KR20160068789A - 알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방에서의 상기 화합물의 사용을 제공한다:
Figure pct00056

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A1 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체{NEW PHENYL-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS ALDOSTERONE SYNTHASE INHIBITORS}
본 발명은, 포유 동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고;
R6은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되고;
R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
A1은 -(CR14R15)p-C(O)NR16R17 또는 -(CR14R15)p-C(O)OR17이고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
R16은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
R17은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나;
R16 및 R17은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되고;
R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본원에서는, 절대 또는 상대 과량의 알도스테론에 의해 유발된 기관/조직 손상을 보호할 가능성을 갖는 알도스테론 신타아제 억제제가 기술된다.
고혈압은 선진국에서 약 20%의 성인 인구에 영향을 미친다. 60세 이상의 개인에서는, 이러한 %가 60% 초과까지 상승한다. 고혈압 개체는 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 장애를 비롯한 다른 생리학적 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템은, 고혈압, 부피 및 염 균형과 관련되며 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행 단계에서 말단 기관의 손상에 직접 기여하는 경로이다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 기간 및 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 약물이 최대 보호를 제공하지는 못한다. 비교적 다수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 브레이크쓰루(aldosterone breakthrough)(알도스테론 수준이 초기 감소 후 병적 수준으로 돌아가는 현상)를 야기한다. (염 섭취/수준과 관련하여) 부적절하게 증가된 알도스테론 수준의 해로운 결과는, 무기질 코르티코이드 수용체 길항제를 사용한 알도스테론 차단에 의해 최소화될 수 있음이 입증되었다. 알도스테론 합성의 직접적인 억제는, 이것이 또한 알도스테론의 비-게놈성 효과를 감소시킬 것이므로, 더욱 더 우수한 보호를 제공할 것으로 기대된다.
Na/K 운반에 대한 알도스테론의 효과는 신장에서의 나트륨 및 물의 증가된 재흡수 및 칼륨의 분비를 야기한다. 전체적으로, 이는 증가된 혈액량 및 이에 따른 증가된 혈압을 제공한다. 알도스테론은, 신장의 나트륨 재흡수의 조절에서의 역할 이외에, 신장, 심장 및 혈관계에 대해, 특히 "고 나트륨"의 면에서, 해로운 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 공헌할 수 있는 증가된 산화성 스트레스를 야기하는 것으로 나타났다. (고농도 염 처리 또는 편측 신장 절제에 의한) 신장-손상된(renally compromised) 래트에 알도스테론을 주입하면, 단백뇨에 의해 반영되는 사구체 팽창, 족세포 손상, 간질성 염증, 혈관간막 세포 증식 및 섬유증을 비롯한 신장에 대한 다수의 손상이 유도된다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서의 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증과 중요한 관련이 있다. 유사하게, 알도스테론은 염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에 있어서, 혈관 섬유모세포에서, 알도스테론이 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시킴이 입증되었다. 알도스테론은 또한 래트 혈관간막 세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고, 평활근 세포에서 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상과 관련된 핵심 호르몬으로서 떠올랐다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 있어서 마찬가지로 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 전임상(pre-clinical) 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
보다 최근의 전임상 연구는 심혈관 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델(고농도 앤지오텐신 II 노출; 고농도 염 처리 및 편측 신장 절제)에서 평가하였다. 앤지오텐신 II 및 고농도 염 처리는 알부민뇨, 고질소혈증, 신혈관 비대, 사구체 손상, 증가된 PAI-1 및 오스테오폰틴 mRNA 발현뿐만 아니라 요세관간질성 섬유증을 야기하였다. 이들 두 약물은 모두 이러한 신장 효과를 예방하였고, 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286에 의한 치료 4주 후, 혈장 알도스테론이 감소한 반면, 스피로노락톤은 치료 4주 및 8주시에 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 단지 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서의 앤지오텐신 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 강화시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험적인 심부전을 갖는 래트에서 혈압, 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 경구 활성 CYP11B2 억제제인 LCI699를 투여하는 것은, 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 더 낮은 순환 알도스테론 수준을 제공하며 저칼륨혈증을 교정하고 혈압을 약간 감소시킨다는 결론을 야기하였다. 글루코코르티코이드 축에 대한 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적인 억제와 일치하였다. 이들 데이터는 함께, CYP11B2 억제제가, 부적절하게 높은 알도스테론 수준을 저하시킬 수 있다는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대한 우수한 선택성을 달성하는 것은 HPA 축에 대한 원치 않는 부작용을 제거하는데 중요하고, 다른 CYP11B2 억제제와 차별화할 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 CYPB11B2의 강력한 억제제이고, CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대한 개선된 선택성 및 개선된 대사 안정성을 제공한다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터; 치료학적 활성 성분으로서의 상기 화합물의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약학 조성물 및 약제; 질병의 치료 또는 예방, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는, R'이 알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특히, 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특히, 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개, 다른 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸을 포함한다. 특히, 알킬 기는 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특히, 아릴 기는 페닐이다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는, R'이 사이클로알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특히, 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특히, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다만탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는, 알콕시 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특히, 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된, 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다. 특히, 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 특히, 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일 및 퀸옥살린일을 포함한다. 특히, 헤테로아릴 기는 이속사졸릴 및 피라졸릴이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. "이환형"은, 통상적으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐을 의미한다(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임). 일환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 특히, 헤테로사이클로알킬 기의 다른 예는 피페리딘일 및 모폴린일이다.
