SU1407397A3 - Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей - Google Patents

Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей Download PDF

Info

Publication number
SU1407397A3
SU1407397A3 SU843826174A SU3826174A SU1407397A3 SU 1407397 A3 SU1407397 A3 SU 1407397A3 SU 843826174 A SU843826174 A SU 843826174A SU 3826174 A SU3826174 A SU 3826174A SU 1407397 A3 SU1407397 A3 SU 1407397A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
free base
alkyl
het
solution
base
Prior art date
Application number
SU843826174A
Other languages
English (en)
Inventor
Энтони Робертс Дэвид
Фразер Кемпбелл Симон
Original Assignee
Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26287130&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SU1407397(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB838334282A external-priority patent/GB8334282D0/en
Priority claimed from GB848417340A external-priority patent/GB8417340D0/en
Application filed by Пфайзер Корпорейшн (Фирма) filed Critical Пфайзер Корпорейшн (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1407397A3 publication Critical patent/SU1407397A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  хииолоно- вых производных (XII), в частности соединений общей ф-лы Hef где R - водород, цианогруппп или карбоксил, замещенный С,-С4-алкилом, Het - присоединенный в , 6-м, 7-м или 8-м положени х бицикла остаток гетероцикла - пиридил, пирими- динил, имидазолил, триазолил тетра- золил, тиазолил, оксадиазолил или тиенил, причем эти группы могут быть моно- или дизамещены заместителем: С,-С -алкилом, CN, NH, R присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м пслоЧ жени х, -Н, С,-С4-алкил, алкоксшт; У-Н или С -С алкил, или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей , которые избирательно увеличивают силу сокрап1ени  миокарда без ; значительного увеличени  частоты ударов сердца, Цель изобретени  - создание новых веществ указанного класса с полезной активностью. Синтез XII ведут диметилированием соответствующего замещенного метоксилом хинолина, причем целесообразно использовать водный раствор НС1 или НВг, или этанола, содержащего 5 - 15 об.% водного раствора НВг. Целевой XII вьщел ют в свободном виде или в виде соли с приемлемой кислотой . 1 з.п. ф-лы, 14 табл. i 4 О Ч 00

Description

см
Изобретение относитс  к способу получени  новых хинолоновых. производных , которые избирательно увеличивают силу сокращени  миокарда без значительного увеличени  частоты ударов сердца.
Цель изобретени  - синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами , позвол кщими использовать их в медицине при лечении сердечной недостаточности .
Пример 1. Получение 6-(3- -пиридил) -2- (1Н) -хинолона.,
Перемешанный раствор 2-метокси-6- -(З-пиридил)-хинолина (1,83 г) в i48%-HOM водном растворе бромистово- Дородной кислоты (6 см ) нагревают При-100°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждают в лед ной бане, смешивают с 5 М раствором гидроокиси натри  с доведением его до показател  рН 8 и Непрерывно экстрагируют хлороформом В течение 6 ч. Высушенный (MgS04) Органический экстракт вьшаривают с Образованием твердого вещества, кото рое рекристаллизуют из смеси мета- иола и этилацетата с образованием 6-(3 пиридил)-2-( 1Н)-хинолона, т.пл 217-218 С (0,62 г).
Обнаружено, %: С 75,9; Н 4,8; N 12,2.
,N,,0
Вычислено,
N
f С 75,7j Н 4,5i 12,6.
Примеры 2-11, Следующие Соединени  получены аналогично примеру 1, при этом исходный материал - Соответствукщий 6-замещенный 2-меток Сихинолин и 48%-ный водный раствор ИВг (табл. 1). Het
Примеры 12и 13. Следующие соединени  получены аналогично приме ру 1, но в качестве исходных материалов используют соответствующий 3,6 -двузамещенный-2-метоксихинолин и Е1одный 5 М раствор хлористоводородной кислоты . Вместо 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты (см. табл. 2).
HetTl,
0
S
0
5
0
5
0
5
0
Пример 14. Полугидрат 3-Ме- токсикар бонил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)- -хинолона.
Раствор 2-метокси-3-метоксикарбонил-6- (3-пиридил )-хинолина (0,50 г) в 5 М растворе хлористоводородной кислоты (30 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 20 мин. Охлажденную смесь фильтруют, и твер- рое вещество промьтают метанолом, в, результате получают сьфую промежуточную хлористоводородную соль 6- -(3-пИридил)-2-(1Н)-хинолон-3-кар бо- новой кислоты, т. пл. 35С-352 с (0,45 г); Этот материал помещают в метанол (50 см ) и нагревают с обратным холодильником в концентрированной серной кислоте (1 см .) в течение 1 ч. Смесь концентрируют в услови х вакуума и остаток раздел ют между хлороформом (100 см) и водным раствором бикарбоната натри . Водную фазу экстрагируют хлорофор- мом (3 X 25 см), соединенные органические экстракты высушивают и
выпаривают,в результате чего полу §ают полугидрат 3-метоксикарбонил-6-(3-пи- ридил)-2-(1Н)-хинолона,т.пл. 223 - 225 С (0,32 г).
Вычислено, %: С 66,9; Н 4,3J N 9,4.. .
C,H,,N20, 0.,5Н20
Обнаружено, %: С 66,5; Н A,5j N 9,7.
Пример 15. Полугидрат З-мет токсикарбонил-6-(4-пиридил)-2-(1Н)- -хинолона, т.пл. 246-248 С, получен аналогично предыдущему примеру с использованием 2-метокси-З-метокси- карбоНИЛ-3-(4-пиридил)хинолина в качестве исходного материала.
Обнаружено,- %: С 66,7; Н 4,2; N 9,4.
CffeH N Oj-
Вычислено, %: С 66,4, Н 4,5J N 9,7.
Пример 16. Получение 8-ме- тил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хинолина.
Перемешанный раствор 2-метокси- -8-метил-6-(3-пиридил)-хинолина (1,07 г) в 5 М растворе хлористоводородной кислоты (10 см ) нагревают . с обратным холодильником в течение 2,5 ч, а затем охлаждают. Охлажденный раствор превращают в основание с показателем рН 9 с помощью водного раствора гидроокиси натри , экст- рагирзлот смесью хлороформа и метанола с отношением 9:1 (4 х 100 см ), после чего соединенные и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в услови х вакуума с целью получени  твердого вещества. Рекристаллизаци  твердого вещества из смеси этилаце- тата и метанола позволила получить 8-метил-6-(3-пиридил)-2-(1Н)-хино- лон, т. пл. 235.5-236,5°С (0,63 г).
Обнаружено, %: С 76,0; Н 5,1; N 11,6.
C,5H,,,
N
%: С 76,2; Н 5,1;
некоторый
-CONH,j.
Вычислено, 11,9.
Примеры 17-56. Следующие соединени  получены аналогично приме ру 16 с использованием соответствующим образом замещенного 2-метоксихи нолина и/или 10 об.% 48%-ного водного раствора НВг в этаноле (примеры 37, 42, 46 и 51) или 5 М водного раствора НС1 (остальные примеры) (см табл. 3).
В примере 43 исходный материал 2- -метокси-6-(1-трибутилстаннилтетра- зол-5-ил)хинолин, причет трибутил- станнильную группу удал ют в услови  кислотной реакции.
В примере 37 происходит гидролиз групп , ОТ - -CN до Полученную смесь продуктов раздел ют посредством хроматографии на силика- геле (Мерк МК 60.9385), элюируют в объемном соотношении 94:5:1: Кар- бамоильное соединение определ ют как в примере 51.
Пример 57. 6-(1-Метил-1,2,4 -тpиaзoл-5-ил)-4,8-димeтил-2-( 1Н)- -хинолон . 0,75 , т. пл; 327°С, по лучают аналогично примеру 16 с использованием в качестве исходных материалов 6-(1-метил-1,2,4-триазол-5- -ил)-2-метокси-4,8-диметилхинолина и 5 М раствора НС1.
Обнаружено, %: С 62,8; Н 5,3; N 20,6.
0,75Н40
Вычислено, %: С 62,8; Н 3,8; N 20,9.
Пример 58. Получение натриевой соли 8-метил-6-(2,6-диметилпи- рид-3-ил)-2-(1Н)-хинолона .
8-Метил-6-(2,6-диметилпирид-З-ил) -2-(1Н)-хинолон (94,7 г) перемешивают с 5 М водным раствором гидроокиси натри  (379 см ) в течение 4 ч. Твердое вещество отфильтровывают и про- мьшают водой (380 см), Добавл ют
(600 см) и отгон ют ле1407397
изопропанол тучие вещества, в результате чего получают твердое вещество, которое раствор ют в кип щем метаноле (1620 см ). Гор чий раствор фильтру
5
ют, концентрируют ма (объем 270 см ) О . Осадок фильтруют и высушивают 50°
вакууме при ЬО С ного соединени , жение) (60,4 г). Обнаружено, % 7,9.
в услови х вакуу- иохлаждают до
в
с получением указан- т.пл. (разлоN
С 59,8,; Н 5,5;
15
С,Н,, Вычислено, %: С
60,0; Н 6,2;
N 8,2.
