RU2695524C2 - Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы - Google Patents
Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695524C2 RU2695524C2 RU2015150287A RU2015150287A RU2695524C2 RU 2695524 C2 RU2695524 C2 RU 2695524C2 RU 2015150287 A RU2015150287 A RU 2015150287A RU 2015150287 A RU2015150287 A RU 2015150287A RU 2695524 C2 RU2695524 C2 RU 2695524C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- chloro
- pyridin
- amino
- dimethyl
- isoindol
- Prior art date
Links
- 229940123338 Aldosterone synthase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NCCC2=C1 YWPMKTWUFVOFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N isoindolin-1-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCC2=C1 PXZQEOJJUGGUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 185
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 108010009911 Cytochrome P-450 CYP11B2 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102100024329 Cytochrome P450 11B2, mitochondrial Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N isoindol-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CC2=C1 XTBAPWCYTNCZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- -1 2-propan-2-ylsulfonyl-2-azaspiro [3,3] heptan-6-yl Chemical group 0.000 claims description 33
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 26
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 claims description 17
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- UFAHHYBOWAFUQY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 UFAHHYBOWAFUQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SEUIJWDSZHSZGF-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-acetylazetidin-3-yl)-methylamino]pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C=1N=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=CC=1N(C)C1CN(C(C)=O)C1 SEUIJWDSZHSZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JITMAISNRRPWAR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-acetylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 JITMAISNRRPWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RLEDJJSZJVZPFT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 RLEDJJSZJVZPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WUUPUGQPOHAPTH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 WUUPUGQPOHAPTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- PJIDTARQNMHGHA-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-acetylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-6-chloro-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=O)=C1 PJIDTARQNMHGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRWCXYWJOLOOMM-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-acetylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 NRWCXYWJOLOOMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NQPKIMJXCYUNDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C#N)(C)C)=C1 NQPKIMJXCYUNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJSWPNQEJDWGQU-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[(2-acetyl-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)amino]pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)C)CC11CC(NC=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)C1 WJSWPNQEJDWGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JCIJGKORACXSDQ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-oxo-2-[5-[(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C#N)(C)C)=C1 JCIJGKORACXSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNKUQIVPMRJWTJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-oxo-2-[5-[(1-propanoylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC(=CC=C3C2=O)C#N)(C)C)=C1 XNKUQIVPMRJWTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZYMGUUSBHACNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylazetidin-3-yl)-methylamino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 OZYMGUUSBHACNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDILLSVSLOUAEN-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3-methyl-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2C)=O)=C1 FDILLSVSLOUAEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KYQZXRCQALDMNX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)-methylamino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 KYQZXRCQALDMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOICWQUHZUKZFB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2)=O)=C1 YOICWQUHZUKZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QGULZDHBGCOVBZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[(1-methylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C(=O)c2ccc(Cl)cc12)c1cncc(NC2CN(C2)S(C)(=O)=O)c1 QGULZDHBGCOVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SSTITLGLPNFUPE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[(2-propanoyl-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC11CC(NC=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)C1 SSTITLGLPNFUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUZFGXBGIOLUDH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-methylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C=1N=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=CC=1N(C)C1CN(S(C)(=O)=O)C1 HUZFGXBGIOLUDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHAKQQSLQFBCIZ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C=1N=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=CC=1N(C)C1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 BHAKQQSLQFBCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPTWRGUPFYGCCR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-propan-2-ylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C(C)C)CC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 XPTWRGUPFYGCCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHEQFRKGPGSCFA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 MHEQFRKGPGSCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJHSVJKTJNJPMR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-propanoylpiperidin-4-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)CC)CCC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 YJHSVJKTJNJPMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTCGJJCCPVKGQX-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2-[5-[methyl-(1-propylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]isoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CCC)CC1N(C)C1=CN=CC(N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)=C1 UTCGJJCCPVKGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZTWWIDHBLIYTCM-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-2-[5-[(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3h-isoindol-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3C2C)=O)=C1 ZTWWIDHBLIYTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYRUCUTXSCOCRR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[5-[(1-ethylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=O)=C1 DYRUCUTXSCOCRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMOGYSYYIXNXBS-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[5-[(1-propan-2-ylsulfonylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)C(C)C)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=O)=C1 ZMOGYSYYIXNXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOEQXCXAZZQVGT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-[5-[(1-propanoylazetidin-3-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C1N(C(=O)CC)CC1NC1=CN=CC(N2C(C3=CC=C(Cl)C=C3CC2)=O)=C1 JOEQXCXAZZQVGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IDYGYIPQTCPCPE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-[5-[(2-ethylsulfonyl-2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)amino]pyridin-3-yl]-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC11CC(NC=2C=C(C=NC=2)N2C(C3=CC(Cl)=CC=C3C2=O)(C)C)C1 IDYGYIPQTCPCPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 abstract description 26
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 108010049356 Steroid 11-beta-Hydroxylase Proteins 0.000 description 7
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 7
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 6
- 102100024332 Cytochrome P450 11B1, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 5
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010037778 Cytochrome P450 Family 11 Proteins 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 4
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 4
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(5-iodopyridin-3-yl)-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound O=C1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C)(C)N1C1=CN=CC(I)=C1 GMJNJYPIDUNPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3,3-dimethyl-2h-isoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 DQVCNEFERHUONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 3
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 3
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Natural products O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 3
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RBHJROADWHJQMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[5-(6-chloro-1,1-dimethyl-3-oxoisoindol-2-yl)pyridin-3-yl]amino]azetidine-1-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)NC=1C=NC=C(C=1)N1C(C2=CC(=CC=C2C1=O)Cl)(C)C RBHJROADWHJQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-5-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound CC(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YWAIBVYCGUKECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 11-deoxy-17-hydroxy-corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 11-deoxycortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WHBHBVVOGNECLV-OBQKJFGGSA-N 0.000 description 2
- YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromo-5-chlorophenyl)propan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC(Cl)=CC=C1Br YMMPZZARIQCFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1CCCCC1=O PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-3,3-dimethyl-1-oxoisoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(C)(C)C2=CC(C#N)=CC=C2C1=O OUISGEAJFLQZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZDJTXOCSWXTDV-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(azetidin-3-ylamino)pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C(=O)c2ccc(Cl)cc12)c1cncc(NC2CNC2)c1 TZDJTXOCSWXTDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALFPSUVNDTPCW-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(azetidin-3-ylmethylamino)pyridin-3-yl]-5-chloro-3,3-dimethylisoindol-1-one Chemical compound CC1(C)N(C(=O)c2ccc(Cl)cc12)c1cncc(NCC2CNC2)c1 LALFPSUVNDTPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-1-oxo-2h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=C(C#N)C=C2C(C)(C)NC(=O)C2=C1 ODITXVOCXCXIOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodopyridine Chemical compound IC1=CN=CC(I)=C1 ZCXLAJCAJAMPHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-3-methyl-2,3-dihydroisoindol-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C)NC(=O)C2=C1 FWMUGNLCTKEPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQKCSUSXBKSENU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-one Chemical compound O=C1NCCC2=CC(Cl)=CC=C21 RQKCSUSXBKSENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 101100219201 Homo sapiens CYP11B1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003979 Mineralocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000375 Mineralocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 2
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 2
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- QMLVCVLSZNSKJM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-4-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1CBr QMLVCVLSZNSKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C CYEXEOXALMJXDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDQNYPAJSAVURS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-cyano-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1C PDQNYPAJSAVURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUYWCADMDYCGSA-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 UUYWCADMDYCGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N (1s,2s)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CBr)C=C1 GIGRWGTZFONRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical group C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical class NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CC(Cl)=C1 NRHVNPYOTNGECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVTYJMQWZHKOTG-UHFFFAOYSA-N 2-(Trifluoroacetyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CN(C(=O)C(F)(F)F)CCC2=C1 DVTYJMQWZHKOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1-oxo-3h-isoindole-5-carbonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN1C(=O)C2=CC=C(C#N)C=C2C1 CVZUBHQXOCPPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(C#N)=C1 CTSHRMBLMKPDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVPXACXEVCJWCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1C#N NVPXACXEVCJWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(Br)C=NC=C1Br BNCGUATWCKZLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromopyridine Chemical compound BrC1=CN=CC(Br)=C1 SOSPMXMEOFGPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCGGAWNJJPMEIL-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=C(I)C=NC=C1I CCGGAWNJJPMEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1C(O)=O RVCJOGNLYVNRDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028112 ACTH-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 108090000187 Adrenodoxin Proteins 0.000 description 1
- 102000003804 Adrenodoxin Human genes 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 208000024985 Alport syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- BRZKJSMGCQHIRR-UHFFFAOYSA-N CCS(=O)(=O)N1CCC(C1)CNC2=CC(=CN=C2)N3C(=O)C4=C(C3(C)C)C=C(C=C4)Cl Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC(C1)CNC2=CC(=CN=C2)N3C(=O)C4=C(C3(C)C)C=C(C=C4)Cl BRZKJSMGCQHIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000004266 Collagen Type IV Human genes 0.000 description 1
- 108010042086 Collagen Type IV Proteins 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000002519 Epithelioid Leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 108010046335 Ferredoxin-NADP Reductase Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101100385016 Homo sapiens CYP11A1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100219207 Homo sapiens CYP11B2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036777 NADPH:adrenodoxin oxidoreductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010070774 Respiratory tract oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 101100497944 Rhizopus delemar (strain RA 99-880 / ATCC MYA-4621 / FGSC 9543 / NRRL 43880) cyp11 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010049418 Sudden Cardiac Death Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940083712 aldosterone antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004995 autoimmune glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108091008698 baroreceptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane (2,3-dichlorocyclopenta-1,4-dien-1-yl)-diphenylphosphane iron(2+) Chemical compound [Fe++].c1cc[c-](c1)P(c1ccccc1)c1ccccc1.Clc1c(cc[c-]1Cl)P(c1ccccc1)c1ccccc1 USVZFSNDGFNNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 231100000856 decreased creatinine clearance Toxicity 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000003215 hereditary nephritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 206010020871 hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002394 mineralocorticoid antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 201000009925 nephrosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000000557 podocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000001774 pressoreceptor Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000015658 resistant hypertension Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037999 tubulointerstitial fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/46—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of glucocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его фармацевтически приемлемой соли, где R, R, Rи Rнезависимо выбраны из H и С-С-алкила; R, Rи Rнезависимо выбраны из Н и С-С-алкила; Rи Rвместе образуют -СН-СН-; Rпредставляет собой Н, или Rи Rвместе образуют -(CH)-; или Rи Rвместе образуют -СН-, Rпредставляет собой Н, и Rи Rвместе образуют -СН-; А представляет собой -С(О)- или -S(O)-; Rпредставляет собой С-С-алкил; Rпредставляет собой галоген или циано; Rпредставляет собой Н или С-С-алкил; Rпредставляет собой Н или С-С-алкил; m, n и p независимо выбраны из 0 и 1; w представляет собой 1, 2 или 3. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы (I), применению соединения формулы (I) и способу лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, обладающие ингибирующей активностью альдостеронсинтазы. 5 н. и 23 з.п. ф-лы, 2 табл., 47 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для лечения или профилактики заболеваний у млекопитающего, в частности к ингибиторам альдостеронсинтазы для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
Настоящее изобретение предлагает новые соединения формулы (I)
где
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
R5, R7 и R9 независимо выбраны из Н и алкила;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
или R6 и R9 вместе образуют -СН2-, R8 представляет собой Н, и R10 и R11 вместе образуют -СН2-;
А представляет собой -С(O)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил;
R13 представляет собой галоген или циано;
R14 представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
R15 представляет собой Н, алкил, циклоалкил или галоген;
m, n и p независимо выбраны из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемые соли.