용어 "하이드록시"는, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "나이트로"는, -NO2 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 상기 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 특히, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 화학식 I의 화합물이 작용 기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 상기 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 이내이다.
용어 "보호 기"(PG)는, 의미 상 편리하게 합성 화학과 관련된 다른 비보호된 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호 기는, 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적인 보호 기 아미노-보호 기, 카복시-보호 기 또는 하이드록시-보호 기이다. 특히, 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 특히, 다른 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc)이다. 더욱 특히, 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
약어 "uM"은 마이크로몰을 의미하며, "μM"과 등가이다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가, 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 동위원소 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 대체된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라서, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1 및 R2가 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R3이 할로알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R4 및 R5가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, n이 0이고, R6, R7, R8 및 R9가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R12가 H, 알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R18, R19 및 R20이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A1이 -(CR14R15)p-OR17인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R16이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나, R16 및 R17이, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R21, R22 및 R23이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R14 및 R15가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, p가 0 또는 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 예는,
에틸 2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세테이트;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-에틸-2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-프로필아세트아마이드;
N-사이클로프로필-2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-아세트아마이드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세트아마이드;
2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-모폴리노에탄온;
2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아마이드;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-이소프로필-N-메틸아세트아마이드;
N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-사이클로프로필-N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세트아마이드;
1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄온;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)에탄온;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄온;
에틸 2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세테이트;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄올;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
(S)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
(R)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드;
N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드; 및
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아마이드
로부터 선택된다
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들은 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 방법의 하기 기술에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
BH3 = 보란, CDI= 1,1-카보닐다이이미다졸, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DCM = 다이클로로메탄, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, EDCI = 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸, 휘니그(Huenig's) 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, LiAlH4 = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaBH(OAc)3 = 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, NH4OAc = 암모늄 아세테이트, rt = 실온, TBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트, TosMIC = 톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드, THF = 테트라하이드로퓨란.
화학식 I의 화합물은, 승온에서 옥사졸(1)과 사이클로펜텐(2)의 고리화첨가 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 1, 단계 a). 콘드라트에바(Kondrat'eva) 반응(문헌[J. I. Levin, S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1984, 49, 4325] 참조)으로도 공지된 이러한 특정 역-전자-요구(inverse-electron-demand) 헤테로-/역-딜스-알더(hetero-/retro-Diels-Alder) 반응(ihDA/rDA 반응에 대한 개관은 다음을 참고한다: 문헌[R. A. A. Foster, M. C. Willis, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 63])은 환상(annulated) 피리딘에 대한 편리한 접근법을 제공한다(문헌[J. Lehmann, T. Alzieu, R. E. Martin, R. Britton, Org. Lett. 2013, 15, 3550]). 유사하게, 상기 반응은, 비록 전환의 수율은 일반적으로 더 낮지만, 사이클로펜텐 대신 대응 사이클로헥센 또는 사이클로헵텐을 사용하여 수행될 수 있다. 5-아릴 치환된 옥사졸(1)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 염기(예컨대, 탄산 칼륨) 및 용매(예컨대, 메탄올)의 존재 하에 아릴 알데하이드 및 TosMIC로부터(문헌[F. Besseliere, F. Mahuteau-Betzer, D. S. Grierson, S. Piguel, J. Org. Chem. 2008, 73, 3278]), 또는 극성 용매(예컨대, 다이메틸 아세트아마이드 또는 다이메틸 폼아마이드) 중에서 염기(예컨대, 탄산 칼륨), 피발산 및 포스핀 리간드(예컨대, 3,4,5,6-테트라메틸-3급-Bu-X-Phos)의 존재 하에 옥사졸의 직접적인 위치선택적 팔라듐(0)-촉진된 아릴화에 의해(문헌[N. A. Strotman, H. R. Chobanian, Y. Guo, J. He, J. E. Wilson, Org. Lett. 2010, 12, 3278]) 제조될 수 있다. 상기 콘드라트에바 반응은 전통적인 욕 조건 하에(즉, 마이크로파 조사에 의한 가열) 또는 연속 유동 조건 하에 수행될 수 있다. 이러한 전환에 고 휘발성 알켄(즉, 저 비점을 갖는 알켄)이 사용되는 경우에는, 연속 유동 조건의 사용이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 상기 반응은, 비극성 용매(예컨대 톨루엔, 클로로벤젠 또는 트라이플루오로메틸 벤젠) 중에서, 150℃ 내지 280℃, 더욱 바람직하게는 200℃ 내지 280℃의 온도에서, 산(예컨대, 트라이플루오로아세트산)의 존재 하에 수행된다.
