KR20160068788A - 알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 - Google Patents

알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 상기 화합물의 이용 방법을 제공한다:
Figure pct00044

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, A1 및 n은 본원에 기술된 바와 같다.

Description

알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체{PHENYL-DIHYDROPYRIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF ALDOSTERONE SYNTHASE}
본 발명은, 포유 동물에서 치료 또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 알도스테론 신타아제 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
R12는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되고;
A1은 -(CR14R15)p-NR16R17, -(CR14R15)p-OR17, -(CR14R15)p-C(O)NR16R17 또는 -(CR14R15)p-C(O)OR17이고;
R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
R16은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
R17은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나;
R16 및 R17은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되고;
R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1 또는 2이다.
본원에서는, 절대 또는 상대 과량의 알도스테론에 의해 유발된 기관/조직 손상을 보호할 가능성을 갖는 알도스테론 신타아제 억제제가 기술된다.
고혈압은 선진국에서 약 20%의 성인 인구에 영향을 미친다. 60세 이상의 개인에서는, 이러한 %가 60% 초과까지 상승한다. 고혈압 개체는 뇌졸중, 심근 경색, 심방 세동, 심부전, 말초 혈관 질환 및 신장 장애를 비롯한 다른 생리학적 합병증의 증가된 위험을 나타낸다. 레닌 앤지오텐신 알도스테론 시스템은, 고혈압, 부피 및 염 균형과 관련되며 더욱 최근에는 심부전 또는 신장 질환의 진행 단계에서 말단 기관의 손상에 직접 기여하는 경로이다. ACE 억제제 및 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB)는 환자의 삶의 기간 및 질을 개선하는데 성공적으로 사용된다. 이러한 약물이 최대 보호를 제공하지는 못한다. 비교적 다수의 환자에서, ACE 및 ARB는 소위 알도스테론 브레이크쓰루(aldosterone breakthrough)(알도스테론 수준이 초기 감소 후 병적 수준으로 돌아가는 현상)를 야기한다. (염 섭취/수준과 관련하여) 부적절하게 증가된 알도스테론 수준의 해로운 결과는, 무기질 코르티코이드 수용체 길항제를 사용한 알도스테론 차단에 의해 최소화될 수 있음이 입증되었다. 알도스테론 합성의 직접적인 억제는, 이것이 또한 알도스테론의 비-게놈성 효과를 감소시킬 것이므로, 더욱 더 우수한 보호를 제공할 것으로 기대된다.
Na/K 운반에 대한 알도스테론의 효과는 신장에서의 나트륨 및 물의 증가된 재흡수 및 칼륨의 분비를 야기한다. 전체적으로, 이는 증가된 혈액량 및 이에 따른 증가된 혈압을 제공한다. 알도스테론은, 신장의 나트륨 재흡수의 조절에서의 역할 이외에, 신장, 심장 및 혈관계에 대해, 특히 "고 나트륨"의 면에서, 해로운 효과를 나타낼 수 있다. 이러한 조건 하에, 알도스테론은 궁극적으로 기관 손상에 공헌할 수 있는 증가된 산화성 스트레스를 야기하는 것으로 나타났다. (고농도 염 처리 또는 편측 신장 절제에 의한) 신장-손상된(renally compromised) 래트에 알도스테론을 주입하면, 단백뇨에 의해 반영되는 사구체 팽창, 족세포 손상, 간질성 염증, 혈관간막 세포 증식 및 섬유증을 비롯한 신장에 대한 다수의 손상이 유도된다. 더욱 구체적으로, 알도스테론은 신장에서의 부착 분자 ICAM-1의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. ICAM-1은 사구체 염증과 중요한 관련이 있다. 유사하게, 알도스테론은 염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨 IL-1b 및 IL-6, MCP-1 및 오스테오폰틴의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다. 세포 수준에 있어서, 혈관 섬유모세포에서, 알도스테론이 유형 I 콜라겐 mRNA(섬유증의 매개체)의 발현을 증가시킴이 입증되었다. 알도스테론은 또한 래트 혈관간막 세포에서 유형 IV 콜라겐 축적을 자극하고, 평활근 세포에서 플라스미노겐 활성제 억제제-1(PAI-1) 발현을 유도한다. 요약하면, 알도스테론은 신장 손상과 관련된 핵심 호르몬으로서 떠올랐다. 알도스테론은 심혈관 위험을 매개하는데 있어서 마찬가지로 중요한 역할을 한다.
MR-길항제(스피로노락톤 및 에플레레논)가 다양한 전임상(pre-clinical) 모델에서 혈압, 심장 및 신장 기능을 개선한다는 충분한 전임상 증거가 존재한다.
보다 최근의 전임상 연구는 심혈관 및 신장 이환율 및 사망률에 대한 CYP11B2의 중요한 기여를 강조한다. CYP11B2 억제제 FAD286 및 MR 길항제 스피로노락톤을 만성 신장 질환의 래트 모델(고농도 앤지오텐신 II 노출; 고농도 염 처리 및 편측 신장 절제)에서 평가하였다. 앤지오텐신 II 및 고농도 염 처리는 알부민뇨, 고질소혈증, 신혈관 비대, 사구체 손상, 증가된 PAI-1 및 오스테오폰틴 mRNA 발현뿐만 아니라 요세관간질성 섬유증을 야기하였다. 이들 두 약물은 모두 이러한 신장 효과를 예방하였고, 심장 및 대동맥 내측 비대를 약화시켰다. FAD286에 의한 치료 4주 후, 혈장 알도스테론이 감소한 반면, 스피로노락톤은 치료 4주 및 8주시에 알도스테론을 증가시켰다. 유사하게, FAD286이 아니라 단지 스피로노락톤만이 대동맥 및 심장에서의 앤지오텐신 II 및 염-자극된 PAI-1 mRNA 발현을 강화시켰다. 다른 연구에서, CYP11B2 억제제 FAD286은 실험적인 심부전을 갖는 래트에서 혈압, 심혈관 기능 및 구조를 개선하였다. 동일한 연구에서, FAD286은 신장 기능 및 형태를 개선하는 것으로 나타났다.
원발성 알도스테론증을 갖는 환자에게 경구 활성 CYP11B2 억제제인 LCI699를 투여하는 것은, 원발성 알도스테론증을 갖는 환자에서 CYP11B2를 효과적으로 억제하여 상당히 더 낮은 순환 알도스테론 수준을 제공하며 저칼륨혈증을 교정하고 혈압을 약간 감소시킨다는 결론을 야기하였다. 글루코코르티코이드 축에 대한 효과는 화합물의 불량한 선택성 및 코르티솔 합성의 잠재적인 억제와 일치하였다. 이들 데이터는 함께, CYP11B2 억제제가, 부적절하게 높은 알도스테론 수준을 저하시킬 수 있다는 개념을 지지한다. CYP11B1에 대한 우수한 선택성을 달성하는 것은 HPA 축에 대한 원치 않는 부작용을 제거하는데 중요하고, 다른 CYP11B2 억제제와 차별화할 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 CYPB11B2의 강력한 억제제이고, CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대한 개선된 선택성 및 개선된 대사 안정성을 제공한다.
본 발명의 목적은, 화학식 I의 화합물 및 이의 전술된 염 및 에스터; 치료학적 활성 성분으로서의 상기 화합물의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간체; 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 약학 조성물 및 약제; 질병의 치료 또는 예방, 특히 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도; 및 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 상기 화합물, 염 또는 에스터의 용도이다.
용어 "알콕시"는, R'이 알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다. 특히, 알콕시 기는 메톡시를 포함한다.
용어 "알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시프로필 및 이소프로폭시메틸을 포함한다. 특히, 알콕시알킬 기는 메톡시에틸이다.
