KR20140104000A - 신규한 바이사이클릭 다이하이드로이소퀴놀린-1-온 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제로서 상기 화합물을 사용하는 방법을 제공한다:
Figure pct00431
(I)
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2, A3, A4, A5 및 n은 본원 명세서에 기술된 바와 같다.

Description

신규한 바이사이클릭 다이하이드로이소퀴놀린-1-온 유도체{NEW BICYCLIC DIHYDROISOQUINOLINE-1-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 포유동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제(CYP11B2 또는 CYP11B1) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R12, R13 및 R14으로 치환된 것이거나;
R2 및 R4는 함께 이중 결합을 형성하되, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하는 경우 R5는 H이거나;
R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R22, R23 및 R24로 치환된 것이거나;
R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R29, R30 및 R31으로 치환된 것이거나;
R1 및 R3는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R44, R45 및 R46로 치환된 것이고;
A1은 CR8 또는 N이고;
A2는 CR9 또는 N이고;
A3는 CR10 또는 N이고;
A4는 CR11 또는 N이고;
A5는 CR6 또는 N이고;
R5, R6, R7 및 R8 중 하나는 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고;
R9은 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R32, R33 및 R34로 치환된 것이고; R10은 -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21이거나;
R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R35, R36 및 R37으로 치환된 것이고;
R11은 H이고;
R15, R17 및 R19은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고; R16, R18 및 R20는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되거나;
R15 및 R16은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R17 및 R18은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R19 및 R20는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R15 및 R17은 함께 -(CH2)v-를 형성하거나;
R15 및 R19은 함께 -(CH2)w-를 형성하거나;
R17 및 R19은 함께 -(CH2)x-를 형성하고;
R21은 H, 할로겐, 시아노, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환된 아릴은 R38, R39 및 R40으로 치환된 것이고;
R25는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R41, R42 및 R43로 치환된 것이고;
R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되거나;
R15 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
R17 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
R19 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이고;
R28는 H, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R50, R51 및 R52로 치환된 것이고;
R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 클로로피리딘일카보닐 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
n은 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p, q 및 r은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
v 및 x는 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
w는 0, 1, 2 또는 3이되;
단, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 N이다.
본원은, 절대적 또는 상대적 과량의 알도스테론에 의해 유발되는 장기/조직 손상으로부터 보호할 수 있는 가능성을 갖는 알도스테론 신타아제의 억제제를 기술한다.
고혈압은 선진국에서 성인 인구의 약 20%에서 발생한다. 60세 이상의 개인에서는 이러한 비율이 60% 초과로 증가한다. 고혈압 개체는 뇌졸증, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 손상을 비롯한 다른 생리적 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌-앤지오텐신-알도스테론 시스템은, 고혈압, 체적 및 염분 평형과 관련되고 더욱 최근에는 심부전 또는 신질환의 진행된 단계에서 말단 장기 손상에 직접적으로 기여하는 경로이다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 생존 기간 및 삶의 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이 약물은 최대 보호를 제공하지는 못한다. 비교적 다수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 파과(breakthrough)(알도스테론 수준이 먼저 초기 감소 후 병적 수준으로 되돌아가는 현상)를 유발한다. 부적절하게 증가된 알도스테론 수준(염분 섭취량/수준 관련)의 유해한 결과는 광물 코르티코이드 수용체 길항제를 사용하는 알도스테론 차단에 의해 최소화될 수 있음이 입증되었다. 알도스테론 합성의 직접적 억제는 훨씬 더 우수한 보호를 제공할 뿐만 아니라 알도스테론의 비-유전적 효과를 감소할 것으로 예상된다.
Na/K 수송에 대한 알도스테론의 영향은 신장에서 나트륨 및 수분의 증가된 재흡수 및 칼륨의 분비를 유발한다. 이는 대체로, 증가된 혈량 및 이에 따른 증가된 혈압을 제공한다. 신장에서 나트륨 재흡수 제어의 역할을 넘어서, 알도스테론은 특히 "고 나트륨" 맥락에서 신장, 심장 및 혈관계에 해로운 영향을 미칠 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 증가된 산화 스트레스(이는 궁극적으로 장기 손상에 기여할 수 있음)를 유발할 수 있는 것으로 나타났다. 신장-절충된(renally compromised) 래트에 알도스테론을 주입하면(고 염분 처리 또는 편측(unilaterally) 신장절제술에 의해), 사구체 확장, 발세포 손상, 간질성 염증, 혈관사이세포 증식 및 단백뇨로 나타나는 섬유증을 비롯한 다수의 신장 손상을 유발한다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증에 결정적으로 관여한다. 유사하게 알도스테론은 염증성 사이토카인(예컨대, 인터루킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에서, 알도스테론은 혈관 섬유모세포에서 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 알도스테론은 또한, 래트 혈관사이세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고, 평활근세포에서 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상에 관여하는 중요 호르몬으로 드러났다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 동일하게 중요한 역할을 한다.
MR-길항제 (스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 임상-전 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 임상-전 증거가 있다.
보다 최근의 임상-전 연구는 심혈관 및 신장의 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신질환의 래트 모델에서 평가하였다(고 앤지오텐신 II 노출; 고 염분 및 편측 신장절제술). 앤지오텐신 II 및 고 염분 처리는 단백뇨증, 질소혈, 신혈관 비대증, 사구체 손상, 증가된 PAI-1, 및 오스테오폰틴 mRNA 발현뿐만 아니라 요세관간질 섬유증을 유발하였다. 이들 약물은 둘 다 이러한 신장 효과를 방지하고, 심장 및 대동맥 내측 비대증을 약화시켰다. FAD286로 치료한 지 4주 후에, 세포질 알도스테론이 감소하고, 치료 4주 및 8주차에 스피로노락톤은 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아닌 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서 앤지오텐신 II 및 염분-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 증가시켰다. 다른 연구에서는, CYP11B2 억제제 FAD286가 실험적 심부전을 갖는 래트에서 혈압 및 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286는 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 활성 CYP11B2 억제제 (LCI699)를 경구 투여하면, 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 더 낮은 순환 알도스테론 수준을 제공하며, 저칼륨혈증 및 다소 감소된 혈압을 바로잡는다는 결론에 도달한다. 글루코코르티코이드 축(axis)에 대한 영향은 화합물의 불량한 선택도 및 코르티솔 합성의 잠재적 억제와 일치한다. 이러한 데이터를 함께 취합하면, CYP11B2 억제제가 고 알도스테론 수준을 부적합하게 낮출 수 있다는 개념을 뒷받침한다. CYP11B1에 대한 우수한 선택도를 달성하는 것은 HPA 축에 대한 바람직하지 않은 부작용을 없애는데 중요하고, 상이한 CYP11B2 억제제들을 구분지을 것이다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 그의 전술된 염 및 에스터; 치료 활성 성분으로서 이들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 함유하는 약학 조성물 및 약제; 질병, 특히 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
"알콕시"라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특히, 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
"알콕시알콕시"라는 용어는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 다른 알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시알콕시 기의 예는 메톡시메톡시, 에톡시메톡시, 메톡시에톡시, 에톡시에톡시, 메톡시프로폭시 및 에톡시프로폭시를 포함한다. 특히, 알콕시알콕시 기는 메톡시메톡시 및 메톡시에톡시를 포함한다.
"알콕시알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알콕시알콕시알킬 기의 예는 메톡시메톡시메틸, 에톡시메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 에톡시에톡시메틸, 메톡시프로폭시메틸, 에톡시프로폭시메틸, 메톡시메톡시에틸, 에톡시메톡시에틸, 메톡시에톡시에틸, 에톡시에톡시에틸, 메톡시프로폭시에틸 및 에톡시프로폭시에틸을 포함한다.
"알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특히, 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시메틸을 포함한다.
"알콕시카보닐"이라는 용어는, R'가 알콕시 기인 구조식 -C(O)-R' 기를 나타낸다. 알콕시카보닐 기의 예는, R'가 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시인 구조식 -C(O)-R'의 기를 포함한다. 특히, 알콕시카보닐 기는, R'가 메톡시인 구조식 -C(O)-R'의 기이다.
"알콕시사이클로알킬알킬"이라는 용어는, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알콕시 기로 대체된 사이클로알킬알킬 기를 나타낸다. 알콕시사이클로알킬알킬 기의 예는 사이클로프로필메톡시메틸이다.
"알킬"이라는 용어는, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개의 탄소 원자를 가지며, 다른 특정 실시양태에서는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 등을 포함한다. 특히, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 더욱 특히, 알킬 기는 메틸, 이소프로필 및 에틸이다.
"알킬카보닐"이라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 알킬카보닐 기의 예는, R'가 메틸 또는 에틸인 구조식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
"알킬카보닐아미노"라는 용어는, -NH2 기의 수소 원자 중 하나가 알킬카보닐 기로 대체된 아미노 기를 나타낸다. 알킬카보닐아미노 기의 예는, R'가 메틸 또는 에틸인 기를 포함한다. 특히, 알킬카보닐아미노 기는, R'가 에틸인 기를 포함한다.
"알킬카보닐아미노알킬"이라는 용어는, -NH2 기의 수소 원자 중 하나가 알킬카보닐 기로 대체된 아미노알킬 기를 나타낸다. 알킬카보닐아미노알킬 기의 예는 R'가 메틸 또는 에틸인 기를 포함한다.
"알킬사이클로알콕시"라는 용어는, 사이클로알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알콕시 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로폭시, 다이메틸-사이클로프로폭시, 메틸-사이클로부톡시, 다이메틸-사이클로부톡시, 메틸-사이클로펜톡시, 다이메틸-사이클로펜톡시, 메틸-사이클로헥실옥시 및 다이메틸-사이클로헥실옥시를 포함한다.
"알킬사이클로알콕시알킬"이라는 용어는, 사이클로알콕시알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알콕시알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로폭시메틸, 다이메틸-사이클로프로폭시메틸, 메틸-사이클로부톡시메틸, 다이메틸-사이클로부톡시메틸, 메틸-사이클로펜톡시메틸, 다이메틸-사이클로펜톡시메틸, 메틸-사이클로헥실옥시메틸 및 다이메틸-사이클로헥실옥시메틸을 포함한다.
"알킬사이클로알킬"이라는 용어는, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬 기로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬의 예는 메틸-사이클로프로필, 다이메틸-사이클로프로필, 메틸-사이클로부틸, 다이메틸-사이클로부틸, 메틸-사이클로펜틸, 다이메틸-사이클로펜틸, 메틸-사이클로헥실 및 다이메틸-사이클로헥실을 포함한다. 특히, 알킬사이클로알킬 기는 메틸-사이클로프로필 및 다이메틸-사이클로프로필을 포함한다.
"알킬사이클로알킬알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 알킬사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 알킬사이클로알킬알킬의 예는 메틸-사이클로프로필메틸, 다이메틸-사이클로프로필메틸, 메틸-사이클로프로필에틸, 다이메틸-사이클로프로필에틸, 메틸-사이클로부틸메틸, 다이메틸-사이클로부틸메틸, 메틸-사이클로부틸에틸, 다이메틸-사이클로부틸에틸, 메틸-사이클로펜틸메틸, 다이메틸-사이클로펜틸메틸, 메틸-사이클로펜틸에틸, 다이메틸-사이클로펜틸에틸, 메틸-사이클로헥실메틸, 다이메틸-사이클로헥실메틸, 메틸-사이클로헥실에틸, 다이메틸-사이클로헥실에틸, 메틸-사이클로헵틸메틸, 다이메틸-사이클로헵틸메틸, 메틸-사이클로헵틸에틸, 다이메틸-사이클로헵틸에틸, 메틸-사이클로옥틸메틸, 다이메틸-사이클로옥틸메틸, 메틸-사이클로옥틸에틸 및 다이메틸-사이클로옥틸에틸을 포함한다.
"알킬설포닐"이라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -S(O)2-R'의 기를 나타낸다. 알킬설포닐 기의 예는, R'가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸인 구조식 -S(O)2-R'의 기를 포함한다.
"알킬설포닐아미노"라는 용어는, R'가 알킬 기인 구조식 -NH2-S(O)2-R'의 기를 나타낸다. 알킬설포닐아미노 기의 예는, R'가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 및 3급-부틸인 구조식 -NH2-S(O)2-R'의 기를 포함한다.
"아미노"라는 용어는, -NH2 기를 나타낸다.
"아릴"이라는 용어는, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 카보사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특히, 아릴 기는 페닐이다.
"아릴알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 특히, 아릴알킬 기는 페닐알킬이다. 더욱 특히, 아릴알킬 기는 벤질이다.
"아릴하이드록시알킬"이라는 용어는, 하이드록시알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 아릴 기로 대체된 하이드록시알킬 기를 나타낸다. 특히, 아릴알킬 기는 페닐하이드록시메틸이다.
"바이사이클릭 고리 시스템"이라는 용어는, 통상의 단일 또는 이중 결합을 통해(축환된 바이사이클릭 고리 시스템), 3개 이상의 통상의 원자들의 서열을 통해(가교된 바이사이클릭 고리 시스템) 또는 통상의 단일 원자를 통해(스피로 바이사이클릭 고리 시스템) 서로 융합된 2개의 고리를 나타낸다. 바이사이클릭 고리 시스템은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 바이사이클릭 고리 시스템은, N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있다.
"카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 나타낸다.
"카복실"이라는 용어는, -C(O)OH 기를 나타낸다.
"카복시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 카복시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 그 예는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 및 1-카복시-2-메틸프로필이다. 특정 예는 1-카복시-2-메틸프로필이다.
"시아노"라는 용어는, -C≡N 기를 나타낸다.
"사이클로알콕시"이라는 용어는, R'가 사이클로알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특히, 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
"사이클로알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 나타낸다. "바이사이클릭"이란, 일반적으로 2개의 탄소 원자를 갖는 2개의 포화된 카보사이클로 이루어짐을 의미한다. 특히, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 바이사이클릭 사이클로알킬의 예는 바이사이클로[2.2.1]헵탄일 또는 바이사이클로[2.2.2]옥탄일이다. 특히, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸 및사이클로헥실이다. 더욱 특히, 모노사이클릭 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다. 특히, R9 및 R10(이들이 부착된 탄소 원자와 함께)으로 형성된 사이클로알킬은 사이클로헥실 및 사이클로펜틸이다. 또한 특히, R9 및 R10(이들이 부착된 탄소 원자와 함께)으로 형성된 사이클로알킬은 사이클로헥실이다.
특히, R1 및 R2(이들이 부착된 탄소 원자와 함께)로 형성된 사이클로알킬은 사이클로프로필이다.
"사이클로알킬알콕시"라는 용어는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시의 예는 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시 및 사이클로옥틸메톡시를 포함한다.
"사이클로알킬알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알콕시알킬의 예는 사이클로프로필메톡시메틸, 사이클로프로필메톡시에틸, 사이클로부틸메톡시메틸, 사이클로부틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로펜틸메톡시에틸, 사이클로헥실메톡시메틸, 사이클로헥실메톡시에틸, 사이클로헵틸메톡시메틸, 사이클로헵틸메톡시에틸, 사이클로옥틸메톡시메틸 및 사이클로옥틸메톡시에틸을 포함한다.
"사이클로알킬알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸 및 사이클로펜틸부틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬 기의 특정 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필부틸 및 2-사이클로프로필부틸이다.
"사이클로알킬카보닐"이라는 용어는, R'가 사이클로알킬 기인 구조식 -C(O)-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알킬카보닐 기의 예는, R'가 사이클로프로필인 구조식 -C(O)-R'의 기를 포함한다.
"사이클로알킬카보닐아미노"라는 용어는, -NH2 기의 수소 원자 중 하나가 사이클로알킬카보닐 기로 대체된 아미노 기를 나타낸다. 사이클로알킬카보닐아미노 기의 예는, R'가 사이클로프로필인 기를 포함한다.
"사이클로알킬카보닐아미노알킬"이라는 용어는, -NH2 기의 수소 원자 중 하나가 사이클로알킬카보닐 기로 대체된 아미노알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬카보닐아미노알킬 기의 예는, R'가 사이클로프로필인 기를 포함한다.
"다이알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 수소 원자 중 2개가 2개의 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적 다이알콕시알킬 기는 다이메톡시메틸, 다이에톡시메틸, 다이메톡시에틸, 다이에톡시에틸, 다이메톡시프로필, 다이에톡시프로필 및 다이이소프로폭시메틸을 포함한다. 특히, 다이알콕시알킬 기는 다이메톡시메틸이다.
"할로알콕시"라는 용어는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. "퍼할로알콕시"라는 용어는, 알콕시 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다. 특히, 할로알콕시 기는 트라이플루오로메톡시 및 2,2-다이플루오로에톡시이다.
"할로알콕시알콕시"라는 용어는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시알콕시의 예는 플루오로메톡시메톡시, 다이플루오로메톡시메톡시, 트라이플루오로메톡시메톡시, 플루오로에톡시메톡시, 다이플루오로에톡시메톡시, 트라이플루오로에톡시메틸옥시, 플루오로메톡시에톡시, 다이플루오로메톡시에톡시, 트라이플루오로메톡시에톡시, 플루오로에톡시에톡시, 다이플루오로에톡시에톡시, 트라이플루오로에톡시에톡시, 플루오로메톡시프로폭시, 다이플루오로메톡시프로폭시, 트라이플루오로메톡시프로폭시, 플루오로에톡시프로폭시, 다이플루오로에톡시프로폭시 및 트라이플루오로에톡시프로폭시를 포함한다.
"할로알콕시알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메톡시메틸, 플루오로에톡시메톡시메틸, 다이플루오로에톡시메톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸옥시메틸, 플루오로메톡시에톡시메틸, 다이플루오로메톡시에톡시메틸, 트라이플루오로메톡시에톡시메틸, 플루오로에톡시에톡시메틸, 다이플루오로에톡시에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시에톡시메틸, 플루오로메톡시프로폭시메틸, 다이플루오로메톡시프로폭시메틸, 트라이플루오로메톡시프로폭시메틸, 플루오로에톡시프로폭시메틸, 다이플루오로에톡시프로폭시메틸 및 트라이플루오로에톡시프로폭시메틸을 포함한다.
"할로알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다. 특히, 할로알콕시알킬은 2,2-다이플루오로에톡시에틸이다.
"할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. "퍼할로알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 모든 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특히, 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다. 또한 특히, 할로알킬 기는 다이플루오로메틸이다.
"할로사이클로알콕시"라는 용어는, 사이클로알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 사이클로알콕시 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시 기의 예는 플루오로사이클로프로폭시, 다이플루오로사이클로프로폭시, 플루오로사이클로부톡시 및 다이플루오로사이클로부톡시를 포함한다.
"할로사이클로알콕시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로(특히, 플루오로 원자)사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알콕시알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로폭시메틸, 다이플루오로사이클로프로폭시메틸, 플루오로사이클로부톡시메틸 및 다이플루오로사이클로부톡시메틸을 포함한다.
"할로사이클로알킬"이라는 용어는, 사이클로알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 동일하거나 상이한 할로겐 원자, 특히 플루오로 원자로 대체된 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
"할로사이클로알킬알킬 기"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 할로사이클로알킬로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필메틸, 플루오로사이클로프로필에틸, 다이플루오로사이클로프로필메틸, 다이플루오로사이클로프로필에틸, 플루오로사이클로부틸메틸, 플루오로사이클로부틸에틸, 다이플루오로사이클로부틸메틸 및 다이플루오로사이클로부틸에틸을 포함한다.
"할로겐" 및 "할로"라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 나타낸다. 특히, 할로겐은 클로로 및 플루오로이다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로사이클릭 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티에닐, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 티아디아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피라진일, 피라졸일, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸일, 벤조퓨란일, 이소티아졸일, 벤조티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조이속사졸일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조트라이아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일 및 퀴녹살린일을 포함한다. 특히, 헤테로아릴 기는 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 인다졸일, 인돌릴, 피리딘일, 이소옥사졸일 및 옥사졸일을 포함한다.
특히, R9 및 R10(이들이 부착된 탄소 원자와 함께)으로 형성된 헤테로아릴 기는 피롤릴 및 피라졸일이다. 특히, R21의 경우, "헤테로아릴"이라는 용어는 이미다졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 벤조이미다졸일, 인다졸일, 인돌릴, 피리딘일 및 이소옥사졸일 기를 나타낸다. 더욱 특히, 피라졸일 기이다.
특히, R25의 경우, "헤테로아릴"이라는 용어는 피리딘일, 피라졸일 및 옥사졸일 기를 나타낸다. 특히, R25의 경우, "헤테로아릴"이라는 용어는 피라졸일 및 옥사졸일 기를 나타낸다. 더욱 특히, R25의 경우 헤테로아릴은 피라졸일 및 피리딘일이다. 더욱 특히, 피라졸일이다.
"헤테로아릴알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로아릴 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 그 예는 피라졸일알킬 및 이미다졸일알킬이다. 더욱 특정 예는 피라졸일메틸 및 이미다졸일메틸이다.
특히, R25의 경우, "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 피라졸일메틸 및 이미다졸일메틸 기를 나타낸다. 특히, 피라졸일메틸 기이다.
"헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 3 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노- 또는 바이사이클릭 고리 시스템을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클로알킬은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인 4 내지 7개의 고리 원자의 1가 포화된 모노사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 아지리딘일, 옥시란일, 아제티딘일, 옥세탄일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 옥사제판일 및 티아지난일이다. 바이사이클릭 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸일, 테트라하이드로-피리딘일 또는 다이하이드로피란일이다. 더욱 특히, 헤테로사이클로알킬 기의 예는 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 옥사제판일, 티아지난일 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다. 더욱 특히, 헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리딘일, 피페리딘일, 티오모폴린일, 티아지난일 및 2,6-다이아자-스피로[3.3]헵탄일이다.
특히, R21의 경우, "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는, 피롤리딘일, 티아지난-2-일, 이소티아졸리딘-2-일, 피페리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 옥사졸리딘일, 이미다졸리딘일, 피페라진일, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]헵탄일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄일 기를 나타낸다. 더욱 특히, 피페라진일 및 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄일 기이다. 더욱 특히, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄일 기이다. 또한, 더욱 특히, 피페라진일 기이다.
특히, R25의 경우, "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 옥세탄일 기를 나타낸다.
특히, R28의 경우, "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 모폴린일, 피롤리딘일 및 피페리딘일 기를 나타낸다.
특히, R15 및 R26(이들이 부착된 질소 원자와 함께)로 형성된 헤테로사이클로알킬은 아제탄일, 피롤리딘일 및 피페리딘일이다.
"헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 헤테로사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 그 예는 테트라하이드로퓨란일알킬, 피롤리딘일알킬 및 피페라진-1-일알킬이다. 더욱 특히, 테트라하이드로퓨란일에틸, 피롤리딘일메틸 및 피페라진-1-일메틸이다.
특히, R9의 경우, "헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는 피페라진-1-일알킬 기를 나타낸다. 더욱 특히, 피페라진-1-일알킬 기이다.
특히, R25의 경우, "헤테로사이클로알킬알킬"이라는 용어는 테트라하이드로퓨란일알킬 및 피롤리딘일알킬 기를 나타낸다. 더욱 특히, 테트라하이드로퓨란일에틸 및 피롤리딘일메틸 기이다.