[반응식 1]
Figure pct00002
환상(annulated) 피리딘(3a 및 3b)은 위치이성질체들의 혼합물(전형적으로 1:1 비)로서 수득되며, 전통적인 정제 방법(예컨대, 실리카 칼럼 크로마토그래피, 중압 액체 크로마토그래피(MPLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC))에 의해 분리되거나, 연속적인 전환에 혼합물로서 사용될 수 있다. 이러한 반응 동안 생성되는 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들은 당업자에게 공지된 방법(예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있다. 이어서, 화학식 4의 아마이드는, 널리 공지된 커플링 방법을 사용하여, 예를 들면, 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 염기(예컨대, 휘니그 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민))의 존재 하에, 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 EDCI를 사용하여, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 HATU 또는 TBTU 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여, 화합물 3a/3b와 1급 또는 2급 아민 간의 아마이드 커플링 반응에 의해 형성된다(반응식 2, 단계 b). 아마이드 화합물(4)은, 전통적인 방법(예컨대, 실리카 겔 크로마토그래피, MPLC 또는 분취용 HPLC)으로 정제하여 수득할 수 있다. 상기 반응 동안 생성되는 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들은, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
R24가 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 5의 카복실산 에스터는, 산 촉매(예컨대, 황산, p-톨루엔 설폰산) 또는 앰버라이트(Amberlite) 이온 교환 수지(더 다우 케미칼 캄파니(The Dow Chemical Company))의 존재 하에, 적절한 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)을 사용하여 모 카복실산(3a/3b)의 환류를 통해 접근가능하다(반응식 2, 단계 c). 카복실산(3a/3b)과 알코올의 대안적 에스터화 반응은, 아민 염기(예컨대, 휘니그 염기 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 용매(예컨대, DMF) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 커플링 시약(예컨대, HATU 또는 TBTU)을 사용한다. 다르게는, DMAP, 카복실산 클로라이드 또는 무수물의 존재 하에 DCC 또는 EDCI를 사용할 수 있으며, 모든 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 카복실산(3a/3b)의 에스터화는 또한, 염기(예컨대, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨) 또는 아민 염기(예컨대, DBU)의 존재 하에 용매(예컨대, 아세톤 또는 THF) 중에서 알킬화제(예컨대, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 또는 다이메틸 설페이트)를 사용하여 수행될 수 있다. 카복실산 에스터(5)는, 전통적인 방법(예컨대, 실리카 칼럼 크로마토그래피, MPLC 또는 분취용 HPLC)을 사용하는 정제 의해 수득된다. 아마이드 화합물(4)은 또한, 반응성 아민의 존재 하에 용매(예컨대, 톨루엔 또는 THF) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 트라이메틸알루미늄(TMA)으로 처리함으로써, 카복실산 에스터(5)로부터 접근가능하다(반응식 2, 단계 d).
용매(예컨대, THF) 중에서 바람직하게는 약 -78℃에서 염기(예컨대, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS)로 탈보호시킨 후, 5-할로-니코틴산 화합물(6)(반응식 3)을 아크릴산 에스터 화합물(7)과 반응시켜, 환형 베타-케토 에스터 화합물(8)을 수득한다(단계 e). 바람직하게는 환류 온도에서 베타-케토 에스터 화합물(8)을 수성 산으로 처리하여, 에스터 가수분해를 유도하고, 후속적으로 탈카복실화시켜, 케톤(9)을 수득한다(단계 f). 에스터 화합물(8)을 용매(예컨대, DMF(NaH 경우), 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄) 중에서 염기(예컨대, NaH, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS)로 처리하고, 이어서 알킬 또는 사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트, 또는 예컨대 N-할로벤젠설폰아마이드를 첨가하여(이 반응은, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행됨), 치환기 R7이 H가 아닌 에스터 화합물을 수득한다(단계 g). 첨가되는 염기(예컨대, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS)의 당량에 따라, 추가적인 R11 및 R12가 화학식 10의 화합물에 도입될 수 있다. 전술된 바와 같이 가수분해시키고, 탈카복실화시켜, 역시 케톤(9)을 수득한다(단계 f).
[반응식 3]
Figure pct00004
호너-에몬스(Horner-Emmons) 반응 조건 하에, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서, 예를 들면 시약(예컨대, 임의적으로 메틸렌 기에 추가의 R14 치환기를 갖는, 다이메틸(메톡시카보닐)메틸포스포네이트 또는 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트) 및 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)를 사용하여 케톤(9)을 처리하여, 포화된 에스터(11)에 대한 접근법을 제공한다(반응식 4, 단계 h). 하기 반응식 4에 기술된 바와 같이, X가 할로겐인 카복실산 에스터(11)를, 보론산 또는 보론산 에스터(12)를 사용하는 스즈키(Suzuki) 반응을 통해, 대응 바이페닐 유도체(13)로 전환시킬 수 있다(단계 i). 아릴 보론산 에스터(12)는 시판되거나, 당업자에게 공지된 몇몇 방법에 의해, 아릴 할라이드(14)로부터 직접 제조할 수 있다(반응식 4, 단계 j).
[반응식 4]
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 할로겐이고,
예를 들어, R101 및 R102는, 이들이 부착된 붕소 원자와 함께,
Figure pct00006
를 형성한다.