용어 "알킬"은, 1 내지 12개의 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 7개, 다른 특정 실시양태에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸을 포함한다. 특히, 알킬 기는 메틸, 에틸 및 프로필을 포함한다.
용어 "아릴"은, 6 내지 10개의 탄소 고리 원자를 포함하는 1가 방향족 탄소환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 잔기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 특히, 아릴 기는 페닐이다.
용어 "시아노"는 -C≡N 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알콕시"는, R'이 사이클로알킬 기인 구조식 -O-R'의 기를 나타낸다. 사이클로알콕시 기의 예는 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시 및 사이클로옥틸옥시를 포함한다. 특히, 사이클로알콕시 기는 사이클로프로폭시이다.
용어 "사이클로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알콕시알킬 기의 예는 사이클로프로폭시메틸, 사이클로프로폭시에틸, 사이클로부톡시메틸, 사이클로부톡시에틸, 사이클로펜틸옥시메틸, 사이클로펜틸옥시에틸, 사이클로헥실옥시메틸, 사이클로헥실옥시에틸, 사이클로헵틸옥시메틸, 사이클로헵틸옥시에틸, 사이클로옥틸옥시메틸 및 사이클로옥틸옥시에틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 10개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은, 3 내지 8개의 고리 탄소 원자의 1가 포화된 일환형 탄화수소 기를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부탄일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다. 특히, 사이클로알킬 기는 사이클로프로필이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 사이클로알킬 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬알킬의 예는 사이클로프로필메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸프로필, 2-사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일메틸, 바이사이클로[4.1.0]헵탄일에틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일메틸, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일에틸, 아다만탄일메틸 및 아다만탄일에틸을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는, 알콕시 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알콕시"는, 알콕시 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알콕시 기를 나타낸다. 할로알콕시의 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이플루오로메틸에톡시, 트라이플루오로다이메틸에톡시 및 펜타플루오로에톡시를 포함한다.
용어 "할로알콕시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 할로알콕시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 할로알콕시알킬의 예는 플루오로메톡시메틸, 다이플루오로메톡시메틸, 트라이플루오로메톡시메틸, 플루오로에톡시메틸, 다이플루오로에톡시메틸, 트라이플루오로에톡시메틸, 플루오로메톡시에틸, 다이플루오로메톡시에틸, 트라이플루오로메톡시에틸, 플루오로에톡시에틸, 다이플루오로에톡시에틸, 트라이플루오로에톡시에틸, 플루오로메톡시프로필, 다이플루오로메톡시프로필, 트라이플루오로메톡시프로필, 플루오로에톡시프로필, 다이플루오로에톡시프로필 및 트라이플루오로에톡시프로필을 포함한다.
용어 "할로알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 용어 "퍼할로알킬"은, 알킬 기의 모든 수소 원자가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 대체된, 알킬 기를 나타낸다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 트라이플루오로메틸에틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 특히, 할로알킬 기는 트라이플루오로메틸이다.
용어 "할로사이클로알킬"은, 사이클로알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가, 동일하거나 상이한 할로겐 원자(특히, 플루오로 원자)로 대체된, 사이클로알킬 기를 나타낸다. 할로사이클로알킬 기의 예는 플루오로사이클로프로필, 다이플루오로사이클로프로필, 플루오로사이클로부틸 및 다이플루오로사이클로부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는, 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다. 특히, 할로겐은 클로로 및 플루오로이다. 특히, 할로겐은 플루오로이다.
용어 "헤테로아릴"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 5 내지 12개의 고리 원자의 1가 방향족 헤테로환형 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 퓨란일, 티엔일, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트라이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피라졸릴, 피리다진일, 피리미딘일, 트라이아진일, 아제핀일, 다이아제핀일, 이속사졸릴, 벤조퓨란일, 이소티아졸릴, 벤조티엔일, 인돌릴, 이소인돌릴, 이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조옥사다이아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 푸린일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀸아졸린일 및 퀸옥살린일을 포함한다. 특히, 헤테로아릴 기는 이속사졸릴 및 피라졸릴이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2, 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하고 나머지 고리 원자가 탄소인, 4 내지 9개의 고리 원자의 1가 포화되거나 부분적으로 불포화된 일환형 또는 이환형 고리 시스템을 나타낸다. "이환형"은, 통상적으로 2개의 고리 원자를 갖는 2개의 환으로 이루어짐을 의미한다(즉, 2개의 고리를 분리하는 가교가 단일 결합 또는 1 또는 2개의 고리 원자의 쇄임). 일환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 4,5-다이하이드로-옥사졸릴, 옥세탄일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 2-옥소-피롤리딘-3-일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로-티엔일, 피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 옥사졸리딘일, 이속사졸리딘일, 티아졸리딘일, 피페리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 피페라진일, 모폴린일, 티오모폴린일, 1,1-다이옥소-티오모폴린-4-일, 아제판일, 다이아제판일, 호모피페라진일, 또는 옥사제판일이다. 이환형 포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 퀴누클리딘일, 8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 3-옥사-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐, 또는 3-티아-9-아자-바이사이클로[3.3.1]노닐이다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬의 예는 다이하이드로퓨릴, 이미다졸린일, 다이하이드로-옥사졸릴, 테트라하이드로-피리딘일, 또는 다이하이드로피란일이다. 특히, 헤테로사이클로알킬 기의 다른 예는 피롤리딘일, 피페리딘일 및 모폴린일이다.
용어 "하이드록시"는, -OH 기를 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬"은, 알킬 기의 수소 원자들 중 적어도 하나가 하이드록시 기로 대체된 알킬 기를 나타낸다. 하이드록시알킬의 예는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시메틸프로필 및 다이하이드록시프로필을 포함한다.
용어 "나이트로"는, -NO2 기를 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은, 무기 산(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 특히 염산) 및 유기 산(예컨대, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등)으로 형성된다. 또한, 상기 염은, 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급, 2급 및 3급 아민, 치환된 아민, 예컨대 자연 발생적 치환된 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 수지, 예컨대 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리이민 수지 등의 염을 포함한다. 특히, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산 염, 메탄설폰산 염 및 시트르산 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 화학식 I의 화합물이 작용 기에서 유도체화되어, 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터를 포함한다. 추가적으로, 상기 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 등가물이 본 발명의 범주 이내이다.
용어 "보호 기"(PG)는, 의미 상 편리하게 합성 화학과 관련된 다른 비보호된 반응 부위에서 화학 반응이 선택적으로 수행될 수 있도록 다작용성 화합물의 반응성 부위를 선택적으로 차단하는 기를 나타낸다. 보호 기는, 적절한 시점에 제거될 수 있다. 예시적인 보호 기 아미노-보호 기, 카복시-보호 기 또는 하이드록시-보호 기이다. 특히, 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(Cbz), 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc) 및 벤질(Bn)이다. 특히, 다른 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc) 및 플루오렌일메톡시카보닐(Fmoc)이다. 더욱 특히, 보호 기는 3급-부톡시카보닐(Boc)이다.
약어 "uM"은 마이크로몰을 의미하며, "μM"과 등가이다.
