[4,3-b]塔 p井。 關於一般合成方法1作為起始物質使用之6_氣基_3二氟 甲基-[1，2,4]-三唑并[4,3-b]塔畊係根據下述程序製成： 6·氣基·3·一氟甲基-[1，2,4]·三唾并[4,3-b]塔味 將3-氣基嗒畊-6-基肼（5.0克，34.72毫莫耳）與二氟醋酸 (21.93毫升；約347毫莫耳）之混合物在1〇〇〇c下加熱3小時， 0 然後瘵發至乾涸。使不揮發性殘留物溶於醋酸乙酯（2〇〇毫 升）中’並相繼以飽和碳酸鈉水溶液，接著以飽和鹽水洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發’而得6_氣基_3_ 二氟曱基-[1，2,4]-三〇坐并[4,3-b]塔_ (6_0克，84.7%)，為白色固 體，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) ^ 7.68 (1H, t), 7.72 (1H, t, JHF= 51.2 Hz), 8.59-8.62 (1H, m) ； m/z 205.38 (M+l)+. 關於一般合成方法1作為起始物質使用之6-氣基-3-(3,3,3-三氟乙基）-[1,2,4]-三唑并[4,3-b]嗒畊係根據下述程序製成： 136689 •102- 200927121 6_氣基-3-(3,3,3_三氟乙基Μ1，2,4]·三唑并[4,3_b]嗒呼 將3-氣基嗒畊-6_基肼（5.〇克，34·72毫莫耳）與三氟丙酸(44 4 克，347毫莫耳）之混合物在1〇〇χ下加熱3小時，然後蒸發 至乾涸。將不揮發性殘留物以煮沸之醋酸乙酯（2〇〇毫升）萃 取，過濾熱醋酸乙酯萃液，並使其冷卻至室溫，且藉過濾 單離產物，獲得6-氯基-3-(3,3,3-三氟乙基Μ1，2,4]_三唑并[4,3七] 塔呼（2.0克’ 24%) ’為灰白色固體，使用之而無需進一步純 化。 ® 1Η NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) (5 4.37-4.40 (2H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.51-8.54 (1H, m) ； mJz 237.42 (M+l)+. 關於一般合成方法1作為起始物質使用之6_氣基_3(2,2,3,3_ 四氟基乙基）-[1，2,4]-三唑并[4,3-b]嗒畊係根據下述程序製成： 6-氣基-3-(2,2,3,3-四氟基乙基）-12,4].三唑并[4,3-b]嗒畊 將3-氣基嗒畊-6-基胼（5.0克，34.72毫莫耳）與四氟基丙酸 (32.5毫升；約347毫莫耳）之混合物在1〇〇。〇下加熱3小時，然 0 後蒸發至乾涸。使不揮發性殘留物溶於醋酸乙酯（200毫升） 中，並相繼以飽和碳酸鈉水溶液，接著以飽和鹽水洗滌。 使有機相以MgSCU脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得6_氯基 _3_(2,2,3,3-四氟基乙基）-[1，2,4]-三唑并[4,3-b]嗒啡（4.2 克， 48.8%)，為白色固體，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300.13 MHz, DMSO-dg) δ 7.21 (1Η, t), Ί.73-7.71 (1H, m), 8.65-8.68 (1H, m) ； m/z 255.28 (M+l)+. 一般合成方法2 關於6·氣基-3-(雜原子H1A4]·三唑并[4,3-b]嗒畊與環狀胺反應 136689 -103- 200927121 之一般程序 將環狀胺（1.10毫莫耳；3當量）在乙醇（2毫升）中之溶液添 加至6-氣基-3-(雜原子）-[1，2,4]-三嗤并[4,3-b]·»荅啡（0.37毫莫耳） (參閱下文關於新穎起始物質之製備）中，並將反應物加熱， 且在70°C下振盪過夜。使反應混合物蒸發至乾涸，及藉hplc， 使用Waters X Bridge C18管柱純化（5以石夕膠，19毫米直徑，1〇〇 毫米長度），以水（含有5%氨水）與乙腈之漸降極性混合物 溶離’獲得其相應之6-(ί哀狀胺基）-3-(雜原子）_[i，2,4]_三u坐并 ® [4,3-b]嗒畊。 一般合成方法3 關於6-氣基-3-三氟曱基-[1，2,4]-三嗤并[4,3-b]"荅井與環狀胺反 應之一般程序 將環狀胺（0.55毫莫耳）在乙醇（1毫升）中之溶液添加至6_ 氯基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三'•坐并[3,4-η〇荅井（0.050克，〇·22毫莫 耳）中，並將混合物在70°C下加熱16小時，或直到分析hplc_ ❹ MS顯示反應已完成為止。使反應混合物蒸發，留下不揮發 性殘留物，使其藉預備逆相層析純化，獲得其相應之6_(環 狀胺基)-3-三氟曱基_[1，2,4]-三唑并[4,3-b]塔畊。 一般合成方法4 關於6·氣基-3-三氟曱基-[1，2,4]-三嗅并[4,3-b]塔呼與環狀胺之 酸性鹽反應之一般程序 將環狀胺之酸性鹽（0.55毫莫耳）在乙醇（1毫升）中之溶液 添加至6-氯基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊（0.050克， 〇.22毫莫耳）中。將反應混合物以二異丙基乙胺（1當量/酸性 136689 104 200927121 )處理，並將混合物在7〇°c下加熱％小時，或直到分析 HPLC-MS顯示反應已完成為止。使反應混合物蒸發，留下 不揮發性殘留物，使其藉預備逆相層析純化，獲得其相應 之6-(環狀胺基）-3-三氟甲基-[^，外三唑并[4,3七]嗒畊。 一般合成方法5 關於6-(六氩吡畊-1_基）·3_(三氟甲基M1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊以 路還原胺化之一般程序 將（聚苯乙烯基曱基）三甲基氰基硼氫化銨（4.1毫莫耳/ ® 克，〇.〇49克，〇.2毫莫耳）添加至醛(〇·2毫莫耳）中’接著為6_(六 氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-^2,4]三唑并[4,3七]嗒畊（〇 〇5克， 0.184毫莫耳）在醋酸與二氣甲烷之混合物（1:9 ; 2毫升）中之 溶液。使混合物振盪40小時，然後過濾。蒸發濾液，並使 不揮發性殘留物藉預備逆相層析純化，而產生其相應之 6-(4-(經取代之曱基）-六氩吡畊小基>3_(三氟曱基H1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊。 φ 作為起始物質使用之6-(六氫吡畊-1-基）_3-(三氟甲基H1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成：_ 4·(3_(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒_ -6-基）六氫吡啡.1·羧酸 第三-丁酯之製備 將六氫？比ρ井-1-缓酸第三-丁酯（8.29克，44.5毫莫耳）與乙酵 (90毫升）之混合物添加至二異丙基乙胺（9 16毫升，52 6毫莫 耳）與6-氣基-3-(二氟甲基）_[ι，2,4]三嗤并[3,4_f]塔畊（9.〇克，40.4 毫莫耳）在乙醇（90毫升）中之混合物内，將混合物在7〇<t下 加熱11小時，然後使其冷卻至環境溫度，獲得沉澱物。藉 136689 -105- 200927121 過濾收集沉澱物，以經冷卻之乙醇，接著以水洗滌，及在 真空下乾燥，而得4-(3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六氫咕畊-1-羧酸第三_丁酯（13·64克，9〇 6%)，為白色固體， 使用之而無需進一步純化。 1Η NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 1.43 (s, 9H), 3.48 (m, 4H), 3.62 (m, 4H), 7.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H) ； m/z 373 (M+H)+. 6-(六氣p比崎.1·基)_3_(三氟甲基三唑并[七州嗒畊之製備 於環境溫度下，將三氟醋酸（25毫升，324.49毫莫耳）添加 ^ 至4_(3_(二氟曱基Η1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基）六氫吡畊小羧 酸第二-丁酯（6.7克，Π.99毫莫耳）與二氣曱烷（1〇〇毫升）之混 合物中，並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌丨小時。使反 應混合物蒸發，獲得不揮發性殘留物，將其以飽和碳酸氫 鈉水溶液（100毫升）處理，接著以二氯曱烷(4 x 2〇〇毫升）萃 取。合併有機相，且以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得6-(六氫吡畊_ι·基）_3_(三氟甲基M1，2 4]三唑并[4 3_b]嗒畊 (4.78 A，98%) ’為白色固體，使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) (5 2.43 (s, 1H), 2.74-2.87 (m, 4H), 3.45- 3.59 (m，4H)，7.57 (d，1H)，8.22 (d，1H) ; m/z 273 (M+H)+. 一般合成方法6 關於6·(六氫吡畊·1·基）-3-(三氟甲基m1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊以 醛還原胺化之一般程序 將醛（0.2毫莫耳）在二氣甲烷（〇5毫升）中之溶液添加至 (聚笨乙稀基甲基）二甲基氰基硼氫化錄(41毫莫耳/克，〇 克，0.2毫莫耳）、6-(六氫吡啡小基>3_(三氟甲基M1，2,4]三唑 136689 -106- 200927121 并[4,3-b]塔井（0.05克’ 0.184毫莫耳）及醋酸與二氣甲烧之混合 物（1:9 ; 2毫升）之混合物中。使反應混合物振盪16小時，然 後過濾。蒸發濾液’並使不揮發性殘留物藉預備逆相層析 純化，而產生其相應之6-(4-(經取代之甲基六氫吡畊小 基）-3-(三敗曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔'•井。 一般合成方法7 關於6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）·[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 醛還原胺化之一般程序 ❹ 將（聚苯乙烯基曱基）三甲基氰基硼氫化銨(41毫莫耳/克， 0.061克，0.25毫莫耳）添加至醛（0.25毫莫耳）中，接著為6(六 虱p比_ -1-基）-3-(二氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡（〇.〇5克， 0.184毫莫耳）在醋酸與二氣甲烧之混合物（1:9 ; 2毫升）中之 溶液。使混合物振盪4天，然後過濾。蒸發濾液，並使不揮 發性殘留物藉預備逆相層析純化，而產生其相應之6_(4_(經 取代之甲基）-六氫吡畊-1-基）_3_(三氟甲基mu，4]三唑并[4 3 b] 〇荅p井。 一般合成方法8 關於6-(1,4-二氮七困烷小基）·3_(三氟甲基三唑并[4,3小] 嗒畊以醛還原胺化之一般程序 將（聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨(41毫莫耳/克， 0.049克，0.2毫莫耳）添加至醛(〇2毫莫耳）中，接著為6(1，4_ 二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟甲基Η1，2,4]三唑并[3,4_幻嗒畊（〇 〇53 克，〇.184毫莫耳）在醋酸與二氣甲烷之混合物（1:9 ; 2毫升） 中之溶液。使混合物振盪16小時，然後過濾。蒸發濾液， 136689 -107- 200927121 並使殘留物藉預備逆相層析純化，而產生其相應之6_(4 (經 取代之甲基）-1,4-二氮七圜烷小基）_3_(三氟甲基）_[12 4]三唑并 [4,3-b]<?|L_。 作為起始物質使用之6_(1，4_二氮七圜烷小基）3 (三氟甲 基)-[1’2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊係按下述製成：_ 4-[3·(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊-6·基]-1，4-二氮七園烷 -i-m酸第三丁酯之製備 將1,4-二氮七圜烷小羧酸第三丁酯〇〇克，2〇 〇毫莫耳） ® 添加至二異丙基乙胺（4.11毫升，23.7毫莫耳）與6-氣基-3-(三 氣甲基）-[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊（4.0克，18.2毫莫耳）在乙醇（8〇 毫升）中之混合物内。將混合物於回流下加熱6小時，然後 使其冷卻至環境溫度’獲得沉澱物。藉過濾收集沉澱物， 以乙醇洗滌’及在真空下乾燥，而得4-[3-(三氟曱基）_[1，2,4] 二唾并[3,4-f]嗒畊-6-基]-1，4-二氮七園烷-1-羧酸第三-丁酯（5.94 克 ’ 85.4%) ’ 為白色固體。1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.15 Q 1-72-1.93 (2H, m), 3.27-3.39 (2H, m), 3.50-3.63 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m)，3.83 (2H，t), 7 46_7 56 (1H，m)，8 19·8 31 (m，m);顯然地為 旋轉異構物之混合物；m/z 387 (m+H)+ . 6·(1，4·二氮七困烷·i基）·3_(三氟甲基）.12,4]三唑并[3,4_η嗒畊 之製備 於環境溫度下，將三氟醋酸（8毫升，103.68毫莫耳）添加 至4-[3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊-6-基]-1，4-二氮七圜 烧-1-羧酸第三-丁酯（5.9克，15.3毫莫耳）與二氯曱烷(80毫升） 之混合物中，並將所形成之溶液於環境溫度下攪拌6小時。 136689 < 108- 200927121 使反應混合物蒸發，獲得不揮發性殘留物，將其以飽和碳 酸氫鈉水溶液（100毫升）處理，接著以二氣甲烷(4 X 200毫升） 萃取。合併有機相，且以Na2S04脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得6-(1’4-一氮七囷烷基）3 (三氟曱基Huy三唑并[3,4幻 嗒畊（3.8 克，86.9%)，為白色固體。m NMR (3〇〇132 mhz，DMS〇) (5 1.68-1.84 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 3.60-3.79 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 8.19 (d, 1H) ； m/z. 287 (M+H)+. 一般合成方法9 ©關於6·(六氫㈣小基）_3_(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3姊比啶以 搭還原胺化之一般程序 將（聚苯乙烯基曱基）三甲基氰基硼氫化銨(41毫莫耳/克， 0.061克，0,25毫莫耳）添加至醛（〇 25毫莫耳）中，接著為6 (六 氫吡畊-1-基）-3-(二氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3_a]吡唆（0.050克， 0.184毫莫耳）在醋酸與二氣曱烷之混合物（1:9; 2毫升）中之 溶液。使混合物振盪40小時，然後過濾。蒸發濾液，並使 φ 不揮發性殘留物藉預備逆相層析純化，產生其相應之 6-(4-(經取代之曱基）-六氫吡喷小基>3_(三氟曱基）^，以]三唑 并[4,3-a]p比咬。 作為起始物質使用之6-(六氫吡畊小基）_3_(三氟曱基）^4] 三唑并[4,3-a]吡啶係按下述製成：_ 6-溴基·3-(三氟甲基三嗤并[4,3·£φ比咬之製備 將多磷酸(20毫升，175毫莫耳）與吣(5_溴基吡啶_2_基）2,2,2_ 三氟乙醯醯肼（1.9克，6.69毫莫耳）之混合物於12〇〇c下攪拌 20小時，然後倒入水中。接著，以飽和碳酸氫鈉水溶液使 136689 •109· 200927121 混合物鹼化，並以二氯甲烷(3 x 250毫升）萃取。合併有機相， 且以鹽水（1 X 100毫升）洗務，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發， 而得不揮發性殘留物。使殘留物於石夕膠上藉急驟式層析純 化’使用醋酸乙酯在異己烷中之漸增梯度液作為溶離劑， 獲得6-漠基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三。坐并[4,3-a]p比咬（1.39克， 78%)，為米黃色固體。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 7.74-7.81 (m, 1H), 8.00-8.07 (m, 1H), 8.92 (s，1H) ; m/z 266 與 268 (M+H+). © 4-(3-(三氟甲基>[1，2,4]三唑并[4,3_a>比啶-6-基）六氫吡呼小叛酸 第三·丁酯之製備 將六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（1.30克，6.99毫莫耳）、6_漠 基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(0.93克，3.50毫莫耳）、 雙（二苯亞甲基丙酮）鈀（0.101克，0.17毫莫耳）、外消旋_2,2i_ 雙（二苯基膦基)-1，Γ-聯蓁（0.163克，0.26毫莫耳）及第三·丁醇 納（0.84克，8.74毫莫耳）在二甲苯（30毫升）中之溶液密封至 ❹ 微波管件中，並脫氣10分鐘。將反應混合物在l〇(TC下加熱 30分鐘，然後冷卻至環境溫度。以水（2〇毫升）稀釋反應混 合物，接著以醋酸乙酯（2 X 40毫升）萃取。合併有機相，以 NazSCXj脫水乾燥’過濾，及蒸發，而得不揮發性殘留物。 使殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化’使用醋酸乙酿在異 己烧中之漸增梯度液作為溶離劑，獲得4-(3-(三氟甲基Xu〆] 三嗤并[4,3-a]吡啶-6-基）六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯（〇 86克， 66.2%)，為黃色固體。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 1.43 (s, 9H), 3.12-3.20 (m, 4H) 136689 -110· 200927121 3.46-3.54 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.69-7.78 (m, 1H), 7.95 (d, 1H) ； m/z 372 (M+H+). 6-(六氫峨呼-1_基)-3-(三氟甲基）-0,2,4]三唑并[4,3姊比啶之製備 將二氟醋酸（5毫升’ 64.90毫莫耳）添加至4-(3-(三氟甲基）-[1’2,4]二哇并[4,3-a]吡啶-6-基）六氫吡畊·ι_羧酸第三_丁酯（〇 86 克’ 2.32毫莫耳）與二氣甲烷（2〇毫升）之混合物中。將所形 成之溶液於20 C下撲拌90分鐘，然後蒸發，留下不揮發性 殘留物。使殘留物於SCX管柱上藉離子交換層析純化，使 ® 用甲醇中之氨水C7M)作為溶離劑，獲得6_(六氫吡畊小 基）-3-(二氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（0.540克，86%)，為黃 色固體’使用之而無需進一步純化。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.79-2.92 (m, 4H), 3.03-3.13 (m, 4H), 7.49 (s, 1H)，7.67-7.76 (m, 1H), 7.91 (d, 1H) ; m/z 272 (M+H+). 一般合成方法10 關於6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯_2(1H)-基）-3_(三氟甲基^[以⑷三 ❹ 唑并[4,3七]嗒畊以醛還原胺化之一般程序 將（聚苯乙烯基曱基）三曱基氰基硼氫化銨（41毫莫耳/克， 0.061克，0.25毫莫耳）添加至醛(0.25毫莫耳）中，接著為6(六 氫峨β各并[3,4-c]p比嘻-2(1H>基)-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三嗤并[4,3-b] 塔啡（0.055克，0.184毫莫耳）在醋酸與二氣甲烷之混合物 (1:9，2耄升）中之溶液。使混合物振盪16小時，然後過渡。 蒸發渡液’並使不揮發性殘留物藉預備逆相層析純化，而 產生其相應之6-(2-(經取代之甲基）4,3,3&，4,6,6&_六氫吡咯并 [3,4-c]吡咯-5-基)-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊。 136689 -111· 200927121 作為起始物質使用之6-(六氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2(1H)基）_3_ (二氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]»荅畊係按下述製成：_ 6-(六氫吡咯并[3,4_c]吡咯·2(1Η)基）.3_(三氟甲基H1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒呼之製備 將三氟醋酸（15毫升，194.70毫莫耳）添加至5_(3_(三氟曱 基）[1’2,4]二嗤并[4,3-b]嗒p井-6-基）六氫吡略并[3,4_十比洛_2(1h)_ 羧酸第二-丁酯（3克，7.53毫莫耳）與二氯甲烷(6〇毫升）之混 合物中。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌丨小時，然後蒸 ® 發，留下不揮發性殘留物。使殘留物於sex管柱上藉離子 交換層析純化，使用甲醇中之氨水(7M)作為溶離劑，獲得 6-(六氫峨咯并[3,4-φ比咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基MU，4]三唑并 [4,3-b]塔啡（2.200克，98%)，為白色固體，使用之而無需進一 步純化。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.61-2.1 A (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 4H), 3.27-3.38 (m 於 H20 下方，2H)，3.67-3.80 (m, 2H)，7.27 (d, 1H), 8.20 (d, 1H) ; m/z 299 (M+H+). © 實例1 6-(4-二苯曱基六氫吡畊·；!-基四氟基乙基三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-二苯甲基六氫吡啩與6_氯基_3_(2,2,3 3_四氟基乙基）_ 1,2,4-三嗤并[4,3-b]塔喷之混合物經由一般合成方法1反應， 獲得6-(4-二苯甲基六氫吡畊小基）-34, 四氟基乙基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 4.39 (1H, 136689 -112- 200927121 s), 7.07-7.23 (3H, m), 7.33 (4H, t), 7.48 (4H, d), 7.51-7.52 (1H, m), 8.23 (1H, d) ； m/z = 471 [M+H]+. 實例2 6-(4-苄基-1，4-二氮七園烧-1-基）-3-(1，1，2,2-四氟基乙基）-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-芊基-1，4-二氮七圜烷與6-氣基-3-(2,2,3,3-四氟基乙基）-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法1反應， 獲得6-(4-苄基-1，4-二氮七圜院-1-基）_3-(i，i，2,2-四氟基乙基）-〇 [1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.90 (2Η, m), 2.61 (2H, t), 2.72-2.76 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.05-7.21 (1H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.24-7.27 (4H, m), 7.46 (1H, d), 8.19 (1H, d) ； m/z =409 [M+H]+. 實例3 6-六氫吡啶-1-基-3-(2,2,2-三氟乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊之 製備 ❹ 使六氫吡啶與6-氯基-3-(3,3,3-三氟乙基）-1,2,4-三唑并[4,3-b] 嗒畊之混合物經由一般合成方法1反應，獲得6-六氫吡啶小 基-3-(2,2,2-三氟乙基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.62 (4Η, m), 1.65 (2H, d), 3.60 (4H, t), 4.20 (2H, q), 7.43 (1H, d), 8.06 (1H, d) ； m/z = 286 [M+H]+. 實例4 6-(4-二苯曱基六氫吡畊-1·基）-3-(2,2,2-三氟乙基H1A4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 136689 •113· 200927121 使1-二苯曱基六氫吡井與6_氣基_3_(3,3,3_三氟乙基”乂^三 唾并[4,3-b]塔畊之混合物經由一般合成方法1反應，獲得 6-(4-1-二苯甲基六氫吡畊小基）_3_(2,2,2_三氟乙基叩，^]三唑 并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) <5 2.46 (4H, t), 3.62 (4H, t), 4.19 (2H, q), 4.39 (1H, s), 7.22 (2H, t), 7.33 (4H, t), 7.37 (1H, d), 7.48 (4H, d), 8.11 (1H, d) ； m/z = 453 [M+H]+. 實例5 © 6·(4_二苯曱基六氫吡畊-1-基）-3-(二氟曱基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒啼之製備 使1-二苯曱基六氫吡畊與6-氣基-3-二氟甲基-1，2,4-三唑并 [4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法工反應，獲得6_(4_二苯 曱基六氫吡畊-1-基）-3-(二氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.33 (4H, t), 7.28-7.57 (1H, m), 7.45-7.49 (5H, m), 8.18-8.19 (1H, m) ； m/z = 421 [M+H]+. 6·(4·芊基·1，4·二氮七圜烷-1-基）·3·(二氟曱基）-[l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 使1-芊基-1，4-二氮七圜炫與6-氣基-3-二氟甲基-1，2,4-三嗤并 [4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法1反應，獲得6-(4-苄基 _1，4_二氮七圜烧-1-基）-3-(二I曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔p井。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (2Η, m), 2.61 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.75 (2H, t), 7.21-7.24 (1H, m), 7.26 (4H, 136689 -114- 200927121 t), 7.41 (1H, d), 7.40-7.55 (1H, m), 8.14 (1H, d) ； m/z = 359 [M+H]+. 實例7 6·六氫吡啶-1-基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-3·胺之製備 使六氫吡啶與3-胺基-6-氣基-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊之混合 物經由一般合成方法2反應，獲得6-六氫吡啶-1-基-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-3-胺。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.63 (6Η, m), 3.53 (4H, t), 6.00 (2H, s), 7.07 (1H, d), 7.72 (1H, d) ； m/z = 219 [M+H]+. ❹實例8 6-(4-二苯甲基六氫吡畊小基)·3·氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-二苯甲基六氫吡畊與3,6-二氣-1，2,4-三唑并[4,3-b]嗒畊 之混合物經由一般合成方法2反應，獲得6-(4-二苯甲基六氫 吡畊-1-基）-3-氣-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s) , 7.21-7.23 (2H, m), 7.33 (4H, t), 7.41 (1H, d), 7.47 (4H, d), 8.11 (1H, d) ； m/z = 405 [M+H]+. ❹你 實例9 6-(4-二苯曱基六氫吡畊_i_基)_3.甲硫基三唑并[4,3 b]嗒畊 之製備 使1-二苯曱基六氫峨畊與6-氣基_3_甲硫基4,2,4-三唑并 [4’3七]嗒畊之混合物經由一般合成方法2反應，獲得6_(4二苯 甲基六氫吡畊-1-基）-3-甲硫基-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.46 (4Η, t), 2.68 (3H, s), 3.58 (4H, t) , 4.39 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.33 (4H, t), 7.47 (4H, d), 136689 •115- 200927121 8.05 (1H, d) ； m/z = 417 [M+H]+. 實例10 6-(4-罕基-1,4-二氮七圜烷：[基）·3_甲硫基·12,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊之製備 使1-苄基-1,4-二氮七圜烷與6-氯基-3-甲硫基-1，2,4-三唑并 [4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法2反應，獲得6_(4_苄基 -1，4-二氮七圜烷-1-基）_3_曱硫基_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.90 (2Η, m), 2.60 (2H, t), 2.67 (3H, s), 2.74 (2H, t), 3.63 (2H, s), 3.72 (2H, t), 3.74 (2H, t), 7.22-7.24 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.26-7.28 (4H, m), 8.01 (1H, d) ； m/z = 355 [M+H]+. 實例11 6-[4-(5-溴基吡啶-2-基）六氫吡岍-1-基]-3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 將1-(5-溴基吡啶-2-基）六氫吡畊與6-氣基-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊在乙醇（7毫升）中之混合物，於8〇 ❹ °C下攪拌20小時。使反應混合物濃縮，並於二氣甲烷（5〇毫 升）與飽和碳酸氫鈉水溶液（25毫升）之間作分液處理。以二 氣曱烧(2 X 50毫升）萃取水相兩次。合併有機相，以水（1〇〇 毫升）洗務，及濃縮，而得殘留物，使其在石夕膠上藉急驟式 層析純化，使用醋酸乙酯作為溶離劑，獲得6-[4-(5-漠基p比咬 -2-基）六氫ρ比'^井-1-基]-3-(三敗甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]»答p井 (0.353 克，73.4%)。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.64-3.77 (8Η, m), 6.90 (1H, d), 7 65 (1H, d), 7.71-7.76 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m), 8.29 (1H, d) ； m/z = 43〇 136689 -116- 200927121 並未指定（Br). 實例12 4-((4-(8-甲基-3_(三氟甲基H1，2,4]三唾并[4,3_b]塔呼各基）六氫说 呼_1·基）甲基）苯甲腈之製備 將丨-⑷氰基苄基)-六氫吡啡（0.158克，0.79毫莫耳）與6-氣基 _8_甲基_3_(三氟甲基HU，4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.062克，0.26毫 莫耳）在乙醇（5毫升）中之混合物加熱至7〇°c，歷經2〇小時。 使反應混合物冷卻，然後濃縮，獲得不揮發性殘留物，使 ® 其在矽膠上藉急驟式層析，使用醋酸乙酯在二氣甲烷中之 漸增梯度液純化，獲得4-((4-(8-甲基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔啡-6-基）六氫吡啡基）甲基）苯甲腈（〇 〇676克， 64.3%) ’ 為白色固體；iH NMR 光譜（CDCl3) 6 247 255 (4Η，呦， 2.61 (3Η, d), 3.50-3.60 (6H, m), 6.72-6.76 (1H, m), 7.42 (2H, d), 7.57 (2H, d) ； m/z 402.69 (M+l)+. 作為起始物質使用之6_氣基_8_甲基_3_(三氟甲基）12 4]三 ^ 唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成 6·氣基甲基嗒畊_3·基肼與6·氯基_5_曱基嗒畊_3基肼之混合 物之製備 將肼水合物（1.79毫升，36.81毫莫耳）添加至3,6_二氯_4•甲基 嗒畊（0.50克’ 3.07毫莫耳）在水（1〇毫升）中之經攪拌懸浮液 内，並將反應混合物在8〇°c下加熱4小時。使反應混合物冷 卻，且於減壓下蒸發，獲得3·氯基_6_肼基斗曱基嗒畊化合物 與6-氣基-3-肼基-4-甲基嗒畊之混合物（〇 452克），為灰白色固 體’使用之而無需進一步純化。159 41 (M+1)+ 136689 -117· 200927121 6-氣基-7-甲基-3-(三氟甲基Hi#]三唑并[4,3-b]嗒畊與6-氯基 -8-甲基-3-(二氣甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]«荅井之製備 將3-氯基-6-胼基-4-甲基嗒畊化合物與6_氯基_3肼基_4_甲基 °合畊之混合物（0.200克）在三氟醋酸（1〇毫升）中之懸浮液，於 回流下加熱20小時。使反應混合物冷卻，然後濃縮，獲得 不揮發性殘留物’使其在矽膠上藉急驟式層析，使用二氣 甲烧作為溶離劑純化’獲得純溶離份為：6_氣基_8_甲基_3_(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.0620克），為白色固體。1H ® NMR (CDC13)占 2.74 (3H，d)，7.05 (1H，q) ; m/z 237.37 (M+l)+ ;與 6-氯基-7-曱基-3-(三氟甲基）-[i，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊（0.078克）， 為白色固體。1H NMR (CDC13) 5 2.49 (3H, d)，7.97 (1H, q) ; m/z 237.37 (M+l)+. 實例13 4-((4-(7-甲基-3-(三氟甲基）-[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡•基）六氫吡 喷·1·基）甲基）苯甲腈之製備 ❹ 重複實例12之方法，使用6-氣基-7-曱基-3-(三氟曱基Η1，2,4] 三唾并[4,3-b]嗒畊（0.078克，0.33毫莫耳）與3^(4-氰基苄基）-六 氫峨井（0.199克’ 0.99毫莫耳）之混合物，獲得4-((4-(7-甲基 -3-(三氟甲基）_[12,4]三唑并[4 3_b]嗒畊_6基）六氫吡畊小基）甲 基）苯甲腈(0.099克，75%)。 1H NMR (GDC13) 5 2.37 (3H, d), 2.53-2.63 (4H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 3-57 (2H, s), 7.42 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.73-7.76 (1H, m) ； m/z 402.71 (M+l)+. 作為起始物質使用之6-氣基-7-曱基-3-(三氟甲基）_[i,2,4]三 136689 -118- 200927121 唑并[4,3-b]嗒畊係按實例12中所述製成。 實例14 6-[4·[(4·氣苯基）甲基]六氫峨畊小基].3·(三氟曱基）[12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-[(4-氯本基）曱基]六氫吡畊與6-氯基_3_(三氟甲基）-[丨义斗] 三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗 產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5 #矽膠，19毫 米直控’ 100毫米長度），以水（含有〇 1%氛水）與乙腈之漸 ® 降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-氯苯基）甲基] 六氫比啡-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔1>井。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) d 2.48-2.51 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.56- 3.62 (4H, m)，7.37 (4H，q)，7.57 (1H，d)，8.23 (1H，d)(在 2.5 下之 信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 397 [M+H]+. 實例15 6-[4-[(4-甲氧苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]_3_(三氟甲基）_[1，2,4]三 _ 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 ❹ 使H(4-甲氧苯基）甲基]六氫吡畊與6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]°答畊之混合物經由一般合成方法3反應。 將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //石夕膠， 19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇·ι%氨水）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-甲氧苯基） 甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.44-2.51 (4Η, m), 3.47 (2H, s), 3.57- 3.64 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.91 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.58 (1H, d), 136689 -119- 200927121 8.24 (1H，d)(在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 393 [M+H]+. 實例16 6-[4-(2,6-二甲基苯基）六氫吡畊·1_基]_3_(三氟甲基）·[ι^2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-(2,6-二曱基苯基）六氫吡畊與6-氯基-3-(三氟曱基)-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗 產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5 #矽膠’ 19毫 ® 米直徑’ 10〇毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸 降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(2,6-二甲基苯基） 六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (6Η, s), 3.17 (4H, t), 3.73 (4H, t), 6.95-6.97 (1H, m), 7.00 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d) ； mJz = 377 [M+H]+. 實例17 1·[4·[4·[3-(二氣曱基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]°荅井-6-基]六氫 p比》»井-1. 基]苯基]乙酮之製備 使1-(4-六氫吡畊-1-基苯基）乙酮與6_氣基各(三氟曱基）_ [1，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。 將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //石夕膠， 19毫米直徑，100毫米長度）’以水（含有〇丨％氨水）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得^[44443-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡畊小基]苯基]乙酮。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 5 2.47 (3H, s), 3.56 (4H, t), 3.79 (4H, 136689 •120- 200927121 t), 7.03-7.04 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.84-7.86 (2H, m), 8.30 (1H, d) ； m/z = 391 [M+H]+. 實例18 6-[4-[4,4-雙（4-氟苯基）丁基]六氫吡啼小基]_3·(三氟曱基)_[12 4】 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-[4,4-雙（4-氟苯基）丁基]六氫吡畊與6_氯基_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反 應。將粗產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //石夕 ® 膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[4 4_雙(4_ 氟苯基）丁基]六氫p比啡-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三嗤并[4,3-b] σ荅啡。 1Η NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.34-1.38 (2Η, m), 2.02 (2Η, q), 2.34 (2H, t), 2.42 (4H, t), 3.57 (4H, t), 4.01 (1H, t), 7.09-7.13 (4H, m), 7.32-7.35 (4H, m), 7.58 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 517 [M+H]+. 實例19 ❹ 6-[4_(3,5·二氣吡啶·4-基）六氫p比畊·ι·基]·3·(三氟甲基wye]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-(3,5-一氣p比咬-4-基）六氫p比井與6-氣基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]塔嗜之混合物經由一般合成方法3反應。 將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 a矽膠， 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有〇 1%氨水）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(3,5_二氣吡啶 -4-基）六氫峨畊-1-基]_3_(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4 3七]塔畊。 136689 -121 - 200927121 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.45-3.46 (4H, m), 3.78 (4H, t), 7.67 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.50 (2H, s) ； m/z = 418 [M+H]+. 實例20 1-苯基-8·[3·(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6·基]·1，3,8-三氮 螺[4.5]癸·4·網之製備 ❹ Ο
使1-苯基-1，3,8-三氮螺[4.5]癸-4-酮與6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]二唾并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。 將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //矽膠， 19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇1%氨水）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得苯基_8_[3_(三I 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]-1，3,8-三氮螺[4.5]癸-4-酮。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 5 1.79-1.81 (2H, m), 2.55 (2H, d), 3.79 (2H, d), 4.19-4.22 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.67 (2H, d), 6.71 (1H, t), 7.07-7.09 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.81 (1H, s) ； m/z = 418 [M+H]+. 實例21 6-[4_(4·硝基苯基）六氫吡畊-1-基]_3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啡之製備 使1-(4-頌基苯基）六氫p比〃井與6-氣基-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三 唾并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產 物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化(5 v矽膠，19毫米 直徑，100毫米長度）’以水（含有（U%氨水）與乙腈之漸降 極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(4-硝基苯基）六氫叶匕 畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼。 136689 -122· 200927121 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.66-3.74 (4H, m), 3.76-3.85 (4H, m), 7.06 (2H, d), 7.64 (1H, d), 8.10 (2H, d), 8.30 (1H, d) ； m/z = 394 [M+H]+. 實例22 6_(4-二苯甲基六氫吡畊-1·基）-3•(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4>b] 嗒畊之製備 使1-二苯甲基六氫吡畊與6-氯基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產物 藉 hplc，使用 Phenomenex Luna C18 100A 管柱純化（10 # 石夕膠， 21毫米直徑，150毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與乙腈 之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-(4-二苯曱基六氫 吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) <5 2.46 (4H, t), 3.63 (4H, t), 4.40 (1H, s), 7.21-7.23 (2H, m), 7.32-7.34 (4H, m), 7.46-7.48 (4H, m), 7.54 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 439 [M+H]+. 實例23 6-(4-苯乙基六氫吡畊-1-基)-3-(三氟甲基）·[ι，2,4]三唑并[4,3.b]l^ 畊之製備 使1-本乙基六氫外b p井與6-乳基-3-(三氟曱基）-[ι，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產物藉 hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化(5 y石夕膠，19毫米直徑， 工〇〇毫米長度）’以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混 合物作為溶離劑溶離，獲得6-(4-苯乙基六氫吡，井小基）_3_(三 氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 136689 -123- 200927121 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.60 (6H, m), 2.79 (2H, t), 3.62 (4H, t), 7.18-7.21 (1H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 377 [M+H]+. 實例24 1·六氫吡啶-1-基-2·[4-[3-(三氟甲基）-[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6· 基]六氫吡畊-1-基]乙酮之製備 使2-六氫吡畊-1-基-1-六氫吡啶_ι_基乙酮與6_氣基_3_(三氟 曱基）-[1，2,4]三峻并[4,3-b]塔17井之混合物經由一般合成方法3 ® 反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 # 矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得I六氫吡 咬-1-基-2-[4-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b>荅畊-6-基]六氫吨 啡-1-基]乙嗣。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) <5 1.44 (2H, s), 1.53 (2H, d), 1.58-1.61 (2H, m), 2.58 (4H, t), 3.21 (2H, s), 3.42 (2H, t), 3.48 (2H, t), 3.61 (4H, t), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 398 [M+H]+. o ^ 實例25 6-[4-[(4-甲氧苯基）-苯基甲基]六氫吡啡小基]_3_(三氟曱基 [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-[(4-曱氧苯基）-苯基甲基]六氫吡畊與6_氣基_3_(三氟甲 基）-[1,2,4]二唾并[4,3-b]〇荅p井之混合物經由一般合成方法3反 應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //石夕 膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離’獲得6_[4_[(4_甲氡 136689 -124- 200927121 苯基）-苯基甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) <5 2.45 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.72 (3H, s), 4.34 (1H, s), 6.88-6.90 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.31-7.33 (2H, m), 7.35-7.37 (2H, m), 7.44-7.45 (2H, m), 7.54 (1H, d), 8.25 (1H, d)； m/z = 469 [M+H]+. 實例26 6·[4-[苯基-[4-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊4•基]·3·(三氟甲 © 基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼之製備 使1-[本基-[4-(二乱甲基）苯基]甲基]六氫p比p井與6_氣基_3_(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊之混合物經由一般合成方法 3反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[苯基 -[4-(三氟甲基）苯基]曱基]六氫吡啡]•基]各(三氟曱基）_[12 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊。 〇 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.49 (4Η, m), 3.64 (4H, t), 4.57 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m), 7.35 (2H, t), 7.47-7.48 (2H, m), 7.54 (1H, d), 7.69-7.73 (4H, m), 8.26 (1H, d) ; m/z = 507 [m+H]+. 實例27 6-[4-(6-溴基莕-2_基）磺醯基六氫吡畊小基]-3_(三氟曱基）_[12,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-(6-溴基莕-2-基）磺醯基六氫吡畊與6_氣基_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反 136689 •125- 200927121 應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5以石夕 膠’ 19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有〇1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4-(6-溴基茶 -2-基）#酿基六虱ρ比ρ井-1-基]-3-(三貌甲基）-[1，2,4]三坐并[4,3-b] 〇荅〇井。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4Η, t), 3.72 (4H, t), 7.49 (1H d), 7.81-7.83 (1H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.39 (1H，d), 8.52 (1H，d) ; m/z = 543 並未指定（Br). ❹實例28 N-[[(9aR)-2-[3-(三氟甲基）·[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔併-6-基]-1，3,4,6,7, 8,9,9a-八氫吡啶并[l，6-aMl：畊-7-基]甲基]-2-甲基p套，林_4·胺之製備 使义[[(9说)-2,3,4,6,7,8,9如-八氫-111-吡咬并[1，6-&]吡畊-7-基]甲 基]-2-曱基ρ奎淋-4-胺與6-氣基-3-(三氣曱基）-[1，2,4]三°坐并[4,3-b] 嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產物藉hplc， 使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //石夕膠，19毫米直徑，1〇〇 毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物 〇 作為溶離劑溶離’獲得N-[[(9aR)-2-[3-(三氟曱基>[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]-1，3,4,6’7,8,9,9&-八氫吡啶并[1，6-已]吡畊-7-基]甲 基]-2-曱基p奎ρ林-4-胺。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.10 (1Η, m), 1.24-1.26 (1H, m), 1.69-1.71 (1H, m), 1.79 (1H, d), 1.91-1.94 (1H, m), 1.96 (1H, d), 2.09-2.12 (1H, m), 2.17-2.21 (1H, m), 2.47 (3H, s), 2.70 (1H, d), 2.85-2.87 (1H, m), 2.98 (1H, d), 3.02-3.06 (1H, m), 3.15 (2H, t), 4.13 (1H, d), 4.19 (1H, d), 6.37 (1H, s), 7.05 (1H, s), 7.33-7.36 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.62 (1H, d), 136689 -126· 200927121 7.68-7.69 (1H, m), 8.19 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 497 [M+H]+. 實例29 6_[4-(2,4-二氟苯基）六氫吡畊4基]_3·(三氟曱基三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 使1-(2,4-二氟苯基）六氫吡畊與6_氯基_3_(三氟甲基）^純三 唾并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產 物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //矽膠，19毫米 直徑’ 100毫米長度）’以水（含有〇1%氨水）與乙腈之漸降 ® 極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(2,4-二氟苯基）六氫吡 啡-1-基]-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三》坐并[4,3-b]塔井。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (4Η, t), 3.78 (4H, t), 7.01-7.04 (1H, m), 7.12-7.16 (1H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.29 (1H, d) ； m/z = 385 [M+H]+. 實例30 6-[4-[3·氣基-5-(三氟甲基 >比咬-2-基]-1，4-二氮七園烧·1_基]_3_(三 _ 氟甲基Η1Λ4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
G 使1-[3-氯基-5-(三氟甲基）ρ比咬-2-基]-1,4-二氮七園烧與6-氣 基各(三I曱基）-[1，2,4]三《坐并[4,3-b]。荅p井之混合物經由一般合 成方法3反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱 純化（5 μ石夕膠’ 19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有o.i% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_ [3-氣基-5-(三氟甲基）ρ比唆-2-基]-1,4-二氮七圜院-1-基]·3_(三氟 曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 5 2.04 (2H, d), 3.76 (2H, t), 3.80 (2H, 136689 -127- 200927121 t), 3.96 (2H, d), 4.02 (2H, s), 7.52 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.29 (1H, d) ； m/z = 466 [M+H]+. 實例31 6-[4·[4-(4·氟苯基）-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基）咪唑-1-基]六氫吡啶-1_ 基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 使4-[5-(4-氟苯基）-3-六氫吡啶-4-基咪唑-4-基]-2-甲氧基嘧啶 與6-氯基-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由 一般合成方法3反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18 ® 管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[4-(4-氟苯基）-5-(2-甲氧基嘧啶-4-基）味唑-1-基]六氫吡啶 -1-基]-3-(三氟甲基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.07-2.13 (2Η, m), 2.19-2.21 (2H, m), 3.13 (2H, d), 3.98 (3H, s), 4.43-4.45 (2H, m), 4.76-4.79 (1H, m), 6.96 (1H, d), 7.16 (2H, d), 7.42-7.44 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.56 (1H, d) ； m/z = 540 [M+H]+. ❹ 實例32 6-[4·(2-甲基苯基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）-12,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 使1-(2-曱基苯基）六氫吡畊與6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三 °坐并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反應。將粗產 物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 y矽膠，19毫米 直徑，100毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降 極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(2-甲基苯基）六氫吡 136689 -128- 200927121 畊-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 5 2.32 (3H, s), 3.00 (4H, t), 3.77 (4H, t), 6.99-7.01 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.16-7.18 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.28 (1H, d) ； m/z = 363 [M+H]+. 實例33 6·[4-[(2_氣苯基）甲基]-1，4_二氮七園烷小基]·3_(三氟甲基 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使1-[(2-氯苯基）甲基]-1,4-二氮七圜燒與6-氣基-3-(三氣甲 ® 基Η1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法3反 應。將粗產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5 //矽 膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度）’以水（含有〇1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4七2_氣苯 基）甲基]-1，4-二氮七圜烧-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3七]嗒畊》 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.92 (2Η, m), 2.65-2.70 (2H, q m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d)； m/z = 411 [M+H]+. 實例34 1·[2·[3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]_l，3,3a，4,6,6a-A 氫吡咯并P，4-c>比咯-5-基]丁 -1·酮之製備 使1-(2,3,3&，4,6加-六氫-111-11比略并[3,4-(；]1»比洛-5-基）丁-1-嗣與6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三"坐并[4,3-b]塔啡之混合物經由一般 合成方法3反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 136689 -129- 200927121 OBD管柱純化（5 μ矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以 水（含有0.2%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得1-[2-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]_ l，3,3a，4,6,6a-六氫 ρ比嘻并[3,4-c>比嘻-5-基]丁 -1-酮。 1H NMR (300.132 MHz，DMSO-d6) 5 0.88 (3H，t)，1.51 (2H，六重峰）， 2.16-2.25 (2H, m), 2.94-3.19 (2H, m), 3.25-3.34 (1H, m), 3.35-3.50 (3H, m)，3.54-3.64 (1H, m), 3.66-3.83 (3H, m), 7.24 (1H，d), 8.22 (1H, d)(在 3.3下之信號被水部份遮蔽）；m/z = 369 [M+H]+. 〇 實例35 (lS，5R)-3-[3·(三氟甲基）41^2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6-基]-3,8·二氮 雙環并[3.2.1]辛烷-8·羧酸第三-丁醋之製備 使（lS，5R)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯與6-氣 基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合 成方法3反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XB ridge Prep C18 OBD管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以 水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 ❹ 離，獲得（lS，5R)-3-[3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷各羧酸第三-丁酯。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (9Η, s), 1.59-1.69 (2H, m), 1.76-1.89 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 4.18-4.25 (2H, m), 7.47 (1H, d), 8.20 (1H, d) ； m/z = 399 [M+H]+. 實例36 6-[4-(3·甲基苯基）六氫吡畊小基]·3-(三氟曱基）-[i，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 136689 -130- 200927121 使1-(3-甲基苯基）六氫吡畊二鹽酸鹽與6_氯基_3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三峻并[4,3七]嗒畊之混合物經由一般合成方法4反 應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerm C18管柱純化（5 "矽 膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇1%氨水）與 乙猜之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6 [4_(3_甲基苯 基）六氫峨畊-1-基]-3-(三氟甲基)-12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 2.28 (3Η, s), 3.76 (4H, t), 6.65 (1H, d), 6.80-6.81 (1H, m), 6.83 (1H, s), 7.13 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.29 (1H, d) ® (一部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 363 [M+H]+. 實例37 6-[4·(2_氣苯基）六氫吡畊·i基]_3_(三氟甲基三唑并[4,3 b] 嗒畊之製備 使1-(2-氣苯基）六氫吡畊水合物鹽酸鹽與6_氣基_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法4反 應。將粗產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純化（5以矽 φ 膝’ 19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有0.1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(2_氯苯 基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) 5 3.15 (4H, t), 3.79 (4H, t), 7.08-7.11 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.30 (1H, d) ； m/z = 383 [M+H]+. 實例38 6-[4-(6-氣基萘_2-基）橫醯基六氫吡畊-l_基]-3_(三氟曱基）·[ι，2,4] 三唾并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -131 - 200927121 使1-(6-氯基茶-2-基）橫醯基六氫p比p井鹽酸鹽與6_氣基_3_(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法 4反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XTerra C18管柱純化（5 A石夕膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(6_氣基 莕-2-基）磺醯基六氫吡畊基]_3_(三氟甲基叩，^]三唑并 [4,3-b]塔畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 3.16 (4Η, t), 3.72 (4H, t), 7.49 (1H, d), 7.71-7.72 (1H, m), 7.85-7.86 (1H, m), 8.16 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.53 (1H, d) ； m/z = 497 [M+H]+. 實例39 l-[l-[3-(二氣甲基）-[l，2,4]二唾并[4,3-b]塔啡-6-基]六氮p比唆-4-基]·4Η·3，1_苯并噚畊-2-酮之製備 使1-六氫吡啶-4-基-4Η-3，1-苯并ρ号畊-2-酮鹽酸鹽與6-氣基 -3-(三氟曱基）-[1，2,4]三《坐并[4,3七]。荅畊之混合物經由一般合成 ❹ 方法4反應。將粗產物藉hplc ’使用Waters XTerra C18管柱純 化（5 μ矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有0.1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 1-[1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡-6-基]六氫叶匕°定-4-基]-4H-3，1-苯并咩畊-2-酮。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.97 (2Η, m), 2.53-2.57 (2H, m), 3.22 (1H, d), 4.25-4.28 (1H, m), 4.41-4.43 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.39-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.26 (1H，d)( — 部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 419 [m+H]+. 136689 •132- 200927121 實例40 1-[1-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]-3,4-二氫喹啉-2-酮之製備 使1-六氫吡啶-4-基-3,4-二氫喹啉-2-酮鹽酸鹽與6-氯基-3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法 4反應。將粗產物藉hplc ’使用Phenomenex Luna C18 100A管柱 純化（10 "石夕膠’ 21毫米直徑’ 150毫米長度），以水（含有ο ι% 氨水）與乙猜之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 ® ΗΗΗ三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4- 基]-3，4-二氫喹琳-2-酮。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.85 (2Η, m), 2.43-2.45 (2H, m), 2.61-2.67 (2H, m), 2.80 (2H, t), 3.15-3.18 (2H, m), 4.32-4.36 (1H, m), 4.39-4.41 (2H, m), 7.01-7.03 (1H, m), 7.23-7.26 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 417 [M+H]+. 實例41 6_(5·苄基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2·基）-3-(三氟甲基）-[l，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使（lR，4R)-6-苄基-3,6-二氮雙環并[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽與6-氣基-3-(三It曱基）-[1，2,4]三"坐并[4,3七]塔p井之混合物經由一般 合成方法4反應。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 #矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以 水（含有0.2%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得6-(5-苄基-2,5-二氮雙環并[2.2.1]庚-2-基）-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 136689 •133· 200927121 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.84 (1H, m), 2.00 (1H, d), 2.88 (1H, d), 3.63 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.29-7.31 (2H, m), 7.32 (3H, t)，8.21 (1H，d)(—部份吸收峰被溶劑遮蔽）；jjj/z = 375 [M+H]+. 實例42 6-[4七比啶-2-基甲基）六氫吡畊·1·基]_3_(三氟甲基H1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊之製備 6-(八風？比呼-1-基）-3-(二氟1甲基）_[ι，2,4]三唾并[4,3-b]塔p井以 ® 吡啶-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉 hplc ’ 使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 矽膠，19毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_㈣唆 -2-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基H1，2,4]x唑并[4,3-b]嗒 〇井。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.62 (4Η, m), 3.61-3.66 (4H, ❹ m), 3.68 (2H, s), Ί26-132 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.76-7.82 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.52 (1H, d) ； m/z = 364 [M+H]+. 實例43 3-[[4-[3-(二襄曱基)-[1，2,4]二唾并[4,3-b]«荅p井·6·基]六氫p比p井小基] 甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-甲醯基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5#矽膠，19毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有1% 136689 -134- 200927121 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 3- [[4-[3-(三IL甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1- 基]甲基]苯甲腈。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.57 (4Η, m), 3.60-3.66 (6H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.71 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.79 (1H, s), 8.26 (1H, d) (在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；ni/z = 388 [M+H]+. 實例44 4- [[4-[3-(二氣甲基)-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]<«荅 _ -6-基]六氫 p比呼-1-基] ® 甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫p比畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-曱醯基苯曱腈之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5〆 矽膠’ 19毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得4_[[4_[3-(三 敗甲基Hl，2,4]三n坐并[4,3-b]°荅啡-6-基]六氫p比啡小基]甲基]苯 曱腈。 1Η NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) <5 2.51-2.56 (4H, m), 3.59-3.68 (6H m)，7.53-7.62 (3H, m), 7·82 (2H, d)，8.26 (1H，d)(在 2.5 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 388 [M+H]+. 實例45 6-[4-[(4·氟苯基）曱基]六氫p比啤-1-基]-3-(三氟曱基）_[j_，2,4]三嗅 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫p比p井-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3七]»答p井以4. 氟基苯甲搭之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 136689 -135- 200927121 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 "石夕 膠’ 19毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有i%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(4·氟 苯基）曱基]六氫p比11 井-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三嗤并[4,3-b>答 啩。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.52 (4Η, m), 3.53 (2H, s), 3.58-3.66 (4H, m), 7.17 (2H, t), 7.34-7.41 (2H, m), 7,58 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在 2.5 下之 號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z =： 38i [m+hj+. 〇 實例46 6-[4-[(2-曱基苯基）甲基]六氫吡畊_ι_基]-3_(三氟甲基三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以2- 曱基本曱醒·之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 "石夕 膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含有ι%氨水） ❹ 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離’獲得6-[4-[(2-甲 基本基）甲基]六虱p比啡-1-基]-3-(三氟曱基）-[ι，2,4]三唾并[4,3-b] 嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (3Η, s), 2.49-2.53 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.56-3.61 (4H, m), 7.12-7.18 (3H, m), 7.25 (1H, d), 7 57 (1H d)，8.23 (1H, d)(在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；她=377 [M+H]+. 實例47 6-[4-[(4_甲基苯基）甲基]六氫响1»井·ι_基]_3_(三氟甲基）_[i，2,4]三 136689 -136- 200927121 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基卜似⑷三唑并[4,3勢答呼以4_ 甲基苯曱路之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 μ 矽 膠，19毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6 [4_[(4甲 基苯基）曱基]六氫吡啡-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七] 口答P 井。 ❹ 1H NMR (499.802 MHz, DMSO-d6) <5 2.30 (3H, s), 2.45-2.51 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.56-3.65 (4H, m), 7.15 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d)(在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 377 [M+H]+. 實例48 6-[4-(l，3-苯并嘍唑-2-基甲基）六氫吡畊小基]_3·(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 ❹ 6_(六氫吹畊-1·基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1,3-苯并噻嗅-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法5進行。將粗產物藉hpic，使用waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 v矽膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-(1，3-苯并喳唑_2_基曱基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒吨。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.73 (4Η, t), 3.66 (4H, t), 4.04 (2H, s), 7.40-7.43 (1H, m), 7.46-7.51 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.94 (1H, d), 8.06 (1H, 136689 -137- 200927121 d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 420 [M+H]+. 實例49 6-[4-(1，3·苯并噚唑·2-基甲基）六氫吡畊-l-基]·3_(三氟曱基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒〃井以 1，3-苯并噚唑_2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 /z矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 ® 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-(1，3-苯并噚唑-2-基曱基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.72 (4H, t), 3.65 (4H, t), 3.97 (2H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.59 (1H, d), 7.72-7.77 (2H, m), 8.25 (1H, d)； m/z = 404 [M+H]+. 實例50 ❹‘[[他三氟甲基卜卩从三唑并⑽叫嗒啡各基访氫吡畊小基] 甲基奎啉之製備 6-(六氫咐畊-1-基）_3_(三氟甲基三唑并[4,3 b]嗒畊以 峻啦-4-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化(5 β矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得4_[[4 [3_(三 氟甲基）-[1，2,4]二唾并[4,3-b]塔ρ井-6-基]六氫ρ比η井-1-基]甲基]峰 啦0 136689 138- 200927121 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.65 (4H, t), 3.64 (4H, t), 4.04 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.63-7.67 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.88 (1H, d) ； m/z = 414 [M+H]+. 實例51 6-[4-(l，3-嘍唑-2-基甲基）六氫吡畊·1·基]-3_(三氟甲基）-[1，2,4]三 唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1，3-嘧峻-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 ® 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 //石夕膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有i%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 4嗤-2-基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 6 2.64 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.91 (2H, s), 7.58 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.73 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； ra/z = 370 [M+H]+. i 實例52 6·[4_(1-苯并P塞吩_2_基甲基）六氫吡畊小基]_3•(三氟曱基^，之⑷ 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫外卜井-i_基）_3_(三氟甲基）_[12,4]三唑并[4 3 b]嗒畊以工_ 苯并嘧吩-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hpic，使用waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5M矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有ι% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6 [4 (1-苯并嘧吩冬基甲基）六氫吡畊-工基]-3_(三氟甲基）_[以，4] 136689 -139- 200927121 三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4H, t), 3.65 (4H, t), 3.88 (2H, s), 7.30-7.38 (3H, m), 7.60 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.25 (1H, d)； m/z = 419 [M+H]+. 實例53 6·[4+塞二唑-4-基甲基）六氫吡畊-1·基]·3·(三氟甲基）-[l，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 © 噻二唑斗羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(«*塞 二唑4-基甲基）六氫吡畊基]_3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 4.13 (2H, s), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.10 (1H, s) ； m/z = 371 [M+H]+. 〇實例54 6-[4-[(1·曱基苯并咪唑_2_基）甲基]六氫吡畊小基]_3·(三氟甲 基)-[1»2,4]三唑并[4,3七]嗒嗜之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3-(三氟甲基）_[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以1-曱基苯并咪嗤-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法5進行。將粗產物藉hpic，使用waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 //石夕膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 有1%氛水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 136689 -140- 200927121 得6-[4-[(l-曱基苯并咪唑-2-基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.62 (4Η, t), 3.62 (4H, t), 3.85-3.89 (5H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.57-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, d) ； m/z = 417 [M+H]+. 實例55 6_[4-(峨畊-2·基甲基）六氫吡畊-1·基]·3·(三氟曱基)-[l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啡之製備 ❹ 6-(六鼠p比哨· -1-基）-3-(三敦甲基）-[1，2,4]三0坐并[4,3-b]塔啡以 峨畊-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 以矽膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(咐_ -2-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3七]。答 畊。 ❹ 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.61 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.60-8.62 (1H, m), 8.74 (1H, d)； m/z = 365 [M+H]+. 實例56 2-[[4·[3-(三氟甲基)-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6_基]六氫吡p井小基j 甲基奎啉之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒u井以 喹啉-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 136689 -141- 200927121 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得2_[[4-[3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡畊-1-基]甲基；μ查 淋。 1Η NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.61 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 3.83 (2H, s), 7.55-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, d), 7.71-7.76 (1H, m), 7.96 (2H, t), 8.23 (1H, d), 8.34 (1H, d) ； m/z = 414 [M+H]+. 實例57 ® 6_[4·[(2_甲磺醯基苯基）曱基]六氩吡畊-1-基]_3.(三氟甲 基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氩吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以2-曱磺醯基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 μ矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(2- Ο 曱磺醯基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.60 (4Η, t), 3.44 (3H, s), 3.62 (4H, t), 3.96 (2H, s), 7.58-7.67 (3H, m), 7.70-7.75 (1H, m), 7.99-8.02 (1H, m), 8.27 (1H, d) ； m/z = 441 [M+H]+. 實例58 6-[[4-[3-(三l甲基)·[1，2,4]三峻并[4,3-b]«荅*»井-6-基]六氫p比喷-1-基] 甲基奎噚啉之製備 6-(六氫吡啡小基）-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 136689 -142- 200927121 啥吟淋-6-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 //矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有ι%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[[4_[3_ (三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]甲基] ϊ»套p号琳。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) <5 2.59 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.81 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.86-7.89 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.23 (1H, d), ® 8.91 (1H, d), 8.93 (1H, d) ； mJz - 415 [M+H]+. 實例59 2-[[4·[3·(三氟甲基)_[1，2,4]三唑并[4,3.b]嗒p井_6_基]六氫吡啡·!基] 甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）4:,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以2-曱醯基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱純化（5 H #矽膠’ 19毫米直徑’ 100毫米長度）’以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得2_[[4-[3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡畊-1-基]曱基]苯 甲腈。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4Η, t), 3.63 (4H, t), 3.74 (2H, s), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.69-7.74 (1H, m), 7.84 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 388 [M+H]+. 實例60 6-[4·(1·苯并嘧吩-3-基甲基）六氫吡畊_i_基]·3·(三氟曱基 1366Β9 -143- 200927121 二唾并[4,3-b]嗒畊之製備 ό (’H井_1_基）_3-(三氟甲基叩，2,4]三唑并[4 3 b]嗒畊以卜 苯并塞吩-3-緩曱搭之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進仃。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge prep a8 〇BD管柱 純化（5//矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-(1-苯并P塞吩_3_基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）_[12 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊。 ❹ 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) <5 2.59 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.81 (2H, s), 7.36-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.99 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 419 [M+H]+. 實例61 6·[4-(1，3-ρ塞唑·4-基甲基）六氫吡畊_ι·基]各(三氟甲基三 唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 0 H嘧唑斗羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 y矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(1，3-'•塞唑斗基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4Η, t), 3.62 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.56-7.61 (2H, m), 8.25 (1H, d), 9.06 (1H, d) ； m/z = 370 [M+H]+. 實例62 136689 -144- 200927121 6_[4·[(2-氣苯基）甲基]六氫吡畊·1·基]-3-(三氟曱基）-12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼以2-氣苯甲酸之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將粗 產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 "石夕 膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有1%氨水）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(2-氣苯基） 甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡。 ® 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.59 (4Η, t), 3.61-3.67 (6Η, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.47 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 397 [M+H]+. 實例63 6-[4·(1Η-吲嗓-7-基甲基)六氫P比畊·1-基]_3.(三氟甲基).1^,2,4]三唾 并[4,3-b]嗒啼之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 ^ 1H_啕哚-7-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(ih-M丨嗓-7-基甲基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲基三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4Η, t), 3.64 (4H, t), 3.82 (2H, s), 6.44-6.46 (1H, m), 6.94-7.03 (2H, m), 7.33 (1H, t), 7.48 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d), 10.84 (1H, s) ； m/z = 402 [M+H]+. 136689 -145- 200927121 實例64 3-[[4-[3·(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]"荅畊_6_基]六氫p比畊-1-基] 甲基}4啉之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 喹啉-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 //矽膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離’獲得3_[[4_[3-(三 ϋ 一 氟曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅ρ井-6-基]六氫ρ比喷-1-基]甲基]ρ套 淋。 1Η NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.58 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.76 (2H, s), 7.55-7.62 (2H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 7.97 (1H, d), 8.01 (1H, d), 8.21-8.26 (2H, m), 8.88 (1H, d) ； m/z = 414 [M+H]+. 實例65 5·[[4-[3·(三氟曱基)_[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊.1·基] ^ 甲基]異喹啉之製備 〇 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b>答畊以 異峻淋-5-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 /z矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得5_[[4_[3_ (二氟甲基）-[1，2,4]二。坐并[4,3-b]”荅'»井-6-基]六氫p比p井-i_基]曱基] 異P奎琳。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) (5 2.58 (4H, t), 3.58 (4H, t), 3.95 (2H, s), 136689 •146- 200927121 7.56 (1H，d)，7.61-7.66 (1H，m)，7.74 (1H，d)，8.06 (1H，d)，8.13 (1H，d)， 8.23 (1H, d), 8.53 (1H, d), 9.31 (1H, s) ； m/z = 414 [M+H]+. 實例66 6-[4-(萘_1·基甲基）六氫吡畊小基]·3·(三氟甲基）_[1>2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟甲基HU4]三唑并[4,3七]嗒p井以 莕-1-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5以 ® 矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(茶小基 曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.58 (4Η, t), 3.58 (4H, t), 3.94 (2H, s), 7.43-7.58 (5H, m), 7.83-7.88 (1H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29 (1H, d) ； m/z = 413 [M+H]+. 實例67 0 3-(三氟甲基）-6-[4·[[2·(三氟曱基）苯基]曱基]六氩吡畊小 基]·[1»2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫ρ比〃井-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三嗤并[4,3七]塔p井以 2-(三氟甲基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 //矽膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得3-(三 氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊小基hua三 唑并[4,3-b]嗒畊。 136689 -147- 200927121 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.56 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.67-7.75 (2H, m), 7.84 (1H, d), 8.26 (1H, d)； m/z = 431 [M+H]+. 實例68 6-[4_[(2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍園烯-4_基）曱基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 2,2-二氟4,3-苯并二氧伍圜烯-4-羧曱醛之還原胺化作用係根 ❹ 據一般合成方法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度） ’以水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離，獲得6-[4-[(2,2-二氟-1,3-苯并二氧伍圜烯-4-基）甲基]六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.56 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.67 (2H, s), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d)； m/z = 443 ❹陶]+. 實例69 6-[4·[(1-甲基吲嗓_2-基）甲基]六氫峨p井小基]_3_(三氟曱基)^,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒喷之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以1-曱基吲哚-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱 純化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 136689 -148- 200927121 6-[4-[(l-甲基峭哚-2-基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) <5 2.56 (4H, t), 3.59 (4H, t), 3.70 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.36 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.09-7.13 (1H, m), 7.40 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 416 [M+H]+. 實例70 6-[4_(口塞吩-2-基曱基）六氩吡呼·ι_基]_3_(三氟甲基卜卩一川三嗤并 [4,3-b]嗒畊之製備 〇 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b>荅畊以 嘆吩-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 A矽膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4七塞吩 -2-基甲基）六氫吡畊4•基]_3_(三氟曱基）_[12,4]三唑并[4 31)]嗒 口井。 ❹ 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.55 (4H，t)，3.62 (4H，t), 3.77 (2H，s)， 6.98-7.02 (2H, m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d)； m/z = 369 [M+H]+. 實例71 6·[4-[(1-甲基w嗓_3基）甲基]六氫吡畊小基]·3_(三氟甲基 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨啡+基）_3_(三氟甲基Hu〆]三唑并[4,3_b]塔畊以^ 甲基㈤嗓-3-叛曱駿之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc ,使用Waters XBridge prep C18 〇BD管柱 136689 •149· 200927121 純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1% 氣水）與乙赌之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(1-曱基p弓丨嗓-3-基）甲基]六氫比畊_ι_基]_3_(三氣甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.55 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.70 (2H, s), 3.77 (3H, s), 7.04 (1H, t), 7.15 (1H, t), 7.26 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.67 (1H，d), 8.23 (1H，d)(在 2.55 下之信號，部份於 dms〇 下 方）；m/z = 416 [M+H]+. ❹實例72 6-[4-[(2-氟苯基）曱基]六氫吡畊·ι_基]_3·(三氟曱基三嗤 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以2- 氟基本甲路之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 // 矽膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水）與 φ 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(2-氟苯 基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]»荅 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.55 (4Η, t), 3.59-3.65 (6H, m), 7.16-7.23 (2H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H，d)(在 2.55 下之信號，部份於 DMS〇 下方）；jjj/z = 381 實例73 6·[4-(ρ比啶-4-基甲基）六氩峨喷4•基]·3·(三氣甲基H1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊之製備 136689 -150- 200927121 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼以 吡啶-4-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_()1比咬 -4-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[ι，2,4]三唑并[4,3七>荅 ρ井。 1Η NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.54 (4H, t), 3.60 (2H, s), 3.64 (4H, t), ❹ 7.37 (2H，m)，7.59 (1H，d)，8.26 (1H，d)，8.52-8.55 (2H，m)(在 2.54 下之 信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 364 [M+H]+. 實例74 6-[4-[(3-甲確酿基苯基）甲基]六氫p比》*^·ι·基]_3·(三氟甲 基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-曱磺醯基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 Ο 化(5 β矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(3-曱磺醯基苯基）曱基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.53 (4Η, t), 3.21 (3H, s), 3.62 (4H, t), 3.66 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.63 (1H, t), 7.69 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.24 (1H, d) ； m/z = 441 [M+H]+. 實例75 136689 -151- 200927121 6-[4·[(2-甲氧苯基）甲基]六氫吡畊4_基]_3_(三氟甲基）^純三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟甲基叩如]三唑并[4,3-b]嗒畊以2-曱氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度）’以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(2_曱 氧苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] ❹。荅。井。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52 (4Η, t), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.77 (3H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 6.98 (1H, d), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.35 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d) ; m/z = 393 [M+H]+. 實例76 6-[4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯-5_基甲基）六氫吡畊小 基]-3-(三氟甲基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]»荅畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 〇 2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯-5-羧甲醛之還原胺化作用係根 據一般合成方法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度） ，以水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離，獲得6-[4-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸圜烯-5-基甲基）六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52 (4Η, t), 3.50 (2H, s), 3.59 (4H, t), 4.19-4.25 (4H, m), 6.73-6.80 (2H, m), 6.87-6.89 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 136689 -152- 200927121 (1H, d) ； m/z = 421 [M+H]+. 實例T7 6-[4-(lH-啕哚-5-基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）_[i，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1H-啕哚-5-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有氨 ® 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(1Η-W哚-5-基曱基）六氫吡畊-1_基;]_3_(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.52-2.54 (4Η, m), 3.58-3.63 (6H, m), 6.38-6.41 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.32 (1H, t), 7.35 (1H, d), 7.47 (1H, s)，7.58 (1H，d), 8.24 (1H, d), 11.02 (1H, s)(在 2.52 下之信號於 DMSO 下方）；m/z = 402 [M+H]+. 實例78 6-[4-(lH-，弓丨哚-6·基甲基）六氫吡畊_i_基]·3_(三氟甲基三唑 并[4,3-b]嗒啼之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1H-W嗓-6-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 #矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度）’以水（含有i%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(ih-吲嗓-6-基甲基）六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲基）_[12,4]三唑并 136689 -153· 200927121 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.51-2.55 (4H, m), 3.60-3.64 (6H, m), 6.38-6.41 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 7.31 (1H, t), 7.35 (1H, s), 7.49 (1H, d)，7.58 (1H, d), 8.24 (1H，d), 10.99 (1H, s)(在 2.51 下之信號於 DMSO 下方）；m/z = 402 [M+H]+. 實例79 6-[4-(吱喃-2-基甲基）六氫吡畊·1·基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 ® 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 呋喃-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4十夫喃 -2-基曱基）六氫吡畊_；[_基]_3_(三氟曱基Huy三唑并[4,3_b]嗒 p井。 ❿ 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.51-2.55 (4Η, m), 3.58 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.33 (1H, d), 6.40-6.44 (1H, m), 7.58 (1H, d), 7.60-7.62 (1H, m), 8.25 (1H’ d)(在2.51下之信號被DMS〇部份遮蔽）；—=353 [M+H]+. 實例80 6_[4-(111^比唾-3·基曱基）六氫吡啡·i基]_3_(三氟甲基阳圳三 嗤并[4,3-b]塔呼之裝備 6 氫吡呼基）_3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1H吡唑-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 136689 •154· 200927121 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有i%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_(ih-叶1： °坐-3-基甲基）六氩吡畊-μ基]_3·(三氟曱基huj]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) 5 2.51-2.54 (4H, m), 3.51-3.65 (6H, m), 6.18 (1H，s), 7.41 (0H，s)，7.55-7.70 (2H，m), 8.24 (1H, d)(在 2.51 下之 信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 353 [M+H]+. ❹實例81 6-[4七比啶_3-基甲基）六氫吡畊·ι·基]·3_(三氟甲基)412,4]三唑并 [4,3_b]嗒啡之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 峨啶-3-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 弘矽膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） φ 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-〇比啶 -3-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 u井。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.50-2.53 (4Η, m), 3.57 (2H, s), 3.60 (4H, t), 7.34-7.39 (1H, m), 7.57 (1H, d), Ί.11-1.16 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.46-8.49 (1H, m)，8.52 (1H, d)(在 2.5 下之信號被 DMSO 吸收峰遮 蔽）；m/z = 364 [M+H]+. 實例82 6-[4-[(3-甲氧苯基）甲基]六氫吡哜·基]·3·(三氟甲基）^2,4]三 136689 •155· 200927121 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-曱氡基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 //矽膠’ 19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(3_甲 氧苯基）曱基]六氫p比畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b] 〇荅哨1。 © 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.49-2.51 (4Η, m), 3.50 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.74 (3H, s), 6.81-6.84 (1H, m), 6.87-6.91 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.56 (1H, d)，8.23 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 393 [M+H]+. 實例83 6-[4·(1Ηη»比咯-2-基甲基）六氫吡畊·ι.基]_3·(三氟甲基三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六風p比51 井-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三《坐并[4,3-b]塔3井以 〇 1H-吡咯-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱純 化（5 //矽膠’ 19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有i%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(1Η-吡咯-2-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）_[i，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.48 (4Η, t), 3.48 (2H, s), 3.60 (4H, t), 5.89-5.92 (1H, m), 5.94 (1H, q), 6.64-6.67 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, 136689 -156- 200927121 d)，10.68 (1H，s)(在 2.48 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 352 [M+H]+. 實例84 6-[4-(2,3-二氫-1·苯并呋喃-5-基甲基）六氫吡，井-1·基]-3-(三氟甲 基）·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 2,3-一氫-1-苯并吱π南-5-缓甲醒之還原胺化作用係根據一般 合成方法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 ❹ OBD管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以 水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得6-[4-(2,3-二氫-1-苯并呋喃·5_基甲基）六氫吡畊小基;|_3_ (三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.47-2.51 (4Η, m), 3.17 (2H, t), 3.45 (2H, s), 3.60 (4H, t), 4.51 (2H, t), 6.71 (1H, d), 7.02 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.58 (1H’ d)’ 8.25 (1H, d)(在 2.47 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）； ❹ m/z = 405 [M+H]+. 實例85 6·[4-(1，3·苯并二氧伍園烯_s基甲基）六氩吡畊小基]_3·(三氟甲 基)-1^1)2,4]二峻并[4,3-1)]1»荅 _ 之製備 6-(六虱吡畊+基）各(三氟曱基Ηι，2,4]三唑并[4,3叫嗒畊以 苯并二氧伍園烯_5_羧甲醛之還原胺化作用係根據一般 口成方法5進行。將粗產物藉冲化，使用界扯紙c比 〇 D &柱純化（5以石夕膠，19毫米直徑，则毫米長度），以 X ( 3有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 136689 -157- 200927121 離，獲得6-[4-(l，3-苯并二氧伍園烯_5_基甲基）六氫吡畊4基]-3_ (三氟曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b>荅啡。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.47-2.50 (4Η, m), 3.46 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.00 (2H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.86 (1H, d), 6.90 (1H, d), 7.58 (1H，d)’ 8.25 (1H，d)(在2.47下之信號被DMSO部份遮蔽）；她= 407 [M+H]+. 實例86 6-[4+塞吩-3-基曱基）六氫吡》»井_ι.基].3.(三氟甲基唑并 ® [4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼以 邊吩-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 "矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有ι%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4十塞吩 3-基曱基）六氫p比p井-1-基]-3-(三氟曱基）_以，2,4]三唾并[4,3七]塔 為 畊。 〇 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) (5 2.47-2.49 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.59 (4H, t), 7.05-7.08 (1H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, d)，8.23 (1H, d)(在 2.47 下之彳§ 说’部份於 DMSO 下方）；m/z = 369 [M+H]+. 實例87 6-[4_[(1·甲基吡咯-2-基）甲基]六氫吡畊_l·基]_3·(三氟甲基卜队以] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫叶匕_ -1-基）-3-(三乳甲基）-[1，2,4]三嗅并[4,3-b]»荅p井以1- 136689 -158- 200927121 甲基〃比咯-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 //矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(1-甲基1»比嘻_2_基）甲基]六氫峨p井小基]三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46 (4Η, t), 3.44 (2H, s), 3.57 (4H, t), 0 3.60 (3H, s), 5.86-5.90 (2H, m), 6.67 (1H, t), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d) (在 2.46 下之 號被 DMSO 部份遮蔽）；ni/z = 366 [M+H]+. 實例88 6·[4-(2,3·二氫-1，4_苯并二氧陸園烯_6_基甲基）六氫吡畊小 基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3七]塔畊之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 2,3-二氫-1,4-苯并二氧陸圜烯羧曱醛之還原胺化作用係根 據一般合成方法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBddge 0 Prep C18 OBD管柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度） ，以水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離’獲得6-[4-(2,3-二氫-1，4-苯并二氧陸園烯_6_基甲基）六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟甲基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46 (4Η, t), 3.40 (2H, s), 3.58 (4H, t), 4.21 (4H, s), 6.74-6.77 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.79 (1H, d), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H，d)(在2.46下之信號，部份於DMS〇下方）；^ = 421 [M+H]+. 實例89 136689 -159- 200927121 6-[4·[(3-甲基咪唑-4-基）甲基]六氫吡畊小基]·3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-甲基咪唑-4-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有i% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(3-甲基咪唑-4-基）甲基]六氫吡畊-1-基]_3-(三氟曱基）· ® [1,2,4]三》坐并[4,3七]塔畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46-2.50 (4Η, m), 3.49 (2H, s), 3.58 (4H, t), 3.62 (3H, s), 6.77 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) (在 2.46 下之信號於 DMSO 下方）；m/z = 367 [M+H]+. 實例90 6_[4-(吱喃·3·基甲基）六氫吡畊-1-基]-3·(三氟甲基)·[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡啡-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 〇 呋喃-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱純化（5 μ矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(唉嗔 -3-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.46-2.49 (4Η, m), 3.39 (2H, s), 3.59 (4H, t), 6.43-6.45 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.57-7.59 (1H, m), 7.61 (1H, t), 136689 200927121 8.23 (1H，d)(在 2.46 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 353 [M+H]+. 實例91 6-[4-[(3-甲基苯基）甲基]六氫p比脅-1-基]-3-(三氟甲基Hu，4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼以3_ 甲基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5 v 矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有ι%氨水）與 ® 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(3-甲基 苯基）曱基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 啡。 1H NMR (499.802 MHz, DMSO) δ 2.29 (3Η, s), 2.47 (4H, t), 3.48 (2H, s), 3.59 (4H, t), 7.06 (1H, d), 7.10 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.21 (1H, t), 7.56 (1H, d)，8.22 (1H, d)(在 2.29 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 377 [M+H]+. & 實例92 ❹ 6-[4-(1Η·苯并咪唑_2_基甲基）六氫吡畊小基]-3•(三氟甲基) [1，2,4]三峻并[4,3_1>]«»荅_之製備