"하이드록시"이라는 용어는, -OH 기를 나타낸다.
"하이드록시알콕시"이라는 용어는, 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알콕시 기를 나타낸다. 하이드록시알콕시의 예는 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시 및 하이드록시메틸프로폭시를 포함한다.
"하이드록시알킬"이라는 용어는, 알킬 기의 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시-1-메틸-에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다. 특정 예는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸이다.
"옥소"라는 용어는, 2가 산소 원자 =O를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. 이러한 염은 무기 산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 이러한 염은 자유 산에 무기 염기 또는 유기 염기를 가함으로써 제조할 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민(천연 치환된 아민 포함), 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예컨대, 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 리신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등)을 포함한다. 특히, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란, 생체 내에서 모(parent) 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공하도록 작용 기에서 유도체화될 수 있는 화학식 I의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는, 생리학적으로 허용가능하고 물질대사적으로 변화되기 쉬운 에스터 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발오일옥시메틸 에스터를 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 등가물(이는, 상기 물질대사적으로 변하기 쉬운 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있음)도 본 발명의 범주 이내이다.
"보호기"(PG)라는 용어는, 통상적으로 합성 화합과 관련된 의미로, 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 화학 반응이 수행될 수 있도록 다작용성 화합물 내의 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 지칭한다. 보호기는 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적 보호기는 아미노-보호기, 카복시-보호기 또는 하이드록시-보호기이다. 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐 (Fmoc) 및 벤질 (Bn)이다. 또한 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐 (Fmoc)이다. 더욱 특히, 보호기는 3급-부톡시카보닐 (Boc)이다.
"μM"이라는 약어는 마이크로몰을 의미하며, μM과 동일하다.
본 발명의 화합물은 또한, 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비정상적인 비율의 동위원소 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가, 그 원자에 대해 일반적으로 자연에서 발견되는 주된 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고는 본원에 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위원소-표지된 변형도 포함한다. 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 요소의 모든 동위원소 및 그의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 이내인 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H ("D"), 3H ("T"), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물 (예컨대, 3H 또는 14C으로 표지된 화합물)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된 동위원소 (3H) 및 탄소-14 동위원소 (14C)는 제조 및 검출 용이성으로 인해 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (즉, 2H))로 치환하는 것은, 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 생체내에서 증가된 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 몇몇 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F은 기질 수용체 점유율을 조사하는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로, 하기 반응식 및/또는 본원 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따라, 동위원소-비표지된 시약을 동위원소-표지된 시약으로 대체하여 제조할 수 있다. 특히, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 대체된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질성 라세미체 또는 부분입체 이성질성 라세미체들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 조약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 실시양태는 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 더욱 특히 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는,
R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R12, R13 및 R14으로 치환된 것이거나;
R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하되, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하는 경우 R5는 H이거나;
R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R22, R23 및 R24로 치환된 것이거나;
R3 및 R4가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R29, R30 및 R31으로 치환된 것이거나;
R1 및 R3가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R44, R45 및 R46로 치환된 것이고;
A1이 CR8 또는 N이고;
A2가 CR9 또는 N이고;
A3가 CR10 또는 N이고;
A4가 CR11 또는 N이고;
A5가 CR6 또는 N이고;
R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고;
R9이 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R32, R33 및 R34로 치환된 것이고; R10은 -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21이거나;
R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R35, R36 및 R37으로 치환된 것이고;
R11이 H이고;
R15, R17 및 R19이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고; R16, R18 및 R20는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되거나;
R15 및 R16이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R17 및 R18이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R19 및 R20가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
R15 및 R17이 함께 -(CH2)v-를 형성하거나;
R15 및 R19이 함께 -(CH2)w-를 형성하거나;
R17 및 R19이 함께 -(CH2)x-를 형성하고;
R21이 H, 할로겐, 시아노, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환된 아릴은 R38, R39 및 R40으로 치환된 것이고;
R25가 H, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R41, R42 및 R43로 치환된 것이고;
R26 및 R27이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되거나;
R15 및 R26가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
R17 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
R19 및 R26가, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이고;
R28이 H, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R50, R51 및 R52로 치환된 것이고;
R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 클로로피리딘일카보닐 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
n이 0 또는 1이고;
m이 0 또는 1이고;
p, q 및 r이 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
v 및 x가 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
w가 0, 1, 2 또는 3이되;
단, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 N인,
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 추가의 실시양태는, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬이 R12, R13 및 R14으로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하되, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하는 경우, R5가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬이 R22, R23 및 R24로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R3 및 R4가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬이 R29, R30 및 R31으로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1 및 R3가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬이 R44, R45 및 R46로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 H, 알킬, 또는 R12, R13 및 R14으로 치환된 아릴알킬인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R1이 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R1이 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1이 메틸 또는 에틸인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 알킬, 및 R12, R13 및 R14으로 치환된 아릴알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1이 H, 알킬, 또는 R12, R13 및 R14으로 치환된 아릴알킬이고, 이때 R12, R13 및 R14이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R2가 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R2가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R2가 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R2가 메틸인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬이 R22, R23 및 R24로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R22, R23 및 R24로 치환된 사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R3가 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R3가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R4가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A1이 CR8인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, A1이 N인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, A2가 CR9인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 또한, A2가 N인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 또한, A3가 CR10인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, A3가 N인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, A4가 CR11인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, A4가 N인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, A5가 CR6인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, A5가 N인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 할로겐, 알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R5, R6 및 R8 중 하나가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R5, R6 및 R8 중 하나가 H이고, R7이 할로겐 또는 알콕시인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 H가 아닌, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R5가 H 또는 할로겐이고, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 H가 아닌, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R6가 H 또는 할로겐이고, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 H가 아닌, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R7이 H, 할로겐, 알콕시 또는 하이드록시이고, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 H가 아닌, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R7이 할로겐 또는 알콕시인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R7이 할로겐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R7이 클로로인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R8이 H 또는 할로겐이고, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 이상이 H가 아닌, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R9이 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬이 R32, R33 및 R34로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R9이 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고, 이때 치환된 아릴하이드록시알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이 R32, R33 및 R34로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R9이 H 또는 할로겐인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R9이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는, R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴이 R35, R36 및 R37으로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는, R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴이 R35, R36 및 R37으로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는, R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 아릴이 R35, R36 및 R37으로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R35, R36 및 R37으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R35, R36 및 R37으로 치환된 사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는, R15, R17 및 R19이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R15, R17 및 R19이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R17이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R19이 H, 알킬, 사이클로알킬 및 할로알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R19이 H 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R19이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R19이 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R19이 메틸인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R16, R18 및 R20가 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R16, R18 및 R20가 각각 독립적으로 H, 하이드록시 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, R18이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R20가 H, 하이드록시 또는 알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R20가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R19 및 R20가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R19 및 R20가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필을 형성하는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R21이 H, 할로겐, 시아노, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 아릴이 R38, R39 및 R40로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R21이 H, 할로겐, -OR25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R38, R39 및 R40로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R21이 H, 할로겐, -OR25, -NR25R26, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴이 R38, R39 및 R40로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R21이 -OR25, -NR25R26, -NR26SO2R25 또는 -NR26C(O)R25인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R21이 -NR25R26, -NR26SO2R25 또는 -NR26C(O)R25인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 하나의 실시양태는, R21이 -OR25인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R25가 H, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬이 R41, R42 및 R43로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R25가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬이 R41, R42 및 R43로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R21이 -NR25R26이고, R25가 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R25가 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴알킬이 R41, R42 및 R43로 치환된 것인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, R26 및 R27이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R26 및 R27이 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R26가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시, 클로로피리딘일카보닐 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R12, R13, R14, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R12, R13, R14, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R12, R13 및 R14가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R32가 알킬 또는 할로겐이고, R33 및 R34가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 또한, R35가 H, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 할로알킬 또는 알킬카보닐아미노이고, R36 및 R37이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는 또한, R35가 H 또는 알킬이고, R36 및 R37이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R38이 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시카보닐 또는 알콕시알킬이고, R39이 H, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R40가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R38이 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 옥소, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시카보닐 또는 알콕시알킬이고, R39이 H, 할로겐, 옥소, 알킬 또는 하이드록시알킬이고, R40가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R38이 H, 알킬 알킬카보닐 또는 알킬설포닐이고, R39 및 R40가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R38이 H 또는 알킬이고, R39 및 R40가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R41이 H, 할로겐, 알킬 또는 할로알킬이고, R42 및 R43가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R41이 알킬이고, R42 및 R43가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 실시양태는 또한, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시 및 알킬로부터 선택되고, R51이 H 또는 할로겐이고, R52가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42 및 R43가 각각 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, p가 0인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, q가 0인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, r이 0 또는 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, m이 0인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, n이 0인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, n이 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하고, R5가 H이고, n이 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I 및 하기 화학식 Ia의 화합물이다.
(I)
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 예는,
6-클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-니코틴온니트릴;
6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드;
6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((R)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(사이클로프로필-하이드록시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(사이클로프로필-메톡시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
에탄설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
6-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-8'-하이드록시-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
N-(6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
6-클로로-2-{5-[하이드록시-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(3,4-다이플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(3,5-다이플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(4-에틸-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(하이드록시-페닐-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-1-페닐-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N,N-다이메틸-니코틴아마이드;
6-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-메틸-니코틴아마이드;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-사이클로프로필-니코틴아마이드;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드;
5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-페닐-니코틴아마이드;
6-클로로-2-[5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-피리미딘-5-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-피리다진-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-피리딘-3-일-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[5-(1-아미노-사이클로프로필)-피리딘-3-일]-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-다이메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{4-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[4-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로프로필-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(5-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
3-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-이소니코틴온니트릴;
6-클로로-2-(5-플루오로-4-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-이소프로폭시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[4-(사이클로프로필-메톡시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
(S)-1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-3-메틸-2-피리미딘-5-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
(R)-6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
(S)-6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
8-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-메톡시-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5,6-다이클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-클로로-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
2-메톡시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
2-메톡시-6-피리딘-3-일-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-클로로-5-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-7-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-7-플루오로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-4,4-다이메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-4-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-클로로-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
에탄설폰산 [5-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-메틸-2-(4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
3-벤질-5-클로로-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-에틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-에틸-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-하이드록시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
6-클로로-2-(5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
프로판-2-설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아세트아마이드;
6-클로로-2-(5-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-피라졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
6-클로로-2-[5-(2-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(옥세탄-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-[1,2,3]트라이아졸-2-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-클로로-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-인다졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-인다졸-2-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(6-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(7-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-사이클로프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-이소프로폭시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로펜틸옥시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로프로필메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-플루오로-페녹시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-사이클로프로필메톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로부톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,3-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,5-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,6-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,4-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,5-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
에탄설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아마이드;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드;
사이클로프로판설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
6-클로로-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아마이드;
6-클로로-2-{5-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로피온산;
6-클로로-2-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-이속사졸-4-일-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-이소부티르아마이드;
사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤즈아마이드;
1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-사이클로헥실-유레아;
1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-유레아;
6-클로로-2-(5-하이드록시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트아마이드;
2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드;
[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스터;
2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
6-클로로-2-(5-페닐아미노메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아마이드;
6-클로로-2-[5-(1-메틸아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-다이메틸아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-이미다졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-피라졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[1-(옥사졸-2-일아미노)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[1-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
N-{1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-메탄설폰아마이드;
6-클로로-2-{5-[1-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-페닐아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메탄설피닐-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온; 및
6-클로로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은,
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-에틸-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-5'-니트로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
6-클로로-8'-니트로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
8'-아미노-6-클로로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
에탄설폰산 (6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아마이드;
6'-클로로-2'-(5-플루오로피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
6'-클로로-2'-[5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일]스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
2-클로로-6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-클로로-6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6'-클로로-2'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
5-클로로-3-사이클로프로필-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-클로로-7,7-다이메틸-6-피리딘-3-일-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-에톡시-6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-피리딘-3-일-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
5-클로로-3-사이클로프로필-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3-사이클로프로필-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2-에톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
5-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6'-클로로-2'-(4-클로로피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
5-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(S 또는 R)-6-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(R 또는 S)-6-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
에탄설폰산 [4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아세트아마이드;
N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-메탄설폰아마이드;
N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아마이드;
에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
5-클로로-2-((S 또는 R)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-((R 또는 S)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
N-[4-(5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-(5-피라졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-클로로-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-에톡시-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
6'-클로로-2'-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)메틸]피리딘-3-일}스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
에탄설폰산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
에탄설폰산 [5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
에탄설폰산 [5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
에탄설폰산 [5-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄설폰아마이드;
N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}에탄설폰아마이드;
N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸에탄설폰아마이드;
　에탄설폰산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메틸-아마이드;
N-{[5-(6'-클로로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}프로판아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
N-[5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
N-[5-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아세트아마이드;
N-{[5-(5'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}메탄설폰아마이드;
N-[5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}메탄설폰아마이드;
N-[5-((S 또는 R)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-(5-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-((R 또는 S)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
N-[5-(5-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
5-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-2-[5-(1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-2-[5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[4-클로로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-클로로-7,7-다이메틸-6-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
5-클로로-2-[5-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
3-클로로-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
2-클로로-N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-니코틴아마이드;
피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-6-메틸-니코틴아마이드;
3-클로로-N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소니코틴아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-니코틴아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-2-메틸-니코틴아마이드;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-4-메틸-니코틴아마이드;
2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-((R)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((R)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((S)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-{5-[4-(3-클로로-피리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[6-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[6-(1-프로피오닐-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[6-(1-에탄설포닐-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[6-(1-메탄설폰일-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드; 및
N-[4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드
로부터 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 특정 예는,
6-클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-((R)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
2-메톡시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-{5-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온; 및
6-클로로-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
으로부터 선택된다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 다른 특정 예는,
(R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
(S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
5-클로로-3,3-다이메틸-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
6'-클로로-2'-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)메틸]피리딘-3-일}스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
2-[5-((R)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((R)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-((S)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-[5-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온; 및
2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
으로부터 선택된다.
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 제조는 연속적이거나 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성을 하기 일반적인 반응식에 도시하였다. 반응 및 생성물의 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 예를 들어 키랄 크로마토그래피 또는 결정화와 같이 본원에 기술되거나 당업계 숙련자에게 공지된 방법에 의해 분리될 수 있다. 하기 공정의 기술에서 사용된 치환체 및 지수는 본원에서 주어진 의미를 갖는다.
하기 약어들이 본원에 사용된다:
AcOH = 아세트산, BOC = t-부틸옥시카보닐, BuLi = 부틸리튬, CDI= 1,1-카보닐다이이미다졸, DCM = 다이클로로메탄, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCE = 1,2-다이클로로에탄, DIBALH = 다이-i-부틸알루미늄 하이드라이드, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DMA = N,N-다이메틸아세트아마이드, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸아세테이트, EtOH = 에탄올, Et2O = 다이에틸에터, Et3N = 트라이에틸아민, eq = 당량, HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시벤조-트라이아졸, 후니그 염기(Huenig's base) = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, IPC= 공정 제어, LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LDA = 리튬 다이이소프로필아마이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, NaBH3CN, 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaI = 나트륨 아이오다이드, Red-Al = 나트륨 비스(2-메톡시에톡시) 알루미늄 하이드라이드, RT = 실온, TBDMSCl = t-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, quant = 당량.
반응식 1에 기술된 바와 같이, 승온에서, 바람직하게는 마이크로파 가열의 도움으로 구리(I) 아이오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-헥산과 같은 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물의 존재 하에서, 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서, 할로겐 또는 트라이플레이트 치환된 헤테로환형 화합물 2를 아릴 락탐 1과 반응시켜 락탐 치환된 헤테로환형 화합물 3을 형성한다(단계 a).
반응식 1
Figure pct00003
(X는 할로겐 또는 OSO2CF3임)
바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서 헤테로아릴 결합된 알콜 화합물 51(반응식 2b)을 THF 또는 DMF와 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, 이어서 적합한 알킬화제, 예컨대 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여 화합물 52를 제공한다(단계 a). 다르게는(반응식 2a), 헤테로아릴 결합된 알콜 화합물 51은, 예컨대, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서 티오닐 클로라이드로 처리함으로써 상응하는 클로라이드로 전환될 수 있다(단계 b). 상기 헤테로아릴 결합된 클로라이드(화합물 53)를 N,N'-다이메틸포름아마이드와 같은 용매 중에서, 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서, 친핵성 아미노-잔기 54a와 반응시키거나 또는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 화합물 54b와 그 자체로 또는 예컨대 나트륨 하이드라이드로 음이온을 형성한 후에, 반응시켜 부가물 55a 또는 55b를 형성한다(단계 c).
반응식 2a
Figure pct00004
(R104는 R25, -S(O)2R25, -C(O)R25 또는 -C(O)NR25R27이고,
Figure pct00005
는 R38, R39, R40으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴임)
반응식 2b
Figure pct00006
다르게는(반응식 2c), 헤테로아릴 결합된 클로라이드 화합물 53을, i) 바람직하게는 실온 내지 약 130℃의 온도 범위에서, 불활성 기체, 예컨대 아르곤 또는 질소 내에서, 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드, 톨루엔, 에탄올, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 중에서, 염기, 예컨대 수성 또는 비수성 칼륨 포스페이트, 나트륨 또는 칼륨 카보네이트의 존재 하에서, 임의적으로 다이클로로메탄 착물(1:1) 형태의 촉매, 예컨대 트라이-o-톨일포스핀/팔라듐(II)아세테이트, 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II)의 존재 하에서 스즈키(Suzuki) 조건을 이용하거나, 또는 ii) 100℃ 부근의 온도에서, N,N-다이메틸 아세트아마이드 중의 칼륨 포스페이트, 비스(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄의 존재 하에서, 니켈(0) 촉매, 예컨대 비스(1,5-사이클로옥타디엔)니켈(0)을 이용하여, 보론산 또는 에스터 56과 반응시켜 부가물 57을 제공한다(단계 d).
반응식 2c
Figure pct00007
(R101 및 R102는 H 또는 알킬이거나, 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착된 보론 원자와 함께
Figure pct00008
을 형성하고,
R21은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴임)
알데하이드 또는 케톤 58(반응식 2d)은 1 단계 절차로, 바람직하게는 실온 부근에서, 메탄올 같은 용매 중에서 NaBH(OAc)3의 존재 하에서, 적합한 아미노-잔기 59로 처리될 수 있거나, 또는 2 단계 절차로, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 메탄올 또는 톨루엔 같은 용매 중에서, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드로 먼저 처리하고, 이후 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 NaBH4로 처리하여 알데하이드 또는 케톤 58을 아미노 화합물 60으로 전환시키거나; 다르게는 티타늄(IV) 이소프로폭사이드로 처리한 후 수득된 이민을 증발시킨 다음, THF와 같은 용매 중에 재용해시키고, 바람직하게는 -40℃ 내지 0℃에서 그리나드 시약 R20MgX로 처리하여 특정 R20 치환체를 갖는 아미노 화합물 60을 수득할 수 있다(단계 e).
반응식 2d
Figure pct00009
(R104는 R25, -S(O)2R25, -C(O)R25 또는 -C(O)NR25R27임)
헤테로아릴 할라이드 101(반응식 2e)을 상기 기술된 스즈키 조건을 사용하여 보론산 또는 에스터 102와 반응시켜 부가물 103을 제공한다(단계 a). 페놀 104를, 바람직하게는 주변 온도에서 톨루엔, 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서, 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서, 예컨대 트라이페닐포스핀 및 다이-3급-부틸-, 다이이소프로필-, 다이에틸-아조다이카복실레이트 또는 다이-(4-클로로벤질)아조다이카복실레이트를 시약으로 사용하여, 알콜 105와 반응시켜 부가물 106을 제공한다(단계 b). 화합물 106은 추가의 표준 개질 방법에 의해 신톤 107로 변형될 수 있다(단계 c).
반응식 2e
Figure pct00010
(R101 및 R102는 H 또는 알킬이거나 또는 R101 및 R102는, 이들이 부착된 보론 원자와 함께
Figure pct00011
을 형성하고,
R21은 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고,
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R109는 R21에서 정의된 치환체 또는 R21로 쉽게 변형될 수 있는 치환체를 나타냄(단계 c))
카바메이트 201(반응식 3)을 승온(예컨대 100 내지 180℃)에서 폴리인산과 반응시켜 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 유도체 202를 형성한다(단계 a). 트라이플루오로아세트아마이드 203을 바람직하게는 실온 근처에서 농축된 황산과 아세트산의 혼합물 내에서 파라포름알데하이드로 처리함으로써 1-(3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 화합물 204로 고리화시킬 수 있다(단계 b). 실온 근처의 온도에서, 에탄올과 같은 용매 중에서, 예컨대 칼륨 하이드록사이드로 처리함으로써 트라이플루오로아세틸 기를 제거하여 테트라하이드로-이소퀴놀린 화합물 205를 제공한다(단계 c). 바람직하게는 물 중에서, 예컨대 아이오도 벤젠 및 칼륨 브로마이드로 테트라하이드로-이소퀴놀린 화합물 205를 산화시켜 3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 화합물 202를 제공한다(단계 d). 이소인돌-1,3-다이온 화합물 206을 바람직하게는 0℃ 부근에서 THF와 같은 용매 중에서 그리나드 시약 R1MgX와 반응시켜 부가물 207을 제공한다(단계 e). 이어서, 다이클로로메탄과 같은 용매 중에서, 바람직하게는 -25℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 트라이에틸실란 및 트라이플루오로보론 에터레이트로 처리하여 이소인돌온 화합물 208을 제공한다(단계 f). 메톡시벤질 보호기를(예컨대 0℃ 내지 실온에서 THF 중에서 나트륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드 및 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠으로 처리하는 것에 의해) 이소인돌온 화합물 209로 도입하여 보호된 화합물 210(단계 g)을 제공한다; 유사하게, 메톡시벤질 보호기를 화합물 208로 도입할 수 있다. THF와 같은 용매 중에서, 추가의 메톡시벤질 보호기를 갖는 화합물 208 또는 화합물 210을 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, 이어서 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여, 구조적으로 상이하거나 또는 구조적으로 동일한 R1 및 R2 기를 갖는 화합물 211을 제공한다(단계 h). 다르게는, 추가의 메톡시벤질 보호기를 갖는 화합물 208 또는 화합물 210을 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 바람직하게는 -78℃ 및 용매의 환류 온도에서, 하나 또는 연이어 2개의 상이한 알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트로 처리하여 구조적으로 상이하거나 구조적으로 동일한 R1 및 R2 기를 갖는 화합물 211을 제공한다(단계 h). 승온에서 예컨대 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 보호기를 제거하여 이소인돌온 화합물 212를 제공한다(단계 i). 화합물 210을 THF와 같은 용매 중에서 나트륨 하이드라이드와 같은 염기로 처리하고, 이어서 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 알파, 오메가 다이-할로알칸 또는 다이-할로헤테로알칸 예컨대 1,2-다이브로모에탄으로 처리하여, 스피로 화합물 213을 수득하고(단계 k), 연이어 보호기를 제거하여, 스피로 화합물 214를 제공한다(단계 l).