불포화된 에스터(13)의 이중 결합을 환원시키는 것은, 용매(예컨대, 메탄올) 중에서, 바람직하게는 약 0℃ 내지 실온에서, 예를 들어 환원제로서 니켈 클로라이드 및 나트륨 보로하이드라이드의 혼합물을 사용하여 수행할 수 있으며, 에스터 화합물(15)을 수득할 수 있다(반응식 5, 단계 k). 다르게는, 화합물 13의 이중 결합을 환원시키는 것은, 표준압 또는 약간의 승압에서(3 내지 5 bar), 촉매(예컨대, Pd/C(5% 또는 10%) 또는 라니 니켈(Raney Nickel))를 사용하여, 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 또는 에틸 아세테이트) 중에서, 수소 기체를 사용하는 환원에 의해 달성할 수 있다. R14가 H인 에스터 화합물(15)을, 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 1,2-다이메톡시에탄) 중에서 염기(예컨대, LDA 또는 리튬 또는 칼륨 HMDS)로 임의로 처리하고, 이어서 1개 또는 2개의 상이한 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬 할라이드, 메실레이트 또는 토실레이트를 순차적으로 첨가하여(이 반응은, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온에서 수행됨), R14가 H가 아닌 에스터 화합물(15)을 수득한다. R6이 H가 아닌 화합물(15)은, 당업자에게 공지된 1,4-공액결합 부가(예컨대, 유기구리 시약) 반응에 의해 제조할 수 있다. 아마이드 화합물(16)은, 반응성 1급 또는 2급 아민의 존재 하에 용매(예컨대, 톨루엔 또는 THF) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도 범위에서 카복실산 에스터(15)를 트라이메틸알루미늄(TMA)으로 처리함으로써 형성된다(반응식 5, 단계 m). 다르게는, 아마이드 화합물(16)은, 널리 공지된 커플링 방법을 사용하는, 예컨대 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 염기(예컨대, 휘니그 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민)의 존재 하에 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 EDCI를 사용하거나, N,N-다이메틸폼아마이드 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 HATU 또는 TBTU 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하는, 화합물 15의 대응 자유 카복실산(카복실산 에스터(15)로부터 에스터 가수분해에 의해 수득됨)과 1급 또는 2급 아민 간의 아마이드 커플링 반응에 의해 접근가능하다.
또한, 카복실산 에스터 중간체(15)는, 하이드라이드 환원제(예컨대, BH3 또는 NaBH4)를 사용하여(예컨대, 메탄올 중에서, 약 실온에서), 또는 더욱 바람직하게는 알루미늄 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 Red-Al)를 사용하여, 대응 하이드록실 화합물(17)로 전환될 수 있다(반응식 5, 단계 n).
[반응식 5]
Figure pct00007
또한, 본 발명의 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00008
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, n 및 p는 본원에 정의된 바와 같고,
R24는 알킬이고,
A1은 -(CR14R15)-C(O)NR16R17이다.
특히, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 EDCI의 존재 하에 및 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 염기(예컨대, 휘니그 염기; N,N-다이이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 또는 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 HATU 또는 TBTU 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여 반응을 수행한다.
또한, 본 발명의 목적은, 치료학적 활성 성분으로 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 전술된 임의의 방법에 따라 제조된, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 (일시적으로 또는 안정적으로) 이소적으로 발현하는 숙주 세포로서의 G-402 세포주의 용도를 동정하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 사이노몰구스 CYP11B1 또는 사이노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소적으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 동정된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 조-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현하였고, CYP11 계열(H295R 세포와 비교됨)의 어떠한 관련 효소 활성도 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터의 효소의 이소적 발현을 위한 숙주 세포로서 유례 없이 적합하다. G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 기원적으로는 신장 상피양평활근종으로부터 유도되었다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어 하에 인간/사이노 CYP11B1 또는 CYP11B2를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 형질감염시키고, 이어서, 제시된 내성 마커를 발현하도록 이러한 세포를 선택한다. 이어서, 개별적인 세포-클론을 선택하고, 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적 효소 활성을 나타내는지에 대해 평가하였다.
CYP11 구조체를 발현하는 G-402 세포를 상기한 바와 같이 구축하고, 5% CO2/95% 공기의 대기 하에 37℃에서 10% FCS 및 400 μg/mL G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 변형된 맥코이 5a 배지(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 유지하였다. 세포 효소 분석을, 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트 상에서 평판배양하고, 16시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분취액을 옮기고, 예측되는 생성물(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔)의 농도에 대해 분석하였다. 이러한 스테로이드의 농도를, 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터의 HTRF 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제는 세포 효소 분석 중에 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 투여량 의존성 억제를, 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 수준(y-축)을 도표화함으로써 계산한다. 이어서, 하기 수학식 1의 4-파라미터 시그모이드 함수(모르간-메르세르-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin, MMF) 모델)를 최소자승법을 사용하여 원 데이터 포인트에 정합시킴으로써, 억제를 계산한다:
[수학식 1]
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 최대 y 값이고;
B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고;
C는 최소 y 값이고;
D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제되는 경우에 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값을 상기 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였고, Cyp11B1 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였다.