또한, 본 발명의 화합물은 이러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 원자적 동위 원소의 비자연적 비율을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가, 자연에서 보통 발견되는 원자의 지배적인 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에 언급된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소적으로 표지된 변형체를 포함한다. 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 이의 용도가 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 2H("D"), 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위 원소적으로 표지된 화합물(예컨대, 3H 또는 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분배 분석에 유용하다. 삼중 수소화된(3H) 동위원소 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조의 용이성 및 검출능 면에서 유용하다. 더 무거운 동위 원소, 예컨대 이중 수소(즉, 2H)로 추가로 치환시키는 것은 보다 큰 대사 안정성(예컨대, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)의 특정 치료 이점을 수득하므로 일부 경우 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위 원소, 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층 촬영법(PET) 연구에 유용하다. 본 발명의 동위원소적으로 표지된 화합물은 일반적으로, 비동위원소적으로 표지된 시약을 동위원소적으로 표지된 시약으로 대체하여 하기 기재된 반응식 및/또는 실시예에 개시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 하나 이상의 H 원자가 2H 원자로 대체된 화학식 I의 화합물도 본 발명의 실시양태이다.
화학식 I의 화합물은 다수의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체들의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
칸-인골드-프렐로그 협약(Cahn-Ingold-Prelog Convention)에 따라서, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 배열일 수 있다.
또한, 본 발명의 양태는 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터, 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 더욱 특히 본원에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 실시양태는, R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, R1 및 R2가 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R3이 할로알킬인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 실시양태는, R4 및 R5가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, n이 0이고, R6, R7, R8 및 R9가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R12가 H, 알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R18, R19 및 R20이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, A1이 -(CR14R15)p-OR17 또는 -(CR14R15)p-C(O)NR16R17인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 특정 실시양태는, A1이 -(CR14R15)p-OR17인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R16이 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나, R16 및 R17이, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는, R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, R21, R22 및 R23이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, R14 및 R15가 H인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 다른 특정 실시양태는, p가 0 또는 1인, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 특정 예는,
4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-아민;
4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
(+)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
(-)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
(R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
(S)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
에틸 2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세테이트;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-프로필아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-모폴리노에탄온;
2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-5-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아마이드;
2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아마이드;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-이소프로필-N-메틸아세트아마이드;
N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
N-사이클로프로필-N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세트아마이드; 및
2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄온
으로부터 선택된다.
본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로에 의해 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 하기 반응식에 제시된다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물이 반응 중에 생성되는 경우, 이러한 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들은 본원에 기술되거나 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 이러한 방법의 하기 기술에 사용된 치환기 및 지수는 본원에 제공된 의미를 갖는다.
하기 약어가 본원에 사용된다:
BH3 = 보란, CDI= 1,1-카보닐다이이미다졸, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로-피리미도[1,2-a]아제핀, DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, DCM = 다이클로로메탄, DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘, DMF = N,N-다이메틸폼아마이드, EDCI = 1-(3-다이메틸-아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, h = 시간, HATU = 1-[비스(다이메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피, HOBT = 1-하이드록시-1,2,3-벤조트라이아졸, 휘니그(Huenig's) 염기 = iPr2NEt = N-에틸 다이이소프로필아민, LiAlH4 = 리튬 알루미늄 하이드라이드, LiBH4 = 리튬 보로하이드라이드, MeOH = 메탄올, MPLC = 중압 액체 크로마토그래피, NaBH3CN = 나트륨 시아노보로하이드라이드, NaBH4 = 나트륨 보로하이드라이드, NaBH(OAc)3 = 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, NH4OAc = 암모늄 아세테이트, rt = 실온, TBTU = O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-유로늄 테트라플루오로보레이트, TosMIC = 톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드, THF = 테트라하이드로퓨란.
화학식 I의 화합물은, 승온에서 옥사졸(1)과 사이클로펜텐(2)의 고리화첨가 반응에 의해 제조될 수 있다(반응식 1, 단계 a). 콘드라트에바(Kondrat'eva) 반응(문헌[J. I. Levin, S. M. Weinreb, J. Org. Chem. 1984, 49, 4325] 참조)으로도 공지된 이러한 특정 역-전자-요구(inverse-electron-demand) 헤테로-/역-딜스-알더(hetero-/retro-Diels-Alder) 반응(ihDA/rDA 반응에 대한 개관은 다음을 참고한다: 문헌[R. A. A. Foster, M. C. Willis, Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 63])은 환상(annulated) 피리딘에 대한 편리한 접근법을 제공한다(문헌[J. Lehmann, T. Alzieu, R. E. Martin, R. Britton, Org. Lett. 2013, 15, 3550]). 유사하게, 상기 반응은 사이클로펜텐(2) 대신 대응 사이클로헥센 또는 사이클로헵텐을 사용하여 수행될 수 있다. 5-아릴 치환된 옥사졸(1)은 시판되거나, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 염기(예컨대, 탄산 칼륨) 및 용매(예컨대, 메탄올)의 존재 하에 아릴 알데하이드 및 TosMIC로부터(문헌[F. Besseliere, F. Mahuteau-Betzer, D. S. Grierson, S. Piguel, J. Org. Chem. 2008, 73, 3278]), 또는 극성 용매(예컨대, 다이메틸 아세트아마이드 또는 다이메틸 폼아마이드) 중에서 염기(예컨대, 탄산 칼륨), 피발산 및 포스핀 리간드(예컨대, 3,4,5,6-테트라메틸-3급-Bu-X-Phos)의 존재 하에 옥사졸의 직접적인 위치선택적 팔라듐(0)-촉진된 아릴화에 의해(문헌[N. A. Strotman, H. R. Chobanian, Y. Guo, J. He, J. E. Wilson, Org. Lett. 2010, 12, 3278]) 제조될 수 있다. 상기 콘드라트에바 반응은 전통적인 욕 조건 하에(즉, 마이크로파 조사에 의한 가열) 또는 더욱 바람직하게는 연속 유동 조건 하에 수행될 수 있다. 연속 유동 조건의 사용이 특히 바람직하며, 그 이유는, 이러한 전환에 사용되는 화학식 2의 알켄의 높은 휘발성(즉, 낮은 비점) 때문이다. 바람직하게는, 상기 반응은, 비극성 용매(예컨대 톨루엔, 클로로벤젠 또는 트라이플루오로메틸 벤젠) 중에서, 150℃ 내지 280℃, 더욱 바람직하게는 200℃ 내지 280℃의 온도에서, 산(예컨대, 트라이플루오로아세트산)의 존재 하에 수행된다. R6, R7, R12 및 B가 H가 아닌 경우, 목적하는 이성질체(3)는 크로마토그래피(예컨대, 실리카 칼럼 크로마토그래피, MPLC 또는 분취용 HPLC)에 의해 위치이성질체 혼합물로부터 분리될 수 있다.