반응식 3
Figure pct00012
Figure pct00013
(
Figure pct00014
는 R1 및 R2에 의해 그리고 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 형성된 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬이고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R22, R23 및 R24로 치환됨)
5-할로-니코틴산 또는 피리다진 카복실산 화합물 301 또는 305(반응식 4a)를, 바람직하게는 -78℃ 부근에서 THF와 같은 용매 중에서 LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 탈양성자시킨 후, 아크릴산 에스터 화합물 302와 반응시켜서 환형 베타 케토 에스터 화합물 303 및 306을 제공한다(단계 a). R111 = H인 에스터 화합물 303 또는 306을 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중의 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리한 후, 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아마이드를 첨가하여(바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응을 수행함), H와 상이한 치환체 R111을 갖는 에스터 화합물 303 또는 306을 제공한다. 베타 케토-에스터 화합물 303 또는 306을 바람직하게는 환류 하에 수성 산으로 처리하여 에스터 가수분해를 유도하고, 이어서 탈카복실화하여 케톤 304 및 307을 제공한다(단계 b). R111 = H이고 R113 = H인 케톤 304 및 307을 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중에서 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 처리하고, 이어서 1개 또는 연이어 2개의 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아마이드를 첨가하여, 반응을 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행하여, H와 상이한 치환체 R111 또는 R113 중 하나 이상을 갖는 케톤 304 및 307을 수득할 수 있다. 임의적으로, 케톤 304 및 307을 (예컨대, 바람직하게는 환류하에 에탄올과 같은 용매 중에서 톨루엔 설폰산 또는 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트와 같은 촉매를 사용하여 N-부틸아민에 의해) 상응하는 이민으로 전환시킬 수 있다; R111 = H인 상기 이민을, 바람직하게는 실온에서, 분자체의 존재 하에서 DMF 또는 아세토니트릴 또는 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, K2CO3 또는 트라이에틸아민을 염기로 사용하여 N-플루오로벤젠설폰이미드와 반응시켜 플루오로 치환체를 갖는 이민을 제공하고, 이후 이민 가수분해(예컨대 아세토니트릴 중의 염산으로)로 R111 = F인 케톤 304 및 307을 제공한다. 케톤 304 및 307은 화합물 2로 기능하거나(반응식 1), 또는 당업계에 공지된 방법(예컨대 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 케토 작용기를 2차 하이드록시 기로 환원시키는 방법, 또는 케토 기를, 예컨대 메탄올 중의 아민 및 NaBH(OAc)3와 반응시킴으로써 환원 아민화시켜 1차 또는 2차 아미노 작용기로 환원시키는 방법)을 사용하여 추가의 구조적인 변형 후 상이한 화합물 2로 전환시킬 수 있다(반응식 1).
반응식 4a
Figure pct00015
(X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R110, R111, R112 및 R113 중 3개는 R35 또는 R36 또는 R37이고, 나머지 하나는 H임)
다이할로피리딘 또는 피리다진 화합물 351(반응식 4b)을, -78℃ 내지 0℃에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중의 리튬 다이이소프로필 아마이드로 탈양성자화시킨 후 브로모-테트라메틸-아자디실로리딘 시약 352와 반응시켜 아미노알킬 치환된 피리딘 또는 피리다진 353을 제공한다(단계 a). 화합물 353 상에(예컨대 0℃ 부근에서 BOC2O 또는 2-트라이메틸실란일-에탄설포닐 클로라이드, 트라이에틸아민, DMF와 반응시킴으로써 BOC- 또는 SES-보호기를 도입시켜) 보호기를 부착시킨 후, 아미노 보호된 피리딘 또는 피리다진 화합물 354를, 100℃ 부근의 온도에서 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에서, 톨루엔과 같은 용매 중에 칼륨 카보네이트와 같은 염기로 처리하여, 바이사이클릭 화합물 355(여전히 보호기를 가짐)를 제공한다(단계 b, c). 바람직하게는 실온 내지 아세토니트릴의 환류 온도에서 표준 BOC 제거에 의하거나 테트라부틸암모늄 불소 수화물 및 아세토니트릴을 사용하여, 바이사이클릭 화합물 356을 제공한다(단계 d). 아미노 화합물 356은 그 자체로 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 추가의 구조적인 변형 후 화합물 2로 기능할 수 있다(반응식 1).
반응식 4b
Figure pct00016
(Prot.= 보호기
X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
R110은 R35, R36 또는 R37이고,
R111은 R35, R36 또는 R37이고,
R112는 R35, R36 또는 R37임)
5-할로-니코틴산 화합물 305(반응식 4c)를 바람직하게는 -78℃ 부근에서 THF와 같은 용매 중의 LDA 또는 LiHMDS와 같은 염기로 탈양성자화시킨 후 알켄 화합물 400과 반응시켜 알켄 401을 제공한다(단계 a). 다이에스터 화합물 402를 당업계 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 메탄올계 NaOH의 존재 하에서 알켄 401의 오존 분해로 합성하여 화합물 402를 제공할 수 있고, 이를 디크만(Dieckmann) 축합 조건을 사용하여 고리화시켜 베타 케토-에스터 화합물 403을 제공할 수 있다(단계 b, c). 베타 케토-에스터 화합물 403을 바람직하게는 환류 온도에서 수성 산으로 처리하여 에스터 가수분해를 유도하고, 이어서 탈카복실화하여 케톤 404를 제공할 수 있다(단계 e). 에스터 화합물 403(R111은 H임)을 DMF, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄과 같은 용매 중의 NaH, LDA 또는 LiHMDS와 같은 염으로 처리하고, 이어서 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아마이드를 첨가하여(바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 반응이 수행됨) H와 상이한 치환체 R111을 갖는 에스터 화합물 403을 제공할 수 있다(단계 d). 상기 기술된 가수분해 및 탈카복실화는 케톤 404를 제공한다(단계 e). 케톤 화합물 404는, 그 자체로 또는 본원에 기술된 방법 또는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 추가의 구조적 변형 후 화합물 2(반응식 1)로 작용할 수 있다.
반응식 4c
Figure pct00017
(X는 할로겐 또는 OSO2CF3이고,
X1은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이고,
R110은 H, R35, R36 또는 R37이고,
R111은 H, R35, R36 또는 R37이고,
R112는 H, R35, R36 또는 R37이고,
R113은 H, R35, R36 또는 R37임)
또한, 본 발명의 실시양태는 화학식(III)의 화합물의 존재 하에서 화학식(II)의 화합물의 반응을 포함하는, 상기 정의된 화학식(I)의 화합물의 제조 방법이다;
Figure pct00018
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2, A3, A4, A5 및 n은 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 또는 트라이플레이트임)
특히, 구리(I) 아이오다이드, 칼륨 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에서, 승온에서, 바람직하게는 마이크로파 가열의 도움으로 1,4-다이옥산과 같은 용매 중에서, N,N'-다이메틸에틸렌다이아민 또는 트랜스-1,2-다이아미노-헥산과 같은 킬레이트화 1,2-다이아미노 화합물이다.
또한, 본 발명의 방법은 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 목적은 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 화합물 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 목적은 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 당뇨병성 신증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 목적은 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 고혈압의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 실시양태는 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한 방법이고, 이는 본원에 기술된 화학식 (I)에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 본 발명의 실시양태는 상기 기술된 방법들 중 어느 하나에 따라 제조되는 경우, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물이다.
분석 절차
본원에서 본 발명자들은 CYP11 족의 효소를 외부적으로 발현시키기 위해(일시적으로 또는 안정적으로) 숙주로서 G-402 세포주의 용도를 확인하였다. 특히, 본 발명자들은 우리는 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 게먹이원숭이 CYP11B1 또는 게먹이원숭이 CYP11B2 효소 활성을 외부적으로 발현시키는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 확인된 세포주 G-402는 CYP11 족의 활성도에 중요한 공-요소(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현시키고, CYP11 족의 어떠한 관련 효소 활성도(H295R 세포와 비교하여)도 이러한 세포 내에서 관측되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 족으로부터의 효소의 외부적 발현을 위한 숙주 세포로서 유일하게 적합하다.
G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 본래 신장 평활근모세포종으로부터 유래되었다.
발현 플라스미드라는 적합한 촉진제(CMV-촉진제) 및 적합한 저항 표지자(네오마이신)의 조절 하에서, 인간/개 CYP11B1 또는 CYP11B2 중 하나를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 감염시키고, 이어서 이러한 세포를 주어진 저항 표지자를 발현시키기 위해 선택하였다. 개별 세포복제가 이어서 선택되고, 11-디옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-디옥시코르티졸(Cyp11B1)을 기질로 사용하여 목적 효소 활성도를 나타내기 위해 평가하였다.
CYP11 구성물을 발현시키는 G-402 세포를 상술된 바와 같이 설정하고, 10% FCS 및 400 μg/ml G418(게네티신(Geneticin))을 포함하는 맥코이(McCoy's 5a) 배지 개질된 ATCC 카탈로그 번호 30-2007을 37℃에서 5% CO2/95% 공기 분위기 하에서 유지하였다. 세포 효소 분석을 2.5 % 차콜 처리된 FCS 및 적합한 기질 농도(0.3 내지 10 μM 11-디옥시코르티코스테론, 11-디옥시코르티졸 또는 코르티코스테론)를 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위해, 세포를 96 웰 플레이트 상에 플레이팅하고, 16시간 동안 배양하였다. 상층액의 분취액을 이어서 이동시키고, 예상 생성물(CYP11B2를 위한 알도스테론; CYP11B1을 위한 코르티졸)의 농도를 위해 분석하였다. 이러한 스테로이드의 농도는 알도스테론 또는 코르티졸 중 하나를 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터 HTRF 분석을 이용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출 억제는 세포 효소 분석을 하는 동안 첨가된 시험 화합물에 의해 개별적인 효소 억제의 척도로서 사용될 수 있다. 화합물에 의한 효소적 활성도의 약물 의존적 억제는 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 레벨(y-축)을 플로팅함으로써 계산된다. 이어서 상기 억제는 최소 자승법을 이용하여 원 데이터 포인트에 하기 4-변수 S자 함수(모르간-메르서-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin (MMF)) 모델)를 피팅함으로써 측정된다:
Figure pct00019
상기 식에서, A는 최대 y 값이고, B는 XLFit을 이용하여 결정된 EC50 인자이고, C는 최소 y 값이고, D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에서 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 충분히 억제된 경우 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구한 화합물에 대한 EC50 값을 기술된 G402-기반의 분석 시스템으로 분석하였다. Cyp11B2 효소 활성도를 1 μM 디옥시코르티코스테론 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하고; Cyp11B1 효소 활성도를 1 μM 디옥시코르티졸 및 다양한 양의 억제제의 존재 하에서 분석하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특히 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값, 추가로 특히 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값, 더욱 특히 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는 기술된 효소 분석을 이용하여 수득되어진다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제(예컨대 약학 제제의 형태로)로서 사용될 수 있다. 약학적 제제는 내복용으로, 예컨대 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로), 비강내로(예컨대 비강 스프레이의 형태로) 또는 직장으로(예컨대 좌제 형태로)로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육내로 또는 정맥내로(예컨대 주사액 형태로) 가해질 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐의 생산을 위해 약학적 불활성 무기 또는 유기 보존제와 함께 가공할 수 있다. 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당(invert sugar), 글루코오스 등이다.
주사액으로 적합한 보조제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 중점제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 다른 치료적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 다양할 수 있고, 이는 물론, 각각의 특정한 경우에 개별적인 요구사항에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 체중 당(kg) 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 4 mg(예컨대 한 사람 당 약 300 mg)이고, 바람직하게는 1 내지 3의 개별 투여로 나눠지고, 이는 예컨대, 동일한 양으로 이루어질 수 있는 것이 적당하다. 그러나, 지시가 있을 때, 본원에 주어진 상한 값을 초과할 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 CYP11B2의 억제제이다. 본원에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 또한 CYP11B1의 다양한 억제를 보여준다. 이러한 화합물은 CYP11B1의 다양한 억제와 함께 CYP11B2의 억제에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 과도한 코르티졸 생산/레벨 또는 코르티졸 및 알도스테론 둘 모두 과도한 레벨을 나타내는 증상(예컨대 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 피질자극 선종, 모르비스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 심혈관 증상(고혈압 및 심부전 포함), 혈관 증상, 내피 기능이상, 압수용기 기능이상, 신장 증상, 간 증상, 섬유증 질환, 염증성 증상, 망막증, 신경병(예컨대 말초 신경병), 통증, 인슐린질환, 부종, 부종 증상, 우울증 등의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
심혈관 증상은 울혈성 심부전, 관상동맥 심장병, 부정맥, 비판막성 심방세동, 심장 장애, 감소된 박출 계수, 이완기 및 수축기 심장 기능 장애, 관상 동맥의 섬유소성괴사, 신장 섬유증, 비대형 심근증, 손상된 동맥 탄성, 손상된 확장 작용, 허혈, 좌심실비대, 심근 및 혈관 섬유화증, 심근 경색, 심근 괴저 병변, 심장 부정맥, 갑작스런 심장사의 방지, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 증상은 급성 및 만성 신부전, 신장병, 말기 신장 질환, 당뇨병성 신증, 감소된 크레아티닌 제거, 감소된 사구체 여과율, 중요한 과세포질이 있거나 없는 망상 혈관사이 매트릭스, 사구체 모세관의 중심 혈전증, 전역 섬유소성괴사, 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증(예컨대 허혈 수축, 미세알부민뇨, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥질환, 모세혈관내 (내피 및 혈관사이) 및/또는 모세혈관외성 세포(크레센트(crescents))의 팽창 및 증식을 포함한다.
신장 증상은 또한, 사구체신염(예컨대 미만성 증식, 국소 증식, 혈관사이 증식, 막성 증식, 미세 변화 막성 사구체신염), 루푸스 신염, 비면역 기반 막 기형(예컨대 알포트 증후군), 신장 섬유화증 및 사구체경화증(예컨대 결절성 또는 전역 및 국부 체절 사구체경화증)을 포함한다.
간 증상은 비제한적으로, 간 지방종, 비알콜 지방간염, 간 경변증, 간 복수, 간장 충혈 등을 포함한다.
혈관 증상은 비제한적으로, 혈전 혈관 질환(예컨대 벽 섬유소성괴사, 적혈구의 분출 및 분쇄, 및 관강내 및/또는 벽 혈전증), 증식 동맥병증(예컨대 점액 세포외 매트릭스에 의해 부어오른 근내막 세포 및 결절성 농축), 죽상동맥경화증, 감소된 혈관 탄성(예컨대 강직, 감소된 심실 탄성 및 감소된 혈관 탄성), 내피 기능이상 등을 포함한다.
염증성 증상은 비제한적으로, 관절염(예컨대, 골관절염), 염증성 기도 질환(예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)) 등을 포함한다.
통증은 비제한적으로, 급성 통증, 만성 통증(예를 들어, 관절통) 등을 포함한다.
부종은 비제한적으로, 말단 조직 부종, 간장 충혈, 간 복수, 비장 충혈, 호흡기 또는 폐충혈 등을 포함한다.
인슐린질환은 비제한적으로, 인슐린 저항, 제 I형 당뇨병, 제 II형 당뇨병, 포도당 민감성, 당뇨병 전증 상태, 당뇨병 전증, X 증후군 등을 포함한다.
섬유 질환은 비제한적으로, 심근 및 신장내 섬유화증, 신장 사이 섬유화증 및 간 섬유화증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히 심부전 심근경색후 증후군), 좌심실비대, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택된 심혈관 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 고혈압이다.
특정 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 치료 저항성 고혈압이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 좌심실비대이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 더욱 특히 보존된 좌심실 박출계수를 갖는 환자에게 있는 울혈성 심부전이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 심혈관 증상은 뇌졸중이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신장 증상의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 상기 신장 증상은 신장병이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 신장 증상은 자가-면역 사구체 신염이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 만성 신장 질환은 당뇨병성 신증이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 섬유성 질환은 신장 또는 심장 섬유증이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 II형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 제 I형 당뇨병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 당뇨성 망막증의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 하기에 실시예로 설명되며, 이는 제한적인 특성을 갖지 않는다.
상기 제조 실시예가 거울상이성질체의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상이성질체는 본원에 기술된 방법 또는 당업계 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
실시예
달리 명시하지 않는 한, 모든 실시예 및 중간체는 아르곤 분위기 하에서 제조된다.
중간체 A-1
6- 클로로 -5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00029
[A] (3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-메탄올
Figure pct00030
THF(20 mL) 중의 2-플루오로-3-클로로-벤즈알데하이드(4.74 g, 30 mmol)의 용액에 NaBH4(1.48 g, 40 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, DCM으로 희석시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 목적 생성물(4.8g, 100%)을 추가의 정제없이 수득하였다. MS: 161.0(M+H)+.
[B] 1- 브로모메틸 -3- 클로로 -2- 플루오로 -벤젠
Figure pct00031
DCM(20 mL) 중의 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-메탄올(3.2 g, 20 mmol)의 용액에 PBr3(1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 목적 생성물(4.1 g, 92%)을 추가의 정제없이 수득하였다. MS: 223.2(M+H)+.
[C] (3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure pct00032
CH3CN(30 mL) 중의 1-클로로-3-브로모메틸-2-플루오로-벤젠(2.22 g, 10 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴 시안화물(1.5 mL) 및 TBAF(THF 중의 1M, 12 mmol, 12 mL)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 휘발 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.48 g, 88%)을 수득하였다. MS: 170.1(M+H)+.
[D] 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아민
Figure pct00033
무수 THF(20 mL) 중의 (3-클로로-2-플루오로-페닐)-아세토니트릴(1.48 g, 8.8 mmol)의 용액에 보란의 용액(20 mL, THF 중의 1M)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 환류 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, MeOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 휘발 물질을 감압 하에서 제거한 후, 목적 표제 생성물(1.30 g, 90%)을 오일로서 수득하였다. MS: 174.0(M+H)+.
[E] [ 2-(3- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아민 ]- 카르밤산 메틸 에스터
Figure pct00034
CH2Cl2(25 mL) 중의 2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민(1.30 g, 7.9 mmol)의 용액에 메틸 클로로포름산염(1.04 g, 11 mmol) 및 Et3N을 5℃에서 격렬히 교반시키며 적가하였다. 이어서 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 얼음물(50 mL)에 붓고, CH2Cl2(2x 25 mL)로 추출하였다. 유기 상을 H2O(2x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 최종 생성물(1.78 g, 98%)을 정제 없이 수득하였다. MS: 232.1(M+H)+.
[F] 6- 클로로 -5- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00035
[2-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-에틸아민]-카르밤산 메틸 에스터(890 mg, 3.85 mmol) 및 폴리인산(15 mL)을 마그네틱 교반 바 및 환류 응축기가 장착된, 1L의 환저 플라스크로 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일 배스 내에서 140 내지 160℃에서 2시간 동안 격렬히 교반시키며 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, H2O(100 mL)를 부었다. EtOAc로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 황색빛의 오일을 제공하고, 이를 Et2O로부터 결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 4%)로서 수득하였다. MS: 200.1(M+H)+.
중간체 A-2
6- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00036
[A] [2-(3- 클로로 - 페닐 )-에틸]- 카르밤산 메틸 에스터
Figure pct00037
0℃에서, 메틸 클로로포름산염(4.6 g, 48 mmol)을 DCM(100 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민(5.0 g, 32 mmol) 및 Et3N(6.4 g, 64 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 유기 층을 물(3 x 30 mL), 1N HCl(20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 진공건조 후, 표제 화합물을 백색 고체(6.49 g, 95%)로서 수득하였다. MS: 214.1(M+H+).
[B] 6- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00038
N2 보호 하에서, 250 mL 환저 플라스크 내의 [2-(3-클로로-페닐)-에틸]-카르밤산 메틸 에스터(5.0 g, 23.4 mmol) 및 PPA(폴리인)(20 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 격렬히 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 pH를 8로 조정하기 위해 얼음물 및 수성 암모니아 용액으로 처리하였다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거한 후 감압 하에서, 조질 생성물을 에틸 에터로 추가로 세척하여 표제 화합물(1.66 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 182.0(M+H+).
중간체 A-3-1
6- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00039
중간체 A-3-2
8- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00040
[A] 2-(3- 클로로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에틸아민
Figure pct00041
무수 에터(100 mL) 중의 3-클로로벤질마그네슘 클로라이드(0.1 mol)의 용액 (무수 에터(100 mL) 중의 3-클로로벤질 클로라이드(16.1 g, 0.1 mol) 및 마그네슘 조각(2.4 g, 0.1 mol)로부터 제조됨)에 무수 아세토니트릴(4.1 g, 0.1 mol)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 0℃로 냉각시킨 후, THF(50 mL)를 첨가하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.2 g, 0.1 mol)를 이어서 상기 반응 혼합물에 천천히 첨가하고, 이를 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 에터 및 H2O로 분배시킨 후, 분리된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 180 g, DCM 중의 5% 메탄올)로 분리하여 표제 화합물을 황색빛의 오일(1.9 g, 11%)로서 수득하였다. MS: 170.1(M+H+).
[B] [2-(3- 클로로 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸]- 카르밤산 메틸 에스터
Figure pct00042
0℃에서, 메틸 클로로포름산염(0.67 g, 7.1 mmol)을 THF(20 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(1.0 g, 5.9 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.63 g, 11.8 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 여과하고 휘발 물질을 증발시킨 후, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 다이클로로메탄 중의 50% 헥산)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(1.2 g, 90%)로서 수득하였다. MS: 228.1(M+H+).
[C] 6- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온 및 8- 클로로 -3-메틸-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00043
N2 보호 하에서, 100 mL 환저 플라스크 내의 [2-(3-클로로-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 메틸 에스터(1.2 g, 5.3 mmol) 및 PPA(폴리인산)(10 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 pH를 8로 조정하기 위해 얼음물 및 수성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 에터로 추가로 세척하여 6-클로로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.27 g, 26%)(중간체 A-3-1)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+). 에터 여액을 감압 하에 농축시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하여 8-클로로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-3-2)(54 mg, 5.2%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-3-1a
(R)-6- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00044
중간체 A-3-1b
(S)-6- 클로로 -3- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00045
6-클로로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.4 g, 2.05 mmol, 중간체 A-3-1)을 키랄 HPLC 분리하여 (R)-6-클로로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.15 g, 37.5%) 및 (S)-6-클로로-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.12 g, 30%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-4
6- 클로로 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00046
[A] 2-(3- 클로로 - 페닐 )- 프로피오니트릴
Figure pct00047
THF(300 mL) 중의 3-클로로벤질니트릴(15.2 g, 0.1 mol)의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(100 mL, THF 중의 1M, 0.1 mol)를 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 요오드메탄(14.2 g, 0.1 mol)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 추가로 교반시키고, 이어서 실온으로 2시간 동안 가온시킨 후, 반응물을 물로 켄칭하고, 에터로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 180 g, 헥산 중의 1% 내지 4% 에터)로 분리하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(7.3 g, 44%).