[표 A]
Figure pct00010
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특히 상기 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 특히 상기 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 특히 상기 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는, 전술된 효소 분석을 사용함으로써 수득된 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 비말의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 치료적으로 가치 있는 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량(예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있음)으로 나누어진, 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 약 300 mg/개인)의 일일 투여량이 적절할 것이다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는, 처방되는 것으로 나타나는 경우, 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 CYP11B2의 억제제이다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 CYP11B1의 가변적인 억제뿐만 아니라 CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대한 개선된 선택성을 나타낸다. 이러한 화합물은 과도한 코르티솔 생산/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 둘 다의 수준을 나타내는 증상(예컨대, 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 부신피질 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 증상(예컨대, 고혈압 및 심부전), 혈관 증상, 내피 기능장애, 압수용기 기능장애, 신장 증상, 간 증상, 섬유성 질환, 염증 증상, 망막증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 통증, 인슐린병증, 부종, 부종성 증상, 우울증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심혈관 증상은 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 부정맥, 심방 세동, 심장 병변, 감소된 박출 계수, 확장 및 수축 심장 기능장애, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 심장 섬유증, 비후성 심근증, 손상된 동맥 유연성, 손상된 확장기 충만(diastolic filling), 허혈, 좌심실 비대, 심근 및 혈관 섬유증, 심근 경색, 심근 괴사 병변, 심장 부정맥, 돌연 심장사의 예방, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 증상은 급성 및 만성 신부전, 신장병, 말기 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 감소된 크레아틴 청소율, 감소된 사구체 여과율, 유의한 과세포성이 있거나 없는 망상 혈관간막 매트릭스의 팽창, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(focal thrombosis), 전반적인 섬유소성 괴사(global fibrinoid necrosis), 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증, 예컨대 허혈성 수축, 미세알부민뇨, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥 질환, 모세혈관내(내피 및 혈관간막) 및/또는 모세혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식을 포함한다.
신장 증상은 또한, 사구체신염(예컨대 광범위 증식성, 초점성 증식성, 혈관사이질 증식성, 막 증식성, 최소 변화 막성 사구체신염), 루푸스 신장염, 비-면역 기저막 이상증(예컨대, 알포트(Alport) 증후군), 신장 섬유증 및 사구체 경화증(예컨대, 결절성 또는 전반적 및 초점성 분절 사구체 경화증)을 포함한다.
간 증상은, 비제한적으로 간 지방증, 비알코올성 지방간성 간염, 간경화증, 간 복수, 간 울혈 등을 포함한다.
혈관 증상은, 비제한적으로 혈전성 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구의 혈관외 유출 및 분열, 및 관강 및 벽 혈전증), 증식성 동맥 질환(점액소의 세포외 매트릭스에 의해 둘러싸인 종창성 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상 경화증, 감소된 혈관 유연성(예컨대, 경직, 감소된 심실 유연성 및 감소된 혈관 유연성), 내피세포 장애 등을 포함한다.
염증성 증상은, 비제한적으로, 관절염(예를 들어, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함한다.
통증은, 비제한적으로 급성 통증, 만성 통증(예컨대, 관절통) 등을 포함한다.
부종은, 비제한적으로 말초 조직 부종, 간 울혈, 간 복수, 비장 울혈, 호흡기 또는 폐 울혈 등을 포함한다.
인슐린병증은, 비제한적으로 인슐린 내성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 당뇨병 전증 상태, 당뇨병 전기, X 증후군 등을 포함한다.
섬유증 질환은, 비제한적으로 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히, 심근경색 후 심부전), 좌심실 비대증, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관 증상의 치료 또는 예방에도 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 고혈압이다.
특정 실시양태에서, 심혈관 증상은 치료-내성 고혈압이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 심부전이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 좌심실 비대증이다.
또다른 실시양태에서, 더욱 특히, 보존된 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 심혈관 증상은 울혈성 심부전이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 뇌졸중이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신장 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 신장 증상은 신장병이다.
또다른 실시양태에서, 신장 증상은 자가-면역 사구체신염이다.
또다른 실시양태에서, 만성 신장 질환은 당뇨병성 신병증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 신장 또는 심장 섬유증이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은, 이후 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
제조 실시예에서 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 방법(예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있다.
실시예
중간체 A-1
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]아세트산 및 ( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -5-일]아세트산
Figure pct00011
[A] 5-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐] 옥사졸
Figure pct00012
MeOH(100 mL) 중의 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.40 g, 7.07 mmol) 및 p-톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드(1.53 g, 7.68 mmol; TosMIC)의 용액을 탄산 칼륨(1.97 g, 14.14 mmol)으로 처리하고, 이 현탁액을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 0℃에서 물(2 x 25 mL)로 마쇄하였다. 연오렌지색 침점물을 여과에 의해 모으고, 진공 하에 건조하였다(4.46 g, 92%). MS: 232.0 (M+H)+.