환상 피리딘(3)(R12 및 B는 H임)을, 온화한 조건 하에 선택적으로 벤질 위치에서 산화시켜, 혼합된 가의(mixed-valent) 이로듐(II, III) 테트라키스 카프로락타메이트 촉매(촉매의 제조는 다음에 기술되어 있다: 문헌[M. P. Doyle, L. J. Westrum, W. N. E. Wolthuis, M. M. See, W. P. Boone, V. Bagheri, M. M. Pearson, J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958]) 및 염기(예컨대, 중탄산 나트륨)의 존재 하에 목적하는 케톤(4) 및 하이드로퍼옥사이드(예컨대, 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(TBHP))를 수득할 수 있다(문헌[A. J. Catino, J. M. Nichols, H. Choi, S. Gottipamula, M. P. Doyle, Org. Lett. 2005, 7, 5167] 참조; 반응식 1, 단계 b). 필요한 위치이성질체(4a)는, 전통적인 정제 방법(예컨대, 실리카 칼럼 크로마토그래피, 중압 액체 크로마토그래피(MPLC) 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC))에 의해, 바람직하지 않은 이성질체(4b)로부터 분리할 수 있다. 다르게는, 대응 알코올(5)을 제공하는 화학식 3의 화합물의 벤질 위치에서의 산화는, 염기로서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드(LiHMDS)를 사용하고 트라이에틸 포스파이트 및 건조 산소의 존재 하에, 동일반응계 내 하이드로퍼옥사이드 켄칭 절차에 의해 달성될 수 있다(문헌[N. Catozzi, M. G. Edwards, S. A. Raw, P. Wasnaire, R. J. K. Taylor, J. Org. Chem. 2009, 74, 8343] 참조; 반응식 1, 단계 c). 이러한 반응 동안 생성되는 거울상 이성질체들 또는 부분는체 이성질체들은 당업자에게 공지된 방법(예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00002
케톤(4a)을, 적합한 환원성 아미노화 절차(예컨대, 로이카르트-발라흐(Leuckart-Wallach) 반응)에 의해, 예컨대 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서, 바람직하게는 실온 근처 내지 환류 온도에서, 적절한 아민(예컨대, 메탄올 또는 에탄올 중의 암모니아 또는 NH4OAc) 및 환원제(예컨대, NaBH4, LiBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3)를 사용하여 1 단계 절차로 처리하여, 유형 6의 아민(R12가 H임)으로 전환시킬 수 있다(반응식 2, 단계 d). 다르게는, 상기 반응은, 먼저, 메탄올 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 중에서 추가의 용매 없이 0℃ 내지 실온에서, 또는 용매(예컨대, 메탄올 또는 톨루엔) 중에서 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도에서, 적합한 아민(예컨대, 암모니아)를 사용하고, 후속적으로, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 환원제(예컨대, NaBH4)를 첨가함으로써 2단계 절차로 수행될 수 있다. 또한, 케톤 중간체(4a)를, 하이드라이드 환원제(예컨대, BH3 또는 NaBH4)를 사용하여(예컨대, 메탄올 중에서 약 실온에서; 반응식 2, 단계 e), 또는 알루미늄 환원제(예컨대, LiAlH4)를 사용하여, 대응 하이드록실 화합물(5)(R12가 H임)로 전환시킬 수 있다. 상기 반응 동안 생성되는 거울상 이성질체들 또는 부분입체 이성질체들은, 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리될 수 있다. 적절한 키랄 리간드(예컨대, 키랄 옥사아자보롤리딘; 문헌[E. J. Corey, R. K. Bakshi, S. Shibata, J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 5551])의 존재 하에, 상기 반응을 또한, 거울상 이성질체-선택적 방식으로 수행하여, 높은 거울상 이성질체 과잉도(전형적으로, ee > 95%)로, 단일 거울상 이성질체를 수득할 수 있다. 다르게는, 화합물 4a의 비대칭 환원은 또한, 적절한 환원제(예컨대, 빵 효모; 이에 대한 개관은 문헌[K. Nakamura, R. Yamanaka, T. Matsuda, T. Harada, Tetrahedron Asym. 2003, 14, 2659]을 참조함)의 존재 하에 환원 효소를 사용하는 생체 촉매 반응에 의해 달성될 수 있다. 용매(예컨대, THF 또는 다이에틸 에터) 중에서 리튬 염(예컨대, 리튬 클로라이드)의 존재 하에 -78℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 케톤 4a과 그리냐르(Grignard) 시약(R12MgX; 이때, X는 할로겐이고, R12는 H가 아님) 또는 리튬 시약(R12Li; 이때, R12는 H가 아님)과의 반응은 당분야에 널리 공지된 방법에 의한 화합물로의 접근법을 제공한다(반응식 2, 단계 e). 화합물 5 및 6을 전통적인 방법(예컨대, 실리카 칼럼 크로마토그래피, MPLC 또는 분취용 HPLC)으로 정제하여, 라세미체 또는 부분입체 이성질체 혼합물을 수득할 수 있다. 이러한 반응 동안 생성되는 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00003
화학식 7의 카복실산을, 반응식 1(단계 a)에 도시된 바와 같이, 2-사이클로펜트-2-엔-1-일아세트산(유형 2의 화합물, 이때 B는 -(CR14R15)p-COOH임) 및 대응 아릴 옥사졸 1로부터 콘드라트에바 반응에 의해 제조할 수 있다. 아마이드 화합물(8)은, 널리 공지된 커플링 방법을 사용하여, 예컨대, 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 염기(예컨대, 휘니그 염기(N,N-다이이소프로필에틸아민))의 존재 하에, 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 EDCI를 사용하여, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 HATU 또는 TBTU 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여, 화합물 8과 1급 또는 2급 아민(HNR16R17) 간의 아마이드 커플링 반응에 의해 형성된다(반응식 3, 단계 f). 화학식 9의 카복실산 에스터는, 산 촉매(예컨대, 황산, p-톨루엔 설폰산) 또는 앰버라이트(Amberlite) 이온 교환 수지의 존재 하에, 적절한 알코올(예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올)을 사용하여 모 카복실산(7)의 환류를 통해 접근가능하다(반응식 3, 단계 g). 카복실산 7과 알코올의 대안적 에스터화 반응은, 아민 염기(예컨대, 휘니그 염기 또는 트라이에틸아민)의 존재 하에 용매(예컨대, DMF) 중에서 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 커플링 시약(예컨대, HATU 또는 TBTU)을 사용한다. 다르게는, DMAP 또는 카복실산 클로라이드 또는 무수물의 존재 하에 DCC 또는 EDCI를 사용할 수 있으며, 모든 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 카복실산 7의 에스터화는 또한, 염기(예컨대, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨) 또는 아민 염기(예컨대, DBU)의 존재 하에 용매(예컨대, 아세톤 또는 THF) 중에서 알킬화제(예컨대, 메틸 요오다이드, 에틸 요오다이드, 에틸 브로마이드 또는 다이메틸 설페이트)를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 아마이드 화합물(8)은, 반응성 아민의 존재 하에 용매(예컨대, 톨루엔 또는 THF) 중에서, 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 트라이메틸알루미늄(TMA)으로 처리함으로써 카복실산 에스터(9)로부터 접근가능하다(반응식 3, 단계 h). 화합물 9를, 대응 1급 아마이드의 형성[반응식 3, 단계 i; 예컨대 적합한 용매(예컨대, 메탄올) 중에서 암모니아를 사용하는 아마이드 형성에 의해, 또는 비누화 및 이어서, 암모니아를 사용하는 표준 아마이드 커플링에 의해] 및 이어서 호프만 전위(Hofmann rearrangement)[용매(예컨대, 에탄올) 중에서 바람직하게는 약 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수산화 나트륨 및 브롬을 사용한 처리]를 통해 아미노 화합물(10)로 전환시킬 수 있다(반응식 3, 단계 j).
다르게는, 에스터 화합물 9를, 바인레브(Weinreb) 아마이드를 통해(에스터(9)의 가수분해(단계 l), 메톡시-N-메틸-아마이드로의 전환(단계 m) 및 이어서 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서 용매(THF) 중에서 그리냐르 시약(R14aMgX) 또는 리튬 시약(R14aLi)을 사용하는 반응(단계 n)을 통해 케톤(13)을 제공함), 케톤 13(이때, R14a는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 또는 할로사이클로알킬임)으로 전환시킬 수 있다(반응식 5). 화합물 13을, 당분야에 널리 공지된 방법에 의해, 용매(예컨대, THF) 중에서 -78℃ 내지 실온의 온도 범위에서, 하이드라이드 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)(예컨대, 메탄올 중에서 대략 실온에서) 또는 그리냐르 시약(R15aMgX) 또는 리튬 시약(R15aLi)과 반응시켜, 화합물 14를 수득할 수 있다(단계 o). 화합물 14의 하이드록시 치환기를 당분야에 공지된 방법에 의해 이탈 기(예컨대 할로겐, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트)로 전환시킬 수 있고(단계 p), 후속적으로, 임의적으로 염기(예컨대, 휘니그 염기 또는 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 용매(예컨대, DMF, DMA 또는 1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서, 아미노 화합물(15)과 반응시켜, 치환된 아미노 화합물(16)을 수득할 수 있다(단계 q). R16 및 R17을, 반응식 4에 기술된 바와 같이 추가로 개질시켜, 화학식 I의 최종 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 구성 블록(14)(반응식 5, 단계 r)을, 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 대응 R16-할라이드, R16-메실레이트 또는 R16-토실레이트를 사용하여, 또는 용매(예컨대, DMF, DMA 또는 1-메틸-2-피롤리돈) 중에서 0℃ 내지 약 100℃의 온도 범위에서 예컨대 나트륨 하이드라이드를 사용하는 음이온 형성 후에, 에터(17)(이때, R16은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬)로 전환시킬 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00004
또한, 본 발명의 실시양태는, 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, n 및 p는 본원에 정의된 바와 같고,
R24는 알킬이고,
A1은 -(CR14R15)-C(O)NR16R17이다.