6-(六氫峨啡小基）_3_(三氟甲基三唑并[4,3_b]嗒畊以 1H-苯并咪唑-2-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法5進行。將粗產物藉hplc，使用Waters prep a8 〇BD 管柱，5 "矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-(1Η-苯并咪唑冬基甲基）六氫吡畊小基]冬(三氟曱 136689 -161 - 200927121 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) (5 2.60-2.67 (4H, m), 3.61-3.69 (4H, m), 3.81 (2H, s), 7.09-7.21 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 8.25 (1H, d), 12.33 (1H, s) ； m/z = 403 [M+H]+. 實例93 6-[4-(l_苯并呋喃_2.基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基 三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 0 6 (·/、致咐;井-1-基）-3-(二乱甲基）_[1，2,4]三嗤并[4,3_b]塔井以1- 苯并吱喃-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-(1-苯并呋喃_2·基曱基）六氫吡畊小基]_3 (三氟甲基）_[12,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.58-2.67 (4H, m), 3.59-3.68 (4H, Q 3·76 (2H> s), 6.82 (1H, s), 7.18-7.32 (2H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 8.24 (1H, d) ； m/z = 403 [M+H]+. 實例94 6-[4·(1Η·啕哚-3·基甲基）六氫吡畊小基]_3·(三氟甲基M1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3-(三氟甲基M1，2,4]三唑并[4,3 b]嗒畊以 1H-吲哚-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters幼邱获prep C18 〇BD管柱， 5/i矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含有ι% 136689 -162- 200927121 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-(1Η-吲哚-3-基甲基）六氫吡畊-i_基]_3_(三氟曱基）-[以斗]三 唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) (5 2.51-2.59 (4H, m), 3.54-3.65 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.95-7.03 (1H, m), 7.04-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.36 (1H，d)，7.56 (1H, d), 7.66 (1H，d)，8.22 (1H, d), 10.94 (1H, s)(在 2.5 下 之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 402 [M+H]+. 實例95 〇 3-(三氟甲基）-6-[4-[[3·(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊·心基 [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫p比p井-1-基）-3-(三I曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅井以 3-(三氟甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5 進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 μ矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有i% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得3-(三 ❹ 氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟甲基）苯基]甲基]六氳吡畊小基HH4]三 唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.57 (4Η, m), 3.57-3.69 (6H, m)，7.54-7.71 (5H, m)，8.25 (1H，d)(在 2.5 下之信號被 DMSO 部份 遮蔽）；m/z = 431 [M+H]+. 實例96 6-[4-[(3-氟苯基）甲基]六氫吡畊小基]·3·(三氟曱基）·[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3- 136689 -163- 200927121 氣基苯甲搭之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5以 石夕膠’ 21毫米直徑’ 100毫米長度）’以水（含有0.05%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(3_氣 苯基）甲基]六氫峨p井-1-基]-3-(三氣曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3七]塔 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) <5 2.50-2.56 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.59- 3.66 (4H, m), 7.05-7.21 (3H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 ® (1H，d)(在 2.5 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 381 實例97 6-[4-[(3-氣苯基）甲基]六氫P比畊·1·基]·3_(三氟甲基）-12 4]三峻 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫ρ比_ -1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔p井以3-氣苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法5進行。將粗 產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 β 石夕膠， & 21毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有0.05%氨水）與乙 腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(3-氯苯基） 甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基)_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.54 (4Η, m), 3.56 (2H, s), 3.59- 3.66 (4H，m)，7.27-7.43 (4H，m), 7.58 (1H, d)，8.25 (1H，d)(在 2.5 下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 397 [M+H]+ 實例98 6-[4-[(4,5-二甲呋喃-2-基）曱基]六氫吡畊·i基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]"荅喷之製備 136689 164 200927121 6-(六氫基>3-(三氟曱基）-^4]三唑并[4,3七]嗒畊以 4,5-二曱吱喃_2_羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法6進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 "矽膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 Ί-Ψ 6-[4-[(4,5-一曱吱喃-2-基）甲基]六氫ρ比ρ井基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) (5 1.88 (3H, s), 2.15 (3H, s), 3.45 (2H, ® s)，3.6〇 (4H，t)，6.07 (1H，s)’ 7.58 (1H，d)，8.24 (1H，d)( — 部份吸收峰 被溶劑遮蔽）；m/z = 381 [M+H]+. 實例99 6-[4-(環己基曱基）六氫吡啩-1-基]·3·(三氟甲基）_[1>2,4]三嗤并 [4,3-b]嗒畊之製備 6-(六鼠p比p井-1-基）-3-(三I曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔p井以 環己烷羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法6進行。 q 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化(5 Μ石夕膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-(環己 基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 0.84-0.89 (2Η, m), 1.15-1.18 (1H, m), 1.20-1.26 (2H, m), 1.51-1.54 (1H, m), 1.63-1.69 (3H, m), 1.76 (2H, d), 2.14 (2H, d), 2.46 (4H, t), 3.60 (4H, t), 7.59 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 369 [M+H]+. 實例100 136689 -165- 200927121 6-[4·[(2,2-二氟苯并二氧伍圓烯务基）甲基]六氫吡畊小 基]-3-(二氣甲基)-[ι，2,4]三也并[4,3-b]塔P井之製備 6-(六氫吡畊小基>3•(三氟甲基H1，2 4]三唑并[4,3 b]嗒畊以 2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯_5_羧甲醛之還原胺化作用係根 據一般合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用phen〇menex LmiaC18 100A，l〇#矽膠，21毫米直徑，15〇毫米長度純化， 以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離，獲得6~[4-[(2,2-二氟-U-苯并二氧伍圜烯-5-基）曱基]六氫 峨畊-1-基]-3-(三氟甲基)-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.50-2.55 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.58-3.65 (4H, m), 7.14-7.20 (1H, m), 7.33-7.40 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在 2.5 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 443 [M+H]+. 實例101 6_[4·(1Η-，?丨哚-2-基甲基）六氫吡畊小基]·3·(三氟甲基三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 @ 6-(六氫吡畤-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 1H-峋哚-2-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 μ矽膠，21毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有0.05% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-(1ΚΜ丨哚-2-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) <5 2.52-2.58 (4H, m), 3.58-3.65 (4H, m), 3.68 (2H, s), 6.29 (1H, s), 6.93 (1H, t), 7.02 (1H, t), 7.31 (1H, d), 7.44 136689 -166- 200927121 (1H, d), 7.57 (1H, d), 8.22 (1H, d), 11.00 (1H, s) ； m/z = 402 [M+H]+. 實例102 6-[4-(l，3-苯并二氧伍園烯_4·基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3_(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊以 1，3-苯并二氧伍圜烯斗羧甲醛之還原胺化作用係根據一般 合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 //矽膠，21毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離’獲得6-[4-(1，3-苯并二氧伍圜烯-4-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三I曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3七]塔畊。 1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.54 (4Η, m), 3.51 (2H, s), 3.57-3.61 (4H, m), 5.98 (2H, s), 6.79-6.86 (3H, m), 7.56 (1H, d), 8.22 (1H, d)(在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 407 [M+H]+. 實例103 ❹ 5-[[4_[3-(三故甲基)-[1石4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小基] 曱基}1奎吟淋之製備 6-(六氫叫!：_ -1-基）_3_(三i甲基）_[12,4]三唑并[4,3七]〇荅畊以 峻4淋-5-叛甲酸之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管枉， 5 μ矽膠，21毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 5-[[4-[3·(三氧曱基⑷别三唑并[4,3_b]嗒畊_6_基]六氫吡畊小 基]甲基]峻P号淋。 136689 •167· 200927121 1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.66 (4H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.24 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.85-7.90 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.96 (2H, s) ； m/z = 415 [M+H]+. 實例104 6-[4-(lH-吡咯·3·基曱基）六氫吡_ ·1·基]-3-(三氟甲基）-[l，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫？比_ -1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-1)>荅p井以 1H-吡咯-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 β 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 #矽膠，21毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-(1Η-吡洛-3-基甲基）六氫(τ比畊-1-基]_3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (500.133 MHz, DMSO-d6) δ 2.43-2.48 (4Η, m), 3.36 (2H, s), 3.54-3.60 (4H, m), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.65-6.68 (1H, m), 7.56 (1H, ^ d), 8.21 (1H, d), 10.57 (1H, s) ； m/z = 352 [M+H]+. 實例105 6_[4·[[3-(4-曱基苯氧基）苯基]甲基]六氫吡畤小基]·3·(三氟甲 基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒，井之製備 6-(六氫p比畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔畊以 3-(4-曱基苯氧基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prcp C18 OBD 管柱，5//矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 136689 -168- 200927121 得6-[4-[[3-(4-甲基苯氣基）苯基]曱基]六氫p比井_ι_基]_3·(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3Η, s), 2.49-2.52 (4H, m), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.86-6.88 (1H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 6.96 (1H, s), 7.08 (1H，d), 7.21 (2H, d), 7.34 (1H，t), 7.58 (1H，d)，8.25 (1H，d)(在 2.5 下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 469 [M+H]+. 實例106 N，N-二甲基·4-[[4-[3-(三氟甲基）41^2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 © 氫吡畊-1-基]甲基]苯胺之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-二甲胺基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有0.i% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得N，N-二甲基-4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫 吡畊-1-基]甲基]苯胺。 ❹ 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.45-2.49 (4Η, t), 2.88 (6H, s), 3.31 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.70 (2H, d), 7.13 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) (苄基信號被水遮蔽）；m/z = 406 [M+H]+. 實例107 乂[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[43七]嗒畊-6-基]六氫吡呼小 基]甲基]苯基]乙醯胺之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩以 N-(4-曱醯基苯基）乙酿胺之還原胺化作用係根據一般合成方 136689 -169- 200927121 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得N-[4-[[4-[3-(三氟曱基Hl，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡 畊-1-基]甲基]苯基]乙醯胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3Η, s), 2.50 (4H, t), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.24 (2H, d), 7.54 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.90 (1H，s)(在2.5下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 420 [M+H]+. ®實例108 6-[4-[(4-乙氧苯基）甲基]六氫吡畊_ι·基]三氟甲基三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗜以4- 乙氧基本甲醒之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep Cl8 OBD 管柱，5 /z 矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇.1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-
V 乙氧苯基）曱基]六氫吡畊-1-基]_3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3Η, t), 2.48 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 4.02 (2H, q), 6.89 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； ra/z = 407 [M+H]+. 實例109 6-[4-[(4· 丁氧基苯基）甲基]六氩吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 136689 -170- 200927121 6-(六氫？比p井-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔<*井以4-丁氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉 hplc ’ 使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 v 矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(4_ 丁乳基本基）甲基]六虱'^比p井-1-基]-3-(三氣甲基）-[1，2,4]三β坐并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3Η, t), 1.41-1.48 (2H, m), 1.67-1.73 (2H, m), 2.48 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.96 (2H, t), 6.89 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) m/z = 435 [M+H]+. 實例110 6-[4-[(3-硝基苯基）甲基]六氫吡畊·ι_基]_3·(三氟甲基）^2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-硝基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 "石夕 膠’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(3_确 基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4Η, t), 3.62 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.57 (1H, d), 7.64 (1H, t), 7.80 (1H, d), 8.12-8.15 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, d) ； m/z = 408 [M+H]+. 實例111 136689 -171 - 200927121 6-[4-[(4-頌基苯基）甲基]六氫吡畊·i基]-3_(三氟甲基H1，24]s 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨吨小基）-3-(三氟曱基三唑并[4,3-b]塔畊以4-硝基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5〆石夕 膠’ 30毫米直徑’ 1〇〇毫米長度純化，以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4 [(4硝 基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] ❹。荅畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4Η, t), 3.64 (4H, t), 3.71 (2H, s)’ 7.60 (1H, d), 7.65 (2H，d)，8.23 (2H，d)，8.26 (1H，d)，m/z = 408 [M+H]+. 實例112 ]^-二甲基-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3小]嗒畊-6-基] 六氫吡畊-1·基]甲基]苯氧基]丙·1·胺之製備 ❽ 6-(六氫吡畊小基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 4-(3-二甲胺基丙氧基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得N，N-二曱基-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]甲基]苯氧基]丙-1-胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.81-1.87 (2Η, m), 2.15 (6H, s), 2.36 (2H, t), 2.49 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.98 (2H, t), 6.89 (2H, d), 136689 -172· 200927121 7.23 (2H, d)，7.58 (1H, d)，8.25 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMSO 部 份遮蔽）；m/z = 464 [M+H]+. 實例113 6-[4-[(4-四氫p比洛-1-基苯基）曱基]六氫峨畊基]_3·(三i甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫？比p井，1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三〇坐并[4,3-b]塔p井以4-四氫吡咯-1-基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 7 進行。將粗產物藉 hplc，使用 Phenomenex Luna C18 100A，10 以矽膠，21毫米直徑’ 150毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-四氫ρ比洛-1-基苯基）甲基]六氫ρ比畊+基]各(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.92-1.97 (4Η, m), 2.46 (4H, t), 3.21 (4H, t), 3.40 (2H, s), 3.59 (4H, t), 6.50 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 432 [M+H]+. 實例114 6·[4·[[4·[(2-甲基丙-2-基）氧基]苯基]甲基]六氫吡畊小基]_3(三 氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]»荅畊之製備 6-(六氫峨畊-1—基）_3_(三氟甲基叩^]三唑并[4,3_b]嗒畊以 4-[(2-甲基丙-2-基）氧基]苯甲醛之還原胺化作用係根據一般 合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters纽而职c18 〇BD管柱，5/z矽膠，3〇毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以 水（3有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得孓屮讲-似-甲基丙-2-基）氧基]苯基]甲基]六氫吡畊小 136689 -173- 200927121 基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (9Η, s), 2.48-2.52 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.94 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.50下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 435 [M+H]+. 實例115 6·[4-[(4-丙-2-基氧基苯基）曱基]六氫p比呼_ι·基]·3·(三襄曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-丙-2-基氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有αΐ% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-丙-2-基氧基苯基）曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (6Η, d), 2.49 (4H, t), 3.46 (2H, Q s)> 3.61 (4H, t), 4.56-4.61 (1H, m), 6.88 (2H, d), 7.22 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8·25 (1H, d)(在2·49下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 421 [M+H]+. 實例116 3_(三氟甲基）_6-[4-[[3·(三氟甲基硫基）苯基]甲基]六氫吡畊·1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
6-(六氫吡畊小基）各(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡以 3-(三氟甲基硫基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XB]idge prep ci8 〇BD 136689 -174- 200927121 管柱’ 5 "矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得3-(三氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟甲基疏基）苯基]曱基]六氫吡畊 -1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4Η, m), 3.63 (6H, d), 7.54 (1H, t)，7.59 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.70 (1H，s)，8.26 (1H，d)(在 2.54 下 之k號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 463 [m+H]+. 實例117 6-[4-[(4-p比啶-3-基苯基）甲基]六氫吡畊_i_基;|·3·(三氟甲基 三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-峨咬-3-基苯甲酸之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 #石夕膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含有〇 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 Q 6-[4-[(4_吡啶各基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4Η, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.48-7.51 (3H, m), 7.59 (1H, d), Ί,12 (2H, d), 8.07-8.10 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.57-8.58 (1H, m), 8.91 (1H, d) ； m/z = 440 [M+H]+. 實例118 6-[4-[(3-溴苯基）曱基]六氩吡啡小基]-3_(三氟曱基M1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氳吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）·[12,4]三唑并[4 3 b]嗒畊以3_ 136689 -175- 200927121 溴基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5以矽 膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6 [4七3_漠 苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.54 (4Η, m), 3.56 (2H, s), 3.63 ❹(4H, t), 7.32 (1H, t), 7.35-7.37 (1H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, s), 7.59 (1H，d)，8.25 (1H，d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）； m/z = 441並未指定（Br). 實例119 6-[4-[[3_(4-氣苯氧基）苯基]甲基】六氫吡岍基]_3_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒p井以 3-(4-氯苯氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 ^ 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱，5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離’獲得 6-[4-[[3-(4-氯苯氧基）苯基]甲基]六氫吡畊小基]_3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.53 (4Η, m), 3.56 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.94-6.96 (1H, m), 7.03-7.06 (3H, m), 7.15 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.43-7.46 (2H，m), 7.59 (1H, d)，8.25 (1H，d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 489 [M+H]+. 136689 •176· 200927121 實例120 6 [4 [[3-(4-甲氧基本氧基）苯基]甲基]六氫咐呼小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔井之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3_(三氟甲基M1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊以 3- (4-甲氧基苯氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[[3-(4-曱氧基苯氧基）苯基]甲基]六氫吡畊小基]_3(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.51 (4Η, m), 3.52 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.76 (3H, s), 6.81-6.83 (1H, m), 6.93 (1H, s), 6.96-6.98 (2H, m), 7.01-7.02 (2H, m), 7.05 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.50下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 485 實例121 4- [[4-[3-(二象甲基)-[1>2,4]二嗤并[4,3-1)]"荅呼-6-基]六氫〃比啡-1_基] 甲基]苯甲酸甲酯之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4- 甲醢基苯曱酸甲醋之逛原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱， 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三。圭并[4,3-b]塔井-6-基]六氫p比p井_1_ 基]甲基]苯曱酸曱酯。 136689 -177- 200927121 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (4H, t), 3.62-3.64 (6H, m), 3.86 (3H，s)，7.51 (2H, d)，7.59 (1H, d), 7.95 (2H，d), 8.25 (1H，d)(在 2.53 下 之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 421 [m+H]+. 實例122 6-[4·[(4·第三-丁基苯基）甲基]六氫吡_ _ι·基]·3·(三氟甲基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-.第三-丁基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有o.i% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-第三-丁基苯基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 1.29 (9H, s), 2.49-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.26 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) q (在2.50下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 419 [M+H]+. 實例123 6-[4-[[4_(2-甲基丙基）苯基]甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基)-[1»2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊小基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 4-(2-曱基丙基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱，5 //矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 136689 -178- 200927121 6-[4-[[4-(2-甲基丙基）苯基]甲基]六氫P比畊· ；[_基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6Η, d), 1.81-1.86 (1H, m), 2.44 (2H, d), 2.48-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.13 (2H, d), 7.24 (2H，d)，7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在 2.49 下之信號被 DMSO 部份 遮蔽）；m/z = 419 [M+H]+. 實例124 6·[4_[[6·(4_曱基苯基）硫基吡啶-3·基]曱基]六氫吡畊小基]·3·(三 氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 6-(4-曱基苯基）硫基吡啶_3_羧甲醛之還原胺化作用係根據一 般合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 μ矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化， 以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離，獲得6-[4-[[6-(4-曱基苯基)硫基υ比咬-3-基]甲基]六氫ρ比呼 0 小基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.38 (3Η, s), 2.48-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.89 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.59 (2H, d), 8·25 (1H, d), 8.34-8.34 (1H, m)(在 2.50 下之信號被 DMSO 部份遮 蔽）；m/z = 486 [Μ+Η]+· 實例125 6-[4-[[3·(4-氟苯基）苯基]甲基]六氫吡畊_1-基]·3-(三氟曱基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 136689 -179- 200927121 3- (4-氟苯基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 /z矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[[3-(4-氟苯基）苯基]甲基]六氫吡畊·μ基]_3_(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4Η, t), 3.63-3.64 (6H, m), 7.28- 7.32 (2H, m), 7.35 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.57 (3H, d), 7.70-7.73 (2H, m), 8.25 (1H, d) ； m/z = 457 [M+H]+. 實例126 6-[4-[[4-(4-氟基苯氧基）苯基]甲基]六氫吡畊小基]_3-(三氟甲 基)-[1；2,4]三唑并[4,3-b]嗒，井之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以
4- (4-氟基苯氧基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD Q 管柱’ 5 "矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[[4-(4-氟基苯氧基）苯基]曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氣甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.51-2.53 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 6.97 (2H, d), 7.05-7.09 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.34 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H，d)(在 2.51 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）； m/z = 473 [M+H]+. 實例127 136689 -180- 200927121 6-[4-[(4-溴苯基）甲基]六氫吡，井-1-基]-3-(三氟曱基Hl，2,4]三嗤 并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啡以4->臭基苯甲酸之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉 hplc ’ 使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 石夕 膠，30毫米直徑’ 1〇〇毫米長度純化，以水（含有〇·ι%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(4_漠 義 本基）甲基]六氫p比p井-1-基]-3-(三瓦甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4Η, m), 3.53 (2H, s), 3.62 (4H，t), 7.31 (2H，d), 7.54 (2H，d), 7.58 (1H，d)，8.25 (1H，d)(在 2.50 下 之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 443並未指定（ΒΓ). 實例128 Ν,Ν-工乙基_4-[[4-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒井-6-基]六 氫吡畊·1·基]曱基]苯胺之製備 Q 6_(六氫吡畊小基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以4- 二乙胺基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 #石夕膠’ 30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含有〇 1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得Ν，Ν_ 二乙基-4-[[4-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]«荅畊-6-基]六氫 吡畊-1-基]甲基]苯胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (6Η, t), 2.47 (4H, t), 3.39 (2H, s)，3.60 (4H，t)’ 6·62 (2H，d)，7.09 (2H，d), 7.58 (1H，d), 8.24 (1H, d)(胺 136689 200927121 基亞甲基信號被水遮蔽）；m/z = 434 [M+H]+. 實例129 6_[4-[(4-甲硫基苯基）甲基]六氫吡畊_ι_基]-3-(三氟曱基h124] 三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫p比11 井-1-基）-3-(三氧甲基）-[1，2,4]三。坐并[4,3-b]»荅β井以4_ 曱硫基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉 hplc ’ 使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(4_ 曱硫基本基）曱基]六虱峨**井-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) ^ 2.48 (3H, s), 2.49-2.51 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.25 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.50下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 4Q9 [m+hj+. 實例130 φ 6-[4-[(4·丙-2-基苯基）甲基]六氫吡畊·1_基]_3·(三氟甲基）-12,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼以4- 丙-2-基苯甲搭之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5以 碎膠’ 30宅米直徑’ 1〇〇毫米長度純化，以水（含有〇 1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(4_ 丙-2-基苯基）曱基]六氫吡畊-1·基]各(三氟曱基）似⑷三唑并 [4,3-b]嗒啡。 136689 -182- 200927121 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) d 1.21 (6H, d), 2.48-2.51 (4H, m), 2.86-2.91 (1H, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.21 (2H, d), 7.25 (2H, d), 7.58 (1H，d)，8.25 (1H, d)(在 2.49 下之信號被 DMS〇 部份遮蔽）； m/z = 405 [M+H]+. 實例131 6-[4_[[4-(三氣甲氧基）笨基]甲基]六氫吡_小基]_3·(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6_(六氫吡畊小基）各(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊以 4-(二氟甲氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 μ矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 传6-[4-[[4-(二氟曱乳基）苯基]曱基]六氫p比〃井小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) ^ 2.51-2.54 (4H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 0 (4H’ t)，734 (2H，d)’ 7.48 (2H，d)，7.59 (1H, d), 8.26 (1H，d)(在 2.52 下 之#號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 447 [M+H]+. 實例132 6-[4·[[4-(4•氣苯氧基）苯基]甲基]六氩峨喷小基]_3·(三氟曱 基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 4-(4-氯苯氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱’ 5 #矽膠’ 30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含有 136689 -183- 200927121 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[[4-(4-氯苯氧基）苯基]甲基]六氫峨喷小基]_3_(三氣甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.51-2.54 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.01-7.04 (4H, m), 7.36-7.38 (2H, m), 7.42-7.45 (2H, m), 7.59 (1H, d)，8.26 (1H，d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 489 [M+H]+. 實例133 6-[4-[(4·乙炔基苯基）甲基]六氫吡畊小基]-3·(三氟甲基^以，^] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以4-乙炔基本曱搭之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5以 矽膠，30毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含有〇1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4七4_ φ 乙炔基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4Η, m), 3.57 (2H, s), 3.62 (4H，t)，7.36 (2H，d)，7.46 (2H，d), 7.59 (1H，d), 8.25 (1H, d)(在 2.52 下 之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 387 [M+H]+. 實例134 6-[4-[(4-峨咬-2-基苯基）甲基]六氫峨_ -1-基]·3·(三氟曱基)_[i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4- 136689 -184- 200927121 p比啶-2-基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 /Z矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-吡啶-2-基苯基）曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56 (4Η, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, ❹ t), 7.34-7.37 (1H, m), 7.47 (2H, d), 7.60 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.07 (2H, d), 8.25 (1H, d), 8.67-8.68 (1H, m) ； m/z = 440 [M+H]+. 實例135 6-[4-[(4_乙基磺醢基苯基）甲基]六氫吡畊4基]·3_(三氟曱基）_ [1,2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-乙基磺醯基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， Q 5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有0.1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-乙基績醢基苯基）甲基]六氫晚_小基]_3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3Η, t), 2.55 (4H, t), 3.24-3.29 (2H, m), 3.64 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.64 (2H, d), 7.87 (2H, d), 8.26 (1H，d)(在3.27下之信號被水部份遮蔽）；—=奶％+11]+ 實例136 6-[4·[(3·丙-2-烯氧基苯基）甲基]六氫吡畔小基]_3_(三氟甲 136689 •185- 200927121 基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3-(三氟甲基）-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-丙-2-烯氧基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 W石夕膠’ 30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(3-丙-2-烯氧基苯基）曱基]六氫吡，井小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4Η, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.56-4.58 (2H, m), 5.25-5.28 (1H, m), 5.38-5.43 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.25 (1H, t), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H，d)(在 2.51 下之信號被 DMSO 遮蔽” m/z = 419 [M+H]+. 實例137 6-[4-[(6-氣基吡啶.3·基）甲基]六氫吡，井-ΐ·基]_3_(三氟甲基h1>2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊小基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以6-氯峨咬-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 //矽膠’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇 1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(6-氣基吡啶-3-基）甲基]六氫吡畊—μ基]_3_(三氟曱基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4Η, m), 3.60 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.82-7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.37 136689 -186- 200927121 (1H，d)(在 2.53 下之信號被 DMS〇 部份遮蔽）；m/z = 398 [M+H]+. 實例W8 扑[3-[[4-[3-(三氟甲基>[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊.6-基]六氫吡畊-1_ 基]甲基]苯基]乙醯胺之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 N-(3-甲醯基苯基）乙醯胺之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 //矽谬，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 ® 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得N-[3-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 畊-1-基]甲基]苯基]乙醯胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (3Η, s), 2.50-2.53 (4H, m), 3.51 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.00 (1H, d), 7.25 (1H, t), 7.51 (1H, d), 7.56-7.61 (2H, m)，8.25 (1H，d)，9.90 (1H，s)(在 2.51 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z =420 [M+H]+. ¢) 實例139 6-[4·[(4·丙-2-烯氧基苯基）曱基]六氩吡呼小基]-3_(三氟曱 基）-[1»2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫叶1：畊-1-基）-3-(三氟甲基）-⑴以三唑并[4,3-b]塔畊以4-丙-2-烯氧基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱， 5 y矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-丙-2-烯氧基苯基）曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 136689 -187- 200927121 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.49 (4H, t), 3.47 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.55-4.57 (2H, m), 5.25-5.28 (1H, m), 5.38-5.42 (1H, m), 6.02-6.09 (1H, m), 6.92 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 419 [M+H]+. 實例140 Ν,Ν-工曱基-2-[4-[[4_[3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唾并[4,3-1>]»荅 _ _6-基] 六氫吡畊-1-基]甲基]苯氧基]乙胺之製備 〇 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 4-(2-二甲胺基乙氧基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 β矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得Ν，Ν-二曱基-2-[4-[[4-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡畊小基]甲基]苯氧基]乙胺。 Q 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (6Η, s), 2.47-2.51 (4H, m), 2.62 (2H, t), 3.47 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.04 (2H, t), 6.91 (2H, d), 7.23 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 450 [M+H]+. 實例141
NjN_二甲基-4_[[4-[3_(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 氫峨畊-1-基]曱基]苯甲醯胺之製備 6-(六氫吡畊小基）·3_(三氟甲基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以4-甲醯基-N，N-二甲基苯曱醯胺之還原胺化作用係根據一般合 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 136689 -188 - 200927121 OBD管柱，5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得N，N-二曱基-4-[[4-[3-(三氟甲基）_[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基]六氫叶b畊-1-基]曱基]苯甲醢胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.55 (4Η, m), 2.90-3.02 (6H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.37-7.41 (4H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.53下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 434 [m+H]+. 實例142 ® 6·[4·[(6-甲氧基峨咬-3-基）曱基]六氫p比畊-1-基]-3-(三氟曱 基Η1Λ4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡啼-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以6-曱氧基吡啶-3-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱’ 5 y石夕膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(6-甲氧基吡啶-3-基）曱基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲 Ο 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4Η, m), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 3.85 (3H, s), 6.81 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.66-7.68 (1H, m), 8.09 (1H，d), 8.25 (1H, d)(在 2.50 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 394 [M+H]+. 實例143 6-[4-[(6·嗎福啉-4-基吡啶-3·基）甲基]六氫吡啩小基]-3-(三氟甲 基)-[1»2,4]三唑并[4,3-b]嗒嗜之製備 136689 -189- 200927121 6-(八氫吡啡-ΐ·基）_3_(三氟曱基）_[12,4]三唑并[4,3 b]嗒畊以& 嗎福啉_4_基吡啶各羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5以矽膠，30毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[(6_嗎福啉冰基吡啶各基）曱基]六氫吡畊+基砂(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 ❹ 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.47-2.51 (4Η, m), 3.41-3.45 (6H, m), 3.60 (4H, t), 3.70 (4H, t), 6.83 (1H, d), 7.51-7.54 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.05 (1H, d)，8.25 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMSO 部份遮蔽。一 部份信號被水扭曲）；m/z = 449 [M+H]+. 實例144 6-[4-[(6-苯氧基吡啶_3_基）甲基]六氩吡畊小基]·3_(三氟甲 基)-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(六氫咐畊-1-基）_3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以6-0 苯氧基吡啶-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱’ 5 //矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含有 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(6-苯氧基吡啶-3-基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 2.51-2.54 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4HS t), 7.02 (1H, d), 7.12-7.14 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.41-7.44 (2H, m)，7·59 (1H，d), 7.81-7.83 (1H，m)，8.09 (1H，d)，8.25 (1H, d)(在 2.52 136689 •190· 200927121 下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 456 [M+H]+. 實例145 6-[4-[(3-乙炔基苯基）甲基]六氫吡畊小基].3-(三氟曱基）·[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-乙炔基苯甲路之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 " 矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有氨 w 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(3- 乙炔基苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4Η, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.17 (1H, s), 7.37-7.41 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 387 實例146 ❹ 乂[4-[[4-[3-(二氟甲基)-[1>2,4]二嗤并[4,3-1)]°荅併-6-基]六氮1*比呼_1_ 基]甲基]苯基]胺基曱酸第三-丁酯之製備 6-(六氩吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-12,4]三唑并[4,3-b]塔呼以 N-(4-甲醯基苯基）胺基曱酸第三-丁酯之還原胺化作用係根 據一般合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純 化’以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶 離劑溶離’獲得N-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊 -6-基]六氫吡畊小基]甲基]苯基]胺基甲酸第三_丁酯。 136689 -191· 200927121 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (9H, s), 2.48 (4H, t), 3.46 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.20 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.29 (1H, s) ； m/z = 478 [M+H]+. 實例147 6-[4-[(6_乙氧基吡啶-3·基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]"荅啡之製備 6-(六氫峨畊-1-基）-3-(三氟曱基Huy三唑并[4 3_b]a荅畊以6_ 乙氧基峨啶-3-羧甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 ❹ 7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱，5以矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有 0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(6-乙氧基吡啶-3-基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 132 (3Η, t), 2.48-2.51 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.30 (2H, q), 6.78 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.64-7.67 0 (1H, m)’ 8.06 (1H，d)’ 8.25 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMSO 部份 遮蔽）；m/z = 408 [M+H]+. 實例148 6-[4·[(6·丙-2-基氧基p比咬-3·基）甲基]六氫p比畊·i•基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三峻并[4,3-b]"荅啡之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3-(三氟甲基）4^4]三唑并[4,3 b]嗒畊以6_ 丙-2-基氧基吡啶_3_羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法7進行。將粗產物藉hpic，使用Waters prep匚18 管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含 136689 -192- 200927121 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[(6-丙-2-基氧基吡啶-3-基）甲基]六氫吡畊小基]_3_(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (6Η, d), 2.49-2.52 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 5.21-5.26 (1H, m), 6.72 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.62-7.65 (1H，m)，8.06 (1H, d)，8.25 (1H, d)(在 2.50 下之信號被 DMSO 部 份遮蔽）；m/z = 422 [M+H]+. 實例149 ® [3·[[4-[3_(三氟甲基）-[l，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒喷-6·基]六氫吡畊·1_ 基]甲基]苯基]甲醇之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 3-(羥甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 //矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有o.l% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 ^ [H[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1- 基]曱基]苯基]甲醇。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.50-2.53 (4Η, m), 3.54 (2H, s), 3.62 (4H, t), 4.51 (2H, d), 5.15 (1H, t), 7.21 (2H, t), 7.28-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, d)，8.25 (1H, d)(在 2.51 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 393 [M+H]+. 實例150 Ν·[3-[[4-[3·(三氟甲基)_[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6·基]六氫吡畊·1-基]甲基]苯基]甲烷磺醢胺之製備 136689 -193- 200927121 6心、氫吡畊小基）_3_(三氟甲基）三唑并[4,3 b]嗒畊以 N-(3-甲醯基苯基）曱烷磺醯胺之還原胺化作用係根據一般合 成方法7進行。將粗產物藉hpic，使用Waters迎细％ prep cig OBD官柱，5 #矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以 水（3有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得N-PItH三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基] 六氫峨畊-1-基]甲基]苯基]甲烷磺醯胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.54 (4Η, m), 2.99 (3H, s), 3.53 ® (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, t), 7.59 (1H’ d), 8_25 (1H, d), 9.69 (1H，s)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部 份遮蔽）；m/z = 456 [M+H]+. 實例151 甲烷磺酸[3·[[4-[3·(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒喷-6-基]六 氫吡畊·1·基]甲基]苯基]酯之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 甲烧峡酸（3-甲醯基苯基）S旨之還原胺化作用係根據一般合 〇 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得甲烷磺酸[3-[[4-[3-(三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 -6-基]六氫吡畊-1-基]甲基]苯基]醋。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.56 (4Η, m), 3.36 (3H, s), 3.61-3.64 (6H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.47 (1H, t)，7.59 (1H, d), 8.25 (1H，d)(在 2.54 下之信號被 DMSO 部份遮 136689 -194- 200927121 蔽。甲基信號被水扭曲）；m/z = 457 [M+H]+. 實例152 甲烧確酸[4-[[4-[3-(三氟甲基）·[1，2,4]三唾并[4,3-b>答井-6·基]六 氫吡畊-1-基]甲基]苯基]酯之製備 6-(六氫p比畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊以 甲烧續酸（4-甲酿基本基）自旨之還原胺化作用係根據^一般合 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ矽膠’ 30毫米直徑，loo毫米長度純化，以 ® 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得甲烷磺酸[4-[[4-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒喷 -6-基]六氫吡畊-1-基]曱基]苯基]醋。 1Η NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (4Η, m), 3.38 (3H, s), 3.58 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.32-7.34 (2H, m), 7.46 (2H, d), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d)(在 2.53 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 457 實例153 2-[4-[[4-[3·(三氟甲基）-[l，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊_6_基]六氫j»比畊-1-基]甲基]苯氧基】乙醢胺之製備 6-(六氫p比p井-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔井以 2-(4-曱醯基笨氧基）乙醯胺之還原胺化作用係根據一般合成 方法7進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得2-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3七]塔p井-6-基]六氫峨**井 -1-基]曱基]苯氧基]乙醯胺。 136689 -195· 200927121 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.48-2.51 (4H, m), 3.48 (2H, s), 3.61 (4H, t), 4.42 (2H, s), 6.93 (2H, d), 7.26 (2H, d), 7.36 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.58 (1H，d), 8.25 (1H，d)(在 2.50 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）； m/z = 436 [M+H]+. 實例154 2-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唾并[43-b]塔啡-6-基]六氫p比*•井-1-基]甲基]苯氧基]乙腈之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 © 2_(4_甲醯基苯氧基）乙腈之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得2-[4-[[4-[3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡畊 -1-基]曱基]苯氧基]乙腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4Η, m), 3.51 (2H, s), 3.61 ^ (4H, t), 5.16 (2H, s), 7.05 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.51下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 418 [m+H]+. 實例155 6-[4·[[4-(4-曱基六氫吡畊小基）苯基]甲基]六氫吡畊4基]·3_(三 氟甲基)-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔井之製備 6-(六氫吡畊-1-基）_3_(三氟甲基三唑并[4,3 b]嗒畊以 4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般 成方法7進行。將粗產物藉hpic，使用phen〇menex Luna C18 100A，10"矽膠，21毫米直徑，15〇毫米長度純化，以水（含 136689 -196- 200927121 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[[4-(4-甲基六氫吡畊小基）苯基]甲基]六氫吡畊小 基]-3-(三氟甲基），[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (300.13 MHz, DMSO-d6) 5 2.23 (3H, s), 2.43-2.51 (8H, m), 3.12 (4H, t), 3.43 (2H, s), 3.56-3.62 (4H, m), 6.89 (2H, d)，7.15 (2H, d) 7.57 (1H, d)，8.24 (1H，d)(在2.46下之信號被DMSO部份遮蔽）；Μ = 461 [M+H]+. 實例156 © N，N•二甲基_3-[[4-[3-(三氟甲基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 氫吡哜-1-基]甲基]苯甲醢胺之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊以3_ 甲醯基-N，N-二甲基苯甲醯胺之還原胺化作用係根據一般合 成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5从矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氣水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得N，N-二甲基-H[4-|>(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 ^3 口 畊-6-基]六氫吡畊-1-基]甲基]苯曱醯胺。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.51-2.55 (4Η, m), 2.90-3.01 (6H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.29-7.32 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.39-7.43 (2H, m)，7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在 2.53 下之信號被 DMSO 部份 遮蔽）；m/z = 434 [M+H]+. 實例157 6-[4-[(3-丁氧基苯基）甲基]六氫p比啡·1·基]-3·(三氟曱基）.[ι，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -197- 200927121 6-(六氳吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以3-丁氧基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。 將粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 石夕耀·’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_[4_[(3_ 丁氧基本基）曱基]六風p比11 井-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三坐并 [4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 0.94 (3Η, t), 1.41-1.49 (2H, m), 1.67-❹ 1.73 (2H, m), 2.50-2.53 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 3.97 (2H, t), 6.82-6.84 (1H, m)，6.90 (2H, t)，7.25 (1H, t), 7.59 (1H，d), 8.25 (1H, d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 遮蔽）；m/z = 435 [M+H]+. 實例158 6-[4-[(4_丙基苯基）甲基]六氫p比ι»井_ι·基]_3_(三氟甲基）_[i，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒啡之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氣甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]塔啡以4_ ❹ 丙基本曱盤之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 y 石夕 膠’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6 [4_[(4_丙 基本基）甲基]六虱峨p井-1-基]-3-(三說甲基）_[1，2,4]三β坐并[4,3-b] σ荅哨·。 1Η NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 0.90 (3H, t), 1.56-1 63 (2H, m), 2.48-2.51 (4H, m), 2.55 (2H, t), 3.51 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.16 (2H, d), 7.24 (2H, d)，7.58 (1H，d)，8.25 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMS〇 部 136689 -198- 200927121 份遮蔽）；m/z = 405 [M+H]+. 實例159 6-[4-[(4·乙基苯基）甲基]六氫吡畊·ι_基]-3_(三氟甲基三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼以4-乙基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #石夕 膠，30毫米直徑，1〇〇毫米長度純化，以水（含有〇 1%氨水） ® 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-乙 基笨基）甲基]六氫峨畊-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唾并[4,3-b] 塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3Η, t), 2.48-2.51 (4H, m), 2.60 (2H, q), 3.50 (2H, s), 3.61 (4H, t), 7.18 (2H, d), 7.24 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d)(在2.49下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z = 391 [M+H]+. Λ 實例160 ❹ 6·[4-[(4-嗎福淋·4·基苯基）曱基]六氫峨畊·^基]_3·(三氟甲 基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫p比畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3七]塔畊以4-嗎福啉冰基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法7 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 β矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-嗎福啉斗基苯基）曱基]六氫吡畊小基]各(三氟甲 136689 -199- 200927121 基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (4H, t), 3.09 (4H, t), 3.45 (2H, s), 3.60 (4H, t), 3.74 (4H, t), 6.91 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 448 [M+H]+. 實例161 6-[4-[[4-(二氟甲氧基）苯基]甲基]六氩p比呼·ι_基]·3·(三氟甲 基Hl»2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 ϋ W 4-(二氟曱氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 β矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[[4-(二氟甲氧基）苯基]曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4Η, m), 3.54 (2H, s), 3.62 φ W 7.16 (2H, d), 7.22 (1H, t), 7.39 (2H, d), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) (在2.49下之信號被DMSO部份遮蔽）；m/z =： 429 實例162 6_[Φ[[3-(二氟曱氧基）苯基]甲基]六氫吡嗜小基]·3_(三氟甲基)_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6_(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 3_(二氟曱氧基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱’ 5 #矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純化，以水（含 136689 -200- 200927121 有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[[3-(二氟曱氧基）苯基]曱基]六氫吡畊七基]各(三氣甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畔。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.51-2.55 (4H, m), 3.58 (2H, s) 3 63 (4H, t), 7.07-7.11 (1H, m), 7.16 (1H, s), 7.23 (1H, d), 7.24 (1H, t), 7.41 (1H, t)，7.59 (1H，d)，8.26 (1H，d)(在 2.49 下之信號被 DMS〇 部份遮 蔽）；m/z = 429 實例163 ® (Ε)·3-[4·[[4·[3-(三氟甲基）-^2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6·基]六氫峨 呼-1·基]甲基]苯基]丙-2·婦酸乙酯之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以 (E)-3-(4-甲酿基苯基）丙-2-烯酸乙酯之還原胺化作用係根據一 般合成方法7進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化， 以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑 溶離’獲得（E)-3-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]甲基]苯基]丙-2-烯酸乙酯。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3Η, t), 2.51-2.54 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.63 (4H, t), 4.21 (2H, q), 6.62 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.59 (1H, d), 7.64-7.67 (1H, m), 7.70 (2H，d)，8.25 (1H，d)(在 2.52 下之信號被 DMSO 部份遮蔽）；m/z = 461 [M+H]+. 實例164 6·[4-[(2·甲磺醮基笨基）曱基]-1，4-二氮七園烷小基]-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -201 - 200927121 6-(l，4-一乳七圜烧-1-基）-3-(三氟曱基）-[l，2,4]三°坐并[4,3-b]n荅 11 井以2-甲磺醯基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑100毫米長度），以水（含有 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[(2-曱磺醯基苯基）甲基二氮七圜烷小基]_3_(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2Η, m), 2.67 (2H, t), 2.79-2.83 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.74 (2H, t), 3.78 (2H, t), 4.03 (2H, s), 7.51 (1H, d), 7.55-7.60 (3H, m), 7.95 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 455 [M+H]+. 實例165 6-[4·[(3·曱磺醯基苯基）甲基]_ι，4·二氮七園烷小基;|_3-(三氟甲 基）.[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
6-(1，4-二氮七圜烷-1-基）_3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以3-曱磺醯基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD Ο 管柱純化（5 μ矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離， 獲得6-[4-[(3-曱磺醯基苯基）曱基]-l，4-二氮七圜烷-1-基]-3-(三 氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畔。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2Η, m), 2.64 (2H, t), 2.77- 2.81 (2H, m), 3.18 (3H, s), 3.73-3.78 (6H, m), 7.50 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.84 (1H, s), 8.22 (1H, d) ； m/z = 455 [M+H]+. 實例166 136689 -202- 200927121 6-[4-[(4·甲磺醯基苯基）甲基]_；ι，4·二氮七園烷小基]·3_(三氟甲 基）_[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七圜烷小基）_3_(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒 "井以4_甲磺醯基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方 法8進行。將粗產物藉hpic，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離， 獲得6-[4-[(4-甲磺醯基苯基）甲基]4,4-二氮七圜烷小基]_3-(三 氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.86-1.92 (2Η, m), 2.64 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.19 (4H, s), 3.73-3.78 (6H, m), 7.50 (1H, d), 7.53 (2H, d), 7.81 (2H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 455 [M+H]+. 實例167 6·[4-[(2·曱氧苯基）甲基]山‘二氮七園烷小基]_3_(三氟甲 基H1A4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七圜烷小基）_3_(三氟曱基hu#]三唑并[4,3_b]嗒 井以2-曱氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 8進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱純化(5 //矽膠’ 19毫米直徑，wo毫米長度），以水（含有 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[(2-曱氡苯基）曱基η,φ二氮七圜烷小基]各(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.92 (2Η, m), 2.63 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.70-3.74 (5H, m), 3.76 (2H, t), 6.83 (1H, t), 6.94 (1H, 136689 •203- 200927121 d), 7.19 (1H, t), 7.26 (1H, d), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 407 [M+H]+. 實例168 3·(二氟甲基）·6_[4·[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]·1，4·二氮七圜烷-1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1,4-二氮七圜烷小基）_3_(三氟曱基）_[12,4]三唑并[4,3 b]嗒 p井以4-(三氟甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD ® 管柱純化（5 #石夕膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離， 獲得3-(三氟甲基）^4-^4-(三氟甲基）苯基]甲基]_14_二氮七圜 烧-1-基]-[1，2,4]三 <»坐并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2Η, sm, 2.65 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.73-3.77 (6H, m), 7.46 (2H, d), 7.50 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 445 [M+H]+. 實例169