[B] ( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사 이클로펜타[c]피 리딘-7-일]아세트산 및 ( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -5-일]아세트산[중간체 A-1]
Figure pct00013
5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸(0.30 g, 1.30 mmol), 2-사이클로펜트-2-엔-1-일아세트산(1.64 g, 13.0 mmol; CAS[13668-61-6]) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 180℃로 17시간 동안 무용매 상태로 가열하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스(Telos)-카트리지)(0 내지 100% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제한 후, 표제 화합물들을 연갈색 오일로서 수득하였다(36%; 대략 1:1 혼합물). MS: 340.2 (M+H)+ (rac)-(2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산) 및 MS: 340.2 (M+H)+ (rac)- (2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산). 2개의 위치이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
중간체 A-2
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]아세트산 및 ( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -5-일]아세트산
Figure pct00014
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산(중간체 A-1, 단계 B)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸을 5-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸(CAS[1146694-91-8])로 대체하였다. 이 반응을 무용매 상태로 수행하고, 마이크로파 조사 하에 200℃로 10시간 동안 가열하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 100% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제한 후, 표제 화합물들을 연갈색 오일로서 수득하였다(34%; 대략 1:1 혼합물). MS: 340.5 (M+H)+ (rac)-(2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산) 및 MS: 340.5 (M+H)+ (rac)-(2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산). 2개의 위치이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
중간체 A-3
에틸 (2E)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 ]아세테이트 및 에틸 (2Z)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 ]아세테이트
Figure pct00015
[A] 에틸 5- 브로모 -4- 메틸니코티네이트
Figure pct00016
DCM(231 mL) 중의 5-브로모-4-메틸니코틴산(10.00 g, 46.3 mmol) 및 에탄올(2.35 g, 2.97 mL, 50.9 mmol)의 교반된 연갈색 현탁액에 0℃에서 Ar 하에 EDCI(10.9 g, 55.5 mmol) 및 DMAP(566 mg, 4.63 mmol)를 가하고, 밤새도록 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 반응 혼합물을 수성 10% KH2PO4 용액에 붓고, 이어서 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기 상을 수성 10% KH2PO4, 수성 포화된 NaHCO3 및 수성 포화된 NaCl 용액으로 1회씩 세척하였다. 합친 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(9.49 g, 84%). MS: 244.0 (M+H)+.
[B] ( rac )-메틸 4- 브로모 -8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 카복실레이트
Figure pct00017
THF(28.8 mL) 중의 에틸 5-브로모-4-메틸니코티네이트(7.04 g, 28.8 mmol)를 -78℃에서 20분의 시간에 걸쳐 LDA(31.7 mmol)의 용액[THF(144 mL) 중의 N,N-다이이소프로필아민(4.52 mL, 31.7 mmol) 및 n-부틸리튬(19.8 mL, 31.7 mmol; 헥산 중의 1.6 M 용액)로부터 생성됨]에 가했다. 생성된 진적색 용액을 20분 동안 교반하고, 이어서 THF(28.8 mL) 중의 메틸 아크릴레이트(6.5 mL, 72.1 mmol)를 15분에 걸쳐 가했다. 이 반응물을 추가로 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 수성 10% AcOH(57.8 mL, 101 mmol)를 가하고(pH 4 내지 5), 이 반응물을 실온으로 가온하였다. 이를 증발시킨 후, 잔사를 수성 포화된 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분배하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합친 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 농축하여, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(7.80 g, 30% 출발 물질을 갖는 70% 순도 중 95%). MS: 280.0 (M+H)+.
[C] 4- 브로모 -6,7- 다이하이드로이소퀴놀린 -8(5H)-온
Figure pct00018
조질 (rac)-메틸 4-브로모-8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-7-카복실레이트(7.79 g, 27.4 mmol)를 수성 6 M HCl(84.1 mL, 505 mmol)에 용해시키고(소량의 용해되지 않는 물질), 2.5시간 동안 가열 환류시켰다(진갈색 용액, TLC 상에서 출발 물질이 더이상 보이지 않음). 이 산성 용액을 진공 중에서 농축하고, 물(약 25 mL)에 현탁시키고, 얼음 중에서 냉각하고, 6.0 M KOH로 염기성화시켰다. 이 수용액을 Et2O(2 x) 및 DCM(3 x)로 세척하고, 합친 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 감압 하에 증발시킨 후, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(4.30 g, 69%). MS: 226.0 (M+H)+.
[D] 에틸 (2E)-2-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 )아세테이트 및 에틸 (2Z)-2-(4- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 )아세테이트
Figure pct00019
THF(80 mL) 중의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(33.2 mL, 33.2 mmol; THF 중의 1.0 M 용액)의 용액에 -50℃에서 에틸 2-(다이에톡시포스포릴)아세테이트(9.92 g, 8.78 mL, 44.2 mmol; CAS[867-13-0])를 천천히 가하고, 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-온(2.5 g, 11.1 mmol)을 가하고, 가열 환류 하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 암모늄 클로라이드(50 mL)의 포화된 수용액을 가하여, 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 2개의 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다(2.1 g, 65%; 대략적 비율(E)/(Z) = 4:6). MS: 296.0 (M+H)+. 2개의 구조 이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
[E] 에틸 (2E)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이 드로-5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 ]아세테이트 및 에틸 (2Z)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-이소퀴놀린-8- 일리덴 ]아세테이트
Figure pct00020
에탄올(13.5 mL)과 물(2.5 mL)의 혼합물 중의 에틸 (2E)-2-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-일리덴)아세테이트 및 에틸 (2Z)-2-(4-브로모-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-일리덴)아세테이트(0.70 g, 2.36 mmol), 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(0.59 g, 2.84 mmol) 및 탄산 나트륨(0.28 g, 2.60 mmol)의 용액에 Ar 하에 테트라키스(트라이페닐-포스핀)팔라듐(0)(0.28 g, 0.24 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 85℃로 6시간 동안 가열하였다. 염화 나트륨의 포화된 수용액(50 mL)을 가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 10% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 2개의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.38 g, 42%). MS: 380.1 (M+H)+. 2개의 구조 이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
실시예 1
( rac )-에틸 2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세테이트
Figure pct00021
DMF(0.4 mL) 및 에탄올(0.4 mL) 중의 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 및 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 중 하나(중간체 A-1)(67.9 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 mL, 1.0 mmol)의 용액을 Ar 하에 HATU(98.9 mg, 0.26 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(11.0 mg, 15%). MS: 368.1 (M+H)+.