В этом документе описаны ингибиторы альдостеронсинтазы, которые имеют способность защищать орган/ткань от повреждений, вызванных абсолютным или относительным избытком альдостерона. Гипертензии подвержено около 20% взрослого населения в развитых странах. У лиц 60 лет и старше этот процент увеличивается до 60% и выше. Гипертоники подвержены повышенному риску других физиологических осложнений, включающих инсульт, инфаркт миокарда, мерцательную аритмию, сердечную недостаточность, заболевания периферических сосудов и почек. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система представляет собой каскад реакций, которые связаны с гипертензией, объемом и солевым балансом, и в последнее время было установлено, что она непосредственно вносит вклад в конечное повреждение органов на поздних стадиях сердечной недостаточности или при заболевании почек. Ингибиторы АПФ (ангиотензинпревращающего фермента) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) успешно используются для улучшения качества и продолжительности жизни больных. Эти лекарства не обеспечивают максимальную защиту. У относительно большого числа пациентов АПФ и БРА приводят к так называемому прорыву альдостерона, явлению, когда уровень альдостерона после первого начального спада возвращается до патологических уровней. Было показано, что вредные последствия неадекватно повышенных уровней альдостерона (в отношении уровней потребления соли) можно свести к минимуму путем блокады альдостерона антагонистами минералокортикоидных рецепторов. Ожидают, что прямое ингибирование синтеза альдостерона обеспечит еще лучшую защиту, поскольку это будет также уменьшать негеномные эффекты альдостерона.
Влияние альдостерона на транспорт Na/K приводит к увеличению реабсорбции натрия и воды, и секреции калия в почках. В целом, это приводит к увеличению объема крови и, следовательно, к повышению артериального давления. Кроме его роли в регуляции реабсорбции натрия в почках альдостерон может оказывать вредное воздействие на почки, сердце и сосудистую систему, особенно в контексте «высокого натрия». Было показано, что при таких условиях альдостерон приводит к повышению окислительного стресса, что в конечном итоге может способствовать повреждению органа. Инфузия альдостерона крысам с нарушением функции почек (которая обусловлена либо обработкой высоким уровнем соли, либо односторонней нефроэктомией) индуцирует широкий спектр повреждений почки, включая расширение клубочковых капилляров, повреждение подоцитов, интерстициальное воспаление, пролиферацию мезангиальных клеток и фиброз, связанный с протеинурией. Более конкретно, было показано, что альдостерон повышает экспрессию молекулы клеточной адгезии ICAM-1 в почках. ICAM-1 принимает критическое участие в воспалении клубочков. Аналогичным образом, было показано, что альдостерон повышает экспрессию воспалительных цитокинов, таких как интерлейкины IL-1b и IL-6, МСР-1 и остеопонтин. На клеточном уровне было показано, что альдостерон повышает в фибробластах сосудов экспрессию мРНК коллагена I типа, медиатора фиброза. Альдостерон также стимулирует накопление коллагена IV типа в мезангиальных клетках крыс и индуцирует экспрессию ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) в клетках гладкой мускулатуры. В итоге показано, что альдостерон является ключевым гормоном, вовлеченным в повреждение почек. Альдостерон играет столь же важную роль в развитии риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Существует достаточно доклинических доказательств того, что антагонисты минералокортикоидных рецепторов (МР) (спиронолактон и эплеренон) улучшают кровяное давление, сердечную и почечную функцию в различных доклинических моделях.
Совсем недавно доклинические исследования продемонстрировали важный вклад CYP11B2 в заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек. Ингибитор CYP11B2 FAD286 и антагонист МР спиронолактон исследовали на крысиной модели хронического заболевания почек (высокая экспозиция ангиотензина II, высокий уровень соли и односторонняя нефрэктомия). Ангиотензин II и обработка высоким уровнем соли вызывают альбуминурию, азотемию, реноваскулярную гипертрофию, повреждение клубочков, увеличение PAI-1 и экспрессию мРНК остеопонтина, а также тубулоинтерстициальный фиброз. Оба эти лекарства предотвращали эти почечные эффекты и ослабляли медиальную гипертрофию сердца и аорты. Через 4 недели лечения с помощью FAD286 альдостерон в плазме был снижен, в то время как спиронолактон повысил альдостерон за 4 и 8 недель лечения. Также только спиронолактон, а не FAD286, повышал экспрессию ангиотензина II и мРНК PAI-1, симулированную солью, в аорте и сердце. В других исследованиях ингибитор CYP11B2 FAD286 улучшал артериальное давление, а также функцию и структуру сердечно-сосудистой системы у крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью. В тех же исследованиях было показано, что FAD286 улучшает функцию и морфологию почек.
Введение перорально активного ингибитора CYP11В2 ЖХ1699 пациентам с первичным альдостеронизмом приводит к выводу, что он эффективно ингибирует CYP11B2 у пациентов с первичным альдостеронизмом, обеспечивая значительно более низкие уровни альдостерона в крови, и что он корректирует гипокалиемию и мягко снижает артериальное давление. Эффекты на глюкокортикоидную ось согласовывались со слабой селективностью соединения и латентным ингибированием синтеза кортизола. Взятые вместе, эти данные поддерживают концепцию, что ингибитор CYP11B2 может понизить несоответственно высокие уровни альдостерона. Достижение хорошей селективности в отношении CYP11В1 является важным для устранения нежелательных побочных эффектов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (НРА) систему и будет дифференцировать различные ингибиторы CYP11В2.
Соединения настоящего изобретения формулы (I) являются сильными ингибиторами CYPB11B2 и проявляют улучшенную селективность в отношении CYP11B2 по сравнению с CYP11В1, в сочетании с улучшенной метаболической стабильностью.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеупомянутые соли и сложные эфиры, и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для лечения или профилактики заболеваний, особенно для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга, и применение указанных соединений, солей или сложных эфиров для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
Термин "алкил" означает одновалентную линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, содержащую от 1 до 12 атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления изобретения алкил имеет от 1 до 7 атомов углерода, и в более конкретных вариантах осуществления изобретения - от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил. Конкретные алкильные группы включают метил, этил, пропил и изопропил.
Термин "циклоалкил" означает насыщенную одновалентную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода. В конкретных вариантах осуществления изобретения циклоалкил означает одновалентную насыщенную моноциклическую углеводородную группу, содержащую от 3 до 8 кольцевых атомов углерода. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутанил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Конкретной циклоалкильной группой является циклопропил.
Термин "галоген" и "гало" используются здесь взаимозаменяемо и означают фтор, хлор, бром или иод. Конкретными галогенами являются хлор и фтор. Конкретным галогеном является хлор.