Q 6·[4·[(2-氟苯基）曱基]_l，4_二氮七園烧小基]_3-(三氟曱基) 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七園烧-1-基）-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊以2-氟基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 y矽膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(2-氟苯基）甲基]-1，4-二氮七圜烧_ι_基]_3_(三氟甲基）^2,4] 136689 -204- 200927121 三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.85-1.91 (2H, m), 2.64 (2H, t), 2.76 (2H, t), 3.68 (2H, s), 3.71 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.06-7.11 (2H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.48 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 395 [M+H]+. 實例170 4-[[4·[3-(三氟甲基）_[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1，4-二氮七圜 烷-1-基]甲基]苯甲腈之製備 6_(M-—氮七圜烧-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三。坐并[4,3-b]塔 ® "井以4_甲醯基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般合成方法 8進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱純化（5 y石夕膠，19毫米直徑，loo毫米長度）’以水（含有 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得4-[[4-[3-(三氟甲基）412,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1，4-二氮七 圜烷-1-基]曱基]苯甲腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.91 (2Η, m), 2.63 (2H, t), 2.75 q (2H* 0, 3.72 (2H, s), 3.73-3.79 (4H, m), 7.45 (2H, d), 7.49 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 402 [M+H]+. 實例171 3·[[4-[3·(三氟曱基⑽二“王唑并[4,3_b]嗒畊_6·基]_1>4_二氮七園 烷小基]甲基]苯曱腈之製備 6-(1，4-二氮七園烷小基）·3_(三氟甲基）_[12,4]三唑并[4 3 b]嗒 井以3-甲酿基苯曱腈之還原胺化作用係根據一般合成方法 8進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge奸印ci8 OBD管 柱純化（5以>5夕膠，19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有 136689 -205- 200927121 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得3-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6_基]-1,4-二氮七 圜烧-1-基]甲基]苯甲骑。 1Η NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.84-1.91 (2Η, m), 2.63 (2Η, t), 2.75 (2H, t), 3.69 (2H, s), 3.72-3.77 (4H, m), 7.45 (1H, t), 7.50 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.22 (1H, d) m/z = 402 [M+H]+. 實例172 6·[4-[(3-氟苯基）甲基]-1，4·二氮七園烷小基]·3-(三氟甲基 ® 三唑并[4,3-b]嗒啼之製備 6-(1，4-二氮七圜烷-1-基）_3-(三氟曱基hi，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以3-氟基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 y矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(3-氟苯基）曱基]-1,4-二氮七圜烷-1-基]-3-(三氟曱基）_[1，2,4] • 三唑并[4,3-b]嗒畊。 ❹ 1H NMR (499.8 MHz, DMS0-d6) δ 1.84-1.90 (2Η, m), 2.63 (2H, t), 2.75 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.01-7.04 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.26-7.30 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 395 [M+H]+. 實例173 6-[4-[(3-甲氧苯基）甲基]-1，4-二氮七困烷_1·基]·3·(三氟甲 基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1,4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以3-甲氧基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 136689 206- 200927121 8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱純化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有 0.05%氨水）與乙腈作為溶離劑之漸降極性混合物溶離，獲 得6-[4-[(3-曱氧苯基）甲基]4,4-二氮七圜烷-1-基]-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 1.84-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.74 (2H, t), 3.60 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.73-3.77 (4H, m), 6.77-6.82 (3H, m), 7.16 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 407 [M+H]+. ®實例174 3-(三氟甲基)-6-[4_[[2-(三氟甲基）苯基]甲基]-1，4-二氮七困烷小 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊之製備 6-(1，4-一氮七園烧-1-基）-3-(三敗曱基）-[1，2,4]三°坐并[4,3-b]»荅 p井以2-(三氟甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters纽灿职Prep C18 〇BD 管柱純化（5 e矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 Q 有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離， 獲得3-(三氟甲基)-6-[4-[[2-(三氟曱基）苯基]曱基]·ι，4_二氮七圜 烷-1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2Η, m), 2.65 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.76 (6H, d), 7.42 (1H, t), 7.45-7.52 (2H, m), 7.65 (2H, t), 8.22 (1H, d) ； m/z = 445 [M+H]+. 實例175 6-[4·[(3-氣苯基）曱基]-i，4-二氮七園烷小基]_3_(三氟曱基卜队之斗] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -207- 200927121 6-(1,4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以3-氯苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純 化（5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有α〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(3-氣苯基）曱基H/l·-二氮七圜烷-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4] 三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2Η, m), 2.64 (2H, t), 2.75 ϋ W (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.73 (2H, t), 3.76 (2H, t), 7.19-7.21 (1H, m), 7.24-7.28 (3H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 411 [M+H]+. 實例176 6-[4·[(4-氣苯基）曱基]-1，4·二氮七圓烷·1_基]-3·(三氟甲基)·[ι，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以4-氣苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8進 行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純
Q 化（5 /z矽膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-氯苯基）曱基]-1,4-二氮七圜烧-1-基]_3-(三I曱基）_[ι，2,4] 三唑并[4,3七]嗒畊。 1Η NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.90 (2Η, m), 2.61 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.62 (2H, s), 3.71-3.76 (4H, m), 7.25-7.30 (4H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 411 [M+H]+. 實例177 136689 •208· 200927121 6-[4·[(4-氟苯基）甲基]-1，4-二氮七圜炫·ι_基]_3·(三氟甲基）^,2 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七圜院-1-基）-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三嗤并[4,3-b]塔 畊以4-氟基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 //石夕膠，19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(4-氟苯基）甲基]-1,4-二氮七園烧-1-基]_3_(三氟曱基）_[ι,2,4] ® 三。坐并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 1.83-1.90 (2H, m), 2.61 (2H, t), 2.72 (2H, t), 3.61 (2H, s), 3.71-3.75 (4H, m), 7.05 (2H, t), 7.26-7.29 (2H, m), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 395 [M+H]+. 實例178 6-[4-[(3-甲基苯基）甲基]-1,4-二氮七園烷.1.基]_3_(三氟甲基 [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼之製備 W1，4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 〇 畊以3-甲基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep Cl8 OBD管柱 純化（5 #矽膠’ 19毫米直徑’ 100毫米長度），以水（含有〇·〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(3-甲基苯基）甲基]-l，4-二氮七圜烷-1-基]_3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1Η NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 1.83-1.90 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.73 (2H, t), 3.58 (2H, s), 3.70-3.77 (4H, m), 7.03 (3H, d), 7.13 136689 -209- 200927121 (1H, t), 7.49 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 391 [M+H]+. 實例179 3-(三氟甲基)-6-[4-[[3-(三氟甲基）苯基]曱基]_i，4_二氮七園烧j· 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1,4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟曱基）七么々]三唑并[4 3 b]嗒 井以3-(三氟甲基）苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5 /χ石夕膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含 ® 有0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離， 獲得3-(三氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟曱基）苯基]甲基]心斗二氮七園 烷-1-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 1.83-1.89 (2H, m), 2.65 (2H, t), 2.77 (2H, t), 3.71-3.79 (6H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.53-7.59 (3H, m), 8.22 (1H, d) ； m/z = 445 [M+H]+. 實例180 q 2-[[4_[3·(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基].1，4-二氮七園 烧·1_基]甲基]苯甲腈之製備 6-(1，4-二氮七圜烷小基）_3_(三氟甲基）三唑并[4,3_b]嗒 吟以2-甲酿基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般合成方法 8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge prep C18 〇BD管 柱純化（5 //矽膠，19毫米直徑，i〇〇毫米長度），以水（含有 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得2-[[4-[3-(三氟甲基⑷二#三唑并[4,3_b]嗒畊_6基]_14二氮七 圜院-1-基]甲基]苯甲腈。 136689 •210- 200927121 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (2H, m), 2.69 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.71-3.78 (6H, m), 7.42 (1H, t), 7.46-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, t), 7.70 (1H, d), 8.20 (1H, d) ； m/z = 402 [M+H]+, 實例181 6-[4·[(4-曱氧苯基）甲基]-i，4-二氮七園烷·i.基]·3·(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 6-(1,4-二氮七圜烷小基）各(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以4-曱氧基苯曱醛之還原胺化作用係根據一般合成方法 8進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱純化（5 a矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有 0.05%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得6-[4-[(4-甲氧苯基）甲基]-i，4-二氮七圜烷_ι_基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 1.82-1.89 (2H, m), 2.59 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.54 (2H, s), 3.70-3.74 (7H, m), 6.79 (2H, d), 7.14 (2H, d), 7.48 q dH, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 407 [M+H]+. 實例182 6·[4·[(4-曱基苯基）甲基]_i，4.二氮七園烷小基]_3_(三氟甲基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1,4-二氮七圜烷-1_基•(三氟甲基三唑并[4,3_b]嗒 11 井以4-甲基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 "矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），以水（含有〇 〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 136689 -211 - 200927121 6-[4-[(4-甲基苯基）甲基]-1，4-二氮七圜烷-1-基]_3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.82-1.89 (2Η, m), 2.26 (3H, s), 2.60 (2H, t), 2.71 (2H, t), 3.57 (2H, s), 3.70-3.74 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.11 (2H, d), 7.48 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 391 [M+H]+. 實例183 6-[4-[(2-甲基苯基）甲基]·1，4_二氮七園烷·ι_基]·3·(三氟甲 基Η1Α4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(1，4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊以2-甲基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法8 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱 純化（5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含有α〇5% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 6-[4-[(2-甲基苯基）甲基]-l，4-二氮七圜烷-1-基]_3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.85 (2Η, m), 2.15 (3H, s), 2.61 (2H, t), 2.71-2.77 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.71 (2H, t), 3.75 (2H, t), 7.04-7.09 (2H, m), 7.08-7.15 (1H, m), 7.16-7.18 (1H, m), 7.48 (1H, d), 8.20 (1H, d) ； m/z = 391 [M+H]+. 實例184 3-(三氟甲基）-6-[4-[[6-(三氟曱基）p比咬·3·基]甲基]六氫p比呼-1· 基]·[1，2,4]三唑并[4,3-a]峨啶之製備 6-(六風峨p井-1-基）-3-(三氣曱基）-[1,2,4]三嗤并[4,3-a]?比D定以 6-(三氟甲基）吡啶-3-羧曱醛之還原胺化作用係根據一般合 136689 -212- 200927121 成方法9進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠，3〇毫米直徑，ι〇〇毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得3-(三氟曱基)-6-[4-[[6-(三氟甲基）峨啶-3-基]曱基]六氫 p比1# -1-基]-[1，2,4]三。坐并[4,3-a>比咬。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (4Η, t), 3.22 (4H, t), 3.73 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.72-7.75 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m), 8.05-8.07 (1H, m), 8.75 (1H, s) ； m/z = 431 [M+H]+. ®實例185 3-(二氟甲基）-6-[4-[[3-(三氟曱基）苯基]甲基]六氫p比呼·ι_基]. [1，2,4]三唑并[4,3-a]P比啶之製備 6-(六虱p比ρ井-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三》坐并[4,3-a>比咬以 3-(三氟曱基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法9 進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5 Μ矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇.1% φ 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得3-(三 I甲基）-6-[4-[[3-(三氟曱基）苯基]曱基]六氫ρ比ρ井-1-基]-[1,2,4]三 嗤并[4,3-a]吡咬。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (4Η, t), 3.22 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.60 (1H, t), 7.66 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.72-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 430 [M+H]+. 實例186 3·(三氟甲基）-6-[4-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊小 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-a>比啶之製備 136689 •213- 200927121 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-12,4]三唑并[4,3-a]吡啶以 4-(三氟甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法9 進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱， 5私矽膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇1% 氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得3_(三 氟甲基)-6-[4-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]六氫p比畊小基叩义斗]三 唑并[4,3-a]吡啶。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (4Η, t), 3.22 (4H, t), 3.67 (3H, ❹ s)» 7.54 (1H, s), 7.58-7.60 (2H, m), 7.71-7.74 (3H, m), 7.92-7.94 (1H, m)； m/z = 430 [M+H]+. 實例187 4-[[4_[3·(三氟甲基)·[1,2,4]三唑并[4,3-a>比啶-6·基]六氫吡畊.i_基] 甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基Hi，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶以4-曱醯基苯曱腈之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。 ❹ 將粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 梦膠’ 30宅米直控’ 100毫米長度純化，以水（含有ο.〗％氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基]六氫峨p井_ι_ 基]曱基]苯甲腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) ά 2.58 (4Η, t), 3.22 (4H, t), 3.67 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.57 (2H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 7.83 (2H, d), 7.93 (1H, d) ； m/z = 387 [M+H]+. 實例1$8 136689 -214- 200927121 3-[[4-[3_(«=·象甲基)-[1，2,4]二嗤并[4,3-a]p比咬-6-基]六氫p比p井小基] 甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫被畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶以3_ 甲醢基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。 將粗產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 # 矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以水（含有〇1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得3 [[4 [3_ (二曱基）-[1，2,4]二吐并[^-已风°定-6-基]六氫p比_ -1-基]曱基] ®苯甲腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4Η, t), 3.22 (4H, t), 3.64 (2H, s), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, t), 7.72-7.74 (2H, m), 7.75-7.77 (1H, m), 7.80 (1H, s), 7.93 (1H, d) ； m/z = 387 [M+H]+. 實例189 6-[4-[(3-氣苯基）甲基】六氣p比《»井-;ι·基]_3·(三氣甲基）-[1，2,4]三嗤 并[4,3-a>比啶之製備 6_(六氫吡畊小基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶以3-氟基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5以石夕 膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇 氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(3-氟 苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡 〇定。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4Η, t), 3.21 (4H, t), 3.60 (2H, s), 7.08-7.12 (1H, m), 7.16-7.21 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.54 (1H, s), 136689 -215- 200927121 7.72-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例190 6-[4-[(4-氣苯基）甲基]六氫吡畊小基]·3·(三氟甲基）^，训三唑 并[4,3-a]吡啶之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基沖二斗]三唑并[4,3-a]吡啶以4-氯本甲搭之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。將粗 產物藉 hplc，使用 Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 石夕膠， 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有oj%氨水）與乙 ® 腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-氯苯基） 甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.55 (4H, t), 3.20 (4H, t), 3.56 (2H, s), 7.39 (4H, d), 7.53 (1H, s), 7.71-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 396 [M+H]+. 實例191 6_[4_[(4·氟苯基）甲基]六氫吡畊·1-基]·3_(三氟甲基三嗤 ^ 并[4,3-a>比啶之製備 6-(六氫p比p井-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三峻并[4,3-a>比咬以4-氟基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。將 粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 "石夕 膠’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有氨水） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4-氟 苯基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3姊比 咬。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (4Η, t), 3.20 (4H, t), 3.55 (2H, 136689 •216· 200927121 s), 7.18 (2H, t), 7.37-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.71-7.74 (1H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例192 6·[4-[(4-甲氧苯基）甲基]六氫吡畊·ι.基]·3_(三氟甲基）_[i，2,4]三 唑并[4,3-a]吡啶之製備 6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶以4-甲氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成方法9進行。 將粗產物藉hpic，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5以 矽膠’ 30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以水（含有〇,1%氨 水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6-[4-[(4- 曱氡苯基）曱基]六氫吡畊小基]_3_(三氟曱基三唑并 [4,3-a>比咬。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (4Η, t), 3.19 (4H, t), 3.49 (2H, s), 3.76 (3H, s), 6.88-6.92 (2H, m), 7.25 (2H, d), 7.53 (1H, s), 7.71-7.73 (1H, m), 7.92 (1H, d) ； m/z = 392 [M+H]+. ❹實例m H2-(吡啶-4-基甲基）.1，3,33,4,6私-六氫吡咯并[3,4<]吡咯-5-基]各(三氟曱基)-12,4]三唑并[4,3-b]嗒呼之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑 并[4,3七]嗒畊以吡啶_4_羧曱醛之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得6-[2-(峨啶-4-基曱基)-1，3,3屯4,6加-六氫吡咯并[3,4-〇]吡 136689 -217- 200927121 咯-5-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (2Η, s), 3.42 (1H, d), 3.62 (2H, s)，3.75-3.78 (2H，m)，7.30-7.33 (3H, m)，8.23 (1H, d)，8.48 (2H, q)(-部 份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 390 [M+H]+. 實例194 6-[2-[(3_甲氧苯基)甲基]-1，3,33,4,6,6&-六氫吡洛并[3,4_(^比咯_5_ 基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基HH4]三唑 ® 并[4,3七]嗒畊以3-曱氧基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5以石夕膠，30毫米直徑’ 100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得6-[2-[(3-曱氧苯基）甲基]_i，3,3a,4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c] 吡咯-5-基]-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 2.96 (2H, s), 3.55 (2H, s), 3.70 (3H, 0 s)» 3.72-3.76 (2H, m), 6.79-6.81 (1H, m), 6.85-6.86 (2H, m), 7.21 (1H, t), 7.31 (1H, d), 8.22 (1H, d)( — 部份吸收峰被溶劑遮蔽）；jjj/z = 419 [M+H]+. 實例195 6-[2-[(4-甲氧苯基）甲基]_1，3,33,4,6,6&_六氩峨洛并[3,4咖比咯_5_ 基]-3-(三敗甲基).[1，2,4]三唾并[4,3-b]"荅呼之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c>比咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]令畊以4-曱氧基苯甲酸之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物藉hplc ’使用waters XBridge Prep C18 136689 -218- 200927121 OBD管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，mo毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得6-[2-[(4-甲氧笨基）曱基]-^，如如如六氫晚咯并口和] 叶匕咯-5-基]-3-(三氟甲基Hu#]三唑并[4,3-b]嗒啼。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.94-2.95 (2Η, m), 3.40 (2H, s), 3.50 (2H, s), 3.73 (5H, s), 6.85 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.30 (1H, d), 8.22 (1H, d) (一部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 419 [M+H]+ 實例196 一 3-(三氟甲基)-6-[2-[[3_(三氟曱基）苯基]曱基从你办私六氫吡 略并[3,4-c>比洛·5·基]-[I，2,4]三峻并[4,3_b]»荅p井之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯·2(1Η)-基）-3-(三氣甲基）^2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以3-(三氟甲基）苯甲醛之還原胺化作用係根據 一般合成方法ίο進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge
Prep C18 OBD管柱，5 "矽膠，30毫米直徑，loo毫米長度純 化，以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶 φ 離劑溶離，獲得3_(三氟甲基）-6-[2-[[3-(三氟甲基）苯基]甲 基]-1，3,3屯4,6加-六氫咐哈并[3,4-(；>比略-5-基]-[1，2,4]三》坐并[4,3七] 嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.61-2.64 (2Η, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.68 (2H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.54 (1H, t), 7.59-7.67 (3H, m)’ 8.22 (1H，d)( — 部份吸收峰被溶劑遮蔽）；= 457 [M+H]+. 實例197 3-[[5-[3-(三氟甲基H1A4]三唾并[4,3_b]嗒畊_6•基即⑽咖六 136689 -219- 200927121 氫吡咯并[3,4-c]p比咯-2-基]甲基]苯甲腈之製備 6-(六氫峨洛并[3,4_c]吡咯部H)_基）_3_(三氟曱基）^2 4]三唑 并[4,3-b]塔呼以3-曱醯基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge prep C18 OBD管柱，5以矽膠’ 30毫米直徑，ι〇〇毫米長度純化，以 水（含有0.1%氣水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得3-[[5-[3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]- 1’3>’4’6’6&-六氫(7比洛并卩，4_(^比嘻_2-基]甲基]苯甲腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.60-2.63 (2Η, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.53 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.71 (2H, d), 8.22 (1H, d)( — 部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 4i4 [M+H]+. 實例198 6-[2-[(3-氣苯基）曱基]_i，3,3a，4,6,6a·六氫 p比洛并[3,4-c]p比咯·5_ 基]·3·(三氟甲基)·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 φ 6-(六氫吡咯并P，4-c]吡咯-2(1Η)-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以3-氯苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得6-[2-[(3-氣苯基）甲基]-:^^屯仏加-六氫吡咯并口+吵比 0各-5-基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三峻并[4,3-b]°荅啡。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 2.59-2.62 (2H, m), 2.97 (2H, d), 3.32-3.35 (245H, m), 3.59 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 7.25-7.35 (5H, m), 136689 -220- 200927121 8.22 (1H，d)( —部份吸收峰被溶劑遮蔽）；心=423 [M+H]+. 實例199 3-(三氟甲基)-6-[2-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]义你从^六氳吡 咯并[3,4-c>比咯-5-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]”答味之製備 6-(六氫峨洛并[3,4-c>比咯-2(1H)-基）-3-(三氣甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔p井以4-(三氟曱基）笨甲醛之還原胺化作用係根據 知^合成方法· 10進行。將粗產物藉hpic，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠’ 30毫米直徑，1⑻毫米長度純 ® 化，以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶 離劑溶離，獲得3-(三氟甲基）_6-[2-[[4-(三I甲基）苯基]甲 基]-1，3,314,6,63-六虱峨1»各并[3,4-(；]57比略_5-基]_[1，2,4]三峻并[4,3七] 嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.59-2.62 (1Η, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.74-3.77 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.66 (2H, d), 8.22 (1H，d)( —部份吸收峰被溶劑遮蔽）；jn/z = 457 [M+H]+ 實例200 ◎ 6-[2-[(3-氟苯基）甲基]_i，3,3a，4,6,6a·六氩吡咯并[3,4_c]峨咯_5_ 基]-3-(三氟甲基)_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以3-氟基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合 成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 //矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得6-[2-[(3-氟苯基）曱基]-1，3,3屯4,6加-六氫吡咯并[3,4-(；]吡 136689 -221 - 200927121 咯-5-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.65 (1Η, m), 2.97 (2H, d), 3.60 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.03-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.33-7.36 (1H, m), 8.22 (1H, d)( 一 部份吸收峰被溶劑 遮蔽）；m/z = 407 [M+H]+. 實例201 3-(三氟甲基)-6-[2·[[6-(三氣甲基)p比啶-3-基]甲基]-l，3,3a，4,6,6a-六 氫吡咯并[3,4-c>比咯-5-基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以6-(三氟曱基）峨啶-3-羧曱醛之還原胺化作用 係根據一般合成方法ίο進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 #矽膠，30毫米直徑，1〇〇毫米 長度純化’以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物 作為溶離劑溶離，獲得3-(三氟甲基)-6-[2-[[6-(三氟甲基）吡啶 -3-基]甲基]-1，3,3&，4,6加-六氫1»比咯并[3,4-(：>比洛-5-基]-[1，2,4]三嗅 并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.64 (4Η, m), 2.98-3.02 (2H, m), 3.34 (1H, s), 3.73-3.75 (4H, m), 3.77 (1H, s), 7.31 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.99 (1H, d)’ 8.22 (1H, d)，8,69 (1H, s)( — 部份吸收峰被溶劑遮 蔽）；m/z = 458 [Μ+Η]+· 實例202 4·[[5-[3-(三氟甲基）·[1，2,4]三峻并[4,3-b]嗒呼 _6-基]_l，3,3a，4,6,6a_A 氫p比洛并[3,4-c]p比洛-2-基]甲基]-1Η-Τ»比咬-2-嗣之製備 6-(六風说洛弁[3,4-c]p比洛-2(1H)-基）-3-(三氣甲基）-[1 2 4]三^坐 136689 -222- 200927121 并[4,3-b]嗒畊以2-羥基吡啶_4_羧曱醛之還原胺化作用係根據 一般合成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 "矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純 化’以水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶 離劑溶離，獲得4-[[5-[3-(三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1，3,33,4,6加-六氫吡咯并[3,4-(〇吡咯-2-基]甲基]-111-吡啶-2- 嗣。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.58-2.59 (2Η, m), 2.98-2.99 (2H, m), 3.78 (2H, t), 6.11 (1H, d), 6.21 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.32 (1H, d), 8.22 (1H, d)( —部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 406 [M+H]+. 實例203 6-[2-[(4-氟苯基）甲基]-1，3,33,4,6,63-六氫1»比洛并[3,4-(!]1»比洛-5· 基]-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以4-氟基苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合 成方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 μ矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得6-[2-[(4-氣苯基）曱基]-1，3,3&，4,6,63-六氫吡咯并[3,4-咖匕 咯-5-基]-3-(三氟曱基)-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) <5 2.56-2.59 (2H, m), 2.96 (2H, s), 3.56 (2H, s), 3.73-3.76 (2H, m), 7.11 (2H, t), 7.31 (1H, d), 7.32 (2H, t), 8.22 (1H, d)( —部份吸收峰被溶劑遮蔽）；jn/z = 407 [M+H]+. 實例204 136689 -223 - 200927121 6-[2_[(4-氣苯基）甲基]_i，3,3a，4,6,6a-六氫 p比咯并[3,4-c]p比咯-5-基]·3-(三氟甲基).^4]三唑并[4,3.b]嗒畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4<]吡咯-2(111)-基）-3-(三氟甲基）_[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以4-氣苯甲醛之還原胺化作用係根據一般合成 方法10進行。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD官柱，5 //石夕膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 ©離’獲得6-[2-[(4-氯苯基）曱基]-l，3,3a，4,6,6a-六氫P比洛并[3,4-c>比 略-5-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.59 (2Η, m), 2.96 (2H, s), 3.57 (2H, s), 3.74 (1H, d), 3.77 (1H, s), Ί29-136 (5H, m), 8.21-8.23 (1H, m) (一部份吸收峰被溶劑遮蔽）；ni/z = 423 [M+H]+. 實例205 4-[[5-[3-(三氟甲基）-[1)2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]-1，3,3斗4,6抽-六 氫吡咯并[3,4-c>比咯-2_基]曱基]苯甲腈之製備 ❹ 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）·[ι，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊以4-甲醯基苯甲腈之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物藉hplc ’使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 //矽膠’ 30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得4-[[5-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]-1，3,3屯4,6,6玨-六氫峨嘻并[3,4-〇^比咯-2-基]甲基]苯甲腈。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.62 (4Η, m), 2.97-2.98 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.78-3.74 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (1H, d) 136689 -224- 200927121 (一部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 414 [M+H]+. 實例206 6-[2-(吡啶·3·基甲基）.:1,3,3a，4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c]吡咯_5· 基]-3_(三氟曱基）-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊之製備 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔畔以吡啶_3·羧曱醛之還原胺化作用係根據一般 合成方法10進行。將粗產物.藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5 "矽膠，30毫米直徑，100毫米長度純化，以 水（含有0.1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得6-[2-(吡啶-3-基曱基）-i，3,3a，4,6,6a-六氫吡咯并[3,4_c]吡 咯-5-基]-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) 5 2.53-2.56 (2H, m), 2.59-2.62 (2H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.68-7.70 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.45-8.46 (1H, m), 8.49 (1H, d) (一部份吸收峰被溶劑遮蔽）；m/z = 390 [M+H]+. π 實例207 ❹ (3-甲氧苯基）-[2-[3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-6-基]-l,3,3a，4,6,6a-六氫p比洛并[3,4-c>比洛·5·基]甲嗣之製備 猎由一般合成方法11’使胺6-(六氫吡洛并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-3-(三氟曱基叩以]三唾并[4,3_b]嗒畊以氯化3甲氧苯曱醯 進行醢基化。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge prep C18 OBD管柱純化（5 μ矽膠，19毫米直徑’ loo毫米長度），以 水（含有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離’獲得（3-甲氧苯基)-[2-[3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 136689 -225- 200927121 -6-基]-1，3,33,4,6,63-六氫峨格并[3,4-咖比嘻-5-基]甲酮。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) <5 2.96-3.17 (2H, m), 3.34-3.60 (4H, m), 3.62-3.90 (7H, m), 6.98-7,11 (3H, m), 7.23 (1H, d), 7.34 (1H, t), 8.23 (1H, d) ； m/z = 433 [M+H]+. 實例208 2-甲基-1·[2-[3·(三氟甲基）.[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6·基]-l，3,3a, 4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-c>比咯-5-基]丙-1-酮之製備 藉由一般合成方法11’使胺6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以氣化2-曱基丙醯進 行醯基化。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱純化（5以矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得2-甲基-1-[2-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-l，3,3a，4,6,6a-六氫p比洛并[3,4-c>比洛-5-基]丙-1-酮。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.94-1.05 (6Η, m), 2.59-2.70 (1H, Q m), 2.95-3.19 (2H, m), 3.24-3.29 (1H, m), 3.35-3.54 (3H, m), 3.55-3.64 (1H，m), 3.71-3.83 (3H, m), 7.24 (1H，d), 8.22 (1H，d)(在 3_3 下之信號 被水部份遮蔽）；m/z = 369 [M+H]+. 實例209 3·甲基·Η2·[3·(三氟甲基）41^2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 ~6-基]-l，3,3a， 4,6,6a·六氫吡咯并[3,4-c>比咯·5·基]丁 -1-酮之製備
藉由一般合成方法11，使胺6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊以氣化3-甲基丁醯進 行醯基化。將粗產物藉hplc，使用Waters XBridge Prep Cl 8 OBD 136689 -226- 200927121 管柱純化（5 /i矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），以水（含 有1%氨水）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲 得3-曱基-1-[2-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1，3,3屯4,6,6丑-六氫吡咯并[3,4-司吡咯-5-基]丁-1-酮。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) <5 0.84-0.94 (6H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 2.09-2.15 (2H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.35-3.48 (3H, m), 3.54-3.64 (1H, m), 3.67-3.82 (3H, m), 7.24 (1H, d), 8.22 (1H, d) (在3_3下之信號被水部份遮蔽）；m/z = 383 [m+h]+. ®實例210 6-(5-卞基-l，3,3a，4,6,6a-六氫p比略并[3,4_c]p比哈_2_基）_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[3,4-fJ嗒畊之製備 將2-苄基-3,3屯4,5,6加-六氫-111-1»比略并[3,4-(；]1»比洛鹽酸鹽 (0.129克，0.54毫莫耳）、接著二異丙基乙胺①〇7〇克，〇54毫 莫耳）相繼地添加至6-氣基-3-(三氟曱基M1，2,4]三唑并仏心幻嗒 畊（0.080克，0.36毫莫耳）在乙醇（2毫升）中之溶液内。將反 應混合物在70°C下加熱4小時，然後蒸發，留下不揮發性殘 留物。使殘留物藉預備之HPLC，使用Phenomenex Luna C18 管柱純化（10#矽膠，21毫米直徑，15〇毫米長度），以水（含 有0.1%三氣醋酸）肖乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得經部份純化之產物’使其藉離子交換層析法scx 管柱進-步純化，以甲醇中之7M氨水作為溶離劑溶離，獲 得6_(5_苄基-Μ，％"，.六氫吡咯并[3,4_c]吡咯冬基）各(三氟甲 基）-[1’2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊（0.116克，83%)，為白色固體。 (4H, m), 2.96-3.09 (2H, m), 1H NMR (300.132 MHz, CDC13) 2.57-2.71 136689 -227- 200927121 3.39-3.49 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.74-3,86 (2H, m), 6.87 (1H, d), 7.20-7.34 (5H, m), 7.89 (1H, d) ； m/z = 389 [M+H]+. 實例211 5·(3·(三氟甲基）-[l,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6·基）六氫吡咯并[3,4-c] 吡咯·2(1Η)_叛酸第三·丁酯之製備 將六氫吡洛并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-缓酸第三-丁酯（3.15克， 14.83毫莫耳）添加至6-氣基-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b] ©°荅畊（3克，13.48毫莫耳）與二異丙基乙胺（4.66毫升，26.96毫 莫耳）及乙醇（50毫升）之混合物中。使混合物溫熱至7〇。〇， 歷經10分鐘期間，於7(TC下攪拌1小時，然後使其冷卻至環 境溫度’獲得沉澱物。藉過濾收集沉殿物’以乙醇（5〇毫升） 洗滌’及在真空下乾燥，而得5-(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基）六氫吡咯并[3,4-φ比咯-2(1H)-羧酸第三-丁酯 (3.00克，55.9%)，為白色固體。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) 5 1.39 (s, 9H), 2.96-3.09 (m, 2H), Q 3-16-3.26 (m, 2H), 3.35-3.47 (m, 2H), 3.48-3.60 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 8.22 (d, 1H) ； m/z 399 (M+H+). 實例212 4-((4-(3-(三氟甲基).12,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6基）六氫吡畊小基） 甲基）苯胺之製備 將二氟醋酸（0.5毫升，0.15毫莫耳）與4-((4-(3-(三氟曱 基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]。荅p井-6-基）六氫p比井-1-基）曱基）苯基胺 基甲酸第三-丁酯（0.072克，0.15毫莫耳）在二氯甲烷（2毫升） 中之混合物，於環境溫度下攪拌2小時，然後蒸發，獲得不 136689 -228- 200927121 揮發性殘留物。將殘留物藉hplc，使用phenomenex Luna Cl8 100A管柱純化（l〇 "矽膠，21毫米直徑，ι5〇毫米長度），以 水（含有0.1% TFA)與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶 離，獲得經部份純化之產物，使其藉離子交換層析法，使 用sex管柱進一步純化，以甲醇中之7Μ氨水溶液溶離，獲 得4-((4-(3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基）六氫吡畊-1-基）甲基）苯胺（0.032克，56.2%)，為白色固體。 1Η NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.24-2.32 (4H, m), 3.18 (2H, s), 3.35-3.49 (4H, m), 4.79 (2H, s), 6.36 (2H, d), 6.79 (2H, d), 7.41 (1H, d), 8.07 (1H, d) ； m/z = 378 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-((4-(3-(三氟曱基H1，2,4]三唑并[4 3七] 嗒畊-6-基）六氫吡畊小基）甲基）苯基胺基甲酸第三_丁酯係按 下述製成：- 甲基）苯基胺基甲酸第三丁酯之製備 將6-(六氫吡畊-1-基）_3_(三氟甲基）_[u，4]三唑并[4,3 b]嗒畊 (0.079克，0.29毫莫耳）在醋酸與二氯甲烷之混合物（1:9 ; 3毫 升）中之溶液添加至（聚苯乙烯基甲基）三甲基氰基硼氫化銨 (4.1毫莫耳/克，0.097克，0.4毫莫耳）與N-(4-甲醯基苯基）胺甲 基酸第三-丁酯（0.088.4克，0.4毫莫耳）之混合物中。使反應 在合物振盈4天，然後過滤。蒸發滤液，並將不揮發性殘留 物藉hplc，使用Waters XBridge Prep C18 OBD管柱純化（5以矽 膠，21毫米直徑，1〇〇毫米長度），以水（含有〇 〇5%氨水）與 乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得4 ((4_(3 (三氟 136689 -229· 200927121 甲基）-[1，2,4]三》坐并[4,3-b]塔p井-6-基）六氫p比p井-1-基）甲基）苯基 胺基甲酸第三-丁酯（0.0722克，52%)，為白色固體，使用之 而無需進一步純化。 實例213 Ν_(4·氟苯基）·2-[3·(三氟甲基）·[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒呼_6·基]. l，3,3a，4,6,6a-六氫p比略并[3,4-c]吡咯-5·羧醢胺 將1-氟基-4-異氰酸基苯（0.026克’ 0.19毫莫耳）添加至6_(六 氫被咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 塔畊（0.05克，0.17毫莫耳）在甲苯（1.5毫升）中之懸浮液内。 將反應/昆合物在70 C下加熱1小時，並蒸發，而得不揮發性 殘留物。將殘留物藉hplc，使用Phenomenex Luna C18 100A管柱 純化（10 #矽膠，21毫米直徑，150毫米長度），以水（含有〇1% 二氟醋酸）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得 N-(4-氟苯基）-2-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒呼基]- ❾ N，N_二甲基_2·[3-(三氣甲基H1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒呼·6_基]· 1，3,33,4,6,68-六氫吡咯并[3,4-幻吡咯-5-磺醯胺 將氣化Ν，Ν-二甲基胺磺醯(〇·〇27克，0.19毫莫耳），接著為 二氣甲烷，相繼地添加至二異丙基乙胺（〇〇44克，〇34毫莫 耳）與6-(六氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2(111)_基）_3_(三氟曱基Mu，4] 三唑并[4,3-b]嗒畊（〇·〇5克，0.17毫莫耳）在曱苯（1 5毫升）中之 混合物内。將反應混合物攪拌1小時，並蒸發，而得不揮發 1,3’33,4,6,6巳-六氫11比洛并|；3,4-(^比咯-5-羧醯胺（〇.〇3〇9克，42%)， 為白色固體。 實例214 136689 -230« 200927121 性殘留物。將殘留物藉預備之HPLC，使用phenomenex Luna C18 100A管柱純化（1〇 //石夕膠，21毫米直徑，150毫米長度），以 水（含有0.1%三氟醋酸）與乙腈之漸降極性混合物作為溶離 劑溶離’獲得N，N-二甲基-2-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三吐并[3,4-f] 嗒畊-6-基]-l，3,3a，4,6,6a-六氫吡咯并[3,4-φ比咯-5-磺醯胺（0.0206 克，30%)，為白色固體。 1Η NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) (5 2.75 (6H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.72-3.81 (2H, m), 7.27 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 406 [M+H]+. 實例215 6-(5-乙基磺醯基_l，3,3a，4,6,6a-六氫吡咯并[3,4_c]吡咯_2·基）-3-(三 氟甲基Μ1Λ4]三唑并[3,4-f]嗒啩 將氣化乙烷磺醯（0.024克，0.19毫莫耳）、接著二氣曱烷(〇 5 毫升）相繼地添加至二異丙基乙胺（〇·〇44克，〇·34毫莫耳）與 6-(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1Η)-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b>荅畊（0.050克，0.17毫莫耳）在甲苯（1.5毫升）中之混合物 内。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時，然後在5〇°c下 1.5小時’接著蒸發，獲得不揮發性殘留物。將殘留物藉預 備之HPLC，使用Phenomenex Luna C18 100A管柱純化（1〇 #石夕 膠，21毫米直徑，150毫米長度），以水（含有01%三氟醋酸） 與乙腈之漸降極性混合物作為溶離劑溶離，獲得6_(5_乙基績 酿基-l，3,3a，4,6,6a-六氫ρ比洛并[3,4-c]峨η各-2-基）-3-(三就甲 基）-[1，2,4]三唑并[3,4-f]嗒畊（0.0143克，22%)，為白色固體。 1H NMR (300.132 MHz, DMSO-d6) 5 2.75 (6H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 136689 -231 · 200927121 3.17-3.24 (2H, m), 3.40-3.55 (4H, m), 3.72-3.81 (2H, m), 7.27 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 406 [M+H]+. 實例216 6_[(2R，5S)·4·爷基_2,5·二甲基六氫吡畊-1·基]-3-(三氟甲基）[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
將6-氯基-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（4.45克，20 毫莫耳）、（2S，5R)-1-苄基-2,5-二甲基六氫吡畊（4.90克，24.00毫 莫耳）及DIPEA (5_14毫升，30.00毫莫耳）在DMF (40毫升）中之 經攪拌溶液，於125°C下加熱2小時。使反應混合物蒸發至 乾涸’再溶於DCM中，並相繼以1M K2C03水溶液、水及飽 和鹽水洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及蒸發。 使粗產物藉MPLC矽膠層析純化，以75% EtOAc/異己烷溶離。 使純溶離份蒸發至乾涸，而得6-[(2R，5S)-4-苄基-2,5-二曱基六 氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（6.16克， 79%)，為黃褐色膠質。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.01-1.03 (3Η, m), 1.26 (3H, d), 2.34-2.37 (1H, m), 2.80-2.84 (1H, m), 3.11 (1H, t), 3.44-3.48 (1H, m), 3.53 (1H, d), 3.66 (1H, d), 3.93 (1H, d), 4.42 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.31-7.41 (4H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.22-8.26 (1H, m) ； m/z = 391 [M+H]+. 實例217 6-[(2R，5S)-2,5-二甲基-4-(峨啶-3·基甲基）六氫吡畊·1·基]-3-(三氟 136689 •232- 200927121 甲基)[1>2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之製備
使吡啶-3-羧醛與6-[(2R，5S)-2,5-二甲基六氫吡畊小基]-3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法 5反應，獲得6-[(2R，5S)-2,5-二甲基-4-(3-吡啶基甲基）六氫吡畊 -1-基]-3-(三敗曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔p井，84%產率。 〇 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.09-1.11 (3H, m), 1.33 (3H, d), 2.36-2.40 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.69 (1H，d)，3.84 (1H，d)，4.31 (1H，s)，7.03 (1H，d)，7.28-7.30 (1H，m)， 7.71-7.74 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.52-8.54 (1H, m), 8.60 (1H, d)； m/z = 392 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(2R，5S)-2,5-二甲基六氫吡畊小 基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊係按下述製成：_ 使6-[(2R，5S)-4-字基-2,5-二曱基六氫p比u井基]冬(三氟甲 〇 基）[I，2,4]三嗅并[4,3-b]塔井（6.1克，15.62毫莫耳）在乙酵（15〇毫 升）與5M鹽酸(9.37毫升’ 46_87毫莫耳）中之溶液，於1〇%鈀/ 炭（1克’ 9.40毫莫耳）上’在氫及i大氣壓下氫化3天。濾出 觸媒’並蒸發滤液。使殘留物溶入DCM中，且以2M K2 C〇3 水溶液洗滌。使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。使粗產 物藉MPLC碎膠層析純化，溶離梯度液為dcm中之2至5%甲 醇性氣。使產物溶離份蒸發至幾乎乾酒，並自趟結晶，而 传6-[(2R，5S)-2,5- —甲基六風峨p井-1-基]-3-(三I甲基）_[ι，2,4]三》坐 136689 -233- 200927121 并[4,3-b]嗒畊（1.430克，30.5%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) δ 1.23-1.25 (3Η, m), 1.33 (3H, d), 2.71- 2.75 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, d), 3.59-3.64 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.92 (1H, d) ； m/z = 301 [M+H]+ 實例 218-222
下列化合物係藉由一般合成方法5 ,自6_[(2R，5S)-2,5-二甲基 六氫p比畊-1-基]-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊與適當 醛開始，以73-82%產率製成：- 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 218 4-CN δ 1.09-1.10 (3Η, m), 1.35 (3H, d), 2.33-2.36 (1H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.16 (1H, d), 3.58 (2H, d), 3.72-3.75 (1H, m), 3.85 (1H, d), 4.32 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.51 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.92 (1H, d) 416 219 3,4-二-F δ 61.07 (3H, d), 1.33-1.35 (3H, m), 2.35-2.38 (1H, m), 2.87-2.91 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.53-3.57 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.31 (1H, s), 7.02-7.15 (3H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.91 (1H, d) 427 220 3,5-二孑 δ 1.07-1.09 (3H, m), 1.36 (3H, d), 2.36-2.40 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.66 (1H, d), 3.85 (1H, d), 4.32 (1H, d), 6.68-6.74 (1H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.92 (1H, d) 427
136689 -234- 200927121 221 4-F δ 1.07 (3Η, d), 1.32 (3H, d), 2.35-2.39 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.63 (1H, d), 3.83 (1H, d), 4.30 (1H, t), 7.00-7.05 (3H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.89-7.91 (1H, m) 409 222 3-CN, 4-F δ 1.09 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.31-2.35 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.33 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.60-7.67 (2H, m), 7.92 (1H, d) 434 實例223 6-[(2S，5R)-2,5·:曱基-4-0«比啶-3·基甲基）六氫吡畊-1·基]-3-(三氟 甲基）[1»2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 〇
使吡啶-3-羧醛與6-[(2S，5R)-2,5-二曱基六氫吡畊小基]_3-(三 氟曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]"荅'•井之混合物經由一般合成方法 5反應’獲得6-[(2S，5R)-2,5-二曱基-4-(P比啶各基甲基）六氫吡畊 -1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三0坐并[4,3-b]塔p井，84%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.09-1.11 (3Η, m), 1.33 (3H, d), 2.36-2.40 (1H, m), 2.88-2.95 (1H, m), 3.15-3.18 (1H, m), 3.53-3.59 (2H, m), 3.69 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.31 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.28-7.30 (1H, m), 7.71-7.74 (1H，m), 7.91 (1H，d), 8.52-8.54 (1H，m)，8.60 (1H, d); m/z = 392 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(2S，5R)-2,5-二甲基六氩峨u井小 基]-3-(三氟曱基)-[1，2,4]三峻并[4,3-b]°荅畊係按下述製成：_ 136689 -235 - 200927121 (2R，5S)-2,5_:甲基 _φ[3_(三氟甲基 M1，2,4]三唑并[4 3_b]嗒畊 _6_ 基]六氩吡嗜小羧酸第三-丁酯之製備 將6-氣基-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（4.45克，20 毫莫耳）、（2R，5S)-2,5-二甲基六氫吡啡-1-羧酸第三-丁酯（5.14 克’ 24毫莫耳）及DIPEA (5.14毫升’ 30.00毫莫耳）在DMF (40.0 毫升）中之經攪拌溶液’於125t：下加熱2 5小時。使反應混 合物瘵發至乾涸，再溶於DCM中，並相繼以1M K2c〇3水溶 液、水及飽和鹽水洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及瘵發。使粗產物藉MPLC矽膠層析純化’以EtOAc溶離。 使產物溶離份蒸發，且以研製醚。藉過濾收集固體，以醚 洗滌’及在真空下乾燥，而得（2R，5S)_2,5_二甲基_4_[3(三氟曱 基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小羧酸第三-丁酯 (6.09克’ 76%) ’為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) δ 1.14-1.21 (6Η, m), 1.44 (9H, s), 3.36-3.42 (2H, m), 3.71 (1H, d), 3.88 (1H, d), 4.25-4.35 (1H, m), 4.47 (1H, s), q 7·59 (1H, d)，8·28 (1H, d) ; m/z =： 4〇i 6-[(2S，5R)-2,5·:甲基六氫吡畊小基]_3·(三氟甲基M1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 將（2R’5S)-2’5-二甲基+[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 -6-基]六氬说p井-1-幾酸第三_ 丁酯（6 〇1克，15毫莫耳）分次添 加至經授拌之TFA (25亳升）中，歷經5分鐘。有適度放熱， 並使反應混合物再攪拌15分鐘。使大部份TFA蒸發，且以1M &(：〇3水溶液使殘留物鹼化。將其以DCM (4 X 2〇〇毫升）充分 地萃取，及使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，並蒸發，而 136689 -236- 200927121 得油狀物，其係迅速地結晶。藉過濾收集固體，及在真空 下乾燥，獲得6-[(2S，5R)-2,5-二曱基六氫吡畊-1-基]_3_(三i甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒哺（3.52克，78%)，為白色結晶性固 體。 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) δ 1.23-1.25 (3Η, m), 1.33 (3H, d), 2.71- 2.75 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.47 (1H, d), 3.59-3.64 (1H, m), 4.15-4.19 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.92 (1H, d) ； m/z = 301 [M+H]+. 實例 224-228 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6_[(2S，5R)_2,5_二曱基 六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊與適當 醛開始，以63-84%產率製成：_ 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 224 3,4-二-F δ 1.07 (3Η, d), 1.33-1.35 (3H, m), 2.35-2.38 (1H, m), 2.87-2.91 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.50 (1H, d), 3.53-3.57 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.84 (1H, d), 4.31 (1H, s), 7.02-7.15 (3H, m), 7.21-7.30 (1H, m), 7.91 (1H, d) 427 225 3,5-二-F δ 61.07-1.09 (3H, m), 1.36 (3H, d), 2.36-2.40 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.51-3.59 (2H, m), 3.66 (1H, d), 3.85 (1H, d), 4.32 (1H, d), 6.68-6.74 (1H, m), 6.91-6.95 (2H, m), 7.04 (1H, d), 7.92 (1H, d) 426
136689 -237- 200927121 226 4-F δ 1.07 (3H, d), 1.32 (3H, d), 2.35-2.39 (1H, m), 2.86-2.90 (1H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.50-3.56 (2H, m), 3.63 (1H, d), 3.83 (1H, d), 4.30 (1H, t), 7.00-7.05 (3H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.89-7.91 (1H, m) 408 227 3-CN, 4-F δ 1.09 (3H, d), 1.34 (3H, d), 2.31-2.35 (1H, m), 2.89-2.93 (1H, m), 3.12-3.16 (1H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.65-3.69 (1H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.33 (1H, s), 7.04 (1H, d), 7.20 (1H, t), 7.60-7.67 (2H, m), 7.92 (1H, d) 434 228 4-CN δ 1.10 (3H, d), 1.35 (3H, d), 2.33-2.36 (1H, m), 2.90-2.94 (1H, m), 3.14-3.17 (1H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 3.85 (1H, s), 4.33 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, m), 7.63-7.65 (2H, m), 7.92 (1H, d). 416 實例229 6-[4-[2-(2_氟苯基）乙基]六氫吡畊·ι_基]·3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑
并[4,3-b]嗒畊之製備
將6-(六氫吡畊小基）-3-(三氟曱基hua]三唑并[4,3-b]嗒畊 二鹽酸鹽（0.173克，0.5毫莫耳）、DIPEA (0.300毫升，1.75毫莫 耳）及溴化2-氟基苯乙烷(0.084毫升，0.60毫莫耳）在DMF (2毫 升）中之經授拌溶液’於1〇〇。(^下加熱2.5小時。反應不完全， 並添加另外之DIPEA (0.300毫升，1.75毫莫耳）與溴化2-氟基 笨乙燒（0.084毫升’ 0.60毫莫耳”將溶液於i〇〇°c下再攪拌9〇 刀鐘。使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 136689 -238- 200927121 OBD管柱’ 5 //矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度），使用水 (含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6-[4-[2-(2-氟苯基）乙 基]六氫p比p井-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]。荅p井（0.131 克，66.4%)，為易碎泡沫物。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ά 2.53-2.61 (6Η, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.61 (4H, t), 7.12-7.17 (2H, m), 7.23-7.27 (1H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 395 [M+H]+. ® 實例 230_235 下列化合物係藉由類似實例229之方法，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當溴化苯乙烷 開始，以24-64%產率製成：-
cf, 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 230 4-F δ 2.63-2.67 (6Η, m), 2.79-2.83 (2H, m), 3.65 (4H，t), 6.96-7.01 (2H, m), 7.07 (1H，d), 7.15-7.19 (2H，m)，7.93 (1H，d) 395 231 4-C1 δ 2.63-2.67 (6H, m), 2.79-2.82 (2H, m), 3.64 (4H, t), 7.06 (1H, d), 7.13-7.16 (2H, m), 7.25-7.28 (2H, m), 7.93 (1H, d) 411 232 2-C1 (5 2.66-2.71 (6H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.66 (4H, t), 7.07 (1H, d), 7.14-7.22 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.34-7.36 (1H, m), 7.93 (1H, d) 411 233 3-C1 δ 2.64-2.68 (6H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 3.65 (4H, t), 7.05-7.11 (2H, m),7.18-7.25 (3H, m), 7.93 (1H, s) 411 136689 -239- 200927121 234 3-F δ 2.64-2.70 (6Η, m), 2.82-2.86 (2H, m), 3.65 (4H, t), 6.88-6.95 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.23-7.28 (1H, m), 7.93 (1H, d) 395 235 4-CN δ 2.64-2.70 (6H, m), 2.87-2.91 (2H, m), 3.64 (4H, t), 7.06 (1H, d), 7.32-7.34 (2H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.93 (1H, d) 402 實例 236_247 下列化合物係藉由類似實例216之方法，自適當3-取代之 6-氣-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按相應註腳中所述獲得）與適 當芊基六氫吡畊開始，以33-89%產率製成：-
實例 註 R1 R2 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 236 [1] 4-F H δ 2.57 (4H, t), 3.54 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.99-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.25-7.33 (2H, m), 7.88-7.91 (1H, m) 363 237 [1] 4-CN H δ 2.59 (4H, t), 3.62-3.64 (6H, m), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.49 (2H, d), 7.62-7.65 (2H, m), 7.91 (1H, d) 370 238 [1] 3-CN H δ 2.59 (4H, t), 3.60 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.57-7.60 (2H, m), 7.69 (1H, t), 7.91 (1H, d) 一·— 370 239 [1] 3-F H <5 2.59 (4H, t)，3.57 (2H, s), 3.63 (4H, t), 6.95-6.99 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.08-7.12 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.25-7.32 (1H, m), 7.90 (1H, d) 363〜 240 [2] 4-F Me δ 2.30 (3H, t), 2.57 (4H, t), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.98-7.01 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.88 (1H, d) 377 ~ 136689 -240- 200927121 241 [2] 4-CN Me (5 2.30 (3H, t), 2.59 (4H, t), 3.61-3.63 (6H, m), 7.00 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.62-7.65 (2H, m), 7.90 (1H, d) 384 242 [2] 3-CN Me δ 2.30 (3H, t), 2.59 (4H, t), 3.60 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.00 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.56-7.60 (2H, m), 7.69-7.69 (1H, m), 7.90 (1H, d) 384 243 [2] 3-F Me δ 2.30 (3H, t), 2.59 (4H, t), 3.56 (2H, s), 3.62 (4H, t), 6.94-6.99 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.08-7.11 (2H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.89 (1H, d) 377 244 [3] 4-F Et δ 1.18 (3H, t), 2.56-2.70 (6H, m), 3.53 (2H, s), 3.60 (4H, t), 6.98-7.01 (1H, m), 6.99-7.05 (2H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.87-7.89 (1H, m) 391 245 [3] 4-CN Et δ 1.18 (3H, t), 2.60 (4H, q), 2.56-2.70 (2H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 7.00 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.62-7.65 (2H, m), 7.90 (1H, d) 398 246 [3] 3-CN Et δ 1.18 (3H, t), 2.59-2.61 (2H, m), 2.56- 2.70 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.00 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.57- 7.60 (2H, m), 7.68-7.69 (1H, m), 7.90 (1H, d) 398 247 [3] 3-F Et (5 1.18 (3H, t), 2.56-2.70 (6H, m), 3.56 (2H, s), 3.61 (4H, t), 6.94-7.00 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.08-7.11 (2H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.89 (1H, d) 391 ❹
Q
[1]自6-氯基-3-二氟甲基-[1，2,4]-三唑并[4,3-b]塔畊開始，按 一般合成方法1，起始物質之製備中所述獲得。 [2]自6-氣基-3-(1,1-二氟己基）-[1，2,4]-三〇坐并[4,3-b]°荅p井開始，藉 由類似一般合成方法1 ’起始物質製備之方法，自3-氣基塔 〃井-6-基耕與2,2-二氟丙酸開始，以66%產率獲得。iH NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.37 (3H, 1),7.25 (1H, d), 8.15 (1H, d) ； m/z = 219 136689 -241 - 200927121 [Μ+Η]+· [3]自6-氯基-3-(1,1-二氟丙基Η1，2,4]-三唑并[4,3_b]嗒啡開 始，藉由類似一般合成方法1，起始物質製備之方法，自3_ 氯基嗒畊-6-基肼與2,2-二氟丁酸開始，以52%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.23 (3H, t), 2.60-2.74 (2H, m), 7.24 (1H，d), 8.15 (1H，d) ; m/z = 274 [M+H]+. 實例 248-263 下列化合物係藉由一般合成方法5，自3-(二氟甲基）_6_(六 虱吡畊-1-基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開始，以35-83% 產率製成：-
cf2h 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 248 3-C1 δ 2.60 (4Η, d), 3.55 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.02 (1H, d), 6.99-7.25 (1H, m), 7.22-7.31 (3H, m), 7.37 (1H, s), 7.90 (1H, d) 379 249 2,4-二-F δ 2.63 (4H, s), 3.62 (3H, s), 3.63 (3H, s), 6.79-6.84 (1H, m), 6.85-6.90 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.38 (1H, q), 7.90 (1H, d) 381 250 3,4-二-F δ 2.59 (4H, s), 3.53 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.02 (1H, d), 7.06-7.13 (2H, m), 6.99-7.25 (1H, m), 7.15-7.24 (1H, m), 7.90 (1H, d) 381 251 3,5-二孑 δ 2.60 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.64 (4H, s), 6.70-6.75 (1H, m), 6.90-6.92 (2H, m), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.91 (1H, d) 381 136689 -242- 200927121 252 2,6-二-F δ 2.66 (4H, s), 3.62 (4H, t), 3.79 (2H, s), 6.89-6.94 (2H, m), 6.99 (1H, t), 6.98-7.24 (1H, m), 7.23-7.31 (1H, m), 7.88 (1H, s) 381 253 2-F, 4-OMe <5 2.61-2.62 (4H, m), 3.60-3.63 (6H, m), 3.80 (3H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 6.68-6.70 (1H, m), 7.01 (1H, d), 6.99-7.25 (1H, m), 7.24-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, d) 393 254 3-Br δ 2.59 (4H, s), 3.55 (2H, s), 3.63 (4H, s), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.19-7.23 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.52-7.53 (1H, m), 7.90 (1H, d) 423 255 3-CF3 δ 2.61 (4H, s), 3.63 (6H, s), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.46 (1H, t), 7.55 (2H, d), 7.63 (1H, s), 7.89-7.92 (1H, m) 413 256 2,3-二-F δ 2.64 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.02 (1H, d), 7.06-7.16 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.90 (1H, d) 381 257 3-OMe, 4-F δ 2.58 (4H, t), 3.51 (2H, d), 3.62 (4H, t), 3.91 (3H, s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.99-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, t), 7.89-7.91 (1H, m) 393 258 2-F, 5-OMe δ 2.64 (4H, t), 3.63 (4H, s), 3.64 (2H, s), 3.80 (3H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 7.02 (1H, d), 6.99-7.25 (1H, m), 7.89 (1H, d) 393 259 2,5-二-F δ 2.65 (4H, s), 3.63 (6H, s), 6.92-6.99 (1H, m), 7.01-7.04 (2H, m), 7.25 (1H, t), 7.12-7.18 (1H, m), 7.90 (1H, s) 381 260 3-CN, 4-F 5 2.59 (4H, t), 3.56 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.03 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.20 (1H, t), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 7.91 (1H, d) 388 136689 • 243- 200927121 261 ] 3-F, 4-OMe <5 2.57 (4H, t), 3.50 (2H, s), 3.62 (4H, t), 3.89 (3H, s), 6.92 (1H, t), 7.02 (2H, d), 7.10-7.13 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.89 (1H, d) 93 262 2-F, 4-CN δ 2.64 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.69 (2H, s), 7.02 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.35-7.38 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, t), 7.91 (1H, d) 388 263 2,6-二-F，4-CN δ 2.65 (4H, t), 3.60-3.62 (4H, m), 3.78 (2H, t), 7.00 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.24-7.25 (2H, m), 7.89 (1H, d) 406 0 作為起始物質使用之3-(二氟曱基）-6-(六氫吡畊-1-基）-[l,2,41 三唾并[4,3-b]嗒畊係按下述製成：_ 4-[3-(二氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小羥酸 第三-丁輯之製備 將6-氣基各(二氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（3.07克，15 毫莫耳）、六氫吡啼-1-羧酸第三-丁酯（3.35克，18.00毫莫耳） 及DIPEA (3.85毫升，22.50毫莫耳）在DMF (25毫升）中之經搜 拌溶液，於100°C下加熱1小時。使反應混合物蒸發至乾涸， ❹ 再溶於DCM中，並相繼以1M K2C〇3水溶液、水及飽和鹽水 洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發。將粗產 物以醚研製’且藉過濾收集固體，以醚洗滌，及在真空下 乾燥’而得4-[3-(二氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡-6-基]六氣 吡畊-1-羧酸第三-丁酯（5.05克，95%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.49 (9H, s), 3.60 (8H,s), 7.04 (1H, d) 7.13 (1H, t), 7.94 (1H, d) ； m/z = 355 [M+H]+. 3-(二氟曱基)-6-(六氫吡畊-l-基)_[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -244- 200927121 ;晨兄/里度下，將二氧陸圜中之4M氣化氫（10.58毫升， 42.33毫莫耳）添加至4 [3仁氟甲基）_[以4]三唑并阳七]嗒畊 土 ]八氫吡井-1-羧酸第三丁酯（5 〇克，1411毫莫耳）在 氧陸圜（14.11毫升）申之經授拌部份溶液内’並將混合物 搜拌1小時。在此段期間内’其獲得透明溶液，其係沉殿成 膠質〃係在進一步攪拌時結晶。藉過濾收集沉澱物，以 醚洗滌，及乾燥，獲得二鹽酸鹽。使其溶於Me〇H中，並吸 ❹附至SCX藥筒上，接著以甲醇中之2M氨溶離。產物係於蒸 發時結晶，且以醚研製。藉過濾收集固體，以醚洗滌，及 在真空下乾燥，而得3_(二氟甲基)6(六氫吡畊小基三 唑并[4’3-b]嗒呼（3.28克，91%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 3.01-3.03 (4Η, m), 3.59 (4H, t), 7.02-7.05 (1H, m), 7.13 (1H, t), 7.90 (1H, d) ； m/z = 255 [M+H]+. 實例 264-265 下列化合物係皆藉由一般合成方法5，自3_(二氟甲 ❹ 基）_6_(六氫峨畊小基）-[1，2,4]三》坐并[4,3-b]塔畊（按實例 248-263 ’起始物質之製備中所述獲得）與適當醛開始，以78% 產率製成：-
cf2h 實例 X 11H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 264 S δ 2.65 (4Η, t), 3.62 (4H, t), 3.83 (2H, s), 7.00-7.03 (1H, m), 7.25 (1H, t), 7.32 (1H, d), 7.35-7.41 (2H, m), 7.85-7.91 (2H, m), 7.98-8.02 (1H, m) 401 136689 -245- 200927121 265 ΝΗ δ 2.64 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.79 (2H, d), 7.00 384 (1H, d), 6.98-7.25 (1H, m), 7.12-7.16 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.75-7.78 (1H, m), 7.87 (1H, d), 8.13 (1H, s) 實例266 3-(二氟甲基）-6-[4-(1Η·吲哚_3_基）六氫吡啶-1.基][1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備
使3-(六氫吡啶-4-基)-1Η-吲哚與3-(二氟甲基)-6-(六氫吡畊-1-基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔井之混合物經由類似實例216之方 法反應’獲得3-(二氟甲基）-6-[4-(1Η-啕哚-3-基）六氫吡啶-1-基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，85%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.81-1.92 (2Η, m), 2.23-2.26 (2H, m), 3.17 (1H, t), 3.18-3.25 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.99-6.99 (1H, m), 7.09-7.15 〇 (2¾ m)» 7·!5 (1H, t), 7.19-7.23 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.65 (1H, s), 7.90 (1H, s), 8.04 (1H, s) ； m/z = 369 [M+H]+. 實例 267-268
下列化合物係藉由類似實例216之方法，自3(二氟曱 基)-6-(六氫吡畊-i_基)_[ι，2,4]三唑并[4,3七]塔畊與適當4-芳氧基 六氫吡啶開始，以83-89%產率製成：_ 136689 -246- 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 267 OMe (5 1.94-2.10 (4H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.82-3.86 (2H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 6.49-6.56 (3H, m), 7.07 (1H, d), 7.00-7.26 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.91 (1H, d) 376 268 F <5 1.94-2.11 (4H, m), 3.63-3.69 (2H, m), 3.79-3.85 (2H, m), 4.58-4.62 (1H, m), 6.63-6.73 (3H, m), 7.08 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.24 (1H, q), 7.91 (1H, d) 364 實例269 3·(二故甲基)-6-[4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氩p比呼·ι·基][ι，2,4] © 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
CFjH 將6-氯基-3-(二氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡（103毫克， 0.5宅莫耳）、（R)-l-[l-(4-氟苯基）乙基]六氫p比p井（125毫克，〇.6 毫莫耳）（按 J· Med. Chem. 2007，50，3528 中所述製成）及 DIPEA (97毫克’ 0.75毫莫耳，129微升）在DMF (2毫升）中之經攪拌 G 溶液，於100°C下加熱2小時。使粗產物藉預備之HPLC純化 (Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱 ’ 5 v 矽膠，19 毫米直徑， 1〇〇毫米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合 物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾酒， 而得3-(二氟曱基）-6-[4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氫吡呼小 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩（158毫克，84%)，為易碎泡沫物β 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.38 (3H, d), 2.48-2.54 (2H, m), 2.59-2.64 (2H, m), 3.43 (1H, q), 3.54-3.62 (4H, m), 6.99-7.05 (3H, m), 7.12 136689 •247· 200927121 (1H, t), 7.28-7.31 (2H, m), 7.88 (1H, d) ； m/z = 377 [M+H]+. 實例270 6-[4-[(lR)-l-(4-溴苯基）乙基]六氫吡畊小基]·3_(二氟甲基）_[i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使（R)-l-[l-(4-溴苯基）乙基]六氫吡畊與6-氣基-3-二氟甲基 ❹ 吖1，2,4]-三。垒并[4,3-b] 口荅畊之混合物經由類似實例269之方法 反應，獲得6-[4-[(lR)-l-(4-溴苯基）乙基]六氫吡畊-1-基]-3-(二氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，75%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.37 (3Η, d), 2.49-2.54 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 3.41 (1H, q), 3.53-3.62 (4H, m), 6.99 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.20-7.24 (2H, m), 7.44-7.48 (2H, m), 7.88 (1H, d) ； m/z = 437 [M+H]+. 作為起始物質使用之（R)-l-[l-(4-溴苯基）乙基]六氫吡畊係 按下述製成：- 〇 溴苯基）乙基]-4-甲苯磺醯基六氫吡畊之製備 將DIPEA (5毫升）中之Ν,Ν-雙（2-氣乙基）-4-曱苯磺醯胺（4.0 克’ 13.50毫莫耳）與（R)-l-(4-溴苯基）乙胺（2.57克，12.83毫莫耳） 攪拌，並於125°C下加熱32小時。使所形成之暗色混合物冷 卻至80°C ’然後慢慢地添加EtOH/水之混合物（70/30，20毫 升）’獲得褐色沉澱物。藉過濾收集沉澱物，以EtOH/水（70/30) 與異己烷洗滌，及風乾，而得（R)-l-[l-(4-溴苯基）乙基]-4-曱苯 磺醯基六氫吡畊（4.45克，78%)，為褐色固體，使用之而無 136689 -248- 200927121 需進一步純化。 lHNMR(399.9 MHz,CDC13)5l.27(3H，d)，2.40-2.45 (5H，m)，2.52-2.57 (2H, m), 2.97 (4H, m), 3.32 (1H, q), 7.10 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.62 (2H, d) ； m/z = 423/425 [M+H]+. (R)-l-[l-(4-溴苯基）乙基]六氫p比呼之製備 將氫溴酸（33%，在AcOH中，40毫升）中之(R)-l-(l-(4-溴苯基） 乙基）-4-曱苯磺醢基六氫吡畊（4.44克，10.49毫莫耳）與4-羥苯 曱酸(4.35克，31.46毫莫耳）於室溫下攪拌48小時。然後，將 ® 水(4〇毫升）添加至暗色混合物中，並再持續攪拌2小時，獲 得米黃色固體，將其濾出，且以水（10毫升）洗滌。將合併 之濾液與洗液以曱苯（3 X 50毫升）洗滌，然後冷卻至5°c，並 以40% NaOH驗化至pH > 10。以第三丁基曱基醚（2 X 50毫升） 萃取所形成之混合物，且將合併之萃液以飽和鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’及蒸發，而得⑻小屮屮溴苯基）乙基]六 氫吡畊（2·69克，95%)，為橘色黏稠油。 ❿ 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.31 (3H, d), 2.29-2.35 (2H, m), 2.37-2.48 (2H, m), 2.85 (4H, t), 3.30 (1H, q), 7.19 (2H, d), 7.42 (2H, d) ； m/z = 269/271 [M+H]+. 實例271 3·(二氣甲基）-6-[4·[1·(4-1苯基）-1-曱基乙基]六氫？比_ 基] [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
136689 -249- 200927121 使l-[l-(4-氟苯基）-1-甲基-乙基]六氫吡畊（按j. Med Chem. 2007，50，3528中所述獲得）與6-氯基_3_(二氟甲基）_以，2,4]_三唾 并[4,3-b]嗒畊之混合物經由類似實例269之方法反應，獲得 3-(二氟甲基）-6-[4-[1-(4-氟苯基）_1_甲基乙基]六氫吡畊小 基][1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔p井，62%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.37 (6Η, s), 2.61 (4H, t), 3.56 (4H, t), 6.98-7.02 (3H, m), 6.98-7.24 (1H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m) ； m/z = 391 [M+H]+. ®實例272 6-[l-(3-氟基苄基）-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基]·3·(三氟甲基）[13,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
cf,
使3-氟基苯曱醛與6_(3,6_二氫-2H-吡啶-4-基）-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之混合物經由一般合成方法5反 ® 應’獲得6-[l-(3-氟基苄基）-l，2,3,6-四氫吡啶-4-基]-3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，46%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) <5 2.76 (4H, s), 3.29 (2H, d), 3.67 (2H, s), 6.72 (1H, t), 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.15 (2H, m), 7.27-7.33 (1H, m), 7.54 (1H, d), 8.11 (1H, d) ； m/z = 376 [M-H]-. 作為起始物質使用之6-(3,6-二氫-2H-吡啶-4-基）-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成：-4-(6-氣基嗒畊_3·基)-5,6-二氫吡啶·1(2Η)·叛酸第三-丁酯之製備 136689 -250- 200927121 將飽和NaHC〇3水溶液（10毫升）添加至3,6-二氯嗒畊（0·968 克，6.5毫莫耳）、4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）_5,6_ 二氫吡啶-1(2Η)-羧酸第三-丁酯（2.010克，6.50毫莫耳）及肆（三 苯膦）纪(0) (0.376克，0.33毫莫耳）在DME (20毫升）中之經攪 拌溶液内。以氮沖洗容器，並將最初懸浮液在8(rc下加熱9 小時。以DCM稀釋反應混合物，且以水洗滌。使有機相以 MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。使粗產物藉MPLC矽膠層析純化， 溶離梯度液為異己烷中之35至45% EtOAc。使純溶離份蒸發 〇 至乾酒’而得4-(6-氣基嗒畊-3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-緩酸第 三-丁酯（0.929克，48.3%) ’為無色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.50 (9H, s), 2.77-2.78 (2H, m), 3.67 (2H, t), 4.18 (2H, q), 6.62 (1H, s), 7.45 (1H, d), 7.55 (1H, d) ； m/z = 240 [M+H-伸 丁基]+. 4-(6-胼基嗒嗜-3-基)-5,6-二氫吡啶·ι(2Η).羧酸第三.丁酯之製備 將4-(6-氯基嗒畊_3_基）_5,6-二氫吡啶_ι(2Η)_叛酸第三·丁酯 ❹ （870毫克’ 2·94毫莫耳）與肼水合物（4.29毫升，88_25毫莫耳） 在乙腈（15毫升）中之經攪拌混合物，於8(rc下加熱*小時。 使混合物部份蒸發（移除MeCN)，並以水（1〇毫升）稀釋。將 反應混合物以DCM (3 X 50毫升）萃取。使有機層以Na2S〇4脫 水乾燥，過濾，及蒸發，而得粗產物，為膠質，其係在以 醚研製時結晶。藉過濾收集沉澱物，以醚洗滌，及在真空 下乾燥，而得4-(6-胼基嗒畊-3-基)_5,6-二氫吡啶-i(2H)-羧酸第 三-丁酯（503毫克’ 58.7%)，為乳黃色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) ^ 1.49 (9H, s), 2.76-2.79 (2H, m), 3.65 136689 -251 - 200927121 (2Η, t), 4.00 (2H, s), 4.13 (2H, q), 6.07 (1H, s), 6.33-6.35 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.43 (1H, d) ； m/z = 292 [M+H]+. 6-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基）-3-(三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3_吵荅畊 之製備 Ο 將TFA (2毫升）以一份添加至經溶解之4_(6肼基塔呼冬 基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-護酸第三-丁酯（480毫克，165毫莫耳） 中，伴隨著激烈起泡。將溶液於7〇°C下攪拌24小時。蒸發 溶液，並使殘留物溶於甲醇中。使其在scx藥筒上進行， 以曱醇中之2M氨溶離。使含有產物之溶離份蒸發至乾涸， 及以醚研製，而得6_(1，2,3,6-四氫吡啶_4,基）·3_(三氟甲基Ml，2,4] 三唾并[4,3-b]嗒畊（90毫克，20.29%)，為乳黃色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.79 (2H, s), 3.37 (2H, t), 3.91 (2H, s)，6·99 (1H, s)，7.96 (1H，d)，8.49 (1H, d)，未觀察到 NH ;她=27〇 [M+H]+. 實例273 ❹ 6_[4_[5_(3-氣苯基>l，2,4-，f二唑-3_基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基)[1,2,4]三唾并[4,3-b]〇荅喷之製備 1ST。、
uff 將氯化3-氯基苯曱醯(92毫克，〇53毫莫耳）添加至N羥基 _4-[3-(三氟甲基H1，2,4]三0坐# [4,3卻答口井各基]六氫？比併^缓 醯亞胺醯胺（165毫克，〇.5毫莫耳）與〇115^ (97毫克，〇75毫 莫耳）在THE (3毫升）中之經授拌部份溶液内。反應混合物 136689 -252- 200927121 變成透明溶液，歷經30分鐘，且1小時後，LCMS顯示完成 最初醯化作用。將反應混合物藉由微波在15〇。(：下加熱15分 鐘’然後LCMS顯示完全環化成所要之產物。使反應混合物 蒸發，並使殘留物以乙醇短暫地起泡，冷卻，及過濾，獲 得6-[4-[5-(3-氯苯基）-1，2,4-«»号二唑-3-基]六氫p比畊-1-基]-3-(三氟 曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（104毫克，46%)，為結晶性粉末。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.60-3.63 (4Η, m), 3.78-3.81 (4H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.01-8.06 (2H, m), 8.32 (1H, d)； 〇 m/z = 451 [M+H]+. 作為起始物質使用之N-羥基-4-[3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-μ羧醯亞胺醯胺係按下述製成：_ 4·[3·(三氟甲基）·[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小甲腈 之製備 將6-氣基-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（3.48克， 15.65毫莫耳）、六氫吡畊小甲腈（2克，17.99毫莫耳）及DIpEA (3.54毫升’ 20.34毫莫耳）在DMF (20毫升）中之經攪拌溶 於70°C下加熱1小時。蒸發溶液，並於DCM與iM K2C03水溶 液之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，蒸發，及以趟研製。藉過濾收集沉澱物，以醚洗滌， 並在真空下乾燥，而得4-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]〇荅 呼-6-基]六氫此呼-1-甲腈(4.29克，92%)，為乳黃色結晶性固 體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 3.41-3.43 (4H, m), 3.75 (4H, t), 7.05 (1H, d)，8·02 (1H，d) ; m/z = 298 [M+H]+. 136689 -253 - 200927121 N_經基.4-[3-(三氟甲基M1，2,4]三唾并[4,3钟荅畊_6_基]六氫咐啡 •1-幾酿亞胺酿胺之製備 將羥胺（50% w/v水溶液）（〇667毫升，1〇〇9毫莫耳）添加至 4-[3-(三氟曱基Mu，4]三唑并[4,3 b]嗒畊_6基]六氫吡畊小甲腈 (2.5克，8.41毫莫耳）在乙醇（16 82毫升）中之經攪拌懸浮液 内，並將此懸浮液於環境溫度下攪拌。在20分鐘内，使起 始物質大部份溶解，且產物開始結晶。將混合物攪拌2小 時並藉過慮收集沉殿物，以EtOH，接著以醚洗條，及在 〇 真空下乾燥，而得N-羥基_4-[3-(三氟曱基H1，2,4]三唑并[4,3七] °合畊-6-基]六氫吡啡小羧醯亞胺醯胺（2 41〇克，87%)，為無色 結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) 5 3.15 (3H, t), 3.44-3.47 (1H, m), 3.58-3.63 (4H, m), 5.24-5.26 (1H, m), 6.09 & 8.37 (1H2S), 7.63 (1H, d), 8.26-8.29 (1H，m)，838 (m，s),未觀察到可交換者）；—=33i [M+H]+. 實例 274-277 ❹ 下列化合物係藉由類似實例273之方法，自Ν·羥基斗[3_(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基]六氫吡畊小羧醯亞胺醯 胺與適當氣化苯曱醯開始，以43_55%產率製成：_