특히, 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 EDCI의 존재 하에 및 임의적으로 HOBT 또는 DMAP 및 염기(예컨대, 휘니그 염기; N,N-다이이소프로필에틸아민)의 존재 하에, 또는 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 HATU 또는 TBTU 및 트라이에틸아민 또는 N,N-다이이소프로필에틸아민을 사용하여 반응을 수행한다.
또한, 본 발명의 목적은, 치료학적 활성 성분으로 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
마찬가지로, 본 발명의 목적은, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 특정 실시양태는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 특정 실시양태는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 고혈압의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명의 특정 실시양태는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방을 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 또한, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 고혈압의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 신병증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 목적은, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 신장 또는 심장 섬유증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 울혈성 심부전의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 효과량의, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 원발성 알도스테론증의 치료 또는 예방 방법이다.
또한, 본 발명의 하나의 실시양태는, 전술된 임의의 방법에 따라 제조된, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
분석 절차
본원에서, 본 발명자들은 CYP11 계열의 효소를 (일시적으로 또는 안정적으로) 이소적으로 발현하는 숙주 세포로서의 G-402 세포주의 용도를 동정하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 인간 CYP11B1, 인간 CYP11B2, 인간 CYP11A1, 사이노몰구스 CYP11B1 또는 사이노몰구스 CYP11B2 효소 활성을 이소적으로 발현하는 안정한 G-402 세포를 개발하였다. 중요하게는, 동정된 세포주 G-402는 CYP11 계열의 활성에 중요한 조-인자(아드레노독신 및 아드레노독신 환원효소)를 발현하였고, CYP11 계열(H295R 세포와 비교됨)의 어떠한 관련 효소 활성도 이러한 세포에서 검출되지 않았다. 따라서, G-402 세포주는 CYP11 계열로부터의 효소의 이소적 발현을 위한 숙주 세포로서 유례 없이 적합하다. G-402 세포는 ATCC(CRL-1440)로부터 수득될 수 있고, 기원적으로는 신장 상피양평활근종으로부터 유도되었다.
발현 플라스미드는 적합한 프로모터(CMV-프로모터) 및 적합한 내성 마커(네오마이신)의 제어 하에 인간/사이노 CYP11B1 또는 CYP11B2를 위한 ORF를 함유한다. 표준 기술을 사용하여, 발현 플라스미드를 G-402 세포 내로 형질감염시키고, 이어서, 제시된 내성 마커를 발현하도록 이러한 세포를 선택한다. 이어서, 개별적인 세포-클론을 선택하고, 기질로서 11-데옥시코르티코스테론(Cyp11B2) 또는 11-데옥시코르티솔(Cyp11B1)을 사용하여 목적 효소 활성을 나타내는지에 대해 평가하였다.
CYP11 구조체를 발현하는 G-402 세포를 상기한 바와 같이 구축하고, 5% CO2/95% 공기의 대기 하에 37℃에서 10% FCS 및 400 μg/mL G418(제네티신(Geneticin))을 함유하는 변형된 맥코이 5a 배지(McCoy's 5a Medium Modified)(ATCC 카탈로그 번호 30-2007)에서 유지하였다. 세포 효소 분석을, 2.5% 챠콜 처리된 FCS 및 적절한 농도의 기질(0.3 내지 10 μM 11-데옥시코르티코스테론, 11-데옥시코르티솔 또는 코르티코스테론)을 함유하는 DMEM/F12 배지에서 수행하였다. 효소 활성을 분석하기 위하여, 세포를 96 웰 플레이트 상에서 평판배양하고, 16시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 상청액의 분취액을 옮기고, 예측되는 생성물의 농도에 대해 분석하였다(CYP11B2의 경우 알도스테론; CYP11B1의 경우 코르티솔). 이러한 스테로이드의 농도를, 알도스테론 또는 코르티솔을 분석하는 시스바이오(CisBio)로부터의 HTRF 분석을 사용하여 측정할 수 있다.
생성된 스테로이드의 방출의 억제는 세포 효소 분석 중에 첨가된 시험 화합물에 의한 각각의 효소 억제의 측정치로서 사용할 수 있다. 화합물에 의한 효소 활성의 투여량 의존성 억제를, 첨가된 억제제 농도(x-축) 대 측정된 스테로이드/생성물 수준(y-축)을 도표화함으로써 계산한다. 이어서, 하기 수학식 1의 4-파라미터 시그모이드 함수(모르간-메르세르-플로딘(Morgan-Mercer-Flodin, MMF) 모델)를 최소자승법을 사용하여 원 데이터 포인트에 정합시킴으로써, 억제를 계산한다:
[수학식 1]
Figure pct00006
상기 식에서,
A는 최대 y 값이고;
B는 XLFit를 사용하여 측정된 EC50 인자이고;
C는 최소 y 값이고;
D는 기울기 값이다.
최대 값 A는 억제제의 부재 하에 생성된 스테로이드의 양에 상응하고, 값 C는 효소가 완전히 억제되는 경우에 검출된 스테로이드의 양에 상응한다.
본원에 청구된 화합물에 대한 EC50 값을 상기 G402-기반 분석 시스템으로 시험하였다. Cyp11B2 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티코스테론 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였고, Cyp11B1 효소 활성을 1 μM 데옥시코르티솔 및 가변적인 양의 억제제의 존재 하에 시험하였다.
[표 A]
Figure pct00007
본원에 기술된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터는 0.000001 μM 내지 1000 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 특히 상기 화합물은 0.00005 μM 내지 500 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 특히 상기 화합물은 0.0005 μM 내지 50 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖고, 더욱 특히 상기 화합물은 0.0005 μM 내지 5 μM의 EC50(CYP11B2) 값을 갖는다. 이러한 결과는, 전술된 효소 분석을 사용함으로써 수득된 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제(예컨대, 약학 제제의 형태)로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 예컨대 경구적으로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강으로(예컨대, 비강 비말의 형태로) 또는 직장으로(예컨대, 좌제의 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 비경구적으로, 예컨대 근육 내로 또는 정맥 내로(예컨대, 주사 용액의 형태로) 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 보조제와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은, 예를 들어, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 보조제는, 예를 들어, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 생산에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로스, 전화당, 글루코스 등이다.