0
0
5
0
5
0
5
Следующие примеры иллюстрируют синтез новых исходных материалов.
Пример 1. Получение 2-меток- си-6-бромхинолина.
Смесь 6-бром-2-(1Н)-хинолона (2,90 г) и тетрафторбората триметилок- сони  (2,10 г) перемешивают в дихлор- 5 метане (50 см) в атмосфере азота в течение 48 ч. Добавл ют 10%-ный , раствор гидроокиси натри  (20 см ), после чего водную фазу экстрагируют дихлорметаном (2 х 40 см ). Высушенные (MgSO) экстракты выпаривают и остаток кристаллизуют из петролейно- го эфира (т.кип. 60-80 С) с образованием 2-метокси-6-бромхинолина, т.пл. 90-944 (2,16 г).
Обнаружено, %: С 50,7; Н 3,5, N 6,0.
C,HgNOBr
Вычислено, %: С 30,4; Н 3,4; N 5,9.
Пример 2. Получение 2-меток- си-6-бромхинолина.
Раствор 2-хлор-6-бромхинолина (4,0 г) в метаноле (20 см ) нагревают .с обратным холодильником с ме- тилатом натри , изготовленным из натри  (0,3 г) и метанола (20 в течение 16 ч. Растворитель удал ют и услови х вакуума, остат ок раздел ют между водой (20 см ) и хлороформом (100 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 30 см ), высушенные экстракты (MgS04) выпаривают с образованием твердого вещества, которое рекристаллизуют из петролей- ного эфира (т.кип. 60-80 0), в результате получают 2-метокси-6-бромхино- лин, т. пл. 93-96 0 (3,0 г),
Обнаружено, %: С 50,4{ Н 3,4-, N 6,0.
смЪ,
с,о RgNOBr
Вычислено, %: С 50,4; Н 3,4; N 5,9.
Следующие соединени  получены аналогично примеру 2 с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного производного 2-хлорхинолина и метила та натри  в метаноле (см, табл. 4),
Пример 10. 6-Бром-4,8-диме- тил-2-метоксихинолинО., т.пл, 105 С получен аналогично способу получени  2 с использованием в качестве исходных материалов 6-бром-2 хлор -4,8-диметил-хинола и метилата натри  в мет-аноле.
Обнаружено, %: С 53,1;Н-4,4-, N 5,2.
C,,,H,.j BrNO 0,25HjO
Вычислено, %: С 53,2; Н 4,6; N5,2.
Пример 11. 2-Метокси-8-ме- тил-6-(3-пиридил)хинолин,
Трет-Бутиллитий (8,0 см , 2,0 М раствора в пентане) по капл м добавл ют к перемешанному раствору 6- -бром-2-метокси-8-метилхинолина (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 см ) в атмосфере азота при минус 70 С, Через 10 мин эту смесь подвергают воздействию раствора безводного хлорида цинка (1,09 г) в тетрагидрофуране (10 см ) и полученный раство нагревают до 0°. Добавл ют раствор, содержащими 3-бромпиридин (1,26 г) и тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) (0,05 г) в тетрагидрофуране (10 см ), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, концентрируют в услови х вакуума и подвергают воздействию хлороформа (100 см ) и раствора двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (6 г), в воде (100 см) . Водную ф азу экстрагируют хлороформом (3 х X 50 см ), соединенные и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в услови х вакуума с образованием маела . Это масло подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385 с. элюированием этилацетатом. Фракции , содержащие продукт, соедин ют и выпаривают, в результате получают твердое вещество, ко торое рекристал- Лизуют из гексана с образованием 2- -метокси-8-метил-6-(3-пиридил )хино- дана, т. пл. 117-118,5°С (1,12 г).
407397 6
Обнаружено, %: С 76,5-, Н 5,7,
N
,0,
C,,H,,
f Вычислено, %: С 76,8, Н 5,6
N11,2.
Примеры 12-40. Следующие соединени  получены аналогично преды- ду1цему способу получени  с исполь0 зованием в качестве исходных материалов бромзамещенного гетероцикла и соответствующим образом замещенного 2-метоксихинолина (см. табл. 5). Пример 41 (альтернативный
5 способу получени  примера 20). 8-Ме- тил-6- (2,6-диметилпиридин- З-ил) -2- -метоксихинолин-О,33 .
Раствор З-бром-2,6-диметилпириди- на (0,935 г) в тетрагидрофуране (THF)
0 (5 см) по капл м добавл ют к пере- мещанной суспензии стружек магни  (0,133 г) и йода (0,005 г), в тетрагидрофуране в услови х нагревани  с обратным холодильником. Магний пол5 ностью поглощаетс  после нагревани  в течение 1 ч, после чего раствор .охлаждают до О во врем  добавлени  раствора безводного хлорида цинка (0,680 г) в тетрагидрофуране (4 см ).
0 Спуст  полчаса добавл бт раствор 6- -бром-8-метил-2-метоксихинолина (1,25 г) и тетракис (т рифенилфосфин) паллади  (0) (0,05 г) в тетратидро- фуране (10 см ), смесь нагревают с обратным, холодильником.в течение 4 ч. Охлажденную смесь раздел ют между хлороформом (100 см ) и двунатриевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты (4 г) в воде (80 см). Водную
0 фазу экстрагируют хлороформом (2 х X 50 см ) и соединенные и высушенные (MgSO) экстракты выпаривают в услови х вакуума с образованием масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием хлороформом. Соединение и выпаривание соответствующих фракций позвол ет получить масло (1,04 г) которое кристаллизуетс  в процессе порошковани  с помощью гексана с образованием 8-метил-6-(2,6-диметил- -пирид-3-ил) -2 -меток сихинолина 0,33 , т. пл. 74-7б с.
gg Обнаружено, %: С 76,5; Н 6,4; N 9,7.
С,бЕ-g ,33H20
Вычислено, %: С 76,0:, Н 6,6, N 9.8.
35
5
0
1
Пример А2 (алтернатигшый способу получени  примера 12). 2-Ме- тожси-6-(З-пиридил)-хинолин.
трет-Бутиллитий (7,7 см 2,6 М раствора в пентане) в течение 5 мин ло капл м добавл ют к перемешанному раствору 3-бром-пиридина (1,44 см ) в тетрагидрофуране (25 см ) в атмос- фере азота при минус 100°С. После перемешивани  в течение 10 мин медленно добавл ют раствор безводного хлористого цинка (2,05 г) в тетрагидрофуране , полученную смесь оставл ют дл  нагревани  до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавл ют раствор 2-метокси-б-бромхиноли- на (2,38 г) и тетракис(трифенилфос- фин)паллади (О) (0,08 г в тетрагидрофуране ) (10 см ), смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем добавл ют раствор хлористого аммони  (20 см ), смесь концентрируют в услови х вакуума и водную фазу экстрагируют хлороформом (Эх X 50 см). Высушенные iMgSO) экстракты выпаривают в услови х вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на сипикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1,-в результате получен остаток, который рек- ристаллизуют из петролейного эфира (т. кип. 60-80 С) и простого эфира с образованием 2-метокси-6-(3-пири- дил)хинолина, т. пл. 89-91 С (0,35 г)
Обнаружено, %: С 76,4, Н 5,1; N 11,6.
C.sHaNjO
Вычислено, %: С 76,2; Н 5,1-, N 11,9.
Примеры 43-46. Следующие соединени  получены в соответствии- с методикой предьщущего способа получени , с использованием в качестве исходных материалов соответствующего бромпиридина и 6-бром-3-циано-2-ме- токсихинолина (примеры 43 и 44) или 6-бром-2-метокси-3-метоксикарбонил- хинолина (примеры 45 и 46). Данные сведены в табл. 6.
Пример 47. 2-Метокси-6-(4- пиримидинш1)хинолин.
н-Бутиллитий (2,7 см 1,5 М раствора в гексане) по капл м добавл ют к перемешанной суспензии 2-метокси- -6-бромхинолина (0,95 г в простом эфире) (5 см ) в атмосфере азота
073978
при 5инyc 70°С. После растворени  всего твердого вещества по капл м добавл ют раствор пиримидина (0,32 г) с в простом,эфире (1 см ), полученный раствор оставл ют дл  нагревани  до комнатной температуры. Добавл ют насыщенный раствор хлористого аммони  (5 см ), водную фазу экстраги-
10 руют хлороформом (3 X 10 см ) и высушенные (MgSO) экстракты концентрируют в услови х вакуума с образованием масла. Этот остаток помещают в ацетон и по капл м добавл ют
15 раствор перманганата кальци 
(О,63,г) в ацетоне до образовани  устойчивой пурпурной окраски. Эту смесь фильтруют через солка-флок (торговый знак) и концентрируют в
20 услови х вакуума, в результате получают масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК. 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении
25 1:1 с образованием твердого вещества. Рекристаллизаци  из этилацетата поз- .вол ет получить 2-метокси-6-(4-пири- 1«1динил)хонолин, т.пл. 164-165 С
(0,54 г).
Обнаружено, %; N 17,9.
С 70,5) Н 5,0
С,4Н,, NjO
N
5
0
5
0
5
Вычислено, %: С 70,9} Н 4,7; 17,7.
