TWI583678B - 新穎雙環二氫異喹啉－１－酮衍生物 - Google Patents

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Description

新穎雙環二氫異喹啉-1-酮衍生物
本發明係關於適用於哺乳動物中之治療或預防的有機化合物，且特定而言係關於用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群(Cushing syndrom)之醛固酮合成酶(CYP11B2或CYP11B1)抑制劑。
本發明提供式(I)之新穎化合物 其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、鹵環烷基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基經R12、R13及R14取代；或R2與R4一起形成雙鍵，其中若R2與R4一起形成雙鍵，則R5為H；或R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷 基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R22、R23及R24取代；或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R29、R30及R31取代；或R1與R3連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R44、R45及R46取代；A1 為CR8或N；A2 為CR9或N；A3 為CR10或N；A4 為CR11或N；A5 為CR6或N；R5、R6、R7及R8之一係選自鹵素、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基及羥基且其他各自獨立地選自H、鹵素、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基及羥基；R9 為H、鹵素、羥基、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環 烷基烷基、二烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基及經取代之雜芳基烷基經R32、R33及R34取代；R10 為-Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21；或R9及R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基經R35、R36及R37取代；R11 為H；R15、R17及R19各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基及鹵環烷基；R16、R18及R20各自獨立地選自H、羥基、鹵素及烷基；或R15與R16連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R17與R18連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R19與R20連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R15與R17一起形成-(CH2)v-；或R15與R19一起形成-(CH2)w-；或R17與R19一起形成-(CH2)x-； R21 為H、鹵素、氰基、-OR25、-SR25、-S(O)R25、-S(O)2R25、-NR25R26、-NR26SO2R25、-NR26SO2NR25R27、-NR26C(O)R25、-NR26C(O)NR25R27、-C(O)R28、-C(O)NR25R26、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基或經取代之芳基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基及經取代之芳基經R38、R39及R40取代；R25 為H、烷基、羥烷基、羧烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基或經取代之芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基及經取代之芳基烷基經R41、R42及R43取代；R26與R27各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基或鹵環烷基；或R15及R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取 代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；或R17與R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；或R19與R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；R28 為H、羥基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基或經取代之芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基及經 取代之芳基烷基經R50、R51及R52取代；R12、R13、R14、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、氯吡啶基羰基及雜環烷基；n為0或1；m為0或1；p、q及r獨立地選自0及1；v及x獨立地選自1、2、3或4；w為0、1、2或3；其限制條件為A2、A3及A4中不超過兩者為N；及其醫藥學上可接受之鹽。
吾人在本文中描述具有保護器官/組織免受因醛固酮絕對或相對過量導致之損害之可能性的醛固酮合成酶抑制劑。在發達國家，高血壓影響約20%之成人群體。在60歲及以上人群中，此百分比增加至60%以上。高血壓個體展示患其他生理學併發症之風險增加，包括中風、心肌梗塞、心房微顫、心臟衰竭、周邊血管疾病及腎損傷。腎素血管收縮素醛固酮系統係與高血壓、體積及鹽平衡相關且最近以來與直接導致晚期心臟衰竭或腎病之末端器官損害相關的路徑。ACE抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑(ARB)成功用於改良患者之持續時間及生活品質。該等藥物並非產生最大之保護作用。在相對較多患者中，ACE及ARB導致所謂的醛固酮突破(aldosterone breakthrough)，即醛固酮含量在首次初始下降後恢復至病理學含量之現象。已證明可藉由礦物性皮質素受體拮抗劑之醛固酮阻斷作用使得醛固酮含量不當增加(與鹽攝入/含量相關)之有害後果減至最小。預期對醛固酮合成之直接抑制作用提供甚至更佳之保護，同時其亦將減少醛固酮之非基因組作用。
醛固酮對Na/K輸送之作用導致腎臟中鈉與水之再吸收增加且分泌鉀。總之，此導致血液體積增加且因此導致血壓增加。除了醛固酮在腎鈉再吸收調節中之作用以外，醛固酮尤其在「高鈉」情形下可對腎臟、心臟及血管系統產生有害作用。已表明在該等條件下，醛固酮導致氧化應力增加，此最終可導致器官損害。向腎功能受損大鼠體內輸注 醛固酮(藉由高鹽治療或藉由單側腎切除術)會對腎臟誘發一系列損傷，包括由蛋白尿所反映之腎小球擴張、足細胞損傷、間質炎症、腎小球膜細胞增殖及纖維化。更特定言之，已表明醛固酮增加黏著分子ICAM-1在腎臟中之表現。ICAM-1主要涉及於腎小球炎症中。類似地，表明醛固酮增加發炎性細胞激素(諸如介白素IL-1b及IL-6、MCP-1及骨橋蛋白)之表現。在細胞層面上，已證明在血管纖維母細胞中，醛固酮增加I型膠原蛋白mRNA(一種纖維化介體)之表現。醛固酮亦刺激IV型膠原蛋白積聚於大鼠腎小球膜細胞中且誘發纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑-1(PAI-1)在平滑肌細胞中之表現。總而言之，醛固酮已作為腎損害中涉及之一種重要激素出現。醛固酮在介導心血管風險中發揮同等重要之作用。
存在充足臨床前證據表明MR-拮抗劑(螺內酯及依普利酮(eplerenone))在各種臨床前模型中改良血壓、心臟及腎功能。
最近以來，臨床前研究強調CYP11B2對心血管及腎臟發病率及死亡率之重要影響。在慢性腎病之大鼠模型中評估CYP11B2抑制劑FAD286及MR拮抗劑螺內酯(高血管收縮素II暴露；高鹽及單側腎切除術)。血管收縮素II及高鹽治療導致白蛋白尿、氮血症、腎血管肥大、腎小球損傷、PAI-1及骨橋蛋白mRNA表現增加以及小管間質性纖維化。兩種藥物均防止該等腎作用且減輕心臟及主動脈中間肥大。在以FAD286治療4週之後，血漿醛固酮減少，而螺內酯在治 療4週及8週時使醛固酮增加。類似地，僅螺內酯(但非FAD286)增強主動脈及心臟中由血管收縮素II及鹽刺激之PAI-1 mRNA表現。在其他研究中，CYP11B2抑制劑FAD286在患有實驗性心臟衰竭之大鼠體內改良血壓及心血管功能及結構。在相同研究中，表明FAD286改良腎臟功能及形態。
向患有原發性多醛固酮症之患者經口投與活性CYP11B2抑制劑LCI699導致以下結果，即該抑制劑在原發性多醛固酮症患者體內有效抑制CYP11B2，導致顯著降低循環醛固酮含量，且該抑制劑校正低鉀血症且輕度降低血壓。對糖皮質激素軸之作用與該化合物之不良選擇性及對皮質醇合成之潛在抑制作用一致。該等資料一起支持以下概念，即CYP11B2抑制劑可降低不當之高醛固酮含量。達成針對CYP11B1之良好選擇性對於對HPA軸無不利副作用而言係重要的且將區分不同之CYP11B2抑制劑。
本發明之目標為式(I)化合物及其前述鹽及酯及其作為治療活性物質之用途，製造該等化合物之方法，中間物，醫藥組合物，含有該等化合物之藥物，其醫藥學上可接受之鹽或酯，該等化合物、鹽或酯用於治療或預防疾病(尤其用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群)之用途，及該等化合物、鹽或酯用於製造用以治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群之藥物的用 途。
術語「烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為烷基。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基包括甲氧基。
術語「烷氧基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經另一烷氧基置換之烷氧基。烷氧基烷氧基之實例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基及乙氧基丙氧基。特定烷氧基烷氧基包括甲氧基甲氧基及甲氧基乙氧基。
術語「烷氧基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基烷氧基置換之烷基。烷氧基烷氧基烷基之實例包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲氧基丙氧基甲基、乙氧基丙氧基甲基、甲氧基甲氧基乙基、乙氧基甲氧基乙基、甲氧基乙氧基乙基、乙氧基乙氧基乙基、甲氧基丙氧基乙基及乙氧基丙氧基乙基。
術語「烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷氧基置換之烷基。例示性烷氧基烷基包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丙基及異丙氧基甲基。特定烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基及異丙氧基甲基。
術語「烷氧基羰基」表示式-C(O)-R'之基團，其中R'為烷氧基。烷氧基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中 R'為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。特定烷氧基羰基為式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲氧基。
術語「烷氧基環烷基烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子經烷氧基置換之環烷基烷基。烷氧基環烷基烷基之實例為環丙基甲氧基甲基。
術語「烷基」表示具有1至12個碳原子之單價直鏈或分支鏈飽和烴基。在特定實施例中，烷基具有1至7個碳原子，且在更特定實施例中具有1至4個碳原子。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基。特定烷基包括甲基、乙基、丙基及異丙基。更特定烷基為甲基、異丙基及乙基。
術語「烷基羰基」具有式-C(O)-R'，其中R'為烷基。烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為甲基或乙基。
術語「烷基羰基胺基」表示其中-NH2基團之一個氫原子經烷基羰基置換之胺基。烷基羰基胺基之實例包括其中R'為甲基或乙基之基團。特定烷基羰基胺基包括其中R'為乙基之基團。
術語「烷基羰基胺基烷基」表示其中-NH2基團之一個氫原子經烷基羰基置換之胺基烷基。烷基羰基胺基烷基之實例包括其中R'為甲基或乙基之基團。
術語「烷基環烷氧基」表示其中環烷氧基之至少一個氫原子經烷基置換之環烷氧基。烷基環烷氧基之實例包括甲 基-環丙氧基、二甲基-環丙氧基、甲基-環丁氧基、二甲基-環丁氧基、甲基-環戊氧基、二甲基-環戊氧基、甲基-環己氧基及二甲基-環己氧基。
術語「烷基環烷氧基烷基」表示其中環烷氧基烷基之至少一個氫原子經烷基置換之環烷氧基烷基。烷基環烷氧基烷基之實例包括甲基-環丙氧基甲基、二甲基-環丙氧基甲基、甲基-環丁氧基甲基、二甲基-環丁氧基甲基、甲基-環戊氧基甲基、二甲基-環戊氧基甲基、甲基-環己氧基甲基及二甲基-環己氧基甲基。
術語「烷基環烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子經烷基置換之環烷基。烷基環烷基之實例包括甲基-環丙基、二甲基-環丙基、甲基-環丁基、二甲基-環丁基、甲基-環戊基、二甲基-環戊基、甲基-環己基及二甲基-環己基。特定烷基環烷基包括甲基-環丙基及二甲基-環丙基。
術語「烷基環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經烷基環烷基置換之烷基。烷基環烷基烷基之實例包括甲基-環丙基甲基、二甲基-環丙基甲基、甲基-環丙基乙基、二甲基-環丙基乙基、甲基-環丁基甲基、二甲基-環丁基甲基、甲基-環丁基乙基、二甲基-環丁基乙基、甲基-環戊基甲基、二甲基-環戊基甲基、甲基-環戊基乙基、二甲基-環戊基乙基、甲基-環己基甲基、二甲基-環己基甲基、甲基-環己基乙基、二甲基-環己基乙基、甲基-環庚基甲基、二甲基-環庚基甲基、甲基-環庚基乙基、二甲基-環庚基乙基、甲基-環辛基甲基、二甲基-環辛基甲基、甲基-環 辛基乙基及二甲基-環辛基乙基。
術語「烷基磺醯基」表示式-S(O)2-R'之基團，其中R'為烷基。烷基磺醯基之實例包括式-S(O)2-R'之基團，其中R'為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
術語「烷基磺醯基胺基」表示式-NH2-S(O)2-R'之基團，其中R'為烷基。烷基磺醯基之實例包括式-NH2-S(O)2-R'之基團，其中R'為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
術語「胺基」表示-NH2基團。
術語「芳基」表示包含6至10個碳環原子之單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基之實例包括苯基及萘基。特定芳基為苯基。
術語「芳基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經芳基置換之烷基。特定芳基烷基為苯基烷基。更特定芳基烷基為苄基。
術語「芳基羥烷基」表示其中羥烷基之至少一個氫原子經芳基置換之羥烷基。特定芳基烷基為苯基羥甲基。
術語「雙環系統」表示經由共用單鍵或雙鍵(增環雙環系統)、經由三個或三個以上共用原子序列(橋接雙環系統)或經由共用單一原子(螺雙環系統)彼此稠合的兩個環。雙環系統可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳族的。雙環系統可包含選自N、O及S之雜原子。
術語「羰基」表示-C(O)-基團。
術語「羧基」表示-C(O)OH基團。
術語「羧烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經羧基置換之烷基。實例為羧甲基、羧乙基、羧丙基及1-羧基-2-甲基丙基。特定實例為1-羧基-2-甲基丙基。
術語「氰基」表示-C≡N基團。
術語「環烷氧基」表示式-O-R'之基團，其中R'為環烷基。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基、環庚氧基及環辛氧基。特定環烷氧基為環丙氧基。
術語「環烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷氧基置換之烷基。環烷氧基烷基之實例包括環丙氧基甲基、環丙氧基乙基、環丁氧基甲基、環丁氧基乙基、環戊氧基甲基、環戊氧基乙基、環己氧基甲基、環己氧基乙基、環庚氧基甲基、環庚氧基乙基、環辛氧基甲基及環辛氧基乙基。
術語「環烷基」表示具有3至10個環碳原子之單價飽和單環或雙環烴基。在特定實施例中，環烷基表示具有3至8個環碳原子之單價飽和單環烴基。雙環意謂由共有兩個碳原子之兩個飽和碳環組成。特定環烷基為單環。單環環烷基之實例為環丙基、環丁烷基、環戊基、環己基或環庚基。雙環烷基之實例為雙環[2.2.1]庚烷基或雙環[2.2.2]辛烷基。特定單環環烷基為環丙基、環丁烷基、環戊基及環己基。更特定單環環烷基為環丙基。特定而言，由R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成之環烷基為環己基及 環戊基。另外特定地，由R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成之環烷基為環己基。
特定而言，由R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成之環烷基為環丙基。
術語「環烷基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經環烷基置換之烷氧基。環烷基烷氧基之實例包括環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、環戊基甲氧基、環己基甲氧基、環庚基甲氧基及環辛基甲氧基。
術語「環烷基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷基烷氧基置換之烷基。環烷基烷氧基烷基之實例包括環丙基甲氧基甲基、環丙基甲氧基乙基、環丁基甲氧基甲基、環丁基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環戊基甲氧基乙基、環己基甲氧基甲基、環己基甲氧基乙基、環庚基甲氧基甲基、環庚基甲氧基乙基、環辛基甲氧基甲基及環辛基甲氧基乙基。
術語「環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經環烷基置換之烷基。環烷基烷基之實例包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丙基丁基、環丁基丙基、2-環丙基丁基及環戊基丁基。環烷基烷基之特定實例為環丙基甲基、環丙基丁基及2-環丙基丁基。
術語「環烷基羰基」具有式-C(O)-R'，其中R'為環烷基。環烷基羰基之實例包括式-C(O)-R'之基團，其中R'為環丙基。
術語「環烷基羰基胺基」表示其中-NH2基團之一個氫原 子經環烷基羰基置換之胺基。烷基羰基胺基之實例包括其中R'為環丙基之基團。
術語「環烷基羰基胺基烷基」表示其中-NH2基團之一個氫原子經環烷基羰基置換之胺基烷基。烷基羰基胺基烷基之實例包括其中R'為環丙基之基團。
術語「二烷氧基烷基」表示其中烷基之兩個氫原子經兩個烷氧基置換之烷基。例示性二烷氧基烷基包括二甲氧基甲基、二乙氧基甲基、二甲氧基乙基、二乙氧基乙基、二甲氧基丙基、二乙氧基丙基及二異丙氧基甲基。特定二烷氧基烷基為二甲氧基甲基。
術語「鹵烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。術語「全鹵烷氧基」表示其中烷氧基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷氧基。鹵烷氧基之實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲基乙氧基、三氟二甲基乙氧基及五氟乙氧基。特定鹵烷氧基為三氟甲氧基及2,2-二氟乙氧基。
術語「鹵烷氧基烷氧基」表示其中烷氧基之至少一個氫原子經鹵烷氧基置換之烷氧基。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲氧基、二氟甲氧基甲氧基、三氟甲氧基甲氧基、氟乙氧基甲氧基、二氟乙氧基甲氧基、三氟乙氧基甲氧基、氟甲氧基乙氧基、二氟甲氧基乙氧基、三氟甲氧基乙氧基、氟乙氧基乙氧基、二氟乙氧基乙氧基、三氟乙氧基乙氧基、氟甲氧基丙氧基、二氟甲氧基丙氧基、三氟甲 氧基丙氧基、氟乙氧基丙氧基、二氟乙氧基丙氧基及三氟乙氧基丙氧基。
術語「鹵烷氧基烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵烷氧基烷氧基置換之烷基。鹵烷氧基烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲氧基甲基、二氟甲氧基甲氧基甲基、三氟甲氧基甲氧基甲基、氟乙氧基甲氧基甲基、二氟乙氧基甲氧基甲基、三氟乙氧基甲氧基甲基、氟甲氧基乙氧基甲基、二氟甲氧基乙氧基甲基、三氟甲氧基乙氧基甲基、氟乙氧基乙氧基甲基、二氟乙氧基乙氧基甲基、三氟乙氧基乙氧基甲基、氟甲氧基丙氧基甲基、二氟甲氧基丙氧基甲基、三氟甲氧基丙氧基甲基、氟乙氧基丙氧基甲基、二氟乙氧基丙氧基甲基及三氟乙氧基丙氧基甲基。
術語「鹵烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵烷氧基置換之烷基。鹵烷氧基烷基之實例包括氟甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基、三氟甲氧基甲基、氟乙氧基甲基、二氟乙氧基甲基、三氟乙氧基甲基、氟甲氧基乙基、二氟甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙氧基乙基、二氟乙氧基乙基、三氟乙氧基乙基、氟甲氧基丙基、二氟甲氧基丙基、三氟甲氧基丙基、氟乙氧基丙基、二氟乙氧基丙基及三氟乙氧基丙基。特定鹵烷氧基烷基為2,2-二氟乙氧基乙基。
術語「鹵烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷基。術語「全鹵烷基」表示其中烷基之所有氫原子經相同或不同鹵素原子置換之烷基。鹵 烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基及五氟乙基。特定鹵烷基為三氟甲基。又，特定基團為二氟甲基。
術語「鹵環烷氧基」表示其中環烷氧基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子(特定而言為氟原子)置換之環烷氧基。鹵環烷氧基之實例包括氟環丙氧基、二氟環丙氧基、氟環丁氧基及二氟環丁氧基。
術語「鹵環烷氧基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵環烷氧基(特定而言為氟原子)置換之烷基。鹵環烷氧基烷基之實例包括氟環丙氧基甲基、二氟環丙氧基甲基、氟環丁氧基甲基及二氟環丁氧基甲基。
術語「鹵環烷基」表示其中環烷基之至少一個氫原子經相同或不同鹵素原子(特定而言為氟原子)置換之環烷基。鹵環烷基之實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基及二氟環丁基。
術語「鹵環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經鹵環烷基置換之烷基。鹵環烷基烷基之實例包括氟環丙基甲基、氟環丙基乙基、二氟環丙基甲基、二氟環丙基乙基、氟環丁基甲基、氟環丁基乙基、二氟環丁基甲基及二氟環丁基乙基。
術語「鹵素」及「鹵基」在本文中可互換使用且表示氟、氯、溴或碘。特定鹵素為氯及氟。
術語「雜芳基」表示5至12個環原子之單價芳族雜環單環或雙環系統，其包含1、2、3或4個選自N、O及S之雜原 子，其餘環原子為碳。雜芳基之實例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮呯基、二氮呯基、異噁唑基、苯并呋喃基、異噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基及喹喏啉基。特定雜芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶基、異噁唑基及噁唑基。
特定而言，由R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成之雜芳基為吡咯基及吡唑基。特定而言，在R21之情形下，術語「雜芳基」表示咪唑基、吡唑基、三唑基、苯并咪唑基、吲唑基、吲哚基、吡啶基及異噁唑基。更特定而言為吡唑基。
特定而言，在R25之情形下，術語「雜芳基」表示吡啶基、吡唑基及噁唑基。特定而言，在R25之情形下，術語「雜芳基」表示吡唑基及噁唑基。R25情形下之另外特定雜芳基為吡唑基及吡啶基。更特定為吡唑基。
術語「雜芳基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經雜芳基置換之烷基。實例為吡唑基烷基及咪唑基烷基。更特定實例為吡唑基甲基及咪唑基甲基。
特定而言，在R25之情形下，術語「雜芳基烷基」表示 吡唑基甲基及咪唑基甲基。特定而言為吡唑基甲基。
術語「雜環烷基」表示3至9個環原子之單價飽和或部分不飽和單環或雙環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。在特定實施例中，雜環烷基為4至7個環原子之單價飽和單環系統，其包含1、2或3個選自N、O及S之環雜原子，其餘環原子為碳。單環飽和雜環烷基之實例為氮丙啶基、環氧乙烷基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基、噁氮雜環庚烷基及硫氮雜環己烷基。雙環飽和雜環烷基之實例為8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、啶基、8-氧雜-3-氮雜-雙環[3.2.1]辛基、9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-氧雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基、3-硫雜-9-氮雜-雙環[3.3.1]壬基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。部分不飽和雜環烷基之實例為二氫呋喃基、咪唑啉基、二氫-噁唑基、四氫-吡啶基或二氫哌喃基。雜環烷基之更特定實例為吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、噻唑啶基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉-4-基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、高哌嗪基、噁氮雜環庚烷基、硫氮雜環己烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。雜環烷基之更特定實例為吡咯啶基、哌啶基、硫嗎 啉基、硫氮雜環己烷基及2,6-二氮雜-螺[3.3]庚烷基。
特定而言，在R21之情形下，術語「雜環烷基」表示吡咯啶基、硫氮雜環己烷-2-基、異噻唑啶-2-基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、噁唑啶基、咪唑啶基、哌嗪基、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]庚烷基及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷基。另外特定表示哌嗪基及2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷基。更特定表示2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛烷基。亦更特定表示哌嗪基。
特定而言，在R25之情形下，術語「雜環烷基」表示氧雜環丁烷基。
特定而言，在R28之情形下，術語「雜環烷基」表示嗎啉基、吡咯啶基及哌啶基。
特定而言，由R15及R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成之雜環烷基為氮雜環丁烷基(azetanyl)、吡咯啶基及哌啶基。
術語「雜環烷基烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經雜環烷基置換之烷基。實例為四氫呋喃基烷基、吡咯啶基烷基及哌嗪-1-基烷基。更特定為四氫呋喃基乙基、吡咯啶基甲基及哌嗪-1-基甲基。
特定而言，在R9之情形下，術語「雜環烷基烷基」表示哌嗪-1-基烷基。更特定表示哌嗪-1-基烷基。
特定而言，在R25之情形下，術語「雜環烷基烷基」表示四氫呋喃基烷基及吡咯啶基烷基。更特定表示四氫呋喃基乙基及吡咯啶基甲基。
術語「羥基」表示-OH基團。
術語「羥基烷氧基」表示烷氧基之至少一個氫原子經羥基置換之烷氧基。羥基烷氧基之實例包括羥基乙氧基、羥基丙氧基及羥甲基丙氧基。
術語「羥烷基」表示其中烷基之至少一個氫原子經羥基置換之烷基。羥烷基之實例包括羥甲基、羥乙基、羥基-1-甲基-乙基、羥丙基、羥甲基丙基及二羥丙基。特定實例為羥甲基及羥乙基。
術語「側氧基」表示二價氧原子=O。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及特性且在生物學或其他方面合乎需要之彼等鹽。該等鹽係由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物，特定而言為鹽酸)及有機酸(諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸及其類似物)形成。另外，該等鹽可由無機鹼或有機鹼與游離酸加成而形成。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽及其類似物。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各物之鹽：一級、二級及三級胺、經取代之胺(包括天然產生之經取代胺)、環狀胺及鹼性離子交換樹脂(諸如異丙基胺、三甲基胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亞胺樹脂及其類似物)。 式(I)化合物之特定醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽及檸檬酸鹽。
「醫藥學上可接受之酯」意謂通式(I)化合物之官能基可衍生化以提供能夠在活體內轉化回母體化合物之衍生物。該等化合物之實例包括生理學上可接受且代謝不穩定之酯衍生物，諸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯及特戊醯氧基甲酯。另外，通式(I)化合物之任何生理學上可接受之等效物(類似於代謝不穩定之酯，能夠在活體內產生通式(I)之母體化合物)在本發明之範疇內。
術語「保護基」(PG)表示選擇性地阻斷多官能化合物中之反應性位點以使化學反應可選擇性地在另一未經保護之反應性位點處進行的基團，其含義通常與在合成化學中之含義相關。保護基可在適當點處加以移除。例示性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。其他特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)及茀基甲氧羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)。
縮寫uM意謂微莫耳濃度且等同於符號μM。
本發明之化合物亦可在構成該等化合物之一或多個原子處含有原子同位素之非天然部分。舉例而言，本發明亦涵蓋與本文敍述之彼等化合物相同的本發明之經同位素標記變體，但事實上一或多個原子可由具有與通常在自然界中發現之該原子之主要原子質量或質量數不同之原子質量或 質量數的原子置換。如所指定之任何特定原子或元素之所有同位素均涵蓋於本發明化合物及其用途之範疇內。可併入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2H(「D」)、3H(「T」)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I及125I。某些經同位素標記之本發明化合物(例如經3H及14C標記之彼等化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析。氚(3H)及碳-14(14C)同位素因其製備簡易性及可偵測性而適用。此外，經較重同位素(諸如氘(亦即2H))取代可因代謝穩定性較大而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期增加或劑量需求減少)，且因此在一些情況下可為較佳的。諸如15O、13N、11C及18F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影法(PET)研究以檢查受質受體佔有率。本發明之經同位素標記化合物通常可藉由與下文流程及/或實例中揭示之程序類似之以下程序，藉由以經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。特定而言，其中一或多個H原子已經2H原子置換之式(I)化合物亦為本發明之實施例。
式(I)化合物可含有若干不對稱中心且可以光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如外消旋體)、光學純非對映異構體、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可具有「R」或「S」組態。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯，特定而言如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，更特定而言如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、鹵環烷基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基經R12、R13及R14取代；或R2與R4一起形成雙鍵，其中若R2與R4一起形成雙鍵，則R5為H；或R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R22、R23及R24取代；或R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R29、R30及R31取代；或R1與R3連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R44、R45及R46取代；A1為CR8或N； A2為CR9或N；A3為CR10或N；A4為CR11或N；A5為CR6或N；R5、R6、R7及R8之一係選自鹵素、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基及羥基，且其他各自獨立地選自H、鹵素、氰基、烷氧基、羥基烷氧基、鹵烷氧基及羥基；R9為H、鹵素、羥基、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基烷基、二烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基及經取代之雜芳基烷基經R32、R33及R34取代；R10為-Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21；或R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之 芳基及經取代之雜芳基經R35、R36及R37取代；R11為H；R15、R17及R19各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基及鹵環烷基；R16、R18及R20各自獨立地選自H、羥基、鹵素及烷基；或R15與R16連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R17與R18連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R19與R20連同其所連接之碳原子一起形成環烷基；或R15與R17一起形成-(CH2)v-；或R15與R19一起形成-(CH2)w-；或R17與R19一起形成-(CH2)x-；R21為H、鹵素、氰基、-OR25、-SR25、-S(O)R25、-S(O)2R25、-NR25R26、-NR26SO2R25、-NR26SO2NR25R27、-NR26C(O)R25、-NR26C(O)NR25R27、-C(O)R28、-C(O)NR25R26、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基或經取代之芳基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基及經取代之芳基經R38、R39及R40取代；R25為H、烷基、羥烷基、羧烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基或 經取代之芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基及經取代之芳基烷基經R41、R42及R43取代；R26與R27各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基或鹵環烷基；或R15與R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；或R17與R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；或R19與R26連同其所連接之氮原子及碳原子一起形成經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R47、R48及R49取代；R28為H、羥基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基或經取代之芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環 烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基及經取代之芳基烷基經R50、R51及R52取代；R12、R13、R14、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷基羰基胺基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基及雜環烷基；n為0或1；m為0或1；p、q及r獨立地選自0及1；v及x獨立地選自1、2、3或4；w為0、1、2或3；其限制條件為A2、A3及A4中不超過兩者為N；及其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基、環烷基、環烷基烷 基、鹵烷基、鹵環烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵烷氧基烷基、鹵環烷基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之芳基烷基及經取代之雜芳基烷基經R12、R13及R14取代。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2及R4一起形成雙鍵，其中若R2及R4一起形成雙鍵，則R5為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R22、R23及R24取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3與R4連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R29、R30及R31取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R3連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R44、R45及R46取代。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R1為H、烷基或經R12、R13及R14取代之芳基烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為H或烷基。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R1為甲基或乙基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基或經R12、R13及R14取代之芳基烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1、R2、R3及R4獨立地選自H或烷基。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1為H、烷基或經R12、R13及R14取代之芳基烷基且其中R12、R13及R14為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為H或烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R2為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R2為烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R2為甲基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或 經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R22、R23及R24取代。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經R22、R23及R24取代之環烷基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成環丙基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為H或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R3為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R4為H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A1為CR8。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A1為N。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A2為CR9。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A2為N。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A3為CR10。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中 A3為N。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A4為CR11。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A4為N。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A5為CR6。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中A5為N。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5、R6、R7及R8之一係選自鹵素、烷氧基及羥基，且其他各自獨立地選自H及鹵素。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5、R6及R8之一為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5、R6及R8之一為H且R7為鹵素或烷氧基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5、R6、R7及R8中至少一者不同於H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R5為H或鹵素且其中R5、R6、R7及R8中至少一者不同於H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R6為H或鹵素且其中R5、R6、R7及R8中至少一者不同於H。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為H、鹵素、烷氧基或羥基且其中R5、R6、R7及R8中至少一者不同於H。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為鹵素或烷氧基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為鹵素。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R7為氯。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R8為H或鹵素且其中R5、R6、R7及R8中至少一者不同於H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H、鹵素、羥基、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、烷基環烷基、鹵環烷基、烷基環烷基烷基、烷氧基環烷基烷基、鹵環烷基烷基、環烷基烷氧基、環烷基烷氧基烷基、環烷氧基、環烷氧基烷基、鹵環烷氧基、鹵環烷氧基烷基、烷基環烷氧基、烷基環烷氧基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基烷基、二烷氧基烷基、鹵烷氧基、鹵烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷基、鹵烷氧基烷氧基、鹵烷氧基烷氧基烷基、經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之芳基烷基、經取代之芳基羥烷基、經取代之雜環烷基烷基及經取 代之雜芳基烷基經R32、R33及R34取代。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H、鹵素、氰基、烷基、羥烷基、鹵烷基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基烷基、二烷氧基烷基、經取代之芳基羥烷基或經取代之雜環烷基烷基，其中經取代之芳基羥烷基及經取代之雜環烷基烷基經R32、R33及R34取代。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H或鹵素。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9為H。