[B] 2-(3- 클로로 - 페닐 )- 프로필아민 하이드로클로라이드
Figure pct00048
THF(80 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-프로피오니트릴(5.0 g, 30.2 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착물 용액(45 mL, 45.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 에탄올(10 mL)을 이어서 반응 혼합물에 첨가하고; 실온에서 20분 동안 교반시킨 후, 에터 중의 HCl의 용액(2 M, 12.5 mL)을 첨가하였다. 또 다른 1시간 동안 교반시킨 후, 물을 첨가하여 생성물의 석출물을 유도하였다. 백색 고체를 여과하여 수집하고, 진공 건조시켜 표제 화합물(3.6 g, 70%)을 수득하였다. MS(자유 아민에 대하여): 170.1(M+H+).
[C] [2-(3- 클로로 - 페닐 )-프로필]- 카르밤산 메틸 에스터
Figure pct00049
DCM(20 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(6.22 g, 30.2 mmol) 및 Et3N(6.1 g, 60.4 mmol)의 용액에 메틸 클로로포름산염(4.28 g, 45 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물(3 x 10 mL), 1N HCl(10 mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 형성된 잔사를 진공 건조시켜 표제 화합물(5.5 g, 80%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 228.1(M+H+).
[D] [6- 클로로 -4- 메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00050
N2 보호 하에서, 100 mL 플라스크 내의 [2-(3-클로로-페닐)-프로필]-카르밤산 메틸 에스터(3.0 g, 13.2 mmol) 및 PPA(폴리인산)(10 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 pH를 8로 조정하기 위해 얼음물 및 수성 암모니아 용액으로 처리하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 형성된 조질 생성물을 에터로 추가로 세척하여 표제 화합물(0.52 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-5
6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00051
[A] 2-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로피오니트릴
Figure pct00052
DMF(100 mL) 중의 3-클로로벤질니트릴(15.2 g, 0.1 mol)의 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드(6.0 g, 0.15 mol)를 적가하였다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 요오드메탄(14.2 g, 0.1 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고, 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에터 및 H2O로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 180 g, 헥산 중의 1% 내지 4% 에터)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다(6.4 g, 36%).
[B] 2-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 - 프로필아민
Figure pct00053
THF(80 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-프로피오니트릴(6.4 g, 35.7 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로퓨란 착물 용액(71.3 mL, 71.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 수성 HCl(2 M, 10 mL)을 적가하여 반응을 켄칭하였다. 이후 혼합물을 진공 농축시켜 고체 잔사를 수득하고, 이를 수성 암모니아 용액(H2O 중의 6M)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 180 g, 다이클로로메탄 중의 5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 오일(2.8 g, 43%)로서 수득하였다. MS: 184.1(M+H+).
[C] [2-(3- 클로로 - 페닐 )-2- 메틸 -프로필]- 카르밤산 메틸 에스터
Figure pct00054
DCM(20 mL) 중의 2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-프로필아민(1.4 g, 7.63 mmol) 및 Et3N(1.54 g, 15.26 mmol)의 용액에 메틸 클로로포름산염(1.08 g, 11.4 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 이어서 물(3x 10 mL), 1N HCl(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 형성된 잔사를 진공 건조시켜 표제 화합물(1.84 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 242.1(M+H+).
[D] 6- 클로로 -4,4- 다이메틸 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00055
N2 보호 하에서, 100 mL 환저 플라스크 내의 [2-(3-클로로-페닐)-2-메틸-프로필]-카르밤산 메틸 에스터(1.84 g, 7.63 mmol) 및 PPA(폴리인산)(8 g)의 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, pH를 8로 조정하기 위해 혼합물을 얼음물 및 수성 암모니아 용액으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 형성된 조질 생성물을 에터로 추가로 세척하여 표제 화합물(0.32 g, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 210.1(M+H+).
중간체 A-6
6- 클로로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00056
다이옥산(3 mL) 중의 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(181.5 mg, 1 mmol, 중간체 A-2) 및 DDQ(227 mg, 1 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(108 mg, 60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 180.0(M+H+).
중간체 A-7
6- 클로로 -7- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00057
[A] 4- 브로모메틸 -2- 클로로 -1- 플루오로 -벤젠
Figure pct00058
DCM(20 mL) 중의 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-메탄올(4.3 g, 26.8 mmol)의 용액에 PBr3(1 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 용액을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 목적 생성물(3.7 g, 61.9%)을 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[B] (3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 아세토니트릴
Figure pct00059
CH3CN(30 mL) 중의 4-브로모메틸-2-클로로-1-플루오로-벤젠(3.7 g, 16.5 mmol)의 용액에 트라이메틸실릴 시안화물(2.1 mL) 및 TBAF(4.8 g, 18.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 환류 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 이를 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.7 g, 60.7%)을 오일로서 수득하였다.
[C] 2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )- 에틸아민
Figure pct00060
THF(30 mL) 중의 (3-클로로-4-플루오로-페닐)-아세토니트릴(1 g, 5.9 mmol)의 용액에 BH3-THF(8.26 ml)를 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. MeOH를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 휘발 물질을 감압 하에서 제거하였다. 조질 생성물을 먼저 수성 HCl 용액(30 mL) 내에 용해시키고, EtOAc(2x 30 mL)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수성 용액의 pH를 K2CO3를 사용하여 8로 조정하고, 혼합물을 이어서 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 이어서 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(570 mg, 55.8%)을 오일로서 수득하였다.
[D] N-[2-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-에틸]-2,2,2- 트라이플루오로 - 아세트아마이드
Figure pct00061
CH2Cl2(25 mL) 중의 2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸아민(570 mg, 3.3 mmol) 및 Et3N(1 mL)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(761 mg, 3.6 mmol)을 5℃에서 격렬히 교반시키며 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 이를 얼음물(50 mL)에 붓고, DCM(2x 25 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 H2O(2x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(700 mg, 78.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[E] 1-(6- 클로로 -7- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트라이플루오로- 에탄온
Figure pct00062
N-[2-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-에틸]-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드(400 mg, 1.48 mmol) 및 파라포름알데하이드(89 mg, 2.96 mmol)를 0℃에서 황산(2 mL) 중의 아세트산(3 mL)의 용액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 깨끗한 무색의 용액을 얼음물(20 mL)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2x 30 mL)로 추출하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(20 mL), H2O(2x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 조질 생성물을 모두 활성 이성체(400 mg)로 백색 고체로서 수득하였다.
[F] 6- 클로로 -7- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -이소퀴놀린
Figure pct00063
MeOH(15 mL) 중의 1-(6-클로로-7-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(400 mg)의 용액에 H2O(10 mL) 중의 K2CO3(572 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 HCl(1N)로 pH 8로 조정하였다. 이어서 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 H2O(2 x 25 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 조질 생성물을 모두 활성 이성질체(170 mg)로 수득하였다. 이어서 분취용-TLC(페트로늄 에터 중의 30% EtOAc)로 분리하여 목적 표제 화합물(130 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
[G] 6- 클로로 -7- 플루오로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00064
물(4 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(130 mg, 0.7 mmol), 칼륨 브로마이드(83.5 mg, 0.7 mmol) 및 요오도소 벤젠(0.46 g, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 30% EtOAc)로 분리한 후, 표제 화합물(58 mg, 41 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-8
2- 클로로 -7,8- 다이하이드로 -6H-[1,6] 나프티리딘 -5-온
Figure pct00065
[A] 2- 클로로 -7,8- 다이하이드로 -5H-[1,6] 나프티리딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00066
DCM(25 mL) 중의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(1.54 g, 7.5 mmol)의 용액에 Et3N(3.1 mL, 22 mmol)을 첨가하였다. 첨가하고, 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸클로로포름산염(0.85 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 40 g, 헥산 중의 30% EtOAc)로 분리하여 표제 화합물(1.53 g, 90 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 227.3(M+H+).
[B] 2- 클로로 -5-옥소-7,8- 다이하이드로 -5H-[1,6] 나프티리딘 -6- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00067
2-클로로-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 메틸 에스터(226.7 mg, 1 mmol)를 CCl4(3.57 mL) 및 MeCN(0.357 mL) 중에 실온에서 용해시킨 후, 1 mL의 H2O 중의 NaIO4(0.643 g)를 첨가한 후, RuCl3.수화물(62.2 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬히 교반시켰다. DCM으로 희석시킨 후, 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과 케이크를 DCM으로 3회 세척하였다. 합친 유기 용액을 감압 하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 분리(실리카 겔, 12 g, 헥산 중의 20% EtOAc)한 후 표제 화합물(143 mg, 60 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 241.1(M+H+).
[C] 2- 클로로 -7,8- 다이하이드로 -6H-[1,6] 나프티리딘 -5-온
Figure pct00068
2 mL의 1,4-다이옥산 중의 2-클로로-5-옥소-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 메틸 에스터(60 mg, 0.25 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(40 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 110℃에서 30분 동안 마이크로파 반응을 가하였다. 1,4-다이옥산을 제거한 후, 잔사를 DCM 중에 용해시키고, DCM 용액 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 이어서 무수 Na2SO4 상으로 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 제공하였다. 분취용-TLC(헥산 중의 30% EtOAc)로 분리시킨 후, 표제 화합물(28 mg, 63 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 183.1(M+H+).
중간체 A-9
2- 메톡시 -7,8- 다이하이드로 -6H-[1,6] 나프티리딘 -5-온
Figure pct00069
[A] 2- 클로로 -7,8- 다이하이드로 -5H-[1,6] 나프티리딘 -6- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00070
DCM(25 mL) 중의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,6]나프티리딘 하이드로클로라이드(1.54 g, 7.5 mmol)의 용액에 Et3N(2 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 실온에서 5분 동안 교반시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 (Boc)2O(1.88 g, 8.63 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 이어서 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 이를 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(1.87 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 269.1(M+H+). 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[B] 2- 클로로 -5-옥소-7,8- 다이하이드로 -5H-[1,6] 나프티리딘 -6- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00071
중간체 A-8 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 283.1(M+H+).
[C] 2- 메톡시 -7,8- 다이하이드로 -6H-[1,6] 나프티리딘 -5-온
Figure pct00072
중간체 A-8 [C]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 2-클로로-5-옥소-7,8-다이하이드로-5H-[1,6]나프티리딘-6-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 179.2(M+H+).
중간체 A-10
5- 클로로 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00073
중간체 A-11
6- 클로로 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00074
[A] 5- 클로로 -3- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 6- 클로로 -3- 하이드록시 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00075
DCM(150 mL) 중의 5-클로로-이소인돌-1,3-다이온(3.63 g, 20 mmol)의 용액에 메틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 3 M, 20 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 이를 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 두 개의 활성 이성질체의 혼합물(3.95 g, 100%)로 수득하였다. MS: 198.1(M+H+).
[B] 5- 클로로 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 6- 클로로 -3- 메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00076
N2 보호 하에서, 트라이에틸실란(23 g, 200 mmol) 및 트라이플루오로보론 에터레이트(8.51 g, 60 mmol)를 건조 DCM(100 mL) 중의 5-클로로-3-하이드록시-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-하이드록시-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(3.95 g, 20 mmol)의 혼합물에 -15℃에서 연속적으로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, NaHCO3의 포화 수성 용액(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 DCM으로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 생성물의 조질 혼합물을 수득하였다. 2개의 활성 이성질체를 분취용-HPLC로 분리하여 표제 화합물, 5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.4 g, 11%) 및 6-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.35 g, 9.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 182.0(M+H+).
중간체 A-12
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00077
[A] 5- 클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00078
나트륨 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(2 mL, THF 중의 2 M, 2 mmol)를 0℃에서 THF(10 mL) 중의 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.34 g, 2 mmol)의 용액에 적가하였다. 10분 동안 교반시킨 후, 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠(0.52 g, 2.6 mmol)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(0.6 g, 100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 288.0(M+H+). 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[B] 5- 클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00079
THF(10 mL) 중의 5-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.6 g, 2.0 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%, 0.17 g, 4.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 요오드메탄(0.60 g, 4.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 염수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 제공하고, 이를 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 14 g, DCM 중의 5% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(0.38 g, 57%)로서 수득하였다. MS: 316.2(M+H+).
[C] 5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00080
트라이플루오로 아세트산(5 mL) 중의 5-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.38 g, 1.2 mmol)의 용액을 20시간 동안 가열 환류하였다. 트라이플루오로 아세트산을 감압 하에서 제거한 후, 조질 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 14 g, DCM 중의 5% 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물(0.20 g, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-12-1
5- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00081
[A] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00082
나트륨 보로하이드라이드(2.2 g, 59.1 mmol)를 MeOH(100 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드의 현탁액(10.0 g, 53.7 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물(5.0 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 용매를 증발시켜 밝은 황색빛의 오일을 수득하고, 이를 EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(9.6 g, 95%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 188.0 & 190.0(M+H+).
[B] 5- 클로로 -2-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00083
25-mL 밀폐된 용기 내에, (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(900 mg, 4.8 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12 [C], 858 mg, 4.4 mmol), CuI(200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3(3.0 g, 9.2 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.4 mL, 3.2 mmol)을 다이옥산(8.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 90%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 303.2(M+H+).
[C] 5- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -1-온
Figure pct00084
티오닐 클로라이드(1.4 mL, 19.0 mmol)를 0℃에서 DCM(50 mL) 중의 5-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(1.14 g, 3.8 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(1.42 g, 92%)을 밝은 황색빛의 고체로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 A-13
5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00085
[A] 5- 클로로 -3-에틸-3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 6- 클로로 -3-에틸-3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00086
DCM(200 mL) 중의 5-클로로-이소인돌-1,3-다이온(5.0 g, 27.5 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 2 M, 41.3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 2개의 활성 이성질체의 혼합물을 함유하는 조질 생성물(5.82 g, 100%)을 수득하였다. MS: 212.0(M+H+).
[B] 5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00087
N2 보호 하에서, 트라이에틸실란(19.3 g, 166 mmol) 및 TFA(20 mL)를 5-클로로-3-에틸-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-에틸-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온의 혼합물(3.52 g, 16.6 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3(30 mL) 및 DCM(2 x 30 mL)의 포화 수성 용액으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 생성물의 조질 혼합물을 수득하였다. 목적 활성 이성질체 5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 분취용-HPLC 분리로 백색 고체(0.65 g, 20%)로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-13-1
5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00088
중간체 A-13-2
6- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00089
[A] 5- 클로로 -3-에틸-3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 6- 클로로 -3-에틸-3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00090
DCM(200 mL) 중의 5-클로로-이소인돌-1,3-다이온(5.0 g, 27.5 mmol)의 용액에 에틸마그네슘 클로라이드(THF 중의 2 M, 41.3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 2개의 활성 이성질체의 혼합물을 함유하는 이성질체 조질 생성물(5.82 g, 100%)을 수득하였다. MS: 212.0(M+H+).
[B] 5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 6- 클로로 -3-에틸-2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00091
N2 보호 하에서, 트라이에틸실란(19.3 g, 166 mmol) 및 TFA(20 mL)를 5-클로로-3-에틸-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-에틸-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온의 혼합물(3.52 g, 16.6 mmol)에 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3(30 mL)의 포화 수성 용액으로 처리하고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 생성물의 조질 혼합물을 수득하였다. 5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.65 g, 20%) MS: 196.1(M+H+) 및 6-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(0.62 g, 19%) MS: 196.1(M+H+) 둘 모두 분취용-HPLC 분리에 의해 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-13-1a
(R 또는 S)-5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00092
중간체 A-13-1b
(S 또는 R)-5- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00093
중간체 A-13-2a
(R 또는 S)-6- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00094
중간체 A-13-2b
(S 또는 R)-6- 클로로 -3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00095
5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 6-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온의 혼합물을 SFC 분리(IC 250 mm x 50 mm, 5 μM, 이동상 A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% NH3H2O), 140 mL/min에서 A: B = 60: 40)하여 (R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-13-1a) 및 (S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 한 쌍의 광학 이성질체로서 및 (R 또는 S)-6-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 (S 또는 R)-6-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 또 다른 한 쌍의 광학 이성질체로서 수득하였다.
중간체 A-13-3
(S 또는 R)-5- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00096
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 사용하여 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 A-13-4
(R 또는 S)-5- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3-에틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00097
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 사용하여 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 A-14
3-벤질-5- 클로로 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00098
[A] 3-벤질-5- 클로로 -3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온 및 3-벤질-6- 클로로 -3- 하이드록시 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00099
DCM(150 mL) 중의 5-클로로-이소인돌-1,3-다이온(3.63 g, 20 mmol)의 용액에 벤질마그네슘 클로라이드(THF 중의 2 M, 30 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상으로 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 2개의 활성 이성질체의 혼합물을 함유하는 조질 생성물(5.47 g, 100%)을 수득하였다. MS: 274.1(M+H+).
[B] 3-벤질-5- 클로로 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00100
N2 보호 하에서, 트라이에틸실란(23 g, 200 mmol) 및 TFA(10 mL)를 3-벤질-5-클로로-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 및 3-벤질-6-클로로-3-하이드록시-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온의 혼합물(5.47 g, 20 mmol)에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액(30 mL)으로 처리하고, DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 생성물의 조질 혼합물을 수득하였다. 목적 활성 이성질체, 3-벤질-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 분취용-HPLC로 분리하여 백색 고체(1.03 g, 20%)로서 수득하였다. MS: 258.1(M+H+).
중간체 A-15
5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00101
[A] (2- 브로모 -5- 클로로페닐 )( 사이클로프로필 ) 메탄아민
Figure pct00102
THF(200 mL) 중의 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(20 g, 93 mmol)의 용액을 사이클로프로필마그네슘브로마이드(558 mL, 279 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 5시간 동안 교반시킨 후, MeOH(100 mL)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반을 지속하였다. NaBH4(7.1 g, 186 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 AcOEt(300 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에서 농축시키고, 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 크로마토그래피로 정제하여 (2-브로모-5-클로로페닐)(사이클로프로필)메탄아민(8.2 g, 수율 34%)을 수득하였다.
[B] 5- 클로로 -3- 사이클로프로필 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00103
20 mL의 DMF 중의 (2-브로모-5-클로로페닐)(사이클로프로필)메탄아민(2 g, 7.7 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.2 g), DIPEA(3 g, 23.1 mmol)의 혼합물을 오토클래브 내에서 130℃에서 2 MPa의 CO(g) 하에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 후에, 혼합물을 AcOEt(150 mL)로 희석시키고, 염수(30 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 수율 68.7%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 207.9(M+H+, 1Cl).
중간체 A-16
2- 클로로 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00104
[A] 3-( 메톡시카보닐 )-2- 메틸피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00105
DCM(1.5 L) 중의 메틸-2-메틸니코틴산염(95 g, 629 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(119 g, 692 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 Na2SO3 및 NaHCO3 용액의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물(60 g, 수율 57%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[B] 메틸 2-( 클로로메틸 ) 니코틴산염
Figure pct00106
조질 3-(메톡시카보닐)-2-메틸피리딘-1-옥사이드(35 g, 210 mmol)를 POCl3(300 g)에 실온에서 소량 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔사를 얼음물에 붓고, 수성 NaHCO3 용액으로 중성화시키고, AcOEt(125 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12 g, 수율 30%)을 수득하였다.
[C] 2-( 클로로메틸 )-3-( 메톡시카보닐 )피리딘 1- 옥사이드
Figure pct00107
DCM(300 mL) 중의 메틸-2-(클로로메틸)니코틴산염(20 g, 108 mmol)의 교반된 용액에 m-CPBA(20.5 g, 119 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 Na2SO3 및 NaHCO3 용액의 혼합물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 표제 조질 생성물(20 g, 수율 92%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[D] 메틸 6- 클로로 -2-( 클로로메틸 ) 니코틴산염
Figure pct00108
2-(클로로메틸)-3-(메톡시카보닐)피리딘-1-옥사이드(20 g, 99.5 mmol)의 조 물질을 POCl3(200 g)에 실온에서 소량 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 얼음물에 붓고, NaHCO3 용액으로 중성화시키고, AcOEt(125 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켜 표제 조질 생성물(17 g, 수율 78%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[E] 2- 클로로 -6-(4-메톡시벤질)-6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00109
THF(150 mL) 중의 조 메틸 6-클로로-2-(클로로메틸)니코틴산염(10 g, 45.4 mmol)의 교반된 용액에 PMBNH2(15.5 g, 113.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 이를 감압 하에 농축시켜서 조질 생성물을 수득하였다. MTBE(100 mL x 3)로 세척한 후, 표제 화합물을 백색 고체(8.8 g, 수율 67%)로서 수득하였다. MS: 288.8(M+H+, 1Cl).
[F] 2- 클로로 -6-(4- 메톡시 -벤질)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00110
THF(50 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(5.8 g, 20.0 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중의 60%, 1.7 g, 42.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 교반시킨 후, 요오드메탄(6.0 g, 42.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 이어서 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이후 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 20 g, DCM 중의 5% 내지 20% 에틸 아세테이트)로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(3.8 g, 57%)로서 수득하였다. MS: 316.2(M+H+).
[G] 2- 클로로 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00111
CH3CN(20 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(1.58 g, 5.0 mmol)의 용액에 세륨 암모늄 질산염(8.2 g, 15.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(617 mg, 63%)을 고체로서 수득하였다. MS: 197.2(M+H+).
중간체 A-16-1
2- 클로로 -6-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00112
[A] 2- 클로로 -6-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00113
2-클로로-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(중간체 A-16 [G], 39.2 mg, 0.2 mmol), (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(실시예 3 [A], 74.8 mg, 0.4 mmol), CuI(3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(4.5 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(130 mg, 0.4 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시킨 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(55.7 mg, 92%)을 고체로서 수득하였다. MS: 304.1(M+H+).
[B] 2- 클로로 -6-(5- 클로로 - 메틸 -피리딘-3-일)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00114
티오닐 클로라이드(0.14 mL, 1.9 mmol)를 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 2-클로로-6-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(55.7 mg, 0.18 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2-5℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 용액(10 mL)에 붓고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(58 mg 100%)을 밝은 황색빛의 고체로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 A-17
2- 메톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00115
[A] 2- 메톡시 -6-(4- 메톡시 -벤질)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00116
DMF(30 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(중간체 A-16 [F], 3.15 g, 10 mmol)의 용액에 나트륨 메탄올레이트(0.813 g, 15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(2.8 g, 90%)을 고체로서 수득하였다. MS: 313.1(M+H+).
[B] 2- 메톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00117
CH3CN(5 mL) 중의 2-메톡시-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.31 g, 1.0 mmol)의 용액에 세릭 암모늄 질산염(1.64 g, 3.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.12 g, 63%)을 고체로서 수득하였다. MS: 193.1(M+H+).
중간체 A-17-1
6-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-2- 메톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00118
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 318.3(M+H+).
중간체 A-18
2- 에톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00119
[A] 2- 에톡시 -6-(4- 메톡시 -벤질)-7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00120
DMF(30 mL) 중의 2-클로로-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(중간체 A-16 [F], 3.15 g, 10 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(1.02 g, 15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 생성물(2.9g, 89%)을 고체로서 수득하였다. MS: 327.2(M+H+).