Термин "гидрокси" означает группу -ОН.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, в частности соляная кислота, и с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и тому подобное. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическими основаниями, включают, но не ограничиваются этим, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые, магниевые соли и тому подобное. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полииминовые смолы и тому подобное. Конкретными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, соли метансульфоновой кислоты и соли лимонной кислоты.
Термин "фармацевтически приемлемые сложные эфиры" означает, что из соединений общей формулы (I) могут быть получены производные по функциональным группам, которые способны превращаться в исходные соединения in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Кроме того, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, также находятся в рамках этого изобретения.
Термин "защитная группа" (PG) означает группу, которая селективно блокирует реакционноспособные группы в соединении с множеством функциональных групп так, что химическая реакция может быть осуществлена селективно с другой незащищенной реакционноспособной группой, в смысле, который традиционно связан с этим термином в химии синтеза. Защитные группы могут быть удалены в подходящий момент. Примерами защитных групп являются амино-защитные группы, карбокси-защитные группы или гидрокси-защитные группы. Конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), флуоренилметоксикарбонил (Fmoc) и бензил (Bn). Дополнительными конкретными защитными группами являются трет-бутоксикарбонил (Boc) и флуоренилметоксикарбонил (Fmoc). Более конкретной защитной группой является трет-бутоксикарбонил (Boc).
Сокращение uM означает микромоль и эквивалентно символу мкМ.
Соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать неприродные пропорции атомных изотопов одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Например, настоящее изобретение также охватывает меченные изотопами варианты осуществления настоящего изобретения, которые идентичны тем, которые приведены в настоящем описании, но за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими атомную массу или массовое число, отличное от преобладающей атомной массы или массового числа, которые, как правило, встречаются природном атоме. Все изотопы любого указанного конкретного атома или элемента подпадают в объем соединений согласно изобретению и их применения. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2H ("D"), 3H ("Т"), 11С, 13С, 14С, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl, 123I и 125I. Некоторые меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению (например, меченные 3H или 14С) полезны для анализа распределения в тканях соединения и/или субстрата. Изотопы тритий (3H) и углерод 14 (14С) можно использовать из-за легкости их получения и детектирования. Дополнительное замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2H), может давать определенные терапевтические преимущества, происходящие из их большей метаболической стабильности (например, повышенный in vivo период полураспада или более низкие требуемые дозы), и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Позитрон-излучающие изотопы, такие как 15О, 13N, 11С, и 18F, полезны для исследований позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для изучения занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения согласно настоящему изобретению, как правило, могут быть получены способами, аналогичными тем, что раскрыты на схемах и/или в примерах, представленных ниже, путем замены немеченого изотопом реагента на меченный изотопом реагент. В частности, соединения формулы (I), где один или более атомов Н были заменены атомом 2H, также являются вариантом осуществления данного изобретения.
Соединения формулы (I) могут содержать несколько асимметрических центров и могут присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистые диастереоизомеры, смеси диастереоизомеров, рацематы диастереоизомеров или смеси рацематов диастереоизомеров.
Согласно Конвенции Кана-Ингольда-Прелога асимметрический атом углерода может находиться в конфигурации "R" или "S".
Кроме того, вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, в частности соединения формулы (I), как описано здесь, и их фармацевтически приемлемые соли, более конкретно соединения формулы (I), как описано здесь.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), как описано здесь, где
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н, алкила и циклоалкила;
R5, R7 и R9 независимо выбраны из Н и алкила,
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
или R6 и R9 вместе образуют -CH2-, R8 представляет собой Н, и R10 и R11 вместе образуют -СН2-;
А представляет собой -С(O)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н, алкил или циклоалкил;
R15 представляет собой Н, алкил, циклоалкил или галоген;
m, n и p независимо выбраны из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где А представляет собой -S(O)
2
-.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R1 и R2 независимо выбраны из Н и алкила.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R1 и R2 представляют собой алкил.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R1 и R2 представляют собой метил.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где m и n представляют собой (I).
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где p представляет собой 1.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где w представляет собой 1 или 2.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R5, R7 и R9 представляют собой Н.
Конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R9 представляет собой Н.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R12 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R12 представляет собой этил, пропил или изопропил.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R12 представляет собой этил.
Конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R13 представляет собой хлор.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где R15 представляет собой Н.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где
R1 и R2 представляют собой алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -С(O)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н или алкил;
R15 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 0 или 1;
w представляет собой 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где
R1 и R2 представляют собой алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(СН2)w-;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н или алкил;
R15 представляет собой Н
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 0 или 1;
w представляет собой 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где
R1 и R2 представляют собой алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой алкил;
R13 представляет собой хлор;
R14 представляет собой Н;
R15 представляет собой Н
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Другим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения формулы (I), как описано здесь, где
R1 и R2 представляют собой метил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой этил;
R13 представляет собой хлор;
R14 представляет собой Н или алкил;
R15 представляет собой Н
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 1;
и их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные примеры соединений формулы (I), как описано здесь, выбраны из
2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
2-[5-[(1-Ацетилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропан-2-илсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-она;
6-Хлор-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
6-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
6-Хлор-2-[5-[(1-пропан-2-илсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
5-Хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3Н-изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3-метил-3Н-изоиндол-1-она;
2-[5-[(2-Ацетил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[(2-пропаноил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(2-этилсульфонил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[(2-пропан-2-илсульфонил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
(3R или 3S)-5-Хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-Хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3R или 3S)-5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]-3-метил-изоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]-3-метил-изоиндолин-1-она;
2-[5-[(1-Этилсульфонил-4-пиперидил)амино]-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-Диметил-1-оксо-2-[5-[(1-пропаноил-4-пиперидил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-Диметил-1-оксо-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-5-карбонитрила;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Другие конкретные примеры соединений формулы (I), как описано здесь, выбраны из
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
Более конкретным примером соединения формулы (I), как описано здесь, является 5-Хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он и его фармацевтически приемлемые соли.
Способы получения соединений формулы (I), как описано здесь, являются предметом изобретения.
Получение соединений формулы (I) настоящего изобретения можно осуществлять последовательными или пересекающимися путями синтеза. Синтезы согласно изобретению показаны на следующих общих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области. В случае если в процессе реакции образуются смеси энантиомеров или диастереомеров, эти энантиомеры или диастереомеры могут быть разделены способами, описанными здесь или известными специалисту в данной области, такими как, например, хиральная хроматография или кристаллизация. Заместители и индексы, используемые в следующем описании способов, имеют значения, указанные в данном документе.
В настоящем тексте используются следующие аббревиатуры:
АсОН = уксусная кислота, ВОС = t-бутилоксикарбонил, BuLi = бутиллитий, CDI = 1,1-карбонилдиимидазол, DCM = дихлорметан, DBU = 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-а]азепин, DCE = 1,2-дихлорэтин, DIBALH = ди-изо-бутилалюминий гидрид, DCC = N,N'-дициклогексилкарбодиимид, DMA = N,N-диметилацетамид, DMAP = 4-диметиламинопиридин, DMF = N,N-диметилформамид, EDCI = N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид гидрохлорид, EtOAc = этилацетат, EtOH = этанол, Et2O = диэтиловый эфир, Et3N = триэтиламин, eq = эквиваленты, HATU = O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат, HPLC = высокоэффективная жидкостная хроматография, НОВТ = 1-гидроксибензотриазол, основание Хунига = iPr2NEt = N-этилдиизопропиламин, IPC = контроль в процессе обработки, LAH = литийалюминий гидрид, LDA = литийдиизопропиламид, LiBH4 = литий борогидрид, МеОН = метанол, NaBH3CN = натрия цианоборогидрид, NaBH4 = натрия борогидрид, NaI = натрия иодид, Red-Al = натрия бис(2-метоксиэтокси)-алюминийгидрид, RT = комнатная температура, TBDMSCI = трет-бутилдиметилсилилхлорид, TFA = трифторуксусная кислота, THF = тетрагидрофуран, quant = количественный.
Галоген- или трифлат-замещенные, предпочтительно йодзамещенные, пиридиновые соединения 2 или 8 реагируют с ариллактамами 1 в растворителях, таких как 1,4-диоксан, в присутствии йодида меди (I), карбоната калия или цезия, хелатирующего 1,2-диамино соединения, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или транс-1,2-диаминоциклогексан, или хелатирующего бета-кетосложноэфирного соединения, такого как 2-изобутирилциклогексанон, при повышенных температурах, предпочтительно с помощью микроволнового нагрева с образованием лактам-замещенных гетероциклических соединений 3 и 5, как описано на схемах 1а и 1b (стадия а). Аминосоединения 4 или 6 (соединения, которые известны или могут быть легко получены способами, известными в данной области техники) реагируют с замещенными пиридиновыми соединениями 3 в условиях, аналогичных используемым на стадии а (стадии b), условия предпочтительны для соединений 4 или 6 с первичными аминогруппами, или с использованием условий Бухвальда, например, с использованием катализаторов, таких как Pd(OAc)2, и хелатирующих лигандов, таких как Xanphos, в присутствии основания, такого как трет-BuONa, в растворителях, таких как диоксан, при повышенной температуре (условия предпочтительны для соединений 4 или 6 со вторичной аминогруппой), из которых получают соединения 5 или 7. Соединения 5 с R101, который является защитной группой, например, Вос-группой, могут быть превращены в соединения 7 путем удаления защитной группы R101 и реакции с соответствующим активированным карбоксильным или сульфонильным соединением (стадии с, а; Схемы 1а и 1b).