cf3 136689 -254- 200927121 實例 R 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 274 4-F ^ 3.59-3.62 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.11-8.15 (2H, m), 8.32 (1H, d) 433 [M-H]- 275 Η 3.60-3.63 (4H, m), 3.78-3.81 (4H, m), 7.61-7.73 (4H, m), 8.05-8.08 (2H, m), 8.31-8.34 (1H, m) 417 276 3-F δ 3.60-3.63 (4H, m), 3.79-3.81 (4H, m), 7.58 (1H, d), 7.65-7.70 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.91-7.93 (1H, m), 8.33 (1H, s) 435 277 4-CN δ 3.61-3.64 (4H, m), 3.79-3.81 (4H, m), 7.67 (1H, d), 8.09-8.12 (2H, m), 8.21-8.24 (2H, m), 8.33 (1H, d) 442 實例 278-284 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當啕哚-3-羧醛 開始，以9-71%產率製成：- R2
實例 R1 R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 278 5-CN H δ 2.55 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.42-7.45 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.53-7.55 (1H, m), 7.57 (1H, d), 8.20-8.20 (1H, m), 8.23 (1H, d), 11.55 (1H, s) 427 279 H Me [1] δ 2.44 (3H, s), 2.62 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.08-7.16 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.89 (2H, m) 416 136689 -255 - 200927121 280 5-C1 Η δ 2.53-2.57 (4Η, m), 3.60 (4Η, t), 3.69 (2Η, s), 7.07-7.10 (1Η, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.16 (1H, s) 436 281 5-Br Η δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.60 (4H, t), 3.68 (2H, s), 7.18-7.21 (1H, m), 7.34-7.36 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.83 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.17 (1H, s) 480 282 4-C1 Η (5 2.56-2.61 (4H, m), 3.60 (4H, s), 3.86 (2H, s), 7.00-7.07 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.24 (1H, d), 11.33 (1H, s) 436 283 5-F Η δ 2.54-2.57 (4H, m), 3.60 (4H, t), 3.68 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.57 (1H, d), 8.23 (1H, d), 11.05 (1H, s) 420 284 6-F Η 62.54-2.57 (4H, m), 3.60 (4H, t), 3.69 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.27 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.64-7.68 (1H, m), 8.23 (1H, d), 11.01 (1H, s) 420 [1]光譜係記錄在CDC13中 實例285 6-[4-(1Η·〃5丨峻-3-基甲基）六氫峨畊-1·基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑 Ο 并[4,3-b]嗒畊之製備
將1H-W唾-3-羧醛（75毫克，0.51毫莫耳）與（聚苯乙烯基甲 基）二甲基氰基蝴氫化銨（125毫克，0.51毫莫耳）添加至6-(六 氫叶匕_ -1-基）-3-(二敗甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔p井（1〇〇毫克， 0_37毫莫耳）在DCM (2毫升）/醋酸（〇.2毫升）中之溶液内。將 136689 -256- 200927121 混合物於環境溫度下攪拌18小時。濾出樹脂，並蒸發濾液。 使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XTerra C18管柱，5 #矽 膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸，而得6-[4-(1Η-啕唑-3-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（89毫克，60%)，為白 色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.60 (4H, t), 3.61 (4H, t), 3.92 (2H, 〇 s), 7.09-7.13 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.50 (1H, d), 7.57 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.23 (1H, d), 12.85 (1H, s) ； m/z = 403 [M+H]+. 實例 286-292 下列化合物係藉由一般合成方法5，自3-(二氟甲基）-6-(六 氫吡畊-1-基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當吲哚-3-羧醛開 始，以57-74%產率製成：- R2
實例 R1 R2 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 286 5-CN Η δ 2.53-2.56 (4H, m), 3.61 (4H, t), 3.75 (2H, s), 7.43-7.45 (1H, m), 7.49-7.65 (4H, m), 8.15-8.21 (2H, m), 11.55 (1H, s) 409 287 5-C1 Η δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.60 (4H, t), 3.69 (2H, s), 7.07-7.10 (1H, m), 7.37 (2H, t), 7.49-7.51 (1H, m), 7.52 (1H, t), 7.70 (1H, d), 8.15-8.18 (1H, m), 11.17 (1H, s). 418 136689 -257- 200927121 288 5-Br Η δ 2.53-2.57 (4Η, m), 3.60 (4Η, t), 3.69 (2Η, s), 7.18-7.21 (1Η, m), 7.34 (2H, s), 7.52 (1H, t), 7.52 (1H, d), 7.84 (1H, d), 8.15-8.18 (1H, m), 11.17 (1H, s). 462 289 4-C1 Η δ 2.61 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.86 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.50-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, t), 8.17 (1H, d), 11.17 (1H, s). 418 290 5-F Η δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.60 (4H, t), 3.69 (2H, s), 6.92 (1H, d), 7.34-7.42 (3H, m), 7.50 (1H, d), 7.52 (1H, t), 8.15-8.18 (1H, m), 11.05 (1H, s) 402 291 Η C1 δ 2.56 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.69 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.13-7.14 (1H, m), 7.29-7.31 (1H, m), 7.48-7.51 (1H, m), 7.52 (1H, t), 7.66 (1H, s), 8.15-8.17 (1H, m), 11.79 (1H, s) 418 292 6-F Η 5 2.52 (4H, t), 3.59 (4H，s)，3.69 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.39-7.64 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 8.17 (1H, d), 11.01 (1H, s) 402 實例293 3-(二氟甲基）-6-[4-(1Η-弓丨嗤-3-基甲基）六氫晚4 ·ι_基][ι，2,4]三嗤 并[4,3-b]嗒畊之製備
使β卜坐-3-叛搭與3-(二氟曱基）-6-(六氫吡畊_ι_基^,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒啡之混合物經由一般合成方法5反應，獲得3_(二 氟甲基）-6-[4-(1Η-吲唑_3_基甲基）六氫吡畊小基][以]三唑并 [4,3-b]嗒畊，65%產率。 136689 -258- 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.61 (4H, m), 3.61 (4H, t), 3 92 (2H, s), 7.11 (1H，t)，7.33-7.37 (1H，m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.52 (1H t) 7.91 (1H, s), 8.17 (1H, d), 12.85 (1H, s) ； m/z = 385 [M+H]+. 實例294 6-[4-[(四氫-2H-喊喃·4·基氧基）甲基；I六氫吡啶小基]·3•(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡之製備
將氫化鈉（於油中之60%分散液，42毫克，1.05毫莫耳）添 加至經攪拌之四氫-4H-哌喃斗醇（1克）中。添加6_[4_(甲烷磺 酿氧基曱基）六氫峨咬-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3七] 嗒畊（133毫克，0.35毫莫耳），並將混合物於8〇〇c下擾拌3小 時。以MeOH稀釋反應混合物，且流下2〇克SCX藥筒，以甲 酵中之2M氨溶離。蒸發溶液，及使粗產物藉預備之 0 純化(Waters XTerfa C18管柱，5 /z矽膠，19毫米直徑，ι〇〇毫 米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 6-[4-[(四氫-2H-哌喃-4-基氧基）甲基]六氫吡啶小基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（43毫克，32%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.25-1.33 (2Η, m), 1.46-1.55 (2H, m) 1.78-1.87 (5H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 3.27-3.28 (2H, m), 3.34-3.42 (3H, m), 3.83-3.88 (2H，m)，4.16-4.20 (2H，m)，7·01 (1H，d)，7.83 (1H，d), m/z = 386 [M+H]+. 136689 -259- 200927121 作為起始物質使用之6_[4_(曱烷磺醯氧基曱基）六氫吡啶小 基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成：-[1_[3-(三|L甲基）.[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6•基]六氫吡啶_4基] 曱醇之製備 將6-氣基-3-(三氟曱基）^2,4]三唑并[4,3七]嗒畊（5 56克，25 毫莫耳）、六氫吡啶-4-基甲酵（3.17克，27.50毫莫耳）及DIPEA (5.66毫升，32.50毫莫耳）在DMF (50毫升）中之經攪拌溶液， 於70°C下加熱1小時。蒸發溶液，並於DCM與1M K2C〇3水溶 © 液之間作分液處理。將有機相以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥’蒸發’及以醚研製。藉過濾收集沉澱物，以醚洗滌， 及在真空下乾燥’而得屮叫三氟甲基叩二^三唑并旧-別嗒 ρ井-6-基]六氫吡啶-4-基]曱醇（6.68克，89%)，為乳黃色結晶性 固體。 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.31-1.41 (2H, m), 1.80-1.93 (3H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.57 (2H, t), 4.25-4.29 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d)，未觀察到 OH ; m/z = 302 [M+H]+. 6-[4·(甲烧績酿氧基曱基）六氫p比咬-1_基]_3_(三氟曱基）-12,4] 三吐并[4,3-b]嗒畊之製備 將DCM (30毫升）中之氣化甲烷磺醯（2.83毫升，36.51毫莫 耳）逐滴添加至[1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基] 六氫峨啶-4-基]甲醇（1〇克，33.19毫莫耳）與三乙胺（5.〇9毫升， 36.51毫莫耳）在DCM (140毫升）中之經攪拌部份溶液内。將 反應物授拌20分鐘，以水（100毫升）使反應淬滅，並以dcm (2 X 75毫升）萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過滤，及蒸 136689 -260- 200927121 發，而得黃色固體。將粗製固體以醚研製，獲得固體，將 其藉過濾收集，及在真空下乾燥，獲得6_[4(甲烷磺醯氧基 曱基）六氫吡啶-1-基]_3-(三氟甲基三唑并[4,3七]嗒畊 (7.60克，60.4%)，為白色固體。 1H NMR (400.1 MHz, DMSO) δ 1.32 (2Η, ddd), 1.82 (2H, d), 2.09-2.02 (1H, m), 3.05 (2H, t), 3.18 (3H, s), 4.11 (2H, d), 4.30 (2H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例 295-298
下列化合物係藉由類似實例294之方法，自6-[4-(甲烧確酿 氧基甲基）六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊與適當醇開始，以17-71%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 295 環丙基曱基 δ 0.12-0.15 (2Η, m), 0.45-0.49 (2H, m), 0.95-1.01 (1H, m), 1.22-1.32 (2H, m), 1.84-1.90 (3H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.20-3.21 (2H, m), 3.26 (2H, d), 4.15-4.20 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.83 (1H, d) 356 296 2-曱氧基乙基 δ 1.21-1.31 (2H, m), 1.83-1.93 (3H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.28-3.30 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.46-3.49 (2H, m), 3.49-3.54 (2H, m), 4.14-4.19 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.83 (1H, d) 360 136689 •261 · 200927121 297 2-嗎福啉基乙基 δ 1.21-1.31 (2Η, m), 1.80-1.89 (3H, m), 2.49-2.56 (6H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.25-3.27 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.69 (4H, s), 4.15-4.19 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.83 (1H, d) 415 298 2-丙基 δ 1.08 (6H, d), 1.20-1.30 (2H, m), 1.78-1.86 (3H, m), 2.92-2.99 (2H, m), 3.22 (2H, d), 3.44-3.50 (1H, m), 4.15-4.19 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.83 (1H, d) 344 實例 299-303
下列化合物係藉由類似實例273之方法，自Ν-羥基-1-[3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-羧醯亞胺醯 胺與適當氣化苯甲醯開始，以1-84%產率製成。
邙3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 299 3-C1 δ 2.01-2.10 (2H, m), 2.23-2.27 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.47 (1H, t), 7.56-7.59 (1H, m), 7.95 (1H, d), 7.99-8.02 (1H, m), 8.12 (1H, t) 450 300 4-F δ 2.00-2.10 (2H, m), 2.22-2.27 (2H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.19-7.25 (2H, m), 7.95 (1H, d), 8.11-8.16 (2H, m) 434 301 H δ 2.00-2.12 (2H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.51-7.55 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.95 (1H, d), 8.11-8.14 (2H, m) 416 Ο 136689 • 262 · 200927121 302 3-F δ 2.01-2.11 (2Η, m), 2.23-2.28 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.24-4.29 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.28-7.33 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.91-7.96 (2H, m) 434 303 3-CN δ 2.00-2.10 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 3.21-3.28 (1H, m), 3.28-3.35 (2H, m), 4.24-4.30 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.67-7.71 (1H, m), 7.87-7.89 (1H, m), 7.96 (1H, d), 8.34-8.36 (1H, m), 8.42-8.43 (1H, m) 441 作為起始物質使用之N-羥基-l-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶-4-羧醯亞胺醯胺係按下述製成：_ 〇 1-[3-(二氟曱基）.[ι，2,4]三嗤并[4,3-b]〇荅p井-6-基]六氫ρ比咬-4-曱腈 之製備 將6-氯基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（5.56克，25 毫莫耳）、六氫吡啶-4-曱腈（3.03克，27.50毫莫耳）及DIPEA (5.66毫升’ 32.50毫莫耳）在DMF (50毫升）中之經攪拌溶液， 於70°C下加熱1小時。蒸發溶液，並於DCM與1M K2C03水溶 液之間作分液處理。以鹽水洗滌有機相，以MgS04脫水乾燥， ^ 蒸發，且將殘留物以醚研製。藉過濾收集固體，以醚洗滌， 及在真空下乾燥’而得1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三吐并[4,3七]»荅 畊-6-基]六氫n比咬-4-曱腈（6.86克，93%)，為乳黃色結晶性固 體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.97-2.12 (4H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 3.62-3.68 (2H, m), 3.80-3.86 (2HS m), 7.08 (1H, d), 7.97 (1H, d)； m/z = 297 [M+H]+. N·羥基-l-[3-(三氟曱基)-[l，2,4]三唑并[4,3-1>]嗒_ -6-基]六氫吡咬 -4-羧醯亞胺醢胺之製備 136689 *263- 200927121 將羥胺（50% w/v水溶液）（0.669毫升，10.13毫莫耳）添加至 1-(3-(三就甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啡各基）六氫吡咬斗甲猜 (2.5克’ 8.44毫莫耳）在乙醇（16·88毫升）中之經攪拌懸浮液 内，並將此懸浮液於環境溫度下攪拌。添加另外之羥胺（5〇% w/v水溶液）（3毫升），且持續攪拌18小時。然後，將混合物 加熱1小時。藉過濾收集沉澱物，以Et0H與醚洗務，及在 真空下乾燥，而得N-羥基-H3-(三氟甲基三唑并[4 3七] 塔畊-6-基]六氫吡啶-4-羧醯亞胺醯胺（2.380克，86%)，為無色 © 結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.71 (2Η, m), 1.81-1.86 (2H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 3.01-3.08 (2H, m), 4.29 (2H, d), 5.32-5.34 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.81 (1H, s) ； m/z = 330 [M+H]+. 實例304 6·[4·(環丙基甲氧基）六氫吡啶小基]_3_(三氟甲基似石叫三唑并 [4,3_b]嗒畊之製備
使4-(環丙基曱氧基）六氫吡啶與6_(六氫吡畊小基）_3_(三氟 曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒哜之混合物經由類似實例216之 方法反應，獲得6-[4-(環丙基甲氧基）六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，69%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 0.20-0.24 (2Η, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.02-1.12 (1H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.94-2.00 (2H, m), 3.34 (2H, d), 136689 -264- 200927121 3.40-3.44 (2H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.87-3.93 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.91 (1H, d) ； m/z = 342 [M+H]+. 實例305 6-[4_(l-苯基乙基）六氫吡畊-i_基]三氟曱基似，2,4]三唑并 [4,3_b]嗒啡之製備
p 將DMF (4毫升）中之6-氣基-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三《•坐并[4,3七] °谷哨· (400 ¢:克’ 1.80毫莫耳）、1-(1-苯基乙基）六氫峨_ (342毫 克，1.80毫莫耳）及DIPEA (0.34毫升，1.98毫莫耳）擾拌，並 於80°C下加熱30分鐘。使混合物冷卻至環境溫度，然後施 加至SCX管柱’且以曱醇’接著以甲醇中之2]y[氨溶離。使 含有純產物之溶離份蒸發’獲得固體，使其自MTBE/異己 烧再結晶’獲得6-[4-(1-苯基乙基）六氫p比呼_ι基]_3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（516 毫克，76%)。 Q 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.41 (3H, d), 2.50-2.56 (2H, m), 2.60-2.66 (2H, m), 3.44 (1H, q), 3.55-3.64 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.24-7.35 (5H, m), 7.89 (1H, d) ； m/z = 377 [M+H]+. 實例306 6-[4-((lR)-l-(4-漠苯基）乙基]六氫p比呼-l-基].3.(三氟甲基）[i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
136689 • 265- 200927121 將DMF (3毫升）中之6-氣基-3-(三氟甲基）-[ι，2,4]三唾并[4,3-b] "荅畊（251毫克，1.13毫莫耳）、（R)-l-[l-(4-溴苯基）乙基]六氫吡 p井（按實例270，起始物質之製備中所述獲得，3〇4毫克，U3 毫莫耳）及DIPEA (0.20毫升，1.13毫莫耳）攪拌，並於8〇t：下 加熱1小時。使所形成之溶液冷卻至環境溫度，然後，以水 (10毫升）使反應淬滅，獲得淡褐色沉澱物。藉過遽收集沉 澱物，相繼以水、乙腈及醚洗滌，及在真空下乾燥，而得 6-[4-[(lR)-l-(4-漠'苯基）乙基]六氫p比_ -1-基]_3-(三氟甲基）[ι，2,4] © 三唑并[4,3-b]嗒畊（437毫克，85%)，為淡褐色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) ^ 1.37 (3H, d), 2.48-2.54 (2H, m), 2.59-2.65 (2H, m), 3.40 (1H, q), 3.54-3.64 (4H, m), 7.03 (1H, d), 7.21 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.90 (1H, d) ； m/z = 455/457 [M+H]+. 實例307 4-[(lR)-l-[4-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]«荅》»井-6-基]六氫 p比 _ 小基]乙基]苯曱腈之製備
使6-[4-[(lR)-l-(4-溴笨基）乙基]六氫吡畊基]_3_(三氟曱 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例306中所述獲得）（250毫 克，0.55毫莫耳）、氰化鋅（38.7毫克，0.33毫莫耳）、參（二苯 亞甲基丙酮）二鈀⑼(5.0毫克，5.49微莫耳）、4,5-雙（二苯基膦 基)-9,9-二甲基二苯并哌喃（6.3毫克，10.98微莫耳）及N,N，N’，N’-四曱基乙二胺（〇,〇17毫升，0.11毫莫耳）懸浮於DMF (2.5毫升） 136689 -266- 200927121 中’並密封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱 至160°C ’歷經5分鐘’且冷卻至環境溫度。將所形成之混 合物施加至SCX管柱，及以甲酵，接著以曱醇中之2皿氨溶 離。合併含有產物之溶離份，並蒸發，然後藉預備之HPLC 純化（Waters XTerra C18管柱，5 "矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫 米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得 4-[(lR)-l-[4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6·基]六氫吡 ® _ -1-基]乙基]苯甲腈（168毫克，76%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.39 (3H} d), 2.48-2.53 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 3.49 (1H, q), 3.55-3.65 (4H, m), 7.04 (1H, d), 7.48 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.92 (1H, d) ； m/z = 402 [M+H]+. 實例308 6-[4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）叫，4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使迟)-1-[1-(4-1苯基）乙基]六氫吡畊（按J Med chem 2〇〇7, 5〇, 3528中所述獲得）與6-氯基-3-(三I曱基）_[ι，2,4]三唾并[4,3-b]塔 井之混合物經由實例306中所述之方法反應，獲得 6-[4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氫吡畊+基]_3_(三氟甲基肌2 4] 三唑并[4,3-b]嗒畊，87%產率。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.38 (3H, d), 2.49-2.54 (2H, m), 136689 -267- 200927121 2.59-2.65 (2H, m), 3.43 (1H, q), 3.54-3.64 (4H, m), 6.99-7.04 (3H, m), 7.29 (2H, dd), 7.90 (1H, d) ； m/z = 395 [M+H]+. 實例309 6-[4-[1-(4·氟苯基）-1-曱基乙基]六氫p比畊4•基]·3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備
〇 將DMF (1.5毫升）中之6-氣基-3-(三氣甲基）_[ι，2,4]三嗤并 [4,3-b]嗒畊（120 毫克 ’ 0.54 毫莫耳）、DIPEA (0.094 毫升，0.54 毫莫耳）及1-[2-(4-氟苯基）丙-2-基]六氫p比畊（按j. Med. chem. 2007, 50, 3528中所述獲得）（120毫克，0.54毫莫耳）授拌，並於 8〇°C下加熱1小時。使所形成之溶液冷卻至室溫，然後施加 至SCX管柱，且以MeOH，接著以甲醇中之2M氨溶離。合併 含有產物之溶離份’及蒸發’然後藉預備之HPLC純化（Waters XTerra C18管柱，5 "矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使 〇 用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使 含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得孓卜卜⑷氟苯 基）-1-甲基乙基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]口荅啡（155毫克’ 70%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.37 (6H, s), 2.62 (4H, t), 3.57 (4H, t), 6.99 (2H, d), 7.04 (1H, d), 7.51 (2H, dd), 7.90 (1H, d) ； m/z = 409 [M+H]+. 實例310 4-(3-氟苯基）·ι·[3_(三氟甲基）[i，2,4]三峻并[4,3七]塔呼·6·基]六氫 136689 -268- 200927121 吡啶-4-醇之製備
將3·氟苯基溴化鎂（1.0M，在THF中，1.68毫升，1.68毫莫 耳）逐滴添加至已冷卻至〇t;之THF (10毫升）中之1-[3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-酮（400毫克， L40毫莫耳）内，歷經10分鐘期間。將所形成之混合物在0 〇 °C下攪拌20分鐘，然後，以飽和氯化銨溶液（2〇毫升）使反 應淬滅’並以醋酸乙酯萃取。將萃液以飽和鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成淡橘色油，將其以DCM研製，獲 得米黃色固艟。過濾固體，以DCM洗滌，且乾燥，接著藉 預備之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 石夕 膠，19毫米直徑’ 1〇〇毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN 之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離 份蒸發至乾涸，而得4-(3-氟苯基)-1-[3-(三氟曱基）[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-醇（96毫克，18%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.71-1.74 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 5.37 (1H, s), 7.02-7.08 (1H, m), 7.31-7.40 (3H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d). ； m/z = 382 [M+H]+. 作為起始物質使用之l-[3-(三氟曱基）_[i，2,4]三唑并[4,3七]嗒 畊-6-基]六氫吡啶-4-酮係按下述製成：_ 將DMF (100毫升）中之6-氣基-3-(三氟甲基）_j；i，2,4]三唑并 [4,3-b]4* p井（10.0克’ 44.93毫莫耳）、4-六氫u比咬綱單水合物鹽 136689 -269- 200927121 酸鹽（8.48克，49.43毫莫耳）及DIPEA (16.3毫升，98.85毫莫耳） 攪拌，並於90°C下加熱1小時。然後，在真空中蒸發DMF， 且使殘留物藉急驟式矽膠層析純化，以DCM中之2% MeOH 溶離。濃縮純溶離份，而得淡黃色沉澱物。藉過濾收集沉 澱物，以醚洗滌，及風乾，而得1-[3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶-4-酮（10.61克，83%)，為淡黃色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2.65 (4Η, t), 3.98 (4H, t), 7.15 (1H, d), 8.02 (1H, d) ； m/z = 286 [M+H]+. ❹ 實例 311-314 下列化合物係藉由類似實例310之方法，自l-[3-(三氟甲 基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡咬-4-酮與適當芳基溴 化鎂開始，以27-37%產率製成：- ^P〇r rrN^
< P N cf3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 311 4-OMe δ 1.71-1.74 (2H, m), 1.95-2.03 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.17-4.20 (2H, m), 5.12 (1H, s), 6.88 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.23 (1H, d). 394 312 3-OMe δ 1.71-1.74 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.19-4.22 (2H, m), 5.22 (1H, s), 6.80 (1H, dd), 7.05-7.09 (2H, m), 7.24 (1H, t), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d). 394 136689 -270- 200927121 313 3-C1 δ 1.70-1.73 (2Η, m), 2.00-2.08 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 4.21-4.24 (2H, m), 5.39 (1H, s), 7.29 (1H, d), 7.36 (1H, t), 7.46 (1H, d), 7.57 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d). 398 314 2-OMe δ 1.55-1.58 (2H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 3.40-3.48 (2H, m), 3.63 (3H, s), 4.14-4.17 (2H, m), 5.10 (1H, s), 6.94-6.98 (2H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d). 394 實例315 4-(2-氣苯基）-1·[3·(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫 吡啶-4-醇之製備
CF, 將異丙基氣化鎂-氣化鋰複合物（1.0M，在THF中，10毫升， 10.00毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至〇。匚之ΤΗρ (2 〇毫升）中之 1-漠基-2-氣苯（1,91克，9.98毫莫耳）内，歷經1〇分鐘期間。將 所形成之溶液在〇°C下攪拌1小時，然後，將2.0毫升液份逐 ❹ 滴添加至已冷卻至〇。〇之THF (1〇毫升）中之H3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼-6-基]六氫吡啶-4-酮（400毫克，1.40 毫莫耳）内，歷經1〇分鐘期間。將所形成之溶液在下攪 拌10分鐘，接著，使其慢慢溫熱至室溫，並再攪拌一小時。 然後’以飽和氣化銨（30毫升）使反應混合物淬滅，且以 EtOAc萃取。將萃液以飽和鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及藉蒸發濃縮’接著藉急驟式矽膠層析純化，以Et〇Ac溶 離。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_(2_氯苯基）小[3_(三氟甲 136689 -271 · 200927121 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-酵（230毫克， 41%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.71 (2Η, m), 2.61-2.69 (2H, m), 3.44-3.51 (2H, m), 4.20-4.24 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.26-7.30 (1H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.69 (1H, d), 7.84-7.86 (1H, m), 8.26 (1H, d), m/z = 398 [M+H]+. 實例316 3-[4-羥基-l-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 〇 啶-4-基]苯甲腈之製備
使1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-酮與3-溴基苯曱腈之混合物經由實例315之方法反應，獲得 3-[4-羥基-1-[3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡 啶-4-基]笨曱腈，26%產率。 ❹ 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.70-1.73 (2H, m), 2.04-2.11 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 4.22-4.25 (2H, m), 5.49 (1H, s), 7.55 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.71 (1H, m), 7.87 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.25 (1H, d) ； m/z = 389 [M+H]+. 實例317 2-[4-經基-l-[3-(三氟甲基）[1^2,4]三唾并[4,3.b]e荅呼·6_基]六氩P比 啶-4-基]苯甲腈之製備 136689 -272- 200927121
使1-[3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡唆-4-酮與2-溴基苯甲腈之混合物經由實例315之方法反應，獲得 2-[4-羥基-1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 啶-4-基]苯甲腈，24%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.75 (2Η, m), 2.23-2.30 (2H, m), © 3.39-3.45 (2H, m), 4.39-4.43 (2H, m), 7.51-7.63 (4H, m), 7.72 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.04 (s) & 8.71 (s) (1H) ； m/z = 389 [M+H]+. 實例318 4-(4_氟苯基）_1·[3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫 吡啶-4-醇之製備
使4-(4-氟苯基）六氫吡啶-4-醇與6-氣基-3-(三氟曱基）-[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由實例306之方法反應，獲得 4-(4-氟苯基）-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三β坐并[4,3-1»]°荅，井-6-基]六氫 ρ比咬-4-醇’ 74%產率。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.75 (2Η, m), 1.98-2.06 (2H, m), 3.40-3.46 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 5.28 (1H, s), 7.14 (2H, t), 7.54 (2H, dd), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 382 [M+H]+. 實例319 136689 -273- 200927121 4-吡啶-2-基·1·[3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫 吡啶-4_醇之製備
使4-(吡啶-2-基）六氫吡啶-4-醇與6-氯基-3-(三氟甲基）-[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由實例306之方法反應，獲得4-吡啶-2-基-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 〇 啶-4-醇，77%產率。 1H NMR (399,9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66-1.69 (2Η, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 4.20-4.23 (2H, m), 5,47 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.82 (1H, td), 8.25 (1H, d), 8.49 (1H, d) ； m/z = 365 [M+H]+. 實例320 4-[5-(二氟曱基）p比唆·3·基].ι·[3·(三氟甲基）[i，2,4]三嗅并[4,3-b]塔 啡·6-基]六氫吡啶-4-醇之製備
使4-[5-(二氟曱基）ρ比咬-3-基]六氫υ比咬冰醇與6_氣基_3_(= 氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩之混合物經由實例3〇6之方 法反應，獲得4-[5-(三 三I甲基风啶-3-基氟甲基氾训 二嗤弁[4,3-b]n备p井-6-基]六氫p比咬-4-醇，75%產率。 136689 -274- 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.80 (2H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.25-4.28 (2H, m), 5.69 (1H, s), 7.68 (1H, d), 8.26 (2H, m), 8.87 (1H, d), 9.05 (1H, d) ； m/z = 433 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[5-(三氟曱基）吡啶各基]六氫吡啶 -4-醇係按下述製成：_ 4-經基-4-[5-(二氟甲基y比咬·3·基]六氫?比咬小叛酸爷酯之製備 將異丙基氣化鎂-氯化經複合物（1 〇M，在THF中）（5.31毫 升’ 5.31毫莫耳）逐滴添加至已冷卻至之THF (丨〇毫升）中 ® 之3-溴基_5-(三氟甲基 >比啶（1.20克，5.31毫莫耳）内，歷經1〇 分鐘期間。將所形成之溶液在〇°c下攪拌丨小時，然後逐滴 添加THF (5毫升）中之4-酮基小六氫吡啶羧酸苄酯（124克， 5.31毫莫耳）。使混合物慢慢溫熱至室溫，並再攪拌1小時， 接著以氣化錢水溶液（25毫升）使反應淬滅。然後，以第三 丁基甲基醚萃取混合物。將萃液以水，接著以飽和鹽水洗 務’以MgS〇4脫水乾燥’藉蒸發濃縮，然後藉急驟式矽膠層 ^ 析純化’溶離梯度液為異己烷中之20至50% EtOAc。使純溶 離份蒸發至乾涸’而得4-羥基-4-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]六氫 外匕啶-1-羧酸苄酯（1.32克，65%)，為淡黃色油。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.76-1.79 (2Η, m), 1.94-2.08 (2H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 4.12-4.27 (2H, m), 5.16 (2H, s), 5.17 (1H, s), 7.32-7.38 (5H, m), 8.05 (1H, m), 8.79 (1H, d), 8.90 (1H, d) ； m/z = 381 [M+H]+. 4·[5·(三氟曱基)p比咬_3_基]六氫p比唆_4醇之製備 將乙醇（20毫升）中之4-羥基_4-[5-(三氟甲基）吡啶-3-基]六氫 吡啶-1-羧酸苄酯（1.30克，3.42毫莫耳）、5%鈀/活性碳（5〇毫 136689 -275- 200927121 克）及曱Ssl叙（2.0克）授拌，並於回流下加熱1小時然後冷 卻至％ i兄度，且經過矽藻土過濾。將濾液施加至管 柱，及以甲醇，接著以甲醇中之2M氨溶離《合併含有產物 之溶離份’且蒸發，然後藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之甲醇内之10至20% 2M氨。使純溶離份蒸發 至乾涸，而得4-[5-(三氟甲基）吡啶各基]六氫吡啶斗醇（〇 417 克，50%)，為淡黃色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.59 (2Η, m), 1.86-1.93 (2H, m), 11¾ 2.77-2.80 (2H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 5.27 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.98 (1H, s) ； m/z = 247 [M+H]+. 實例321 4·(6·甲氧基吡啶_3·基）小[3-(三氟甲基）[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啼 -6-基]六氫吡啶-4-醇之製備
cf, 使4-(6-曱氧基吡啶-3-基）六氫吡啶-4-醇與6-氯基-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之混合物經由實例306之方法反 應，獲得4-(6-曱氧基p比咬-3-基）-1-[3-(二氟曱基）[1，2,4]三唾并 [4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-酵，58%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75-1.78 (2Η, m), 1.99-2.04 (2H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.18-4.21 (2H, m), 5.30 (1H, s), 6.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.28 (1H, s) ； m/z = 395 [M+H]+. 136689 -276- 200927121 作為起始物質使用之4-(6-甲氧基吡啶各基）六氫吡嚏_4_醇 係按下述製成：- 4-經基-4-(6-甲氣基p比咬-3-基）六氫p比咬_1_竣酸辛醋之製備 將正-丁基鋰（1.6M ’在己烧中，6.65毫升，10.64毫莫耳） 逐滴添加至已冷卻至-78 C之鍵（30毫升）中之5-溪基_2_甲氧 基吡啶（2.0克，10.64毫莫耳）内，歷經15分鐘期間。將所形 成之溶液於-78°C下攪拌40分鐘，然後逐滴添加4_酮基丨六 氫吡啶羧酸苄酯（2.48克，10.64毫莫耳）在醚（10毫升）中之溶 ® 液。使反應物慢慢溫熱至室溫，接著，以氣化銨溶液（5〇毫 升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將萃液相繼以水與飽和 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及藉蒸發濃縮，然後藉急驟 式發勝層析純化谷離梯度液為異己院中之5〇至8〇% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_羥基_4_(6_曱氡基吡 啶-3-基）六氫吡啶-1-羧酸苄酯（1.9〇克，幻％)，為淡橘色油。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.75-1.79 (2Η, m), 1.88-2.02 (2H, m), 3- 29-3.35 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.72 (1H d), 7.36 (5H, m), 7.66 (1H, dd), 8.24 (1H, d) ； m/z = 343 [M+H]+. 4- (6-曱氧基p比咬-3-基）六氫p比咬_4_醇之製備 藉由類似實例320，起始物質製備之方法，自4_羥基_4_(6_ 曱氧基吡咬-3-基）六氫吡咬-1-羧酸苄酯開始，以39%產率獲 得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.68 (2Η, m), 1.92-1.99 (2H, m), 2.92-2.95 (2H, m), 3,01-3.07 (2H, m), 3.84 (3H, s), 5.13 (1H, br s), 6.79 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.23 (1H, d) ； m/z = 209 [M+H]+. 136689 -277- 200927121 實例322 4-(4-甲基吡啶·2_基）-1·[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6· 基]六氫吡啶·4_醇之製備
使4-(4-甲基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-醇與6-氣基-3-(三氟曱 基）-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之混合物經由實例306之方法反 Ο 應，獲得4-(4-曱基吡啶-2-基）-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七] 嗒ρ井-6-基]六氫吡啶-4-醇，81%產率。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.67 (2Η, m), 2.20 (2H,td), 2.35 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 5.43 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.34 (1H, d)·； m/z = 379 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-(4-曱基吡啶-2-基）六氫吡啶-4-醇係 按下述製成：- 4_羥基_4·(4·曱基吡啶_2-基）六氫吡啶-1-羧酸苄酯之製備 ® 藉由類似實例321，起始物質製備之方法，自4-酮基-1-六 氫吡啶羧酸芊酯與2-溴基-4-甲基吡啶開始，以56%產率獲 得。 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.58-1.61 (2Η, m), 1.87-2.00 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.29-3.45 (2H, m), 4.09-4.29 (2H, m), 5.17 (2H, s), 5.32 (1H, s), 7.03 (1H, d), 7.10 (1H, s), 7.30-7.41 (5H, m), 8.37 (1H, d) ； m/z = 327 [M+H]+. 4_(4_曱基吡啶_2·基）六氩吡啶-4-醇之製備 136689 -278- 200927121 藉由類似實例321，起始物質製備之方法，自4-羥基斗(4-曱基P比咬-2-基）六氫P比咬-1-缓酸苄酯開始，以56%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.39-1.42 (2Η, m), 2.01 (2H,td), 2.33 (3H, s), 2.73-2.76 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 4.96 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.47 (1H, s), 8.36 (1H, d) ； m/z = 193 [M+H]+. 實例323 4-(6-氣基吡啶-3-基）-l_[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼-6- 基]六氫吡咬-4-醇之製備
使4-(6-氯基吡啶-3-基）六氫吡啶-4-醇與6-氯基-3-(三敗甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由實例306之方法反 應’獲得4-(6-氣基吡啶_3_基）-1-[3_(三氟甲基氾以]三唑并[4 3七] "答畊-6-基]六氫吡啶_4_酵，80%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.74-1.78 (2H, m), 2.06 (2H, td), 3.44 (2H, t), 4.21-4.25 (2H, m), 5.54 (1H, s), 7.47 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.55 (1H, d) ； m/z = 399 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-(6-氯基吡啶-3-基）六氫吡啶斗醇係 按下述製成：- 4·羥基-4-(6-氣基吡啶-3-基）六氫吡啶小羧酸第三丁酯之製備 將正-丁基經（16M，在己燒中，6.50毫升，ι〇·39毫莫耳） 逐滴添加至已冷卻至_78t:之醚（30毫升）中之5_溴基_2氣吡 啶（2.0克，10.39毫莫耳）内，歷經15分鐘期間。將所形成之 136689 -279- 200927121 /谷液於-78 C下擾拌45分鐘，然後逐滴添加4_嗣基丨六氫吨 啶羧酸第三-丁酯（1.66克’ 8.31毫莫耳）在醚（1〇毫升）中之溶 液。使反應物慢溫熱至室溫’接著，以氣化銨溶液（5〇毫 升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將萃液相繼以水與飽和 鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及藉蒸發濃縮，然後藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之2〇至5〇% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得4_(6_氯基吡啶各基）4_ 經基六氫咐啶-1-羧酸第三-丁酯（1.33克，41%)，為乳黃色固 〇 體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.48 (9H, s), 1.72-1.76 (2H, m), 1.90- 2.01 (2H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.99-4.13 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.50 (1H, d) ； m/z = 313 [M+H]+. 4-(6-氣基p比峻-3-基）六氫p比咬-4-醇之製備 於環境溫度下，將HC1 (4M，在二氧陸圜中，4.22毫升， 16.88毫莫耳）以一份添加至φ(6-氣基p比啶_3_基）-4-羥基六氫 ❹ p比咬小羧酸第三-丁酯（1.32克，4.22毫莫耳）在醋酸乙酯（2〇毫 升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之混合物在5〇〇c下攪拌 90分鐘’然後冷卻至室溫，以醚（2〇毫升）稀釋，並過渡。 將已過濾之固體以醚洗滌，及乾燥，接著溶於甲醇中，施 加至SCX管柱’且以甲醇’接著以甲醇中之2M氨溶離。將 含產物之溶離份合併’及蒸發’然後藉急驟式石夕膠層析純 化’溶離梯度液為DCM中之曱醇内之1〇至20% 2M氨。使純 溶離份蒸發至乾涸，而得4-(6-氯基吡啶-3-基）六氫吡啶_4-醇 (0.43克’ 48%)，為淡橘色固體。 136689 -280- 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.53-1.56 (2H, m), 1.80 (2H, td), 2.72-2.75 (2H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 5.09 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.49 (1H, d) ； m/z = 213 [M+H]+. 實例324 4·(1，3·邊唑-2-基）-l-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒味-6-基] 六氫吡啶-4-醇之製備
使4-(1，3-«»塞唾-2-基）六氫吡咬-4-醇與6-氯基-3-(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由實例306之方法反應， 獲得4-(1，3->»塞嗤-2-基）-1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔啡-6- 基]六氫吡啶-4-醇，65%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.86-1.89 (2H, m), 2.15 (2H, td), 3.44-3.51 (2H, m), 4.16-4.19 (2H, m), 6.28 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 371 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-(1,3-嘧唑-2-基）六氫吡啶-4-醇係按 下述製成：- 4-羥基-4-(1,3-遠唑-2-基）六氫吡啶-1-羧酸第三·丁酯之製備 藉由類似實例323，起始物質製備之方法，自4-酮基-1-六 氫吡啶羧酸第三-丁酯與2-溴基嘧唑開始，以80%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.47 (9Η, s), 1.85-1.88 (2H, m), 2.11 (2H, td), 3.24-3.35 (2H, m), 3.92-4.08 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.71 (1H, d) ； m/z = 285 [M+H]+. 136689 -281 - 200927121 4-(1,3-p塞嗤·2-基）六氫p比咬-4-醇之製備 藉由類似實例323，起始物質製備之方法，自4-經基-4-(2-嘧唑基）六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯開始，以82%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.77-1.80 (2H, m), 2.14 (2H, td), 3.02-3.04 (4H, m), 6.17 (1H, br s), 7.61 (1H, d), 7.74 (1H, d) ； m/z = 185 [M+H]+. 實例325 6-[4-(1H_p比洛并[2,3-b]p比咬-3-基）六氫p比唆-l-基]_3_(三氣甲 © 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 Η
將DMF (2.0毫升）中之6-氣基-3-(三氟甲基）-[ι，2,4]三唑并 [4’3-b]嗒畊（160毫克’ 〇.72毫莫耳）、3-(六氫吡啶-4-基）-1Η-吡咯 并[2,3-b]吡啶（145毫克，0.72毫莫耳）及DipEA (0,14毫升，〇 79 毫莫耳）授拌’並於80°C下加熱1小時。然後，使所形成之 混合物冷卻至環境溫度，且在水（10毫升）中使反應淬滅， 獲得米黃色固體。藉過濾收集固體，相繼以水、乙腈及醚 洗滌，並風乾，獲得6-[4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）六氫吡啶 -1-基]-3-(三I曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡（217毫克，78%)，為 無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.70-1.81 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.12-3.26 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 7.25 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.04 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 11.34 (1H, s) ； m/z = 388 136689 -282- 200927121 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-(lH-吡咯并[5,4-b]吡啶-3-基）六氫吡 啶係按下述製成：- 4-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3·基）_5,6-二氫吡啶-1(2H)-羧酸第三-丁 酯之製備 於環境溫度下，將氫氧化鉀（1.90克，33.86毫莫耳）添加至 曱醇（25毫升）中之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1.0克，8.46毫莫耳） 與4_酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（3.37克，16.93毫莫耳） f| W 内’然後’將所形成之溶液在65。(：下攪拌18小時。使混合 物冷卻至環境溫度，在稀氣化銨水溶液（8〇毫升）中使反應 淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將萃液相繼以水與飽和鹽水洗 滌’以MgS〇4脫水乾燥’藉蒸發濃縮，且藉急驟式矽膠層析 純化’使用DCM溶離劑中之5% MeOH。合併純溶離份，及 藉蒸發濃縮，接著以醚研製，獲得無色沉澱物。藉過濾收 集沉澱物，以醚洗滌，並風乾，而得4-(1Η-吡咯并[2,3七>比啶 -3-基）-5,6-二氫吡啶-1(2H)-叛酸第三-丁酯（1.37克，54%)，為無 〇 色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.51 (9Η, s), 2.57 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.14 (2H, m), 6.15 (1H, m), 7.13 (1H, dd), 7.33 (1H, s), 8.20 (1H, d), 8.34 (1H, d), 10.29 (1H, s) ； m/z = 300 [M+H]+. 4-(1H-p比洛并[2,3-b]P比咬-3-基）六氫p比咬-l-叛酸第三丁醋之製備 將乙醇（25毫升）中之4-(1Η-ρ比咯并[2,3-b]吡咬-3-基）-5,6-二氫 吡啶-1(2H)-缓酸第三-丁酯（1.35克，4.51毫莫耳）、曱酸錢（1.42 克’ 22.55毫莫耳）及5%叙/活性碳（50毫克）攪拌，並回流1 136689 -283- 200927121 小時。使所形成之混合物冷卻至室溫，且經過矽藻土過濾。 使濾液藉蒸發濃縮，然後以稀氣化銨水溶液（50毫升）處 理，及以DCM萃取。將萃液以水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 並蒸發成無色固體。將固體以醚研製，接著藉過滤收集， 及在真空下乾燥，獲得4·(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）六氫吡啶 -1-羧酸第三-丁酯（1.088克，80%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) <5 1.49 (9H, s), 1.64-1.74 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.86-3.00 (3H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 7.06-7.10 (2H, 〇 m), 7.96 (1H, d), 8.31 (1H, s), 9.73 (1H, s) ； m/z = 302 [M+H]+. 4-(lH-峨咯并[5,4_b>比啶-3-基）六氫吡啶之製備 於環境温度下，將TFA (5.0毫升，3.58毫莫耳）以一份添加 至4-(1Η-ρ比略并[2,3-b]p比咬-3-基）六氫p比d定小敌酸第三_丁醋 (1.08克’ 3.58毫莫耳）在DCM (8毫升）中之經授拌懸浮液内。 將所形成之溶液授拌30分鐘’然後施加至sex管柱，並以 MeOH，接著以甲醇中之2M氨溶離。合併純溶離份，及藉 ❹ 蒸發濃縮，然後以醚研製，獲得固體，將其藉過壚收集， 並風乾，獲得3-(六氫p比咬-4-基）-1Η-ρ比〇各并[2,3七]?比咬（0.64 克，88%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.54-1.63 (2H, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.81-2.87 (1H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 7.01 (1H, dd), 7.18 (1H，s)，7.98 (1H, d)，8.17 (1H, d), 11.28 (1H, s) ; m/z = 202 [M+H]+. 實例 326-328 下列化合物係藉由類似實例325之方法，自6_氯基_3_(三氣 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-(1Η-吡咯并吡咬各基） 136689 -284- 200927121 六氫p比唆開始，以40-60%產率製成：-
實例 W X Υ 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 326 CH Ν CH δ 1.72-1.82 (2Η, m), 2.13-2.16 (2H, m), 3.18-3.27 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.22 (1H, dd), 7.32 (1H, d), 7.68 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.93 (1H, s), 11.23 (1H, s). 388 327 Ν CH CH δ 1.71-1.81 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.12-3.27 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.40 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.68 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.70 (1H, d), 11.33 (1H, s). 388 328 CH CH Ν δ L81-1.92 (2H, m), 2.17-2.20 (2H, m), 3.18-3.30 (3H, m), 4.40 (2H, d), 7.08 (1H, dd), 7.42 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.24 (1H, d), 8.29 (1H, dd), 11.02 (1H, s). 388 實例326-328中作為起始物質使用之異構物4_(ιη·吡咯并吡 °定-3-基）六氫p比咬類按下述以3個步驟製成：_ 4-(1Η·ρ比洛并p比咬-3-基）·3,6-二氫-2H-P比咬小叛酸第三_丁醋之 製備 藉由類似實例325，起始物質製備之程序，自4_酮基六氩 ρ比啶-1-羧酸第三-丁 S旨與適當1Η-吡咯并吡啶開始，以49_54% 產率獲得。 136689 -285- 200927121
❹ 實例之先質 W X Y 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 326 CH N CH δ 1.51 (9Η, s), 2.55-2.61 (2H, m), 3.69 (2H, t), 4.16 (2H, m), 6.23 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.31 (1H, d), 8.33 (1H, d), 9.20 (2H, m). 300 327 N CH CH <5 1.51 (9H，s), 2.54-2.62 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.12-4.19 (2H, m), 6.16 (1H, m), 7.38 (1H, s), 7.77 (1H, d), 8.29 (1H, d), 8.83 (1H, s), 9.63 (1H, br s). 300 328 CH CH N δ 1.49 (9H, s), 2.57-2.60 (2H, m), 3.68-3.71 (2H, m), 4.17- 7 20 ΠΗ 7,13 (1H> dd)* l-f, m)> 736 (1H, d), 迮 ffi S: 8.36 (1H，s)， -------- 300 个 一》· j g 目 藉由類似實例325 ’起始物質製偌 ,^ ^ 貞裂備之程序，自適當4-(1Η- 吡咯并吡啶-3-基）-3,6-二氫_2H_峨啶小羧醆第 ❹ -丁酯開始，以 75-81%產率獲得。
136689 286- 200927121 實例之先質 W X Υ 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 326 CH Ν CH δ 1.49 (9Η, s), 1.63-1.74 (2H, m), 2.04-2.07 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 7.03 (1H, s), 7.31 (1H, dd), 8.29 (1H, d), 8.96 (1H, d), 9.04 (1H, br s). 302 327 Ν CH CH δ 1.49 (9H, s), 1.64-1.74 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 2.97-3.05 (1H, m), 4.16-4.37 (2H, m), 6.25 (1H, br s), 7.58 (1H, s), 7.76 (1H, d), 8.11 (1H, d), 9.26 (1H, s). 302 328 CH CH Ν δ 1.48 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 2.90-2.96 (2H, m), 3.22-3.30 (1H, m), 4.21 (2H, m), 7.11 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 8.31 (1H, s), 8.47 (1H, dd). 302 4-(1Η·ρ比洛并p比咬·3·基）六氳p比咬類之製備 藉由類似實例325，起始物質製備之程序，自適當第三-丁基4-(1Η-ρ比洛弁p比唆-3-基）六氮p比σ定-1-竣基S旨開始’以 72-100%產率獲得。 Η
136689 287- 200927121 實例之先質 W X Y 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 326 CH N CH 81.60-1.70 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.32 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.89 (1H, s), 11.20 (1H, s). 202 327 N CH CH δ 1.53-1.64 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.63-2.68 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 7.33 (1H, s), 7.55 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.69 (1H, s), 11.27 (1H, s). 202 328 CH CH N δ 1.59-1.69 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.63-2.70 (2H, m), 2.96-3.06 (3H, m), 7.06 (1H, dd), 7.35 (1H, d), 7.69 (1H, dd), 8.28 (1H, dd), 10.96 (1H, s). 202 Ο 實例329 (2Ε)-3-[4·([4-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6-基]六氫吡 畊-1-基]甲基）苯基]丙-2-烯酸乙酯之製備
rr' C〇2Et 使（Ε)-3-(4-曱醯基苯基）丙_2-烯酸乙酯與6-(六氫吡畊-l-基）-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合 成方法7反應’獲得（2E)-3-[4-([4-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡井-1-基]曱基）笨基]丙-2-烯酸乙酯， 59%產率。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3Η, t), 2.49-2.51 (4H, m), 3.58 136689 -288 - 200927121 (2H，s)，3.62 (4H，t)，4.20 (2H，q), 6.61 (1H，d)，7.39 (2H，d), 7.54-7 73 (4H, m), 8.24 (1H, d) ； m/z = 461 [M+H]+. 實例330 4-[[4-[3-(二氣甲基）[1,2,4]二唾并[4,3_b]e答p井.6-基]六氣p比啡小基] 曱基]苯胺之製備
CFS ❹ 將TFA (0.5宅升，0，15毫莫耳）添加至DCM (2毫升）中之 N-[4-[[4-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫峨啡 -1-基]甲基]苯基]胺基甲酸第三-丁酯（按實例146中所述獲 得，72耄克，0.15毫莫耳）内。將所形成之溶液於環境溫度 下攪;拌2小時’然後蒸發至乾酒。使粗產物藉預備之hplc 純化，使用水（含有0.1% TFA)與MeCN之漸降極性混合物作 為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發，及藉離子交 換層析法’使用SCX管柱進一步純化。將所要之產物使用 φ 曱醇中之7M氨，自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸， 而得4-[[4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡畊 -1-基]甲基]苯胺（32毫克，56%)。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (4Η, t), 3.18 (2H, s), 3.42 (4H, t)，4·79 (2H，s), 6.36 (2H, d)，6.79 (2H, d)，7.41 (1H，d), 8.07 (1H，d) ; m/z =378 [M+H]+. 實例331 6-[3·(Φ甲氧苯基）四氫吡咯小基]_3·(三氟甲基）[1A4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備 136689 -289- 200927121
將6氣基_3-(二敗甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒啩（5〇毫克， 0.22毫莫耳）在乙醇（1毫升）中之溶液添加至3_(4_甲氧苯基） 四氫吡咯鹽酸鹽m毫克，〇.33毫莫耳）中。將反應混合物以 DIPEA (86毫克，0.66毫莫耳）處理，並將混合物在7〇。〇下加 熱16小時。使反應混合物蒸發，留下不揮發性殘留物使 〇 其藉預備逆相層析純化，獲得6-[3-(4-曱氧苯基）四氫吡咯小 基]-3-(三氟甲基仉训三唑并[4,3_b]嗒畊（45毫克，55%)。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) <5 2.00-2.18 (1H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 3.33-3.66 (3H，m)，3.68-3.83 (4H，m), 3.89-4.06 (1H，m)，6.88-6.96 (2H， m), 7.24-7.34 (3H, m), 8.23 (1H, d) ； m/z = 364 [M+H]+. 實例 332-334 下列化合物係藉由類似實例331之方法，自6-氣基-3-(三氟 甲基）-[1’2,4]三唾并[4,3-b]嗒畊與適當芳基四氫吡咯鹽酸鹽開
始，以64·77%產率製成：_
實例 R 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 332 3-CN 6-c<5 2.08-2.25 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.41-3.71 (3H, m), 3.72-3.86 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.58 (1H, t), 7.72-7.77 (2H, m), 7.88 (1H, t), 8.26 (1H, d) 359 136689 -290- 200927121 333 2-C02Me 6-c (5 2.14-2.30 (1H，m)，2.31-2.44 (1H， m)，3.41-3.68 (2H，m)，3.71-3.83 (1H， m), 3.86 (3H, s), 3.97 (1H, t), 4.10-4.23 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.36-7.43 (1H, m), 7.55-7.61 (2H, m), 7.77 (1H, d), 8.24 (1H, d) 392 334 3-C02Me 6-c6 2.15-2.33 (1H, m), 2.47-2.58 (1H, m), 3.47-3.81 (3H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 3.94 (3H, s), 4.06-4.21 (1H, m), 7.41 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.73-7.79 (1H, m), 7.92-7.98 (1H, m), 8.03 (1H, t), 8.32 (1H, d) 392 實例 335-338 Ο 下列化合物係藉由類似實例331之方法，自6-氣基-3-[氯基 (二氟）甲基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當芳基四氫吡咯鹽 酸鹽開始，以5厶74%產率製成：-
實例 R 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 335 4-CF3 δ 2.17-2.32 (1H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 3.54-3.75 (3H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.42 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.95 (1H, d) 418 336 3-CF3 δ 2.18-2.34 (1H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 3.52-3.75 (3H, m), 3.83-3.93 (1H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.47-7.53 (2H, m), 7.53-7.60 (2H, m), 7.95 (1H, d) 418 337 H (S-對掌異 構物） δ 2.16-2.32 (1H, m), 2.45-2.56 (1H, m), 3.52-3.72 (3H, m), 3.80-3.91 (1H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.27-7.33 (3H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.93 (1H, d) 350 136689 -291 - 200927121 338 H (R-對掌異 δ 2.16-2.31 (1Η, m), 2.45-2.56 350 構物） (1H, m), 3.51-3.72 (3H, m), 3.79-3.90 (1H, m), 3.98-4.10 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.27-7.33 (3H, m), 7.34-7.42 (2H, m), 7.92 (1H, d) 作為起始物質使用之6-氣基-3-[氣基（二氟）甲基]-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊係藉由類似一般合成方法1，起始物質製備之 方法，自3-氣基嗒畊-6-基肼與氣二氟基醋酸開始，以70%產 率獲得。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO) δ 1.11 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) ； m/z = 239 [M+H]+. 實例339 3-[氣基（二氟）甲基]-6-[4·(3,5-二氣吡啶-4-基）六氫吡畊·ι· 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
Q 將6_氯基各[氣基（二氟）甲基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實 例335-338 ’起始物質之製備中所述獲得）（53毫克，〇·22毫莫 耳）在乙醇（1毫升）中之溶液添加至^(3,5·二氣吡啶斗基）六 氫峨π井（77毫克，0.33毫莫耳）中。將反應混合物以DIpEA (43 毫克’ 0.33毫莫耳）處理，並將混合物在7〇〇c下加熱4小時。 使反應混合物蒸發，留下不揮發性殘留物，使其藉預備逆 ‘相層析純化，獲得3-[氣基（二氟）曱基]_6_[4_(3,5_二氣吡啶斗基） 六氫吡畊-1-基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（28毫克，29%)。 136689 •292- 200927121 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) δ 3.48-3.54 (4H, m), 3.78-3.84 (4H, m), 7.13 (1H, d), 7.99 (1H, d), 8.41 (2H, s) ； m/z = 434 [M+H]+. 實例 340-343 下列化合物係藉由類似實例339之方法，自6-氣基-3-[氯基 (二氟）甲基]-[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊與適當芊基六氫吡畊開 始，以50-73%產率製成：-
cf2ci cno 實例 R 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 340 Η δ 2.60 (4H, t), 3.58 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.06 (1H, d), Ί21-131 (5H, m), 7.92 (1H, d) 379 341 4-F δ 2.58 (4H, t), 3.54 (2H, s), 3.63 (4H, t), 6.98-7.09 (3H, m), 7,27-7.35 (2H, m), 7.92 (1H, d) 397 342 4-CN 5 2.60 (4H, t), 3.60-3.69 (6H, m), 7.07 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.94 (1H, d) 404 343 3-CN δ 2.60 (4H, t), 3.60 (2H, s), 3.66 (4H, t), 7.07 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.56-7.62 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.94 (1H, d) 404 實例 344-348 下列化合物係藉由類似實例339之方法，自6-氣基-3-[氯基 (二氟）曱基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當苄基六氫吡畊開 始，以24-76%產率製成：-
cf2ci cn〇 136689 -293- 200927121 實例 R 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 344 3-Br δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.63 (4H, t), 7.28-7.38 (2H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.53-7.55 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) 459 345 3-F δ 2,50-2.55 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.05-7.21 (3H, m), 7.34-7.44 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) 397 346 4-CF3 δ 2.50-2.57 (4H, m), 3.60-3.69 (6H, m), 7.55-7.62 (3H, m), 7.68-7.75 (2H, m), 8.25 (1H, d) 447 347 3-CF3 δ 2.50-2.53 (4H, m), 3.60-3.68 (6H, m), 7.55-7.70 (5H, m), 8.24 (1H, d) 447 348 4-Br δ 2.49-2.52 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.62 (4H, t), 7.31 (2H, d), 7.50-7.61 (3H, m), 8.24 (1H, d) 459 實例349 3_[氣基（二氟）曱基]_6·[4-(2·苯基己基）六氫吡畊-1-基][1^2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備
使1-苯乙基六氫吡畊與6-氣基-3-[氣基（二氟）曱基]-[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由類似實例339之方法反應，獲得 3-[氣基（二氟）曱基]-6-[4-(2-苯基乙基）六氫吡畊_ι_基][1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊，71%產率。 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) δ 2.64-2.73 (6Η, m), 2.81-2.89 (2H, m), 3.67 (4H, t), 7.08 (1H, d), 7.19-7.34 (5H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 393 [M+H]+. 136689 -294- 200927121 實例350 3-[氣基（二氟）甲基]·6·[4·(1.苯基乙基）六氫吡畊_ι_基][l#]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備
使H1-苯基乙基）六氫吡畊與6_氯基_3_[氣基（二氟）曱 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔'1井之混合物經由類似實例339之方 〇 法反應’獲得3_[氯基（二氟）甲基]-6-[4-(l-苯基乙基）六氫吡畊 -1-基][1，2,4]三"坐并[4,3-b]塔 v井，64% 產率。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3Η, d), 2.39-2.57 (4H, m), 3.47 (1H, q), 3.58 (4H, t), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.53 (1H, d), 8.20 (1H, d) ； m/z = 393 [M+H]+. 實例351
3·[氣基（一氟）甲基]-6-[4-[3.氣基.5_(三氣曱基)峨咬_2_基]·ι，4·二 氮七園烧-1-基][1，2,4]三嗤并[4,3-b]e答ρ井之製備 使1-(3-氯基-5-二氟甲基-2-Ρ比啶基)_ι，4_二氮七圜烧與6氣基 -3-[氯基（二氟）曱基]-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之混合物經由類 似實例339之方法反應，獲得3_[氯基（二氟）甲基]6_[4 [3_氣基 -5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1，4-二氮七園烷小基瓜二⑷三唑并 [4,3-b]嗒畊，62%產率。 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) 5 2.09-2.19 (2H, m), 3.75 (2H, t), 3.81 136689 •295- 200927121 (2H，t)，4.01 (4H，s)，7.04 (1H，d)，7.70-7.72 (1H，m), 7.94 (1H，d)，8.29 8.31 (1H, m) ； m/z = 482 [M+H]+. 實例352 6-(4_苄基-2-甲基六氫吡畊-1-基)-3·[氣基（二氟）甲基]三嗅 并[4,3-b]嗒畊之製備
使1-苄基-3-甲基-六氫p比畊與6-氣基-3-[氯基（二氟）甲 基]-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔，井之混合物經由類似實例339之方 法反應’獲得6-(4-爷基-2-曱基六氫p比啡-1-基）_3_[氣基（二氟） 曱基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，41%產率。 1H NMR (300.1 MHz, DMS〇-d6) (5 1.26 (3H, d), 2.06-2.19 (1H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.75 (1H, d), 2.94 (1H, d), 3.14-3.27 (1H, m), 3.53 (2H, q), 4.04 (1H, d), 4.41-4.53 (1H, m), 7.23-7.39 (5H, m), 7.56 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 393 [M+H]+. 實例353 3·[氣基（二氟）曱基]-6-[4-(2,6-二甲基苯基）六氩吡畊-l-基][i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使1-(2,6-二曱基笨基）六氫吡畊與6-氣基-3-[氣基（二氟）甲 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由類似實例339之方 136689 -296- 200927121 法反應，獲得3-[氯基（二氟）甲基]_6-[4-(2,6-二甲基苯基）六氫吡 畊-1-基][1，2,4]三唑并[4,3-b>答畊，64%產率。 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) δ 2.35 (6Η, s), 3.26 (4H, t), 3.74 (4H, t), 7.00-7.05 (3H, m), 7.14 (1H, d), 7.95 (1H, d) ； m/z = 393 [M+H]+. 實例354 6-(5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3·[氣基（二氟）甲 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡之製備
使2-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯鹽酸鹽與6-氣基-3-[氣基（二 氟）f基]-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由類似實例331 之方法反應，獲得6-(5-苄基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-[氣基（二氟）甲基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，66%產率。 1H NMR (300.1 MHz, CDC13) δ 2.58-2.75 (4Η, m), 3.04 (2H, s), 3.41- 3.50 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.76-3.85 (2H, m), 6.88 (1H, d), 7.22-7.33 (5H, ® m), 7.90 (1H, d) ； m/z = 405 [M+H]+. 實例355 3-[氣基（二氟）甲基]-6-(4-苯基一氮七園烷_ι·基）[i，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備
136689 •297· 200927121 使4-苯基一氮七圜烷鹽酸鹽與6_氣基_3_[氯基（二氟）甲 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由類似實例331之方 法反應’獲得3-[氣基（二氟）甲基]-6-(4-苯基一氮七園烷-1-基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，69%產率。 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.90 (4Η, m), 1.98-2.09 (2H, m), 2.68 (1H, t), 3.59-3.75 (2H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.24 (2H, t), 7.49 (1H, d), 8.20 (1H, d) ； m/z = 378 [M+H]+. 實例356 o 3-[氣基（二氟）甲基]·6·[4_〇»塞吩-2-基甲基）六氫吡_ _i_基][i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使1-0塞吩-2-基曱基）六氫吡畊與6-氣基[氯基（二I)甲 基]-[1，2,4]二吐并[4,3-b]塔哨·之混合物經由類似實例339之方 法反應’獲得3-[氣基（二氣）曱基]-6-[4十塞吩-2-基曱基）六氫巧匕 G 畊-1-基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，74%產率。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) <5 2.52-2.59 (4H, m), 3.63 (4H, t) 3.77 (2H, s), 6.97-7.01 (2H, m), 7.44-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d)； m/z = 385 [M+H]+. 實例357 3·[氣基（二氟）甲基]-6-[4-〇塞吩-3-基曱基）六氩吨呼小基][H4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 - 298 - 200927121
使1-0塞吩-3-基甲基）六氫吡畊與6_氣基_3_[氣基（二氟）甲 基]-[1，2,4]二°坐并[4,3-b] «荅p井之混合物經由類似實例339之方 法反應’獲得3-[氣基（二氟）甲基]-6-[4-〇t吩-3-基曱基）六氫吡 p井-1-基][1，2,4]三α坐并[4,3-b>荅p井，70%產率。 1H NMR (300.1 MHz, DMSO-d6) δ 2.49-2.52 (4Η, m), 3.56 (2H, s), 3.62 〇 (4H, t), 7.06-7.10 (1H, m), 7.33-7.37 (1H, m)，7.49-7,52 (1H, m)，7.58 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 385 [M+H]+. 實例358 6-[(2S)-2-甲基-4-(吡啶·4-基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲 基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使吡啶-4-羧醛與6-[(2S)-2-曱基六氫吡啡小基]-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之混合物經由一般合成方法5反 應，獲得6-[(2S)-2-曱基-4-(峨啶-4-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三 氟曱基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊，53%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3Η, d), 2.15-2.21 (1H, m), 2.30-2.34 (1H, m), 2.74 (1H, d), 2.94 (1H, d), 3.22-3.28 (1H, m), 3.52 (1H, d), 3.63 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.48 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.39 (1H, s), 7.58 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.54-8.55 (2H, m) ； m/z = 378 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(2S)-2-曱基六氫吡呼-1-基]-3-(三氤 136689 -299- 200927121 曱基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒畊係藉由類似實例223，起始物質 製備之方法，自6-氯基-3-(三氟甲基）_[i，2,4]_三唾并[4,3-b>答啡 與（3S)-3-甲基六氫吡畊_1_羧酸第三_丁酯開始，以2個步驟製 成，64%總產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3Η, d), 2.42 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.56 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 387 [M+H]+. 實例 359-360 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(2S)-2-曱基六氫 p比畊-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（按實例 358 ’起始物質之製備中所述獲得）與適當醛開始，以31_84% 產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 359 Η δ 1.27-1.29 (3H, m), 2.18-2.25 (1H, m), 2.35-2.39 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.96-2.99 (1H, m), 3.21-3.27 (1H, m), 3.62 (1H, d), 3.70 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.48 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.52 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.79-7.83 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.51-8.53 (1H, m) 378 360 Br δ 1.28-1.30 (3H, m), 2.20-2.27 (1H, m), 2.37-2.41 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.97 (1H, d), 3.22-3.27 (1H, m), 3.61 (1H, d), 3.69 (1H, d), 4.04 (1H, d), 4.49 (1H, s), 7.56 (2H, t), 7.58 (1H, d), 7.79 (1H, t), 8.26 (1H, d) 456 實例 361-366 136689 -300- 200927121 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(2S)-2-曱基六氫 "比呼-1_基]各(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 361 6-CF3 δ 1.27-1.28 (3Η, m), 2.16-2.23 (1Η, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.77 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.20-3.27 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.74 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4,49 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.06-8.08 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.76 (1H, d) 446 362 2-C1 δ 1.28-1.29 (3H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.42-2,46 (1H, m), 2.80 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.20-3.27 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.04 (1H, d), 4.50 (1H, t), 7.46-7.49 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.99-8.01 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.34-8.36 (1H, m) 421 363 2-C1, 5-F δ 1.29-1.31 (3H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.46-2.49 (1H, m), 2.82 (1H, d), 2.97 (1H, d), 3.24-3.28 (1H, m), 3.63 (2H, s), 4.03 (1H, d), 4.50 (1H, t), 7.60 (1H, d), 7.91-7.94 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.41 (1H, d) 430 364 6-OMe δ 1.23 (3H, d), 2.24-2.27 (1H, m), 2.74 (1H, d), 3.43 (1H, d), 3.53 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.02 (1H, d), 4.47 (1H, d), 6.81-6.83 (1H, m), 7.57 (1H, d), 7.67-7.70 (1H, m), 8.10 (1H, d), 8.25 (1H, d) 409 136689 301 > 200927121 365 5-Br, 2-F δ 1.25-1.27 (3Η, m), 2.18-2.24 (1H, m), 2.36-2.40 (1H, m), 2.79 (1H, d), 2.96 (1H, d), 3.22-3.27 (1H, m), 3.56-3.64 (2H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.49 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.32-8.33 (1H, m) 476 366 5-F δ 1.26-1.27 (3H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.31-2.35 (1H, m), 2.76 (1H, d), 2.95 (1H, d), 3.20-3.27 (1H, m), 3.59 (1H, d), 3.67 (1H, d), 4.03 (1H, d), 4.48 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.67-7.71 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.45 (1H, t), 8.50 (1H, d) 396 實例367 Ο 6·[4-[(6-溴基吡啶-2-基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
使6-溴基吡啶-2-羧酸·與6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三I甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊之混合物經由一般合成方法5反應， 獲得6-[4-[(6-溴基p比咬-2-基）甲基]六氫u比p井-i_基]_3_(三氟曱 Ο 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊，66%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ά 2.56-2.61 (4Η, m), 3.64 (4H, t), 3.66 (2H, s), 7.53-7.54 (1H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.77 (1H, t), 8.26 (1H, d) ； mJz = 444 [M+H]+. 實例 368-377 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-(六氫吡畊_i- 基）-3-(三氟甲基M1，2,4]三唑并[4,3补荅啡與適當醛開始，以 20-79%產率製成：_ 136689 -302- 2200927121
〇
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 368 6-CF3 δ 2.56 (4H, t), 3.64 (4H, t), 3.71 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.04-8.07 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.74 (1H, d) 474[1] 369 2-C1 δ 2.61 (4H, t), 3.66 (6H, s), 7.45-7.48 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.97-7.99 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.34-8.35 (1H, m) 398 370 2-C1, 5-F δ 2.64 (4H, t), 3.66-3.67 (6H, m), 7.62 (1H, d), 7.90-7.93 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.40 (1H, d) 416 371 5-F 6 2.55 (4H，t)，3.63 (6H, t), 7.60 (1H， d), 7.67-7.71 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.44 (1H, t), 8.50 (1H, d) 424[1] 372 5-Br, 2-F δ 2.58 (4H, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.59 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.32-8.33 (1H, m) 462 373 4-OMe δ 2.56 (4H, t), 3.53 (2H, s), 3.63 (4H, t), 3.88 (3H, s), 6.99-7.02 (1H, m), 7.59 (1H, d), 7.72-7.75 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.25 (1H, d) 394 374 6-Br δ 2.54 (4H, s), 3.57-3.61 (2H, m), 3.62-3.63 (4H, m), 7.59 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.72-7.74 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, d) 444 375 5-OMe δ 2.53-2.56 (4H, m), 3.59-3.62 (2H, m), 3.63 (4H, d), 3.84 (3H, s), 7.33 (1H, q), 7.58 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.21-8.22 (1H, m), 8.23-8.25 (1H, m) 394 376 2-Br δ 2.53^2.57 (4H, m), 3.60-3.64 (6H, m), 7.59 (1H, d), 8.02 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.54 (1H, d), 8.63 (1H, d) 444 136689 •303· 200927121 377 4-Br δ 2.59-2.63 (4Η, m), 3.62-3.66 (4H, 444 m), 3.68 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.72 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.62 (1H, s) [1]經憤測為與作為供質譜測定之溶劑使用之乙腈之加 成物。 實例 378-379 下列化合物係藉由類似實例307之方法，自適當溴基吡啶 (按相應註腳2中所述獲得）開始，以33_54%產率製成：_ 實例 R 註 HNMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ’ m/z [M+H]+ 378 2-CN [1] δ 2.61 (4H, t), 3.63 (4H, t), 3.78 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.74-7.77 (1H, m), 8.08-8.10 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.68-8.70 (1H, m) 389 379 4-CN [2] (5 2.61 (4H, s), 3.63 (4H, s), 3.76 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.88 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8.85 (1H s) ， 389 [1]自6-[4-[(2-溴基p比咬_3_基）甲基]六氫峨啡]基]_3_(三氟曱 基）[1，2,4]三唑并[4,3七]塔畊開始，按實例376中所述獲得。
[2]自6-[4-[(4-演基吡啶各基）曱基]六氫吡畊+基]_3 (三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊開始，按實例377中所述獲得。 實例 380-393 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6_(六氫吡畊 基）-3-(三氟甲基M1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊與適當醛開始以 23-93%產率製成：_ 136689 -304- 200927121
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 380 2,6-二-F，4-CN δ 2.65 (4H, m), 3.62 (4H, m), 3.78 (2H, s), 7.03 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.92 (1H, d) 424 381 2,3-二-F δ 2.64 (4H, m), 3.63 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.13 (4H, m), 7.92 (1H, d) 399 382 2,4-二-F 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.61 (4H, m), 7.09 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.58 (1H, d), 8.25 (1H, d) 399 383 3,4-二-F 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.62 (4H, m), 7.19 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) 399 384 2,6-二-F δ 2.76 (4H, m), 3.67 (4H, m), 3.85 (2H, s), 7.08 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.15 (1H, d) 399 385 2-F, 4-OMe δ 2.91 (4H, s), 3.74 (4H, s), 3.81 (3H, s), 3.91 (2H, s), 6.82 (2H, m), 7.40 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.18 (1H, d) 411 386 2,5-二-F δ 2.78 (4H, m), 3.70 (4H, m), 3.80 (2H, s), 7.16 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.31 (1H, m), 7.49 (1H, d), 8.16 (1H, d) 399 387 3-CN, 4-F 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.29 (4H, m), 3.60 (2H, s), 3.63 (4H, m), 7.52 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.77 (1H, m), 7.87 (1H, m), 8.26 (1H, d) 406 388 3-F, 4-OMe 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (4H, m), 3.49 (2H, s), 3.62 (4H, m), 3.84 (3H, s), 7.14 (3H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) 411 136689 •305- 200927121 389 2-F, 4-CN 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (4H, m), 3.30 (2H, s), 3.63 (4H, m), 7.60 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.85 (1H, m), 8.26 (1H, d) 406 390 2-F, 5-OMe 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.55 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.62 (4H, m), 3.76 (2H, s), 6.88 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) 411 391 3,5-二-F 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 (4H, m), 3.59 (2H, s), 3.64 (4H, m), 7.11 (3H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) 399 392 3-OMe, 4-F 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.52 (4H, m), 3.52 (2H, s), 3.63 (4H, m), 3.85 (3H, s), 6.90 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) 411 393 3-F, 4-CN δ 2.55 (4H, m), 3.65 (4H, m), 3.67 (2H, s), 7.42 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.91 (1H, m), 8.26 (1H, d) 406 實例394 6-[4-(荅-2-基磺醯基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備
cf3 將氣化莕-2-磺醯（175毫克，0.77毫莫耳）添加至吡啶（2毫 升）中之6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊（150毫克，0.55毫莫耳）内。將所形成之溶液於室溫下攪 拌18小時。使反應混合物蒸發，以移除吡啶。使粗產物藉 預備之 HPLC 純化（Phenomenex Gemini C18 110A (axia)管柱，5 μ 136689 -306- 200927121 矽膠’ 19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%教）與 MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之 溶離份蒸發至乾酒，而得6-[4-(茶-2-基磺醯基）六氳吡畊小 基]-3-(二乱曱基）[1，2,4]二嗤并[4,3-b]塔 井（168 毫克，66%)，為 固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 (4Η, m), 3.72 (4H, m), 7.49 (1H, d), 7.74 (3H, m), 8.07 (1H, d), 8.19 (3H, m), 8.49 (1H, s) ； m/z = 463 [M+H]+.