本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基經R35、R36及R37取代。
本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基經R35、R36及R37取代。
本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之環烷基或經取代之芳基，其中經取代之環烷基及經取代之芳基經R35、R36及R37取代。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其 中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經R35、R36及R37取代之環烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經R35、R36及R37取代之環烷基。
本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R15、R17及R19各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R15、R17及R19各自獨立地選自H、烷基、環烷基及鹵烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R17為H。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R19為H、烷基、環烷基及鹵烷基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R19為H或烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R19為H。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R19為烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R19為甲基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R16、 R18及R20各自獨立地選自H、羥基、鹵素或烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R16、R18及R20各自獨立地選自H、羥基及烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R18為H。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R20為H、羥基及烷基。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R20為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R19與R20連同其所連接之碳原子一起形成環烷基。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R19與R20連同其所連接之碳原子一起形成環丙基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為H、鹵素、氰基、-OR25、-SR25、-S(O)R25、-NR25R26、-NR26SO2R25、-NR26C(O)R25、-NR26C(O)NR25R27、-C(O)R28、-C(O)NR25R26、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基或經取代之芳基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜芳基及經取代之芳基經R38、R39及R40取代。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為H、鹵素、-OR25、-NR25R26、-NR26SO2R25、-NR26C(O)R25、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R38、R39及R40取 代。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為H、鹵素、-OR25、-NR25R26、經取代之雜環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜環烷基及經取代之雜芳基經R38、R39及R40取代。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為-OR25、-NR25R26、-NR26SO2R25或-NR26C(O)R25。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為-NR25R26、-NR26SO2R25或-NR26C(O)R25。
本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R21為-OR25。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R25為H、烷基、羥烷基、羧烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基或經取代之芳基烷基，其中經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基烷基、經取代之芳基及經取代之芳基烷基經R41、R42及R43取代。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R25為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R41、R42及R43取代。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R21為-NR25R26且R25為經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R25為H、烷基、鹵烷基、環烷基、經取代之雜環烷基、經取代之雜環烷基烷基、經取代之雜芳基或經取代之雜芳基烷基，其中經取代之雜芳基及經取代之雜芳基烷基經R41、R42及R43取代。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物，其中R26與R27各自獨立地選自H、烷基、環烷基、鹵烷基或鹵環烷基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R26與R27各自獨立地選自H及烷基。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R26為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12、R13、R14、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基、氯吡啶基羰基及雜環烷基。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12、R13、R14、R22、R23、R24、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R48、R49、R50、R51及R52各自 獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基及雜環烷基。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12、R13、R14、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基及雜環烷基。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12、R13、R14、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷基羰基胺基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、鹵烷氧基及雜環烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R12、R13及R14為H。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R32為烷基或鹵素，且R33與R34為H。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R35為H、鹵素、羥基、烷基、鹵烷基或烷基羰基胺基，且R36與R37為H。
又，本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合 物，其中R35為H或烷基，且R36與R37為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R38為H、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、烷基羰基、烷基磺醯基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基羰基或烷氧基烷基，R39為H、鹵素、側氧基、烷基或羥烷基，且R40為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R38為H、鹵素、羥基、氰基、側氧基、烷基、羥烷基、鹵烷基、環烷基、烷氧基羰基或烷氧基烷基，R39為H、鹵素、側氧基、烷基或羥烷基，且R40為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R38為H、烷基、烷基羰基或烷基磺醯基，且R39與R40為H。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R38為H或烷基，且R39與R40為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R41為H、鹵素、烷基或鹵烷基，且R42與R43為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R41為烷基，且R42與R43為H。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R50、R51及R52各自獨立地選自H、鹵素、羥基或烷基，R51為H或鹵素，且R52為H。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42及R43各自獨立 地選自H及烷基。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中p為0。
本發明之一更特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中q為0。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中r為0或1。
本發明之另一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中m為0。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為0。
本發明之另一實施例為如本文所述之式(I)化合物，其中n為1。
本發明之一特定實施例為如本文所述之式(I)化合物(其中R2與R4一起形成雙鍵，R5為H，n為1)及式(Ia)化合物。
如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自
6-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-菸鹼甲腈； 6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-甲醛；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-胺基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-氯-2-[5-(環丙基-羥基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(環丙基-甲氧基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-8'-羥基-3,4,5',6',7',8'-六氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；N-(6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺；6-氯-2-{5-[羥基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基]-吡啶-3- 基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3,4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-1-苯基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(3,4-二氟-苯基)-1-羥基-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-羥基-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N,N-二甲基-菸鹼醯胺；6-氯-2-[5-(吡咯啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-甲基-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-環丙基-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-(4-氟-苯基)-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-苯基-菸鹼醯胺；6-氯-2-[5-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-噠嗪-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-吡啶-3-基-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 2-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲基硫基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-(4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；3-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-異菸鹼甲腈；6-氯-2-(5-氟-4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-異丙氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(環丙基-甲氧基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]硫氮雜環己烷-2-基甲 基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；(S)-1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3-甲基-2-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；(R)-6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；(S)-6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；8-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-甲氧基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5,6-二氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 2-氯-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；2-甲氧基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；2-甲氧基-6-吡啶-3-基-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；6-氯-5-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-7-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-7-氟-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-4,4-二甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-4-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 5-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；乙烷磺酸[5-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；3-苄基-5-氯-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-羥基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；6-氯-2-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-羥基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；丙烷-2-磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-2-[5-(3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3- 基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙醯胺；6-氯-2-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-噁唑啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙酯；6-氯-2-[5-(2-羥甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,3]三唑-2-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氯-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-4-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吲唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吲唑-2-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(7-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-環丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-{5-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙氧基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環戊氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙基甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-環丙基甲氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丁氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,3-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,6-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氯-6-氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,4-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-苯磺醯胺； N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺；環丙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；6-氯-2-[5-(4-氟-苄基胺基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-乙基胺基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-丙醯胺；6-氯-2-{5-[(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基胺基]-2-甲基-丙酸；6-氯-2-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異噁唑-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-異丁醯胺；環丙烷甲酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-4-氟-苄醯胺；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-3-環己基-脲；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；6-氯-2-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醯胺；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-N-甲基-乙醯胺；[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸甲酯；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3- 基氧基]-N,N-二甲基-乙醯胺；6-氯-2-(5-苯基胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-氟-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3-氟-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-氯-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3-氯-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；6-氯-2-[5-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-二甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-吡啶-3- 基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-[1,2,3]三唑-2-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-咪唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-吡唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(噁唑-2-基胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-[1,2,4]三唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-{1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-甲烷磺醯胺；6-氯-2-{5-[1-(3-氟-苯基胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-苯基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
又，如本文所述之式(I)化合物之特定實例係選自5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-5'-硝基-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；6-氯-8'-硝基-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；8'-胺基-6-氯-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；乙烷磺酸(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-醯胺；6'-氯-2'-(5-氟吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；6'-氯-2'-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；2-氯-6-(5-氟-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-氯-6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫- 吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6'-氯-2'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；5-氯-3-環丙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-乙氧基-6-(5-氟-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-3-環丙基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-環丙基-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2-乙氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6'-氯-2'-(4-氯吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；5-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異 吲哚-1-酮；(S或R)-6-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-6-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；乙烷磺酸[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺；乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺；乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺； N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-乙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-乙醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-甲烷磺醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺； N-[(S或R)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-2-((S或R)-8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-((R或S)-8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺； N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[4-(5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺； N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺； N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺； N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺； N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺； N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-3,3-二甲基-2-(5-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(3-胺基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(3-胺基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-乙氧基-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6'-氯-2'-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)甲基]吡啶-3-基}螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氰基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； 乙烷磺酸[5-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺； N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}乙烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基乙烷磺醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；N-{[5-(6'-氯-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}丙醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙醯胺；N-{[5-(5'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}甲烷磺醯胺； N-[5-(6-氰基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}甲烷磺醯胺；N-[5-((S或R)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(5-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-((R或S)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(5-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；5-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-噁唑啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]硫氮雜環己烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(3-異丙基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-氯-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮； 2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-2-[5-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-5-氯-3-乙基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-氯-N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-菸鹼醯胺；吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-6-甲基-菸鹼醯胺；3-氯-N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-異菸鹼醯胺； N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-菸鹼醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-菸鹼醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-4-甲基-菸鹼醯胺；2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 2-[5-(1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-{5-[4-(3-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 2-[6-(1-乙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[6-(1-丙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[6-(1-乙烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-[(S或R)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自6-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 2-甲氧基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
又，如本文所述之式(I)化合物之其他特定實例係選自(R或S)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲 哚-1-酮；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-3,3-二甲基-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6'-氯-2'-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)甲基]吡啶-3-基}螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5- 氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-氫雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
製造如本文所述之式(I)化合物之方法為本發明之目標。
本發明式(I)化合物之製備可以連續或彙集合成途徑進行。本發明之合成示於以下通用流程中。進行反應及純化所得產物所需之技術為熟習此項技術者所知。在反應期間 產生對映異構體或非對映異構體混合物之情形下，該等對映異構體或非對映異構體可藉由本文所述或熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離。以下方法描述中所用之取代基及指數具有本文給出之含義。
本文中使用以下縮寫：AcOH=乙酸，BOC=第三丁氧羰基，BuLi=丁基鋰，CDI=1,1-羰基二咪唑，DCM=二氯甲烷，DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮呯，DCE=1,2-二氯乙烷，DIBALH=氫化二異丁基鋁，DCC=N,N'-二環己基碳化二亞胺，DMA=N,N-二甲基乙醯胺，DMAP=4-二甲基胺基吡啶，DMF=N,N-二甲基甲醯胺，EDCI=N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，EtOAc=乙酸乙酯，EtOH=乙醇，Et2O=乙醚，Et3N=三乙基胺，eq=當量，HATU=六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲，HPLC=高效液相層析，HOBT=1-羥基苯并-三唑，胡寧氏鹼(Huenig's base)=iPr2NEt=N-乙基二異丙基胺，IPC=過程控制中，LAH=氫化鋰鋁，LDA=二異丙基胺基鋰，LiBH4=硼氫化鋰，MeOH=甲醇，NaBH3CN=氰基硼氫化鈉，NaBH4=硼氫化鈉，NaI=碘化鈉，Red-Al=雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉，RT=室溫，TBDMSCl=氯化第三丁基二甲基矽烷，TFA=三氟乙酸，THF=四氫呋喃，quant=定量。
如流程1中所述，經鹵素或三氟甲磺酸酯取代之雜環化合物2與芳基內醯胺1在碘化亞銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫、螯 合1,2-二胺基化合物(如N,N'-二甲基乙二胺或反-1,2-二胺基-己烷)存在下，在高溫下較佳藉助於微波加熱在如1,4-二噁烷之溶劑中反應形成經內醯胺取代之雜環化合物3(步驟a)。
流程1
X為鹵素或OSO2CF3。
在如THF或DMF之溶劑中以如氫化鈉之鹼處理、且隨後較佳在RT與溶劑之回流溫度之間以諸如鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽之適合烷基化劑處理雜芳基連接之醇化合物51(流程2b)，產生化合物52(步驟a)。或者(流程2a)，例如可藉由在如二氯甲烷之溶劑中，較佳在0℃與室溫之間以亞硫醯氯處理將雜芳基連接之醇化合物51轉化為相應氯化物(步驟b)。該等雜芳基連接之氯化物化合物53與親核性胺基部分54a或芳基、雜芳基或雜環烷基化合物54b本身反應或在陰離子形成之後例如與氫化鈉在如N,N'-二甲基甲醯胺之溶劑中在0℃與約100℃之間之溫度範圍內反應形成加合物55a或55b(步驟c)。
流程2a
流程2b