Схема 1а
Схема 1b
Карбаматы 101 (схема 2а) реагируют с полифосфорной кислотой при повышенной температуре (например, 100-180°С) с образованием производных 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она 102 (стадия а). Трифторацетамиды 103 можно циклизовать в соединения 1-(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанона 104 путем обработки параформальдегидом в смеси концентрированной серной кислоты и уксусной кислоты предпочтительно при приблизительно комнатной температуре (стадия b). Удаление трифторацетильной группы путем обработки, например, гидроксидом калия в растворителе, таком как этанол, при приблизительно комнатной температуре приводит к получению тетрагидроизохинолиновых соединений 105 (стадия c). Окисление тетрагидроизохинолиновых соединений 105, например, иодозобензолом и бромидом калия предпочтительно в воде приводит к получению соединений 3,4-дигидро-2Н-изохинолин-1-она (102 соединения, стадия d). Реакция изоиндол-1,3-дионовых соединений 106 (схема 2b) с реактивом Гриньяра R1MgX в растворителе, таком как THF, предпочтительно около 0°С приводит к получению аддуктов 107 (стадия е). Последующая обработка триэтилсиланом и эфиратом трехфтористого бора в растворителе, таком как дихлорметан, и в температурном диапазоне предпочтительно от -25°С до RT приводит к получению изоиндолоновых соединений 108 (стадия f). Введение метоксибензильной защитной группы в изоиндолоновые соединения 109 (например, путем обработки бис(триметилсилил)амидом и 1-бромметил-4-метоксибензолом в THF между 0°С и RT) приводит к получению защищенных соединений 110 (стадия g); аналогично, в соединения 108 можно ввести метоксибензильную защитную группу. Обработка соединений 108, включающих дополнительную метоксибензильную защитную группу, или соединений 110 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как THF, и затем алкилгалогенидом, мезилатом или тозилатом предпочтительно при температуре от комнатной до температуры кипения растворителя приводит к получению соединений 111 со структурно различными или структурно одинаковыми группами R1 и R2 (стадия h). Кроме того, обработка соединений 108, включающих дополнительную метоксибензильную защитную группу, или соединений 110 основанием, таким как NaH, LDA или LiHMDS, в растворителях, таких как DMF, тетрагидрофуран или 1,2-диметоксиэтан, и затем одним или последовательно двумя различными алкилгалогенидами, мезилатами или тозилатами предпочтительно при температуре от -78°С и до температуры кипения растворителя приводит к получению соединений 111 со структурно различными или структурно идентичными группами R1 и R2 (стадия h). Удаление защитной группы, например, путем обработки трифторуксусной кислотой при повышенной температуре приводит к получению изоиндолоновых соединений 112 (стадия i). Альтернативно (схема 2с), соединения 114, где R1 и R2 являются алкильными группами, могут быть получены из циано соединений 113 и подходящих реагентов Гриньяра, либо путем добавления двух различных реагентов последовательно или одного реактива Гриньяра в избытке (с получением соединений с одинаковыми R1 и R2), предпочтительно в присутствии тетраизопропоксида титана в растворителях, таких как THF, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С до комнатной температуры (стадия k). Соединения 114, где R1 = Н и R2 является алкильной группой, можно получить из циано соединений 113 и подходящих реагентов Гриньяра в растворителе, таком как THF, предпочтительно в диапазоне температур от 0°С и RT (стадия k) с последующим восстановлением имина, образованного с натрийборгидридом, например, в метаноле при приблизительно RT (стадия k). Соединения 114 подвергают циклизации в реакции с катализаторами, такими как дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий (II), в растворителях, таких как DMF, в присутствии основания, такого как iPr2NEt предпочтительно в диапазоне температур приблизительно от 100°С до 150°С в автоклаве в присутствии окиси углерода (стадия I).
Схема 2а
Схема 2b
Схема 2с
Галоген- или трифлат-замещенные соединения 8 могут быть получены с помощью реакции аминосоединений 4 с ди-галоген- или ди-трифлат-замещенными пиридинами 2 с использованием условий, как описано для схемы 1 (схемы 3) (стадия а).
Схема 3
Также одним из вариантов осуществления настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), как определено выше, включающий
а) осуществление взаимодействия соединения формулы (II) в присутствии соединения формулы (III);
или
b) осуществление взаимодействия соединения формулы (IV) в присутствии соединения формулы (V);
где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, A, m, n и p являются такими, как описано здесь, и Х на стадии а) представляет собой галоген или трифлат, и на стадии b) представляет собой галоген.
В частности, на стадии а), в присутствии иодида меди (I), карбоната цезия или калия, хелатирующего 1,2-диамино соединения, такого как N,N'-диметилэтилендиамин или транс-1,2-диаминоциклогексан, или хелатирующего соединения бета кетосложноэфирного соединения, такого как 2-изобутирилциклогексанон, при повышенных температурах, предпочтительно с использованием микроволнового нагревания и в растворителях, таких как 1,4-диоксан.
В частности, на стадии b), в присутствии основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре между -10°С и RT.
Также предметом настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Также предметом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), как описано здесь, и терапевтически инертный носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики фиброза почек или сердца.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики хронического заболевания почек.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики гипертензии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики первичного альдостеронизма.
Конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики фиброза почек и сердца.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики хронического заболевания почек.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики гипертензии.
Также конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, для лечения или профилактики первичного альдостеронизма.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики диабетической нефропатии.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики фиброза почек или сердца.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики хронического заболевания почек.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики гипертензии.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), как описано здесь, для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики первичного альдостеронизма.
Также предметом изобретения является способ лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики диабетической нефропатии, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики фиброза почек или сердца, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики хронического заболевания почек, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики гипертензии, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Также вариантом осуществления настоящего изобретения является способ лечения или профилактики первичного альдостеронизма, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I), как описано здесь.
Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является соединение формулы (I), как описано здесь, полученное любым из описанных способов.
Методики анализов
Клеточная линия G-402 была определена для использования в качестве клетки-хозяина, которая эктопически экспрессирует (временно или стабильно) ферменты семейства CYP11. В частности, мы разработали стабильные клетки G-402, эктопически экспрессирующие ферменты CYP11B1 человека, CYP11B2 человека, CYP11A1 человека, CYP11B1 собакоподобных обезьян или CYP11B2 собакоподобных обезьян. Важно, что определенная клеточная линия G-402 экспрессирует ко-факторы (адренодоксин и адренодоксинредуктазу), которые важны для активности семейства CYP11, и в этих клетках не была обнаружена релевантная ферментативная активность семейства CYP11 (в сравнении с клетками H295R). Таким образом, клеточная линия G-402 уникально подходит в качестве клетки-хозяина для эктопической экспрессии ферментов из семейства CYP11. Клетки G-402 могут быть получены из АТСС (CRL-1440), и имели происхождение из лейомиобластомы почек.
Плазмида экспрессии содержит открытую рамку считывания (ORF) либо для CYP11B1 человека/собакоподобных обезьян, либо для CYP11B2 под контролем подходящего промотора (CMV-промотора), и подходящий маркер устойчивости (к неомицину). С использованием стандартных методик плазмиду экспрессии трансфицируют в клетки G-402, и эти клетки затем выбирают для экспрессирования указанных маркеров устойчивости. Затем выбирают индивидуальные клеточные клоны и анализируют на предмет нужного проявления ферментативной активности, используя 11-деоксикортикостерон (CYP11B2) или 11-деоксикортизол (Cyp11В1) в качестве субстрата.
Клетки G-402, экспрессирующие конструкции CYP11, были определены, как описано выше, и выдерживались в модифицированной среде МсСоу 5а, №30-2007 по каталогу АТСС, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FCS) и 400 мкг/мл G418 (генетицина), при 37°С в атмосфере 5% CO2/95% воздуха. Анализы клеточных ферментов проводили в среде DMEM/F12, содержащей 2,5% угля, обработанного FCS, и соответствующую концентрацию субстрата (0,3-10 мкМ 11-деоксикортикостерона, 11-деоксикортизола или кортикостерона). Для количественного определения ферментативной активности клетки высевали на 96-луночные планшеты и инкубировали в течение 16 ч. Аликвоту супернатанта затем переносили и анализировали в отношении концентрации целевого продукта (альдостерона для CYP11B2; кортизола для CYP11B1). Концентрации этих стероидов можно определить с использованием анализа методом гомогенной разрешенной во времени флуоресценции (HTRF) из анализа CisBio либо альдостерона, либо кортизола.
Ингибирование высвобождения продуцируемых стероидов может быть использовано в качестве меры соответствующего ингибирования фермента тестируемыми соединениями, добавленными во время клеточного ферментативного анализа. Дозо-зависимое ингибирование ферментативной активности соединением рассчитывают из графика зависимости измеренной концентрации стероида/продукта (y-ось) от добавленной концентрации ингибитора (x-ось). Затем ингибирование рассчитывают путем подбора следующей сигмоидальной функции с 4 параметрами (модели Моргана-Мерсера-Флодина (ММФ)) по точкам данных ряда, используя метод наименьших квадратов:
где А - максимальное значение y, В - коэффициент ЕС50, определенный с использованием XLFit, С - минимальное значение y, и D - значение наклона.