實例395 6-[4七比啶-2-基磺醯基）六氫吡呼小基]·3·(三氟甲基）I；1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例394之方法，自氯化吡啶-2-項醯與6-(六氫吡 畊小基>3_(三氟曱基三唑并[4,3七]嗒畊開始，以Μ%產 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 3.28 (4H, m), 3.63 (4H, m), 7.47 (1H, d), 7.64 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.06 (1H, m), 8.20 (1H, d), 8.68 (1H, m)； m/z = 414 [M+H]+. 實例 396-405 下列化合物係藉由類似實例394之方法，自6(六氫吡喷小 基）3 (一 I甲基)-[1，2,4]二唾并[4,3_b]n答畊與適當氣化績酿開 始，以7-90%產率製成：_ 136689 -307- 200927121
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 396 3-OMe δ 3.09 (4H, m), 3.71 (4H, m), 3.85 (3H, s), 7.23 (1H, m), 7.32 (2H, m), 7.56 (2H, m), 8.25 (1H, d) 443 397 2-OMe δ 3.27 (4H, m), 3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.12 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.28 (1H, d) 443 398 4-OMe 5 2.96 (4H, m), 3.63 (4H, m), 3.76 (3H, s), 7.09 (2H, m), 7.44 (1H, d), 7.63 (2H, m), 8.17 (1H, d) 443 399 2,5-二-OMe δ 3.20 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.70 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.16 (3H, m), 7.48 (1H, d), 8.20 (1H, d) 473 400 2-F δ 3.16 (4H, m), 3.64 (4H, m), 7.42 (3H, m), 7.72 (2H, m), 8.19 (1H, d) 431 401 3-F δ 3.14 (4H, m), 3.72 (4H, m), 7.63 (5H, m), 8.26 (1H, d) 431 402 3,4-二-OMe δ 3.06 (4H, m), 3.71 (4H, m), 3.85 (6H, m), 7.18 (2H, m), 7.36 (1H, m), 7.53 (1H, d), 8.26 (1H, d) 473 403 2-CN δ 3.29 (4H, m), 3.74 (4H, m), 7.57 (1H, d), 7.94 (2H, m), 8,07 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.28 (1H, d) 438 404 2,4-二-OMe 5 3.21 (4H, m), 3.67 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.87 (3H, s), 6.68 (1H, m), 6.73 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.69 (1H, d), 8.27 (1H, d) 473 405 4-F δ 3.09 (4H, m), 3.72 (4H, m), 7.51 (3H, m), 7.86 (2H, m), 8.26 (1H, d) 431 136689 -308 - 200927121 實例406 N-甲基-N七比啶-3-基甲基）·ι_[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b] 塔p井·6·基]六氫p比咬-4-胺之製備
將DIPEA (0.174毫升，l.oo毫莫耳）添加至DMA (2毫升）中之 N-曱基-1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶 ® -4-胺（100毫克’ 0‘34毫莫耳）與3-(溴基甲基)峨啶氫溴酸鹽（127 毫克’ 0.50毫莫耳）内，並將混合物密封至微波管件中。將 反應物在微波反應器中加熱至15〇°C，歷經15分鐘，且冷卻 至％•境ίπη·度。使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XB ridge Prep C18 OBD管柱，5 //石夕膠，30毫米直徑，loo毫米長度），使 用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使 含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得N_曱基_N_(^咬 -3-基曱基）-1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氩 © 吡啶-4-胺（113毫克，78%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59 (2Η, m), 1.91 (2H, m), 2.12 (2H, s), 2.75 (1H, m), 3.03 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.34 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.70 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.48 (2H, m) ； m/z = 392 [M+H]+. 作為起始物質使用之N-甲基-l-[3-(三氟甲基）_[12,4]三嗤并 [4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶-4-胺係按下述製成：_ 甲基[1-(3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊.6_基）六氫吡啶_4· 基]胺基甲酸第三丁酯之製備 136689 •309· 200927121 將DIPEA (1.355毫升，7.78毫莫耳）添加至DMA (15毫升）中 之6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.865克，3.89 毫莫耳）與甲基（六氫吡啶-4-基）胺基甲酸第三_丁酯〇克， 4.67毫莫耳）内。將所形成之溶液在5〇它下授拌2小時。使反 應混合物蒸發，並以DCM (100毫升）稀釋，且相繼以水（1〇〇 毫升）與飽和鹽水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥’過濾’及蒸發’而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠 層析純化’溶離梯度液為DCM中之〇至1〇% MeOH。使純溶 ® 離份蒸發至乾涸，獲得甲基[1-(3-(三氟甲基hu,4]三唑并 [4,3-b]塔啡-6-基）六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三-丁酯（1.5〇〇 克，96%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (9Η, s), 1.71 (4H, m), 2.67 (3H, s), 3.05 (2H, m), 4.06 (1H, s), 4.38 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d)； m/z = 401 [M+H]+. N-甲基-l-[3-(三氟甲基）.12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶 -4-胺之製備 使甲基[1-(3-(三氟曱基叩以]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六氫 吡啶-4-基]胺基甲酸第三_丁酯（1 5克，3.75毫莫耳）溶於TFA (5 毫升）與DCM (5毫升）中。將所形成之溶液於環境溫度下擾 拌2小時。使粗產物藉離子交換層析法，使用scx管柱純化。 將所要之產物使用甲醇中之2M氨，自管柱溶離，並使純溶 離份蒸發至乾涸，而得N_曱基小[3_(三氟甲基Mu，4]三唑并 [4’3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4胺（1 〇90克，97%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (2Η, m), 1.91 (2H, m), 2.59 (1H, 136689 -310· 200927121 m), 3.16 (2H, m), 3.30 (3H, s), 4.11 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d)； m/z = 301 [M+H]+. 實例 407-411 下列化合物係藉由類似實例406之方法，自N-甲基-l-[3-(三 氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-胺與適當溴 化苄開始，以39-78%產率製成：-
cf3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 407 4-F δ 1.58 (2Η, m), 1.90 (2H, m), 2.11 (2H, s), 2.73 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.32 (2H, m), 7.13 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d) 409 408 3,4-二-F δ 1.57 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.13 (2H, s), 2.73 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.56 (3H, s), 4.33 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 427 409 4-CN δ 1.59 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.13 (2H, s), 2.65 (1H, m), 3.05 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.34 (2H, m), 7.65 (4H, m), 7.98 (1H, m), 8.27 (1H, m) 416 410 3,5-二-F δ 1.57 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.15 (2H, s), 2.73 (1H, m), 3.02 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.33 (2H, m), 7.06 (3H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 427 411 3-CN, 4-F δ 1.58 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.13 (2H, s), 2.74 (1H, m), 3.04 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.33 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.73 (1H, m), 7.82 (1H, m), 8.23 (1H, d) 434 136689 -311 - 200927121 實例412 Ν·(2-經乙基）-N-甲基-4-[[1·[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6·基]气氫吡啶-4-基]氧基]苯甲醯胺之製備
將DIPEA (0.087毫升，0.5毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之 4-[[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-
0 基]氧基]苯曱酸（100毫克，0.25毫莫耳）、2-(甲胺基）乙醇（20.28 宅克，0.27毫莫耳）及HATU (114毫克，〇.3毫莫耳）内。將所 形成之溶液於室溫下攪拌24小時。使粗產物藉預備之HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱’ 5#石夕膠，21毫米直 徑，100毫米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾 涸’而得N-(2-羥乙基）-N-曱基-4-[[1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]苯甲醯胺（64毫克，55%)。 ❹ 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2Η, m), 2.10 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.56 (6H, m), 3.99 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.04 (2H, d), 7.39 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.27 (1H, d) i m/z = 465 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[[l-[3-(三氟曱基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]苯甲酸係按下述製成：_ 1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三咕并[4,3-b]塔呼-6-基]六氫p比咬>4-醇之 製備 將4-羥基六氫吡啶（10.91克，107.84毫莫耳）添加至DMF (200 毫升）中之6-氣基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（20 136689 -312· 200927121 克，89.87毫莫耳）與DIPEA (23.48毫升，134.80毫莫耳）内。將 所形成之溶液在125。(：下攪拌2小時。使反應混合物蒸發至 乾涸，再溶於DCM中，並藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯 度液為DCM中之〇至5%MeOH。使純溶離份蒸發至乾涸，獲 得米黃色固體，將其與醚一起攪拌，然後過濾，而得^[3—(三 氟甲基）-[1，2,4]二唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶_4-醇（22.64 克，88%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (2Η, m), 1.85 (2H, m), 3.32 (2H, ® m), 3.78 (1H, m), 3.96 (2H, m), 4.78 (1H, d), 7.61 (1H, d), 8.22 (1H, d)； m/z = 288 [M+H]+. 4-[[1·[3·(三氟曱基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6.基]六氫吡啶_4_ 基]氧基]苯甲酸乙酯之製備 於氮氣下，將DIAD (2.262毫升，11.49毫莫耳）添加至THF (5〇 毫升）中之1-[3-(二氟曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b>荅畊-6-基]六氫 吡啶-4-醇（3克，10.44毫莫耳）、4-羥基苯甲酸乙酯（19〇9克， Φ η.49毫莫耳）及二笨膦（3.01克，u.49毫莫耳）内。將所形成 之〉谷液於環境溫度下搜拌4小時。使粗產物藉離子交換層析 法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之2Μ氨， 自管柱溶離。以MeOH研製粗製固體，獲得固體，將其藉過 ;慮收集，及在真空下乾燥，獲得4-[[1-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三 。坐并[4,3-b]塔啡-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]苯曱酸乙醋（2 22〇 克，49%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.33 (3H, t), 1.76 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.29 (2H, q), 4.83 (1H, m), 7.13 (2H, m), 136689 -313- 200927121 7.66 (1H, d), 7.92 (2H, m), 8.27 (1H, d),m/z = 436 [M+H]+. 4-[[l-[3-(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4 3补荅畊各基]六氫吡啶 基]氧基】苯甲酸之製備 將氫氧化鋰單水合物（0.488克，2〇.4〇毫莫耳）添加至Me〇H (80毫升）與水（40.0毫升）中之(三氟甲基）[12 4]三唑并 [4,3七]嗒啡_6_基]六氫吡啶冰基]氧基]苯甲酸乙酯（2 22克，$ 1〇 毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在5〇它下攪拌2天。使反應 物冷卻至室溫，使甲醇蒸發，並將含水殘留物以檸檬酸處 理，直到沉澱作用停止。藉過濾收集沉澱物，以水洗滌， 及乾燥，而得4-[[1-[3-(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3 b]嗒畊_6基] 六氫吡啶-4-基]氧基]苯甲酸（2〇2〇克，97%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ,5 1.76 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.82 (1H, m), 7.1〇 (2H, m), 7.66 (1H, d), 7.90 (2H, m), 8.26 (1H, d), 12.60 (1H, s) ； m/z = 408 [M+H]+. 實例 413-429 下列化合物係藉由類似實例412之方法，自4_[[i_[3_(三象甲 基）-[1，2’4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基]氧基]苯甲酸 與適當胺開始，以9-62%產率製成：_
136689 -314- 200927121 實例 NR1R2 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 413 Η δ 1.72 (6Η, m), 2.10 (2Η, m), 2.49 (4Η, m), 2.57 (2Η, m), 3.37 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.07 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.82 (2H, d), 8.26 (2H, m) 504 414 α δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.32 (4H, m), 3.50 (6H, m), 3.98 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 490 415 Οη (5 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.68 (4H, m), 3.41 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 476 416 1H NMR (499.803 MHz, DMS0-d6) δ 1.72 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.26 (3H, s), 3.41 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.82 (2H, d), 8.24 (1H, d), 8.33 (1H, m) 465 417 NMe2 δ 1.76 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.97 (6H, s), 3.53 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 435 418 ν〇-〇η ά 1.76 (3H, m), 1.94 (1H, m), 2.10 (2H, m), 3.53 (5H, m), 3.98 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.77 (1H, m), 4.94 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 419 Ν〇 ά 1.80 (6H, m), 2.10 (2H, m), 3.50 (6H, m), 3.98 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.04 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 461 420 NO δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.56 (10H, m), 3.98 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.07 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 136689 -315· 200927121 421 NHMe δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.77 (3H, m), 3.53 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.65 (1H, m), 7.81 (2H, d), 8.27 (2H, m) 421 422 NHEt δ 1.12 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.06 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.82 (2H, d), 8.27 (2H, m) 435 423 n^oh δ 1.75 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.53 (4H, m), 3.98 (2H, m), 4.69 (1H, t), 4.79 (1H, m), 7.07 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.84 (2H, d), 8.27 (2H, m) 451 424 N^o δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.42 (4H, m), 2.57 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.55 (6H, m), 3.98 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.07 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.81 (2H, d), 8.25 (2H, m) 520 425 1 δ 1.74 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.25 (3H, m), 3.52 (6H, m), 3.99 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 479 426 δ 1.75 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.54 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.45 (2H, d), 4.80 (1H, m), 6.14 (1H, s), 7.09 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.90 (1H, m) 502 427 V k/N、 δ 1.63 (2H, m), 1.80 (4H, m), 1.99 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.82 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.77 (1H, m), 4.02 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.11 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.88 (2H, d), 8.10 (1H, d), 8.31 (1H, d) 504 428 nO'"oh δ 1.76 (3H, m), 1.93 (1H, m), 2.10 (2H, m), 3.55 (5H, m), 3.98 (2H, m), 4.29 (1H, m), 4.77 (1H, m), 4.94 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.50 (2H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 136689 -316- 200927121 429 1Η NMR (500.13 MHz, DMSO-d6) δ 478 ΐ 1.72 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.16 (6H, s), 2.37 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.77 (1H, m), 7.04 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.80 (2H, d), 8.19 (1H, m), 8.24 (1H, m) 實例430 N，N-二甲基-3-[4-[[1·[3·(三氟曱基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6·基] 六氫吡啶-4-基]氧基]苯氧基]丙·1·胺之製備
cf3 將DIAD (0.05毫升，0.29毫莫耳）添加至THF (2毫升）中之 4-[[1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡唆-4_ 基]氧基]酚、3-二甲胺基-1-丙醇（100毫克，0.26毫莫耳（33毫 克’ 0.32毫莫耳）及三苯膦（76毫克，0.29毫莫耳）内。將所形 成之溶液於環境溫度下攪拌4小時。使粗產物藉預備之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 石夕膠，19 毫 0 米直徑，100毫米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降 極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸，而得產物（19.1毫克，16%)，為膠質。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.74 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.39 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.99 (4H, m), 4.58 (1H, m), 6.94 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) ； m/z = 465 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[[l-[3-(三氟曱基）_[i，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]酚係按下述製成：_ 6_[4_[4-(节氧基）苯氧基]六氫p比咬·1_基]·3_(三氟曱基）_[1，2,4]三 136689 -317- 200927121 峻并[4,3-b>荅，井之製備 >於氮氣下’將DIAD (2.262毫升，：1丨.49毫莫耳）添加至THF (5〇 毫升）中之1-[3-(二氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6基]六氫 吡啶-4-醇（3克，10.44毫莫耳）、4_(苄氧基）紛（2 3〇〇克，ιΐ 49 毫莫耳）及三苯膦（3.01克，n.49毫莫耳）内。將所形成之溶 液於環境溫度下攪拌4小時。以Me0H研製粗製油，獲得固 體，將其藉過濾收集，及在真空下乾燥，獲得6[4[4_(爷氧 基）苯氧基]六氫吡啶-1-基]各(三氟曱基)-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊（2.53克’ 52%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2Η, m), 2.08 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.60 (1H, m), 5.10 (2H, s), 7.00 (4H, m), 7.44 (5H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) ； m/z = 470 [M+H]+. 4-[[1·[3·(三氟甲基Hi，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6·基]六氫吡啶斗 基]氧基]酚之製備 於氫大氣下，將10%鈀/碳（0.574克，0.54毫莫耳）添加至 _ MeOH (30毫升）中之6-[4-[4-(苄氧基）苯氧基]六氫吡啶小 基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]塔畊（2.53克，5.39毫莫耳） 内。將所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌24小時。使反應 混合物蒸發。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為DCM中之0至3% MeOH。使純溶離份蒸發至乾涸，而得 4-[[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡咬_4_ 基]氧基]酚（1.760克，86%)，為膠質，其係在靜置時結晶。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2Η, m), 2.01 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.94 (2H, m), 4.46 (1H, m), 6.69 (2H, m), 6.83 (2H, m), 7.64 (1H, d) 136689 -318- 200927121 8.25 (1H, d), 8.94 (1H, s) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例 431-442 下列化合物係藉由類似實例430之方法，自4-[[l-[3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]酚與適 當醇開始，以8-43%產率製成：-
cf3 實例 OR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 431 0χ^Ν〇 δ 1.70 (6H, m), 2.03 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.76 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.97 (4H, m), 4.54 (1H, m), 6.91 (4H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 477 432 k/NH δ 1.74 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.44 (2H, m), 2.67 (4H, m), 2.74 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4.05 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.74 (1H, m), 6.94 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) 492 433 r^vH δ 1.68 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.27 (4H, m), 2.35 (2H, m), 2.66 (4H, m), 3.49 (2H, m), 3.92 (4H, m), 4.52 (1H, m), 6.84 (2H, m), 6.91 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d) 506 434 0^4° δ 1.75 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.57 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.61 (1H, m), 5.13 (2H, m), 6.37 (1H, m), 7.01 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) 475 435 1 δ 1.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.61 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.96 (4H, m), 4.54 (1H, m), 6.91 (4H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 451 136689 -319- 200927121 436 δ 1.68 (4H, m), 1.94 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.19 (3H, m), 2.64 (4H, m), 3.56 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.26 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.95 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) 477 437 一 cr δ 1.70 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.34 (10H, m), 3.52 (2H, m), 3.94 (4H, m), 4.53 (1H, m), 6.86 (2H, m), 6.94 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 520 438 °— δ 1.68 (2H, m), 2.01 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.93 (2H, m), 4.54 (1H, m), 5.15 (2H, s), 6.67 (1H, d), 6.95 (4H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.92 (1H, d) 461 439 〇Jl} δ 1.70 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.56 (1H, m), 5.12 (2H, s), 6.97 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41 (1H, s) 461 440 °^N^, k/N、 δ 1.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.39 (8H, m), 2.66 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.97 (4H, m), 4.54 (1H, m), 6.91 (4H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 506 441 δ 1.70 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.82 (2H, t), 3.52 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.54 (1H, m), 6.91 (4H, m), 7.56 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 488 442 。:c δ 1.71 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.84 (3H, s), 3.95 (2H, m), 4.58 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.35 (1H, m), 6.98 (4H, m), 7.38 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 474 實例 443-440 下列化合物係藉由類似實例430之方法，自3-[[1-[3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]酚與適 當醇開始，以7-33%產率製成，：- 136689 -320- 200927121 實例 OR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 443 δ 1.72 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.15 (6H, s), 2.35 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.97 (4H, m), 4.69 (1H, m), 6.55 (3H, m), 7.18 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d) 465 444 k/NH δ 1.73 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.40 (4H, m), 2.66 (6H, m), 3.53 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.06 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.56 (3H, m), 7.18 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 492 445 δ 1.69 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.70 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.94 (4H, m), 4.66 (1H, m), 6.53 (3H, m), 7.16 (1H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d) 506 446 δ 1.72 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.69 (1H, m), 5.13 (2H, s), 6.33 (1H, s), 6.64 (3H, m), 7.21 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 475 作為起始物質使用之3-[[1-[3-(三氟曱基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]
cf3 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]酚係按下述製成：-6-[4·[3-(苄氧基）苯氧基]六氫吡啶-1·基]-3·(三氟甲基）-[1，2,4]三 唑并[4,3七]嗒_之製備 藉由類似實例430，起始物質製備之程序，自3-(苄氧基） 紛與1-[3-(三氟曱基三唑并[4,3_b]塔畊_6_基]六氫吡啶_4_ 酵開始，以40%產率獲得。 136689 • 321 · 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.51 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.67 (1H, m), 5.10 (2H, s), 6.63 (3H, m), 7.19 (1H, m), 7.40 (5H, m), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d),m/z = 470 [M+H]+. 3-[[1·[3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]酚之製備 藉由類似實例430，起始物質製備之程序，自6-[4-[3-(爷氧 基）苯氧基]六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊開始，以80%產率獲得。 ® 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 2.06 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.95 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.40 (3H, m), 7.07 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.36 (1H, s) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例447 6·[4-[(6·甲基嗒畊-3-基）氧基]六氫吡啶·ι_基]_3·(三氟甲基）[i，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
將DIAD (0.102毫升’ 0.52毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之 1_[3_(二氟甲基）-[1，2,4]二α坐并[4,3-b]°荅p井-6-基]六氫p比。定-4-醇 (按實例310，起始物質之製備中所述獲得）（135毫克，〇 47 毫莫耳）、6-曱基嗒畊-3(2Η)-酮（56.9毫克，0.52毫莫耳）及三苯 膦（136毫克，0.52毫莫耳）内。將所形成之溶液於環境溫度 下攪拌3天。使粗產物藉離子交換層析法’使用sex管柱純 化。將所要之產物使用曱醇中之2Μ氨，自管柱溶離，並蒸 136689 -322- 200927121 發，而得粗產物。使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 /z矽膠，19毫米直徑，100毫米長度）， 使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。 使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6-[4-[(6-甲基 嗒畊-3-基）氧基]六氫吡啶-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊（22.00毫克，12%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.91 (4H, m), 2.25 (3H, s), 3.22 (2H, m), 4.42 (2H, m), 5.10 (1H, m), 6.89 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.66 (1H, d), ® 8.27 (1H, d) ； m/z = 380 [M+H]+. 實例448 5-[[l-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氩吡啶-4-基] 氧基]峨啶-2·甲腈之製備
將1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氳吡啶-4-〇 醇（150毫克，0.52毫莫耳）與氫化鈉（於油中之60%分散液， 22.98毫克，0.57毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，於環境溫 度及氮氣下攪拌30分鐘。將5-氣基曱基吡啶腈（80毫克，0.57 毫莫耳）添加至反應混合物中。將所形成之溶液在50°C下攪 拌18小時。以數滴MeOH稀釋反應混合物。使粗產物藉預備 之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 矽膠，19 毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸 降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸 136689 -323 - 200927121 發至乾涸’而得5-[[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基风啶-2-甲腈（55.0毫克，27%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 1.78 (2H, m), 2.13 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.50 (1H, m) ； m/z = 390 [M+H]+. 實例449 4-[[1·[3_(三氟甲基）[i，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶-4·基] 氧基比啶-2-甲腈之製備
藉由類似實例448之程序，自4-氯基-2-氰基吡啶與H3_(三 氟曱基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]塔p井-6-基]六氫p比咬_4_醇開始，以 62%產率獲得。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (2Η, m), 2.14 (2H, m), 3.51 (2H m), 4.01 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.81 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.55 (1H, m) ； mJz = 390 [M+H]+. 實例 450-455 下列化合物係藉由類似實例394之方法，自6_(六氫吡咯并 [3,4-c>比洛-2(1H)-基）-3-(三氟甲基叩二斗]三唑并[4,3七]嗒_ (按 一般合成方法10,起始物質之製備中所述獲得）與適當氣化 磺醯開始，以16-83%產率製成：_ 136689 -324- 200927121
cf3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 450 3-F δ 3.04-3.10 (2H, m), 3.28-3.32 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 3.46-3.50 (2H, m), 3.75-3.79 (2H, m), 6.79 (1H, d), 7.29-7.35 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 7.93 (1H, d) 457 451 2-OMe δ 3.06-3.11 (2H, m), 3.38-3.44 (4H, m), 3.67-3.72 (2H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, d), 6.99-7.07 (2H, m), 7.50-7.54 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m) 469 452 2-F δ 3.09-3.13 (2H, m), 3.38-3.46 (4H, m), 3.66 (2H, q), 3.79 (2H, q), 6.81 (1H, d), 7.18-7.31 (2H, m), 7.55-7.61 (1H, m), 7.89-7.95 (2H，m) 457 453 4-F δ 3.03-3.10 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.36-3.46 (4H, m), 3.78 (2H, q), 6.78 (1H, d)，7.21-7.25 (2H，m), 7.83-7.87 (2H，m), 7.93 (1H, d) 457 454 3-OMe δ 3.01-3.06 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 3.34-3.38 (2H, m), 3.45-3.49 (2H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.77 (1H, d), 7.11-7.14 (1H, m), 7.33 (1H, t), 7.38-7.47 (2H, m), 7.92 (1H, d) 469 455 4-OMe 5 3.00-3.05 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 3.35-3.44 (4H, m), 3.73-3.77 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.77 (1H, d), 6.98-7.01 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 7.92 (1H, d) ’ 469 實例 456-461 下列化合物係藉由類似實例394之方法，自6 (l，4二氮七 圜m )-3_(三象甲基M1，2,4g唑并[4,3_b]塔畊（按一般合成 '' 起始物質之製備中所述獲得）與適當氣化磺酿開 136689 •325- 200927121 始，以5‘96%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 456 3-F δ 2,05-2.11 (2H, m), 3.36 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.82 (2H, t), 3.90 (2H, t), 6.94 (1H, d), 7.14-7.19 (1H, m), 7.36-7,41 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.93 (1H, d) 445 457 4-F δ 2.06-2.12 (2H, m), 3.29 (2H, t), 3.51 (2H, t), 3.83 (2H, t), 3.90 (2H, t), 6.95 (1H, d), 7.09-7.15 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 7.94 (1H, d) 445 458 3-OMe 62.03-2.09 (2H, m), 3.37 (2H, t), 3.54 (2H, t), 3.78-3.81 (5H, m), 3.88 (2H, t), 6.90-6.95 (2H, m), 7.22-7.23 (1H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.90 (1H, d) 457 459 2-OMe 2.07-2.13 (2H, m), 3.31 (2H, t), 3.56-3.58 (2H, m), 3.87-3.91 (7H, m), 6.94-7.04 (3H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.90-7.94 (2H, m) 457 460 2-F δ 2.06-2.12 (2H, m), 3.41 (2H, t), 3.60 (2H, t), 3.85 (2H,'t), 3.90 (2H, t), 6.98 (1H, d)，7.03-7.08 (1H, m)，7.19-7.23 (1H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.85-7.89 (1H，m)，7.94 (1H，d) 445 461 4-OMe δ 2.02-2.08 (2H, m), 3.34 (2H, t), 3.50 (2H, t), 3.78-3.81 (5H, m), 3.87 (2H, t), 6.81-6.84 (2H, m), 6.91 (1H, d), 7.64-7.67 (2H, m), 7.90 (1H, d) 457 實例 462-476 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自[1-[3-(三氟甲 基）-[1，2,4]二。坐并[4,3-b]塔，井-6-基]六氫峨咬-4-基]曱醇（按實例 136689 -326- 200927121 294，起始物質之製備中所述獲得）與適當酚開始，以15-70% 產率製成：-
cf3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 462 2-OMe δ 1.32-1.43 (2H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.09-2.15 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.85 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 408 463 4-F δ 1.33-1.42 (2H, m), 1.89-1.92 (2H, m), 2.07-2.13 (1H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 3.85 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.94-6.97 (2H, m), 7.09-7.13 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 396 464 3-F δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.07-2.14 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.90 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.73-6.84 (3H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 396 465 4-OMe δ 1.31-1.41 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.84-6.89 (4H, m), 7.63 (1H, d), 8,23 (1H, d) 408 466 3-OMe δ 1.32-1.42 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.49-6.54 (3H, m), 7.17 (1H, t), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 408 467 2-F δ 1.34-1.44 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.11-2.18 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.96 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 6.91-6.97 (1H, m), 7.10-7.23 (3H, m), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 396 136689 •327- 200927121 468 4-CF3 δ 1.34-1.44 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.31-4.34 (2H, m), 7.13 (2H, d), 7.62-7.66 (3H, m), 8.24 (1H, d) 446 469 2-CN δ 1.39-1.49 (2H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 4.06 (2H, d), 4.32-4.36 (2H, m), 7.08-7.12 (1H, m), 7.26 (1H, d), 7.63-7.68 (2H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 8.24 (1H, d) 403 470 4-C1 δ 1.32-1.42 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.87 (2H, d), 4.29-4.33 (2H, m), 6.95-6.99 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 7.62 (1H, d) 8.23 (1H, d) 412 471 2-CF3 δ 1.39-1.49 (2H, m), 1.88-1.91 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 4.02 (2H, d), 4.31-4.35 (2H, m), 7.09 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.60-7.65 (3H, m), 8.24 (1H, d) 446 472 3-CF3 δ 1.35-1.45 (2H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.31-4.34 (2H, m), 7.24-7.30 (3H, m), 7.53 (1H, t), 7.64 (1H, d), 8.24 (1H, d) 446 473 3-C1 δ 1.32-1.42 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.07-2.15 (1H, m), 3.04-3.11 (2H, m), 3.91 (2H, d), 4.30-4.33 (2H, m), 6.92-6.94 (1H, m), 6.98-7.00 (1H, m), 7.03 (1H, t), 7.31 (1H, t), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d) 412 474 4-CN δ 1.33-1.44 (2H, m), 1.87-1.92 (2H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 3.99 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, m), 7.11-7.14 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.75-7.78 (2H, m), 8.23 (1H, d) 403 475 2-C1 81.37-1.48 (2H, m), 1.92-1.96 (2H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 3.06-3.13 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.31-4.35 (2H, m), 6.93-6.97 (1H, m), 7.14-7.16 (1H, d), 7.28-7.32 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.24 (1H, d) 412 136689 -328· 200927121
476 3-CN δ 1.34-1.43 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 403 2.10-2.16 (1H, m), 3.05-3.12 (2H, m), 3.96 (2H, d), 4.30-4.34 (2H, d), 7.29-7.32 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.63 (1H, d), 8.24 (1H, d) 實例477 6-[4-(1Η·ρ比洛并[2,3-c]i»比咬-3-基）六氫p比咬-1-基]-3-(三敗甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5 ’自6-(六氫ρ比啡-1-基）-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三。坐并[4,3七]塔p井與1Η-ρ比略并[2,3-φ比咬-3-緩路（按 J. Chem. Soc. (C) 1970, 498中所述獲得）開始，以68%產率獲得， 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) ά 2.25 (4Η, t), 3.60 (4H, t), 3.73 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.57 (1H, d), 7.63-7.65 (1H, m), 8.10 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.72 (1H, d), 11.47 (1H, s) ； m/z = 403 [M+H]+. o 實例 478-480 下列化合物係藉由一般合成方法5 ’自6_氯基_3 (三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當1H-吡咯并吡啶！羧醛（按 相應註腳中所述獲得）開始
CF, ，以61-82%產率製成：_ 136689 •329- 200927121 實例 W X Y 註 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 478 N CH CH [1] δ 2.55 (4H, s), 3.60 (4H, s), 3.71 (2H, s), 7.04-7.07 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.20-8.24 (2H, m), 11.48 (1H, s) 403 479 CH CH N [2] δ 2.59 (4H, t), 3.60 (4H, t), 3.81 (2H, s), 7.08-7.11 (1H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.32-8.34 (1H, m), 11.21 (1H, s) 403 480 CH N CH [3] 62.56 (4H, t), 3.62 (4H, t), 3.77 (2H, s), 7.34-7.35 (1H, m), 7.36 (1H, d), 7.58 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.97 (1H, d), 11.34 (1H, s) 403 [1]得自 lH-p比 p各并[2,3-b]p比咬-3-叛醒·，按 Biocwg. Med. Chem. 2004, 12, 5505中所述製成。 [2] 得自1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-羧醛，按美國專利申請案 2007/0123535，第35頁中所述製成。 [3] 得自1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧醛，按下述製成：- 將1H-吡咯并[3,2-c]吡啶（2.95克，25毫莫耳）與六亞甲基四 胺（5.26克，37.50毫莫耳）在醋酸（25毫升）與水（50毫升）中之 溶液，於回流下加熱4小時。蒸發反應混合物，並使殘留物 藉MPLC矽膠層析純化，溶離梯度液為DCM中之5至10%氨-曱醇。使含有產物之溶離份蒸發至乾涸，及以MeCN研製， 而得1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-羧曱醛（0.170克，4.65%)，為白色 結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ Ί.52-1Μ (1Η, m), 8.36 (1Η, d), 8.42 136689 - 330- 200927121 (1H，s)，9.30 (1H，d)，10.01 (1H，s)，12.41 (1H，s) ; m/z = 188 [M+H]+(經 偵測為與質譜測定中所使用乙腈之加成物）。 實例 481-482 下列化合物係藉由類似實例294之方法，自6-[4-(甲烷磺醯 氧基甲基）六虱峨咬-1-基]-3-(三說曱基）-[1，2,4]三0坐并[4,3-b]°荅 畊與適當醇開始，以10-48%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 481 環氧丙烷-3-基 δ 1.31-1.42 (2Η, m), 1.86-1.97 (3H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.24 (2H, d), 4.23-4.28 (2H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 4.75-4.78 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d) 358 482 2,2,2-三氟乙基 δ 1.35-1.39 (2H, m), 1.90-1.99 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.50-3.52 (2H, m), 3.83 (2H, q), 4.24-4.28 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.91 (1H, d) 384 實例483 6_[3·(3_氟基苯氧基）一氮四園-1·基]-3_(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備
cf3 將6-[3-(曱烷磺醯氧基）一氮四圜-1-基]-3-(三氟曱基）-[1,2,4] 三唑并[4,3七]塔畊（169毫克’ 0.5毫莫耳）、3-氟基酚（112毫克， 136689 •331- 200927121 1.5毫莫耳）及碳酸鉀（207毫克，1.5毫莫耳）在DMF (3毫升） 中之經攪拌部份溶液，於l〇〇°C下加熱24小時。過濾反應混 合物’並將產物藉預備之HPLC單離（Waters XBridge Prep C18 〇BD管柱，5 #矽膠’ 19毫米直徑，loo毫米長度），使用水 (含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得6_[3_(3_氟基苯氧基） 一氮四圜-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（58毫克， 33%)，為固體。 ® 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 4.17-4.21 (2Η, m), 4.50-4.54 (2H, m), 5.05-5.10 (1H, m), 6.44-6.47 (1H, m), 6.50-6.52 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.66-6.71 (1H, m), 7.18-7.24 (1H, m), 7.88 (1H, d) ； m/z = 354 [M+H]+. 起始6-[3-(曱烧續酿氧基）一氮四圜_i·基]_3_(三氟甲基）_ [1，2,4]三唑并[4,3七>荅畊係按下述製成：_ 1·[3·(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6_基]一氮四園·3醇之 製備 φ 將6_氯基各(三氟甲基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（5.56克，25 毫莫耳）、一氮四圜-3-醇鹽酸鹽（3.01克，27.50毫莫耳）及DIPEA (10.89毫升，62.50毫莫耳）在〇河17(5()毫升）中之經攪拌溶液， 於70 C下加熱1小時。慢慢地以水稀釋溶液，且產物係結晶。 藉過/慮收集、/儿澱物，以水洗滌，充分排乾，及以喊洗滌。 使其在真空下乾燥，而得μρ—(三氟曱基）_[124]三唑并[43_b] 嗒畊-6_基]一氮四圜冬醇（5 3〇克’ 82%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) d 3.88 (2H, q), 4.32-4.36 (2H, m), 4.61-4.65 (1H, m), 5.82-5.83 (1H, m), 7.04 (1H, d), 8.22 (1H, d)； m/z = 260 136689 •332- 200927121 6-[3·(甲烷磺醯氧基）一氮四 并[4,3-b]嗒畊之製備 園·1·基]-3- (二氟曱基）-[1，2,4]三嗤
於o°c下，將氣化甲燒續醯（0929毫升，12毫莫耳）逐滴添 加至Η3-(三氟曱基HU，4]三㈣[4,3_b_ &基）—氮四園_3_ 醇（2.59克，1G毫莫耳）與三乙胺（1951毫升，14毫莫耳）在顧 (17毫升）中之經授拌部份溶液内。使溶液溫熱至環境溫度， 並攪拌30分鐘。藉過濾收集沉澱物，以少量、少量乙 醇及醚洗蘇。使其在真空下乾燥，而得6识甲烧績酿氧基） 一氮四圜-1-基]-3-(三氟曱基H1，2,4]三唑并[4,3 b]嗒呼（2 4〇〇 克’ 71.2%) ’為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 3.32 (3H, s), 4.25-4.29 (2H, m), 4.54-4.59 (2H, m), 5.45-5.50 (1H, m), 7.11 (1H, d), 8.29 (1H, d)； m/z = 338 [M+H]+. 實例 484-486 下列化合物係藉由類似實例483之方法，自6_[3_(甲烧磺醯 氧基）一氮四圜-1-基]-3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與 適當酚開始，以49-56%產率製成：_
邙3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 484 4-F δ 4.16-4.20 (2Η, m), 4.48-4.52 (2H, m), 5.02-5.07 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.66-6.70 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.88 (1H, d) 354 136689 •333· 200927121 485 3-OMe δ 3.74 (3H, s), 4.16-4.20 (2H, m), 4.48-4.53 (2H, m), 5.05-5.10 (1H, m), 6.29-6.32 (2H, m), 6.51-6.54 (1H, m), 6.60 (1H, d), 7.13-7.18 (1H, m), 7.88 (1H, d) 366 486 4-OMe δ 3.72 (3H, s), 4.15-4.19 (2H, m), 4.46-4.50 (2H, m), 5.00-5.05 (1H, m), 6.60 (1H, d), 6.65-6.69 (2H, m), 6.77-6.82 (2H, m), 7.88 (1H, d) 366 實例487 N，N-二甲基_2·[[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]。荅畊_6_基]六 氫吡啶-4-基]甲氧基]乙醯胺之製備
將2-[[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啡-6-基]六氫吡 D定-4-基]甲氧基]醋酸甲醋（95毫克，0.25毫莫耳）在甲醇中之 2M二甲胺（2.0毫升’ 4.00毫莫耳）内之經攪拌溶液，於微波 反應器中’在120°C下加熱1小時。蒸發反應混合物，並使 粗產物藉預備LCMS純化(Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 〆矽膠，19毫米直徑，loo毫米長度），使用水（含有ι%氨） 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾涸，而得N，N-二甲基-2-[[1-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡咬-4-基]曱氧基]乙醯 胺(48.0毫克，48.8%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.32-1.43 (2Η, m), 1.93 (2H, d), 1.98- 2.02 (1H, m), 2.96 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, m), 3.41-3.43 (2H, m), 4.15 (2H, s), 4.25 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d) ； m/z = 387 136689 -334- 200927121 作為起始物質使用之ΜΙΑ(三氟甲基M1，2 4]三唑并[4,3 b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]曱氧基；|醋酸甲酯係按下述製成：_ 將氫化鈉（於油中之6〇%分散液，〇12〇克，3 〇毫莫耳）添 加至不含溶劑之乙醇酸甲酯（1.544毫升，2〇 〇毫莫耳）中。當 起泡已消退時，添加6-[4-(曱烷磺醯氧基甲基）六氫吡啶小 基]-3-(二氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.759克，2.0毫莫 耳）’並將混合物在l〇〇°C下加熱4〇分鐘。使反應混合物於 DCM與水之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥’及蒸發。將產物藉MpLC矽膠層析單離， 以醋酸乙酯溶離。使含有產物之溶離份蒸發成油狀物，其 係自鍵結晶’獲得2-[[1-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 -6-基]六氫p比咬-4-基]甲氧基]醋酸甲g旨（Q uo克，17%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.33-1.43 (2Η, m), 1.92-2.02 (3H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 3.42-3.44 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.23-4.26 (2H, m), 7.08 (1H, d), 7.90 (1H, d) ； m/z = 374 [M+H]+. 實例488 6-[4-[(2·氟基乙氧基）甲基]六氫吡啶·!基]·3_(三氟曱基)[以⑷三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
於-7〇°C下’將（二乙胺基）三氟化硫(0.059毫升，0.45毫莫耳） 逐滴添加至2-[[1-(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基] 136689 - 335 - 200927121 六氫吡啶斗基）甲氧基]乙醇毫克，〇·3毫莫耳）在DCM (3 毫升）中之經攪拌溶液内。使溶液溫熱至環境溫度，並攪拌 18小時。將溶液以DCM稀釋，且以2M K2c〇3水溶液洗滌。 使有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。使粗產物藉預備之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 # 矽膠，19 毫 米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降 極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸，而得6-[4-[(2-氟基乙氧基）甲基]六氫吡啶小基]_3_(三 ® 氟甲基兀1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（22.0毫克，21%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.30-1.40 (2Η, m), 1.90-2.01 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.40 (2H, d), 3.65-3.74 (2H, m), 4.23-4.27 (2H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 7.09 (1H, d), 7.90 (1H, d) ； m/z = 348 [M+H]+. 起始2-[[1-[3-(三氟甲基）(；1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 啶-4-基]甲氧基]乙醇係按下述製成：- 將氫化鈉（於油中之60%分散液，〇18〇克，45毫莫耳）添 @ 加至不含溶劑之四氫哌喃基乙二醇（3克，2〇·5毫莫耳）中。 當起泡已消退時，添加6_[4-(甲烷磺醯氧基甲基）六氫吡啶小 基]-3-(二氟甲基）_[ι，2,4]三峻并[4,3-b]。荅畊（按實例294，起始物 質之製備中所述獲得）（1.138克，3毫莫耳），並將混合物在 100 C下加熱40分鐘。使反應混合物於Dcm與水之間作分液 處理。將有機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸 發。使粗製中間物溶於甲醇（20毫升）中，且添加對_曱苯磺 酸單水合物（0.855克，4.5毫莫耳）。將溶液攪拌1小時，然後 蒸發。使反應混合物於DCM與水之間作分液處理，並將有 136689 - 336- 200927121 機相以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發。將產物 藉MPLC矽膠層析單離，以5%曱醇/DCM溶離。使含有產物 之〉谷離伤洛發’獲得結晶性固體’將其以喊研製，獲得 2-[[1-[3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡-6-基]六氫吡啶_4_基] 曱氧基]乙醇(0.563克，54%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) <5 1.31-1.41 (2H, m), 1.89-2.00 (3H, m), 2.99-3.06 (2H, m), 3.38-3.39 (2H, m), 3.55-3.57 (2H, m), 3.74-3.76 (2H, m)，4.23-4.27 (2H, m), 7.08 (1H，d)，7.90 (1H，d)，未觀察到 〇H ; m/z = 346 [M+H]+. 實例489 6-[4·(第三_ 丁氡基甲基）六氫吡啶-1·基]-3·(三氟曱基）[1,2,4]三 嗤并[4,3-b]塔呼之製備
使[1-(3-(二氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基）六氫吡啶 -4-基]甲醇（按實例294，起始物質之製備中所述獲得）（i5i毫 克，〇.5毫莫耳）與對-甲苯磺酸單水合物（190毫克，1.0毫莫 耳）在DCM (2毫升）中之經攪拌溶液冷卻至_7〇〇c ’並使來自 /飞缸之2-甲基丙烯（1毫升，1〇 48毫莫耳）凝結。將混合物在 密封管中，於環境溫度下攪拌2天。使管件再冷卻，打開， 然後，使其溫熱至環境溫度，並攪拌。以DCM稀釋溶液， 且以2M K2C〇3水溶液洗滌。使有機相以MgS04脫水乾燥，及 蒸發。使粗產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 136689 •337- 200927121 OBD管柱，5 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水 (含有1%氣）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得6_(4_(第三_丁氧基甲 基）六氫p比啶-1-基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]。荅畊（98毫 克，54%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.18 (9H, s), 1.24-1.35 (2H, m), 1.79- 1.84 (1H, m), 1.92 (2H, d), 2.98-3.05 (2H, m), 3.23 (2H, d), 4.25 (2H, d), 7.09 (1H, d), 7.89 (1H, d) ； m/z = 358 [M+H]+. ❹實例490-493 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自[i-[3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]一氮四園-3-基]甲醇與適當 酚開始’以43-63%產率製成：- 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 490 3-氟苯基 δ 3.26-3.33 (1Η, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.18 (2H, d), 4.34 (2H, t), 6.61-6.66 (2H, m), 6.68-6.73 (2H, m), 7.21-7.27 (1H, m), 7.92 (1H, s) 368 491 3-氟苯基 δ 3.25-3.32 (1H, m), 4.08-4.11 (2H, m), 4.15 (2H, d), 4.34 (2H, t), 6.64 (1H, d), 6.84-6.87 (2H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.91 (1H, d) 368 492 吡啶-3-基 δ 3.30-3.37 (1H, m), 4.10-4.13 (2H, m), 4.26 (2H, d), 4.37 (2H, t), 6.65 (1H, d), 7.20-7.26 (2H, m), 7,93 (1H, d), 8.27-8.28 (1H, m), 8.34 (1H, q) 351
CF3 136689 -338- 200927121 493 嘧啶-2-基 δ 3.32-3.40 (1Η, m), 4.10-4.13 (2H, m), 4.34 (2H, t), 4.61-4.63 (2H, m), 352 6.64 (1H, d), 7.00 (1H, t), 7.90 (1H, d), 8.54 (2H, d) 起始[1-[3-(三氟甲基m12 4]三唑并[4,3 b]嗒畊_6基]一氮四 圜-3-基]甲醇係按下述製成：_ 將6-氯基_3_(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（4.44克，20.0 毫莫耳）、一氮四園_3_基曱醇（2.25克，22.0毫莫耳）及DIPEA (5.21毫升，30.0毫莫耳）在DMF (4〇毫升）中之經攪拌溶液， 〇 於70 C下加熱1小時。蒸發溶液，並於水與2M K2C03水溶液 之間作分液處理。將有機相以水與鹽水洗滌，且以MgS〇4 脫水乾燥。使粗產物藉MPLC矽膠層析純化，以DCM中之5% MeOH溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，及以醚研製，獲得 [1-[3-(三氟甲基）-^4]三唑并[4,3七]嗒畊_6基]一氮四圜_3基] 曱醇（1.65克’ 30%)，為乳黃色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (1Η, t), 3.59 (2H, t), 3.86-3.89 (2H, m), 4.14 (2H, t), 4.88 (1H, t), 7.03 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z = 274 ❹[M+H]+. 實例494 6·[4·(5·甲氧基-1H-啕哚-3-基）六氫吡啶-1-基]-3·(三氟甲基）[1,2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 Η
% 將DMF (2毫升）中之6-氣基-3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b] 136689 -339- 200927121 °荅p井（160毫克’ 0.72毫莫耳）、5-曱氧基-3-(六氫p比咬-4-基)-iH-吲哚（按PCT國際申請案WO 2004006922，中間物37中所述獲 得）（166毫克，0.72毫莫耳）及DIPEA (0.138毫升，0.79毫莫耳） 攪拌’並於80°C下加熱1小時》使所形成之混合物冷卻至室 溫，且在水（10毫升）中使反應淬滅，獲得沉澱物。藉過渡 收集固體’相繼以水、乙腈及醚洗滌，及風乾，獲得6_[4_(5_ 甲氧基-1H-峭哚-3-基）六氫吡啶-1-基]_3_(三氟曱基三唑 并[4,3-b]塔畊（189毫克，63%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67-1.75 (2Η, m), 2.10-2.13 (2H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.39-4.42 (2H, m), 6.73 (1H, d), 7.07 (2H, s), 7.23 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d), 10.63 (1H, s) ； m/z 417 [M+H]+. 實例495 3-[1·[3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6-基]六氫吡啶-4_ 基]-1Η·4丨哚-5·曱腈之製備 Η
藉由類似實例494之程序，自6-氯基-3-(三氟甲基）-[ι，2,4]三 唾并[4,3-b]塔〃井與3-(六氫峨唆-4-基）-1Η-θ丨，朵-5-甲腈（按PCT國 際申請案WO 2001043740，實例3中所述獲得）開始，以88%產 率獲得。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.68-1.78 (2H, m), 2.11-2.13 (2H, m), 3.18-3.24 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.51 (1H, 136689 -340- 200927121 d), 7.68 (1H, d), 8.24 (2H, m), 11.43 (1H, s) ； m/z 410 [M-H]-. 實例496 N-(2-羥乙基）-N-甲基-3·[1-[3·(三氟甲基）[1Λ4]三唑并[4,3-b]嗒呼 -6-基]六氫p比咬·4·基]-lH-i丨嗓-5-叛酿胺之製備
於環境溫度下，將HATU (139毫克，0.37毫莫耳）分次添加 〇 至3-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三0坐并[4,3-b]e荅p井-6-基]六氫17比咬_4_ 基HH-吲哚-5-羧酸（150毫克，0.35毫莫耳）、2-(曱胺基）乙醇 (0.034毫升，0.42毫莫耳）及DIPEA (0.073毫升，0.42毫莫耳）在 DMF (2.0毫升）中之經攪拌混合物内。將所形成之溶液授拌2 小時’接著藉預備之HPLC純化(Waters XBridge Prep C18 OBD管 柱，5 "矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有 1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要 化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得N-(2-羥乙基）_N-甲基 〇 .-3-[H3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫峨咬_4_ 基卜朵-5-叛酿胺（155毫克，91%)，為無色固體。 1H NMR (399,9 MHz, DMSO-d6) (5 1.68-1.78 (2H, m), 2.09-2.13 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.13-3.24 (3H, m), 3.29-3.70 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, m) 4 78 (1H, t), 7.14 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.71 (iH, s), 8.25 (1H, d), 11.03 (1H, s) ； m/z = 488 [M+H]+. 作為起始物質使用之3-[l-[3-(三氟甲基）[^4]三唑并[4,3 b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]-1Η-吲哚-5-羧酸係按下述製成：_ 136689 •341 - 200927121 3·[1_(第三-丁氧羰基）-14,3,6-四氫吡啶-4-基]-1H-峭哚-5-羧酸之 製備 於環境温度下’將氫氧化鉀（5·17克，92.08毫莫耳）添加至 曱醇（80毫升）中之1Η_啕哚_5_羧酸（3 71克，23 〇2毫莫耳）與4_ 酮基六氫吡啶-1-羧酸第三_ 丁酯（9.17克，46 〇4毫莫耳）内，並 將所形成之溶液在65°C下攪拌18小時。然後，使混合物冷 卻至環境溫度，在水（1〇〇毫升）中使反應淬滅，且以醋酸乙 酯（2 X 1〇0毫升）萃取。拋棄萃液，及以2M鹽酸使水相酸化 至pH 2-3，獲得淡黃色固體。藉過濾收集固體，相繼以水與 醚洗滌，並風乾，獲得3_[H第三_丁氧羰基H,2,3,6_w氫吡啶 -4-基HH-巧哚-5-羧酸(5·62克，713%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 1.45 (9H, s), 2.50-2.55 (2H, m), 3.59 (2H, t), 4.06-4.11 (2H, m), 6.16 (1H, m), 7.46 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.76 (1H, dd), 8.48 (1H, s), 11.51 (1H, s), 12.45 (1H, br s), m/z = 341 [M-H]-. 3-[i-(第二-丁氧羰基）四氫吡啶_4基]_1H•吲哚_5羧酸甲 酯之製備 ❹ 於環境溫度下，將碘曱烷（1.22毫升，1963毫莫耳）以一份 添加至DMF (60毫升）中之3^-(第三_丁氧羰基H，2,3,6四氫吡 啶-4-基HH-吲哚-5-羧酸（6.72克，19 63毫莫耳）與碳酸鉀（3 26 克，23.55毫莫耳）内。將所形成之混合物於環境溫度下攪拌 3小時，然後在水(200毫升）中使反應淬滅，並以μίέε (2 χ 100毫升）萃取。將萃液相繼以水(3 χ1〇〇毫升）與飽和鹽水洗 務’以MgS〇4脫水乾燥，及藉蒸發濃縮，接著藉急驟式石夕膠 層析純化，溶離梯度液為異己烷中之2〇至35%段〇八〇。使純 136689 •342- 200927121 溶離份蒸發至乾酒，而得H(第三_丁氧幾基H，2,3,6四氮地 啶斗基]-1Η-啕哚·5_羧酸甲酯（5.09克，73%)，為無色固體。 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) ^ 1.51 (9H, s), 2.55-2.58 (2H, m), 3.67-3.70 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.14-4.18 (2H, m), 6.23 (1H, m), 7.22 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.42 (1H, s), 8.63 (1H, s) ； m/z = 355 [M-H]-. 3 [1 (第一 丁氧幾基)六氫p比咬·4_基]丨嗓·5_缓酸甲醋之製備 將乙醇（80毫升）中之H1_(第三_丁氧羰基）_u，3,6四氫吡啶 -4-基HH-吲哚-5-羰酸甲酯（5.〇克，14_〇3毫莫耳）、甲酸銨(4 42 ® 克，70.14毫莫耳）及鈀（5%，於活性碳上，200毫克）攪拌， 並回流1小時。使所形成之混合物冷卻至環境溫度，且經過 矽藻土過濾。使濾液藉蒸發濃縮，然後以稀氯化銨水溶液 (100毫升）處理，並以醋酸乙酯萃取。將萃液相繼以水與飽 和鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發成無色固體。將固 體以醚研製，接著藉過濾收集，並風乾，獲得3[1(第三丁 氧羰基）六氫吡啶-4-基]-1H-啕哚-5-羧酸曱酯（4.59克，91%)， 為無色固體。 ❹ 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.49 (9Η, s), 1.60-1.70 (2H, m), 2.03- 2.06 (2H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.03 (1H, tt), 3.94 (3H, s), 4.17-4.32 (2H, m), 7.01 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.90 (1H, dd), 8.26 (1H, s), 8.39 (1H, s)； m/z = 357 [M-H]-. 3·(六氫峨咬-4-基）·1Η·<嗓-5_幾酸甲酿之製備 於環境溫度下’將TFA (10毫升）以一份添加至3-[ι_(第三_ 丁氧羰基）六氫吡啶-4-基]-1H-吲哚_5_羧酸甲酯（4.58克，12.78 毫莫耳）在DCM (30毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶 136689 -343- 200927121 液攪拌30分鐘’然後施加至SCX管柱，並以曱醇，接著以 曱醇中之2M氨溶離。合併純溶離份，且藉蒸發濃縮，然後 以醚研製，獲得固體，將其藉過濾收集，及風乾，獲得3_(六 氫吡啶-4_基）-1Η-吲哚-5-羧酸甲酯（2.69克，81%)，為淡黃色固 體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.63 (2Η, m), 1.86-1.89 (2H, m), 2.64-2.70 (2H, m), 2.86-2.92 (1H, m), 3.02-3.05 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.21 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.71 (1H, dd), 8.26 (1H, s), 11.20 (1H, s) ； m/z = 257 ❹[M-H]' 3·[1·[3·(三氟甲基）·[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒，井-6-基]六氫吡啶-4-基]_1Η·⑼哚-5-羧酸甲酯之製備 將DMF (25毫升）中之6-氣基-3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊（1.8克，8.09毫莫耳）、3-(六氩吡啶-4-基）-ΙΗ-啕哚-5-羧酸甲酯（2·09克，8.09毫莫耳）及DIPEA (1.55毫升，8.90毫莫 耳）攪拌，並於80°C下加熱1小時。然後，使所形成之混合 物冷卻至環境溫度，且在水（60毫升）中使反應淬滅，獲得 〇 沉澱物，將其藉過濾收集，相繼以水、乙腈及醚洗滌，及 在真空下乾燥，獲得3-[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基]六氫吡啶-4-基]-lH-吲哚-5-羧酸曱酯（3.29克，92%)， 為乳黃色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.80 (2Η, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.21-3.28 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.40-4.43 (2H, m), 7.28 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.31 (1H, d), 11.26 (1H, s)； m/z = 445 [M+H]+. 136689 -344- 200927121 3-[H3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊_6·基]六氫吡啶-4-基]-1Η叫丨哚·5_羧酸之製備 將曱醇（80毫升）中之3-[1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七] °荅'•井-6-基]六氫ρ比咬-4-基]-ΙΗ-Μ卜来-5-緩酸甲醋（3.28克，7.38毫 莫耳）與2Μ NaOH (10毫升，7.38毫莫耳），於回流下加熱4〇 小時。使所形成之溶液藉蒸發濃縮，然後以2M鹽酸酸化至 pH 2-3 ’獲得無色沉澱物。藉過濾收集沉澱物，相繼以水、 乙腈及醚洗滌’及在真空下乾燥，而得(三氟甲
酸(2.83克，89%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) δ 1.69-1.79 (2Η, m), 2.09-2.13 (2H, m), 3.18-3.26 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.72 (1H, dd), 8.25 (1H, d), 8.29 (1H, s), 11.19 (1H, s) ； m/z = 431 [M+H]+. 實例 497-505 下列化合物係藉由類似實例496之方法，自3-[l-[3-(三氟曱 基）[1’2,4]二唾并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基]_ih-吨哚-5-羧
酸與適當胺開始，以75-98%產率製成：_ 136689 -345- 200927121 實例 NR1R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 497 δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.08-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.25-2.35 (4H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.42-3.61 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.11 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.68 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.26 (1H, d), 11.07 (1H, s) 513 498 Ν'^0〆 δ 1.70-1.81 (2H, m), 2.14-2.17 (2H, m), 3.15-3.25 (3H, m), 3.29 (3H, s), 3.44-3.50 (4H, m), 4.43-4.46 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.64 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.41 (1H, t), 11.09 (1H, s) 488 499 NMe2 δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.99 (6H, s), 3.13-3.24 (3H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.05 (1H, s). 458 500 n〇-〇h δ 1.66-2.01 (4H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.16-3.29 (3H, m), 3.46-3.70 (4H, m), 4.22 (m) & 4.34 (m, 1H), 4.40-4.43 (2H, m), 4.91 (d) & 5.02 (d, 1H), 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.06 (1H, s) 500 501 o δ 1.68-1.93 (6H, m), 2.08-2.12 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.43-3.51 (4H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.21 (1H, d), 7.27 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.26 (1H, d), 11.05 (1H, s) 484 502 NO δ 1.68-1.78 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.47-3.65 (8H, m), 4.40-4.43 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.26 (1H, d), 11.08 (1H, s) 500 136689 -346- 200927121 503 〒〜〇 Η δ 1.71-1.81 (2Η, m), 2.14-2.16 (2Η, m), 2.44 (4H, m), 2.47-2.50 (2H, m), 3.14-3.25 (3H, m), 3.42 (2H, q), 3.58 (4H, t), 4.43-4.46 (2H, m), 7.22 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.62 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.27 (1H, d), 8.28 (1H, t), 11.08 (1H, s) 543 504 1 δ 1.69-1.79 (2H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.14-3.29 (6H, m), 3.40-3.64 (4H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 7.12 (1H, dd), 7.21 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.70 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.04 (1H, s) 502 — 505 νΟ"'0Η δ 1.67-2.00 (4H, m), 2.09-2.12 (2H, m), 3.16-3.29 (3H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 4.22 (m) & 4.34 (m, 1H), 4.40-4.43 (2H, m), 4.91 ⑹ & 5.02 (d，1H)， 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.82 (1H, s), 8.25 (1H, d), 11.06 (1H, s) 500 實例506 6-[4-[5·(六氫吡畊_ι_基羰基）_1H.啕哚_3_基]六氫吡啶基]_3_(三 氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 Η ❹
CF, 於環境溫度下’將TFA (1毫升）以一份添加至[4-[3-[1-(3-(三 氟甲基）-[1，2,4]三峻并[4,3-b]塔呼-6-基]六1 ρ比咬-4-基]-1Η-吲哚 -5-羰基]六氫吡畊-1_羧酸第三-丁酯（190毫克，〇·32毫莫耳）在 DCM (2毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液授拌1小 時，然後施加至SCX管柱，並以MeOH，接著以MeOH中之2Μ 氨溶離。合併純溶離份’且藉蒸發濃縮，然後以醚研製， 136689 -347· 200927121 獲得固體，將其藉過濾收集，及風乾，獲得6 [4_[5_(六氫吡 畊-1-基羰基ΗΗ-Θ丨哚-3-基]六氫吡啶基]_3_(三氟甲基）口，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊（156毫克，99%)，為無色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.78 (2Η, m), 2.09-2.12 (2H, m), 2.83-2.93 (4H, m), 3.15-3.24 (3H, m), 3.50-3.64 (4H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 7.14 (1H, dd), 7.23 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.71 (1H, s), 8.26 (1H, d), 11.09 (1H, s) ； m/z = 499 [M+H]+. 作為起始物質使用之[4-[3-[l-(3-(三氟甲基）-[l，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基]-1H-吲哚-5-羰基]六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯係藉由類似實例496之方法，自3-[1-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]-1Η-吲哚-5-羧 酸與1-六氫吡畊羧酸第三•丁酯開始，以91%產率製成。 m/z = 599 [M+H]+. 實例507 6-[4·(1Η·<嗓-3·基）六氫p比咬·1·基]-3·(三氟甲基）[1，2,4]三嗤并 [4,3七]嗒畊之製備
將6-氣基-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.223克，1.0 毫莫耳）、3-(六氫吡啶-4-基）-1Η-啕哚（0.240克，1.20毫莫耳） 及DIPEA (0.257毫升，1,5〇毫莫耳）在DMF (3毫升）中之經搜拌 溶液，於70°C下加熱1小時。使反應混合物於SCX藥筒上進 136689 -348· 200927121 行，將其以MeOH洗滌，並以甲醇中之2M氨溶離。使粗產 物藉MPLC石夕膠層析純化’以醋酸乙醋溶離。使純溶離份蒸 發成膠質，其係在以醚研製時結晶’而得-啕哚-3-基） 六氫峨啶-1-基]-3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（0·119 克，31%) ’為無色結晶性固體。 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.81-1.92 (2H, m), 2.25 (2H, d), 3.15- 3.27 (3H, m), 4.37 (2H, d), 6.99-6.99 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.19-7.24 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.64 (1H, d), 7.92 (1H, d), 8.02 (1H, s) ； m/z = ❹ 387 [M+H]+. 實例508 6-[4-[l-(2-四氫吡咯·ι_基乙基）.m啕哚_3基]六氫吡啶小 基]_3-(三氟曱基)[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒啡之製備
於〇 C及氮氣下，將氫化鈉（於油中之60%分散液，31毫 克，0.75毫莫耳）添加至已懸浮於DMF (2毫升）中之6 [4 (1H_ 吲V -3-基）六氫吡啶+基]_3_(三氤曱基氾又^三唑并[4,3七]嗒 畊（按實例507中所述獲得）（15〇毫克，〇 39毫莫耳）内。將所 形成之混合物在Ot下攪拌3〇分鐘’然後添MDMF (1毫升） 中之1-(2-氣乙基）四氫吡咯鹽酸鹽（72 6毫克，〇·43毫莫耳）。 將所形成之混合物於環境溫度下攪拌18小時。使反應混合 136689 -349- 200927121 物蒸發，而得粗產物。使粗產物藉預備之jjPLC純化^ XBridgePrepClSOBD管柱，5从矽膠，19毫米直徑，觸毫米 長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為 溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得 6-[4-[1-(2-四氫吡咯小基乙基）_1Η_κ|哚各基]六氫吡啶七 基]-3-(二氟甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔'•井（52.0毫克，27.7%)，為 白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.67 (4Η, m), 1.71-1.76 (2H, m) 2.09 (1H, d), 2.11 (1H, s), 2.45-2.48 (4H, m), 2.76 (2H, t), 3.15 (1H, t), 3.19-3.25 (2H, m), 3.38 (1H, s), 4.20 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.99-7.03 (1¾ m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z 485 [M+H]+. 實例 509-510
下列化合物係藉由類似實例508之程序，自6_[4_(1H_吲嗓、 基）六氫p比唆-1-基]-3-(三氟甲基）-[ι,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡與適 當烷基氣化物開始，以26-32%產率製成：- 136689 •350· 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 509 Me2N δ 1.70-1.74 (1H, m), 2.11 (2H, d), 2.18 (6H, s), 2.58 (2H, t), 3.15 (1H, t), 3.21 (1H, d), 3.25-3.26 (1H, m), 3.35 (1H, d), 4.18 (2H, t), 4.41 (2H, d), 7.00 (1H, t), 7.10-7.13 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.42 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.24 (1H, d) 459 510 MeO (5 1.70-1.74 (2H, m), 2.10 (1H, d), 2.12 (1H, s), 3.15-3.19 (1H, m), 3.22 (4H, s), 3.64 (2H, t), 4.26 (2H, t), 4.39-4.43 (2H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.61 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 446 ®實例511 4-p比咬-3-基-l-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]»荅呼-6-基]六氫 p比唆-4-醇之製備
將6-氣基-3-(三氟甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（0.445克，2.0 ❹ 毫莫耳）、4·(吡啶_3·基）六氫吡啶-4-醇（按加拿大專利申請案 CA2076191，實例87中所述獲得（亦參閱EP〇533344B1中之實例 87)) (0.392 克，2.20 毫莫耳）及 DIPEA (0.453 毫升，2.60 毫莫耳） 在DMF (4毫升）中之經攪拌溶液，於7〇<t下加熱i小時。蒸 發溶液，並於DCM (20毫升）與丨厘碳酸鉀水溶液（2〇毫升）之 間作分液處理。將有機相以飽和氯化鈉水溶液洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸，並將殘留物以醚研製。藉 過濾收集已沉澱之固體，以醚洗滌，及在真空下乾燥，而 知4吡啶-3-基小[3-(二氟曱基）三唑并[4,3七]嗒畊各基]六 136689 -351· 200927121 氫吡啶-4-醇（0.270克，37%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.76-1.79 (2Η, m), 2.03-2.11 (2H, m), 3.43-3.49 (2H, m), 4.23 (2H, d), 5.43 (1H, s), 7.33-7.37 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.87-7.90 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.45-8.46 (1H, m), 8.74 (1H, d) ； m/z = 363 [M-H]' 實例511.1 4-吡啶-3_基小[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫 吡啶-4-醇無水形式A之製備 將6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（16.69克，75 毫莫耳）、4-(吡啶-3-基）六氫吡啶-4-醇（14.70克，82.50毫莫耳） 及N-乙基二異丙基胺（16.98毫升，97.50毫莫耳）在DMF (75毫 升）中之經攪拌溶液，於8〇。(：下加熱1小時。使溶液冷卻至 環境溫度’並慢慢地以水稀釋，且加晶種，獲得結晶性沉 澱物。藉過濾收集沉澱物，以水、乙腈及醚洗滌，並在真 空及50 C下乾燥，而得4-(吡啶-3-基）-1-(3-(三氟甲基H1，2,4]三 唑并[4’3-b]嗒畔-6-基）六氫吡啶_4·醇(25 2克，92%)，為乳黃色 結晶性固體，使用之而無需進一步純化。 然後，將大約30毫克物質在大約丨毫升醋酸乙酯中配成 漿液，亚於環境溫度下，使用磁攪拌棒攪拌3天。使所形成 之物質風乾，且分析。 4比疋3基小[3-(二氟甲基犯，2,4]三唑并[4,3 b]嗒畊各基]六 氫吡啶-4-醇無水形式八係藉由提供實質上如圖a中所示之 X-射線粉末繞射圖樣表現其特徵。吸收峰在其相應w值下 之強度係示於下表A中。 136689 •352· 200927121 當使用CuKa放射度量時’ “比咬-3-基小[3_(三氟甲基）[i 2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-醇無水形式a亦可因此 藉由提供至少一種下列2Θ值表現其特徵：9 18。 15 51。 16.01。，18.94° 及 24.59°。
表A 角度 2-θ° (2Θ) 強度％ 8.296 42 9.176 87.2 9.961 16.7 10.411 】1.7 14.352 49 15.022 25.7 15.513 68.9 16.007 100 17.026 33.5 18.458 9.3 18.939 69.6 19.181 28 19.823 27.6 20.353 36.2 角度 2-6>°(2θ) 強度％ 20.609 17.9 21.804 51.4 22.653 17.5 23.377 38.5 24.151 10.5 ' 24.585 71.2 25.43 55.6 26.12 18.3 26.349 40.1 26.592 14.4 27.431 15.6 29.375 25.7 31.83 22.6 37.332 12.1
DSC分析顯示4-吡啶-3-基-l-[3-(三氟曱基狀2,4]三唑并 [4,3七]。荅_ -6-基]六氫说°定-4-醇無水形式a具有溶解之展開 在約230°C下，及溶解之尖峰值在約232°C下。 實例512 N-(2-甲氧基乙基)·Ν-甲基-4-[1·[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 塔吨·6_基]六氫p比咬-4-基]苯甲酿胺之製備
136689 •353 · 200927121 將4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫p比。定 -4-基]苯甲酸(79毫克，0.20毫莫耳）、N-(2-甲氧基乙基）曱胺（21 毫克’ 0.24毫莫耳）、DIPEA (0.105毫升，0.61毫莫耳）及HATU (92毫克，0.24毫莫耳）在DMA (3毫升）中之混合物，於環境 溫度下攪拌16小時。使反應混合物藉預備之HPLC純化 (Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 矽膠，19 毫米直徑， 1〇〇毫米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合 物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸， ® 獲得1^(2_曱氧基乙基）-N-甲基-4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲醯胺（77毫克，82%)，為 固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) <5 1.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.04-3.17 (5H, m), 3,29-3.48 (5H, m), 3.69 (2H, m), 4.39 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.94 (1H, d),m/z = 463 [M+H]+. 作為起始物質使用之4_[1_[3_(三氟甲基）[12,4]三唑并[4,3_b] 嗒畊·6-基]六氫吡啶_4_基]苯甲酸係按下述製成：_ 4-[1-[3-(三氣甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊_6·基]六氫吡啶-4·基] 苯甲酸甲酯之製備 使6-氯基-3-(三氟甲基三唑并[4,3七]嗒畊（2克，8 99毫 莫耳）、4-(六氫吡啶_4—基）苯甲酸甲酯（CAS 281235_〇4_9，2168 克，9.89毫莫耳）及DIPEA (3.91毫升，22.47毫莫耳）溶於DMA (10毫升）中，並密封至微波管件中。將混合物在微波反應 器中加熱至110 c，歷經5分鐘，且冷卻至室溫。將反應混 合物逐滴添加至經擾拌之水（3〇毫升）中，揽拌1〇分鐘，接 136689 -354· 200927121 著藉過濾收集沉澱物，以醚（2 x 2毫升）洗滌，及乾燥，獲 得4-[1-[3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶斗 基]笨甲酸甲酯（3.32克，91%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DM.SO-d6) (5 1.73 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.98 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.44 (2H, m), 7.44 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.91 (2H, d), 8.27 (1H, d) ； m/z = 406 [M+H]+. 4-[l-[3·(三氟曱基似^]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4_基] 苯甲酸之製備 將虱氧化鐘單水合物（0.154克，3.66毫莫耳）添加至甲醇 (30毫升）與水（15毫升）之混合物中之4-[1-[3-(三氟曱基）[ι，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲酸甲酯（1.35克， 3.33毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在50°c下攪拌16小時。 使混合物冷卻至室溫，蒸發曱醇，並將含水殘留物以檸 檬酸處理’直到沉澱作用停止。藉過濾收集沉澱物，以水 洗務’及乾無’獲得4-[1-[3-(二氟甲基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔p井 -6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲酸（1.26克，97%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.69-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.94-3.02 (1H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.41 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.89 (2H, d), 8.25 (1H, d), 12.79 (1H, s) ； m/z = 392 [M+H]+. 實例512.1 Ν-(2·甲氧基乙基)-N-甲基·4-[1-[3·(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4·基]苯甲醯胺無水形式A之製備 將4-甲基嗎福淋(17.56毫升，159,70毫莫耳）逐滴添加至已 懸浮於經冷卻至〇°C之DMF (250毫升）中之4-(1-(3-(三氟甲 136689 - 355 - 200927121 基）-[l’2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基）六氫吡啶斗基）苯甲酸（25 克’ 63.88毫莫耳）與2_氣基_4 6_二甲氧基·丨，^三啡（13 46克， 76.66毫莫耳）内。將所形成之懸浮液攪拌1〇分鐘，接著添加 2-曱氧基-N-甲基乙胺（5.69克，63.88毫莫耳），並使混合物溫 熱至環境溫度’且攪拌16小時。使反應混合物濃縮，及以 DCM (1升）稀釋，並以水（5〇〇毫升）洗滌。以DCM (5〇〇毫升） 再萃取水溶液’然後’將合併之有機物質以飽和NaHC〇3 (5〇〇 ❹ 毫升），接著以飽和鹽水（25毫升）洗滌，然後以MgS04脫水 乾燥’過濾，及蒸發，而得粗產物。接著，將其在醚中研 製’濾出固體’並在真空下乾燥。LCMS顯示有25%不純物。 使粗產物藉急驟式>5夕膠層析純化’溶離梯度液為DCM中之 0至5% MeOH。使純溶離份蒸發至乾涸，而得斗(2_曱氧基乙 基）-N-甲基-4-(1-(3-(三氟曱基）-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六 氫晚咬-4-基）苯甲醯胺（23.45克，79%)，為灰白色固體。 N-(2-甲氧基乙基）_N_甲基―叫办(三氟曱基）以，^三唑并 q [4’3-b]嗒畊_6·基]六氫吡啶-4-基]苯曱醯胺無水形式A係藉由 提供實質上如圖B中所示之χ_射線粉末繞射圖樣表現其特 徵。吸收峰在其相應2Θ值下之強度係示於下表b中。 當使用CuKa放射度量時，N_(2_甲氧基乙基）_N_曱基 -4-[1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶斗基] 苯甲醯胺無水形式A亦可因此藉由提供至少一種下列 值表現其特徵.12.34。，15.78。，20.42。，23.75。及 24.730。 136689 -356- 200927121