[B] 2- 에톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00121
CH3CN(5 mL) 중의 2-메톡시-6-(4-메톡시-벤질)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온(0.33 g, 1.0 mmol)의 용액에 세릭 암모늄 질산염(1.64 g, 3.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리시키고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.15 g, 72%)을 고체로서 수득하였다. MS: 207.1(M+H+).
중간체 A-18-1
6-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-2- 에톡시 -7,7- 다이메틸 -6,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -5-온
Figure pct00122
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 332.1(M+H+).
중간체 A-19
5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00123
[A] 4- 플루오로 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00124
MeOH(500 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-벤조산(13 g, 84 mmol)의 교반된 용액에 SOCl2(20 g, 168 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. TLC가 아무런 출발 물질이 남아있지 않은 것을 나타냈을 때, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물(12.7 g, 수율 90.7%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[B] 2- 브로모메틸 -4- 플루오로 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00125
CCl4(200 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(12.7 g, 75.5 mmol), NBS(13.4 g, 75.5 mmol), 및 다이-벤조일 퍼옥사이드(BPO)(0.85 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 모든 출발 물질이 소모될 때까지 3시간 동안 가열 환류시켰다. 진공 여과시킨 후, 여액을 감압하에서 농축시켜 조질 생성물(17 g, 수율 91%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[C] 5- 플루오로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00126
THF(200 mL) 중의 2-브로모메틸-4-플루오로-벤조산 메틸 에스터(17 g, 68.8 mmol)의 교반된 용액에 PMBNH2(23.6 g, 172 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(13 g, 수율 69%)을 고체로서 수득하였다.
[D] 5- 플루오로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00127
THF(30 mL) 중의 5-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(6 g, 22 mmol)의 용액에 NaH(4.42 g, 110 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, MeI(18.8 g, 132 mmol)를 적가하고, 생성 반응 혼합물을 70℃로 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 이어서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(4.8 g, 수율 72.5%)을 고체로서 수득하였다.
[E] 5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00128
MeCN(80 ml) 및 H2O(40 mL) 중의 5-플루오로-2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(3.8 g, 12.7 mmol)의 교반된 용액에 CAN(20.9 g, 38.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(1.03 g, 수율 45%)을 고체로서 수득하였다.
중간체 A-19-1
2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 -이소인돌-1-온
Figure pct00129
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 305.1(M+H+).
중간체 A-20
6- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00130
[A] 1-(2- 브로모 -4- 플루오로 - 페닐 )-1- 메틸 - 에틸아민
Figure pct00131
에터(100 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴(5 g, 25 mmol)의 교반된 용액에 MeMgBr(25 mL, 75 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, Ti(Oi-Pr)4(41 mL, 25 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 수성 NaOH(10%, 200 mL) 용액을 이어서 반응 혼합물에 0℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반시켰다. 수성 Na2CO3(5%, 400 mL) 용액으로 희석시킨 후, t-BuOMe(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 감압 하에서 농축시켰다. 수득된 잔사를 수성 HCl 용액(5%)으로 희석시키고, 수성 층을 t-BuOMe(50 mL x 2)로 세척하고, 20% 수성 NaOH으로 pH~ 10으로 조정하였다. 생성된 수성 층을 추가로 t-BuOMe(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 제공하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(3.0 g, 수율 51.7%)을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 231.7(M+H+, 1Br)
[B] 6- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00132
DMF(20 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로-페닐)-1-메틸-에틸아민(1.5 g, 6.52 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.15 g), DIPEA(2.52 g, 19.6 mmol)의 혼합물을 오토클래브(autoclave) 내에서 2 MPa의 CO(g) 하에서 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(300 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(100 mg, 수율 8.6%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-20-1
2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-6- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 -이소인돌-1-온
Figure pct00133
[A] 6- 플루오로 -2-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00134
6-플루오로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-20 [B], 35.8 mg, 0.2 mmol), (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(74.8 mg, 0.4 mmol), CuI(3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(4.5 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(130 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응시킨 후 H2O(50 mL)로 붓고, EtOAc(2x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(52 mg, 92%)을 고체로서 수득하였다. MS: 287.1(M+H+).
[B] 2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-6- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00135
DCM(10 mL) 중의 6-플루오로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(52 mg)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.14 mL, 1.9 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 포화 수성 NaHCO3 용액(10 mL)에 붓고, DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(58 mg 100%)을 밝은 황색빛의 고체로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 A-21
3,3- 다이메틸 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카보니트릴
Figure pct00136
[A] 4- 브로모 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00137
115 mL의 메탄올 중의 4-브로모-2-메틸-벤조산(30.0 g, 0.14mol)의 용액에 티오닐 클로라이드(20.25 mL, 0.28 mol)를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(30.03 g, 93.6%)을 고체로서 수득하였다.
[B] 4- 시아노 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00138
4-브로모-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(26.0 g, 113.5 mmol) 및 CuCN(12.48 g,140.7 mmol)의 혼합물을 180℃에서 5시간 동안 가열시킨 후, 얼음물에 부었다. 고체 석출물을 진공 여과로 수집하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(12.53 g, 63%)을 고체로서 수득하였다.
[C] 2- 브로모메틸 -4- 시아노 -벤조산 메틸 에스터
Figure pct00139
CCl4(200 mL) 중의 4-시아노-2-메틸-벤조산 메틸 에스터(12.5 g,71.35 mmol), NBS(12.7 g,71.35 mmol) 및 다이-벤조일 퍼옥사이드(BPO)(0.8 g,3.28 mmol)의 혼합물을 환류 온도로 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜서 조질 생성물(18.2 g)을 수득하고,이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[D] 2-(4- 메톡시 -벤질)-1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카보니트릴
Figure pct00140
THF(300 mL) 중의 2-브로모메틸-4-시아노-벤조산 메틸 에스터(18.1 g, 71.24 mmol)의 용액에 PMBNH2(23.4 g, 178.1 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 진공 여과시킨 후, 여액을 감압 농축시켰다. 수득된 잔사를 EtOAc 중에 재용해시키고, 물 및 염수로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체(11.69 g, 56.0%)로서 수득하였다.
[E] 2-(4- 메톡시 -벤질)-3,3- 다이메틸 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5-카 보니트 릴
Figure pct00141
THF(300 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(11.6 g,41.7 mmol)의 용액에 NaH(8.34 g, 208.4 mmol, 미네랄 오일 중의 60%)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 요오드메탄(35.5 g,250.1 mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 모든 출발 물질들이 소모되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화 수성 NH4Cl 용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(200 mL×3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.22 g, 56.5%)을 고체로서 수득하였다.
[F] 3,3- 다이메틸 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카보니트릴
Figure pct00142
MeCN(70 mL) 중의 2-(4-메톡시-벤질)-3,3-다이메틸-1-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴(3.5 g, 11.42 mmol)의 용액에 30 mL의 물 중의 CAN(18.79 g, 34.27 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 모든 출발 물질이 소모될 때까지 생성 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.06 g, 49.8%)을 고체로서 수득하였다.
중간체 A-21-1
2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -1-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -5- 카보니트릴
Figure pct00143
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 312.1(M+H+).
중간체 A-22
6'- 클로로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00144
[A] 1-(2- 브로모 -5- 클로로페닐 ) 사이클로프로판아민
Figure pct00145
THF(200 mL) 중의 2-브로모-5-클로로벤조니트릴(10 g, 46 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(16.64 mL, 55 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 EtMgBr(138 mL, 138 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시켰다. BF3-Et2O(17.2 mL)를 첨가하고, 용액을 또 다른 16시간 동안 교반시킨 후, 이를 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 상을 수성 NaOH 용액으로 pH ~ 10으로 조정하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2 g, 수율 17.6%)을 수득하였다. MS: 246.7(M+H+, 1Cl) 오일로서 수득하였다.
[B] 6'- 클로로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00146
DMF(20 mL) 중의 1-(2-브로모-5-클로로페닐)사이클로프로판아민(2 g, 8.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.2 g), DIPEA(3.1 g, 24.3 mmol)의 혼합물을 오토클래브 내에 2 MPa의 CO(g) 하에서 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을　EtOAc(300 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(700 mg, 수율 44.6%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 193.8(M+H+, 1Cl).
중간체 A-22-1
6'- 클로로 -2'-(5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일) 스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00147
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 320.1(M+H+).
중간체 A-23
6'- 플루오로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00148
[A] 1-(2- 브로모 -5- 플루오로 - 페닐 )- 사이클로프로필아민
Figure pct00149
에터(20 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로-벤조니트릴(1 g, 5 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(1.81 mL, 5.5 mmol)의 교반된 용액에 EtMgBr(3.67 mL, 11 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 용액을 이어서 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. BF3-Et2O(1.25 mL)를 첨가한 후, 이를 또 다른 1시간 동안 교반시켰다. 1 N 수성 HCl(15 mL) 및 에터(30 mL), 수성 NaOH(10%, 45 mL) 용액을 첨가한 후 2개의 깨끗한 상을 수득하였다. 혼합물을 EtOAc(30 mL x 5)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 정제하여 표제 화합물(800 mg, 70%)을 오일로서 수득하였다.
[B] 6'- 플루오로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00150
40 mL의 DMF 중의 1-(2-브로모-5-플루오로-페닐)-사이클로프로필아민(4.2 g, 18.3 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.42 g), DIPEA(7 g, 54.8 mmol)의 용액을 130℃에서 2 MPa의 CO 하에서 12시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc를 첨가하고, 염수로 세척였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 수율 65.2%)을 고체로서 수득하였고, 한편, 3.3 g의 출발 물질을 회수하였다.
중간체 A-23-1
2'-(5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일)-6'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00151
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 303.1(M+H+).
중간체 A-24
5'- 플루오로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00152
[A] 1-(2- 브로모 -4- 플루오로페닐 ) 사이클로프로판아민
Figure pct00153
에터(100 mL) 중의 2-브로모-4-플루오로벤조니트릴(5 g, 25 mmol) 및 Ti(Oi-Pr)4(9.05 mL, 27.5 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 EtMgBr(18.3 mL,55 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시킨 후, BF3-Et2O(6.25 mL)를 첨가하고, 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반을 지속하였다. 반응 용액을 1 N HCl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 수성 NaOH(2 N) 용액으로 pH~10으로 조정하고, 이어서 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서. 잔사를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.0 g, 수율 52.2%)을 황색빛의 오일로서 수득하였다.
[B] 5'- 플루오로스피로 [사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00154
DMF(40 mL) 중의 1-(2-브로모-4-플루오로페닐)사이클로프로판아민(3.0 g, 17.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.4 g), DIPEA(5.05 g, 39.1 mmol)를 오토클래브 내에 2 MPa의 CO(g) 하에서 130℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAt(300 mL)로 추출하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(600 mg, 수율 26%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-24-1
2'-(5-( 클로로메틸 )피리딘-3-일)-6'-플루오로스피로[사이클로프로판-1,1'- 이소인돌린 ]-3'-온
Figure pct00155
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 303.1(M+H+).
중간체 A-25
6- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00156
중간체 A-20의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 2-브로모-4-클로로-벤조니트릴(단계 A) 및 1-(2-브로모-4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸아민(단계 B)을 사용하여 표제 화합물을 고체(수율 40%)로서 수득하였다. MS: 196.1(M+H+).
중간체 A-25-1
6- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00157
중간체 A-12-1의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 322.1(M+H+).
중간체 B-1
3- 브로모 -5-(2-이소프로필- 이미다졸 -1- 일메틸 )-피리딘
Figure pct00158
[A] 3- 브로모 -5- 클로로메틸 -피리딘
Figure pct00159
0℃로 냉각된, DCM(15 mL) 중의 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(3 g, 16.0 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(7.59 g, 63.8 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음/물(20 mL)에 붓고, NaOH 농축액(8 mL)으로 염기성화시키고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔사를 0 내지 40% EtOAc-헵탄 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.08 g, 93 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 206.0, 207.9(M+H+).
[B] 3- 브로모 -5-(2-이소프로필- 이미다졸 -1- 일메틸 )-피리딘
Figure pct00160
DMF(3 mL) 중의 나트륨 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%, 0.073 g, 1.82 mmol)의 현탁액에 2-이소프로필-1H-이미다졸(0.173 g, 1.57 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서, 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(0.25 g, 1.21 mmol)을 첨가하고, 생성 현탁액을 60℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭하고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.275 g, 81 %)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 280.0, 282.0(M+H+).
중간체 B-2
3- 브로모 -5-(2- 메틸 - 이미다졸 -1- 일메틸 )-피리딘
Figure pct00161
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 2-메틸-이미다졸을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])과 결합시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 251.9, 254.0(M+H+).
중간체 B-3
3- 브로모 -5-[1,2,4] 트라이아졸 -1- 일메틸 -피리딘
Figure pct00162
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1H-1,2,4-트라이아졸을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])과 결합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 238.9, 241.3(M+H+).
중간체 B-4
1-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )- 피롤리딘 -2-온
Figure pct00163
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 피롤리딘-2-온을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 251.1, 257.1(M+H+).
중간체 B-5
1-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-피페리딘-2-온
Figure pct00164
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 피페리딘-2-온을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 269.2, 271.2(M+H+).
중간체 B-6
3- 브로모 -5-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1- 일메틸 )-피리딘
Figure pct00165
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 285.0, 286.9(M+H+).
중간체 B-7
에탄설폰산 (5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )- 아마이드
Figure pct00166
플라스크를 5-브로모니코틴알데하이드(2.55 g, 13.7 mmol), 에탄설폰아마이드(2.99 g, 27.4 mmol) 및 톨루엔(250 mL)으로 충전하고, 이어서 티타늄 이소프로폭사이드(5.84 g, 20.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 교반시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 DCM(200 mL) 및 MeOH(200 mL) 내에서 취하고, NaBH4(1.04 g, 27.4 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 물(100 mL)에 붓고, 생성 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과시켰다. 규조토 층을 DCM(3x 100 mL)으로 세척하였다. 생성된 수성 층을 분리시키고, DCM(500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 실리카 겔 상에 예비흡수시켰다. 잔사를 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.01 g, 79%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS: 279.0, 281.0(M+H+).
중간체 B-8
(S)-1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-5- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -2-온
Figure pct00167
밀폐된 용기 내에, 3,5-다이브로모피리딘(0.5 g, 2.11 mmol)을 1,4-다이옥산(20 mL) 중의 (S)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(0.243 g, 2.11 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.040 g, 0.021 mmol), 칼륨 카보네이트(0.583 g, 4.22 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.037g, 0.042 mmol)과 배합하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 잔사를 0 내지 10% MeOH-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.140 g, 25 %)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 271.1, 273.1(M+H+).
중간체 B-9
1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 피롤리딘 -2-온
Figure pct00168
중간체 B-8의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 피롤리딘-2-온을 3,5-다이브로모피리딘에 결합하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 241.0, 243.0(M+H+).
중간체 B-10
3- 브로모 -5-((S)-2- 메톡시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘
Figure pct00169
실시예 135 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, Pd2(dba)3, rac-BINAP 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서 (S)-2-메톡시메틸-피롤리딘을 3,5-다이브로모피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 271.1, 273.1(M+H+).
중간체 B-11
4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00170
[A] 에틸 5- 브로모 -4- 메틸니코틴산염
Figure pct00171
DCM(231 mL) 중의 5-브로모-4-메틸니코틴산(10.00 g, 46.3 mmol) 및 에탄올(2.97 mL)의 교반된 밝은 갈색 현탁액에 0℃에서 아르곤 하에서 EDCI(10.9 g, 55.5 mmol) 및 DMAP(566 mg, 4.63 mmol)를 첨가하고; 교반을 밤새 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 이어서 수성 10% KH2PO4 용액에 부은 후, AcOEt(3x)를 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4으로, 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하였다. 합친 유기 상을 (Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켜 표제 화합물 (9.49 g, 84%)을 수득하였다 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 244.0(M+H+, 1Br).
[B] 메틸 4- 브로모 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카복실레이트
Figure pct00172
THF(28.8 mL) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸니코틴산염(7.04 g, 28.8 mmol)을 20분에 걸쳐 LDA(31.7 mmol)의 용액에 [144 mL THF 중의 N,N-다이이소프로필아민(4.52 ml, 31.7 mmol) 및 N-부틸리튬(19.8 mL, 31.7 mmol, 헥산 중의 1.6M)으로부터 생성됨] -78℃에서 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 20분 동안 교반시킨 후, THF(28.8 mL) 중의 메틸 아크릴레이트(6.21 g, 72.1 mmol)를 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 추가의 1.5시간 동안 교반시킨 후, 수성 10% AcOH를 첨가하고(pH = 4-5 수득), 반응을 실온으로 가온시켰다. 증발 후, 잔사를 수성 포화 NaHCO3 상에 붓고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (7.80 g, 30% 출발 물질과 함께 70% 순도에서 95% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 284.0(M+H+, 1Br).
[C] 4- 브로모 -6,7- 다이하이드로이소퀴놀린 -8(5H)-온
Figure pct00173
조질 메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(7.79 g, 27.4 mmol)를 수성 6M HCl(84.1 ml, 505 mmol) 중에 용해시키고(소량의 용해되지 않은 물질), 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 산성 용액을 감압 하에서 농축시켜, 물(ca. 25 mL)에 현탁시키고, 얼음 내에 냉각시키고, 6.0 M KOH로 염기성화시켰다. 수성 용액을 에터(2x) 및 CH2Cl2(3x)로 추출하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 표제 화합물(4.30 g, 69%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 226.0(M+H+, 1Br).
[D] 4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-올
Figure pct00174
4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(2.135 g, 9.44 mmol)을 MeOH(18.9 mL) 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고, 30 분에 걸쳐 NaBH4(357 mg, 9.44 mmol)로 다섯 분획으로 나누어 처리하였다; 이어서, 반응물을 3/4시간 동안 0℃에서 교반시켰다(30분 후, TLC가 아무런 출발 물질이 없음을 나타내었다). AcOH를 pH ~ 5-6이 될 때까지 이어서 적가하고, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 물로 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 용액에 부은 후, EtOAc(3x)로 추출하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3-용액 및 수성 10% NaCl-용액으로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔사를 CH2Cl2 내에 재용해시키고, n-펜탄으로 매시간 대략 20 ml를 증발시켜(3x), 생성물을 석출하고; 이어서, 용매를 옮겨 붓고, 잔사를 n-펜탄으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜서 표제 화합물(1.98 g, 92%)을 어두운 갈색의 점성 오일로서 수득하였다. MS: 227(M+, 1Br).
중간체 B-12
N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아마이드
Figure pct00175
[A] 4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-아민
Figure pct00176
4-브로모-6,7-다이하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온(중간체 B-11 [C])(4.81g, 21.3 mmol), 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(12.1 g, 42.6 mmol) 및 MeOH 중의 암모니아 2.0 M 용액(53.2 mL, 106 mmol)을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(1.21 g, 31.9 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고; 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 수성 암모늄 하이드록사이드 25%에 부어서 켄칭하고, 석출물을 여과시키고, EtOAc로 세척하였다(3x, 매번 AcOEt 중에 현탁시키고, 5분 동안 교반시킴). 유기 층을 분리시키고, 잔여 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 1 M HCl로 추출하였다. 수성 산 추출물을 에틸 아세테이트로 세척하고(1x), 이어서 수성 나트륨 하이드록사이드(2 M)로 처리하여 pH 10-12를 제공하고, EtOAc로 추출하였다(3x). 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공 농축시켜서 표제 화합물(4.11 g, 85%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 225(M+, 1Br).
[B] N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일) 프로피온아마이드
Figure pct00177
CH2Cl2(7.0 mL) 중의 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(318 mg, 1.4 mmol) 및 프로피온산(114 mg, 1.54 mmol)의 교반된 갈색 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 EDCI(63.3 mg, 0.330 μmol)를 첨가하였다. 교반을 밤새 지속하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액 상에 부은 후, AcOEt로 추출하였다(3x). 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화 NaHCO3 및 수성 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고; 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 CH2Cl2 중에 용해시키고, n-펜탄으로 매번 약 10 ml를 증발시키고(3x), 생성물을 석출하고; 이어서, 용매를 옮겨 붓고, 잔사를 n-펜탄으로 2회 추출하여 표제 화합물(0.365 g, 92%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 283.0(M+H+, 1Br).
중간체 B-13
2-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-[1,2] 티아지난 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00178
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [1,2]티아지난 1,1-다이옥사이드를 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: 305.1, 307.1(M+H+).
중간체 B-14
3- 브로모 -5-(1,1- 다이옥소 -1λ6- 이소티아졸리딘 -2- 일메틸 )-피리딘
Figure pct00179
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 이소티아졸리딘 1,1-다이옥사이드를 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 290.9, 292.8(M+H+).
중간체 B-15
(S)-1-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )-5-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )-피롤리딘-2-온
Figure pct00180
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S)-5-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-2-온을 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 399.2, 401.2(M+H+).
중간체 B-16
(S)-1-(5- 브로모 -피리딘-3- 일메틸 )- 피롤리딘 -2- 카복실산 메틸 에스터
Figure pct00181
중간체 B-1 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터를 3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(중간체 B-1 [A])에 결합시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 299.2, 301.1(M+H+).
중간체 B-17
N-(4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일)- 아세트아마이드
Figure pct00182
DCM(10 mL) 중의 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-12 [A], 318 mg, 1.4 mmol) 및 Et3N(3.0 mL)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(0.106 mL, 1.4 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 0 내지 50 % EtOAc-헵탄 구배로 용리하는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(346 mg, 92 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 269.1 & 271.1(M+H+).
중간체 B-18
N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일)- 프로피온아마이드
Figure pct00183
[A] 에틸 3-(3,5- 다이브로모피리딘 -4-일) 프로파노에이트
Figure pct00184
THF(50 mL) 중의 3,5-다이브로모-4-메틸피리딘(20 g, 0.08 mol)의 용액에 1시간에 걸쳐 LDA(0.088 mol)의 용액[400 mL THF 중의 N,N-다이이소프로필아민(8.9 g, 0.088 mol) 및 N-부틸리튬(35 mL, 0.088 mol, 헥산 중의 2.5 M)으로부터 생성됨]을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨 후, THF(50 mL) 중의 에틸브로모아세테이트(33.4 g, 0.2 mol)를 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 2.5시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 10% AcOH를 첨가하였다(그 결과 pH = 4-5가 됨). 반응 혼합물을 이어서 실온으로 가온시키고. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(9 g, 33.5 %)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 337.7(M+H+, 2Br).
[B] 4- 브로모 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7(6H)-온
Figure pct00185
THF(60 mL) 중의 에틸 3-(3,5-다이브로모피리딘-4-일)프로파노에이트(4 g, 11.9 mmol)의 용액에 n-BuLi(9.52 mL, 23.8 mmol, 헥산 중의 2.5 M)을 내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -65℃ 미만으로 추가로 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, 이어서 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 이어서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 47.6%)을 고체로서 수득하였다. MS: MS: 213.7(M+H+, 1Br).