Примеры 48 и 49. Следующие соединени  получены аналогично предыдущему способу получени  с использованием в качестве исходных материалов пиридазина и 2-метокси-6-ли- тийхинолина. В этом случае получают смесь 2-метокси-6-(4-пиридазинил)- хинолина и 2-метокси-6-(3-пиридази- , нип хинолина, которую раздел ют при помощи хроматографии на силикагеле (Мерк Ж.60.9386) с элюированием этилацетатом (см. табл. 7)..
Пример 50. 1/4-Гидрат -l-Me- токси-6-(пиразин-2-ил)хинолина.
трет-Бутиллитий (4,6 дек 2,6 М раствора в пентане) по копллл добавл ют к перемешанному раствору 2-ме- токси-6-бромхинолина (1,43 г) в тетрагидрофуране (10 см ) в атмосфере азота при минус 70 . Через 20 мин добавл ют раствор пиразина (0,48 г) в тетрагидрофурлне (5 см ), после перемешивани  в гечение егп. 20 мин сквозь раствор в -течение 0,3 ч и при мийус 70 С барботируют струю сухого
9
воздуха, а затем еще в течение 1 ч в процессе нагревани  смеси до комнатной температуры, добавл ют хлороформ (50 см ), раствор промывают водой (10 см ), высушивают (MgSO) и концентрируют в услови х вакуума с образованием остатка, который подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК. 60.9385) с элюированием смесью этилацетата и гексана в отношении 1:1, в результате получают твердое вещество. Рекристаллизаци  этилацетата позвол ет получить 2-ме токси-6-(2-пиразинил)хинолин 1/4 Н, Ti шт. 130-132 С (0,22 г).
Обнаружено, %: С 69,9$ Н 4,6; N 17,1.
СцН„ N,0. 1/4Н,гО
Вычислено, %: С 69,6, Н 4,8{ N 17,4.
Пример 51, З-Циано-6-бром- 2-( 1Н)-хинолон.
Суспензию 3-циано-2-(1Н)хиноло- Иа (13,3 г) в уксусной кислоте (130 см ) при комнатной температуре Подвергают воздействию раствора бро йа (4, 1 см ) в укоусной кислоте (10 см ), После нагревани  с обратным холодильником в течение 4 ч сме охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и твердое вещество промывают этанолом, в результате получают 3-циано-6-бром-2-(1Н)-хинолон (14,63 г), небольшое количество которого рекристаллизуетс  из этанола г. пл. 308-311 С,
Обнарутквно, %; С 48,6; Н 2,1; N 11,4,
C oHyNjOBr
Вычислено, %: С 48,.-, Н 2,00;
Ы 11,3. г
Пример 52. 6-Бром-З-циано-2-метоксихинолин .
Суспензию 6-бром-3-циано-2-(1Н)- хинолина (14,6 г) в дихлорметане (150 см ) перемешивают в атмосфере азота с тетрафторборатом триметнл- оксони  (10,35 г) в течение двух дней. Добавл ют 2 М раствор гидроокиси натри  (100 см ), после чего водную фазу экстрагируют дихлорметаном (3 X 200 см ). Высущенные (MgSO экстракты концентрируют в услови х вакуума, остаток подвергают хроматографии на Силикагеле (Мерк МК- 60.9385) с элюированием смесью гексана и этилацетата в отношении 4:1, в результате получают твердое вещес
N 5
0
5
0
5
0
0
5
10
во, которое рекристал лизуют из этил- ацетата с образованием 6-бром-З-циа- но-2-метоксихинолина, т.пп. 169 - 172 С (1,96 г).
Обнаружено, %: С 50,4; Н 2,8 N 10,8.
С4,
Вычислено, %: С 50,2 Н 2,7; 10,7.
53, 2-Хлор-6-бром-3Пример -циано-хинолин,
6-Бром-3-циано-2-(1Н)-хинолин (142 г) нагревают с обратным холодильником в хлорокиси фосфора (500 см) в течение 1,5 ч. Летучие вещества удал ют в услови х вакуума, твердый остаток помещают в хлороформ (400 см ) после чего полученную суспензию вьши вают в лед. Эту смесь нейтрализуют водным раствором аммиака (S,G, 0,880), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 150 см ). Высушенные (MgSO) органические экстракты концентрируют в услови х вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием толуолом , в результате получают твердое вещество, которое рекристаллизуют из этилацетата с образованием 2-хлор- -6-бром-З-циано-хинолина, т,пл. 228- (80 г) ,
Обнаружено, %: С 44,6, Н 1,5; N 10,6,
Cj HyClBrN,
Вычислено, % N 10,5.
П р- и м е р 54 (альтернативный способу получени  52), 6-Бром-З-циа- но-2-метоксихинолин.
Раствор 6-бром-2-хлор-3-циано-хи- нолина (1,2 г) в метаноле (30 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч с метипатом натри , 5 полученным из натри  (0,116 г) и метанола (20 см ). Эту смесь охлаждают до 0°, твердое вещество фильтруют, в результате получают 6-бром-З-циа- но-2-метокси-хинолин, т,пл, 172-174 С (0,60 г),
С 49,8; Н 2,8; N
С 44,9-, Н 1,5;
N
Обнаружено, 10,4, С 44 H NjOBr
Вычислено, /, 10,7, Пример
С 50,2; Н 2,755 , Аналогично пре- дьвдущему способу получени  с использованием в качестве исходного вещества 6-брЬм-2-хлор-3-метоксикарбонш1-хинолина синтезируют 6-бром-2-мсток си-З-метоксикарбонил-хинолин, т.пл. 144-1Д5°С.
Обнаружено, %; С 49,0-, Н 3,5; N5,1.
C,,,H,BrNO,,
Вычислено, %: С 48,7 Н 3,4; N 4,7.
Пример 56. 6-Бром-2-(1Н)- -хинолон-3-карбонова  кислота.
.Перемешанный раствор 3-этоксикар- бонил-2-(1Н)-хинолона (4,5 г) в уксусной кислоте (50 см ) подвергают воздействию раствора брома (16 г) в уксусной кислоте (20 см ) при комнатной температуре. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч, охлаждают и фильтруют с образованием 6-бром-2-(1Н)-хинолон-3-кар- боновой кислоты, т. пл. 300° С (3,42 г) в виде сырого твердого вещества .
Пример 57. 6-Бром-2-хлор-3- -метоксикарбонилхинолин.
Перемешанную суспензию 6-бром-2- -(1 Н)-хинолон-5-карбоновой кислоты (3,4 г) в хлорокиси фосфора (40 см ) нагревают, с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту смесь охлаждают, выпаривают до сухого состо ни  в услови х вакуума, твердый остаток подвергают воздействию метанола (50 см при 0°С. После перемешивани  в течение 2 ч при комнатной температуре эту смесь фильтруют, твердое вещест во промывают метанолом, в результате получают 6-бром-2-хлор-3-метоксикар- бонилхинолин, т. пл. 176-177 С (1,82 г).
Обнаружено, %: С 44,0; Н 2,3, N 4,7.
С„ H BrClNOi
Вычислено, %: G 44,0, Н 2,3; N 4,7.
Пример 58. 6-Йод-2-(1Н)-хи- нолон.
Раствор 2(1Н)-хинолона (2,0 г) и сульфата серебра (2.14 г) в концентрированной , серной кислоте (15,0 см ) перемешивают при комнатной температуре при одновременном добавлении |йода (3,5 г). После нагревани  при 50°С в течение 24 ч эту смесь выливают в лед, раствор нейтрализуют твердым карбонатом натри , полученно твердое вещество отфильтровьшают. Этот материал подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385
г
-
ю
g 20
25
зо )
) 50 gg ое )
35
45
397 . 12
с элюнрованием хлороформом, и резуль- .тате получают ос-таток, который ре- кристаллизуют из метанола с образованием 6-ЙОД-2 (1Н)-хиноло1 а, т.пл. 261°С (0,8 г).
Обнаружено, %: С 41,0; Н 2,4; N 5,5.
С 9 HgINO
Вычислено, : С 39,9; Н 2,2; N 5,2.
Пример 59. 6-Бром-2-хлор-8- -метилхинолин.
Смесь 6-бром-8-метил-2-( 1H)-xiiHo- лона (12,0 г) в хлорокиси фосфора (100 см ) нагревают с обратным холодильником в течение 2ч. Летучие вещества удал ют в услови х вакуума, остаток раствор ют в хлороформе (200 см ), полученный раствор выливают в лед (200 г). Основность этой смеси довод т до показател  рН 100 с помощью водного раствора аммиака (0,88), водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 100 см ). Соединенные и высушенные (MgSO.) экстракты .концентрируют в услови х вакуума с образованием-твердого вещества (10,7 г), которое рекристаллизуют из этанола, в результате получают 6-бром-2-хлор-8-метш1-хинолин, т.пл.
ти-пб с.
Обнаружено, %: С 47,2 Н 2,7{ N 5,8.
C gH BrClN
Вычислено, %: С 46,8J Н 2,7, N 5,5.