실시예 2
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-메틸- 아세트아마이드
Figure pct00022
DMF(0.4 mL) 중의 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 및 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 중 하나(중간체 A-1)(50 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.74 mmol)의 용액을 Ar 하에 HATU(72.9 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 이 용액에, 메틸아민(0.22 mL, 0.44 mmol; THF 중의 2.0 M 용액)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(9.9 mg, 38%). MS: 353.1 (M+H)+.
실시예 3
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]--N-에틸- 아세트아마이드
Figure pct00023
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 에틸아민(MeOH 중의 2.0 M 용액)으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.1 mg, 15%). MS: 366 (M)+.
실시예 4
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-프로필- 아세트아마이드
Figure pct00024
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 프로필아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(7.4 mg, 13%). MS: 381.6 (M+H)+.
실시예 5
( rac )-N- 사이클로프로필 -2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7-다 이하이 드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일] 아세트아마이드
Figure pct00025
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 사이클로프로필아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(5.9 mg, 21%). MS: 379.1 (M+H)+.
실시예 6
( rac )-N-(사이클로 프로필메틸 )-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플 루오로메틸 )페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7- 일 ]아세트아마이드
Figure pct00026
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 사이클로프로필메틸아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(10.0 mg, 34%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 7
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아마이드
Figure pct00027
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 2-메톡시에탄아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(7.4 mg, 25%). MS: 397.2 (M+H)+.
실시예 8
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1-(1- 피페리딜 ) 에탄온
Figure pct00028
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 피페리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.7 mg, 9%). MS: 407.6 (M+H)+.
실시예 9
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1- 모폴리노 - 에탄온
Figure pct00029
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 모폴린으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(5.1 mg, 17%). MS: 409.6 (M+H)+.
실시예 10
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N- 이속사졸 -3-일- 아세트아마이드
Figure pct00030
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 이속사졸-3-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(5.8 mg, 19%). MS: 406.1 (M+H)+.
실시예 11
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-(1H-피라졸-3-일) 아세트아마이드
Figure pct00031
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 1H-피라졸-3-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(10.6 mg, 35%). MS: 405.1 (M+H)+.
실시예 12
( rac )-2-[4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-(1- 메틸피라졸 -4-일) 아세트아마이드
Figure pct00032
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 1-메틸피라졸-4-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(3.9 mg, 12%). MS: 419.6 (M+H)+.
실시예 13
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
Figure pct00033
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 및 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 중 하나(중간체 A-1)를 2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 및 2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 중 하나(중간체 A-2)로 대체하고, 메틸아민을 다이메틸아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 367.1 (M+H)+.
실시예 14
( rac )-N-에틸-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 )페닐]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00034
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 N-메틸에탄아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 381.2 (M+H)+.
실시예 15
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-N-이소프로필-N-메틸- 아세트아마이드
Figure pct00035
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 N-메틸프로판-2-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 395.2 (M+H)+.
실시예 16
( rac )-N- 사이클로프로필 -2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7-다 이하이 드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일]-N-메틸- 아세트아마이드
Figure pct00036
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 N-메틸사이클로프로판아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 17
( rac )-N- 사이클로프로필 -N-에틸-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일] 아세트아마이드
Figure pct00037
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 N-에틸사이클로프로판아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 8%). MS: 407.2 (M+H)+.
실시예 18
( rac )-1-( 아제티딘 -1-일)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7-다 이하이 드로-5H- 사이클로펜타[c]피리딘 -7-일] 에탄온
Figure pct00038
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 아제티딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 379.1 (M+H)+.
실시예 19
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1-[3-( 하이드록시메틸 ) 아제티딘 -1-일] 에탄온
Figure pct00039
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 아제티딘-3-일메탄올로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.6 mg, 9%). MS: 409.2 (M+H)+.
실시예 20
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1-(3- 메톡시아제티딘 -1-일) 에탄온
Figure pct00040
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 3-메톡시아제티딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 8%). MS: 409.2 (M+H)+.
실시예 21
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1- 피롤리딘 -1-일- 에탄온
Figure pct00041
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 피롤리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 9%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 22
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H-사이클로펜타[ c]피리딘 -7-일]-1-[(2S)-2- 메틸피롤리딘 -1-일] 에탄온
Figure pct00042
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 13)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 다이메틸아민을 (2S)-2-메틸피롤리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.5 mg, 8%). MS: 407.2 (M+H)+.