[C] 4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7- 일아민
Figure pct00186
EtOH(10 mL) 중의 CH3COONH4(4.8 g, 62 mmol), NaCNBH3(315 mg, 5 mmol) 및 4-브로모-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7(6H)-온(1.0 g, 4.15 mmol)을 밀폐된 마이크로파 용기 내에 첨가하였다. 130℃에서 4분 동안 혼합물에 마이크로파 방사를 가하였다. 다량의 EtOH가 감압 하에서 증발된 후, 수성 2 N NaOH로 pH >10이 될 때까지 처리하고, EtOAc(50 mL x2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 표제 생성물(800 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS: 212.9(M+H+, 1Br).
[D] N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일) 프로피온아마이드
Figure pct00187
THF(20 mL) 중의 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-아민(650 mg, 3.05 mmol, 65% 순도) 및 Et3N(400 mg, 3.97 mmol)의 용액에 프로피오닐 클로라이드(219 mg, 2.38 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 2시간 동안 지속하였다. 물(10 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하고, 수성 층을 EtOAc(10 mL x3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(200 mg, 37.6%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 270.9(M+H+, 1Br).
중간체 B-19
N-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일)- 아세트아마이드
Figure pct00188
중간체 B-18(단계 D)의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 아세틸 클로라이드를 출발 물질로 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 256.9(M+H+, 1Br).
실시예 1
6- 클로로 -2-피리딘-3-일-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00189
밀폐된 용기 내에, 3-브로모피리딘(0.1 g, 0.633 mmol)을 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 6-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(중간체 A-2)(0.115 g, 633 mmol), 구리(I) 아이오다이드(0.012 g, 0.063 mmol), 칼륨 카보네이트(0.175 g, 1.27 mmol) 및 N,N'-다이메틸에틸렌다이아민(0.013g, 0.127 mmol)과 합쳤다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과시키고, DCM으로 세척하였다. 잔사를 5 내지 100% EtOAc-헵탄 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.107 g, 65 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 259.1(M+H+).
실시예 2
5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)- 니코틴온니트릴
Figure pct00190
6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-2)(36 mg, 0.2 mmol), 5-브로모-니코틴온니트릴(73 mg, 0.4 mmol), CuI(3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(4.5 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(130 mg, 0.4 mmol)를 다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 시킨 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 284.1(M+H+).
실시예 3
6- 클로로 -2-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00191
[A] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00192
나트륨 보로하이드라이드(2.2 g, 59.1 mmol)를 0℃에서 MeOH(100 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(10.0 g, 53.7 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 물(5.0 mL)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 용매를 증발시켜 밝은 황색빛의 오일을 수득하고, 이를 EtOAc 중에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(9.6 g, 95%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 188.0 & 190.0(M+H+).
[B] 6- 클로로 -2-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00193
25 mL 밀폐된 용기 내에, (5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올(900 mg, 4.8 mmol), 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-2)(800 mg, 4.4 mmol), CuI(200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3(3.0 g, 9.2 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.4 mL, 3.2 mmol)을 다이옥산(8.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)내에 붓고, EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.1 g, 90%)을 밝은 황색빛의 고체로서 수득하였다. MS: 289.2(M+H+).
실시예 1, 2 또는 3[B]의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게 적절한 출발 물질을 사용하여 표 1에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 1
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
실시예 135
6- 클로로 -2-[5-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00229
[A] (S)-2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )- 피롤리딘
Figure pct00230
0℃로 냉각된 DCM(3 mL) 중의 (S)-피롤리딘-2-일메탄올(0.69 g, 6.82 mmol)의 용액에 TEA(1.38 g, 13.6 mmol)를 첨가한 후, DCM(3 mL) 중의 TBDMS-Cl(1.03 g, 6.82 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이어서 실온에서 밤새 교반시키고, NH4Cl(20 mL)로 부었다. 수성 층을 DCM(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 표제 화합물(1.11g, 76%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 216.2(M+H+).
[B] 3- 브로모 -5-[(S)-2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-피리딘
Figure pct00231
톨루엔(20 mL) 중의 조질 (S)-2-((3급-부틸다이메틸실릴옥시)메틸)피롤리딘(0.455 g, 2.11 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(0.039 g, 0.042 mmol) 및 rac-BINAP(0.066 g, 0.106 mmol)를 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 퍼지시키고, 85℃로 10분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 나트륨 3급-부톡사이드(0.406 g, 4.22 mmol) 및 3,5-다이브로모피리딘(0.5 g, 2.11 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 이어서 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)에 붓고, 수성 층을 DCM(2x 25mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔사를 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.412 g, 53 %)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 371.0, 372.9(M+H+).
[C] 2-{5-[(S)-2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시메틸 )- 피롤리딘 -1-일]-피리딘-3-일}-6- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00232
중간체 B-8의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 6-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(중간체 A-2)을 3-브로모-5-[(S)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘에 결합시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 472.2(M+H+).
[D] 6- 클로로 -2-[5-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다 이하이 드로-2H-이소퀴놀린-1-온
MeOH(2 mL) 중의 2-{5-[(S)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(0.110 g, 0.233 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4M HCl(0.233 ml, 0.932 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발 건고시키고, 잔사를 DCM(20 mL)으로 희석하고, NaHCO3(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔사를 0 내지 5% MeOH(1% NH4OH)-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.06 g, 72 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 358.0(M+H+).
실시예 136
5- 클로로 -2-[5-((S)-2- 하이드록시메틸 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00234
실시예 135의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-5-[(S)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘(실시예 135[B])을 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온과 반응시켜 2-{5-[(S)-2-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 제공하고, 이를 이어서 다이옥산 중의 4M HCl로 탈보호하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 344.0(M+H+).
실시예 137
6- 클로로 -2-[5-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00235
[A] (R)-3- 브로모 -5-(3-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 ) 피롤리딘 -1-일)피리딘
Figure pct00236
실시예 135 [A]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (R)-피롤리딘-3-올을 TEA의 존재하에서 TBDMS-Cl과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 202.2(M+H+).
[B] 3- 브로모 -5-[(R)-3-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 피롤리딘 -1-일]-피리딘
Figure pct00237
135 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (R)-3-브로모-5-(3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)피롤리딘-1-일)피리딘을 Pd2(dba)3, rac-BINAP 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에서, 3,5-다이브로모피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 357.1, 359.0(M+H+).
[C] 2-{5-[(R)-3-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 피롤리딘 -1-일]-피리딘-3-일}-6- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00238
중간체 B-8의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 6-클로로-3,4-다이하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(중간체 A-2)을 3-브로모-5-[(R)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘과 결합시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 458.2(M+H+).
[D] 6- 클로로 -2-[5-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00239
실시예 135 [D]에 기술된 절차와 유사하게, 2-{5-[(R)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온을 다이옥산 중의 4M HCl과 탈보호하여 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: 344.0(M+H+).
실시예 138
5- 클로로 -2-[5-((R)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00240
실시예 137의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 3-브로모-5-[(R)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘(실시예 137 [B])을 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온과 반응시켜 2-{5-[(R)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘-3-일}-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온을 수득하고, 이를 이어서 다이옥산 중의 4M HCl로 탈보호하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 330.1(M+H+).
실시예 139
2- 하이드록시 -6-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-7,8- 다이하이드로 -6H-[1,6] 나프티리딘 -5-온
Figure pct00241
2-메톡시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5온(445 mg, 1.56 mmol)(실시예 97)을 1,4-다이옥산 중의 2 mL의 수성 농축 HCl(2:1)로 현탁시키고, 80℃에서 3시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에서 제거하였다. EtOAc 및 H2O로 추출한 후, 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 용액, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.9 mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 270.2(M+H+).
실시예 140
6- 클로로 -2-(5- 이미다졸 -1- 일메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00242
[A] 6- 클로로 -2-(5- 클로로메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00243
티오닐 클로라이드(1.4 mL, 19.0 mmol)를 0℃에서 DCM(50 mL) 중의 6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 3 [B])(1.1 g, 3.8 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 2-5℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(1.42 g, 92%)을 밝은 황색빛의 고체로서 수득하였다. MS: 307.0 & 309.0(M+H+).
[B] 6- 클로로 -2-(5- 이미다졸 -1- 일메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1 온
Figure pct00244
DMF(5.0 mL) 중에 용해된 1H-이미다졸(50 mg, 0.73 mmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 25 mg, 0.63 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2-5℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, 6-클로로-2-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 140 [A])(85 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 이어서 2-5℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 이어서 실온으로 가온시키고, 물(5.0 mL)에 부었다. EtOAc(2 x 50 mL)로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 31%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: 339.2(M+H+).
실시예 140의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 2에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 2
Figure pct00245
Figure pct00246
Figure pct00247
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252

실시예 193
6- 클로로 -2-(5- 메톡시메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00253
THF(5 mL) 중의 6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 3)(28.8 mg , 0.1 mmol)의 용액에 NaH(8 mg, 0.2 mmol, 미네랄 오일 중의 60% 분산액)를 실온에서 첨가하였다. 수소의 발생이 멈춘 후, THF(5 mL) 중의 메틸아이오다이드(0.2 mmol)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서 포화 수성 NH4Cl 용액으로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 조질 생성물을 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.5 mg, 14.8%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS:(M+H)+ 303.1
실시예 194
6- 클로로 -2-(5- 이소프로폭시메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00254
건조 DMF(1 mL) 중의 프로판-2-올(3.6 mg, 0.06 mmol)의 용액에 NaH(1.5 mg, 0.06 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 6-클로로-2-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(15 mg, 0.05 mmol, 실시예 140 [A])을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 얼음물에 붓고, EtOAc(2x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8 mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 331.1(M+H+).
실시예 194의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 3에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 3
Figure pct00255
Figure pct00256

실시예 204
6- 클로로 -2-[5-(3,5- 다이메틸 - 이속사졸 -4- 일메틸 )-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00257
6-클로로-2-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 140 [A])(75 mg, 0.25 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(18 mg, 0.025 mmol), Na2CO3(80 mg, 0.75 mmol) 및 3,5-다이메틸이속사졸-4-보론산(45 mg, 0.32 mmol)을 다이옥산(4.0 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 제공하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 10.9%)을 밝은 황색빛의 고체로 수득하였다. MS: 368.2(M+H+).
실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 4에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 4
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
실시예 218
에탄설폰산 [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00262
CuI(1.9 mg, 0.01 mmol), L-프롤린(2.3 mg, 0.02 mmol) 및 Cs2CO3(65 mg, 0.2 mmol)를 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 7)(33.7 mg, 0.1 mmol) 및 에탄설폰산 아마이드(10.9 mg, 0.1 mmol)의 다이옥산(3 mL) 용액에 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 가하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 농축시켜서 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.3 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 366.1(M+H+).
실시예 218의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 5에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 5
Figure pct00263
Figure pct00264
실시예 229
6- 클로로 -2-[5-(1H- 피라졸 -4-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00265
2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 7)(34 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4(5.8 mg, 0.005 mmol), K2CO3(27.6 mg, 0.2 mmol) 및 1H-피라졸-4-보론산 피나콜 에스터(29.1 mg, 0.15 mmol)를 다이옥산(1 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 45분 동안 마이크로파 반응을 가한 후, 이를 H2O(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(9 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 325.1(M+H+).
실시예 229의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 6에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 6
Figure pct00266
Figure pct00267
Figure pct00268
실시예 244
6- 클로로 -2-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00269
THF(2.0 mL) 중의 아연 가루(130 mg, 1.98 mmol)의 교반된 현탁액에 1,2-다이브로모에탄(0.02 mL)을 첨가하였다. 에틸렌 가스의 생성이 완료될 때까지 혼합물을 헤어 드라이어로 가열하였다. TMS-Cl(0.02 mL) 및 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸(0.07 mL, 0.66 mmol)을 이어서 상기 현탁액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(74 mg, 0.22 mmol, 실시예 7) 및 Pd(PPh3)4(14 mg, 0.011 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 이어서 90℃로 6시간 동안 가열한 후 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 80 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(12.0 mg, 16.2%)을 백색 포움으로서 수득하였다. MS: 339.1(M+H+).
실시예 245
6- 클로로 -2-[5-(2,4- 다이메틸 -2H- 피라졸 -3-일)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00270
NMP(2.0 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 7)(80 mg, 0.25 mmol) 및 1,4-다이메틸-1H-피라졸(23 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 Pd(OAc)2(2.0 mg, 0.008 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(데이브포스(DavePhos))(6.3 mg, 0.016 mmol), Bu4NOAc(153 mg, 0.5 mmol) 및 이소부티르산 (0.085 mL, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열한 후, H2O(25 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 90 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.7 mg, 9.9%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 353.1(M+H+).
실시예 246
5-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H- 피라졸 -4- 카보니트릴
Figure pct00271
표제 화합물을 1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴을 출발 물질로 사용하여 실시예 245의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
실시예 247
N-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-이 소부티르아마이드
Figure pct00272
건조 DMF(2 mL) 중의 2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(27.3 mg, 0.1 mmol, 실시예 15)의 용액에 0℃에서 NaH(3.0 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후, 이소부틸 클로라이드(12.7 mg, 0.12 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반시킨 후, 얼음물에 붓고, EtOAc(2x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.1 mg, 24%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 344.1(M+H+).
실시예 248
사이클로프로판카복실산 [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]- 아마이드
Figure pct00273
실시예 247의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 사이클로프로판카복실산 클로라이드를 상응하는 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 342.1(M+H+).
실시예 249
N-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-4-플 루오 로- 벤즈아마이드
Figure pct00274
실시예 247의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-플루오로-벤조일 클로라이드를 상응하는 출발 물질로서 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. MS: 396.1(M+H+).
실시예 250
1-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-사 이클로헥 실- 유레아
Figure pct00275
2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(27.3 mg, 0.1 mmol, 실시예 17)을 DCM(2 mL) 중의 이소시아네이토-사이클로헥산(12.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후, 조질 생성물을 제공하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(8.0 mg, 20%)로서 수득하였다. MS: 399.2(M+H+).
실시예 251
1-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-(3-트 라이플루오 로메틸- 페닐 )- 유레아
Figure pct00276
실시예 250의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 1-이소시아네이토-3-트라이플루오로메틸-벤젠을 상응하는 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS: 461.3(M+H+).
실시예 252
6- 클로로 -2-(5- 하이드록시 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00277
6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.44 g, 5 mmol, 실시예 10)을 수성 HBr(48%, 20 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중성화시키고, EtOAc(2x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(1.02 g, 74%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 275.1(M+H+).
실시예 253
2-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3- 일옥시 ]- 아세트아마이드
Figure pct00278
[A] [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터
Figure pct00279
NaH(38 mg, 1.5 mmol)를 건조 DMF(5 mL) 중의 6-클로로-2-(5-하이드록시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(288 mg, 1.0 mmol, 실시예 252)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후, 브로모-아세트산 3급-부틸 에스터(234 mg, 1.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 얼음물에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(320 mg, 82%)을 고체로서 수득하였다 MS: 389.8(M+H+).
[B] [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산
Figure pct00280
트라이플루오로아세트산(3 mL)을 DCM(5 mL) 중의 5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산 3급-부틸 에스터(388 mg, 1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 물에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(320 mg, 96%)을 고체로서 수득하였다 MS: 333.1(M+H+).
[C] 2-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일 옥 시]- 아세트아마이드
Figure pct00281
HATU(38 mg, 0.1 mmol), Et3N(10.1 mg, 0.1 mmol) 및 암모니아(1,4-다이옥산 중의 1.6 M, 125μL, 0.2 mmol)를 DMF(2 mL) 중의 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산(33.2 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 물에 붓고, EtOAc(2x 5 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(5.4 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 332.1(M+H+).
실시예 254
2-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3- 일 옥시]-N- 메틸 - 아세트아마이드
Figure pct00282
실시예 253 [C]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을, 메틸아민을 상응하는 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS: 346.2(M+H+).
실시예 255
[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3- 일옥 시]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00283
실시예 253 [A]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을, 브로모-아세트산 메틸 에스터를 상응하는 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS: 347.1(M+H+).
실시예 256
2-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3- 일 옥시]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
Figure pct00284
실시예 253 [C]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 표제 화합물을, 다이메틸아민을 상응하는 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS: 360.1(M+H+).
실시예 257
6- 클로로 -2-(5- 페닐아미노메틸 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00285
NaBH(OAc)3(84 mg, 0.4 mmol)를 MeOH(3mL) 중의 5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드(28.6 mg, 0.1 mmol, 실시예 9) 및 아닐린(9.3 mg 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 얼음물에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.2 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 364.2(M+H+).
실시예 257의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 7에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 7
Figure pct00286
실시예 263
6- 클로로 -2-[5-(2- 모폴린 -4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00287
[A] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00288
메탄올(50 mL) 중의 (5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산(4.2 g, 20 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(4.4 mL, 60 mmol)를 천천히 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 가온시키고, 환류 온도로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 다시 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc(250 mL) 중에 재용해시키고, 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(4.6 g, 당량)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 230.1 & 232.0(M+H+).
[B] [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산
Figure pct00289
(5-브로모-피리딘-3-일)-아세트산 메틸 에스터(230 mg, 1.0 mmol), 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-2)(182 mg, 1.0 mmol), CuI(40 mg, 0.21 mmol), Cs2CO3(650 mg, 2.0 mmol) 및 (+)-(1S,1S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.1 mL, 0.8 mmol)을 다이옥산(4.0 ml)에 용해시키고, 생성 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(20 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(230 mg, 72.5%)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 317.1(M+H+).
[C] 6- 클로로 -2-[5-(2- 모폴린 -4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이 드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00290
[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산(50 mg, 0.16 mmol), HATU(122 mg, 0.32 mmol), Et3N(64 mg, 0.64 mmol) 및 모폴린(56 mg, 0.64 mmol)을 DCM(4.0 mL) 중에 용해시키고, 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. DCM을 증발시킨 후, 잔사를 EtOAc 중에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.5 mg, 13.9%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 386.1(M+H+).
실시예 264
2-[5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N-(2-하 이 드록시-에틸)- 아세트아마이드
Figure pct00291
표제 화합물을 실시예 263 [C]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산 및 2-아미노-에탄올을 출발 물질로 사용하여 제조하였다. MS: 360.1(M+H+).
실시예 265
6- 클로로 -2-[5-(1- 메틸아미노 -에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00292
[A] 1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-에탄올
Figure pct00293
메틸마그네슘 브롬화물(THF 중의 1M, 12 mL, 12 mmol)을 건조 THF(20 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(1.85, 10 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 천천히 0℃로 가온시키고, 이어서 수성 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물을 조질 생성물(1.9 g, 98%)로서 수득하였다.
[B] 3- 브로모 -5-(1- 클로로 -에틸)-피리딘
Figure pct00294
DCM(10 mL) 중의 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에탄올(201 mg, 1 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(200 uL)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한 후, 용매를 감압 하에서 제거하여 조질 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.
[C] [1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-에틸]- 메틸 -아민
Figure pct00295
DMF(10 mL) 중의 3-브로모-5-(1-클로로-에틸)-피리딘(221 mg, 1 mmol)의 용액에 메틸아민 하이드로클로라이드(134 mg, 2 mmol) 및 K2CO3(572 mg, 4 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시킨 후, 이를 H2O로 켄칭하였다. DCM으로 추출한 후, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 조질 생성물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
[D] 6- 클로로 -2-[5-(1- 메틸아미노 -에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00296
6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(중간체 A-2)(36 mg, 0.2 mmol), [1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에틸]-메틸-아민(85.6 mg, 0.4 mmol), CuI(3.8 mg, 0.02 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(4.5 mg, 0.04 mmol) 및 Cs2CO3(130 mg, 0.4 mmol)를 1,4-다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 가한 후, 이를 H2O(15 mL)에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(15 mg, 26%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 316.2(M+H+).
실시예 266
6- 클로로 -2-[5-(1- 다이메틸아미노 -에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00297
실시예 265의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 표제 화합물을 다이메틸아민(단계 C) 및 [1-(5-브로모-피리딘-3-일)-에틸]-다이메틸-아민(단계 D)을 상응하는 출발 물질로서 사용하여 합성하였다. MS: 330.2(M+H+).
실시예 267
6- 클로로 -2-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드 로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00298
[A] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-메탄올
Figure pct00299
-78℃에서, N2 보호 하에서, n-BuLi(0.16 mL, 1.6 M, 1.0 mmol)을 THF(10 mL) 중의 1-메틸-1H-이미다졸(82 mg, 1.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후; 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(186 mg, 1.0 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 교반을 -78℃에서 추가로 2시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 물(5.0 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(210 mg, 78.4%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 268.1 & 270.1(M+H+).
[B] 6- 클로로 -2-[5-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카보닐 )-피리딘-3-일]-3,4- 다이하 이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00300
(5-브로모-피리딘-3-일)-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메탄올(150 mg, 0.56 mmol), 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(90 mg, 0.49 mmol)(중간체 A-2), CuI(30 mg, 0.16 mmol), Cs2CO3(330 mg, 1.0 mmol) 및 (+)-(1S,1S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.08 mL, 0.64 mmol)을 다이옥산(4.0 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(4.5 mg, 2.5%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 367.1(M+H+).
실시예 268
6- 클로로 -2-[5-(4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00301
[A] [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00302
메탄올(25 mL) 중의 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산(실시예 263 [B])(217 mg, 0.68 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(0.44 mL, 6.0 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 가온시키고, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 다시 냉각시킨 후, 이를 감압하에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc(150 mL) 중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(224 mg, 당량)을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 331.1(M+H+).
[B] [5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산 하이드라자이드
Figure pct00303
[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산 메틸 에스터(100 mg, 0.30 mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(0.75 mL)를 에탄올(8.0 mL) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열시킨 후, 이를 냉각시키고, 진공 농축시켜서 조질 생성물(100 mg, 당량)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 331.1(M+H+).
[C] 6- 클로로 -2-[5-(4- 메틸 -4H-[1,2,4] 트라이아졸 -3- 일메틸 )-피리딘-3-일]-3,4-다 이하이 드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00304
5 mL 밀폐된 용기 내에서, [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아세트산 하이드라자이드(100 mg, 0.30 mmol) 및 트라이메틸 오르쏘포름산염(0.07 mL)을 다이옥산(0.8 mL) 중에 용해시키고, 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 메틸아민(1.0 mL, THF 중의 2.0 M), 아세트산(0.03 mL) 및 다이옥산(2.0 mL)을 첨가하였다. 용기를 다시 밀봉시키고, 130℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(8.3 mg, 7.8%)을 밝은 황색빛의 오일로서 수득하였다. MS: 354.1(M+H+).
실시예 269
6- 클로로 -2-[5-(1-[1,2,3] 트라이아졸 -2-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이 드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00305
[A] 2-[5-(1- 브로모 -에틸)-피리딘-3-일]-6- 클로로 -3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00306
PBr3(541 mg, 2 mmol)를 5 mL DCM 중의 6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 13)(302 mg, 1 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응을 RT에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중성화시키고, DCM(10 mL, 2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다(380 mg, 100%). MS: 365.2(M+H)+.
[B] 6- 클로로 -2-[5-(1-[1,2,3] 트라이아졸 -2-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4- 다이 하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00307
NaH(30 mg, 0.12 mmol)를 DMF(5 mL) 중의 2H-[1,2,3]트라이아졸(8.3 mg, 0.12 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, 2-[5-(1-브로모-에틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(36.5 mg, 0.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시킨 후, 이를 얼음물(5 mL)에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.5 mg, 21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 354.2(M+H+).