或者(流程2c)，i)藉由使用鈴木條件(Suzuki condition)，例如在催化劑(諸如三-鄰甲苯基膦/乙酸鈀(II)、肆-(三苯基 膦)-鈀、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)或二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)，視情況為二氯甲烷錯合物(1：1)形式)存在下，且在鹼(諸如含水或無水磷酸鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)存在下，在溶劑(諸如二甲亞碸、甲苯、乙醇、二噁烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺)中，且在惰性氛圍(諸如氬或氮)中，在較佳在室溫與約130℃之間的溫度範圍內，或ii)藉由使用鎳(0)催化劑(例如雙(1,5-環辛二烯)鎳(0))，在磷酸鉀、雙(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲烷存在下在N,N-二甲基乙醯胺中在約100℃溫度下，雜芳基連接之氯化物化合物53與酉朋酸或酯56反應，產生加合物57(步驟d)。
流程2c
醛或酮58(流程2d)可經單步驟程序在如甲醇之溶劑中較佳在約室溫下在NaBH(OAc)3存在下以適合之胺基部分59處理，或經雙步驟程序首先在如甲醇或甲苯之溶劑中較佳在室溫與溶劑回流溫度之間之溫度下以異丙醇鈦(IV)處理，繼而較佳在0℃與室溫之間與NaBH4反應，從而將醛或酮58轉化為胺基化合物60；或者可將在以異丙醇鈦(IV) 處理後獲得之亞胺蒸發，隨後再溶解於如THF之溶劑中且較佳在-40℃與0℃之間以格林納試劑(Grignard reagent)R20MgX處理，產生帶有特定R20取代基之胺基化合物60(步驟e)。
流程2d
R104為R25、-S(O)2R25、-C(O)R25或-C(O)NR25R27。
使用如上所述之鈴木條件使雜芳基鹵化物101(流程2e)與酉朋酸或酯102反應以產生加合物103(步驟a)。酚104與醇105在光延條件(Mitsunobu condition)下(例如使用三苯基膦及二-第三丁基-、二異丙基-、二乙基-偶氮二羧酸酯或二- (4-氯苄基)偶氮二羧酸酯作為試劑)在如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃之溶劑中，較佳在周圍溫度下反應以產生加合物106(步驟b)。化合物106可藉由其他標準改質而轉化為合成子107(步驟c)。
流程2e
X為鹵素或OSO2CF3
R109表示如R21中定義之取代基或可容易地轉化為R21之 取代基(步驟c)。
胺基甲酸酯201(流程3)在高溫(例如100至180℃)下與聚磷酸反應以形成3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮衍生物202(步驟a)。三氟乙醯胺203可藉由較佳在約室溫下在濃硫酸與乙酸之混合物中以三聚甲醛處理而經環化為1-(3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮化合物204(步驟b)。藉由在約室溫之溫度下在如乙醇之溶劑中以例如氫氧化鉀處理來移除三氟乙醯基，產生四氫-異喹啉化合物205(步驟c)。較佳在水中例如以氧碘苯及溴化鉀氧化四氫-異喹啉化合物205，產生3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮化合物202(步驟d)。較佳在約0℃下在如THF之溶劑中使異吲哚-1,3-二酮化合物206與格林納試劑R1MgX反應，產生加合物207(步驟e)。隨後在如二氯甲烷之溶劑中且在較佳在-25℃與RT之間之溫度範圍內以三乙基矽烷及醚合三氟硼處理，產生異吲哚酮化合物208(步驟f)。向異吲哚酮化合物209中引入甲氧基苄基保護基(例如藉由在0℃與RT之間在THF中以雙(三甲基矽烷基)胺基鈉及1-溴甲基-4-甲氧基-苯處理)，產生經保護之化合物210(步驟g)；類似地，可將甲氧基苄基保護基引入化合物208中。在如THF之溶劑中以如氫化鈉之鹼處理帶有額外甲氧基苄基保護基之化合物208或化合物210，且隨後較佳在RT與溶劑回流溫度之間以烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽處理，產生具有結構不同或結構相同的R1及R2基團之化合物211(步驟h)。或者，在如DMF、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中以如NaH、LDA或LiHMDS之鹼處理帶有額外甲氧基苄基保護基之化合物208或化合物210，且隨後較佳在-78℃與溶劑回流溫度之間以一種烷基 鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽處理或相繼以兩種不同之烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽處理，產生具有結構不同或結構相同之R1及R2基團之化合物211(步驟h)。例如在高溫下藉由以三氟乙酸處理來移除保護基，產生異吲哚酮化合物212(步驟i)。在如THF之溶劑中以如氫化鈉之鹼處理化合物210，且隨後較佳在RT與溶劑回流溫度之間以例如1,2-二溴乙烷之α,ω二鹵基烷烴或二鹵基雜烷烴處理，產生螺化合物213(步驟k)，且在隨後移除保護基之後產生螺化合物214(步驟1)。
流程3
為由R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成之經取代之環烷基或經取代之雜環烷基，其中經取代之環烷基及經取代之雜環烷基經R22、R23及R24取代
在以如LDA或LiHMDS之鹼去質子化之後，較佳在約-78℃下，在如THF之溶劑中使5-鹵基-菸鹼酸或噠嗪羧酸化合物301或305(流程4a)與丙烯酸酯化合物302反應，產生環狀β酮基酯化合物303及306(步驟a)。其中R111=H之酯化合物303或306可在如DMF、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中經如NaH、LDA或LiHMDS之鹼處理，繼而添加烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽或例如N-鹵基苯磺醯胺，較佳在-78℃與室溫之間進行反應以產生帶有不同於H之取代基R111之酯化合物303或306。較佳在回流下以含水酸處理β酮基-酯化合物303或306，從而誘發酯水解及隨後之脫羧作用，提供酮304及307(步驟b)。其中R111=H且R113=H之酮304及307可在如DMF、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中經如NaH、LDA或LiHMDS之鹼處理，繼而添加一種烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽或例如N-鹵基苯磺醯胺或相繼添加兩種不同之烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽或例如N-鹵基苯磺醯胺，較佳在-78℃與室溫之間進行反應以產生帶有不同於H之取代基R111或R113中至少一者之酮304及307。酮304及307可視情況轉化為相應亞胺(例如較佳在回流下在如乙醇之溶劑中藉由使用如甲苯磺酸或對甲苯磺酸吡錠之催化劑經N-丁基胺轉化；其中R111=H之該等亞胺可較佳在 室溫下，在分子篩存在下，在如DMF或乙腈或其混合物之溶劑中使用K2CO3或三乙基胺作為鹼與例如N-氟苯磺醯亞胺反應，產生帶有氟取代基之亞胺，且在亞胺水解(例如在乙腈中以鹽酸水解)之後產生其中R111=F之酮304及307。酮304及307可用作化合物2(流程1)，或可藉由使用此項技術中熟知之方法(例如在甲醇中以如硼氫化鈉之試劑將酮基官能基還原為二級羥基，或藉由還原性胺化(例如藉由在甲醇中與胺及NaBH(OAc)3反應)將酮基還原為一級或二級胺基官能基)進行進一步結構改質而轉化為不同化合物2(流程1)。
流程4a
X為鹵素或OSO2CF3
R110、R111、R112及R113中之三者為R35或R36或R37且其餘一者為H。
二鹵基吡啶或噠嗪化合物351(流程4b)在以二異丙基胺 基鋰去質子化之後在-78℃與0℃之間在如四氫呋喃之溶劑中與溴-四甲基-氮雜二矽環戊烷試劑352反應以產生經胺基烷基取代之吡啶或噠嗪353(步驟a)。在將保護基連接至化合物353上(例如藉由在約0℃下與BOC2O或2-三甲基矽烷基-乙烷磺醯基氯、三乙基胺、DMF反應而引入BOC-或SES-保護基)之後，在約100℃溫度下，在如甲苯之溶劑中且在如肆-(三苯基膦)-鈀之催化劑存在下，以如碳酸鉀之鹼處理經胺基保護之吡啶或噠嗪化合物354，產生仍帶有保護基之雙環化合物355(步驟b、c)。較佳在室溫與乙腈回流溫度之間進行標準BOC移除或使用四丁基氟化銨水合物、乙腈，隨後產生雙環化合物356(步驟d)。胺基化合物356可原樣或在由此項技術中熟知之方法進行進一步結構改質後用作化合物2(流程1)。
流程4b
prot.=保護基
X為鹵素或OSO2CF3
R110為R35、R36或R37。
R111為R35、R36或R37。
R112為R35、R36或R37。
5-鹵基-菸鹼酸化合物305(流程4c)在以如LDA或LiHMDS之鹼去質子化之後較佳在約-78℃下，在如THF之溶劑中與烯烴化合物400反應，產生烯烴401(步驟a)。二酯化合物402可藉由熟習此項技術者已知之方法來合成，諸如藉由在甲醇NaOH存在下對烯烴401進行臭氧分解以產生化合物402，該化合物可使用狄克曼縮合條件(Dieckmann condensation condition)經環化以產生β酮基-酯化合物403(步驟b、c)。較佳在回流溫度下以含水酸處理β酮基-酯化合物403，從而誘發酯水解及隨後之脫羧作用，提供酮404(步驟e)。酯化合物403(R111為H)可在如DMF、四氫呋喃或1,2-二甲氧基乙烷之溶劑中經如NaH、LDA或LiHMDS之鹼處理，繼而添加烷基或環烷基鹵化物、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽或例如N-鹵基苯磺醯胺，較佳在-78℃與室溫之間進行反應以產生帶有不同於H之取代基R111之酯化合物403(步驟d)。如上所述之水解及脫羧作用產生酮404(步驟e)。酮化合物404可原樣或在由本文所述之方法或此項技術中熟知之方法進行進一步結構改質後用作化合物2(流程 1)。
流程4c
X為鹵素或OSO2CF3
X1為鹵素、甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽
R110為R35、R36或R37。
R111為R35、R36或R37。
R112為R35、R36或R37。
R113為R35、R36或R37。
又，本發明之一實施例為一種製備如上文定義之式(I)化合物的方法，其包含式(II)化合物在式(III)化合物存在下之反應； 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5及n如上文定義且其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
特定而言，在碘化亞銅(I)、碳酸鉀或碳酸銫存在下，如N,N'-二甲基乙二胺或反-1,2-二胺基-己烷之1,2-二胺基化合物在高溫下較佳藉助於微波加熱且在如1,4-二噁烷之溶劑中螯合。
又，本發明之一目標為如本文所述之式(I)化合物，其係用作治療活性物質。
同樣，本發明之一目標為一種包含如本文所述之式(I)化合物及治療惰性載劑之醫藥組合物。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防糖尿病性腎病變。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防腎臟或心臟纖維化。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係 用於治療或預防慢性腎病。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防高血壓。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於治療或預防原發性多醛固酮症。
本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防糖尿病性腎病變。
本發明之另一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防腎臟或心臟纖維化。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防慢性腎病。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防充血性心臟衰竭。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防高血壓。
又，本發明之一特定實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療或預防原發性多醛固酮症。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高 血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群之藥物。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防糖尿病性腎病變之藥物。
本發明亦係關於如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防腎臟或心臟纖維化之藥物。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防慢性腎病之藥物。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防充血性心臟衰竭之藥物。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防高血壓之藥物。
又，本發明之一實施例為如本文所述之式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療或預防原發性多醛固酮症之藥物。
又，本發明之一目標為一種治療或預防慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣症候群之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一目標為一種治療或預防糖尿病性腎病變之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一目標為一種治療或預防腎臟或心臟纖維化之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化 合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防慢性腎病之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防充血性心臟衰竭之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防高血壓之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種治療或預防原發性多醛固酮症之方法，該方法包含投與有效量之如本文所述之式(I)化合物。
又，本發明之一個實施例為一種如本文所述之式(I)化合物，其係根據所述方法之任一者製造。
分析程序
吾等在本文中鑑別G-402細胞株作為宿主細胞以異位表現(短暫地或穩定地)CYP11家族之酶的用途。特定而言，吾等研發異位表現人類CYP11B1、人類CYP11B2、人類CYP11A1、食蟹獼猴(cynomolgus)CYP11B1或食蟹獼猴CYP11B2酶活性之穩定G-402細胞。重要的是所鑑別之細胞株G-402表現對於CYP11家族活性重要之輔助因子(腎上腺皮質鐵氧還蛋白(adrenodoxin)及腎上腺皮質鐵氧還蛋白還原酶)，且在該等細胞中未偵測到CYP11家族之相關酶活性(與H295R細胞相比)。因此，G-402細胞株獨特地適合作 為用於異位表現CYP11家族之酶的宿主細胞。
G-402細胞可由ATCC(CRL-1440)獲得且初始源自腎臟平滑肌母細胞瘤。
表現質體含有人類/食蟹獼猴CYP11B1或CYP11B2之ORF在適合啟動子(CMV-啟動子)及適合抗性標記(新黴素)控制下。使用標準技術，將表現質體轉染至G-402細胞中且隨後選擇該等細胞用於表現既定抗性標記。隨後選擇個別細胞純系，且使用11-去氧皮質固酮(Cyp11B2)或11-去氧皮質醇(Cyp11B1)作為受質評估展現所需之酶活性。
如上文所述產生表現CYP11構築體之G-402細胞且在37℃下在5% CO2/95%空氣之氛圍下維持在含有10% FCS及400 μg/ml G418(遺傳黴素)之McCoy's 5a改質培養基(ATCC目錄號30-2007)中。在含有2.5%經木炭處理之FCS及適當濃度受質(0.3-10 uM 11-去氧皮質固酮、11-去氧皮質醇或皮質固酮)之DMEM/F12培養基中進行細胞酶分析。為分析酶促活性，將細胞塗於96孔盤上且培育16 h。隨後轉移上清液等分試樣且分析預期產物之濃度(對於CYP11B2而言為醛固酮；對於CYP11B1而言為皮質醇)。可使用來自CisBio之HTRF分析來分析醛固酮或皮質醇，從而測定該等類固醇之濃度。
抑制所產生類固醇之釋放可用作對於在細胞酶分析期間添加之測試化合物之各別酶抑制作用的量度。化合物對酶促活性之劑量依賴性抑制作用係藉由對所添加之抑制劑濃度(x軸)相對於所量測之類固醇/產物含量(y軸)作圖來計 算。隨後藉由使用最小平方方法將以下4參數S型函數(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)與原始數據點擬合來計算抑制作用： 其中A為最大y值，B為使用XLFit測定之EC50因子，C為最小y值且D為斜率值。
最大值A對應於在不存在抑制劑時產生之類固醇的量，值C對應於在酶受到完全抑制時偵測之類固醇的量。
用所述之基於G402之分析系統測試本文主張之化合物的EC50值。在1 μM去氧皮質固酮及可變量之抑制劑存在下測試Cyp11B2酶活性；在1 μM去氧皮質醇及可變量之抑制劑存在下測試Cyp11B1酶活性。
如本文所述之式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽或酯具有0.000001 uM與1000 uM之間之EC50(CYP11B2)值，特定化合物具有0.00005 uM與500 uM之間之EC50(CYP11B2)值，進一步特定化合物具有0.0005 uM與50 uM之間之EC50(CYP11B2)值，更特定化合物具有0.0005 uM與5 uM之間之EC50(CYP11B2)值。該等結果已藉由使用所述酶促分析獲得。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可用作藥物(例如 以醫藥製劑之形式)。醫藥製劑可經內部投與，諸如經口(例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式)、經鼻(例如以鼻噴霧形式)或經直腸(例如以栓劑形式)投與。然而，投藥亦可非經腸實現，諸如肌肉內或靜脈內(例如以注射溶液之形式)。
式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與醫藥學惰性之無機或有機佐劑一起加工以用於產生錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可例如用作錠劑、糖衣藥丸及硬質明膠膠囊之該等佐劑。
軟質明膠膠囊之適合佐劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固態物質及液態多元醇等。
用於產生溶液及糖漿之適合佐劑為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
用於注射溶液之適合佐劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適合佐劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半固態或液態多元醇等。
此外，醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、黏度增加物質、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、遮蔽劑或抗氧化劑。醫藥製劑亦可含有其他治療上有價值之物質。
劑量可在寬限制內變化，且當然將適合各特定情形中之個別需求。一般而言，在經口投藥之情形下，每天每公斤 體重約0.1 mg至20 mg之劑量、較佳每天每公斤體重約0.5 mg至4 mg之劑量(例如每人約300 mg)，較佳分為1至3次個別給藥(例如可由相同量組成)應適當。然而，顯然在顯示需要時，可超過本文既定之上限。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防醛固酮介導之疾病。
本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯為CYP11B2之抑制劑。本文之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦展示對CYP11B1之可變抑制作用。該等化合物可用於CYP11B2之抑制與CYP11B1之可變抑制的組合。該等化合物可用於治療或預防顯示過度皮質醇產生/含量或過度皮質醇及醛固酮含量之病狀(例如庫欣氏症候群、燒傷創傷患者、抑鬱症、創傷後壓力症、慢性壓力症、促皮質素腺瘤、庫欣氏病(Morbus Cushing))。
根據本發明，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防心血管病狀(包括高血壓及心臟衰竭)、血管病狀、內皮細胞功能不良、血壓受體功能不良、腎臟病狀、肝臟病狀、纖維性疾病、發炎病狀、視網膜病變、神經病(諸如周邊神經病)、疼痛、胰島素病、水腫、水腫性病狀、抑鬱症及其類似病狀。
心血管病狀包括充血性心臟衰竭、冠心病、心律不整、動脈纖維化、心臟病變、射血分數減少、舒張性及收縮性心臟功能不良、冠狀動脈類纖維素性壞死、心臟纖維化、肥厚性心肌症、動脈順應性異常、舒張期填充異常、缺 血、左心室肥大、心肌及血管纖維化、心肌梗塞、心肌壞死性病變、心律不整、預防突發性心臟死亡、再狹窄、中風、血管損傷。
腎臟病狀包括急性及慢性腎衰竭、腎病變、晚期腎病、糖尿病性腎病變、肌酸酐清除減少、腎小球濾過率減少、存在或不存在顯著細胞過多之網狀系膜基質擴張、腎小球毛細血管之局部栓塞、整體類纖維素性壞死、腎小球硬化、缺血性病變、惡性腎硬化(諸如缺血性回縮、微白蛋白尿、蛋白尿、腎血流量減少、腎動脈病、毛細血管內(內皮及系膜)及/或毛細血管外細胞(新月體)腫脹及增殖。
腎臟病狀亦包括絲球體腎炎(諸如彌漫性增殖、局部增殖、系膜增殖、膜增殖、最小變化膜性絲球體腎炎)、紅斑性腎炎、非免疫基底膜異常(諸如亞伯氏症候群(Alport syndrome))、腎纖維化及腎小球硬化(諸如結節性或整體及局部區段性腎小球硬化)。
肝臟病狀包括(但不限於)肝臟脂肪變性、非酒精性脂肝炎、肝硬化症、肝腹水、肝充血及其類似病狀。
血管病狀包括(但不限於)栓塞性血管疾病(諸如附壁類纖維素性壞死、紅血球外滲及斷裂、及管腔及/或附壁栓塞)、增殖性動脈病(諸如由黏質細胞外基質圍繞之腫脹肌內膜細胞及結節增厚)、動脈粥樣硬化、血管順應性降低(諸如僵硬、心室順應性降低及血管順應性降低)、內皮功能不良及其類似病狀。
發炎病狀包括(但不限於)關節炎(例如骨關節炎)、發炎 性氣管疾病(例如慢性阻塞性肺病(COPD))及其類似病狀。
疼痛包括(但不限於)急性疼痛、慢性疼痛(例如關節痛)及其類似病狀。
水腫包括(但不限於)周邊組織水腫、肝充血、肝腹水、脾充血、呼吸道或肺部充血及其類似病狀。
胰島素病包括(但不限於)胰島素抗性、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖敏感、糖尿病前狀態、糖尿病前、X症候群及其類似病狀。
纖維性疾病包括(但不限於)心肌及腎內纖維化、腎間質纖維化及肝纖維化。
此外，如本文所述之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯亦可用於治療或預防選自由高血壓、心臟衰竭(尤其為心肌梗塞後心臟衰竭)、左心室肥大及中風組成之群之心血管病狀。
在另一實施例中，心血管病狀為高血壓。
在特定實施例中，心血管病狀為治療抗性高血壓。
在另一實施例中，心血管病狀為心臟衰竭。
在另一實施例中，心血管病狀為左心室肥大。
在另一實施例中，心血管病狀為充血性心臟衰竭，更特定為左心室射血分數保留之患者。
在另一實施例中，心血管病狀為中風。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防腎臟病狀。
在另一實施例中，腎臟病狀為腎病變。
在另一實施例中，腎臟病狀為自體免疫絲球體腎炎。
在另一實施例中，慢性腎病為糖尿病性腎病變。
在另一實施例中，纖維化疾病為腎臟或心臟纖維化。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防II型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防I型糖尿病。
在另一實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及酯可用於治療或預防糖尿病性視網膜病變。
本發明在下文中由實例來說明，該等實例不具有限制性特徵。
在製備實例以對映異構體之混合物形式獲得之情況下，可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知之方法(諸如對掌性層析或結晶)來分離純對映異構體。
實例
若未另外規定，則所有實例及中間物均在氬氛圍下製備。
中間物A-1 6-氯-5-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](3-氯-2-氟-苯基)-甲醇
向2-氟-3-氯-苯甲醛(4.74 g，30 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加NaBH4(1.48 g，40 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌30 min，之後以DCM稀釋。以水及鹽水洗滌有機層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生所要產物，其不經進一步純化(4.8 g，100%)。MS：161.0(M+H)+。
[B]1-溴甲基-3-氯-2-氟-苯
在0℃下向(3-氯-2-氟-苯基)-甲醇(3.2 g，20 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加PBr3(1 mL)。將反應混合物在室溫下再攪拌1小時，之後以飽和NaHCO3水溶液淬滅。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生所要產物，其不經進一步純化(4.1 g，92%)。MS：223.2(M+H)+。
[C](3-氯-2-氟-苯基)-乙腈
向1-氯-3-溴甲基-2-氟-苯(2.22 g，10 mmol)於CH3CN(30 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(1.5 mL)及TBAF(1 M於THF中，12 mmol，12 mL)。在回流溫度下將所得反應混合物加熱30 min。冷卻至室溫後，在減壓下蒸發揮發物。將殘餘物分配於EtOAc與水之間。隨後以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以產生標題化合物(1.48 g，88%)。MS：170.1(M+H)+。
[D]2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基胺
向(3-氯-2-氟-苯基)-乙腈(1.48 g，8.8 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷溶液(20 mL，1M於THF中)。將所得反應混合物在回流溫度下加熱2小時。冷卻至室溫後，添加MeOH且將混合物在室溫下再攪拌30 min。在減壓下移除揮發物之後，獲得呈油狀之所要標題產物(1.30 g，90%)。MS：174.0(M+H)+。
[E][2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基胺]-胺基甲酸甲酯
在5℃下伴隨劇烈攪拌向2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基胺(1.30 g，7.9 mmol)於CH2Cl2(25 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(1.04 g，11 mmol)及Et3N。隨後將溶液在室溫下攪拌1 h。將反應傾入冰水(50 mL)中且以CH2Cl2(2×25 mL)萃取。以H2O(2×25 mL)洗滌有機相、經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發以產生最終產物，其未經純化(1.78 g，98%)。MS：232.1(M+H)+。
[F]6-氯-5-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將[2-(3-氯-2-氟-苯基)-乙基胺]-胺基甲酸甲酯(890 mg，3.85 mmol)及聚磷酸(15 mL)添加至裝配有磁力攪拌棒及回流冷凝器之1-L圓底燒瓶中。將反應混合物在140至160℃油浴中加熱2小時，同時保持劇烈攪拌。隨後使反應混合物冷卻至室溫且傾入H2O(100 mL)中。在以EtOAc萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水MgSO4乾燥、過濾且濃縮以產生微黃色油狀物，其自Et2O結晶以產生呈白色固體狀之標題化合物(30 mg，4%)。MS：200.1(M+H)+。
中間物A-2 6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A][2-(3-氯-苯基)-乙基]-胺基甲酸甲酯
在0℃下，將氯甲酸甲酯(4.6 g，48 mmol)逐滴添加至2-(3-氯-苯基)-乙基胺(5.0 g，32 mmol)及Et3N(6.4 g，64 mmol)於DCM(100 mL)中之溶液中。添加之後，將混合物在室溫下攪拌0.5小時。以水(3×30 mL)、1 N HCl(20 mL)及鹽水(30 mL)洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。在真空乾燥之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(6.49 g，95%)。MS：214.1(M+H+)。
[B]6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在N2保護下，將250 mL圓底燒瓶中[2-(3-氯-苯基)-乙基]-胺基甲酸甲酯(5.0 g，23.4 mmol)與PPA(聚磷酸)(20 g)之混合物在120℃下劇烈攪拌2小時。冷卻至室溫後，以冰水及氨水溶液處理反應混合物以將pH調節至8。隨後以EtOAc萃取混合物，且以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑之後，將所獲得之粗產物進一步以乙醚洗滌以產生呈白色固體狀之標題化合物(1.66 g，39%)。MS：182.0(M+H+)。
中間物A-3-1 6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
中間物A-3-2 8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]2-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺
在室溫下，向3-氯苄基氯化鎂(0.1 mol)於無水乙醚(100 mL)中之溶液(由3-氯苄基氯化物(16.1 g，0.1 mol)及鎂旋屑(2.4 g，0.1 mol)於無水乙醚(100 mL)中製備)中逐滴添加無水乙腈(4.1 g，0.1 mol)。當在60℃下攪拌反應混合物3小時之時，其冷卻至0℃，繼而添加THF(50 mL)。隨後向以上反應混合物中小心地添加氫化鋰鋁(4.2 g，0.1 mol)且將其加熱至回流溫度並持續3小時。添加冰水以淬滅反應。在分配於乙醚與H2O之間之後，以鹽水洗滌經分離之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。急驟管柱層析分離(矽膠，180 g，5%甲醇於DCM中)隨後產生呈微黃色油狀物之標題化合物(1.9 g，11%)。MS：170.1(M+H+)。
[B][2-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸甲酯
在0℃下，將氯甲酸甲酯(0.67 g，7.1 mmol)逐滴添加至2-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺(1.0 g，5.9 mmol)及碳酸鉀(1.63 g，11.8 mmol)於THF(20 mL)中之混合物中。添加之後，將混合物在室溫下攪拌隔夜。過濾且蒸發揮發物之後，藉由急驟管柱層析(矽膠，12 g，50%己烷於二氯甲烷中)純化粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(1.2 g，90%)。MS：228.1(M+H+)。
[C]6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮及8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在N2保護下，將100 mL圓底燒瓶中[2-(3-氯-苯基)-1-甲基-乙基]-胺基甲酸甲酯(1.2 g，5.3 mmol)與PPA(聚磷酸)(10 g)之混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，以冰水及氨水溶液處理反應混合物以將pH調整至8。隨後以乙酸乙酯萃取混合物且以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。將所獲得之粗產物進一步以乙醚洗滌以產生呈白色固體狀之6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.27 g，26%)(中間物A-3-1)。MS： 196.1(M+H+)。乙醚濾液在減壓下濃縮且藉由急驟層析純化以產生呈白色固體狀之8-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間物A-3-2)(54 mg，5.2%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-3-1a (R)-6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
中間物A-3-1b (S)-6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
對掌性HPLC分離6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.4 g，2.05 mmol，中間物A-3-1)產生呈白色固體狀之(R)-6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.15 g，37.5%)及(S)-6-氯-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.12 g，30%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-4 6-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]2-(3-氯-苯基)-丙腈
在-78℃下，向3-氯苄基腈(15.2 g，0.1 mol)於THF(300 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(100 mL，1 M於THF中，0.1 mol)。在-78℃下攪拌1小時之後，逐滴添加碘甲烷(14.2 g，0.1 mol)。在-78℃下再攪拌1小時且隨後加溫至室溫並持續2小時之後，以水淬滅反應且以乙醚萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。急驟管柱層析分離(矽膠，180 g，1%至4%乙醚於己烷中)隨後產生呈油狀物之標題化合物(7.3 g，44%)。
[B]2-(3-氯-苯基)-丙基胺鹽酸鹽
向2-(3-氯-苯基)-丙腈(5.0 g，30.2 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物溶液(45 mL，45.3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後向反應混合物中添加乙醇(10 mL)；在室溫下攪拌20 min之後，添加HCl於乙醚(2 M，12.5 mL)中之溶液。再攪拌1小時之後，添加水以誘發產物沈澱。藉由過濾收集白色固體且在真空下乾燥以產生標題化合物(3.6 g，70%)。MS(對於游離胺而言)：170.1(M+H+)。
[C][2-(3-氯-苯基)-丙基]-胺基甲酸甲酯
在0℃下，向2-(3-氯-苯基)-乙基胺鹽酸(6.22 g，30.2 mmol)及Et3N(6.1 g，60.4 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(4.28 g，45 mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。隨後以水(3×10 mL)、1 N HCl(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌反應混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。將所形成之殘餘物在真空下乾燥以產生呈黃色油狀物之標題化合物(5.5 g，80%)。MS：228.1(M+H+)。
[D][6-氯-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在N2保護下，將100 mL燒瓶中之[2-(3-氯-苯基)-丙基]-胺基甲酸甲酯(3.0 g，13.2 mmol)與PPA(聚磷酸)(10 g)之混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後，以冰水及氨水溶液處理反應混合物以將pH調整至8。以EtOAc萃取混合物，且以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。將所形成之粗產物進一步以乙醚洗滌以產生呈白色固體狀之標題化合物(0.52 g，20%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-5 6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙腈
在0℃下向3-氯苄基腈(15.2 g，0.1 mol)於DMF(100 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(6.0 g，0.15 mol)。在0℃下攪拌0.5小時之後，逐滴添加碘甲烷(14.2 g，0.1 mol)。將反應混合物溫至室溫且再攪拌2小時，之後以水淬滅。以乙醚及H2O萃取混合物、經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物(矽膠，180 g，1%至4%乙醚於己烷中)以產生呈油狀物之標題化合物(6.4 g，36%)。
[B]2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙基胺
向2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙腈(6.4 g，35.7 mmol)於THF(80 mL)中之溶液中添加硼烷-四氫呋喃複合物溶液(71.3 mL，71.3 mmol)，且將所得混合物加熱至回流並持續5小時。冷卻至0℃之後，逐滴添加HCl水溶液(2 M，10 mL)以淬滅反應。隨後在真空下濃縮混合物以產生固體殘餘物，以氨水溶液(6 M於H2O中)處理該殘餘物。在以乙酸 乙酯萃取之後，經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物(矽膠，180 g，5%甲醇於二氯甲烷中)以產生呈油狀物之標題化合物(2.8 g，43%)。MS：184.1(M+H+)。
[C][2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯
在0℃下，向2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙基胺(1.4 g，7.63 mmol)及Et3N(1.54 g，15.26 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(1.08 g，11.4 mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌0.5小時。隨後以水(3×10 mL)、1 N HCl(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌反應混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。在真空下乾燥所形成之殘餘物，產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.84 g，100%)。MS：242.1(M+H+)。
[D]6-氯-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在N2保護下，將100 mL圓底燒瓶中之[2-(3-氯-苯基)-2-甲基-丙基]-胺基甲酸甲酯(1.84 g，7.63 mmol)與PPA(聚磷酸)(8 g)之混合物在120℃下攪拌2小時。冷卻至室溫後， 以冰水及氨水溶液處理混合物以將pH調節至8。在以萃取乙酸乙酯之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。將所形成之粗產物進一步以乙醚洗滌以產生呈白色固體狀之標題化合物(0.32 g，20%)。MS：210.1(M+H+)。
中間物A-6 6-氯-2H-異喹啉-1-酮
將6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(181.5 mg，1 mmol，中間物A-2)及DDQ(227 mg，1 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物回流隔夜。冷卻至室溫後，以飽和NaHCO3水溶液處理反應混合物，且隨後以乙酸乙酯(2×10 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，其隨後經矽膠急驟層析純化以產生呈白色固體狀之標題化合物(108 mg，60%)。MS：180.0(M+H+)。
中間物A-7 6-氯-7-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]4-溴甲基-2-氯-1-氟-苯
在0℃下向(3-氯-4-氟-苯基)-甲醇(4.3 g，26.8 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加PBr3(1 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，之後將其以飽和NaHCO3水溶液淬滅。將有機溶液以水、鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮以產生所要產物(3.7 g，61.9%)。該產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
[B](3-氯-4-氟-苯基)-乙腈
向4-溴甲基-2-氯-1-氟-苯(3.7 g，16.5 mmol)於CH3CN(30 mL)中之溶液中添加氰化三甲基矽烷(2.1 mL)及TBAF(4.8 g，18.4 mmol)。將所得混合物在回流下加熱30 min。將混合物冷卻至室溫後，以EtOAc萃取該混合物。有機層以鹽水洗滌、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，該粗產物隨後經矽膠急驟管柱層析純化以產生呈油狀物之標題化合物(1.7 g，60.7%)。
[C]2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基胺