Примеры 60-65. Следующие соединени  получают аналогично предыдущему способу получени  с использованием в качестве исходных мате- ,риалов смеси 5-бром-2-(1Н)-хинолина и 7-бром-2-(1Н)-хинолона с соотношением 1,0:1,7 (использованной в способах получени  60 и 61) и смеси 6- -бром-5-метил-2-(1Н)-хинолона и 6- -,бром-7-метил-2-( 1Н)-хинолона с отношением 1,0:2,3 (использованной в способе получени  63), 6-йод-7-(проп- -2-ил)-2-(1Н)-хинолона (использованного в способе получени  64) и 6-бром-8-метокси-2(1Н)-хинолона (использованного в способе получени  65) и хлорокиси фосфора Тем.табл.8).
Пример 66. 6-Бром-2-хлор- -4,8-диметилхинолин, т.пл. 182 С получен аналогично примеру 59 с использованием в качестве исходных материалов 6-бром-4,8-диметил-2-(2Н)- -хинолона и хпорокиси фосфора.
Обнаружено, %: С 48,3j Н 3,3- N 5,3.
С„ H,BrClN
Вычислено, %: С 48,3 Н 3,3 N 5,2.
Пример 67. 6-Бром-8-метил- (1Н)-хинолон.
транс-К-(4-Вром-2-метилфенил)-3- -этоксипропенамид (2,0 г) порци ми добавл ют к 98%-ной серной кислоте (15 см ) при одновременном перемеши рании при комнатной температуре. Ч рез, 16 ч раствор выливают в лед (100 см ), полученный осадок отфильровывают и высушивают (1,5 г). Ре- (сристаллизаци  из смеси этилацетата И метанола позвол ет получить 6- -бром-9-метил-2-( 1Н)-хинолон, т.пл. 272-274 С.
Обнаружено, %: С 50,4j Н 3.4; N 6,1.
С ,0 Hg NOBr
Вычислено, %s С 50,4, Н 3,4; N 5,9.
Примеры 68-75. Следующие Соединени  получены аналогично пре- )одлдУ1цему способу получени  с использованием в качестве исходных материалов транс-Н-(3-бром-фенил)-3- -этоксипропенамида (в способах получени  68 и 69), TpaHC-N-(4-6poM- -3- метилфенил)-3-этокси-пропенами- да (в способах получени  70 и 71), Транс-Н-(4-йодфенил)-3-этоксипропен амида (в способе получени  72), тpaнc-N-(4-иoд-2-этилфeнил)-3-этoк- сипропенамида (в способе получени  73), транс-Ы-(4-йод-2-)проп-2-ил(- -фенил)-3-этоксипропенамида (в способе получени  74) и транс-Н-(4- бром-2-метоксифенил ) -3-этоксипро- пенамида (в способе получени  75) и 98%-ной серной кислоты (см. табл. 9) ,
Пример, альтернативный примеру получени  58. 6-йод-4-метил-2- -(1Н)-хинолон  вл етс  известным соединением.
Пример 76. 6-Бром-4,8-диме тил-2-(1Н)-хинолон.
Н-(4-Бром-2-метилфенил)-ацето- ацетамид (18 г) нагревают при 100 С в течение 5 ч в 98%-ной серной кислоты (50 см ) ПРИ посто нном перемешивании . Охлажденную -смесь вьши- вают в лед (200 г), твердое вещество отфильтровывают и высушивают в услови х вакуума при 100 С в течение 2 U, в результате получают сырой 5 продукт (15,0 г). Небольша  часть (1,5 г) этого материала рекристал- лизуетс  из смеси этилацетата и метанола с образованием 6-;бром-4,8- -диметил-2-(1Н)-хинолона, т. пл. 10 300°С (1,1 г).
Обнаружено, %: С 52,0 Н 4,1; N 5,5.
С„ H,oBrNO
Вычислено, %: С 52,4, Н 4,0, 15 N 5,6.
Пример 77. Н-(4-Бром-2-ме- тилфенип)-ацетоацетамид.
Смесь 4-бром-2-метипанилина (25 г) и дикетена (11,8 см ) в толуоле 20 (100 см ) нагревают с обратным холодильником при посто нном перемешивании в течение 5 ч. После охлаждени  до комнатной температуры осажденное твердое вещество отфильтровы- 25 вают и рекристаллизуют из смеси
гексана в этилацетате с образованием .N-(4-бpoм-2-мeтипфeнил)-aцeтoaцeт- амида, т. пл. 109°С (14,0 г). Обнаружено, %: С 48,5; Н 4,4, 30 N 5,4.
С ,, Н ,2 BrNO
Вычислено, %: С 48.9; Н 4,5; N 5,2.
Пример 78. транс-Н-(4-Бром- 2g -2-метилфенил)-3-зтоксипропенамид.
Хлористый транс-3-этоксипропеноил (0,74 г) добавл ют при О к переме- шанноь|у раствору 4-бром-2-метилани- лина (0,93 г) в пиридине (Ю см ). 40 Через 0,5 ч добавл ют воду (40 см ), твердое вещество отфильтровывают, промывают водой (30 см ) и высушива- ют. Полученный продукт рекристаллизуют из этилацетата с образованием g транс-N-(4-6poM-2-метилфенил)3-эток- сипропенамида, т.пл. 163-164°С (1,3 г).
Обнаружено, %: С 50,7, Н 5,0; N 5,1.
CnH NOgBr
Вычислено, % С 50,7; Н 5,0j N 4,9.
Примеры 79-85. Следующие соединени  получены аналогично пре- дьщущему способу получени  с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного анилина и хлористого транс- -3-этоксипропеноила (см. табл. 10).
1А07397
(проп-2
) доатуре к g п-2-ил- натри  (250 см ), ал ют разде- Ш см ) и натри  органиыпаривазованием 15 зол-5-ил хинолин.
6-Циано-2-мето И азид три-н-бути совместно нагрева чение 18 ч, в рез 2-метокси-6- 1 -тр -тетразол-5-ил хи го масла, которое и непосредственно собе получени  6-2- (1Н)-хинолона
Пример 9 -бутил-(1Н)-тетра и 2-метокси-6- 26-Циано-2-мето и азид три-н-бути совместно нагрева чение 18 ч. Затем до 100°С, добавл  тил (0,42 г), пос ную смесь переме 3 ч. Остаток разд нитрилом (20 см ) и слой ацетонитри услови х вакуума ла. Хроматографи  ле (Мерк МК 60,9 ем дихлорметаном чить (Rf 0,75 в с метана с отношени си-6- 2-бутил-(2Н хинолин в виде сы и (Rf 0,62 в смес танола с отношени -6- 1 -бутил(1Н)-т лин в виде сырого Эти соединени  ис дальнейшей очистк и 45.
масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60. 9385) с элюированием гексаном. Соединение и выпаривание фракций продукта позвол ет получить продукт в виде сырого темного неустойчивого масла (38 г), которое полностью не характеризуетс , но используетс  в способе получени  84.
Пример 87. 4-Йод-2-этипани- ЛИН (сьфое масло) получают аналогично предьщущему способу получени  с использованием в качестве исходного материала 2-этиланилина (4-бром-2- метоксианилйн  вл етс  известным соединением).
Пример 88. 6-Циано-2-меток- сихинолин.
Смесь 6-бром-2-метоксихинолина (0,476 г), цианистого кали  (0,26 г) гидроокиси кали  (0,05 мг) и ацетата паллади  (II) (0,067 г) в диметил- формамиде (2,0 см) нагревают при 135°С в течение 3 ч. Охлажденный раствор затем раздел ют между водой (20 см) и хлороформом (50 см ), водную фазу экстрагируют хлороформом ,(2 X 25 см ). Соединенные и высушенные (MgS04) экстракты выпаривают в услови х вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк Ж 60.9385) с элюированием толуолом , в результате чего после сборки и выпаривани  соответствующих фракций получают 6-циано-2-метокси- хинолин, т. пл. 163-165 С (0,216 г)
С 71,7; Н 4,4;
Обнаружено, N 14,8.
CnHgN O
Вычислено, %: С 71,4; Н 4,4; N 15,2.
Пример -трибутилстаннил-(1Н)-тетразол-5- -ил хинолин.
89, 2-Метокси-6- 1
16
зол-5-ил хинолин.
6-Циано-2-метоксихинолин (0,368 И азид три-н-бутилолова ( г) совместно нагревают при 110°С в течение 18 ч, в результате получают 2-метокси-6- 1 -трибутилстанил(1Н)- -тетразол-5-ил хинолин в виде сырого масла, которое далее не очищают и непосредственно используют в способе получени  6(тетра:-«ол-5-ил)- -2-(1Н)-хинолона (смл пример 43).
Пример 90. 2-Метокси-6- 1- -бутил-(1Н)-тетразол-5-ил хинолин и 2-метокси-6- 2бутил-(2Н)-тетра5 зол-5-ил хинолин.