表B
角度 2-θ° (2Θ) 強度％ 6.283 8,3 7.922 1.3 9.65 1.5 12.341 12.3 12.689 7.1 14.92 4.6 15.78 100 16.893 1.5 18.783 4 19.283 7.9 20.424 17.7 20.986 3.3 21.574 2.7 22.494 3.9 23.311 2.6 23.746 18.8 角度 2- θ° (2Θ) 強度％ 24.339 3.7 24.728 9.5 25.375 3.4 26.93 4.9 28.138 2.7 29.08 1.6 ΤΓΪ6 1.3 3L855~~~~ 1,6 32.496 1.2 33.141 3.3 34/793 1.3 36.343 1.5 36.782 1.4 38.01 1.3 38^637~~~~ 1.6 DSC分㈣示叫甲氧基乙基）_N_曱基邻_[3 (三氣甲 〇基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊_6-基]六氳吡啶-4-基]苯甲醯胺無水 形式A具有熔解之展開在約i67〇c下，及熔解之尖峰值在約 169°C 下。 實例513 6·[4-[4·[2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基]六氫吡啶小 基]·3_(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 136689 • 357- 200927121
將DIAD (78微升，0.386毫莫耳）逐滴添加至THF (2毫升）中 之4-[1-[3-(三氟甲基）[12,4]三唑并[4,3七]嗒畊_6_基]六氫吡啶斗 基]酚（117毫克，0.322毫莫耳）、三苯膦（1〇1毫克，〇 386毫莫 耳）及2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙醇（按pCT國際申請案w〇 〇 2007017222’中間物1中所述獲得）(49毫克，0.386毫莫耳）内。 將所形成之混合物於環境溫度下攪拌16小時，然後添加至 SCX官柱中。將粗產物使用甲醇中之2M氨溶離，並蒸發含 產物之溶離份。使產物藉預備之hpLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5#矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），使 用水（含有1 %氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使 含有所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得6[4_[4—[2(1甲基 -1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基]六氫吡啶小基]_3 (三氟甲基氾2 4] © 三唑并[4,3七]嗒畊（79毫克，52%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (2Η, m), 1.88 (2H, m), 2.77-2.84 (3H, m), 3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.05 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.88 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d)； m/z = 472 [M+H]+. 作為起始物質使用之三氟曱基）[U4]三唑并[4,3b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶冬基]酚係按下述製成：_ 將DIPEA (5.84毫升，33.54毫莫耳）添加至DMF (3〇毫升）中 136689 -358- 200927121 之6-氣基-3-(二氟甲基Hu y三唑并[4 3七]嗒畊（2 99克， 毫莫耳）與4-(，、氫吡啶_4_基勝鹽酸鹽（cas 263i39_27 i，3仍 克，14.08毫莫耳）内。將所形成之溶液於8〇t下攪拌1小時。 使犯合物冷部至室溫，蒸發至乾涸，並再溶於dcm (2〇〇毫 升）中。將溶液以水(2〇〇毫升）與飽和鹽水（2〇〇毫升）洗滌， 以MgS04脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物。使粗產物藉急驟 式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己烷中之5〇至7〇%醋酸 乙醋。使純溶離份蒸發至乾涸，而得(三氟罕基）[u，4] 二唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶斗基]酚(4 47克，92%)，為固 體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 1.63 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.08 (2H, m), 4.40 (2H, m), 6.69 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.19 (1H, s) ； m/z = 364 [M+H]+. 實例513.1 6·[4·[4·[2·(1·甲基-1Η·Ρ比唑-S·基）乙氧基]苯基]六氫吡啶小基]·3_ (二氟甲基)[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔畊無水形式a之製備 於氮氣下，將DIAD (3.70毫升’ 18.77毫莫耳）添加至rap (15〇 毫升）中之4-(1-(3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基）六氫 峨咬-4-基）龄（6.2克，17.06毫莫耳）、2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基） 乙醇（2.368克’ 18.77毫莫耳）及三苯膦（4.92克，18.77毫莫耳）
内。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌1天。使粗產物藉離 子交換層析法，使用sex管柱純化。將所要之產物使用2M NI^/MeOH自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗 產物。使粗產物藉急驟式石夕膠層析純化，溶離梯度液為DCM 136689 •359· 200927121 中之0至5% MeOH。使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。 使產物溶於dcm(ioo毫升）中，且以2MNa〇H(1〇〇毫升）洗滌 兩次。使有機層蒸發，而得6-(4-(4-(2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基）乙 氧基）苯基）六氫吡啶-1-基）_3-(三氟甲基三唑并[4,3 b]嗒 畊（4.95克，61.5%)，為白色固體。 6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-P比唾冬基）乙氧基]苯基]六氫吡啶4 基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]塔啡無水形式A係藉由提 供實質上如圖c中所示之X-射線粉末繞射圖樣表現其特 徵。吸收峰在其相應2 0值下之強度係示於下表c中。 當使用CuKa放射度量時，6_[4_[4_[2_(1_甲基-m_吡唑_5基）乙 氧基]苯基]六氫吡啶-1-基]各(三氟曱基）[U4]三唑并[4,3_b]嗒 呼無水形式A亦可因此藉由提供至少一種下列值表現 其特徵：4.90°，13.47。，15.93' 16.64。及 22.83〇。
136689 -360- 200927121 表c
角度 2- θ° (2Θ)
14.719 15.934一 16.642. 17.359' 18.322' 18.669' 19.195’ 13.8 *26.6 UT —6.5 ΊΤ"ΤΓ 22.1
角度 2-θ°(2θ) 強度％ 24 13.5 24.396 14.8 25.985 6.4 26.752 6.5 27.146 6.5 28.104 1.8 28.545 2.7 29.016 2 29.461 8.7 29.737 5.8 30.121 4.7 30.654 3 31.371 1.3 31.853 1.8 33.656 3.4 34.28 1.4 35.851 2.2 36.424 2.3 37.617 1.8 38.531 1.3
DSC分析顯示6-04442-(1-曱基-1Η-吡唑·5_基）乙氧基]苯基] 六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊無水形式 A具有熔解之展開在約159°C下，及熔解之尖峰值在約162°C 下。 136689 •361 - 200927121 實例514 _1_ 基]·3- 6·[4·[4·[2-(1-甲基_1Η·峨唑_5•基）乙氧基]苯基]六氫吡畊 (二氣甲基）[1，2,4]三峻并[4,3-b]«荅呼之製備
將DIAD (0.162毫升，0.82毫莫耳）添加至THF (5毫升）中之 4-[4-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小基] © 酚（250毫克，0.69毫莫耳）、2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）乙醇（按 PCT國際申請案WO 2007017222，中間物1中所述獲得）（13〇毫 克，1.03毫莫耳）及三苯膦（270毫克，ι .〇3毫莫耳）内。將所 幵> 成之溶液於環境溫度下搜拌18小時，然後添加至SCx管 柱中。將粗產物使用甲醇中之2M氨溶離，並蒸發含產物之 /谷離伤。使產物藉急驟式石夕.膠層析純化，溶離梯度液為Dcm 中之0至3%甲醇。使純溶離份蒸發至乾涸，而得6_[4_[4[2(1_ 曱基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基]六氫吡畔小基]_3_(三氟甲 ❹ 基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]»荅畊（111毫克，34%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.81 (2Η, t), 3.17 (4H, m), 3.75 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.02 (2H, t), 6.87 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.33 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) ； m/z = 473 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[4-[3-(三氟曱基）[i，2,4]三唑并[4,3_b] 嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]紛係按下述製成：_ 將DIPEA (12.15毫升，69.78毫莫耳）添加至DMF (80毫升）中 之6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（10.35克，46.52 136689 -362- 200927121 耄莫耳）與1-(4-羥苯基）六氫吡畊（CAS 56621 48 8，9 12克，51 17 耄莫耳）内。將所形成之溶液於8(rc下攪拌丨小時。使反應 混合物冷卻至室溫，蒸發至乾涸’並使殘留物再溶於dcm (250毫升）中。將溶液以水（2〇〇毫升）洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，且蒸發，而得粗產物，將其以乙_研製。藉過濾收集 所形成之固體，及在真空下乾燥，獲得4_[4_[3_(三氟甲基） [1，2,4]二唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡p井小基]酚（14 27克， 84%)，為固體。 ® 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 3.12 (4H, m), 3.75 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.28 (1H, d), 8.87 (1H, s) ； m/z = 365 [M+H]+. 實例514.1 6-[4·[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5·基）乙氧基]苯基]六氫吡畊小 基].3·(三氟甲基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊無水形式A之製備 將偶氮二羧酸二異丙酯（7.78毫升，39.53毫莫耳）逐滴添加 ❹至THF (250毫升）中之4-(4-(3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基）六氫吡畊-1-基）酴（12克，32.94毫莫耳）、2-(1-甲基-1H-p比唾-5-基）乙醇（6.23克，49.41毫莫耳）及三苯膦（12.96克，49.41 毫莫耳）内。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌18小時，然 後分配，並添加至一系列SCX管柱⑹中。將粗產物使用2M NH^/MeOH自管柱溶離，且蒸發溶劑。以DCM (2〇〇毫升）稀釋 粗產物’並以2M NaOH (200毫升X 2)洗滌。使有機層以MgS04 脫水乾燥’過濾，及蒸發，接著藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之0至3% MeOH。使純溶離份蒸發至乾 136689 -363- 200927121
涸，獲得黃色固體，將其以醚研製，然後乾燥，獲得 6_(4_(4_(2_(1_甲基_1H_^嗤_5_基）乙氧基）苯基）六氫咐啡I 基）-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊（9.18克，59.0%)，為 乳黃色固體。 6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5·基）乙氧基]苯基]六氫吡畊-】_ 基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊無水形式A係藉由提 供實質上如圖D中所示之X_射線粉末繞射圖樣表現其特 徵。吸收峰在其相應20值下之強度係示於下表D中。 當使用CuKa放射度量時，6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）乙 氧基]苯基]六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）⑴以]三唑并[4 3七]嗒 11井無水形式A亦可因此藉由提供至少一種下列2 0值表現 其特徵：6.90。，15.38°，21.55。，24.48。及 27.560。 ❹ 136689 •364· 200927121 Ο
表D
角度 2- θ° (2Θ) 強度％ 24.479 40.9 25.2 2.2 25.755 7.2 26.465 2.7 27.561 17.1 27.833 11.8 28.206 6.2 29.098 2.1 29.928 2.1 30.587 1.6 31,201 4.8 32.489 1.8 33.326 1.8 34.042 2.3 34.618 3 36.18 1.7 36.538 1.7 37.448 1.3 38.17 1.5 39.324 2.4 DSC分析顯示6-[4-[4-[2-(l-曱基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基] ^氣"比"井―1-基]-M三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b>荅畊無水形式
八有您解之展開在約下，及熔解之尖峰值在約i79°C 下。 實例515 6·(3-苯基六氫峨咬·1_基KK三策曱基）[⑽]三唾并[4,3姊 之製備 ° 136689 -365- 200927121
將6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔畊（49毫克， 0.22毫莫耳）在Et〇H (1 .〇毫升）中之溶液添加至3苯基六氫吡 咬(53毫克，〇·33毫莫耳）與DIPEA (57微升，〇·33毫莫耳）在Et〇H (1.0毫升）中之混合物内。將反應混合物加熱至7(rc過夜，
柱’ 5 //矽膠，19毫米直徑，100毫米長度）’使用水（含有 5%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑《使含有所要 化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得6-(3-苯基六氫吡啶+ 基）-3-(三氟曱基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（46毫克，61%)。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.68 (1Η, m), 1.82-1.88 (2H, m), 1.96-1.98 (1H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 4.30-4.36 (3H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.33-7.38 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 348 [M+H]+. 實例516 6_[3_(苯氧基甲基）六氫吡啶-2-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例515之方法，自6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三 136689 -366- 200927121 °坐并[4,3-b]塔畊與3-(苯氧基甲基）六氫吡淀開始’以60%產率 獲得。 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.50 (1Η, m), 1.56-1.61 (1H, m), 1.79-1.82 (1H, m), 1.90-1.92 (1H, m), 2.08-2.11 (1H, m), 3.07 (1H, dd), 3.16-3.20 (1H, m), 3.91 (1H, dd), 3.96 (1H, dd), 4.10-4.13 (1H, m), 4.31 (1H, dd), 6.93-6.97 (3H, m), 7.28-7.31 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.21 (1H, d) ； m/z 378 [M+H]+. 實例 517-518 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氯基-3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊與適當4-取代之六氫吡啶開 始，以45-46%產率製成：_ 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 517 乙氧基甲基 δ 1.11 (3Η, t), 1.21-1.27 (2H, m), 1.79 (2H, d), 1.85-1.88 (1H, m), 3.00-3.04 (2H, m), 3.42 (2H, q), 4.27 (2H, d), 7.60 (1H, d), 8.21 (1H, d), (2H被水遮蔽） 330 518 丙氧基 5 0.89 (3H, t), 1.50-1.56 (4H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 3.36-3.40 (1H, m), 3.41 (2H, t), 3.55-3.59 (1H, m), 3.89-3,92 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.22 (1H，d)，（1H被水遮蔽） 330 實例 519-526 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3_b]塔畊與適當4-芳基六氫吡啶開始，以
邙3 136689 -367- 200927121 23-63%產率製成：-
cf3 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 519 Η δ 1.69-1.75 (2H, m), 1.92 (2H, d), 2.85-2.90 (1H, m), 3.10-3.14 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 7.20-7.22 (1H，m)， 7.27-7.28 (2H, m), 7.30- 7.32 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 348 520 2-OMe δ 1.67-1.73 (2H, m), 1.85 (2H, d), 3.10-3.14 (2H, m), 3.81 (3H, s), 4.42 (2H, d), 6.89-6,91 (1H, m), 6.99 (1H, d), 7.17-7.21 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.24 (1H，d), (2H被水遮蔽） 378 521 4-S02Me δ 1.73-1.79 (2H, m), 1.94 (2H, d), 3.01-3.06 (1H, m), 4.45 (2H, d), 7.57 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.86-7.87 (2H, m), 8.26 (1H, d)，（5H 被水遮蔽） 426 522 4-CONHMe δ 1,70-1.76 (2H, m), 1.92 (2H, d), 2.78 (3H, d), 2.92-2.96 (1H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 4.43 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.76-7.78 (2H, m), 8.25 (1H, d), 8.32 (1H, q) 405 523 4-OMe δ 1.64-1.70 (2H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 2.79-2.84 (1H, m), 3.08-3.12 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.41 (2H, d), 6.86-6.88 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 378 524 4-CF3 δ 1.72-1.78 (2H, m), 1.94 (2H, d), 2.99-3.03 (1H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 4.44 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.66-7.68 (3H, m), 8.25 (1H, s) 416 136689 -368- 200927121 525 3-F 5 1.69-1.75 (2H, m), 1.92 (2H, d), 2.90-2.94 (1H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 4.42 (2H, d), 7.01-7.04 (1H, m), 7.13 (2H, t), 7.34-7.37 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d) 366 526 3-OMe δ 1.69-1.75 (2H, m), 1.90-1.92 (2H, m), 2.83-2.87 (1H, m), 3.09-3.13 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.42 (2H, d), 6.77-6.79 (1H, m), 6.83 (1H, d), 6.84 (1H, t), 7.22 (1H, t), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 378 實例 527-532 〇 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氯基-3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-芳氧基六氫吡啶開 始，以56-65%產率製成：-
cf3 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 527 3-OMe <5 1.70-1.75 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 3.52-3.55 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.94-3.97 (2H, m), 4.67-4.70 (1H, m), 6.53 (1H, dd), 6.56 (1H, t), 6.60 (1H, dd), 7.20 (1H, t), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 394 528 4-OMe <5 1.68-1.73 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.92-3.96 (2H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 6.86-6,88 (2H, m), 6.94-6.97 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 394 529 2-F δ 1.74-1.79 (2H, m), 2.07-2.10 (2H, m), 3.52-3.56 (2H, m), 3.94-3.98 (2H, m), 4.68-4.71 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.15 (1H, t), 7.22-7,25 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d) 382 136689 -369- 200927121 530 2-C1 δ 1.78-1.83 (2Η, m), 2.05-2.09 (2Η, m), 3.62-3.66 (2H, m), 3.87-3.91 (2H, m), 4.79-4.82 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.29-7.30 (1H, m), 7.31-7.33 (1H, m), 7.44-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.26 (1H, d) 398 531 2-OMe δ 1.71-1.76 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.94-3.98 (2H, m), 4.55-4.58 (1H, m), 6.88-6.91 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m), 7.01 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 394 532 3-F δ 1.71-1.75 (2H, m), 2.06-2.10 (2H, m), 3.51-3.54 (2H, m), 3.95-3.99 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m), 6.76-6.79 (1H, m), 6.86 (1H, dd), 6.90-6.93 (1H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 382 實例 533-534 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-取代之六氩吡啶開 始，以43-62%產率製成：-
實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) mJz [M+H]+ 533 苯基 δ 1.62-1.68 (2H, m), 1.93-1.96 (2H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 4.30-4.31 (2H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.66-7.69 (1H, m), 8.03-8.04 (2H, m), 8.24 (1H，d), (2H 被水遮蔽） 376 534 4-敗苯基 δ 1.61-1.67 (2H, m), 1.92-1.95 (2H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 4.30 (2H, d), 7.37-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, d), 8.11-8.14 (2H，m), 8.24 (1H, d)，（2H 被水遮蔽） 394 136689 -370- 200927121 實例 535-539 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 曱基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-取代之六氫吡啶開 始，以53-63%產率製成：_ 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 535 苯基 δ 1.21-1.27 (2Η, m), 1.68-1.71 (2Η, m), 1.83-1.89 (1H, m), 2.55 (2H, d), 2.95-2.99 (2H, m), 4.25 (2H, d), 7.19-7.21 (3H, m), 7.29-7.31 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.21 (1H, d) 362 536 4-氟苯基 δ 1.20-1.26 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 1.81-1.86 (1H, m), 2.55 (2H, d), 2.95-2.99 (2H, m), 4.25 (2H, d), 7.09-7.13 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.58 (1H, d), 8.21 (1H, d) 380 537 吡啶-2-基 δ 1.26-1.32 (2H, m), 1.68-1.70 (2H, m), 2.08-2.13 (1H, m), 2.70 (2H, d), 2.98-3.02 (2H, m), 4.24 (2H, d), 7.20-7.22 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.69-7.72 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.50-8.51 (1H, m) 363 538 吡啶-4-基 δ 1.23-1.29 (2H, m), 1.67-1.69 (2H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.58 (2H, d), 2.97-3.01 (2H, m), 4.25 (2H, d), 7.23-7.24 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.21 (1H, d), 8.47-8.48 (2H, m) 363 539 — 吡啶-3-f δ 1.23-1.29 (2H, m), 1.68-1.70 (2H, m), 1.86-1.91 (1H, m), 2.58 (2H, d), 2.96-3.00 (2H, m), 4.26 (2H, d), 7.33 (1H, dd), 7.59 (1H, d), 7.62-7.64 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.42-8.43 (2H, m) 363 實例 540-543
cf3 136689 -371 - 200927121 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-取代之六氫吡啶開 始’以4〇-63%產率製成：-
cf3 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 540 p比咬-4-基 δ 1.69-1.75 (2Η, m), 1.94 (2H, d), 2.90-2.94 (1H, m), 3.11-3.15 (2H, m), 4.43 (2H, d), 7.31-7.32 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.48-8.49 (2H, 349 — m) 541 苯并三嗤-1-基 δ 2.27-2.32 (4H, m), 4.48 (2H, s), 5.27-5.32 (1H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.57-7.59 (1H, m), 7.72 (1H, d), 7.98 (1H, d), 8.06 (1H, d), 8.30 (1H, d), (2H被水遮蔽） 389 542 吲哚-1-基 δ 2.03-2.10 (4H, m), 4.49 (2H, d), 4.75-4.80 (1H, m), 6.45 (1H, d), 7.02-7.05 (1H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.49 (1H, d), 7.55 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.70 (1H, d)，8.28 (1H，d)，（2H 被 水遮蔽） 387 543 (3,5-一甲氧基） 嘧啶-2-基 '''''----- δ 1.81-1.87 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.00-3.04 (1H, m), 3.88 (6H, s), 4.31-4.33 (2H, m), 6.08 (1H, s), 7.65 (1H，d), 8.24 (1H, d), (2H 被水遮 蔽） 410 實例 544-546 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 曱基）-[1’2,4]三唾并[4,3 b]嗒啡與適當4_取代之六氫p比咬開 始，以33-57%產率製成：_ 136689 -372- 0、 200927121
R 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 544 吡畊基 δ 1.79-1.84 (2Η, m), 2.12-2.16 (2H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 5.30-5.34 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.22-8.23 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.31 (1H, d) 366 545 叶匕°定-4-基 δ 1.73-1.78 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 4.84-4.87 (1H, m), 7.03-7.04 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39-8.40 (2H, m) 365 546 叶匕咬-2-基 δ 1.74-1.79 (2H, m), 2.10-2.14 (2H, m), 3,51-3.54 (2H, m), 3.99-4.02 (2H, m), 5.30-5.33 (1H, m), 6.81 (1H, d), 6.97-6.99 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.70-7.73 (1H, m), 8.17-8.19 (1H, m), 8.25 (1H, d) 365 實例 547-550 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 Q 曱基Hl，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當4-取代之六氫吡啶-4-醇 開始，以25-65%產率製成：-
HO
A 實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 547 苯基 δ 1.74 (2H, d), 2.01-2.05 (2H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 4.20-4.22 (2H, m), 5.20 (1H, s), 7.22-7.24 (1H, m), 7.32-7.34 (2H, m), 7.50-7.52 (2H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 364 136689 •373- 200927121 548 苄基 δ 1.50 (2Η, d), 1.56-1.60 (2H, m), 2.73 (2H, s), 4.01 (2H, d), 4.51 (1H, s), 7.19-7.21 (1H, m), 7.23-7.24 (2H, m), 7.27 (2H, t), 7.58 (1H, d), 8.19 (1H, d), (2H被水遮蔽） 378 549 2-氣苯基 δ 1.76 (2H, d), 2.23-2.27 (2H, m), 3.45 (2H, t), 4.19-4.21 (2H, m), 5.47 (1H, s), 7.09-7.12 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.30-7.33 (1H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 8.25 (1H, d) 382 550 吡啶-4-基 —--- δ 1.71 (2H, d), 2.01-2.06 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 4.22-4.24 (2H, m), 7.49-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.51-8.52 (2H, m) 365 實例 551-552 下列化合物係藉由類似實例515之方法，自6-氣基-3-(三氟 甲基）-[1，2,4]三唑并[4 3_b]嗒畊與適當4_芳基四氫吡啶開始，以 50-56%產率製成：_
實例 R 1H NMR (700.03 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 551 H δ 2.67-2.69 (2H, m), 3.90 (2H, t), 4.27 (2H, q), 6.31-6.32 (1H, m), 7.29 (1H, t), 7.37-7.39 (2H, m), 7.49-7.51 (2H, m), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, d) 346 552 F δ 2.66-2.67 (2H, m), 3.89 (2H, t), 4.26 (2H, q), 6.29-6.30 (1H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.68 (1H, d), 8.29 (1H, d) 364 實例553
6-[(lR，5S)-8·(吡啶-3-基曱基）_3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]-3-(三 136689 -374- 200927121 氟曱基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
cf3 使吡啶-3-羧醛與6-[(lR，5S)-3,8-二氮雙環并[3·2.ι]辛各 基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三°坐并[4,3七]°荅17井之混合物經由一般合 成方法5反應，獲得6-[(lR，5S)-8七比啶-3-基甲基）_3,8_二氮雙環
并[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，68%產 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.64-1.68 (2H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.19 (2H，d), 3.31-3.34 (2H，m，被溶劑吸收峰部份遮蔽），3.64 (2H， s), 3.82-3.85 (2H, m), 7.36-7.40 (1H, m), 7.51 (1H, d), 7.81-7.84 (1H, m), 8.24 (1H, d), 8.48-8.49 (1H, m), 8.59 (1H, d) ； m/z = 390 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(lR，5S)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成：-(lR，5S)-3-[3·(三氟甲基）·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]·3,8·二氮 雙環并[3.2.1]辛院-8-叛酸第三丁輯之製備 將6-氣基-3-(三氟曱基）-12,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（312毫克， 140毫莫耳）、（lR，5S)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁醋（312毫克，1.47毫莫耳）及DIPEA (0.36毫升，2.10毫莫耳） 在乙醇（7.00毫升）中之經攪拌溶液，於7〇°c下加熱18小時。 於冷卻時’形成白色沉澱物，將其藉過濾收集，以乙醇（1〇 毫升）洗務’及在真空下乾燥，而得（1R，5S)_3_(3_(三氟曱 基）-[1，2,4]三嗤并[4,3七]塔畊-6-基）-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛烷-8- 136689 •375- 200927121 羧酸第三-丁酯（384毫克，69%)，為白色結晶性固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (9Η, s), 1.71-1.72 (2H, m), 1.88-1.90 (2H, m), 3.13 (2H, d), 3.97 (2H, d), 4.29 (2H, s), 7.54 (1H, d), 8.28 (1H, d) ； m/z = 399 [M+H]+. 6-((lR，5S)-3,8-二氮雙環并[3.2.1]辛·3·基）-3·(三氟甲基）-[l，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備 於25 °C下，將TFA (2.42毫升，31.4毫莫耳）添加至 (lR，5S)-3-(3-(三氟甲基）·[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）-3,8-二氮 ® 雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯（443毫克，1.11毫莫耳）在 DC]VJ (4.50毫升）中之經攪拌溶液内。將所形成之溶液於環境 溫度下攪拌18小時。以甲醇稀釋反應混合物，並使粗產物 藉離子交換層析法’使用SCX管柱純化。將所要之產物使 用曱醇之7M氨溶離，及蒸發至乾涸，而得6_[(1R，5S)_3,8_二氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（336 毫克，100%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.61-1.71 (4H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 0 3.55 (2H，s), 3.81-3.84 (2H，m), 7.50 (1H，d), 8.22 (1H，d),未觀察到 NH ； m/z = 299 [M+H]+. 實例554 (1 α»5 〇»6 a) N-(4-氟基苄基)_3-[3-(三氟甲基）[1^2,4]三唑并[4,3-b]嗒 _ -6-基]-3-氣雙環并[3.1.0]己烧-6·胺之裳備 136689 •376- 200927121 Η
CF, Η Ν νΚ 將（1 α，5 〇：，6 α) 3-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊各基]-3-氮雙環并[3.1.0]己烷-6-胺（150毫克，0.53毫莫耳）、硫酸鎮單 水合物（361毫克’ 2·64毫莫耳）及4-氟基苯曱醛(98毫克，〇 79 毫莫耳）添加至DCM (10毫升）中，並將混合物於25°c下攪拌 〇 過夜。使粗製混合物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液 為DCM中之〇至10% MeOH。使適當溶離份蒸發至乾涸，且 將中間物亞胺與醋酸(0.2毫升，3.49毫莫耳）添加至Me〇H(15 毫升）中。添加氰基硼氫化鈉（0.040毫升，0.70毫莫耳），及 將混合物攪拌20分鐘。使粗產物藉離子交換層析法，使用 SCX管柱純化’以曱酵中之3.5M氨溶離。使適當溶離份蒸 發至乾酒’而得透明膠質’使其藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之〇至1〇% MeOH。使含產物之溶離份 〇 蒸發至乾涸，並使殘留物自醚與異己烷之混合物結晶，獲 得（1 α，5 α，6α:) N-(4-氟基苄基)_3_[3_(三氟甲基）[U4]三唑并[4 3 b] 塔P井各基]_3·氮雙環并[3.1.0]己烷-6-胺（125毫克，60%)。 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) d 1.81 (2H, s), 1.84 (1H, s), 2.02 (1H, t), 3.59 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.81 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.01 (2H, t), 7.27 (2H, t), 7.87 (1H, d) ； m/z = 393 [M+H]+. 作為起始物質使用之（i α，5α，6α) 3_[3_(三氟甲基）[12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]-3-氮雙環并[3.1.0]己烷-6-胺係藉由類似實 136689 •377- 200927121 例223 ’起始物質製備之方法，自6-氯基-3-(三氟曱基）-[l，2,4]-三嗤并[4,3-b]嗒畊與（1 α，5 α，6 〇：) 3-氮雙環并[3.1.0]己-6-基胺基 甲酸第三-丁酯（按Synlett· 1996, 1097中所述獲得）開始，以2 個步驟製成，78%總產率。 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) δ 1.60 (2Η, s), 1.77 (2H, s), 2.21 (1H, s), 3.61 (2H, d), 3.72 (2H, d), 6.78 (1H, d), 7.87 (1H, d) ； m/z 285 [M+H]+. 實例 555-557 下列化合物係藉由類似實例554之方法，自（1 α，5 α，6 a) 3-[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-3-氮雙環并[3.1.0] 己烷-6-胺與適當醛開始，以50-85%產率製成：-
實例 R 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 555 3-C1 (5 1.82 (2H, s), 1.89 (1H, s), 2.02 (1H, t), 3.60 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.82 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.17 (1H, d), 7.28-7.24 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.87 (1H, d) 409 556 3-F <5 1.83 (2H, s), 1.89 (1H, s), 2.04 (1H, t), 3.59 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.84 (2H, s), 6.76 (1H, d), 6.95 (1H, t), 7.02 (1H, d), 7.07 (1H, d), 7.31-7.26 (1H, m), 7.87 (1H, d) 393 557 4-CN 5 1.82 (2H, s), 1.89 (1H, s), 2.05 (1H, t), 3.60 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.91 (2H, s), 6.76 (1H, d), 7.43 (2H, d), 7.62 (2H, d), 7.87 (1H, d) 399 136689 -378- 200927121 實例 558-559 下列化合物係藉由類似實例448 之方法，自[1-[3-(三氟甲基M1，2,4]三唑并[43b]嗒畊_6基】六 氫峨咬冰基按實例2科，起始物質之製備令所述獲得） 與適環開始，以5-36%產率製成·· _ ❹
嘧啶-2-基 ❹ 實例 560-561 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+HJ+ δ 1.39 (2H, ddd), 1.91-1.87 (2H, m), 2.21-2.08 (1H, m), 3.07 (2H, t), 4.21 (2H, d), 4.34-4.31 (2H, m), 7.14 (1H, t), 7.63 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.60 (2H, d) 380 δ 1.46-1.36 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 2.18-2.05 (1H, m), 3.11-3.04 (2H, m), 4.24 (2H, d), 4.34-4.31 (2H, m), 6.95 (1H, dd), 7.63 (1H, d), 8.03 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.23 (1H, d) 458 下列化合物係藉± 与社w 精由類似實例294之方法，自6-[4-(曱烷磺醯 氧基甲基）六氫P比 味與適當_醇心]_3_(三1甲基M1，2,4]三°"并[4,3补答 rv-〇 R 用始’以30-37%產率製成：- N^cr, 136689 -379- 200927121 實例 R 1H NMR (400.1 MHz, DMS0-d6) m/z [M+H]+ 560 吡啶-3-基 1.38 (2H, ddd), 1.93-1.90 (2H, m), 2.16-2.10 (1H, m), 3.11-3.04 (2H, m), 3.96 (2H, d), 4.33-4.30 (2H, m), 7.32 (1H, dd), 7.39 (1H, ddd,), 7.63 (1H, d), 8.16 (1H, dd), 8.23 (1H, d), 8.30 (1H, d) 379 561 吡啶-4-基 δ 1.38 (2H, ddd), 1.91-1,88 (2H, m), 2.21-2.11 (1H, m), 3.11-3.04 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.33-4.30 (2H, m), 6.97-6.96 (2H, m), 7.62 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.38-8.37 (2H, m) 379 實例562 ❹ 6-[4_[[(6_氣基p比咬-2·基）氧基]甲基]六氮p比咬_1·基]·3·(三 基)[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備 氟甲
nK cf3
藉由類似實例447之方法，自[1-[3-(三氟甲基）-[l,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]甲醇（按實例294，起始物質之 製備中所述獲得）與6-氣基吡啶-2-醇開始，以75%產率獲得。 1H NMR (400.1 MHz, DMS0-d6) δ 1.37 (2Η, ddd), 1.89-1.87 (2H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 3.06 (2H, t), 4.14 (2H, d), 4.33-4.30 (2H, m), 6.84 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.76 (1H, t), 8.22 (1H, d), m/z = 413 [M+H]+. 實例563 6-[6,6-二氟-4-(4-氟基芊基）_ι，4·二氮七園烷小基]·3·(三氟甲基 基）[1，2,4]三嗅并[4,3_b]塔井之製備 136689 -380· 200927121
cf3 於至▲下，將氰基三氫硼化鈉（58·5毫克，0·93毫莫耳）添 加至6-(6,6-二氟-1，4-二氮七園烷小基）_3_(三氟甲基）[u，4]三唑 开[4’3-b]塔畊（200毫克，0.62毫莫耳）、4氟基苯甲醛（93毫克， 0.75毫莫耳）及醋酸（711微升，124毫莫耳）在甲醇⑼毫升） ❹中之經攪拌混合物内。將所形成之混合物於21。匸下攪拌2〇 小時。使反應混合物濃縮至乾涸，以甲醇稀釋，並添加數 滴在甲醇中之7Μ氨。使混合物濃縮至乾涸殘留物，以DCM 稀釋，且濾出鹽。使濾液濃縮，及在矽膠上藉急驟式層析 純化，以DCM中之〇至20%乙腈溶離。使含產物之溶離份濃 縮’而得6-[6,6-二氟斗(4-氟基苄基>Μ·二氮七圜烷小基]各(三 敗曱基)[1，2,4]三唆并[4,3-b]塔畊（154毫克，5.5%)。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.82-2.88 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), φ 3·73 (s» 2H), 3.79-3.84 (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.23 (dd, 2H), 7.61 (d, 1H), 832 (d, 1H) ； m/z = 431 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-(6,6-二氟-i,4_二氮七圜烷-l-基）-3-(二氟曱基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊係按下述製成：-6,6·二氟-1,4-二氮七園烷-1-羧酸第三.丁酯之製備 將DCM (50毫升）中之二碳酸二-第三_丁酯（5.29毫升，23.0 毫莫耳）逐滴添加至6,6-二氟-1,4-二氮七面烷（3.6克，26.4毫莫 耳，按 Synthesis, 2003, 223 中所述獲得）與 DIPEA (2.30 毫升，13.2 毫莫耳）在DCM (100毫升）中之冰冷混合物内。將所形成之 136689 -381- 200927121 混合物於室溫下攪拌15小時。使混合物濃縮至乾涸，並以 水與醋酸乙酯稀釋。藉過濾移除不溶性物質，且分離有機 相，以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。使殘留物 在石夕膠上藉急驟式層析純化’以DCM中之〇至4%甲醇溶 離。使含產物之溶離份濃縮，而得6,6_二氟4,4二氮七圜烷小 羧酸第二-丁酯（3.45克’ 55.2%)，為白色固體。m NMR (5〇〇 MHz， CDC13) 5 1.47 (s, 9H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.78-3.94 (m, 2H). 〇 6-(6,6-二氟-1，4·二氮七園烷小基）-3_(三氟甲基）[^2,4]三唑并 [4,3_b]嗒畊之製備 將6-氣基-3-(二氟曱基）-[1，2,4]三唾并[4,3_b]n荅畊（1克，4.49毫 莫耳）、6,6-二氟-1,4-二氮七圜院小叛酸第三丁酯（丨〇6克，4 49 毫莫耳）及DIPEA (1.56毫升，8.99毫莫耳）在DMA (15毫升）中 之混合物，於135 C下攪拌6小時。使反應混合物濃縮至乾 涸，並添加DCM (30毫升）^使溶液在冰浴中冷卻，且添加 ❾ TFA (15毫升）。將所形成之混合物於室溫下授拌4小時。使 反應混合物濃縮至乾涸，以水稀釋，以6M氫氧化鈉水溶液 鹼化’並以DCM萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，以硫酸 鎂脫水乾燥，及濃縮。使殘留物在矽膠上藉急驟式層析純 化，以DCM中之0至4%甲醇溶離，獲得6_(6,6_二氟4,4_二氮 七圜烧-1-基）-3-(三氟甲基HUj]三唑并[4,3-b]嗒畊（0.820克， 56.6%)，為米黃色固體。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.80 (bs, 1H), 2.94-3.07 (m, 4H), 3.74-3.81 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 8.30 (d, 1H) ； m/z = 323 136689 -382· 200927121 [Μ+Η]+· 實例564 6-[(3R)-3-甲基-4-(ρ比咬-3-基曱基）六氫比畊_ι·基]·3·(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊之製備
使吡啶-3-羧醛與6-[(3R)-3-曱基六氫吡畊-1-基]_3-(三氟甲 〇 基）_[1，2,4]三唑并[4,3七>荅畊之混合物經由一般合成方法5反 應，獲得6-[(3R)-3-曱基-4-(峨啶-3-基曱基）六氫吡畊小基]_3-(三 氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，58%產率。 1H NMR (399,9 MHz, DMSO-d6) <5 1.16 (3H, d), 2.24-2.30 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.72-2.76 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.35 (1H, d), 3.84-3.89 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.74-7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.47-8.49 (1H, m), 8.54 (1H, d), m/z = 378 [M+H]+. ® 作為起始物質使用之6-[(3R)-3-甲基六氫吡畊-l-基]_3_(三i 甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊係藉由類似實例223，起始物質 製備之方法’自6-氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒喷 與（3R)-2-甲基六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯開始，以2個步驟製 成，75%總產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 (3Η, d), 2.37 (1H, s), 2.54-2.60 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.23 (1H, d). 136689 -383- 200927121 實例 565_569 下列化。物係藉由一般合成方法5，自6-[(3R)_3-曱基六氫 吡畊小基]_3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例564， 起始物質之製備中所述獲得）與適當醛開始，以2945%產率 製成：_
cf3 實例 ---_ R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 565 4-CN ---------. δ 1.13 (3Η, d), 2.26-2.32 (1H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.41 (1H, d), 3.85-3.89 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.60-7.63 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.26 (1H, d) 402 566 3,4-二>^ δ 1.13 (3H, d), 2.24-2.29 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.28-3.32 (2H + H20, m), 3.84-3.89 (2H, m), 3.93 (1H, d), 7.18-7.21 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) 413 567 1 3,5-二-p δ 1.12 (3H, d), 2.27-2.32 (1H, m), 2.59-2.62 (1H, m), 2.74-2.78 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.86-3.97 (3H, m), 7.08-7.13 (3H, m), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d) 413 568 4-F δ 1.14 (3H, d), 2.20-2.26 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.84-3.96 (3H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) 395 136689 -384- 200927121 569 3-CN, 4-F δ 1.13 (3Η, d), 2.24-2.30 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.36 (1H, d), 3.85-3.98 (3H, 420 m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.26 (1H, d) 實例570 6-[(3S)-3-甲基-4-(p比咬-3-基甲基基）六氫p比p井·ι_基]-3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
cf3 使吡啶-3-羧醛與6-[(3S)-3-曱基六氫吡畊_ι_基]各(三氟甲 基）-[1，2,4]三唾并[4,3-b]塔畊之混合物經由一般合成方法5反 應’獲得6-[(3S)-3-甲基-4-0比啶-3-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三 氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，62%產率。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3Η, d), 2.24-2.30 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.72-2.76 (1H, m), 3.09-3.14 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.35 (1H, d), 3.84-3.89 (1H, m), 3.92-4.00 (2H, m), 7.36-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.74-7.77 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.47-8.49 (1H, m), 8.54 (1H, d), m/z = 378 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(3S)-3-甲基六氫吡畊小基]_3_(三氣 甲基)-[1，2,4]三唑并[4’3-b]嗒畊係藉由類似實例223，起始物質 製備之方法，自6-氣基-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 與（3S)-2-曱基六氫吡畊小羧酸第三_丁酯開始，以2個步驟製 成，71.5%總產率。 136689 -385· 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.04 (3H, d), 2.37 (1H, s), 2.54-2.60 (1H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.23 (1H, d). 實例 571-575 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(3S)-3-曱基六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒'•井（按實例 570，起始物質之製備中所述獲得）與適當醛開始，以36_55% 產率製成：-
cf3 〇 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 571 4-CN δ 1.13 (3Η, d), 2.26-2.32 (1H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.41 (1H, d), 3.85-3.89 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.03 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.60-7.63 (1H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.26 (1H, d) 402 572 3,4-二-F δ 1.13 (3H, d), 2.24-2.29 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.28-3.32 (2H + H20, m), 3.84-3.89 (2H, m), 3.93 (1H, d), 7.18-7.21 (1H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) 413 573 3,5-二-F δ 1.12 (3H, d), 2.27-2.32 (1H, m), 2.59-2.62 (1H, m), 2-74-2.78 (1H, m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.86-3.97 (3H, m), 7.08-7.13 (3H, m), 7.62 (1H, d), 8.26 (1H, d) 413 136689 -386- 200927121 574 4-F δ 1.14 (3Η, d), 2.20-2.26 (1H, m), 2.56-2.61 (1H, m), 2.70-2.75 (1H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.26-3.33 (2H, m), 3.84-3.96 (3H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.61 (1H, d), 8.25 (1H, d) 395 575 3-CN, 4-F δ 1.13 (3H, d), 2.24-2.30 (1H, m), 2.60-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 3.10-3.16 (1H, m), 3.28-3.32 (1H + H20, m), 3.36 (1H, d), 3.85-3.98 (3H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.61 (1H, d), 7.75-7.79 (1H, m), 7.86-7.88 (1H, m), 8.26 (1H, d) 420 ❹實例576 6-[(3R)-3-〇,比啶·3-基氧基）四氫吡咯·ι·基]_3-(三氟曱基）[ι，2,4]三
唑并[4,3-b]嗒畊之製備 0"〇 藉由類似實例216之程序，自6-氯基-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三 嗤并[4,3-b]塔啡與（3R)_3_(吡啶_3_基氧基）四氫吡咯開始，以 68%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.27-2.38 (2H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 5.30-5.34 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.35-7.39 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.34 (1H, d) ； m/z = 351 [M+H]+. 作為起始物質使用之（3R>3-(1I比啶各基氧基）四氫吡咯係按 下述製成：- 將DCM(5毫升）中之DIAD(0.631毫升，32〇毫莫耳）逐滴添 加至（S)-3-羥基四氫吡咯小羧酸第三丁酯（5〇〇毫克，2 67毫莫 耳）、吡啶-3-醇（305毫克，3.20毫莫耳）及三苯膦（84〇毫克， 136689 -387 - 200927121 3·20毫莫耳）在DCM (20毫升）中，已於冰浴中冷卻之混合物 内。使混合物溫熱至室溫授拌i小日寺，然後濃縮。使殘留物 洛於一氧陸圜（15毫升）中，並添加二氧陸圜中之4Μ Ηα (15 毫升）H混合物授拌i小日寺，及濃縮。使粗產物藉離子交 換層析法，使用SCX管柱純化。將所要之產物使用曱醇中 之7M氨，自管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得 (3R)-3-(峨啶-3-基氧基）四氫吡咯(4〇5毫克，92%)，為無色油。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.72-1.79 (1H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.05-3.09 (1H, m), 4.90-4.95 (1H, m), 7.30-7.37 (2H, m), 8.15-8.16 (1H, m), 8.25 (1H, d), m/z 165 [M+H]+. 實例577 6-[(3R)-3七比啶-4·基氧基）四氫吡洛小基]_3_(三氟甲基似圳三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
Φ 藉由類似實例216之程序，自3-(三氟甲基mu，4]三唑并 [4,3-b]嗒畊與（3R)_3_㈣啶-4-基氧基）四氫吡咯開始，以6〇%產 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 2.25-2.30 (1H, m), 2.34-2.41 (1H, m), 3.61-3.90 (4H, m), 5.34-5.38 (1H, t), 7.03-7.04 (2H, m), 7.32 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41-8.43 (2H, m) ； m/z 351 [M+H]+. 作為起始物質使用之（3R)-3-(吡啶-4-基氧基）四氫吡咯係藉 由類似實例576，起始物質製備之方法，自（3卟3_羥基四氫 叶匕11 各-1-羧酸第三-丁酯與吡啶斗醇開始，以61%產率製成。 136689 •388- 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.79 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 8.36-8.38 (2H, m), m/z = 165 [M+H]+. 實例578 氫吡咯-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三 6-[(3R)-3-(峨啶·2·基氧基）四 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
o 藉由類似實例216之程序，自3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊與（3R)-3-(吡啶-2-基氧基）四氫吡咯開始，以63%產 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-c^) δ 2.25-2.30 (1Η, m), 2.33-2.42 (1H, m), 3.65-3.76 (3H, m), 3.89 (1H, d), 5.69-5.72 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.00-7.04 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.21-8.24 (2H, m) ； m/z = 351 [M+H]+. ❹ 作為起始物質使用之（3R)-3-〇比咬-2-基氧基）四氫比洛係藉 由類似實例576 ’起始物質製備之方法，自（3幻_3_羥基四氫 p比0各-1-缓酸第三-丁酯與p比咬-2-醇開始，以65%產率製成。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-^) δ 1.72-1.80 (1Η, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.75-2.84 (2H, m), 2.87-2.94 (1H, m), 3.05-3.10 (1H, m), 5.34-5.38 (1H, m), 6.75-6.77 (1H, m), 6.93-6.96 (1H, m), 7.66-7.70 (1H, m), 8.15-8.17 (1H, m) ； m/z = 165 [M+H]+. 實例 579-586 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自(三氣 136689 -389- 200927121 甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]四氫吡咯-3-醇與適當酚開 始，以29-45%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 579 4-CF3 δ 2.26-2.42 (2H, m), 3.63-3.90 (4H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.25 (1H, d) 418 580 4-CN <5 2.25-2.29 (1H, m), 2.33-2.41 (1H, m), 3.62-3.90 (4H, m), 5.35-5.38 (1H, s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.79-7.82 (2H, m), 8.25 (1H, d) 375 581 4-F δ 2.22-2.34 (2H, m), 3.61-3.84 (4H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 7.00-7.05 (2H, m), 7.12-7.18 (2H, m), 7.31 (1H, d), 8.24 (1H, d) 368 582 4-OMe δ 2.20-2.34 (2H, m), 3.54-3.89 (7H, m), 5.10-5.13 (1H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 6.93-6.95 (2H, m), 7.31 (1H, d), 8.24 (1H, d) 380 583 3-CF3 δ 2.28-2.37 (2H, m), 3.63-3.86 (4H, m), 5.35-5.39 (1H, m), 7.31-7.34 (4H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.25 (1H, d) 418 584 3-CN δ 2.23-2.29 (1H, m), 2.31-2.38 (1H, m), 3.62-3.89 (4H, m), 5.31-5.35 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.34-7.37 (1H, m), 7.45 (1H, d), 7.51-7.55 (2H, m), 8.25 (1H, d) 375 585 3-F δ 2.23-2.36 (2H, m), 3.61-3.87 (4H, m), 5.24-5.28 (1H, m), 6.78-6.86 (2H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.30-7.38 (2H, m), 8.25 (1H, d) 368 586 3-OMe δ 2.23-2.37 (2H, m), 3.56-3.92 (7H, m), 5.20-5.24 (1H, m), 6.54-6.60 (3H, m), 7.22 (1H, t), 7.32 (1H, d), 8.24 (1H, d) 380 136689 •390- 200927121 作為起始物質使用之（3S)_H3_(三氟甲基）U4]三唑并 [4,3七]嗒畊-6-基]四氫吡咯·3_醇係藉由類似實例216，起始物 質製備之方法，自6_氣基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]-三唑并[4,3-b]嗒 畊與⑸_四氫吡洛-3-醇開始’以π%產率製成。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.93-1.98 (1H, m), 2.03-2.08 (1H, m), 3.42 (1H, d), 3.55-3.62 (3H, m), 4.43-4.45 (1H, m), 5.07 (1H, d), 7.26 (1H, d)，8.21 (1H，d) ; m/z = 274 [M+H]+. 實例587 6-[(3S)-3-(峨咬-3_基氧基）四氩吡咯小基]·3_(三氟曱基）队训三 峻并[4,3-b>荅畊之製備
藉由類似實例447之程序，自（3R>H3_(三氟甲基）[12 4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]四氫吡咯·3_醇與吡啶冬醇開始，以74%產 率獲得。 〇 1H NMR (399·9 MHz, DMSO-d6) δ 2.27-2.38 (2H, m), 3.63-3.88 (4H, m), 5.31-5.34 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.35-7.39 (1H, m), 7.47-7.50 (1H, m), 8.21-8.23 (1H, m), 8.25 (1H, d), 8.34 (1H, d) ； m/z = 351 [M+H]+. 作為起始物質使用之（3R>1_[3_(三氟甲基儿卩⑷三唑并 [4,3-b]嗒畊各基]四氫吡咯_3_醇係藉由類似實例216，起始物 質製備之方法，自6-氣基-3-(三氟曱基）_[1，2,4]-三唑并[4,3-b]塔 畊與（R)-w氫吡咯各醇開始，以81%產率製成。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.93-1.98 (1Η, m), 2.03-2.08 (1H, m), 3.42 (1H, d), 3.55-3.62 (3H, m), 4.43-4.45 (1H, m), 5.07 (1H, d), 7.26 (1H, 136689 -391 - 200927121 d)，8.21 (1H，d) ; m/z = 274 [Μ+Η]+· 實例588 6-[(3S)-3-〇»比啶-4-基氧基）四氫吡咯-1-基]-3-(三氟甲基）[i，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例216之程序，自3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并 ❹ [4,3-b]塔畊與（3S)-3-(p比咬-4-基氧基）四氫P比洛開始，以75%產 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-dg) δ 2.25-2.30 (1Η, m), 2.34-2.43 (1H, m), 3.61-3.90 (4H, m), 5.34-5.37 (1H, m), 7.03-7.04 (2H, m), 7.32 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.41-8.43 (2H, m), m/z 351 [M+H]+. 作為起始物質使用之（3S)-3-(吡啶-4-基氧基）四氫吡咯係藉 由類似實例576 ’起始物質製備之方法，自（3R)_3_羥基四氫 p比略-1-緩酸第三-丁酯與p比咬-4-醇開始，以61%產率製成。 0 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71-1.79 (1Η, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.75-2.81 (1H, m), 2.86-2.93 (2H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 4.93-4.97 (1H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 8.36-8.38 (2H, m) ； m/z = 165 [M+H]+. 實例589 6-[(3S)-3-(p比啶-2-基氧基）四氳吡咯.j.基]_3_(三氟曱基似，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊之製備
136689 - 392- 200927121 藉由類似實例216之程序，自3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔p井與（3S)-3-〇比咬-2-基氧基）四I p比洛開始，以62%產 率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.25-2.30 (1H，m)，2.33-2.42 (1H, m)， 3.65-3.76 (3H, m), 3.89 (1H, d), 5.70-5.72 (1H, m), 6.82-6.84 (1H, m), 7.01-7.04 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.71-7.75 (1H, m), 8.21-8.25 (2H, m)； m/z = 351 [M+H]+. 作為起始物質使用之（3S)-3-(p比咬-2-基氧基）四氫p比π各係藉 ® 由類似實例576 ’起始物質製備之方法，自（311)_3_經基四氮 吡咯-1-羧酸第三-丁酯與吡啶-2-醇開始，以62%產率製成。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.72-1.80 (1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.75-2.84 (2H，m)，2.87-2.94 (1H，m)，3.05-3.10 (1H，m)，5.34-5 38 (1H m)，6.75-6.77 (1H，m)，6.93-6.96 (1H，m)，7.66-7.70 (1H，m) 8 15-8 17 (1H, m) ； m/z = 165 [M+H]+. 實例 590_592 〇 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自（3RM_[3_(三免 曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]四氫吡咯冬醇（按實例 587 ’起始物質之製備中所述獲得）與適當酚開始，以 產率製成：- ^ α CF, 136689 •393· 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 590 3-CN δ 2.24-2.29 (1Η, m), 2.31-2.39 (1H, m), 3.62-3.89 (4H, m), 5.33 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.34-7.37 (1H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.51-7.55 (2H, m), 8.24-8.26 (1H, m) 375 591 4-CN δ 2.27-2.30 (1H, m), 2.33-2.39 (1H, m), 3.62-3.90 (4H, m), 5.37 (1H, s), 7.17-7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.79-7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d) 375 592 4-CF3 δ 2.26-2.31 (1H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 3.63-3.90 (4H, m), 5.35 (1H, s), 7.20 (2H, d), 7.32 (1H, d), 7.69 (2H, d), 8.25 (1H, d) 418 ❹實例593
6_[(2S)-2-甲基-4·(吡啶-3-基甲基）六氫吡畊_ι_基]·3_(三氟甲 基）[I，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 使峨咬-3-羧醛與6_[(2S)_2_曱基六氫吡畊小基]-3_(三氟甲 基）-[1，2’4]三唑并[4,3-b]塔畊之混合物（按實例358，起始物質 ❹之製備中所述獲得）經由一般合成方法5反應，獲得6-[(2S)-2- 曱基_4_(吡啶-3-基甲基）六氫吡畊-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊，76%產率。 1H NMR (500.1 mhz, DMSO-d6, 373K) c5 1.31 (3H, d), 2.42 (1H, m), 2.56 (1H, m), 2.88 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.05 (1H, m), 4.51 (1H, m), 7.47 (2h, m), 7.91 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.56 (1H, m), 8.63 (1H, m) ; m/z = 378 [M+H]+ 實例 594_598 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(2S)-2-曱基六氫 136689 -394- 200927121 叶匕啡-1-基]-3-(三氟甲基）-^2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開 始，以43-89%產率製成：- 實例 R 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 594 r4-CN δ 1.47 (3Η, d), 2.70 (1H, m), 2.86 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.63 (1H, m), 4.01 (1H, d), 4.15 (2H, m), 4.55 (1H, m), 7.05 (1H, d), 7.60 (2H, d), 7.73 (2H, d), 8.05 (1H, d) 402 595 3,4-二屮 δ 1.35 (3H, d), 2.22 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.76 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.44 (1H, d), 3.55 (1H, d), 3.98 (1H, m), 4.33 (1H, m), 7.04-7.16 (3H, m), 7.23 (1H, m), 7.93 (1H, d) 413 596 3,5-二-F δ 1.48 (3H, d), 2.73 (1H, m), 2.90 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.57 (1H, m), 3.67 (1H, m), 4.00 (1H, d), 4.15 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.89 (1H, m), 7.01 (2H, m), 7.05 (1H, d), 8.06 (1H, d) 413 597 4-F δ 1.51 (3H, d), 2.83 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.41 (1H, m), 3.77 (2H, m), 4.18 (2H, m), 4.35 (1H, d), 4.64 (1H, m), 7.03 (1H, d), 7.15 (2H, m), 7.45 (2H, m), 8.05 (1H, d) 395 598 3-CN, 4-F δ 1.36 (3H, d), 2.25 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.92 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.99 (1H, m), 4.34 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.94 (1H, d) 420 實例599
6-[(2R)-2-甲基-4-(吡啶-3-基曱基）六氫吡啼小基]-3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒啡之製備 136689 -395- 200927121 cf3 使吡啶-3-羧醛與6-[(2R)-2-甲基六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]"答井之混合物經由一般合成方法5反 應，獲得6-[(2R)-2-曱基-4-0比啶-3-基曱基）六氫吡畊-1-基]-3-(三 氟曱基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊，定量產率。 1H NMR (500.1 MHz, DMSO-d6, 373K) δ 1.30 (3Η, d), 2.37 (1H, m), 〇 2.55 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.02 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.73 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.50 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.87 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.61 (1H, m),m/z = 378 [M+H]+. 作為起始物質使用之6-[(2R)-2-甲基六氬吡畊小基]-3-(三氟 曱基）-[1，2’4]三唑并[4,3-b]塔畊係藉由類似實例223，起始物質 製備之方法，自6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊 與（3R)-3-甲基六氫吡畊_1_羧酸第三_丁酯開始，以2個步驟製 成，74%總產率。 Ο 1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) d 1.23 (3H, d), 2.43 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.85 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.91 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7,56 (1H, d), 8.23 (1H, d) ； m/z = 287 [M+H]+. 實例 600-604 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6_[(2r)_2_甲基六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟曱基H1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開 始’以56-93%產率製成：- 1366E9 -396- 200927121
實例 R 1H NMR (400.1 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 600 4-CN δ 1.46 (3Η, d), 2.68 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.14 (2H, m), 4.54 (1H, m), 7,05 (1H, d), 7.59 (2H, d), 7.72 (2H, d), 8.04 (1H, d) 402 601 3,4-二孑 δ 147 (3H, d), 2.70 (1H, m), 2.87 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.97 (1H, d), 4.14 (2H, m), 4.57 (1H, m), 7.02-7.33 (4H, m), 8.04 (1H, d) 413 602 3,5-二-F δ 1.47 (3H, d), 2.68 (1H, m), 2.85 (1H, m), 3.23 (1H, m), 3.52 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.95 (1H, d), 4.12 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.88 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.05 (1H, d), 8.05 (1H, d) 413 603 4-F δ 1.50 (3H, d), 2.82 (1H, m), 3.00 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.75 (2H, m), 4.17 (2H, m), 4.33 (1H, d), 4.63 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.15 (2H, m), 7.45 (2H, m), 8.05 (1H, d) 395 604 3-CN, 4-F δ 1.35 (3H, d), 2.25 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.74 (1H, m), 2.93 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.58 (1H, d), 3.99 (1H, m), 4.35 (1H, m), 7.06 (1H, d), 7.21 (1H, m), 7.63 (2H, m), 7.94 (1H, d) 420 實例605 1’-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]-l’，2’，3’，6’-四氫 -3,4’-聯吡啶之製備 136689 397- 200927121
將碳酸鈉（114毫克’ 1.08毫莫耳）添加至DME (2毫升）與水 (〇.5毫升）之混合物中之三氟曱烷磺酸1-[3_(三氟甲基2,4] 二。坐并[4,3-b]塔畊-6-基]-1，2,3,6-四氫p比咬_4_基酯（150毫克，〇 36 毫莫耳）與3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜_2_基）吡。定（81毫 克’ 0.40毫莫耳）内。使混合物以氮起泡1〇分鐘，然後添加 ® 肆（三苯膦）把⑼（20.77毫克，0.02毫莫耳），並將混合物於8〇 C下攪拌3小時。使反應混合物冷卻至室溫，且以Et〇Ae (3 毫升）與水（2毫升）稀釋。分離有機層，並乾燥，及蒸發溶 劑’獲得粗產物。藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為 DCM中之〇至3% MeOH，獲得三氟甲基）^4]三唑并 [4,3七]塔'1井-6-基]-1’，2’，3’，6'-四氫-3,4’-聯1»比咬（1〇〇毫克，8〇%)。 1H NMR (399.1 MHz, UMSO-d6) δ 2.70 (2Η, m), 3.91 (2H, m), 4.29 (2H, m), 6.44 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.89 (1H, m), 8.30 (1H, d), O 8.50 (1H, m), 8.74 (1H, m) ； m/z = 347 [M+H]+. 作為起始物質使用之三氟甲烷磺酸1_[3_(三氟曱基）-[UA 二嗤并[4,3-b] «荅p井-6-基]-1,2,3,6-四氫p比唆-4-基酯係按下述製 成··- 於-78°C及氮氣下’將1-(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔 畊-6-基）六氫吡啶-4-酮（按實例310，起始物質之製備中所述 獲得）（11.08克，38.85毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液逐滴 添加至THF中之1M鋰雙（三甲基矽烷基）胺（42.7毫升，42.73 136689 -398- 200927121 笔莫耳）内，歷經30分鐘期間。將所形成之懸浮液於_78<>c下 攪拌20分鐘，然後逐滴添加N-苯基三氟甲烷磺醯亞胺（1527 克，42.73毫莫耳）在THF (150毫升）中之溶液，歷經1〇分鐘期 間。將混合物於-78°C下攪拌30分鐘，接著，使其溫熱至室 溫過夜。以飽和氣化銨水溶液（5毫升）使反應混合物淬滅， 然後濃縮，並以DCM (500毫升）稀釋，以水（3〇〇毫升），接著 以鹽水(300毫升）洗滌’及蒸發，而得粗產物。將〇〇〇 毫升）添加至粗產物中，藉過濾收集沉澱物，並使濾液藉急 驟式矽膠層析純化’溶離梯度液為異己烷中之5〇至8〇% EtO Ac。使純溶離份蒸發至乾涸’且與先前收集之沉澱物合 併’而得三氟甲烷磺酸1_(3-(三氟曱基）^2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基)-1，2,3,6-四氫吡啶-4-基酯（12.91 克，80%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (2Η, m), 3.90 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.19 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.33 (1H, d) ； m/z 418 [M+H]+. 實例 606-609 下列化合物係藉由類似實例605之方法，自三氟甲烷磺酸 1-[3-(二氟曱基）_[1，2,4]三嗤并[4,3七]〇荅|1井-6-基]-1,2,3,6-四氣1»比。定 -4-基酯與適當雜芳基二羥基硼烷或二羥基硼烷品吶可酯開 始，以54-77%產率製成：_
136689 -399- 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 606 3-氟基说咬-4-基 δ 2.68 (2Η, m), 3.90 (2H, m), 4.31 (2H, m), 6.47 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.68 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.44 (1H, m), 8.57 (1H, d) 365 607 5-氟基p比咬-3-基 δ 2.71 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.30 (2H, m), 6.55-6.57 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.84-7.88 (1H, m), 8.30 (1H, d), 8.50 (1H, m), 8.63 (1H, m) 365 608 5-(乙氧羰基） 峨σ定-3-基 δ 1.36 (3H, t), 2.75 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.38 (2H, q), 6.56 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.29-8.32 (2H, m), 8.98-9.00 (2H, m) 419 609 氟基-6-甲氧基 町匕σ定-3-基 δ 2.66 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.26-4.27 (2H, m), 6.38 (1H, m), 7.69 (1H, d), 7.87-7.91 (1H, m), 8.11 (1H, d), 8.29 (1H, d) 395 實例610 6-(4-峨咬-3-基六氫吡啶小基）·3·(三氟甲基）[12,4]三唑并[4 3_b] Q 嗒畊之製備
將Γ-[3_(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]-1，，2，，3，，6'-四 氫-3’4’-聯峨咬（按實例605中所述獲得）（82毫克，0.24毫莫耳） 與1〇%鈀/碳（25.2毫克，〇·〇2毫莫耳）在MeOH(l〇毫升）中之混 合物，於氫大氣及大氣壓力下攪拌3天。藉過濾移除觸媒， 並蒸發溶劑，獲得粗產物，使其藉急驟式矽膠層析純化， 136689 -400- 200927121 溶離梯度液為DCM中之0至3% MeOH。使含有所要產物之溶 離份蒸發至乾涸，獲得6-(4-吡啶-3-基六氫吡啶-1-基）-3-(三氟 甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（24毫克，29%)。 1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.94 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.69 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.43 (1H, m), 8.53 (1H, d) ； m/z = 349 [M+H]+. 實例 611-614 下列化合物係藉由類似實例610之方法，自適當四氫聯吡
A ¥ 啶（按實例606-609中所述獲得）開始，以13-57%產率製成：-
cf3 實例 R 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 611 3-氟基吡啶-4-基 δ 1.79 (2Η, m), 1.91 (2H, m), 3.21 (3H, m), 4.44 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.38 (1H, d), 8.51 (1H, d) 367 612 5-氣基p比σ定-3·基 δ 1.75-1.79 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.98-3.17 (3H, m), 4.43-4.46 (2H, m)，7.66-7.72 (2H, m), 8.26 (1H, d), 8.43 (2H, m) 367 613 5-(乙氧羰基） 叶匕唆_3_基 δ 1.34 (3H, t), 1.78-1.82 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.08-3.17 (3H, m), 4.36 (2H, q), 4.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.16 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.79 (1H, m), 8.96 (1H, m) 462 [1] 136689 -401 - 200927121 614 5-氟基-6-甲氧基 δ 1.70-1.74 (2Η, m), 1.90 397 吡啶-3-基 (2H, m), 2.92 (1H, m), 3.08-3.14 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.43 (2H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 7.91 (1H, m), 8.25 (1H, d) [1]經债測為與在質譜測定中作為溶劑使用之乙腈之加 成物 實例615 4-[1_[3-(三氧甲基）0,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基] 苯胺之製備
將DIPEA (1.631毫升’ 9.36毫莫耳）添加至DMF (30毫升）中 之6-氣基-3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（1.389克，6.24 毫莫耳）與4-(六氫吡啶-4-基）苯胺（1.21克，6.86毫莫耳）内。將 所形成之〉谷液於80 C下搜摔2小時。使反應混合物蒸發至乾 0 涸，再溶於DCM中，並於矽膠上藉急驟式層析純化，溶離 梯度液為DCM中之0至3% MeOH。使純溶離份蒸發至乾酒， 獲得4-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡咬 -4-基]苯胺（1.910克，84%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.72-1.79 (2Η, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.70-2.73 (1H, m), 3.06-3.14 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.33-4.38 (2H, m), 6.65 (2H, d), 7.01 (2H, d), 7.12 (1H, d), 7.91 (1H, d) m/z = 363 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-(六氫吡啶-4-基）苯胺係按下述製 136689 •402· 200927121 成；
將TFA (5毫升）添加至DCM (5毫升）中之4-(4-胺基苯基）六 氫此咬-1-緩酸第三_丁酯（1 9克，6 87毫莫耳，CAS 内。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時，然後添加至 sex管柱中。將所要之產物使用甲醇中之21^氨，自管柱溶 離’並使溶劑蒸發至乾涸，獲得4_(六氫吡啶斗基）苯胺（121〇 克，100%)，為固體。 m/z = 177 [M+H]+. ^ 實例616 3-[1-[3·(三氟甲基）叫川三唑并[4,3-b]嗒畊·6·基]六氫吡啶-4-基] 苯胺之製備
藉由類似實例615之程序，自6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三 峻并[4,3-b]塔畊與3-(六氫吡啶-4-基）苯胺開始，以78%產率獲 ❹得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.76-1.80 (2Η, m), 2.00 (2H, m), 2.74 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.64 (2H, s), 4.34-4.39 (2H, m), 6.54-6.63 (3H, m), 7.11 (2H, m), 7.92 (1H, d) ； m/z = 363 [M+H]+. 作為起始物質使用之3-(六氫吡啶-4-基）苯胺係藉由類似 實例616，起始物質製備之程序，自4-(3-胺基苯基）六氫吡啶 -1-敌酸第三-丁酯（CAS 387827-19-2)開始，以97%產率製成。 m/z = 177 [M+H]+. 136689 -403- 200927121 實例 617-622 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自H3_(三氟曱 基）-[1，2,4]二唾并[4,3七]塔畊-6-基]六氫峨。定-4-醇（按實例412， 起始物質之製備中所述獲得）與適當羥基雜環開始，以 9-67%產率製成：_
rr°'R ❹
N=< cf3 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 617 5-氯基吡啶_3_基 δ 1.75 (2Η, m), 2.10 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.85 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.74 (1H, m), 8.25 (2H, m), 8.33 (1H, d) 399 618 5-氯基吡啶-2-基 δ 1.73-1.81 (2H, m), 2.08-2.14 (2H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 5.25-5.28 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.80-7.83 (1H, m), 8.22-8.27 (2H, m) 399 619 嘧啶-4-基 δ 1.78-1.83 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 3,51-3.58 (2H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.41 (1H, m), 6.95-6.97 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.53-8.55 (1H, m), 8.80 (1H, m) 366 620 5-溴基嘯°定-2-基 δ 1.80-1.86 (2H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 3.96-4.02 (2H, m), 5.22- 5.25 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.78 (2H, s) 444 136689 -404- 200927121 621 4-二鼠甲基p比咬 -2-基 δ 1.76-1.85 (2Η, m), 2.11-2.16 (2H, m), 3.53-3.60 (2H, m), 3.97-4.03 (2H, m), 5.37-5.41 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.33-7.34 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.46 (1H, d) 433 ' 622 4-曱基嘧啶_2-基 δ 1.78-1.82 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.53-3.59 (2H, m), 3.95-4.01 (2H, m), 5.26 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.45 (1H, d) 380 實例 623-627 〇 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自1-[3-(三氟甲 基）-[1，2,4]二唾并[4,3-b]。荅ρ井-6-基]六氫ρ比咬-4-醇（按實例412， 起始物質之製備中所述獲得）與適當酚開始，以12_29%產率 製成：-
CF, 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 623 3-CN 61.72-1.75 (2H, m), 2.08-2.13 (2H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.96-4.01 (2H, m), 4.80 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.49-7.56 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 389 624 4-CF3 δ 1.75-1.78 (2H, m), 2.09-2.11 (2H, m), 3.52-3.58 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.21 (2H, d), 7.64-7.68 (3H, m), 8.27 (1H, d) 432 625 4-F δ 1.69-1.76 (2H, m), 2.03-2.09 (2H, m), 3.49-3.55 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.62-4.65 (1H, m), 7.02-7.06 (2H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 382 136689 -405- 200927121 626 3-CF3 δ 1.73-1.78 (2Η, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.84 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 432 627 4-CN δ 1.74-1.77 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.86 (1H, m), 7.20 (2H, d), 7.65 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.26 (1H, d) 389 實例 628-629 下列化合物係藉由類似實例448 之方法’自1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 氫口比啶-4-醇（按實例412，起始物質之製備中所述獲得）與適 當氯吡啶開始，以23-48%產率製成：- 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 628 5-CN (5 1.78-1.84 (2H, m), 2.13-2.16 (2H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.97-4-03 (2H, m), 5.39-5.42 (1H, m), 7.01 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.16-8.18 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.71 (1H, d) 390 629 4-CN ^ 1.78-1.81 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.51-3.57 (2H, m), 3.98-4.02 (2H, m), 5.35 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.42-8.43 (1H, m) 390 實例 630-635
cf3 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自4-[1-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]二嗤并[4,3-13>答p井-6-基]六氫p比咬_4_基]苯甲酸與適當 胺開始，以10-90%產率製成：_ 136689 200927121
n，r1 I R2 實例 NR1R2 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 630 1 ν-^οη δ 1.76-1.86 (2Η, m), 2.03 (2Η, m), 2.84-2.90 (1Η, m), 3.08-3.17 (5H, m), 3.72-3.90 (4H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.94 (1H, d) 449 631 δ 1.77-1.84 (6H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.54-2.57 (4H, m), 2.70 (2H, m), 2.89 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 6.79 (1H, t), 7.13 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.94 (1H, d) 488 632 CT δ 1.81 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.43 (4H, m), 2.87 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.48-3.78 (4H, m), 4.39 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.26 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.94 (1H, d) 474 633 Η δ 1.76-1.87 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.87-2.93 (1H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.56 (2H, m), 3.63-3.67 (2H, m), 4.38-4.41 (2H, m), 6.48 (1H, t), 7.14 (1H, d), 7.29 (2H, d), 7.75 (2H, d), 7.95 (1H, d) 449 634 NMe2 δ 1.79-1.86 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.85 (1H, s), 2.98-317 (8H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.24 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.94 (1H, d) 419 635 Νθ δ 1.79-1.83 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.10-3.17 (2H, m), 3.69 (8H, m), 4.37-4.41 (2H, m), 7.13 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.95 (1H, d) 461 實例 636-642 136689 -407- 200927121 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自4-[1-[3-(三氟甲 基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲酸與適當 胺開始，以5-85%產率製成：-