向(3-氯-4-氟-苯基)-乙腈(1 g，5.9 mmol)於THF(30 mL) 中之溶液中緩慢添加BH3-THF(8.26 ml)。添加之後，將反應混合物加熱至回流並持續3小時。添加MeOH以淬滅反應且在減壓下移除揮發物。首先將粗產物溶解於HCl水溶液(30 mL)中且藉由以EtOAc(2×30 mL)萃取移除雜質。使用K2CO3將水溶液之pH調節至8且隨後以DCM(3×30 mL)萃取混合物。隨後以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈油狀物之標題化合物(570 mg，55.8%)。
[D]N-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺
在5℃下且伴隨劇烈攪拌向2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基胺(570 mg，3.3 mmol)及Et3N(1 mL)於CH2Cl2(25 mL)中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(761 mg，3.6 mmol)。隨後使溶液在室溫下攪拌3小時，之後將其傾入冰水(50 mL)中且以DCM(2×25 mL)萃取。以H2O(2×25 mL)洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈白色固體狀之標題化合物(700 mg，78.6%)。該標題化合物不經進一步純化直接用於下一步驟。
[E]1-(6-氯-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙酮
在0℃下將N-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-乙基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(400 mg，1.48 mmol)及三聚甲醛(89 mg，2.96 mmol)相繼添加至乙酸(3 mL)於硫酸(2 mL)中之溶液中。在室溫下將反應混合物攪拌16小時之後，將透明無色溶液傾入冰水(20 mL)中。以EtOAc(2×30 mL)萃取混合物且以飽和NaHCO3水溶液(20 mL)、H2O(2×25 mL)洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈白色固體狀之粗標題產物以及區位異構體(400 mg)。
[F]6-氯-7-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉
向1-(6-氯-7-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(400 mg)於MeOH(15 mL)中之溶液中添加H2O(10 mL)中之K2CO3(572 mg，4 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後以HCl(1 N)酸化至pH 8。隨後以EtOAc萃取且以H2O(2×25 mL)洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗標題產物以及區位異構體(170 mg)。製備型TLC分離(30% EtOAc於石油醚中)隨後產生呈白色固體狀之所要標題化合物(130 mg)。
[G]6-氯-7-氟-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將6-氯-7-氟-1,2,3,4-四氫-異喹啉(130 mg，0.7 mmol)、溴化鉀(83.5 mg，0.7 mmol)及氧碘苯(0.46 g，2.1 mmol)於水(4 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。隨後以EtOAc萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物。急驟管柱層析分離(矽膠，12 g，30% EtOAc於己烷中)隨後產生呈白色固體狀之之標題化合物(58 mg，41%)。
中間物A-8 2-氯-7,8-二氫-6H-[1,6] 啶-5-酮
[A]2-氯-7,8-二氫-5H-[1,6] 啶-6-甲酸甲酯
向2-氯-5,6,7,8-四氫-[1,6]啶鹽酸鹽(1.54 g，7.5 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加Et3N(3.1 mL，22 mmol)。添加且在室溫下攪拌5 min之後，將溶液冷卻至0℃，繼而添加氯甲酸甲酯(0.85 mL，11 mmol)。隨後使所得反應混 合物在室溫下攪拌2小時。隨後以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物。急驟管柱層析分離(矽膠，40 g，30% EtOAc於己烷中)隨後產生呈白色固體狀之標題化合物(1.53 g，90%)。MS：227.3(M+H+)。
[B]2-氯-5-側氧基-7,8-二氫-5H-[1,6] 啶-6-甲酸甲酯
在室溫下將2-氯-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-甲酸甲酯(226.7 mg，1 mmol)溶解於CCl4(3.57 mL)及MeCN(0.357 mL)中，之後添加於1 mL H2O中之NaIO4(0.643 g)，繼而添加RuCl3.水合物(62.2 mg)。將反應混合物在室溫下劇烈攪拌2小時。在以DCM稀釋之後，使其經矽藻土(Celite)過濾且將濾餅以DCM洗滌三次。將經合併之有機溶液在真空下濃縮以產生粗產物。急驟管柱層析分離(矽膠，12 g，20% EtOAc於己烷中)隨後產生呈白色固體狀之標題化合物(143 mg，60%)。MS：241.1(M+H+)。
[C]2-氯-7,8-二氫-6H-[1,6] 啶-5-酮
使2-氯-5-側氧基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-甲酸甲酯(60 mg，0.25 mmol)及甲醇鈉(40 mg，0.75 mmol)於2 mL 1,4-二噁烷中之混合物在110℃下經受微波反應並持續30 min。移除1,4-二噁烷之後，將殘餘物溶解於DCM中且以水及鹽水洗滌DCM溶液。隨後經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物。製備型TLC分離(30% EtOAc於己烷中)隨後產生呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，63%)。MS：183.1(M+H+)。
中間物A-9 2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[1,6] 啶-5-酮
[A]2-氯-7,8-二氫-5H-[1,6] 啶-6-甲酸第三丁酯
向2-氯-5,6,7,8-四氫-[1,6]啶鹽酸鹽(1.54 g，7.5 mmol)於DCM(25 mL)中之溶液中添加Et3N(2 mL，15 mmol)。添加且在室溫下攪拌5 min之後，將溶液冷卻至0℃，繼而添加(Boc)2O(1.88 g，8.63 mmol)。隨後使所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。隨後以H2O及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈白色固 體狀之標題化合物(1.87 g，93%)。MS：269.1(M+H+)。該標題化合物不經進一步純化直接用於下一步驟。
[B]2-氯-5-側氧基-7,8-二氫-5H-[1,6] 啶-6-甲酸第三丁酯
類似於關於製備中間物A-8[B]所述之程序，使用2-氯-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-甲酸第三丁酯以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：283.1(M+H+)。
[C]2-甲氧基-7,8-二氫-6H-[1,6] 啶-5-酮
類似於關於製備中間物A-8[C]所述之程序，使用2-氯-5-側氧基-7,8-二氫-5H-[1,6]啶-6-甲酸第三丁酯以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：179.2(M+H+)。
中間物A-10 5-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
中間物A-11 6-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]5-氯-3-羥基-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及6-氯-3-羥基-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-異吲哚-1,3-二酮(3.63 g，20 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中逐滴添加甲基氯化鎂(3 M於THF中，20 mL)。添加之後，將混合物在0℃下攪拌3小時，之後以飽和NH4Cl水溶液淬滅。在以DCM萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生含有兩種區位異構體之混合物之粗產物(3.95 g，100%)。MS：198.1(M+H+)。
[B]5-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及6-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2保護下，在-15℃下將三乙基矽烷(23 g，200 mmol)及醚合三氟硼(8.51 g，60 mmol)依次添加至無水DCM(100 mL)中之5-氯-3-羥基-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與6-氯-3-羥基-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮混合物(3.95 g，20 mmol)中。此後，將反應混合物在室溫下攪拌2小時且添加飽和NaHCO3水溶液(30 mL)。隨後以DCM萃取混合物且以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物混合物。藉由製備型HPLC分離兩種區位異構體以產生呈白色固體狀之標題化合物5-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.4 g，11%)及6-氯-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.35 g，9.6%)。MS：182.0(M+H+)。
中間物A-12 5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(2 mL，2 M於THF中，2 mmol)逐滴添加至5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.34 g，2 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。攪拌10 min之後，逐滴添加1-溴甲基-4-甲氧基-苯(0.52 g，2.6 mmol)。使所得反應混合物在室溫下攪拌48小時，之後以飽和氯化銨水 溶液淬滅。在以EtOAc萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈黃色油狀物之粗產物(0.6 g，100%)。MS：288.0(M+H+)。該粗產物不經進一步純化直接用於下一步驟。
[B]5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在室溫下向5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.6 g，2.0 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，0.17 g，4.2 mmol)。將所得反應混合物攪拌30 min，之後添加碘甲烷(0.60 g，4.2 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，以鹽水淬滅混合物且以EtOAc萃取。隨後以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，其隨後藉由急驟管柱層析(矽膠14 g，5%至20%乙酸乙酯於DCM中)純化。獲得呈白色固體狀之標題化合物(0.38 g，57%)。MS：316.2(M+H+)。
[C]5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.38 g，1.2 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液加 熱至回流並持續20小時。在減壓下移除三氟乙酸之後，藉由急驟管柱層析(矽膠14 g，5%至50%乙酸乙酯於DCM中)純化粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(0.20 g，85%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-12-1 5-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A](5-溴-吡啶-3-基)-甲醇
在0℃下將硼氫化鈉(2.2 g，59.1 mmol)添加至5-溴-吡啶-3-甲醛(10.0 g，53.7 mmol)於MeOH(100 mL)中之懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，之後藉由添加水(5.0 mL)將其淬滅。蒸發溶劑，產生淡微黃色油狀物，將其再溶解於EtOAc中且以水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物(9.6 g，95%)。MS：188.0 & 190.0(M+H+)。
[B]5-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在25 mL密封管中，將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(900 mg，4.8 mmol)、5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12[C]，858 mg，4.4 mmol)、CuI(200 mg，1.1 mmol)、Cs2CO3(3.0 g，9.2 mmol)及(+)-(S,S)-1,2-二胺基環己烷(0.4 mL，3.2 mmol)溶解於二噁烷(8.0 mL)中。將所得反應混合物在150℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×125 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由矽膠急驟層析(30-100% EtOAc-己烷梯度)純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，90%)。MS：303.2(M+H+)。
[C]5-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下將亞硫醯氯(1.4 mL，19.0 mmol)緩慢添加至5-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1- 酮(1.14 g，3.8 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中。添加之後，將反應混合物在2-5℃下攪拌2小時，之後將其傾入飽和NaHCO3水溶液(50 mL)中且以EtOAc(2×150 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡微黃色固體狀之粗產物(1.42 g，92%)。MS：322.1(M+H+)。
中間物A-13 5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]5-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及6-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-異吲哚-1,3-二酮(5.0 g，27.5 mmol)於DCM(200 mL)中之溶液中逐滴添加乙基氯化鎂(2 M於THF中，41.3 mL)。添加之後，使混合物在0℃下攪拌3小時，之後以飽和NH4Cl水溶液淬滅。在以DCM萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生含有兩種區位異構體之混合物之粗產物(5.82 g，100%)。MS：212.0(M+H+)。
[B]5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2保護下，將三乙基矽烷(19.3 g，166 mmol)及TFA(20 mL)依次添加至5-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與6-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮之混合物(3.52 g，16.6 mmol)中。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。以飽和NaHCO3水溶液(30 mL)處理殘餘物且以DCM(2×30 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物混合物。藉由製備型HPLC分離獲得呈白色固體狀之所要區位異構體5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.65 g，20%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-13-1 5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
中間物A-13-2 6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]5-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及6-氯-3-乙 基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-異吲哚-1,3-二酮(5.0 g，27.5 mmol)於DCM中(200 mL)中之溶液中逐滴添加乙基氯化鎂(2 M於THF中，41.3 mL)。添加之後，使混合物在0℃下攪拌3小時，之後以飽和NH4Cl水溶液淬滅。在以DCM萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生含有兩種區位異構體之混合物之粗產物(5.82 g，100%)。MS：212.0(M+H+)。
[B]5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2保護下，將三乙基矽烷(19.3 g，166 mmol)及TFA(20 mL)依次添加至5-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與6-氯-3-乙基-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮之混合物(3.52 g，16.6 mmol)中。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。以飽和NaHCO3水溶液(30 mL)處理殘餘物且以DCM(2×30 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物混合物。藉由製備型HPLC分離獲得呈白色固體狀之 5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.65 g，20%)MS：196.1(M+H+)及6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(0.62 g，19%)MS：196.1(M+H+)。
中間物A-13-1a (R或S)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
中間物A-13-1b (S或R)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
中間物A-13-2a (R或S)-6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
中間物A-13-2b (S或R)-6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
使5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與6-氯-3-乙 基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮之混合物經受SFC分離(IC 250 mm×50 mm，5 um，移動相A：超臨界CO2，B：IPA(0.05% NH3H2O)，A：B=60：40，140 mL/min)以產生(R或S)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-13-1a)與(S或R)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮作為一對對映異構體及(R或S)-6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與(S或R)-6-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮作為另一對對映異構體。
中間物A-13-3 (S或R)-5-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，使用(S或R)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮以產生呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：322.1(M+H+)。
中間物A-13-4 (R或S)-5-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，使用(R或S)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮以產生呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：322.1(M+H+)。
中間物A-14 3-苄基-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]3-苄基-5-氯-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮及3-苄基-6-氯-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-異吲哚-1,3-二酮(3.63 g，20 mmol)於DCM(150 mL)中之溶液中逐滴添加苄基氯化鎂(2 M於THF中，30 mL)。添加之後，使反應混合物在0℃下攪拌3小時，之後以飽和NH4Cl水溶液淬滅。在以DCM萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生含有兩種區位異構體之混合物之粗產物(5.47 g，100%)。MS：274.1(M+H+)。
[B]3-苄基-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在N2保護下，將三乙基矽烷(23 g，200 mmol)及TFA(10 mL)依次添加至3-苄基-5-氯-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮與3-苄基-6-氯-3-羥基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(5.47 g，20 mmol)之混合物中。在室溫下攪拌2小時之後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物以飽和NaHCO3水溶液(30 mL)處理且以DCM(2×30 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物混合物。藉由製備型HPLC分離獲得呈白色固體狀之所要區位異構體3-苄基-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(1.03 g，20%)。MS：258.1(M+H+)。
中間物A-15 5-氯-3-環丙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A](2-溴-5-氯苯基)(環丙基)甲胺
在0℃下向2-溴-5-氯苯甲腈(20 g，93 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中添加環丙基溴化鎂(558 mL，279 mmol)。將所得反應混合物在0-5℃下攪拌5小時，之後添加MeOH(100 mL)且在室溫下繼續攪拌15 min。隨後添加NaBH4(7.1 g，186 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加水且以AcOEt(300 mL×3)萃取反應混合物。在真空下濃縮經合併之有機層以產生粗產物，隨後藉由層析純化該粗產物以產生(2-溴-5-氯苯基)(環丙基)甲胺(8.2 g，產率34%)。
[B]5-氯-3-環丙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在2 MPa CO(g)下，將(2-溴-5-氯苯基)(環丙基)甲胺(2 g，7.7 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2 g)、DIPEA(3 g，23.1 mmol)於20 mL DMF中之混合物在130℃高壓釜中加熱16小時。反應之後，以AcOEt(150 mL)稀釋混合物且以鹽水(30 mL×3)洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由層析純化該粗產物以產生呈黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，產率68.7%)。MS：207.9(M+H+、1Cl)。
中間物A-16 2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]3-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶1-氧化物
在0℃下向2-甲基菸鹼酸甲酯(95 g，629 mmol)於DCM(1.5 L)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(119 g，692 mmol)。在將反應混合物在室溫下攪拌16小時之後，以飽和Na2SO3水溶液與NaHCO3溶液之混合物洗滌。隨後經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物(60 g，產率57%)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[B]2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下將粗3-(甲氧羰基)-2-甲基吡啶-1-氧化物(35 g，210 mmol)以小份添加至POCl3(300 g)中。添加之後，使反應混合物回流3小時，之後在真空下濃縮。將殘餘物傾入冰水中、以NaHCO3水溶液中和且以AcOEt(125 mL×3)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由管柱層析純 化該粗產物以產生標題化合物(12 g，產率30%)。
[C]2-(氯甲基)-3-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物
在0℃下向2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯(20 g，108 mmol)於DCM(300 mL)中之攪拌溶液中添加m-CPBA(20.5 g，119 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，以飽和Na2SO3水溶液與NaHCO3溶液之混合物洗滌反應混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗標題產物(20 g，產率92%)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[D]6-氯-2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下將粗2-(氯甲基)-3-(甲氧羰基)吡啶-1-氧化物(20 g，99.5 mmol)以小份添加至POCl3(200 g)中。使混合物回流3小時，之後在真空下濃縮。將殘餘物傾入冰水中、以NaHCO3溶液中和且以AcOEt(125 mL×3)萃取。濃縮經合併之有機層以產生粗標題產物(17 g，產率78%)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[E]2-氯-6-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃下向粗6-氯-2-(氯甲基)菸鹼酸甲酯(10 g，45.4 mmol)於THF(150 mL)中之攪拌溶液中添加PMBNH2(15.5 g，113.5 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌16小時，之後在減壓下濃縮以產生粗產物。在以MTBE(100 mL×3)洗滌之後，獲得呈白色固體狀之標題化合物(8.8 g，產率67%)。MS：288.8(M+H+,1Cl)。
[F]2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(5.8 g，20.0 mmol)於THF(50 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%於礦物油中，1.7 g，42.0 mmol)。將所得反應混合物攪拌30 min，之後添加碘甲烷(6.0 g，42.0 mmol)。在室溫下攪拌隔夜之後，將混合物以水淬滅且以EtOAc萃取。隨後以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由急驟管柱層析(矽膠20 g，5%至20%乙酸乙酯於DCM中)純化該粗產物。獲得呈白色固體狀之標題化合物(3.8 g，57%)。 MS：316.2(M+H+)。
[G]2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(1.58 g，5.0 mmol)於CH3CN(20 mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(8.2 g，15.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，之後向混合物中添加水及EtOAc。分離有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由矽膠管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(617 mg，63%)。MS：197.2(M+H+)。
中間物A-16-1 2-氯-6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]2-氯-6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
將2-氯-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(中間物A-16[G]，39.2 mg，0.2 mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(實例3[A]、74.8 mg，0.4 mmol)、CuI(3.8 mg，0.02 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(4.5 mg，0.04 mmol)及Cs2CO3(130 mg，0.4 mmol)溶解於二噁烷(5 mL)中。使反應混合物在140℃下經受微波反應並持續1小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×25 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之粗產物(55.7 mg，92%)。MS：304.1(M+H+)。
[B]2-氯-6-(5-氯-甲基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在0℃下將亞硫醯氯(0.14 mL，1.9 mmol)緩慢添加至2-氯-6-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(55.7 mg，0.18 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中。添加之後，將反應混合物在2-5℃下攪拌0.5小時，之後將其傾入飽和NaHCO3水溶液(10 mL)中且以DCM(2×15 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡微黃色固體狀之粗產物(58 mg 100%)。MS：322.1(M+H+)。
中間物A-17 2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(中間物A-16[F]，3.15 g，10 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加甲醇鈉(0.813 g，15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，之後將其以水淬滅且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之標題化合物(2.8 g，90%)。MS：313.1(M+H+)。
[B]2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基 -6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.31 g，1.0 mmol)於CH3CN(5 mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(1.64 g，3.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，之後向混合物中添加水及EtOAc。分離有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由矽膠管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(0.12 g，63%)。MS：193.1(M+H+)。
中間物A-17-1 6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：318.3(M+H+)。
中間物A-18 2-乙氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
[A]2-乙氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-氯-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(中間物A-16[F]，3.15 g，10 mmol)於DMF(30 mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.02 g，15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時，之後將其以水淬滅且以EtOAc萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之標題產物(2.9 g，89%)。MS：327.2(M+H+)。
[B]2-乙氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
在室溫下向2-甲氧基-6-(4-甲氧基-苄基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮(0.33 g，1.0 mmol)於CH3CN(5 mL)中之溶液中添加硝酸鈰銨(1.64 g，3.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，之後向混合物中添加水及EtOAc。分離有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由矽膠管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(0.15 g， 72%)。MS：207.1(M+H+)。
中間物A-18-1 6-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-2-乙氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：332.1(M+H+)。
中間物A-19 5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下向4-氟-2-甲基-苯甲酸(13 g，84 mmol)於MeOH(500 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加SOCl2(20 g，168 mmol)。添加之後，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。當TLC指示無起始物質剩餘時，在減壓下濃縮混合物以產生粗產物(12.7 g，產率90.7%)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[B]2-溴甲基-4-氟-苯甲酸甲酯
將4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.7 g，75.5 mmol)、NBS(13.4 g，75.5 mmol)及二-過氧化苯甲醯(BPO)(0.85 g，3.5 mmol)於CCl4(200 mL)中之混合物加熱至回流並持續3小時，直至耗盡所有起始物質。真空過濾之後，在真空下濃縮濾液以產生粗產物(17 g，產率91%)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[C]5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向2-溴甲基-4-氟-苯甲酸甲酯(17 g，68.8 mmol)於THF(200 mL)中之攪拌溶液中添加PMBNH2(23.6 g，172 mmol)。在室溫下攪拌16小時之後，在真空下濃縮反應混合物以產生粗產物，隨後藉由管柱層析純化該粗產物以產 生呈固體狀之標題化合物(13 g，產率69%)。
[D]5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(6 g，22 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中緩慢添加NaH(4.42 g，110 mmol)。在0℃下攪拌30 min之後，逐滴添加MeI(18.8 g，132 mmol)且將所得反應混合物加熱至70℃並持續5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物傾入NH4Cl水溶液中且以EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且隨後濃縮以產生粗產物，隨後藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題產物(4.8 g，產率72.5%)。
[E]5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氟-2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(3.8 g，12.7 mmol)於MeCN(80 ml)及H2O(40 mL)中之攪拌溶液中添加CAN(20.9 g，38.1 mmol)。在0℃下攪拌2小時之後，將反應混合物以EtOAc稀釋且以鹽水洗 滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以提供粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題產物(1.03 g，產率45%)。
中間物A-19-1 2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-5-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：305.1(M+H+)。
中間物A-20 6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]1-(2-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基胺
在室溫下向2-溴-4-氟苯甲腈(5 g，25 mmol)於乙醚(100 mL)中之攪拌溶液中添加MeMgBr(25 mL，75 mmol)。將溶液在室溫下攪拌0.5小時，之後添加Ti(Oi-Pr)4(41 mL，25 mmol)且將所得混合物加熱至回流並持續6小時。隨後在0℃下向反應混合物中緩慢添加NaOH(10%，200 mL)水溶液且將反應混合物在室溫下再攪拌30分鐘。在以Na2CO3(5%，400 mL)水溶液稀釋之後，以t-BuOMe(100 mL×3)萃取反應混合物。在減壓下濃縮經合併之有機層。將所獲得之殘餘物以HCl水溶液(5%)稀釋且將含水層以t-BuOMe(50 mL×2)洗滌且以20% NaOH水溶液鹼化至pH約為10。以t-BuOMe(100 mL×3)進一步萃取所得含水層。隨後經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈微黃色油狀物之標題產物(3.0 g，產率51.7%)。MS：231.7(M+H+,1Br)
[B]6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在2 MPa CO(g)下，在130℃下將1-(2-溴-4-氟-苯基)-1-甲基-乙基胺(1.5 g，6.52 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.15 g)、DIPEA(2.52 g，19.6 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在高壓釜中攪拌16小時。在將其冷卻至室溫之後，以EtOAc(300 mL)稀釋反應混合物。以鹽水洗滌有機層、過 濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由層析純化該粗產物以產生呈棕色固體狀之標題化合物(100 mg，產率8.6%)。