0
5 0
g 0
6-Циано-2-метоксихинолик (0,368 г) и азид три-н-бутилолова (0,73 г) совместно нагревают при 120 С в течение 18 ч. Затем смесь охлаждают до 100°С, добавл ют йодистый н-бу- тил (0,42 г), после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Остаток раздел ют между ацето- нитрилом (20 см ) и гексаном (20 см ) и слой ацетонитрила концентрируют в услови х вакуума с образованием масла . Хроматографи  масла на сипикаге- ле (Мерк МК 60,9385) с элюированием дихлорметаном позвол ет получить (Rf 0,75 в смеси хлороформа и метана с отношением 19:1) 2-меток- си-6- 2-бутил-(2Н)-тетразол-5-ил - хинолин в виде сырого масла (0,087 г) и (Rf 0,62 в смеси хлороформа и метанола с отношением 19:1) 2-метокси- -6- 1 -бутил(1Н)-тетразол-5-ил)хинолин в виде сырого масла (0,30 г). Эти соединени  используютс  без дальнейшей очистки в примерах 44 и 45.
.Пример 91. 6-Бром-4-метил- -3,4-ДИГИДРО-2-(1Н)-хинолон.
Раствор брома (0,08 см ) в уксус
0
ной кислоте (1 см ) добавл ют при 5 комнатной температуре к перемешанному раствору 4-метил-3,4-дигидро-2- -(1Н)-хинолона (0,5 г) в уксусной кислоте (4,0 см ). Через 2 ч летучие .вещества удал ют в услови х вакуума, остаток раздел ют между хлороформом (50 см) и водой (20 см ), органическую фазу экстрагируют хлороформом (2 X 20 см ) . Соединенные и высушенные (MgSO) органические экстракты g выпаривают в услови х вакуума, твердый остаток рекристаллизуют из этил- ацетата с образованием 6-бром-4-ме- тил-3.4-дигидро-2-(1Н)-хинолона, т.- пл. 190°С (0.35 г).
1714
Обнаружено, %: С 50,2} Н 4,2; N 6,0.
C,oH,BrNO
Вычислено, %: С 50,0, Н 4,2, N 5,8.
6-Бром-3,4-дигидро-2-(1Н)-хинолон  вл етс  известным соединением.
Пример 92. 6-Йод-3-нитро-2- -(1Н)-хинолон.
Перемешанную смесь 2-амино-5-йод- бензальдегида (2,0 г) этилнитроаце- тата (4,2 г) и пиперидина (0,7 г) нагервают с обратным холодильником в орто-ксилоле (100 см) в течение 1,5 ч. Охлажденньй раствор концентрируют , в услови х вакуума, твердый остаток рекристаллизуют из смеси хлороформа и изопропанола с образованием 6-йод-3-нитро-2-(1Н)-хинолона, т.пл. 279-282°С. (1,14 г).
Обнаружено, %: С 34,6{ Н 1,7-; N 8,6.
С,
Вычислено, %: С 34,2; Н 1,6; N 8,9.
Пример 93. Полугидрат 2-ами- ио-5-йодбензальдегида,
Двуокись магни  (0,044 г) добав- л ют к перемешанному раствору 2-ами- ио-5-йодбензилового спирта (0,125 г) 8 дихлорметане (10 см ) после чего смесь перемешивают в течение 6 ч. Затем добавл ют еще одну порцию дну- окиси магни  (0,044 г) и перемешивание продолжают в течение 16 ч. Смесь фильтруют, фильтрат выпаривают в услови х вакуума, остаток подвергают зфоматографии на силикагеле (Мерк МЕ 60.9385) с элюированием этилаце- татом, необходимые фракции собирают и концентрируют в услови х вакуума с. образованием 2-амино-5-йодбензаль- дегида 0,5 в виде твердого ве- щества, т. пл. 105 С (0,1 г).
Обнаружено, %: С 3,0} Н 2,4; N 6,1
C HgINO.0,5 HjG
Вычислено, %: С 32,8; Н 2,5; N 5,5.
Пример 94. 2-Амино-З-йодбен- 3иловый спирт.
Раствор гидрата диизобутилалюмини  (210 см 1,5 М раствора тетрагидрофу- рана) добавл ют при минус 30 С к пе- ремешанному раствору метил-2-амино-5- -йодбензоата (28,0 г) в тетрагидрофу- ране (100 см ) в атмосфере азота. Эту смесь нагревают до комнатной тем718
пературы, перемешивают в течение 16 ч и подвергают воздействию метанола (35 см). Добавл ют этилацетат (50 см ), смесь фильтруют дл  удалени  неорганического материала. Фильтрат концентрируют в услови х вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагепе (Мерк МК 60.9385) с элюированием смесью хлороформа и ме танола в отношении 49:1 (по объему), после чего необходимые фракции собирают и выпаривают в услови х вакуума, что позволило получить 2-амино-5- -йодбензиповый спирт, т. пл.
(19,0 г);
Обнаружено, %: С 34,4; Н 3,2; N 6,0.
С,, HgINO
Вычислено, %: С 33,8; Н 3,2; N 5,6.
Прим t p 95, 2-Метоксихинолин- -6-карбонова  кислота.
н-Бутиллитий (63 см 1,6 М раствора в гексане) по капл м добавл ют к перемешанному раствору 6-бром-2- -метоксихинолина (20 г) в тетраг ид- рофуране (250 см) в атмосфере азота при минус . Через 0,5 tj добавл ют твердую двуокись углерода (50 г), раствор оставл ют дл  нагревани  до комнатной температуры, летучие вещества удал ют в услови х вакуума. Остаток раздел ют между дихлормета- ном (100 см ) и водой (100 см ), водную фазу отдел ют и подкисл ют до показател  рН 3,5 при помощи 5 М раствора хлористоводородной кислоты. Осажденное твердое вещество фильтруют и высушивают (14,2 г). Рекристаллизаци  небольшой части из изопропанола позволила получить 2-метокси- хинолин-6-уксусную кислоту, т. пл. 220-222°С.
Обнаружено, %: С 65,1 Н 4,5j N 7,0.
C,H,NO,
Вычислено, %: С 65,0; Н 4,5; N 6,9.
Примеры 96-100. Следующие соединени  получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного 6-бром- или 6-йод-2-метоксихинолина (см. табл. 11).
Пример 101. Амид 2-метокси- хинолин б-карбоновой кислоты.
Оксалилхлорид (10,3 см) по капл м добавл ют к перемешанному раствору 2-метоксихинолин-6-карбоновой кислоты (12,0 г) в дихлорметане (1.00 см ) и диметилформамиде (0,1 г) .при О , Смесь нагревают до комнатной температуры и через 2 ч в услови х вакуума удал ют летучие вещества. Остаток помещают в дихлорметан (100 см ), охлаждают до О и осторожно подвергают воздействию водного раствора аммиака (30 см S.G.0.880). Через 2 ч смесь концентрируют в услови х вакуума, твердый остаток ре- кристаллизуют из изопропанола с образованием амида 2-метоксихинолин-6- -карбоновой кислоты, т. пл, 212-214 (7,9 г).
Обнаружено, %: С 65,0; Н 5,0 N 13,8.
C,,H,
Вычислено, %: С 65.3,-Н 5,0, N 13,9.
Примеры 102-106. Следующие соединени  получены аналогично предыдущему способу получени  с использованием в качестве исходных материалов оксалилхлорида, соотвествую- щим образом замещенной 2-метокси-хи- нолин-6-карбоновой кислоты и аммиака (см. табл. 12).
Пример 107. Амид 2-метокси- хинолин-б-(Н)-диметиламинометилен- карбоновой кислоты.
Смесь амида-2-метоксихинолин-6- -карбоновой кислоты (3,0 г), диметип ацетал  N-диметилформамида (6,0 см ) нагревают при 120°С в течение 1,5 w. После выстаивани  при комнатной температуре в течение 16 ч кристаллический продукт отфильтровывают,промывают гек- саном (10 см ) и высушивают,в результат получают амид 2-метоксихинолин-6- -(Н)-диметиламинометилен-карбоновой кислоты, т. пл. 192-195°С (3,78 г).
Обнаружено, %: С 65,0; Н 5,9, N16,2.
C,,H,5N,02
Вычислено, %:С65,4; Н5,8; N 16,3.
Примеры 108-112. Следующие соединени  получены аналогично преды- дущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида 2-метоксихинолин-6-,карбоновой кислоты и диметилацетал  М,Ы-димет:шфор- мамида (табл. 13).
Пример 113. 2-Метокси-6- (1Н)-1,2.4-триазол-5-ил хинолин.
Смесь амида 2-метоксихинолин-6- -(N-)диметиламинометилен-карбоновой кислоты (1,0 г) и гидразингидрата (0,208 см )-перемешивают в лед ной уксусной кислоте (10 см) в течение 1,5 ч при 90°С. Летучие вещества удал ют в услови х вакуума, остаток подвергают хроматографии на силикаг ле (Мерк МК 60,9385) с элюировани смесью этипацетата и метанола в отншении 49:1 (по объему), после чего необходимые фракции соедин ют и выпаривают с образованием 2-метокси-6 - (1Н)-1,2,4-триазол-5-илЗхинолина, т. пл. 198-200°С (0,811 г).
Обнаружено, %: С 63,8; Н 4,5j N 24,8.
C,H,
Вычислено, %: С 63,7) Н 4,4; N 24,8.