CF 實例 NR1R2 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 636 Oh δ 1.68-1.78 (2Η, m), 1.92-1.97 (2Η, m), 2.65 (4Η, m), 2.89-2.97 (1Η, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 4.47 (2H, m), 7.38 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.81 (2H, d), 8.26 (1H, d) 460 637 NHEt δ 1.14 (3H, t), 1.68-1.79 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 4.44 (2H, d), 7.36 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.25 (1H, d), 8.36 (1H, t), (2H被水遮蔽） 419 638 Η δ 1.74 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.94 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.40 (2H, m), 3.60 (4H, m), 4.44 (2H, m), 7.37 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.26 (1H，d), 8.33 (1H，t)，（2H 被水遮蔽， 4H被DMSO遮蔽） 504 639 ^ 9 δ 1.72-1.79 (2Η, m), 1.87-1.94 (4Η, m), 2.16-2.20 (2H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.33-3.43 (6H, m), 4.44 (2H, d), 7.37 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.75 (2H, d), 8.25 (1H, d), 8.43 (1H, t) 502 640 (5 1.72-1.78 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.96 (1H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 4.42-4.46 (4H, m), 6.14 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.83 (2H, d), 8.26 (1H, d), 8.97 (1H, t) 486 136689 -408 - 200927121 641 Nr^ 5 1.54-1.78 (6H, m), 1.92 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.81 (2H, m), 2.91-2.98 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.72-3.76 (1H, m), 4.44 (2H, m), 7.36 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.79 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.25 (1H, d) 488 642 δ 1.74 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.32-2.48 (10H, m), 2.94 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.36 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.77 (2H, d), 8.27 (2H, m) 517 實例 643-652 〇 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自3-[1-[3-(三氟甲 基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲酸與適當 胺開始，以16-73%產率製成：-
cf3 實例 NR1R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 643 1 n-^oh δ 1.69-1.77 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.49-3.61 (4H, m), 4.43 (2H, m), 4.75 (1H, t), 7.23-7.24 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 449 644 N^o δ 1.64-1.71 (4H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.46-2.49 (4H, m), 2.56 (2H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.35-3.39 (2H, m), 4.45 (2H, m), 7.37-7.44 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.38 (1H, t) 488 136689 -409- 200927121 645 δ 1.73 (2Η, m), 1.93 (2Η, m), 2.19 (3Η, s), 2.30 (4Η, m), 2.94 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.33-3.66 (4H, m), 4.43 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.27 (1H, s), 7.38 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 474 646 CNH δ 1.68-1.78 (2H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.69 (4H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.44-3.52 (4H, m), 4.43 (2H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 460 647 NMe2 δ 1.68-1.79 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.88-2.97 (7H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 4.42-4.45 (2H, m), 7.22-7.25 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.34-7.39 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 419 648 ο° δ 1.69-1.78 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.90-2.96 (1H, m), 3.10-3.16 (2H, m), 3.60 (8H, m), 4.43 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 461 649 NHMe δ 1.75 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.78 (3H, d), 2.94 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.45 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.38 (1H, m) 405 650 Ν0〇 δ 1.75 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.44 (6H, m), 2.95 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.38 (2H, m), 3.57 (4H, m), 4.46 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, t) 504 651 Νγ-ι δ 1.58 (2H, m), 1.76 (4H, m), 1.94 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.77 (2H, m), 2.94 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.73 (1H, m), 4.46 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.18 (1H, d), 8.26 (1H, d) 488 136689 -410- 200927121 652 δ 1.75 (2Η, m), 1.94 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (4H, m), 2.43 (4H, m), 517 2.56 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.36 (2H, m), 4.45 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.73 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.33 (1H, t) 作為起始物質使用之3-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯曱酸係按下述製成：- 3-㈣啶-4-基）苯甲酸乙酯之製備 藉由類似實例605之程序，自4-溴基吡啶鹽酸鹽與3_(乙氧 〇 羰基）苯基二羥基硼烷開始，以92%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz，DMSO-d6) 5 1.37 (3H，t)，4.38 (2H，q)，7.71 (1H， m), 7.76 (2H, d), 8.08 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.69 (2H, d) ； mix = 228 [M+H]+. 3-(六氫吡啶-4-基）苯甲酸乙酯之製備 將異丙醇（50毫升）與水（5毫升）之混合物中之3_(v比唆_4_ 基）本甲酸乙醋（1.46克’ 6.42毫莫耳）、5%把/碳（5〇%潤濕） (0.301克’ 0.07宅莫耳）及擦棟酸卓水合物(0.601克，2.86毫莫 © 耳）於氫大氣下，在20大氣壓及70。(：下攪拌15小時。使反應 物冷卻至室溫，藉過濾移除觸媒’並蒸發溶劑，獲得粗產 物’使其藉離子交換層析法，使用SCX管柱純化。將所要 之產物使用甲醇中之2M氨，自管柱溶離，獲得3(六氫吡啶 -4-基）苯曱酸乙酯（1.190克，79%)，為液體。 m/z = 275 [M+H]+ (乙腈加成物）。 3-[1-(3•(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊各基）六氫吡啶_4基】 苯甲酸乙酯之製備 136689 -411 - 200927121 將3-(六氫吡啶-4-基）笨曱酸乙酯（U95克，5.12毫莫耳）添加 至DMA (10毫升）中之6-氯基-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊（1克，4.49毫莫耳）與DIPEA (1.174毫升，6.74毫莫耳）内。 將所形成之溶液在125°C下攪拌2小時。使反應混合物蒸發 至乾涸，再溶於DCM中，並藉急驟式矽膠層析純化，以異 己烷中之50% EtOAc溶離。使純溶離份蒸發至乾涸，獲得米 黃色固體，將其以醚研製，獲得3-[1-(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基）六氫吡啶-4-基]苯曱酸乙酯（0.805克， ® 42.7%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (3Η, t), 1.74 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.99 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.32 (2H, q), 4.44 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d) ； m/z = 420 [M+H]+. 3-[l_[3-(三氟甲基）[1A4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4·基] 苯甲酸之製備 藉由類似實例512 ’起始物質製備之程序，自3-[1-[3-(三氟 ©曱基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫p比啶-4-基]苯甲酸乙酯 開始，以100%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.79 (2Η, m), 1.94 (2H, m), 2.95-3.01 (1H, m), 3.14 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.45 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.67 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, m), 7.84 (1H, m), 8.25 (1H, d), 12.78 (1H, s),m/z = 392 [M+H]+. 實例 653_654 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-醇（按實例412， 136689 -412- 200927121 起始物質之製備中所述獲得）與適當酚開始，以25_37%產率
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 653 2-CF3 δ 1.81 (2Η, m), 2.08 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.94 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.64 (3H, m), 8.26 (1H, d) 432 654 2-CN δ 1.82 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.65 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.94 (1H, m), 7,12 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.68 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.27 (1H, d) 389 實例655 N-[3-[l-[3-(二氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4^3-b]塔畊_6_基]六氫p比啶·4· 基]苯基]乙醢胺之製備
Λ Η 將DIPEA (123微升，0.70毫莫耳）添加至！)!^ (2毫升）中之 3-[1-(3-(三氟甲基Hi，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六氫吡啶斗基] 苯胺（按實例616中所述獲得）（85毫克，〇·23毫莫耳）、醋酸（16 微升，0.28毫莫耳）及HATU(l〇7毫克，0.28毫莫耳）内。將所 形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時，接著藉預備 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 "矽膠，19 毫米直 徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨）與乙腈之漸降極性 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾 136689 413· 200927121 涸，獲得]^-[3-[1-[3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六 氫吡啶-4-基]苯基]乙醯胺（89毫克，94%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2Η, m), 1.91 (2H, m), 2.02 (3H, s), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.84 (1H, s), m/z = 405 [M+H]+. 實例 656-658 下列化合物係藉由類似實例655之方法，自3-[l-[3-(三氟曱 ® 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯胺與適當羧 酸開始，以71-86%產率製成：-
實例 NHCOR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 656 0 ΗΝ^γ^ kN、 δ 1.68 (6H, m), 1.88 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.25 (1H, m), 2.83 (3H, m), 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.77 (1H, s) 488 657 HN 人^〇、 δ 61.67 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.43 (2H, m), 6.99 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.53 (1H, m), 7.59 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.64 (1H, s) 435 136689 414- 200927121 658 HN人广^ δ 1.66 (6Η, m), 1.91 (2Η, m), 2.58 (1H, m), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.80 (1H, s) 475 實例659 4-(4-曱基六氫吡畊_ι·基(三氟甲基）^,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氩吡啶·4·基]苯基]丁醯胺之製備
將1-曱基六氫吡畊（152微升，1.37毫莫耳）添加至THF (2毫 升）與DMA (0.5毫升）之混合物中之4-氯-N-[3-[l-[3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯基]丁醯胺 (160毫克，0.343毫莫耳）與碘化鈉（10毫克，0.069毫莫耳）内。 將所形成之溶液在6(TC下加熱16小時，然後冷卻，並蒸發， 而得粗產物，使其在矽膠上藉急驟式層析純化，以甲酵中 之0-10% 2M氨在DCM内之梯度液溶離。蒸發溶劑，接著， 將所形成之膠質以醚研製，且過濾沉澱物，及乾燥，獲得 4-(4-曱基六氫吡啩小基）-Ν-[3-[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯基]丁醯胺（87毫克，48%)， 為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.60-1.76 (4Η, m), 1.91 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.25-2.35 (12H, m), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.21 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, 136689 -415- 200927121 d)，9.77 (1H，s) ; πι/ζ = 531 [M+H]+. 作為起始物質使用之4_氣A-PHH(三氟甲基）^4]三唑 并[4,3-b]嗒畊_6_基]六氫吡啶_4_基]苯基]丁醯胺係按下述製 成：- 於氮氣下，將氯化4-氯基丁醯（175毫克，124毫莫耳）在 DCM (2毫升）中之溶液逐滴添加至3_[H3 (三氟甲基）[12 4]三 唑并[4,3七]嗒畊_6_基]六氫吡啶-4-基]苯胺（按實例616中所述 獲知·）（375耄克，1.03毫莫耳）與p比咬（164毫克，2 〇7毫莫耳） 在DCM (3毫升）中之經撥拌懸浮液内。將所形成之溶液於環 境溫度下攪拌16小時。以DCM (5毫升）稀釋反應混合物，以 飽和碳酸氫鈉（10毫升）洗滌，脫水乾燥，及使溶劑蒸發成 !色膠質，將其以醚研製，獲得4_氣_Ν_[3_[ι_[3_(三氟曱 基）-[1’2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基]苯基]丁醯胺 (480毫克，99%)，為固體。 m/z = 467 [M+H]+. 實例 660-661
下列化合物係藉由類似實例659之方法，自4_氣 (三氣甲基Hl，2,4]三唑并[4,3孙荅P井·6_基]六氫吡啶冰基]苯基] 丁酿胺與適當胺開始，以5-34%產率製成：_ 136689 -416- 200927121 實例 NR1R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 660 〇 δ 1.66 (2H, m), 1.85-1.95 (8H, m), 2.40 (2H, t), 2.85 (1H, m), 2.98-3.19 (8H, m), 4.43 (2H, m), 6.97 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.90 (1H, s) 502 661 α δ 1.61-1.77 (4H, m), 1.86 (2H, m), 2.27-2.40 (8H, m), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.59 (4H, m), 4.45 (2H, m), 6.92 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.69 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.78 (1H, s) 518 實例662 4-甲氧基-Ν-[3·[1·(3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六 氫吡啶-4_基]苯基]丁醯胺之製備
藉由類似實例655之程序，自3-[1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔井-6-基]六氫吡啶_4_基]苯胺與4-曱氧基丁酸開始， 以68%產率獲得。 ❹ 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2Η, m), 1.80 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.34 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.94 (1H, d), 7.22 (1H, m), 7.42 (1H, d), 7.53 (1H, s), 7.67 (1H, d)> 8.25 (1H, d), 9.81 (1H, s) ； m/z = 463 [M+H]+. 作為起始物質使用之4_甲氧基丁酸係按下述製成：-將氫氧化鋰單水合物（0.381克，9.08毫莫耳）添加至MeOH (20毫升）與水⑽毫升）之混合物中之4曱氧基丁酸甲酯 克’ 7.57毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在50°C下攪拌16小 136689 -417- 200927121 時。使反應物冷卻至室溫，蒸發MeOH，並將含水殘留物以 水（50毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 50毫升）洗滌。然後，以1M 檸檬酸使水層酸化至pH 4，並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。使 合併之萃液以MgS04脫水乾燥，及蒸發溶劑，而得4-甲氧基 丁酸（0.709克，79%)，為液體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.91 (2Η, m), 2.46 (2H, t), 3.34 (3H, s), 3.44 (2H, t), 10.92 (1H, br s). 實例 663-665 下列化合物係藉由類似實例655之方法，自4-[l-[3-(三氟甲 基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒啩-6-基]六氫吡啶-4-基]苯胺（按實例 615中所述獲得）與適當羧酸開始，以22-68%產率製成：-
實例 NHCOR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 663 0 HN 人 δ 1.60-1.75 (6H, m), 1.88 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.26 (1H, m), 2.83 (3H, m), 3.10 (2H, m), 4.41 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.52 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.75 (1H, s) 488 664 HN 义^〇、 δ 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.98 (2H, s), 4.42 (2H, m), 7.21 (2H, d), 7.58 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.66 (1H, s) 435 136689 -418. 200927121 665 δ 1.67 (6Η, m), 1.89 (2H, m), 2.82 475 Li (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.41 (2H, m), 7.19 (2H, d), 7.53 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d)，9.79 (1H，s)，（1H 被 DMSO 遮蔽） 實例 666-668 下列化合物係藉由類似實例659之方法，自4-氣-N-[4-[l-(3-(二氣甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基）六氫吡啶-4-基]苯基] 丁醢胺與適當胺開始’以27-68%產率製成：_ Η
CF, 實例 NR1R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 666 cr <5 1.62-1.76 (4H, m), 1.88 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.26-2.37 (12H, m), 2.81 (1H, m), 3.11 (2H, m), 4.41 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.76 (1H, s) 531 667 N〇 (5 1.62-1.79 (8H, m), 1.89 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.82 (1H, m), 3.11 (2H, m), 4.42 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.80 (1H, s) 502 668 o δ 1.62-1.78 (4H, m), 1.89 (2H, m), 2.27-2.40 (8H, m), 2.82 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.56 (4H, m), 4.41 (2H, m), 7.19 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.78 (1H, s) 518 作為起始物質使用之4-氣-Ν-κυκ三氟曱基三唑 并[4’3-b]。荅_ -6-基）六氫吡啶_4_基]苯基]丁醯胺係藉由類似實 例659 ’起始物質製備之程序，自‘[jo(三氟甲基）[^4]三唑 136689 -419- 200927121 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯胺（按實例615中所述獲 得）開始，以80%產率獲得。 m/z = 467 [M+H]+. 實例669
CFS 0 藉由類似實例655之程序，自4·[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶斗基]苯胺（按實例615中所述獲 得）與4-甲氧基丁酸（按實例662，起始物質之製備中所述獲 得）開始，以38%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMS〇-d6) 5 1>68 (2H, m), L8〇 (2H, m)> L89 (2H> m), 2.34 (2H, t), 2.82 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.24 (3H, s), 3.35 (2H, t), 4.41 (2H, m), 7.18 (2H, d), 7.51 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.80 (1H, s) ； m/z = 463 [M+H]+. q 實例 670-684 下列化合物係藉由類似實例513之方法，自3 [i [3 (三氟 基）叫啦唾并[4,3七則冬基]六氫吨以基]紛與適當醇開 始’以Π-64%產率製成：_
cf3 136689 -420- 200927121 實例 OR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 670 i (5 1.71 (2H, m), 1.85 (4H, m), 2.14 (6H, s), 2.35 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.76 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 449 671 〇v^O δ 1.66-1.77 (6H, m), 1.90 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.85 (3H, m), 3.11 (2H, m), 4.07 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d) 461 672 k/NH δ 1.72 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.38 (4H, m), 2.65 (6H, m), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.77 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 476 673 广 IJIH 5 1.71 (2H, m), 1.86 (4H, m), 2.29 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.67 (4H, m), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.76 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 490 674 <5 1.72 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.11 (2H, m), 4.42 (2H, m), 5.12 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.85-6.94 (3H, m), 7.24 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 459 675 δ 1.71 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.21 (6H, s), 2.61 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 435 676 〇0〇 5 1.71 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.57 (4H, m), 4.07 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d) 477 136689 -421 - 200927121 677 δ 1.65-1.76 (4H, m), 1.88-2.01 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.86 (3H, m), 3.10 (2H, m), 4.44 (3H, m), 6.83 (3H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d)，（2H 被 DMSO 遮蔽） 461 678 一σ 5 1.71 (2H, m), 1.87 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.25-2.42 (10H, m), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.76 (1H, m), 6.83 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d) 504 679 δ 1.72 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.11 (2H, m), 4.43 (2H, m), 5.22 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.89 (2H, m), 6.95 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.94 (1H, d) 445 680 。乂' δ 1.72 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.11 (2H, m), 4.43 (2H, m), 5.17 (2H, s), 6.89 (2H, m), 6.94 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 8.40 (1H, s) 445 681 Ln、 δ 1.72 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.30 (4H, m), 2.47 (4H, m), 2.66 (2H, t), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.05 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.77 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 490 682 UN δ 1.71 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.81-2.88 (3H, m), 3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.07 (2H, t), 4.42 (2H, m), 6.79 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 472 683 〇J^° 5 1.72 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.86 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.43 (2H, m), 5.16 (2H, s), 6.36 (1H, d), 6.90 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 458 136689 -422- 200927121 684 δ 1.72 (2Η, m), 1.90 (2H, m), 2.84 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.65 (2H, m), 4.08 (2H, m), 4.42 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.85 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 422 作為起始物質使用之3-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶斗基]酚係按下述製成：-3-[1·[3-(三氟甲基）·[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6·基]·1，2,3,6-四氫吡 啶-4-基]酚之製備
藉由類似實例605之程序，自三氟甲烷磺酸1-[3-(三氟甲 A 基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]嗒畊-6-基]-1，2,3,6-四氫？比咬-4-基酯與3-羥苯基二羥基硼烷開始，以72%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (2Η, m), 3.88 (2H, m), 4.25 (2H, m), 6.24 (1H, m), 6.70 (1H, m), 6.86 (1H, m), 6.92 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.67 (1H, d), 8.29 (1H, d), 9.38 (1H, s) ； m/z = 362 [M+H]+. 3-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-1)]嗒畊-6.基]六氫吡啶-4-基] 酚之製備 φ 藉由類似實例61〇之程序，自3-[1-[3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑 并[4,3-b>答ρ井-6-基]-1，2,3,6-四氫ρ比唆-4-基]盼開始，以73%產率 獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.71 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 4.39-4.42 (2H, m), 6.59-6.70 (3H, m), 7.09 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.24 (1H, s) ； m/z = 364 [M+H]+. 實例 685-707 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自三氟甲 136689 -423- 200927121 基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]苯甲酸 與適當胺開始，以31-95%產率製成：-
實例 NR1R2 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 685 1 n^oh δ 1.74 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.96 (3H, m), 3.46-3.65 (6H, m), 3.97 (2H, m), 4.75 (2H, m), 6.96 (1H, m), 7.05 (2H, m), 7.34 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 465 686 Nv^o δ 1.66-1.80 (6H, m), 2.10 (2H, m), 2.48 (4H, m), 2.57 (2H, t), 3.38 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39 (1H, t) 504 687 cr δ 1.74 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.37-2.47 (4H, m), 3.37-3.70 (6H, m), 3.97 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 490 688 0NH 5 1.73 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.60-2.75 (4H, m), 3.28 (2H, m), 3.54 (4H, m), 3.98 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.92 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 476 689 δ 1.76 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.44 (4H, m), 3.57 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.48 (1H, t) 465 136689 •424- 200927121 690 NMe2 δ 1.73 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.53 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4,75 (1H, m), 6.95 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.07 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 435 691 n〇-〇h δ 1.70-1.97 (4H, m), 2.08 (2H, m), 3.39 (1H, m), 3.55 (5H, m), 3.96 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 692 o δ 1.69-1.89 (6H, m), 2.08 (2H, m), 3.37 (2H, m), 3.47 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.35 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 461 693 N〇 δ 1.74 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.32-3.67 (10H, m), 3.97 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.09 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 694 NHMe δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.79 (3H, d), 3.56 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.16 (1H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39 (1H, q) 421 695 NHEt δ 1.13 (3H, t), 1.75 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.42 (1H, t) 435 696 H 1 δ 1.76 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.45 (2H, t), 3.37 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.36 (1H, t) 478 697 n^oh δ 1.76 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.55 (4H, m), 3.96 (2H, m), 4.70 (1H, t), 4.76 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39 (1H, t) 451 136689 •425- 200927121 698 N0〇 δ 1.76 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.45 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.57 (6H, m), 3.96 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.41 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H，d), 8.38 (1H，t)，（2H 被 DMSO 遮蔽） 520 699 1 δ 1.74 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.95 (3H, m), 3.21 (2H, m), 3.33-3.62 (7H, m), 3.97 (2H, m), 4.74 (1H, m), 6.94 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 479 700 nO'"oh δ 1.70-1.96 (4H, m), 2.08 (2H, m), 3.38 (1H, m), 3.54 (5H, m), 3.97 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.76 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.08 (3H, m), 7.36 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d) 477 701 δ 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.19 (2H, m), 3.39 (6H, m), 3.56 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.39 (3H, m), 7.66 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.47 (1H, t) 518 702 δ 1.76 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.57 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.46 (2H, d), 4.76 (1H, m), 6.16 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 9.03 (1H, t) 502 703 δ 1.60 (2H, m), 1.76 (4H, m), 1.97 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.79 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.26 (1H, d) 504 704 Ln、 δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.40-2.51 (10H, m), 3.38 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.40 (3H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, t) 533 136689 -426· 200927121 705 Η <5 1.75 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.31 (2H, t), 4.74 (1H, m), 6.23 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.39 (3H, m), 7.46 (1H, m), 7.66 (1H, d), 7.70 (1H, m), 8.27 (1H, d), 8.53 (1H, t) 501 706 KJO δ 1.76 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.79 (3H, s), 3.96 (2H, m), 4.41 (2H, d), 4.76 (1H, m), 6.13 (1H, d), 7.17 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.58 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.85 (1H, t) 501 707 SJD> δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.57 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.38 (2H, d), 4.76 (1H, m), 7.18 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d), 7.97 (1H, s), 8.26 (1H, d), 8.32 (1H, s), 8.90 (1H, t) 488 作為起始物質使用之3-[[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 塔畊-6-基]六氫吡啶-4-基]氧基]苯甲酸係藉由類似實例412， 起始物質製備之方法，自1-[3-(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-醇與4-羥基苯曱酸曱酯開始，以2個步 驟製成，38%總產率。 ® 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.78 (2Η, m), 2.06-2.11 (2Η, m), 3.54-3.60 (2H, m), 3.93-3.99 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.27-7,30 (1H, m), 7.44 (1H, m), 7.51-7.57 (2H, m), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 12.97 (1H, s) ; m/z = 408 [M+H]+. 實例708 2-(4-甲基六氫吡畊-1-基）·Ν-[4-[1-[3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶·4·基]苯基]乙醯胺之製備 136689 -427- 200927121 rV〇.
將1-曱基六氳吡畊（140微升，1.27毫莫耳）添加至THF (2毫 升）與DMA (0.5毫升）之混合物中之2-氣-N-[4-[l-(3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三"坐并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫峨咬-4-基]苯基]乙醯胺 (139毫克’ 0.317毫莫耳）與埃化鈉（1〇毫克，0.063毫莫耳）内。 將所形成之溶液在60°C下加熱2小時，然後冷卻，並蒸發， ® 而得粗產物，使其藉預備之HPLC純化（WatersXBridgePrepC18 OBD管柱’ 5 β矽膠，19毫米直徑，1〇〇毫米長度），使用水 (含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，獲得2_(4_曱基六氫p比畊小 基）-N-[4-[l-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 咬-4-基]苯基]乙醯胺（111毫克，7〇%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) δ 1.68 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.17 (3H, Q s>^ 237 (4¾ m), 2.83 (1H, m), 3.11 (4H, m), 4.42 (2H, m), 7,21 (2H, d), 7.54 (2H, d)，7’66 (1H’ d)，8.24 (1H，d)，9.58 (1H，S)，（4H 被 DMSO 遮 蔽）；m/z = 503 [M+H]+. 作為起始物質使用之2·氯_N_[4_[H3_(三氟曱基）[12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶冰基]苯基]乙醯胺係按下述製 成·- 於氮氣下，將氣化氣乙醯（14〇毫克，124毫莫耳）在(2 毫升）中之溶液逐滴添加至4·[Η3·(三氟甲基）[12,4]三唑并 [4’3-b>荅呼各基]六纟ρ比咬+基]苯胺（按實例615中所述獲得） 136689 -428- 200927121 (375毫克’ 1.03毫莫耳）與吡啶（164毫克，2.〇7毫莫耳）在dcm (3毫升）中之經攪拌懸浮液内。將所形成之溶液於環境溫度 下攪拌2小時。藉過濾收集所形成之沉澱物，以DCM (2毫升） 洗滌’及在真空下乾燥，獲得2_氯(三氟甲基）^,2 4] 三嗤并[4’3-b]塔畊各基]六氫吡啶-4-基]苯基]乙醯胺（418毫 克，92%)，為固體。 m/z - 439 [M+H]+. 實例 709-710
下列化合物係藉由類似實例708之方法，自2-氣 -N-[4-[l-(3-(三氟甲基）-[1,2,4]三唑并[4,3-b]»荅畊-6-基]六氫吡咬 -4-基]苯基]乙醯胺與適當胺開始，以41-61%產率製成：- Η
cf3 實例 NHC0R 1H NMR (399.9 MHz, DMS0-d6) m/z [M+H]+ 709 hnXn〇 δ 1.63-1.76 (6H, m), 1.89 (2H, m), 2.59 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.42 (2H, m), 7.20 (2H, d), 7.56 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 9.60 (1H, s) 474 710 hAO δ 1.68 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.83 (1H, m), 3.11 (4H, m), 3.64 (4H, m), 4.42 (2H, m), 7.21 (2H, d), 7.55 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.64 (1H, s) 490 實例 711-713 下列化合物係藉由類似實例708之方法，自2-氣_Ν-[3-[1-(3- 136689 -429- 200927121 (三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯基] 乙醯胺與適當胺開始，以26-33%產率製成：-
實例 NHCOR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 711 δ 1.68 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.37 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.12 (4H, m), 4.43 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.58 (1H, s), (4H被DMSO遮蔽） 503 712 HN-^ δ 1.63-1.77 (6H, m), 1.92 (2H, m), 2.58 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.22 (2H, s), 4.43 (2H, m), 6.97 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7.53 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.59 (1H, s) 474 713 δ 1.68 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.56 (4H, m), 2.85 (1H, m), 3.13 (4H, m), 3.64 (4H, m), 4.43 (2H, m), 6.98 (1H, m), 7.24 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d), 9.64 (1H, s), (4H被DMSO部份遮蔽） 490 作為起始物質使用之2-氣-N-[3-[l-(3-(三氟曱基）-[1,2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯基]乙醯胺係藉由類似實 例708，起始物質製備之方法，自3-[1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒啩-6-基]六氫吡啶-4-基]苯胺（按實例616中所述獲 得）與氯化氣乙醯開始，以100%產率製成。 m/z = 439 [M+H]+. 實例 714-723 136689 -430- 200927121 下列化合物係藉由類似實例447之方法，自三氣曱 基）[1’2’4]_也并[4’3抑荅_ _6_基]六氫吨咬*醇（按實例， 起始物質之製備中所述獲得）與適當羥基雜環開始，以 15-48%產率製成：
rv0、R 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 714 5_氣基嘧啶-2-基 δ 1.82 (2Η, m), 2.14 (2H, m), 3.55 (2H, m), 3.99 (2H, m), 5.24 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.73 (2H, s) 400 715 2_氣基吡啶-3-基 δ 1.81 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.89 (2H, m), 4.88 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.75 (1H, m), 8.01 (1H, m), 8.26 (1H, d) 399 716 氣基吡啶_2_基 δ 1.78 (2H, m), 2.12 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.97 (2H, m), 5.24 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.78 (1H, m), 8.26 (1H, d) 399 717 2-溴基吡啶_3_基 [ δ 1.83 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.85 (2H, m), 4.90 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.67 (2H, m), 8.00 (1H, m), 8.27 (1H, d) 443 718 吡啶-3-基 --- δ 1.75 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.98 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.19 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.35 (1H, m) 365
CF, 136689 •431 - 200927121 Ο ❹ 719 52三基氣甲^ 720 723 6-氯基吡啶-3_基 呲啶-2-基 5-溴基tr比咬j 基 臭基吼。定-2-基 實例 724-725 5 1.81 (2H, m), 2.14 (2H, m), 3.55 (2H, m), 4,00 (2H, m), 5.40 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.07 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.59 (1H, m) δ 1.74 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.78 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.26 (1H, d) δ 1.76 (2H, m), 2.11 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.99 (2H, m), 5.26 (1H, m), 6.84 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.91 (1H, m), 8.26 (1H, d), 8.30 (1H, d) δ 1.74 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.99 (2H, m), 4.85 (1H, m), 7.65 (1H, d), 7.85 (1H, m), 8.25-8.36 (3H, m) δ 1.82 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.67 (2H, m), 3.89 (2H, m), 5.40 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.05 (1H, m), 8.18 (1H, m), 8.26 (1H, d) 433 399 443 443 443 下列化°物係藉由類似實例447之方法’自i_[3_(三氣甲 基）-[1，2,4]二嗤并[4,3-b]塔井_6_基]六氫p比D定冰醇（按實例412， 起始物質之製備中所述獲得）與適當酚開始，以18_26%產率 製成
nKcf, -432· 136689 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 724 4-C1 δ 1.72 (2Η, m), 2.07 (2H, m), 3.52 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.68 (1H, m), 7.05 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 398 725 3-C1 δ 1.72 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.96 (2H, m), 4.75 (1H, m), 7.00 (2H, m), 7.12 (1H, m), 7.32 (1H, m), 7.64 (1H, d), 8.25 (1H, d) 398 實例 726-736 下列化合物係藉由類似實例513之方法，自4-[1-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]酚與適當醇開 始，以7-51%產率製成：-
實例 OR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 726 δ 1.66 (2H, m), 1.79-1.91 (4H, m), 2.14 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.96 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 449 727 ^nh δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.39 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.68 (4H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 476 728 广 IJ1H δ 1.66 (2H, m), 1.85 (4H, m), 2.38 (6H, m), 2,78-2.84 (5H, m), 3.10 (2H, m), 3.97 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 490 136689 -433 - 200927121 729 。^!。 5 1.67 (2Η, m), 1.88 (2Η, m), 2.41 (3H, s), 2.82 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.41 (2H, m), 5.11 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.95 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 459 730 δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.61 (2H, t), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 435 731 °^〇 δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.47 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.58 (4H, m), 4.06 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 477 732 δ 1.66 (2H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.25-2.42 (10H, m), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.96 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.85 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 504 733 〇J^° δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.41 (2H, m), 5.20 (2H, s), 6.68 (1H, d), 6.97 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.94 (1H, d) 445 734 〇Ji> δ 1.67 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.82 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.41 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.97 (2H, d), 7.20 (2H, d), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d), 8.40 (1H, s) 445 735 δ 1.66 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.31 (4H, m), 2.46 (4H, m), 2.66 (2H, t), 2.81 (1H, m), 3.10 (2H, m), 4.03 (2H, t), 4.41 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 490 136689 434· 200927121 736 δ 1.68 (2Η, m), 1.89 (2H, m), 2.82 458 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.83 (3H, s), 4.42 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.36 (1H, d), 6.99 (2H, d), 7.21 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) 實例737 2-[3-[1·[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4· 基]苯氧基]乙醇之製備
於氮氣下’將DIAD (0.081毫升，0.41毫莫耳）逐滴添加至 THF (3毫升）中之3-[1-[3-(三氟曱基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6- 基]六氫p比咬-4-基]酴（按實例670，起始物質之製備中所述獲 得）（125毫克，〇_34毫莫耳）、三苯膦（108毫克，〇.41毫莫耳） 及2-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）乙醇（60.4毫克，0.41毫莫耳）内。 將所形成之混合物於環境溫度下攪拌4小時，然後添加至 SCX管柱中。將粗產物使用甲醇中之2河氨，自管柱溶離， ® 並蒸發溶劑。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度 液為異己烷中之80至100% EtOAc。使含有產物之溶離份蒸 發’接著藉預備之HPLC進一步純化（Waters XBridge prep α8 OBD管柱，5 /ζ矽膠’ 19毫米直徑，1〇〇毫米長度），使用水 (含有1%氨）與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有 所要化合物之溶離份蒸發至乾涸，而得(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6_基）六氫吡啶基）苯氧基）乙醇 (74毫克，53%)，為固體。 136689 -435· 200927121 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.71 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.85 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.98 (2H, t), 4.42 (2H, m), 4.80 (1H, t), 6.78 (1H, m), 6.84 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.66 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z =408 [M+H]+. 實例 738-741 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自4-[l-[3-(三氟甲 基）[1,2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲酸與適當 胺開始，以78-89%產率製成：-
實例 NR1R2 1H NMR (399.1 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 738 n〇-〇h δ 1.68-1.95 (6H, m), 2.93 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.33-3.42 (1H, m), 3.47-3.62 (3H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4,44 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 461 739 nO"0H δ 1.68-1.96 (6H, m), 2.93 (1H, m), 3.13 (2H, m), 3.35-3.42 (1H, m), 3.47-3.62 (3H, m), 4.22-4.32 (1H, m), 4.44 (2H, m), 4.88-4.98 (1H, m), 7.34 (2H, d), 7.46 (2H, m), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) 461 740 α0Η δ (373K) 1.38 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1.97 (2H, m), 3.18 (4H, m), 3.75 (3H, m), 4.39 (3H, m), 7.31 (4H, m), 7.56 (1H, d), 8.14 (1H, d) 475 136689 -436- 200927121 741
Nv^S02Me (5 1.73 (2H, m), 1,94 (2H, m), 2.90-3.17 (9H,m), 3.48 (2H, t), 3.85 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.36 (4H, s), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d)
實例 742-752 下列化合物係藉由類似實例512之方法，自4-[4-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]苯曱酸與適當 胺開始，以39-84%產率製成：-
實例 NR1R2 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 742 CNH δ 2.67 (4H, m), 3.41 (8H, m), 3.78 (4H, m), 7.02 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 461 743 1 n^oh δ 2.98 (3H, s), 3.41 (6H, m), 3.55 (2H, m), 3.78 (4H, m), 4.79 (1H, t), 7.02 (2H, d), 7.35 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 450 744 cr ‘ δ 2.20 (3H, s), 2.30 (4H, m), 3.42 (4H, m), 3.49 (4H, m), 3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.31 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 475 745 Η ά 3.27 (3H, s), 3.39-3.47 (8H, m), 3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.69 (1H, d), 7.78 (2H, d), 8.27 (1H, t), 8.31 (1H, d) 450 746 NMe2 δ 2.97 (6H, s), 3.42 (4H, m), 3.78 (4H, m), 7.02 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 420 136689 -437- 200927121 747 ν〇-〇η δ 1.77-1,95 (2Η, m), 3.29 (1Η, m), 3.42-3.66 (7H, m), 3.78 (4H, m), 4.27 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.02 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 462 748 〇 δ 1.83 (4H, m), 3.43 (8H, m), 3.78 (4H, m), 7.01 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 446 749 〇 δ 3.42 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.59 (4H, m), 3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.34 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 462 750 Ν^ο δ 2.39-2.46 (6H, m), 3.36 (2H, m), 3.46 (4H, m), 3.57 (4H, m), 3.78 (4H, m), 7.03 (2H, d), 7.69 (1H, d), 7.76 (2H, d), 8.16 (1H, t), 8.31 (1H, d) 505 751 1 5 2.97 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.41 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.78 (4H, m), 7.02 (2H, d), 7.32 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 464 752 νΟ.‘,οη δ 1.76-1.95 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.42-3.66 (7H, m), 3.78 (4H, m), 4.27 (1H, m), 4.96 (1H, m), 7.02 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.31 (1H, d) 462 作為起始物質使用之4-[4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]苯甲酸係按下述製成：-® 4-[4·[3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊-6-基]六氫吡啩·1·基] 苯曱酸乙酯之製備 將DIPEA (2.348毫升，13.48毫莫耳）添加至DMF (20毫升）中 之6-氯基-3-(三敗甲基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（2克，8.99毫莫 耳）與4-(六氫吡畊-1-基）苯曱酸乙酯（2.316克，9.89毫莫耳，CAS 80518-57-6)内。將所形成之溶液於8〇。〇下擾拌2小時。使反應 混合物冷卻至室溫，然後蒸發至乾涸，並再溶於DCM Q50 毫升）中，且以水（1〇〇毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾 136689 -438- 200927121 燥，過濾，及蒸發，而得粗產物，將其以醚研製。藉過濾 收集固體，及在真空下乾燥，獲得4_[4_[3_(三氟甲基似，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小基]苯甲酸乙酯（3·4〇克， 90%)，為固體。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ^ 1.30 (3H, t), 3.54 (4H, m), 3.79 (4H, m), 4.26 (2H, q), 7.04 (2H, d), 7.66 (1H, d), 7.83 (2H, d), 8.30 (1H, d)； m/z = 421 [M+H]+. 4-[4_[3_(三氟甲基肌2,4]三唑并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啩小基] ®苯甲酸之製備 將氫氧化鐘單水合物（0.373克，8.9〇毫莫耳）添加至Me〇H (60毫弁）與水（30毫升）之混合物中之4-[4-[3-(三氟甲基）[H4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡井-1-基]苯曱酸乙酯（3 4〇克， 8.09毫莫耳）内。將所形成之懸浮液在5〇。(：下攪拌π小時。 添加另外之氫氧化鋰單水合物（0.373克，8.90毫莫耳），使溫 度增加至65°C ’並將此懸浮液再攪拌6小時。使反應混合物 ❹ 冷卻至室溫，且蒸發MeOH。使殘留物溶於水（2〇〇毫升）中， 及過滤、。以1M檸檬酸使遽液酸化，直到沉澱作用停止，並 藉過濾收集沉澱物，以水洗滌，及在真空下乾燥，而得 4-[4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小基] 苯曱酸(3.17克，100%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (4Η, m), 3.79 (4H, m), 7.03 (2H, d)，7.67 (1H，d)，7.81 (2H，d)，8.30 (1H，d)，12.20 (1H，s) ; m/z = 393 [M+H]+. 實例753 136689 •439- 200927121 Ν·甲基-Ν_[2-(2·酮基四氮吡咯-1-基）乙基]_4·[ι·[3-(三氟曱基） [1，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊-6-基]六氩ρ比咬-4-基]苯甲酿胺之製備
於氫氣下，將N-[2-(2-酮基四氫p比嘻-1-基）乙基]_4-[1-[3-(三氣 甲基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b]。荅畊-6-基]六氫峨咬-4-基]苯甲醯胺 ❹（按實例639中所述獲得）（150毫克，〇·3〇毫莫耳）在DMF (2毫 升）中之溶液逐滴添加至氫化納（6〇% ’在礦油中）（13.16毫 克’ 0.33毫莫耳）在DMF (1毫升）中之經授拌懸浮液内。將所 形成之懸浮液於環境溫度下攪拌5分鐘，然後添加碘甲烷 (0.028毫升，0.45毫莫耳），並將混合物於環境溫度下再授拌 10分鐘。以MeOH (0.5毫升）使反應淬滅，且藉預備之HpLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 // 矽膠，19 毫米直 徑’ 1〇〇毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性 〇 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾 酒’而得N-甲基-N-[2-(2-酮基四氫吡咯_1_基）乙基]_4_[ι_[3_(三i 甲基）[1，2,4]二唾并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲醯胺 (84毫克，55%)，為固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) «5 1.67-1.94 (6H, m), 2.17 (2H, m), 2.87-2.98 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.44 (4H, m), 3.62 (2H, m), 4.44 (2H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 516 [M+H]+. 實例754 N-甲基·Ν-(2-嗎福啉4基乙基M_[1-[3_(三氟甲基似从三唑并 136689 -440- 200927121 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯甲醯胺之製備
〜nO 藉由類似實例753之方法，自N-(2-嗎福啉-4-基乙基）-4-[1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基] 苯甲醯胺（按實例638中所述獲得）開始，以74%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (2Η, m), 1.92 (2H, m), 2.14 (2H, ❹ m), 2.41 (4H, m), 2.88-2.97 (4H, m), 3.13 (2H, m), 3.43-3.59 (6H, m), 4.44 (2H, m), 7.33 (4H, m), 7.68 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 518 [M+H]+. 實例 755-758 下列化合物係藉由類似實例514之方法，自4-[4-[3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]酚與適當醇開 始，以9-24%產率製成：-
實例 OR 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 755 δ 1.70 (4H, m), 2.58 (4H, m), 2.82 (2H, m), 3.17 (4H, m), 3.76 (4H, m), 4.02 (2H, m), 6.87 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) 462 756 Xi、 (5 1.61 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.19 (5H, m), 2.64 (2H, m), 3.17 (4H, m), 3.75 (4H, m), 4.23 (1H, m), 6.87 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d) 462 136689 -441 · 200927121 757 δ 3.19 (4Η, m), 3.76 (4H, m), 5.17 (2H, s), 6.69 (1H, d), 6.97 (4H, m), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.95 (1H, d) 446 758 δ 3.19 (4H, m), 3.76 (4H, m), 5.11 (2H, s), 6.97 (4H, m), 7.31 (1H, s), 7.69 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.41 (1H, s) 446 實例 759-768 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲基）·[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開始，以 15-49%產率製成：-
實例 R 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 759 5-C1 5 2.52-2.56 (4H，m), 3.59 (2H，s)， 3.62-3.66 (4H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.32-7.36 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) 415 760 5-CF3 δ 2.53-2.57 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 3.68 (2H, s), 7.56-7.61 (4H, m), 8.26 (1H, d) 449 761 2-CF3 δ 2.54-2.58 (4H, m), 3.60-3.64 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 7.69-7.72 (1H, m), 8.27 (1H, d) 449 762 6-CF3 δ 2.57-2.61 (4H, m), 3.65-3.69 (4H, m)，3.72 (2H，s)，7.32-7.36 (1H，m)， 7.61 (1H, d), 7.64-7.67 (1H, m), 7.80-7.83 (1H, m)，8.27 (1H，d) 449 763 2,5-F δ 2.55-2.58 (4H, m), 3.62-3.65 (4H, m), 3.67 (2H, d), 7.17-7.20 (1H, m), 7.45-7.48 (1H, m), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d) 417 136689 -442- 200927121 764 2,6-F δ 2.55-2.59 (4H, m), 3.59-3.63 (4H, m), 3.71 (2H, s), 7.15-7.18 (1H, m), 7.48-7.53 (1H, m), 7.57 (1H, d), 8.24 (1H, d) 417 765 6-S02Me δ 2.59-2.63 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 3.96 (2H, s), 7.43-7.47 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.62 (1H, d), 8.04-8.08 (1H, m), 8,28 (1H, d) 459 766 2,4-F (5 2.54-2.58 (4H, m), 3.60-3.64 (6H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.59 (1H, d), 8.25 (1H, d) 417 767 4,5-F δ 2.53-2.56 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.61-3.65 (4H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) 417 768 2-C1 δ 2.59-2.63 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 3.69 (2H, s), 7.35-7.42 (3H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) 415 實例769 6-[4-[(2-甲基吡啶-4-基）甲基]六氫吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與2-甲基吡啶斗羧醛開始，以61% 產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3Η, s), 2.54-2.58 (4H, m), 3.55 (2H, s), 3.62-3.66 (4H, m), 7.15-7.17 (1H, m), 7.22 (1H, s), 7.59 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.39-8.40 (1H, m) ； m/z = 378 [M+H]+. 實例 770-777 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-(六氫p比呼-1- 136689 -443- 200927121 基）_3_(三氟甲基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開始，以 19-69%產率製成：_
實例 R 1H NMR (400.1 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 770 5-C1 δ 2.54-2.58 (4H, m), 3.62-3,65 (6H, m), 7.59 (1H, d), 7.89 (1H, t), 8.26 (1H, d), 8.51 (1H, d), 8.56 (1H, d) 398 771 4-CF3 δ 2.56-2.60 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.60 (1H, d), 7.74 (1H, d), 8.27 (1H, d), 8.78 (1H, d), 8.99 (1H, s) 432 772 2-Me δ 2.53-2.57 (7H, m), 3.54 (2H, s), 3.60-3.64 (4H, m), 7.19-7.22 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.65 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.35-8.37 (1H, m) 378 773 4-C1 5 2.58-2.62 (4H, m), 3.61-3.65 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.56 (1H, d), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.47 (1H, d), 8.66 (1H, s) 398 774 5-Br δ 2.49-2.53 (4H, m), 3.60-3.90 (6H, m), 7.54-7.57 (1H, m), 7.63 (1H, d), 8.04-8.06 (1H, m), 8.34 (1H, d), 8.43 (1H, s) 442 775 2-OMe δ 2.54 (2H, d), 2.56 (1H, t), 3.59-3.62 (3H, m), 3.64 (3H, d), 3.85 (3H, s), 7.33 (1H, q), 7.59 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.21-8.22 (1H, m), 8.26 (1H, d) 394 776 6-Me δ 2.46 (3H, s), 2.52-2.55 (4H, m), 3.54 (2H, s), 3.60-3.63 (4H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 8.25 (1H, d), 8.39 (1H, s) 378 777 2-CF3 δ 2.56-2.60 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 3.75 (2H, s), 7.61 (1H, d), 7.73-7.76 (1H, m), 8.26-8.29 (2H, m), 8.65-8.66 (1H, m) 432 實例778 136689 200927121 6-[4-[3·氟基·5-(甲磺酿基）苄基]六氫吡畊-1-基]_3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與3-氟基-5-曱磺醯基苯曱醛開始，以 45%產率獲得。 0 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.59 (4Η, m), 3.30 (3H, s), 3.63-3.67 (4H, m), 3.70 (2H, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.70-7.73 (1H, m), 7.77 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 459 [M+H]+. 作為起始物質使用之3-氟基-5-曱磺醢基苯甲醛係按下述 製成： 氟基-S-(甲績酿基）苯基]甲醇之製備 於氮氣下’將甲烷亞磺酸鈉鹽（748毫克，7.33毫莫耳）添 加至DMSO (12毫升）中之（3_溴基_5_氟苯基）曱醇（5〇1毫克， 〇 2,44毫莫耳）與碘化銅（I) (0.248毫升，7.33毫莫耳）内。將所形 成之混合物在90。(：下攪拌3天。以EtOAc (300毫升）稀釋反應 犯合物，然後過濾。將濾液相繼以水(200毫升）與飽和鹽水 (2 X 200毫升）洗滌。使有機層以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 热發，而得粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 離梯度液為異己院巾之7G至·% EtQAe。使純溶離份蒸發至 乾'固，而得[3_氟基-5~(甲磺醯基）苯基]甲醇（240毫克，48.1%)， 為白色固體。 136689 -445- 200927121 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) ^ 2.49 (1H, t), 3.07 (3H, s), 4.79 (2H, d), 7.36-7,40 (1H, m), 7.51-7.54 (1H, m), 7.72 (1H, s) ； m/z = 203 [M-H]-. 3-氟基-5-甲磺醢基苯甲醛之製備 於22°C下，將1，1，1-三乙醯氧基-U-二氫-1，2-苯并碘氧伍園 嗣（530毫克，1.21毫莫耳）以一份添加至DCM (20毫升） 中之[3-氟基-5-(曱磺醯基）苯基]甲醇（225毫克，U0毫莫耳） 内。將所形成之溶液於環境溫度下攪拌2小時。以DCM (50 毫升）稀釋反應混合物，並倒入含有硫代硫酸鈉（1219毫克， ® 7.71毫莫耳）之飽和碳酸氫鈉水溶液（30毫升）中。將所形成 之懸浮液授拌10分鐘，然後分離液層。將有機層以水（丨χ 5〇 毫升）洗膝’以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發，而得粗產物。使 粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶離梯度液為異己燒中之 30至40% EtOAc。使純溶離份蒸發至乾涸，而得y i基各(甲 磺醯基）苯甲醛（168毫克，75%)，為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 3.13 (3H, s), 7.85-7.88 (1H, m), 7.91- ❹ 7.93 (1H，m)，8.26 (1H，t)，10.07 (1H，d) ; m/z = 2〇1 [M_H]_ 實例779 6-[4-[2-(二氟甲基）-5-氟基苄基]六氳吡啩小基]_3•(三氟甲基） [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
cf, 藉由一般合成方法5，自6_(六氫吡畊小基）冬(三氟甲 基H1，2,4]三4并[4,3稱⑲2_:氟f基_5_氟基苯甲酸開 136689 -446 - 200927121 始，以61%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.55-2.59 (4Η, m), 3.60-3.64 (4H, m), 3.70 (2H, s), Ί.26-132 (1H, m), 7.36 (1H, t), 7.36-7.41 (1H, m), 7.60 (1H, d), 7.67-7.71 (1H, m), 8.26 (1H, d) ； m/z = 431 [M+H]+. 作為起始物質使用之2-二氟甲基-5-氟基苯曱醛係按下述 製成：- 於氮氣下’將THF中之異丙基氯化鎂-氣化鋰複合物（1M， 21.46毫升，21.46毫莫耳）添加至已冷卻至_20°C之THF (120毫 ® 升）中之2-溴基-1-(二氟曱基)-4-氟基苯(4.39克，19.51毫莫耳） 内。將所形成之溶液於-20°C下攪拌1小時。添加Ν,Ν-二甲基 曱酿胺（1.813毫升’ 23.41毫莫耳），並將混合物再攪拌1小 時’保持溫度在-15至-2(TC之範圍内。使混合物溫熱至環境 溫度，然後添加2M鹽酸（100毫升），且以EtOAc (150毫升）萃 取混合物。將有機層以飽和碳酸氫鈉（12〇毫升）洗滌，及滚 縮’而產生粗產物。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化，溶 ❹ 離梯度液為異己烷中之5至10% EtOAc。使純溶離份蒸發至 乾酒’而得2-(二氟甲基）-5-氟基苯甲醛（1.250克，36.8%)，為 無色液體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 7.26 (1Η, t), 7.37-7.43 (1H, m), 7.63-7.67 (1H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 10.19 (1H, d) ； m/z = 173 [M-H]-. 實例780 3·(二氟甲基）-6-[4-[2·(二氟甲基）-5·氟基苄基]六氫吡畊小 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 136689 -447- 200927121
藉由一般合成方法5’自3-(二氟曱基）-6-(六氫吡畊-1-基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例248-263，起始物質之製備中 所述獲得）與2-二氟甲基-5-氟基苯甲醛（按實例779，起始物 質之製備中所述獲得）開始，以58%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.54-2.57 (4Η, m), 3.60-3.63 (4H, m), ® 3.70 (2H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36 (1H, t), 736-7.41 (1H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.67-7.71 (1H, m), 8.19 (1H, d) ； m/z = 413 [M+H]+. 實例781 6-[4-[2-(二氟甲基）·3·氟基节基]六氫p比味小基]_>(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自6-(六氫ρ比ρ井-1-基）-3-(三氟曱基）_ [1，2,4]三唾并[4,3七]嗒啡與2-二氟曱基-3-氟基苯甲醛開始，以 33%產率獲得。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.57-2.57 (4Η, m), 3.56-3.60 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.42 (1H, t), 7.55-7.60 (2H, m), 8.26 (1H, d) ； m/z = 431 [M+H]+. 作為起始物質使用之2-二氟曱基-3-氟基苯曱醛係藉由類 似實例779 ’起始物質製備之方法，自溴基_2-(二氟甲基）_3_ 136689 -448- 200927121 氟基苯開始，以32%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 7.20-7.43 (2Η, m), 7.61-7.67 nu VAI1> m), 7.86 (1H, d), 10.38-10.48 (1H, m) ； m/z = 173 [M-H]-. 實例782 3-(二氟甲基）-6-[4-[2-(二氟甲基）-3-氟基苄基]六氫吡味^ 基][1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自3-(二氟甲基）-6-(六氫吡畊小基）_ [1’2,4]三唾并[4,3-b]嗒畊（按實例248-263，起始物質之製備中 所述獲得）與2-二氟甲基-3-氟基苯曱醛（按實例781，起始物 質之製備中所述獲得）開始，以39%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.52-2.56 (4Η, m), 3.56-3.60 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.57 (4H, m), 8.20 (1H, d)； m/z = 413 [M+H]+. 實例783 6-[4-[3-(二氣甲基）_5.氟基苄基]六氫吡畊小基]·3(三氟甲 基）[1’2,4]二嗤并[4,3-b]塔啡之製備
藉由一般合成方法5，自6_(六氫吡畊小基）3(三氟甲 基）-[1，2,4]二唑并[4,3_b]嗒畊與3二氟甲基_5氟基苯甲醛開 136689 449- 200927121 始，以73%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.53-2.58 (4H, m), 3.62-3.66 (6H, m), 7.07 (1H, t), 7,33-7.43 (3H, m), 7.60 (1H, d), 8.26 (1H, d) ； m/z = 431 [M+H]+. 作為起始物質使用之3-二氟甲基-5-氟基苯甲醛係藉由類 似實例779 ’起始物質製備之方法，自1_溴基_3_(二氟曱基）_5_ 氟基苯開始，以44%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 6.72 (1H, t), 7.49-7,52 (1H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.83 (1H, d), 10.03 (1H, d) ； m/z = 173 [M-H]-. 實例784 3-(二氟甲基）·6-[4-[3-(二氟甲基）-5-氟基苄基]六氫吡畊小 基][1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼之製備
藉由一般合成方法5 ’自3-(二氟甲基）-6-(六氫吡畊-1-基）_ 〇 [1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒口井（按實例248-263，起始物質之製備中 所述獲得）與3-二氟甲基-5-氟基苯甲醛（按實例783，起始物 質之製備中所述獲得）開始，以66%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.53-2.57 (4Η, m), 3.61-3.65 (6H, m), 7.07 (1H, t), 7.33-7.67 (5H, m), 8.19 (1H, d) ； m/z = 413 [M+H]+. 實例785 6·[5-[(2·甲基吡啶-4-基）甲基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒井之製備 136689 -450- 200927121
藉由一般合成方法10，自6-[(六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基）-3-(三氟曱基）]-[ι，2,4]三唑并[4,3-b]塔喷與2-曱基吡啶-4-羧 酸開始，以47%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 2.43 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m),
2.97-2.99 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.57 (2H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 7.10 (1H, d), 7.15 (1H, s), 7.32 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.34 (1H, d) ； m/z = 404 [M+H]+. 實例 786-787 下列化合物係藉由一般合成方法10，自6-[(六氫吡咯并 P，4-c]吡咯-2(1H)-基)-3-(三氟曱基)]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與 適當醛開始，以22-57%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 786 Η δ 2.61-2.67 (4H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.74-3.79 (2H, m), 7.23-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.71-7.75 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.47-8.49 (1H, m) 390 787 Br δ 2.62-2.68 (4H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.75-3.79 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.45 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.71 (1H, t), 8.22 (1H, d) 469 136689 -451 - 200927121 實例 788-805 下列化合物係藉由一般合成方法10，自6_[六氫吡咯并 [3,4-c]峨洛-2(1H)-基)-3-(三氟曱基]·[ΐ，2,4]三嗤并[4,3-b]塔畊與適 當醛開始，以12-86%產率製成：-
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 788 2-OMe (5 2.56-2.65 (4H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.73-3.78 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.32 (1H, d), 7.63-7.66 (1H, m), 8.04-8.05 (1H, m), 8.22 (1H, d) 420 789 5-F (5 2.58-2.64 (4H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.60-7.64 (1H, m), 8.22 (1H, d), 839 (1H, d), 8.46 (1H, d) 408 790 2-C1 δ 2.63-2.70 (4H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.75-3.80 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.39-7.42 (1H, m), 7.88-7.90 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.29-8.31 (1H, m) 424 791 6-C1 δ 2.54-2.62 (4H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.72-3.77 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.44-7.47 (1H, m), 7.76-7.78 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.32 (1H, d) 424 792 2-C1，5-F δ 2.63-2.68 (4H, m), 2.98-3.01 (2H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.75-3.80 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.79-7.82 (1H, m), 8.23 (1H, d), 8.36 (1H, d) 442 136689 -452- 200927121 793 6-OMe δ 2.53-2.60 (4H, m), 2.95-2.98 (2H, m), 3.36-3.40 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.83 (3H, s), 6.75 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.59-7.62 (1H, m), 8.05 (1H, d), 8.22 (1H, d) 420 794 5-Br δ 2.53-2.56 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 2.95-2.99 (2H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.94 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.49 (1H, d), 8.59 (1H, d) 468 795 5-Br, 2-F δ 2.53-2.59 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 7.31 (1H, d), 8.10-8.13 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.27-8.29 (1H, m) 486 796 2-Br δ 2.62-2.68 (4H, m), 2.99-3.01 (2H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 7.32 (1H, d), 7.41-7.44 (1H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.26-8.28 (1H, m) 468 797 5-OMe δ 2.54-2.63 (4H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.71-3.76 (2H, m), 3.79 (3H, s), 7.26 (1H, s), 7.31 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.17-8.18 (1H, m), 8.22 (1H, d) 420 798 6-Br δ 2.53-2.62 (4H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.72-3.75 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.57-7.60 (1H, m), 7.66-7.68 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.31 (1H, d) 468 799 2-Me δ 2.46 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.73-3.77 (2H, m), 7.14-7.17 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.58-7.61 (1H, m), 8.22 (1H, d), 8.30-8.31 (1H, m) 404 800 4-C1 δ 2.59-2.63 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.39-3.43 (2H, m), 3.72-3.76 (4H, m), 7.31 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.43 (1H, d), 8.58 (1H, s) 424 136689 •453- 200927121 801 4-Br δ 2.61-2.68 (4Η, m), 2.97-2.99 (2Η, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.73-3.76 (4H, m), 7.31 (1H, d), 7.67 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.31 (1H, d), 8.54 (1H, s) 469 802 4-CF3 δ 2.60-2.64 (4H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.36-3.41 (3H, m), 3.75-3.78 (2H, m), 3.79 (2H, s), 7.31 (1H, d), 7.68 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.73 (1H, d), 8.89 (1H, s) 458 803 4-OMe δ 2.53-2.68 (4H, m), 2.96-2.99 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.71-3.75 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.02 (1H, d), 7.31 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.33-8.36 (2H, m) 420 804 5-C1 5 2.54-2.58 (2H, m), 2.60-2.65 (2H, m), 2.97-2.99 (2H, m), 3.41-3.44 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.72-3.76 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.82 (1H, t), 8.22 (1H, d), 8.46-8.47 (1H, m), 8.51 (1H, d) 424 805 2-CF3 δ 2.60-2.64 (4H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.38-3.41 (2H, m), 3.76-3.79 (4H, m), 7.32 (1H, d), 7.66-7.69 (1H, m), 8.14 (1H, d), 8.23 (1H, d), 8.61 (1H, d) 458 實例806 644-(3-曱氧基苯氧基）六氫吡啶小基]_3_(三氟曱基）H4]三唑 并[4,3-a>比咬之製備
使6-溴基-3-(三氟曱基三唑并[4,3-a]吡啶（按一般合 成方法9 ’起始物質之製備中所述獲得）（100毫克，0.38毫莫 耳）與4-(3-甲氧基苯氧基）六氫吡啶鹽酸鹽（11〇毫克，〇45毫莫 耳）、外消旋-2,2’-雙（二苯基膦基”，丨，-聯莕（17 56毫克，〇 〇3亳 莫耳）及第三-丁醇鈉（0.161毫升，1.32毫莫耳）之混合物懸浮 於二甲苯（5毫升）中，然後脫氣，並以氮滌氣。添加雙（二笨 136689 -454- 200927121 亞曱基丙酮）把（11毫克，0.02毫莫耳），且將混合物密封至微 波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至1〇〇。〇，歷經2〇 分鐘’及冷卻至環境溫度。以Et0Ac (25毫升）稀釋反應混合 物’並以水（25毫升）洗滌。使有機層藉離子交換層析法， 使用SCX管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之7m氨，自 管柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。使粗 產物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 〇 #矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨） 與MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物 之溶離份蒸發至乾酒，而得6_[4_(3_甲氧基苯氧基）六氫吡啶 -1-基]-3-(三氟甲基犯二斗]三唑并[4,3-a]吡啶(45.0毫克，30.5%)， 為白色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.77-1.83 (2Η, m), 2.07-2.12 (2H, m), 3.11-3.17 (2H, m), 3.47-3.53 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.59-4.63 (1H, m), 6.51-6.55 (2H, m), 6.54-6.59 (1H, m), 7.20 (1H, t), 7.59 (1H, s), 7.75-7.78 q (1H, m), 7.94 (1H, d) ； mJz = 393 [M+H]+. 實例 807-809 下列化σ物係藉由一般合成方法9，自6-(六氫Ρ比ρ井小 基）-3-(二氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-a]峨咬與適當Η卜朵-3-叛酸 開始，以61-70%產率製成.