Максимальное значение А соответствует количеству стероида, продуцируемого в отсутствие ингибитора, значение С соответствует количеству стероида, определенного при полном ингибировании фермента.
Значения ЕС50 для заявленных соединений были проверены с использованием описанной аналитической системы на основе клеток G-402. Активность фермента CYP11B2 была проверена в присутствии 1 мкМ деоксикортикостерона и различных количеств ингибиторов; активность фермента CYP11B1 была проверена в присутствии 1 мкМ деоксикортизола и различных количеств ингибиторов.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры, как описано здесь, имеют значения EC50 (CYP11B2) между 0,000001 мкМ и 1000 мкМ, конкретные соединения имеют значения ЕС50 (CYP11B2) между 0,00005 мкМ и 500 мкМ, другие конкретные соединения имеют значения ЕС50 (CYP11B2) между 0,0005 мкМ и 50 мкМ, более конкретные соединения имеют значения ЕС50 (CYP11B2) между 0,0005 мкМ и 5 мкМ. Эти результаты были получены с использованием ферментного анализа, описанного выше.
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств (например в форме фармацевтических препаратов). Фармацевтические препараты можно вводить внутрь, например перорально (например в форме таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий), назально (например в форме назальных спреев) или ректально (например, в форме суппозиториев). Однако введение также можно осуществлять парентерально, например внутримышечно или внутривенно (например в форме инъекционных растворов).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли можно обработать с фармацевтически инертными неорганическими или органическими адъювантами для получения таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. В качестве таких адъювантов для таблеток, драже и твердых желатиновых капсул можно использовать, например, лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли, и т.д.
Подходящими адъювантами для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые вещества и жидкие полиолы и т.п.
Подходящими адъювантами для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п.
Подходящими адъювантами для инъекционных растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.
Подходящими адъювантами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы и т.д.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, вещества, повышающие вязкость, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они могут также содержать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и будет, конечно, приспособлена к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В общем, в случае перорального введения суточная доза, составляющая от приблизительно 0,1 мг до 20 мг на кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 0,5 мг до 4 мг на кг массы тела (например, приблизительно 300 мг на человека), и предпочтительно разделенная на 1-3 индивидуальные дозы, которые могут состоять, например, из тех же количеств, должна быть подходящей. Однако должно быть ясно, что указанный здесь верхний предел может быть выше, если указано, что это показано.
В соответствии с изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных альдостероном.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры являются ингибиторами CYP11B2. Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры проявляют также различное ингибирование CYP11B1, но имеют улучшенную селективность в отношении CYP11B2 по сравнению с CYP11B1. Такие соединения можно использовать для лечения или профилактики состояний, где проявляются избыточная продукция/концентрация кортизола, или как избыточная концентрация кортизола, так и избыточная концентрация альдостерона (например, синдрома Кушинга, пациентов с ожоговой травмой, депрессии, посттравматических стрессовых расстройств, хронического стресса, кортикотропных аденом, болезни Кушинга).
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (в том числе гипертензии и сердечной недостаточности), заболеваний сосудов, эндотелиальной дисфункции, дисфункции барорецепторов, заболеваний почек, заболеваний печени, фиброзных заболеваний, воспалительных заболеваний, ретинопатии, невропатии (например, периферической невропатии), боли, инсулинопатии, отека, отечных состояний, депрессии и тому подобного.
Сердечно-сосудистые заболевания включают застойную сердечную недостаточность, ишемическую болезнь сердца, аритмию, артериальную фибрилляцию, поражения сердца, снижение фракции выброса, диастолическую и систолическую дисфункцию сердца, фибриноидный некроз коронарных артерий, фиброз сердца, гипертрофическую кардиомиопатию, нарушенную податливость сосудистой стенки, нарушение диастолического наполнения, ишемию, гипертрофию левого желудочка, фиброз миокарда и сосудов, инфаркт миокарда, некротические поражения миокарда, сердечные аритмии, предотвращение внезапной сердечной смерти, повторный стеноз, инсульт, поражение сосудов.
Заболевания почек включают острую и хроническую почечную недостаточность, нефропатию, терминальную стадию заболевания почек, диабетическую нефропатию, снижение клиренса креатинина, снижение скорости клубочковой фильтрации, расширение сетчатой мезангиальной матрицы с или без значительного повышенного содержания паренхиматозных клеток, фокальный тромбоз капилляров клубочков, глобальный фибриноидный некроз, гломерулосклероз, ишемические поражения, злокачественный нефросклероз, (такой как ишемическая ретракция, микроальбуминурия, протеинурия, снижение почечного кровотока, почечная артериопатия, отек и пролиферация интракапиллярных (эндотелиальных и мезангиальных) и/или экстракапиллярных клеток (серповидных клеток).
Заболевания почек также включают гломерулонефрит (например, диффузный пролиферативный, фокальный пролиферативный, мезангиальный пролиферативный, мембранопролиферативный, мембранный гломерулонефрит с минимальными изменениями), волчаночный нефрит, неиммунные аномалии базальной мембраны (например, синдром Альпорта), фиброз почек и гломерулосклероз (например, узловой или глобальный, и фокальный сегментарный гломерулосклероз).
Заболевания печени включают, но не ограничиваются этим, стеатоз печени, неалкогольный стеатогепатит, цирроз печени, асцит печени, застой печени и тому подобное.
Заболевания сосудов включают, но не ограничиваются этим, тромботическую болезнь сосудов (например, пристеночный фибриноидный некроз, кровоизлияние и фрагментацию эритроцитов, и просветный и/или пристеночный тромбоз), пролиферативную артериопатию (например, отечные миоинтимальные клетки, окруженные муцинозным внеклеточным матриксом и узелковым утолщением), атеросклероз, сниженную податливость сосудов (например, жесткость, снижение податливости желудочка и снижение податливости сосудов), эндотелиальную дисфункцию и тому подобное.
Воспалительные заболевания включают, но не ограничиваются этим, артрит (например, остеоартрит), воспалительные заболевания дыхательных путей, (например, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ)) и тому подобное.
Боль включает, но не ограничивается этим, острую боль, хроническую боль (например, боль в суставах), и тому подобное.
Отек включает, но не ограничивается этим, отек периферической ткани, отек печени, асциты печени, отек селезенки, отек дыхательных путей и легких, и тому подобное.
Инсулинопатии включают, но не ограничиваются этим, резистентность к инсулину, сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа, чувствительность к глюкозе, преддиабетическое состояние, преддиабет, синдром Х и тому подобное.
Фиброзные заболевания включают, но не ограничиваются этим, фиброз миокарда и внутрипочечный фиброз, интерстициальный фиброз почек и фиброз печени.
Кроме того, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, как описано здесь, могут также быть использованы для лечения или профилактики сердечно-сосудистого заболевания, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, сердечной недостаточности (в частности сердечной недостаточности после инфаркта миокарда), гипертрофии левого желудочка и инсульта.
В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертензию.
В особом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертензию, устойчивую к лечению.
В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой сердечную недостаточность.
В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой гипертрофию левого желудочка.
В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой застойную сердечную недостаточность, особенно у пациентов с сохраненной фракцией выброса левого желудочка.
В другом варианте осуществления сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инсульт.
В другом вариантом осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания почек.
В другом варианте осуществления заболевание почек представляет собой нефропатию.
В другом варианте осуществления заболевание почек представляет собой аутоиммунный глоумерулонефрит.
В другом варианте осуществления хроническое заболевание почек представляет собой диабетическую нефропатию.
В другом варианте осуществления фиброзное заболевание представляет собой фиброз почек или сердца.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики сахарного диабета 2 типа.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики сахарного диабета 1 типа.
В другом варианте осуществления соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли и эфиры могут быть использованы для лечения или профилактики диабетической ретинопатии.
Изобретение далее проиллюстрировано с помощью Примеров, которые не имеют ограничительного характера.
Если в примерах получают вещество в виде смеси энантиомеров, чистые энантиомеры можно разделить с помощью описанных здесь способов или с помощью способов, известных специалисту в данной области, таких как, например, хиральная хроматография или кристаллизация.
Примеры
Все примеры и промежуточные соединения получают в атмосфере аргона, если не указано иное.
Промежуточное соединение А-1
6-Хлор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он
[А] Метиловый эфир [2-(3-Хлорфенил)-этил]-карбаминовой кислоты
Метилхлорформиат (4,6 г, 48 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-(3-хлорфенил)-этиламина (5,0 г, 32 ммоль) и Еt3N (6,4 г, 64 ммоль) в DCM (100 мл) при 0°С. После этого смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часов. Органический слой промывали водой (3×30 мл), 1н HCl (20 мл) и солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. После вакуумной сушки указанное в заголовке соединение было получено (6,49 г, 95%) в виде белого твердого вещества. MS: 214,1 (M+H+).