中間物A-20-1 2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]6-氟-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-20[B]，35.8 mg，0.2 mmol)、(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(74.8 mg，0.4 mmol)、CuI(3.8 mg，0.02 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(4.5 mg，0.04 mmol)及Cs2CO3(130 mg，0.4 mmol)之混合物溶解於二噁烷(5 mL)中。使反應混合物在140℃下經受微波反應並持續1小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×25 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之粗產物(52 mg，92%)。MS：287.1(M+H+)。
[B]2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-6-氟-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲 哚-1-酮
在0℃下向6-氟-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(52 mg)於DCM(10 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(0.14 mL，1.9 mmol)。添加之後，將反應混合物在2-5℃下攪拌0.5小時，之後將其傾入飽和NaHCO3水溶液(10 mL)中且以DCM(2×15 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡微黃色固體狀之粗產物(58 mg 100%)。MS：322.1(M+H+)。
中間物A-21 3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
[A]4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯
向4-溴-2-甲基-苯甲酸(30.0 g，0.14 mol)於115 mL甲醇 中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(20.25 mL，0.28 mol)且將反應混合物在70℃下攪拌2小時，之後將其濃縮以產生粗產物，隨後藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(30.03 g，93.6%)。
[B]4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯
將4-溴-2-甲基-苯甲酸甲酯(26.0 g，113.5 mmol)與CuCN(12.48 g，140.7 mmol)之混合物在180℃下加熱5小時，之後將其傾入冰水中。藉由真空過濾收集固體沈澱物以產生粗產物，隨後藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(12.53 g，63%)。
[C]2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯
將4-氰基-2-甲基-苯甲酸甲酯(12.5 g，71.35 mmol)、NBS(12.7 g，71.35 mmol)及二-過氧化苯甲醯(BPO)(0.8 g，3.28 mmol)於CCl4(200 mL)中之混合物加熱至回流溫度並持續3小時。將其冷卻至室溫之後，過濾反應混合物。在真空下濃縮濾液以產生粗產物(18.2 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。
[D]2-(4-甲氧基-苄基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
在0℃下向2-溴甲基-4-氰基-苯甲酸甲酯(18.1 g，71.24 mmol)於THF(300 mL)中之溶液中添加PMBNH2(23.4 g，178.1 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。真空過濾之後，在真空下濃縮濾液。將所獲得之殘餘物再溶解於EtOAc中且以水及鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生經管柱層析純化呈固體狀之粗產物(11.69 g，56.0%)。
[E]2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
向2-(4-甲氧基-苄基)-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(11.6 g,41.7 mmol)於THF(300 mL)中之溶液中添加NaH(8.34 g，208.4 mmol，60%於礦物油中)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後添加碘甲烷(35.5 g，250.1 mmol)。添加之後，將反應混合物在70℃下攪拌2小時直至耗盡所有起始物質。在將其冷卻至室溫之後，添加飽和 NH4Cl水溶液且以EtOAc(200 mL×3)萃取混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(7.22 g，56.5%)。
[F]3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
在0℃下向2-(4-甲氧基-苄基)-3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈(3.5 g，11.42 mmol)於MeCN(70 mL)中之溶液中添加於30 mL水中之CAN(18.79 g，34.27 mmol)。將所得反應混合物在0℃下攪拌1小時直至耗盡所有起始物質。將反應混合物在水與EtOAc之間萃取且經無水MgSO4乾燥經合併之有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(1.06 g，49.8%)。
中間物A-21-1 2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-甲腈
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：312.1(M+H+)。
中間物A-22 6'-氯螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
[A]1-(2-溴-5-氯苯基)環丙胺
在-78℃下向2-溴-5-氯苯甲腈(10 g，46 mmol)及Ti(Oi-Pr)4(16.64 mL，55 mmol)於THF(200 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加EtMgBr(138 mL，138 mmol)。使反應混合物溫至室溫且攪拌2小時。添加BF3-Et2O(17.2 mL)，且將溶液再攪拌16小時，之後將其以HCl水溶液淬滅且以EtOAc洗滌。以NaOH水溶液將含水相調節至pH約為10，且以EtOAc(3×)萃取。濃縮經合併之有機層以產生粗產物，藉由層析純化該粗產物以產生呈油狀物之標題化合物(2 g，產率17.6%)。MS：246.7(M+H+,1Cl)。
[B]6'-氯螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
在2 MPa CO(g)下，在130℃下將1-(2-溴-5-氯苯基)環丙胺(2 g，8.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.2 g)、DIPEA(3.1 g，24.3 mmol)於DMF(20 mL)中之混合物在高壓釜中攪拌16小時。將反應混合物以EtOAc(300 mL)稀釋且以鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由層析純化該粗產物以產生呈黃色固體狀之標題化合物(700 mg，產率44.6%)。MS：193.8(M+H+,1Cl)。
中間物A-22-1 6'-氯-2'-(5-(氯甲基)吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：320.1(M+H+)。
中間物A-23 6'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
[A]1-(2-溴-5-氟-苯基)-環丙基胺
在-78℃下向2-溴-5-氟-苯甲腈(1 g，5 mmol)及Ti(Oi-Pr)4(1.81 mL，5.5 mmol)於乙醚(20 mL)中之攪拌溶液中添加EtMgBr(3.67 mL，11 mmol)。在-78℃下攪拌10 min之後，將溶液溫至室溫且攪拌1小時。添加BF3-Et2O(1.25 mL)，之後將其再攪拌1小時。在添加1 N HCl水溶液(15 mL)及乙醚(30 mL)之後，添加NaOH水溶液(10%，45 mL)以產生兩種透明相。以EtOAc(30 mL×5)萃取混合物。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析(PE：EA=5：1)純化該粗產物以產生呈油狀物之標題化合物(800 mg，70%)。
[B]6'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
在2 MPa CO下，在130℃下將1-(2-溴-5-氟-苯基)-環丙基胺(4.2 g，18.3 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.42 g)、DIPEA(7 g，54.8 mmol)於40 mL DMF中之溶液加熱12小時。在將其冷卻至室溫之後，添加EtOAc，以鹽水洗滌。經無水Na2SO4 乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析純化粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(0.3 g，產率65.2%)，同時回收3.3 g起始物質。
中間物A-23-1 2'-(5-(氯甲基)吡啶-3-基)-6'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：303.1(M+H+)。
中間物A-24 5'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
[A]1-(2-溴-4-氟苯基)環丙胺
在-78℃下向2-溴-4-氟苯甲腈(5 g，25 mmol)及Ti(Oi-Pr)4(9.05 mL，27.5 mmol)於乙醚(100 mL)中之攪拌溶液中 逐滴添加EtMgBr(18.3 mL，55 mmol)。使溶液溫至室溫且攪拌1小時，之後添加BF3-Et2O(6.25 mL)且在室溫下再繼續攪拌1小時。將反應溶液以1 N HCl溶液淬滅且以EtOAc洗滌。以NaOH(2 N)水溶液將含水層調節至pH約為10且隨後以EtOAc(3×)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮。隨後藉由管柱層析純化殘餘物以產生呈微黃色油狀物之標題化合物(3.0 g，產率52.2%)。
[B]5'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
在2 MPa CO(g)下，在130℃下將1-(2-溴-4-氟苯基)環丙胺(3.0 g，17.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.4 g)、DIPEA(5.05 g，39.1 mmol)於DMF(40 mL)中之混合物在高壓釜中攪拌16小時。在將其冷卻至室溫之後，將反應混合物以EtOAt(300 mL)稀釋且以鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗產物，藉由層析純化該粗產物以產生呈棕色固體狀之標題化合物(600 mg，產率26%)。
中間物A-24-1 2'-(5-(氯甲基)吡啶-3-基)-6'-氟螺[環丙烷-1,1'-異吲哚啉]-3'-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：303.1(M+H+)。
中間物A-25 6-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備中間物A-20所述之程序，使用2-溴-4-氯-苯甲腈(步驟A)及1-(2-溴-4-氯-苯基)-1-甲基-乙基胺(步驟B)以產生呈固體狀之標題化合物(產率40%)。MS：196.1(M+H+)。
中間物A-25-1 6-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備中間物A-12-1所述之程序，獲得呈微黃色油狀物之標題化合物。MS：322.1(M+H+)。
中間物B-1 3-溴-5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶
[A]3-溴-5-氯甲基-吡啶
向冷卻至0℃的(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3 g，16.0 mmol)於DCM中(15 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(7.59 g，63.8 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾至冰/水(20 mL)上、以濃NaOH(8 mL)鹼化且以EtOAc(2×50 mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物、過濾且蒸發至乾燥。藉由以0至40% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(3.08 g，93%)。MS：206.0,207.9(M+H+)。
[B]3-溴-5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶
向氫化鈉(60%於礦物油中，0.073 g，1.82 mmol)於DMF(3 mL)中之懸浮液中添加2-異丙基-1H-咪唑(0.173 g，1.57 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌20 min。隨後添加3-溴-5-氯甲基-吡啶(0.25 g，1.21 mmol)且將所得懸浮液在60℃下加熱隔夜。將混合物以水(2 mL)淬滅且以EtOAc(2×10 mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物、過濾且在真空下濃縮。藉由以0至5% MeOH-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.275 g，81%)。MS：280.0,282.0(M+H+)。
中間物B-2 3-溴-5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使2-甲基-咪唑與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈淡棕色固體狀之標題化合物。MS：251.9,254.0(M+H+)。
中間物B-3 3-溴-5-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使1H-1,2,4- 三唑與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：238.9,241.3(M+H+)。
中間物B-4 1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-酮
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使吡咯啶-2-酮與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：251.1,257.1(M+H+)。
中間物B-5 1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-哌啶-2-酮
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使哌啶-2-酮與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈無色油狀物之標題化合物。MS：269.2,271.2(M+H+)。
中間物B-6 3-溴-5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使(S)-2-(甲 氧基甲基)吡咯啶與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：285.0,286.9(M+H+)。
中間物B-7 乙烷磺酸(5-溴-吡啶-3-基甲基)-醯胺
向燒瓶中饋入5-溴菸鹼醛(2.55 g，13.7 mmol)、乙烷磺醯胺(2.99 g，27.4 mmol)及甲苯(250 mL)，隨後逐滴添加異丙醇鈦(5.84 g，20.6 mmol)。將反應混合物在115℃下攪拌隔夜且隨後在真空下濃縮。使殘餘物吸收於DCM(200 mL)與MeOH(200 mL)中且在0℃下逐份添加NaBH4(1.04 g，27.4 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌30 min且隨後傾入水(100 mL)中，且經淡水矽藻土(dicalite)墊過濾所得懸浮液。以DCM(3×100 mL)洗滌淡水矽藻土層。分離所得含水層且以DCM(500 mL)萃取。經Na2SO4乾燥經合併之有機物、過濾且預吸附於矽膠上。藉由以0至5% MeOH-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈橙色固體狀之標題化合物(3.01 g，79%)。MS：279.0,281.0(M+H+)。
中間物B-8 (S)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-5-羥甲基-吡咯啶-2-酮
在密封管中，將3,5-二溴吡啶(0.5 g，2.11 mmol)與(S)-5-(羥甲基)吡咯啶-2-酮(0.243 g，2.11 mmol)、碘化亞銅(I)(0.040 g，0.021 mmol)、碳酸鉀(0.583 g，4.22 mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(0.037 g，0.042 mmol)合併於1,4-二噁烷(20 mL)中。將反應混合物在110℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫、經淡水矽藻土過濾且以DCM洗滌。藉由以0至10% MeOH-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.140 g，25%)。MS：271.1,273.1(M+H+)。
中間物B-9 1-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮
類似於關於製備中間物B-8所述之程序，使吡咯啶-2-酮與3,5-二溴吡啶偶合以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：241.0,243.0(M+H+)。
中間物B-10 3-溴-5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶
類似於關於製備實例135[B]所述之程序，使(S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶與3,5-二溴吡啶在Pd2(dba)3、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：271.1,273.1(M+H+)。
中間物B-11 4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
[A]5-溴-4-甲基菸鹼酸乙酯
在0℃下，在氬氣下向5-溴-4-甲基菸鹼酸(10.00 g，46.3 mmol)及乙醇(2.97 mL)於DCM(231 mL)中之經攪拌淡棕色懸浮液中添加EDCI(10.9 g，55.5 mmol)及DMAP(566 mg，4.63 mmol)；繼續攪拌隔夜且使反應混合物溫至室溫。隨後將反應混合物傾至10% KH2PO4水溶液上，繼而以AcOEt(3×)萃取。將有機相以10% KH2PO4水溶液、飽和 NaHCO3及飽和NaCl水溶液洗滌一次。乾燥(Na2SO4)經合併之有機相、過濾且蒸發以產生呈棕色固體狀之標題化合物(9.49 g，84%)。MS：244.0(M+H+,1Br)。
[B]4-溴-8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯
在-78℃下，經20 min時間將THF(28.8 mL)中之5-溴-4-甲基菸鹼酸乙酯(7.04 g，28.8 mmol)添加至LDA溶液(31.7 mmol)[由N,N-二異丙基胺(4.52 mL，31.7 mmol)及正丁基鋰(19.8 mL，31.7 mmol，1.6 M於己烷中)於144 mL THF中產生]中。將所得暗紅色溶液攪拌20 min，隨後經15 min添加THF(28.8 mL)中之丙烯酸甲酯(6.21 g，72.1 mmol)。將反應再攪拌1.5 h，隨後添加10% AcOH水溶液(所得pH=4-5)且使反應溫至室溫。蒸發之後，將殘餘物傾至飽和NaHCO3水溶液上且以EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層且濃縮以產生呈棕色固體狀之標題化合物(7.80 g，95%，純度為70%，其中30%為起始物質)。MS：284.0(M+H+,1Br)。
[C]4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮
將粗4-溴-8-側氧基-5,6,7,8-四氫異喹啉-7-甲酸甲酯(7.79 g，27.4 mmol)溶解(小量未溶解物質)於6 M HCl水溶液(84.1 mL，505 mmol)中且在回流下加熱2.5 h。將酸性溶液在真空下濃縮，懸浮於水(約25 mL)中、於冰中冷卻且以6.0 M KOH鹼化。將水溶液以乙醚(2×)及CH2Cl2(3×)萃取，經Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且濃縮以產生呈棕色固體狀之標題化合物(4.30 g，69%)。MS：226.0(M+H+,1Br)。
[D]4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-醇
將4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(2.135 g，9.44 mmol)懸浮於MeOH(18.9 mL)中、冷卻至0℃且經30 min以NaBH4(357 mg，9.44 mmol)分5份處理；隨後，將反應在0℃下攪拌3/4 h(TLC在30 min後展示不再有起始物質)。隨後逐滴添加AcOH直至pH約為5-6且蒸發反應混合物。將殘餘物以水稀釋且傾至飽和NaHCO3水溶液上，繼而以EtOAc(3×)萃取。將有機層以飽和NaHCO3水溶液及10% NaCl水溶液洗滌一次、經Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。將殘餘物再溶解於CH2Cl2中、以正戊烷(3×)每次蒸發至約20 ml，同時產物沈澱；隨後傾析溶劑且將殘餘物以正戊烷洗滌且在高真空下乾燥以產生呈暗棕色黏性油狀物之標題化合物(1.98 g，92%)。MS：227(M+,1Br)。
中間物B-12 N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
[A]4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺
將4-溴-6,7-二氫異喹啉-8(5H)-酮(中間物B-11[C])(4.81 g，21.3 mmol)、異丙醇鈦(IV)(12.1 g，42.6 mmol)及氨在MeOH中之2.0 M溶液(53.2 mL，106 mmol)在室溫下攪拌5 h。將反應冷卻至0℃且經10 min逐份添加NaBH4(1.21 g，31.9 mmol)；將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由將其傾入氫氧化銨水溶液25%中淬滅反應，過濾沈澱物且以EtOAc洗滌(3×，每次懸浮於AcOEt中且攪拌5 min)。分離有機層且以EtOAc萃取剩餘含水層。以1 M HCl萃取經合 併之有機萃取物。將酸性含水萃取物以乙酸乙酯(1×)洗滌，隨後以氫氧化鈉水溶液(2 M)處理以得到pH 10-12，且以EtOAc(3×)萃取。將經合併之有機萃取物以鹽水洗滌、乾燥(Na2SO4)且在真空下濃縮以產生呈棕色固體狀之標題化合物(4.11 g，85%)。MS：225(M+,1Br)。
[B]N-(4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基)丙醯胺
在0℃下，在氬氣下向4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(318 mg，1.4 mmol)及丙酸(114 mg，1.54 mmol)於CH2Cl2(7.0 mL)中之經攪拌棕色溶液中添加EDCI(63.3 mg，0.330 μmol)。繼續攪拌隔夜且使反應混合物溫至室溫。將反應混合物傾至10% KH2PO4水溶液上，繼而以AcOEt(3×)萃取。將有機相以10% KH2PO4水溶液、飽和NaHCO3水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌一次；經Na2SO4乾燥經合併之有機相、過濾且蒸發。將殘餘物溶解於CH2Cl2中，以正戊烷(3×)每次蒸發至約10 ml，同時產物沈澱；隨後傾析溶劑且以正戊烷洗滌殘餘物兩次以產生呈淡棕色固體狀之標題化合物(0.365 g，92%)。MS：283.0(M+H+,1Br)。
中間物B-13 2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-[1,2]硫氮雜環己烷1,1-二氧化物
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使[1,2]硫氮雜環己烷1,1-二氧化物與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈奶白色固體狀之標題化合物。MS：305.1,307.1(M+H+)。
中間物B-14 3-溴-5-(1,1-二側氧基-1λ 6 -異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使異噻唑啶1,1-二氧化物與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物。MS：290.9,292.8(M+H+)。
中間物B-15 (S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-2-酮
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使(S)-5-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-2-酮與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈無色油狀物之標題化合物。MS：399.2,401.2(M+H+)。
中間物B-16 (S)-1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-甲酸甲酯
類似於關於製備中間物B-1[B]所述之程序，使(S)-吡咯啶-2-甲酸甲酯與3-溴-5-氯甲基-吡啶(中間物B-1[A])偶合以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物。MS：299.2,301.1(M+H+)。
中間物B-17 N-(4-溴-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基)-乙醯胺
在0℃下向4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物B-12[A]，318 mg，1.4 mmol)及Et3N(3.0 mL)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙醯氯(0.106 mL，1.4 mmol)且在0℃下繼續攪拌1小時。以EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物。 以鹽水洗滌經合併之有機物、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由以0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(346 mg，92%)。MS：269.1 & 271.1(M+H+)。
中間物B-18 N-(4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)-丙醯胺
[A]3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯
在-78℃下，將3,5-二溴-4-甲基吡啶(20 g，0.08 mol)於THF(50 mL)中之溶液經1小時時間添加至LDA溶液(0.088 mol)[由N,N-二異丙基胺(8.9 g，0.088 mol)及正丁基鋰(35 mL，0.088 mol，2.5 M於己烷中)於400 mL THF中產生]中。將所得暗紅色溶液在-78℃下攪拌30 min，之後經30 min時間添加於THF(50 mL)中之溴乙酸乙酯(33.4 g，0.2 mol)。將反應混合物在-78℃下再攪拌2.5小時，之後添加10% AcOH(使得pH=4-5)。隨後使反應混合物溫至室溫。 在蒸發溶劑之後，將殘餘物傾入飽和NaHCO3水溶液中且以EtOAc(100 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮。藉由管柱層析純化殘餘物以產生呈黃色固體狀之標題化合物(9 g，33.5%)。MS：337.7(M+H+,2Br)。
[B]4-溴-5H-環戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮
向3-(3,5-二溴吡啶-4-基)丙酸乙酯(4 g，11.9 mmol)於THF(60 mL)中之溶液中緩慢添加n-BuLi(9.52 mL，23.8 mmol，2.5 M於己烷中)，同時將內部溫度保持在-70℃以下。添加之後，將反應混合物在-65℃以下再攪拌2小時。以水淬滅反應且隨後以EtOAc(100 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮。隨後藉由管柱層析純化殘餘物以產生呈固體狀之標題化合物(1.2 g，47.6%)。MS：MS：213.7(M+H+,1Br)。
[C]4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺
將於EtOH(10 mL)中之CH3COONH4(4.8 g，62 mmol)、NaCNBH3(315 mg，5 mmol)及4-溴-5H-環戊二烯并[c]吡啶-7(6H)-酮(1.0 g，4.15 mmol)添加至密封微波小瓶中。 使混合物在130℃下經受微波輻射並持續4 min。在減壓下蒸發大部分EtOH之後，以2 N NaOH水溶液處理混合物直至pH>10且以EtOAc(50 mL×2)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗標題產物(800 mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟反應。MS：212.9(M+H+,1Br)。
[D]N-(4-溴-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-7-基)丙醯胺
在0℃下向4-溴-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[c]吡啶-7-胺(650 mg，3.05 mmol，65%純度)及Et3N(400 mg，3.97 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中添加丙醯氯(219 mg，2.38 mmol)且繼續攪拌2小時。添加水(10 mL)及EtOAc(10 mL)且以EtOAc(10 mL×3)萃取含水層。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(200 mg，37.6%)。MS：270.9(M+H+,1Br)。
中間物B-19 N-(4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基)-乙醯胺
類似於關於製備中間物B-18(步驟D)所述之程序，使用乙醯氯作為起始物質獲得呈白色固體狀之標題化合物。MS：256.9(M+H+,1Br)。
實例1 6-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在密封管中，將3-溴吡啶(0.1 g，0.633 mmol)與6-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(中間物A-2)(0.115 g，633 mmol)、碘化亞銅(I)(0.012 g，0.063 mmol)、碳酸鉀(0.175 g，1.27 mmol)及N,N'-二甲基乙二胺(0.013 g，0.127 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中合併。將反應混合物在110℃下加熱隔夜。將混合物冷卻至室溫、經淡水矽藻土過濾且以DCM洗滌。藉由以5至100% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(0.107 g，65%)。MS：259.1(M+H+)。
實例2 5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-菸鹼甲腈
將6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間物A-2)(36 mg，0.2 mmol)、5-溴-菸鹼甲腈(73 mg，0.4 mmol)、CuI(3.8 mg，0.02 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(4.5 mg，0.04 mmol)及Cs2CO3(130 mg，0.4 mmol)溶解於二噁烷(5 mL)中。使反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×25 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，26%)。MS：284.1(M+H+)。
實例3 6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](5-溴-吡啶-3-基)-甲醇
在0℃下將硼氫化鈉(2.2 g，59.1 mmol)添加至5-溴-吡啶-3-甲醛(10.0 g，53.7 mmol)於MeOH(100 mL)中之懸浮液中。將混合物在0℃下攪拌1小時，之後藉由添加水(5.0 mL)將其淬滅。蒸發溶劑，產生淡微黃色油狀物，將其再 溶解於EtOAc中且以水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物(9.6 g，95%)。MS：188.0 & 190.0(M+H+)。
[B]6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在25 mL密封管中，將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(900 mg，4.8 mmol)、6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間物A-2)(800 mg，4.4 mmol)、CuI(200 mg，1.1 mmol)、Cs2CO3(3.0 g，9.2 mmol)及(+)-(S,S)-1,2-二胺基環己烷(0.4 mL，3.2 mmol)溶解於二噁烷(8.0 mL)中。將所得反應混合物在150℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×125 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由矽膠急驟層析(30-100% EtOAc-己烷梯度)純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.1 g，90%)。MS：289.2(M+H+)。
表1中所列之以下化合物係類似於關於製備實例1、2或3[B]所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例135 6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶
向冷卻至0℃的(S)-吡咯啶-2-基甲醇(0.69 g，6.82 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加TEA(1.38 g，13.6 mmol)，繼而添加DCM(3 mL)中之TBDMS-Cl(1.03 g，6.82 mmol)。隨後將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且傾至NH4Cl(20 mL)中。以DCM(2×50 mL)萃取含水層。以鹽水洗滌經合併之有機物、經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥以產生呈黃色油狀物之標題化合物(1.11 g，76%)。MS：216.2(M+H+)。
[B]3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶
向粗(S)-2-((第三丁基二甲基矽烷氧基)甲基)吡咯啶 (0.455 g，2.11 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3(0.039 g，0.042 mmol)及外消旋-BINAP(0.066 g，0.106 mmol)。以氬氣淨化溶液且加熱至85℃並持續10 min。冷卻至室溫後，添加第三丁醇鈉(0.406 g，4.22 mmol)及3,5-二溴吡啶(0.5 g，2.11 mmol)且隨後將反應混合物在85℃下加熱隔夜。將混合物傾入飽和NH4Cl(20 mL)中且以DCM(2×25 mL)萃取含水層。以鹽水洗滌經合併之有機物、經Na2SO4乾燥、過濾且蒸發至乾燥。藉由以0至5% MeOH-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈黃色油狀物之標題化合物(0.412 g，53%)。MS：371.0,372.9(M+H+)。
[C]2-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
類似於關於製備中間物B-8所述之程序，使6-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(中間物A-2)與3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶偶合以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：472.2(M+H+)。
[D]6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
向2-{5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(0.110 g，0.233 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 M HCl(0.233 mL，0.932 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2 h。將混合物蒸發至乾燥，將殘餘物以DCM(20 mL)稀釋且以NaHCO3(10 mL)洗滌。經Na2SO4乾燥有機層、過濾且蒸發至乾燥。藉由以0至5% MeOH(1% NH4OH)-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(0.06 g，72%)。MS：358.0(M+H+)。
實例136 5-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例135所述之程序，使3-溴-5-[(S)-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶(實例135[B])與5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮反應以產生2-{5-[(S)- 2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，隨後經二噁烷中之4 M HCl脫除保護基以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：344.0(M+H+)。
實例137 6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](R)-3-溴-5-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-1-基)吡啶
類似於關於製備實例135[A]所述之程序，使(R)-吡咯啶-3-醇與TBDMS-Cl在TEA存在下反應以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：202.2(M+H+)。
[B]3-溴-5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶
類似於關於製備135[B]所述之程序，使(R)-3-溴-5-(3-(第三丁基二甲基矽烷氧基)吡咯啶-1-基)吡啶與3,5-二溴吡啶在Pd2(dba)3、外消旋-BINAP及第三丁醇鈉存在下反應以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：357.1,359.0(M+H+)。
[C]2-{5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
類似於關於製備中間物B-8所述之程序，使6-氯-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(中間物A-2)與3-溴-5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶偶合以產生呈黃色油狀物之標題化合物。MS：458.2(M+H+)。
[D]6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
類似於實例135[D]中所述之程序，用二噁烷中之4 M HCl使2-{5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮脫除保護基以產生呈白色泡沫狀之標題化合物。MS：344.0(M+H+)。
實例138 5-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例137所述之程序，使3-溴-5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶(實例137[B])與5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮反應以產生2-{5-[(R)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶-3-基}-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮，隨後經二噁烷中之4 M HCl脫除保護基以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物。MS：330.1(M+H+)。