邙3
R 136689 -455- 200927121 實例 R 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 807 Η δ 2.56-2.60 (4H, m), 3.16-3.19 (4H, m), 3.72 (2H, s), 6.97-7.01 (1H, m), 7.06-7.10 (1H, m), 7.28 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.51 (1H, s), 7.66-7.69 (1H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.92 (1H, d), 10.96 (1H, s) 401 808 F (5 2.55-2.59 (4H, m), 3.16-3.20 (4H, m), 3.69 (2H, s), 6.90-6.95 (1H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.51 (1H, s), 7.71-7.74 (1H, m), 7.92 (1H, d), 11.07-11.08 (1H, m) 419 809 CN δ 2.56-2.60 (4H, m), 3.17-3.21 (4H, m), 3.76 (2H, s), 7.43-7.45 (1H, m), 7.51-7.56 (3H, m), 7.71-7.74 (1H, m), 7.92 (1H, d), 8.20 (1H, t), 11.57 (1H, d) 426 實例810 6-[4-[2-(二氟甲基）_s_氟基苄基]六氫吡畊_ι_基]_3_(三氟甲 基)[1，2,4]三嗤并[4,3-a>比咬之製備
藉由一般合成方法9，自6-(六氫吡畊-1-基）-3-(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶與2-二氣甲基-5-氟基苯甲醛（按實 例779 ’起始物質之製備中所述獲得）開始，以39%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 2.56-2.60 (4Η, m), 3.18-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, s), 7.28-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, t), 7.37-7.41 (1H, m), 7.54 (1H, s), 7.68-7.75 (2H, m), 7.94 (1H, d) ； m/z = 430 [M+H]+. 實例811 6-[4-[4-[2-(1·甲基-1H_吡唑-5-基）乙氧基]苯基]六氫吡啶·;i_ 基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3姊比啶之製備 136689 -456- 200927121
使4_[4-[2_(1_甲基他比唾_5_基）乙氧基]苯基]六氯峨咬脚毫 克，0.24毫莫耳）、6-漠基_3_(三氟曱基)[12 4]三嗤并[4,3姊比 °疋（按一般合成方法9，起始物質之製備中所述獲得）（沾毫 克，0.24毫莫耳）、外消旋_2 2，_雙（二苯基膦基聯萘⑴μ ❺毫克，0.02毫莫耳）及第三·丁醇鈉（〇 〇6〇毫升，〇49毫莫耳） 懸洋於二曱苯（5毫升）中，然後脫氣，並以氮滌氣。添加雙 (二苯亞甲基丙酮）把(7.02毫克，0.01毫莫耳），且將混合物密 封至微波管件中。將反應物在微波反應器中加熱至iurc， 歷經30分鐘，及冷卻至環境溫度。以段〇&(25毫升）稀釋反 應混合物，並以水（25毫升）洗滌。將水層以另外之Et〇Ac(25 毫升）萃取。使合併之有機層藉離子交換層析法，使用scx 管柱純化。將所要之產物使用曱醇中之7河氨，自管柱溶離， Q 且使純溶離份蒸發至乾涸，而得粗產物。使粗產物藉預備 之 HPLC 純化（Waters XBridge Prep C18 OBD 管柱，5 "石夕膠，19 笔米直徑’ 1〇〇毫米長度）’使用水（含有1%氨）與MeCN之漸 降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸 發至乾酒’而得6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基] 六氫峨咬-1-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-a]吡啶（22.00毫 克’ 19.14%) ’為無色膠質。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.75-1.82 (2H, m), 1.84-1.90 (2H, m), 2.66-2.70 (1H, m), 2.80-2.85 (4H, m), 3.79 (3H, s), 3.80-3.83 (2H, s), 4.06 136689 -457· 200927121 (2H，t)，6.90 (2H，d)，7.21 (2H，d)，7.34 (1H，s)，7.57 (2H，s), 7.77-7.80 (1H， m), 7.94 (1H, d) ； mJz = 471 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[4-[2-(l-甲基_1H-吡唑_5_基）乙氧基] 苯基]六氫吡啶係按下述製成：_ 於20 C及氮氣下，將DIAD (64.8微升，〇33毫莫耳）添加至 DCM (3毫升）中之4-(六氫吡啶斗基）酚（CAS，53毫 克，0.30毫莫耳）、2-(1-甲基-1H-吡唑_5·基）乙醇（按pCT國際申 請案WO 2007017222，中間物1中所述獲得）（37 7毫克，〇 3〇毫 莫耳）及二苯膦（86毫克，0.33毫莫耳）内。將所形成之混合 物在22 C下搜拌3天。使反應混合物藉離子交換層析法，使 用SCX管柱純化。將所要之產物使用甲醇中之7M氨，自管 柱溶離，並使純溶離份蒸發至乾涸，而得甲基_1H_ 吡唑-5-基）乙氧基]苯基]六氫吡啶(85毫克，96%)，為黃色油。 m/z = 286 [M+H]+. 實例 812-820 下列化合物係藉由一般合成方法5，自3_(二氟甲基）_6_(六 氫吡畊-1-基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（按實例248-:263，起始物 質之製備中所述獲得）與適當經開始，以11·72%產率製成：_
實例 R 1Η NMR (399.9 MHz, CDC13) i m/z [M+H]+ 812 2-CF3 δ 2.54 (4Η, t), 3.54 (4H, t), 3.66 (2H, s), 6.96 (1H, d), 7.02-7.07 (1H, m), 7.05 (1H, t), 7.39-7.45 (2H, m), 7.83 (1H, d) 432 136689 -458- 200927121 813 5-C1 5 2.59 (4H, t), 3.54 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.00-7.26 (5H, m), 7.91 (1H, d) 398 814 5-CF3 δ 2.61 (4H, t), 3.62 (2H, s), 3.64 (4H, t), 7.03 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.25 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, dd) 432 815 6-C1 δ 2.67 (4H, t), 3.64-3.67 (6H, m), 6.94 (1H, td), 7.04 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.26-7.35 (2H，m), 7.91 (1H，d) 398 816 6-CF3 δ 2.65 (4H, s), 3.66 (4H, s), 3.73 (2H, s), 7.03-7.07 (2H, m), 7.13 (1H, t), 7.59 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.92 (1H, d) 432 817 2,6-F δ 2.68 (4H, s), 3.63 (4H, t), 3.81 (2H, s), 6.83-6.89 (1H, m), 7.00 (1H, d), 7.08-7.16 (1H, m), 7.12 (1H, t), 7.89 (1H, d) 400 818 4,5-F δ 2.59 (4H, s), 3.50 (2H, s), 3.64 (4H, s), 6.95-7.05 (3H, m), 7.15 (1H, t), 7.92 (1H, d) 399 819 6-S02Me δ 2.73-2.81 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.65 (4H, t), 4.07 (2H, s), 7.04 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.18-7.23 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.94 (1H, d), 8.15 (1H, dd) 441 820 2,5-F δ 2.58-2.71 (4H, m), 3.56-3.72 (6H, m), 6.80-6.91 (1H, m), 6.95-7.03 (1H, m), 7.02 (1H, d), 7.13 (1H, t), 7.91 (1H, d) 400 實例 821-823 下列化合物係藉由一般合成方法5 ,自3_(二氟甲基）_6_(六 氫吡畊-1-基)-[1，2,4]三.嗤并[4,3钟荅，井（按實例248-263，起始物
cf2h 質之製備中所β述獲得）與適當醛開始，以19_45%產率製成. 136689 459- 200927121 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 821 4,6-F δ 3.18-3.80 (10H, m), 7.41-7.67 (4H, m), 8.21 (1H, d) 400 822 2-C1 δ 3.38-4.41 (10H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 7.56 (1H, t), 8.27 (1H, d) 397 823 2,4-F (5 3.39-4.25 (10H, m), 7.34-7.69 (4H, m), 8.28 (1H, d) 399 實例824 3·(二氟曱基)-6-[4-[2·(二氟甲基)爷基]六氫吡畊·ι_基][ι，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備
以藉由一般合成方法5，自3-(二氟甲基）-6-(六氫吡畊-1-基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊（按實例248-263，起始物質之製備 中所述獲得）與2-二氟曱基苯甲醛開始，70%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) <5 2.51 (4H, t), 3.53 (4H, t), 3.62 (2H, s), 6.95 (1H, d), 7.05 (1H, t), 7.18 (1H, t), 7.27-7.37 (3H, m), 7.59 (1H, t), 7.83 (1H, d) ； m/z = 396 [M+H]+. 作為起始物質使用之2-二氟曱基苯曱醛係藉由類似實例 779，起始物質製備之方法，自μ溴基冬(二氟甲基）苯開始， 以19%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 7.36 (1Η, t), 7.61-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, d), 7.87 (1H, d), 10.12 (1H, s) ； m/z = 155 (M-H)-. 實例825 3-(二氟甲基)-6-[4-[3-(二氟甲基)爷基]六氫吡啡·!.基][1)2,4]三唑 136689 -460- 200927121 并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自3-(二氟曱基）-6-(六氫吡畊小 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與3-二氟曱基苯曱醛開始，以2〇% 產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.53 (4H, t), 3.55-3.57 (6H, m), 6.58 ❹(1H, t), 6.95 (1H, d), 7.06 (1H, t), 7.36-7.44 (4H, m), 7.83 (1H, d) ； m/z _ 396 [M+H]+. 作為起始物質使用之3-二氟甲基苯甲醛係藉由類似實例 779，起始物質製備之方法，自μ溴基各(二氟曱基）苯開始， 以10%產率獲得。 1Η NMR (399.9 MHz，CDC13) 5 6.66 (1Η，t)，7.59 (1Η，t)，7.72 (1Η，d) 7.94 (1H, d), 7.97 (1H, s), 10.01 (1H, s) 實例826 〇 3·(二氟甲基HK444-(二氟甲基芹基]六氫吡畊小基][12,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊之製備 ^
基H1，2,4g哇并[4,3-b]塔呼與4_二氟甲基苯甲駿開始，以2〇% 產率獲得。 m), 3.55-3.72 (6H, m), 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2.54-2.69 (4Η, 136689 -461 - 200927121 6.65 (1H，t)，7.02 (1H，d)，7.12 (1H，t)，7.43-7.52 (4H，m)，7.91 (1H，φ ; m/z = 396 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-二氟甲基苯曱醛係藉由類似實例 779，起始物質製備之方法，自丨_溴基_3_(二氟曱基）苯開始， 以34%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 6.71 (1H, t), 7.69 (2H, d), 7.98 (2H, d) 10.08 (1H, s) ； m/z = 155 [M-H]-. 實例827 6-[4-[4-(二氟甲基)爷基]六氩吡畊_1_基]·3·(三氟甲基）[i，2,4]三嗅 并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由一般合成方法5，自6-(六氫ρ比p井-1-基）-3-(三氟曱 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與4-二氟曱基苯曱醛（按實例 826，起始物質之製備中所述獲得）開始，以23%產率獲得。 Ο 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 2.57-2.70 (4Η, m), 3.61-3.73 (6H, m), 6.65 (1H, t), 7.05 (1H, d), 7.45-7.51 (4H, m), 7.93 (1H, d) ； m/z = 414 [M+H]+. 實例828 6_[(3R)-3·甲基-4-(吡啶-4·基甲基）六氫吡畊·1_基]-3-(三氟曱 基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
136689 •462- 200927121 藉由一般合成方法5,自6-[(3R)-3-甲基六氫吡畊小基]_3_(三 氟*曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例564 ’起始物質之製 備中所述獲得）與吡啶斗羧醛開始，以58%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) (5 1.21 (3H, d), 2.34 (1H, ddd), 2.66-2.73 (1H, m), 2.81 (1H, ddd), 3.15 (1H, dd), 3.29 (1H, d), 3.37 (1H, ddd), 3.81-3.91 (2H, m), 4.04 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.93 (1H, dd), 8.57 (2H, dd), m/z = 378 [M+H]+. 實例 829-830 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(3R)-3-曱基六氫 峨啩-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊與適當醛開 始，以19-28%產率製成：- 實例 R 1H NMR (399.9 MHz, GDC13) m/z [M+H]+ 829 Η δ 1.22-1.33 (3H, m), 2.37-2.58 (1H, m), 2.66-2.84 (1H, m), 2.84-3.01 (1H, m), 3.08-3.27 (1H, m), 3.30-3.62 (2H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 4.16 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.18-7.23 (1H, m), 7.44-7.52 (1H, m), 7.69 (1H, t), 7.92 (1H, d), 8.58 (1H, dd) 378 830 Br δ 1.21 (3H, d), 2.42-2.52 (1H, m), 2.66-2.81 (1H, m), 2.89-2.91 (1H, m), 3.13 (1H, t), 3.37 (1H, t), 3.58 (1H, d), 3.87 (2H, d), 4.07 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.48-7.56 (2H, m), 7.93 (1H, d) 456 實例 831-836
下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(3R)-3-甲基六氫 136689 •463- 200927121 叶匕畊-1-基]-3-(三氟甲基三唑并[4,3-b]嗒畊與適當醛開 始，以8-30%產率製成：_
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) m/z [M+H]+ 831 6-CF3 δ 1.24 (3H, d), 2.36 (1H, t), 2.67-2.81 (2H, m), 3.17 (1H, t), 3.34-3.40 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.11 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 7.67 (1H, d), 7.86-7.92 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.71 (1H, s) 446 832 2-C1 δ 1.22 (3H, d), 2.45 (1H, t), 2.71-2.87 (2H, m), 3.17 (1H, t), 3.39 (1H, t), 3.48 (1H, d), 3.86 (2H, t), 4.03 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.85-7,95 (2H, m), 8.26-8.36 (1H, m)(lH被CHC13 遮蔽） 412 833 6-C1 δ 1.20-1.27 (3H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.69-2.78 (2H, m), 3.09-3.20 (1H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.80-3.88 (2H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 7.04 (1H, d), 7.31-7.36 (1H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.93 (1H, d), 8.35 (1H, d) 412 834 6-OMe δ 1.24 (3H, d), 2.25-2.30 (1H, m), 2.59-2.69 (1H, m), 2.79-2.82 (1H, m), 3.12 (1H, t), 3.22 (1H, d), 3.27-3.35 (1H, in), 3.79-3.87 (2H, m), 3.94 (3H, s), 3.94-3.99 (1H, m), 6.74 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.57-7.59 (1H, m), 7.91 (1H, d), 8.07 (1H, s) 409 835 5-Br, 2-F δ 1.21-1.24 (3H, m), 2.39-2.47 (1H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 2.85-2.87 (1H, m), 3.11-3.20 (1H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.82-3.97 (3H, m), 7.06 (1H, d), 7.94 (1H, d), 7.99-8.08 (1H, m), 8.18 (1H, s) 475 136689 -464- 200927121 836 5-F δ 1.16 (3H, d), 2.22-2.35 (1H, m), 2.65-2.76 (2H, m), 3.04-3.16 (1H, m), 3.25-3.34 (2H, m), 3.75-3.83 (2H, m), 3.99 (1H, d), 6.98 (1H, d), 7.34-7.49 397 (1H, m), 7.86 (1H, d), 8.33 (2H, s) 實例837 5-[[5-[3-(三氟甲基）似⑷三唑并[4,3_b]嗒畊·6•基]六氫吡咯并 [3,4-c]p比略·2(1Η)-基]甲基风咬_2甲腈之製備
❹ 藉由類似實例3〇7之方法，自6-[5-[(6-溴基吡啶-3-基）曱基] 六氫峨°各并[3,4<l·比咯-2(1Η)-基]各(三氟甲基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔畊（按實例797中所述獲得）開始，以％%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.63-2.70 (4H, m), 3.43 (2H, dd), 3.45 (2H, s), 3.71 (2H, s), 3.83 (2H, dd), 6.87 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.91 (1H, d), 8.65 (1H, s) ； m/z = 416 [M+H]+. 實例838 ❹ 5-[[4-[3·(二氟甲基）[^4]三唑并[4 3.b]嗒畊_6基]六氫吡畊小基] 甲基Μ啶.2·甲腈之製備
CF, 藉由類似實例307之方法，自6_[4_[(6_溴基吡啶_3基）甲基] 八氫哺_ -1-基]_3-(三氟甲基儿1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例 374中所述獲得）開始，以49%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 2.58-2.69 (4H, m), 3.60-3.75 (6H, m), 136689 -465· 200927121 7.06 (1H，d)，7.70 (1H，d)，7.83-7.90 (1H，m)，7.95 (1H，d)，8.71 (1H，s); m/z = 390 [M+H]+. 實例 839-841 下列化合物係藉由一般合成方法5，自6-[(lR，5S)-3,8-二氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基]-3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啡（按實 例553，起始物質之製備中所述獲得）與適當醛開始，以 62-77%產率製成：·
實例 R 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 839 4-F δ 1.64 (2Η, m), 2.00-2.04 (2H, m), 3.16-3.19 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.81-3.84 (2H, m), 7.14-7.18 (2H, m), 7.43-7.47 (2H, m), 7.50 (1H, d), 8.24 (1H, d) 407 840 3-CN δ 1.65-1.67 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 3.20-3.23 (2H, m), 3.33 (2H, d), 3.67 (2H, s), 3.82-3.85 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.55-7.59 (1H, m), 7.73-7.76 (1H, m), 7.77-7.79 (1H, m), 7,86 (1H, s), 8.25 (1H, d) 414 841 4-CN δ 1.65-1.68 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 3.19-3.22 (2H，m)，3.31-3.34 (2H，m，被 溶劑吸收峰部份遮蔽），3.71 (2H，s)， 3.82-3.86 (2H, m), 7.51 (1H, d), 7.63-7.65 (2H, m), 7.80-7.83 (2H, m), 8.25 (1H, d) 414 實例 842-844 下列化合物係藉由類似實例563之方法，自6-(6,6-二氟-1,4-二氮七圜烷-1-基）-3-(三氟甲基）[1,2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與適當 醛開始’以42-55%產率製成：_ 136689 -466- 200927121
P F
實例 R 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) m/z [M+H]+ 842 3-F δ 2.84-2.91 (m, 2H), 3.06-3.16 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.80-3.87 (m, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 6.95-7,05 (m, 3H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.32 (d, 1H) 431 843 4-CN δ 2.83-2.89 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.29-4.38 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 8.33 (d, 1H) 438 844 3-CN δ 2.84-2.91 (m, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.82-3.86 (m, 2H), 4.29-4.39 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.59-7.66 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 8.32 (d, 1H) 438 實例845 6-[4-[4_[2-(lH-味唑-1-基）乙氧基]苯基]六氫吡畊·ι·基]_3·(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
❹ 藉由類似實例514之方法，自4-[4-[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡畊小基]酚與羥乙基）味唑開 始’以6%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) ,5 3.18 (4H, t), 3.76 (1H, t), 4.18 (2H, t), 4.33 (2H, t), 6.82-6.99 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.53-7.72 (2H, m), 8.29 (1H, d) ； m/z = 459 [M+H]+. 136689 -467- 200927121 實例846 6·[4·[4·[2-(1Η_咪唑-1·基）乙氧基]苯基]六氫吡啶小基]·3_(三氣甲 基）[1，2,4]三吐^并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例513之方法，自4_[4_[3-(三氟曱基）三唑 并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶小基嫩與μ(2-羥乙基米唑開 Ο 始，以38%產率獲得。 1Η NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.58-1.73 (2Η, m), 1.86 (2H, d), 2.76- 2.88 (1H, m), 3.04-3.17 (2H, m), 4.18-4.29 (2H, m), 4.32-4.47 (4H, m), 6.83-6.93 (3H, m), 7.15-7.27 (3H, m), 7.62-7.70 (2H, m), 8.26 (1H, d)； m/z = 458 [M+H]+. 實例847 6·[4_[4-[2-(1Η·峨唑小基）乙氧基]苯基]六氫吡畊小基]·3·(三i甲 基)[1，2,4]二嗤并[4,3-b]»荅唯之製備
α 於20°C及氮氣下，將氫化鈉（於油中之60%分散液，16.97 毫克’ 0.42毫莫耳）添加至DMF (2毫升）中之1H-吡唑（28.9毫 克，0.42毫莫耳）内。將所形成之懸浮液於2〇°c下攪拌20分 鐘。添加6-[4-[4-(2-溴基乙氧基）苯基]六氫吡畊-1-基]_3_(三氟曱 基)-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（100毫克，0.21毫莫耳），並將反應 136689 -468- 200927121 物於20 C下援拌1小時。然後添加水（25毫升）’且濾出所形 成之沉澱物，以醚洗滌，及在真空下，於50〇C下乾燥過夜， 獲得6-[4-[4-[2-(1Η-峨嗤-1-基）乙氧基]苯基]六氫峨p井基]_3_ (三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（66.0毫克，68%)，為淡黃 色固體。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.17 (4Η, t), 3.73 (4H, t), 4.27 (2H, t), 4.46 (2H, t), 6.25 (1H, d), 6.84 (2H, d), 6.96 (2H, d), 7.48 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.29 (1H, d) ； m/z = 459 [M+H]+. 起始6-[4-[4-(2->臭基乙氡基）苯基]六氫p比n井_i_基]_3_(三氟甲 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊係按下述製成： 於20°C及氮氣下，將DIAD (1.625毫升，8.25毫莫耳）添加至 THF (150毫升）中之4-[4-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊 -6-基]六氫吡畊-1-基]盼（按實例514，起始物質之製備中所述 獲得）（3.01克’ 8.25毫莫耳）、2-溴基乙醇（0.645毫升，9.08毫 莫耳）及三苯膦（2.165克，8.25毫莫耳）内。將所形成之溶液 於20°C下攪拌16小時。使粗產物藉急驟式矽膠層析純化， 溶離梯度液為DCM中之〇至3% MeOH，而得6-[4-[4-(2-演基乙 氧基）苯基]六氫p比ρ井-1-基]-3-(三氟曱基）_[ι，2,4]三唾并[4,3-b]塔 畊（0.765克，19.67%)，為淡黃色固體。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 3.22 (4Η, t), 3.62 (2H, t), 3.79 (4H, t), 4.26 (2H, t), 6.87-6.96 (4H, m), 7.11 (1H, d), 7.98 (1H, d) ； m/z = 473 [M+H]+ 實例848 1-[2-[4-[4·[3-(三象甲基）[1，2,4]三嗅并[4,3.b]嗒畊_6基]六氫吡畊 136689 •469- 200927121 -1-基]苯氧基]乙基]-1Η-ϊ»比唾-4-曱腈之製備
jcn CN 藉由類似實例847之方法，自6-[4-[4-(2-溴基乙氧基）苯基] 六氫峨p井-1-基]-3-(三氟甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b>荅呼與4-氰基 吡唑開始，以75%產率獲得。
1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.19 (4Η, t), 3.76 (4H, t), 4.32 (2H, t), 4.56 (2H, t), 6.85 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.09 (1H, s), 8.29 (1H, d), 8.64 (1H, s) ； m/z = 484 [M+H]+. 實例849 曱 6-[4.[4·[2-(1Η-ρ比嗤-1_基）乙氧基]苯基]六氫峨咬小基]_3_(三象 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例847之方法，自6-[4-[4-(2-溴基乙氧基）苯基] 六氫吡啶-1-基]-3-(三氟曱基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊與吡唑 開始，以67%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.74 (2Η, m), 1.86 (2H, d), 2.76-2.86 (1H, m), 3.07 (2H, t), 4.31 (2H, t), 4.36-4.44 (2H, m), 4.47 (2H, t), 6.25 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.46 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.79 (1H, d), 8.24 (1H, d),m/z = 458 [M+H]+. 起始6-[4-[4-(2-溴基乙氧基）苯基]六氫吡啶_i_基]_3_(三氟曱 136689 •470- 200927121 基）-[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊係藉由類似實例847，起始物質製 備之方法’自4-[4-[3-(三氟曱基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基] 六氫吡啶-1-基]酚（按實例513，起始物質之製備中所述獲得） 開始，以29%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) <5 1.61-1.74 (2H, m), 1.87 (2H, d), 2.77-2.88 (1H, m), 3.09 (2H, t), 3.79 (2H, t), 4.29 (2H, t), 4.40 (2H, d), 6.89 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.24 (1H, d) ； m/z = 472 [M+H]+. 實例850 ❹ 1-[2-[4-[4·[3-(三氟曱基）[l，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶
-1-基]苯氣基]乙基]-1Η·ρ比嗤-4-曱猜之製備 藉由類似實例847之方法，自6-[4-[4-(2-溴基乙氧基）苯基] 六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例 849 ’起始物質之製備中所述獲得）與4_氰基吡唑開始，以 50%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 1.58-1.74 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.76- 2.87 (1H, m), 3.11 (2H, t), 4.31-4.47 (4H, m), 4.58 (2H, t), 6.86 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.68 (1H, d), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, d), 8.65 (1H, s) ； m/z = 484 [M+H]+. 實例851 N-(2-甲氧基乙基）_ν·甲基-2·[4-[1-[3·(三氟甲基）[1,2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6_基]六氫吡啶_4_基]苯氧基]乙醯胺之製備 136689 -471 - 200927121
將N-(2-甲氧基乙基）甲胺（25毫克，〇28毫莫耳）添加至dmf (2毫升）中之2-[4-[1-[3-(三氟甲基）H24]三唑并[4,3_b]塔畊_6_ 基]六氫吡啶-4-基]苯氧基]醋酸（1〇〇毫克，〇 24毫莫耳）、hatu (108毫克’ 〇.28毫莫耳）及DIPEA (0.124毫升，0.71毫莫耳）内。 將所形成之溶液於環境溫度下攪拌3小時，接著藉預備之 HPLC 純化（Waters XBridge prep C18 OBD 管柱，5 # 矽膠，19 毫 米直徑’ 1〇〇毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降 極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發 至乾涸，獲得N-(2-甲氧基乙基）_N_甲基_2_[4_[H3_(三氟甲 基）[1，2,4]二唑并[4,3七]塔畊-6-基]六氫p比咬-4-基]苯氧基]乙醯 胺（26毫克，22%)。 ❹ 1H NMR (499.8 MHz, DMSO-d6) δ 1.69 (2Η, m), 1.93 (2H, m), 2.83 (1H, m), 3.14 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.48 (4H, m), 4.37 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.86 (2H，d), 7·16 (2H，d)，7.55 (1H，d)，8.13 (1H，d)，3H 被水吸收峰 遮蔽；m/z = 493 [M+H]+. 起始2-[4-[l-[3-(三氟甲基)-[l,2,4]三嗤并[4,3七]塔。井_6-基]六氫 吡啶-4-基]苯氧基]醋酸係按下述製成： 2-[4-[1-[3-(三氣甲基）-[1，2,4]三嗤并[4,3-b]«>荅》»井_6-基]六氫p比咬-4-基]苯氧基]醋酸甲酯之製備 將2-溴基醋酸曱酯（0.418毫升，4.42毫莫耳）添加至DMF (20 136689 -472- 200927121 毫升）中之4-[1-[3-(三氟甲基）_[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 氫吡啶斗基]酚（按實例513，起始物質之製備中所述獲得） (1.07克’ 2.94毫莫耳）與碳酸鉀（〇·814克，5 89毫莫耳）内。將 所形成之懸浮液於環境溫度下攪拌16小時。使反應混合物 蒸發至乾涸，然後添加水（5〇毫升），並持續攪拌2〇分鐘。 藉過;慮收集所形成之沉殿物’以水，接著以醚洗務，及乾 燥’而得2-[4-[1-[3-(三氟甲基）_[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六 Ο 氫峨咬_4-基]苯氧基]醋酸甲酯（1.290克，1〇〇%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) (5 1.67 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.81 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.42 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.86 (2H, d), 7.19 (2H, d), 7.67 (1H, d), 8.25 (1H, d) ； m/z = 436 [M+H]+. 2·[4·[1_[3-(三氟曱基）.(^2,4]三唑并[4,3-b]嗒，井-6-基]六氫吡啶-4- 基]苯氧基]醋酸之製備 將虱氧化鐘單水合物（0.622克，14.81毫莫耳）添加至THF (20毫升）、水（10毫升）及MeOH (5毫升）之混合物中之醋酸 Q 2-[4_[1_[3-(三氟甲基H1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯氧基]醋（1.29克，2.96毫莫耳）内》將所形成之混合物於 環境溫度下授拌16小時。蒸發溶劑，然後，使殘留物懸浮 於水中，並以1M檸檬酸酸化至pH 4。藉過濾收集所形成之 沉澱物，以水洗滌，及乾燥，而得2_[4-[1_[3-(三氟甲基）_[ι，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4_基]苯氧基]醋酸（1 〇2〇 克，82%)。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (2Η, m), 1.88 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.09 (2H, m), 4.17 (2H, s), 4.41 (2H, m), 6.74 (2H, d), 7.12 (2H, d), 136689 -473- 200927121 7.66 (1H，d)，8.23 (1H, d) ; m/z = 422 [M+H]+. 實例852
6-[4-[4_[2·(4_乙醯基六氫吡畊小基）乙氧基]苯基]六氫吡啶 基]-3-(三氟曱基）[12,4]三唑并[4,3_b]嗒畊之製備
0 於氮氣下，將氣化乙醯(0.029毫升，0.40毫莫耳）在DCM (〇 5 毫升）中之溶液逐滴添加至已冷卻至0°c之DCM (1毫升）中 之6-[4-[4-(2-六氫吡啩+基乙氧基）苯基]六氫吡啶_丨基]3(三 氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（按實例727中所述獲得）（16〇 毫克，0.34毫莫耳）與三乙胺（〇 〇94毫升，〇 67毫莫耳）内。將 所形成之溶液在(TC下攪拌5分鐘，然後，使其溫熱至室溫， 並攪拌15分鐘。以水(2毫升）稀釋反應混合物，通過相分離 藥筒’且蒸發有機層，而得粗產物。使粗產物藉預備之HpLC ❹純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5/z矽膠，19毫米直 徑，1〇〇毫米長度），使用水（含有1%氨）與MeCN之漸降極性 混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之溶離份蒸發至乾 涸，而得6-[4-[4-[2-(4-乙醯基六氫吡畊·ι·基）乙氧基]苯基]六氫 吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊（60.0毫克’ 35%) 〇 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.08 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.75-2.84 (3H, m), 3.12 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.10 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.87 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, 136689 -474- 200927121 d) ； m/z = 518 [M+H]+. 實例853
6-[4-[4-[2-[4-(甲磺醯基）六氫吡畊·1·基]乙氧基]苯基]六氫吡啶 -1-基]·3·(三氟甲基）[1，2,4]三嗤并[4,3-b>荅喷之製備 ❹ 於氮氣下，將氯化曱烷磺酼（0.034毫升，0.44毫莫耳）在 DCM (0.5毫升）中之溶液逐滴添加至已冷卻至〇。〇之dcm (1 毫升）中之6-[4-[4-(2-六氫吡畊+基乙氧基）苯基]六氫吡啶+ 基]-3-(二氟甲基）[1，2,4]三。坐并[4,3-b]塔畊（按實例727中所述獲 付）（175毫克’ 〇.37毫莫耳）與三乙胺(0.103毫升，ο.%毫莫耳） 内。將所形成之溶液在〇t下攪拌5分鐘，然後，使其溫熱 至室溫，並再攪拌15分鐘。以水(2毫升）稀釋反應混合物， 通過相分離藥筒，接著蒸發有機層，而得粗產物。使粗產 ❹物藉預備之HPLC純化（Waters XBridge Prep C18 OBD管柱，5 // 矽膠，19毫米直徑，100毫米長度），使用水（含有1%氨）與 MeCN之漸降極性混合物作為溶離劑。使含有所要化合物之 溶離份蒸發至乾涸，而得6·[4_[4_[2_[4·(甲磺醯基）六氫吡畊+ 基]乙氧基]苯基]六氫吡啶小基]_3-(三氟曱基）1；1，2,4]三唑并 [4,3-b]塔畊（122 毫克，60%)。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.76 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.70 (4H, m), 2.75-2.83 (4H, m), 2.86 (2H, t), 3.12 (2H, m), 3.26 (4H, m), 4.09 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d) ； m/z = 554 136689 -475- 200927121 [M+H]+. 實例854 6-[4-[4·[3·(4-乙醯基六氳吡畊·1.基）丙氧基]苯基]六氩吡啶小 基]-3-(三氟甲基)[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例852之方法，自6-[4-[4-(3-六氫吡畊-1-基丙氧 基）本基]六風P比咬-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三吐并[4,3-b]0答'^ (按實例728中所述獲得）開始，以28%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) 5 1.76 (2H, m), 1.92-2.02 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.44 (4H, m), 2.54 (2H, t), 2.78 (1H, m), 3.11 (2H, m), 3.46 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.01 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.86 (2H, d), 7.13 (3H, m), 7.92 (1H, d) ； m/z = 532 [M+H]+. 0 實例855 6-[4·[4-[3-[4·(甲磺醯基）六氫吡畊-1-基]丙氧基]苯基]六氫吡啶 •1·基]-3·(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備
藉由類似實例853之方法，自6-[4-[4-(3-六氫吡畊小基丙氧 136689 -476- 200927121 基）苯基]六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒呼 (按實例728中所述獲得）開始，以31%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, CDC13) δ 1.76 (2Η, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.57 (6H, m), 2.74-2.82 (4H, m), 3.11 (2H, m), 3.25 (4H, m), 4.00 (2H, t), 4.37 (2H, m), 6.85 (2H，d)，7.12 (3H，m)，7.93 (1H, d) ; m/z = 568 [M+H]+. 實例856
3-(二氟甲基)-6-[4-[4-[2·(1-曱基-1H-吡唑·5·基]乙氧基]苯基]六氫 吡畊-1-基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊之製備 藉由類似實例514之方法’自4-[4-[3-(二氟曱基）[1，2,4]三唑 并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫p比畊-1-基]盼開始，以32%產率獲得。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 3.07 (2Η, t), 3.17 (4H, m), 3.75 (4H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, t), 6.14 (1H, d), 6.88 (2H, d), 6.97 (2H, d), 7.31 〇 (1H, d), 7.43-7.69 (2H, m), 8.22 (1H, d) ； m/z = 455 [M+H]+. 作為起始物質使用之4-[4-[3-(二氟甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b] 嗒畊-6-基]六氫吡畊-1-基]酚係藉由類似實例514，起始物質 製備之方法，自3-(二氣甲基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]e荅井（按一般 合成方法1 ’起始物質之製備中所述獲得）開始，以95%產 率製成。 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) 5 3.11 (4H, m), 3.74 (4H, m), 6.69 (2H, d), 6.87 (2H, d), 7.43-7.69 (2H, m), 8.22 (1H, d), 8.87 (1H, s) ； m/z = 347 136689 -477- 200927121 [M+H]+. 【圖式簡單說明】 圖1 :關於4-吡啶-3-基-l-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基]六氫吡啶-4-醇無水形式A ’當使用CuKa放射度量時 之X-射線粉末繞射圖樣。 囷2 :關於N-(2-曱氧基乙基）-N-甲基-4-[1-[3-(三氟曱基）[1，2,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基]苯曱醯胺無水形式 A，當使用CuKa放射度量時之X-射線粉末繞射圖樣。
A 圖3 :關於6-[4-[4-[2-(l-甲基-lH-p比唾_5-基）乙氧基]苯基]六氫 峨咬-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3七]嗒畊無水形式a， 當使用CuKa放射度量時之X-射線粉末繞射圖樣。 圖4 :關於6-[4-[4-[2-(1-甲基-1H-吡唑！基）乙氧基]苯基]六氫 吡畊-1-基]-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3_b]嗒畊無水形式a， 當使用CuKa放射度量時之χ_射線粉末繞射圖樣。 ❹ 136689 -478-

Claims (1)

  1. 200927121 十、申請專利範圍： 1. 一種式（Ic)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係作為藥劑
    其中 Φ X3表示CH或N ; R4表示二氟甲基、三氟曱基或氯基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ; R14，相同或不同地於各存在處，表示氫或曱基； η與p係獨立表示1或2 ; L1表示直接鍵結、-(CR9R10)t-、-(cr9r1〇)v_〇_(CR9Rio)v -NKR11 HCH2)q-或-S-、-S(O)-或 _S(0)2_ ; R9與Ri〇，相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； q ’相同或不同地於各存在處，表示〇1，2或3 ; t表示1，2或3 ; v，相同或不同地於各存在處，表示〇, J表示： 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 早環狀4’ 5’ 6或7員雜環族環，其包含丨，2, 3或4個獨立 選自0、N或S之雜原子； 136689 200927121 單環狀5或6員雜芳基環，其包含1，2, 3或4個獨立選自 0、N或S之雜原子；或 雙環狀9或1〇員雜芳基環系統，其包含ι 2, 3, 4或5個獨 立選自Ο、N或S之雜原子； L3 表不直接鍵結、-(CR9Rl〇)t-、_c(〇)N(Rll)_(CH2)q_、 "C(〇)N(Rll)'(CH2)q-S(〇)2- ' -NR1 ^(0)-(0¾)^ ' -C(0)-(CH2)q- X -〇-(CH2 )q 、_〇_(CH2 )q _NR1 】（CH2、、〇 (Ch2 )q c(〇)NRl i
    ❹ (CH2)q-、-S-、-s(0)-或-s(0)2-; R11表示氫或曱基； R12表示： 齒基、Cl_6烧基、C2_6烯基、C2_6炔基、羧基、（^_6烷氧 基、氰基、酮基、氟基Ci 6烷基、羥基、胺基、NCi 4 烧胺基或N，N-二__ 4燒胺基； 芳基’其中芳基環係視情況被1，2或3個選自R13之取代 基取代； 單％狀5或6員雜芳基環，其包含匕2, 3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其中此雜芳基環係視情況被u 或3個選自Rl3之取代基取代；或 早玉衷狀4，5，6或7員雜援故傅 Μ雜辰族環，其包含1，2, 3或4個獨立 選自0、Ν或S之雜®名 伟原子’且其中此雜環係視情況被I2 或3個選自RU之取代基取代； 表不胺基-基、Cl_6燒基、C2_6烯基、C2.6炔基、（：卜6 烧氧基、c2.6院醯基、Ci 6燒氧基烧基、竣基、氮基、 酮基、氟基q.旧基、料，基q·工基、縣硫基、 136689 200927121 c^6烷基亞磺醯基、c^6烷基磺醯基、n_Ci_4烷胺基、nn 二-Q-4烷胺基或-C(0)NRi4Ri5,其中尺“與以5係獨立表示氫 或曱基；且 r表示0, 1，2或3。 2. —種式（Ic)化合物或其藥學上可接受之鹽，其係用於治療 前列腺癌：
    其中 X3表示CH或N ; Μ表示二氟甲基、三氟甲基或氣基（二氟）甲基； Υ表示CH、COH或Ν ; R14，相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； η與ρ係獨立表示1或2; L1表示直接鍵結、-(CR9R10)t- ' -(CI^Ri'-CKCR9!^% -NCR11 )-(CHZ)q -或-S-、-S(O)-或-S(0)2-; R9與Rio，相同或不同地於各存在處，表示氫或甲基； q ’相同或不同地於各存在處，表示〇，1，2或3; t表不1，2或3 ; V ’相同或不同地於各存在處，表示〇, 1或2; J表示 : 芳基； 136689 200927121 完全飽和單環狀3至6員碳環； 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環，其包含丨，2, 3或4個獨立 選自Ο、N或S之雜原子； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含1，2, 3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子；或 雙環狀9或10員雜芳基環系統，其包含1，2, 3, 4或5個獨 立選自Ο、N或S之雜原子； ❹ L3 表不直接鍵結、-(CR9R10)t-、-C(0)N(R")-(CH2)q-、 -C(0)N(R"HCH2)q-S(0)2-、-NR1 4(0)-((¾ )q-、-C(0)-(CH2)q-、 -0-(CH2)q- ^ -〇-(CH2)q-NRn-(CH2)q- > -0-(CH2 )q-C^NR11 - (CH2)q-、-S- ' -S(〇)^_s(〇)2_; R11表示氫或曱基； R12表示： 函基、Ch烧基、c2_6烯基、C2 6炔基、缓基、CH炫氧 基、氮基、嗣基、氟基Ci 6院基、羥基、胺基、NCh ❿ 烧胺基或N，N-二-C!. 4烧胺基； 芳基，其中芳基環係視情況被丨，2或3個選自Rls之取代 基取代； 單環狀5或6員雜芳基環，其包含U3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且其令此雜芳基環係視情況被u 或3個選自R13之取代基取代；或 單環狀4, 5, 6或7員雜環族環，其包含個獨立 選自〇、N或S之雜原子，且其中此雜環係視情況被u 或3個選自R13之取代基取代； 136689 200927121 R13表示胺基、鹵基、q-6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、Ci 6 院氧基、c：2·6烷醯基、烷氧基Ci 6烷基、羧基、氰基、 酮基、氟基c^6烷基、羥基、羥基Ci 6烷基、Ci 6烷基硫基、 ci-6烧基亞績醯基、烧基績醯基、N Ci 4燒胺基、N，N_ 二-C卜4烷胺基或-C(0)NR14Ri5,其申Rl4與Rl5係獨立表示氫 或甲基；且 r表示〇, 1，2或3。 3· —種式（Ic)化合物或其藥學上可接受之鹽：
    其中 X3表示CH或N ; R4表示二氟甲基、三氟曱基或氣基（二氟）甲基； Y表示CH、COH或N ; R14’相同或不同地於各存在處，表示氫或曱基； η與p係獨立表示1或2 ; L1 表示直接鍵結、-(CR9 R10 )t -、_(cr9 Ri 〇 \ _q_(cr9 ri 〇)' -N(Rl 1 HCH2)q-或-S-、-S(O)-或-S(〇)2-; R9與Ri〇，相同或不同地於各存在處，表示氫或曱基； q ’相同或不同地於各存在處，表示〇, 12 4 3; t表示1，2或3 ; v ’相同或不同地於各存在處，表示〇，ι或2; 136689 -5- 200927121 j表示： 芳基； 完全飽和單環狀3至6員碳環； 呋喃基、咪唑基、異嘍唑基、嗎福啉基、噚二唑基、 哼唑基、異咩唑基、環氧丙烷基、四氫底喃基、吡 嗤基、4· p井基、？比咬基、p比洛基或ρ塞二嗤基；或 雙環狀9員雜芳基環系統，其包含i或2個氮原子，1或 ❹
    2個氧原子，1個硫原子，或丨個氮原子與丨個硫原子； L3 表示直接鍵結、-(CR9Rl0)t-、c(〇)N(RllMCH2)q_、 -C(0)N(R"HCH2)q-S(0)2-、_NRilc(〇)_(CH2)q_、_c(〇)_(CH2)q、 -0-(CH2)q- ^ -〇-(CH2)q-NRn-(CH2)q- > -0-(CH2 )q-C(〇)NR^ -(CH2 )q -、-S-、-S(〇)-或-S(〇)2 -; R11表示氫或甲基； R12表示： 齒基、q-6烧基、C2』基、C2-6块基、絲、Ci6烧氧 基、氰基、_基、氟基C1_6烧基、經基、胺基、NC“ 炫胺基或N，N-二-cw烷胺基； 芳基’其中芳基環係視情況被1，2或3個選自Ru之取代 基取代； 單環狀5或6員雜芳基環， 升匕才2, 3或4個獨立選自 〇、N或S之雜原子，且1由 pl3 〃 t此雜方基環係視情況被1，2 或3個選自Rl3之取代基取代；或 單環狀4, 5, 6或7員雜環族 選自Ο、N或S之雜原子， 環，其包含1，2, 3或4個獨立 且其中此雜環係視情況被1，2 136689 200927121 或3個選自R13之取代基取代； R13表示胺基、鹵基、烷基、c2_6烯基、& 6炔基、q 6 烷氧基、C2_6烷醯基、（^_6烷氧基(^-6烷基、羧基 '氰基、 酮基、氟基Ci—6烷基、羥基、羥基C16烷基、q 6烷基硫基、 q—6烷基亞磺醯基、Cl—6烷基磺醯基、n_Ci_4烷胺基、N，N_ 二-Ch烷胺基或-C(0)NR14R15’其中尺“與^5係獨立表示氫 或甲基； 當J表示芳基時，r表示1，2或3; 當J表示完全飽和單環狀3至6員碳環時，r表示〇;且 虽J表示呋喃基、咪唑基、異嘧唑基、嗎福啉基、噚二唑 基、嘮唑基、異哼唑基、環氧丙烷基、四氫-2H-旅喃基、 吡坐基°合畊基、吡啶基、吡咯基、嘧二唑基，或雙環狀 9員雜芳基環系統，其包含個氮原子，〗或2個氧原 子，1個硫原子，或1個氮原子與i個硫原子時，r表示〇，丄， 2或3 ; ’ φ 其附帶條件是，式（Ic)化合物不為： 4-{4-[3-(三氟甲基）[U，4]三唑并[4,3_b]嗒畊_6基]六氫吡畊 •1-基}齡； 6-[4-(峨咬-3-基甲基）六氫吨啡]_基]_3 (三I甲基犯，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(2-氟基苄基)六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基)队2⑷三唑 并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(味唾并比咬j基甲基）六氫叶卜井小基]_3_(三氣 甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔呼； 136689 200927121 6-[4-(3,4-二曱氧基节基）六氣峨呼]基]_3 (三氣甲基犯划 三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4_(1H，哚·3·基）六氫Hi-基]·3·(三氣甲基）[U’4]三嗅 并[4,3-b]嗒畊； 6-{4-[2-(3,5-二甲氧基苯基）乙基]六氣说咬巧基} 3_(三氣甲 基）[1，2,4]三唾并[4,3-b]嗒p井； 6-[4-(4-甲氧基爷基）六氫吡_小基]_3 (三氟曱基狀2,4]三 唑并[4,3-b]嗒啡； 6-[4-(3-氣T基）六氫p比啡小基]_3_(三氣甲基似灿三唾并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-氣字基）六氫，比，井4_基]3 (三氟甲基似邮唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(2-甲苄基）六氫吡畊小基]3 (三氟曱基）[12 4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(吡啶-4-基甲基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基}[1，2,4]三 唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(2,6-二甲基苯基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）[H4]三 唑并[4,3-b]嗒畊； 644-(4-甲氧苯基）六氫吡，井+基]各(三氟甲基）[^4]三唑 并[4,3-b]塔呼； 6-[4-(3-氯苯基）六氫吡啩小基]_3_(三氟甲基）[^4]三唑并 [4,3-b]嗒畊； 6-[4-(4-氟苯基）六氫吡畊小基]·3_(三氟甲基）[u，4]三唑并 [4,3-b]嗒畊；或 136689 200927121 6]4-[(2,6)-二氟苯基）磺醯基]六 氫吡p井-1-基卜3_(三氟甲 基）H4]三唑并[4 3_b]嗒畊。 4.如請求項3之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中χ3表示 5·如請求項3或4中任—項之化合物或其藥學上可接受 鹽，其中R4表示三氟甲基。 如咕求項3至5中任一項之化合物或其藥學上可接受 鹽，其中R14表示氫。 7·化如請求項3至6中任一項之合物或其藥學上可接受 鹽，其中η與ρ均表示2。 8. 如請求項3至7中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中Υ表示CH或COH。 9. 如請求項3至8中任一項之化合物或其藥學上可接受 鹽’其中Υ表示Ν。 月求項3至9中任一項之化合物或其藥學上可接受 〇 鹽，其中L1表示直接鍵結。 如月求項3至1〇中任-項之化合物或其藥學上可接受 鹽，其中J表示苯基”比咬基、啊基”引嗤基或= 吡啶基。 ^ ❹ 之 之 之 之 之 之 12. 如請求項3至11中任一項之化合物或其藥學上可接受、 瓜'、中 L 表不 卜、 -C(0)-(CH2)q-或-〇_(cH2)q-。 q 13. 如請求項12之化合物或其藥學上可接受之鹽，其中r 示曱基。 之 136689 200927121 14.如咕求項3至13中任一項之化合物或其藥學上可接受之 其中R表示氟基、氣基、曱基、甲氧基、二氟曱基、 二敦甲基、氰基、經基、四氫p比略基、六氫,比咬基、六氫 吡畊基、甲基磺醯基、嗎福啉基或吡唑基。 15·如吻求項3至14中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中R13表示曱基、酮基或羥基。 16.如咐求項3至15中任一項之化合物或其藥學上可接受之 ❹ 鹽’其中r表示1。 Π.如明求項3至16中任一項之化合物或其藥學上可接受之 鹽，其中J不表示芳基，而r表示〇 ^ 18.如請求項3之化合物，其係選自： 4-[[4-[3-(三敗曱基M1，2,4g β坐并[4,3孙答_ _6基]六氫吡畊 -1-基]甲基]苯曱腈； 3-(三氟甲基）·6_[4_[[3_(三氟甲基）苯基]甲基]六氫吡畊小 基]-[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔啡； Q 4_峨咬-3_基小[3_(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊·6-基] 六氫吡啶-4-醇； 3- (二4甲基）-6-{4-[(lR)-l-(4-氟苯基）乙基]六氫吡畊小 基}[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 4- (4-氟苯基）-1-[3-(三氟曱基氾，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基] 六氫p比β定-4-醇； Ν-(2-甲氧基乙基）-Ν-曱基-4-{1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡咬-4-基}苯曱醯胺； N-(2-羥乙基）-N-甲基-4-{1-[3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b] 136689 -10· 200927121 嗒畊-6-基]六氫吡啶-4-基}苯甲醯胺； 6-(4-{4·[(4-曱基六氫吡畊小基）艘基]苯基}六氫吡啶小 基)-3-(三氟曱基）[1，2,4]三〇坐并[4,3-b]嗒畊； N-[2-(2-_基四氫吡咯小基）乙基]_4_{1_[3_(三氟甲基）[12,4] 三唾并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫p比咬_4_基}苯甲醯胺； 6-[4-(1Η-蚓也-3-基曱基）六氫吡畊小基]_3_(三氟甲基）[12,4] 三唑并[4,3-b]嗒畊； N-(2-甲氧基乙基）-N_曱基_3_({1_[3-(三氟曱基）H4]三唑并 [4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡啶_4-基}氧基）苯曱醯胺； 2-嗎福淋-4-基-Ν-(4-{1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒 畊-6-基]六氫吡啶-4-基}苯基）乙醯胺； 6-(4-{4-[2-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）乙氧基]苯基}六氫吡啶小 基）-3-(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔畊； 6-{4-[2-(dr氟基曱基）-5-氟基芊基]六氫吡畊4_基卜3_(三氟 曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-{4-[(6-曱基吡啶-3-基）甲基]六氫吡畊_ι_基卜3_(三氟曱 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(1Η-吡洛并[2,3七>比唆-3-基）六氫吡咬-1-基]·3_(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； 6-[4-(5-曱氧基-1H-吲哚-3-基）六氫峨咬-i_基]_3-(三氟甲 基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊； Η(4-{1-[3-(三氟曱基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]嗒畊-6-基]六氫吡 咬-4-基}苯基）幾基]六氫p比咬-4-醇； N-甲基-N-[2-(曱磺醯基）乙基]-4-{l-[3-(三氟甲基）[ι，2,4]三唑 136689 -11 - 200927121 并[4,3-b]塔畊-6-基]六氫吡啶_4_基}苯甲醯胺； 6-[3-(4-甲氧基苯氧基）一氮四圜小基]_3_(三氟甲基）[124] 三唑并[4,3-b]嗒畊；及 6-(4-{4-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5_基）乙氧基]苯基}六氫吡畊小 基）-3·(三氟甲基）[1，2,4]三唑并[4,3-b]塔p井； 及其藥學上可接受之鹽。 19. 一種醫樂組合物，其包含如請求項3至18中任一項之化合 ❾ 物或其藥學上可接受之鹽，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑 或載劑。 2〇, 一種製備式（Ic)化合物之方法，其包括使式（IIa)化合物，其 中G表示鹵素，且R4與X3係如前文關於式（Ic)所定義，與气 (Ilia)胺反應，其中1，叉1^，1^，]^2，1^4，11，？及〇句如前文關 於式（Ic)所定義：
    及接著若必要則： ⑴使一種本發明化合物之官能基轉化成另一個官能基 136689 -12- 200927121 (ii) 將新官能基引進一種本發明化合物中； (iii) 移除任何保護基； (iv) 對於呈單一對掌異構物形式之本發明化合物，係將本 發明之外消旋化合物分離成個別對掌異構物； (v) 製備其藥學上可接受之鹽；及/或 (vi) 製備其結晶形式。 ❹ 136689 -13-
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