실시예 269의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 8에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 8
Figure pct00308
Figure pct00309
실시예 279
6- 클로로 -2-(5- 메탄설피닐 -피리딘-3-일)-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00310
MCPBA(17.3 mg, 0.1 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 6-클로로-2-(5-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(실시예 59)(30.5 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이를 5% 수성 NaOH로 중성화시키고, DCM(5 mL, 2x)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 19%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 321.1(M+H+).
실시예 280
6- 클로로 -2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이드로 -2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00311
[A] 5-(6- 클로로 -1-옥소-3,4- 다이하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3- 카 브알데하이드
Figure pct00312
CuI(190 mg, 1 mmol), (1S,2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(228 mg, 2 mmol) 및 Cs2CO3(6.5 g, 20 mmol)를 다이옥산(15 mL) 중의 6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(1.82 g, 10 mmol, 중간체 A-2) 및 5-브로모-피리딘-4-카브알데하이드(3.72 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파를 2.5시간 동안 사용하여 150℃로 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(2.0 g, 70%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 287.0(M+H+).
[B] 6- 클로로 -2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )-피리딘-3-일]-3,4- 다이하이 드로-2H-이소퀴놀린-1-온
Figure pct00313
NaBH(OAc)3(84 mg, 0.4 mmol)를 DCM 및 MeOH(10 mL, 1:1) 중의 5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-4-카브알데하이드(28.6 mg, 0.1 mmol) 및 1-메틸-피페라진(10 mg 0.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 이를 얼음물(10 mL)에 붓고, EtOAc(2x 10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(7.2 mg, 16%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 371.1(M+H+).
실시예 281
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 일메틸 )-피리딘-3-일]-2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00314
실시예 204의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-클로로-2-(5-클로로메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12-1) 및 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스터를 표제 화합물을 사용하여 밝은 황색빛의 고체(수율 15%)로서 수득하였다. MS: 367.2(M+H+).
실시예 1, 2 또는 3[B]의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 적합한 출발 물질을 사용하여 표 9에 나열된 하기 화합물을 제조한 후, 적합한 경우 분취용 키랄 HPLC로 분리하였다.
표 9
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323

실시예 315
에탄설폰산 [4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 아마이드
Figure pct00324
[A] 2-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-4-일)-5- 클로로 -2,3- 다 이하이드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00325
25 mL 밀폐된 용기 내에, 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(801mg, 4.8 mmol), 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일아민(중간체 B-12 [A], 999 mg, 4.4 mmol), CuI(200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3(3.0 g, 9.2 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.4 mL, 3.2 mmol)을 다이옥산(16 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.2 g, 80%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 314.2(M+H+).
[B] 에탄설폰산 [4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 아마이드
Figure pct00326
DCM(10 mL) 중의 2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(156 mg, 0.5 mmol) 및 Et3N(210 uL)의 교반된 용액에 에탄설포닐 클로라이드(48 uL mg, 0.5 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜서 표제 화합물을 수득하였다. 잔사를 분취용-HPLC로 분리하여 표제 화합물(170 mg, 84 %)의 라세미 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 406.1(M+H+).
실시예 316
(+)- 에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 아마이드
Figure pct00327
실시예 317
(-)- 에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 아마이드
Figure pct00328
에탄설폰산 [4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드(170 mg, 실시예 315)의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC 분리 하여 (+)-에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드(47 mg, 실시예 316), MS: 406.2(M+H+) 및 (-)-에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드(39 mg, 실시예 317)를 수득하였다. MS: 406.2(M+H)+.
실시예 318
(-)-N-[(S 또는 R)-4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-6,7-다 이하이 드로-5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00329
실시예 319
(+)-N-[(R 또는 S)-4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-6,7-다 이하이 드로-5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00330
[A] 2-(7-아미노-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-4-일)-5- 클로로 -2,3- 다이하 이드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00331
25 mL 밀폐된 용기 내에, 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(801mg, 4.8 mmol), 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(중간체 B-18 [C], 937 mg, 4.4 mmol), CuI(200 mg, 1.1 mmol), Cs2CO3(3.0 g, 9.2 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.4 mL, 3.2 mmol)을 다이옥산(16 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 125 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(1.02 g, 80%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 300.2(M+H+).
[B] N-[4-(5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00332
DCM(10 mL) 중의 2-(7-아미노-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-4-일)-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(126 mg, 0.42 mmol) 및 Et3N(1.0 mL)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔사를 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(121 mg, 85 %)의 라세미의 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 342.1(M+H+). 이어서 라세미 혼합물을 키랄 HPLC로 분리하여 (-)-N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(33 mg, 실시예 318), MS: 342.1(M+H+) 및 (+)-N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(27 mg, 실시예 319)를 수득하였다. MS: 342.1(M+H)+.
실시예 316 및 317 또는 318 및 319의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게 적합한 출발 물질을 사용하여 표 10에 나열된 하기 화합물을 제조하였다.
표 10
Figure pct00333
Figure pct00334
Figure pct00335
Figure pct00336
Figure pct00337
실시예 342
(+)-N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00338
실시예 343
(-)-N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5- 클로로 -1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인 돌-2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00339
실시예 344
(+)-N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00340
실시예 345
(-)-N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -2-일)-6,7- 다이하이드로 -5H-[2]피리딘-7-일]- 아세트아마이드
Figure pct00341
[A] 2-(7-아미노-6,7- 다이하이드로 -5H[2]피리딘-4-일)-5- 클로로 -3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00342
5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일아민(중간체 B-18[C], 318 mg, 1.5 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(45 mg, 0.4 mmol) 및 CsCO3(750 mg, 4 mmol)의 혼합물을 다이옥산(10 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 140℃에서 12시간 동안 가열한 후, 이를 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드(0.5 내지 1 cm)로 여과시키고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 합친 여액을 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계 반응 에서 추가의 정제 없이 사용하였다. MS: 328.1(M+H+).
[B] N-[4-(5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-6,7- 다 이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일- 아세트아마이드
Figure pct00343
DCM(15 mL) 중의 2-(7-아미노-6,7-다이하이드로-5H[2]피리딘-4-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(490 mg, 1.5 mmol)의 용액에 Et3N(3 mmol) 및 아세틸 클로라이드(156 mg, 2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 다이옥산(15 mL) 중의 1 N HCl에 붓고, EtOAc(15 mL x2)로 추출하였다. 유기 층을 따로 부은 후, 수성 층을 pH > 8이 되도록 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액을 가하였다. 이를 EtOAc(20 mL x2)로 추출하고, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 목적 생성물(228 mg, 62%)을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하고, 이를 SFC 분리(IC 250 mm x 50 mm, 5 μM, 140 mL/min으로 이동상 A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% NH3H2O), A: B = 60: 40)하여 (+)-N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(31 mg, 실시예 342), MS: 370.1(M+H+), (-)-N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(35 mg, 실시예 343), MS: 370.1(M+H+), (+)-N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(39 mg, 실시예 344), MS: 370.1(M+H+), 및 (-)-N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드(34 mg, 실시예 345)를 수득하였다. MS: 370.1(M+H+).
실시예 346
N-[4-(5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00344
[A] 2-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-4-일)-5- 클로로 -3-에틸-2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00345
5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-13-1, 390 mg, 2 mmol), 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-아민(중간체 B-12[A], 339 mg, 1.5 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(45 mg, 0.4 mmol) 및 CsCO3(750 mg, 4 mmol)의 혼합물을 다이옥산(10 mL)에 용해시키고, 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 패드(0.5 내지 1 cm)를 통해 여과시키고, 다이에틸 에터로 헹구었다. 합친 여액을 감압하에서 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS: 342.1(M+H+)
[B] N-[4-(5- 클로로 -3-에틸-1-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8-테 트라 하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 메탄설폰아마이드
Figure pct00346
DCM(15 mL) 중의 2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-5-클로로-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 (511.5 mg, 1.5 mmol)의 용액에 Et3N(3 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(228 mg, 2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 다이옥산(15 mL) 중의 1 N HCl에 붓고, EtOAc(15mL x 2)로 세척하였다. 유기 층을 따로 부은 후, 수성 층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 pH > 8로 염기성화하였다. EtOAc(20 mL x2)로 추출한 후, 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(228 mg, 62%)을 4개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. MS: 420.1(M+H+).
부분입체이성질체의 혼합물을 이어서 SFC 분리(IC 250 mm x 50 mm, 5 μM, 140 mL/min에서 이동상 A: 초임계 CO2, B: IPA(0.05% NH3H2O), A: B = 60: 40)하여 4개의 개별적인 부분입체이성질체(실시예 347, 348, 349 및 350)를 수득하였다. MS: 420.1(M+H+).
Figure pct00347
표 11에 나열된 하기 화합물을, 실시예 342, 343, 344, 및 345 또는 실시예 347, 348, 349, 및 350의 제조를 위해 기술된 절차와 유사하게, 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 11
Figure pct00348
Figure pct00349
Figure pct00350
Figure pct00351
Figure pct00352
Figure pct00353
Figure pct00354
표 12에 나열된 하기 화합물을, 실시예 140의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 12
Figure pct00355
Figure pct00356
Figure pct00357
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
실시예 7의 제조에 대해 기재된 바와 같이 또는 기재된 절차와 매우 유사하게 제조된 적합한 출발 물질을 사용하여, 표 13에 나열된 하기 화합물을 실시예 229의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게 제조하였다.
표 13
Figure pct00361
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364

실시예 430
3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이 드로- 이소인돌 -2-일)-피리딘-3- 일메틸 ]- 아마이드
Figure pct00365
[A] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00366
MeOH(100 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-카브알데하이드(10.0 g, 53.7 mmol)의 현탁액에 나트륨 보로하이드라이드(2.2 g, 59.1 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 물(5.0 mL)로 켄칭하였다. 용매를 증발시켜 밝은 황색빛의 오일를 제공하고, 이를 EtOAc 중에 재용해시키고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 표제 화합물(9.6 g, 95%)을 무색의 오일로서 수득하였다. MS: 188.0 & 190.0(M+H+).
[B] 3- 브로모 -5- 클로로메틸 -피리딘
Figure pct00367
0℃에서, DCM(15 mL) 중의 (5-브로모피리딘-3-일)메탄올(3 g, 16.0 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드(7.59 g, 63.8 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 얼음/물(20 mL)에 붓고, 농축된 NaOH 용액(8 mL)으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 잔사를 0 내지 40% EtOAc-헵탄 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(3.08 g, 93 %)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 206.0, 207.9(M+H+).
[C] (5- 브로모 -피리딘-3-일)-메틸아민
Figure pct00368
3-브로모-5-클로로메틸-피리딘(10.3 g, 50 mmol)을 암모니아 메탄올 용액(7 N, 250 ml)에 용해시키고, 60℃에서 밤새 가열하였다. 수성 NaOH 용액(1N)을 첨가하여 pH >12로 조정하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 조질 생성물 재결정화하여 정제하여 표제 화합물을 고체(2.5 g, 27%)로서 수득하였다. MS: 187.1(M+H+).
[D] 2-(5- 아미노메틸 -피리딘-3-일)-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 -이 소인돌 -1-온
Figure pct00369
25 mL 밀폐된 용기 내에, (5-브로모-피리딘-3-일)-메틸아민(281 mg, 1.5 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12, 196 mg, 1.0 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(652 mg, 2.0 mmol) 및 (+)-(S,S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(68.4 mL, 0.6 mmol)의 혼합물을 다이옥산(3 mL) 중에 용해시켰다. 생성 반응 혼합물을 150℃에서 7시간 동안 가열한 후, 이를 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(320 mg, 100%)을 수득하였다. 추가의 정제없이, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 302.1(M+H+).
[E] 3- 메틸 -피리딘-2- 카복실산 [5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이 하이드로- 이소인돌 -2-일)-피리딘-3- 일메틸 ]- 아마이드
Figure pct00370
DMF(3 mL) 중의 2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(30 mg, 0.1 mmol), Et3N(15.3 mg, 0.15 mmol) 및 3-메틸-피리딘-2-카복실산(13.7 mg, 0.1 mmol)의 용액에 HATU(57.0 mg, 0.15 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 물 및 EtOAc 둘 모두를 첨가하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 잔사를 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(10 mg, 24%)을 고체로서 수득하였다. MS: 421.2(M+H+).
표 14에 나열된 하기 화합물을, 실시예 430의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 적합한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
표 14
Figure pct00371
Figure pct00372
실시예 441
2-[5-(1-아세틸- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00373
[A] 5- 클로로 -2-(5-요오드-피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00374
5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12)(390 mg, 2 mmol), 3,5-다이요오드-피리딘(662 mg, 2 mmol), CuI(38 mg, 0.2 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(45 mg, 0.4 mmol) 및 K3PO4(888 mg, 4 mmol)의 혼합물을 다이옥산(10 mL)에 용해하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 제공하고, 이를 이어서 실리카 겔 플래시 크로마토그래피(30-100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 표제 화합물(495 mg, 62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 399.0(M+H+).
[B] 3-[5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2 yl )-피리딘-3- 일옥시 ]- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00375
밀폐된 마이크로파 튜브를 CuI(19.1 mg, 0.1 mmol), 1,10-페난트롤린(36 mg, 0.2 mmol), Cs2CO3(750 mg, 2.0 mmol), 5-클로로-2-(5-요오드-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(399 mg, 1.0 mmol), 3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(374 mg, 2 mmol) 및 톨루엔(5 mL)으로 충전하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 생성 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 실리카 겔 패드(0.5 내지 1 cm)로 여과시키고, 다이에틸 에터로 헹구었다. 여액을 감압 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(310 mg, 68%)을 수득하였다. MS: 458(M+H+).
[C] 5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2,3- 다 이하이드로- 이소인돌 -1-온 트라이플루오로 아세트산 염
Figure pct00376
DCM 중의 3-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-3-다이하이드로-이소인돌-2yl)-피리딘-3-일옥시]-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(310 mg, 0.67 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 중에서 제거한 후, 조질 생성물을 황색빛의 오일로서 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
[D] 2-[5-(1-아세틸- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00377
5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 트라이플루오로 아세트산 염(94.2 mg, 0.2 mmol)의 용액에 Et3N(1 mmol) 및 아세틸 클로라이드(23.4 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이를 H2O(1 mL) 내에 붓고, EtOAc(15 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(25.5 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 400.2(M+H+).
실시예 442
2-[5-((R)-1-아세틸- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00378
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여(단계 B) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 400.2(M+H+).
실시예 443
2-[5-((S)-1-아세틸- 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00379
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터를 사용하여(단계 B) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 400.2(M+H+).
실시예 444
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-(1- 프로피오닐 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00380
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 프로피오닐 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 414.2(M+H+).
실시예 445
5- 클로로 -2-[5-(1- 메탄설폰일 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00381
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 메탄설폰일 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 436.2(M+H+).
실시예 446
5- 클로로 -2-[5-(1- 에탄설포닐 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00382
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 450.2(M+H+).
실시예 447
5- 클로로 -2-[5-((R)-1- 에탄설포닐 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다 이메틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00383
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B) 및 에탄설포닐 클로라이드(단계 D) 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 450.2(M+H+).
실시예 448
5- 클로로 -2-[5-((S)-1- 에탄설포닐 - 피롤리딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다 이메틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00384
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, (S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B) 및 에탄설포닐 클로라이드(단계 D)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 450.2(M+H+).
실시예 449
2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00385
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 414.3(M+H+)
실시예 450
2-[5-(1-아세틸- 아제티딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00386
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B)를 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 386.2(M+H+).
실시예 451
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-(1- 프로피오닐 - 아제티딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00387
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B) 및 프로피오닐 클로라이드를 사용하여(단계 D) 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 400.1(M+H+).
실시예 452
5- 클로로 -2-[5-(1- 메탄설폰일 - 아제티딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00388
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B) 및 메탄설폰일 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 422.1(M+H+).
실시예 453
5- 클로로 -2-[5-(1- 에탄설포닐 - 아제티딘 -3- 일옥시 )-피리딘-3-일]-3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00389
실시예 441의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 3-하이드록시-사이클로부탄카복실산 3급-부틸 에스터(단계 B) 및 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 436.1(M+H+).
실시예 454
5- 클로로 -2-[5-((S)-3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1-일)-피리딘-3-일]-3,3- 다이메 틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00390
실시예 137의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12), 3-브로모-5-[(S)-3-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-피롤리딘-1-일]-피리딘을 사용하여(단계 C), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 358.1(M+H+).
실시예 455
2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00391
[A] 4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00392
다이옥산(10 mL) 중의 피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.86 g, 10 mmol), 3,5-다이브로모피리딘(2.37 g, 10 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.11 g, 0.5 mmol), 잔포스(0.35 g, 0.6 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(1.68 g, 15 mmol)의 혼합물을 130℃에서 마이크로파 반응기 내에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 이어서 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산=1: 5로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.84 g, 54%). MS: 342.2(M+).
[B] 4-[5-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-피리딘-3-일]-피페라진-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00393
5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12, 690 mg, 3.51 mmol), 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(1.0 g, 2.92 mmol), CuI(166.8 mg, 0.88 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(120 mg, 1.75 mmol) 및 Cs2CO3(1.90 g, 5.84 mmol)를 다이옥산(10 mL) 중에 용해하였다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 가한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트: 헥산 = 1: 1로 용리됨)로 정제하여 표제 화합물을 황색빛의 오일(340 mg, 25.6%)로서 수득하였다. MS: 457.3(M+H+).
[C] 5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-(5-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3- 다이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00394
DCM(5 mL) 중의 4-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일]-피페라진-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.34 g, 0.74 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 수성 암모니아로 처리하여 pH ~ 9로 조정하고, 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 중에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물 황색빛의 오일(266 mg, 100%)로서 수득하였다. MS: 357.2(M+H+).
[D] 2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00395
DCM(5 mL) 중의 5-클로로-3,3-다이메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(52 mg, 0.146 mmol) 및 TEA(29.5 mg, 0.292 mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(17.2 mg, 0.219 mmol)를　0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 물 및 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(23 mg, 40%)로서 수득하였다. MS: 399.2(M+H+).
실시예 456
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[5-(4- 프로피오닐 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00396
실시예 455의 제조를 위해 기재된 절차와 유사하게, 프로피오닐 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 41%). MS: 413.2(M+H+).
실시예 457
5- 클로로 -2-[5-(4- 메탄설폰일 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이드로이소 인돌-1-온
Figure pct00397
실시예 455의 제조를 위해 기재된 절차와 유사하게, 메탄설폰일 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 35%). MS: 435.2(M+H+).
실시예 458
5- 클로로 -2-[5-(4- 에탄설포닐 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이드로이소 인돌-1-온
Figure pct00398
실시예 455의 제조를 위해 기재된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여(단계 D), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 40%). MS: 449.2(M+H+).
실시예 459
5- 클로로 -2-{5-[4-(3- 클로로 -피리딘-2- 카보닐 )-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-3,3-다이메틸-2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00399
DCM(5 mL) 중의 5-클로로-3,3-다이메틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(실시예 455 [C])(52 mg, 0.146 mmol), 3-클로로-피리딘-2-카복실산(25.3 mg, 0.161 mmol), HATU(83.3 mg, 0.219 mmol) 및 Et3N(29.5 mg, 0.292 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 제거한 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 45%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 496.3(M+H+).
실시예 460
2-[5-(1-아세틸- 피롤리딘 -3-일)-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다 이하이드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00400
[A] 1-(2,5- 다이하이드로 -피롤-1-일)- 에탄온
Figure pct00401
DCM(20 mL) 중의 2,5-다이하이드로-1H-피롤(1.0 g, 14.5 mmol) 및 트라이에틸아민(2.93 g, 29 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(2.2 g, 21.7 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시킨 후, 물을 첨가하였다. 유기 층을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액 및 염수로 차례로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 백색 고체(2.89 g)로서 수득하고, 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. MS: 112.2(M+H+).
[B] 1-[3-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 피롤리딘 -1-일]- 에탄온
Figure pct00402
DMF(3 mL) 중의 1-(2,5-다이하이드로-피롤-1-일)-에탄온(70 mg, 0.63 mmol), 3-브로모-5-요오드-피리딘(283 mg, 1 mmol), 트라이에틸 아민(130 mg, 1.26 mmol), 포름산(41 mg, 0.88 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(72.8 mg, 0.063 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 90℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색빛의 오일(25 mg, 15%)로서 수득하였다. MS: 269.1(M+H+).
[C] 2-[5-(1-아세틸- 피롤리딘 -3-일)-피리딘-3-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00403
혼합물을 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12, 160 mg, 0.82 mmol), 1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-피롤리딘-1-일]-에탄온(160 mg, 0.6 mmol), CuI(34 mg, 0.8 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(41 mg, 0.36 mmol) 및 Cs2CO3(390 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 다이옥산(5 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 가한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(25 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이어서 이를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(23 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 384.2(M+H+).
실시예 461
2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'- 헥사하이드로 -[3,4'] 바이피리딘일 -5-일)-5-클로로-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00404
[A] 1-(3,6- 다이하이드로 -2H-피리딘-1-일)- 에탄온
Figure pct00405
실시예 460 [A]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 사용하여 조질 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 90%). MS: 126.0(M+H+).
[B] 1-(5- 브로모 -3',4',5',6'- 테트라하이드로 -2'H-[3,4'] 바이피리딘일 -1'-일)- 에탄온
Figure pct00406
실시예 460 [B]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-(3,6-다이하이드로-2H-피리딘-1-일)-에탄온을 사용하여 표제 화합물을 황색빛의 오일(수율 15%)로서 수득하였다. MS: 283.2(M+H+).
[C] 2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'- 헥사하이드로 -[3,4'] 바이피리딘일 -5-일)-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00407
실시예 460 [C]의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 1-(5-브로모-3',4',5',6'-테트라하이드로-2'H-[3,4']바이피리딘일-1'-일)-에탄온을 사용하여 표제 화합물(28 mg, 10%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 398.2(M+H+).
실시예 462
2-[6-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00408
[A] 3-(6- 클로로 -피라진-2-일)-피페리딘-1,3- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-에틸 에스터
Figure pct00409
건조 THF(180 mL) 중의 피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-에틸 에스터(90 g, 350.1 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨-비스-(트라이메틸실릴)-아마이드(THF 중의 1 M, 450 mL, 450 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 0.5시간 동안 가열한 후, 이를 건조 THF(180 mL) 중의 2,6-다이클로로피라진(60 g, 401.6 mmol)의 용액에 아르곤 하에서 천천히 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을　0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서 실온으로 가온시키고, NH4Cl의 포화 수성 용액(360 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 표제 생성물을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
[B] 3-(6- 클로로 -피라진-2-일)-피페리딘-1,3- 다이카복실산 1-3급-부틸 에스터
Figure pct00410
THF(360 mL) 및 1.5 N 수성 NaOH(360 mL) 중의 3-(6-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터 3-에틸 에스터(350.1 mmol)의 용액을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 층을 분리한 후, 1 N 수성 HCl 용액을 첨가하여 pH = 5로 조심스럽게 산성화하였다. 반응 혼합물을 DCM(300 mL × 3)으로 추출하고, 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜서 조질 표제 화합물(46 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
[C] 3-(6- 클로로 -피라진-2-일)-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00411
o-자일렌(300 mL) 및 DMA(30 mL) 중의 3-(6-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1,3-다이카복실산 1-3급-부틸 에스터(46 g)의 용액을 환류 하에서 5시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 염수(200 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 이어서 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켰다. 수득된 잔사를 이어서 EA:DCM:Hex = 1:1:3으로 용리되는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물(18 g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 298.7(M+H+).