주사 용액에 적합한 보조제는, 예를 들어, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌제에 적합한 보조제는, 예를 들어, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 점도-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 에멀젼화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이는 또한 치료적으로 가치 있는 또 다른 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위하게 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우에 개별적인 요건에 맞추어질 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 바람직하게는 1 내지 3개의 개별 투여량(예를 들어, 동일한 양으로 이루어질 수 있음)으로 나누어진, 약 0.1 내지 20 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 4 mg/kg 체중(예컨대, 약 300 mg/개인)의 일일 투여량이 적절할 것이다. 그러나, 본원에 제공된 상한치는, 처방되는 것으로 나타나는 경우, 초과될 수 있음이 명백하다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 알도스테론 매개된 질병의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 또한 CYP11B2의 억제제이다. 본원의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 CYP11B1의 가변적인 억제뿐만 아니라 CYP11B1에 비해 CYP11B2에 대한 개선된 선택성을 나타낸다. 이러한 화합물은 과도한 코르티솔 생산/수준 또는 과도한 코르티솔 및 알도스테론 둘 다의 수준을 나타내는 증상(예컨대, 쿠싱 증후군, 화상 트라우마 환자, 우울증, 외상 후 스트레스 장애, 만성 스트레스, 부신피질 선종, 모르부스 쿠싱(Morbus Cushing))의 치료 또는 예방을 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는 심혈관 증상(예컨대, 고혈압 및 심부전), 혈관 증상, 내피 기능장애, 압수용기 기능장애, 신장 증상, 간 증상, 섬유성 질환, 염증 증상, 망막증, 신경병증(예컨대, 말초 신경병증), 통증, 인슐린병증, 부종, 부종성 증상, 우울증 등의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
심혈관 증상은 울혈성 심부전, 관상 심장 질환, 부정맥, 심방 세동, 심장 병변, 감소된 박출 계수, 확장 및 수축 심장 기능장애, 관상 동맥의 섬유소성 괴사, 심장 섬유증, 비후성 심근증, 손상된 동맥 유연성, 손상된 확장기 충만(diastolic filling), 허혈, 좌심실 비대, 심근 및 혈관 섬유증, 심근 경색, 심근 괴사 병변, 심장 부정맥, 돌연 심장사의 예방, 재협착증, 뇌졸중, 혈관 손상을 포함한다.
신장 증상은 급성 및 만성 신부전, 신장병, 말기 신장 질환, 당뇨병성 신장병, 감소된 크레아틴 청소율, 감소된 사구체 여과율, 유의한 과세포성이 있거나 없는 망상 혈관간막 매트릭스의 팽창, 사구체 모세혈관의 국소 혈전증(focal thrombosis), 전반적인 섬유소성 괴사(global fibrinoid necrosis), 사구체경화증, 허혈성 병변, 악성 신경화증, 예컨대 허혈성 수축, 미세알부민뇨, 단백뇨, 감소된 신장 혈류, 신장 동맥 질환, 모세혈관내(내피 및 혈관간막) 및/또는 모세혈관외 세포(크레센트)의 팽창 및 증식을 포함한다.
신장 증상은 또한, 사구체신염(예컨대 광범위 증식성, 초점성 증식성, 혈관사이질 증식성, 막 증식성, 최소 변화 막성 사구체신염), 루푸스 신장염, 비-면역 기저막 이상증(예컨대, 알포트(Alport) 증후군), 신장 섬유증 및 사구체 경화증(예컨대, 결절성 또는 전반적 및 초점성 분절 사구체 경화증)을 포함한다.
간 증상은, 비제한적으로 간 지방증, 비알코올성 지방간성 간염, 간경화증, 간 복수, 간 울혈 등을 포함한다.
혈관 증상은, 비제한적으로 혈전성 혈관 질환(예컨대, 벽 섬유소성 괴사, 적혈구의 혈관외 유출 및 분열, 및 관강 및 벽 혈전증), 증식성 동맥 질환(점액소의 세포외 매트릭스에 의해 둘러싸인 종창성 근내막 세포 및 결절성 비후), 죽상 경화증, 감소된 혈관 유연성(예컨대, 경직, 감소된 심실 유연성 및 감소된 혈관 유연성), 내피세포 장애 등을 포함한다.
염증성 증상은, 비제한적으로, 관절염(예를 들어, 골관절염), 염증성 기도 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)) 등을 포함한다.
통증은, 비제한적으로 급성 통증, 만성 통증(예컨대, 관절통) 등을 포함한다.
부종은, 비제한적으로 말초 조직 부종, 간 울혈, 간 복수, 비장 울혈, 호흡기 또는 폐 울혈 등을 포함한다.
인슐린병증은, 비제한적으로 인슐린 내성, 유형 I 진성 당뇨병, 유형 II 진성 당뇨병, 글루코스 민감성, 당뇨병 전증 상태, 당뇨병 전기, X 증후군 등을 포함한다.
섬유증 질환은, 비제한적으로 심근 및 신장내 섬유증, 신장 간질 섬유증 및 간 섬유증을 포함한다.
또한, 본원에 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 고혈압, 심부전(특히, 심근경색 후 심부전), 좌심실 비대증, 및 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 심혈관 증상의 치료 또는 예방에도 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 고혈압이다.
특정 실시양태에서, 심혈관 증상은 치료-내성 고혈압이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 심부전이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 좌심실 비대증이다.
또다른 실시양태에서, 더욱 특히, 보존된 좌심실 박출률을 갖는 환자에서 심혈관 증상은 울혈성 심부전이다.
또다른 실시양태에서, 심혈관 증상은 뇌졸중이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 신장 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 신장 증상은 신장병이다.
또다른 실시양태에서, 신장 증상은 자가-면역 사구체신염이다.
또다른 실시양태에서, 만성 신장 질환은 당뇨병성 신병증이다.
또다른 실시양태에서, 섬유증 질환은 신장 또는 심장 섬유증이다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 II 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 유형 I 진성 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 당뇨병성 망막증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명은, 이후 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
제조 실시예에서 거울상 이성질체들의 혼합물로서 수득되는 경우, 순수한 거울상 이성질체는 본원에 기술된 방법에 의해 또는 당업자에게 공지된 방법(예컨대, 키랄 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리될 수 있다.
실시예
중간체 A-1
4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온
Figure pct00008
[A] 5-[3-플루오로-4-(트라이플 루오로메틸 )페닐]옥사졸
Figure pct00009
MeOH(100 mL) 중의 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(1.40 g, 7.07 mmol) 및 p-톨루엔설폰일메틸 이소시아나이드(1.53 g, 7.68 mmol; TosMIC)의 용액을 탄산 칼륨(1.97 g, 14.14 mmol)으로 처리하고, 이 현탁액을 14시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 0℃에서 물(2 x 25 mL)로 마쇄하였다. 연오렌지색 침전물을 여과에 의해 모으고, 진공 하에 건조하였다(4.46 g, 92%). MS: 232.0 (M+H)+.
[B] 4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[c]피리딘
Figure pct00010
o-다이클로로벤젠(12 mL) 중의 5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸(0.50 g, 2.16 mmol), 사이클로펜텐(2.95 g, 43.3 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.49 g, 4.33 mmol)의 용액을 마이크로파 조사 하에 220℃로 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물에, 트라이에틸아민(5 mL)을 가하고, 용매 혼합물을 감압 하에 제거하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스(Telos)-카트리지)(0 내지 50% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물(0.27 g, 44%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 282.5 (M+H)+.
다르게는, 이러한 반응 단계를 유동 조건 하에 수행할 수도 있다.