Пример 114-122, Следук цие соединени  получены аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов соответствующим образом замещенного амида-2-метоксихинолин-6- (Ы)-диме- тиламинометилен карбоновой кислоты и гидразингидрата (в способе получени  114) или метилгидраЗИНа (в способах получени  115-122) (см. табл. 14).
Соединение 116 и 117 получены в виде смеси изомеров, которые раздел ют при помощи хроматографии на силикагеле с элюированием простым зфиром. Первым элюируетс  основной изомер, Rf 0,8 в этилацетате (способ получени  116). Затем злюируетс  второстепенный изомер, Rf 0,28 в этилацетате (способ получени  117),
Соединени  118 и 119 получены ана логично смеси изомеров, которые раздел ют при помощи хроматографии на силикагеле. Элюирование смесью гек- са.на и простого эфира с отношением 1:1 позвол ет получить основной изомер (способ получени  118), в то врем  как второстепенный изомер (способ получени  119) элюируетс  из колонки этилацетатом.
Пример 123. 2-Метокси-6- -(1,2, 4-6ксадиазол-5- Ил)Н-хинолиц,
Водный 5 М раствор гидроокиси натри  (0,94 см ) добавл ют к раст21
Вору хлоргидрата оксиамина (0,325 г) В воде (3 см ) и уксусной кислоты (7 см ). Добавл ют амид 2-метокси- :кинолин-6-К-(диметиламинометилен) карбоновой кислоты (1,0 г), смесь перемешивают в течение 10 мин, добавл ют воду (10 см ), вьщерживают раствор в течение 1 ч лри О . Осадок отфильтровывают, помещают в диоксан (5 см ) и уксусную кислоту (5 см ) н нагревают при 90 С в течение 1,5 ч В охлажденный раствор наливают воду (10 см), осадок отфильтровывают и Подвергают хроматографии на силика- геле (Мерк Ж 60.9385) с элюирова- Нием дихлорметаном. Необходимые фракции соедин ют и выпаривают в УСЛОВИЯХ вакуума, что позвол ет получить твердое вещество (0,537 г). Небольшую часть этого вещества ре- Кристаллизуют из этилацетата с образованием 2-метокси-6-(1,2,4-оксидиа- зол-5-ил)-хинолина, т. пл. 150-152 С
Обнаружено, % С 63,3j Н 4,0; N 18.6.
C,H,N,Oj
Вычислено, %: С 63,4; Н 4,0; N. 18,5.
Пример 124. 5- 1-Метил- -(1Н)-имидазол-2-ил -2-метоксихино-  ин.
н-Бутиллитий (9 см 1,6 М раствора в гексане) добавл ют при минус 45 С к перемешанному раствору 1-ме- тил-(1Н)-имидазола (1,03 см ) в тет- рапидрофуране (30 см ) в атмосфере азота. Спуст  1,25 ч в течение 5 мин по капл м добавл ют раствор безводного хлорида цинка (1,95 г) в тет- рагидрофуране (30 см ), в результате получают белый осадок. Смесь нагревают до комнатной температуры, добавл ют раствор 6-бром-2-метоксихн- нолина (3 г) и тетракис(трифенилфос- фин)паллади  (0) (0,2 г) в тетра- гидрофуране (20 см ), после чего раствор нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Добавл ют насьш1енный раствор хлористого аммони  (2 см ), реакционную смесь концентрируют в услови х вакуума, остаток раздел ют между хлороформом (100 ) и раствором двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (10 г) в воде (100 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 50 см), и соединенные и высушенные (MgS04) экстракты выпа
0739722
ривают в услови х вакуума с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикаg геле (Мерк МК 60.9385) с элюиро- ванием смесью хлороформа с метанола в отношении 19:1 (по объему). Необходимые фракции соедин ют и выпа,- ривают в услови х вакуума, что поз-
10 вол ет получить пену, которую рекристаллизуют из смеси этилацетата и гексана с образованием 6- 1-метил- -(1Н)-имидазол-2-ил-2-метоксихиноли- на т.пл. 116,5-118.5°С (0,517 г).
15 Обнаружено, %: С 70,3; Н 5,5, N 17,4.
C,,H,, N,O
Вычислено, %: С 70,3; Н 5,5; N 7,5.
20Пример 125. Аналогично предыдущему способу с использованием в качестве исходных материалов 1-ме- тил-3(1Ы)-имидазола, тетракис-(три- фенилфосфин)паллади (О) и 6-бром-2- 25 -метокси-8-метилхинолина также син- ; тезирован полугидрат 6- 1-метил-(1Н)- ,-имидазол-2-ил -2-метокси-8-метилхи- нолина, т. пл. 158-161°С.
Обнаружено, %: С 68,4; Н 5,8 30 N 15,8.
С ,H,fN,0. Вычислено, %: С 68,7 Н 6; 1; N 16,0.
Пример 126. 6-1-Метил-(1Н)- 25 -имидазол-5-ил-2-метокси-8-метилхи нолин.
трет-Бутиллитий (11,9 см 2,0 М раствора в пентане) добавл ют при 70 С в атмосфере азота к перемешан- 40 ному раствору 1-метил(1Н)-имидазо- ла (0,95 см ) в тетрагидрофуране (8 см ). Через 10 мин смесь нагревают до 0° и продолжают перемешивать в течение 1 ч. Затем добавл ют раст- 45 вор безводного хлорида цинка (6,25 г) в тетрагидрофуране (45 см ) и смесь перемешивают в течение еще 1 ч. Добавл ют 6-бром-2-метокси-8-метил- хинолин (1,0 г) и тетракис (трифенил- 5Q фосфин)папладий(О) (0,04 г), после чего смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрируют в услови х вакуума и раздел ют между хло- 55 роформом (200 см ) и раствором двунатриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты (50 г) в воде (250 см ). Водную фазу экстрагируют хлороформом (2 X 100 см ), соединен23
ные и высушенные (MgSO) экстракты выпаривают с образованием твердого вещества, которое подвергают хроматографии на силикагеле (Мерк МК 60.9385) с элюированием хлороформом . После соединени  и выпаривани  соответствующих фракций, во-первых, получают (Rf 0,32 в хлороформе) 6- - l-метил-(Ш)-имидазол-2-ил1-2-ме- токси-8-метилхинолин, т, пл. 160- 162 С (0,37 г), идентичный продукту полученному в способе 125; во-вторы ( Rf 0,26 в хлороформе) 6- 1-метил- -(1Н)-имидазол-5-ил1-2-метокси-8-ме тил-хинолин, т. пло 1 А-175°С (0,05 г).
Обнаружено, %: С 71,2; Н 6,0-, N 16,2.
C,5H,5N3
Вычислено, %: С 71,1-, Н 6,0; N 16,6.
Испытание биологической активности полученных соединений.
0739724
Оральна  остра  симптоматологи . .на мышах.
Группе их трех мышей-самцов дают орально испытуемое соединение или сухое индифферентное вещество. Величина дозы 10 мл/мг. Животные наблюдались , по крайней мере, последующих 4 ч и вновь через 2А ч после
10 обработки. Эксперимент провод т при 20-24 С. При дозировке 30 мг/кг никакого токсического эффекта не наб- людалось. Дозировка 30 мг/кг дл  взрослого пициента среднего веса
15 70 соответствует в общем 2,1 г в день. Максимальна  терапевтическа  доза при лечении Людей 1 г ежедневно . Таким образом, это доказывает ; отсутствие токсического действи 
20 предлагаемых соединений в терапевтических дозах.
Следующие соединени  показали незначительные или непри тные симпто- мьт, наступившие после высокой ораль25 ной дозы 30 мг/кг испытуемого соединени :
Соединени 
Структура

Claims (2)

1. Способ получени  хинолоновых П1 оизводных общей формулы
3
где Het присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении углеродным атомом и  вл етс  пиридилом, пиримидинилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, тиазолилом, оксадиазолилом или тиенилом, причем все эти группы могут быть замещены одним или двум  заместител ми , каждый из которых выбирают из а(|-С -алкила, циано- или аминогруппы; R, - водород, -CN или СОО С,-С4алкил;
Rj присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м положении и обозначает водород, С -С4-алкил
где R,,R,I,Het имеют указан-ные зна- чени 
45 подвергают деметилированию с выделением продукта в виде свободного основани  или фармацевтически приемлемой ад дитивной соли кислоты взаимодействием с приемлемой кислотой
50 или соли металла взаимодействием с приемлемым основанием.
2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю- щ и и с   тем, что деметилирование осуществл ют с использованием водно55 го раствора НВг, водного раствора
НС1 или этанола, содержащего 5-15 об,% водного раствора НВг. Приоритет по признакам:
сн.
о
или алкоксигруппу; Y - водород или С -С -алкил
или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс  тем, что соединение общей формулы
40
Не
ОСН.