[В] 6-Хлор-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он
Под защитой N2 смесь метилового эфира [2-(3-хлорфенил)-этил]-карбаминовой кислоты (5,0 г, 23,4 ммоль) и РРА (полифосфорной кислоты) (20 г) в круглодонной колбе на 250 мл энергично перемешивали при 120°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывали ледяной водой и водным раствором аммиака, чтобы довести рН до 8. Затем смесь экстрагировали EtOAc, и органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. После удаления растворителя при пониженном давлении полученный сырой продукт дополнительно промывали этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (1,66 г, 39%) в виде белого твердого вещества. MS: 182,0 (M+H+).
Промежуточное соединение А-2
5-Хлор-3-метил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
[А] 1-(2-Бром-5-хлорфенил)-этиламин
К перемешиваемому раствору 2-бром-6-хлорбензонитрила (80 г, 370 ммоль) в THF (1000 мл) при 0°С добавляли по каплям EtMgBr (370 мл, 1110 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0-5°С в течение 5 часов, затем добавляли по каплям МеОН (500 мл). После того, как раствор перемешивали в течение еще 15 мин, осторожно добавляли NaBH4 (28 г, 740 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор затем выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир : этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (30 г, 34,6%) в виде желтоватого масла. MS: 235,5 [M+H+].
[B] 5-Хлор-3-метил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 1-(2-бром-5-хлорфенил)-этиламина (30 г, 127,9 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (3,2 г, 12,79 ммоль), и DIPEA (49,5 г, 383,7 ммоль) в DMF (1,2 л) перемешивали в автоклаве при давлении СО 2 МПа при 130°С в течение 24 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее разбавляли EtOAc (500 мл). Органический слой промывали солевым раствором, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью хроматографии (РЕ : этилацетат = 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,2 г, 22,5%) в виде коричневого твердого вещества. MS: 181,7 [М+H+].
Промежуточное соединение А-3
5-Хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
[А] 1-(2-Бром-5-хлорфенил)-1-метилэтиламин
К перемешиваемому раствору 2-бром-5-хлорбензонитрила (10 г, 46 ммоль) в THF (200 мл) при 0°С, добавляли по каплям MeMgBr (77 мл, 230 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли Ti(Oi-Pr)4 (13 г, 46 ммоль), и раствор перемешивали еще в течение 16 часов, затем гасили водным раствором HCl и промывали EtOAc. рН водной фазы доводили до ~ 10 водным раствором NaOH и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои концентрировали с получением неочищенного указанного в заголовке продукта (3,8 г, выход 33%) в виде масла, которое использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 249,30 (М+Н+)
[В] 5-Хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь 1-(2-бром-5-хлорфенил)-1-метилэтиламина (3,8 г, 15,3 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,4 г, 0,55 ммоль) и DIPEA (6 г, 45,9 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали в автоклаве под давлением СО 2 МПа при 130°С в течение 16 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли EtOAc (300 мл). Органический слой промывали солевым раствором (2×80 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта, который очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г, 38%) в виде твердого вещества коричневого цвета. MS: 195,70 (M+H+)
Промежуточное соединение А-4
3,3-Диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрил
[А] Метиловый эфир 4-бром-2-метилбензойной кислоты
К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (30,0 г, 0,14 моль) в 115 мл метанола медленно добавляли тионилхлорид (20,25 мл, 0,28 моль), и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов, затем концентрировали с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (30,03 г, 93,6%) в виде твердого вещества.
[B] Метиловый эфир 4-циано-2-метилбензойной кислоты
Смесь метилового эфира 4-бром-2-метилбензойной кислоты (26,0 г, 113,5 ммоль) и CuCN (12,48 г,140,7 ммоль) нагревали при 180°С в течение 5 часов, затем выливали в ледяную воду. Твердый осадок собирали вакуумной фильтрацией с получением сырого продукта, который затем очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (12,53 г, 63%) в виде твердого вещества.
[С] Метиловый эфир 2-бромметил-4-циано-бензойной кислоты
Смесь метилового эфира 4-циано-2-метилбензойной кислоты (12,5 г, 71,35 ммоль), NBS (12,7 г, 71,35 ммоль) и дибензоилпероксида (ВРО) (0,8 г, 3,28 ммоль) в CCl4 (200 мл) нагревали до температуры кипения в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта (18,2 г), который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
[D] 2-(4-Метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору метилового эфира 2-бромметил-4-циано-бензойной кислоты (18,1 г, 71,24 ммоль) в THF (300 мл) добавляли PMBNH2 (23,4 г, 178,1 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. После вакуумной фильтрации фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный осадок повторно растворяли с EtOAc и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (11,69 г, 56,0%).
[Е] 2-(4-Метоксибензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору 2-(4-метоксибензил)-1-оксо-2,3-дигидро-1H/-изоиндол-5-карбонитрила (11,6 г,41,7 ммоль) в THF (300 мл) добавляли NaH (8,34 г, 208,4 ммоль, 60% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли иодометан (35,5 г, 250,1 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов до тех пор, пока не было израсходовано все исходное вещество. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор NH4Cl, и смесь экстрагировали EtOAc (200 мл ×3). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (7,22 г, 56,5%) в виде твердого вещества.
[F] 3,3-Диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрил
К раствору 2-(4-метоксибензил)-3,3-диметил-1-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5-карбонитрила (3,5 г, 11,42 ммоль) в MeCN (70 мл) добавляли CAN (18,79 г, 34,27 ммоль) в 30 мл воды при 0°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 часа до тех пор, пока не было израсходовано все исходное вещество. Реакционную смесь экстрагировали между водой и EtOAc, и объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, 49,8%) в виде твердого вещества.
Промежуточное соединение А-5
3,5-Дииодопиридин
Смесь 3,5-дибромпиридина (20 г, 84 ммоль), CuI (4,76 г, 25 ммоль), KI (83,7 г, 504 ммоль) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамина (4,4 г, 50,4 ммоль) в диоксане (400 мл) перемешивали при 110°С в течение 16 часов. В течение этого времени ход реакции проверяли с помощью ЖХ/MS. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого вещества, которое затем промывали EtOAc (100 мл) и DCM (100 мл) с получением указанного в заголовке сырого соединения в виде серого твердого вещества (13 г, 47%). MS: 331,50 (M+H+). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А-6
3,5-Дииодо-4-метилпиридин
Смесь 3,5-дибром-4-метилпиридина (20 г, 80 ммоль), KI (79,7 г, 480 ммоль), CuI (4,57 г, 24 ммоль) и N1,N2-диметилэтан-1,2-диамина (4,23 г, 48 ммоль) в диоксане (400 мл) нагревали при 110°С в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого твердого вещества, которое промывали DCM и EtOAc с получением сырого продукта (18 г, 65%) в виде белого твердого вещества. MS: 345,5 [М+Н+]. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение А-7
трет-Бутиловый эфир 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-иламино]-азетидин-1-карбоновой кислоты
[А] 5-Хлор-2-(5-иодопиридин-3-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
В запаянной пробирке на 75 мл растворяли 3,5-дииодопиридин (промежуточное соединение А-5, 6,6 г, 20 ммоль), 5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он (промежуточное соединение А-3, 1,95 г, 10 ммоль), CuI (571 мг, 3 ммоль), K3PO4 (4,24 г, 20 ммоль) и (+)-(S,S)-1,2-диаминоциклогексан (0,7 мл, 6 ммоль) в 20 мл диоксана. Полученную реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 3 часов, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали EtOAc (2×125 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 0-30% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,8 г, 45%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS: 399,2 (M+H+).
[В] трет-Бутиловый эфир 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-иламино]-азетидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 5-хлор-2-(5-иодопиридин-3-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (2,16 г, 5,4 ммоль), трет-бутилового эфира 3-амино-азетидин-1-карбоновой кислоты (1,8 г, 10,8 ммоль), CuI (103 мг, 0,54 ммоль), Cs2CO3 (3,5 г, 10,8 ммоль) и 2-изобутирил-циклогексанона (0,36 мл, 2,16 ммоль) в DMF (12 мл) перемешивали при 100°С в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 30-100% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,1 г, 48%) в виде светло-желтой пены. MS: 443,2 (M+H+).
Следующие промежуточные соединения, приведенные в таблице 1, были получены по аналогии со способами, описанным для получения промежуточного соединения А-6, с использованием соответствующих реагентов:
Пример 1
2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
[A] 2-[5-(Азетидин-3-иламино)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь трет-бутилового эфира 3-[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-иламино]-азетидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение А-7, 360 мг, 0,812 ммоль), ацетилхлорида (0,56 мл) в метаноле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После концентрирования при пониженном давлении получили сырой продукт в виде светло-желтой пены, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 343,2 (M+H+).
[В] 2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
К перемешиваемому раствору 2-[5-(азетидин-3-иламино)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (56 мг, 0,163 ммоль) и Et3N (0,5 мл) в DCM (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,012 мл, 0,163 ммоль) при 0°С, и перемешивание при 0°С продолжали в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 32%) в виде белой пены. MS: 385,1 (M+H+).