실시예 23
( rac )-에틸 2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]아세테이트
Figure pct00043
MeOH(10 mL) 중의 에틸 (2E)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-일리덴]아세테이트 및 에틸 (2Z)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-이소퀴놀린-8-일리덴]아세테이트 중 하나(중간체 A-3)(0.23 g, 0.60 mmol)의 용액에 10% Pd/C(0.019 g, 0.018 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 수소(3 bar) 하에 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 디칼라이트(dicalite, 등록상표)를 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하고, MPLC(50 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 20% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(0.21 g, 93%). MS: 382.1 (M+H)+.
실시예 24
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]에탄올
Figure pct00044
THF(2 mL) 중의 (rac)-에틸 2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세테이트(실시예 23)(20 mg, 0.052 mmol)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(0.11 mL, 0.11 mmol; 톨루엔 중의 1.0 M)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물(1 mL) 중의 나트륨 타르타레이트(0.2 g)의 용액을 가하여, 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. MPLC(10 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(9.9 mg, 56%). MS: 340.1 (M+H)+.
실시예 25
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]-N-메틸- 아세트아마이드
Figure pct00045
THF(0.5 mL) 중의 (rac)-에틸 2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]아세테이트(실시예 23)(28.5 mg, 0.075 mmol)의 용액에 메틸아민(0.056 mL, 0.11 mmol; THF 중의 2.0 M 용액) 및 트라이메틸알루미늄(0.045 mL, 0.090 mmol; 톨루엔 중의 2.0 M 용액)을 Ar 하에 가했다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120℃로 1시간 동안 가열하였다. 물(1 mL) 중의 나트륨 타르타레이트(0.2 g)의 용액을 가하여, 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 이어서 30분 동안 교반하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하고, 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26.0 mg, 95%). MS: 367.2 (M+H)+.
실시예 26
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
Figure pct00046
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 25)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 다이메틸아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(25.3 mg, 89%). MS: 381.2 (M+H)+.
실시예 27 및 실시예 28
(+)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드 및 (-)-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]-N,N- 다이메틸 -아세 트아마이드
Figure pct00047
레프로실 키랄 NR 칼럼(에탄올 - n-헵탄 = 3:7) 상에서 (rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드(80 mg, 0.21 mmol; 실시예 26)를 키랄 분리하여, (+)-(R 또는 S)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드[22.6 mg, 28%; MS: 381.2 (M+H)+; 실시예 27] 및 (-)-(R 또는 S)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드[32.4 mg, 41%; MS: 381.2 (M+H)+; 실시예 28]를 무색 오일로서 수득함으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 29
( rac )-N-에틸-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일] 아세트아마이드
Figure pct00048
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 25)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 에틸아민(MeOH 중의 2.0 M 용액)으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리) 및 역상 분취용 TLC(EtOAc)로 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(8.3 mg, 29%). MS: 381.2 (M+H)+.
실시예 30
( rac )-N- 사이클로프로필 -2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8-테 트라하이드로이 소퀴놀린-8-일] 아세트아마이드
Figure pct00049
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 25)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 사이클로프로필아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리) 및 역상 분취용 TLC(EtOAc)로 분리하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(19.5 mg, 67%). MS: 437.2 (M+HCOO)-.
실시예 31
( rac )-N-( 사이클로프로필메틸 )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일] 아세트아마이드
Figure pct00050
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 25)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 사이클로프로필메틸아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(26.9 mg, 89%). MS: 407.2 (M+H)+.
실시예 32
( rac )-2-[4-[2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,6,7,8- 테트라하이드로이소퀴놀린 -8-일]-N-(2- 메톡시에틸 ) 아세트아마이드
Figure pct00051
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 25)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 2-메톡시에탄아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 5% MeOH - DCM 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(18.2 mg, 59%). MS: 411.2 (M+H)+.
실시예 A
화학식 I의 화합물을, 하기 조성의 정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00052
실시예 B
화학식 I의 화합물을, 하기 조성의 캡슐을 생산하기 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00053

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00054

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고;
    R6은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되고;
    R7, R8, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    A1은 -(CR14R15)p-C(O)NR16R17 또는 -(CR14R15)p-C(O)OR17이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
    R17은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나;
    R16 및 R17은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되고;
    R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 H인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, R6, R7, R8 및 R9가 H인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18, R19 및 R20이 H인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -(CR14R15)p-C(O)NR16R17인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 H인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴이 R21, R22 및 R23으로 치환되거나,
    R16 및 R17이, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21, R22 및 R23이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 및 R15가 H인, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    에틸 2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세테이트;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-에틸-2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-프로필아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-아세트아마이드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세트아마이드;
    2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-N-(2-메톡시-에틸)-아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-모폴리노에탄온;
    2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-7-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)아세트아마이드;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-이소프로필-N-메틸아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)아세트아마이드;
    1-(아제티딘-1-일)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)에탄온;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일)에탄온;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(3-메톡시아제티딘-1-일)에탄온;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일)-1-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄온;
    에틸 2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세테이트;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)에탄올;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    (S)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    (R)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)아세트아마이드; 및
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-일)-N-(2-메톡시에틸)아세트아마이드
    로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00055

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, n 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고,
    R24는 알킬이고,
    A1은 -(CR14R15)-C(O)NR16R17이다.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  20. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  22. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  23. 효과량의 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  25. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
KR1020167009806A 2013-10-17 2014-10-14 알도스테론 신타아제 억제제로서의 신규한 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 KR20160068789A (ko)

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