상기 반응을, 다이오넥스(Dionex) P580 펌프 및 가열원으로서 사용된 HP 6890 시리즈 기체 크로마토그래피 오븐으로 이루어진 주문-제작식 유동 시스템에서 수행하였다. 상기 GC 오븐은, 수펠코(Supelco) 스테인레스 강 튜브(ID = 2.1 mm)로 제조된 스테인레스 강 코일 반응기(53 mL 부피)를 장착하였다. 시스템 용매로서 톨루엔을 사용하여 230℃로 가열한 후, 톨루엔(1.0 mL) 중의 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물, 톨루엔(1.0 mL) 중의 5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸(0.30 g, 1.30 mmol), 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물 및 최종적으로 톨루엔(1.0 mL) 중의 사이클로펜텐(1.77 g, 26.0 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.30 g, 2.60 mmol)의 혼합물을 순차적으로 상기 스테인레스 강 코일 반응기에 주입하였다. 이 시스템을, 230℃에서 톨루엔의 25% 부피 팽창을 고려하여(문헌[R. E. Martin et al., Eur. J. Org. Chem. 2012, 47-52]), tR = 150 min의 공칭 체류 시간 및 tR , eff = 120 min의 유효 체류 시간에 해당하는 0.35 mL/min의 유속으로 가동시켰다. (모래/유리 솜으로 충전된) 보호 가드를 갖는 750 psi의 배압 제어기를 상기 반응기의 출구에 사용하여, 시스템 압력을 유지하였다. 이 반응 혼합물을 환저 플라스크에 모으고, 트라이에틸아민(5 mL)을 가하고, 용매 혼합물을 감압 하에 제거하였다. MPLC(50 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 50% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물(0.18 g, 50%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS: 282.5 (M+H)+.
[C] 4-[3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-6,7- 다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘 -5-온[중간체 A-1]
Figure pct00011
DCM(0.5 mL) 중의 4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(76.0 mg, 0.27 mmol) 및 이로듐(II, III) 테트라키스 카프로락타메이트(1.8 mg, 0.0027 mmol; 이의 합성은 문헌[M. P. Doyle et al., J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 958-964]에 기술됨)의 용액에 중탄산 나트륨(22.7 mg, 0.27 mmol) 및 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(0.25 mL, 1.35 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 이 기간 동안, 추가의 당량의 3급-부틸 하이드로퍼옥사이드(1.25 mL, 6.75 mmol)를 소분획들로 나누어 가했다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조질 반응 혼합물을, MPLC(20 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 50% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제하여, 4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-온[15.5 mg, 19%; MS: 296.1 (M+H)+] 및 표제 화합물[17.4 mg, 22%; MS: 296.4 (M+H)+]을 둘 다 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-2
4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온
Figure pct00012
[A] 4-[2-플루오로-4-(트라이플 루오로메틸 )페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘
Figure pct00013
4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(중간체 A-1, 단계 B, 유동식 접근법)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 5-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸을 5-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]옥사졸(CAS[1146694-91-8])로 대체하였다. 이러한 유동 공정을 250℃에서 tR , eff = 120 min의 유효 체류 시간으로 가동시켰다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(54%). MS: 282.1 (M+H)+.
[B] 4-[2-플루오로-4-(트라이플 루오로메틸 )페닐]-6,7-다이하이드로 사이클로펜타 [c]피리딘-5-온[중간체 A-2]
Figure pct00014
4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-1) 및 4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-온(중간체 A-2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘을 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘으로 대체하였다. 표제 화합물[20%; MS: 296.1 (M+H)+] 및 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,6-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-7-온[30%; MS: 296.1 (M+H)+]을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 A-3
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산
Figure pct00015
4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(중간체 A-1, 단계 B, 배취식 접근법)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 사이클로펜텐을 2-사이클로펜트-2-엔-1-일아세트산(CAS[13668-61-6])으로 대체하였다. 이 반응을 무용매 상태로 수행하고, 마이크로파 조사 하에 180℃로 17시간 동안 가열하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 100% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제한 후, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(36%; 대략 1:1 혼합물). MS: 340.2 (M+H)+ (2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산) 및 MS: 340.2 (M+H)+ (2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산). 2개의 위치 이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
중간체 A-4
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산
Figure pct00016
4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘(중간체 A-1, 단계 B, 배취식 접근법)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 사이클로펜텐을 2-사이클로펜트-2-엔-1-일아세트산(CAS[13668-61-6])으로 대체하였다. 이 반응을 무용매 상태로 수행하고, 마이크로파 조사 하에 200℃로 10시간 동안 가열하였다. MPLC(70 g SiO2, 텔로스-카트리지)(0 내지 100% EtOAc - n-헵탄 구배 용리)로 정제한 후, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(34%; 대략 1:1 혼합물). MS: 340.5 (M+H)+ (2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산) 및 MS: 340.5 (M+H)+ (2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산). 2개의 위치 이성질체의 추가의 분리 없이 후속 반응을 수행하였다.
실시예 1
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-아민
Figure pct00017
MeOH(7 mL) 중의 암모늄 아세테이트(1.57 g, 20.4 mmol)의 용액을 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-1)(0.20 g, 0.68 mmol)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.15 g, 2.39 mmol) 가하고, 실온에서 계속 교반하였다. 15분 후, 이 반응 혼합물을 90분 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(2 mL) 및 HCl의 1 M 용액(2 mL)을 가하고, 수성 상을 DCM(3 x 5 mL)으로 세척하였다. 수성 상에 NaOH의 1 M 용액(4 mL)을 가하고, DCM(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 표제 화합물을 연갈색 고체로서 단리하였다(74 mg, 37%). MS: 297.4 (M+H)+.
실시예 2
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00018
메탄올(1 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)(15.9 mg, 0.054 mmol)의 용액을 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드(2.0 mg, 0.954 mmol)로 처리하였다. 10분 후, 아세트산(0.43 mL)을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 조질 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 여기에 중탄산 나트륨의 포화된 수용액(5 mL)을 가하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. MPLC(DCM - 이소프로판올 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(14 mg, 88%). MS: 298.1 (M+H)+.
실시예 3
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00019
다이에틸 에터(3 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)(25 mg, 0.085 mmol) 및 리튬 클로라이드(10.9 mg, 0.25 mmol)의 용액을 아르곤 하에 메틸리튬(0.063 mL, 0.10 mmol; 다이에틸 에터 중의 1.6 M 용액)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 실온에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(12 mg, 46%). MS: 312.1 (M+H)+.
실시예 4
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00020
다이에틸 에터(3 mL) 중의 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)(25 mg, 0.085 mmol) 및 리튬 클로라이드(10.9 mg, 0.25 mmol)의 용액을 아르곤 하에 페닐리튬(0.050 mL, 0.10 mmol; 다이부틸 에터 중의 2.0 M 용액)으로 처리하고, 이 반응 혼합물을 0℃에서 교반하였다. 1시간 후, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하였다(3.3 mg, 10%). MS: 374.2 (M+H)+.
실시예 5
(rac)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00021
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올(실시예 2)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)을 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-2)으로 대체하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(10.6 mg, 66%). MS: 298.1 (M+H)+.
실시예 6
(rac)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-메틸-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00022
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올(실시예 3)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)을 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-2)으로 대체하였다. 분취용 TLC(EtOAc - n-헵탄 = 1:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(6.1 mg, 23%). MS: 312.1 (M+H)+.
실시예 7
(rac)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-이소프로필-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00023
THF(1 mL) 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드(0.044 mL, 0.088 mmol; THF 중의 2.0 M 용액)의 용액을 아르곤 하에 이소프로필마그네슘 클로라이드(0.044 mL, 0.088 mmol; THF 중의 2.0 M 용액)로 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, THF(2 mL) 중의 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-2)(20 mg, 0.068 mmol)의 용액을 가했다. 2시간 후, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(10 mL)을 가하여 이 반응 혼합물을 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 MgSO4 상에서 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(5.0 mg, 22%). MS: 340.1 (M+H)+.
실시예 8
(rac)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00024
(rac)-4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올(실시예 4)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-[2]피린딘-5-온(중간체 A-1)을 4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-온(중간체 A-2)으로 대체하였다. 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(5.0 mg, 15%). MS: 374.1 (M+H)+.