實例139 2-羥基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6] 啶-5-酮
將2-甲氧基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮(445 mg，1.56 mmol)(實例97)懸浮於2 mL於1,4-二噁烷中之濃HCl水溶液(2：1)中且在80℃下加熱3小時，之後在真空下移除溶劑。在EtOAc與H2O之間萃取之後，以飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(4.9 mg)。MS：270.2(M+H+)。
實例140 6-氯-2-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]6-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在0℃下將亞硫醯氯(1.4 mL，19.0 mmol)緩慢添加至6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例3[B])(1.1 g，3.8 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中。添加之後，將反應混合物在2-5℃下攪拌2小時，之後將其傾入 飽和NaHCO3水溶液(50 mL)中且以EtOAc(2×150 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡微黃色固體狀之粗產物(1.42 g，92%)。MS：307.0 & 309.0(M+H+)。
[B]6-氯-2-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在0℃下向溶解於DMF(5.0 mL)中之1H-咪唑(50 mg，0.73 mmol)溶液中添加NaH(60%分散液於礦物油中，25 mg，0.63 mmol)。將反應混合物在2-5℃下攪拌0.5 h，之後添加6-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例140[A])(85 mg，0.28 mmol)。隨後將混合物在2-5℃下再攪拌2小時，之後將其溫至室溫且傾入水(5.0 mL)中。在以EtOAc(2×50 mL)萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色泡沫狀之標題化合物(30 mg，31%)。MS：339.2(M+H+)。
表2中所列之以下化合物係類似於關於製備實例140所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例193 6-氯-2-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在室溫下向6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例3)(28.8 mg，0.1 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加NaH(8 mg，0.2 mmol，60%分散液於礦物油中)。析氫停止之後，逐滴添加碘代甲烷(0.2 mmol)於THF(5 mL)中之溶液，且將所得混合物在室溫下攪拌1小 時。隨後以飽和NH4Cl水溶液處理混合物且以EtOAc萃取三次。以水及鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥且在真空下濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(4.5 mg，14.8%)。MS：(M+H)+ 303.1
實例194 6-氯-2-(5-異丙氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在0℃下向丙-2-醇(3.6 mg，0.06 mmol)於無水DMF(1 mL)中之溶液中添加NaH(1.5 mg，0.06 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5 min，之後添加6-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(15 mg，0.05 mmol，實例140[A])。隨後將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後將其傾入冰水中且以EtOAc(2×5 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(8 mg，48%)。MS：331.1(M+H+)。
表3中所列之以下化合物係類似於關於製備實例194所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例204 6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將6-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例140[A])(75 mg，0.25 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(18 mg，0.025 mmol)、Na2CO3(80 mg，0.75 mmol)及3,5-二甲基異噁唑-4-酸(45 mg，0.32 mmol)溶解於二噁烷(4.0 mL)中。將所得反應混合物在120℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×125 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈淡微黃色固體狀之標題化合物(10 mg，10.9%)。MS：368.2(M+H+)。
表4中所列之以下化合物係類似於關於製備實例204所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例218 乙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺
將CuI(1.9 mg，0.01 mmol)、L-脯胺酸(2.3 mg，0.02 mmol)及Cs2CO3(65 mg，0.2 mmol)添加至2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例7)(33.7 mg，0.1 mmol)及乙烷磺醯胺(10.9 mg，0.1 mmol)之二噁烷(3 mL)溶液中。使所得反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時。過濾反應混合物且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(7.3 mg，20%)。MS：366.1(M+H+)。
表5中所列之以下化合物係類似於關於製備實例218所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例229 6-氯-2-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例7)(34 mg，0.1 mmol)、Pd(PPh3)4(5.8 mg，0.005 mmol)、K2CO3(27.6 mg，0.2 mmol)及1H-吡唑-4-酸頻哪醇酯(29.1 mg，0.15 mmol)溶解於二噁烷(1 mL)中。使所得反應混合物在150℃下經受微波反應並持續45 min，之後將其傾入H2O(25 mL)中且以EtOAc(2×25 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(9 mg，28%)。MS：325.1(M+H+)。
表6中所列之以下化合物係類似於關於製備實例229所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例244 6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
向鋅粉(130 mg，1.98 mmol)於THF(2.0 mL)中之攪拌懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(0.02 mL)。以吹風機加熱混合物直至完成乙烯氣體析出。隨後向以上懸浮液中添加TMS-Cl(0.02 mL)及2-溴-1-甲基-1H-咪唑(0.07 mL，0.66 mmol)且使其在RT下攪拌30分鐘，之後添加2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(74 mg，0.22 mmol，實例7)及Pd(PPh3)4(14 mg，0.011 mmol)。隨後將所得反應混合物加熱至90℃並持續6小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×80 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色泡沫狀之標題化合物(12.0 mg，16.2%)。MS：339.1(M+H+)。
實例245 6-氯-2-[5-(2,4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
向2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例7)(80 mg，0.25 mmol)及1,4-二甲基-1H-吡唑(23 mg，0.25 mmol)於NMP(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(OAc)2(2.0 mg，0.008 mmol)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)(6.3 mg，0.016 mmol)、Bu4NOAc(153 mg，0.5 mmol)及異丁酸(0.085 mL，0.08 mmol)。將所得反應混合物加熱至100℃並持續6小時，之後將其傾入H2O(25 mL)中且以EtOAc(2×90 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈黃色固體狀之標題化合物(8.7 mg，9.9%)。MS：353.1(M+H+)。
實例246 5-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
類似於關於製備實例245所述之程序，使用1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈作為起始物質來製備標題化合物。
實例247 N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-異丁醯胺
在0℃下向2-(5-胺基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(27.3 mg，0.1 mmol，實例15)於無水DMF(2 mL)中之溶液中添加NaH(3.0 mg，0.12 mmol)。使反應混合物在室溫下攪拌5 min，之後向反應混合物中添加異丁醯氯(12.7 mg，0.12 mmol)。將反應混合物再攪拌1小時且隨後傾入冰水中且以EtOAc(2×5 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(8.1 mg，24%)。MS：344.1(M+H+)。
實例248 環丙烷甲酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺
類似於關於製備實例247所述之程序，使用環丙烷甲酸氯化物作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：342.1(M+H+)。
實例249 N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-4-氟-苄醯胺
類似於關於製備實例247所述之程序，使用4-氟-苄醯氯作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：396.1(M+H+)。
實例250 1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-3-環己基-脲
將2-(5-胺基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(27.3 mg，0.1 mmol，實例17)添加至異氰酸酯基-環己烷(12.5 mg，0.1 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑之後，獲得粗 產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(8.0 mg，20%)。MS：399.2(M+H+)。
實例251 1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲
類似於關於製備實例250所述之程序，使用1-異氰酸酯基-3-三氟甲基-苯作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：461.3(M+H+)。
實例252 6-氯-2-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1.44 g，5 mmol，實例10)溶解於HBr水溶液(48%，20 mL)中。將反應混合物加熱至回流溫度且攪拌隔夜。冷卻至室溫後，以飽和NaHCO3水溶液謹慎地中和反應混合物且以EtOAc(2×25 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈棕色油狀物之粗產物(1.02 g， 74%)。MS：275.1(M+H+)。
實例253 2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醯胺
[A][5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸第三丁酯
在0℃下將NaH(38 mg，1.5 mmol)添加至6-氯-2-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(288 mg，1.0 mmol，實例252)於無水DMF(5 mL)中之溶液中。在RT下攪拌10分鐘之後，添加溴-乙酸第三丁酯(234 mg，1.2 mmol)且將反應混合物在RT下攪拌1小時，之後將其傾入冰水中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之粗產物(320 mg，82%)MS：389.8(M+H+)。
[B][5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸
將三氟乙酸(3 mL)添加至5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸第三丁酯(388 mg，1 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且將反應混合物在RT下攪拌2小時，之後將其傾入水中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈固體狀之粗產物(320 mg，96%)MS：333.1(M+H+)。
[C]2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醯胺
將HATU(38 mg，0.1 mmol)、Et3N(10.1 mg，0.1 mmol)及氨(1.6 M於1,4-二噁烷中、125 μL、0.2 mmol)添加至[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸(33.2 mg，0.1 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌隔夜，之後將其傾入水中且以EtOAc(2×5 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(5.4 mg，16%)。 MS：332.1(M+H+)。
實例254 2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-N-甲基-乙醯胺
類似於關於製備實例253[C]所述之程序，使用甲基胺作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：346.2(M+H+)。
實例255 [5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸甲酯
類似於關於製備實例253[A]所述之程序，使用溴-乙酸甲酯作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：347.1(M+H+)。
實例256 2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-N,N-二甲基-乙醯胺
類似於關於製備實例253[C]所述之程序，使用二甲基胺作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：360.1(M+H+)。
實例257 6-氯-2-(5-苯基胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將NaBH(OAc)3(84 mg，0.4 mmol)添加至5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-甲醛(28.6 mg，0.1 mmol，實例9)及苯胺(9.3 mg0.1 mmol)於MeOH(3mL)中之溶液中且將所得反應混合物在RT下攪拌隔夜，之後將其傾入冰水中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(7.2 mg，20%)。MS：364.2(M+H+)。
表7中所列之以下化合物係類似於關於製備實例257所述之程序使用適當起始物質來製備。
表7
實例263 6-氯-2-[5-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯
在0℃下向(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸(4.2 g，20 mmol)於甲 醇(50 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(4.4 mL，60 mmol)。添加之後，將反應混合物加溫且加熱至回流溫度並持續2小時。冷卻回室溫之後，在真空下濃縮反應混合物且將殘餘物再溶解於EtOAc(250 mL)中且以NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。經Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡黃色固體狀之粗產物(4.6 g，定量)。MS：230.1 & 232.0(M+H+)。
[B][5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸
將(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸甲酯(230 mg，1.0 mmol)、6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間物A-2)(182 mg，1.0 mmol)、CuI(40 mg，0.21 mmol)、Cs2CO3(650 mg，2.0 mmol)及(+)-(1S,1S)-1,2-二胺基環己烷(0.1 mL，0.8 mmol)溶解於二噁烷(4.0 ml)中且將所得反應混合物在150℃下加熱2小時，之後將其傾入H2O(20 mL)中且以EtOAc(2×100 mL)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡棕色油狀物之粗產物(230 mg，72.5%)。MS：317.1(M+H+)。
[C]6-氯-2-[5-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸(50 mg，0.16 mmol)、HATU(122 mg，0.32 mmol)、Et3N(64 mg，0.64 mmol)及嗎啉(56 mg，0.64 mmol)溶解於DCM(4.0 mL)中且將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發掉DCM之後，將殘餘物再溶解於EtOAc中且以鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(8.5 mg，13.9%)。MS：386.1(M+H+)。
實例264 2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺
類似於關於製備實例263[C]所述之程序，使用[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸及2-胺基-乙醇作為起始物質來合成標題化合物。
MS：360.1(M+H+)。
實例265 6-氯-2-[5-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇
在-78℃下將甲基溴化鎂(1 M於THF中，12 mL，12 mmol)逐滴添加至5-溴-吡啶-3-甲醛(1.85、10 mmol)於無水THF(20 mL)中之溶液中。在2小時時間期間將所得混合物緩慢加溫至0℃且隨後藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅。在以DCM萃取之後，以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈粗產物之標題化合物(1.9 g，98%)。
[B]3-溴-5-(1-氯-乙基)-吡啶
向1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇(201 mg，1 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(200 uL)。將所得反應混合物加熱至回流並持續3小時，之後在真空下移除溶劑以產生呈白色固體狀之粗產物。其不經進一步純化直接用於下一步驟。
[C][1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-胺
向3-溴-5-(1-氯-乙基)-吡啶(221 mg，1 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中添加甲基胺鹽酸鹽(134 mg，2 mmol)及K2CO3(572 mg，4 mmol)。將所得反應混合物加熱至回流並持續3小時，之後由H2O淬滅。在以DCM萃取之後，經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且濃縮以產生呈粗產物之標題化合物，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
[D]6-氯-2-[5-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(中間物A-2)(36 mg，0.2 mmol)、[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-胺(85.6 mg，0.4 mmol)、CuI(3.8 mg，0.02 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2- 二胺(4.5 mg，0.04 mmol)及Cs2CO3(130 mg，0.4 mmol)溶解於1,4-二噁烷(5 mL)中。使反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(15 mL)中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(15 mg，26%)。MS：316.2(M+H+)。
實例266 6-氯-2-[5-(1-二甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
類似於關於製備實例265所述之程序，使用二甲基胺(步驟C)及[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-二甲基-胺(步驟D)作為相應起始物質來合成標題化合物。MS：330.2(M+H+)。
實例267 6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A](5-溴-吡啶-3-基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇
在-78℃下，在N2保護下，將n-BuLi(0.16 mL，1.6 M，1.0 mmol)添加至1-甲基-1H-咪唑(82 mg，1.0 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中且將反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時；隨後向以上溶液中添加5-溴-吡啶-3-甲醛(186 mg，1.0 mmol)且在-78℃下再繼續攪拌2小時。將反應混合物傾入水(5.0 mL)中且以EtOAc(2×50 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈白色固體狀之粗產物(210 mg，78.4%)。MS：268.1 & 270.1(M+H+)。
[B]6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將(5-溴-吡啶-3-基)-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲醇(150 mg，0.56 mmol)、6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(90 mg，0.49 mmol)(中間物A-2)、CuI(30 mg，0.16 mmol)、Cs2CO3(330 mg，1.0 mmol)及(+)-(1S,1S)-1,2-二胺基環己烷(0.08 mL，0.64 mmol)溶解於二噁烷(4.0 mL)中。將所得混合物在150℃下加熱2小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中 且以EtOAc(2×75 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈淡黃色油狀物之標題化合物(4.5 mg，2.5%)。MS：367.1(M+H+)。
實例268 6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A][5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
在0℃下向[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸(實例263[B])(217 mg，0.68 mmol)於甲醇(25 mL)中之溶液中緩慢添加亞硫醯氯(0.44 mL，6.0 mmol)。添加之後，將反應混合物加溫且在80℃下加熱2小時。冷卻回室溫之後，在真空下濃縮且將殘餘物溶解於EtOAc(150 mL)中且以飽和NaHCO3水溶液洗滌，且隨後以鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃 縮以產生呈淡棕色油狀物之粗產物(224 mg，定量)。MS：331.1(M+H+)。
[B][5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸醯肼
將[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯(100 mg，0.30 mmol)及肼單水合物(0.75 mL)溶解於乙醇(8.0 mL)中且將反應混合物在90℃下加熱3 h，之後冷卻且在真空下濃縮以產生呈淡黃色油狀物之粗產物(100 mg，定量)。MS：331.1(M+H+)。
[C]6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在5 mL密封管中，將[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸醯肼(100 mg，0.30 mmol)及原甲酸三甲酯(0.07 mL)溶解於二噁烷(0.8 mL)中且在100℃下加熱2小時。冷卻至室溫後，添加甲基胺(1.0 mL，2.0 M於THF中)、乙酸(0.03 mL)及二噁烷(2.0 mL)。再將小瓶密封 且加熱至130℃並持續2小時。在真空下濃縮反應混合物以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈淡微黃色油狀物之標題化合物(8.3 mg，7.8%)。MS：354.1(M+H+)。
實例269 6-氯-2-[5-(1-[1,2,3]三唑-2-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]2-[5-(1-溴-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在0℃下將PBr3(541 mg，2 mmol)逐滴添加至6-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例13)(302 mg，1 mmol)於5 mL DCM中之溶液中。將反應在RT下攪拌2小時，之後以飽和NaHCO3水溶液中和且以DCM(10 mL，2×)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈油狀物之粗產物，該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟(380 mg， 100%)。MS：365.2(M+H)+。
[B]6-氯-2-[5-(1-[1,2,3]三唑-2-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
在0℃下將NaH(30 mg，0.12 mmol)添加至2H-[1,2,3]三唑(8.3 mg，0.12 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中且將所得反應混合物攪拌10 min，之後添加2-[5-(1-溴-乙基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(36.5 mg，0.1 mmol)。在RT下再攪拌1小時之後，將其傾入冰水(5 mL)中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(7.5 mg，21%)。MS：354.2(M+H+)。
表8中所列之以下化合物係類似於關於製備實例269所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例279 6-氯-2-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹 啉-1-酮
將MCPBA(17.3 mg，0.1 mmol)添加至6-氯-2-(5-甲基硫基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(實例59)(30.5 mg，0.1 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌2小時，之後以5% NaOH水溶液中和且以DCM(5 mL，2×)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(6 mg，19%)。MS：321.1(M+H+)。
實例280 6-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
[A]5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-甲醛
將CuI(190 mg，1 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(228 mg，2 mmol)及Cs2CO3(6.5 g，20 mmol)添加至6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮(1.82 g，10 mmol，中間物A-2)及5-溴-吡啶-4-甲醛(3.72 g，20 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中。使用微波將反應混合物加熱至150℃並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×20 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈棕色油狀物之粗產物(2.0 g，70%)。MS：287.0(M+H+)。
[B]6-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮
將NaBH(OAc)3(84 mg，0.4 mmol)添加至5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-4-甲醛(28.6 mg，0.1 mmol)及1-甲基-哌嗪(10 mg 0.1 mmol)於DCM及MeOH(10 mL，1：1)中之溶液中。將反應混合物在RT下攪拌隔夜，之後傾入冰水(10 mL)中且以EtOAc(2×10 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水MgSO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(7.2 mg，16%)。MS：371.1(M+H+)。
實例281 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例204所述之程序，使用5-氯-2-(5-氯甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12-1)及1-甲基吡唑-4-酸頻哪醇酯以產生呈淡微黃色固體狀之標題化合物(產率15%)。MS：367.2(M+H+)。
表9中所列之以下化合物係類似於關於製備實例1、2或3[B]所述之程序使用適當起始物質，繼而在適當時藉由製備型對掌性HPLC分離來製備。
實例315 乙烷磺酸[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺
[A]2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在25 mL密封管中，將5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(801 mg，4.8 mmol)、4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-基胺(中間物B-12[A]，999 mg，4.4 mmol)、CuI(200 mg，1.1 mmol)、 Cs2CO3(3.0 g，9.2 mmol)及(+)-(S,S)-1,2-二胺基環己烷(0.4 mL，3.2 mmol)溶解於二噁烷(16 mL)中。將所得反應混合物在150℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×125 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由矽膠急驟層析(30-100% EtOAc-己烷梯度)純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.2 g，80%)。MS：314.2(M+H+)。
[B]乙烷磺酸[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺
在0℃下向2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(156 mg，0.5 mmol)及Et3N(210 uL)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙烷磺醯氯(48 uL mg，0.5 mmol)且在0℃下繼續攪拌1 h。以EtOAc(2×50 mL)萃取所得混合物。以鹽水洗滌經合併之有機物、經Na2SO4乾燥、過濾且濃縮以產生標題化合物。藉由製備型HPLC分離殘餘物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物外消旋混合物(170 mg，84%)。MS：406.1(M+H+)。
實例316 (+)-乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚- 2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺
實例317 (-)-乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺
使乙烷磺酸[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺之外消旋混合物(170 mg，實例315)經受對掌性HPLC分離以產生(+)-乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺(47 mg，實例316)，MS：406.2(M+H+)；及(-)-乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺(39 mg，實例317)，MS：406.2(M+H)+。
實例318 (-)-N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
實例319 (+)-N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
[A]2-(7-胺基-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在25 mL密封管中，將5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(801 mg，4.8 mmol)、4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(中間物B-18[C]，937 mg，4.4 mmol)、CuI(200 mg，1.1 mmol)、Cs2CO3(3.0 g，9.2 mmol)及(+)-(S,S)-1,2-二胺基環己烷(0.4 mL，3.2 mmol)溶解於二噁烷(16 mL)中。將所得反應混合物在150℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(2×125 mL)萃取。以鹽水洗滌有機層、經無水 Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由矽膠急驟層析(30-100% EtOAc-己烷梯度)純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(1.02 g，80%)。MS：300.2(M+H+)。
[B]N-[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
在0℃下向2-(7-胺基-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(126 mg，0.42 mmol)及Et3N(1.0 mL)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙醯氯(0.032 mL，0.44 mmol)且在0℃下攪拌1小時。以EtOAc(2×100 mL)萃取所得混合物且以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。藉由以0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物外消旋混合物(121 mg，85%)。MS：342.1(M+H+)。隨後藉由對掌性HPLC分離該外消旋混合物以產生(-)-N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(33 mg，實例318)，MS：342.1(M+H+)；及(+)-N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(27 mg，實例319)，MS：342.1(M+H)+。
表10中所列之以下化合物係類似於關於製備實例316及317或318及319所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例342 (+)-N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
實例343 (-)-N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
實例344 (+)-N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫- 異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
實例345 (-)-N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺
[A]2-(7-胺基-6,7-二氫-5H[2]吡啶-4-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-13-1，390 mg，2 mmol)、4-溴-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基胺(中間物B-18[C]，318 mg，1.5 mmol)、CuI(38 mg，0.2 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(45 mg，0.4 mmol)及CsCO3(750 mg，4 mmol)之混合物溶解於二噁烷(10 mL)中。所得反應 混合物在140℃下加熱12小時，之後冷卻至室溫且經矽膠墊(0.5-1 cm)過濾且以乙醚洗滌。在真空下濃縮經合併之濾液以產生粗產物，該粗產物不經純化即用於下一步驟反應。MS：328.1(M+H+)。
[B]N-[4-(5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基-乙醯胺
在0℃下向2-(7-胺基-6,7-二氫-5H[2]吡啶-4-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(490 mg，1.5 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加Et3N(3 mmol)及乙醯氯(156 mg，2 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後將其傾入二噁烷中之1 N HCl(15 mL)中且以EtOAc(15 mL×2)洗滌。傾析有機層之後，以飽和碳酸氫鈉水溶液將含水層調節至pH>8。以EtOAc(20 mL×2)萃取且以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈四種非對映異構體之混合物形式之所要產物(228 mg，62%)，使其經受SFC分離(IC 250 mm×50 mm，5 um，移動相A：超臨界CO2，B：IPA(0.05% NH3H2O)，A：B=60：40，140 mL/min)以產生(+)-N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(31 mg，實例342)，MS： 370.1(M+H+)；(-)-N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(35 mg，實例343)，MS：370.1(M+H+)；(+)-N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(39 mg，實例344)，MS：370.1(M+H+)；及(-)-N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺(34 mg，實例345)，MS：370.1(M+H+)。