[D] 3-[6-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스터
Figure pct00412
혼합물을 3-(6-클로로-피라진-2-일)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(892.5 mg, 3.0 mmol), 5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(중간체 A-12, 586.5 mg, 3.0 mmol), CuI(171.4 mg, 0.9 mmol), (1S, 2S)-사이클로헥산-1,2-다이아민(205.2 mg, 1.8 mmol) 및 Cs2CO3(1.956 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 다이옥산(15 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 150℃에서 2.5시간 동안 마이크로파 반응을 가한 후, 이를 H2O(50 mL)에 붓고, EtOAc(50 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(450 mg, 33%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 457.2(M+H+).
[E] 5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-(6-피페리딘-3-일-피라진-2-일)-2,3- 다이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00413
DCM(10 mL) 중의 3-[6-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피라진-2-일]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스터(0.45 g, 0.99 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 제거한 후, 잔사를 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 수성 용액을 포화 수성 나트륨 카보네이트 용액으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질 생성물을 황색빛의 오일(352.9 mg, 100%)로서 수득하였다. MS: 357.2(M+H+).
[F] 2-[6-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00414
DCM(2 mL) 중의 5-클로로-3,3-다이메틸-2-(6-피페리딘-3-일-피라진-2-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(80 mg, 0.22 mmol) 및 Et3N(44.4 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 아세틸 클로라이드(26.4 mg, 0.34 mmol)에 0℃에서 첨가하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 분취용-HPLC로 정제하여 표제 화합물(30.6 mg, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 399.2(M+H+).
실시예 463
5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2-[6-(1- 프로피오닐 -피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00415
실시예 462의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 프로피오닐 클로라이드를 사용하여(단계 F), 표제 화합물(36.3 mg, 40%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 413.2(M+H+).
실시예 464
5- 클로로 -2-[6-(1- 에탄설포닐 -피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00416
실시예 462의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 에탄설포닐 클로라이드를 사용하여(단계 F), 표제 화합물(29.6 mg, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 449.2(M+H+).
실시예 465
5- 클로로 -2-[6-(1- 메탄설폰일 -피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3- 다이메틸 -2,3-다 이하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure pct00417
실시예 462의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 메탄설폰일 클로라이드를 사용하여(단계 F), 표제 화합물(19.1 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 435.0(M+H+).
실시예 466
N-[(S 또는 R)-4-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 아세트아마이드
Figure pct00418
실시예 467
N-[(R 또는 S)-4-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-8-일]- 아세트아마이드
Figure pct00419
[A] 4'- 브로모 -5,5- 다이메틸 -6',7'- 다이하이드로 -5'H- 스피로 [1,3- 다이옥산 -2,8'-이소퀴놀린]
Figure pct00420
톨루엔(100 mL) 중의 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(중간체 B-11 [C], 5.0 g, 22 mmol), 2,2-다이메틸-프로판-1,3-다이올(2.8 g, 26.5 mmol) 및 톨루엔-4-설폰산(85 mg, 0.44 mmol)의 반응 혼합물을 135℃에서 12시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 감압 하에 농축시켜서 잔사를 제공하고, 이를 EtOAc 및 물로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 농축시켜서 조질 생성물(6.1 g, 88.9%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 312.2 & 314.2(M+H+).
[B] 5- 클로로 -2-(5,5- 다이메틸 -6',7'- 다이하이드로 -5'H-스피로[1,3- 다이옥산 -2,8'-이소퀴놀린]-4'-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -1-온
Figure pct00421
다이옥산(80 mL) 중의 4'-브로모-5,5-다이메틸-6',7'-다이하이드로-5'H-스피로[1,3-다이옥산-2,8'-이소퀴놀린](5.0 g, 16 mmol), 5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(2.7 g, 16 mmol), (+)-(1S,1S)-1,2-다이아미노사이클로헥산(0.576 mL, 4.8 mmol), 구리(I) 아이오다이드(456 mg, 2.4 mmol) 및 Cs2CO3(10.4 g, 32 mmol)의 혼합물을 150℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 물(50 mL)로 희석시키고, EtOAc(200 mL x 2)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물(5.5 g, 86%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 399.1(M+H+).
[C] 5- 클로로 -2-(5,5- 다이메틸 -6',7'- 다이하이드로 -5'H-스피로[1,3- 다이옥산 -2,8'-이소퀴놀린]-4'-일)-3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 이소인돌 -1-온
Figure pct00422
THF 중의 5-클로로-2-(5,5-다이메틸-6',7'-다이하이드로-5'H-스피로[1,3-다이옥산-2,8'-이소퀴놀린]-4'-일)-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온(2.38 g, 6 mmol)의 교반된 용액에 LiHMDS(18 mL의 THF 중의 1.0 M, 18 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이를 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후, CH3I(1.5 mL, 24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반시킨 후, 이를 물(10 mL)로 희석시키고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 0 내지 5% MeOH-DCM 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(664 mg, 26 %)을 황색 포움으로서 수득하였다. MS: 427.1(M+H+).
[D] 4-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-6,7-다 이하이 드로-5H-이소퀴놀린-8-온
Figure pct00423
MeOH(2 mL) 중의 5-클로로-2-(5,5-다이메틸-6',7'-다이하이드로-5'H-스피로[1,3-다이옥산-2,8'-이소퀴놀린]-4'-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-이소인돌-1-온(0.66 g, 1.55 mmol)의 용액에 다이옥산 중의 4 N HCl(1.5 mL, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 DCM(20 mL)으로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건고시켰다. 수득된 잔사를 0 내지 50 % 헥산 - 에틸 아세테이트 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(421 mg, 80 %)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 341.1(M+H+).
[E] 2-(8-아미노-5,6,7,8- 테트라하이드로 -이소퀴놀린-4-일)-5- 클로로 -3,3- 다이메틸 -2,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure pct00424
이소프로판올(10 mL) 중의 4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(408 mg, 1.2 mmol), NaBH3CN(75 mg, 1.2 mmol) 및 CH3COONH4(1.0 g, 12 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이를 농축시켜 황색빛의 오일을 제공하고, 이를 물과 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 표제 화합물(327 mg, 80%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 342.1 & 325.1(M+H+).
[F] N-[4-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8-테 트라 하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 아세트아마이드
Figure pct00425
DCM(10 mL) 중의 2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온(140 mg, 0.42 mmol) 및 Et3N(1.0 mL)의 교반된 용액에 아세틸 클로라이드(0.032 mL, 0.44 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반을 0℃에서 1시간 동안 지속하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물과 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 이어서 0 내지 50% EtOAc-헵탄 구배로 용리되는 실리카 겔 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(117 mg, 73 %)의 라세미 혼합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 384.1(M+H+). 이를 이어서 라세미 혼합물을 키랄 HPLC로 분리하여 N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드(35 mg, 실시예 466), MS: 384.1(M+H+) 및 N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드(38 mg, 실시예 467)를 수득하였다. MS: 384.1(M+H)+.
실시예 468
N-[4-(6- 클로로 -1,1- 다이메틸 -3-옥소-1,3- 다이하이드로 - 이소인돌 -2-일)-5,6,7,8-테 트라 하이드로-이소퀴놀린-8-일]- 프로피온아마이드
Figure pct00426
실시예 466 및 467의 제조에 대해 기재된 절차와 유사하게, 프로피오닐 클로라이드를 사용하여(단계 E), 표제 화합물의 라세미 혼합물(19.1 mg, 20%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 398.1(M+H+).
실시예 A
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 정제 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00427
실시예 B
화학식 (I)의 화합물은 당업계에 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐 제조용 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00428

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00429
    (I)
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R12, R13 및 R14으로 치환된 것이거나;
    R2 및 R4는 함께 이중 결합을 형성하되, R2 및 R4가 함께 이중 결합을 형성하는 경우 R5는 H이거나;
    R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R22, R23 및 R24로 치환된 것이거나;
    R3 및 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R29, R30 및 R31으로 치환된 것이거나;
    R1 및 R3는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬은 R44, R45 및 R46로 치환된 것이고;
    A1은 CR8 또는 N이고;
    A2는 CR9 또는 N이고;
    A3는 CR10 또는 N이고;
    A4는 CR11 또는 N이고;
    A5는 CR6 또는 N이고;
    R5, R6, R7 및 R8 중 하나는 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알킬, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 알콕시, 하이드록시알콕시, 할로알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고;
    R9은 H, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이고, 이때 치환된 아릴알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬은 R32, R33 및 R34로 치환된 것이고; R10은 -Om-(CR15R16)p-(CR17R18)q-(CR19R20)r-R21이거나;
    R9 및 R10은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R35, R36 및 R37으로 치환된 것이고;
    R11은 H이고;
    R15, R17 및 R19은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고; R16, R18 및 R20는 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되거나;
    R15 및 R16은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
    R17 및 R18은, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
    R19 및 R20는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬을 형성하거나;
    R15 및 R17은 함께 -(CH2)v-를 형성하거나;
    R15 및 R19은 함께 -(CH2)w-를 형성하거나;
    R17 및 R19은 함께 -(CH2)x-를 형성하고;
    R21은 H, 할로겐, 시아노, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -S(O)2R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26SO2NR25R27, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬 및 치환된 아릴은 R38, R39 및 R40으로 치환된 것이고;
    R25는 H, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R41, R42 및 R43로 치환된 것이고;
    R26 및 R27은 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되거나;
    R15 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
    R17 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이거나;
    R19 및 R26는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R47, R48 및 R49으로 치환된 것이고;
    R28는 H, 하이드록시, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬은 R50, R51 및 R52로 치환된 것이고;
    R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알킬, 할로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬알킬, 알킬카보닐아미노, 알킬설포닐, 알킬설포닐아미노, 알콕시사이클로알킬알킬, 할로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 사이클로알킬알콕시알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알콕시알킬, 할로사이클로알콕시, 할로사이클로알콕시알킬, 알킬사이클로알콕시, 알킬사이클로알콕시알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시, 할로알콕시알킬, 알콕시알콕시, 알콕시알콕시알킬, 할로알콕시알콕시, 할로알콕시알콕시알킬, 클로로피리딘일카보닐 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    n은 0 또는 1이고;
    m은 0 또는 1이고;
    p, q 및 r은 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고;
    v 및 x는 독립적으로 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    w는 0, 1, 2 또는 3이되;
    단, A2, A3 및 A4 중 2개 이하가 N이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 할로사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시알킬, 할로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 아릴알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬이 R12, R13 및 R14으로 치환된 것인, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1이 H, 알킬, 또는 R12, R13 및 R14으로 치환된 아릴알킬인, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 H 또는 알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬이 R22, R23 및 R24으로 치환된 것인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, R22, R23 및 R24로 치환된 사이클로알킬을 형성하는, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H 또는 알킬인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 H인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 CR8인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A2가 CR9인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A3가 CR10인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A4가 CR11인, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A5가 CR6인, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5, R6, R7 및 R8 중 하나가 할로겐, 알콕시 및 하이드록시로부터 선택되고, 나머지는 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9이 H, 할로겐, 시아노, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 알콕시사이클로알킬알킬, 다이알콕시알킬, 치환된 아릴하이드록시알킬 또는 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이고, 이때 치환된 치환된 아릴하이드록시알킬 및 치환된 헤테로사이클로알킬알킬이 R32, R33 및 R34로 치환된 것인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9 및 R10이, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 사이클로알킬, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴이 R35, R36 및 R37으로 치환된 것인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R15, R17 및 R19이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16, R18 및 R20가 각각 독립적으로 H, 하이드록시, 할로겐 및 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21이 H, 할로겐, 시아노, -OR25, -SR25, -S(O)R25, -NR25R26, -NR26SO2R25, -NR26C(O)R25, -NR26C(O)NR25R27, -C(O)R28, -C(O)NR25R26, 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로아릴 및 치환된 아릴이 R38, R39 및 R40로 치환된 것인, 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R25가 H, 알킬, 하이드록시알킬, 카복시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴알킬이고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아릴알킬이 R41, R42 및 R43로 치환된 것인, 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R26 및 R27이 각각 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12, R13, R14, R22, R23, R24, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51 및 R52가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐, 알콕시알킬, 할로알콕시, 클로로피리딘일카보닐 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-니코틴온니트릴;
    6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-(5-브로모-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드;
    6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((R)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-(5-아미노-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(사이클로프로필-하이드록시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(사이클로프로필-메톡시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메톡시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    에탄설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    6-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-8'-하이드록시-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
    N-(6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
    6-클로로-2-{5-[하이드록시-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(3,4-다이플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(3,5-다이플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(4-에틸-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(하이드록시-페닐-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-하이드록시-1-페닐-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-1-하이드록시-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(6-메틸-피라진-2-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(모폴린-4-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N,N-다이메틸-니코틴아마이드;
    6-클로로-2-[5-(피롤리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-메틸-니코틴아마이드;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-사이클로프로필-니코틴아마이드;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-(4-플루오로-페닐)-니코틴아마이드;
    5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-N-페닐-니코틴아마이드;
    6-클로로-2-[5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-피리미딘-5-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-피리다진-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-피리딘-3-일-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[4-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-[5-(1-아미노-사이클로프로필)-피리딘-3-일]-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메틸설파닐-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-다이메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{4-[(4-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[4-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로프로필-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-[1,2,4]트라이아졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(5-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-7-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
    3-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-이소니코틴온니트릴;
    6-클로로-2-(5-플루오로-4-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-플루오로-4-(1-메톡시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-이소프로폭시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[4-(사이클로프로필-메톡시-메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-5-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    (S)-1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스터;
    6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-3-메틸-2-피리미딘-5-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    (R)-6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    (S)-6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    8-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-메톡시-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5,6-다이클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-클로로-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    2-메톡시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    2-메톡시-6-피리딘-3-일-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-클로로-5-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-7-플루오로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-7-플루오로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-4,4-다이메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-4,4-다이메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-4-메틸-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-클로로-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((S)-2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    에탄설폰산 [5-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    5-클로로-2-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-3-메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-메틸-2-(4-메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    3-벤질-5-클로로-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-에틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-에틸-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-하이드록시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    6-클로로-2-(5-이미다졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-이소프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-에틸-4-메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    프로판-2-설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드
    6-클로로-2-[5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((S)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((R)-2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아세트아마이드
    6-클로로-2-(5-모폴린-4-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-티오모폴린-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-피라졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일메틸]-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스터;
    6-클로로-2-[5-(2-하이드록시메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(옥세탄-3-일아미노메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[4-(2-하이드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-[1,2,3]트라이아졸-2-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-[1,2,3]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-클로로-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(5-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-메틸-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-4-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-[1,2,4]트라이아졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-인다졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-인다졸-2-일메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(6-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(7-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-플루오로-인돌-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-사이클로프로필-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-메틸-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-에틸-이미다졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-(5-아미노메틸-피리딘-3-일)-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-이소프로폭시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[2-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-에톡시메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로펜틸옥시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로프로필메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-플루오로-페녹시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-사이클로프로필메톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(테트라하이드로-퓨란-2-일메톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로부톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(6-메틸-피리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(6-모폴린-4-일-피리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,3-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,5-다이플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,6-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-클로로-6-플루오로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,4-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,5-다이클로로-벤질)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    에탄설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-벤젠설폰아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-메탄설폰아마이드;
    사이클로프로판설폰산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
    6-클로로-2-[5-(4-플루오로-벤질아미노)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸아미노)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-모폴린-4-일-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아마이드;
    6-클로로-2-{5-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일아미노]-2-메틸-프로피온산;
    6-클로로-2-{5-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이메틸-이속사졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,5-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3,4-다이클로로-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-이속사졸-4-일-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,4-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-1-메틸-1H-피라졸-4-카보니트릴;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-이소부티르아마이드;
    사이클로프로판카복실산 [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-4-플루오로-벤즈아마이드;
    1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-사이클로헥실-유레아;
    1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-3-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-유레아;
    6-클로로-2-(5-하이드록시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트아마이드;
    2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-N-메틸-아세트아마이드;
    [5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-아세트산 메틸 에스터;
    2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일옥시]-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    6-클로로-2-(5-페닐아미노메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(4-플루오로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(3-플루오로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(4-클로로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(3-클로로-페닐아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-모폴린-4-일-2-옥소-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-N-(2-하이드록시-에틸)-아세트아마이드;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-다이메틸아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-이미다졸-2-카보닐)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메틸-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-[1,2,3]트라이아졸-2-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-이미다졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-피라졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[1-(옥사졸-2-일아미노)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-[1,2,4]트라이아졸-1-일-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[1-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    N-{1-[5-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-피리딘-3-일]-에틸}-메탄설폰아마이드;
    6-클로로-2-{5-[1-(3-플루오로-페닐아미노)-에틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-페닐아미노-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메탄설피닐-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온; 및
    6-클로로-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-에틸-2-[5-(1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3-에틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-5'-니트로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
    6-클로로-8'-니트로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
    8'-아미노-6-클로로-3,4-다이하이드로-[2,4']바이이소퀴놀린일-1-온;
    에탄설폰산 (6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아마이드;
    6'-클로로-2'-(5-플루오로피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    6'-클로로-2'-[5-(다이플루오로메톡시)피리딘-3-일]스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    2-클로로-6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-클로로-6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2-메톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6'-클로로-2'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    5-클로로-3-사이클로프로필-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-클로로-7,7-다이메틸-6-피리딘-3-일-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-에톡시-6-(5-플루오로-피리딘-3-일)-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-피리딘-3-일-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    5-클로로-3-사이클로프로필-2-피리딘-3-일-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3-사이클로프로필-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-2-에톡시-7,7-다이메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    5-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6'-클로로-2'-(4-클로로피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    5-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (S 또는 R)-6-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (R 또는 S)-6-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(8-아미노-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-5-클로로-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    에탄설폰산 [4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
    에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
    에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아세트아마이드;
    N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-메탄설폰아마이드;
    N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-((R 또는 S)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
    N-((S 또는 R)-6-클로로-1-옥소-3,4,5',6',7',8'-헥사하이드로-1H-[2,4']바이이소퀴놀린일-8'-일)-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1-옥소-3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    에탄설폰산 [(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아마이드;
    에탄설폰산 [(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(5-클로로-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    5-클로로-2-((S 또는 R)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-((R 또는 S)-8-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-4-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-[4-(5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-사이클로프로필-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-(5-피라졸-1-일메틸-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-피리딘-3-일]-6-클로로-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-클로로-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-에톡시-7,7-다이메틸-6-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    6'-클로로-2'-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)메틸]피리딘-3-일}스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    에탄설폰산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    에탄설폰산 [5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    에탄설폰산 [5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    에탄설폰산 [5-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-N-메틸-메탄설폰아마이드;
    N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}에탄설폰아마이드;
    N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸에탄설폰아마이드;
    에탄설폰산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메틸-아마이드;
    N-{[5-(6'-클로로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}프로판아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
    N-[5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
    N-[5-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-프로피온아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아세트아마이드;
    N-{[5-(5'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}메탄설폰아마이드;
    N-[5-(6-시아노-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-[5-(6-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-{[5-(6'-플루오로-3'-옥소스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-2'(3'H)-일)피리딘-3-일]메틸}메탄설폰아마이드;
    N-[5-((S 또는 R)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-[5-(5-플루오로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-[5-((R 또는 S)-5-클로로-1-에틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    N-[5-(5-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    5-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-이소티아졸리딘-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-피페리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(3-메틸-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1,1-다이옥소-1λ6-[1,2]티아지난-2-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(3-이소프로필-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-2-[5-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1,5-다이메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[4-클로로-5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-클로로-7,7-다이메틸-6-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    2-메톡시-7,7-다이메틸-6-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-5-온;
    5-클로로-2-[5-(4-클로로-2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    3-클로로-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    1-메틸-1H-이미다졸-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    2-클로로-N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-니코틴아마이드;
    피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    3-메틸-3H-이미다졸-4-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-6-메틸-니코틴아마이드;
    3-클로로-N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-이소니코틴아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-니코틴아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-2-메틸-니코틴아마이드;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-4-메틸-니코틴아마이드;
    2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-((R)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로피오닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((R)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((S)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(1-아세틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(1-프로피오닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[5-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-{5-[4-(3-클로로-피리딘-2-카보닐)-피페라진-1-일]-피리딘-3-일}-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(1-아세틸-피롤리딘-3-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[6-(1-아세틸-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-[6-(1-프로피오닐-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[6-(1-에탄설포닐-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[6-(1-메탄설폰일-피페리딘-3-일)-피라진-2-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    N-[(S 또는 R)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드; 및
    N-[4-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드
    로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서,
    6-클로로-2-피리딘-3-일-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(4-클로로-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-((R)-1-하이드록시-에틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-사이클로프로폭시-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    2-메톡시-6-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7,8-다이하이드로-6H-[1,6]나프티리딘-5-온;
    5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(5-다이플루오로메톡시-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-6-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-(5-메톡시메틸-피리딘-3-일)-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일메틸)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-{5-[(2-메틸-2H-피라졸-3-일메틸)-아미노]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온;
    6-클로로-2-[5-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-피리딘-3-일]-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온; 및
    6-클로로-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-3,4-다이하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 1 항 내지 제 22 항 및 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    (S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-2-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-프로피온아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-이소퀴놀린-8-일]-아세트아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((S 또는 R)-5-클로로-3-에틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-메탄설폰아마이드;
    N-[(R 또는 S)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    N-[(S 또는 R)-4-((R 또는 S)-5-클로로-3-메틸-1-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피리딘-7-일]-프로피온아마이드;
    5-클로로-3,3-다이메틸-2-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)-메틸]-피리딘-3-일}-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    6'-클로로-2'-{5-[(1H-피라졸-3-일아미노)메틸]피리딘-3-일}스피로[사이클로프로판-1,1'-이소인돌]-3'(2'H)-온;
    N-[5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-메탄설폰아마이드;
    3-메틸-피리딘-2-카복실산 [5-(6-클로로-1,1-다이메틸-3-옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아마이드;
    2-[5-((R)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-((S)-1-아세틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-메탄설폰일-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((R)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-((S)-1-에탄설포닐-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(1-에탄설포닐-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[5-(4-아세틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-[5-(4-에탄설포닐-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온; 및
    2-(1'-아세틸-1',2',3',4',5',6'-헥사하이드로-[3,4']바이피리딘일-5-일)-5-클로로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00430

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2, A3, A4, A5 및 n은 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐 또는 트라이플레이트이다.
  28. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  30. 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  32. 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  33. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는, 만성 신질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 또는 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  34. 제 1 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 27 항에 따른 방법으로 제조된 화합물.
  35. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
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