실시예 9 및 실시예 10
(+)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올 및 (-)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올
Figure pct00025
레프로실(Reprosil) 키랄 NR 칼럼(이소프로판올 - n-헵탄 = 1:4) 상에서 (rac)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올(227 mg, 0.61 mmol; 실시예 8)을 키랄 분리하여, (+)-(R 또는 S)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올[64.2 mg, 28%; MS: 374.1 (M+H)+; 실시예 9] 및 (-)-(R 또는 S)-4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-5-페닐-6,7-다이하이드로사이클로펜타[c]피리딘-5-올[63.0 mg, 27%; MS: 374.1 (M+H)+; 실시예 10]을 회백색 거품으로서 수득함으로써, 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11
(rac)-에틸 2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세테이트
Figure pct00026
DMF(0.4 mL) 및 에탄올(0.4 mL) 중의 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 중 하나(중간체 A-3)(67.9 mg, 0.20 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.17 mL, 1.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에 HATU(98.9 mg, 0.26 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(6.2 mg, 17%). MS: 368.1 (M+H)+.
실시예 12
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00027
DMF(0.4 mL) 중의 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 중 하나(중간체 A-3)(50 mg, 0.15 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.74 mmol)의 용액을 아르곤 하에 HATU(72.9 mg, 0.19 mmol)로 처리하였다. 이 용액에, 메틸아민(0.22 mL, 0.44 mmol; THF 중의 2.0 M 용액)을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(8.0 mg, 30%). MS: 353.1 (M+H)+.
실시예 13
(rac)-N-(사이클로프로필메틸)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트아마이드
Figure pct00028
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 사이클로프로필메틸아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(6.0 mg, 20%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 14
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-프로필-아세트아마이드
Figure pct00029
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 프로필아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(2.0 mg, 4%). MS: 381.6 (M+H)+.
실시예 15
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-(1-피페리딜)에탄온
Figure pct00030
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 피페리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(4.8 mg, 16%). MS: 407.6 (M+H)+.
실시예 16
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-모폴리노-에탄온
Figure pct00031
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 모폴린으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(4.2 mg, 14%). MS: 409.6 (M+H)+.
실시예 17
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아마이드
Figure pct00032
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 이속사졸-3-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(6.6 mg, 22%). MS: 406.1 (M+H)+.
실시예 18
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아마이드
Figure pct00033
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 메틸아민을 1H-피라졸-3-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리)로 정제하여, 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(10.4 mg, 34%). MS: 405.1 (M+H)+.
실시예 19
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온
Figure pct00034
(rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드(실시예 12)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 중 하나(중간체 A-3)를 (rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트산 및 (rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-7-일]아세트산 중 하나(중간체 A-4)로 대체하고, 메틸아민을 피롤리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.2 mg, 8%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 20
(rac)-N-에틸-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00035
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(실시예 19)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 피롤리딘을 N-메틸에탄아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.4 mg, 9%). MS: 381.2 (M+H)+.
실시예 21
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-이소프로필-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00036
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(실시예 19)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 피롤리딘을 N-메틸프로판-2-아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.2 mg, 8%). MS: 395.2 (M+H)+.
실시예 22
(rac)-N-사이클로프로필-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-N-메틸-아세트아마이드
Figure pct00037
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(실시예 19)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 피롤리딘을 N-메틸사이클로프로판아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.4 mg, 5%). MS: 393.2 (M+H)+.
실시예 23
(rac)-N-사이클로프로필-N-에틸-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]아세트아마이드
Figure pct00038
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(실시예 19)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 피롤리딘을 N-에틸사이클로프로판아민으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.4 mg, 8%). MS: 407.2 (M+H)+.
실시예 24
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-[(2S)-2-메틸피롤리딘-1-일]에탄온
Figure pct00039
(rac)-2-[4-[2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일]-1-피롤리딘-1-일-에탄온(실시예 19)의 제조에 대해 기술된 절차와 유사하되, 피롤리딘을 (2S)-2-메틸피롤리딘으로 대체하였다. 용매 혼합물을 증발시키고, 역상 분취용 HPLC(아세토나이트릴 - 물 구배 용리) 및 정상상 분취용 TLC(DCM - MeOH = 93:7)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(2.3 mg, 7%). MS: 407.2 (M+H)+.
실시예 A
화학식 I의 화합물을, 하기 조성의 정제를 생산하기 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00040
실시예 B
화학식 I의 화합물을, 하기 조성의 캡슐을 생산하기 위한 활성 성분으로서, 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure pct00041

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00042

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 나이트로, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알콕시로부터 선택되고;
    R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R12는 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되고;
    A1은 -(CR14R15)p-NR16R17, -(CR14R15)p-OR17, -(CR14R15)p-C(O)NR16R17 또는 -(CR14R15)p-C(O)OR17이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬 및 할로사이클로알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 할로알콕시알킬이고;
    R17은 H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시알킬, 사이클로알콕시알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나;
    R16 및 R17은, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 헤테로아릴을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬 및 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되고;
    R18, R19, R20, R21, R22 및 R23은 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알콕시 및 할로알콕시로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 독립적으로 H, 할로겐 및 할로알킬로부터 선택되는, 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 할로알킬인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4 및 R5가 H인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0이고, R6, R7, R8 및 R9가 H인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 H, 알킬 또는 치환된 아릴이고, 이때 치환된 아릴은 R18, R19 및 R20으로 치환되는, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R18, R19 및 R20이 H인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -(CR14R15)p-OR17 또는 -(CR14R15)p-C(O)NR16R17인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1이 -(CR14R15)p-OR17인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 H인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되거나,
    R16 및 R17이, 이들이 부착된 질소와 함께, 치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 치환된 헤테로사이클로알킬은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R17이 H, 알킬, 알콕시알킬 또는 치환된 헤테로아릴이고, 이때 치환된 헤테로아릴은 R21, R22 및 R23으로 치환되는, 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R21, R22 및 R23이 독립적으로 H 및 알킬로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R14 및 R15가 H인, 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    p가 0 또는 1인, 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-아민;
    4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-메틸-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-이소프로필-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    (+)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    (-)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    (R)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    (S)-4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-5-페닐-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-올;
    에틸 2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세테이트;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-(사이클로프로필메틸)-2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-프로필아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-(피페리딘-1-일)에탄온;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-모폴리노에탄온;
    2-[4-(3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-6,7-다이하이드로-5H-[2]피린딘-5-일]-N-이속사졸-3-일-아세트아마이드;
    2-(4-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-(1H-피라졸-3-일)아세트아마이드;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-(피롤리딘-1-일)에탄온;
    N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-이소프로필-N-메틸아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-N-메틸아세트아마이드;
    N-사이클로프로필-N-에틸-2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)아세트아마이드; 및
    2-(4-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[c]피리딘-5-일)-1-((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)에탄온
    으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 하기 화학식 III의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 II의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00043

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14, R15, R16, R17, n 및 p는 본원에서 정의된 바와 같고,
    R24는 알킬이고,
    A1은 -(CR14R15)-C(O)NR16R17이다.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료학적 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  21. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱(Cushing) 증후군의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  23. 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 효과량의 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 만성 신장 질환, 울혈성 심부전, 고혈압, 원발성 알도스테론증 및 쿠싱 증후군의 치료 또는 예방 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 18 항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  26. 본원에 전술된 바와 같은 발명.
KR1020167009800A 2013-10-17 2014-10-14 알도스테론 신타아제 억제제로서의 페닐-다이하이드로피리딘 유도체 KR20160068788A (ko)

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