Пример 2
2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] трет-Бутиловый эфир 3-{[5-(6-Хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-метиламино}-азетидин-1-карбоновой кислоты
Смесь 5-хлор-2-(5-иодопиридин-3-ил)-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (398 мг, 1 ммоль, промежуточное соединение А-7[А]), трет-бутилового эфира 3-метиламино-азетидин-1-карбоновой кислоты (250 мг, 1,3 ммоль), Pd(OAc)2 (35 мг, 10 масс. %), Xanphos (70 мг, 20 масс. %) и t-BuONa (192 мг, 2 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали при 115°С в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией на силикагеле (градиент 40-100% EtOAc-гексан) с получением указанного в заголовке соединения (196 мг, 43%) в виде светло-желтой пены. MS: 457,1 (М+Н+).
[В] 2-[5-(Азетидин-3-илметиламино)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
Смесь трет-бутилового эфира 3-{[5-(6-хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-метиламино}-азетидин-1-карбоновой кислоты (196 мг, 0,43 ммоль), ацетилхлорида (0,56 мл) в метаноле (12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем ее концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде светло-желтой пены. Его использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. MS: 357,2 (M+H+).
[С] 2-[5-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-он
К перемешиваемому раствору 2-[5-(азетидин-3-илметиламино)-пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-она (60 мг, 0,17 ммоль) и Et3N (0,50 мл) в DCM (5 мл) добавляли ацетилхлорид (0,012 мл, 0,17 ммоль) при 0°С, и перемешивание продолжали при 0°С в течение 1 часа. Полученную смесь экстрагировали EtOAc (2×100 мл), и объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 28%) в виде белой пены. MS: 399,1 (M+H+).
Пример 3 и Пример 4
(+)-5-Хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилcyльфoнилпиppoлидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он и (-)-5-хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он
[А] трет-Бутиловый эфир 3-{[5-(6-Хлор-1,1-диметил-3-оксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-пиридин-3-ил]-метиламино}-пирролидин-1-карбоновой кислоты
По аналогии со способом, описанным для получения соединения Примера 2[А], использовали трет-бутиловый эфир 3-метиламинопирролидин-1-карбоновой кислоты с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтой пены (47%). MS: 471,1 (М+Н+).
[В] 5-Хлор-3,3-диметил-2-[5-(метилпирролидин-3-иламино)-пиридин-3-ил]-2,3-дигидроизондол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения соединения Примера 2[В], указанное в заголовке соединение в виде светло-желтой пены было получено в виде сырого продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. MS: 371,2 (M+H+).
[С] 5-Хлор-2-{5-[(1-этансульфонилпирролидин-3-ил)-метиламино]-пиридин-3-ил}-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-он
По аналогии со способом, описанным для получения соединения Примера 2[С], использовали этансульфонилхлорид с получением указанного в заголовке соединения (40%) в виде белой пены. MS: 463,1 (M+H+)
[D] (+)-5-Хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилcульфoнилпиppoлидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он (Пример 3) и (-)-5-хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он (Пример 4)
Указанные в заголовке соединения были получены путем хирального разделения (рац)-5-хлор-2-{5-[(1-циклопропилсульфонил-пирролидин-3-ил)-метиламино]-пиридин-3-ил}-3,3-диметил-2,3-дигидроизоиндол-1-она на колонке Chiralpak IA (10% ацетонитрила (ACN) в этаноле) с получением (+)-5-хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она (Пример 3, 10 мг, 20%), MS: 463,1 (M+H+) и (-)-5-хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она (Пример 4, 12,5 мг, 25%) в виде не совсем белой пены. MS: 463,1 (M+H+).
Следующие примеры, приведенные в таблице 2, были получены по аналогии с методиками, описанными для получения соединений примеров 1, 2, 3 или 4 с использованием соответствующих исходных материалов:
Пример А
Соединение формулы (I) можно использовать известным образом в качестве активного ингредиента для изготовления таблеток, имеющих следующий состав:
На таблетку
Активный ингредиент | 200 мг |
Микрокристаллическая целлюлоза | 155 мг |
Кукурузный крахмал | 25 мг |
Тальк | 25 мг |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | 20 мг |
425 мг |
Пример В
Соединение формулы (I) можно использовать известным образом в качестве активного ингредиента для изготовления капсул, имеющих следующий состав:
На капсулу
Активный ингредиент | 100,0 мг |
Кукурузный крахмал | 20,0 мг |
Лактоза | 95,0 мг |
Тальк | 4,5 мг |
Стеарат магния | 0,5 мг |
220,0 мг |
Claims (146)
1. Соединения формулы (I)
где
R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из H и С1-С4-алкила;
R5, R7 и R9 независимо выбраны из Н и С1-С4-алкила;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
или R6 и R9 вместе образуют -СН2-, R8 представляет собой Н, и R10 и R11 вместе образуют -СН2-;
А представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген или циано;
R14 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R15 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
m, n и p независимо выбраны из 0 и 1;
w представляет собой 1, 2 или 3;
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где
R1 и R2 представляют собой С1-С4-алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -С(О)- или -S(O)2-;
R12 представляет собой С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R15 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 0 или 1;
w представляет собой 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение по п.1, где
R1 и R2 представляют собой С1-С4-алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н, или R10 и R11 вместе образуют -(CH2)w-;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой С1-С4-алкил;
R13 представляет собой галоген;
R14 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R15 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
р представляет собой 0 или 1;
w представляет собой 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемые соли.
4. Соединение по п.1, где
R1 и R2 представляют собой С1-С4-алкил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой С1-С4-алкил;
R13 представляет собой хлор;
R14 представляет собой Н;
R15 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 1;
и его фармацевтически приемлемые соли.
5. Соединение по п.1, где
R1 и R2 представляют собой метил;
R7 и R9 представляют собой Н;
R8 и R11 вместе образуют -СН2-СН2-;
R10 представляет собой Н;
А представляет собой -S(O)2-;
R12 представляет собой этил;
R13 представляет собой хлор;
R14 представляет собой Н или С1-С4-алкил;
R15 представляет собой Н;
m и n представляют собой 0;
p представляет собой 1;
и его фармацевтически приемлемые соли.
6. Соединение по п.1, где А представляет собой -S(O)2-.
7. Соединение по п.1, где R1 и R2 независимо выбраны из Н и С1-С4-алкила.
8. Соединение по п.1, где R1 и R2 представляют собой С1-С4-алкил.
9. Соединение по п.1, где R1 и R2 представляют собой метил.
10. Соединение по п.1, где m и n представляют собой 0.
11. Соединение по п.1, где p представляет собой 1.
12. Соединение по п.1, где w представляет собой 1 или 2.
13. Соединение по п.1, где R5, R7 и R9 представляют собой Н.
14. Соединение по п.1, где R9 представляет собой Н.
15. Соединение по п.1, где R12 представляет собой метил, этил, пропил или изопропил.
16. Соединение по п.1, где R12 представляет собой этил, пропил или изопропил.
17. Соединение по п.1, где R12 представляет собой этил.
18. Соединение по п.1, где R13 представляет собой хлор.
19. Соединение по п.1, где R15 представляет собой Н.
20. Соединение по п.1, выбранное из
2-[5-[(1-ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
2-[5-[(1-ацетилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпирролидин-3-ил]-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
2-[5-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-метилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропан-2-илсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-пропаноилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)-метиламино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-(1-метилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3R или 3S)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3S или 3R)-1-метилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[[(3R или 3S)-1-этилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[[(3S или 3R)-1-этилсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпиперидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3H-изоиндол-1-она;
6-хлор-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
6-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
6-хлор-2-[5-[(1-пропан-2-илсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
2-[5-[(1-ацетилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-6-хлор-3,4-дигидроизохинолин-1-она;
5-хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3H-изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3-метил-3H-изоиндол-1-она;
2-[5-[(2-ацетил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]-5-хлор-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(2-пропаноил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(2-этилсульфонил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(2-пропан-2-илсульфонил-2-азаспиро[3,3]гептан-6-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
(3R или 3S)-5-хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-хлор-3-метил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-1-она;
(3R или 3S)-5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]-3-метилизоиндолин-1-она;
(3S или 3R)-5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]-3-метилизоиндолин-1-она;
2-[5-[(1-этилсульфонил-4-пиперидил)амино]-3-пиридил]-3,3-диметил-1-оксоизоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-1-оксо-2-[5-[(1-пропаноил-4-пиперидил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-5-карбонитрила;
3,3-диметил-1-оксо-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]-3-пиридил]изоиндолин-5-карбонитрила;
и их фармацевтически приемлемые соли.
21. Соединение по п. 1, выбранное из
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[(1-пропаноилазетидин-3-ил)амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3S или 3R)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропан-2-илсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
5-хлор-3,3-диметил-2-[5-[метил-[(3R или 3S)-1-пропилсульфонилпирролидин-3-ил]амино]пиридин-3-ил]изоиндол-1-она;
и их фармацевтически приемлемых солей.
22. Соединение по п.1, которое представляет собой 5-хлор-2-[5-[(1-этилсульфонилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил]-3,3-диметилизоиндол-1-он или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение по любому из пп.1-22 для применения в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором альдостеронсинтазы.
24. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность альдостеронсинтазы, содержащая соединение по любому из пп.1-22 в эффективном количестве и терапевтически инертный носитель.
25. Применение соединения по любому из пп.1-22 для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
26. Соединение по любому из пп.1-22 для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
27. Применение соединения по любому из пп.1-22 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга.