271А0739728
22.12.83 при Het - пиридил, пири- жении и обозначает водород, С,-С.мидинил , пираэинил, имидазолил или тиазолил, причем все эти группы мо- тут быть замещены одним или двум  заместител ми, выбранными из C, -алкила и аминогруппы, R, - водород, ON или СОО (С)-С4-алкнл), R присоединен в 5-м, 6-м, 7-м или 8-м поло-алкил или алкоксигруппу, I - водо- род или С -С -алкил,
06.07.84 - при Het - триазолил, тетразолил, оксадиазолил или тиенил, причем все эти группы могут быть замещены одним или двум  заместител ми , выбранными из цианогруппы,
-алкил или алкоксигруппу, I - водо- род или С -С -алкил,
06.07.84 - при Het - триазолил, тетразолил, оксадиазолил или тиенил, причем все эти группы могут быть замещены одним или двум  заместител ми , выбранными из цианогруппы,
.Таблица 1
Hel
Het
Вьщеленна  форма и т. пл., °С
12
-CN
0, 355 (разл.)
17 -Н
N
-Н -СН,
18 -Н HjC-fV -H
чл
-Н Свободное осно- 74,5 5,7 10,9 вание, полугидрат ,280-283 (74,1 5,8 10,8)
снгЖ
19 -Н л-s Г И -Н
U J
-Н Свободное осно- 73,2 5,0 11,5 вание, полугидрат , 282-284 (73,4 5,3 11,4)
20 -Н
.сн, .„
-Н Свободное осно- 76,4 5,1 вание, 293-295,5 (76,3 5,1 11,9)
Процентный анализ (теоретические значени  даны в скобках )
Н
N
4,0 3,8
16,4 16,8)
Таблица 3
Хлоргидрат, 350
66,1 4,7 10,2 (66,1 4,8 10,3)
- а
-„ НзС-Н
ж
-Н
-Н
а
0,5 300
-СН Хлоргидрат, 290-292
-CHj Свободное основание , 256-259
-НСвободное основание , 235-237
26 -Н -Н
-Н Свободное осно- 74,0 4,5 12,1 вание, 0,25-Н20 (74,2 4,7 12,4) 237-239
27 -Н -Н
о -
28
-Н
29 71 -Н
-Н -Н Свободное осно-75,5 4,512,5
вание, 254-256(65,64,512,6)
-Н -Н Свободное осно-75,34,512,3
. вание, 259-261(75,64,512,6)
А,614,9)4 ,415,3
4,415,3)
6,010,3
6,110,6)
4,712,5
4,512,6)
Свободное осно- 75,4 4,5 12,5 вание, 261-268 (75,6 4,5 12,6)
39 -Н
N JJ
/
-Н-СН, Свободное осно- 62,5 4,3 24,1
вание, 0,25 (62,5 4,6 24,3)
0 -Н -.
CHj
СН,
41 -Н
42 -Н
/NX,
, 1
I-T
-«н
-Н
43 -Н
I
-f
N1
Г
-Н
44
1 Н п-Вг-и- -Н
-Н Свободное осно-62.54,424,2 вание, 0,
Тразл.)(62,54,624,3
-Н Свободное осно-64,95,123,3
вание, 295-297(65,05,023,3)
-Н Свободное осно-61,63,319,7
вание, 228-230(62,03,319,7) (разл.)
-Н Свободное осно- . вание, 297 - 299 (разл.)
-Н Свободное основание , 212-214
56,13,332,3
(56,33,332,9)
62,05,626,2
(62,45,626,0)
45
46 -Н
47 -Н
48 -Н
Г QI
-Н
-Н Свободное осно- 76,9 4,8 12,2 вание, 217-218 (75,7 4,5 12,6)
56,13,332,3
(56,33,332,9)
62,05,626,2
(62,45,626,0)
55 -Н CHj- N -н -СН, N-Н CH,-N
N
-Н
-Е
Свободное осно- 64,3 5,1 23,2
вание, 0,25 ,
270-272(64,5 5,1 23,2
Свободное осно- 66,1 5,6 22,2 вание, 252-254 (66,1 5,6 22,0)
г
Н
Н
Н
Н
-Н
-Вг
-Н
-Вг
-Т
-I
-Н
-Н
-Н
-Вг
-сн.
-сн.
Свободное основание , 86-87 Свободное основание , 89-91 Свободное основание , 71-72 Свободное основание , 71-74 Свободное основание , 40
-Н -СНССН,) Свободное основание , 64-66
-Н
-Et
-Н
-Вг
-Н -QCH,
Таблица 4
Свободное основание , 0,25 , 101,5-102,5
/NX
- QСН . -н
-CHj Свободное основание , 72,5-74,5
Свободное осно77 ,4 6,2 10,4 вание, 72,5-74,5 (77,3 6,1 10,6)
35 -Н
36 -Н
d
TI -Н И
-Н
-Н
-Н
Свободное осно- 76,2 вание, 83-84 (76,2 5,1 11,9)
Комплексное соеди- Не характеризовалось
нение цинка,
254-257
-Н
-Н
CHj
-Nv
9
-Н
-Н
-Н
-Н
СН,
Сырое свободное основание, масло
Сырое свободное основание, масло
Б результате выполнени  способа получени  36 получено устойчивое комплексное соединение, содержащее хлористый цинк, структура которого точно не характеризовалась. Этот материал использован в примере 3.
Het
Het
R,
Выделенна  форма и т , пл., С
43
-CNКомплексное соеди- Не характеризовалось
нение цинка , 266-268
Таблица 6
Процентный анализ (теоретические значени  даны в скобках)
Н
N
Het
Вьщеленна  форма н т, пл., С
4А
-CN 0,5 , 210-212 71,4
(71,1
. eiCOsCHj ,
Комплексное соеди- Не характеризовалась нени  цинка, 175 (разл.)
46 -СОгСНз
Свободное основа- 69,5 ние, 129-131 (69,4
Т оцентмый а али:8 (теоретические значени  даны 8 скобках)
Н
К
4.315,8
4.415,5)
5,0
9,2
4,8 9,5)
-Br
-Н
-Н
-Н
-Н
-в г
-Н -Н Свободное основание , 76-78 Свободное осно- ванивр 115-116 Свободное осно- вание 121-123
-Вг -Н
-СН, -Н
-Н
-Н
-1
-1
-Н -Et Свободное основание , 75-76
-Н -CH(CHj) Сырое свободное основание, масло
-Н
-В г
-Н -OCHj Свободное основание , 160
Характеризовалось посредством ЯМР-спектро1„ скопии Н и масс-спектроскопии
44,0 (44,1
2.55,1
2.65,1)
«°
Отношение, определенное с помощью ЯМР-спектроскоп и н с частотой 250 MTij.
Таблица 9.
Ба
Kb
-Br
-Н
-1
a
-1
-1
-Br
-СН, -Н Свободное основа-50,7
ние, 112-115(50,7
-Вг -Н Свободное основа-49,3
ние, 98-100(48,9
-Н -Н Свободное основа-- ние в виде сырого твердого вещества, 181-182
-Н -Н Свободное основа-71,3
I)
ние, 201-204(71,6
-Н -Et Свободное основа-45,2
ние, 196,5-199(45,2
-Н -СН(СН,) Свободное основа-47,2
ние, 1б;-163(46,8
-Н -OCHj Свободное основа-48,.4
ние, 133-136(48,0
Таблица 10
-ыЛ
о
5,0 4,9) 5,4 5,2)
10,4
10,4)
4,1
4,1)
4,1
3,9) ,
4,8
4,7)
ООН,
(CHjV NCH Tsf
-Н
-Н
-Н
-сн.