實例346 N-[4-(5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基) -5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺
[A]2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-13-1，390 mg，2 mmol)、4-溴-5,6,7,8-四氫異喹啉-8-胺(中間物 B-12[A]，339 mg，1.5 mmol)、CuI(38 mg，0.2 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(45 mg，0.4 mmol)及CsCO3(750 mg，4 mmol)之混合物溶解於二噁烷(10 mL)中且在140℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，將反應混合物經矽膠墊(0.5-1 cm)過濾且以乙醚沖洗。在真空下濃縮經合併之濾液以產生粗產物，該粗產物不經進一步純化即用於下一步驟反應。MS：342.1(M+H+)
[B]N-[4-(5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺
在0℃下向2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(511.5 mg，1.5 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中添加Et3N(3 mmol)及甲烷磺醯氯(228 mg，2 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後將其傾入二噁烷中之1 N HCl(15 mL)中且以EtOAc(15mL×2)洗滌。傾析有機層之後，以飽和NaHCO3水溶液將含水層鹼化至pH>8。在以EtOAc(20 mL×2)萃取之後，以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈四種非對映異構體之混合物形式之標題化合物(228 mg，62%)。MS：420.1(M+H+)。
隨後使該非對映異構體混合物經受SFC分離(IC 250 mm×50 mm，5 um，移動相A：超臨界CO2，B：IPA(0.05% NH3H2O)，A：B=60：40，140 mL/min)以產生四種個別非對映異構體(實例347、348、349及350)。MS：420.1(M+H+)。
表11中所列之以下化合物係類似於關於製備實例342、343、344及345或實例347、348、349及350所述之程序使用適當起始物質來製備。
表12中所列之以下化合物係類似於關於製備實例140所述之程序使用適當起始物質來製備。
表13中所列之以下化合物係類似於關於製備實例229所述之程序使用適當起始物質來製備，該等起始物質已如關於製備實例7所述之程序所示或密切類似於該程序來製備。
實例430 3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
[A](5-溴-吡啶-3-基)-甲醇
在0℃下向5-溴-吡啶-3-甲醛(10.0 g，53.7 mmol)於MeOH(100 mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(2.2 g，59.1 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，之後將其以水(5.0 mL)淬滅。蒸發溶劑，產生淡微黃色油狀物，將其再溶解於EtOAc中且以鹽水洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈無色油狀物之標題化合物(9.6 g，95%)。MS：188.0 & 190.0(M+H+)。
[B]3-溴-5-氯甲基-吡啶
在0℃下，向(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3 g，16.0 mmol)於DCM(15 mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(7.59 g，63.8 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物傾至冰/水(20 mL)上，且以濃NaOH溶液(8 mL)鹼化。以EtOAc(2×50 mL)萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且蒸發至乾燥。藉由以0至40% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(3.08 g，93%)。MS：206.0,207.9(M+H+)。
[C](5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺
將3-溴-5-氯甲基-吡啶(10.3 g，50 mmol)溶解於氨甲醇溶液(7 N，250 ml)中且在60℃下加熱隔夜。在添加NaOH(1 N)水溶液以將pH調節至>12之後，以EtOAc萃取混合物。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮。藉由結晶純化粗產物以產生呈固體狀之標題化合物(2.5 g，27%)。MS：187.1(M+H+)。
[D]2-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在25 mL密封管中，將(5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺(281 mg，1.5 mmol)、5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12，196 mg，1.0 mmol)、CuI(38 mg，0.2 mmol)、Cs2CO3(652 mg，2.0 mmol)及(+)-(S,S)-1,2-二胺基環己烷(68.4 mL，0.6 mmol)之混合物溶解於二噁烷(3 mL)中。將所得反應混合物在150℃下加熱7小時，之後將其傾入水(10 mL)中且以EtOAc(20 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物(320 mg，100%)。不經進一步純化，該粗產 物直接用於下一步驟。MS：302.1(M+H+)。
[E]3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺
在室溫下向2-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(30 mg，0.1 mmol)、Et3N(15.3 mg，0.15 mmol)及3-甲基-吡啶-2-甲酸(13.7 mg，0.1 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加HATU(57.0 mg，0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加水及EtOAc且經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生殘餘物，隨後藉由製備型HPLC純化該殘餘物以產生呈固體狀之標題化合物(10 mg，24%)。MS：421.2(M+H+)。
表14中所列之以下化合物係類似於關於製備實例430所述之程序使用適當起始物質來製備。
實例441 2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12)(390 mg，2 mmol)、3,5-二碘-吡啶(662 mg，2 mmol)、CuI(38 mg，0.2 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(45 mg，0.4 mmol)及K3PO4(888 mg，4 mmol)之混合物溶解於二噁烷(10 mL)中。將反應混合物在110℃下加熱3小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(25 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由矽膠急驟層析(30-100% EtOAc-己烷梯度)純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(495 mg，62%)。MS：399.0(M+H+)。
[B]3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-3-二氫-異吲哚-2yl)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向密封微波管中饋入CuI(19.1 mg，0.1 mmol)、1,10-啡啉(36 mg，0.2 mmol)、Cs2CO3(750 mg，2.0 mmol)、5-氯-2-(5-碘-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(399 mg，1.0 mmol)、3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(374 mg，2 mmol)及甲苯(5 mL)。反應混合物在110℃下加熱24小時。將所得懸浮液冷卻至室溫且經矽膠墊(0.5-1 cm)過濾且以乙醚沖洗。在真空下濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析純化殘餘物以產生標題化合物(310 mg，68%)。MS：458(M+H+)。
[C]5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽
向3-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基氧基]-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(310 mg，0.67 mmol)於DCM中之溶液中添加TFA(1 mL)且將所得混合物在室溫下攪拌3小時。在真空下移除溶劑之後，獲得呈微黃色油狀物之粗產物且不經進一步純化即用於下一步驟。
[D]2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮三氟乙酸鹽溶液(94.2 mg， 0.2 mmol)中添加Et3N(1 mmol)及乙醯氯(23.4 mg，0.3 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後將其傾入H2O(1 mL)中且以EtOAc(15 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(25.5 mg，35%)。MS：400.2(M+H+)。
實例442 2-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(步驟B)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：400.2(M+H+)。
實例443 2-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用(S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(步驟B)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：400.2(M+H+)。
實例444 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用丙醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：414.2(M+H+)。
實例445 5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用甲烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：436.2(M+H+)。
實例446 5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用乙烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：450.2(M+H+)。
實例447 5-氯-2-[5-((R)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用(R)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(步驟B)及乙烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：450.2(M+H+)。
實例448 5-氯-2-[5-((S)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用(S)-3-羥基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(步驟B)及乙烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：450.2(M+H+)。
實例449 2-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(步驟B)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：414.3(M+H+)
實例450 2-[5-(1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用3-羥基-環丁烷甲酸第三丁酯(步驟B)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：386.2(M+H+)。
實例451 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用3-羥基-環丁烷甲酸第三丁酯(步驟B)及丙醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：400.1(M+H+)。
實例452 5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用3-羥基-環丁烷甲酸第三丁酯(步驟B)及甲烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：422.1(M+H+)。
實例453 5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例441所述之程序，使用3-羥基-環丁烷甲酸第三丁酯(步驟B)及乙烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：436.1(M+H+)。
實例454 5-氯-2-[5-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例137所述之程序，使用5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12)、3-溴-5-[(S)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-吡咯啶-1-基]-吡啶(步驟C)以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS：358.1(M+H+)。
實例455 2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基 -2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]4-(5-溴-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.86 g，10 mmol)、3,5-二溴吡啶(2.37 g，10 mmol)、乙酸鈀(II)(0.11 g，0.5 mmol)、anphos(0.35 g，0.6 mmol)及第三丁醇鈉(1.68 g，15 mmol)於二噁烷(10 mL)中之混合物在130℃下在微波反應器中加熱2小時。隨後將混合物以水稀釋且以EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(以乙酸乙酯：己烷=1：5溶離)純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(1.84 g，54%)。MS：342.2(M+)。
[B]4-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12，690 mg，3.51 mmol)、4-(5-溴-吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，2.92 mmol)、CuI(166.8 mg，0.88 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(120 mg，1.75 mmol)及Cs2CO3(1.90 g，5.84 mmol)溶解於二噁烷(10 mL)中。使反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(50 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，藉由急驟層析(以乙酸乙酯：己烷=1：1溶離)純化該粗產物以產生呈微黃色油狀物之標題化合物(340 mg，25.6%)。MS：457.3(M+H+)。
[C]5-氯-3,3-二甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將4-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.34 g，0.74 mmol)及三氟乙酸(2 mL)於DCM(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑之後，以氨水溶液處理殘餘物以將pH調節至約9，且隨後以DCM萃取。以水洗滌有機層且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑之後，獲得呈微黃色油狀物之粗產物(266 mg，100%)。MS：357.2(M+H+)。
[D]2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-3,3-二甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(52 mg，0.146 mmol)及TEA(29.5 mg，0.292 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中逐滴添加乙醯氯(17.2 mg，0.219 mmol)。在室溫下攪拌1小時之後，以水處理混合物且以DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層。移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，40%)。MS：399.2(M+H+)。
實例456 5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例455所述之程序，使用丙醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物(產率41%)。MS：413.2(M+H+)。
實例457 5-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例455所述之程序，使用甲烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物(產率35%)。MS：435.2(M+H+)。
實例458 5-氯-2-[5-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例455所述之程序，使用乙烷磺醯氯(步驟D)以產生呈白色固體狀之標題化合物(產率40%)。MS：449.2(M+H+)。
實例459 5-氯-2-{5-[4-(3-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-3,3-二甲基-2-(5-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(實例455[C])(52 mg，0.146 mmol)、3-氯-吡啶-2-甲酸(25.3 mg，0.161 mmol)、HATU(83.3 mg，0.219 mmol)及Et3N(29.5 mg，0.292 mmol)於DCM(5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。以水處理混合物且以DCM萃取。經無水Na2SO4乾燥有機層，且在移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，45%)。MS：496.3(M+H+)。
實例460 2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]1-(2,5-二氫-吡咯-1-基)-乙酮
向2,5-二氫-1H-吡咯(1.0 g，14.5 mmol)及三乙基胺(2.93 g，29 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加乙酸酐(2.2 g，21.7 mmol)。添加之後，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後添加水。將有機層依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。移除溶劑之後，獲得呈白色固體狀之粗產物(2.89 g)且不經進一步純化即用於下一步驟。MS：112.2(M+H+)。
[B]1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮
在氮氣下，將1-(2,5-二氫-吡咯-1-基)-乙酮(70 mg，0.63 mmol)、3-溴-5-碘-吡啶(283 mg，1 mmol)、三乙基胺(130 mg，1.26 mmol)、甲酸(41 mg，0.88 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(72.8 mg，0.063 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物在90℃下攪拌24小時。冷卻至室溫後，以水處理混合物且以乙酸乙酯萃取。經硫酸鈉乾燥有機層。移除溶劑之後，藉由急驟層析純化殘餘物以產生呈微黃色油狀物之標題化合物(25 mg，15%)。MS：269.1(M+H+)。
[C]2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物A-12，160 mg，0.82 mmol)、1-[3-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮(160 mg，0.6 mmol)、CuI(34 mg，0.8 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(41 mg，0.36 mmol)及Cs2CO3(390 mg，1.2 mmol)之混合物溶解於二噁烷(5 mL)中。使反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(25 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由製備型HPLC純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(23 mg，10%)。MS：384.2(M+H+)。
實例461 2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]1-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-乙酮
類似於關於製備實例460[A]所述之程序，使用1,2,3,6-四氫吡啶以產生呈白色固體狀之粗產物(產率90%)。MS： 126.0(M+H+)。
[B]1-(5-溴-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-基)-乙酮
類似於關於製備實例460[B]所述之程序，使用1-(3,6-二氫-2H-吡啶-1-基)-乙酮以產生呈微黃色油狀物之標題化合物(產率15%)。MS：283.2(M+H+)。
[C]2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例460[C]所述之程序，使用1-(5-溴-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶-1'-基)-乙酮以產生呈白色固體狀之標題化合物(28 mg，10%)。MS：398.2(M+H+)。
實例462 2-[6-(1-乙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
[A]3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
在0℃下向哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(90 g，350.1 mmol)於無水THF(180 mL)中之溶液中緩慢添加鈉-雙-(三甲基矽烷基)-醯胺(1 M於THF中，450 mL，450 mmol)。將反應混合物在相同溫度下攪拌0.5 hr，之後在氬氣下將其緩慢添加至2,6-二氯吡嗪(60 g，401.6 mmol)於無水THF(180 mL)中之溶液中。將所得反應混合物在0℃下攪拌1 hr，且隨後使其溫至室溫，且藉由添加飽和NH4Cl水溶液(360 mL)淬滅。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗標題產物。該粗標題產物隨後不經進一步純化直接用於下一步驟。
[B]3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯
將3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(350.1 mmol)於THF(360 mL)及1.5 N NaOH水溶液(360 mL)中之溶液在80℃下加熱5 hr。在將其冷卻至室溫之後，分 離含水層且隨後藉由添加1 N HCl水溶液小心地酸化至pH=5。將所得混合物以DCM(300 mL×3)萃取且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在減壓下濃縮以產生粗標題化合物(46 g)，該粗標題化合物不經進一步純化即直接用於下一步驟。
[C]3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯(46 g)於鄰二甲苯(300 mL)及DMA(30 mL)中之溶液在回流下加熱5 hr。冷卻至室溫後，將其以鹽水(200 mL×2)洗滌。隨後經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且在真空下濃縮。隨後將所獲得之殘餘物在以EA：DCM：Hex=1：1：3溶離之矽膠管柱上純化以產生呈白色固體狀之標題化合物(18 g)。MS：298.7(M+H+)。
[D]3-[6-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯
將3-(6-氯-吡嗪-2-基)-哌啶-1-甲酸第三丁酯(892.5 mg，3.0 mmol)、5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(中間物 A-12，586.5 mg，3.0 mmol)、CuI(171.4 mg，0.9 mmol)、(1S,2S)-環己烷-1,2-二胺(205.2 mg，1.8 mmol)及Cs2CO3(1.956 g，6.0 mmol)之混合物溶解於二噁烷(15 mL)中。使反應混合物在150℃下經受微波反應並持續2.5小時，之後將其傾入H2O(50 mL)中且以EtOAc(50 mL×2)萃取。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由急驟層析純化該粗產物以產生呈白色固體狀之標題化合物(450 mg，33%)。MS：457.2(M+H+)。
[E]5-氯-3,3-二甲基-2-(6-哌啶-3-基-吡嗪-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將3-[6-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡嗪-2-基]-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.45 g，0.99 mmol)及三氟乙酸(2 mL)於DCM(10 mL)中之混合物在室溫下攪拌1小時。移除溶劑之後，以水處理殘餘物且以DCM萃取。將水溶液以飽和碳酸鈉水溶液處理且以EtOAc萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層。移除溶劑之後，獲得呈微黃色油狀物之粗產物(352.9 mg，100%)。MS：357.2(M+H+)。
[F]2-[6-(1-乙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-5-氯-3,3-二甲基- 2,3-二氫-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-3,3-二甲基-2-(6-哌啶-3-基-吡嗪-2-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(80 mg，0.22 mmol)及Et3N(44.4 mg，0.44 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加乙醯氯(26.4 mg，0.34 mmol)。移除溶劑之後，藉由製備型HPLC純化殘餘物以產生呈白色固體狀之標題化合物(30.6 mg，35%)。MS：399.2(M+H+)。
實例463 5-氯-3,3-二甲基-2-[6-(1-丙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例462所述之程序，使用丙醯氯(步驟F)以產生呈白色固體狀之標題化合物(36.3 mg，40%)。MS：413.2(M+H+)。
實例464 5-氯-2-[6-(1-乙烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例462所述之程序，使用乙烷磺醯氯(步驟F)以產生呈白色固體狀之標題化合物(29.6 mg，30%)。MS：449.2(M+H+)。
實例465 5-氯-2-[6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
類似於關於製備實例462所述之程序，使用甲烷磺醯氯(步驟F)以產生呈白色固體狀之標題化合物(19.1 mg，20%產率)。MS：435.0(M+H+)。
實例466 N-[(S或R)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺
實例467 N-[(R或S)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺
[A]4'-溴-5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉]
將4-溴-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮(中間物B-11[C]，5.0 g，22 mmol)、2,2-二甲基-丙烷-1,3-二醇(2.8 g，26.5 mmol)及甲苯-4-磺酸(85 mg，0.44 mmol)於甲苯(100 mL)中之反應混合物在135℃下加熱12小時。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮以產生殘餘物，在EtOAc與水之間萃取該殘餘物。以鹽水洗滌有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡黃色固體狀之粗產物(6.1 g，88.9%)。MS：312.2及314.2(M+H+)。
[B]5-氯-2-(5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉]-4'-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
將4'-溴-5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉](5.0 g，16 mmol)、5-氯-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(2.7 g，16 mmol)、(+)-(1S,1S)-1,2-二胺基環己烷(0.576 mL，4.8 mmol)、碘化亞銅(I)(456 mg，2.4 mmol)及Cs2CO3(10.4 g，32 mmol)於二噁烷(80 mL)中之混合物在150℃下加熱4小時。冷卻至室溫後，將其以水(50 mL)稀釋且以EtOAc(200 mL×2)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生呈淡黃色固體狀之粗產物(5.5 g，86%)。MS：399.1(M+H+)。
[C]5-氯-2-(5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉]-4'-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮
在0℃下向5-氯-2-(5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉]-4'-基)-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(2.38 g，6 mmol)於THF中之攪拌溶液中添加LiHMDS(18 mL 1.0 M於THF中，18 mmol)。將其在0℃下攪拌30 min，之後添加CH3I(1.5 mL，24 mmol)。所得混合物在0℃下再攪拌30 min，之後將其以水(10 mL)稀釋且以EtOAc(2×100 mL)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由以0至5% MeOH-DCM梯度溶離之矽膠急驟層析純化該粗產物以產生呈黃色泡沫狀之標題化合物(664 mg，26%)。MS：427.1(M+H+)。
[D]4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮
向5-氯-2-(5,5-二甲基-6',7'-二氫-5'H-螺[1,3-二噁烷-2,8'-異喹啉]-4'-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮(0.66 g，1.55 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中添加二噁烷中之4 N HCl(1.5 mL，6 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。蒸發溶劑之後，將殘餘物以DCM(20 mL)稀釋且以飽和NaHCO3(10 mL)水溶液洗滌。經無水Na2SO4乾燥有機層、過濾且蒸發至乾燥。藉由以0至50%己烷-乙酸乙酯梯度溶離之矽膠急驟層析純化所獲得之殘餘物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物(421 mg，80%)。MS：341.1(M+H+)。
[E]2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮
將4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-異喹啉-8-酮(408 mg，1.2 mmol)、NaBH3CN(75 mg，1.2 mmol)及CH3COONH4(1.0 g，12 mmol)於異丙醇(10 mL)中之混合物加熱至回流並持續3小時。冷卻至室溫後，濃縮以產生微黃色油狀物，在水與EtOAc(2×100 mL)之間萃取該油狀物。以鹽水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生呈棕色固體狀之粗標題化合物(327 mg，80%)。MS：342.1 & 325.1(M+H+)。
[F]N-[4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺
在0℃下向2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮(140 mg，0.42 mmol)及Et3N(1.0 mL)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中添加乙醯氯(0.032 mL，0.44 mmol)且在0℃下繼續攪拌1小時。蒸發溶劑之後，在水與EtOAc(2×100 mL)之間萃取殘餘物。以鹽 水洗滌經合併之有機層、經無水Na2SO4乾燥、過濾且在真空下濃縮以產生粗產物，隨後藉由以0至50% EtOAc-庚烷梯度溶離之矽膠急驟層析純化該粗產物以產生呈淡黃色固體狀之標題化合物外消旋混合物(117 mg，73%)。MS：384.1(M+H+)。隨後藉由對掌性HPLC分離該外消旋混合物以產生N-[(S或R)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺(35 mg，實例466)，MS：384.1(M+H+)；及N-[(R或S)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺(38 mg，實例467)，MS：384.1(M+H)+。
實例468 N-[4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺
類似於關於製備實例466及467所述之程序，使用丙醯氯(步驟E)以產生呈白色固體狀之標題化合物外消旋混合物(19.1 mg，20%)。MS：398.1(M+H+)。
實例A
式(I)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以供製造具有以下組成之錠劑：
實例B
式(I)化合物可以本身已知之方式用作活性成分以供製造具有以下組成之膠囊：

Claims (18)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1係H、C1-C7烷基或經R12、R13及R14取代之芳基C1-C7烷基；R2與R3係獨立地選自H或C1-C7烷基；R4係H；或R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經R22、R23及R24取代之C3-C8環烷基；A1為CR8；A2為CR9；A3為CR10；A4為CR11；A5為CR6；R5、R6、R7及R8之一係選自鹵素、C1-C7烷氧基及羥基，且其餘各獨立地選自H及鹵素；R9為H、鹵素、氰基、C1-C7烷基、羥C1-C7烷基、鹵C1-C7烷基、C1-C7烷氧基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基C3-C8環烷基C1-C7烷基、二C1-C7烷氧基C1-C7烷基、經取代之芳基羥C1-C7烷基或經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7 烷基，其中經取代之芳基羥C1-C7烷基及經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7烷基係經R32、R33及R34取代；R10為-Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21；或R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之C3-C8環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之C3-C8環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基係經R35、R36及R37取代；R11為H；R15、R17及R19各獨立地選自H、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵C1-C7烷基及鹵C3-C8環烷基；R16、R18及R20各獨立地選自H、羥基、鹵素及C1-C7烷基；R21為H、鹵素、氰基、-OR25、-SR25、-S(O)R25、-NR25R26、-NR26SO2R25、-NR26C(O)R25、-NR26C(O)NR25R27、-C(O)R28、-C(O)NR25R26、C3-C8環烷基、經取代之雜C3-C8環烷基、經取代之雜芳基或經取代之芳基，其中經取代之雜C3-C8環烷基、經取代之雜芳基及經取代之芳基係經R38、R39及R40取代；R25為H、C1-C7烷基、羥C1-C7烷基、羧C1-C7烷基、鹵C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C3-C8環烷基C1-C7烷基、經取代之雜C3-C8環烷基、經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基C1-C7烷基、經取代之芳基或經取代之芳基C1-C7烷基，其中經取代之雜C3-C8環烷基、經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7 烷基、經取代之雜芳基、經取代之雜芳基C1-C7烷基、經取代之芳基及經取代之芳基C1-C7烷基係經R41、R42及R43取代；R26與R27各獨立地選自H、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵C1-C7烷基或鹵C3-C8環烷基；或R15與R26連同其所連接之氮原子與碳原子一起形成經取代之雜C3-C8環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜C3-C8環烷基及經取代之雜芳基係經R47、R48及R49取代；R28為H、經取代之雜C3-C8環烷基或經取代之雜芳基，其中經取代之雜C3-C8環烷基及經取代之雜芳基係經R50、R51及R52取代；R12、R13、R14、R22、R23、R24、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R47、R48、R49、R50、R51及R52各獨立地選自H、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、側氧基(oxo)、C1-C7烷基、C1-C7烷基羰基、C1-C7烷基磺醯基、羥C1-C7烷基、鹵C1-C7烷基、C3-C8環烷基、C1-C7烷基羰基胺基、C1-C7烷氧基羰基、C1-C7烷氧基C1-C7烷基、鹵C1-C7烷氧基、氯吡啶基羰基及雜C3-C8環烷基；n為0或1；m為0或1；p、q及r係獨立地選自0及1；及其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R1為H、C1-C7烷基或經R12、R13及R14取代之芳基C1-C7烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R2為H或C1-C7烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1與R2連同其所連接之碳原子一起形成經R22、R23及R24取代之C3-C8環烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R9為H、鹵素、氰基、C1-C7烷基、羥C1-C7烷基、鹵C1-C7烷基、C1-C7烷氧基C1-C7烷基、C1-C7烷氧基C3-C8環烷基C1-C7烷基、二C1-C7烷氧基C1-C7烷基、經取代之芳基羥C1-C7烷基或經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7烷基，其中經取代之芳基羥C1-C7烷基及經取代之雜C3-C8環烷基C1-C7烷基係經R32、R33及R34取代。