28. Способ лечения или профилактики хронического заболевания почек, застойной сердечной недостаточности, гипертензии, первичного альдостеронизма и синдрома Кушинга, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-22.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2013/076281 | 2013-05-27 | ||
CN2013076281 | 2013-05-27 | ||
PCT/EP2014/060790 WO2014191338A1 (en) | 2013-05-27 | 2014-05-26 | New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015150287A RU2015150287A (ru) | 2017-06-28 |
RU2695524C2 true RU2695524C2 (ru) | 2019-07-23 |
Family
ID=50884887
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015150287A RU2695524C2 (ru) | 2013-05-27 | 2014-05-26 | Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9695151B2 (ru) |
EP (1) | EP3004077B1 (ru) |
JP (2) | JP6416229B2 (ru) |
KR (1) | KR102436885B1 (ru) |
CN (1) | CN105143204B (ru) |
AR (1) | AR096424A1 (ru) |
BR (1) | BR112015028871B1 (ru) |
CA (1) | CA2903180C (ru) |
DK (1) | DK3004077T3 (ru) |
ES (1) | ES2763338T3 (ru) |
HK (1) | HK1213564A1 (ru) |
HR (1) | HRP20192275T1 (ru) |
HU (1) | HUE046773T2 (ru) |
LT (1) | LT3004077T (ru) |
MX (1) | MX370389B (ru) |
PL (1) | PL3004077T3 (ru) |
PT (1) | PT3004077T (ru) |
RS (1) | RS59739B1 (ru) |
RU (1) | RU2695524C2 (ru) |
SI (1) | SI3004077T1 (ru) |
TW (1) | TWI651317B (ru) |
WO (1) | WO2014191338A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800378C1 (ru) * | 2022-02-08 | 2023-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI651317B (zh) * | 2013-05-27 | 2019-02-21 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 新穎3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮及2,3-二氫異吲哚-1-酮化合物 |
CA2926439C (en) | 2013-10-07 | 2019-04-16 | Antares Pharma, Inc. | Hematocrit modulation through needle assisted jet injection of testosterone |
NZ729966A (en) * | 2014-10-08 | 2024-02-23 | Hoffmann La Roche | Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
EP3732163A4 (en) | 2017-12-20 | 2021-07-14 | Vanderbilt University | MUSCARINIAN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS M4 |
RU2717310C1 (ru) * | 2019-06-04 | 2020-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Ингибиторы альдостеронсинтазы на основе производных 2-амино-4H-пиран-3-карбонитрила |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1407397A3 (ru) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Пфайзер Корпорейшн (Фирма) | Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей |
US20110118241A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-05-19 | Universitat Des Saarlandes | 6-Pyridin-3-YL-3,4-Dihydro-1H-Quinolin-2-One Derivatives and Related Compounds as Inhibitors of the Human Aldosterone Synthase CYP11B2 |
US20130072679A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Johannes Aebi | Dihydroquinoline-2-one derivatives |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN85100796A (zh) * | 1985-04-01 | 1986-10-01 | 辉瑞公司 | 喹啉酮衍生物的制备方法 |
US8541404B2 (en) * | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
JP2013537210A (ja) * | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | 17α−ヒドロキシラーゼ/C17,20−リアーゼ阻害剤 |
WO2012148808A1 (en) * | 2011-04-26 | 2012-11-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aldosterone synthase inhibitors |
US9353081B2 (en) * | 2011-09-23 | 2016-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives |
RS59663B1 (sr) * | 2013-05-27 | 2020-01-31 | Hoffmann La Roche | Nova jedinjenja 3,4-dihidro-2h-izokinolin-1-on i 2,3-dihidro-izoindol-1-on |
TWI651317B (zh) * | 2013-05-27 | 2019-02-21 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 新穎3,4-二氫-2h-異喹啉-1-酮及2,3-二氫異吲哚-1-酮化合物 |
-
2014
- 2014-05-26 TW TW103118318A patent/TWI651317B/zh active
- 2014-05-26 EP EP14728131.5A patent/EP3004077B1/en active Active
- 2014-05-26 CA CA2903180A patent/CA2903180C/en active Active
- 2014-05-26 CN CN201480023886.XA patent/CN105143204B/zh active Active
- 2014-05-26 ES ES14728131T patent/ES2763338T3/es active Active
- 2014-05-26 LT LTEP14728131.5T patent/LT3004077T/lt unknown
- 2014-05-26 PL PL14728131T patent/PL3004077T3/pl unknown
- 2014-05-26 WO PCT/EP2014/060790 patent/WO2014191338A1/en active Application Filing
- 2014-05-26 RS RS20191657A patent/RS59739B1/sr unknown
- 2014-05-26 PT PT147281315T patent/PT3004077T/pt unknown
- 2014-05-26 RU RU2015150287A patent/RU2695524C2/ru active
- 2014-05-26 BR BR112015028871-5A patent/BR112015028871B1/pt active IP Right Grant
- 2014-05-26 DK DK14728131.5T patent/DK3004077T3/da active
- 2014-05-26 MX MX2015015010A patent/MX370389B/es active IP Right Grant
- 2014-05-26 HU HUE14728131A patent/HUE046773T2/hu unknown
- 2014-05-26 AR ARP140102072A patent/AR096424A1/es active IP Right Grant
- 2014-05-26 KR KR1020157033719A patent/KR102436885B1/ko active IP Right Grant
- 2014-05-26 SI SI201431437T patent/SI3004077T1/sl unknown
- 2014-05-26 JP JP2016515759A patent/JP6416229B2/ja active Active
-
2015
- 2015-11-20 US US14/947,760 patent/US9695151B2/en active Active
-
2016
- 2016-02-11 HK HK16101513.8A patent/HK1213564A1/zh unknown
-
2018
- 2018-10-03 JP JP2018188242A patent/JP6670906B2/ja active Active
-
2019
- 2019-12-17 HR HRP20192275TT patent/HRP20192275T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1407397A3 (ru) * | 1983-12-22 | 1988-06-30 | Пфайзер Корпорейшн (Фирма) | Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей |
US20110118241A1 (en) * | 2008-05-06 | 2011-05-19 | Universitat Des Saarlandes | 6-Pyridin-3-YL-3,4-Dihydro-1H-Quinolin-2-One Derivatives and Related Compounds as Inhibitors of the Human Aldosterone Synthase CYP11B2 |
US20130072679A1 (en) * | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Johannes Aebi | Dihydroquinoline-2-one derivatives |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800378C1 (ru) * | 2022-02-08 | 2023-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Таргет Медикалс" | Ингибиторы цитохрома 11В2 человека |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2015015010A (es) | 2016-03-09 |
EP3004077B1 (en) | 2019-10-30 |
KR102436885B1 (ko) | 2022-08-26 |
PT3004077T (pt) | 2019-12-19 |
CN105143204A (zh) | 2015-12-09 |
JP2019023212A (ja) | 2019-02-14 |
JP6416229B2 (ja) | 2018-10-31 |
CA2903180C (en) | 2022-03-15 |
MX370389B (es) | 2019-12-11 |
HRP20192275T1 (hr) | 2020-03-06 |
SI3004077T1 (sl) | 2020-01-31 |
CN105143204B (zh) | 2018-02-02 |
HK1213564A1 (zh) | 2016-07-08 |
ES2763338T3 (es) | 2020-05-28 |
AR096424A1 (es) | 2015-12-30 |
DK3004077T3 (da) | 2020-01-13 |
LT3004077T (lt) | 2020-01-27 |
HUE046773T2 (hu) | 2020-03-30 |
PL3004077T3 (pl) | 2020-04-30 |
US9695151B2 (en) | 2017-07-04 |
JP2016520601A (ja) | 2016-07-14 |
WO2014191338A1 (en) | 2014-12-04 |
KR20160012145A (ko) | 2016-02-02 |
RS59739B1 (sr) | 2020-02-28 |
JP6670906B2 (ja) | 2020-03-25 |
TWI651317B (zh) | 2019-02-21 |
RU2015150287A (ru) | 2017-06-28 |
US20160075687A1 (en) | 2016-03-17 |
BR112015028871A2 (pt) | 2017-07-25 |
CA2903180A1 (en) | 2014-12-04 |
EP3004077A1 (en) | 2016-04-13 |
BR112015028871B1 (pt) | 2022-02-01 |
TW201533037A (zh) | 2015-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3204383B1 (en) | Spirodiamine derivatives as aldosterone synthase inhibitors | |
JP6670906B2 (ja) | 新しい3,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−1−オン及び2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン化合物 | |
EP3719019B1 (en) | New 3,4-dihydro-2h-isoquinoline-1-one and 2,3-dihydro-isoindol-1-one compounds | |
JP2019014738A (ja) | 新規3,4−ジヒドロ−2h−イソキノリン−1−オン及び2,3−ジヒドロ−イソインドール−1−オン化合物 | |
JP6471153B2 (ja) | アルドステロン合成酵素阻害剤としての新規フェニルジヒドロピリジン誘導体 | |
EP3212638B1 (en) | New dihydroquinoline pyrazolyl compounds as aldosterone synthase inhibitors | |
KR102322959B1 (ko) | 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 | |
KR20160014610A (ko) | 신규한 3,4-다이하이드로-2h-이소퀴놀린-1-온 및 2,3-다이하이드로-이소인돌-1-온 화합물 |