-Et
-СН(СН,)
г г
Свободное основание , 180-182 Свободное основание , 163-164 Свободное основание , 156-159
Таблица 13
ОEd
оси,
Kb
SU843826174A 1983-12-22 1984-12-21 Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей SU1407397A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB838334282A GB8334282D0 (en) 1983-12-22 1983-12-22 Quinolone inotropic agents
GB848417340A GB8417340D0 (en) 1984-07-06 1984-07-06 Quinoline inotropic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1407397A3 true SU1407397A3 (ru) 1988-06-30

Family

ID=26287130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843826174A SU1407397A3 (ru) 1983-12-22 1984-12-21 Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4710507A (ru)
EP (1) EP0148623A3 (ru)
KR (1) KR870000911B1 (ru)
AU (1) AU556494B2 (ru)
CA (1) CA1253497A (ru)
CS (1) CS249533B2 (ru)
DK (1) DK619584A (ru)
ES (1) ES8603863A1 (ru)
FI (1) FI845036L (ru)
GR (1) GR82511B (ru)
HU (1) HUT36472A (ru)
IL (1) IL73877A (ru)
NO (1) NO845228L (ru)
NZ (1) NZ210670A (ru)
PL (1) PL144816B1 (ru)
PT (1) PT79699B (ru)
SU (1) SU1407397A3 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695524C2 (ru) * 2013-05-27 2019-07-23 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1292234C (en) * 1984-05-29 1991-11-19 Simon Fraser Campbell Heterocyclic-substituted quinolone inotropic agents
US4567186A (en) * 1985-01-14 1986-01-28 Sterling Drug Inc. 5-Heteryl-1,6-naphthyridin-2(1H)-ones, cardiotonic use thereof and intermediates therefor
NZ214837A (en) * 1985-01-28 1988-10-28 Sterling Drug Inc 5-substituted 1,6 naphthyridin-2(1h)-ones
GB8502267D0 (en) * 1985-01-30 1985-02-27 Pfizer Ltd Quinolone inotropic agents
FR2580646A1 (fr) * 1985-04-19 1986-10-24 Synthelabo Derives de 2(1h)-quinolinone, leur preparation et leur application en therapeutique
GB8516573D0 (en) * 1985-07-01 1985-08-07 Janssen Pharmaceuticaa Nv Controlling weeds
US4666913A (en) * 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
GB8529362D0 (en) * 1985-11-28 1986-01-02 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US5358949A (en) * 1986-03-05 1994-10-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
US4785005A (en) * 1986-06-25 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(6-alkylpyridone)-carbostyril compounds and their cardiotonic uses
GB8619902D0 (en) * 1986-08-15 1986-09-24 Pfizer Ltd Quinolone cardiac stimulants
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US5002944A (en) * 1986-10-29 1991-03-26 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cardiotonic activity
US5166160A (en) * 1986-12-23 1992-11-24 Burroughs Wellcome Co. Quinoline compound
GB8630702D0 (en) * 1986-12-23 1987-02-04 Wellcome Found Quinoline compound
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
DE3935514A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0549729B1 (en) * 1990-09-07 1997-12-17 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
HU207308B (en) * 1990-11-09 1993-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1- /2-/5-/dimethyl-amino-methyl/-2-/furyl-methyl-thio/-ethyl//- -amino-1-/methyl-amino-2-nitro-ethylene
US5141931A (en) * 1991-01-03 1992-08-25 Sterling Winthrop Inc. 5-Quinolinylpyridinones, cardiotonic compositions and methods
GB9200781D0 (en) * 1992-01-15 1992-03-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2703681B1 (fr) * 1993-04-08 1995-05-12 Bellon Labor Sa Roger Procede de preparation de fluoro-6-halogeno-2 quinoleine
JP2000256323A (ja) 1999-01-08 2000-09-19 Japan Tobacco Inc ２−オキソキノリン化合物及びその医薬用途
CZ2002711A3 (cs) 1999-08-27 2003-11-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Modulátory androgenních receptorů, způsoby jejich výroby a způsoby jejich použití
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
AU6941200A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido(3,2-g)quinoline compounds as androgen receptor modulators
WO2001019770A2 (en) 1999-09-14 2001-03-22 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
JP2004526756A (ja) * 2001-04-06 2004-09-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ｈＹＡＫ１及びｈＹＡＫ３キナーゼのキノリン阻害剤
UA79293C2 (en) * 2002-07-03 2007-06-11 Univ Wayne State 4-(7'-halo-2-quino (xa-) linyloxy)phenoxy propionic acid derivatives as antineoplastic agents
WO2004065379A1 (en) * 2003-01-17 2004-08-05 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor antagonists
US7550480B2 (en) * 2003-02-14 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
EP1656142A4 (en) * 2003-08-22 2011-06-22 Ligand Pharm Inc 6-CYCLOAMINO-2-QUINOLINONE DERIVATIVES AS MODULATORS ANDROGEN RECEPTOR COMPOUNDS
CL2008000838A1 (es) 2007-03-23 2008-10-10 Neuraxon Inc Compuestos derivados de quinolina y tetrahidroquinolina, con actividad inhibidora nos; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un dolor de cabeza tal como migrana, dolor cronico, desordenes del sistema nervios
DE102008022221A1 (de) * 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
WO2013037779A1 (en) * 2011-09-15 2013-03-21 F. Hoffmann-La Roche Ag New dihydroquinoline-2-one derivatives
CA2850700C (en) 2011-11-30 2019-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic dihydroisoquinoline-1-one derivatives
BR112015008308A2 (pt) 2012-10-16 2017-12-05 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores de quinolinila ligados por metileno do ror-gama-t
KR20150070348A (ko) 2012-10-16 2015-06-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. RoRγt의 헤테로아릴 결합 퀴놀리닐 조절제
SG11201502935VA (en) 2012-10-16 2015-09-29 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
RU2015137972A (ru) * 2013-03-08 2017-04-13 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные дигидрохинолин-2-она в качестве ингибиторов альдостеронсинтазы (cyp1 1 b2 или cyp1 1 b1)
KR20160068956A (ko) 2013-10-15 2016-06-15 얀센 파마슈티카 엔.브이. RORyT의 퀴놀리닐 조절제
US9328095B2 (en) 2013-10-15 2016-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORgammat
US9403816B2 (en) 2013-10-15 2016-08-02 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt
US9221804B2 (en) 2013-10-15 2015-12-29 Janssen Pharmaceutica Nv Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt
US10555941B2 (en) 2013-10-15 2020-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt
JP6423423B2 (ja) 2013-10-15 2018-11-14 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｒｏｒγｔのアルキル結合キノリニルモジュレーター
US9284308B2 (en) 2013-10-15 2016-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt
CN115504933A (zh) * 2022-10-13 2022-12-23 广东工业大学 一种多取代喹啉酮化合物的制备方法及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3907808A (en) * 1971-05-17 1975-09-23 Sterling Drug Inc 1,4-Dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinolinecarboxylic acid derivatives
US3962445A (en) * 1973-05-19 1976-06-08 Beecham Group Limited Anti-allergenic carbostyril derivatives
US3993656A (en) * 1974-11-19 1976-11-23 Merck & Co., Inc. 1,8-Naphthyridine compounds
JPS5473783A (en) * 1977-11-15 1979-06-13 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Pyridine derivative
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
FR2439196A1 (fr) * 1978-10-17 1980-05-16 Yoshitomi Pharmaceutical Nouveaux derives de la pyridazinone utilisables en therapeutique comme agents anti-thrombotiques et anti-hypertenseurs
JPS5777676A (en) * 1980-10-31 1982-05-15 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
CA1164459A (en) * 1980-11-11 1984-03-27 Yung-Hsiung Yang Process for preparing (imidazo¬1,2-a|pyridine- 2-yl)-carbostyril or -3,4-dihydrocarbostyryl derivatives
EP0102046A1 (en) * 1982-08-26 1984-03-07 Schering Corporation Tricyclic lactams, method for making them, pharmaceutical compositions containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Бкшер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. II, с. 141. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2695524C2 (ru) * 2013-05-27 2019-07-23 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 3,4-дигидро-2н-изохинолин-1-она и 2,3-дигидроизоиндол-1-oha, полезные в качестве ингибитора альдостеронсинтазы

Also Published As

Publication number Publication date
AU556494B2 (en) 1986-11-06
PT79699A (en) 1985-01-01
PL251092A1 (en) 1985-12-17
KR870000911B1 (ko) 1987-05-06
DK619584D0 (da) 1984-12-21
IL73877A (en) 1988-10-31
KR850004478A (ko) 1985-07-15
EP0148623A2 (en) 1985-07-17
NZ210670A (en) 1987-03-31
NO845228L (no) 1985-06-24
ES538805A0 (es) 1986-01-01
IL73877A0 (en) 1985-03-31
EP0148623A3 (en) 1986-06-04
PL144816B1 (en) 1988-07-30
PT79699B (en) 1986-12-10
CS249533B2 (en) 1987-03-12
ES8603863A1 (es) 1986-01-01
US4710507A (en) 1987-12-01
FI845036L (fi) 1985-06-23
AU3701784A (en) 1985-07-04
HUT36472A (en) 1985-09-30
GR82511B (en) 1985-04-22
DK619584A (da) 1985-06-23
CA1253497A (en) 1989-05-02
FI845036A0 (fi) 1984-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1407397A3 (ru) Способ получени хинолоновых производных или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей
DE69030206T2 (de) Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
DE69232060T2 (de) Stickstoff enthaltende bicyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese enthaltende Zusammensetzungen
US10435415B2 (en) Substituted tetrahydrocarbazole and carbazole carboxamide compounds
TW495504B (en) 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
JP4764823B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
JP3241381B2 (ja) 三環性キノキサリンジオン化合物
JPH11505524A (ja) イミダゾ１，２−ａピリジンおよびイミダゾ１，２−ａピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
CN110997661A (zh) 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
KR20080076962A (ko) 대사성 글루타메이트 수용체 조절제로서의 니코틴산 유도체
CZ292311B6 (cs) Pyridazinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
PL220721B1 (pl) Związki będące pochodnymi N-(indolilo-2-etylo) benzyloaminy, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
EA001963B1 (ru) Атропизомеры 3-арил-4(3н)-хиназолинонов и их использование в качестве антагонистов амра-рецепторов
EP3270926B1 (en) Triazolyl pyrimidinone compounds as pde2 inhibitors
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
JP2011508784A (ja) Ｔｒｐａ１アンタゴニスト
JPH11508267A (ja) ピラゾール化合物および医薬組成物
JP3351748B2 (ja) ２，３−ジ置換−（５，６）−ヘテロアリール縮合−ピリミジン−４−オンの新規なアトロプ異性体
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
EA001961B1 (ru) Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний
WO2010100050A1 (en) Pyridine-2-yl-carboxylic acid amides
CN113278012B (zh) 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2004022540A2 (en) Pyridazinone and pyridone derivatives as adenosine antagonists
JP4530663B2 (ja) イミダゾキノリン誘導体