  6. 如請求項1之化合物，其中R9與R10連同其所連接之碳原子一起形成經取代之C3-C8環烷基、經取代之芳基或經取代之雜芳基，其中經取代之C3-C8環烷基、經取代之芳基及經取代之雜芳基係經R35、R36及R37取代。
  7. 如請求項1之化合物，其中R15、R17及R19各獨立地選自H、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵C1-C7烷基或鹵C3-C8環烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中R26及R27各獨立地選自H、C1-C7烷基、C3-C8環烷基、鹵C1-C7烷基或鹵C3-C8環烷基。
  9. 如請求項1之化合物，其係選自6-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-菸鹼甲腈；6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-甲醛；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-胺基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮6-氯-2-[5-(環丙基-羥基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(環丙基-甲氧基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-8'-羥基-3,4,5',6',7',8'-六氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；N-(6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺；6-氯-2-{5-[羥基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3,4-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3,5-二氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-乙基-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(羥基-苯基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-羥基-1-苯基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(3,4-二氟-苯基)-1-羥基-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(3,5-二氟-苯基)-1-羥基-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(6-甲基-吡嗪-2-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(嗎啉-4-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-羥基-吡咯啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N,N-二甲基-菸鹼醯胺；6-氯-2-[5-(吡咯啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-甲基-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-環丙基-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-(4-氟-苯基)-菸鹼醯胺；5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-N-苯基-菸鹼醯胺；6-氯-2-[5-(4,4-二氟-哌啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-噠嗪-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-吡啶-3-基-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-羥甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(1-胺基-環丙基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲基硫基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-二甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{4-[(4-氟-苯基)-羥基-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1- 酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(5-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；3-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-異菸鹼甲腈；6-氯-2-(5-氟-4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-氟-4-(1-甲氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-異丙氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(環丙基-甲氧基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-3H-咪唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]硫氮雜環己烷(thiazinan)-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-5-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；(S)-1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-吡咯啶-2-甲酸甲酯；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-3-甲基-2-嘧啶-5-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；(R)-6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1- 酮；(S)-6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；8-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-甲氧基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5,6-二氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-氯-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；2-甲氧基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；2-甲氧基-6-吡啶-3-基-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；6-氯-5-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-7-氟-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-7-氟-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-4,4-二甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-4-甲基-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉 -1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-4-甲基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；乙烷磺酸[5-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-3-甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮； 5-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3-甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；3-苄基-5-氯-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-羥甲基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異 吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-羥基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；6-氯-2-(5-咪唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-異丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-乙基-4-甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-羥基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 丙烷-2-磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；6-氯-2-[5-(3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((S)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-2-羥甲基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙醯胺；6-氯-2-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉-4-基甲基)-吡 啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-噁唑啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-咪唑-2-甲酸乙酯；6-氯-2-[5-(2-羥甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基胺基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-異丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-[5-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,3-二氟-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,3]三唑-2-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,3]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氯-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮； 6-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-4-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-[1,2,4]三唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-苯并咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吲唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-吲唑-2-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(6-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(7-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氟-吲哚-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-環丙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-乙基-咪唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[2-(1-甲基-吡咯啶-2-基)-乙氧基甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環戊氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙基甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-環丙基甲氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(四氫-呋喃-2-基甲氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二 氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丁氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(6-甲基-吡啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,3-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,6-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異 喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氯-6-氟-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,4-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氯-苄基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-苯磺醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-甲烷磺醯胺；環丙烷磺酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；6-氯-2-[5-(4-氟-苄基胺基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,2,2-三氟-乙基胺基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-丙醯胺；6-氯-2-{5-[(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3- 基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基胺基]-2-甲基-丙酸；6-氯-2-{5-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,4-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-氯-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫 -2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(3,4-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異噁唑-4-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,4-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-異丁醯胺；環丙烷甲酸[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-4-氟-苄醯胺；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶 -3-基]-3-環己基-脲；1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-3-(3-三氟甲基-苯基)-脲；6-氯-2-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙醯胺；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-N-甲基-乙醯胺；[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-乙酸甲酯；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基氧基]-N,N-二甲基-乙醯胺；6-氯-2-(5-苯基胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-氟-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3-氟-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(4-氯-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(3-氯-苯基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-乙醯胺；6-氯-2-[5-(1-甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-二甲基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-[1,2,3]三唑-2-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-咪唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-吡唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(噁唑-2-基胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-[1,2,4]三唑-1-基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(2-側氧基-吡咯啶-1-基)-乙基]-吡啶-3- 基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[1-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；N-{1-[5-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-甲烷磺醯胺；6-氯-2-{5-[1-(3-氟-苯基胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1-苯基胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲烷亞磺醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係選自5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-乙基-2-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3-乙基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚 -1-酮；6-氯-5'-硝基-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；6-氯-8'-硝基-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；8'-胺基-6-氯-3,4-二氫-[2,4']聯異喹啉-1-酮；乙烷磺酸(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-醯胺；6'-氯-2'-(5-氟吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；6'-氯-2'-[5-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；2-氯-6-(5-氟-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-氯-6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-(5-氟-吡啶-3-基)-2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2-甲氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6'-氯-2'-(吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；5-氯-3-環丙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮； 2-乙氧基-6-(5-氟-吡啶-3-基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-吡啶-3-基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-3-環丙基-2-吡啶-3-基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3-環丙基-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-2-乙氧基-7,7-二甲基-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6'-氯-2'-(4-氯吡啶-3-基)螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；5-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-6-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-6-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(8-胺基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-5-氯-2,3-二氫-異 吲哚-1-酮；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；乙烷磺酸[4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺；乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺；乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-乙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-乙醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)- 5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-甲烷磺醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-((R或S)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺；N-((S或R)-6-氯-1-側氧基-3,4,5',6',7',8'-六氫-1H-[2,4']聯異喹啉-8'-基)-丙醯胺；N-[(S或R)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-(6-氯-1-側氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)- 6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；乙烷磺酸[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；乙烷磺酸[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-醯胺；N-[(S或R)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-(5-氯-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-2-((S或R)-8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-((R或S)-8-羥基-5,6,7,8-四氫-異喹啉-4-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-乙醯胺；N-[4-(5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫- 異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫- 異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二 氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-環丙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-3,3-二甲基-2-(5-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(3-胺基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(3-胺基-吡唑-1-基甲基)-吡啶-3-基]-6-氯-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡 啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-乙氧基-7,7-二甲基-6-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；6'-氯-2'-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)甲基]吡啶-3-基}螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；乙烷磺酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氰基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；乙烷磺酸[5-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-N-甲基-甲烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}乙烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基乙烷磺醯胺；乙烷磺酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲 哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-醯胺；N-{[5-(6'-氯-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}丙醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-丙醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-乙醯胺；N-{[5-(5'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氰基-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(6-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-{[5-(6'-氟-3'-側氧基螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-2'(3'H)-基)吡啶-3-基]甲基}甲烷磺醯胺；N-[5-((S或R)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(5-氟-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-((R或S)-5-氯-1-乙基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚- 2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；N-[5-(5-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；5-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-異噻唑啶-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-哌啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-噁唑啶-3-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1,1-二側氧基-1λ6-[1,2]硫氮雜環己烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(3-異丙基-2-側氧基-咪唑啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(1,5-二甲基-1H-咪唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫 -2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[4-氯-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-氯-7,7-二甲基-6-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；2-甲氧基-7,7-二甲基-6-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-6,7-二氫-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮；5-氯-2-[5-(4-氯-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(R或S)-5-氯-3-乙基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-氯-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二 氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-氯-N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-菸鹼醯胺；吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；3-甲基-3H-咪唑-4-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-6-甲基-菸鹼醯胺；3-氯-N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-異菸鹼醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-菸鹼醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-2-甲基-菸鹼醯胺；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-4-甲基-菸鹼醯胺；2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯 -3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(1-丙醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-3-羥基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲 基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[5-(4-丙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-{5-[4-(3-氯-吡啶-2-羰基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-吡咯啶-3-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[6-(1-乙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-3,3-二甲基-2-[6-(1-丙醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[6-(1-乙烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[6-(1-甲烷磺醯基-哌啶-3-基)-吡嗪-2-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-[(S或R)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異 吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[4-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1之化合物，其係選自6-氯-2-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(4-氯-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-異丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-環丙氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；2-甲氧基-6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-6H-[1,6]啶-5-酮；5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-氟-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-(5-二氟甲氧基-吡啶-3-基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6-氯-2-[5-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.4]辛-6-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-(5-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-異喹啉 -1-酮；6-氯-2-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(2-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-胺基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-[5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；6-氯-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1之化合物，其係選自(R或S)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；(S或R)-5-氯-3-乙基-2-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-丙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫-異喹啉-8-基]-乙醯胺；N-[(R或S)-4-((S或R)-5-氯-3-乙基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-甲烷磺醯胺；N-[(R或S)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫- 異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；N-[(S或R)-4-((R或S)-5-氯-3-甲基-1-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-6,7-二氫-5H-[2]吡啶-7-基]-丙醯胺；5-氯-3,3-二甲基-2-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；6'-氯-2'-{5-[(1H-吡唑-3-基胺基)甲基]吡啶-3-基}螺[環丙烷-1,1'-異吲哚]-3'(2'H)-酮；N-[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-甲烷磺醯胺；3-甲基-吡啶-2-甲酸[5-(6-氯-1,1-二甲基-3-側氧基-1,3-二氫-異吲哚-2-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺；2-[5-((R)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-((S)-1-乙醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-甲烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((R)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-((S)-1-乙烷磺醯基-吡咯啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(1-乙烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基氧基)-吡 啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-[5-(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；5-氯-2-[5-(4-乙烷磺醯基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；2-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶-5-基)-5-氯-3,3-二甲基-2,3-二氫-異吲哚-1-酮；及其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種製備如請求項1至12中任一項之化合物之方法，其包含使式(II)化合物在式(III)化合物存在下反應： 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、A1、A2、A3、A4、A5及n如請求項1中所定義，且其中X為鹵素或三氟甲磺酸酯。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物，其係用作治療活性物質以用於治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群(Cushing syndrom)。
  15. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物及治療惰性載劑。
  16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其係用於治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群(Cushing syndrom)。
  17. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其係用於製備用以治療慢性腎病、充血性心臟衰竭、高血壓、原發性多醛固酮症及庫欣氏症候群的藥物。
  18. 如請求項1至12中任一項之化合物，其係如請求項13之方法製造。
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